MX2010012949A - Derivados de isoxazol y su uso como potenciadores de los receptores metabotropicos de glutamato. - Google Patents

Abstract

Compuestos de acuerdo con la Fórmula I: (ver fórmula I) donde R1, R2, R3 y R4 son como los definidos en la descripción, sales farmacéuticamente aceptables, métodos de fabricación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para usarlos.

Description

RIVADOS DE ISOXAZOL Y SU USO COMO POTENCIADORES RECEPTORES METABOTROPICOS DE GLUTAMATO Campo de la Invención La presente invención se relaciona con los deri zol que funcionan como- potenciadores de los re glutamato, los métodos para su preparaci siciones farmacéuticas que los contienen y su ía.

Antecedentes de la Invención Los receptores metabotrópicos de glutamato ituyen una familia de receptores acoplados a la nión GTP (proteína G) que son activados mato, y tienen papeles importantes en la a tica en el sistema nervioso central, inclu icidad neural, el desarrollo neural uanosina cíclico (GMPc) ; activación de fosfoli mentos en la liberación del ácido araquidó mentos o decrecimientos en la actividad de los eos dependientes del voltaje y ligando (Schoepp , Trends Pharmacol . Sci . , 14:13 ; Schoepp chem. Int., 24:439; Pin y otros, 1995, Neurophar ; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol . 59:55) .

Ocho subtipos de mGluR han sido identifica es están divididos en tres grupos en funció litud de la secuencia primaria, encadenamiento sducción de la señal, y perfil farmacológico. El uye el mGluRl y mGluR5, que activan la fosfolipas ración de una señal de calcio intracelular . Los ?-?? (mGluR2 y mGluR3) y el grupo-III (mGluR4 , R7 , y mGluR8) median una inhibición de la activi Ílil ciclasa y los niveles de AMP cíclicos.

, Nature, 363:347 ; Bortolotto y otros, 1994, 40 ; Aiba y otros, 1994, Cell, 79:365 ; Aiba , Cell, 79:377). También ha sido demostrada una la activación del mGluR en la nocicepción y la a ler y otros, 1993, Neuroreport 4: 879, Bordi y , Brain Res. 871:223) . Además, ha sido sugerid ación del mGluR desempeña una función modulador edad de otros procesos normales incluidos la tra tica, desarrollo neuronal, muerte neuronal apo ticidad sináptica, apredizaje espacial, memoria o rol central de la actividad cardiaca, despertar, r y control del reflejo vestibulo-ocular . (Na Neuron 13: 1031, Pin y otros, 1995, Neurophar a; Knopfel y otros, 1995, J. Med. Chem. , 38:1417) Los avances recientes en la elucidación de las f ofisiológicas de los mGluR han establecido rciona un compuesto de la Fórmula I, o un enan to, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de Así, en una modalidad, la presente invención pro composición que comprende un compuesto de acuerd la I : e : seleccionado de C!_3alquil o halógeno; es seleccionado de Ci_3alquil, Ci_3haloalquil oalquil ; R4 en cada aparición son independientemente selec idrógeno, Ci_3alquil, Ci_3hidroxialquil , C3_6car puestos donde R2 es trifluorometil o ciclopropi la II, sustancialmente libre de otros enantiómer seleccionado de metil o cloro; R4 en cada aparición son independientemente selec idrógeno, metil, isopropil, 2-hidroxietil , cicl hexil, piperidinil o pirazolil, o R3 y R4 en com el nitrógeno al cual están unidos forman un ica seleccionada de morfolino, pirrolid azinil .

En otro aspecto particular, esta modalidad pro trifluorometil o ciclopropil; R4 en cada aparición son independientemente selec drógeno, metil o isopropil.

En otro aspecto, esta modalidad proporciona co uerdo con la Fórmula II, sustancialmente libre iómeros donde: seleccionado de metil o cloro; seleccionado de trifluorometil o ciclopropil; hidrógeno o metil, y s seleccionado de hidrógeno, metil, ciclop hexil . t En particular esta modalidad proporciona los co itos en los Ejemplos de la presente como sigue: 5- (7-cloro-2- ( (S) -1-ciclopropiletil) -l-oxo-2 , 3-d oindolin-5-il ) -N-metilisoxazol-3-carboxamida ; 5- (7-cloro-2- ( (S) -1-ciclopropiletil) -l-oxo-2 , 3-d xílico; amida del ácido 5- [7-cloro-2- { (S) -1-ciclopropil- , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il] -isoxazol-3-carboxíl dimetilamida del ácido 5- [2- ( (S) -l-ciclopropil- -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il] -isoxazol-3- xílico ; 7-cloro-2-isopropil-5- [3- (pirrolidina-l-carbonil zol-5-il] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona ; (2-hidroxi-etil) -metil-amida del ácido 5-(7- opil-l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il ) -isoxazo xílico; dimetilamida del ácido 5- [7-metil-l-oxo-2- ( (S uoro-l-metil-etil) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il] zol-3-carboxílico; isopropil-metil-amida del ácido 5- [2- ( (S) -1-cicl ) -7-metil-l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il] -iso nil ) -isoxazol-5-il] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona ; dimetilamida del ácido 5- [7-cloro-l-oxo-2- ( (S uoro-l-metil-etil) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il] zol-3-carboxilico; isopropil-metil-amida del ácido 5- [7-cloro-2 propil-etil) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il] zol-3-carboxilico; (2-hidroxi-etil) -metil-amida del ácido 5- [7--1-ciclopropil-etil ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindo zol-3-carboxilico; 7-cloro-2- { (S) -1-ciclopropil-etil ) -5- [3- (morfoli nil) -isoxazol-5-il] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona, 7-cloro-5- [3- (morfolina-4-carbonil ) -isoxazol-5-i -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etil) -2 , 3-dihidro-isoind También se proporcionan los procesos para fabr de administrar al animal una cantidad terapéut z de un compuesto de la Fórmula I o la Fórmula I sición farmacéutica que comprende tal cantidad.

La invención también proporciona el uso de un c cuerdo con la Fórmula I o II, o un solvat céuticamente aceptable de este, en la fabricaci amento para el tratamiento de las afeccion ionadas .

Adicionalmente , la invención proporciona un comp órmula I o II, o un solvato o sal farmacéut able de este, para usar en terapia.

Los compuestos aquí descritos exhiben activi ladores de los receptores metabotrópicos de glu particularmente exhiben actividad como potenciad tor mGluR2. Está contemplado que los compuest es en terapia como productos farmacéuticos, en pa como referencia por sus nombres de estructuras lares y reglas para nombrar las estructuras q nalmente, un nombre de un compuesto puede ser o un programa para la denominación de los co ieos: ACD/ChemSketch, Versión 5.09/septiembr ced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadá El término "Ci-salquil" como es usado aquí sign cal hidrocarburo cíclico, de cadena lineal o ra tiene de uno a tres átomos de carbono, e incluy , propil, isopropil, y ciclopropil.

El término "Ci_3haloalcoxil" como es usado aquí s adical alcoxi de cadena lineal o ramificada que a tres átomos de carbono y al menos un sustituye ncluye fluorometoxil , trifluorometoxil , fluo luoropropiloxil , fluoroisopropiloxi y similares.

El término "halo" como es usado aquí significa a de un compuesto representado por la Fórmula s inorgánicos ilustrativos que forman sales a yen el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulf rico y sales de metales ácidas tales como monoh osfato de sodio e hidrógeno sulfato de pota s orgánicos ilustrativos que forman sales a yen los ácidos mono-, di- y tricarb rativos de tales ácidos son, por ejemplo, co, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, su rico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, as ico, hidroximaleico, benzoico, hidroxib lacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxibenzo nosulfónico y otros ácidos sulfónicos tales co osulfónico y ácido 2-hidroxietanosulfónico . Cu icamente factible, las sales mono- o diácidas pu adas y las sales pueden existir tanto en u "Solvato" significa un compuesto de la Fórmula armacéuticamente aceptable de un compuesto de la onde las moléculas de un solvente adecú poradas en una red cristalina. Un solvente ade lógicamente tolerable en la dosificación admi el solvato. Los ejemplos de solventes adecú l, agua y similares. Cuando el agua es el solv referencia a la molécula como un hidrato.

El término "estereoisómeros" es un término gene los isómeros de las moléculas individuales que ente en la orientación de sus átomos en el incluye isómeros de imagen de espejo (enanti ros geométricos (cis/trans) e isómeros de compue de un centro quiral que no son imágenes espejo Stereómeros)..

El término "tratar" o "tratamiento" significa ial no tóxico que es mezclado con el ingredient permitir la formación de una composición farma cir, una forma de dosificación capaz de ser admi aciente. Un ejemplo de tal portador es un céuticamente aceptable típicamente usado istración parenteral.

Un solvato, hidrato, sal farmacéuticamente acep nación de estos, de cada una de las mod onadas se considera dentro del alcance de la inv Las formas ópticamente activas del compuest ción pueden ser preparadas, por ejemplo, por se tográfica quiral de un racemato, por síntesis ateriales de partida ópticamente activos o por trica .

También será entendido por aquellos versados en algunos compuestos de la presente invención En una modalidad de la presente invención, un c a Fórmula I o la Fórmula II puede ser converti to o sal farmacéuticamente aceptable de este, idrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, f to, tartrato, citrato, metanosulfonato nosulfonato .

SOS PARA PREPARAR LOS COMPUESTOS Los compuestos de acuerdo con la Fórmula I aímente ser preparados por los procesos si rados aquí. La elección de las caracte cturales particulares y/o sustituyentes enciar la selección de un proceso en lugar d influenciar las condiciones en las cuales el pr do a cabo.

Dentro de estas directrices generales, los * ritos aquí pueden ser usados para preparar c ·> an uno o más de los procesos aquí divulgados .

La invención es adicionalmente ilustrada por ejemplos de la presente, los cuales describe idades de la invención. El esquema de reacción dimientos sintéticos proporcionados por los Ejem n proporcionados a modo de ilustración y n pretarse como limitantes de la invención. Se aquellos expertos en el arte que compuestos dife los ilustrados pueden ser fácilmente preparados sos análogos a aquellos descritos.

OS GENERALES Los materiales de partida están comerc nibles o son descritos en la literatura.

Los espectros 1H y 13C NMR fueron registr trómetros Bruker 300, Bruker DPX400 o Varian ionan a 300, 400 y 500 Hz para ¾ NMR respect n registradas en un Waters LCMS que consiste en un (LC) y un espectrómetro de masa simple cuádrupl trómetro de masa fue equipado con una fuente de rospray operada en un . modo de ion positivo y/o neg je del spray de iones fue ±3 kV y el espectrómetr xplorado desde m/z 100 - 700 con un tiempo de explo . A la columna, X-Terra MS, Waters, C8, 2.1 x 50 m plicado un gradiente lineal, de 5 % a 100% de ace mM, acetato de amonio (ac), o en 0.05 a 0.1% ácid .

La purificación de los productos fue hecha usando ycle SilicaFlash (cat # - FLH-R10030B) en un si tografía flash automatizada ISCO, o por cromatogra lumnas de vidrio rellenas de sílice.

El calentamiento por microondas fue realizado en un icroonda Emrys Optimizer modo Simple produciendo ir : 1.4 mL/min, Gradiente: 95% A a 90% B durante 3 nido 1 minuto rampa abajo a 95% A durante 1 nido 1 minuto siguiendo un gradiente lineal estánda % acetonitrilo en agua con 0.1% ácido fórmico y B etonitrilo con 0.05% ácido fórmico. UV-DAD 210-400 n Los instrumentos, métodos y condiciones aquí desc rcionados a modo de ilustración y no deben ínte limitantes de la invención. Aquellos con experienc apreciarán que otros instrumentos y métodos pu s para hacer las mediciones o alcanzar las sep itas . sos sintéticos: El esquema de reacción 1 ilustra una síntesis repre metil éster del ácido 4-bromo-2-bromometil-ben tuido a partir de precursores comercialmente di los pasos de la reacción respectiva compre dares. El grupo metil bencílico puede ser monob N-bromosuccinimida usando peróxido de benzoílo al iniciador para producir un metil éster del -2-bromometil-benzoico 6-sustituido deseado, ma de reacción l:* Un metil éster del ácido 4-bromo-2-bromometil- tituido puede ser ciclado a una isoindolona , o una amina quiral si un compuesto quiral es CH3CHR2NH2/ K2C03, B(OH)3, como es mostrado en el acción 2. (i) KOH, EtOH/H20, 1 hr a TA (j) 2- oxiimino) acetato de etilo, KHC03/ EA/H20, 16 hr NaOH, MeOH/H20, 1 hr a TA, seguido por (1) IB H en THF a -20 °C. En resumen, una 4-bromo-iso ser reaccionada en condiciones de Sonagashir leno protegido. La desprotección del acetileno c do por la reacción con 2-cloro-2- (hidroxiimino etilo generará un isoxazol éster. Finalme lisis del éster al ácido y la amidación tilcloroformato, N-metil morfolina y una iada, generará una amida deseada. Como alternat puede ser generada a través de un isoxaz tamente mediante el paso (m) por reacción con un H en etanol, y calentando. ma de reacción 3 : los : ?? 1 : 5- (7-cloro-2- ( (S) -1-ciclopropiletil) -1- ro-lH-isoindolin-5-il) -N, N-dimetilisoxazol-3- xamida .

Una solución de 5- ( 7-cloro-2- ( (S) -1-ciclopropil oindolin-5-il) isoxazol-3-carboxilato de etilo ( mmol) en etanol (500 mL) fue tratada con una de dimetilamina etanólica (352 mL, 1973.6 m ión verde claro resultante fue lentamente c te aproximadamente 3 horas, con calentamiento s mantener una solución clara (aproximadamente 50 ión fue enfriada hasta la temperatura ambient que todo el producto fue disuelto. La solu ada rápidamente a través de una frita de vidrio tada nuevamente hasta 70-80 °C y filtrada a trav ro de papel (Whatman #1) . El filtrado fue mente hasta 70-80 °C para asegurar una solución e ó enfriar lentamente hasta la temperatura ambi nen final del solvente fue 450 mL) . Después d la noche, los cristales finos del producto del t aron. La mezcla fue enfriada en un refrigerador 2 horas adicionales. Los cristales fueron aisl ración, lavados con etanol frío y secados bajo al mperatura ambiente para proporcionar pequeños c COS en forma de agujas (27.21 g, 78%) . Mp 143.5 (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.21 - 0.32 (m, 1 H) 0.3 2 H) 0.53 - 0.67 (m, 1 H) 1.16 (dd, 1 H) 1.30 (s, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.59 (dd, 1 H) 4.62 (s, 2 solución fue añadido 2-cloro-2- (hidroxiimino) ac (66.9 g, 441.38 mmol) . El 2- oxiimino) acetato de etilo fue añadido a tevc nte como una solución en 160 mL de acetato de s de una bomba de jeringa a una velocidad de 5 nuación de la adición del 2 oxiimino) acetato de etilo, la reacción se nuara agitándose a temperatura ambiente durante adicionales. La capa de acetato de etilo fue un embudo de decantación, secada sobre sul sio, filtrada y concentrada a presión reduc ial fue purificado por cromatografía flash en e eluyendo con un gradiente de 0 a 25% acetato exano para proporcionar el compuesto del título o blanco (17.05 g, 41.2%) . XH NMR (300 MHz , CDC - 0.53 (m, 3 H) 0.63 - 0.73 (m, 1 H) 0.98 - 1. xido de potasio (0.10 g, 1.85 mmol) en 20 mL de ión inmediatamente se tornó negra y se d nuara agitándose durante 90 minutos a .tem nte. Los volátiles fueron eliminados a presión producto purificado por cromatografía flash e e eluyendo con un gradiente de 0 a 40% acetato exano. Esto proporcionó el producto deseado o color canela claro (20.75 g, 69.7%). 1H NMR ( ) d ppm 0.34 - 0.50 (m, 3 H) 0.58 - 0.69 (m, 1 H (m, 1 H) 1.34 (d, 3 H) 3.22 (s, 1 H) 3.76 (dq, 1 4 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) . S E (M+H) . HPLC Método B: 0.80 min. 7-cloro-2- ( (S) -1-ciclopropiletil) -5- (2- etilsilil ) etinil) isoindolin-l-ona . 5-bromo-7-cloro-2- ( (S) -1-ciclopropiletil) isoindo (5.0 g, 15.89 mmol) fue colocada en un matráz de mido (monitoreado por LC/MS) . La reacción ar hasta la temperatura ambiente y los volátile nados a presión reducida. El material fue luego avés de una frita de vidrio y los sólidos reman rita fueron enjuagados con dietil éter. Los v n eliminados nuevamente a presión reducida y el ntrado fue purificado por cromatografía flash e e eluyendo con 0 a 40% acetato de etilo en hexa rcionó el compuesto del título como un sóli a (4.90 g, 93%). ?? NMR (300 MHz, CDC13) d pp (m, 9 H) 0.29 - 0.43 (ra, 3 H) 0.53 - 0.62 (m, 1 01 (m, 1 H) 1.27 (d, 3 H) 3.69 (dq, 1 H) 4.33 (d, 1 H) 7.42 (s, 1 H) . S ESI, m/z = 332 (M+H o A : 1.05 min . lo 2 : 5- (7-cloro-2- ( (S) -1-ciclopropiletil) -l- ro-lH-isoindolin-5-il) -N-metilisoxazol-3-carboxa 2 mL, 320.16 mmol) . La solución fue ca a y mantenida a 55 °C durante 10 minutos iada hasta la temperatura ambient ipitado fue formado, fue recogido por fil cado toda la noche en horno de vacío a 40 ?? residual fue eliminado del producto iviendo los sólidos en una cantidad mí uro de metileno seguido por la eliminación tiles a presión reducida para proporcio uesto del título (3.46 g, 90%) , Mp 212.3 ( 300 MHz, CDCl 3 ) d ppm 0.28 - 0.46 (m, 3 64 (m, 1 H) 0.90 - 1.02 (m, 1 H) 1.30 ( (d, 3 H) 3.64 - 3.80 (m, 1 H) 4.35 - 4.5 .76 (d, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7 . MS APCI, m/z = 360 ( +H) . HPLC Método azol -3 -carboxí 1 i co plo 5 dimetilamida del ácido 5-(2-isopr l-l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il ) -isox OXÍ 1 ico . plo 6 metilamida del ácido 5- [2- opropil-et il ) -7 -met il-l-oxo-2 , 3-dihidro-lH ndol - 5 - i 1 ] - i soxa zo 1 -3-carboxílico . plo 7 amida del ácido 5 - [ 7 -cloro-2 - opropil-et i 1 ) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindo i soxazol- 3-carboxílico . plo 8 dimetilamida del ácido 5- [2- opropi 1 -e t i 1 ) -7 -met il-l-oxo-2 , -dihidro-lH ndol-5-i 1 ] -i soxazol -3 -carboxí lico . plo 9 7-cloro-2-isopropil-5- [3- (pirrol i onil) -isoxazol-5-il] -2 , 3 -dihidro- i soindol -ipio 10 (2-hidroxi-etil ) -metil-amida del - ( ( S ) -1-c iclopropi 1 -e t i 1 ) -7-metil-l-oxo-2, dro-IH- i soindol - 5 - i 1 ] - i s oxazol-3 -carboxí 1 i plo 14 ciclopent ilamida del ácido 5-(7-c rop i 1 - 1 -oxo- 2 , 3 -dihi dro- 1H- i so indol - 5 - i 1 ) -a zol - 3 -carboxí 1 ico. plo 15 7 -c 1 oro- 2 - i sopropi 1 - 5 - [ 3 - ( mor f ol i onil) -isoxazol-5-il] -2, 3-dihidro-i so indol -plo 16 2 - ( ( S ) - 1-c ic lopropi 1 -e t i 1 ) - 7 -me t i eraz ina- 1 -carbóni 1 ) - i soxa zol - 5 - i 1] -2 , 3-dih ndol - 1 -ona . plo 17 dimetilamida del ácido 5 - [7-cloro S) -2 , 2 , 2-trif luoro-l-met il-et il ) -2, 3-dihi d ndol -5- i 1 ] - i soxa zol -3 -carboxí 1 ico . plo 18 isopropi 1-met i 1 -amida del ácido o-2 - ( (S) -1-cicl oprop il-etil) - 1 -oxo -2 , 3-dih soindol-5-il] -i soxa zol- 3 -carboxílico . 401.9 402.3 403.9 384.2 415.9 416.1 443.8 444.0 M es el peso molecular calculado M+H es la masa medida iente o portador farmacéuticamente aceptab dores farmacéuticamente aceptables pueden ser s dos. Las preparaciones en forma sólida incluyen, limitadas a, polvos, tabletas, gránulos dispe las, pildoras, y supositorios.

Un portador sólido puede ser una o más sustanc én pueden actuar como diluyentes, agentes sabor ilizadores , lubricantes, agentes de sus inantes, o agentes de desintegración de tabl dor sólido también puede ser un mater sulación.

En los polvos, el portador es un sólido f ido, que está en mezcla con el componente ac esto finamente dividido. En las tabletas, el co o se mezcla con el portador que tiene las propie inación necesarias en proporciones adecu ados a, carbonato de magnesio, estearato de m , lactosa, azúcar, pectina, dextrina, canto, metil celulosa, carboximetil celulosa sód de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y sim El término composición se pretende que inc lación del componente activo con el mate sulación como un portador que proporciona una cá al el componente activo (con o sin otros por rodeado por un portador el cual está así en as l mismo. De manera similar las pildoras están in Las tabletas, polvos, pildoras, y cápsulas pu s como formas sólidas de dosificación adecuadas istración oral .

Las composiciones en forma líquida incluyen sol ensiones y emulsiones. Por ejemplo, el agua estér eiones de agua con propilen glicol de los co s dispersando el componente activo finamente div junto con un material viscoso tal como gomas nat ticas, resinas, metil celulosa, carboximetil a, y otros agentes de suspensión conocidos en el ormulación farmacéutica. Las composiciones ej ndidas para uso oral pueden contener uno o más antes, saborizantes , edulcorantes y/o conservado Dependiendo del modo de administración, la com céutica incluirá desde alrededor de 0.05%p (po eso) hasta alrededor de 99%p, más particularment edor de 0.10%p hasta 50%p, del compuesto ción, todos los porcentajes por peso estando ba so total de la composición.

Una cantidad terapéuticamente eficaz para la prá resente invención puede ser determinada por una habilidades comunes en el arte usando los crite erapia como productos farmacéuticos, en particu atamiento de los trastornos neurológicos y psiqu ados con · la disfunción del glutamato en un cularmente en un humano.

Más específicamente, los trastornos neuroló iátricos incluyen, pero no están limitados a, tr como déficit cerebral posterior a una cirugía d aca e injerto, apoplejía, isquemia cerebral, t édula espinal, trauma craneal, hipoxia perinat aco, daño neuronal. hipoglicémico, demencia ( cia inducida por SIDA) , enfermedad de Alzheime untington, esclerosis lateral amiotrófica, daño opatía, trastornos cognitivos, enfermedad de P ída por los fármacos e idiopática, espasmos musc ornos asociados con la espasticidad muscular i lores, epilepsia, convulsiones, déficit epresión, manía, trastornos bipolares) , trasto circadiano (incluidos el jet lag y turno de t lgia trigeminal, pérdida de la audición, eración macular del ojo, emesis, edema cerebra uidos estados de dolor agudos y crónicos, dolo intratable, dolor neuropático, dolor inflama postraumático) , disquinesia tardía, trastor (incluida narcolepsia) , déficit de atención/t peractividad, y trastornos de conducta.

La invención proporciona así un uso de cualquier estos de acuerdo con la Fórmula I, o un solva céuticamente aceptable de este, para la fabric edicamento para el tratamiento de cualquiera iones discutidas anteriormente.

Adicionalmente , la invención proporciona un mét ratamiento de un sujeto que sufre de cualquier aciones específicas en contrario. El péutico" y "terapéuticamente" deber ser interpr spondencia. El término "terapia" dentro del con resente invención abarca además la administració dad eficaz de un compuesto de la presente i mitigar un estado de enfermedad preexistente, co, o mitigar una afección recurrente. Esta de én abarca terapias profilácticas para la preve iones recurrentes y terapia continuada para tr cos .

En su uso para terapia en un animal de sangre un humano, los compuestos de la invención pu istrados en forma de una composición farm ncional por cualquier vía incluidas la ví muscular, subcutánea, tópica, int peritoneal , intratoráxica, intravenosa, e Como se mencionó anteriormente, los compuest itos pueden ser proporcionados o suministrados adecuada para uso oral, por ejemplo, en una lla, cápsula dura o blanda, solución acuosa, osa, emulsión, y suspensión. Como estos pueden ser formulados en una admini a, por ejemplo, como una crema, ungüento, gel, lución acuosa, solución aceitosa, emulsión o sus compuestos aquí descritos también pued rcionados en una forma que es adecuada istración nasal, por ejemplo, como un aeroso nasales, o polvo seco. Los compuestos p e istrados en la vagina o el recto en form itorio. Los compuestos aquí descritos también pu istrados parenteralmente, por ejemplo, mediante nyección intravenosa, intravesicular, subcut idad relacionada con los mGluR en anim atorio como parte de la búsqueda de nuevos éuticos. Tales animales incluyen, por ejemplo, S, conejos, monos, ratas y ratones.

Un compuesto de la Fórmula I o un solvato lizable in vivo o sal farmacéuticamente acep , o una formulación o composición farmacéut ende un compuesto de la Fórmula I puede ser admi rrente, simultáne, secuencialmente con otro com estos farmacéuticamente activos, y/o por s ccionados de los siguientes: antidepresivos como amitriptilina, amoxapina, b lopram, clomipramina, desipramina, doxepin dul sonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, ramina, ipsapirona, maprotilina, nortri zodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina , re mazepina, clozapina, clorpromazina , debe lproex, duloxetina, eszopiclona, halo ridona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, ola eridona, perlapina, perfenazina, feno lbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risp indol, sulpirida, suproclona, suriclona, tior luoperazina, trimetozina, valproato, ácido va clona, zotepina, ziprasidona y equivalentes e is tabolito(s) farmacéuticamente activo (s) de estos; ansiolíticos incluidos, por ejemplo, alne ironas, benzodiazepinas , barbitúricos , como adi azolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, br irona, clonazepam, clorazepato, clorodiaz azepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, itrazepam, flurazepam, fosazepam, l etazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, ezil, memantina, tacrina y equivalentes e isóm olito(s) farmacéuticamente activo (s) de estos. terapias contra el Parkinson incluidos, por nil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MA selegina y rasagilina, inhibidores de comP ta r, inhibidores de A-2, inhibidores de la recapt ina, antagonistas de NMDA, agonistas de la N stas de la Dopamina e inhibidores de la óxido sa neuronal y equivalentes e isómero (s) y metab céuticamente activo (s) de estos; ) terapias contra la migraña incluidos, por riptán, amantadina, bromocriptina, but golina, dicloralfenazona, eletriptán, frova ida, naratriptán, pergolida, pramipexol, riza irol, sumatriptán, zolmitriptán, zomitrip alentes e isómero (s) farmacéuticamente activ ro(s) y metabolito ( s) farmacéuticamente acti ; terapias contra el dolor neuropático incluye lo, gabapentina, lidoderm, pregablina y equiva ro(s) y metabolito { s) farmacéuticamente acti s; ) terapias contra el dolor nociceptivo como ce icoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, dicl rofeno, naproxeno, paracetamol y equival ero(s) y metabolito (s) farmacéuticamente acti s; i) terapias contra el insomnio incluidos, por arbital, alonimida, amobarbital, benz barbital, capurida, doral, cloperidona, e lamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, h oxizina, mecloqualona, melatonina, mefo Tales productos de combinación emplean el comp invención dentro del intervalo de dosificación y el otro compuesto o compuestos farmacéut os dentro de los intervalos de dosificación a la dosificación descrita en la referencia icación .

OS BIOLÓGICOS Las propiedades farmacológicas de los compuest nción pueden ser analizadas usando ensayos es la actividad funcional. Los ejemplos de ens ptor de glutamato son bien conocidos en el arte ribió en, por ejemplo, Aramori y otros, 1992, 7; Tanabe y otros, 1992, Neuron, 8:169; iller , J. Neuroscience, 15:6103; Balazs, y otros, ochemistry, 1997,69:151. La metodología des s publicaciones es incorporada aquí como refere MS fueron usadas para la cuantificacion.

Un [35S] -GTPyS ensayo de unión fue usado para onalmente la activación del receptor mGluR2. La acti ador alostérico de los compuestos en el recepto o fue medida usando un ensayo de unión [35S] -anas preparadas a partir de células CHO que exp a estable el mGluR2 humano. El ensayo está basa ipio que los agonistas se unen a los receptores ac oteína G para estimular el intercambio GDP-GTP en la que [35S] -GTPyS es un análogo del GTP no hidroliza ser usado para proporcionar un índice de intercambi sí, la activación del receptor. El ensayo de un rciona por tanto una medida cuantitativa de la activ tor.

Las membranas fueron preparadas a partir de cél lemente transfectadas con mGluR2 humano. Las membran iltro fueron lavadas 4 x 1.5 mi con buffer de lava M buffer de fosfato de sodio, pH 7.4) . Las placas d n secadas y 35 µ? de fluido centellante (Microscint do a cada pocilio. La cantidad de radioactividad enl minada contando las placas en el TopCount de Packard analizado usando GraphPad Prism, y valores EC50 y ión con el efecto máximo del glutamato) fueron c o regresión no lineal.

Como es ilustrado en la Tabla 2, a cont aímente, los compuestos descritos aquí tienen una so abie, baja capacidad de activar el canal de ione n altamente activos en los ensayos descritos aquí idad del modulador de mGluR2, teniendo valores EC50 ados .

Ej emplo Hu Hu GTPgS Solubilidad hERG Medi 510 110 17.5 2.30E-05 230 139 16.6 >3.30E-05 115 123 31.1 >3.30E-05 37 101 3.57 >3.30E-05 618 103 54.1 >3.30E-05 66 114 4.35 >3.30E-05 36 100 11.2 >3.30E-05 479 78 153 >3.30E-05 60 97 3.53 1.90E-05 530 100 66.3 >3.30E-05 664 79 435 >3.30E-05 84 139 15.5 >3.30E-05 56 109 4.65 >3.30E-05 443 141 273 >3.30E-05 85 122 5.74 >3.30E-05

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Un compuesto de conformidad con la Fórmula terizado porque seleccionado de Ci_3alquil o halógeno; es seleccionado de Ci_3alquil, Ci_3haloalquil oalquil ; R4 en cada aparición son independientemente selec R2 es trifluorometil o ciclopropil, de conform rmula II : R1 es seleccionado de metil o cloro; R3 y R4 en cada aparición son independie cionados de hidrógeno, metil, isopropil, 2-hidr pentil, ciclohexil, piperidinil o pirazolil, o R inación con el nitrógeno al cual están unidos fo cíclica seleccionada de morfolino, pirroli razinil . R2 es trifluorometil o ciclopropil; R3 y R4 en cada aparición son independie ccionados de hidrógeno, metil o isopropil. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindi onformidad con la Fórmula II caracterizado porque R1 es seleccionado de metil o cloro; R es seleccionado de trifluorometil o cicloprop R3 es hidrógeno o metil, y R4 es seleccionado de hidrógeno, metil, ciclo ohexil . - 6. Un compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque es seleccionado de: 5- (7-cloro-2- ( (S) -1-ciclopropiletil) -l-oxo-2 , 3-d soindolin-5-il ) -N-metilisoxazol-3-carboxamida ; 5- (7-cloro-2- ( (S) -1-ciclopropiletil ) -l-oxo-2 , 3-d soindolin-5-il) -N, -dimetilisoxazol-3-carboxamida amida del ácido 5- [7-cloro-2- ( (S) -1-ciclopropil- , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il] -isoxazol-3-carboxíl dime ilamida del ácido 5- [2- { (S) -1-ciclopropil- -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il] -isoxazol-3- xílico ; 7-cloro-2-isopropil-5- [3- (pirrolidina-l-carbonil zol-5-il] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona; (2-hidroxi-etil) -metil-amida del ácido 5-(7- opil-l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il ) -isoxazo xílico; dimetilamida del ácido 5- [7-metil-l-oxo-2- ( (S luoro-l-metil-etil ) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il] zol-3-carboxílico; isopropil-metil-amida del ácido 5- [2- ( (S) -1-cicl ) -7-metil-l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il] -iso oxílico; dimetilamida del ácido 5- [7-cloro-l-oxo-2- ( (S uoro-l-metil-etil) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il] zol-3-carboxílico; isopropil-metil-amida del ácido 5- [7-cloro-2 propil-etil) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il] zol-3-carboxílico; (2-hidroxi-etil) -metil-amida del ácido 5- [7- 1-ciclopropil-etil) -l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindo zol-3-carboxílico; 7-cloro-2- ( (S) -1-ciclopropil-etil) -5- [3- (morfoli onil) -isoxazol-5-il] -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona, 7-cloro-5- [3- (morfolina-4-carbonil ) -isoxazol-5-i -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etil) -2 , 3-dihidro-isoind 7. Un compuesto caracterizado porque es de co cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, sulfúrico para proporcionar un ácido benzoico; proteger el ácido benzoico como un metil éster; monobrominar el grupo metil bencílico succinimida usando peróxido de benzoílo como el iador para producir metil éster del ácido 4- metil-benzoico 6-sustituido ; ciclar el metil éster del ácido 4-bromo-2-bro ico 6-sustituido a una 4-bromo isoindolona ; reaccionar la 4-bromo-isoindolona en condici ashira con un acetileno protegido; desproteger el acetileno con una base; reaccionar .el acetileno desprotegido con 2-roxiimino) acetato de etilo para generar un r, e hidrolizar el éster al ácido y amidar 10. Un compuesto de conformidad con cualquier ndicaciones 1, 2 , 3, 4, 5, 6 ó 7, caracterizad a como un medicamento. 11. El uso de un compuesto de conformidad con c s reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 en la fa medicamento para la terapia de trastornos neuro iátricos asociados con la disfunción del glutamato. 12. El uso de conformidad con la reivindica el trastorno es esquizofrenia. 13. Un método para el tratamiento o la preve tornos neurológicos y psiquiátricos asociados nción del glutamato en un animal que nece amiento, caracterizado porque comprende el nistrar al animal una cantidad terapéuticamente e compuesto de acuerdo con cualquiera indicaciones 1, 2 , 3, 4, 5, 6 7. R1, R2, R3 y R4 son como los definidos ipción, sales farmacéuticamente aceptables, mé icación, las composiciones farmacéuticas ienen y métodos para usarlos.