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MX2010012808A - Compuestos triazina como inhibidores mtor y quinasa pi3. - Google Patents

Compuestos triazina como inhibidores mtor y quinasa pi3.

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Publication number
MX2010012808A
MX2010012808A MX2010012808A MX2010012808A MX2010012808A MX 2010012808 A MX2010012808 A MX 2010012808A MX 2010012808 A MX2010012808 A MX 2010012808A MX 2010012808 A MX2010012808 A MX 2010012808A MX 2010012808 A MX2010012808 A MX 2010012808A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
triazin
morpholin
urea
amino
Prior art date
Application number
MX2010012808A
Other languages
English (en)
Inventor
Ariamala Gopalsamy
Aranapakam M Venkatesan
Zecheng Chen
Christoph M Dehnhardt
Osvaldo Dos Santos
Efren Guillermo Delos Santos
Arie Zask
Jeroen C Verheijen
Joshua Aaaron Kaplan
David J Richard
Semiramis Ayral-Kaloustian
Tarek S Mansour
Kevin J Curran
Shi Mengxiao
Original Assignee
Wyeth Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40911929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2010012808(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Llc filed Critical Wyeth Llc
Publication of MX2010012808A publication Critical patent/MX2010012808A/es

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Abstract

Compuestos de la Fórmula I (ver fórmula (I)) en donde: R1 es (ver fórmulas) y R2, R4, y R6-9 se definan aquí, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos inhiben la quinasa PI3 y mTOR, y se pueden utilizar para tratar enfermedades mediadas por quinasa PI3 e y mTOR, tal como una variedad de cánceres. Se describen métodos para elaborar y utilizar los compuestos de esta invención. También se describen aquí varias composiciones que contienen los compuestos de esta invención.

Description

COMPUESTOS TRIAZINA COMO INHIBIDORES MTOR Y QUINASA PI3 CAMPO DE LA INVENCION 'Esta invención se relaciona con compuestos [1,3,5] triazina 2,4,6-sustituidos en los que un sustituyente es un grupo morfolino, tetrahidropiranilo o dihidropiranilo opcionalmente sustituido, que inhibe li quinasa PI3 y mTOR, con procesos para su preparación, con métodos de tratamiento que los utilizan y con composiciones farmacéuticas que los contienen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN I El fosfatidilinositol (abreviado aquí en adelante como "Pl") es uno de los fosfolípidos en las membranas celulares. En años recientes se ha hecho claro que el Pl juega un papel importante también en la transducción de señal intracelular. Se reconoce bien en la técnica que el Pl (4,5) bisfosfato (PI(4,5)P2 o PIP2) se degrada en diacilglicerol y trifosfato (1 ,4,5) inositol mediante fosfolipasa C para inducir la activación de proteina quinasa C y la movilización de calcio intracelular, respectivamente [M. J. Berridge et al., Nature, 312, 315 (1984); Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)]. .
La quinasa Fosfatidilinositol-3 ("PI3K") es una enzima que fosforila la posición 3 del anillo inositol de fosfatidolinositol [D. Whitman et al., Nature, 332, 664 (1988)]. Existen Pluralidades de subtipos PI3K. Los tres subtipos principales PI3K se han identificado ahora sobre la base de su especificidad de sustrato in Vitro, y estos tres se designan clase I (a & b), clase II, y clase III [B. Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267(1997)].
El subtipo PI3K la ha sido el más ampliamente investigado hasta la fecha. Dentro del subtipjo la existen tres isoformas (a, b, & d) que existen como heterodímeros de una subunidad catalítica 110-kDa y subunidades reguladoras de . 50-85kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 que se unen a los residuos tirosina fosforilados dentro de los receptores de factor de crecimiento o moléculas adaptadoras y por lo tanto localizan el PI3K para la membrana celular interna. En la membrana celular interna el PI3K se convierte a PIP2 o PIP3 (fosfatidilinositol-3, 4,5-trisfosfato) que sirve para localizar los efectores PDK1 y Akt en la dirección 3' para la membrana celular interna en donde ocurre la activación Akt. El Akt activado media un ensayo de efectos diversos que incluyen la inhibición de apoptosis, progresión del ciclo celular, respuesta a la señalización de insulina, y proliferación celular. Los subtipos PI3K clase la también contienen dominios de unión Ras (RBD) que permiten la asociación con Ras activado que proporciona otro mecanismo para localización de membrana PI3K. Las formas oncogénicas, activas de los receptores de factor de crecimiento, Ras, y aún la quinasa PI3K han sido mostrados por elelar de manera aberrante la señalización en la ruta PI3K/Akt/mTOR que resulta en la transformación celular. Como un componente central de la ruta de señalización PI3K/Akt/mTOR el PI3K (particularmente la clase la una ¡soforma) ha llegado a ser un principal agente terapéutico en el descubrimiento de fármacos contra el cáncer.
Los sustratos para el PI3K clase I son Pl, PI(4)P y PI(4,5)P2, con PI(4,5)P2 que es el más favorecido. El PI3K Clases I se divide adicionalmente en dos grupos, clase la y clases Ib, debido a su mecanismo de activación y subunidades reguladoras asociadas. El PI3K clases Ib es p110? que se actiia por la interacción con receptores acoplados a proteína G. la interacción entre p110y y los receptores acoplados a proteína G se media por subunidades reguladoras de 110, 87, y 84 kDa.
El Pl y PI(4)P son los sustratos conocidos para PI3K clases II; el PI(4,5)P2 no es un sustrato para la enzimas de esta clase. El PI3K Clase II incluye las isoformas PI3K C2a, C23 y C2y, que contienen los dominios C2 en el terminal C, que implican que su actividad está regulada por iones de calcio.
El sustrato para PI3 clase III es solo Pl. Un mecanismo para la activación del PI3K clase III no se ha clarificado. Debido a que cada subtipo tiene su propio mecanismo para regular la actividad, es probable que los mecanismos de activación dependan de los estímulos específicos para cada clase respectiva de PI3K.
El compuesto PI103 (3-(4-(4-morfolinil)pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il)fenol) inhibe el PI3Ká y PI3Kg así como también las enzimas mTOR con valores IC50 de 2, 3, y 50-80 nM respectivamente. La dosificación I.P. en ratones de este compuestos en modelos de xenoinjerto de tumor humano de cáncer demuestran actividad contra un número de modelos de tumor humano, que Incluyen el glioblastoma (PTEN nuil U87MG), próstata (PC3), mama ( DA-MB-468 y MDA- MB-435) carcinoma de colon (HCT 116); y carcinoma ovárico (SKOV3 e IGROV- ); (Raynaud et al, Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Phosphatidylinositide 3-Kinases, Cáncer Res. 2007 67: 5840-5850). ¡ jEI compuesto ZSTK474 (2-(2-difluorometilbenzoimidazol-1-il)-4, 6-dimorfolino-1 , 3,5-triazina inhibe el PI3Ka y PI3Kg pero no las enzimas mTOR con un valor IC50 de 16, 4.6 y >10,000 n respectivamente (Dexin Kong and Takao Yamori, ZSTK474 is an ATP-competitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3 kinase isoforms, Cáncer Science, 2007, 98:10 1638-1642). La administración oral crónica de ZSTK474 en modelos de cáncer de xenoinjerto humano en ratón, inhiben completamente el crecimiento que se origina de un cáncer bronco pulmonar no microcítico (A549), un cáncer de próstata (PC-3), y un cáncer de colon (WiDr) en una dosis de 400 mg/kg. (Yaguchi et al, Antitumor Activity of ZSTK474, a New Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor, J. Nati. Cáncer Inst. 98: 545-556).
El compuesto NVP-BEZ-235 (2-metil-2-(4-(3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-imidazb[4,5-c]quinolin-1-il)fenil)propanenitrilo) inhibe el PI3Ka y PI3Kg así como también las enzimas mTOR con valores IC50 de 4, 5, y "nanomolar". Las pruebas en modelos de cáncer de xenoinjertos de tumor humano demuestran actividad contra modelo de tumor humano de cáncer de próstata (PC-3) y glioblastoma (U-87). Se ingresan ensayos clínicos en Diciembre de 2006 (Verheijen, J.C. and Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32(6): 537-547).
El compuesto SF-1126 (una forma de profármacos de LY-294002, que es 2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona) es "un inhibidor pan-PI3K". Es activo en modelos de cáncer de ratón preclínico de canceres de próstata, mama, ovario, pulmón, mieloma múltiple y cáncer de cerebro. (Verheijen, J.C. and Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32(6): 537-547).
Aunque parece claro que la inhibición de la isoforma a es esencial para la actividad antitumoral de los inhibidores PI3K, no es claro si un inhibidor más selectivo de una isoforma PI3K particular pueda conducir a menores efectos biológicos indeseados. Se ha reportado recientemente que las isoformas clase I no ??3?a (??3?ß, d y ?) tienen la capacidad de inducir transformación oncogénica de las células, lo que sugiere que los inhibidores específicos no isoforma pueden ofrecer potencial terapéutico mejorados sobre los inhibidores específicos.
La selectividad versus otras quinasas relacionadas también es una consideración importante para el desarrollo de los inhibidores PI3K. Aunque se pueden preferir inhibidores selectivas con el fin de evitar efectos colaterales indeseados, ha habido reportes de que la inhibición de múltiples objetivos en la ruta PI3K/Akt (por ejemplo, PI3Ka y mTOR [objetivo mamífero de rapamicina]) puede conducir a mayor eficacia. Es posible que los inhibidores de quinasl lípidos puedan estar paralelos a los inhibidores de proteína quinasa ya que los inhibidores no se Jctivos también puedan ser llevados a la clínica.
| El Objetivo Mamífero de Rapamicina, mTOR, es una proteína de señalización celular que regula la respuesta de las células de tumor para nutrientes y factores de crecimiento, así como también controlar el suministro de sangre al tumor a través de efectos sobre el factor de crecimiento Endotelial Vascular VEGF. Los inhibidores de mTOR matan por inanición las células de cáncer y los tumores retraídos al inhibir el efecto del mTOR. Todos los inhibidores mTOR se unen a la quinasa mTOR. Esta tiene por lo menos dos efectos importantes. Primero, el mTOR es un mediador en la dirección 3' de la ruta PI3K/Akt. La ruta PI3K/Akt se considera que está sobre activada en numerosos canceres y puede contar para la amplia respuesta de varios canceres para los inhibidores mTOR. La sobre activación de la ruta en la dirección 3'ocasionaría normalmente que li quinasa mTOR se sobre actué mTOR, se bloquea este proceso. El efecto de de bloqueo evita que el mTOR señalicé a las rutas en la dirección 3' que controlan el crecimiento celular. La sobrej activación de la ruta PI3K/Akt quinasa está asociada frecuentemente con mutaciones en el gen TEN, que es común en muchos canceres y puede ayudar a predecir que tumores responderán a los inhibidores mTOR. Un segundo efecto principal de la inhibición mTOR es la antialgiogénia, por vía de la reducción de los niveles VEGA.
En pruebas de laboratorio, se encuentra que ciertos agentes quimioterapéuticos son más i efectivos en la presencia de inhibidores mTOR. George, J.N., et al., Cáncer Research, 61 , 1527-1532, 2001. Los resultados de laboratorio adicionales han mostrado que algunas células de rabdomiosarcoma mueren en la presencia de inhibidores mTOR.
Existen tres inhibidores mTOR, que han progresado en ensayos clínicos. Estos compuestos son Torisel de Wyeth, también conocido como 42-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)-rapamicina 2-metilpropanoato, CCI-779 o Temsirolimus; Everolimus Novartis, también conocido como 42-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, o RAD 001 ; y AP23573 Ariad también conocido como 42-(dimetilfopsinoil)-rapamicina. La FDA ha aprobado el Torisel para el tratamiento de carcinoma de célula renal. Adicionalmente, el Torisel es activo en un modelo de leucemia limfoblástica aguda de xenoinjlrto NOS/SCID y de ratón [Teachey et al, Blood, 107(3), 1149-1155, 2006]. En marzo 30, 2009, li administración de alimentos y fármacos de los Estados unidos (FDA) aprobó el Everolimus (AFINITOR™) para el tratamiento de pacientes con carcinoma de célula renal avanzada. El AP23573 se le ha dado el estatus de evaluación rápida y medicamentos sin interés comercial por la FDA para el tratamiento de sarcomas óseos y de tejidos blandos.
Los tres inhibidores mTOR no tienen características lineales, aunque tienen características farmac'ocinéticas reproducibles. El área media bajo los valores de curva (AUC) para estos fármacos incrementa en menos de una forma relacionada con la dosis. Los tres compuestos son derivados sem ¡sintéticos de rapamicina antibiótica macrolida natural. Será deseable encontrar compuestos completamente sintéticos, que inhiban el mTOR que sean más potentes y presenten comportamientos farmacocinéticos mejorados.
SUMARIO DE LA INVENCION Esta invención proporciona compuestos de la fórmula I R1 N en donde: I R1 es ???? O y R2, R4, y R6"9 se definen adelante, y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres Estos compuestos son útiles como inhibidores de quinasas mTOR y PI3.
Esta invención proporciona adicionalmente composiciones que contienen uno o más de los compuestos anteriormente mencionados, cuyas composiciones pueden contener un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona métodos para hacer los compuestos de la invención, como se describe adelante. También se proporcionan los métodos para utilizar la invención, por ejemplo: un método para inhibir mTOR, un método para inhibir una quinasa PI3, y métodos para tratar varias formas de cáncer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I en donde: R1 es ???G> en donde: R6, R7, R8, R9 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, y un alquilo C C6 opcionaimente sustituido con alquenilo C2-C6, aicadienilo C4-C6, alquinilo C2-C6 o alcadiinilo C4-C6; o uno de R6 y R7 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo saturado o insaturado de 5-8 miembros opcionaimente sustituido que contiene 0, 1 o 2 átomos independientemente seleccionados de O, NH y S; la línea intermitente representa un segundo enlace opcional; | R2 es arilo C6-C14 opcionaimente sustituido-NH-COR3, heteroarílo C Cg opcionaimente sustituido-NH-COR3, -CH=CH-arilo C6-C10-NH-COR3 o -CH=CH-heteroarilo (VCg-NH-COR3; R3 es OR5, NR5R5 o NHR5; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C-,-C6, alquenilo C3-C6! alquinilo C3-C6, arilo C6-C10 opcionaimente sustituido, haloalquilo Ci-C6, heteroarilo C C9 opcionaimente sustituido, hidroxialquilo C-rC6-, cicloalquilo C3-Ci0 saturado o C3-C10 mono o bicíclico insaturado opcionaimente sustituido con OH, NR11R11 o heterociclilo Ci-Ce de 3-7 miembros, y heterociclilo C^Cg mono o bicíclico saturado o insaturado de 3-10 miembros, con la condición que se saturan anillos cicloalquilo y heterociclilo de tres miembros; o dos grupos R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren para formar un sistema de anillo de 3 a 8 miembros opcionaimente sustituido con alquilo Ci-C6, cuyo sistema de anillo es saturado o insaturado y tiene, en adición a dicho átomo de nitrógeno, 0 a 2 hetejoátomos miembros del anillo seleccionados de O, S, S(O), S(0)2 y NR10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C-rC6, -S02(alquilo Ci-C6), - COO(alquilo CrC6), -CONH(alquilo CrC6), -CON(alquilo C C5)2, -CO(alqui o C C6), y -S02NHR11; R11 se selecciona del grupo que consiste dé H, alquilo C C6 opcionalmente sustituido con OH, NR1 R11 o un heterociclilo C C6 de 3-7 miembros, -CO(alquilo C,-Ce), arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C Cg opcionalmente sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de: a) alquilo C-i-Ce'opcionalmente sustituido con: i) heterociclilo d-Cg de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C C6-, ii) H2N-, iii) (alquilo !c C6)NH-, iv) (alquilo C C6)2N-, v) NH(CH2)aN(alquilo C1-C6)2 en donde a es 2, 3 o 4, y vi) CHO, b) alquenilo C3-C6, c) alquinilo C3-C6l d)-0-alquilo C C8 opcionalmente sustituido con -O-alquilo jd-C8, e)-0-alquenilo C3-C8) f)-0-alqu¡nilo C3-C8l g) cicloalquilo C3-C8 mono o bicíclico saturado o insaturado, y h)-0-cicloalquilo C3-Ci2 mono o bicíclico saturado o insaturado, todos los anteriorjes opcionalmente sustituidos con OH, NR11R11 o un heterociclilo CrC6 de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C^-C6-, dado que un OH o NR11R11 no se une directamente en un átomo de carbono que se une doble o triple a otro átomo de carbono; i)-CH=CH-arilo C6-C10; j)-CH=CH-heteroarilo C Cg; k) arilo C6-Cio opcionalmente sustituido; I) heteroarilo d-C9 de 5-10 miembros opcionalmente sustituido adherido al grupo funcional triazina por vía del átomo de carbono; m) heterocicliclo d-Cg monociclico saturado o insaturado de 3-10 miembros adherido al grupo funcional triazina a través de un átomo de nitrógeno o carbono y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: OH, NR1 R11, alquilo d-C6, (alquiló C!-C^amido-, (alquilo C,-C6)C(0)-, (alcoxi CrC6)carbonil-, adamántilo, hidroxialquilo C^C6-, (alquilo d-C6)amido-, o un heterociclilo CrC6 de 3-7 miembros, con la condición que el hetericiclilo de 3 miembros se satura y se adhiere al grupo funcional triazina a través de un átomo de nitrógeno, y el heterociclilo bicíclico de 5 miembros se satura; n)-0-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido; o)-0-heteroarilo C Cg opcionalmente sustituido; p)-0-heterociclilo C C9 (mono o bicíclico saturado o insaturado de 3-12 miembros) opcionalmente sustituido con (alcoxi d-C6)cajbonil-, H2NS(0)2-, o alquilo C C6 adicionalmente opcionalmente sustituido con OH, NR11R11 o un heterociclilo C C6 de 3-7 miembros, con la condición que se satura el heterociclilo de tres miembros; q)-NHarilo C6-C10, r)-NH heteroarilo C C9, s)-NHNH2, t)-NHNHalquilo C C6l u)-NHN(Lquilo d-C6)2, v)-NHOH, w)-COOH, x)-COO-alquilo d-C6, y)-CONR12R13, z)-NR12R13, los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos son no sustituidos o sustituidos con 1 o 2 grlpos funcionales seleccionados del grupo que consiste de: a) alquilo C C6 opcionalmente sustituido con OH, NH2, NH(alquilo C C6), N(alquilo d-C6)2, -NH(CH2)wN(alquilo d-C6)2 en donde w es 2, 3 o 4, o heterociclilo d-Cg de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes alquilo C C6 seleccionados independientemente; b) halógeno; c) hidroxi; d) NH2; e) N02; f) S02NH2; g) COOH; h) COO(alquilo d-Ce); i) NHCOO(alquilo C C6); j) NH(alquilo Ci-C6); k) N(alquiló C C6)2; I) C(0)NRaRb, en donde Ra es H o alquilo C C6, y Rb es H, alquilo d-C6, (arilo C6-Ci4)Ilquil-, o (heteroarilo d-C9)alquil-; m)-Y-Q, en donde y es : i) O, ii) NH, iii) N(alquilo Ci-C6), ¡v) NHS02, v) S02NH, vi) NHCONH, vii) NHCON(alquilo d-C6), viii) S(0)q, q es 0, 1 o 2, ix)-C(0)NH-, x)-C(0)N(CH3)-, xi) -NHC(O)- xii) C(O), o xiii) ausente, y Q se selecciona de: i) arilo C6-C10, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: A) alcoxi d-d- opcionalmente sustituido con 1 ) H2N-, 2) (alquilo Ci-C6)amino-, 3) di(alquilo C C6)amino-, 4) heterociclilo d-d- opcionalmente sustituido por alquilo d-C6-, 0 5) hidroxilo, B) (alcoxi jd-C6)carbonil-, C) (alcoxi d-C6)C(0)NH-, D) alquilo d-C6- opcionalmente sustituido con 1) H2N-, 2) (alquilo d-C6)amino-, o 3) di(alquilo C1-C6)amino-, E) (alquilo d-C6)amino-, F) di(alquilo d-C6)am¡no-, G) (alquilo d-d)amido- opcionalmente sustituido con 1 ) H2N-, 2) (alquilo d-C6)amino-, o 3) di(alquilo C,-C6)amino-, H) (alquilo d-C6)carboxiamido-, I) heterociclilo d-dr opcioJalmente sustituido por alquilo C C6- o hidroxialquilo C-|-C6-, J) heterociclilo(alquilo d-C6)-opcionalmente sustituido por alquilo d-C6-, K) halógeno, L) hidroxilo, M) hidroxialquilo d-C6-, N) perfluiroalquilo (d-C6)-, O)' H2N-, P) 02N-, Q) H2NS02-, R) H02C-, y S) Nd, ii) heteroarilo d-C9 de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: A) alcoxi Ci-C6- opcionalmente sustituido con 1 ) H2N-, 2) (alquilo d-C6)amino-, 3) di(alquilo CrCeJamino-, 4) heterociclilo d-C9- opcionalmente sustituido por alquilo Ci-C6-, o 5) hidroxilo, B) (alcoxi d-C6)carbon¡l-, C) (alcoxi d-C6)C(0)NH-, D) alquilo d-d- opcionalmente sustituido con 1 ) H2N-, 2) (alquilo C CeJamino-, o 3) di(alquilo d-d)amino-, E) (alquilo d-C6)amino-, F) di(alquilo d-C6)am¡no-, G) (alquilo d-d)am¡do- opcionalmente sustituido con 1 ) H2N-, 2) (alquilo d-C6)amino-, o 3) di(alquilo d-C6)amino-, H) (alquilo d-C6)carboxiamido-, I) heterociclilo C1-C9- opcionalmente sustituido por alquilo d-C6- o hidroxialquilo Ci-C6 heterociclilo(alqu¡lo C C6)- opcionalmente sustituido por alquilo Ci-C6-, K) halógeno, L) hidroxilo, M) hidroxialquilo C^Ce-, N) perfluoroalquilo (C^Ce)-, O) H2N-, P) 02N-, Q) H2NS02-, R) H02C-, y S) NC-, iii) heterociclilo C C9 de 3-10 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: A) alquilo CrC6-. B) heterociclilo(alquilo C C6)-, C) (arilo C6-Ci4)alquil-, D) acilo CrCa-, E) (alcoxi C C6)carbonil-, F) (alquilo d-C6)carboxil- , G) halógeno, H) haloálquilo C C6-, I) hidroxilo, J) hidroxialquilo Ci-C6-, K) H2N-, L) (alquilo C^CeJamino-, M) di(alquiló C C6)amino-, N) H02C-, O) (alcoxi CrC6)carbonil-, P) (alquilo C C6)carboxil-, Q) (alquilo (VCeJamido-, R) H2NC(0)-, S) (alquilo (VCeJcarboxiamido-, T) heteroarilo C C9 de 5-10 miembros, U) arilo C6-Ci4, V) cicloalquilo C3-C8 W) heterocicliclo C C9 de 3-10 miembros, X) NC-; y Y)-N02; iv) cicloalquilo C3-C10, v) alquilo C^-Ce, vi) alquenilo C2-C6, vii) alquinilo C2-C6, viii) hidroxialquilo CrC6-, ix) (CH2)vO(alquilo CrCe), x) (CH2)VNH2, xi) (CH2)vNH(alquilo C,-C6), xii) (CH2)v (alquilo Ci-C6)2, xiii) 0(CH2)vN(alquilo C C6)2, xiv) (CH2)varilo C6-C10, xv) -CN, xvi) (CH2)V heterocicliclo Ci-C9 de 5-10 miembros, xvii) (CH2)V heterocicliclo C^Cg de 3-10 miembros, opcionalmente sustituido por alquilo C C6-, en donde v es 1 , 2, 3 o 4, y xviii) perfluoroalquilo C^-CQ-; y n) G(0)Rc en donde R° es: i) H, ii) alquilo C^Ce, o iii) cicloalquilo C3-C6, y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres.
En algunas modalidades de la invención, R1 y/o R4 es En algunas modalidad En algunas modalidades, uno de R1 o R4 es (4-clorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; (2,4-difluLofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-[4-(4,6 jdimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etilurea; terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]amino}azetidina-1 -carboxilato; terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetid carboxilato; .terc- .butil I 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridina-3-ilcarbamoil)amino]fenil}-1 ,3,5-triazin-2-il)amino]azetidina-1 -carboxilato; terc-butil 3-{[4-(4 [(4-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]amino}azetidina-1 -carboxilato; 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fen 1-{4-t4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-pin 1-{4-[4-[azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}^^^ 1 -{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-metilfenil)urea; terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridina-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidina-1 -carboxilato; 1 -{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-il]fenil}lrea; 1-[4-(4|6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin 1-[4-(4|6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]urea; 1-[4-(J,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximeti 1 -[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroxifenil]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroxietil)fen 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)ienil]-3-[4-(trifluorometil)feni 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-hidroxifenil)urea; -|-[4_(4,6-dimorfolin-4-rl- ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea; • il}fenil)carbamoil]amino}benzoato; 1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1 ,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpipera 1-il)carDonil]fenil}urea; N-t1-(4-morfolin-4H'l-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin ácido 4-{[(4-{4-[4-(acetilamino)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoico; ^ N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4^4-[4-(1-metiletil)-1 ,4-diazepan-1-il]-6-morfolin^-i il}fenil)carbamoil]amino}benzamida; N-{1-[(|-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1 ^-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-tn il}fenil)carbamoil]amino}fenil)carbonil]piperidin-4-il}acetamida; 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1 ,4-diazepan-1-il]-6-morfol^ triazin-2-il}fenil)urea; carbonil)fjenil)urea; 1-(4-(4-(†metil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-i carbonil)|enil)urea; 1-(4.(4.(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5 nazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-n-propilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-metil-1 ^-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4 carbonil)fenil)urea; 1-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfoli 1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; N-(2-(dijnetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-m il)fenil)ureido)benzamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-tr il)fenil)Jreido)benzamida; 1-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea; 1-(4-clotofenil)-3-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)feni 1 -(4-flulrofenil)-3-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino- ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4j(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirid 1-(4-(4 (4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4· (4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea; 1 -(4-(4-(4-met¡l-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfoljno-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea; 1.(4-(4-(4-etil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazina-1-carboriil)fenil)urea; 1-(4-(4|-(4-etil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)feni carbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-etil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea; (dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida; 1 -(4-(4-(:4-acetil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil)fenil)urea; 4-(3-(4-(¡4-(4-acetil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfol¡no-1 ,3,5-tr¡azin-2-il)fenil)ureido)benzam¡da l-(4-(4-(;4-acetil-1 ^-diazepan-1-il)-6-^ carbonil)fenil)urea; 1 -(4-(4-(j4-acetil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-tr¡azin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilp¡peraz¡na-1 -carbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(!4-acetil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-^ carbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-( -acetil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfol^ carbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-acetil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin carbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(Lacetil-1 ,4-diazepan-1-¡l)-6-morfol¡no-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-il)fen¡l)-3-(4-(4- (dimetilamino)pipendina-1-carbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(Limetilamino)piperidina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-isobutiril-1 ,4-diazepan-1- ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(Lisobutiril-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfoH^ carboniljfenil)urea; 1-(4-(4-(j4-isobutiril-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin carbonil )fenil)urea; 1-(4-(4-etilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-isobutiril-1 ,4-diazepan-1-il)-6-m triazin-2|il)fenil)urea; 1 -(4-(4-(j4-isobutiril-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea; 1 -(4-(3-(Lmetilamino)pirrolidina-1 -carbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-isobutiril-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrol¡din-1^ il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea.
La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención incluye un compuesto de la Fórmula I cuando se proporciona como un profármaco farmacéuticamente aceptable, sal hidratada, tal como sal farmacéuticamente aceptable, o sus mezclas.
En otros aspectos, la invención proporciona el portador farmacéuticamente aceptable adecuado para administración oral y la composición comprende una forma de dosificación oral.
En otros aspectos, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I, un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor MEK 1/2, un inhibidor HSP90, procarbazina, dacarbazina, gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxoter, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabína, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposida, teniposida, campatecinas, bleomicina, doxorubicina, idarubicina, daunorubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginasa, doxorubicina, epirubicina, 5-fluorouracil, docetaxel, paclitaxel, leucovorin, levamisol, irinotecan, estramustina, etoposida, mostasas de nitrógeno, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, mesilato imatinib, Avastin (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecan, inhibidores de quinasa tirosina, tirfostinas, herbimicina A, genisteina, erbstatina, hidroxizina, acetato de glatirámero, interferón beta-1a, interferón beta-1b, natalizumab y lavendustina A; y un portador farmacéuticamente aceptable.
J En otros aspectos, el segundo compuesto es Avastin.
En otros aspectos, la invención proporciona un método para tratar un trastorno relacionado con PI3K, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para tratar un trastorno relacionado con PI3K.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con PI3K se selecciona de restenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, soriasis, hipertrofia prostética benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogenia, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad del riñon, y cáncer.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con PI3K es cáncer.
En otros aspectos, el cáncer se selecciona del grupo que consiste de leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer broncopulmonar, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico, y cáncer de cerebro.
En otros aspectos, la invención proporciona un método para tratar un trastorno relacionado con mTOR, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para tratar un trastorno relacionado con mTOR.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con mTOR se selecciona de restenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, soriasis, hipertrofia prostética benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogenia, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad del riñon, y cáncer.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con mTOR es cáncer.
En otros aspectos, el cáncer se selecciona del grupo que consiste de leucemia, cáncer de piel, cáncer dé vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer broncopulmonar, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico, y cáncer de cerebro.
En otros aspectos, la invención proporciona un método para tratar un trastorno relacionado con hSMG-1 , que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para tratar un trastorno relacionado con hSMG-1.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con hSMG-1 se selecciona de restenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, soriasis, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogenia, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad del riñon, y cáncer.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con hSMG-1 es cáncer.
En otros aspectos, el cáncer se selecciona del grupo que consiste de leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer jbroncopulmonar, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico, y cáncer de cerebro.
En otros aspectos, la invención proporciona un método para tratar carcinoma celular renal avanzado, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para tratar carcinoma celular renal avanzado.
En otros aspectos, la invención proporciona un método para tratar leucemia linfoblástica aguda, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para tratar leucemia linfoblástica aguda.
En otros aspectos, la invención proporciona un método para tratar melanoma maligno agudo que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para tratar melanoma maligno.
En otros aspectos, la invención proporciona un método para tratar sarcoma óseo o de tejido blando, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para tratar sarcoma óseo o de tejido blando.
En otros aspectos, la invención proporciona un método para tratar un cáncer seleccionado del grupo que consiste de leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer broncopulmonar, cáncer de colon, cáncer de páncrJas, cáncer renal, cáncer gástrico, y cáncer de cerebro que comprende administrar a un mamífiro en necesidad de este una composición que comprenden un compuesto de la Fórmula I; un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor EK 1/2, un inhibidor HSP90, procarbazina, dacarbazina, gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposida, teniposida, campatecinas, bleomicina, doxorubicina, idarubicina, daunorubicina, dactinomicina, plicamlcina, mitoxantrona, L-asparaginasa, doxorubicina, epirubicina, 5-fluorouracil, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisole, irinotecan, estramustina, etoposida, mostasas de nitrógeno, BCNlj, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, mesilato imatinib, Avastin (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecan, inhibidores de quinasa tirosina, tirfostinas, herbimicina A, genisteina, erbstatina, y lavendustin A; y un portador farmacéuticamente aceptable, en una cantidad efectiva para tratar el cáncer.
En otros aspectos, la invención proporciona un método para inhibir mTOR en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de este un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para inhibir mTOR.
En otros aspectos, la invención proporciona un método para inhibir PI3K en un sujeto, que comprénde administrar a un sujeto en necesidad de este un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para inhibir PI3K.
En otros aspectos, la invención proporciona un método para inhibir hSMG-1 en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de este un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para inhibir hSMG-1.
En otros aspectos, la invención proporciona un método para inhibir mTOR, PI3K, y hSMG-1 juntos en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de este un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para inhibir mTOR, PI3K, y hSMG-1.
¡ En otro aspecto, la invención proporciona un método para sintetizar compuestos de la fórmula I, que son: dicho método comprenden hacer reaccionar 2,4,6-tricloro[1 ,3,5]triazina con para formar el compuesto diclorotriazina intermedio El método para sintetizar compuestos de la fórmula I comprende adicionalmente hacer reaccionar el compuesto diclorotriazina intermedio con Sn(lbutil)3 para formar el compuesto intermedio El método para sintetizar compuestos de la fórmula I comprende adicionalmente hacer reaccionar el compuesto diclorotriazina intermedio con Los compuestos de la presente invención se preparan mediante una secuencia de múltiples etapas como se describe en el Esquema 1. Un átomo de cloro en un tiempo se reemplaza selectivamente en diferentes temperaturas. El cloruro de ácido cianúrico disponible comercialmente 1 se hace reaccionar con morfolina o derivados de morfolina sustituidos a -10 °C para dar el derivad! monomorfolina 2. Este intermedio pivote 2 se puede hacer reaccionar con diferentes nucleófilos. En esta presente invención, los intermedios 2 se hacen reaccionar con diferentes aminas y alcoholes para dar 3 y 5 respectivamente. El tercer átomo de cloro en los intermedios 3 y 5 se reemplazan con 4-aminoarilo y ácido aminoheteroaril borónico en la presencia de la condición (P 3)4P(Pd)/ Na2C03/ DME/ Reflujo o microondas para proporcionar 4 y 8 respectivamente. El grupo Imino se convierte a los derivados de urea mediante los diferentes dos procedimientos dependiendo de la disponibilidad del material de partida. Algunos de los ejemplos reportados aquí se transforman en el derivado urea al hacer reaccionar 4 o 8 con un derivado ocianato apropiadamente sustituido. Muchos de los derivados de urea reportados aquí se preparan al hacer reaccionar los intermedios 4 o 8 con trifosgeno/ Et3N y un derivado amina apropiadamente sustituido. Los derivados carbamato correspondientes se preparan al hacer reaccionar los intermedios 4 o 8 con reactivos cloroformato apropiadamente sustituidos. Los intermedios 2 también se utilizan para preparar derivados de 6, en donde en R es un alquilo, alqueno, alquino, arilo o heteroarilo. Hacer reaccionar 6 con el alquilo apropiadamente sustituido introducido con grupos alquilo o cicloalquilo en el intermedio 6 o bromuro de cicloalquilo magnesio o el reactivo organo-zinc correspondiente apropiadamente sustituido. Se pueden introducir alquenos con el compuesto 6 por un Pd catalizado sustituido apropiadamente con derivados de vinilo estaño. De forma similar, los sustituyentes arilo o heteroarilo se pueden introducir con al hacer reaccionar 6 con e ácido borónico correspondiente (Acoplamiento Suzuki) o bromuro de arilo o heteroaril magnesio. Se pueden introducir alquinos al hacer reaccionar el compuesto 6 con un alquino apropiadamente sustituido y Pd(0). El alquino y el alqueno introducido también se pueden convertir funcionalmente en otros derivados tal como grupos funcionales alquilo, alcohol y amina. Los procedimientos detallados se describen en la sección experimental para cada derivado preparado.
Esquema 2 Esquema 2 ( a) Acetona / H20/ Et3N/ -10 °C a Temperatura ambiente Ciertos compuestos de la invención se preparan por los métodos representados en el Esquema 2.
I Esquema 3 Esquema 3 (a) 1 Eq. de morfolino' EtjNiftcetonaTAgua' -20 DC; (b) (Ph3P)4Pd, D E, Na2C03 Reflujo (c) NCO, CH^, TA o (CO(¾¼, RNH2, Et3N, CHCb; (d) H Pd (0) Los compuestos de la invención también se preparan de acuerdo con el método ilustrado en el Esquema 3.
Esquema 4 El benceno-1 ,4-diamina los intermedios se preparan de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
C¾N Esquema 6 (a) Na2C<¾ , Acetona , Agua-; (b) NaHC03, ¡Acetona, Agua (c) SnCI2, jridina , DMF; (d) trifosgeno , Et3N , CH2CI2, luego RNH2 [e] ozono , acetonrtrilo , Agua .
Los compuestos tiomorfolina y bismorfolina se preparan a partir de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofénil)-1 ,3,5-triazina y los reactivos morfolina y tiomorfolina apropiados como se muestra en el Esquema 6.
Esquema 7 Los compuestos de dihidropiran y tetrahidropiran se preparan a partir de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1 ,3,5-triazina, tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)estanano, y la morfolina apropiada como se muestra en el Esquema 7. (a) NHR'R"/Et3N; CH2CI2 (b) H2/Palad¡o sobre carbono, acetato de etilo, metanol.
NOTA: Si R1 o R2 contiene un amina nucleofila, que la amina se convierte a su derivado Boc. La desprotección se lleva a cabo siguiendo la etapa final de la formación de urea.
Esquema 8 Los intermedios (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanona se preparan a partir de cloruro de cloruroj 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Esquema 9 H (a) Na2C03, acetona , >agüa ; (b) NaHCOj, acetona , aguate) H2-P-Í-C, acetato de etilo, cloruro de metileno, metanol (d) ' trifosgeno , Et3N , CH2CI2 luego NH2.
DA3T NaBHi La preparación de los isómeros (6S') y (6R') de terc-butil 6-hidroxi-3-oxa-8-azabic'iclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butil 1 H-pirrol-1-carboxilato se muestra en el Esquema 10.
Esquema 11 RMg 1 "Acilo" se refiere a un grupo que tiene una configuración cíclica, recta, ramificada o su combinación, adherido a la estructura padre a través de una funcionalidad carbonilo. Tales grupos puedeJ ser saturados o no saturados, alifáticos o aromáticos, y carbocíclicos o heterocíclicos. Ejemplos de un grupo acilo d-C8 incluyen acetil-, benzoil-, nicotinoil-, propionil-, es obutiril-, oxalil-, y similares. El acilo inferior se refiere a grupos acilo que contienen uno a cuatro átomos de carbono. Un grupo acilo se puede sustituir o no sustituir con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, (alquilo CrC6)amino-, di(alquilo d-C6)amino-, (alquilo -CeJCÍC NÍd-Caalquil)-, (alquiloj d-C6)carboxiamido-, HC(0)NH-, H2NC(0)-, (alquilo Ci-C6)NHC(0)-, di(alquilo d-C6)NC(0)-, -CN, hidroxilo, alcoxi C C6-, alquilo C C6-, H02C-, (alcoxi d-C6)carbonil-, (alquilo d-C6)C(0)-, arilo C6-C14-, heteroarilo CrC9-, o cicloalquilo C3-C8-.
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena recta o ramificada, que contienen el número indicado del átomos de carbono, Por ejemplo, un grupor alquilo C1-C12 puede tener de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono en este. Ejemplos de grupos alquilo C C6 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, isopentilo, neopentilo, y isohexilo. Ejemplos de grupos alquilo d-C8 incluyen, pero no se limitan a, metilo, propilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-metilhex-1-ilo, 2,3-dimetilpent-2-ilo, 3-etilpent-1 -ilo, octilo, 2-metilhept-2-ilo, 2,3-dimetilhex-1-ilo, y 2,3,3-trimetilpent-1 -ilo. Un grupor alquilo se puede sustituir o no sustituir con uno o más grupos, que incluyen: halógeno, -NH2, (alquilo d-C6)NH, (alquilo C C6)(alquilo C C6)N-, -N(C C3alqu¡l)C(0)(alquilo d-Ce), -NHC(0)(alqu¡lo d-C6), -NHC(0)H, -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo d-C6), -C(0)N(alquilo C C6)(alquilo d-C6), -CN, hidroxilo, alcoxi C C6, alquilo d-C6, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo C C6), -C(0)(ilquilo C C6), arilo C6-C , heteroarilo Ci-C9, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo d-C6-, aminoalquilo CrC6-, -OC(0)(alquilo Ci-C6), carboxiamidoalquilo CrC6-, y -N02.
"Alcadienilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que contiene por lo menos dos enlaces dobles, y pueden existir en la conformación E o Z. Ejemplos de un gripo alcadienilo C4-C6 incluyen, pero no se limitan a, buta-1 ,3-dienilo, buta-2,3-dienilo, es oprenilo, penta-1 ,3-dienilo, y penta-2,4-dien-2-ilo.
"Alcadinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que contienen por lo menos dos enlaces triples. Ejemplos de un grupo alcadinilo C4-C6 incluyen, pero no se limitan a, buta-1,3-diinilo, buta-2,3-diinilo, penta-1 ,3-diinilo, y penta-2,4-diinilo.
|"Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que contiene por lo menos un enlace doble, y puede existir en la conformación E o Z. Ejemplos de un grupo alquenilo C2-C8 incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isohexJno, 1-hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno, y 4-octeno. Ejemplos de un grupo alquenilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, y isohexlno. Ejemplos de un grupo alquenilo C3-C8 incluyen, pero no se limitan a, propileno, 1-butileni, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeni, 3-hexeno, isohexeno, 1-hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno, y 4-octeno. Ejemplos de un grupo alquenilo C3-C6 incluyen, pero no se limitan a, prop-2-enilo, but-3-enilo, but-2-enilo, 2-metialilo, pent-4-enilo, y hex-5-enilo. Un grupo alquenilo se puede sustituir o no sustituir con uno o más grupos, que incluyen: halógeno, -NH2, (alquilo d-dJNH, (alquilo C,-C6)(alquilo C C6)N-, -N(d-C3alquil)C(0)(alqu¡lo Ci-Ce), -NHC(0)(alquilo d-C6), -NHC(0)H, -C(O) NH2, -C(0)NH(alquilo d-C6), -C(0)N(alquilo d-C6)(alquilo d-C6), -CN, hidroxilo, alcoxi C C6, alquilo d-C6, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo C C6), -C(0)(alquilo d-C6), arilo C6-C14, heteroarilo d-C9, y ciclJalquilo C3-Ce.
"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que contiene por lo menos un enlace triple. Ejemplos de un grupo alquinilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, isobutino, sec-butino, 1-pentino, 2-pentino¡ isopentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino, y isohexino. Ejemplos de un grupo alquinilo C3-C6 incluyen, pero no se limitan a, prop-2-inilo, but-3-inilo, but-2-inilo, pent-4-inilo, y hex-5-inilo. Ejem alos de un grupo alquinilo C3-C8 incluyen, pero no se limitan a, prop-2-inilo, but-3-inilo, but-2-inilo, pent-4-inilo, hex-5-inilo, hept-3-inilo, 2-metilhex-3-inilo, oct-4-inilo, y 2-metilhept-3-inilo. Un grupo alquinilo se puede sustituir o no sustituir con uno o más grupos, que incluyen: halógeno, -NH2, | (alquilo d-C6)NH, (alquilo d-C6)(alquilo d-C6)N-, -N(alquilo d-C3)C(0)(alquilo d-C6), - C C6)arhino- incluyen, pero no se limitan a CH3NH-, CH3CH2NH-, CH3CH2CH2NH-, CH3CH2CH2CH2NH-, (CH3)2CHNH-, (CH3)2CHCH2NH-, CH3CH2CH(CH3)NH- y (CH3)3CNH-. Un grupo (alquil)amino se puede sustituir o no sustituir con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, (alquilo CrC6)amino-, di(alquilo C CeJamino-, (alquilo d-CeJCÍOJ Íalquil C C3)-, (alquilo Ci-C6)carboxiamido-, HC(0)NH-, H2NC(0)-, (alquilo CrC6)NHC(0)-, di(alquilo C C6)NC(0)-, NC-, hidroxilo, alcoxi Ci-C6-, alquilo C-i-Ce-, H02C-, (alcoxi C C6)carbonil-, (alquilo C,-C6)C(0)-, arilo C6-Ci4-, heteroarilo CrCg-, cicloalquilo C3-C8-, haloalquilo Ci-C6-, am¡no(alquilo C-r C6)-, (alquilo d-C^carboxil-, carboxiamidoalquilo d-C6-, o 02N-.
"Aminoalquilo-" se refiere a un grupor alquilo, como se definió anteriormente, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo se han reemplazado con -NH2; uno o los dos H de los NH2 se puede reemplazar por un sustituyente.
"Alquilcarboxilo-" se refiere a un grupor alquilo, definido anteriormente que se adhiere a la estructura padre a través del átomo de oxígeno de la funcionalidad carboxilo (C(O)-O-). Ejemplos de (alquilo d-Ce)carboxilo- incluyen acetoxi, propionoxi, propilcarboxilo, y isopentilcarboxilo.
"(Alquil)carboxiamido-" se refiere a un grupo -NHC(O)- en el que el átomo de carbono carbonilo de dicho grupo se adhiere a un grupor alquilo C C6> como se definió anteriormente. Ejemplos representativos de un grupo (alquilo Ci-C6)carbox¡am¡do- incluyen, pero no se limitan a, -NHC(0)CH3, -NHC(0)CH2CH3, -NHC(0)CH2CH2CH3, -NHC(0)CH2CH2CH2CH3, NHC(0)CH2CH2CH2CH2CH3, -NHC(0)CH(CH3)2, -NHC(0)CH2CH(CH3)2l NHC(0)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(0)-C(CH3)3 y -NHC(0)CH2C(CH3)3.
"Alquileno", "alquenileno", y "alquinileno" se refiere a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, como | se definió anteriormente, que tienen dos puntos de adhesión dentro de una estructura química. Ejemplos de alquileno d-C6 incluyen etileno, propileno, y dimetilpropileno. De forma similar, ejemplos de alquenileno C2-C6 incluyen etenileno y propenileno. Ejemplos de alquinileno C2-C6 incluyen etinileno y propinileno.
Arilo se refiere a un grupo hidrocarburo aromático. Ejemplos de un grupo arilo C6-Ci4 incluyen, pero no se limitan a, fenilo, a-naftilo, ß-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, y acenanaftilo. Ejemplos d a-naftilo, ß-naftilo, bifenilo, y tetrahidronftilo. Un -F, -Cl, {Br, o -I. Cada sustitución se puede seleccionar independientemente de -F, -Cl, -Br, o -I. Ejemplos representativos de un grupo haloalquilo Ci-C6- incluyen, pero no se limitan a, -CH2F, -CCI3, |cF3, CH2CF3, -CH2CI, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2 CH2CH2 I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, CH2CH(Br)CH3, -CH2 CH(CI)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 y -C(CH3)2(CH2CI).
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, monocíclico, bicíclico, que contiene por lo menos un átomo del anillo seleccionados de los heteroátomos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo C1-C9 incluyen furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, plrazolj N-metilpirazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,2,4-triazol, 1-metil-1 ,2,4-triazol, 1 H-tetrazol, 1 -metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzisoxazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, qulnazolina, quinolina, y isoquinolina. Grupos bicíclicjos hetroarilo incluyen aquellos en donde un anillo fenilo, piridina, pirimidina o piridazina se fusiona a un ani{{o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, un átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxígeno o uno de azufreLn el anillo, o un átomo del anillo O o S. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos C1-C grupos incluyen 2H-tetrazol, 3H-1 ,2,4-triazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, y pirrol. Un grupo heteroarilo se puede sustituir o no sustituir con uno o más grupos, que incluye: alquilo Ci-C6, halo, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil(alquilo CrC6)-, -NH2, aminoalquil-, dialqujilamino-, -COOH, -C(0)0-(alquilo C C6), -OC(0)(alquilo Ci-C6), N-alquilamido-, -C(0)NH2, (alquijo Ci-C6)amido-, o -N02.
"(Heteroarilo)alquilo-" se refiere a un grupor alquilo, como se definió anteriormente, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo se han reemplazado con un grupo heteroarilo como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos funcionales (heteroarilo C1-C9)alquilo- incluyen 2-piridilometilo, 2-tiofeniletilo, 3-piridilopropilo, 2-quinolinilmetilo, 2-indolilmetilo, y similares. Un grupo (heteroarilo)alquilo se puede sustituir o no sustituir con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, hidroxilo, (alquilo C C6)amino-, di(alquilo Ci-Ce)amino-, (alquilo C1-J6)C(0)N(alquil C^-C3)-, (alquilo (VCeJcarboxiamido-, HC(0)NH-, H2NC(0)-, (alquilo C C6)NHC(0)-, di(alquilo C C6)NC(0)-, NC-, hidroxilo, alcoxi C C6-, alquilo C C6-, H02C-, (alcoxi C C6)carbonil-, (alquilo CrC6)C(0)-, arilo C6-C1 -, heteroarilo Ci-C9-, cicloalquilo C3-C8-, haloalquilo CrC6-, amino(alquilo C C6)-, (alquilo C C6)carboxil-, carboxiamidoalquilo Ci-C6-, o 02N-.
El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de azufre, nitrógeno, o oxígeno.
"Heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a grupos monocíclicos, bicíclicos y policíclicos en los que por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo. Un heterociclo se puede saturar o parcialmente saturar. Grupos heterociclilo C C9- de ejemplo incluyen pero no se limitan a aziridina, oxiranJ, oxireno, tiirano, pirrolina, pirrolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridine-1-ilo, tetrahidropiran, piran, tiano, tiina, piperazina, oxazina, 5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 7-oxa-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,7-dioxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 3,6-dioxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptano, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 5,7-dioxa-2-azabiciclo[2.2.2]octano, 6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-5-ilo, 1 ,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-ilo, 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il-, 7-metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 3,7-dioxa-9-azabieiclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ilo, tiazina, ditiano, y dioxano. Los anillos heterociclo contemplados o sistemas de anillo tienen un mínimo de 3 miembros. Por lo tanto, Por ejemplo, los radicales heterociclilo Ci podrían incluir pero no se limitan a oxaziranilo, diaziridinilo, y diazirinilo, los radicales heterociclilo C2 incluyen pero no se limitan a aziridinilo, oxiraijiilo, y diazetidinilo, los radicales heterociclilo C9 incluyen pero no se limitan a azecanilo, tetrahidroquinolinilo, y perhidroisoquinolinilo. Un grupo heterociclilo se puede sustituir o no sustituir con uno o más grupos, que incluye: alquilo CrC6, halo, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil(alquilo C-|-C6)-, -NH2, aminoalquif-, dialquilamino-, -COOH, -C(0)0-(alquilo CrC6), -OC(0)(alquilo C C6), N-alqui amido-, -C(0)NH2, (alquilo C C6)amido-, o -N02.
Una "cantidad efectiva" cuando se utiliza en conexión con un compuesto de esta invención es una cantidad efectiva para inhibir mTOR o PI3K en un sujeto.
Lgunos compuestos dentro de la presente invención poseen uno o más centros quirales, y la presente invención incluye cada enantiómero separado de tales compuestos así como también mezclas de los enantiomeros. En donde los múltiples centros quirales existen en los compuestos de la presente invención, la invención incluye cada combinación así como también sus mezclas. Todas las formas quirales, diastereoméricas, y racémicas se una estructura se destinan, a menos que la estereoquímica específica o forma isomérica se indique especialmente. Es bien conocido en la técnica como para preparar formas ópticamente activas, tal como mediante la resolución de las formas]racémicas o mediante la síntesis de los materiales de partida ópticamente activos.
Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad inhibidora mTOR y por lo tanto, se pueden utilizar con el fin de inhibir el crecimiento celular anormal en el que el mTOR juega un papel. Así, los compuestos de la presente invención que son efectivos en el tratamiento de trastornos con acciones de crecimiento celular anormales de mTOR se asocian, tal como restenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, soriasis, hipertrofia prostética benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogenia, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad del riñon, cáncer, efe. En particular, los compuestos de la presente invención poseen excelentes efectos inhibidores de crecimiento de células de cáncer y son efectivos para tratar cánceres, preferiblemente todos los tipos de cánceres sólidos tratados y linfomas malignos, y especialmente, leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer broncopulmonar, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico, tumor de cerebro, carcinoma celular renal avanzado, leucemia linfoblástica aguda, melanoma maligno, sarcoma óseo o de tejido blando, etc.
Los compuestos de la presente invención presentan una actividad inhibidora de quinasa PI3 y, por lo tanto, se puede utilizar con el fin de inhibir el crecimiento de células anormales en las que las quinasa PI3 juegan un papel. Así, los compuestos de la presente invención son efectivos en el tratamiento de trastornos con los que se asocian las acciones de crecimiento celular a normal las quinasa PI3, tal como restenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, soriasis, hipertrofia prostética benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogénia , trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad de riñon, cáncer, etc. En particular, los compuestos de la presente invención poseen excelentes efectos de inhibición de crecimiento de células cancerígenas y son efectivos en el tratamiento de canceres, preferiblemente todos los tipos de canceres sólidos y linfomas malignos, y especialmente, leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer broncopulmunar, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de cerebrJ, carcinoma de célula renal avanzada, leucemia linfoblástica aguda, melanoma maligno, sarcomja óseo o de tejido blando, etc.
Para uso terapéutico, los compuestos farmacológicamente activos de la Fórmula I se administraran normalmente como una composición farmacéutica que comprende como (o un) el ingrediente activo esencial por lo menos uno de tales compuestos en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable sólido o liquido y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables que emplean técnicas convencionales y estándar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen formas de dosificación adecuadas para administración oral, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa) bronquial o nasal. Así, sí se utiliza un portador solidó, la preparación puedJser en forma de comprimidos, colocada en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de granulo, o en la forma de una pastilla o rombo. El portador sólido puede contener excipientes convencionales tal como aglutinantes, rellenos, lubricantes para formación de tabletas, desintegrantes, agentes humectantes y similares. El comprimido puede, si se desea, ser recubierto con película por técnicas convencionales. Si se emplea un portador liquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, vehículo para inyección estéril, una suspensión liquida acuosa o no acuosa, o puede ser un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Las preparaciones liquidas pueden contener aditivos convencionales tal como agentes de suspensión, agentes emulsificantes, agentes humectantes, vehículo no acuoso (que incluye aceites comestibles), conservantes así como también agentes saborizantes y/o colorantes. Para administración parenteral, un vehículo normalmjente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque las soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares se pueden utilizar. También se pueden utilizar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear agentes de suspensión convencionales. Los conservantes convencionales, agentes de amortiguación y similares también se pueden agregar a las formas de dosificación parenteral. Particularmente útil es la administración de un compuesto de Fórmula I directamente en las formulaciones parenterales. Las composiciones farmacéuticas se preparan por técnicas convencionales apropiadas para la preparación deseada que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo, que es, el compuesto de Fórmula I de acuerdo con la invención. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition. BaltimoL, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
| La dosificación de los compuestos de Fórmula I para lograr un efecto terapéutico dependerá no solo de tales factores tal como la edad, peso y sexo del paciente y forma de administración, sino también del grado de actividad de activación de canal de potasio deseada y la potencia del compuesto particular que se utiliza para el trastorno particular de enfermedad relacionada. También se contempla que el tratamiento y dosificación del compuesto particular se puede administrar en forma de dosificación unitaria y que un experto en la técnica ajustaría la forma de dosificación unitaria de acuerdo con lo anterior para reflejar el nivel de actividad relativo. La decisión de la dosificación particular a ser empleada (y el número de veces a ser administrada por día) está dentro de la discreción del médico, y puede ser variada por titilación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado.
Una dosis adecuada de un compuesto de la Fórmula I o su composición farmacéutica para un mamífero, que incluyen hombres, que sufren de, o probablemente sufren de cualquiera afección como se describe aquí es una cantidad de un ingrediente activo de aproximadamente 0.01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Para administración parenteral, la dosis puede estar en el rango de 0.1 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal para administración intravenosa. Para administración oral, la dosisj puede estar en el rango de aproximadamente 0.1 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal. El ingrediente activo se administrará preferiblemente en dosis iguales de una a cuatro veces por día. Se determina. Sin embargo, usualmente se administra una dosificación pequeña, y la dosificación se incrementa gradualmente hasta que la dosificación óptima para el anfitrión bajo tratamiento. jSin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto actualmente administrada se administrará por un médico, en claridad de las circunstancias relevantes que incluyen la afección a ser tratada, la elección de un compuesto a ser administrado, la ruta de administración escogida, la edad, piso, y respuesta del paciente individual, y la severidad de los síntomas del paciente. jl_a cantidad del compuesto de la presente invención o su. sal farmacéuticamente aceptable es efectiva para inhibir mTOR o PI3K en un sujeto. Adicionalmente, los ensayos in Vitro o in vivo se pueden emplear opcionalmente para ayudar a identificar los rangos de dosificación óptimos. La dosis precisa a ser empleada también puede depender de la ruta de administración, la afección, la seriedad de la afección a se tratada, así como también varios factores físicos relacionados con el ser individual tratado, y se puede decidir de acuerdo con el juicio de un profesional del cuidado de la salud. Las dosificaciones equivalentes se pueden administrar durante varios periodos que incluyJn, pero no se limitan a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. El número y la frecuencia de dosificaciones corresponden a un curso de terapia completo que se determinará de acuerdo con el juicio del profesional del cuidado de la salud. Las cantidades de dosificación efectivas descritas aquí se refieren a cantidades totales administradas; esto es, si se administra más de un compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable, las cantidades de dosificaciones efectivas corresponden a la cantidad total administrada.
En una modalidad, el compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable se administra concurrentemente con otro agente terapéutico.
En una modalidad, se pueden administrar una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico dentro de la misma composición. .as cantidades efectivas de los otros agentes terapéuticos se conocen bien por aquellos expertos en la técnica. Sin embargo, está dentro de la experticia del técnico determinar el otro rango di cantidad efectiva óptima del agente terapéutico. El compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable y el otro agente terapéutico pueden actuar en forma aditiva o, en una modalidad, sinérgicamente. En una modalidad de la invención, en donde se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad efectiva del compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable es menor de lo que su cantidad efectiva sería cuando no se administra el otro agente terapéutico. En este caso, sin estar limitado por la teoría, se considera que el compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable y el otro agente terapéutico actúan sinérgicamente.
Métodos útiles para elaborar los compuestos de la Fórmula I se establecen adelante en los ejemplos y se generalizan en los esquemas 1-3: Esquema 1 : Un experto en la técnica reconocerá que los Esquema 1-3 se pueden adaptar para producir los otros compuestos de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la presente invención.
Las siguientes abreviaturas se utilizan aquí y tienen las definiciones indicadas: ACN es acetoriitrilo, AcOH es ácido acético, ATP es trifosfato adenosina, CHAPS es {acido 3[(3-colam dopropil)dimetilamonio]-propanesulfónico, DEAD es dietil azodicarboxilato, DIAD es diisopropil azodicarboxilato, DMAP es dimetil aminopiridina, DMF es ?,?-dimetilformamida, DMF-DMA jes dimetilformamida dimetil acetal, DMSO es dimetilsulfóxido. Dowtherm™ es una mezcla eutéctica de bifenilo (C12H10) y óxido de difenilo (C12H10O). Dowtherm™ es una marca registrada de Dow Corning Corporation. DPBS es una formulación de solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco, EDTA es ácido etilenodíaminatetraacético, ESI permanece para Ionización por Electjorociado, EtOAc es acetato de etilo, EtOH es etanol, HEPES es ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico, GMF es Cristal, base Hunig es diisopropiletilamina, HPLC es cromatografía líquida de alta presión, LPS es lipopolisacárido, MeCN es acetonitrilo, MeOH es metanol, MS es espectrometría de masa, NEt3 es trietilamina, NMR es resonancia magnética nuclear, PBS es solución salina amortiguada con fosfato (pH 7.4), RPMI 1640 es un amortiguador (Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA), SDS es dodecil sulfato (sal de sodio), SRB es Sulforhodamina B, TBSCI es cloruro de terc-butildimetilsilil, TCA es ácido tricolorocético, TFA es ácido trifluoroacético, THF es tetrahidrofurano, TLC es cromatografía de capa delgada, y TRIS es tris(hidriximetil)aminometano.
MÉTODIOS Los siguientes métodos destacan la síntesis de los compuestos de la Fórmula I. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar ciertas modalidades de la presente invención, pero no se deben construir como limitantes del alcance de esta invención.
Ejemplo 1: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea Etapa 1 : Preparación de 2-cloro-4,6-di-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazina: A una lolución agitada de cloruro cianúrico (18.4 g, 10 mmol) en acetona (100 mi) y hielo triturado (500 gj, una mezcla de trietilamina (30.0 g, exceso) y morfolina (17.4 g, 20 mmol) se agrega a -10 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y durante 1 hora y se diluye con 50 mi de agua. El sólido blanco separado se filtra y se lava con agua. El sólido blancoj se seca y se filtra. El producto crudo se encuentra que es puro y se toma en la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento: 25 g, 87%; (M+H) 286.7 Etapa 2: Preparación de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina Una mezcla de 2-cloro-4,6-di-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazina (1.4 g , 4.9 mmoles), una cantidad catalit ca de tetrak¡s(trifenilfosfino)paladio(0) (70 mg , 0.061 mmoles), solución de carbonato de sodio 2 M (3 mL), pinacol éster de ácido 4-aminofenilborónico (1.6 g, 7.3 mmoles) y DME (100 mL) se pone en reflujo durante 24 horas. El disolvente se evapora, y el residuo se disuelve en cloruro de mltileno y se filtra a través de Celite™. El filtrado se lava con agua (200 mL) y la capa orgánica se seca con sulfato de magnesio. Esta se filtra y el disolvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice y se eluye con acetato de etilo/hexanos (1 :1) para dar 1.40 g, (83% de rendimiento) de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina como un sólido amorfo. (M+H) 343.
Etapa 3: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin^-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea Partiendo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (60 mg, 0.17 mmoles) y 2-tienil isocianato (18 mg, 0.14 mmoles), el compuesto del título se aisla como un sólido gris después de cromatografía de columna de gel de sílice al eluir con 5% acetato de etilo: metanol. Rendimiento: 12 mg (14%); (M+H) = 470.
Ejemplo 5: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metilfenil)urea Partiendo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmoles) y 4-metilfenil isocianato (74 mg, 0.56 mmoles), el compuesto del título se aisla como un sólido blanco. Rendimiento; 65 mg (33 %) (M+H)= 476.4 Ejemplo 6: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-fluorofenil)urea Partiendo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmoles) y 4-fluorofenil isocianato (83 mg, 0.61 mmol), 65 mg (33% de rendimiento) del producto del título se aisla como sólido blanco. (M+H) = 480.3 Ejemplo 7: Preparación de 1-(2,4-dimetoxifenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-urea Partie do de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmoles) y 2,4-dimetoxifenil isocianato (131 mg, 0.73 mmoles), el compuesto del título se aisla como un sólido blanco. Rendimiento; 76 mg (36 %); (M+H)= 522.4 Ejemplo 8: Preparación de 1-(4-clorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-urea Partiendo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmoles) y 4-clorofenil isocianato (94 mg, 0.61 mmoles), el compuesto del título se aisla como un sólido blanco. Rendimiento; 60 mg (30 %); (M+H)= 496.3 Ejemplo 9: Preparación 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metoxifenil)urea Partiendo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmoles) y 4-metoxifenil isocianato (91 mg, 0.63 mmoles) el compuesto del título se aisla como un sólido blanco. Rendimiento; 48 mg (24 %); (M+H)= 492.3 Ejemplo 10: Preparación de (4-clorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea Partiendo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmoles) y 4-clorofenil isocianato (94 mg, 0.61 mmoles) el compuesto del título se aisla como un sólido blanco. Rendimiento; 60 mg (30 %); (M+H)= 496.3 solución de carbonato de sodio 2 M (3 mL), pinacol éster de ácido 4-aminofenilborónico (0.97 g, 4.5 mmoleJ), DME (100 mL) se pone en reflujo durante 24 horas. El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en cloruro de metileno y se filtra a través de Celite™. La capa orgánica se lava con agua (200 mL) y se seca sobre sulfato de magnesio. Esta se filtra y el disolvente se evapora. El residuo se cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos (1 :1 ) como un eluyente, para dar 0.86 g, (68% de rendimiento) de terc-butil-3-4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolina-1,3,5-tr azin-2-ilamino)azetidina-1-carboxilato. (M+H) 428 Etapa 4: Preparación de terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]amino}azetidina-1 -carboxilato Una mezcla de terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidina-1-carboxilato (100 mg, 0.23 mmol), 4-fluorofenilisocianato (63 mg, 0.46 mmol) y DMAP (5 mg) se agita a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas, al final, la mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante Gilson HPLC, utilizando ACN/agua y TFA. Sólido blanco; Rendimiento 40 mg (30%); (M+H) 565.6 Ejemplo 14: Preparación de terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1 ,3,5-triazin-2-il)amino]azetidina-1 -carboxilato El compuesto del título se prepara partiendo de terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin -2-il]amino}azetidina-1 -carboxilato (140 mg, 0.32 mmol) fenilisocianato (58 mg, 0.49 mmol) y DMAP| (5 mg) se agita a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas, al final, la mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante Gilson HPLC, utilizando ACN/agua y TFA. Sólido blanco; Rendimiento 40 mg (31 %); (M+H) 547.6 Ejemplo 15: Preparación de terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridina-3-ilcarbamoil)amino]fenil}-1 ,3,5-j triazin-2-il)amino]azetidina-1 -carboxilato El compuesto del título se prepara partiendo de terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]amino}azetidina-1 -carboxilato (140 mg, 0.32 mmol) 3-piridiloisocianato (70 mg, 0.58 mmol) y DMAP (5 mg) se agita a temperatura ambiente durante un periodo de 24 h. al final, la mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante Gilson HPLC, utilizando ACN/agua y TFA. Sólido blanco; Rendimiento 40 mg (23%); (M+H) 548.7. se agitaja temperatura ambiente durante 6 horas, al final, el sólido separado se filtra y se lava con agua. El producto crudo se encuentra que es puro suficiente para transformaciones adicionales. Rendim ento: 2.0 g (99%); mp. 118; (M+H) 313.1 Etapa 2: Preparación de 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]anilina Una mezcla de 3-(4-cloro-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (2.0 g, 6.4 mmL), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) en cantidad catalítica (100 mg), solución de carbonato de sodio 2 M (5 mL), pinacol éster de ácido 4-aminofenilborónico (1.5 g, 6.43 mmoles), DME (200 mL) sej pone en reflujo durante 24 horas. El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en cloruro de metileno y se filtra a través de Celite™. La capa orgánica se lava con agua (200 mL) y se seca sobre sulfato de magnesio. Este se filtra y el disolvente se evapora. El residuo se cromatografía en columna de gel de sílice utilizando Acetato de etilo/hexanos (1 :1 ) como un eluyente, para dar 1.4 g, (59% de rendimiento) del producto del título, mp. 154; (M+H) 369.4.
Etapa 3: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}j -3-fenilurea El cornpuesto del título se prepara partiendo de 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (120 mg, 0.32 mmol) fenilisocianato (80 mg, 0.67 mmol) y DMAP (5 mg) se agita a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas, al final, la mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante Gilson HPLC, utilizando ACN/agua y TFA. Sólido blanco; mp: 242; Rendimiento 35 mg (28%); (M+H) 488.56 Ejemplo 24: Preparación de 1-(4-fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3 5-triazin-2-il]fenil}urea El compuesto del título se prepara partiendo de 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3|,5-triazin-2-il]anilina (100 mg, 0.27 mmol)4-fluoro fenilisocianato (50 mg, 0.36 mmol) y DMAP (5 mg) se agita a temperatura ambiente durante un periodo de 24 h. al final, la mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante Gilson HPLC, utilizando ACN/agua y TFA. Sólido blanco; mp: 248; Rendimiento 86 mg (86%); (M+H) 506.4 Ejemplo 25: Preparación de 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3- La fase orgánica se lava con agua y solución salina, y se seca sobre MgS04. El disolvente se remuevje en vacío para dar el compuesto del título como sólido blanco cristalino (3.027 g, 95% de rendimiento). MS(ESI) m/z 235.1.
Etapa 2: Síntesis de 8-(4-cloro-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano A una solución de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (2.34 g, 10 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se agregan clorhidrato de 3-oxa-8-azab¡ciclo[3,2,1]octano (1.645 g, 11 mmol) y Et3N (4.2 mL, 30 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lava con agua y solución salina, y se seca sobre MgS0 . El disolvente se remueve en vacío para dar el lompuesto del titulo como sólido blanco (3.0 g, 96% de rendimiento). MS(ESI) m/z 312.1. Etapa 3: Síntesis de 4-[4-morfol¡n-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]anilina A un frasco de 10 mL se agregan 8-(4-cloro-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (311 mg, 1.0 mmol), pinacol éster de ácido 4-aminofenilborónico (328 mg, 1.5 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 5 mol%), 1 ,2-dimetoxietano (D E, 2.5 mL) y 2M de Solución acuosa de Na2C03 (1.5 mL). La mezcla resultante se calienta a 130° C durante 30 min en horno microondas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrae con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre (MgS04). El disolvente se remueve bajo presión reducida y el residuo sé somete a Separación HPLC para dar el compuesto del título como sólido blancuzco (280 mg, 76% de rendimiento). MS(ESI) m/z 369.2.
Ejemplo 34: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea A uni solución de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabic¡clo[3.2.1]oct-8-íl)-1 ,3,5-triaz¡n-2-¡l]anil¡na (22 mg, 0.06 mmol) en CHCI3 (1 mL) se agregan Et3N (25 mL, 0.18 mmol) y trifosgeno (18 mg, 0.06 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min y se agrega 4-aminopiridina (17 mg, 0.18 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente overnight. El disolvente se remueve, y el residuo se somete a Separación HPLC para dar el compuesto del título como sólido blancuzco (1 sal TFA, 8.8 mg, 24% de rendimiento). MS(ESI) m/z 489.2.
Ejemplo 35: Preparación de 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabic¡clo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) (22 mg, 0.06 mmol, trifosgeno (18 mgj 0.06 mmol) y 4-aminobenzamida (25 mg, 0.18 mmol) da el compuesto del título como sólido blancuzco (10.6 mg, 33% de rendimiento). MS(ESI) m/z 531.2.
Ejemplo 36: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridín-3-ilurea Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) (22 mg, 0.06 mmol, trifosgeno (18 mg 0.06 mmol) y 3-aminopiridina (17 mg, 0.18 mmol) da el compuesto del título como sólido blancuzco (1 sal TFA, 14.8 mg, 41 % de rendimiento). MS(ESI) m/z 489.5.
Ejemplo 37: Preparación de 1-(4-fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) (22 mg, 0.06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0.06 mmol) y 4-fluoroanilina (20 mg, 0.18 mmol) da el compuesto del titulo como sólido blancuzco (14.8 mg, 49% de rendimiento). MS(ESI) m/z 506.5.
Ejemplo 38: Preparación de 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il )-1 , 3, 5-triazin-2-il]f enil}urea Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) (22 mg, 0.06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0.06 mmol) y 4-aminobencil alcohol (22 mg, 0.18 mmol) da el compuesto del título como sólido jblancuzco (9.6 mg, 31 % de rendimiento). MS(ESI) m/z 518.5.
Ejemplo 39: Preparación de 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiiiclo[3.2.1 ]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) (22 mg, 0.06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0.06 mmol) y alcohol 4-aminofenetilo (24 mg, 0.18 mmol) da el compuesto del título como sólido blancuzco (10.6 mg, 33% de rendimiento). MS(ESI) m/z 532.5.
Ejemplo 40: Preparación de 2-(dietilamino)etil 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3|5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) (22 mg, 0.06 mmol, trifosgeno (18 mgj 0.06 mmol) y clorhidrato de procaina (50 mg, 0.18 mmol) da el compuesto del título como sólido blancuzco (1 sal TFA, 14.6 mg, 33% de rendimiento). MS(ESI) m/z 613.6.
Ejemplo 41: Preparación de 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) (22 mg, 0.06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0.06 mmol) y p-toluidina (20 mg, 0.18 mmol) da el compuesto del titulo como sólido blancuzco (9.2 mg, 31% de rendimiento). MS(ESI) m/z 502.5.
Ejemplo 42: Preparación de 1-(4-cíanofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) (22 mg, 0.06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0.06 mmol) y 4-aminobezonitrilo (21 mg, 0.18 mmol) da el compuesto del título como sólido blancuzco (14.3 mg, 46% de rendimiento). MS(ESI) m/z 513.5.
Ejemplo 43: Preparación de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) (22 mg, 0.06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0.06 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (54 mg, 0.18 mmol) da el compuesto del título comcj sólido blancuzco (2 sal de TFA, 3.2 mg, 7% de rendimiento). MS(ESI) m/z 586.6.
Ejemplo 44: Preparación de 1-isopropil-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5|triazin-2-il]fenil}urea Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) (22 mg, 0.06 mmol, trifosgeno A la N-(2-(d¡metilamino)et¡l)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-tr¡azin^ (72 mg, 0.125 nimol) y MeOH (1 mL) se agrega 4N HCI en dioxano (1 mL) y se agita durante 3 hrs. El sólido se filtra y se lava con éter para dar el producto como un sólido blanco (73 mg, rendimiento^ 95%); JlS (ESI) m/z = 576.4.
Ejemplo 69: Preparación de clorhidrato de 1-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea A una solución agitada de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2íl)fenil)ureido)benzoico (150 mg; 0.297 mmol), Base Hunig (303 pL, 1.782 mmol), HBTU (563 mg, 1.485 mmol) en 2 mL de NMP se hace reaccionar de acuerdo con ejemplo 68 con 1-metilpiperazina (132 pL, 1.188 mmol) para dar 1 |(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazina-1 -carbonil)fenil)urea como un sólido blanco (95 mg, 54% de rendimiento); MS (ESI) m/z = 588.4. a l-(4j-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazina-1 -carbonil)fenil)urea (70 mg, 0.119 mmol) y MeOH (1 mL) se agrega 4N HCI en dioxano (1 mL), se agita durante 3 hrs! El sólido se filtra y se lava con éter para dar el producto como un sólido blanco (74 mg, rendimiento= 100%). Ejemplo 70: Preparación de 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamida A una solución agitada de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (150 mg; 0.297 mmol), Base Hunig (303 pL, 1.782 mmol), HBTU (563 mg, 1.485 mmol) en 2 mL de NMP se hace reaccionar de acuerdo con ejemplo 68 con metilamina (594 pL, solución 2M. en THF) para dar el producto como un sólido blanco (118 mg, 77% de rendimiento); MS (ESI) m/z = 519.3.
Ejemplo 71 : Preparación de clorhidrato N-(2-(dimetilam¡no)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamida A uni solución agitada de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (150 mg; J.297 mmol), Base Hunig (303 pL, 1.782 mmol), HBTU (563 mg, 1.485 mmol) en 2 mL de NMP se hace reaccionar de acuerdo con ejemplo 68 con N1 ,N1,N2-trimetiletano-1 ,2-diamina (154 pL, 1.188 mmol) para dar N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-mejtilbenzamida como un sólido blanco (88mg, 50% de rendimiento); MS (ESI) m/z = 590.2. A N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)ure¡do)-N-metilbenzamida (55 mgj 0.127 mmol) y MeOH (1 mL) se agrega 4N HCI en dioxano (1 mL) y se agita durante 3 hrs. El sólido se filtra y se lava con éter para dar el producto como un sólido blanco (70 mg, rend¡miento= 88%).
Ejemplo 72: Preparación de 1-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-morfolinopiperidina-1-carbonil)fenil)urea A una solución agitada de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0.099 mmol), Base Hunig (103 pL, 0.594 mmol), HBTU (188 mg, 0.495 mmol) en 1 mL de NMP se hace reaccionar de acuerdo con el ejemplo 68 con 4-(piperidin-4-il)morfolina (67 mg, 0.396 mmol). El disolvente se evapora y se purifica mediante HPLC para dar el producto (40.1 mg, 62% de rendimiento); MS (ESI) m/z = 658.7 Ejemplo 73: Preparación de 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(quinuclidin-3-il)benzamida A una solución de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0.099 mmol), Base Hunig (103 pL, 0.594 mmol), HBTU (188 mg, 0.495 mmol) en 2 mL de NMP se hace reaccionar de acuerdo con de acuerdo con ejemplo 68 con quinuclidin-3-amina (79 mg, 0.396 mmol)!. El disolvente se evapora y se purifica mediante HPLC para dar el producto (24.3 mg, 40% de rendimiento); MS (ESI) m/z = 614.7 Ejemplo 74: Preparación de 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidina-1-carbonil)fenil)urea A una solución de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0.099 mmol), Base Hunig (103 pL, 0.594 mmol), HBTU (188 mg, 0.495 mmol) en 2 mL de NMP se hace reaccionar de acuerdo con el ejemplo 68 con 4-[1-pirrolidinil]piperidina (61 mg, 0.396 mmol). El disolvente se evapora y se purifica mediante HPLC para dar el producto como un sólido blanco (37 mg, 58% de rendimiento); MS (ESI) m/z = 642.7 Ejemplo 75: Preparación de 1-(4-(1 ,4'-bipiperidina-1'-carbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea A una solución de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0.099 mmol), Base Hunig (103 pL, 0.594 mmol), HBTU (188 mg, 0.495 mmol) en 2 mL de NMP se hace proporcionar los derivados 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(amino sust¡tuido)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea. Se preparan los siguientes compuestos mediante este procedimiento: Ejemplo 79: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperidin-1-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 487.2, M+H.
Ejemplo 80: Preparación de1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(pirrolidin-1-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 474.2, M+H.
Ejemplo 81: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroxietil)fenil]urea A una mezcla agitada de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmoles) en cloruro de metilenó a 0° C se agrega trifosgeno (0.25, 0.84 mmoles) y Et3N (3 mL). La mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a 0o C. Luego se agrega a la mezcla 1-(4-aminofenil)etanol (0.10 g, 0.73 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se remueve. El residuo se disuelve en DMSO y se coloca un HPLC utilizando TFA amortiguador acetonitrilo para dar 48 mg (24 %) de [4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroxietil)fenil]urea. M+H 506.4.
Ejemplo 82: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpirid¡n-4-i()urea Partiendo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmoles) y 2-metil-4-aminopiridina (80 mg, 0.73 mmol) y siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea se aisla por Purificación HPLC. Rendimiento: 60 mg, 27%; MS (ESI) m/z = 477.3.
Ejemplo 83: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)fenil]urea Partiendo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmoles) y 4-aminofenilmetanol (100 mg, 0.81 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4- (hidroximetil)-fenil]urea se aisla por Purificación HPLC. Rendimiento: 58 mg, 26%; MS (ESI) m/z = 492.3.
Ejemplo 84: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroxifenil]urea Purificación HPLC. Rendimiento: 10 mg, 4.1%; MS (ESI) m/z = 531.3.
Ejemplo 89: Preparación de 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea Etapa jl : Preparación de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1 >3,5-triazina: A una solución agitada del derivado dicoromonomorfolino de 1,3,5-triazina (2.0 g , 8.5 mmoles) en clorurJ de metileno 200 mL, se agrega 3S-3-metilmorfolina (0.85 g , 8.5 mmoles) combinado con dos equivalentes de trietilamina 1.7 mL en forma de gotas. Después de la adición la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se apaga con agua. La capa acuosa se lava bien con agua; se seca sobre MgS04 anhidro y se filtra. El disolvente se evapora y el residuo obtenido se tritura con éter de dietilo/ hexano (1 :1 ) y se filtra. El sólido se utiliza sin purificación adicional. (1.0 g, 40% de rendimiento). M+H 357.3.
Etapa 2: Preparación de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}anilina: Una mezcla de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazina (1.26, 4.2 mmol), solución de carbonato de sodio (2M, 2 mL), tetrakis paladio trifenilfosfino 70 mg (cantidad catalítica) y pinacol éster de 4-aminofenil borónico (1.37 g, 6.3 mmoles) en DME (100 mL) se calienta a reflujo durante 24 horas. El disolvente se evapora, el residuo se vuelve a disolver en cloruro de metileno y se filtja a través de Celite™. El disolvente se evapora y el residuo se cromatografía en gel de sílice eluyendo con el primer 26/4 hexanos/acetato de etilo luego se incrementa a 1/1 hexanos acetato de etilo para dar 1.0 de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}anilina (71% de rendimiento); M+H 357.2.
Etapa 3: Preparación de 1-(4 4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea: Partiendo de 4^4-[(3S)-3-met¡lmorfolin^-¡l]-6-mo (0.160, 0.44 mmoles) y 4-aminopiridina (100 mg, 1.06 mmoles)y siguiendo el procedimiento como se describe en el ejemplo 81, 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea se aisla por Purificación HPLC. Rendimiento: 125 mg, 60%; MS (ESI) m/z 477.3.
Ejemplo 90: Preparación de 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin- 4-¡1-1 ,3 5-triaz¡n-2-il}fenil)urea 30 minutos y una solución de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazina (1.00 g, 4.25 mmol) en THF se agrega a la solución. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y se apaga con agua y se extrae con DCM. El producto crudo obtenido se toma en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: Una mezcla de (crudo) 4-(cloro-6-isopropoxil-1 ,2,3-triazin-2il)morfolina de (2.91 g, 11.27 mmol) pinacol éster de 4-amino-fenilborónico (3.59 g, 16.4 mmoles) , tetrakis paladio trifenilfosfino (120 mg cantidad catalítica) y solución de carbonato de sodio (2M, 2 mL) se pone en reflujo en DME (|100 mL) durante 24 horas. El disolvente se remueve y el residuo se vuelve a disolver en cloruro de metileno y se filtra a través de Celite™. El disolvente se evapora y el residuo se cromatografía en gel de sílice eluyendo con el primer 26:4 hexano:acetato de etilo luego se incrementa a 1/1 hexanos acetato de etilo para dar 0.65 g (rendimiento 18%) de 4-(4-¡sopropoxi-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina. M+H 316.3.
Etapa js: Partiendo de 4-(4-isopropoxi-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.44 mmoles) y 4-aminopiridina (100 mg , 1.06 mmoles) y siguiendo el procedimiento como se describe en el ejemplo 81, 1-[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea se aisla por Purificación HPLC. Rendimiento: 15 mg, 7.8%; MS (ESI) m/z = 436.3.
Ejemplo 95: Preparación de metil 4-({[4-(4-¡sopropoxi-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato Una mezcla de 4-(4-isopropoxi-6-morfol¡no-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (1.3 g, 4.1 mmol), trietilamina (2 mi) y 4-carbometoxi-fenilisocianato (1451 mg, 8.2 mmol) se agita durante 48 horas y se apaga con agua y se lava bien. La capa orgánica se seca y se filtra. Esta se concentra y se purifica mediante cromatografía de columna al eluirlo inicialmente con 10% acetato de etilo: hexano y latter con 40% acetato de etilo:hexano. Sólido blanco; 600 mg, 30%; MS (ESI) m/z 492.5.
Ejemplo 96: Preparación de 1-f4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpíperazin-1 -il)carbonil]fenil}urea Partiendo de metil de ácido 4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil] carbamoil}amino)benzoico (160 mg, 0.33 mmol) y 4-metilpiperazina siguiendo el procedimiento como se describe en el Experimento 71 , 80 mg (44% de rendimiento) del compuesto del título se flash con hexano:acetato de etilo (10:1 ) para dar el producto de disolvente después de remoción como sólido blancuzco (345 mg = 47% de rendimiento); MS (ESI) m/z 281.
Etapa 2: Preparación de 4-[4-(3,6-Dihidro-2H-p¡ran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenilamina: A un tubo de procesamiento de microondas se agrega dimetoxietano (4 mL), Na2C03 acuoso (2 molar)(1 mL, 2 mmol, 2 eq), (Ph3P)4Pd (101 mg, 0.088 mmol), ácido o éster 4-anilinoborónico (581 mg, 2.65 mmol, 1.5 eq) y el 2-cloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazina (500 mg, 1 76 mmol) y el vaso se sella. La mezcla se calienta a 140 C durante 60 minutos. Los disolventes se destilan y el compuesto crudo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice utilizajdo CH2CI2/acetato de etilo (10:1 ) y luego CH2CI2/MeOH/NH3 (20:1 :0.1 ) para dar el producto como un sólido blancuzco (520 mg, 87 % de rendimiento); MS (ESI) m/z 340.2 Etapa 13: Preparación de 1 -{4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea: A una solución agitada de trifosgeno (140 mg, 0.47 mmol) en CH2CI2 (6 mL) se agrega 4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenílamina (200 mg, 0.59 mmol) a 25° C. La mezcla de reacción se agita durante 15 min y 4-aminopiridina (166 mg, 1.77 mmol) y NEt3 (814 µ?, 5.89 mmol) se agregan y la mezcla de reacción se agita durante 1 hr adicional. Los disolventes se destilan y la mezcla cruda se purifica por HPLC semi-prep (Método TFA) para dar 1 -{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-¡l)-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-pi (75 mg, 22 % de rendimiento); MS (ESI) m/z 460 Ejemplo 101 : Preparación de 1 -{4-[4-Morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridirj-4-il-urea 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfol (130 mg, 0.28 mmol) y Pd-C (10%, wet) (113 mg) se suspenden en metanoin"HF/CH2CI2 (4:1 :1 ) (30mL) y se hidrogena (en una presión a 1 atm) durante 3h. Después de complexión, el catalizador se remueve mediante filtración sobre Celite™ y los disolventes se remueven in vacuo para obtener el producto crudo, que se purifica por HPLC semi-prep (Método TFA), para dar (32mg=20%rendimiento) de 1 -{4-[4-Morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea; MS (ESI) m/z 462 Ejemplo 102: Preparación de 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea Etapa 1 : Preparación de 3-(4-Cloro-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazin-2-iloxi)-8-metil-8-aza- i biciclo 3.2.1 joctano: En un matraz de tres cuellos equipado con barra de agitación bajo atmósfera N2 tropina (1 g, 4.24 mmol) se suspende en (anhidro) THF (15 mL). La mezcla se enfría a -78° C y BuLi (2M en THF) (5.53 mi, 1.2 eq) se agrega en forma de gotas y la mezcla se le permite calentar a 25° C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción 2,4,-dicloro-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazina (996 mg, 4,24, mmol) se agrega y se le permite agitar durante la noche. Para el trabajo, se agrega éter (100 mL). La capa orgánica se lava con agua (20 mL) y solución salina (20 mL) y se seca sobre MgS04. Se filtra y los disolventes se remueven para obtener un aceite incoloro. La purificación adicional mediante cromatografía flash utilizando CH2CI2/MeOH/NH3 (15:1 :0.1 ) da el producto como sólido blanco (600 mg, 42% de rendimiento); MS (ESI) m/z 340 Etapa 2: Preparación de 4-[4-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-¡l-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenilamina: A un tubo de procesamiento de microondas se agrega dimetoxietano (4 mL), Na2C03 acuoso (2 molar)(1 mL, 2 mmol, 2 eq), (Ph3P)4Pd (85 mg, 0.074 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil- I ¦ [1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (482 mg, 2.21 mmol, 1.5 eq) y el 3-(4-cloro-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (500 mg, 1.47 mmol) y el vaso se sella. La I I mezcla se calienta a 140° C durante 60 minutos. Los disolventes se destilan y el compuesto crudo se purifica por cromatografía de gel de sílice utilizando CH2CI2/acetato de etilo (10:1 ) y después con CH2CI2/MeOH/NH3 (10:1 :0.1 ) para dar el producto como un sólido blancuzco (300mg, 51 % de rendimiento); MS (ESI) m/z 369.
Etapa 3: Preparación de 1 -{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-Í1 ,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea: A una solución agitada de trifosgeno (60 mg, 0.20 mmol) en CH2CI2 (3 mL) se agrega 4-[4-(8-Metil-8-azi-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenilamina (100 mg, 0.25 mmol) a 25° C. La mezcla de reacción se agita durante 15 min y se agregan 4-aminopiridina (70 mg, 0.75 mmol) y NEt3l (346 pL, 2.5 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hr adicional. Los disolventes se remueven y la mezcla cruda se purifica por HPLC semi-prep (Método NH3) para dar 1-{4-[4-(8-metil-8-a2a-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea (28 mg, 22 % de rendimiento); MS (ESI)m/z 517.
Ejemplo 103: Preparación de 4-(3-{4-[4-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenil}-ure¡do)-benzamida A unaj solución agitada de trifosgeno (120 mg, 0.40 mmol) en CH2CI2 (3 mL) se agrega 4-[4-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenilami (200 mg, 0.5 mmol) a 25° jC. La mezcla de reacción se agita durante 15 min y 4-aminobenzamida (204 mg, 1.5 mmol) y NEt3 (692 pL, 5 mmol) se agregan y la mezcla de reacción se agita durante 1 hr adicional. Los disolventes se remueven y la mezcla cruda se purifica por HPLC semi-prep (Método NH3) para dar 4.(3-{4-[4-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]tri benzamida (42 mg, 15 % de rendimiento)MS (ESI) m/z 559.
Ejemplo 104: Preparación de ácido 3-({4-Morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1 ,3,5]triazin-2-¡lamino}-metil)-azetidina-1-carboxílico de terc-butil éster Etapa 1 : Preparación de ácido 3-[(4-Cloro-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazin-2-ilamino)-metil]-azetidina-1 -carboxílico de terc-butil éster: A una solución del ácido 3-aminometil-azetidina-1-carboxílico terc-butil éster de sal HCI (945mg, 4.24 mmol) y NEt3 (856 mg, 8.48 mmol) en THF (10 mL) a 0° C se agrega una suspensión de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]tr¡azina (996 mg, 4.24 mmol) a 0o C. La mezcla de reacción se agita durante otra 1 hr a 0° C y se le permite calentar a 20° C y se agita durante 1-4 hrs para conducir la reacción hasta complexión. Se agrega gel de sílice (20 g) a la mezcla de reacción y el disolvente se remueve dado que el producto se absorbe sobre el gel de sílice. La almohadilla de gel de sílice se coloca en la parte superior de una columna para purificar mediante cromatografía flash utilizando el eluyente CH2Cl2/MeOH/NH3 (20:1 :01 ). Después de unificar la fracción de producto, y evaporación del disolvente, (750 mg, 46% rendimiento) el producto se obtiene como sólido amarillo; MS (ESI) m/z 385 Etapa 2: Preparación de ácido 3-{[4-(4-Am¡no-fenil)-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazin-2-ilamino]-metil}- il]fenil}|3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil] fenil}urea; MS (ESI) m/z 584.7 Ejemplo 164: Preparación de 4-({[4-(4-metil-6-morfol¡n-4-il-1,3,5-triaz¡n-2-il)fenil]carbamo¡l}amino)-N-(1-Jetilpiper¡din-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 530.63.
Ejemplo 165: Preparación de N-[2-(dimetilarnino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-metil-6-morfol¡n-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; MS (ESI) m/z 518.6 Ejemplo 166: Preparación de 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triaz¡n-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; MS (ESI) m/z 516.6.
Ejempjlo 167: Preparación de 1-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-ÍI-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea HRMS: calculado para C3 H39N904 + H+, 602.31978; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 602.3192; Ejemplo 168: Preparación de 1-[4-({4-[2-(dimetilamino) etil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; HRMS: calculado para C33H44N10O4 + H+, 645.36198; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 645.3615; Ejemplo 169: Preparación de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; MS (ESI) m/z 515.6 Ejemplo 170: Preparación de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(2-piperidin-4-iletil)Jmino]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; MS (ESI) m/z 529.65.
Ejemplo 171 : Preparación de 1-{4-[4-(3-metilimidazolidin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5|triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; MS (ESI) m/z 487.5 Ejemplo 172: Preparación de 1-{4-[4-(3-metiltetrahidropirimidin-1(2H)-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3^iridin-3-i MS (ESI) m/z 501.6 Ejemplo 173: Preparación de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(2-piperidin-1-iletoxi)-1 ,3,5 triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; MS (ESI) m/z 530.6 Ejemplo 174: Preparación de 1-(4-{4-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; MS (ESI) m/z 521.58 Ejemplo 175: Preparación de 1-(4-{4-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; MS (ESI) m/z 618.7. azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-tria2in-2-il}fenil)urea; MS (ESI) m/z 423.52.
Ejemplo 214: Preparación de 1-(2-hidroxietil)-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; MS (ESI) m/z 427.51.
Ejemplo 215: Preparación de 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5-· triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; MS (ESI) m/z 460.54.
Ejemplo 216: Preparación de 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5- triazinj2-il}fenil)-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]urea; MS (ESI) m/z 460.54.
Ejemplo 217: Preparación de 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5- triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; MS (ESI) m/z 557.70.
Ejemplo 218: Preparación de 1-{4-[(2,2-dimetilhidrazino)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]- 6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; MS (ESI) m/z 545.65. ' Ejemplo 219: Preparación de 4-{[(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- 1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-pirrolidin-1-ilbenzamida; MS (ESI) m/z 571.69.
Ejemplo 220: Preparación de 1-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-3-(4-{4-[(1-metilet¡l)amino]-6-(8-oxa- 3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; MS (ESI) m/z 546.68.
Ejemplo 221: Preparación de 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; MS (ESI) m/z 489.58 Ejemplo 222: Preparación de 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5-triaz¡n-2-il}fenil)urea; MS (ESI) m/z 503.61.
Ejemplo 223: Preparación de 1-{4-[4-(1-hidroxietil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4- ilureaj; MS (ESI) m/z 421.46.
Ejem'plo 224: Preparación de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3- piridii-4-ilurea; MS (ESI) m/z 514.59.
Ejemplo 225: Preparación de metil 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoato; MS (ESI) m/z 462.51 Ejemplo 226: Preparación de metil 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoato; MS (ESI) m/z 516.55.
Ejemplo 227: Preparación de ácido 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1 ,3>5-triazin- Ejemp o 272: Preparación de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-i!-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 573.4.
Ejemplo 273: Preparación de 1-{4-[4-(6-hidroxi-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-t|iazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; MS (ESI) m/z 504.551.
Ejemplo 274: Preparación de 1-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)- 3- piridin-4-ilurea; MS (ESI) m/z 462.56.
Ejemplo 275: Preparación de 1-[4-(4-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-il)fenilj-3-pir¡din-4-ilurea; MS (ESI) m/z 476.59.
Ejemplo 276: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; MS (ESI) m/z 488.60.
Ejemplo 277: Preparación de 1-(4-{4-[3-(4-metilpiperaz¡n-1-il)propil]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triaz¡n-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; MS (ESI) m/z 517.64.
Ejemplo 278: Preparación de 1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; MS (ESI) m/z 505.63.
Ejemplo 279: Preparación de 1-{4-[4-(3-hidroxipropil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin- 4- iluria; MS (ESI) m/z 435.49.
Ejemplo 280: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxopropil)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea! MS (ESI) m/z 433.47.
Ejemplo 281 : Preparación de terc-butil-7-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1 ,3,5|triazin-2-il)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato HRMS: calculado para C30H37N9O5 + H+, 604.29904; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 604.2993. Ejemplo 282: Preparación de 1-{4-[4-(6,8-dioxa-3-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triaziñ-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea HRMS: calculado para C24H26N804 + H+, 491.21498; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 491.2155. Ejemplo 283: Preparación de 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenjl}-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)urea; MS (ESI) m/z 612.759.
Ejemplo 284: Preparación de 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida; MS (ESI) m/z 572.694.
Ejemplo 285: Preparación de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}urea; MS (ESI) m/z 625.78 Ejemplo 286: Preparación de N-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]piperazina-1-carboxamida; MS (ESI) m/z 506.61 Ejemplo 287: Preparación de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)fenil]urea; MS (ESI) m/z 543.63.
Ejemplo 288: Preparación de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(mitilamino)metil]fenil}urea; MS (ESI) m/z 556.67.
Ejemplo 289: Preparación de 1-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-3-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; MS (ESI) m/z 600.73.
Ejemplo 290: Preparación de l^-^-morfolin^-il-e-ÍQ-oxa-SJ-diazabiciclo^.S.ljnon-S-il^l .S.S-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; MS (ESI) m/z 503.57.
Ejemplo 291: Preparación de 1-{4-[4-(7-metil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; MS (ESI) m/z 517.60.
Ejemplo 292: Preparación de 1-{4-[4-(7-acetil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; MS (ESI) m/z 545.61.
Ejemplo 293: Preparación de 1-(4-{4-[7-(metilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; MS (ESI) m/z 581.66.
Ejemplo 294: Preparación de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-propil-1 ,3,5-triazii-2-il)fenil]urea; MS (ESI) m/z 517.4.
Ejemplo 295: Preparación de 1-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazij-2-il)fenil]urea; MS (ESI) m/z 492.2.
Ejemplo 296: Preparación de 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; MS (ESI) m/z 503.
Ejemplo 297: Preparación de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; MS (ESI) m/z 530.701.
Ejemplo 298: Preparación de 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3 5-triazin-2-il)fenil]urea; MS (ESI) m/z 544.684. (p¡ridin{4-ilmet¡l)benzamida MS (ESI) m/z 539.4; MS (ESI) m/z 270.2.
Ejemplo 322: Preparación de 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; MS (ESI) m/z 558.711.
Ejemplo 323: Preparación de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbo metilpropil)-6-morfolin-4-¡l-1 ,3,5-triazin-2-il]fen MS (ESI) m/z 586.765.
Ejemplo 324: Preparación de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-tnazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 560.727.
Ejemplo 325: Preparación de 1-metil-3-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)imino]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; MS (ESI) m/z 515.62.
Ejemplo 326: Preparación de 1-ciclopropil-3-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; MS (ESI) m/z 541.66.
Ejemplo 327: Preparación de 1-(2-fluoroetil)-3-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; MS (ESI) m/z 547.64.
Ejemplo 328: Preparación de 1-(2-hidroxietil)-3-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1 -ilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; MS (ESI) m/z 545.65.
Ejemplo 329: Preparación de 4-{[(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)ámino]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida; MS (ESI) m/z 620.72.
Ejemplo 330: Preparación de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-fenilurea; MS (ESI) m/z 577.69.
Ejemplo 331 : Preparación de 1-metil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; MS (ESI) m/z 529.67.
Ejemplo 332: Preparación de 1-ciclopropil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclot3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; MS (ESI) m/z 555.71.
Ejemplo 333: Preparación de 1-(2-fluoroetil)-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa- 3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; MS (ESI) m/z 561.69.
Ejemplo 334: Preparación de 4-[({4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3- fuerte. MS (ES+) = 443.2 (M+H)+ Preparación de 8-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1 -il)-6-(4-nitrofenil)-1 ,3,5-tr azin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano Una solución de ((2S,5R)-1-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(4-nitrofenil)-1 ,3,5-triazin-2-il)pirrolidina-2,5-diil)dimetanol (aproximadamente 2.7 mmol) en diclorometano (15 mL) se trata sucesivamente con terc-butil dimetil clorosilano (1.0 g, 6.8 mmol) y imidazol (0.55 g, 8.1 mmol). La suspensión resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se apaga con agua. La fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentran hasta secado bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía flash automatizada (hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el material del título. MS (ES+) = 671.4 (M+H)+ Preparación de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)p¡rrolidin-1-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina Una suspensión de paladio sobre carbono (10 %, 50 mg) y 8-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)p¡rrolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1 ,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0.55 g, 1.2 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agita bajo un balón de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtra a través de una almohadilla dé celita de tierra diatorlácea de Celite™ y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una espuma tostada (0.42 g, 80 %). MS (ES+) = 642.4 (M+H)+ Ejemplo 347: Preparación de 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-piridin-4-ilurea Una solución de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-¡l)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butild metilsililoxi)metil)pirrolidin-1-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (0.16 mmol) en diclorometano (4 mL) se trata sucesivamente con trietilamina (1.6 mmol, 210 pL) y un trifosgeno (24 mg, 0.08 mmol) solución en diclorometano (500 pL). Después de 5 minutos, la mezcla se trata con una solución de 4-aminopiridina (45 mg, 0.48 mmol) en tetrahidrofurano caliente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se apaga con metanol y se concentra hasta secado. El residuo crudo se trata con a solución de cloruro de hidrógeno saturada en metanol. Luego que se completa la destilación, la El 4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclot3.2.1]oct-3-il-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (50 mg, 0.127 mmol) se disuelve en diclorometano (1.5 mL) y trietilamina (0.120 mL) y se agrega a una solución de trifosgeno (17 mg) en diclorometano (0.5 mL). Se agita durante 5 minutos luego se agrega N-(4-aminofenil)-N2,N2-dimetilglicinamida (27 mg, 0.14 mmol). Se purifica mediante Gilson HPLC para proporcionar el compuesto del título como la sal TFA: 31.8 mg (35%) (M+H) m/z 614.3.
Ejemplo 353: Preparación de N-[4-({[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-2-pirrolidin-1-ilacetamida El 4 4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (50 mg, 0.127 mmol) se disuelve en diclorometano (1.5 mL) y trietilamina (0.120 mL) y se agrega a una solución de trifosgeno (17 mg) en diclorometano (0.5 mL). Se agita durante 5 minutos luego se agrega N-(4-aminofenil)-2-pirrolidin-1-ilacetamida (30 mg, 0.14 mmol) Se purifica mediante Gilson HPLC para proporcionar el compuesto del título como la sal TFA: 63.1 mg (66%) (M+H) m/z 640.3.
Ejemplo 354: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabicíclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazina-1-carboxilato disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitución aromática de nucleófilo.
Luego de la formación de urea utilizando metilamina, el intermedio Boc-piperazina se trata con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 516.3.
Ejemplo 355: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1- I il)fenilamino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-ciclopropilurea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazina-1-carboxilato disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitución aromática de nucleófilo.
Luego de la formación de urea utilizando ciclopropilamina, el intermedio Boc-piperazina se trata con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 542.3.
Ejemplo 356: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2-fluoroetil)urea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , comercialmente terc-butil 4-(4-aminofenil)píperazina-1-carboxilato utilizando disponible en la segunda etapa de sustitución aromática de nucleófilo. Luego de la formación de urea utilizando 2-fluoroetilamina, el intermedio Boc-piperazina se trata con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 548.3.
Ejemplo 357: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperaz¡n-1-il)fenilamino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2-hidroxietil)urea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazina-1-carboxilato disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitución aromática de nucleófilo. Luego de la formación de urea utilizando 2-aminoetanol, el intermedio Boc-piperazina se trata con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 546.3.
Ejemplo 358: Preparación de 4-(3-(4-(4-(8-oxa-3-ázabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida Se prepara como se muestra en el Esquema 1, utilizando terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazina-1-carboxilato disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitución aromática de nucleófilo.
Luego de la formación de urea utilizando 4-aminobenzamida, el intermedio Boc-piperazina se trata con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 621.3.
Ejemplo 359: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazina-1-carboxilato disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitución aromática de nucleófilo. Luego de la formación de urea utilizando anilina, el intermedio Boc-piperazina se trata con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 578.3.
Ejemplo 360: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piper¡din-4-ilamino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilurea Se pjepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitución aromática de nucleófilo. Luego de la formación de urea utilizando etilamina, el intermedio Boc-piperazina se trata con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 453.6.
Ejemplo 361 : Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-et¡lurea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metilbenceno-1 ,4-diamina en la etapa de formación de urea. (M+H) 61 .3.
Los intermedios requeridos de benceno-1 ,4-diamina para los siguientes ^compuestos sé preparan como se describe en el Esquema 4.
Ejemplo 362: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilurea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formación de urea. (M+H) 640.4.
Preparación de 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina: Se prepara a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo 363: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilurea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando N1-(2-metoxietil)benceno-1 ,4-diamina en la etapa de formación de urea. (M+H) 587.3.
Preparación de N1-(2-metoxietil)benceno-1 ,4-diamina: Se prepara a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo 364: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilurea Se pjepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 2-(4-aminofenilamino)etanol en la etapa de formación de urea. (M+H) 573.3.
Preparación de 2-(4-aminofenilamino)etanol: Se prepara a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema Ejemplo 365: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilurea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando N1-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-1 ,4- aminobencilcarbamato en la etapa de formación de urea. Luego de la formación de urea, el intermedio Boc-amina se trata con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 489.3. . Ejemplo 383: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1 ,3,5-" triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando disponible comercialmente 4-(pirrolidin-1- ilmetil)anilina en la etapa de formación de urea. (M+H) 543.3.
Ejemplo 384: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1 ,3,5- triazin- 2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)urea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. (M+H) 573.3.
Ejemplo 385: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin 2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)urea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. (M+H) 547.3.
Preparación de 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina: Se prepara a partir de 4-fluoronitrobenceno y el alcohol apropiado como se muestra en el Esquema 5.
Ejemplo 386: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1 ,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)urea Se prjepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. (M+H) 559.3.
Ejemplo 387: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1 ,3,5- triazi|-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1 -il)fenil)urea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazina-1- carboxilato disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. Luego de la formación de urea, el intermedio Boc-amina se trata con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 544.3.
Ejemplo 388: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1 ,3,5- tr¡azin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetHamino)piperid¡n-1-¡l)fenil)urea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formación de urea. (M+H) 586.4.
Ejemplo 389: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropil(metil)amino)-1 ,3,5-t|iazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible comerlialmente en la etapa de formación de urea. (M+H) 572.3.
Ejemplo 390: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropil(metil)amino)-1 ,3,5-t|iazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)urea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. (M+H) 531.3.
Ejemplo 391 : Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropil(metil)amino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)urea Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa Le formación de urea. (M+H) 561.3.
Ejemplo 392: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea (Esquema 6).
Etapa 1 : Preparación de 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1 ,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano: Se prepara una solución de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1 ,3,5-triaz¡na (1.25 g, 4.61 mmol) en acetona (20 mL) y agua helada (20 mL). A esto se agrega en forma de gotas durante 10 minutos una suspensión de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-clorhidrato (0.655 g, 4.38 mmol) y bicarbonato de sodio (0.775 g, 9.22 mmol) en acetona (15 mL) y agua (15 mL). La solución tostada resultante se le permite agitar a 0o C durante 2 horas, luego gradualmente se le permite calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión café clara se filtra y se lava con agua. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con 0-1.5% metanol en cloruro de metileno para proporcionar 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1 ,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0.89 g, 56%) como un sólido blancuzco. (M+H) 348.1.
Etapa 2: Preparación de 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano: Se prepara una solución de 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1 ,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabici'clo[3.2.1]octano (0.450 g, 1.29 mmol) en acetona (5 mL) y agua (10 mL). A esto se agrega carbonato de sodio (0.274 g, 2.59 mmoles), seguido por tiomorfolina (0.134 mi, 1.42 mmol). La suspensión tostada clara resultante se le permite agitar a 60° C durante 2.5 horas. La suspensión se filtra y el sólido se lava con agua y se seca in vacuo para proporcionar 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0.455 g, 85%) como un sólido blanco. HRMS 415.1546 (M+H, cale), 415.1526 (M+H, obs.).
Etapa 3: Preparación de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina: Se prepara una suspensión de 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0.418 g, 1.01 mmol) en piridina (3 mi) y DMF (6 mi). Dihidrato de cloruro de estaño (II) (0.569 g, 2.52 mmol) luego se agrega y la suspensión blancuzco se le permite agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, tiempo en el cual la suspensión es amarilla clara. La suspensión se filtra, se lava con metanol, y se concentra. La reacción LMCS indicada no se hace hasta j complexión. El producto crudo se disuelve en DMF (6 mi) y piridina (3 mi) y dihidrato de cloruro estaño (II) adicional (0.569 g, 2.52 mmol) se agrega. La solución se le permite agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se filtra. El precipitado se lava con metanol y el filtrado se concentra para proporcionar 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1 ,3,5 triazin-2-il)anilina (0.195 g, 50%) como un sólido amarillo. (M+H) 385.1.
Etapa 4: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea: El método de la formación de urea utilizando trifosgeno y trietilamina en cloruro de metileno, se describe en el Esquema 1 , se utiliza utilizando disponible comercialmente piridin-3-amina como el componente amina. La purificación por HPLC (5-95% acetonitrilo en agua durante 20 minutos, 0.05% amortiguador TFA, Columna Waters Atlantis) se proporciona 1 -(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea (0.032 g, 63%) como un sólido blancuzco. (M+H) 505.2. componente amina. La purificación por HPLC (5-95% acetonitrilo en agua durante 20 minutos, 0.05% amortiguador TFA, Columna Waters Atlantis) se proporciona 1 -(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fen (0.034 g, 75%) como un sólido amarillo claro. (M+H) 486.2.
Ejemplo 405: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fe'nil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando disponible comercialmente 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 44 mg (82%); (M+H) 583.3.
Ejemplo 406: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7; la síntesis representativa se describe adelante. Preparación de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina: Una solución de 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1 ,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (se prepara como se describe en el Ejemplo DJR-51 , Etapa 2) (0.260 g, 0.658 mmol) en acetato de etilo (5 mi), metanol (5 mi), y se prepara cloruro de metileno (2 mi - se agrega debido a la pobre de solubilidad de SM en EA/metanol) y se agrega 10% paladio sobre carbono (0.078 g, 30% en peso). El matraz se purga con gas de hidrógeno (balón) y se le permite agitar bajo presión positivo de hidrógeno durante 16 horas. Se agrega paladio sobre carbono adicional (0.039 g) y la suspensión se purga con gas de hidrógeno (balón) y se agita durante un adicional de 3 horas. El matraz se purga con gas de hidrógeno y se agita durante un adicional de 1 hora. La suspensión se filtra a través de Celite™, la torta de filtro se lava con acetato de etilo, y el filtrado se concentra para proporcionar 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran|4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (0.220 g, 91 %) como un sólido blancuzco. HRMS 368.2080 (M+H, cale), 368.2085 (M+H, obs.).
Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea : El método de la formación de urea utilizando trifosgeno y trietilamina en cloruro de metileno, se describe en el Esquema 1 , se utiliza utilizando disponible comercialmente piridin-4-amina como el componente amina. La purificación por HPLC (5-95% acetonitrilo en agua durante 20 minutos, 0.05% amortiguador TFA, Columna Waters Atlantis) se proporciona 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-^ (0.046lj g, 82%) como un sólido blancuzco. (M+H) 488.2.
Ejemplo 407: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 54 mg (79%); (M+H) 585.3.
Ejemplo 408: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 49 mg (73%); (M+H) 572.3.
Ejemplo 409: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,Ltriazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible comercialmente en la etapa de Oformación de urea. Rendimiento; 21 mg (33%); (M+H) 544.3.
Ejemplo 410: Preparación de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando piridin-4-amina disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 45 mg (70%); (M+H) 489.2.
Ejemplo 411: Preparación de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triaz¡n-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando piridin-3-amina disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 60 mg (95%); (M+H) 489.2.
Ejemplo 412: Preparación de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 69 mg (90%); (M+H) 586.3.
Ejemplo 413: Preparación de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anil¡na disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 73 mg (94%); (M+H) 600.3.
Ejemplo 414: Preparación de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 56 mg (75%); (M+H) 571.3.
Ejemplo 415: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando piridin-3-amina disponible comeijcialmente en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 44 mg (66%); (M+H) 503.2.
Ejemplo 416: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando piridin-4-amina disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 35 mg (53%); (M+H) 503.2.
Ejemplo 417: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilp¡perazin-1-il)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 58 mg (62%); (M+H) 600.3.
Ejemplo 418: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5|triazin-2-il)fen¡l)-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 41 mg (45%); (M+H) 585.5.
Ejemplo 419: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dirnetilamino)etoxi)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 43 mg (47%); (M+H) 589.3.
Ejemplo 420: Preparación de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando piridin-3-amina disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 45 mg (77%); (M+H) 476.2.
Ejemplo 421: Preparación de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetra idro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 53 mg (75%); (M+H) 573.3.
Ejemplo 422: Preparación de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-¡l)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazina-1-carboxilato disponible comercialmente en la etapa de formación de urea. Luego de la formación de urea, el intermedio Boc-piperazina se trata con TFA para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento; 63 mg (90%); (M+H) 559.3.
Ejemplo 423: Preparación de 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-¡l)fenil)-3-(4-((S)-3-metilpiperazin-1 -il)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando (S)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazina-1 -carboxilato en la etapa de formación de urea. Luego de la formación de urea, el intermedio Boc-piperazina se trata con TFA para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento; 60 mg (71%); (M+H) 573.3.
Preparación de (S)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazina-1 -carboxilato: Se prepara a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo 424: Preparación de 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazín-2-il)finil)-3-(4-((R)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)urea Ejemplo 427: Preparación de (R)-1-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 34 mg (51 %); (M+H) 562.3.
Ejempjlo 428: Preparación de (R)-1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando disponible comercialmente 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 66 mg (93%); (M+H) 587.3. Ejemplo 429: Preparación de (R)-1-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrarlidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-tr¡azin-2-il)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 66 mg (91 %); (M+H) 601.4.
Preparación de 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)anilina: Se prepara a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo 430: Preparación de (R)-1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 69 mg (95%); (M+H) 601.4.
Ejemplo 431 : Preparación de (R)-1 -(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 38 mg (52%); (M+H) 601.3.
Los intermedios (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanona se preparan como se muestra en el Esquema 8 se utilizan para elaborar los siguientes compuestos.
Ejemplo 432: Preparación de (R)-1-(4-(4-isopropilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1- Ejemplo 438: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea: Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metaiona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 36 mg (46%); (M+H) 613.3.
Ejemplo 439: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-¡sopropilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 41 mg (50%); (M+H) 641.3.
Los siguientes compuestos 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-urea se preparan como se muestra en el Esquema 9.
Ejemplo 440: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea : Etapa 1 : Preparación de (R)-4-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfoiina: Una solución de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1.25 g, 4.61 mmol) y bicarbonato de sodio (0.775 g, 9.22 mmol) en acetona (20 mL) y agua helada (20 mL) se prepara. A este se agrega en forma de gotas durante 5 minutos (R)-3-metilmorfolina (0.466 g, 4.61 mmol). La solución tostada resultante se le permite agitar a 0° C durante 2 horas, luego gradualmente se le permite calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión café clara se filtra y se lava con agua para proporcionar (R)-4-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1 ,3,5-triaz¡n-2-il)-3-metilmorfolina (1.40 g, 90%) con un sólidoj café claro. HRMS 336.0857 (M+H, cale), 336.0845 (M+H, obs.).
Etapa 2: Preparación de 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano: Una solución de (R)-4-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1 ,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolina (0.94 g, 2.80 mmol) en acjetona (10 mL) y se prepara agua helada (10 mL). A esto se agrega en forma de gotas durante 10 minutos una suspensión de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-clorhidrato (0.419 g, 2.80 mmol) y bicarbonato de sodio (0.470 g, 5.60 mmol) en acetona (10 mL) y agua (10 mL). La solución tostada resultante se le permite agitar a 0o C durante 2 horas, luego gradualmente se le permite calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspensión café clara se filtra y se lava con agua para proporcionar 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1 ,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0.964 g, 83%) Jomo un sólido café. HRMS 413.1931 (M+H, cale), 413.1936 (M+H, obs.).
Etapa 3: Preparación de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina: Se prepara una solución de 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1 ,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0.915 g, 2.22 mmol) en acetato de etilo (10 mi), metanol (10 mi), y cloruro de metileno (5 mi - se agrega debido a la pobre de solubilidad de SM en EA/metanol) y se agrega 10% (ialadio sobre carbono (0.270 g, 30% en peso). El matraz se purga con gas de hidrógeno (balón) y se le permite agitar bajo presión positivo de hidrógeno durante 16 horas. La suspensión se filtra a través de Celite™, la torta de filtro se lava con acetato de etilo, y el filtrado se concentra para proporcionar 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (0.587 g, 69%) como un sólido blancuzco. (M+H) 383.3.
Etapa 4: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin|-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea : El método de la formación de urea utilizando trifosgeno y trietilamina en cloruro de metileno, se describe en el Esquema 1, se utiliza utilizando disponible comercialmente 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina como el componente amina. La purificación por HPLC (5-95% acetonitrilo en agua durante 20 minutos, 0.05% amortiguador TFA, Columna Waters Atlantis) se proporciona 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabic¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-6-((R)-3-metilmorfon il)fenil)urea (0.0761 g, 95%) como un sólido amarillo claro. (M+H) 614.3.
Ejemplo 441: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclof3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1 ,3,5|triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)urea : Se prepara como se muestra en el Esquema 9, utilizando 4-(4-¡sopropilpiperazin-1-il)anilina en la etapa dé formación de urea. Rendimiento; 82 mg (100%); (M+H) 628.4.
Ejemplo 442: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil)urea: Se prepara como se muestra en el Esquema 9, utilizando 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 32 mg (39%); (M+H) 626.3. amina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 80 mg (96%); ( +H) 616.4.
Ejemplo 450: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea: Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 79 mg (95%); (M+H) 616.3.
Ejemplo 451: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea: Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-¡l)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 18 mg (20%); (M+H) 644.4.
Ejemplo 452: Preparación de 4-(3^(4-(4>6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamida: Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando disponible comercialmente 4-amino-N.N-dimetilbenzamida en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 43 mg (57%); (M+H) 561.3.
Ejemjlo 453: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea: Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando disponible comercialmente 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 61 mg (79%); (M+H) 573.3.
Ejemplo 454: Preparación de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida: Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando disponible comercialmente 4-aminobenzamida en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 22 mg (21%); (M+H) 530.2.
Ejemplo 455: Preparación de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamida: Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando disponible comercialmente 4-amino-N,N-dimetilbenzamida en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 22 mg (21 %); (M+H) 558.3.
Ejemplo 456: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)urea: Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando (4-aminofenil)(pirrolidin-1-il)metanona en Ejemplo 460: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5^triazin-2-il)fenil)-3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)urea: Se prepara como se muestra en el Esquema 7, utilizando (4-aminofenil)(morfolino)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 25 mg (21 %); (M+H) 600:3.
Preparación de (4-aminofenil)(morfolino)metanona: Se prJpara a partir de cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esqueijria 8.
Ejemplo 461 : Preparación de 1 -(4-(2-aminoetilamino)fenil)-3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea: Se prepara como se muestra en el Esquema 1 , utilizando di-Boc protected N1-(2-aminoetil)benceno-1 ,4-diamina en la etapa de formación de urea. Luego de la formación de urea, el intermedio di-Boc-amina se trata con TFA para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento; x mg (x%); HR S 572.3092 (M+H, cale), 572.3098 (M+H, obs.).
Preparación de di-Boc protegido N1-(2-aminoetil)benceno-1 ,4-diamina: Se prepara a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo 462: Preparación de 4-({[4-(4-{4-[(metilcarbamoil) amino] fenil}-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il) finil] carbamoil} amino) benzamida Etapa 1 : Preparación de fenil 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (25.0g, 114 mmol) y piridina (4mL¡ 57 mmol)en diclorometano seco (250 mL) cloroformato fenilo (12mL, 114 mmol) se agrega en forma de gotas a -10° C. La mezcla de reacción se agita a -10° C durante 30 min y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano (100 mL) y se lava con agua (2 x 70 mL). La capa orgánica se seca sobre anhidro Na2S0 y se concentra para obtener el producto crudo. Luego el producto crudo se disuelve en éter de dietilo (15 rjiL) y se sónica durante 10 min y luego se agrega pentano (30 mL). El sólido resultante se filtra y se lava con pentano para dar fenil 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenilcarbamato (26gj 88% de rendimiento). 1HRMN (300 MHz, CDCI3): d 7.8 (d, 2H) 7.5 (d, 2H), 7.4(m, 2H), 7.2(m, 3H), 7.0(s, 1 H), 1.3(s, 12H). Etapa 2: Preparación de 1-metil-3-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) urea Una rJezcla de fenil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato (26g, 76.6mmol)), 2.0M etilamina/THF (265 mL, 530 mmol) en 150 mL de THF se agita a temperatura ambiente durante 6 horas, luego exceso disolvente se destila de la mezcla de reacción; residuo se disuelve en agía, se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre Na2S0 anhidro, se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice al utilizar 5-60% acetato de etilo en éter como un eluyente. Para dar 1-metil-3- [4-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea.(20g, 88%rendimiento) como sólido blanco. 1HRMll (300 MHz, CDCI3): d 7.7 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.7(s, 1H), 5.0(s, 1H), 2.8(s, 3H), 1.2(s, 12H). Etapa 3: Preparación de 4-(4, 6-dicloro-1 ,3,5-triazin-2-il) morfolina Se agrega morfolina (9.5mL, 108 mmol)) a una solución de cloruro cianúrico (20g, 108 mmol) en cloroformo (10 mL) y se agita a -5o C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con agua, se extraJ con diclorometano. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Crudo el producto se purifica por gel de sílice (100-200 malla) cromatografía de columna utilizando 5% acetato de etilo en pet-éter como un eluyente para dar 4-(4,6-dicloro-1 ,3,5-triazin-2-il)morfolina (10g, 39% de rendimiento).
EtapaL: Preparación de 1-(4-(4-cloro-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea Una mezcla del compuesto 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (10g, 42.7 mmol), Pd (PPh3)4 (2.46g, 2.1 mmol), 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea.(11.7g, 42.4 mmol) y 1 N Na2C03 (168mL, 168 mmol)en 1 ,2-dimetoxietano desgasificado (400mL) se calienta a 65° O I durante 8 horas bajo atmósfera N2. La mezcla de reacción se filtra, se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo y se lava con agua, solución salina, se seca sobre anhidro Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por gel de sílice (100-200 mallJ) cromatografía de columna utilizando 20-60% acetato de etilo en pet-éter como un eluyente. Para dar 1-(4-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea (5.0g, 34% de rendimiento). 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.4 (br, 1 H), 8.2(d, 2H), 7.6(d, 2H), 6.6 (br, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.8(m, 6H), 2.8 (s, 3H).
Etapa 5: Preparación de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del Ejemplo 462 etapa 4 utilizando 1-(4-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. Rendimiento 2g, 45% de rendimiento.
Etapa 6: Preparación de fenil 4-carbamoilfenilcarbamato A una solución de 4-aminobenzamida (5.0g, 36.7 mmol) y piridina (2.9g, 36.7mmol)) en CH2CI2 seco (1j00 mL) a -10° C, cloroformato fenilo (6.9g, 44.1 mmol) se agrega en forma de gotas, se agita a -10° C durante 30 min y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos La mezcla de reacción se diluye con CH2CI2 (100 mL) y se lava con agua (2 x 70 mL). La capa orgánica se seca sobre anhidro Na2S0 y se concentra para obtener el producto crudo. El producto crudo se disuelve en éter dé dietilo (15 mL) y se sónica durante 10 minutos y luego se agrega pentano (30 mL), el sólido resultante se filtra y se lava con pentano para dar fenil 4-carbamoilfenilcarbamato (7.2g, 77% de rendimiento).
Etapa 7: Preparación de 4-({[4-(4-{4-[(met¡lcarbamoil) amino] fenil}-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil] carbamoil} amino) benzamida A una solución de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea (0.6g, 1.5 mmol) y trietilamina (4-5 mL) en DMF seco (10 mL), fenil 4-carbamoilfenilcarbamato (1.15g, 4.5mmol).) se agrega a temperatura ambiente y la mezcla se calienta a 90° C durante 10 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se apaga con agua helada y el sólido resultante se filtra para obtener producto crudo. Crudo el producto se purifica por HPLC preparativo para dar 4-({[4-(4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida (45mg, 5.3% de rendimiento).
Ejemplo 463: Preparación de 1-{4-[4-(3, 5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil) amino] fenil}-1.3.& •triazin-2-il] fenil}-3-piridin-3-ilurea Etapa 1 : Preparación de 4-(4, 6-dicloro-1 ,3,5-triazin-2-il)-3, 5-dimetilmorfolina El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 462 etapa 3 utilizando cloruro cianúrico y 3, 5-dimetilmorfolina. Rendimiento 5g, 35% de rendimiento. 1HRIvlN (300 MHz, CDCI3): d 4.6 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.8(m, 2H), 1.2(d, 6H).
Etapa 2: Preparación de 1-(4-(4-cloro-6-(3, 5-dimetilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 462 etapa 4 utilizando 4-(4l6-dicloro-1 ,3,5-triazin-2-il)-3,5-dimetilmorfolina y 1-metil-3- [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea.. Rendimiento 1.15g, 16% de rendimiento.
Etapa 3: Preparación de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3, 5-dimetil morfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 462 etapa 4 utilizando 1 -(4-(4-cloro-6-(3,5-dimetilmorfolino ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y 4-(4,4,5,5-tetraJetil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. Rendimiento 2g, 86% de rendimiento.
Etapa 4: Preparación de fenil piridin-3-ilcarbamato El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 462 etapa 6 utilizando 3-aminopiridina y cloroformato fenilo. Rendimiento 7g, 62% de rendimiento.
EtapJ 5: Preparación de 1-{4-[4-(3, 5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil) amino] fenil}-1 ,3,5-triazin-2-il] fenil}-3-piridin-3-ilurea El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3, 5-dimetilmorfolino)-1,3,5-tr¡azin-2-il) fenil)-3-metilurea y fenil piridin-3-ilcarbamato. Rendimiento 77mg, 6% de rendimiento.
EJEMPLO 464: Preparación de 4-[({4-[4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fen¡l}carbamoil)amino]benzamida Etapa 1 : Preparación de 3-(4, 6-dicloro-1 ,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1 ]octano El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 462 etapa 3 utilizando cloruro cianúrico y 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1 joctano. Rendimiento 10g, 47% de rendimiento.
Etapa 2: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 462 etapa 4 utilizando 3-(4,6-dicloro-1 ,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y 1-metil-3- [4-(4,4,5,5-tetraínetil- [1 ,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea.. Producción 5g, 29% de rendimiento. utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea y fenil piridin-3-ilcarbamato. Rendimiento 77mg, 6% de rendimiento.
Ejemplo 468: Preparación de 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil) amino] fenil}-1 ,3,5-tjiazin-2-¡l) fenil] urea Etapa jl : Preparación de fenil piridin-4-ilcarbamato El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 462 etapa 6 utilizando 4-aminopiridina y cloroformato fenilo. Rendimiento 6g, 534% de rendimiento.
Etapa 2: Preparación de 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil) amino] fenil}- ,3,5-triazin-2-il) fenil] urea El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil )-3-metilurea y fenil piridin-4-ilcarbamato. Rendimiento 75mg, 3.9% de rendimiento.
Ejemplo 469: Preparación de 3-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3, 5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea y fenil 3- carbamoilfenilcarbamato. Producción 56mg, 4.1% de rendimiento.
Ejemplo 470: Preparación de 4-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3, 5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea y fenil 4- carbamoilfenilcarbamato. Rendimiento 70mg, 12.8% de rendimiento.
Ejemplo 471 : Preparación de 1-metil-3-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1 ]oct-3-il)-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil) amino] fenil}-1 ,3,5-triazin-2-il] fenil} urea El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octano-3-il)-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea y fenil piridin-4-ilcarbamato. Producción 51 mg, 4% de rendimiento.
Ejemplo 472: Preparación de 1-{4-[4-(3, 5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil) amino] fenil}- T,3,5-triazin-2-il] fen¡l}-3-piridin-4-ilurea El compuesto del titulo se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3, 5-dimetilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il) fen¡l)-3-metilurea y fenil piridin-4-ilcarbamato. Rendimiento 15mg, 0.8% de rendimiento.
Ejemplo 473: Preparación de N-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil]-2, 2-difluoroacetamida Etapa : Preparación de 4, 4'-(6-cloro-1 ,3,5-triazina-2, 4-diil)dimorfolina Una solución de morfolina (8.71 g, lOOmmol) en 100 mL De metileno se agrega en forma de gotas a una mezcla de cloruro cianúrico (9.22 g, 50.0 mmol) y trietilamina (10.1g, 100mmol) en 200 mL de cloruro' de metileno a 0° C. Luego la mezcla de reacción se agita a 0° C durante 1hr y lentamente se calienta hasta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hr, la mezcla de reacción se filtra para remover la sal de clorhidrato trietilamina. El filtrado se concentra para dar 4, 4'-(6-cloro-1 ,3,5-triazina-2, 4-diil) dimorfolina (14.2g, 100 rendimiento) como un sólido blanco. HPLC: Tr= 2.43min; MS 286, 288 [M+H].
Etapa 2: Preparación de 4-(4, 6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina Una mezcla de 4,4'-(6-cloro-1 ,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina (1.40g, 4.90 mmol), 4-(4,4,5,5-tetraJetil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2.62g, 11.9mmol) y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (282 mg, 0^40 mmol) en 2M de solución de carbonato de sodio acuosa(10 mL, 20 mmol) y 40 mL de D E se agita a 80° C durante 2hr. La mezcla de reacción se diluye con 300 mL de acetato de etilo y se lava con agua. La capa orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía flash (ISCO, 120g de columna de gel de sílice eluyendo con 0-100% EtOAc/Hexano) para dar 4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (0.68g, 40%rendimiento). HPLC: Tr= 2.09min; MS 343 [M+H]. Etapa 3: Preparación de N-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-?p3???-2-??) fenil]-2, 2-difluoroacetamida A una mezcla de ácido 2, 2-difluoroacético (20 mg, 0.21 mmol), HBTU (76mg, 0.2 mmol), y DIEA (52 mg, 0.40 mmol) en 2 mL de DMF se agrega 4-(4, 6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il) anilina (40 mg, 0.12 mmol). La reacción se agita a 60° C 16hr. Luego la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se purifica mediante cromatografía de fase inversa para dar N-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil]-2, 2-difluoroacetamida (23mg, 46% de rendimiento). HPLC: Tr= 2.19min; MS 421 [M+H].
Ejemplo 474: Preparación de N-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil]-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2- amina I Una mezcla de 4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)an¡lina (40 mg, 0.12 mmol), imidazolidina-2-tiona (15mg, 0.15 mmolO y cloruro de mercurio (II) (40mg, 0.15 mmol) en 2 mL de DMF se agita a 140° C 16hr. Luego la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de Celite™. La filtración se concentra y se purifica mediante cromatografía de fase inversa para dar N-[4-(4, 6-dimorfilin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil]-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2- amina (9.0mg, 22% de rendimiento). HPLC: Tr= 1.74min; MS 411 [M+H].
Ejemplo 475: Preparación de 2, 4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il) fenil]-1 ,3,5-triazina Etapa 1 : Preparación de 4-(4, 6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 473 etapa 2 utilizando 4,4'-(6-cloro-1 ,3,5-triazina-2, 4-diil) dimorfolina y ácido 4-cianofenil-borónico. Rendimiento 86 mg! 50% de rendimiento; HPLC: Tr= 2.60min; MS 353 [M+H].
Etapa L: Preparación de 2, 4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il) fenil]-1 ,3,5-triazina Una mezcla de 4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (11mg, 0.031 mmol), azida de sodio (5.5mg, 0.085 mmol) y clorhidrato trietilamina (6.0mg, 0.043mmol) en 2 mL de DMF se agita a 120° C durante 6hr. Luego la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se purifica mediante cromatografía de fase inversa para dar 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1 ,3,5-triazina. Rendimiento 12mg, 97% de rendimiento; HPLC: Tr= 2.09min; MS 394 [M-H].
Ejemplo 476: Preparación de 1-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil]-3-metilurea EtapJ 1 : Preparación de 1-Metil-3- [4-(4, 4, 5, 5-tetrametil- [1 , 3, 2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea Una mezcla de 2-(4-isocianatofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (750mg, 3.06 mmol), 2.0M Metilamina/THF (2.3 mL, 4.60 mmol) en 50 mL de THF se agita a temperatura ambiente durante 6 hr. Luego la mezcla de tracción se concentra para dar 1-metil-3- [4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-[1 , 3 2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea. (760 mg, 90% rendimiento). Tr= 2.21 min; 277 [M+H].
Etapa 2: Preparación de 1-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il) fenil]-3-metilurea El compuesto del título se prepara mediante el siguiente procedimiento del ejemplo 473 etapa 2 utilizando 4,4'-(6-cloro-1 ,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina y 1-Metil-3- [4-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2] 25 minutos. Después de concentración, se obtiene el compuesto del título como su sal de ácido trifluoroacético (75 mg). MS (ES+) = 533.3 (M+H)+ Ejemplo 668: Preparación de 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolid¡n-1-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 ,3,5-tnaz¡n-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea Una solución de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetils¡liloxi)metil)pirrolidin-1-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)anilina (0.25 g, 0.39 mmol) en diclorometano (5 mL) se trata sucesivamente con trietilamina (500 µ?) y un trifosgeno (59 mg, 0.08 mmol) solución en diclorometano (1 mL). Después de 5 minutos, la mezcla se trata con 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (150 mg). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se apaga con metaJol y se concentra hasta secado. El residuo crudo se trata con una solución de cloruro de hidrógeno saturada en metanol. Luego que se completa la destilación, la mezcla se concentra hasta secado y el residuo se purifica mediante cromatografía líquida de alto desempeño de fase inversa utilizando una columna Fenomenex Gemini que corre un gradiente de elución de 5 % acetonitrilo/55 % de 0.1 % ácido trifluoroacético acuoso a 50 % acetonitrilo durante 15 minutos. Después de concentración, se obtiene el compuesto del título como su sal de ácido trifluoroacético (130 mg). MS (ES+) = 630.4 (M+H)+ Ejemplo 823 Preparación de 1-[4-(4,6-di-3J-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-9-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil I]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-¡l)fenil]urea A una solución de cloruro cianúrico (0.368 g, 2 mmol) en CH2CI2 (20 mL) se agrega 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano. HC02H (0.718 g, 4.1 mmol), seguido por la adición de Et3N (0.98 mL, 7 mmol). La mezcla de reacción resultante se agita durante 24h, y luego se diluye con CH2CI2. La fase orgánica se lava con 1 N HCI acuoso (3X) y se seca sobre MgS04. El disolvente se remueve en vicio para dar 9,9'-(6-cloro-1 ,3,5-triazina-2,4-diil)bis(3J-d¡oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano) como sólido blanco (0.15 g, 95% de rendimiento).
A un frasco de 10 mL se agrega 9,9'-(6-cloro-1 ,3,5-triazina-2,4-diil)bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano) (150 mg, 0.406 mmol), pinacol éster de ácido 4-aminofenilborónico (133 mg, 0.61 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg), tolueno (1 mL), EtOH (1 mL) y 2M solución acuosa de Na2¿03 (0.305 mL). La mezcla resultante se calienta a 120° C durante 20 minutos en horno microondas (150 watt.). Se enfría a temperatura ambiente, la mezcla se toma en agua (50 mL) y EtOAc (50 mL). La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina, y se secan (MgS04). El disolvente orgánilo se remueve in vacuo para dar el producto crudo, que se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice con EtOAc:Hex (10:90) para dar el compuesto del título (7.12 g, 98%).
Etapa jt: Síntesis de (2R',3S',5R')-terc-butil 2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato (trans-alcohol) A una solución de (2R',5S')-terc-butil 2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato (4.8 g, 10.5 mmol) en THF (50 mL) se agrega lentamente de BH3 de solución DMS (2M en THF, 6.97 mL, 13.9 mmol) a 0o C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se enfría a 0o C de nuevo. La solución NaOH (5M, 12.6 mL, 63.2 mmol) se agrega a la mezcla de reacción, seguido por la adición de H202 (30%, 6.33 mL, 62.0 mmol). La mezcla resultante se agita durante 5 horas antes se diluye con EtOAc. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina, y se seca (MgS04). El disolvente orgánico se remueve in vacuo para dar el producto crudo, que se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice con EtOAc:Hex (30:70) para dar el compuesto del título (3.8 g, 77%).
Etapa 5: Protección bencil del alcohol trans A una solución de (2R',3S',5R')-terc-butil 2,5-bis((terc-butildimet¡lsililoxi)metil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (2.515 g, 5.3 mmol) en THF (50 mL) se agrega NaH (60%, 0.423 g, 10.6 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se agrega bromuro de bencilo (1 .085 g, 6.3 mmol) y TBAI (0.195 g, 0.5 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, y se apaga mediante la adición de solución de NH4CI sat. (20 mL). Se concentra in vacuo, y el residuo se toma en agua y EtOAc. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina, y se secan (MgS04). El disolvente orgánico se remueve in vacuo para dar el producto crudo, que se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice con EtOAc:Hex (10:90) para dar (2R'J 3S',5R')-terc-butil 3-(benciloxi)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato (3.0 g, 100%) como aceite incoloro.
Etapa 6: Síntesis de (2R',3S',5R')-terc-butil 3-(benciloxi)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (benciloxi diol) una solución de (2R',3S',5R')-terc-butil 3-(benciloxi)-2,5-bis((terc-but¡ldirhetilsililoxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato (3.0 g, 5.3 mmol) en THF (50 mL) se agrega lentamente de solución TBAF (1 M en THF, 21.8 mL, 21.8 mmol) a 0o C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 6, y se apaga mediante la adición de solución NH4CI sat. (10 mL). Se concentra in vacuo, y el residuo se trata con agua y EtOAc. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina] y se secan (MgS04). El disolvente orgánico se remueve in vacuo para dar el producto crudo que se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice con EtOAc:Hex:MeOH (50:50 5) para dar el compuesto del título (<1.15 g, 62.5%).
Etapa 7: Síntesis de (6S')-terc-butil 6-(benc¡loxi)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato mediante ciclización A una solución de (2R',3S',5R')-terc-butil 3-(benciloxi)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxilato (1.15 g, 3.4 mmol) en THF (50 mL) se agrega NaH (60%, 0.409 g, 10.2 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se enfría bajo 0° C. Una solución de p-TsCI (0.65 g, 3.4 mmol) en THF (5 mL) se agrega lentamente a la mezcla. La mezcla de reacción luego se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, y se apaga mediante la adición de solución NH4CI sat. (20 mL). Se concentra in vacuo, y el residuo se toma en agua y EtOAc. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina, y se secan (MgS04). El disolvente orgánico se remueve in vacuo para dar el producto crudo, que se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice con EtOAc:Hex (20:80) para dar el compuesto del título (716 mg, 66%) como sólido blancuzco.
Los compuestos en la Tabla I se hacen mediante los métodos precedentes.
Ejemplo Nombre MS (ESI) miz 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin- 4-il-6-(3-oxa-8-azabic¡clo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-tr¡azin-2- 614.3 il]fenil}urea N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6- (3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-¡l)-1 ,3,5-triazin-2- 616.4 ¡l]fenil}carbamoil)amino]benzam¡da N-(2-hidroxiet¡l)-4-[({4-[4-morfolin-4-¡l-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triaz¡n-2- 575.4 ¡l]fenil}carbamoil)amino]benzamida N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa- 8-azabic¡clo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triaz¡n-2- 616.4 ¡l]fenil}carbamoil)amino]benzamida N-met¡l-N-[2-(metilamino)et¡l]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-1 ,3,5-triaz¡n-2- 602.4 ¡l]fen¡l}carbamo¡l)am¡no]benzamida N-(2-morfolin-4-¡let¡l)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 ,3,5-triazin-2- 644.4 ¡l]fen¡l}carbamoil)amino]benzamida 1 -{4-[(3,5-d¡metilpiperaz¡n-1 -il)carbonil]fenil}-3-{4-[4- morfol¡n-4-il-6-(3-oxa-8-azabic¡clo[3.2.1]oct-8-¡l)-1 ,3,5- 628.4 triazin-2-¡l]fenil}urea Ejemplo Nombre MS (ESI) m/z 1-{4-[4-morfol¡n-4-¡l-6-(3-oxa-9-azabic¡clo[3.3.1]non-9-il)- 793 1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(p¡peraz¡n-1 - 614.5 ilcarbonil)fenil]urea 1-(4 [4-(dimet¡lamino)piperid¡n-1-¡l]carbonil}fenil)-3-{4-[4- 794 morfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabic¡clo[3.3.1]non-9-¡l)-1 ,3,5- 656.5 tr¡azin-2-il]fenil}urea N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6- 795 (3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-9-¡l)-1 ,3,5-triazin-2- 630.4 il]fenil}carbamoil)amino]benzam¡da N-[2-(d¡met¡lam¡no)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9- 796 azab¡c¡clo[3.3.1 ]non-9-il)-1 ,3,5-triaz¡n-2- 616.4 il]fenil}carbamoil)am¡no]benzamida N-(2-metox¡etil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9- 797 azabic¡clo[3.3.1]non-9-¡l)-1,3,5-tr¡azin-2- 603.4 ¡l]fenil}carbamoil)amino]benzam¡da 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-9-azabic¡clo[3.3.1]non-9- 798 il)-1 ,3,5-triazin-2-¡l]fenil}carbamoil)amino]-N-(2-pirrolidin- 642.4 1-iletil)benzam¡da 4-[({4-[4-morfol¡n-4-¡l-6-(3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]non-9- 799 il)-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-il]fen¡l}carbamoil)am¡no]-N-(2-p¡peridin- 656.4 1-¡letil)benzamida 1 -(4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1 -il]carbon¡l}fenil)-3-{4-[4- 867 (morfolin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin- 2-¡l]fen¡l}urea 1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1 - 868 il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea 1 -(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1- 869 il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea EVALUACIÓN BIOLÓGICA Método de ensayo de quinasa mTOR Ensayos de mTOR humano {ver Toral-Barza, eí al. Biochem Biophys. Res. Commun. 2005 June 24;332(1 ):304-10) con enzima purificada se desarrollan en placas de 96 pozos por formato DELRIA como sigue. Primero se diluyen las enzimas en amortiguador de ensayo de quinasa (10 mM HEPES (pH 7.4), 50 mM NaCI, 50 mM ß-glicerofosfato, 10 mM MnCI2, 0.5 mM DTT, 0.25 mM microcistina LR, y 100 mg/mL BSA). A cada pozo, se mezcla 12 µ? de la enzima diluida brevemente con 0.5 µ? de inhibidor de prueba o vehículo de control dimetilsulfoxido (DMSO). La reacción quinasa se inicia al agregar 12.5 µ? de amortiguador de ensayo quinasa que contiene ATP y His6-S6K para dar un volumen de reacción final de 25 µ? que contienen 800 ng/mL de FLAG-TOR, 100 mM ATP y 1.25 mM His6-S6K. La placa de reacción se incuba durante 2 horas (lineal a 1 -6 horas) a temperatura ambiente con agitación gentil y luego se termina al agregar 25 µ? de Jmortiguador de detención (20 mM HEPES (pH 7.4), 20 mM EDTA, 20 mM EGTA). La detección DELFIA His6-S6K (Thr-389) fosforilado se desarrolla a temperatura ambiente utilizando un anticuerpo anti-P(T389)-p70S6K monoclonal (1A5, Señalización Celular) marcado con Europium-N1-ITC (Eu) (10.4 Eu por anticuerpo, PerkinElmer). El amortiguador de ensayo DELFIA y la solución de mejoramiento se pueden comprar de PerkinElmer. 45 pL de mezcla de reacción quinasa terminada se transfiere a una placa MaxiSorp (Nunc) que contienen 55 pL PBS. El His6-S6K se le permite adherirse durante 2 horas después de las cuales se aspiran lo pozos y se lavan una jez con PBS. Se agrega 100 pL de amortiguador de ensayo DELFIA con 40 ng/mL Eu-P(T389)-S6K. La unión al anticuerpo se continúa durante 1 hora con agitación gentil. Luego se aspiran las placas y se lavan 4 veces con PBS que contienen 0.05% Tween-20 (PBST). Se agrega 100 pL de solución de mejoramiento DELFIA a cada pozo y las placas se leen en el lector de placa modelo Victo PerkinElmer. Los datos obtenidos se utilizan para calcular la actividad enzimática y la inhibición de enzima mediante inhibidores potenciales.
| Protocolos de Ensayo de Polarización de Fluorescencia PI3K-qamma v PI3K-alpha El amortiguador de reacción es 20 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM MgCI2, 0.05% CHAPS; y 0.01† ß?? (agregada fresca). El amortiguador de Parada/Detección es 100 mM HEPES, pH 7.5, 4 mM EDTA, 0.05% CHAPS; ATP 20 mM en agua; PIP2 (diC8, Echelon, Salt Lake City Utah cat # P-4508) 1 mM en agua (PM=856.5). El GST-GRP es 1.75 mg/mL o 1.4 mg/mL en 10% glicerol. El detector Red (TAMRA) es 2.5 µ?. Se utilizan placas de polipropileno negro fluorescentes de 384 pozos Nuncse para ensayos PI3K.
El ensayo se corre al colocar 5 pL de enzima diluida por pozo, luego 5 pL de compuesto diluido (o 9.5 pL de enzima luego 0.5 pL de compuesto en DMSO) se agrega y se mezcla. Luego, se agrega 10 pL de sustrato para empezar la reacción. Las muestras se incuban 30-60 minutos, luego se detiene la reacción al agregar 20 pL mezcla de parada/detección. El PI3K se diluye con amortiguador de reacción (por ejemplo., 5 pL o 7.5 pL PI3K en 620 pL de amortiguador de reacción), y se utiliza 5 pL de enzima diluida por pozo. Una porción de 5 pL de amortiguador de reacción o de fármaco diluido en amortiguador (por ejemplo, 4 pl_/100 de tal manera que el DMSO final es 1 % en reacción) se agrega a cada uno. Se pipetean las mezclas. Alternativamente, se puede diluir la enzima a 1215 pL. En este caso se agrega 9.8 pL por pozo y se agrega 0.2 pL de compuesto de DMSO.
Para preparar 1 mL de solución de sustrato, 955 pL de amortiguador de reacción, 40 pL PIP2I, y 2.5 pL ATP se mezclan. Se agrega 10 pL de sustrato a cada pozo para empezar la Ensayo de Quinasa hSMG-1 El ensayo de quinasa SMG-1 humana (hSMG-1 ) emplea la proteína hSMG-1 recombinante de células HE 293 transfectadas transitoriamente y una proteína de sustrato de fusión GST-p53 (aa^1-7.0) derivada del gen supresor de tumor celular fusión p53. El ensayo de rutina se desarrolla en un formato de placa de 96 pozos como sigue. Las enzimas se diluyen primero en amortiguador de ensayo quinasa (10 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCI, 0.2 mM DTT, 50 mM ß-glicerofosfato, 0.5 µ? microcístina LR, 10 mM MnCI2). A cada pozo, se mezcla 12 µ? de la enzima diluida brevemente con 0.5 ? de inhibidor de prueba o vehículo de control dimetilsulfoxido (DMSO). La reacción - quinasa se inicia al agregar 12.5 µL· de amortiguador de ensayo quinasa que contiene ATP y GST- p53 para dar un volumen de reacción final de 25 µ? que contienen 400-800 ng/mL FLAG-hSMG-1 , 0:5 ¾ GST-p53, 10 µ? ATP. La reacción se lleva a cabó a temperatura ambiente durante 1.0 horas le termina antes por adición de 25 µ? de solución de- detención. La mezcla de ensayo se transfiere luego a placas FluoroNunc con superficie MaxiSorp Surface (Nunc #439454). Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 2 hr (4 °C durante la noche) para alcanzar la unión eficiente de la proteína de sustrato a la placa. Las placas se aspiran, se lavan con PBS. Se " detectan proteínas de fosfo-sustrato al incubar durante 1 hora con 125 ng de anticuerpo segundario anti-ralón marcado con europio (PerkinElmer AD2027) y el anticuerpo monoclonal principal fosfo(S15)-p53 (Cell Signal #9286) en 100 µ? de amortiguador de ensayo DELFIA (PerkinElmer #1244-111 ). Luego las placas se lavan e incuban durante 0.5 horas con 100 µ? de solución de mejoramiento DELFIA (PerkinElmer #1244-105). Los resultados de ensayo DELFIA se registran en un lector de placa Victo (PerkinElmer). Los datos obtenidos se utilizan para calcular la actividad enzimjática y la inhibición de enzimas mediante inhibidores potenciales.
La Tabla 2 muestra los resultados de los ensayos ??3?-a, ??3?-?, y quinasa mTOR descritos.
Tabla 2 La Tabla 3 Tabla 4 muestra los resultados de los ensayos MDA-MB-361 , PC3-mm2, y LNCap Mientras se han ilustrado y descrito los aspectos particulares de la presente invención, debería ser obvio para aquellos expertos en la técnica que varios otros cambios y modificaciones se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Se pretende por lo tanto cubrir en las reivindicaciones adjuntas todos tales cambios y modificaciones y que están dentro del alcance de esta invención.
A través de esta aplicación, se referencian varias publicaciones. Las descripciones de i estásj publicaciones en su totalidad se incorporan como referencia en esta solicitud con el fin de describir más completamente el estado de la técnica como se conoce por aquellos expertos aquí comJde la fecha de la invención descrita y reivindicada aquí.

Claims (1)

  1. a otro átomo de carbono; i)-CH=CH-arilo C6-C10; j)-CH=CH-heteroarilo C Cg; k) arilo C6-C10 opcionalmente sustituido; I) heteroarilo C1-C9 de 5-10 miembros opcionalmente sustituido adherido al grupo funcional triazina por vía del átomo de carbono; m) heterocicliclo C^Cg monocíclico saturado o insaturado de 3-10 miembros adherido al grupo funcional triazina a través de un átomo de nitrógeno o carbono y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: OH, NR1 R11, alquilo Ci-C6, (alquilo ! C C6)amido-, (alquilo C C6)C(0)-, (alcoxi C C6)carbonil-, adamantilo, hidroxialquilo Ci-C6-! (alquilo C1-C6)amido-, o un heterociclilo C-i-C6 de 3-7 miembros, con la condición que el hetericiclilo de 3 miembros se satura y se adhiere al grupo funcional triazina a través de un Lomo de nitrógeno, y el heterociclilo bicíclico de 5 miembros se satura; n)-0-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido; o)-0-heteroarilo C1-C9 opcionalmente sustituido; p)-0-heterociclilo C1-C9 (mono o bicíclico saturado o insaturado de 3-12 miembros) opcionalmente sustituido con (alcoxi d-C6)carbonil-, H2NS(0)2-, o alquilo Ci-C6 adicionalmente opcionalmente sustituido con OH, NR11R11 o un heterociclilo C^-Ce de 3-7 miembros, con la condición que se satura el heterociclilo de tres miembros; q)-NHarilo C6-C10, r)-NHheteroarilo CrC9l s)- NHNH2, t)-NHNHalquilo C C6, u)-NHN(alquilo d-Cefe, v)-NHOH, w)-COOH, x)-COO-; d-Ce, y)-CONR 2R13, z)-NR12R13, en donde Z es CH2, O, S(0)n o NR1U y n es 0, 1 o 2; ee) halógeno, ff) arilo C6-C14-S(0)2-NH-, gg) R11NHC(0)NH-0-, y hh) heteroarilo C,-C4 monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido adherido al grupo funcional triazina por vía de un átomo de nitrógeno; R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C Ce opcionalmente mono o disustituido, alquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido, y alquinilo C3-C8 opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales se seleccionan de alcoxi C C6, OH, NR11R11, y heterociclilo C-|-C6 de 3-7 miembros, dado que un OH o NR11R11 no se une C(0)NH-, x)-C(0)N(CH3)-, x¡) -NHC(O)- xii) C(O), o xiii) ausente, y Q se selecciona de: i) irilo C6-C10, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: A) alcoxi d-C6- opcionalmente sustituido con 1 ) H2N-, 2) (alquilo Ciclamino-, 3) di(alquilo d-C6)amino-, 4) heterociclilo C Cg- opcionalmente sustituido por alquilo d-C6-, o 5) hidroxilo, B) (alcoxi C C6)carbonil-, C) (alcoxi C C6)C(0)NH-, D) alquilo d-C6- opcionalmente sustituido con 1) H2N-, 2) (alquilo d-C6)am¡no-, o 3) di(alquilo d-C6)amino-, E) (alquilo d-d amino-, F) di(alquilo d-C6)amino-, G) (alquilo d-C6)am¡do-opcionalmente sustituido con 1 ) H2N-, 2) (alquilo d-C6)aiTiino-, o 3) di(alquilo Ci-C6)amino-, |H) (alquilo Ci-C6)carboxiamido-, I) heterociclilo C1-C9- opcionalmente sustituido por alquilo d-C6- o hidroxialquilo d-C6-, J) heterociclilo(alquilo d-C6)- opcionalmente sustituido por alquilo C C6-, K) halógeno, L) hidroxilo, M) hidroxialquilo d-C6-, N) perfluoroalquilo (d-Ce)-, O) H2N-, P) 02N-, Q) H2NS02-, R) H02C-, y S) NC-, ¡i) heteroarilo d-C9 de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: A) alcoxi d-C6- opcionalmente sustituido con 1 ) H2N-, 2) (alquilo d-C6)amino-, 3) di(alquilo d-C6)amino-, 4) heterociclilo d-C9- opcionalmente sustituido por alquilo C C6-, o 5) hidroxilo, B) (alcoxi d-C6)carbon¡l-, C) (alcoxi C C6)C(0)NH-, D) alquilo d-C6- opcionalmente sustituido con 1) H2N-, 2) (alquilo d-C6)amino-, o 3) di(alquilo C-i-C6)amino-, E) (alquilo d-C6)amino-, F) di(alquilo Ci-C6)am¡no-, G) (alquilo d-C6)amido-opcionalmente sustituido con 1) H2N-, 2) (alquilo Ci-C6)amino-, o 3) di(alquilo d-C6)amino-, H) (alquilo Ci-C6)carboxiamido-, I) heterociclilo C1-C9- opcionalmente sustituido por alquilo C-I-C6- o hidroxialquilo d-C6-, J) heterociclilo(alquilo d-Ce)- opcionalmente sustituido por alquilo d-C6-, K) halógeno, L) hidroxilo, M) hidroxialquilo d-C6-, N) perfluoroalquilo (d-C6)-, O) H2N-, P) 02N-, Q) H2NS02-, R) H02C-, y S) NC-, iii) heterociclilo d-C9 de 3-10 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: A) alquilo d-C6-, B) heterociclilo(alquilo Cn-C6)-, C) (arilo C6-C14)alquil-, D) acilo d-C8-, E) (alcoxi C C6)carbonil-, F) (alquilo C C6)carboxil- , G) halógeno, H) haloalquilo d-C6-, I) hidroxilo, J) hidroxialquilo C Ce-, K) H2N-, L) (alquilo CrC6)amino-, M) di(alquilo d-C6)amino-, N) H02C-, O) (alcoxi d-C6)carbonil-, P) (alquilo CrCeícarboxil-, Q) (alquilo C C6)amido-, R) H2NC(0)-, S) (alquilo C C6)carboxiamido-, T) heteroarilo C C9 de 5-10 miembros, U) arilo C6-C14, V) cicloalquilo C3-C8 W) heterocicliclo de 3-10 miembros, X) NC-; y Y)-N02; iv) cicloalquilo C3-C10, v) alquilo Ci-C6, vi) alquenilo C2-C6, víi) Lquinilo C2-C6, viii) hidroxialquilo C C6-, ¡x) (CH2)vO(alquilo C^Ce), x) (CH2)vNH2l xi) [cH2)vNH(alquilo C C6), xii) (CH2)vN(alquilo CrC6)2, xiü) 0(CH2)vN(alquilo C C6)2, xiv) j(CH2)varilo C6-Ci0, xv) -CN, xvi) (CH2)V heterocicliclo C1-C9 de 5-10 miembros, xvii) (CH2)V heterocicliclo C C9 de 3-10 miembros, opcionalmente sustituido por alquilo CTC6-, en donde v es 1 , 2, 3 o 4, y xviii) perfluoroalquilo C Ce- ; y n) C(0)R° en donde R° es: i) H, ii) alquilo 0,-06, o iii) cicloalquilo C3-C6, y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R1 es El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2 en donde R2 es arilo C6-Ci4 opcionalmente sustituido-NH-COR3. El compuesto de la reivindicación 3 en donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido-NH-COR3 El compuesto de la reivindicación 4 en donde R3 es NHR5. El compuesto de la reivindicación 5 en donde R5 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C9. El compuesto de la reivindicación 6 en donde R5 es fenilo sustituido con -Y-Q. El compuesto de la reivindicación 7 en donde -Y- es C(O). El compuesto de la reivindicación 8 en donde Q es heterocicliclo C^Cg de 3-10 miembros, sustituido con di(alquilo C1-C6)amino-. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en donde R4 es y sus sales farmacéuticamente aceptables. 11. El compuesto de la reivindicación 10 en donde R4 es y sus sales farmacéuticamente aceptables. 12. El compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; , 1-[4-(4j6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-3-ilurea; 1-[4-(4i6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-fenilurea; 1-[4-(4i6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-tiofen-2-ilurea; 1 -[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metilfen¡l)urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-fluorofenil)urea; 1-(2,4 Íimetoxifenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triaz¡n-2-il)fenil]-urea; 1-(4-clorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1 -[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metoxifenil)urea; (4-clorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; (2,4-difluorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etilurea; terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2- il]amino}azetidina-1-carboxilato; terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1 ,3,5-triazin-2- il)amino]azetidina-1 -carboxilato; terc-butil 3-[(4-morfolin-4-¡l-6-{4-[(piridina-3-ilcarbamoil)amino]fenil}-1 ,3,5-tn il)amino]azetidina-1-carboxilato; terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-metilfenil)carbamoil]amino}fe^^ il]amino}azetidina-1 -carboxilato; j1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il^ i-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfoHn-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fen |1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4H'l-1 ,3,5-triazin-2-il]fen ll-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fen terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridina-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1 ,3,5-triazi il)am ino]azetidina-1 -carboxilato; 1-{4-[4-(azetidin-3-¡lamino)-6-morfolin-4-¡l-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea 1 -[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; [4-(4,6-dimorfolin-4-i l-1 ,3,5-triazin-2-¦iljfenil]-•3-(2-metilpiridin-4-il)urea; [4-(4,6-dimorfolin-4-i 1-1 ,3,5-triazin-2- -il)fenil]-¦3-[4-(2-hidroxietil)fenil]urea; [4-(4,6-dimorfolin-4-i l-1 ,3,5-triazin-2-¦il)fenil]-¦3-[4-(hidroximetil)fenil]urea; [4-(4,6-dimorfolin-4-i l-1 ,3,5-triazin-2- -il)fenil]-•3-[4-hidroxifenil]urea; [4-(4,6-dimorfolin-4-i l-1 ,3,5-triazin-2- -il)fenil]-¦3-[4-(1-hidroxietil)fenil]urea; [4-(4,6-dimorfolin-4-i l-1 ,3,5-triazin-2- -il)fenil]-¦3-[4-(trifluorometil)fenil]urea; [4-(4,6-dimorfolin-4-¡ l-1 ,3,5-triazin-2- -il)fenil]-¦3-(4-h¡droxifenil)urea; [4-(4,6-dimorfolin-4-i l-1 ,3,5-triazin-2- -il)fenil]-•3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea [4-(4,6-dimorfolin-4-i l-1 ,3,5-triazin-2-¦il)fénil]-¦3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1- (trifluorometil)etil]fenil}urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroxietil)fenil]u metil 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato; 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]feni 1 -{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡loxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea; lj-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiriclin-4-il)urea; †[4-(4i6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)fenil]ur^ 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(tnfluorometil)fenil]ure^ 1-[4-(4i6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2>2-trm (ltrifluorometil)etil]fenil}urea; l-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea Í -[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1 -hidroxietil)fenil]urea; jl-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-pind I 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triaz^ il}fenil)urea; 1-[4-(2-hidroximetil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin il}fenil)urea; 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(2-m il)urea; H4-(1- idroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-me il}fenil)urea; 1-[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; metil 4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}-amino)benzoato; 1-[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbon'il]fenil}urea; 4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(1-meti il)urea; 1-{4-[4-(3i6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-i 1-{4-[4-Morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea; éster de terc-butil de ácido 3-({4-Morfol¡n-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-feni!]-[1 ,3,5]triazin-2- ilamino}-metil)-azetidina-1-carboxílico; l'-(4-{4-[(azetid¡n-3-ilmetil)-amino]-6-m^ 1-{4-[4-(1 )4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1 ,3>5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-moi^ ¡lurea; I j) .{4-[4-(i ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-¡l]fen¡l}-3-fenilurea; 1 -[4-(dimetilam¡no)fenil]-3-{4-[4-(1 ,4-d¡oxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-morfol¡n-4-¡l-1 ,3,5- . . triazin-2-il]fenil}urea; 1-(4-c¡anofen¡l)-3-{4-[4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-morfol¡n-4-¡l-1 ,3,5-tr¡azin-2-,il]fenil}urea; 1-{4-[4-(1 >4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(2-metilpir¡d¡n-4-il)urea; 1 -[2-(d¡metilarh¡no)etil]-3-{4-[4-(1 ,4-d¡oxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-morfol¡n-4-¡l-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1 -[4-(4-morfolin-4-¡l-6-quinol¡n-3-il-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-il)fen¡l]-3-piridin-4-ilurea; 1-[4-(4-azet¡d¡n-1-il-6-morfolin-4-il-1 ,3>5-tr¡azin-2-¡l)fenil]-3-p¡rid¡n-4-¡lurea; metil 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fen¡l]carbamoil}am¡no)benzoato; 1-[4-(4-¡sopropoxi-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triaz¡n-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilp¡perazin-1- ¡l)carbonil]fenil}urea; 4-({[4-(4-¡sopropox¡-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-¡l)fenil]carbamo¡l}amino)-N-(1-met¡lp¡peridin-4-¡l)benzamida; 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-¡l)fenil]carbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1 -ilet¡l)benzam¡da; 1-[4-(4,6-d¡morfolin-4-¡l-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-il)fen¡l]-3-[4-(morfol¡n-4-ilcarbon¡l)fenil]urea; 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; 4-({[4-(4-met¡l-6-morfol¡n-4-¡l-1 ,3,5-triaz¡n-2-il)fenil]carbamo¡l}amino)benzoato; 1-{4-[4-(3,6-d¡h¡dro-2H^¡ran-4-il)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]fenil}-3-{4-[(4- m'etilpiperazin-1-il)carbonil] feniljurea; ({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-tnazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-m il)benzam¡da; [2-(dimet¡lamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-tr¡az¡n-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; 1.{4-[4-(1-etoxivinil)-6-moríol¡n-4-il-1 ,3,5-triazin-2-¡l]fenil}-3-p¡r¡d¡n-4-ilurea; 1 .{4-[4-(2-metox¡etoxi)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; i L[4-(4-acetil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; metil 4-[({4-[4-(2-metoxietoxi)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triaz¡n-2-il]fen¡l}carbamoil)amino]benzoato; l {4-[4-(1-hidroxiet¡l)-6-morfol¡n-4-il-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-¡l]fen¡l}-3-p¡rid¡n-4-¡lurea; rietil 4-[({4-[4-(3,6-dih¡dro-2H-p¡ran-4-il)-6-morfol¡n-4-¡l-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato; -ácido 4-[({4-[4-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-il)-6-morfolin-4-¡l-1 ,3,5-triazin-2-. ÍI]fenil}carbamo¡l)amino]benzoico; 1.(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1 ,3,5-tnazin-2-il}fenil)-3-pi 4-({[4.(4-but¡l-6-morfol¡n-4-il-1 ,3,5-triaz¡n-2-¡l)fenil]carbamoil}amino)-N-[2-(dimetilam¡no)etil]benzam¡da; 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-¡l-1,3,5-tríazin-2-il)fen¡l]-3-{4-[(4-metilp¡peraz¡n-1 -il)carbonil]fenil}urea; 1-[4-(4-et¡l-6-morfol¡n-4-il-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fenil]-3-{4-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-il)carbon¡l]fenil}urea; N-[2-(dimet¡lam¡no)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; 1 -(4-{[4-(dimetilam¡no)p¡perid¡n-1 -il]carbonil}fenil)-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-¡l)fenil]urea; 1-[4-(4-but¡l-6-morfol¡n-4-jl-1,3,5-tr¡az¡n-2-il)fenil]-3-[4-(h¡droximet¡l)fen¡l]urea; 4-[({4-[4-(3i6-d¡hidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-tr¡az¡n-2-il]fenil}carbamo¡l)am [2-(d¡metilamino)etil]-N-metilbenzamida; 1-[4-(4-butil-6-morfol¡n-4-il-1 ,3,5 r¡azin-2-¡l)fen¡l]-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidi il]carbonil}fenil)urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfol¡n-4-il-1 ,3,5-triaz¡n-2Hl)fenil]carbamoil}a metilbenzamida; ? il)fenil]urea; 4.({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-m il)benzamida; 4.({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1 -metilpiperidi i])benzamida; i-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-pi l -[4-(4-{3-[(1 -metiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-pindin-4-ilurea; l-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1 -(4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6-mo 4-ilurea; 1 -{4-[4-(3-hidroxipropil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1 -{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxopropil)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; l^-^^S^-dihidro^H^iran^-ilJ-e-morfolin^-il-I .S.S-triazin^-illfenill-S^-í^-(dimetilamino)piperidin-l -il]carbonil}fenil)urea; 4-[({4-[4-(3i6-dihidro-2H^iran-4-il)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil} carbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida; 1 -[4-(4-metilpiperazin-1-il)"fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-propil-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]ure 1 -{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-3-[4-(4-etil-6^ 1 -[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; 1 -[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3 4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-t4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilazetidi il)benzamida; metil 4-[({4-[4-(1 -metiletil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(1 -metiletil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2- ¡let¡l)carbamoil]amino}fenil)urea; N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-4-metil-1 ,4-diazepan-1 -carboxamida; N-[4-({[4-(4,6-d¡morfol¡n-4-il-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-¡^ carboxamida; -{4-[(dimet¡lcarbamoil)amino]fenil}-3-[4-(4,6-dimorfol¡n-4-¡l-1 ,3,5-triazin-2^ 1-{4-[4-(3>6-d¡hidro-2H-p¡ran-4-il)-6-morfol¡n-4-¡l-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-il]fenil}-3-(4-{[4- . (dimetilamino)piperidin-1-¡l]carbo j4-[({4-[4-(3,6-dih¡dro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-il]fen |[2-(dimetilamino)et¡l]-N-metilbenzamida; 1-{4-[4-(3,6-d¡hidro-2H-piran-4-il)-6-morfol¡n-4-il-1 ,3,5-tr¡azin-2-¡l]fenil^ metilpiperazin-1-il)carbon¡l]fenil}urea; 4-[({4-[4-(3.6-d¡hidro-2H-piran-4-¡l)-6-morf [2-(dimetilamino)etil]benzamida; 1-(4-{[4-(d¡metilam¡no)piperidin-1-¡l]ca^ 4-¡l)-1 ,3,5-triazin-2-il]fen¡l}urea; N-[2-(d¡met¡lamino)et¡l]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-1 ,3,5-tr¡a il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; 4-[({4-[4-morfol¡n-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-1 ,3,5-triaz¡n-2-¡l]fen¡l}carbamo¡l)amino]^ (2-p¡rrolidin-1-iletil)benzamida; 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil) (2-piper¡din-1-¡letil)benzamida; 1 -[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 , 3 , 5-triaz¡ ?-2-il )f en i l]-3-(4-{[4-( 1 -metiletil)p¡perazin-1-il]carbonil}fenil)urea; N-[2-(dimetilam¡no)etil]-N-metil-4 [(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-¡lox triazin-2-¡l}fenil)carbamoil]amino}benzam¡da; 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)carba N-(2-p¡perid¡n-1-¡letil)benzamida; 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[{3S)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino>-|j-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida; |-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrah 3-iloxi]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; .(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrah il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; -[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2^ 2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; Lcido 4-[({4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)am 1 -{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]urea; ácido 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]ben metil 4-[({4-[4-(4-metnfenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]ben 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-tri 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3>5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfoli il]fenil}urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpi il)carbonil]fenil}urea; 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4^iridin-2-ilpiperazin il)carbonil]fenil}urea; 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-trra il)fenil]urea; 1 -[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}urea; 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; ácido 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1 ,4-oxazepan-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoico; N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; 1 -(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)fenil]urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1 ,4-oxazepan-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; 1 -{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(1 ,4-oxazepan-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; N-(2-metoxietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1 ,4-oxazepan-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fen¡l}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil^ il]fenil}urea; 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{3-[(4-m il)carbonil]fenil}urea; ácido 3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]ben metil 3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin^-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amin 1-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-m triazin-2-il]fenil}urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-tria il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; metil 3-({[4-(4-etil-6-morfol¡n-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato; metil 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-tiofen-2-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato; N-[2-(dimetilamino)etil]-3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1 ,4-oxazepan-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; ácido 3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoico; metil 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato; 1_[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-ij)carbonil]fenil}urea; fNl-[2-(dimetilamino)etil]-3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida; jt -[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{3-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}urea; acido 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzo Jmetil 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1 ,3,5 riazin-2-il)fenil]carbamoil}am 1 _[4_(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1 ,3,5-tr¡azin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; ácido 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoico metil 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrol¡d¡n-1-¡l-1,3,5-tá 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1 ^ triazin-2-il)fenil]urea; 1-{4-[{4-etilpiperazin-1-il)carbon¡l]fenil}-3-[4-{4-morfolin^-il-6-piperidin-1-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1_{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin^ triazin-2-il)fenil]urea; ácido 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6^irrolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino 1 -[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1 -il-í ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; 1 -(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]carbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1 -il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pi triazin-2-il)fenil]urea; N-[2-(dimet¡lamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfol¡n-4-il-6-p¡rro^ il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; -[2-(dimet¡lamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-m il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; |l^4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidi il)fenil]urea; 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1 ,3,5^ il)fenil]urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin^-il-6-pirrolidin-1-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; l^^.e-bisKSSJ-S-metilmorfolin^-ilJ-I.S.S-triaziri^-ilJfenilJ-S-piridin^-ilurea; N-[3-(dimetilamino)propil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; N-(2-metoxietil)-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]urea; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-etilpiperazi il)carbonil]fenil}urea; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)piper^ il]carbonil}fenil)urea; metil 4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoato; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-tnazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(dimetilami 1-il]carbonil}fenil)urea; 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; l|_(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-it]-1 ,3,5-tnaz¡n-2-¡l}fen¡l)-3-(4-{[4-(1-meti i-il]carbonil}fen¡l)urea; 4 [(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1 ,^^ jnetilpiperazin-1-il)etil]benzam¡da; N-[2-(dimetilam¡no)etil]-4-{[(4-{4-[(3R)-3-m^ triaz¡n-2-il}fen¡l)carbamoil]amino}benzamida; |l-{[(4-{4>6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4Hl]-1 >3,5-triazin-2-¡l}fen pirrolidin-1-iletil)benzamida; 1-(4-{4i6-bis[(3S)-3-metilmorfol¡n-44l]-1 ,3,5-triazin-2-¡l}fenil)-3-{4-[(4-prop¡lpiper¡d¡n-1-¡l)carbonil]fenil}urea; 1-(4-{4>6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(piperidin-1-¡lcarbonil)fen¡l]urea; 1-(4^4,6-b¡s[(3S)-3-metilmorfol¡n^-¡l]-1 ,3,5-tr¡azin-2-il}fen¡l)-3-{4-[(4-propilpiperaz¡n-1-il)carbon¡l]fenil}urea; 4-{[(4-{4i6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4Hl]-1 ,3,5-triaz¡n-2-¡l}fen¡l)carbamo¡l]am¡no}-N-(2-metoxietil)benzam¡da; 1-{4-[4-morfolin-4-¡l-6-(4-tricido[3.3.1.137tf^ pir¡d¡n-4-ilurea; metil 4-{[(4-{4-[4-(dimet¡lcarbamoil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triaz¡n-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoato; N,N-dimetil-4-(4-morfolin-4Hl-6-{4-[(piridin-4Hlcarbamoil)amino]fenil}-1 ,3,5-tnazin-2-¡l)piperazina-1 -carboxamida; N,N-dimetil-4-(4-{4-[({4-[(4-metilpiperaz¡n-1-¡l)^^ morfol¡n-4-il-1 ,3,5-tnaz¡n-2-¡l)piperazina-1-carboxam¡da; N,N-dimetil-4-{4-morfolin-4-il-6-[4-({[4-(piridazin-4-ilcarbamo¡l)fenil]carbamoil}ami 1 ,3,5-triazin-2-il}p¡perazina-1 -carboxamida; N,N-dimetil-4-(4-morfolin-4-¡l-6-{4-[({4-[(4-propilp¡peridin-1-il)carbonil]fenil}carbamoil)amino]feriil}-1,3,5-triazin-2-il)piperazina-1 -carboxamida; ácido 4-{[(4-{4-[4-(dimetilcarbamoil)piperazin-1 -il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoico; j 4-(4-{4-[({4-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil^ 2-il)-N,N-dimetilpiperazina-1-carboxamida; †.[4-(4-{[(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)carbamoil}fenil)carbamoil]amin 1 ,3,5-triazin-2-il]-N,N-dimetilpiperazina-1 -carboxamida; 4-(4-{4-[({4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}carbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-|riazin-2-il)-N,N-dimetilpiperazina-1 -carboxamida; 1_(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; metil 4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoato; cido 4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1 -il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoico; N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-i 2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-^ il}fenil)carbamoil]amino}benzamida; ácido 4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1 ,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoico; metil 4-{[(4-{4-[4-(acetilamino)piperidin-1 -il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoato; 1-(4-{4-[4-(l-metiletil)-1 ,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il}feni metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; N-[1-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarba il]acetamida; ácido 4-{[(4-{4-[4-(acetilamino)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1 ,3|5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzoico; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[4-^ 1_[4-(4-{3-[(1-met¡letil)amino]propil}-6-morfol¡n-4-il- ,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; 1_{4_[4-morfolin-4-il-6-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-1 ,3,5-triazin-2-il]fen¡l}-3-p¡ridin-4-¡lurea; 1_(4-{4-[3-(4-met¡lpiperaz¡n-1-il)propil]-6-m 1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-^^^ 4-ilurea; 1 -{4-[4-(3-hidroxiprop¡l)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-il]fenil}-3-p¡ridin-4-ilurea; 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxopropil)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; N-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1 ,3,5-triazin-2-il)bencenosulfonamida; N^4-[4-({[4-(4-metilp¡perazin-1-¡l)fenil]carbamoil}am¡no)fenil]-6-morfol¡n-4-il-1 ,3,5-tr¡az¡n iljbencenosulfonamida; N-(4-{4-[({4-[2-(dimet¡lamino)etoxi]fen¡l}carbam ¡l)bencenosulfonamida; N-(4-{4-[({4-[(4-met¡lpiperazin-1-¡l)carbonil]fenil}carbamo¡l)am¡no]fenil}-6-morfolin-4-il^ triazin-2-il)bencenosulfonamida; N-{4-morforin-4-il-6-[4-({[4-(piperaz¡n-1-ilca^ il}bencenosulfonam¡da; N-[4-(4-{[(4-{[4-(dimetilam¡no)piperid¡n-1-il]carbonil}fenil)carbamoil]amino}feni il-1A5-triaz¡n-2-¡l]bencenosulfonamida; N-[2-(dimetilam¡no)et¡l]-N-met¡l-4 [(4-{4-morfol¡n-4-il-6-[(fenilsulfon¡l)amino]-1,3,5-^ ¡l}fenil)carbamo¡l]am¡no}benzamida; N-[2-(d¡metilamino)etil]-4 [(4-{4-morfol¡n-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1 ,3,5-triaz¡n-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida; metil 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)am¡no]-1 ,3,5-triazin-2-¡l}fenil)carbamoil]am¡no}benzoato; ácido 4-{[(4-{4-morfolin-4-¡l-6-[(fenilsulfonil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]am¡no}benzoico; 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,5-triazin- 2-il)fenil]urea; 1 -(4-(2,4-dimetilpiperazina-1 -carbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropil-2-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-ciclobutil-2-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfoNno-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4i6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)feni!)-3-(4-(4-isopropil-3-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea; 1-(4-(3j4-dimetilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4I6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fe 1-(4-(4-ciclobutil-3-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1 >3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)feni 1-(4-(2,4-dimetilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4.(4-¡sopropil-2-met¡lpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-morfol¡no-6-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciclobutil-2-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-pira 4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-isopropil-3-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(3,4-dimetilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-mo 1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciclobutil-3-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran 4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(2-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1!-(4-(3-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-¡l)fenil)urea; 1 -(4-(4,6-d¡morfolino-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)fenil)-3-(4-(3-metilp¡perazina-1-carbon¡l)fen¡l)urea; 1 -(4-(4,6-dimorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea; 1 -(4-(3,3-d¡met¡lpiperaz¡na-1-carbonil)fe^ 1-(4-(3,3-d¡met¡lp¡perazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triaz¡n-2-il)fen¡l)urea; 1-(4-(4-m0rfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3,3,4-tr¡met¡lp¡perazina-1-carbonil)fen¡l)urea; 1 -(4-(4,6-d¡morfolino-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-il)fenil)-3-(4-(3,3,4-tr¡met¡lp¡perazina-1-earbonil)fen¡l)urea; 1 -(4-(2,4-dimetilpiperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-p¡ra 1 ,3,5-triazin-2-¡l)fenil)urea; 1 -(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro metilpiperazina-1-carbonil)fen¡l)urea; 1 -(4-(4-¡sopropil-2-metilp¡peraz¡na-1-carbón¡l)fen¡l)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triaz¡n-2-¡l)fen¡l)urea; ]l-(4-(4-ciclobutil-2-metilpiperaz¡na-1-carbonil)fen¡l)-3-(4-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-(tetrahi 2H-piran-4-¡l)-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-il)fenil)urea; l-(4-(4-isoprop¡l-3-met¡lpiperaz¡na-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-met¡lmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; i1-(4-(3,4-d¡metilpiperaz¡na-1 -carbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-¡l)fenil)urea; |1 -(4-(4-ciclobut¡l-3-metilpiperaz¡na-1 -carbonil)fen¡l)-3-(4-(4-(3-metilmorfol¡no)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-tr¡azin-2-¡l)fenil)urea; {l-(4-(4-ciclobut¡lpiperazina-1-carbon¡l)fen¡l)-3-(4-(4-(3-metilmorfol¡no)-6-(tetrahi 4-¡l)-1 ,3,5-triaz¡n-2-¡l)fen¡l)urea; 1 -(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3,3,4- (4-¡sopropilpiperaz¡n-1-il)fen¡l)urea; 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin^ (4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea; 1 -(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1 -il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4 (4-isopropilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea; l-(4-(4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dim (R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; jl-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolin '(4-etilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-c¡cloprop¡lpiperazina-1-carbon¡l)fenil)-3-(4-(4-((2Rl5S)-2,5-d¡metilpirrol¡din-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il) 6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,^ il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino^ il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)urea; 1 -(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(quinuclidin-4-il)fenil)urea; 1 -(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirroN^ il)fenil)-3-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1^^ il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolid^ il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-1 il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidm^^ 1-(4-(4-(1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidi 1-(4-(4-(1 i4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3)5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4-(1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-tri^ í-(4-(4-(1 i4-diazepan-1-il)-6-morfol¡no-1,3,5-tr¡azin-2-¡l)fen¡l)-3-(4-clorofen¡l)urea; 1 -(4-(4-(i ,4-diazepan-1 -ii)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)urea; iietil4-(3-(4-(4-(1 ,4-d¡azepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triaz¡n-2¡l)fen¡l)ureido) benzoato; ácido 4-(3-(4-(4-(1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoico; 4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-. . (dimetilamino)etil)benzamida; j 4-(3-(4-(4-(1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5 riazin-2-il)fenil)ureido (dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida; |-(4-(4-(1 i4-diazepan-lH'l)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil)fenil)urea; 4-(3-(4-(4-(1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2 'l)fenil)ureido)benzamid 1-(4-(4-(1 i4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazina-1-carbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazi carbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(1 ^-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpip carbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(1 >4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3^ (dimetilamino)piperidina-l -carbonil)fenil)urea; 1 -(4-(4-(dimetilamino)piperidina-1 -carbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1 -(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazina-1-carbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5 riazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-meti 1-carbonil)fenil)urea; 1 j(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazina-1 carbonil)fenil)urea; 1 |(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-n-propilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea; lj(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-i^ isopropilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea; 1 -(4-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1 -carbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-n|iorfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida; l|-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea; 1 -(4-clorofenil)-3-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1 -(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; - -(4-(4-(4-met¡l-1 ,4-díazepan'-1 -il)-6-morfol¡no-1 ,3,5-triazin-2-il)feriil)-3-(piridin-4-il)urea; 1 -(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)u'rea; 1-(4-(4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin 1 -(4-(4-(4-etil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazina-1 - Garbonil)fenil)urea; 1 -(4-(4-(4-etil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazina-1 carbonil)fenil)urea; -(4-(4-(4-etil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea; l-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-n-propilpiperazina-1-carbonil)fenil)urea; i .(4-(4-(4-etil-l ,4-diazepan-1 -il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4- ? N-¡sopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-piridazin-4-ilure¡do)fenil)-1 ,3,5-triazin-2-¡ carboxamida; N-isopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-pirimidin-5-ilure¡do)fenil)-1 ,3,5-triaz¡n-2-¡l)-1 ,4-diazepan-1 carboxamida; N-¡sopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-pirid¡n-3-ilure¡do)fenil)-1 ,3,5-triazin-2-i carboxamida; 1-(4_(4-morfolino-6-(1 H-pirazol-1 -il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; 1-(4-(4_morfolino-6-(1 H-pirazol-1-¡l)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-{4-morfolino-6-(1 H-pirazol-1-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea; 1-(4.(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimíd^ 1-(4-(4-morfolino-6-(1 H-pirazol-1 -il)-1 , 3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea; ¡1-(4-clorofenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(1 H^irazol-1-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; .1 -(4-fluorofenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(1 H-pirazol-1 -il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea 1-(4-clorofenil)-3-(4-(4-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)feni 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(2-met¡l-1 H-imidazol-1-¡l)-6-m^ 1-(4-(4-(2-metil-1H-¡midazol-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pi 1-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfo^ |1-(4-(4-(2-met¡l-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea; 1-(4-acetilfenil)-3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5 riazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)^ 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-¡l)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)acetil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-morfolinoaceti 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3)5 riazin-2-¡l)fenil)-3-(4-(2-hidroxia^^ 1-(4-(4>6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(metoximeti 1-(4-(4i6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-metoxietil)fenil)urea; 1 -(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(1 -hidroxietil)fenil)urea; 1-(4-(1-hidroxietil)fenil)-3-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; N-[2-(d¡metilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfol¡n-4-il-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-1 ,3,5 2Í¡l]fenil}carbamoil)am¡no]benzamida; 1 J-{4-[4-(azetidin-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; N-(1-metiletil)-3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1 ^ il)oxi]azetidina-1-carboxam¡da; N.{1-[(4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-met¡lmorfolin-4-il]-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-¡l}fen¡l)carbamo¡l]amino}fen¡l)carbon¡l]piperid¡n-4-¡l}acetamida; (4-{[(3S)-4-ciclobutil-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1 ,3,5- triazin-2-il]fenil}urea; (4-{[(3S)-3,4-dimetilp¡perazin-1-il]carbonil}fenil)-3 4-[4,6-di(morfolin-4-¡ fenil}urea; l|{4-[4-(morfol¡n-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 ,3,5-tn trimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; 1 (4 [(3S)-3,4-dimet¡lp¡perazin-1-il]carbonil}fen¡l)-3-{4-[4-(morfolin-4-¡l)-6-(tetrah¡dro-2H p¡ran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fen¡l}urea; 1 (4-{[(3S)-3-met¡lpiperazin-1 -il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-(morfolin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4- il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1 (4-{[(3R)-3-(dimetilam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-il]carbon¡l}fen¡l)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrah piran-4-il)-1 ,3,5-tr¡az¡n-2-il]fenil}urea; y 1 (4-{[(3S)-3-(dimetilamino)p¡rrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il^ piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea. 13. El compuesto de la reivindicación 12, que es 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1- il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1 ,3,5-triazin-2-il)fenil]urea. 14. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 j 3 y un portador farmacéuticamente aceptable. 15. La composición de la reivindicación 14, en donde el portador farmacéuticamente aceptable adecuado para administración oral y la composición comprende una forma de dosificación oral. 16. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13; un segundo compuesto se selecciona del grupo que consiste de un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor MEK 1/2, un inhibidote HSP90, procarbazina, dacarbazina, gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatin, carboplatin, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposida, teniposida, campatecinas, bleomicina, doxorubicina, idarubicina, daunorubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L- asparaginasa, doxorubicina, epirubicina, 5-fluorouracilo, docetaxel, paclitaxel, leucovorin, livamisol, irinotecan, estramustína, etoposida, mostazas de nitrógeno, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, imatinib niesilato, Avastin (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecan, inhibidores de tirosina quinasa, tirfostinas, herbimicina A, genistein, erbstatin, hidroxizina, acetato de glatirámero, irlterferón beta-la, interferón beta-1 b, natalizumab y lavendustin A; y un portador farmacéuticamente aceptable. 17. Ja composición de la reivindicación 16, en donde el segundo compuesto es Avastin. 18. Uri método para tratar un trastorno relacionado con PI3K o un trastorno relacionado con mTOR, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 en una cantidad efectiva para tratar un trastorno relacionado con PI3K. 19. El método de la reivindicación 18, en donde el trastorno relacionado con PI3K o un trastorno relacionado con mTOR se selecciona de restenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, soriasis, hipertrofia prostética benigna, aterosclerosis, inflamación, an'giogenia, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad del riñon, y cáncer. 20. El jmétodo de la reivindicación 19, en donde el trastorno relacionado con PI3K o un trastorno relacionado con mTOR es cáncer. 21. El jmétodo de la reivindicación 20, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer broncopulmonar, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico, y cáncer de cerebro. 22. Un método para tratar carcinoma celular renal avanzado, leucemia linfoblástica aguda, melanoma maligno agudo, o sarcoma óseo o de tejido blando, que comprende administrar a unj mamífero en necesidad de este un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 en una cantidad efectiva para tratar carcinoma celular renal avanzado, leucemia linfoblástica aguda, melanoma maligno agudo, o sarcoma óseo o de tejido blando. 23. Un método para tratar a cáncer seleccionado del grupo que consiste dé leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer broncopulmonar, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico, y cáncer de cerebro que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este la composición de la reivindicación 17 en una cantidad efectiva para tratar el cáncer. 24. Un método para inhibir mTOR, PI3K, y hSMG-1 juntos en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de este un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 en una cantidad efectiva para inhibir mTOR, PI3K, y hSMG-1. 25. Un método para elaborar un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula. dicho método comprende: a) hacer reaccionar 2,4,6-tricloro[1 ,3,5]triazina con para formar el intermedio del compuesto diclorotriazina b) hacer reaccionar el compuesto diclorotriazina intermedio de la etapa a) con R2 es como se define en la convertir el grupo amino a reacciona
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