[go: up one dir, main page]

PT2294072T - Compostos de triazina como inibidores de p13 quinase e mtor - Google Patents

Compostos de triazina como inibidores de p13 quinase e mtor Download PDF

Info

Publication number
PT2294072T
PT2294072T PT97515415T PT09751541T PT2294072T PT 2294072 T PT2294072 T PT 2294072T PT 97515415 T PT97515415 T PT 97515415T PT 09751541 T PT09751541 T PT 09751541T PT 2294072 T PT2294072 T PT 2294072T
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
phenyl
triazin
azabicyclo
preparation
reference example
Prior art date
Application number
PT97515415T
Other languages
English (en)
Inventor
M Venkatesan Aranapakam
Chen Zecheng
M Dehnhardt Christoph
Dos Santos Osvaldo
Guillermo Delos Santos Efren
Zask Arie
C Verheijen Jeroen
Aaron Kaplan Joshua
j richard David
Ayral-Kaloustian Semiramis
S Mansour Tarek
Gopalsamy Ariamala
J Curran Kevin
Shi Mengxiao
Original Assignee
Wyeth Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40911929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2294072(T) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Llc filed Critical Wyeth Llc
Publication of PT2294072T publication Critical patent/PT2294072T/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
"COMPOSTOS DE TRIAZINA COMO INIBIDORES DE P13 QUINASE E MTOR"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos de [ 1,3,5]triazina 2,4,6-substituída nos quais um substituinte é um grupo morfolino, tetrahidropiranilo ou dihidropiranilo opcionalmente substituído, que inibem a PI3 quinase e mTOR, a processos para prepará-los e a composições farmacêuticas que os contêm.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A fosfatidilinositol (doravante abreviada como "PI") é um dos fosfolípidos nas membranas celulares. Em anos recentes tornou-se claro que a PI desempenha um papel importante também na transdução de sinal intracelular. Está bem reconhecido na técnica que o PI (4,5) bifosfato (PI(4,5)P2 ou PIP2) é degradado em diacilglicerol e inositol (1,4,5) trifosfato pela fosfolipase C para induzir a ativação da proteína quinase C e a mobilização intracelular de cálcio, respetivamente [M. J. Berridge et al., Nature, 312, 315 (1984); Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)]. A fosfatidilinositol-3 quinase ("PI3K") é uma enzima que fosforila a posição 3 do anel de inositol de fosfatidilinositol [D. Whitman et al., Nature, 332, 664 (1988)]. Existem pluralidades de subtipos de PI3K. Três subtipos principais de Pl3Ks foram agora identificados com base na sua especificidade de substrato in vitro, e estes três são designados classe I (a e b) , classe II e classe III [B. Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267 (1997)] . 0 subtipo de PI3K de classe Ia tem sido o mais extensamente investigado até à data. Dentro do subtipo de classe Ia existem três isoformas (α, β, e δ) que existem como heterodímeros de uma subunidade catalítica de 110 kDa e subunidades reguladoras de 50-85 kDa. As subunidades reguladoras contêm domínios SH2 que se ligam a resíduos de tirosina fosforilados dentro de recetores do fator de crescimento ou moléculas adaptadoras e localizam, desta forma, a PI3K para a membrana celular interna. Na membrana celular interna, a PI3K converte PIP2 em PIP3 (fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato) que serve para localizar os efetores a jusante PDKl e Akt para a membrana celular interna onde ocorre a ativação de Akt. A Akt ativada medeia um conjunto diverso de efeitos incluindo a inibição da apoptose, progressão do ciclo celular, resposta à sinalização de insulina e proliferação celular. Os subtipos de PI3K de classe Ia também contêm domínios de ligação a Ras (RBD) que permitem a associação com Ras ativado, proporcionando outro mecanismo para a localização membranar de PI3K. As formas oncogénicas ativadas dos recetores do fator de crescimento, Ras, e mesmo PI3K quinase foram demonstradas como elevando de forma aberrante a sinalização na via de Pl3K/Akt/mTOR resultando na transformação celular. Como um componente central da via de sinalização de Pl3K/Akt/mTOR, a PI3K (particularmente a isoforma a da classe Ia) tornou-se um alvo terapêutico principal na descoberta de fármacos contra o cancro.
Os substratos para as Pl3Ks de classe I são PI, PI(4)P e PI(4,5)P2, com PI(4,5)P2 sendo o mais favorável. As Pl3Ks de classe I são adicionalmente divididas em dois grupos, classe Ia e classe Ib, devido ao seu mecanismo de ativação e subunidades reguladoras associadas. A PI3K de classe Ib é ρΙΙΟγ que é ativada por interação com recetores acoplados à proteína G. A interação entre ρΙΙΟγ e recetores acoplados à proteína G é mediada por subunidades reguladoras de 110, 87 e 84 kDa. PI e PI(4) são os substratos conhecidos para as Pl3Ks de classe II; PI(4,5)P2 não é um substrato para as enzimas desta classe. As Pl3Ks de classe II incluem as isoformas C2a, 02β e C2y de PI3K, que contêm domínios C2 no terminal C, implicando que a sua atividade é regulada por iões cálcio. 0 substrato para as Pl3Ks de classe III é apenas a PI. Um mecanismo para a ativação das Pl3Ks de classe III não foi esclarecido. Dado que cada subtipo tem o seu próprio mecanismo para a regulação da atividade, é provável que o(s) mecanismo(s) de ativação dependam de estímulos específicos para cada respetiva classe de PI3K. 0 composto PI1 03 (3- (4- (4- morfolinil)pirido[3',2' :4,5]furo[3,2 — d]pirimidin-2-il)fenol) inibe a Pl3Ka e Pl3Kg bem como as enzimas mTOR com valores de CI50 de 2, 3 e 50-80 nM respetivamente. A administração de doses I.P. deste composto em modelos de cancro de xenoenxerto de tumor humano demonstraram atividade contra uma série de modelos tumorais humanos, incluindo o glioblastoma (PTEN null U87MG), carcinoma de próstata (PC3), mama (MDA-MB-468 e MDA-MB-435) de cólon (HCT 116) e carcinoma ovárico (SKOV3 e IGROV-1); (Raynaud et ai, Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Phosphatidylinositide 3-Kinases, Cancer Res. 2007 67: 5840-5850). O composto ZSTK474 (2-(2-difluorometilbenzoimidazol-1-il)-4, 6-dimorfolino-1, 3,5-triazina) inibe Pl3Ka e Pl3Kg mas não as enzimas mTOR com urn valor de CI50 de 16, 4,6 e >10.000 nM respetivamente (Dexin Kong e Takao Yamori, ZSTK474 is an ATP-competitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3 kinase isoforms, Cancer Science, 2007, 98:10 1638-1642). A administração oral crónica de ZSTK474 em modelos de cancro de xenoenxerto humano em ratinhos, inibiu completamente o crescimento que se originou a partir de um cancro pulmonar de células não pequenas (A549), um cancro da próstata (PC-3) e um cancro de cólon (WiDr) a uma dose de 400 mg/kg. (Yaguchi et al, Antitumor Activity of ZSTK474, a New Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor, J. Natl. Cancer Inst. 98: 545-556). O composto NVP-BEZ-235 (2-metil-2-(4-(3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)fenil)propanonitrilo) inibe ambas Pl3Ka e Pl3Kg bem como as enzimas mTOR com valores de CI50 de 4, 5 e "nanomolares". A testagem em modelos de cancro de xenoenxerto de tumor humano demonstrou atividade contra modelos de cancro de próstata (PC-3) e glioblastoma (U-87) de tumor humano. Entrou nos ensaios clínicos em dezembro de 2006 (Verheijen, J.C. e Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32 (6) : 537-547) . O composto SF-1126 (uma forma de profármaco de LY-294002, que é 2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-l-benzopiran-4-ona) é "um inibidor pan-Pl3K". É ativo em modelos pré-clínicos de cancro em ratinhos de cancro da próstata, mama, ovário, pulmão, mieloma múltiplo e de cérebro. (Verheijen, J.C. e Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32(6): 537-547) .
Embora pareça claro que a inibição da isoforma α é essencial para a atividade antitumoral dos inibidores de PI3K, não está claro se um inibidor mais seletivo de uma isoforma particular de PI3K possa conduzir a menos efeitos biológicos não desejados. Foi recentemente relatado que as isoformas de classe I não PI3Koí (Ρΐ3Κβ, δ e γ) têm a capacidade de induzir a transformação oncogénica das células, sugerindo que inibidores não específicos de isoforma podem oferecer um potencial terapêutico potenciado em relação aos inibidores específicos. A seletividade frente a outras quinases relacionadas também é uma consideração importante para o desenvolvimento de inibidores de PI3K. Enquanto os inibidores seletivos podem ser preferidos de modo a evitar efeitos secundários não desejados, têm existidos relatos de que a inibição de múltiplos alvos na via de PI3K/Akt (por exemplo, Pl3Ka e mTOR [alvo mamífero da rapamicina]) podem conduzir a uma maior eficácia. É possível que os inibidores da lipido quinase possam ser paralelos aos inibidores da proteína quinase no sentido em que inibidores não seletivos possam também ser levados à clínica. 0 Alvo mamífero da rapamicina, mTOR, é uma proteína de sinalização celular que regula a resposta das células tumorais frente aos nutrientes e fatores de crescimento, bem como controla o suprimento sanguíneo tumoral através de efeitos sobre o Fator de crescimento endotelial vascular, VEGF. Os inibidores de mTOR privam as células cancerosas de alimento e encolhem os tumores através da inibição do efeito de mTOR. Todos os inibidores de mTOR se ligam à mTOR quinase. Isto tem pelo menos dois efeitos importantes. Em primeiro lugar, a mTOR é um mediador a jusante da via de PI3K/Akt. Acredita-se que a via de PI3K/Akt esteja sobreativada em numerosos cancros e pode explicar a ampla resposta de vários cancros a inibidores de mTOR. A sobreativação da via a montante faria normalmente com que a mTOR quinase fosse também sobreativada. Contudo, na presença de inibidores de mTOR, este processo é bloqueado. 0 efeito de bloqueio impede a mTOR de sinalizar para vias a jusante que controlam o crescimento celular. A sobreativação da via de PI3K/Akt quinase está frequentemente associada com mutações no gene PTEN, que é comum em muitos cancros e pode ajudar a prever que tumores irão responder a inibidores de mTOR. 0 segundo efeito principal da inibição de mTOR é a antiangiogénese, através da diminuição dos níveis de VEGF. 0 documento EP 1 020 462 divulga compostos heterocíclicos nos quais s-triazina ou pirimidina é substituída com benzimidazol e morfolina, ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em testes laboratoriais, verificou-se que determinados agentes de quimioterapia foram mais eficazes na presença de inibidores de mTOR. George, J.N., et al., Cancer Research, 61, 1527-1532, 2001. Resultados laboratoriais adicionais mostraram que algumas células de rabdomiossarcoma se coram na presença de inibidores de mTOR.
Existem três inibidores de mTOR, que evoluíram para ensaios clínicos. Estes compostos são Torisel de Wyeth, também conhecido como 2-metilpropanoato de 42-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)-rapamicina, CCI-779 ou Temsirolimus; Everolimus de Novartis, também conhecido como 42-0- (2-hidroxietil)-rapamicina, ou RAD 001; e AP23573 de Ariad, também conhecido como 42-(dimetilfopsinoil)-rapamicina. A FDA aprovou o Torisel para o tratamento de carcinoma de células renais avançado. Adicionalmente, o Torisel é ativo num modelo de ratinho de xenoenxerto NOS/SCID de leucemia linfoblástica aguda [Teachey et al., Blood, 107(3), 1149- 1155, 2006]. Em 30 de março, 2 009, a U. S. Food and Drug
Administration (FDA) aprovou o Everolimus (AFINITOR™) para o tratamento de pacientes com carcinoma de células renais avançado. A AP23573 foi dada a condição de fármaco órfão e de tramitação rápida (fast-track) pela FDA para tratamento de sarcomas ósseos e de tecidos moles.
Os três inibidores de mTOR têm perfis farmacocinéticos não lineares, embora reproduzíveis. Os valores médios de área sob a curva (AUC) para estes fármacos aumentam de uma forma inferior à relacionada com a dose. Os três compostos são todos derivados semissintétivos do antibiótico macrólido natural rapamicina. Seria desejável encontrar compostos totalmente sintéticos, que inibem a mTOR que sejam mais potentes e exibam comportamentos farmacocinéticos melhorados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona compostos da fórmula I
em que: R1 é
e R2, R4 e R6”9 são definidos abaixo, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Estes compostos são úteis como inibidores de mTOR e PI3 quinases.
Esta invenção proporciona adicionalmente composições contendo um ou mais dos compostos anteriormente mencionados, cujas composições podem conter um veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona adicionalmente compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para utilização no tratamento de um distúrbio relacionado com PI3K ou um distúrbio relacionado com mTOR, em que o distúrbio relacionado com PI3K ou o distúrbio relacionado com mTOR é selecionado a partir de restenose, aterosclerose, distúrbios ósseos, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hipertrofia benigna da próstata, aterosclerose,_inflamação,_angiogénese,_distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal e cancro. São divulgados métodos para produzir os compostos da invenção, como descrito abaixo. Também são divulgados métodos para utilizar a invenção, por exemplo: um método para inibir a mTOR, um método para inibir uma PI3 quinase e métodos para tratar várias formas de cancro.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Num aspeto, a presente invenção proporciona compostos da Fórmula I
em que: R1 é
R2 é fenil-NH-COR3 opcionalmente substituído; R3 é NHR5; R5 é fenilo substituído com Y-Q em que Y é C (0) e Q é um heterociclilo Ci-C8 de 3-10 membros, substituído com di (alquil Ci-Cõ) amino-, cujo heterociclilo C1-C9 de 3-10 membros é selecionado a partir do grupo que consiste em aziridina, oxirano, oxireno, tiirano, pirrolina, pirrolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-ilo, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiína, piperazina, oxazina, 5,6-dihidro-4H-l,3-oxazin-2-ilo, 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5- diazabiciclo[2.2.2]octano, 3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptano, 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano, 7-oxa-2,5- diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,7-dioxa-5- azabiciclo[2.2.2]octano, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.2]octano, 3,6-dioxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano, 3-oxa-6- azabiciclo[3.1.1]heptano, 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 5,7-dioxa-2- azabiciclo[2.2.2]octano, 6,8-dioxa-3- azabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 2-meti1-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 1,3,3-trimetil-6- azabiciclo[3.2.1]oct-6-ilo, 3-hidroxi-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il-, 7-metil-3-oxa-7,9- diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 9-oxa-3- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, 3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 3,7-dioxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ilo, tiazina, ditiano e dioxano; e R4 é
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os seguintes compostos exemplificam compostos ilustrativos de Fórmula I: 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-l-carbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolin-l,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia; 1-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia; 1-(4-([(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il] carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l, 3,5-triazin-2-il)fenil]ureia; 1- (4 — { [(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l- il] carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l, 3,5- triazin-2-il)fenil]ureia; 1-(4-([4-(dimetilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia. A invenção também inclui composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I e um veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção inclui um composto de fórmula I quando proporcionado como um sal hidratado farmaceuticamente aceitável, como um sal farmaceuticamente aceitável, ou misturas do mesmo.
Noutros aspetos, a invenção proporciona que o veiculo farmaceuticamente aceitável adequado para administração oral e a composição compreendam uma forma farmacêutica oral.
Noutros aspetos, a invenção proporciona uma composição que compreende um composto de Fórmula I, um sequndo composto selecionado a partir do qrupo que consiste num inibidor de topoisomerase I, um inibidor de MEK 1/2, um inibidor de HSP90, procarbazina, dacarbazina, qencitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioquanina, hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosureias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etopósido, tenipósido, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginase, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracilo, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecano, estramustina, etopósido, mostardas de azoto, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, imatinib mesilato, Avastin (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecano, inibidores da tirosina quinase, tirfostinas, herbimicina A, genisteína, erbstatina, hidroxizina, acetato de glatirâmero, interferão beta-la, interferão beta-lb, natalizumab e lavendustina A; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Noutros aspetos, o segundo composto é Avastina.
Noutros aspetos, a invenção proporciona compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para utilização no tratamento de um distúrbio relacionado com PI3K ou um distúrbio relacionado com mTOR, em que o distúrbio relacionado com PI3K ou o distúrbio relacionado com mTOR é selecionado a partir de restenose, aterosclerose, distúrbios ósseos, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hiperplasia benigna da próstata, aterosclerose, inflamação, angiogénese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal e cancro.
Também é divulgado um método de tratamento de um distúrbio relacionado com a PI3K, que compreende administrar um composto de Fórmula I a um mamífero em necessidade do mesmo, numa quantidade eficaz para tratar um distúrbio relacionado com PI3K.
Noutros aspetos, o distúrbio relacionado com PI3K é selecionado a partir de restenose, aterosclerose, distúrbios ósseos, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hiperplasia benigna da próstata, aterosclerose, inflamação, angiogénese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal e cancro.
Noutros aspetos, o distúrbio relacionado com PI3K é cancro.
Noutros aspetos, o cancro é selecionado a partir do grupo que consiste em leucemia, cancro da pele, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro uterino, cancro ovárico, cancro da próstata, cancro pulmonar, cancro de cólon, cancro pancreático, cancro renal, cancro gástrico e cancro cerebral.
Também é divulgado um método de tratamento de um distúrbio relacionado com mTOR, que compreende administrar um composto de Fórmula I a um mamífero em necessidade do mesmo, numa quantidade eficaz para tratar um distúrbio relacionado com mTOR.
Noutros aspetos, o distúrbio relacionado com mTOR é selecionado a partir de restenose, aterosclerose, distúrbios ósseos, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hiperplasia benigna da próstata, aterosclerose, inflamação, angiogénese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal e cancro.
Noutros aspetos, o distúrbio relacionado com mTOR é cancro.
Noutros aspetos, o cancro é selecionado a partir do grupo que consiste em leucemia, cancro da pele, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro uterino, cancro ovárico, cancro da próstata, cancro pulmonar, cancro de cólon, cancro pancreático, cancro renal, cancro gástrico e cancro cerebral.
Também é divulgado um método de tratamento de um distúrbio relacionado com hSMG-1, que compreende administrar um composto de Fórmula I a um mamífero em necessidade do mesmo, numa quantidade eficaz para tratar um distúrbio relacionado com hSMG-1.
Noutros aspetos, o distúrbio relacionado com hSMG-1 é selecionado a partir de restenose, aterosclerose, distúrbios ósseos, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hiperplasia benigna da próstata, aterosclerose, inflamação, angiogénese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal e cancro.
Noutros aspetos, o distúrbio relacionado com hSMG-1 é cancro .
Noutros aspetos, o cancro é selecionado a partir do grupo que consiste em leucemia, cancro da pele, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro uterino, cancro ovárico, cancro da próstata, cancro pulmonar, cancro de cólon, cancro pancreático, cancro renal, cancro gástrico e cancro cerebral.
Também é divulgado um método de tratamento de carcinoma de células renais avançado, que compreende administrar um composto de Fórmula I a um mamífero em necessidade do mesmo, numa quantidade eficaz para tratar carcinoma de células renais avançado.
Também é divulgado um método de tratamento de leucemia linfoblástica aguda, que compreende administrar um composto de Fórmula I a um mamífero em necessidade do mesmo, numa quantidade eficaz para tratar leucemia linfoblástica aguda.
Também é divulgado um método de tratamento de melanoma maligno agudo, que compreende administrar um composto de Fórmula I a um mamífero em necessidade do mesmo, numa quantidade eficaz para tratar melanoma maligno agudo.
Também é divulgado um método de tratamento de sarcoma ósseo ou de tecidos moles, que compreende administrar um composto de Fórmula I a um mamífero em necessidade do mesmo, numa quantidade eficaz para tratar sarcoma ósseo ou de tecidos moles.
Também é divulgado um método para tratar um cancro selecionado a partir do grupo que consiste em leucemia, cancro da pele, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro uterino, cancro ovárico, cancro da próstata, cancro pulmonar, cancro de cólon, cancro pancreático, cancro renal, cancro gástrico e cancro cerebral que compreende administrar uma composição que compreende um composto de Fórmula I a um mamífero em necessidade da mesma; um segundo composto selecionado a partir do grupo que consiste num inibidor de topoisomerase I, um inibidor de MEK 1/2, um inibidor de HSP90, procarbazine, dacarbazina,
gencitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosureias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etopósido, tenipósido, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginase, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracilo, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecano, estramustina, etopósido, mostardas de azoto, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, imatinib mesilato, Avastin (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecano, inibidores da tirosina quinase, tirfostinas, herbimicina A, genisteina, erbstatina e lavendustina A; e um veiculo farmaceuticamente aceitável, numa quantidade eficaz para tratar o cancro.
Também é divulgado um método para inibir mTOR num indivíduo, que compreende administrar um composto de Fórmula I a um indivíduo em necessidade do mesmo, numa quantidade eficaz para inibir mTOR.
Também é divulgado um método para inibir PI3K num indivíduo, que compreende administrar um composto de Fórmula I a um indivíduo em necessidade do mesmo, numa quantidade eficaz para inibir PI3K.
Também é divulgado um método para inibir hSMG-1 num indivíduo, que compreende administrar um composto de Fórmula I a um indivíduo em necessidade do mesmo, numa quantidade eficaz para inibir hSMG-1.
Também é divulgado um método para inibir mTOR, PI3K e hSMG-1 em conjunto num indivíduo, que compreende administrar um composto de Fórmula I a um indivíduo em necessidade do mesmo, numa quantidade eficaz para inibir mTOR, PI3K e hSMG-1.
Também é divulgado um método para sintetizar compostos da Fórmula I, o dito método que compreende submeter 2,4,6-tricloro[1,3,5]triazina a reação com
para formar o composto de diclorotriazina intermediário
0 método para sintetizar compostos da Fórmula I compreendendo adicionalmente submeter o composto de diclorotriazina intermediário a reação com
para formar o composto intermediário
0 método para sintetizar compostos da Fórmula I compreendendo adicionalmente submeter o composto de diclorotriazina intermediário a reação com
para formar o composto intermediário
5 em que cada R6, R7, R8 e R9 é independentemente selecionado e definido de acordo com a fórmula I. 0 método para sintetizar os compostos da Fórmula I em que a fração de reação
é
Procedimentos utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção são descritos nos Esquemas 1-12 e são ilustrados nos exemplos. Pretende-se que variações razoáveis dos procedimentos descritos estejam dentro do âmbito da presente invenção:
Esquema 1
(a) Acetona/ H2O/ Et3N/ -10 °C; (b) ácido 4-aminofenil borónico/ (Ph3)4P(Pd)/ Na2C03/ DME/ Refluxo ou onda m (c) Álcool correspondente/ n-BuLi ou NaH/ THF/ TA ou refluxo; (d) Quando R = alquilo RMgBr/ Pd (0)/ THF; quando R = Alceno ou cicloalquilo ou cicloalquilo com um ou dois heteroátomos a tranformação é através de estanano de vinilo/ Pd(O)/ Solvente orgânico/ Refluxo (acoplamento de Stille); Quando R = arilo ou heteroarilo a transformação é através de bornato de arilo/ (Ph3)4P(Pd)/ Na2C03/ DME/
Refluxo ou onda m (acoplamento de Suzuki); (e) Quando R3 é -ORs, DCM/ CICOORs/ Et3N/ 0 °C-TA; Quando R5 é NHR5, DMAP/ DCM/ R5NCO ou (COCI2)3/ Et3N/R5NH2
Os compostos da presente invenção foram preparados através de uma sequência multietapas conforme ilustrado no Esquema 1. Um átomo de cloro de cada vez foi substituído seletivamente a diferentes temperaturas. 0 cloreto de ácido cianúrico 1 comercialmente disponível foi submetido a reação com morfolina ou derivados de morfolina substituídos a -10 0 C para dar o derivado de mono morfolina 2. Este intermediário central 2 pode ser submetido a reação com nucleófilos diferentes. Na presente invenção, os intermediários 2 foram submetidos a reação com aminas e álcoois diferentes para dar 3 e 5 respetivamente. O terceiro átomo de cloro nos intermediários 3 e 5 foi substituído com 4-aminoarilo e ácido aminoheteroarilo borónico na presença de (Ph3)4P(Pd)/ Na2C03/ DME/ refluxo ou condição de micro-ondas para produzir 4 e 8 respetivamente. O grupo amino foi convertido nos derivados de ureia através de dois procedimentos diferentes dependendo da disponibilidade do material de partida. Alguns dos exemplos aqui relatados foram transformados no derivado de ureia através da reação de 4 ou 8 com um derivado de isocianato apropriadamente substituído. Muitos dos derivados de ureia relatados aqui foram preparados através da reação dos intermediários 4 ou 8 com trifosgénio/ Et3N e um derivado de amina primária apropriadamente substituído. Os derivados de carbamato correspondentes foram preparados submetendo os intermediários 4 ou 8 a reação com reagentes de cloroformato apropriadamente substituídos. Os intermediários 2 foram também utilizados para preparar os derivados de 6, em que R é um alquilo, alceno, alcino, arilo ou heteroarilo. A reação de 6 com o alquilo apropriadamente substituído introduziu grupos alquilo ou cicloalquilo no intermediário 6 ou brometo de cicloalquilmagnésio ou o reagente de organo-zinco apropriadamente substituído correspondente. Os alcenos podem ser introduzidos no composto 6 por derivados de vinil-estanho apropriadamente substituídos, catalisados por Pd. De forma semelhante, os substituintes de arilo ou heteroarilo podem ser introduzidos através da reação de 6 com o ácido borónico correspondente (acoplamento de Suzuki) ou brometo de aril ou heteroaril magnésio. Alcinos podem ser introduzidos através da reação do composto 6 com um alcino apropriadamente substituído e Pd(0). 0 alcino e o alceno introduzidos também podem ser funcionalmente convertidos noutros derivados como frações de alquilo, álcool e amina. Procedimentos detalhados são descritos na secção experimental para cada derivado preparado.
Esquema 2
Esquema 2
(a) Acetona/ H20/ Et3N/ -10 °C até à temperatura ambiente
Determinados compostos da invenção foram preparados pelos métodos delineados no Esquema 2.
Esquema 3
Esquema 3
(a) 1 Eq. de morfolina/ Et3N/ Acetona/ Água/ -20 °C; (b) (Ph3P)4Pd, DME, Na2C03, refluxo; (c) RNCO, CH2CI2, TA ou (COCI2)3, RNH2, Et3N, CHCI3; (d) H2/ Pd (O)
Os compostos da invenção também foram preparados de acordo com o método ilustrado no Esquema 3.
Esquema 4
Os intermediários de benzeno-1,4-diamina foram preparados a partir de 4-fluoronitrobenzeno e
(a) NHR'R''/tolueno; (b) H2/paládio em carbono, acetato de etilo, metanol. ΝΟΤΑ; Se R' ou R" = H ou contêm uma amina nucleofílica, essa amina foi convertida no seu derivado Boc. A desproteção foi alcançada seguindo a etapa final da formação de ureia, da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 4.
Esquema 5
(a) ROH/ NaH/ tolueno; (b) H2/paládio em carbono, acetato de etilo, metanol. NOTA: Se R contêm uma amina nucleof í lica, essa amina foi convertida no seu derivado Boc. A desproteção foi alcançada seguindo a etapa final da formação de ureia.
Os intermediários de 4-(alcoxi)anilina foram preparados a partir de 4-fluoronitrobenzeno e o álcool apropriado conforme mostrado no Esquema 5.
Esquema 6
(a) Na2C03, acetona, água; (b) NaHCCb, acetona, água (c) SnCl2, piridina, DMF; (d) trifósgeno, EtaN, CH2CI2, depois RNH2 (e) oxona, acetonitrilo, água.
Os compostos de tiomorfolina e bis-morfolina foram preparados a partir de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina e dos reagentes de morfolina e timorfolina apropriados conforme mostrado no Esquema 6.
Esquema 7
(a) Na2C03, acetona, água; (b) Pd(PPh3)4, tolueno (c) Fe, ácido acético, acetato de etilo, água (d) trifósgeno, Et3N, CH2CI2, depois RNH2 (e) H2/Pd-C, acetato de etilo, cloreto de metileno, metanol.
Os compostos de dihidropirano e tetrahidropirano foram preparados a partir de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina, tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)estanano, e da morfolina apropriada como mostrado no Esquema 7.
Esquema 8
(a) NHR'R", Et3N, CH2CI2 (b) H2/paládio em carbono, acetato de etilo, metanol. NOTA: Se Ri ou R2 contêm uma amina nucleofilica, essa amina foi convertida no seu derivado Boc. A desproteção foi alcançada seguindo a etapa final da formação de ureia.
Os intermediários de (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanona foram preparados a partir de cloreto de 4-nitrobenzoilo e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 8.
Esquema 9
(a) Na2C03, acetona, água; (b) NaHCCb, acetona, água (c) H2-Pd-C, acetato de etilo, cloreto de metileno, metanol (d) trifósgeno, Et3N, CH2CI2, depois RNH2.
Os compostos de 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino) - 1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-ureia foram preparados a partir de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina, (R)-3-metilmorfolina, cloridrato de 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano e a amina apropriada conforme mostrado no Esquema 9.
Esquema 10
A preparação de ambos os isómeros (6S') e (6R') de 6-hidroxi-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo a partir de lH-pirrol-l-carboxilato de terc-butilo é mostrada no Esquema 10.
Esquema 11
R = Alquilo, arilo ou heteroarilo
Os compostos de 6-amino-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (6S')-terc-butilo e 6-fluoro-6-(alquil, aril, ou heteroaril)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (6R')-terc-butilo poderiam ser preparados a partir de 6-oxo-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Esquema 10) e da amina apropriada ou reagente de Gringnard conforme mostrado no Esquema 11.
Esquema 12
Os compostos da fórmula I podem ser preparados a partir de cloreto cianúrico conforme mostrado no Esquema 12 .
DEFINIÇÕES
As seguintes definições são utilizadas em conexão com os compostos da presente invenção a menos que o contexto indique o contrário. No geral, o número de átomos de carbono presentes num dado grupo é designado "Cx-Cy", onde x e y são os limites inferior e superior, respetivamente. Por exemplo, um grupo designado como "Οι-Οβ" contém desde 1 a 6 átomos de carbono. O número de carbono conforme utilizado nas definições do presente documento refere-se à cadeia principal de carbono e ramificações de carbono, mas não inclui átomos de carbono dos substituintes, como substituições alcoxi e semelhantes. A menos que indicado de outro modo, a nomenclatura dos substituintes que não são explicitamente definidos no presente documento é alcançada pela designação, da esquerda para a direita, da porção terminal da funcionalidade seguida pela funcionalidade adjacente na direção do ponto de ligação. Por exemplo, o substituinte "arilalquiloxicarbonilo" refere-se ao grupo (aril C6-C14) - (alquil Ci-Cõ) -0-C (0) -. Os termos não definidos no presente documento têm o significado comummente atribuído aos mesmos pelos peritos na especialidade. "Acil-" refere-se a um grupo tendo uma configuração linear, ramificada ou cíclica ou uma combinação das mesmas, ligada à estrutura parental através de uma funcionalidade carbonilo. Tais grupos podem ser saturados ou insaturados, alifáticos ou aromáticos, e carbocíclicos ou heterocíclicos. Exemplos de um grupo acil Ci-Cg- incluem acetil-, benzoil-, nicotinoil-, propionil-, isobutiril-, oxalil- e semelhantes. Acilo inferior refere-se a grupos acilo contendo um a quatro carbonos. Um grupo acilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos seguintes grupos: halogéneo, H2N-, (alquil Ci-Cô) amino-, di (alquil Οχ-Οε) amino-, (alquil Ci-Cõ) C (0) N (alquil C1-C3)-, (alquil Ci-Cõ) carboxiamido-, HC(0)NH-, H2NC(0)-, (alquil Ci-Ce)NHC(0)-, di(alquil Ci-Cô) NC(0)-, -CN, hidroxilo, alcoxi Ci-Cô-, alquil Ci-Cô-, HO2C-, (alcoxi Ci-C6) carbonil-, (alquil Ci-C6)C(0)-, aril C6-C14-, heteroaril Ci-Ce~ ou cicloalquil C3-C8-. "Alquilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto que pode ser uma cadeia linear ou uma cadeia ramificada, contendo o número indicado de átomos de carbono, por exemplo, um grupo alquilo C1-C12 pode ter desde 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono no mesmo. Exemplos de grupos alquilo Ci-Ceincluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo e isohexilo. Exemplos de grupos alquilo Ci-Cg incluem, mas não estão limitados a, metilo, propilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-metilhex-l-ilo, 2,3-dimetilpent-2-ilo, 3-etilpent-l-ilo, octilo, 2-metilhept-2-ilo, 2,3-dimetilhex- 1- ilo e 2,3,3-trimetilpent-l-ilo. Um grupo alquilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo: halogéneo, -NH2, (alquil Ci-Ce)NH, (alquil Cq-Ce) (alquil Cq-C6)N-, -N (alquil Ci-C3)C(0) (alquilo Ci-Cõ) , NHC (0) (alquil Ci-C6) ,-NHC (0) H, -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo Cq-C6) , -c (0) N (alquil Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , -CN, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquilo Ci~Ce, -C(0)0H, -C (0) 0 (alquilo Ci-Cõ) , -C (0) (alquilo Ci-Cõ) , arilo C6-C14, heteroarilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquil C1-C6-, aminoalquil C1-C6-, - OC (0) (alquilo Ci-Cõ) , carboxiamidoalquil Ci-Cõ- e -N02 · "Alcadienilo" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, insaturado, contendo pelo menos duas ligações duplas, e qualquer pode existir na conformação E ou Z. Exemplos de um grupo alcadienilo C4-C6 incluem, mas não estão limitados a, buta-1,3-dienilo, buta-2,3-dienilo, isoprenilo, penta-1,3-dienilo e penta-2,4-dien-2-ilo. "Alcadiínilo" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, insaturado, contendo pelo menos duas ligações triplas. Exemplos de um grupo alcadiínilo C4-C6 incluem, mas não estão limitados a, buta-1,3-diínilo, buta- 2,3-diínilo, penta-1,3-diínilo e penta-2,4-diínilo. "Alcenilo" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, insaturado, contendo pelo menos uma ligação dupla, e pode existir na conformação E ou Z. Exemplos de um grupo alcenilo C2-Cg incluem, mas não estão limitados a, etileno, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isohexeno, 1-hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno e 4-octeno. Exemplos de um grupo alcenilo C2-C6 incluem, mas não estão limitados a, etileno, propileno, 1-butileno, 2- butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2- penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno e isohexeno. Exemplos de um grupo alcenilo C3-C8 incluem, mas não estão limitados a, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isohexeno, 1-hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno e 4-octeno. Exemplos de um grupo alcenilo C3-C6 incluem, mas não estão limitados a, prop-2-enilo, but-3-enilo, but- 2-enilo, 2-metialilo, pent-4-enilo e hex-5-enilo. Um grupo alcenilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo: halogéneo, -NH2, (alquil Ci-Ce)NH-, (alquil Ci-Cõ) (alquil Ci-C6)N-, -N (alquil Ci-C3)C(0) (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) H, -C (0) NH2, C (0) NH (alquilo Ci-Cõ) , -C (0) N (alquil Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , -CN, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, -C (0) OH, C (0) 0 (alquilo Ci-Cõ) , -C (0) (alquilo Ci-C6) , arilo C6-C14, heteroarilo C1-C6 e cicloalquilo C3-C8. "Alcinilo" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, insaturado, contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de um grupo alcinilo C2-C6 incluem, mas não estão limitados a, acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, isobutino, sec-butino, 1-pentino, 2-pentino, isopentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino e isohexino. Exemplos de um grupo alcinilo C3-C6 incluem, mas não estão limitados a, prop-2-inilo, but-3-inilo, but-2-inilo, pent-4-inilo e hex-5-inilo. Exemplos de um grupo alcinilo C3-C8 incluem, mas não estão limitados a, prop-2-inilo, but-3-inilo, but-2-inilo, pent-4-inilo, hex-5-inilo, hept-3-inilo, 2-metilhex-3-inilo, oct-4-inilo e 2-metilhept-3-inilo. Um grupo alcinilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo: halogéneo, -NH2, (alquil Ci-C6)NH, (alquil Ci~ Ce) (alquil Ci-C6)N-, -N (alquil C1-C3) C (0) (alquil Ci-C6) , -NHC (0) (alquilo Ci-Ce) , -NHC(0)H, -C(0)NH2, -C (0) NH (alquil
Ci-C6), -C (0)N (alquil Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , -CN, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquilo C\-Ce, -C(0)0H, -C (0) 0 (alquilo Ci-Cõ) , —C (0) (alquilo Ci-Ce) , arilo C6-C14, heteroarilo C1-C6 e cicloalquilo C3-C8. "Alcoxi-" refere-se ao grupo R-0- onde R é um grupo alquilo, conforme definido acima. Grupos alcoxi C1-C6-incluem mas não estão limitados a metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-propoxi, n-butoxi e t-butoxi. Um grupo alcoxi pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos seguintes grupos: halogéneo, hidroxilo, alcoxi C1-C6-, H2N-, (alquil Ci-Cô) amino-, di (alquil Ci-Cê) amino-, (alquil Ci~ Ce) C (0) N (alquil C1-C3)-, (alquil Ci-Cô) carboxiamido-, HC (0) NH-, H2NC(0)-, (alquil Ci-C6) NHC (0) di (alquil Ci-
Ce)NC(O)-, NC-, alcoxi Ci-Cô-, HO2C-, (alcoxi Ci-Cô) carbonil-, (alquil Ci-C6)C(0)-, aril C6-C14-, heteroaril C1-C6-, cicloalquil C3-Cs-, haloalquil Ci-Cô-, amino(alquil Ci-Cô)-, (alquil Ci-Cõ)carboxil-, carboxiamidoalquil Ci-Cô- ou 02N-. " (Alcoxi)carbonil-" refere-se a um grupo alquil-0-C(0)-. Grupos (alcoxi Ci-Cô)carbonil- exemplificativos incluem mas não estão limitados a metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-propoxi, n-butoxi e t-butoxi. Um grupo (alcoxi)carbonilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos seguintes grupos: halogéneo, hidroxilo, H2N-, (alquil Ci-Ce) amino-, di (alquil Ci-Cõ) amino-, (alquil Ci~
Ce) C (0) N (alquil C1-C3)-, (alquil Ci-Cõ) carboxiamido-, HC (0) NH-, H2NC(0)-, (alquil Ci-C6) NHC (0)-, di (alquil Ci~
Ce)NC(O)-, NC-, alcoxi Ci-Ce-, H02C-, (alcoxi Ci-Cô) carbonil-, (alquil Ci-C6)C(0)-, aril C6-C14-, heteroaril Ci-Cô-, cicloalquil C3-C8-, haloalquil Ci-Cõ-, amino(alquil Ci-Cõ)-, (alquil Ci-C6) carboxil-, carboxiamidoalquil Ci~Ce~ ou 02N-. "(Alquil)amido-" refere-se a um grupo -C(0)NH- no qual o átomo de azoto do dito grupo está ligado a um grupo alquilo C1-C6, conforme definido acima. Exemplos representativos de um grupo (alquil Ci-Cõ)amido- incluem, mas não estão limitados a, -C(0)NHCH3, -C (0) NHCH2CH3,-C (0)NHCH2CH2CH3, -c (0)NHCH2CH2CH2CH3, -C (0) NHCH2CH2CH2CH2CH3, -C (0)NHCH(CH3)2, -C(0)NHCH2CH(CH3)2, -c (0)NHCH(CH3)CH2CH3, - C (O)NH-C (CH3) 3 e -c (0)NHCH2C (CH3) 3. "(Alquil)amino-" refere-se a um grupo -NH, o átomo de azoto do dito grupo estando ligado a um grupo alquilo, conforme definido acima. Exemplos representativos de um grupo (alquil Ci-Cô)amido- incluem, mas não estão limitados a CH3NH-, ch3ch2nh-, CH3CH2CH2NH-, CH3CH2CH2CH2NH-, (CH3)2CHNH-, (CH3) 2CHCH2NH-, CH3CH2CH (CH3)NH- e (CH3)3CNH-. Um grupo (alquil) amino pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos seguintes grupos: halogéneo, H2N-, (alquil C1-C6) amino-, di (alquil Ci-Cô) amino-, (alquil Ci~ Ce) C (0) N (alquil C1-C3)-, (alquil Ci-Cô) carboxiamido-, HC(0)NH-, H2NC(0)-, (alquil Ci-C6) NHC (0)-, di (alquil Ci- C6)NC(0)-, NC-, hidroxilo, alcoxi C1-C6-, alquil Ci-Cô-, H02C-, (alcoxi Ci-Cõ) carbonil-, (alquil Ci-Cô) C(0)-, aril Cô-C14-, heteroaril Ci-Cô-, cicloalquil C3-C8-, haloalquil Ci-Cô-, amino (alquil Ci-Cô)-, (alquil Ci-Cô) carboxil-, carboxiamidoalquil Ci-Cô- ou 02N-. "Aminoalquil-" refere-se a um grupo alquilo, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo foram substituídos com -NH2; um ou ambos H do NH2 podem ser substituídos por um substituinte. "Alquilcarboxil-" refere-se a um grupo alquilo, definido acima que está ligado à estrutura parental através do átomo de oxigénio de uma funcionalidade carboxilo (C(0)- 0-) . Exemplos de (alquil Ci-Cô) carboxil- incluem acetoxi, propionoxi, propilcarboxilo e isopentilcarboxilo. "(Alquil)carboxiamido-" refere-se a um grupo -NHC (0)-no qual o átomo de carbono do carbonilo do dito grupo está ligado a um grupo alquilo Ci-Cô, conforme definido acima. Exemplos representativos de um grupo (alquil Ci-Cô) carboxiamido- incluem, mas não estão limitados a, NHC(0)CH3, -NHC (0) CH2CH3, -NHC (0) CH2CH2CH3, NHC (0) CH2CH2CH2CH3, -NHC (0) CH2CH2CH2CH2CH3,-NHC (0) CH (CH3) 2, - NHC(0)CH2CH(CH3)2, -NHC(0)CH(CH3)CH2CH3, -NHC (0)-c (CH3) 3 e -NHC (0) CH2C (CH3) 3. "Alquileno", "alcenileno" e "alcinileno" refere-se a grupos alquilo, alcenilo e alcinilo, conforme definido acima, tendo dois pontos de ligação dentro de uma estrutura química. Exemplos de alquileno Ci-Cõ incluem etileno, propileno e dimetilpropileno. Igualmente, exemplos de alcenileno C2-C6 incluem etenileno e propenileno. Exemplos de alcinileno C2-C6 incluem etinileno e propinileno.
Arilo refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático. Exemplos de um grupo arilo C6-C14 incluem, mas não estão limitados a, fenilo, a-naftilo, β-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo e acenanaftilo. Exemplos de um grupo arilo C6~ C10 incluem, mas não estão limitados a, fenilo, a-naftilo, β-naftilo, bifenilo e tetrahidronaftilo. Um grupo arilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo: alquilo C1-C6, halo, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil(alquil Ci-Cõ)-, -NH2, aminoalquil-, dialquilamino-, -COOH, -C(0)0-(alquilo Ci-Cô) , OC (0) (alquilo Ci-Cõ) , N-alquilamido-, -C(0)NH2, (alquil Ci-
Ce) amido- ou -NO2. ”(Aril)alquilo" refere-se a um grupo alquilo, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo foram substituídos com um grupo arilo conforme definido acima. Frações (aril C6-C14)alquil- incluem benzilo, benzidrilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2- naftilmetilo e semelhantes. Um grupo (aril)alquilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos seguintes grupos: halogéneo, H2N-, hidroxilo, (alquil Ci-Cõ)amino-, di (alquil Ci-Cô) amino-, (alquil Ci-Cô) C (0) N (alquil C1-C3)-/ (alquil Ci-Cõ) carboxiamido-, HC(0)NH-, H2NC(0)-, (alquil Ci~ C6)NHC(0)-, di (alquil Ci-Cô) NC (0) -, NC-, hidroxilo, alcoxi C1-C6-, alquil Ci-C6-, HO2C-, (alcoxi Ci-Cô) carbonil-, (alquil Ci-Ce)C(O)-, aril C6-C14-, heteroaril Ci-Cõ-, cicloalquil C3-C8-, haloalquil C1-C6-, amino(alquil Ci-Cô)-, (alquil Ci-Cõ) carboxil-, carboxiamidoalquil C1-C6- ou O2N-. "(Aril)amino" refere-se a um radical de fórmula (aril)-NH-, em que arilo é como definido acima. "(Aril)oxi" refere-se ao grupo Ar-O- onde Ar é um grupo arilo, conforme definido acima. "Cicloalquilo" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto não aromático, saturado, monociclico, biciclico ou policiclico. Exemplos representativos de um cicloalquilo C3-C12 incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalen-l-ilo, octahidro-1 H-inden-2-ilo, decahidro-1 H-benzo[7]anulen-2-ilo e dodecahidros-indacen- 4-ilo. Exemplos representativos de um cicloalquilo C3-C10 incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalen-l-ilo e octahidro-1 H-inden- 2-ilo. Exemplos representativos de um cicloalquilo C3-Cs incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo e octahidropentalen-2-ilo. Um cicloalquilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo: halogéneo, -NH2, (alquil Ci-Ce)NH, (alquil Ci-Οβ) (alquil Ci-Ce)N-, -N (alquil Ci-Ca)C(O) (alquilo Cg-Ce) , NHC (0) (aquilo Ci-C6) , -NHC (0) H, -C(0)NH2, -C (0) NH (alquil Ci-C6) ,-C (0) N (alquil Ci-C6) (alquilo Ci-Cõ) , -CN, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, -C(0)0H, -C (0) 0 (alquilo Ci-C6) , -C (0) (alquilo Ci-Cõ) , arilo C6-C14, heteroarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquil Ci-Cõ-, aminoalquil Ci-Ce-, -OC (0) (alquilo Ci-Ce) , carboxiamidoalquil Ci-Ce~ e -N02. Adicionalmente, cada um de quaisquer dois átomos de hidrogénio no mesmo átomo de carbono do anel carbocíclico pode ser substituído por um átomo de oxigénio para formar um substituinte oxo (=0). "Cicloalcenilo" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto não aromático, insaturado, monociclico, bicíclico ou policíclico contendo pelo menos uma ligação dupla conectando dois átomos de carbono do anel. Exemplos representativos de um cicloalcenilo C5-C8 incluem, mas não estão limitados a, ciclopentenilo, ciclohexenilo, 4,4a-octalin-3-ilo e ciclooctenilo. Um cicloalcenilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo: halogéneo, -NH2, (alguil Ci-Ce)NH, (alguil Ci-C6) (alquil Ci-C6)N-, -N(alquil C1-C3) C (0) (alquilo Ci-C6) , - NHC(O) (aguilo Ci-C6) , -NHC(0)H, -C (0) NH2, -C (0) NH (alquilo Ci~ C6) , -C (0) N (alguil Ci-C6) (alquilo Ci-C6) , -CN, hidroxilo, alcoxi Ci-C6, alquil Ci-C6, -C(0)0H, -C (0) 0 (alquilo Ci-C6) , -C (0) (alquilo Ci-Cô) , arilo C6-C14, heteroarilo C1-C6 e cicloalquilo C3-C8. Adicionalmente, cada um de quaisquer dois átomos de hidrogénio no mesmo átomo de carbono do anel carbocíclico pode ser substituído por um átomo de oxigénio para formar um substituinte oxo (=0). "Di(alquil)amino-" refere-se a um átomo de azoto ligado a dois grupos alquilo, conforme definido acima. Cada grupo alquilo pode ser independentemente selecionado.
Exemplos representativos de um grupo di(alquil Ci-C6)amino-incluem, mas não estão limitados a, -N(CH3)2, N (CH2CH3) (CH3) , -N (CH2CH3) 2, -N (CH2CH2CH3) 2, -N (CH2CH2CH2CH3) 2í -N(CH(CH3)2)2, -N(CH(CH3)2) (CH3) , -N (CH2CH (CH3) 2) 2, NH(CH(CH3)CH2CH3)2, -N (C (CH3) 3)2, -N(C(CH3)3) (CH3) e N (CH3) (CH2CH3) . Os dois grupos alquilo no átomo de azoto, quando tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, podem formar um azoto de 3 a 7 membros contendo heterociclo em que até dois dos átomos de carbono do heterociclo podem ser substituídos com -N(H)-, -N(alquil Ci-C6)-, -N (cicloalquil C3-C8)-, -N (aril C6-Ci4)-, N (heteroaril C1-C5) -, -N (amino (alquil C1-C6))-, -N(arilamino C6-C14)-, -0-, -S-, -S (0) - ou -s (0) 2-. "Halo" ou "halogéneo" refere-se a -F, -Cl, -Br e -I. "Haloalquil C1-C6-" refere-se a um grupo alquilo C1-C6, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogénio do grupo alguilo Ci-Cô foi substituído com -F, -Cl, -Br ou -I. Cada substituição pode ser independentemente selecionada a partir de -F, -Cl, -Br ou -I. Exemplos representativos de um grupo haloalquil Ci-Cô- incluem, mas não estão limitados a, -CH2F, -CCI3, -CF3, CH2CF3, -CH2CI, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2 CH2CH2 I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, CH2CH (Br) CH3, -CH2 CH (Cl) CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 e C (CH3)2 (CH2CI) . "Heteroarilo" refere-se a sistema de anel aromático, monocíclico, bicíclico ou policíclico contendo pelo menos um átomo do anel selecionado a partir dos heteroátomos oxigénio, enxofre e azoto. Exemplos de grupos heteroarilo Ci-Ceincluem furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, lH-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzisoxazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, quinazolina, quinolina e isoquinolina. Grupos heteroarilo C1-C6 incluem aqueles onde um anel fenilo, piridina, pirimidina ou piridazina está fusionado a um anel heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros tendo um ou dois átomos de azoto no anel, um átomo de azoto juntamente com um átomo de oxigénio ou um de enxofre no anel, ou um átomo do anel de 0 ou S. Exemplos de grupos heteroarilo Ci-C4monocíclicos incluem 2H-tetrazol, 3H-1,2,4-triazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol e pirrol. Um grupo heteroarilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo: alquilo C1-C6, halo, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil(alquil Ci-Cõ)-, -NH2, aminoalquil-, dialquilamino-, -COOH, -C (0) 0-(alquilo Ci-Cõ) , -0C (0) (alquilo Ci-C6) , N- alquilamido-, -C(0)NH2, (alquil Ci-Cõ) amido- ou -N02. "(Heteroaril)alquil-" refere-se a um grupo alquilo, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo foram substituídos com um grupo heteroaril- conforme definido acima. Exemplos de frações (heteroaril Ci-Cô) alquil- incluem 2-piridilmetilo, 2-tiofeniletilo, 3-piridilpropilo, 2-quinolinilmetilo, 2-indolilmetilo e semelhantes. Um grupo (heteroaril)alquilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos seguintes grupos: halogéneo, H2N-, hidroxilo, (alquil Cq-Ce)amino-, di (alquil Cq-C6) amino-, (alquil Cq-Cõ) C (0) N (alquil C1-C3)-, (alquil Ci-Cõ) carboxiamido-, HC (0) NH-, H2NC(0)-, (alquil Ci-C6) NHC (0)-, di (alquil Cq-C6)NC(0)-, NC-, hidroxilo, alcoxi Cq-C6-, alquil Cq-C6-, HO2C-, (alcoxi Ci-Cô) carbonil-, (alquil Cq-C6)C(0)-, aril C(,~ C14-, heteroaril Cq-C6-, cicloalquil C3-C8-, haloalquil cq-C6~, amino (alquil Cq-Ce)-, (alquil Ci-Cô) carboxil-, carboxiamidoalquil Cq-C6- ou 02N-. 0 termo "heteroátomo" refere-se a um átomo de enxofre, azoto ou oxigénio. "Heterociclo" ou "heterociclilo" refere-se a grupos monocíclicos, bicíclios e policíclicos nos quais pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo. Um heterociclo pode ser saturado ou parcialmente saturado. Grupos heterociclil Cq-C6_ exemplificativos incluem mas não estão limitados a aziridina, oxirano, oxireno, tiirano, pirrolina, pirrolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-ilo, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiína, piperazina, oxazina, 5,6-dihidro-4H-l, 3-oxazin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 7-oxa-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,7-dioxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5- ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 3,6-dioxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptano, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 5,7-dioxa-2-azabiciclo[2.2.2]octano, 6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 2-meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-ilo, 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il-, 7-metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-7-ilo, tiazina, ditiano e dioxano. Os sistemas de anéis ou anéis heterociclos contemplados têm um mínimo de 3 membros. Como tal, por exemplo, radicais heterociclil Ci- incluiriam, mas não estão limitados a oxaziranilo, diaziridinilo e diazirinilo, radicais heterociclil C2_ incluiriam, mas não estão limitados a aziridinilo, oxiranilo e diazetidinilo, radicais heterociclil C6-incluem mas não estão limitados a azecanilo, tetrahidroquinolinilo e perhidroisoquinolinilo. Um grupo heterociclilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo: alquilo C1-C6, halo, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil (alquil Ci-Cõ)-, -NH2, aminoalquil-, dialquilamino-, -COOH, -C(0)0-(alquilo Ci~ C6) , -0C (0) (alquilo Ci-C6) , N-alquilamido-, -C(0)NH2, (alquil Ci-C6) amido- ou -N02. "Heterociclil(alquil)-" refere-se a um grupo alquilo, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo foram substituídos com um grupo heterociclo conforme definido acima. Frações heterociclil(alquil Ci-C6) - incluem 2-piridilmetilo, 1-piperaziniletilo, 4-morfolinilpropilo, 6-piperazinilhexilo e semelhantes. Um grupo heterociclil(alquilo) pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos seguintes grupos: halogéneo, H2N-, (alquil Ci-Cõ) amino-, di(alquil Ci~ C6)amino-, (alquil Ci-Cõ) C (0) N (alquil C1-C3)-, (alquil Ci-C6) carboxiamido-, HC(0)NH-, H2NC(0)-, (alquil Ci-C6) NHC (0) -, di(alquil Ci-Cõ) NC (0)-, NC-, hidroxilo, alcoxi Ci-Ce-, alquil Ci-C6-, HO2C-, (alcoxi Ci-Cõ) carbonil-, (alquil Ci-C6)C(0)-, heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros, aril C6-C14 —, heteroaril Ci-Ce~ ou cicloalquil C3-C8-. "Hidroxialquil-" refere-se a um grupo alquilo, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo foram substituídos com grupos hidroxilo. Exemplos de frações hidroxialquil C1-C6-incluem, por exemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, CH2CH (OH) CH20H, -CH2CH (OH) CH3, -CH (CH3) CH20H e homólogos superiores. "Heterociclilo monocíclico" refere-se a grupos monocíclicos, nos quais pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo. Um heterociclo pode ser saturado ou parcialmente saturado. Grupos heterociclil C1-C6-monocíclicos exemplificativos incluem mas não estão limitados a aziridina, oxirano, oxireno, tiirano, pirrolina, pirrolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-ilo, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiína, piperazina, oxazina, 5, 6-dihidro-4H-l,3-oxazin-2-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-7-ilo, tiazina, ditiano e dioxano. Os sistemas de anel heterociclo têm um mínimo de 3 membros. Como tal, por exemplo, radicais heterociclil Ci- incluiriam, mas não estão limitados a oxaziranilo, diaziridinilo e diazirinilo, radicais heterociclil C2- incluiriam, mas não estão limitados a aziridinilo, oxiranilo e diazetidinilo, radicais heterociclil C5- incluem mas não estão limitados a azecanilo. Um grupo heterociclilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais grupos, incluindo: alquilo
Ci-C6, halo, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil (alquil Οχ-Οε)-, -NH2, aminoalquil-, dialquilamino-, -COOH, -C(0)0- (alquilo Ci-C6) , -OC (O) (alquilo Ci-C6) , N-alquilamido-, C(0)NH2, (alquil Οχ-Οε) amido- ou -NO2 · "Perfluoroalquil-" refere-se a um grupo alquilo, definido acima, tendo dois ou mais átomos de flúor. Exemplos de um grupo perfluoroalquil Οχ-Οε- incluem CF3, CH2CF3, CF2CF3 e CH(CF3)2.
Um "indivíduo" é um mamífero, por exemplo, um ser humano, ratinho, rato, porquinho-da-índia, cão, gato, cavalo, vaca, porco, ou primata não humano, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou gorila. 0 termo "opcionalmente substituído" conforme utilizado no presente documento significa que pelo menos um átomo de hidrogénio do grupo opcionalmente substituído foi substituído com halogéneo, -NH2, -NH(alquilo Ci-Cõ) , N (alquil Ci-C6) (alquilo 0χ-0ε) , -N (alquil Ci~C3) C (0) (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) (aquilo Ci-C6) , -NH C(0)H, -C(0)NH2, C (0) NH (alquilo 0χ-0ε) , -C (0) N (alquil 0χ-0ε) (alquilo 0χ-0ε) , ~ CN, hidroxilo, alcoxi 0χ-0ε, alquilo 0χ-0ε, -C (0) OH, C (0) 0 (alquilo 0χ-0ε) , -C (0) (alquilo 0χ-0ε) , arilo 0ε~0χ4, heteroaril 0χ-0ε ou cicloalquil C3-C8. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" representativos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, sais solúveis em água e sais não solúveis em água, tais como sais de acetato, alumínio, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-dissulfonato), benzatina (N,Ν'-dibenziletilenodiamina), benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bismuto, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, camsilato (canforssulfonato), carbonato, cloreto, colina, citrato, clavulariato, dietanolamina, dihidrocloreto, difosfato, edetato, edisilato (canforssulfonato) , esilato (etanossulfonato) , etilenodiamina, fumarato, gluceptato (glucoheptonato), gluconato, glucoronato, glutamato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina (N,Ν' -bis(dehidroabietil)etilenodiamina), bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, l-hidroxi-2-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato, iodeto, isotionato (2-hidroxietanossulfonato), lactato, lactobionato, laurato, lauril sulfato, litio, magnésio, malato, maleato, mandelato, meglumina (1-desoxi- 1-(metilamino)-D-glucitol) , mesilato, brometo de metilo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amónio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (4,4'-metilenobis-3-hidroxi-2-naftoato ou emboato), pantotenato, fosfato, picrato, poligalacturonato, potássio, propionato, p-toluenossulfato, salicilato, sódio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato (8-cloro-3,7-dihidro- 1,3-dimetil-lH-purina-2,6-diona) , trietiodeto, trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanediol), valerato e sais de zinco.
Uma "quantidade eficaz" quando utilizada em conexão com um composto da presente invenção é uma quantidade eficaz para inibir mTOR ou PI3K num indivíduo.
Alguns compostos na presente invenção possuem um ou mais centros quirais e a presente invenção inclui cada enantiómero separado de tais compostos, bem como misturas dos enantiómeros. Quando existam múltiplos centros quirais nos compostos da presente invenção, a invenção inclui cada combinação bem como misturas das mesmas. Todas as formas quirais, diastereoméricas e racémicas de uma estrutura estão incluídas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja especificamente indicada. É bem conhecido na técnica como preparar formas oticamente ativas, como por resolução de formas racémicas ou através de síntese a partir de materiais de partida oticamente ativos.
Os compostos da presente invenção exibem uma atividade inibitória de mTOR e, portanto, podem ser utilizados de modo a inibir o crescimento celular anormal no qual mTOR desempenha um papel. Consequentemente, os compostos da presente invenção são eficazes no tratamento de distúrbios com os quais ações de crescimento celular anormal de mTOR estão associadas, como restenose, aterosclerose, distúrbios ósseos, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hiperplasia benigna da próstata, aterosclerose, inflamação, angiogénese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal, cancro, etc. Em particular, os compostos da presente invenção possuem excelentes efeitos de inibição do crescimento celular canceroso e são eficazes no tratamento de cancros, preferentemente todos os tipos de cancros sólidos e linfomas malignos, e especialmente, leucemia, cancro da pele, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro uterino, cancro ovárico, cancro da próstata, cancro pulmonar, cancro de cólon, cancro pancreático, cancro renal, cancro gástrico, tumor cerebral, carcinoma de células renais avançado, leucemia linfoblástica aguda, melanoma maligno, sarcoma ósseo ou de tecidos moles, etc.
Os compostos da presente invenção exibem uma atividade inibitória de PI3 quinase e, portanto, podem ser utilizados de modo a inibir o crescimento celular anormal no qual PI3 quinases desempenham um papel. Assim, os compostos da presente invenção são eficazes no tratamento de distúrbios com os quais ações de crescimento celular anormal de PI3 quinases estão associadas, como restenose, aterosclerose, distúrbios ósseos, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hiperplasia benigna da próstata, aterosclerose, inflamação, angiogénese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal, cancro, etc. Em particular, os compostos da presente invenção possuem excelentes efeitos de inibição do crescimento celular canceroso e são eficazes no tratamento de cancros, preferentemente todos os tipos de cancros sólidos e linfomas malignos, e especialmente, leucemia, cancro da pele, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro uterino, cancro ovárico, cancro da próstata, cancro pulmonar, cancro de cólon, cancro pancreático, cancro renal, cancro gástrico, tumor cerebral, carcinoma de células renais avançado, leucemia linfoblástica aguda, melanoma maligno, sarcoma ósseo ou de tecidos moles, etc.
Para utilização terapêutica, os compostos farmacologicamente ativos de Fórmula I serão normalmente administrados como uma composição farmacêutica que compreende como o (ou um) ingrediente ativo essencial, pelo menos um tal composto em associação com um veículo sólido ou líquido farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, com adjuvantes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis que empregam técnicas padrão e convencionais.
As composições farmacêuticas desta invenção incluem formas farmacêuticas adequadas para administração oral, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intradérmica e intravenosa), brônquica ou nasal. Consequentemente, se for utilizado um veículo sólido, a preparação pode ser transformada em comprimidos, colocada numa cápsula de gelatina dura em forma de pó ou pélete ou sob a forma de um trocisco ou pastilha para chupar. 0 veículo sólido pode conter excipientes convencionais como agentes aglutinantes, cargas, lubrificantes para comprimidos, desintegrantes, agentes humectantes e semelhantes. 0 comprimido pode, se for desejado, ser revestido com película através de técnicas convencionais. Se for empregue um veículo líquido, a preparação pode estar sob a forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole, veículo estéril para injeção, uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa, ou pode ser um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. As preparações líquidas podem conter aditivos convencionais como agentes de suspensão, agentes emulsionantes, agentes humectantes, veículos não aquosos (incluindo óleos comestíveis) , conservantes, bem como agentes aromatizantes e/ou corantes. Para administração parentérica, um veiculo compreenderá, normalmente, água estéril, pelo menos em grande parte, embora soluções salinas, soluções de glucose e semelhantes podem ser utilizadas. Suspensões injetáveis também podem ser utilizadas, em cujo caso agentes de suspensão convencionais podem ser empregues. Conservantes convencionais, agentes de tamponamento e semelhantes também podem ser adicionados às formas farmacêuticas parentéricas. A administração de um composto de Fórmula I diretamente em formulações parentéricas é particularmente útil. As composições farmacêuticas são preparadas por técnicas convencionais apropriadas para a preparação desejada, contendo quantidades apropriadas do ingrediente ativo, isto é, o composto de Fórmula I de acordo com a invenção. Veja-se, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição. Baltimore, MD: Lippincott Williams &amp; Wilkins, 2000. A dosagem dos compostos de Fórmula I para alcançar um efeito terapêutico irá depender não só de tais fatores como a idade, peso e sexo do paciente e modo de administração, mas também do grau de atividade de ativação dos canais de potássio desejada e da potência do composto particular a ser utilizado para o distúrbio ou doença particular em questão. Também está contemplado que o tratamento e dosagem do composto particular possam ser administrados em forma farmacêutica unitária e que um perito na especialidade poderia ajustar a forma farmacêutica unitária consequentemente, para refletir o nivel de atividade relativo. A decisão quanto à dosagem particular a ser empregue (e o número de vezes a ser administrada por dia) está dentro da discrição do médico e pode ser variada por titulação da dosagem para as circunstâncias particulares desta invenção para produzir o efeito terapêutico desejado.
Uma dose adequada de um composto de Fórmula I ou composição farmacêutica do mesmo para um mamífero, incluindo um homem, que sofre de, ou é suscetível de sofrer de qualquer condição conforme descrito no presente documento, é uma quantidade de ingrediente ativo desde cerca de 0,01 mg/kg até 10 mg/kg de peso corporal. Para administração parentérica, a dose pode estar no intervalo de 0,1 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal para administração intravenosa. Para administração oral, a dose pode estar no intervalo de cerca de 0,1 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal. O ingrediente ativo será, preferentemente, administrado em doses iguais desde uma até quatro vezes ao dia. Contudo, é normalmente administrada uma dosagem pequena, e a dosagem é gradualmente aumentada até ser determinada a dosagem ótima para o hospedeiro sob tratamento.
Contudo, será entendido que a quantidade do composto efetivamente administrada será determinada por um médico, à luz das circunstâncias pertinentes, incluindo a condição a tratar, da escolha do composto a ser administrado, da via de administração escolhida, da idade, peso e resposta do paciente individual, e da gravidade dos sintomas do paciente. A quantidade do composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é eficaz para inibir mTOR ou PI3K num indivíduo. Adicionalmente, ensaios in vitro ou in vivo podem ser opcionalmente empregues para ajudar a identificar os intervalos ótimos de dosagem. A dose precisa a ser empregue pode também depender da via de administração, da condição, da gravidade da condição a ser tratada, bem como de vários fatores físicos relacionados com o indivíduo a ser tratado, e pode ser decidida de acordo com o julgamento de um profissional de saúde. Dosagens equivalentes podem ser administradas ao longo de vários períodos de tempo incluindo, mas não limitados a, aproximadamente a cada 2 horas, aproximadamente a cada 6 horas, aproximadamente a cada 8 horas, aproximadamente a cada 12 horas, aproximadamente a cada 24 horas, aproximadamente a cada 36 horas, aproximadamente a cada 48 horas, aproximadamente a cada 72 horas, aproximadamente a cada semana, aproximadamente a cada duas semanas, aproximadamente a cada três semanas, aproximadamente a cada mês e aproximadamente a cada dois meses. 0 número e frequência das dosagens que correspondem a um curso completo de terapêutica serão determinados de acordo com o julgamento de um profissional de saúde. As quantidades de dosagem eficazes descritas no presente documento referem-se a quantidades totais administradas; isto é, se for administrado mais do que um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, as quantidades de dosagem eficazes correspondem à quantidade total administrada.
Numa forma de realização, o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado concorrentemente com outro agente terapêutico.
Numa forma de realização, pode ser administrada uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico dentro da mesma composição.
Quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos são bem conhecidas para os peritos na especialidade. Contudo, encontra-se bem dentro da competência dos peritos na especialidade a determinação do intervalo de quantidade eficaz ótima dos outros agentes terapêuticos. 0 composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o outro agente terapêutico podem atuar aditivamente ou, numa forma de realização, sinergicamente. Numa forma de realização, da invenção, onde outro agente terapêutico é administrado a um animal, a quantidade eficaz do composto da presente invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é inferior do que a sua quantidade eficaz seria quando o outro agente terapêutico não é administrado. Neste caso, sem se estar ligado à teoria, acredita-se que o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o outro agente terapêutico atuam sinergicamente. Métodos úteis para produzir os compostos de Fórmula I são estabelecidos nos Exemplos e exemplos de referência abaixo e são generalizados nos Esquemas 1-3:
Esquema 1:
Um perito na especialidade reconhecerá que os Esquemas 1-3 podem ser adaptados para produzir os outros compostos de Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I de acordo com a presente invenção.
As seguintes abreviaturas são utilizadas no presente documento e têm as definições indicadas: ACN é acetonitrilo, AcOH é ácido acético, ATP é adenosina trifosfato, CHAPS é ácido 3[(3— colamidopropil)dimetilamónio]-propanossulfónico, DEAD é azodicarboxilato de dietilo, DIAD é azodicarboxilato de diisopropilo, DMAP é dimetil aminopiridina, DMF é N,N-dimetilformamida, DMF-DMA é dimetilformamida dimetilacetal, DMSO é dimetilsulfóxido. Dowtherm™ é uma mistura eutética de óxido de bifenilo (C12H10) e de difenilo (C12H10O) . Dowtherm™ é uma marca comercial registada da Dow Corning Corporation. DPBS é formulação salina tamponada com fosfato de Dulbecco, EDTA é ácido etilenodiaminotetracético, ESI significa Ionização de Eletropulverização, EtOAc é acetato de etilo, EtOH é etanol, HEPES é ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazin-etanossulfónico, GMF é vidro, Base de Hunig é diisopropiletilamina, HPLC é cromatografia liquida de alta pressão, LPS é lipopolissacarideo, MeCN é acetonitrilo, MeOH é metanol, MS é espectrometria de massa, NEt3 é trietilamina, RMN é ressonância magnética nuclear, PBS é solução salina tamponada com fosfato (pH 7,4), RPMI 1640 é um tampão (Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA), SDS é dodecil sulfato (sal de sódio), SRB é sulforrodamina B, TBSCI é cloreto de terc-butildimetilsililo, TCA é ácido tricloroacético, TFA é ácido trifluoracético, THF é tetrahidrofurano, TLC é cromatografia de camada fina e TRIS é tris(hidroximetil)aminometano.
MÉTODOS
Os seguintes métodos descrevem a síntese dos compostos de Fórmula I e exemplos de referência. Os seguintes exemplos e exemplos de referência são apresentados para ilustrar algumas formas de realização da presente invenção, mas não devem ser considerados como limitantes do âmbito da presente invenção. Exemplo de Referência 1: Preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia
Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4,6-di-morfolin-4-il- [1,3,5]triazina: A uma solução agitada de cloreto cianúrico (18,4 g, 10 mmol) em acetona (100 ml) e gelo triturado (500 g) , uma mistura de trietilamina (30,0 g, excesso) e morfolina (17,4 g, 20 mmol) foi adicionado -10 °C. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente e durante 1 hora e diluída com 50 ml de água. O sólido branco separado foi filtrado e lavado com água. O sólido branco foi seco e filtrado. Verificou-se que o produto bruto é puro e foi tomado até à próxima etapa sem purificação. Rendimento: 25 g, 87%; (M+H) 286,7
Etapa 2: Preparação de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5- triazin-2-il)anilina
Uma mistura de 2-cloro-4,6-di-morfolin-4-il-[ 1,3,5]triazina (1,4 g, 4,9 mmol), uma quantidade catalítica de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (70 mg, 0,061 mmol), solução de carbonato de sódio a 2 M (3 ml), éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborónico (1,6 g, 7,3 mmol) e DME (100 ml) foi submetido a refluxo durante 24 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de Celite™. 0 filtrado foi lavado com água (200 ml) e a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio. Isto foi filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica e eluído com acetato de etilo/hexanos (1:1) para dar 1,40 g, (83 % de rendimento) de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina como um sólido amorfo. (M+H) 343.
Etapa 3: Preparação de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia A uma mistura de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3, 5-triazin- 2-il)anilina (0,20 g, 0,40 mmol) em cloreto de metileno (80 ml) a 0 °C foi adicionado trifosgénio (0,25 mg, 0,84 mmol) e trietilamina (3 ml). A mistura foi agitada durante 20 minutos a 0 °C e 4-amino piridina ( 0,10 g, 0,83 mmol) foi adicionada à mistura de reação e agitada durante outras 2 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido à HPLC utilizando acetonitrilo/TFA como fase móvel para dar 98,2 mg (36 % de rendimento) de 1-[4-(4,6-dimorforlin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia. (M+H) = 463,3.
Procedimento A para a preparação de ureias utilizando isocianatos de arilo: A uma mistura agitada de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l, 3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg, 0,40 mmol) e uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina (DMAP) em cloreto de metileno 100 (ml) , foi adicionado um pequeno excesso de isocianato de arilo (0,61 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação foi concentrada até à metade do seu volume original e o precipitado separado foi recolhido por filtração e lavado com metanol (15 ml) e depois com éter dietílico. Em alguns casos o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica eluindo-o com os solventes apropriados, dependendo da polaridade dos produtos.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o Procedimento A:
Exemplo de Referência 2: Preparação de 1-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-3- ilureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (0,08 g, 0,23 mmol) e isocianato de 3-piridilo (30 mg, 0,25 mmol) o composto do titulo foi isolado como um sólido branco. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica eluindo-o com MeOH a 10 %: acetato de etilo. Rendimento; 60 mg (56 %); (M+H)= 463,5.
Exemplo de Referência 3: Preparação de 1-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-fenilureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg, 0,40 mmol) e isocianato de fenilo (72 mg, 0,61 mmol), o composto do título foi isolado como um sólido branco. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica eluindo-o com acetato de etilo. Rendimento: 0,128 g (68 %) (M+H) = 462,3
Exemplo de Referência 4: Preparação de 1-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-tiofen-2-ilureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (60 mg, 0,17 mmol) e isocianato de 2-tienilo (18 mg, 0,14 mmol), o composto do titulo foi isolado como um sólido cinzento depois da cromatografia de coluna de gel de silica eluindo com acetato de etilo a 5 %:metanol. Rendimento: 12 mg (14 %); (M+H) = 470.
Exemplo de Referência 5: Preparação de 1—[4— (4,6 — dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metilfenil)ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g, 0,40 mmol) e isocianato de 4- metilfenilo (74 mg, 0,56 mmol), o composto do título foi isolado como um sólido branco. Rendimento; 65 mg (33 %) (M+H)= 476.4
Exemplo de Referência 6: Preparação de 1—[4—(4,6— dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3 - (4-fluorofenil)ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g, 0,40 mmol) e isocianato de 4- fluorofenilo (83 mg, 0,61 mmol), 65 mg (33 % de rendimento) do produto do título foram isolados como um sólido branco. (M+H) = 480,3
Exemplo de Referência 7: Preparação de 1-(2,4- dimetoxifenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g, 0,40 mmol) e isocianato de 2,4-dimetoxifenilo (131 mg, 0,73 mmol), o composto do título foi isolado como um sólido branco. Rendimento; 76 mg (36 %); (M+H)= 522,4
Exemplo de Referência 8: Preparação de 1-(4-clorofenil)-3-[4 - (4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il) fenil] -ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g, 0,40 mmol) e isocianato de 4-clorofenilo (94 mg, 0,61 mmol), o composto do título foi isolado como um sólido branco. Rendimento; 60 mg (30 %) ; (M+H) = 496,3
Exemplo de Referência 9: Preparação de 1—[4— (4,6 — dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metoxifenil)ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g, 0,40 mmol) e isocianato de 4-metoxifenilo (91 mg, 0,63 mmol) o composto do título foi isolado como um sólido branco. Rendimento; 48 mg (24 %) ; (M+H)= 492,3
Exemplo de Referência 10: Preparação de (4-clorofenil)-3- [4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g, 0,40 mmol) e isocianato de 4-clorofenilo (94 mg, 0,61 mmol) o composto do titulo foi isolado como um sólido branco. Rendimento; 60 mg (30 %) ; (M+H) = 496,3
Exemplo de Referência 11: Preparação de (2,4 — difluorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2- il)anilina (0,105 g, 0,30 mmol) e isocianato de 2,4-difluorofenilo (71 mg, 0,45 mmol) o composto do titulo foi isolado como um sólido branco. Rendimento; 40 mg (27 %) ; (M+H) = 498,6
Exemplo de Referência 12: Preparação de 1-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etilureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2- il)anilina (0,130 g, 0,38 mmol) e isocianato de etilo (260 mg, excesso de 10 vezes) o composto do título foi isolado como um sólido branco. Rendimento; 38 mg (25 %) ; (M+H) = 414,4
Exemplo de Referência 13: Preparação de 3—{[4—(4 — { [ (4 — fluorofenil)carbamoil]-amino}fenil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]amino}azetidina-l-carboxilato de terc-butilo Etapa 1: Preparação de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il- [1,3,5]triazina: A uma solução agitada de cloreto cianúrico (18,4 g, 10 mmol) em acetona (100 ml) e gelo triturado (500 g) , uma mistura de trietilamina (30,0 g, excesso) e morfolina (8,7 g, 10 mmol) foi adicionada a -10 °C. Depois da sua adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente e durante lhe diluída com 50 ml de água. O sólido branco separado foi filtrado e lavado com água. O sólido branco foi seco e filtrado. Verificou-se que o produto bruto era puro e foi levado para a próxima etapa sem purificação.
Rendimento: 18 g, 76 %; (M+H) 236,4
Etapa 2: Preparação de 3-(4-cloro-6-morfolino-l,3,5- triazin-2-2-ilamino)azetidina-l-carboxilato de terc-butilo A uma solução agitada de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il- [1,3,5]triazina (2,35 g, 10 mmol) em acetona (50 ml) e gelo triturado, foi adicionada uma mistura de trietilamina e 1-boc-3-(amino)azetidina (1,72 g) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas e o sólido separado foi filtrado. O produto foi seco e levado para a próxima etapa sem purificação. Rendimento: 3,0 g (81 %); (M+H) 373
Etapa 3: Preparação de 3-4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino- 1.3.5- triazin-2-ilamino)azetidina-l-carboxilato de terc-butilo .
Uma mistura de 3-(4-cloro-6-morfolino-l,3,5-triazin-2- 2-ilamino)azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 3,0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) em quantidade catalítica (70 mg, 0061 mmol), solução de carbonato de sódio a 2 M (3 ml) , éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborónico (0,97 g, 4,5 mmol), DME (100 ml) foi submetida a refluxo durante 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de Celite™. A camada orgânica foi lavada com água (200 ml) e seca sobre sulfato de magnésio. Foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando acetato de etilo/hexanos (1:1) como um eluente, para dar 0,86 g, (68 % de rendimento) de 3-4-(4-(4- aminofenil)-6-morfolino-l,3,5-triazin-2-ilamino)azetidina-l-carboxilato de terc-butilo. (M+H) 428
Etapa 4: Preparação de 3—{[4—(4—{[(4— fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]amino}azetidina-l-carboxilato de terc-butilo
Uma mistura de 3-{ [4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il- 1.3.5- triazin-2-il]amino}azetidina-l-carboxilato de terc- butilo (100 mg, 0,23 mmol), 4-fluorofenilisocianato (63 mg, 0,46 mmol) e DMAP (5 mg) foi agitada à temperatura ambiente durante um período de 24 horas. No final, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC Gilson, utilizando ACN/água e TFA. Sólido branco; Rendimento 40 mg (30 %); (M+H) 565,6
Exemplo de Referência 14: Preparação de 3-[(4-morfolin-4-il — 6—{4—[ (fenilcarbamoil) amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidina-l-carboxilato de terc-butilo O composto do título foi preparado partindo de 3 — { [4 — (4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]amino}azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0,32 mmol) fenilisocianato (58 mg, 0,49 mmol) e DMAP (5 mg) foi agitada à temperatura ambiente durante um período de 24 horas. No final, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC Gilson, utilizando ACN/água e TFA. Sólido branco; Rendimento 40 mg (31 %); (M+H) 547,6
Exemplo de Referência 15: Preparação de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridina-3-ilcarbamoil) amino]fenil}-1.3.5-triazin-2-il)amino]azetidina-l-carboxilato de terc-butilo O composto do título foi preparado partindo de 3 —{ [4 — (4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]amino}azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0,32 mmol) 3-piridilisocianato (70 mg, 0,58 mmol) e DMAP (5 mg) foi agitada à temperatura ambiente durante um período de 24 horas. No final, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC Gilson, utilizando ACN/água e TFA. Sólido branco; Rendimento 40 mg (23%); (M+H) 548,7.
Exemplo de Referência 16: Preparação de 3—{[4—(4 — { [ (4 — metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]amino}azetidina-l-carboxilato de terc-butilo
O composto do título foi preparado partindo de 3 — { [4 — (4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-l, 3,5-triazin-2-il]amino}azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,27 mmol) isocianato de 4-tolilo (40 mg, 0,30 mmol) e DMAP (5 mg) foi agitada à temperatura ambiente durante um período de 24 horas. No final, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC Gilson, utilizando ACN/água e TFA. Sólido branco; Rendimento 85 mg (47 %); (M+H) 561,6.
Exemplo de Referência 17: Preparação de 1-{4-[4-(azetidin- 3-ilamino)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilureia A uma solução agitada de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-l,3,5-triazin-2-il)amino]azetidina-l-carboxilato de terc-butilo 30 mg (0,055 mmol) em DCM, (20 ml) TFA (1,5 ml) foi adicionado à temperatura ambiente e agitado durante 24 horas. No final, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC Gilson, utilizando ACN/água e TFA. Rendimento: 20 (83 %); (M+H) 447.
Exemplo de Referência 18: Preparação de 1-{4-[4-(azetidin- 3-ilamino)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia A uma solução agitada de 3-[ (4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilcarbamoil) amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidina-l-carboxilato de terc-butilo 30 mg (0,055 mmol) em DCM, (20 ml) TFA (1,5 ml) foi adicionado à temperatura ambiente e agitado durante 24 horas. No final, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC Gilson, utilizando ACN/água e TFA. Rendimento: 21 (83 %); (M+H) 448,5.
Exemplo de Referência 19: Preparação de 1-{4-[ 4-(azetidin- 3-ilamino)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-fluorofenil)ureia A uma solução agitada de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(4-fluoro-fenilcarbamoil) amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidina-l-carboxilato de terc-butilo 30 mg (0,053 mmol) em DCM, (20 ml) TFA (1,5 ml) foi adicionado à temperatura ambiente e agitado durante 24 horas. No final, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC Gilson, utilizando ACN/água e TFA. Rendimento: 20 (83 %); (M+H) 465,5.
Exemplo de Referência 20: Preparação de 1-{4-[4-(azetidin- 3-ilamino)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-metilfenil)ureia A uma solução agitada de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(4-metil-fenilcarbamoil) amino]fenil}-l,3,5-triazin-2-il)amino]azetidina-l-carboxilato de terc-butilo 130 mg (0,23 mmol) em DCM, (20 ml) TFA (1,5 ml) foi adicionado à temperatura ambiente e agitado durante 24 horas. No final, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC Gilson, utilizando ACN/água e TFA. Rendimento: 40 (37 %) ; (M+H) 461,5.
Exemplo de Referência 21: Preparação de 3-[(4-morfolin-4-il — 6—{4—[(piridina-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1.3.5-triazin-2-il)amino]azetidina-l-carboxilato de terc-butilo A uma solução agitada de 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]amino}azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,47 mmol) em DCM (100 ml) a 0 °C, trifosgénio (300 mg) e trietilamina (3 ml) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos e 4-aminopiridina (200 mg, 2,1 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e concentrada. Foi extinta com água fria e o sólido separado foi filtrado e lavado com água. Foi seca e purificada por HPLC Gilson. Rendimento 100 mg (40 %) ; (M+H) 548,6
Exemplo de Referência 22: Preparação de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia A uma solução agitada de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridina-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-l,3,5-triazin-2-il)amino]azetidina-l-carboxilato de terc-butilo 40 mg (0,073 mmol) em DCM, (20 ml) TFA (1,5 ml) foi adicionado à temperatura ambiente e agitado durante 24 horas. No final, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC Gilson, utilizando ACN/água e TFA. Rendimento: 26 (81 %) ; (M+H) 448,5.
Exemplo de Referência 23: Preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilureia
Etapa 1: Preparação de 3-(4-cloro-6-morfolin-4-il-l, 3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano A uma suspensão em acetona/gelo seco agitada de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1,5 g, 6,5 mmol), 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (980 mg, 6,5 mmol) e trietilamina (3 ml) foram adicionados e agitados à temperatura ambiente durante 6 horas. No final, o sólido separado foi filtrado e lavado com água. Verificou-se que o produto bruto era suficientemente puro para transformações adicionais. Rendimento: 2,0 g (99 %) . pf. 118; (M+H) 313,1 Etapa 2: Preparação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina
Uma mistura de 3-(4-cloro-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (2,0 g, 6,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) em quantidade catalítica (100 mg), solução de carbonato de sódio a 2 M (5 ml), éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborónico (1,5 g, 6,43 mmol), DME (200 ml) foi submetida a refluxo durante 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de Celite™. A camada orgânica foi lavada com água (200 ml) e seca sobre sulfato de magnésio. Foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando acetato de etilo/hexanos (1:1) como um eluente, para dar 1,4 g, (59 % de rendimento) do produto do título, pf. 154; (M+H) 369,4.
Etapa 3: Preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3- fenilureia 0 composto do título foi preparado partindo de 4 — [4 — morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5-triazin-2-il]anilina (120 mg, 0,32 mmol) fenilisocianato (80 mg, 0,67 mmol) e DMAP (5 mg) foi agitada à temperatura ambiente durante um período de 24 horas. No final, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC Gilson, utilizando ACN/água e TFA. Sólido branco; pf: 242; Rendimento 35 mg (28 %); (M+H) 488,56
Exemplo de Referência 24: Preparação de 1-(4 — fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5-triazin-2-il]fenil}ureia O composto do título foi preparado partindo de 4 — [4 — morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5-triazin-2-il]anilina (100 mg, 0,27 mmol) 4-fluoro f enilisocianato (50 mg, 0,36 mmol) e DMAP (5 mg) foi agitada à temperatura ambiente durante um período de 24 horas. No final, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC Gilson, utilizando ACN/água e TFA. Sólido branco; pf: 248; Rendimento 86 mg (86 %); (M+H) 506,4
Exemplo de Referência 25: Preparação de 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- 1.3.5-triazin-2-il]fenil}ureia O composto do título foi preparado partindo de 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5-triazin-2-il]anilina (100 mg, 0,27 mmol) 4-tolilisocianato (60 mg, 0,45 mmol) e DMAP (5 mg) foi agitada à temperatura ambiente durante um período de 24 horas. No final, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC Gilson, utilizando ACN/água e TFA. Sólido branco; pf: 228; Rendimento 80 mg (80 %); (M+H) 502,4
Seguindo o procedimento conforme delineado no exemplo de referência 25, foram preparados os compostos descritos nos exemplos dereferência 26 a 32.
Exemplo de Referência 26: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-metilureia (M+H) 452,53
Exemplo de Referência 27: [4-(4,6-di-8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamato de 2-hidroxietilo (M+H) 483,54 Exemplo de Referência 28: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]ureia (M+H) 612,8 Exemplo de Referência 29: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etilureia (M+H) 466,56
Exemplo de Referência 30: l-ciclopropil-3-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia (M+H) 478,55
Exemplo de Referência 31: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia (M+H) 515
Exemplo de Referência 32: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3- azabiciclo[3.2.l]oct-3-11-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)fenil]ureia (M+H) 544,6
Exemplo de Referência 33: Preparação de 4-[4-morfolin-4-il- 6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3,5-triazin-2-il]anilina
Etapa 1: Síntese de 4-(4, 6-dicloro-l, 3,5-triazin-2- il)morfolina A uma solução de cloreto cianúrico (2,5 g, 13,5 mmol) em CH2CI2 (150 ml) foi adicionada gota a gota morfolina (1,14 g, 13,5 mmol) a -78 °C, seguida pela adição de Et3N (3,0 ml, 21,5 mmol) . A mistura de reação resultante foi agitada a -78 °C durante 20 min e depois diluída com CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre MgS04. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto do título como um sólido cristalino branco (3,027 g, 95 % de rendimento). MS(ESI) m/z 235,1.
Etapa 2: Síntese de 8-(4-cloro-6-morfolino-l,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano A uma solução de 4-(4,6-dicloro-l,3,5-triazin-2-il)morfolina (2,34 g, 10 mmol) em CH2CI2 (100 ml) foram adicionados cloridrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (1,645 g, 11 mmol) e Et3N (4,2 ml, 30 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi lavada com água e salmoura, e seca sobre MgS04. O solvente foi removido em vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (3,0 g, 96 % de rendimento). MS(ESI) m/z 312,1.
Etapa 3: Síntese de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina A um frasco de 10 ml foram adicionados 8-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octano (311 mg, 1,0 mmol), éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborónico (328 mg, 1,5 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 5 % molar), 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 ml) e solução aquosa de Na2C03 a 2 M (1,5 ml) . A mistura resultante foi aquecida a 130 °C durante 30 min em forno de micro-ondas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orqânicas combinadas foram secas sobre (MgSCq) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a separação por HPLC para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (280 mg, 76 % de rendimento). MS(ESI) m/z 369,2.
Exemplo de Referência 34: Preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia A uma solução de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) em CHC13 (1 ml) foram adicionados Et3N (25 ml, 0,18 mmol) e trifosgénio (18 mg, 0,06 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e 4- aminopiridina (17 mg, 0,18 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, e o resíduo foi submetido a separação por HPLC para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (sal de 1TFA, 8,8 mg, rendimento de 24 %). MS(ESI) m/z 489,2.
Exemplo de Referência 35: Preparação de 4-[ ({4-[4-morfolin- 4-Í1-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil}amino]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 34, a reação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgénio (18 mg, 0,06 mmol) e 4-aminobenzamida (25 mg, 0,18 mmol) deu o composto do título como um sólido esbranquiçado (10,6 mg, rendimento de 33 %). MS(ESI) m/z 531,2.
Exemplo de Referência 36: Preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia
Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 34, a reação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgénio (18 mg, 0,06 mmol) e 3-aminopiridina (17 mg, 0,18 mmol) deu o composto do título como um sólido esbranquiçado (sal de 1TFA, 14,8 mg, rendimento de 41 %). MS(ESI) m/z 489,5.
Exemplo de Referência 37: Preparação de 1-(4 —fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1.3.5-triazin-2-il]fenil}ureia
Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 34, a reação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgénio (18 mg, 0,06 mmol) e 4-fluoroanilina (20 mg, 0,18 mmol) deu o composto do título como um sólido esbranquiçado (14,8 mg, rendimento de 49 %) . MS(ESI) m/z 506,5.
Exemplo de Referência 38: Preparação de 1 — [ 4 — (hidroximetil)fenil]— 3 —{4 —[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia
Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 34, a reação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgénio (18 mg, 0,06 mmol) e álcool 4-aminobenzílico (22 mg, 0,18 mmol) deu o composto do titulo como um sólido esbranquiçado (9,6 mg, rendimento de 31 %). MS(ESI) m/z 518,5.
Exemplo de Referência 39: Preparação de 1—[4—(2— hidroxietil)fenil]—3—{4—[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia
Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 34, a reação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgénio (18 mg, 0,06 mmol) e álcool 4-aminofenetílico (24 mg, 0,18 mmol) deu o composto do título como um sólido esbranquiçado (10,6 mg, rendimento de 33 %). MS(ESI) m/z 532,5.
Exemplo de Referência 40: Preparação de 4-[({4-[4-morfolin- 4-Í1-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de 2-(dietilamino)etilo
Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 34, a reação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgénio (18 mg, 0,06 mmol) e cloridrato de procaína (50 mg, 0,18 mmol) deu o composto do título como um sólido esbranquiçado (sal de 1TFA, 14,6 mg, rendimento de 33 %). MS(ESI) m/z 613,6. Exemplo de Referência 41: Preparação de 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il) - 1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia
Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 34, a reação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgénio (18 mg, 0,06 mmol) e p-toluidina (20 mg, 0,18 mmol) deu o composto do titulo como um sólido esbranguiçado (9,2 mg, rendimento de 31 %). MS(ESI) m/z 502,5.
Exemplo de Referência 42: Preparação de 1-(4-cianofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)- 1.3.5- triazin-2-il]fenil}ureia
Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 34, a reação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabi-ciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgénio (18 mg, 0,06 mmol) e 4-aminobezonitrilo (21 mg, 0,18 mmol) deu o composto do titulo como um sólido esbranquiçado (14,3 mg, rendimento de 46 %). MS(ESI) m/z 513,5.
Exemplo de Referência 43: Preparação de 1— [4—(4 — metilpiperazin-l-il)fenil]— 3 —{4 —[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 34, a reação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgénio (18 mg, 0,06 mmol) e 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina (54 mg, 0,18 mmol) deu o composto do titulo como um sólido esbranquiçado (sal de 2TFA, 3,2 mg, rendimento de 7 %). MS(ESI) m/z 586,6. Exemplo de Referência 44: Preparação de l-isopropil-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)- 1.3.5- triazin-2-il]fenil}ureia
Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 34, a reação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgénio (18 mg, 0,06 mmol) e isopropilamina (11 mg, 0,18 mmol) deu o composto do titulo como um sólido esbranquiçado (13,6 mg, rendimento de 50 %). MS(ESI) m/z 454,5.
Exemplo de Referência 45: Preparação de 1-(2-hidroxietil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia
Seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 34, a reação de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgénio (18 mg, 0,06 mmol) e etanolamina (11 mg, 0,18 mmol) deu o composto do titulo como um sólido esbranquiçado (14,4 mg, rendimento de 53 %). MS(ESI) m/z 456,5.
Exemplo de Referência 46: Preparação de l-[2-
(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]feniljureia, MS (ES+) 513,62 (M+H)+
Exemplo de Referência 47: Preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia, MS (ESI) m/z 489,3.
Exemplo de Referência 48: Preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3, 5-triazin-2-il] fenil}-3-piridin-4-ilureia, pf 258 °C; MS (ESI) m/z 489,3.
Seguindo o procedimento conforme delineado no exemplo dereferência 1, etapa 3, foram preparados os seguintes compostos.
Exemplo de Referência 49: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5- triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)ureia MS (ESI) m/z 477,3.
Exemplo de Referência 50: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l, 3, 5-
triazin-2-il)fenil]-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]ureia MS (ESI) m/z 506,4.
Exemplo de Referência 51: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5- triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)fenil]ureia.
Exemplo de Referência 52: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l, 3, 5-
triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroxietil)fenil]ureia MS (ESI) m/z 506,4.
Exemplo de Referência 53: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]ureia MS (ESI) m/z 530,2.
Exemplo de Referência 54: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-hidroxifenil)ureia MS (ESI) m/z 478,2.
Exemplo de Referência 55: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ureia MS (ESI) m/z 530,5.
Exemplo de Referência 56: l-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-l-hidroxi-l-(trifluorometil)etil]fenil}ureia MS (ESI) m/z 621,54. Exemplo de Referência 57: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroxietil)feniljureia MS (ESI) m/z 506, 3.
Exemplo de Referência 58: 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo MS (ESI) m/z 520,3.
Exemplo de Referência 59: Preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia
Etapa 1: A uma solução agitada de NaH (50 %, 4 60 mg) em THF seco, tetrahidro-2H-piran-4-ol (1,02 g, 10 mmol) foi lentamente adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (2,35 g, 10 mmol) em THF (50 ml) foi lentamente adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas e lentamente extinta com água gelada. Foi extraída com CHCI3; bem lavada com água e seca sobre MgSCh anidro. Foi filtrada e concentrada e 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazina foi purificada por cromatografia de coluna de gel de silica eluindo-a com acetato de etilo a 40 %:hexano. Rendimento: 1,5 g, 50%; Sólido branco; pf 91 °C; MS (ESI) m/z 301,52
Etapa 2: 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-
iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina foi preparada através do procedimento como descrito no exemplo de referência 1, etapa 2. Partindo de 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazina (1,5 g, 4,9 mmol) 980 mg (56 % de rendimento) do produto foram isolados depois de purificação utilizando cromatografia de coluna de gel de silica eluindo-os com acetato de etilo. Pf. 188 °C; MS (ESI) m/z 358,2.
Etapa 3: 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran- 4-iloxi)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia foi preparado pelo procedimento como descrito no exemplo de referência 1, etapa 3. Partindo de 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (212 mg, 0,59 mmol) 190 mg (Rendimento, 67 %) do produto final foram isolados como um sólido branco. Pf 238 °C; MS (ESI) m/z 478,3.
Exemplo de Referência 60: Preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilureia 1—{4 —[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)- 1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-fenilureia foi preparada submetendo 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4- iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina e o fenilisocianato correspondente a reação. O produto foi purificado por HPLC Gilson. MS (ESI) m/z 476,5.
Exemplo de Referência 61: Preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia 1—{4 — [4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-
1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia foi preparada submetendo a 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina e o 3-piridilisocianato correspondente a reação. O produto foi purificado por HPLC
Gilson. MS (ESI) m/z 477,53.
Exemplo de Referência 62: Preparação de 1 — [ 4 — (hidroximetil)fenil]— 3 —{4 —[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 1-[4-(hidroximetil)fenil]— 3 —{4 —[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia foi preparada pelo procedimento de trifosgénio como descrito no exemplo de referência 1, etapa 3. 0 produto foi purificado por HPLC Gilson. MS (ESI) m/z 506, 6.
Exemplo de Referência 63: Preparação de 1-(2-metilpiridin-4-il)— 3 —{4 —[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenilJureia 1-(2-metilpiridin-4-il)— 3 —{4 —[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenilJureia foi preparada pelo procedimento de trifosgénio como descrito no exemplo de referência 1, etapa 3. O produto foi purificado por HPLC Gilson. MS (ESI) m/z 491,5.
Exemplo de Referência 64: Preparação de l-[2- (metilamino)etil]— 3 —{4 —[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenilJureia 1-[2-(metilamino)etil]— 3 —{4 —[4-morfoiin-4-i1-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia foi preparada pelo procedimento de trifosgénio como descrito no exemplo de referência 1, etapa 3. O produto foi purificado por HPLC Gilson. MS (ESI) m/z 457,54.
Exemplo de Referência 65: Preparação de 1-(3-acetilfenil)-3 —{4 —[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 1-(3-acetilfenil)— 3 —{4 —[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia foi preparada submetendo a 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina e o 3- acetilisocianato correspondente a reação. 0 produto foi purificado por HPLC Gilson. MS (ESI) m/z 518,58.
Exemplo de Referência 66: Preparação de 1 — [ 4 — (dimetilamino)fenil]— 3 —{4 —[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenilJureia foi preparada submetendo a 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina e o 4-(N,N-dimetil amino)fenilisocianato correspondente a reação. 0 produto foi purificado por HPLC Gilson. MS (ESI) m/z 519,61.
Exemplo de Referência 67: Preparação de ácido 4—[3—{4—(4,6— dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenilJureido]benzoico A uma mistura agitada de 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino- 1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoato de metilo (1,4 g, 2,69 mmol) , THF (10 ml), MeOH (5 ml) e H20 (2,5 ml) foi adicionado Li0H.H20 (339 mg, 8,07 mmol) e depois aqueceu-se sob refluxo durante 8 h. Concentrou-se e adicionou-se H20 (5 ml) e depois acidificou-se com HC1 a 2 N. O sólido foi filtrado e lavado com H20 e seco para dar o produto como um sólido ocre (1,3 g, 96 % de rendimento); MS (ESI) m/z = 506, 3
Exemplo de Referência 68: Preparação de N-(2- (dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-l, 3,5-triazin- 2-il)fenil)ureido)benzamida A uma solução agitada de ácido 4—[3—{4—(4, 6 — dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil}ureido]benzoico (150 mg; 0,297 mmol), base de Hunig (303 μΐ, 1,782 mmol), HBTU (563 mg, 1,485 mmol) em 2 ml de NMP foram agitados durante 1 h à temperatura ambiente e adicionou-se N',N'-dimetiletano-1,2-diamina (130 μΐ, 1,188 mmol) e depois agitou-se durante a noite. Adicionou-se CH2C12 (40 ml) e lavou-se com NaHC03 sat. e H20. Concentrou-se e purificou-se por cromatografia de gel de silica CH2C12:MeOH:NH3 7N em
MeOH (10:1:0,22) para dar o produto como um sólido branco (98 mg, 57 % de rendimento); MS (ESI) m/z = 576,4.
Exemplo de Referência 68: Preparação de N-(2- (dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-l, 3, 5-triazin- 2- il)fenil)ureido)benzamida como sal HCl À N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida (72 mg, 0,125 mmol) e MeOH (1 ml) foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (1 ml) e agitado durante 3 h. O sólido foi filtrado e lavado com éter para dar o produto como um sólido branco (73 mg, rendimento = 95 %); MS (ESI) m/z = 576,4.
Exemplo de Referência 69: Preparação de cloridrato de 1-(4-(4,6-dimorfolino-l,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (4- (4-metilpiperazina-l-carbonil)fenil)ureia A uma solução agitada de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoico (150 mg; 0,297 mmol) , base de Hunig (303 μΐ, 1,782 mmol), HBTU (563 mg, 1,485 mmol) em 2 ml de NMP submeteram-se a reação de acordo com o exemplo de referência 68 com 1-metilpiperazina (132 μΐ, 1,188 mmol) para dar 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil) - 3-(4-(4-metilpiperazina-l-carbonol)fenil)ureia como um sólido branco (95 mg, 54 % de rendimento); MS (ESI) m/z = 588,4. A uma 1-(4-(4,6-dimorfolino-l,3,5-triazin-2-il)fenil)- 3- (4-(4-metilpiperazina-l-carbonil)fenil)ureia (70 mg, 0,119 mmol) e MeOH (1 ml) foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (1 ml), agitado durante 3 h. O sólido foi filtrado e lavado com éter para dar o produto como um sólido branco (74 mg, rendimento = 100 %) .
Exemplo de Referência 70: Preparação de 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamida À solução agitada de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)ureido)benzoico (150 mg; 0,297 mmol) , base de Hunig (303 μΐ, 1,782 mmol), HBTU (563 mg, 1.485 mmol) em 2 ml de NMP submeteram-se a reação de acordo com o exemplo de referência 68 com metilamina (5 94 μΐ, solução a 2 M em THF) para dar o produto como um sólido branco (118 mg, 77 % de rendimento); MS (ESI) m/z = 519,3. Exemplo de Referência 71: Preparação de cloridrato de N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-l, 3, 5-triazin- 2-il) fenil)ureido)-N-metilbenzamida À solução agitada de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)ureido)benzoico (150 mg; 0,297 mmol) , base de Hunig (303 μΐ, 1,782 mmol), HBTU (563 mg, 1.485 mmol) em 2 ml de NMP submeteram-se a reação de acordo com o exemplo de referência 68 com Nl,Nl,N2-trimetiletano-1,2-diamina (154 μΐ, 1,188 mmol) para dar N-(2- (dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-l, 3, 5-triazin- 2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamida como um sólido branco (88 mg, 50 % de rendimento); MS (ESI) m/z = 590,2. À N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamida (55 mg, 0,127 mmol) e MeOH (1 ml) foi adicionado HC1 a 4 N em dioxano (1 ml) e agitado durante 3 h. O sólido foi filtrado e lavado com éter para dar o produto como um sólido branco (70 mg, rendimento = 88 %) .
Exemplo de Referência 72: Preparação de 1-(4-(4,6- dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-morfolinopiperidina-l-carbonil)fenil)ureia À solução agitada de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol) , base de Hunig (103 μΐ, 0,594 mmol), HBTU (188 mg, 0,495 mmol) em 1 ml de NMP submeteram-se a reação de acordo com o exemplo de referência 68 com 4-(piperidin-4-il)morfolina (67 mg, 0,396 mmol). O solvente foi evaporado e purificado por HPLC para dar o produto (40,1 mg, 62 % de rendimento); MS (ESI) m/z = 658,7
Exemplo de Referência 73: Preparação de 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N- (quinuclidin-3-il)benzamida À solução de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-l,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 μΐ, 0,594 mmol), HBTU (188 mg, 0,495 mmol) em 2 ml de NMP submeteram-se a reação de acordo com o exemplo de referência 68 com quinuclidin-3-amina (79 mg, 0,396 mmol). O solvente foi evaporado e purificado por HPLC para dar o produto (24,3 mg, 40 % de rendimento); MS (ESI) m/z = 614.7
Exemplo de Referência 74: Preparação de 1-(4-(4,6- dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidina-l-carbonil)fenil)ureia À solução de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-l,3,5- triazin-2-il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 μΐ, 0,594 mmol), HBTU (188 mg, 0,495 mmol) em 2 ml de NMP submeteram-se a reação de acordo com o exemplo de referência 68 com 4-[l -pirrolidinil]piperidina (61 mg, 0,396 mmol). O solvente foi evaporado e purificado por HPLC para dar o produto como um sólido branco (37 mg, 58 % de rendimento); MS (ESI) m/z = 642.7
Exemplo de Referência 75: Preparação de 1-(4-(1,4'- bipiperidina-1'-carbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino- 1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia À solução de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-l,3,5- triazin-2-il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 μΐ, 0,594 mmol), HBTU (188 mg, 0,495 mmol) em 2 ml de NMP submeteram-se a reação de acordo com o exemplo de referência 68 com 1,4'-bipiperidina (67 mg, 0,396 mmol). O solvente foi evaporado e purificado por HPLC para dar o produto como um sólido branco (39 mg, 60 % de rendimento); MS (ESI) m/z = 656,8.
Exemplo 76: Preparação de 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidina-l-carbonil) fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-l,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia À solução de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-l,3,5- triazin-2-il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 μΐ, 0,594 mmol), HBTU (188 mg, 0,495 mmol) in 2 ml de NMP submeteram-se a reação de acordo com o exemplo de referência 68 com N,N-dimetilpiperidin-4-amina (51 mg, 0,396 mmol). O solvente foi evaporado e purificado por HPLC para dar o produto (30,6 mg, 52 % de rendimento); MS (ESI) m/z = 616.
Exemplo de Referência 77: Preparação de 1-(4-(4,6- dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazina-1-carbonil)fenil)ureia À solução de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 μΐ, 0,594 mmol), HBTU (188 mg, 0,495 mmol) em 2 ml de NMP submeteram-se a reação de acordo com o exemplo de referência 68 com piperazina (34 mg, 0,396 mmol). O solvente foi evaporado e purificado por HPLC para dar o produto (17,2 mg, 30 % de rendimento); MS (ESI) m/z = 573.6
Exemplo de Referência 78: Preparação de 1-(4-(4,6- dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)fenil)ureia À solução de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-l,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 μΐ, 0,594 mmol), HBTU (188 mg, 0,495 mmol) em 2 ml de NMP submeteram-se a reação de acordo com o exemplo de referência 68 com piridin-2-ilmetanamina (43 mg, 0,396 mmol). O solvente foi evaporado e purificado por HPLC para dar o produto (9 mg, 15 % de rendimento); MS (ESI) m/z = 596,6.
Preparação de 3-(4,6-dicloro-l,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano A uma solução de cloreto cianúrico (2,00 g, 10,85 mmol) em acetona (20 ml) e água (10 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de cloridrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (1,46 g, 9,76 mmol) em NaHC03 aquoso saturado (25 ml) e acetona (25 ml) através de um funil de adição ao longo de 15 minutos. A reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas e depois filtrada para recolher o precipitado branco. 0 precipitado foi lavado com água (25 ml) e seco. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (30:70 de acetato de etilo em hexanos) para dar 3-(4,6-dicloro-l,3,5-triazin-2-il)-8-oxa- 3-azabiciclo[3.2.1]octano (1.55 g) como um sólido branco.
Procedimento para preparar 3-(4-cloro-6-(amino substituído)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano: A uma solução de 3-(4,6-dicloro-l,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,085 g, 0,33 mmol) e Na2C03 (0,041 g, 0,39 mmol) em acetona (1 ml) e água (1 ml) foi adicionada a amina desejada (0,36 mmol). A solução foi aquecida até 55 °C e agitada durante 2 horas depois concentrada para proporcionar amino-triazina bruta, que foi utilizada diretamente sem purificação. Depois deste procedimento, foram preparados os seguintes compostos. 3 - (4-cloro-6-(piperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (310,3, M+H) 3- (4-cloro-6-(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octano (296,3, M+H) 2 - (4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-l,3,5-triazin-2-ilamino)etilcarbamato de t-butilo (385,3, M+H) 2 - (4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-l, 3, 5-triazin-2-ilamino)etanol (286,3, M+H) 4- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-N-fenil- 1,3,5-triazin-2-amina (318,3, M+H) 4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-N-ciclohexil-1,3,5-triazin-2-amina (324,3, M+H) 3-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-l,3,5- triazin-2-ilamino)azetidina-l-carboxilato de t-butilo (397,3, M+H) Método para preparar 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan- 3- il)-6-(amino)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Uma suspensão de cloreto de bis-amino triazina (0,33 mmol) em tolueno (2 ml), etanol (2 ml) e Na2C03 aquoso a 2 M (0,700 ml) num frasco de micro-ondas foi aspergida com N2 durante 5 minutos. Pd(PPh3)4 (0,021 mg, 0,018 mmol) e éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborónico (0,094 mg, 0,43 mmol) foram adicionados e o frasco foi selado e aquecido até 110 °C durante 1 hora. A mistura foi arrefecida e filtrada através de Celite™. O bolo de filtro foi lavado com acetato de etilo e o filtrado foi lavado com salmoura, seco e concentrado. O material bruto foi purificado por HPLC (sistema Waters, CH3CN a 5-70 % em H20 com NH40H a 0,05 %) para proporcionar os compostos de triazina substituídos com arilo. Depois deste procedimento, foram preparados os seguintes compostos. 4- (4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (367,4, M+H) 4 - (4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (353,3, M+H) 2-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)etanol; (343,3, M+H) 4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-fenil-1,3,5-triazin-2-amina; (375,3, M+H) 4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-ciclohexil-1,3,5-triazin-2-amina; (381,4, M+H) 3 - (4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidina-l-carboxilato de t-butilo; (454,4, M+H).
Procedimento para preparar 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(amino substituído)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia:
Uma solução de trifosgénio (0,034 mg, 0,114 mmol) em CH2CI2 (1 ml) foi preparada. Uma solução do derivado de triazina anilina desejado (0,23 mmol) em CH2C12 (1 ml) e trietilamina (0,095 ml, 0,68 mmol) foi adicionada e a reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 15 minutos. Uma solução de 4-aminopiridina (0,043 mg, 0,46 mmol) em THF (1 ml) foi depois aquecida e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois concentrada e purificada por HPLC (sistema Waters, CH3CN a 5-70 % em H20 com NH40H a 0,05 %) para proporcionar os derivados de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(amino substituído)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia. Os seguintes compostos foram preparados por este procedimento:
Exemplo de Referência 79: Preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia; 487,2, M+H. Exemplo de Referência 80: Preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia; 474,2, M+H. Exemplo de Referência 81: Preparação de 1—[4—(4,6— dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroxietil)fenil]ureia A uma mistura agitada de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) em cloreto de metileno a 0 °C foi adicionado trifosgénio (0,25, 0,84 mmol) e Et3N (3 ml) . A mistura de reação foi agitada durante 20 minutos a 0 °C. Depois 1-(4-aminofenil)etanol
(0,10 g, 0,73 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada durante cerca de 16 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido. 0 resíduo foi dissolvido em DMSO e colocado em HPLC utilizando tampão acetonitrilo TFA para dar 48 mg (24 %) de [4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroxietil)fenil]ureia. M+H 506,4.
Exemplo de Referência 82: Preparação de 1—[4— (4,6 — dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) e 2-metil-4-aminopiridina (80 mg, 0,73 mmol) e seguindo o procedimento como delineado em Exemplo de Referência 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3, 5- triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)ureia foi isolada por purificação por HPLC. Rendimento: 60 mg, 27 %; MS (ESI) m/z = 477,3.
Exemplo de Referência 83: Preparação de 1-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)fenil]ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) e 4-aminofenilmetanol (100 mg, 0,81 mmol) e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l, 3, 5- triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)-fenil]ureia foi isolada por purificação por HPLC. Rendimento: 58 mg, 26%; MS (ESI) m/z = 492,3.
Exemplo de Referência 84: Preparação de 1-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroxifenil]ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2- il)anilina (0,140, 0,40 mmol) e 4-aminofenol (89 mg, 0,81 mmol) e seguindo o procedimento conforme delineado no exemplo de referência 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5- triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroxifenil]ureia foi isolada por purificação por HPLC. Rendimento: 62 mg, 16 %; MS (ESI) m/z = 478,2.
Exemplo de Referência 85: Preparação de 1—[4—(4,6— dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil] - 3-[4-(trifluorometil)fenil]ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2- il)anilina (0,140, 0,40 mmol) e 4-trifluorometilanilina (100 mg, 0,62 mmol) e seguindo o procedimento conforme delineado no exemplo de referência 81, 1-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4- (trifluorometil)fenil]ureia foi isolada por purificação por HPLC. Rendimento: 25 mg, 13 %; MS (ESI) m/z = 430,2.
Exemplo de Referência 86: Preparação de l-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]—3—{4—[2,2,2 — trifluoro-l-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) e 4-trifluorometilanilina (140 mg, 0,40 mmol) e seguindo o procedimento conforme delineado no exemplo de referência 81, l-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-l-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}ureia foi isolada por purificação por HPLC. Rendimento: 40 mg, 16 %; MS (ESI) m/z = 628,3.
Exemplo de Referência 87: Preparação de 1-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3, 5-triazin-2-il)anilina (0,160, 0,47 mmol) e 2-amino-5- trifluorofenilpiridina (100 mg, 0,61 mmol) e seguindo o procedimento conforme delineado no exemplo de referência 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3- [5-(trifluorometil)piridin-2-il]ureia foi isolada por purificação por HPLC. Rendimento: 10 mg, 4,1 %; MS (ESI) m/z = 531,3.
Exemplo de Referência 88: Preparação de 1-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3—(1— hidroxietil)fenil]ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l, 3, 5-triazin-2-il)anilina (0,160, 0,47 mmol) e 1-(3-aminofenil)etanol (100 mg, 0,73 mmol) e seguindo o procedimento conforme delineado no exemplo de referência 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il- l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroxietil)fenil]ureia foi isolada por purificação por HPLC. Rendimento: 10 mg, 4,1 %; MS (ESI) m/z = 531,3.
Exemplo de Referência 89: Preparação de 1—(4—{4—[(3S)—3 — metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia
Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-[ (3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazina: A uma solução agitada de derivado de dicloromonomorfolino de 1,3,5-triazina (2,0 g, 8,5 mmol) em cloreto de metileno 200 ml, foi adicionado 3S-3-metilmorfolino (0,85 g, 8,5 mmol) e combinado com dois equivalente de trietilamina 1,7 ml gota a gota. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e extinta com água. A camada aquosa foi bem lavada com água; seca sobre MgS04 anidro e filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi triturado com éter dietílico/ hexano (1:1) e filtrado. O sólido foi usado sem purificação adicional. (1,0 g, rendimento de 40 %). M+H 357,3.
Etapa 2: Preparação de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}anilina:
Uma mistura de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazina (1,26, 4,2 mmol), solução de carbonato de sódio (2M, 2 ml), tetraquis paládio trifenilfosfina 70 mg (quantidade catalítica) e éster de pinacol 4-aminofenil borónico (1,37 g, 6,3 mmol) em DME (100 ml) foi aquecida até ao refluxo durante 24 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foi redissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de Celite™. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluindo em primeiro lugar com 26/4 de hexanos/acetato de etilo depois aumentando para 1/1 hexanos/acetato de etilo para dar 1,0 de 4—{4—[ (3S)—3 — metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}anilina (71 % de rendimento); M+H 357,2.
Etapa 3: Preparação de 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il] -6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia:
Partindo de 4 —{4 —[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mmol) e 4-aminopiridina (100 mg, 1,06 mmol} e seguindo o procedimento conforme delineado no exemplo de referência 81, 1—(4—{4—[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia foi isolada por purificação por HPLC. Rendimento: 125 mg, 60 %; MS (ESI) m/z 477,3.
Exemplo de Referência 90: Preparação de 1—[4— (2 — hidroxietil)fenil]-3-(4 —{4 —[(3 S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia
Partindo de 4 —{4 —[(3 S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mmol) e 4-(1-hidroxietil)anilina (137 mg, 1 mmol) e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 81, 1— [4— (2 — hidroxietil)fenil]-3-(4 —{4 —[ (3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia foi isolada por purificação por HPLC. Rendimento: 125 mg, 60 %; MS (ESI) m/z 519,6
Exemplo de Referência 91: Preparação de 1—[4— (2 — hidroximetill) fenil]-3-(4 —{4 —[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia
Partindo de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mmol) e 4-aminofenilmetanol (0,10 g, 0,81 mmol) e seguindo o procedimento conforme delineado no exemplo de referência 81, 1-[4-(2-hidroximetill)fenil]-3 - (4 —{4 —[ (3S)-3- metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia foi isolada por purificação por HPLC. Rendimento: 55 mg, 16 %; MS (ESI) m/z 506,3.
Exemplo de Referência 92: Preparação de 1— (4 — {4—[ (3S)—3 — metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)ureia
Partindo de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6- morfolin-4-il-l, 3,5-triazin-2-il}anilina (0, 160, 0,44 mmol) e 2-metil-4-aminopiridina (0,10 g, 0,92 mmol) e seguindo o procedimento conforme delineado no exemplo de referência 81, 1—(4—{4—[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il- l,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)ureia foi isolada por purificação por HPLC. Rendimento: 75 mg, 36%; MS (ESI) m/z 491,3.
Exemplo de Referência 93: Preparação de 1—[4—(1— hidroxietil)fenil]-3-(4 —{4 —[(3 S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia
Partindo de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mmol) e 1-(4-aminofenil)etanol (126 mg, 0,92 mmol) e seguindo o procedimento conforme delineado no exemplo de referência 81, 1-[4-(1-hidroxietil)fenil]-3-(4 —{4 —[(3 S)-3- metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3, 5-triazin-2-il}fenil)ureia foi isolada por purificação por HPLC. MS (ESI) m/z 519,6.
Exemplo de Referência 94: Preparação de 1-[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4- ilureia
Etapa 1: A uma solução agitada de isopropanol (250 mg, 4,1 mmol) em THF seco (50 ml) a -78 °C, n-butillitio (2,6 ml, solução de 1,6 mol) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos e uma solução de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1,00 g, 4,25 mmol) em THF foi adicionada à solução. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e extinta com água e extraída com DCM. O produto bruto obtido foi levado até à próxima etapa sem purificação.
Etapa 2: Uma mistura de 4-(cloro-6-isopropoxil-l,2,3-triazin-2-il)morfolina (bruta) de (2,91 g, 11,27 mmol ) éster de pinacol de ácido 4 -aminofenilborónico (3,59 g, 16,4 mmol), tetraquis paládio trifenilfosfina (120 mg quantidade catalítica) e solução de carbonato de sódio (2M, 2 ml) foi submetida a refluxo em DME (100 ml) durante 24 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de Celite™. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluindo em primeiro lugar com 26:4 de hexano:acetato de etilo depois aumentando para 1/1 hexanos/acetato de etilo para dar 0,65 g (rendimento de 18 %) de 4-(4-isopropoxi-6-morfolino-l,3,5-triazin-2-il)anilina. M+H 316,3.
Etapa 3: Partindo de 4-(4-isopropoxi-6-morfolino- 1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,44 mmol) e 4- aminopiridina (100 mg, 1,06 mmol) e seguindo o procedimento delineado no exemplo de referência 81, 1-[4-(4-isopropoxi- 6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia foi isolada por purificação por HPLC. Rendimento: 15 mg, 7,8%; MS (ESI) m/z = 436,3.
Exemplo de Referência 95: Preparação de 4— ({ [4— (4 — isopropoxi-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}aminoJbenzoato de metilo
Uma mistura de 4-(4-isopropoxi-6-morfolino-l, 3,5-triazin-2-il)anilina (1,3 g, 4,1 mmol), trietilamina (2 ml) e 4-carbometoxi-fenilisocianato (1451 mg, 8,2 mmol) foi agitada durante 48 horas e extinta com água e bem lavada. A camada orgânica foi seca e filtrada. Foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna eluindo-a inicialmente com acetato de etilo a 10 %: hexano e posteriormente com acetato de etilo a 40 %:hexano. Sólido branco; 600 mg, 30 %; MS (ESI) m/z 492,5.
Exemplo de Referência 96: Preparação de 1-[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}ureia
Partindo de ácido metil 4-({ [4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil] carbamoil}amino)benzoico (160 mg, 0,33 mmol) e 4- metilpiperazina seguindo o procedimento delineado no
Experimental 71, 80 mg (44 % de rendimento) do composto do titulo foram isolados como um sólido branco. MS (ESI) m/z 281,2.
Exemplo de Referência 97: Preparação de 4— ({ [4— (4 — isopropoxi-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(l-metilpiperidin-4-il)benzamida
Partindo de ácido metil 4-({ [4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il) fenil] carbamoil}amino)benzoico (200 mg, 0,42 mmol) e 4-amino-l-metilpiperidina seguindo o procedimento delineado no Experimental 71, 65 mg (27% de rendimento) do composto do titulo foram isolados como um sólido branco. MS (ESI) m/z 574,68 .
Exemplo de Referência 98: Preparação de 1—[4—(4,6— dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3 - (1-metilpiperidin-4-il)ureia
Partindo de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg, 0,40 mmol) e 4-amino-l-metilpiperidina (70 mg, 0,62 mmol) e seguindo o procedimento conforme delineado no exemplo de referência 1, etapa 3, 20 mg (10 % de rendimento) do composto final foram isolados como um sólido. MS (ESI) m/z = 483,4
Exemplo de Referência 99: Preparação de 1—(4—{4—[(3S)—3— metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(l-metilpiperidin-4-il)ureia
Partindo de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}anilina (0,140, 0,39 mmol) e 4-amino-l-metilpiperidina (70 mg, 0,62 mmol) e seguindo o procedimento conforme delineado no exemplo de referência 81, o produto do titulo foi preparado e purificado por HPLC. Rendimento: 120 mg, 40 %; 497,4.
Exemplo de Referência 100: Preparação de l-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureia
Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[l,3,5]triazina:
Num balão de três gargalos sob azoto equipado foi dissolvida 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3, 5]triazina (610 mg, 2,6 mmol), tributildihidropiranilstanano (1,45 g, 3,89 mmol, 1,5 eq) e (Ph3P)2PdCl2 (150 mg, 0,21 mmol, 0,1 eq) em dioxano anidro (5 ml). A mistura de reação foi aquecida sob agitação até 90 °C durante 16 h. Para purificação, gel de silica (10 g) foi adicionado à mistura e o solvente foi removido para deixar o produto adsorver ao gel de silica. O tampão de gel de sílica foi colocado numa coluna e a mistura foi submetida a cromatografia flash com hexano:acetato de etilo (10:1) para dar, após remoção do solvente, o produto como um sólido esbranquiçado (345 mg = 47 % de rendimento); MS (ESI) m/z 281.
Etapa 2: Preparação de 4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina: A um tubo de processamento de micro-ondas foi adicionado dimetoxietano (4 ml), Na2C03 aquoso (2 molar) (1 ml, 2 mmol, 2 eq), (Ph3P)4Pd (101 mg, 0,088 mmol), ácido ou éster 4-anilinoborónico (581 mg, 2,65 mmol, 1,5 eq) e a 2-cloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[ 1,3,5] triazina (500 mg, 1,76 mmol) e o recipiente foi selado. A mistura foi aquecida até 140 °C durante 60 minutos. Os solventes foram destilados e o composto bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica utilizando CH2Cl2/acetato de etilo (10:1) e posteriormente CH2Cl2/MeOH/NH3 (20:1:0,1) para dar o produto como um sólido esbranquiçado (520 mg, 87 % de rendimento); MS (ESI) m/z 340,2
Etapa 3: Preparação de l-{4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-ilureia: A uma solução agitada de trifosgénio (140 mg, 0,47 mmol) em CH2C12 (6 ml) foi adicionado 4-[4-(3,6-dihidro-2H- piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,59 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada durante 15 min e 4-aminopiridina (166 mg, 1,77 mmol) e NEt3 (814 μΐ, 5,89 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 1 h adicional. Os solventes foram destilados e a mistura bruta foi purificada por HPLC semi-prep (método de TFA) para dar 1 — {4 — [4 — (3, 6 — dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-ilureia (75 mg, 22 % de rendimento); MS (ESI) m/z 460
Exemplo de Referência 101: Preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-Í1-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[l,3,5]triazin-2-il]-fenil]-3-piridin-4-il-ureia 1 — {4 —[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il- [1.3.5] triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureia (130 mg, 0,28 mmol) e Pd-C (10 %, húmido) (113 mg) foram suspensos em metanol/THF/CH2Cl2 (4:1:1) (30 ml) e hidrogenado (a 1 atm de pressão) durante 3 h. Depois da conclusão, o catalisador foi removido por filtração sobre Celite™ e os solventes foram removidos a vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC semi-prep (método de TFA), para dar (32 mg=20 % de rendimento) de 1—{4— [4 — morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureia; MS (ESI) m/z 462.
Exemplo de Referência 102: Preparação de 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il- [1,3, 5] triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureia
Etapa 1: Preparação de 3-(4-Cloro-6-morfolin-4-il- [1.3.5] triazin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano: Num balão de três gargalos equipado com uma barra de agitação sob atmosfera de N2, tropina (1 g, 4,24 mmol) foi suspenso em THF (anidro) (15 ml). A mistura foi arrefecida até -78 °C e BuLi (2 M em THF) (5,53 ml, 1,2 eq) foi adicionado gota a gota e a mistura foi deixada a aquecer até 25 °C ao longo de 30 minutos. À mistura de reação 2,4,- dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (996 mg, 4,24, mmol) foi adicionada e deixada a agitar durante a noite. Para o tratamento, éter (100 ml) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com água (20 ml ) e salmoura (20 ml) e seca sobre MgS04, filtrado e os solventes foram removidos para obter um óleo incolor. A purificação adicional por cromatografia flash utilizando CH2CÍ2/MeOH/NH3 (15:1:0,1) deu o produto como um sólido branco (600 mg, 42 % de rendimento); MS (ESI) m/z 340
Etapa 2: Preparação de 4-[4-(8-Metil-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[l,3,5]triazin-2 — i1]-fenilamina: A um tubo de processamento de micro-ondas foi adicionado dimetoxietano (4 ml), Na2C03 aquoso (2 molar) (1 ml, 2 mmol, 2 eq) , (Ph3P)4Pd (85 mg, 0,074 mmol) , 4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (482 mg, 2,21 mmol, 1,5 eq) e o 3-(4-cloro-6-morfolin-4-il- [1.3.5] triazin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (500 mg, 1,47 mmol) e o recipiente foi selado. A mistura foi aquecida até 140 °C durante 60 minutos. Os solventes foram destilados e o composto bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica utilizando CH2Cl2/acetato de etilo (10:1) e posteriormente com CH2Cl2/MeOH/NH3 (10:1:0.1) para dar o produto como um sólido esbranquiçado (300mg, 51 % de rendimento); MS (ESI) m/z 369.
Etapa 3: Preparação de 1-{4-[4-(8-metil-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[l,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureia: A uma solução agitada de trifosgénio (60 mg, 0,20 mmol) em CH2CI2 (3 ml) foi adicionado 4-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il- [1.3.5] triazin-2-il]-fenilamina (100 mg, 0,25 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada durante 15 min e 4-aminopiridina (70 mg, 0,75 mmol) e NEt3 (346 μΐ, 2,5 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 1 h adicional. Os solventes foram removidos e a mistura bruta foi purificada por HPLC semi-prep (método de NH3) para dar 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi) -6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureia (28 mg, 22 % de rendimento); MS (ESI)m/z 517.
Exemplo de Referência 103: Preparação de 4 — (3—{4—[4 — (8 — Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1,3, 5]triazin-2-il]-fenil}-ureido)-benzamida A uma solução agitada de trifosgénio (120 mg, 0,40 mmol) em CH2CI2 (3 ml) foi adicionado 4-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1,3, 5]triazin-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,5 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada durante 15 min e 4- aminobenzamida (204 mg, 1,5 mmol) e NEt3 (692 μΐ, 5 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 1 h adicional. Os solventes foram removidos e a mistura bruta foi purificada por HPLC semi-prep (método de NH3) para dar 4-(3-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-piridin)-il-ureia (42 mg, 15 % de rendimento) MS (ESI) m/z 559.
Exemplo de Referência 104: Preparação de éster terc-butílico de ácido 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidina-1-carboxílico
Etapa 1: Preparação de éster terc-butílico de ácido 3-[(4-cloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-metil]-azetidina-l-carboxílico: A uma solução do sal cloridrato do éster terc-butílico de ácido 3-aminometil-azetidina-l-carboxílico (945 mg, 4,24 mmol) e NEt3 (856 mg, 8,48 mmol) em THF (10 ml) a 0 °C foi adicionada uma suspensão de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[ 1,3,5] triazina (996 mg, 4,24 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante outra 1 h a 0 °C e deixada a aquecer até 20 °C e agitada durante 1-4 h para levar a reação até à sua conclusão. Gel de sílica (20 g) foi adicionado a uma mistura de reação e o solvente foi removido para que o produto se adsorvesse ao gel de sílica. O tampão de gel de sílica foi colocado em cima de uma coluna para purificação por cromatografia flash utilizando eluente de CH2Cl2/MeOH/NH3 (20:1:01). Depois de unificar a fração de produto e da evaporação do solvente (750 mg, 46 % de rendimento), produto foi obtido como um sólido amarelo; MS (ESI) m/z 385
Etapa 2: Preparação de éster terc-butílico de ácido 3 — { [4 — (4-amino-fenil)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-metil}-azetidina-l-carboxílico: A um tubo de processamento de micro-ondas foi adicionado dimetoxietano (15 ml), Na2C03 aquoso (2 molar) (4 ml, 8 mmol, 2 eq) , (Ph3P) 4Pd (317 mg, 0,55 mmol) , 4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (1,81 g, 8,30 mmol, 1,5 eq) e éster terc-butílico de ácido 3-[(4-cloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-metil]-azetidina-l-carboxílico (1,3 g, 5,53 mmol) e o recipiente foi selado. A mistura foi aquecida até 140 °C durante 60 minutos. Os solventes foram removidos e o composto bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica utilizando CH2Cl2/acetato de etilo (10:1) e posteriormente CH2Cl2/MeOH/NH3 (15:1:0.1) para dar o produto como um sólido esbranquiçado (1,3 g, rendimento de 53 %) . MS (ESI) m/z = 442
Etapa 3: Preparação de éster terc-butílico de ácido 3 — ({4 — morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3, 5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidina-l-carboxílico A uma solução agitada de trifosgénio (269 mg, 0,90 mmol) em CH2C12 (5 ml) foi adicionado éster terc-butí lico de ácido 3-{[4-(4-amino-fenil)-6-morfolin-4-il- [1,3,5] triazin-2-ilamino]-metil}-azetidina-l-carboxílico (500 mg, 1,13 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada durante 15 min e 4-aminopiridina (319 mg, 3,39 mmol) e NEt3 (1,56 ml, 11,3 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 1 h adicional. Os solventes foram removidos num evaporador rotatório e a mistura bruta foi purificada por HPLC semi-prep (método de TFA) para dar éster terc-butilico de ácido 3-({4-morfolin-4-Í1-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidina-l-carboxílico (150 mg, 16 % de rendimento); MS (ESI) m/z 562.
Exemplo de Referência 105: Preparação de 1-(4-(4- [(azetidin-3-ilmetil)-amino]-6-morfolin-4-il-[1,3, 5]triazin-2-il}-fenil)-3-piridin-4-il-ureia Éster terc-butilico de ácido 3-((4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidina-l-carboxílico (100 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido CH2CI2 (1 ml) e TFA (1 ml) foi adicionado. Foi agitado durante 16 h a 25 °C e depois os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com acetonitrilo/MeOH (1:1) (2 ml) para obter um sólido branco, que foi recolhido por filtração para obter o produto como um sal de bis-TFA (59 mg, rendimento de 46 %). MS(ESI) m/z 462.
Exemplo de Referência 106: Preparação de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo 4-(4,6-dicloro-l,3,5-triazin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo foi preparado de acordo com Lõwik, D.W.P.M. e Lowe, C.R. Eur. J. Org. Chem. 2001, 2825-2839.
Etapa 1: Preparação de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)-6-cloro-l,3,5-triazin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo: A uma solução de cloridrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,49 g, 3,3 mmol) em água (18 ml) foi adicionada uma suspensão de 4-(4,6-dicloro-l,3,5-triazin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,0 mmol) em acetona (cerca de 10 ml). A suspensão foi agitada magneticamente enquanto carbonato de sódio sólido (0,70 g, 6,6 mmol) foi adicionado numa porção única. A mistura foi agitada durante duas horas enquanto se aquecia num banho de óleo a 70 - 75 °C. Depois de deixar a mistura arrefecer até à temperatura ambiente, o composto do titulo foi removido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo. MS (ES+) 411,0, 412,3 (M+H) +
Etapa 2: Preparação de 4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-l,3,5-triazin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo:
Uma suspensão de 4-(4- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-l,3,5-triazin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 2,4 mmol), ácido 4- aminofenilborónico, éster de pinacol (0,69 g, 3,2 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0,28 g, 0,24 mmol) em solução aquosa de carbonato de sódio a 2 M (3 ml) e 1:1 etanol/tolueno (12 ml) foi irradiada no micro-ondas a 120 °C durante 1 hora. Depois do arrefecimento, a mistura bifásica foi extraída três vezes com acetato de etilo. Os extratos foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados até à secura sob pressão reduzida para dar o composto do título. MS (ES+) 468, 1 (M+H) +
Etapa 3: Preparação de 4-(4-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo: 4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo bruto (aprox. 1,4 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (20 ml) e depois tratado sequencialmente com trifosgénio (0,30 g, 1,0 mmol) e trietilamina (2 ml). Depois de 5 minutos, a mistura foi tratada com uma solução de 4-aminopiridina (0,53 g, 5,6 mmol) em tetrahidrofurano. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar 4-(4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo bruto, uma amostra da qual foi purificada por HPLC de fase reversa para dar o composto do titulo puro. MS (ES+) 588,2 (M+H) +
Exemplo de Referência 107: Preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia 4 - (4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo bruto (aprox. 1,4 mmol) foi retomado em diclorometano (20 ml) e tratado com ácido trifluoroacético (5 ml) . A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico para dar o composto do título como um sal de di-TFA sólido, que foi recolhido por filtração e seco sob vácuo doméstico; MS (ES+) 488, 1 (M+H) +
Exemplo de Referência 108: Preparação de 1—{4— [4— (4 — metilpiperazin-l-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 1-(4-(4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il) ureia-2TFA (115 mg) em 1:1 ácido fórmico a 98 % e formalina a 37 % (4 ml) foi aquecido a 75 °C durante 90 minutos, depois concentrado até à secura e purificado em HPLC para dar o composto do titulo como o seu sal de di-TFA; MS (ES+) 502,3 (M+H) +
Exemplo de Referência 109: Preparação de 1—{4— [4— (4 — benzilpiperazin-l-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il)-1,3, 5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 1- (4 - (4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-l-il)-1, 3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il) ureia-2TFA (130 mg) em diclorometano (4 ml) e trietilamina (0,10 ml) foi tratado com benzaldeido (0,10 ml), seguido por triacetoxiborohidreto de sódio (80 mg). A mistura foi concentrada até à secura e purificada em HPLC para dar o composto do titulo como o seu sal de di-TFA; MS (ES+) 578,3 (M+H) +.
Exemplo de Referência 110: Preparação de 1-(4 —{4 —(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[4-(piridin-3- ilmetil)piperazin-l-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3- piridin-4-ilureia 1- (4 - (4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) -6-(piperazin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il) ureia-2TFA (150 mg) em diclorometano (4 ml) e trietilamina (0,12 ml) foi tratado com 3-piridinacarboxaldeído (0,1 ml), seguido por triacetoxiborohidreto de sódio (80 mg) . A mistura foi concentrada até à secura e purificada em HPLC para dar o composto do titulo como o seu sal de tri-TFA; MS (ES+) 579,3 (M+H) +
Exemplo de Referência 111: Preparação de 1—{4— [4— (4 — acetilpiperazin-l-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 1- (4 - (4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il) ureia-2TFA (230 mg) em diclorometano (4 ml) e trietilamina (1 ml) foi tratado com cloreto de acetilo. A mistura foi concentrada até à secura e purificada em HPLC para dar o composto do titulo como o seu sal de TFA; MS (ES+) 530,3 (M+H) +.
Exemplo de Referência 112: Preparação de 1-(4-{4-[4-(N,N- dimetilglicil)piperazin-l-il]-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3- piridin-4-ilureia 1- (4 - (4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) - 6-(piperazin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-2TFA (64 mg) em diclorometano (4 ml) e trietilamina (1 ml) foi tratado com cloridrato de cloreto de dimetilaminacetilo (100 mg). A mistura foi aquecida com uma pistola de calor, depois concentrada até à secura e purificada em HPLC para dar o composto do titulo como o seu sal de di-TFA; MS (ES+) 573,3 (M+H) +.
Exemplo de Referência 113: Preparação de 1—{4—[4— (4 — isonicotinoilpiperazin-l-il)-6- (8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5-triazin-2-il]fenil}-3- piridin-4-ilureia 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il) ureia-2TFA (100 mg) em diclorometano (4 ml) e trietilamina (1 ml) foi tratado com cloreto de isonicotinoilo (100 mg). A mistura foi concentrada até à secura e purificada em HPLC para dar o composto do titulo como o seu sal de di-TFA; MS (ES+) 593,1 (M+H) +
Exemplo de Referência 114: Preparação de 4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)— 6 —{4 —[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]piperazina-1-carboxilato de metilo 1- (4 - (4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-2TFA (75 mg) em diclorometano (2 ml), tetrahidrofurano (2 ml) e trietilamina (1 ml) foi tratado com cloroformato de metilo (0,10 ml). A mistura foi concentrada até à secura e purificada em RP-HPLC para dar o composto do titulo como o seu sal de TFA. MS (ES+) 546,3 (M+H) +
Exemplo de Referência 115: Preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia
Etapa 1: Preparação de 1-(4,6-dicloro-l,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona: A água gelada magneticamente agitada (72 ml) foi adicionada uma solução de cloreto cianúrico (2,2 g, 12 mmol) em acetona (48 ml), seguida por cloridrato de piperidona monohidratada (1,8 g, 12 mmol) como uma suspensão em acetona (20 ml) e água (10 ml). À mistura foi adicionada uma suspensão de hidrogenocarbonato de sódio (2,2 g, 24 mmol) em água (25 ml). A mistura foi agitada a 0 °C durante duas horas. O composto do titulo foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo. MS (ES+) 248,8 (M+H)+
Etapa 2: Preparação de 1-(4-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-l,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona: A uma solução aquosa de cloridrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (66 ml) foi adicionada 1-(4,6-dicloro-1.3.5-triazin-2-il)piperidin-4-ona (2,7 g, 11 mmol) como uma suspensão em acetona (40 ml) . À mistura foi adicionado carbonato de sódio sólido (2,5 g, 24 mmol). A suspensão foi agitada a 80 °C durante duas horas e depois deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. O composto do titulo foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo; MS (ES+) 324,4 (M+H)+
Etapa 3: Preparação de 1-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
Uma suspensão de 1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-l,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona (1.0 g, 3, 1 mmol), ácido 4-aminofenilborónico, éster de pinacol (1,0 g, 4,7 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0,20 g, 0,17 mmol) em solução aquosa de carbonato de sódio a 2 M (3 ml) e 1:1 etanol/tolueno (12 ml) foi irradiada no micro-ondas a 120 °C durante 1 hora. Depois do arrefecimento, a mistura bifásica foi extraída três vezes com acetato de etilo. Os extratos foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados até à secura sob pressão reduzida para dar o composto do titulo como uma espuma amarela dourada. MS (ES+) = 381,6 (M+H)+
Etapa 4: Preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia: A mistura de 1-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona bruta (aprox. 3,1 mmol) e trietilamina (4 ml) em diclorometano (30 ml) foi tratada com trifosgénio (0,71 g, 2,4 mmol). A mistura foi depois tratada com uma solução de 4-aminopiridina (1,8 g, 19 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) . A mistura foi concentrada até à secura sob pressão reduzida e o resíduo purificado por HPLC para dar o composto do título como o seu sal de TFA. MS (ES+) 501,2 (M+H)+
Exemplo de Referência 116: Preparação de 1—{4— [4— (4 — hidroxipiperidin-l-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 1- (4 - (4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (56 mg) foi retomado in metanol/tetrahidrofurano (1:1,6 ml), e a mistura a 0 °C foi tratada com borohidreto de sódio (10 mg). Depois de aquecer até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada até um resíduo que foi depois purificado por HPLC para dar o composto do titulo como o seu sal de TFA; MS (ES+) 503,0 (M+H)+
Exemplo de Referência 117: Preparação de 1—(4—{4—[4— (benzilamino)piperidin-l-il]-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5-triazin-2-il}fenil)-3- piridin-4-ilureia 1- (4 - (4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) -6-(4-oxopiperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (85 mg) em diclorometano (3 ml) e tetrahidrofurano (3 ml) foi tratado com benzilamina (0,030 ml), seguida por ácido acético glacial (0,016 ml) e triacetoxiborohidreto de sódio (89 mg). Após a conclusão da reação, metanol foi adicionado e a mistura foi concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto do título como o seu sal de di-TFA. MS (ES+) 592,3 (M+H)+
Exemplo de Referência 118: Preparação de 1— (4—{4— [4 — (metilamino)piperidin-l-il]-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5-triazin-2-il}fenil) - 3- piridin-4-ilureia 1- (4 - (4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) em tetrahidrofurano (5 ml) foi tratado com metilamina (solução a 2,0 M em tetrahidrofurano, 0,16 ml), seguida por ácido acético glacial (0,009 ml) e triacetoxiborohidreto de sódio (51 mg). Após a conclusão da reação, metanol foi adicionado e a mistura foi concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto do título como o seu sal de di-TFA; MS (ES+) 516,3 (M+H)+
Exemplo de Referência 119: Preparação de 1— (4—{4— [4 — (etilamino)piperidin-l-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -1.3.5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia 1-(4-(4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6- (4-oxopiperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) em tetrahidrofurano (5 ml) foi tratado com etilamina (solução a 2,0 M em tetrahidrofurano, 0,16 ml), seguida por ácido acético glacial (0,009 ml) e triacetoxiborohidreto de sódio (51 mg). Após a conclusão da reação, metanol foi adicionado e a mistura foi concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto do titulo como o seu sal de di-TFA; MS (ES+) 530,3 (M+H)+
Exemplo de Referência 120: Preparação de 1—{4—[4—(4—{[2— (dimetilamino)etil]amino}piperidin-l-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia 0 composto do titulo foi preparado pelo procedimento conforme delineado no exemplo de referência 118, submetendo 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6- (4-oxopiperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) a reação com N,N-dimetiletilenodiamina (0,026 ml) purificado por HPLC e isolado como o seu sal de tri-TFA; MS (ES+) 573,7 (M+H)+.
Exemplo de Referência 121: Preparação de 1—{4—[4— (4 — morfolin-4-ilpiperidin-l-il)-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3- piridin-4-ilureia
Ao submeter 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) a reação com 1-(2- aminoetil)pirrolidina (0,030 ml) e seguindo o procedimento como mencionado no Experimental 118, o produto do titulo foi isolado como o seu sal de tri-TFA; MS (ES+) 599,8 (M+H)+.
Exemplo de Referência 122: Preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(4-metilpiperazin-l -il)piperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia
Ao submeter 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (40 mg) e 1-metilpiperazina (0,050 ml) a reação e seguindo o procedimento delineado no exemplo de referência 118, o composto do titulo foi isolado depois de purificação por HPLC como o seu sal de tri-TFA; MS (ES+) 585,9 (M+H)+
Exemplo de Referência 123: Preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) - 6-(4-(2- hidroxietilamino)piperidin-l-il)-1,3, 5-triazin-2-il) fenil) -3- (piridin-4-il)ureia
Partindo de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-l-il)-l,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) e etanolamina (0,020 ml) e seguindo o procedimento delineado no exemplo de referência 118, o composto do titulo foi isolado como o seu sal de di-TFA depois de purificação por HPLC. MS (ES+) 546,7 (M+H)+
Exemplo de Referência 124: Preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) - 6-(4-(2-morfolinoetilamino)piperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia
Partindo de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) e 1-(2-aminoetil)morfolina (0,031 ml) e seguindo o procedimento delineado no exemplo de referência 118, o composto do titulo foi isolado como o seu sal de tri-TFA depois de purificação por HPLC; MS (ES+) 615,9 (M+H)+
Exemplo de Referência 125: Preparação de 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetato de metilo
Partindo de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) e cloridrato de éster metilico de glicina (20 mg) e trietilamina (10 gotas) e seguindo o procedimento delineado no exemplo de referência 118 o composto do titulo foi isolado como o seu sal de di-TFA depois de purificação por HPLC; MS (ES+) 574,8 (M+H)+.
Exemplo de Referência 126: Preparação de 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4- ilamino)acetamida
Partindo de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil) -3-(piridin-4-il)ureia-TFA (50 mg) e cloridrato de glicinamida (18 mg) e trietilamina (10 gotas) e seguindo o procedimento delineado no exemplo de referência 118 o composto do titulo foi isolado como o seu sal de di-TFA depois de purificação por HPLC; MS (ES+) 559, 8 (M+H) +
Exemplo de Referência 127: Preparação de 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetato de terc-butilo
Partindo de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia-TFA (60 mg) e cloridrato de éster terc-butílico de glicina (33 mg) e trietilamina (10 gotas) e seguindo o procedimento delineado no exemplo de referência 118, o composto do titulo foi isolado como o seu sal de di-TFA depois de purificação por HPLC; MS (ES+) 616,9 (M+H)+. Exemplo de Referência 128: Preparação de ácido 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acético 2- (1- (4 - (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-l,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetato de terc-butilo (28 mg) em diclorometano (3 ml) foi tratado com ácido trifluoroacético (1 ml) e depois concentrada até à secura para dar o composto do titulo como o seu sal de TFA. MS (ES+) 560,2 (M+H) +.
Exemplo de Referência 129: Preparação de 4-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]anilina; MS (ES+) 399,47 (M+H)+.
Exemplo de Referência 130: Preparação de 1—{4—[4—(1,4— dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-l,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ES+) 519,58 (M+H)+.
Exemplo de Referência 131: Preparação de 1—{4—[4—(1,4— dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ES+) 519,58 (M+H) +.
Exemplo de Referência 132: Preparação de 1 — {4 — [4 — (1,4 — dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilureia; MS (ES+) 518,59 (M+H)+. Exemplo de Referência 133: Preparação de 1—[4 — (dimetilamino)fenil]— 3 —{4 —[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia; MS (ES+) 561, 66 (M+H)+.
Exemplo de Referência 134: Preparação de 1-(4-cianofenil)- 3- {4-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4- il-1, 3, 5-triazin-2-il]fenil}ureia; MS (ES+) 543, 60 (M+H) + . Exemplo de Referência 135: Preparação de l-[4-[4-(l,4- dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)ureia; MS (ES+) 533,61 (M+H)+
Exemplo de Referência 136: Preparação de 1—[2 — (dimetilamino)etil]— 3 —{4 —[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia; MS (ES+) 513,62 (M+H)+
Exemplo de Referência 137: Preparação de 1-[4-(4-morfolin- 4- il-6-quinolin-3-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia HRMS: calculado para C28H24N802 + H+, 505,20950; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 505,2098; HRMS: calculado para C28H24N802 + H+, 505,20950; encontrado (ESI, [M+H]+ Cale.), 505,2095;
Exemplo de Referência 138: Preparação de 2-(difluorometil)- 1- (4, 6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-l,3,5-triazin- 2- il)-lH-benzimidazol
Uma solução de cloreto cianúrico (922 mg, 5 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionada a gelo. Uma solução de cloridrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (750 mg, 5 mmol) e trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) em acetona aquosa foi depois adicionada. Depois de 20 min o precipitado foi recolhido para dar 1,0 g de um pó branco que era uma mistura a 7:3 de 3-(4,6-dicloro-l,3,5-triazina-2,4-diíl)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano e 3,3'-(6-cloro-l,3,5-triazina-2,4-diíl)bis(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano). O tratamento da mistura (400 mg) com 2-(difluorometil)-1 H-benzo [d] imidazol (146 mg, 0,87 mmol) e K2C03 (967 mg, 7 mmol) in DMF (2,5 ml) durante 18 horas, seguida pela adição de cloridrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (150 mg) deu, depois de 1 h, 3,3'-(6-(2-(difluorometil)-1 H- benzo[d]imidazol-1-il)-1,3,5-triazina-2,4-diíl)bis(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano) depois de purificação por HPLC . (M+H) 475.
Exemplo de Referência 139: Preparação de 2-(difluorometil)-1-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- l,3,5-triazin-2-il]-lH-benzimidazol A uma solução agitada de 3-(4,6-dicloro-l,3,5-triazina-2,4-diíl)(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano) (2,61 g, 10 mmol) em acetona/gelo, morfolina (900 mg, 12 mmol) e trietilamina (5 ml) foram adicionadas. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O sólido branco separado foi filtrado e lavado com água. O produto bruto obtido era suficientemente puro e foi levado até à próxima etapa sem purificação. O tratamento da mistura (270 mg, 0,87 mmol) com 2-(difluorometil)-1H-benzo [d] imidazol (146 mg, 0,87 mmol) e K2C03 (967 mg, 7 mmol) em DMF (2,5 ml) durante 18 horas deu 2- (difluorometil)-1-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-benzimidazol depois de purificação por HPLC. (M+H) 445. Exemplo de Referência 140: Preparação de 1-[4-(4-azetidin-l-il-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4- ilureia; pf 212 °C; MS (ESI) m/z 433,3.
Exemplo de Referência 141: Preparação de 4—({ [4-(4- azetidin-l-il-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo; pf 212 °C; MS (ESI) m/z 490,2.
Exemplo de Referência 142: Preparação de 1— [4— (4 — isopropoxi-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-f4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenilJureia; MS (ESI) m/z 561,6.
Exemplo de Referência 143: Preparação de 4 — ({ [4-(4- isopropoxi-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(l-metilpiperidin-4-il)benzamida MS (ESI) m/z 575,6
Exemplo de Referência 144: Preparação de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(2-piperidin-l-iletoxi) -1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 531,5 Exemplo de Referência 145: Preparação de (4—{4—[4 — ({ [4— (4 — metilpiperazin-l-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamato de metilo; MS (ESI) m/z 650,7 Exemplo de Referência 146: Preparação de l-ciclopropil-3-(4—{4—[4—({[4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 675,8
Exemplo de Referência 147: Preparação de Ν',Ν"'-{[6-(8-oxa- 3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-dill]di-4,1-fenileno}bis{1-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]ureia}; MS (ESI) m/z 809,9
Exemplo de Referência 148: Preparação de 1-[4-(4- metilpiperazin-l-il)fenil]— 3 —{4 —[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)— 6 —{4 —[(piridin-4-ilcarbamoil)amino] fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 712,8
Exemplo de Referência 149: Preparação de 1— (4—{4 — [ (2 — aminoetil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- 1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia HRMS: calculado para C23H27N902 + H+, 462,23605; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 462,2358.
Exemplo de Referência 150: Preparação de 1-{4-[4-anilino-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia HRMS: calculado para C27H26N802 + H+, 495,22515; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 495,2249.
Exemplo de Referência 151: Preparação de 4—({[4—(4,6— dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(2-piperidin-l-iletil)benzamida MS (ESI) m/z 308,6; HRMS: calculado para C32H41N904 + H+, 616,33543; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 616,3347; HRMS: calculado para C32H41N904 + H+, 616,33543; encontrado (ESI, [M+H]+ Cale.), 616,3354;
Exemplo de Referência 152: Preparação de 1-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]ureia MS (ESI) m/z 575,3; HRMS: calculado para C29H34N805 + H+, 575,27249; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 575,2722; HRMS: calculado para C29H34N805 + H+, 575,27249; encontrado (ESI, [M+H]+ Cale.), 575,2725.
Exemplo de Referência 153: Preparação de 1—(4 — [4—[ (2 — hidroxietil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- 1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 463,5.
Exemplo de Referência 154: Preparação de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -1,3, 5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 474,5 Exemplo de Referência 155: Preparação de 1—(4 — [4—[(2 — morfolin-4-iletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 532,6.
Exemplo de Referência 156: Preparação de l— (4 — {4— [ (3 — aminopropil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]od-3-il)- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 476,5.
Exemplo de Referência 157: Preparação de 1— (4—{4— [ (4 — ciclopentyilpiperazin-l-il)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 571,7
Exemplo de Referência 158: 1-{4-[4-isopropoxi-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 462,53
Exemplo de Referência 159: Preparação de l—[4—[4— isopropoxi-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -1,3, 5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]ureia Exemplo de Referência 160: Preparação de 1-{4-[4-cloro-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 438,8 Exemplo de Referência 161: Preparação de 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 391,5
Exemplo de Referência 162: Preparação de 4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo; MS (ESI) m/z 449,2.
Exemplo de Referência 163: Preparação de 1—[4—[4—(3,6— dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil] feniljureia; MS (ESI) m/z 584,7
Exemplo de Referência 164: Preparação de 4-({ [4-(4-metil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(l-metilpiperidin-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 530,63. Exemplo de Referência 165: Preparação de N-[2- (dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; MS (ESI) m/z 518,6
Exemplo de Referência 166: Preparação de 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4 - [ (4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 516,6.
Exemplo 167: Preparação de 1— (4—{ [3 — (dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}fenil) -3-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia HRMS: calculado para C31H39N904 + H+, 602,31978; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 602,3192;
Exemplo de Referência 168: Preparação de 1— [4— ({4— [2 — (dimetilamino) etil]piperazin-l-il}carbonil)fenil]-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia; HRMS: calculado para C33H44N10O4 + H+, 645,36198; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 645,3615;
Exemplo de Referência 169: Preparação de 1-(4 — {4 —(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(piperidin-4-ilmetil) amino]- 1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 515, 6
Exemplo de Referência 170: Preparação de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(2-piperidin-4-iletil)amino]- 1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 529,65.
Exemplo de Referência 171: Preparação de l-{4-[4-(3- metilimidazolidin-l-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3, 5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 487,5
Exemplo de Referência 172: Preparação de 1—{4— [4 — (3 — metiltetrahidropirimidin-1(2H)-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 501,6
Exemplo de Referência 173: Preparação de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(2-piperidin-l-iletoxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 530,6 Exemplo de Referência 174: Preparação de 1-(4-{4-[2-metoxi- 1-(metoximetil)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 521,58
Exemplo de Referência 175: Preparação de 1-(4-{4-[2-metoxi- 1-(metoximetil)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -1,3, 5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 618,7.
Exemplo de Referência 176: Preparação de (4-{4-[2-metoxi-l-(metoximetil)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- 1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamato de 2-hidroxietilo; MS (ESI) m/z 489,53.
Exemplo de Referência 177: Preparação de 1-(4-{4-[2-metoxi- 1-(metoximetil)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-metilureia; MS (ESI) m/z 458,52.
Exemplo de Referência 178: Preparação de l-ciclopropil-3-(4-{4-[2-metoxi-l-(metoximetil)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 484,56.
Exemplo de Referência 179: Preparação de 1—[4 — (4,6 — dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]fenil}ureia MS (ESI) m/z 642,4; HRMS: calculado para C34H43N904 + H+, 642,35108; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 642,3491; Exemplo de Referência 180: Preparação de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]od-3-il)-6-(piperidin-3-ilmetoxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 516,61
Exemplos de referência 181: Preparação de 1—[4— [4— (4 — aminobutoxi)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 490,57
Exemplos de referência 182: Preparação de l-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]od-3-il)-6-(2-piperidin-4-iletoxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 530,63
Exemplo de Referência 183: Preparação de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]od-3-il)-6-(piperidin-4-ilmetoxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 516,61
Exemplo de Referência 184: Preparação de ácido 4— ({ [4— (4 — butil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoico; MS (ESI) m/z 476,53 Exemplo de Referência 185: Preparação de N-[2- (dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il- 1.3.5- triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 562,6
Exemplo de Referência 186: Preparação de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 433,5
Exemplo de Referência 187: Preparação de N-[2- (dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il- 1.3.5- triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; MS (ESI) m/z 548, 67
Exemplo de Referência 188: Preparação de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo; MS (ESI) m/z 490,56.
Exemplo de Referência 189: Preparação de 1-(4-{4-morfolin-4 — i 1 — 6 — [ (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il] -1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia HRMS: calculado para C24H26N803 + H+, 475,22006; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 475,2201.
Exemplo de Referência 190: Preparação de 1—{4— [4 — (metilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 432,49.
Exemplo de Referência 191: Preparação de 1—{4 — [ 4 — (etilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 446,52
Exemplo de Referência 192: Preparação de 1—{4— [4 — (dimetilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 446,52.
Exemplo de Referência 193: Preparação de 1—{4— [4 — (isopropilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 460,54
Exemplo de Referência 194: Preparação de 1 — {4 — [4 — (dietilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 474,57.
Exemplo de Referência 195: Preparação de ácido 4— ({ [4— (4 — azetidin-l-il-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil] carbamoil} amino) benzoico; pf 204 °C; MS (ESI) m/z 476,2; Exemplo de Referência 196: Preparação de 1-[4-(4-azetidin-
l-il-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-f4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenilJureia; pf 170 °C; MS (ESI) m/z 558,2.
Exemplo de Referência 197: Preparação de 4— ({[4— (4 — azetidin-l-il-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N- metilbenzamida MS (ESI) m/z 280,7;
Exemplo de Referência 198: Preparação de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida
Exemplo de Referência 199: Preparação de 1—{4— [4— (1 — etoxivinil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 447,499.
Exemplo de Referência 200: Preparação de 1—{4—[4— (2 — metoxietoxi)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil} - 3-piridin-4-ilureia HRMS: calculado para C22H25N704 + H+, 452,20408; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 452,2047;
Exemplo de Referência 201: Preparação de 1- (dietilcarbamoil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil) amino Jpiridínio HRMS: calculado para C30H38N9O4 + H+, 589,31195; encontrado (ESI, [M+H]+), 589,3035;
Exemplo de Referência 202: Preparação de 1-(4-(4- [etil(metil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- 1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 460,54.
Exemplo de Referência 203: Preparação de l-{4-[4-(sec-butilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 474,57.
Exemplo de Referência 204: Preparação de 1—(4—[4—{[2— hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 492,54.
Exemplo de Referência 205: Preparação de 1-(4-{4-[bis(2-hidroxietil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)~ 1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 506,57
Exemplo de Referência 206: Preparação de 1-(4 —{4 —[(IS,4S)- 2.5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 499,58.
Exemplo de Referência 207: Preparação de 1—(4 — [4 — { [4 — (4 — metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-6- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 592,71.
Exemplo de Referência 208: Preparação de 1-(4 —{4 —(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1.3.5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 578,68.
Exemplo de Referência 209: Preparação de 1-[4-(4-acetil-6- morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 419,406
Exemplo de Referência 210: Preparação de 1-(4-{4-morfolin-4-Í1-6-[(IS, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 654,3; HRMS: calculado para C35H43N904 + H+, 654,35108; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 654,35129;
Exemplo de Referência 211: Preparação de 4—[ ({4—[4—(2 — metoxietoxi)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil) amino]benzoato de metilo HRMS: calculado para C25H28N606 + H+, 509,21431; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 509,214.
Exemplo de Referência 212: Preparação de l-metil-3-(4-{4-[ (1-metiletil) amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il) - 1.3.5- triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 397,48.
Exemplo de Referência 213: Preparação de l-ciclopropil-3-(4-{4-[(1-metiletil) amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 423,52. Exemplo de Referência 214: Preparação de 1-(2-hidroxietil)-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 427,51.
Exemplo de Referência 215: Preparação de 1— (4—[4 — [ (1 — metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) - 1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 460,54.
Exemplo de Referência 216: Preparação de l-(4-{4-[ ti me tiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- 1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]ureia; MS (ESI) m/z 460,54.
Exemplo de Referência 217: Preparação de 1— (4—{4— [ ti me tiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) - 1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 557,70.
Exemplo de Referência 218: Preparação de 1—{4—[ (2,2 — dimetilhydrazino)carbonil]fenil}-3-(4 —{4 —[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) - 1.3.5- triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 545,65.
Exemplo de Referência 219: Preparação de 4—{[ (4—{4 — [ (1 — metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) - 1.3.5- triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-pirrolidin-1-ilbenzamida; MS (ESI) m/z 571,69.
Exemplo de Referência 220: Preparação de 1—[4— [2 — (dimetilamino)etoxi]fenil}-3-(4 —{4 —[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 546,68.
Exemplo de Referência 221: Preparação de 1—[4 — (hidroximetil)fenil]-3-(4 —{4 —[(1-metiletil) amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 489,58
Exemplo de Referência 222: Preparação de 1— [4—(2 — hidroxietil)fenil]-3-(4 —{4 —[(1-metiletil)amino] -6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 503,61.
Exemplo de Referência 223: Preparação de 1—[4— [4—(1 — hidroxietil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil]-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 421,46.
Exemplo de Referência 224: Preparação de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 514,59.
Exemplo de Referência 225: Preparação de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo; MS (ESI) m/z 462,51
Exemplo de Referência 226: Preparação de 4—[({4—[4—(3,6— dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-l,3, 5-triazin-2- il]fenil}carbamoil) amino]benzoato de metilo; MS (ESI) m/z 516,55.
Exemplo de Referência 227: Preparação de ácido 4-[({4-[4- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2 — i1]fenil}carbamoil)amino]benzoico; MS (ESI) m/z 502,53 Exemplo de Referência 228: Preparação de 1-(4-{4-morfolin-4-Í1-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5-triazin-2-iljfenil)-3-piridin-4-ilureia HRMS: calculado para C26H27N902 + H+, 498,23605; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 498,2383;
Exemplo de Referência 229: Preparação de 1-[4-(4- metilpiperazin-l-il)fenil]— 3 —{4 —[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia HRMS: calculado para C31H39N903 + H+, 586,32486; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.)/ 586,3245;
Exemplo de Referência 230: Preparação de 1-(4-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia HRMS: calculado para C28H31N704 + H+, 530,25103; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 530,2508;
Exemplo de Referência 231: Preparação de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida; MS (ESI) m/z 546,676. Exemplo de Referência 232: Preparação de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]— 3 —{4 —[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}ureia MS (ESI) m/z 559,4.
Exemplo de Referência 233: Preparação de ácido 4— ({ [4-(4-etil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoil}amino)benzoico; MS (ESI) m/z 448,483 Exemplo de Referência 234: Preparação de l-metil-3-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia HRMS: calculado para C23H30N8O3 + H+, 467,25136; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 467,2525.
Exemplo de Referência 235: Preparação de l-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(9-oxa-3,7- diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3- piridin-3-ilureia HRMS: calculado para C27H31N903 + H+, 530,26226; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 530,2638;
Exemplo de Referência 236: Preparação de 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 531,1.
Exemplo de Referência 237: Preparação de N-[2- (dime tilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-l, 3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida Exemplo de Referência 238: Preparação de 1— (4—{ [4 — (dimetilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 558,711
Exemplo de Referência 239: Preparação de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 462,554.
Exemplo de Referência 240: Preparação de 4—[({4—[4—(3, 6— dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 586,721.
Exemplo de Referência 241: Preparação de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 586,741.
Exemplo de Referência 242: Preparação de N-[2-
(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-l, 3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 532,649.
Exemplo de Referência 243: Preparação de N-[2-
(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 534,62.
Exemplo de Referência 244: Preparação de N-[2- (dimetilamino)etil]-4 - ({ [4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il-l,3,5- triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; MS (ESI) m/z 520.60.
Exemplo de Referência 245: Preparação de 4-({ [4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; MS (ESI) m/z 520.60.
Exemplo de Referência 246: Preparação de 1-[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4 - [ (4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 532.61.
Exemplo de Referência 247: Preparação de 1—{4—[(3,3-dime tilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 546,63.
Exemplo de Referência 248: Preparação de 4-({[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(2-piperidin-l-iletil)benzamida; MS (ESI) m/z 560,66. Exemplo de Referência 249: Preparação de 1-(4-etenilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 514,3; HRMS: calculado para C28H31N703 + H+, 514,25611; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 514,2561.
Exemplo de Referência 250: Preparação de 1 — {4— [ (4 — metilpiperazin-l-il) metil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia; HRMS: calculado para C32H41N903 + H+, 600,34051; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 600,3405.
Exemplo de Referência 251: Preparação de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]benzamida; MS (ESI) m/z 621,77.
Exemplo de Referência 252: Preparação de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil] —3—[4—({ [2 — (dimetilamino}etil]amino}metil)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 532,71.
Exemplo de Referência 253: Preparação de 4-({ [4-(4-butil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]benzamida; MS (ESI) m/z 649,82.
Exemplo de Referência 254: Preparação de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[ (4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil[ureia; MS (ESI) m/z 544,728.
Exemplo de Referência 255: Preparação de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-formilfenil)ureia; MS (ESI) m/z 461,2.
Exemplo de Referência 256: Preparação de (IR,4R)-5-(4- morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}- 1.3.5- triazin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo; pf 192 °C; MS (ESI) m/z 574,3. Exemplo de Referência 257: Preparação de (IR,4R)-5-[4-(4-{[(4-acetilfenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il- 1.3.5- triazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo; pf 202 °C; MS (ESI) m/z 615,3; Exemplo de Referência 258: Preparação de 1—(4—{4—[(2— metoxietil) amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- 1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 476, 54
Exemplo de Referência 259: Preparação de 1—{4 — [4—{[ (IS)—2 — hidroxi-1-metiletil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil]-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 476,54.
Exemplo de Referência 260: Preparação de 1—{4—[4—{[(1 R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 476,54.
Exemplo de Referência 261: Preparação de 1—(4—{4—[(2— hidroxi-1, 1-dimetiletil)amino]-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3- piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 490,57.
Exemplo de Referência 262: Preparação de 1 — {4 —[4-(terc-butiloamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -1,3, 5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilureia; MS (ESI) m/z 474,57.
Exemplo de Referência 263: Preparação de 4—({[4—(4,6— dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida; pf 296-298 °C; MS (ESI) m/z 298,6; HRMS: calculado para C31H33N904 + H+, 596,27283; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 596,2724; HRMS: calculado para C31H33N904 + H+, 596,27283; encontrado (ESI, [M+H]+ Calc.), 596,2728.
Exemplo de Referência 264: Preparação de 1-[4-(4,6-di-3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3- (4-piperazin-l-ilfenil)ureia; HRMS: calculado para C32H39N903 + H+, 598,32486; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 598,3247; HRMS: calculado para C32H39N903 + H+, 598,32486; encontrado (ESI, [M+H]+ Calc.), 598,3249;
Exemplo de Referência 265: Preparação de 1-[4-(4,6-di-3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]ureia; HRMS: calculado para C33H41N903 + H+, 612,34051; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 612,3402;
Exemplo de Referência 266: Preparação de 1—{4— [2 — (dimetilamino)etoxi]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia HRMS: calculado para C30H38N8O4 + H+, 575,30888; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 575,3088; HRMS: calculado para C30H38N8O4 + H+, 575,30888; encontrado (ESI, [M+H]+ Cale.), 575,3089.
Exemplo de Referência 267: Preparação de 1— (4 — [4—[2—(1,3 — dioxan-2-il)etil]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-iljfenil)-3-piridin-4-ilureia HRMS: calculado para C25H29N704 + H+, 492,23538; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 492,2364.
Exemplo de Referência 268: Preparação de 1—(4—{4—[2,5— bis(hidroximetil)pirrolidin-l-il]-6-morfolin-4-il-l, 3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia HRMS: calculado para C25H30N8O4 + H+, 507,24628; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 507,2471.
Exemplo de Referência 269: Preparação de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenilJbenzamida; MS (ESI) m/z 638,773.
Exemplo de Referência 270: Preparação de 1 — {4—[ (4 — benzilpiperidin-l-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-l.3.5-triazin-2-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 633,821.
Exemplo de Referência 271: Preparação de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(l-metilpiperidin-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 545,3. Exemplo de Referência 272: Preparação de 4-({ [4-(4-butil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(l-metilpiperidin-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 573,4. Exemplo de Referência 273: Preparação de 1—{4—[4— (6 — hidroxi-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-6-morfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 504,551.
Exemplo de Referência 274: Preparação de 1— (4—{4— [3 — (dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 462,56.
Exemplo de Referência 275: Preparação de 1— [4 — (4—{3 — [ time tiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 476,59.
Exemplo de Referência 276: Preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-Í1-6-(3-pirrolidin-l-ilpropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 488,60.
Exemplo de Referência 277: Preparação de 1-(4-{4-[3-(4- metilpiperazin-l-il)propil]-6-morfolin-4-il-l, 3, 5-triazin- 2- il}fenil)-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 517,64. Exemplo de Referência 278: Preparação de 1—{4—[4—(3—{[2— (dimetilamino)etil]aminoJpropil)-6-morfolin-4-il-l, 3, 5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 505,63.
Exemplo de Referência 279: Preparação de 1—{4— [4— (3 — hidroxipropil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 435,49.
Exemplo de Referência 280: Preparação de 1-{4-[4-morfolin-4-Ϊ1-6-(3-oxopropil)-1,3, 5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 433,47.
Exemplo de Referência 281: Preparação de terc-butilo-7-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}- 1.3.5-triazin-2-il)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonane-3-carboxilato HRMS: calculado para C30H37N9O5 + H+, 604,29904; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 604,2993.
Exemplo de Referência 282: Preparação de l-{4-[4-(6,8- dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-morfolin-4-il_l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia HRMS: calculado para C24H26N804 + H+, 491,21498; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 491,2155.
Exemplo de Referência 283: Preparação de 1 — {4 —[4-(3,6- dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4 —{ [4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 612,759.
Exemplo de Referência 284: Preparação de 4—[({4—[4—(3,6— dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil) amino]-N- [2- (dimetilamino)etil]benzamida; MS (ESI) m/z 572,694.
Exemplo de Referência 285: Preparação de 1-[4-(4,6-di-3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-l,3,5-triazin-2-iDfenil]- 3- {4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenilJureia; MS (ESI) m/z 625, 78
Exemplo de Referência 286: Preparação de N-[4-(4,6-di-3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]piperazina-l-carboxamida; MS (ESI) m/z 506,61 Exemplo de Referência 287: Preparação de 1-[4-(4,6-di-3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-l,3,5-triazin-2-il) fenil] -3-[4-(hidroximetil)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 543,63.
Exemplo de Referência 288: Preparação de 1-[4-(4,6-di-3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]- 3- {4-[(metilamino)metil]fenil[ureia; MS (ESI) m/z 556,67.
Exemplo de Referência 289: Preparação de 1—{4— [2 — (dimetilamino)etoxi]fenil}-3-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 600,73.
Exemplo de Referência 290: Preparação de 1-{4-[4-morfolin- 4- Í1-6-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 503,57.
Exemplo de Referência 291: Preparação de 1-{4-[4-(7-metil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-6-morfolin-4-il- 1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 517.60.
Exemplo de Referência 292: Preparação de 1-{4-[4-(7-acetil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-6-morfolin-4-il- 1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 545.61.
Exemplo de Referência 293: Preparação de 1—(4—[4—[7— (metilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 581,66.
Exemplo de Referência 294: Preparação de 1— [4— (4 — metilpiperazin-l-il)fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-propil- 1.3.5- triazin-2-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 517,4.
Exemplo de Referência 295: Preparação de 1—[4— [2 — (dimetilamino)etoxi]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il- 1.3.5- triazin-2-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 492,2.
Exemplo de Referência 296: Preparação de 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4 - (4-metilpiperazin-l-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 503.
Exemplo de Referência 297: Preparação de 1— [4— (4 — metilpiperazin-l-il)fenil]— 3 —{4 —[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 530,701.
Exemplo de Referência 298: Preparação de 1—{4— [ (3,3 — dimetilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 544,684.
Exemplo de Referência 299: Preparação de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(l-metilazetidin-3-il)benzamida MS (ESI) m/z 517,3; MS (ESI) m/z 259,2;
Exemplo de Referência 300: Preparação de 4—[({4—[4—(1— metiletil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metilo pf 218 °C; MS (ESI) m/z 477,3.
Exemplo de Referência 301: Preparação de ácido 4—[({4—[4 — (1-metiletil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoico MS (ESI) m/z 463,3.
Exemplo de Referência 302: Preparação de terc-butilo-(1R,4R)— 5 —{4 —[4 - ({ [4-(1- hidroxietil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-morfolin-4-il- l,3,5-triazin-2-il}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato MS (ESI) m/z 617,4.
Exemplo de Referência 303: Preparação de 1—[4—(4— metilpiperazin-l-il)fenil]— 3 —{4 —[4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia HRMS: calculado para C33H41N903 + H+, 612,34051; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 612,3402; HRMS: calculado para C33H41N903 + H+, 612,34051; encontrado (ESI, [M+H]+ Calc.), 612,3405.
Exemplo de Referência 304: Preparação de 1—{4—[4—(1— metiletil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenilJureia; MS (ESI) m/z 544,66.
Exemplo de Referência 305: Preparação de N-[2- (dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 532,65.
Exemplo de Referência 306: Preparação de N-[2- (dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 546,68. Exemplo de Referência 307: Preparação de N-(l- metilazetidin-3-il)-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 530,63.
Exemplo de Referência 308: Preparação de 1— (4—{ [4 — (dimetilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)— 3 —{4 —[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenilJureia; MS (ESI) m/z 572,72.
Exemplo de Referência 309: Preparação de 4—[({4 — [4 — (1 — metiletil) -6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil) amino]-N-piridin-4-ilbenzamida; MS (ESI) m/z 538, 61.
Exemplo de Referência 310: Preparação de 4—[ ({4—[4 — ti me tiletil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-piridin-3-ilbenzamida; MS (ESI) m/z 538,61.
Exemplo de Referência 311: Preparação de N-ciclobutil-4-[ ({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil) amino]benzamida; MS (ESI) m/z 515,62.
Exemplo de Referência 312: Preparação de 1-{4-[4,6-di- (15.45) -2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 583, 70.
Exemplo de Referência 313: Preparação de 1—{4—[4,6—di— (15.45) -2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-piperazin-l-ilfenil)ureia; MS (ESI) m/z 569,67.
Exemplo de Referência 314: Preparação de 1 — {4 —[4,6-di- (IR,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 583, 70.
Exemplo de Referência 315: Preparação de 1-(2 — fluoroetil)-3—{4—[4—{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 561,6.
Exemplo de Referência 316: Preparação de l-ciclopropil-3-{4-[4 - { [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 555,71.
Exemplo de Referência 317: Preparação de l-metil-3-{4-[4-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}- 6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 529, 67.
Exemplo de Referência 318: Preparação de 4 — [ ({4—[4—{ [4 — (4 — metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil) amino]benzamida; MS (ESI) m/z 634,745.
Exemplo de Referência 319: 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-l- il ) fenil]amino}- 6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)- 1.3.5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilureia; MS (ESI) m/z 591,72.
Exemplo de Referência 320: Preparação de 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-fenilpiperidin-l-il)carbonil]fenil}ureia MS m/z 08-301429LMS.
Exemplo de Referência 321: Preparação de 4-({ [4-(4-etil-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida MS (ESI) m/z 539,4; MS (ESI) m/z 270,2.
Exemplo de Referência 322: Preparação de 1—{4— [ (4 — metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenilJureia; MS (ESI) m/z 558,711.
Exemplo de Referência 323: Preparação de 1— (4—{ [4 — (dimetilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)— 3 —{4 —[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 586,765.
Exemplo de Referência 324: Preparação de N-[2- (dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 560,727. Exemplo de Referência 325: Preparação de l-metil-3-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-l-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 515,62.
Exemplo de Referência 326: Preparação de l-ciclopropil-3-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin- 1-ilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 541,66.
Exemplo de Referência 327: Preparação de 1-(2-fluoroetil)-3-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-l-ilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 547,64.
Exemplo de Referência 328: Preparação de l-(2-hidroxietil)_ 3-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-l-ilfenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)ureia; MS (ESI) m/z 545,65.
Exemplo de Referência 329: Preparação de 4-{[(4-{4-(8-oxa- 3- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-l-ilfenil)amino]-1.3.5-triazin-2- il}fenil)carbamoil]amino}benzamida; MS (ESI) m/z 620,72. Exemplo de Referência 330: Preparação de 1-(4 — {4 —(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-l-ilfenil)amino]-1.3.5-triazin-2-il}fenil)-3-fenilureia; MS (ESI) m/z 577,69.
Exemplo 331: Preparação de l-metil-3-{4-[4-{ [4-(4- metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 529, 67.
Exemplo de Referência 332: Preparação de l-ciclopropil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 555,71.
Exemplo de referência 333: Preparação de 1-(2-fluoroetil)-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia; MS (ESI) m/z 561,69.
Exemplo de referência 334: Preparação de 4 — [ ({4—[4 — {[4—(4 — metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3,5-triazin- il]fenil}carbamoil) amino] benzamida; MS (ESI) m/z 634,745. Exemplo de referência 335: Preparação de 1—{4—[4—{ [4 — (4 — metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilureia; MS (ESI) m/z 591,72;
Exemplo de referência 336:Preparação de 1-(2,3'-bipiridin- 4- il)— 3 —{4 —[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia MS (ESI) m/z 566,4; HRMS: calculado para C30H31N9O3 + H+, 566,26226; encontrado (ESI, [M+H]+ Calc.), 566,2623.
Exemplo de referência 337: Preparação de 1—{4—[4— (4 — metilfenil)-6-morfolin-4-il-l 3,5-triazin-2-il]fenil}— 3 —{4 — [(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}ureia MS (ESI) m/z 593,5.
Exemplo de referência 338: Preparação de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 595,5. Exemplo de referência 339: Preparação de 1—{4— [4 — (dimetilamino)piperidin-l-il]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]feniljureia MS (ESI) m/z 593,4.
Exemplo de referência 340: Preparação de 1—{4— [4— (4 — metilfenil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia. MS (ESI) m/z 468,3.
Exemplo de referência 341: Preparação de 1—{4— [4 — (dimetilamino)piperidin-l-il]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-l.3.5-triazin-2-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 531.4.
Exemplo de referência 342:Preparação de ácido 4—[({4—[4—(4 — metilfenil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil) amino]benzoico, MS (ESI) m/z 511,4. Exemplo de referência 343:Preparação de 1—{4— [4— (4 — metilfenil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 565,4. Exemplo de referência 344:Preparação de 4—[ ({4 — [4— (4 — metilfenil)-6-morfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil) amino]benzoato de metilo; MS (ESI) m/z 525.4.
Exemplo de referência 345:Preparação de 1—{4—[4— (dimetilamino)piperidin-l-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-l.3.5-triazin-2-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 578,745
Exemplo de referência 346:Preparação de 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilureia; MS (ESI) m/z 454,1.
Preparação de cloridrato de (2S,5R)-pirrolidina-2,5-diíldimetanol ((2S,5R)-l-benzilpirrolidina-2,5-diil)dimetanol (2,2 g, 10 mmol) foi dissolvido em etanol/tetrahidrofurano (200 ml, 1:1), e a mistura foi tratada com paládio em carbono a 10 % (250 mg). A suspensão foi agitada a 50 psi de hidrogénio até o consumo de hidrogénio cessar. A mistura foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas de Celite™, eluindo com etanol. O filtrado foi concentrado até à secura para proporcionar o composto do titulo como um óleo dourado que solidificou depois de armazenamento prolongado. MS (ES+) = 132,2 (M+H)+
Preparação de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidina-2,5-diíl)dimetanol uma suspensão de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (2,2 g, 8,0 mmol) em acetona (40 ml) foi adicionada a água gelada agitada magneticamente (60 ml). A mistura foi tratada com uma solução de cloridrato de (2S,5R)-pirrolidina-2,5-diildimetanol (1,0 g, 6,0 mmol) em acetona/água (20 ml, 3:1), seguida por uma suspensão de hidrogenocarbonato de sódio (1,0 g, 12 mmol) em água (12 ml). Depois de 30 minutos de agitação a 0 °C, a mistura foi tratada com uma quantidade adicional de cloridrato de (2S,5R)-pirrolidina-2,5-diildimetanol (0,26 g, 1,6 mmol) em água (3 ml), seguida por hidrogenocarbonato de sódio (0,35 g) em água (5 ml). A suspensão foi deixada a agitar durante a noite enquanto recuperava a temperatura ambiente. O composto do titulo foi isolado por filtração de Buchner, lavado com água e seco sob vácuo doméstico. A identificação do composto por espectrometria de massa foi alcançada através da análise do produto de reação de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidina-2,5-diíl)dimetanol com excesso de morfolina em etanol. MS (ES+) = 417,2 (M + morfolina - Cl)+
Preparação de ((2S,5R)-1-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidina-2,5-diíl)dimetanol uma suspensão de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)- 1,3,5-triazin-2-il)pirrolidina-2,5-diíl)dimetanol (0,91 g, 2,5 mmol), cloridrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,37 g, 2,5 mmol) em etanol (13 ml) foi tratada com trietilamina (1 ml) e aquecida num reator de micro-ondas durante 20 minutos a 130 °C. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash automatizada (metanol/clorofórmio) para proporcionar o composto do titulo como uma espuma cor de pêssego dura. MS (ES+) = 443,2 (M+H)+
Preparação de 8-(4-( (2S,5R)-2,5-bis((terc- butilodimetilsililoxi)metil)pirrolidin-l-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Uma solução de ((2 S,5R)-1-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(4-nitrofenil)-l,3,5-triazin-2-il)pirrolidina-2,5-diíl)dimetanol (aproximadamente 2,7 mmol) em diclorometano (15 ml) foi tratada sucessivamente com dimetilclorossilano de terc-butilo (1,0 g, 6,8 mmol) e imidazol (0,55 g, 8,1 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois extinta com água. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados até à secura sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash automatizada (hexanos/acetato de etilo) para proporcionar o material do título. MS (ES+) = 671,4 (M+H)+ Preparação de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)- 6-((2S,5R)-2,5-bis((terc- butilodimetilsililoxi)metil)pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin- 2-il)anilina uma suspensão de paládio em carbono (10 %, 50 mg) e 8-(4 - ( (2S,5R)-2,5-bis((terc- butilodimetilsililoxi)metil)pirrolidin-l-il)-6-(4- nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano (0,55 g, 1,2 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) foi agitada sob um balão de hidrogénio durante a noite. A mistura foi filtrada foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas de Celite™ e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo como uma espuma ocre (0,42 g, 80 %) . MS (ES+) = 642,4 (M+H)+
Exemplo de Referência 347: Preparação de 1—(4—{4—[(2R,5S)— 2.5- bis(hidroximetil)pirrolidin-l-il]-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia
Uma solução de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-i1)— 6 — ( (2S,5R)-2,5-bis((terc- butilodimetilsililoxi)metil)pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin- 2-il)anilina (0,16 mmol) em diclorometano (4 ml) foi tratada sucessivamente com trietilamina (1,6 mmol, 210 μΐ) e uma solução de trifosgénio (24 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (500 μΐ) . Depois de 5 minutos, a mistura foi tratada com uma solução de 4-aminopiridina (45 mg, 0,48 mmol) em tetrahidrofurano quente. Depois de 1 hora, a mistura de reação foi extinta com metanol e concentrada até à secura. 0 residuo bruto foi tratado com uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em metanol. Após a desililação completa, a mistura foi concentrada até à secura e o residuo purificado por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa utilizando uma coluna Phenomenex Prodigy executando um gradiente de eluição de acetonitrilo a 5 %/95 % de ácido trifluoroacético aquoso a 0,1 % até acetonitrilo a 50 % ao longo de 25 minutos.
Depois da concentração, o composto do titulo foi obtido como o seu sal de ácido trifluoroacético (132 mg). MS (ES+) = 533,3 (M+H)+
Exemplo de Referência 348: Preparação de 1-(4-{4-[(2R,5S)- 2.5- bis(hidroximetil)pirrolidin-l-il]-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]ureia
Uma solução de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc- butilodimetilsililoxi)metil)pirrolidin-l-il)-1,3, 5-triazin- 2- il)anilina (0,16 mmol) em diclorometano (4 ml) foi tratada sucessivamente com trietilamina (1,6 mmol, 210 μΐ) e uma solução de trifosgénio (24 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (500 μΐ) . Depois de 5 minutos, a mistura foi tratada com 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina (61 mg, 0,32 mmol) . Depois de 1 hora, a mistura de reação foi extinta com metanol e concentrada até à secura. O resíduo bruto foi tratado com uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em metanol. Após a desililação completa, a mistura foi concentrada até à secura e o resíduo purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa utilizando uma coluna Phenomenex Prodigy executando um gradiente de eluição de acetonitrilo a 5 %/95 % de ácido trifluoroacético aquoso a 0,1 % até acetonitrilo a 50 % ao longo de 25 minutos. Depois da concentração, o composto do título foi obtido como o seu sal de ácido trifluoroacético (100 mg). MS (ES+) = 630,4 (M+H) +
Exemplo de Referência 349: Preparação de 1-(6-cloropiridin- 3- il)— 3 —{4 —[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}ureia. HRMS: calculado para C25H27C1N803 + H+, 523, 19674; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs.), 523,1975.
Exemplo de Referência 350: Preparação de 1—(4—{ [4 — (dimetilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)— 3 —{4 —[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3, 5-triazin-2-il]fenil[ureia; MS (ESI) m/z 614,8
Exemplo de Referência 351: Preparação de 1-(4-aminofenil)- 3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia; MS (ESI) m/z 477,1.
Exemplo de Referência 352: Preparação de N-[4-({[4-(4,6-di- 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-l,3,5-triazin-2- il)fenil]carbamoilJamino)fenil]-N2,N2-dimetilglicinamida A 4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (50 mg, 0,127 mmol) foi dissolvida em diclorometano (1,5 ml) e trietilamina (0,120 ml) e adicionada a uma solução de trifosgénio (17 mg) em diclorometano (0,5 ml). Agitou-se durante 5 minutos e depois adicionou-se N-(4-aminofenil)-N2,N2- dimetilglicinamida (27 mg, 0,14 mmol). Purificou-se por HPLC Gilson para proporcionar o composto do titulo como ο sal de TFA: 31,8 mg (35 %) (M+H) m/z 614,3.
Exemplo de Referência 353: Preparação de N—[4—({[4—(4,6—di— 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-2-pirrolidin-l-ilacetamida A 4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-l,3,5-triazin-2-il)anilina (50 mg, 0,127 mmol) foi dissolvida em diclorometano (1,5 ml) e trietilamina (0,120 ml) e adicionada a uma solução de trifosgénio (17 mg) em diclorometano (0,5 ml). Agitou-se durante 5 minutos e depois adicionou-se N-(4-aminofenil)-2-pirrolidin-l-ilacetamida (30 mg, 0,14 mmol). Purificou-se por HPLC Gilson para proporcionar o composto do titulo como o sal de TFA: 63,1 mg (66 %) (M+H) m/z 640,3.
Exemplo de Referência 354: Preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1- il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia
Preparada como mostrado no Esguema 1, utilizando 4-(4-aminofenil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponível na segunda etapa de substituição aromática nucleofílica. Depois da formação de ureia utilizando metilamina, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do título. (M+H) 516,3.
Exemplo de Referência 355: Preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1- il)fenilamino)-1, 3,5-triazin-2-il)fenil)-3-ciclopropilureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(4-aminofenil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponível na segunda etapa de substituição aromática nucleofílica. Depois da formação de ureia utilizando ciclopropilamina, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do título. (M+H) 542,3.
Exemplo de Referência 356: Preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2-fluoroetil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4 —(4 — aminofenil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponível na segunda etapa de substituição aromática nucleofílica. Depois da formação de ureia utilizando 2-fluoroetilamina, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do título. (M+H) 548,3.
Exemplo de Referência 357: Preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3 - (2-hidroxietil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(4-aminofenil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponível na segunda etapa de substituição aromática nucleofílica. Depois da formação de ureia utilizando 2-aminoetanol, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do título. (M+H) 546, 3.
Exemplo de Referência 358: Preparação de 4-(3-(4-(4-(8-oxa- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1- il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4 —(4 — aminofenil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponível na segunda etapa de substituição aromática nucleofílica. Depois da formação de ureia utilizando 4-aminobenzamida, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do título. (M+H) 621,3.
Exemplo de Referência 359: Preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1- il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4 —(4 — aminofenil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponível na segunda etapa de substituição aromática nucleofílica. Depois da formação de ureia utilizando anilina, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do título. (M+H) 578,3.
Exemplo de Referência 360: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-aminopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponível na segunda etapa de substituição aromática nucleofílica. Depois da formação de ureia utilizando etilamina, o intermediário de Boc-piperidina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do título. (M+H) 453,6.
Exemplo de Referência 361: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando Nl-(2-(dimetilamino)etil)-Nl-metilbenzeno-1,4-diamina na etapa de formação de ureia. (M+H) 614,3.
Os intermediários de benzeno-1,4-diamina necessários para os seguintes compostos foram preparados como delineado no Esquema 4.
Exemplo de Referência 362: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 1—(4 — aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina na etapa de formação de ureia. (M+H) 640,4.
Preparação de 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina:
Preparada a partir de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 4.
Exemplo de Referência 363: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando Nl-(2-metoxietil)benzeno-1,4-diamina na etapa de formação de ureia. (M+H) 587,3.
Preparação de Nl-(2-metoxietil)benzeno-1,4-diamina:
Preparada a partir de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 4.
Exemplo de Referência 364: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 2 —(4 — aminofenilamino)etanol na etapa de formação de ureia. (M+H) 573,3.
Preparação de 2-(4-aminofenilamino)etanol:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 4.
Exemplo de Referência 365: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando Nl-(l-metilpiperidin-4-il)benzeno-1,4-diamina na etapa de formação de ureia. (M+H) 626,3.
Preparação de Nl-(l-metilpiperidin-4-il)benzeno-l,4- diamina:
Preparada a partir de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 4.
Exemplo de Referência 366: Preparação de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-l,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-l-ilmetil)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4 —(4 — aminobenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Depois da formação de ureia, o intermediário de Boc-piperidina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do título. (M+H) 612,3.
Exemplo de Referência 367: Preparação de 1—(4—(4,6—di(3— oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-((dimetilamino)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. (M+H) 571,3.
Exemplo de Referência 368: Preparação de 1 — (4 — (aminometil)fenil)-3-(4-(4,6-di(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-l,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-aminobenzilcarbamato de terc-butilo comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Depois da formação de ureia, o intermediário de Boc-amina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do título. (M+H) 543,3.
Exemplo de Referência 369: Preparação de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(pirrolidin-l-ilmetil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. (M+H) 597,3.
Exemplo de Referência 370: Preparação de 1— (4—(4,6—di(3 — oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)anilina na etapa de formação de ureia. (M+H) 656,4.
Os intermediários de 4-(alcoxi)anilina necessários para os seguintes compostos foram preparados como delineado no Esquema 5.
Exemplo de Referência 371: Preparação de 1—(4—(4,6—di(3— oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)anilina na etapa de formação de ureia. (M+H) 627,3.
Preparação de 4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)anilina:
Preparada a partir de 4-fluoronitrobenzeno e do álcool apropriado conforme mostrado no Esquema 5.
Exemplo de Referência 372: Preparação de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 2 —(4 — aminofenoxi)etanol na etapa de formação de ureia. (M+H) 574,3.
Preparação de 2-(4-aminofenoxi)etanol:
Preparada a partir de 4-fluoronitrobenzeno e do álcool apropriado conforme mostrado no Esquema 5.
Exemplo de Referência 373: Preparação de N-(4-(3-(4-(4,6- di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando N-(4-aminofenil)-2-(dimetilamino)acetamida comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. (M+H) 614,3.
Exemplo de Referência 374: Preparação de N-(4-(3-(4-(4,6-di (3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2-(4-metilpiperazin-l-il)acetamida
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando N-(4-aminofenil)-2-(4-metilpiperazin-l-il)acetamida comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. (M+H) 669,4.
Exemplo de Referência 375: Preparação de N-(4-(3-(4-(4,6- di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2-(pirrolidin-l-il)acetamida
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando N-(4-aminofenil)-2-(pirrolidin-l-il)acetamida comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. (M+H) 640,3. Exemplo de Referência 376: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando piridin-3-amina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. (M+H) 461,2.
Exemplo de Referência 377: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando piridin-4-amina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. (M+H) 461,2.
Exemplo de Referência 378: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3, 5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)ureia Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. (M+H) 558,3.
Exemplo de Referência 379: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((4-metilpiperazin-l-il) me til) fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-((4-metilpiperazin-l-il)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. (M+H) 572,3. Exemplo de Referência 380: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(4-aminobenzil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Depois da formação de ureia, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do titulo. (M+H) 558,3.
Exemplo de Referência 381: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-((dimetilamino)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. (M+H) 517,3.
Exemplo de Referência 382: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(aminometil)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-aminobenzilcarbamato de terc-butilo comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Depois da formação de ureia, o intermediário de Boc-amina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do título. (M+H) 489,3.
Exemplo de Referência 383: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)ureia Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(pirrolidin-l-ilmetil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. (M+H) 543,3.
Exemplo de Referência 384: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino) -1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)anilina na etapa de formação de ureia. (M+H) 573,3.
Exemplo de Referência 385: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)ureia Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4—(2— (dimetilamino)etoxi)anilina na etapa de formação de ureia. (M+H) 547,3.
Preparação de 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina:
Preparada a partir de 4-fluoronitrobenzeno e do álcool apropriado conforme mostrado no Esquema 5.
Exemplo de Referência 386: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 5 —(4 — metilpiperazin-l-il)piridin-2-amina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. (M+H) 559,3. Exemplo de Referência 387: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-l-il)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(4-aminofenil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Depois da formação de ureia, o intermediário de Boc-amina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do título. (M+H) 544,3.
Exemplo de Referência 388: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 1—(4 — aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina na etapa de formação de ureia. (M+H) 586,4.
Exemplo de Referência 389: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropil(metil)amino)- 1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-l- il)fenil) ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. (M+H) 572,3.
Exemplo de Referência 390: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropil(metil) amino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3 - (4- ((dimetilamino)metil)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-((dimetilamino)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. (M+H) 531,3.
Exemplo de Referência 391: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropil(metil)amino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3- (4 - (2-(dimetilamino)etoxi)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4—(2— (dimetilamino)etoxi)anilina na etapa de formação de ureia. (M+H) 561,3.
Exemplo de Referência 392: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin- 2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia (Esquema 6).
Etapa 1: Preparação de 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
Uma solução de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1,25 g, 4,61 mmol) em acetona (20 ml) e água gelada (20 ml) foi preparada. A esta foi adicionada, gota a gota ao longo de 10 minutos, uma suspensão de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanocloridrato (0,655 g, 4,38 mmol) e bicarbonato de sódio (0,775 g, 9,22 mmol) em acetona (15 ml) e água (15 ml). A solução ocre resultante foi deixada a agitar a 0 °C durante 2 horas, depois foi deixada a aquecer gradualmente até temperatura ambiente ao longo de 18 horas. A suspensão castanha-clara foi filtrada e lavada com água. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica, eluindo com metanol a 0-1,5 % em cloreto de metileno para proporcionar 8-(4-cloro-6- (4-nitrofenil)-1.3.5-triazin-2-il)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano (0,89 g, 56%) como um sólido branco pérola. (M+H) 348,1.
Etapa 2: Preparação de 8- (4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino- 1.3.5- triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
Uma solução de 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,450 g, 1,29 mmol) em acetona (5 ml) e água (10 ml) foi preparada. A esta foi adicionado carbonato de sódio (0,274 g, 2,59 mmol), seguido por tiomorfolina (0,134 ml, 1,42 mmol). A suspensão de cor ocre-clara resultante foi deixada a agitar a 60 °C durante 2,5 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água e seco em vácuo para proporcionar 8- (4- (4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-l,3,5- triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,455 g, 85%) como um sólido branco. HRMS 415,1546 (M+H, calc.), 415,1526 (M+H, obs.).
Etapa 3: Preparação de 4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-l, 3,5-triazin- 2-il)anilina:
Uma suspensão de 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino- 1.3.5- triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,418 g, 1,01 mmol) em piridina (3 ml) e DMF (6 ml) foi preparada. Dihidrato de cloreto de estanho (II) (0,569 g, 2,52 mmol) foi depois adicionado e a suspensão esbranquiçada foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 16 horas, em cujo tempo a suspensão era amarela- clara. A suspensão foi filtrada, lavada com metanol e concentrada. LCMS indicou que a reação não tinha chegado à conclusão. O produto bruto foi dissolvido em DMF (6 ml) e piridina (3 ml) e dihidrato de cloreto de estanho (II) adicional (0,569 g, 2,52 mmol) foi adicionado. A solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 18 horas e depois foi filtrada. O precipitado foi lavado com metanol e o filtrado foi concentrado para proporcionar 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino- 1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,195 g, 50 %) como um sólido amarelo. (M+H) 385,1.
Etapa 4: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia: O método de formação de ureia utilizando trifosgénio e trietilamina em cloreto de metileno, descrito no Esquema 1, foi utilizado mediante a utilização de piridin-3-amina comercialmente disponível como o componente de amina. A purificação por HPLC (acetonitrilo a 5-95 % em água ao longo de 20 minutos, tampão de TFA a 0,05 %, coluna Waters Atlantis) proporcionou 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia (0,032 g, 63%) como um sólido branco pérola. (M+H) 505,2.
Exemplo de Referência 393: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 6, utilizando piridin-4-amina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 28 mg (54 %); (M+H) 505,2.
Exemplo de Referência 394: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 6, utilizando 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 44 mg (73 %); (M+H) 602,3.
Exemplo de Referência 395: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 6, utilizando 4-((dimetilamino)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 19 mg (34 %); (M+H) 561.3.
Exemplo de Referência 365: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin- 2- il) fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 6, utilizando 4- (2-(dimetilamino)etoxi)anilina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 35 mg (59 %);. (M+H) 591,3.
Exemplo de Referência 397: Preparação de 1-(4-(4,6-bis((R)- 3- metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando piridin-4-amina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 44 mg (75 %) ; (M+H) 491,2.
Exemplo de Referência 398: Preparação de 1-(4-(4,6-bis((R)- 3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando piridin-3-amina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 46 mg (79 %); (M+H) 491,2.
Exemplo de Referência 399: Preparação de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-((dimetilamino)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 57 mg (81%); (M+H) 588.3.
Exemplo de Referência 400: Preparação de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 5 —(4 — metilpiperazin-l-il)piridin-2-amina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 56 mg (79 %) ; (M+H) 589,3.
Exemplo de Referência 401: Preparação de 1-(4-(4,6-bis((R)- 3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-((dimetilamino)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 28 mg (43 %); (M+H) 547,3.
Exemplo de Referência 402: Preparação de 1-(4-(4, 6-bis((R)-3-metiImorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 50 mg (72 %); (M+H) 577,3.
Exemplo de Referência 403: Preparação de 1—(4—(4,6—bis((R)— 3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3 - (4 - (2-(pirrolidin-l-il)etoxi)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)anilina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 41 mg (57 %); (M+H) 603,3.
Exemplo de Referência 404: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia (Esquema 7) Etapa 1: Preparação de 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3, 5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano: Preparado como mostrado no Esquema 6, descrito no exemplo de referência 392, Etapa 1.
Etapa 2: Preparação de 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
Um frasco de micro-ondas foi carregado com 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,440 g, 1,27 mmol). Tolueno (6 ml) foi depois adicionado e a solução foi aspergida com azoto durante 10 minutos, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,088 g, 0,076 mmol) e tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)estanano (0,567 g, 1,52 mmol) foram adicionados. 0 frasco foi selado e aquecido até 100 °C durante 40 minutos através de micro-ondas. Tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)estanano (0,283 g, 0,76 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,022 g, 0,019 mmol) foram adicionados e a suspensão foi aquecida até 110 °C por micro-ondas durante 90 minutos adicionais. A suspensão foi depois arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de Celite™. O bolo de filtro foi lavado com acetato de etilo e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica, eluindo com metanol a 0-2 % em cloreto de metileno, para proporcionar 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,430 g, 86 %) como um sólido amarelo-claro. HRMS 396,1666 (M+H, calc.), 396,1668 (M+H, obs.).
Etapa 3: Preparação de 4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)- 1,3,5-triazin-2-il)anilina:
Uma mistura de pó de ferro (0,071 g, 1,27 mmol) em ácido acético (2 ml) foi aquecida até 55 °C durante 15 minutos, água (2 ml) foi depois adicionada e o banho de óleo foi desligado. Uma solução de 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,100 g, 0,253 mmol) em acetato de etilo (2 ml) foi depois adicionada a esta solução quente ao longo de 5 minutos. A mistura foi arrefecida até à TA e deixada a agitar durante 16 horas. A mistura foi extraída com acetato de etilo por decantação (4X) num funil de separação contendo carbonato de sódio aquoso saturado. Os extratos orgânicos saturados foram lavados com água, salmoura, secos e concentrados para proporcionar 4-(4- (3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran- 4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0, 068 g, 74 %) , que foi utilizada na próxima etapa sem purificação. (M+H) 366,4.
Etapa 4: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia: 0 método de formação de ureia utilizando trifosgénio e trietilamina em cloreto de metileno, descrito no Esquema 1, foi utilizado mediante a utilização de piridin-4-amina comercialmente disponível como o componente de amina. A purificação por HPLC (acetonitrilo a 5-95 % em água ao longo de 20 minutos, tampão de TFA a 0,05 %, coluna Waters Atlantis) proporcionou 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia (0,034 g, 75 %) como um sólido amarelo-claro. (M+H) 486,2.
Exemplo de Referência 405: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 44 mg (82 %); (M+H) 583,3.
Exemplo de Referência 406: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7; síntese representativa descrita abaixo.
Preparação de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
Uma solução de 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6- (4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano (preparada como descrito no Exemplo DJR-51, Etapa 2) (0,260 g, 0,658 mmol) em acetato de etilo (5 ml) , metanol (5 ml) e cloreto de metileno (2 ml adicionado devido à fraca solubilidade de SM em EA/metanol) foi preparada e paládio em carbono a 10 % (0,078 g, 30 % em peso) foi adicionado. 0 balão volumétrico foi purgado com gás hidrogénio (balão) e deixado a agitar sob pressão positiva de hidrogénio durante 16 horas. Paládio em carbono adicional (0,039 g) foi adicionado e a suspensão foi purgada com gás hidrogénio (balão) e agitada durante 3 horas adicionais. O balão volumétrico foi purgado com gás hidrogénio e agitado durante 1 hora adicional. A suspensão foi filtrada através de Celite™, o bolo de filtro foi lavado com acetato de etilo e o filtrado foi concentrado para proporcionar 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il) -6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,220 g, 91 %) como um sólido branco pérola. HRMS 368,2080 (M+H, calc.), 368,2085 (M+H, obs.).
Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (piridin-4-il)ureia: O método de formação de ureia utilizando trifosgénio e trietilamina em cloreto de metileno, descrito no Esquema 1, foi utilizado mediante a utilização de piridin-4-amina comercialmente disponível como o componente de amina. A purificação por HPLC (acetonitrilo a 5-95 % em água ao longo de 20 minutos, tampão de TFA a 0,05 %, coluna Waters Atlantis) proporcionou 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia (0, 0461 g, 82 %) como um sólido branco pérola. (M+H) 488,2.
Exemplo de Referência 407: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4—(4— metilpiperazin-l-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 54 mg (79 %); (M+H) 585,3.
Exemplo de Referência 408: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3 - (4 - (2-(dimetilamino)etoxi)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4—(2— (dimetilamino)etoxi)anilina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 49 mg (73 %); (M+H) 572,3.
Exemplo de Referência 409: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4-((dimetilamino)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 21 mg (33 %); (M+H) 544,3.
Exemplo de Referência 410: Preparação de 1— (4 — (4—((IS,4S) — 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il) -6-((R) -3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando piridin-4-amina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 45 mg (70 %); (M+H) 489,2.
Exemplo de Referência 411: Preparação de 1-(4-(4-((IS,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando piridin-3-amina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 60 mg (95 %); (M+H) 489,2.
Exemplo de Referência 412: Preparação de 1— (4 — (4 — ( (IS,4S) — 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 69 mg (90 %); (M+H) 586.3.
Exemplo de Referência 413: Preparação de 1— (4 — (4—((IS,4S) — 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3 - (4 - ( (4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 73 mg (94 %); (M+H) 600,3.
Exemplo de Referência 414: Preparação de 1—(4—(4—( (IS,4S) — 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4- (pirrolidin-l-ilmetil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 56 mg (75 %); (M+H) 571.3.
Exemplo de Referência 415: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando piridin-3-amina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 44 mg (66 %); (M+H) 503,2.
Exemplo de Referência 416: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando piridin-4-amina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 35 mg (53 %); (M+H) 503,2.
Exemplo de Referência 417: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 58 mg (62 %); (M+H) 600.3.
Exemplo de Referência 418: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(pirrolidin-l-ilmetil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 41 mg (45 %); (M+H) 585,5.
Exemplo de Referência 419: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3 - (4 - (2-(dimetilamino)etoxi)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 43 mg (47 %); (M+H) 589,3.
Exemplo de Referência 420: Preparação de (R)—1—(4—(4—(3— metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1, 3, 5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando piridin-3-amina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 45 mg (77 %); (M+H) 476,2.
Exemplo de Referência 421: Preparação de (R)—1—(4—(4—(3— metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4—(4— metilpiperazin-l-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 53 mg (75 %); (M+H) 573.3.
Exemplo de Referência 422: Preparação de (R)—1—(4—(4—(3— metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-(4-(piperazin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4 — (4 — aminofenil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Depois da formação de ureia, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do título. Rendimento; 63 mg (90 %); (M+H) 559,3.
Exemplo de Referência 423: Preparação de 1—(4—(4—((R)—3— metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-(4-((S)-3-metilpiperazin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4 —(4 — aminofenil)-3-metilpiperazina-l-carboxilato de (S)-terc-butilo na etapa de formação de ureia. Depois da formação de ureia, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do título. Rendimento; 60 mg (71 %); (M+H) 573,3.
Preparação de 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazina-l- carboxilato de (S)-terc-butilo:
Preparada a partir de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 4.
Exemplo de Referência 424: Preparação de 1—(4—(4—((R)—3— metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il) fenil) - 3-(4-((R)-3-metilpiperazin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4 — (4 — aminofenil)-3-metilpiperazina-l-carboxilato de (R)-terc-butilo na etapa de formação de ureia. Depois da formação de ureia, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do título. Rendimento; 68 mg (90 %); (M+H) 573,3.
Preparação de 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazina-l- carboxilato de (R)-terc-butilo:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 4.
Exemplo de Referência 425: Preparação de 1—(4—((3R,5S)—3,5 — dimetilpiperazin-l-il)fenil)-3-(4-(4-((R)-3- metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin- 2-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4-(4- aminofenil)-3,5-dimetilpiperazina-l-carboxilato de (3,5-cis)-terc-butilo na etapa de formação de ureia. Depois da formação de ureia, o intermediário de Boc-piperazina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do titulo. Rendimento; 67 mg (77 %); (M+H) 587,3.
Preparação de 4-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpiperazina-l-carboxilato de (3,5-cis)-terc-butilo:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 4.
Exemplo de Referência 426: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-sulfoximorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 6. Uma solução de 1- (4 - (4 - (3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)ureia (0,020 g, 0,033 mmol) em acetonitrilo (1,5 ml) e água (0,5 ml) foi preparada e oxone (0,020 g, 0,033 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A suspensão foi diluída com acetato de etilo e lavada com bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada, depois purificada por HPLC (acetonitrilo a 5-95 % em água ao longo de 20 minutos, tampão de TFA a 0,05 %, coluna Waters Atlantis) para proporcionar o sal de TFA do sulfóxido de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-sulfoximorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)ureia (0,0029 g, 14 %) como um sólido branco. (M+H) 618,4.
Exemplo de Referência 427: Preparação de (R)—1— (4—(2 — (dimetilamino)etoxi)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4—(2— (dimetilamino)etoxi)anilina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 34 mg (51 %); (M+H) 562,3.
Exemplo de Referência 428: Preparação de (R)-1-(4-(4- etilpiperazin-l-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia: Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4—(4— etilpiperazin-l-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 66 mg (93 %); (M+H) 587,3.
Exemplo de Referência 429: Preparação de (R)-1-(4-(4- isopropilpiperazin-l-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4—(4— isopropilpiperazin-l-il)anilina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 66 mg (91 %); (M+H) 601,4.
Preparação de 4-(4-isopropilpiperazin-l-il)anilina:
Preparada a partir de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 4.
Exemplo de Referência 430: Preparação de -(R)-1-(4-(4- (dimetilamino)piperidin-l-il)fenil)-3-(4 (4-(3- metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1, 3, 5-triazin-2-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 69 mg (95 %); (M+H) 601,4.
Exemplo de Referência 431: Preparação de (R)—1—(4—(4—(3— metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazina-l-carbonil)fenil)ureia: Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-l-il)metanona na etapa de formação de ureia. Rendimento; 38 mg (52 %); (M+H) 601,3.
Os intermediários de (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanona preparados como mostrado no Esquema 8 foram utilizados para produzir os seguintes compostos.
Exemplo de Referência 432: Preparação de (R)—1—(4—(4— isopropilpiperazina-l-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(3- metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-l-il)metanona na etapa de formação de ureia. Rendimento; 68 mg (89 %); (M+H) 629,3.
Preparação de (4-aminofenil) (4-isopropilpiperazin-l- il) metanona:
Preparada a partir de cloreto de 4-nitrobenzoílo e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 8.
Exemplo de Referência 433: Preparação de (R)—1—(4—(4—(3— metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il)ureia: Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 6 —(4 — metilpiperazin-l-il)piridin-3-amina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 69 mg (99 %); (M+H) 574,3.
Exemplo de Referência 434: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4—(4— etilpiperazin-l-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 32 mg (43 %); (M+H) 599,3.
Exemplo de Referência 435: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-l-il) fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4-(4-isopropilpiperazin-l-il)anilina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 51 mg (66 %); (M+H) 613,4.
Exemplo de Referência 436: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4 —(4 — ciclopropilpiperazin-l-il)anilina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 11 mg (14 %); (M+H) 611,3.
Preparação de 4-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)anilina:
Preparada a partir de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 4.
Exemplo de Referência 437: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin- 1-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 1—(4 — aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 28 mg (36 %); (M+H) 613,4.
Exemplo de Referência 438: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazina-l-carbonil)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-l-il)metanona na etapa de formação de ureia. Rendimento; 36 mg (46 %); (M+H) 613,3.
Exemplo de Referência 439: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazina-l-carbonil)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-l-il)metanona na etapa de formação de ureia. Rendimento; 41 mg (50 %); (M+H) 641,3.
Os seguintes compostos de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-ureia foram preparados como mostrado no Esquema 9.
Exemplo de Referência 440: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)- 6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil)ureia:
Etapa 1: Preparação de (R)-4-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)- 1.3.5- triazin-2-il)-3-metilmorfolina:
Uma solução de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1,25 g, 4,61 mmol) e bicarbonato de sódio (0,775 g, 9,22 mmol) em acetona (20 ml) e água gelada (20 ml) foi preparada. A esta foi adicionada, gota a gota ao longo de 5 minutos, (R)-3-metilmorfolina (0,466 g, 4,61 mmol). A solução ocre resultante foi deixada a agitar a 0 °C durante 2 horas, depois foi deixada a aquecer gradualmente até temperatura ambiente ao longo de 18 horas. A suspensão castanha-clara foi filtrada e lavada com água para proporcionar (R)-4-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin- 2-il)-3-metilmorfolina (1,40 g, 90 %) como um sólido castanho-claro. HRMS 336,0857 (M+H, calc.), 336,0845 (M+H, obs.).
Etapa 2: Preparação de 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
Uma solução de (R)-4-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3, 5-triazin-2-il)-3-metilmorfolina (0,94 g, 2,80 mmol) em acetona (10 ml) e água gelada (10 ml) foi preparada. A esta foi adicionada, gota a gota ao longo de 10 minutos, uma suspensão de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-cloridrato (0,419 g, 2,80 mmol) e bicarbonato de sódio (0,470 g, 5,60 mmol) em acetona (10 ml) e água (10 ml) . A solução ocre resultante foi deixada a agitar a 0 °C durante 2 horas, depois foi deixada a aquecer gradualmente até temperatura ambiente ao longo de 3 horas. A suspensão castanha-clara foi filtrada e lavada com água para proporcionar 8- (4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,964 g, 83 %) como um sólido castanho. HRMS 413,1931 (M+H, calc.), 413,1936 (M+H, obs.). Etapa 3: Preparação de 4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)anilina:
Uma solução de 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano (0,915 g, 2,22 mmol) em acetato de etilo (10 ml), metanol (10 ml) e cloreto de metileno (5 ml adicionado devido à fraca solubilidade de SM em EA/metanol) foi preparada e paládio em carbono a 10 % (0,270 g, 30 % em peso) foi adicionado. O balão volumétrico foi purgado com gás hidrogénio (balão) e deixado a agitar sob pressão positiva de hidrogénio durante 16 horas. A suspensão foi filtrada através de Celite™, o bolo de filtro foi lavado com acetato de etilo e o filtrado foi concentrado para proporcionar 4- (4- (3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-( (R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)anilina (0,587 g, 69 %) como um sólido esbranquiçado. (M+H) 383,3.
Etapa 4: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil)ureia: O método de formação de ureia utilizando trifosgénio e trietilamina em cloreto de metileno, descrito no Esquema 1, foi utilizado mediante a utilização de 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina comercialmente disponível como o componente de amina. A purificação por HPLC (acetonitrilo a 5-95 % em água ao longo de 20 minutos, tampão de TFA a 0,05 %, coluna Waters Atlantis) proporcionou 1-(4-(4-(3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-l- il)fenil)ureia (0,0761 g, 95 %) como um sólido amarelo-claro. (M+H) 614,3.
Exemplo de referência 441: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 9, utilizando 4- (4- isopropilpiperazin-l-il)anilina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 82 mg (100 %); (M+H) 628,4.
Exemplo de Referência 442: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 9, utilizando 4-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)anilina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 32 mg (39 %); (M+H) 626,3.
Exemplo de Referência 443: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin- 1-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 9, utilizando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 77 mg (93 %); (M+H) 628,4.
Exemplo de Referência 444: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazina-l-carbonil)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 9, utilizando (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-l-il)metanona na etapa de formação de ureia. Rendimento; 43 mg (52 %); (M+H) 628,3.
Exemplo de Referência 445: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazina-l-carbonil)fenil)ureia
Preparada como mostrado no Esquema 9, utilizando (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-l-il)metanona na etapa de formação de ureia. Rendimento; 72 mg (84 %); (M+H) 656,4.
Exemplo de Referência 446: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)- 1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 9, utilizando 6-(4- metilpiperazin-l-il)piridin-3-amina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 74 mg (94 %); (M+H) 601,3.
Exemplo de Referência 447: Preparação de 1-(4-(4, 6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil) -3-(4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(4-etilpiperazin-l-il)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 80 mg (99 %); (M+H) 602,3.
Exemplo de Referência 448: Preparação de 1-(4-(4, 6-bis((R)-3-metiImorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(4-isopropilpiperazin-l-il)anilina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 74 mg (88 %); (M+H) 616,4.
Exemplo de Referência 449: Preparação de 1-(4-(4, 6-bis((R)- 3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-l-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 1—(4 — aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina na etapa de formação de ureia. Rendimento; 80 mg (96 %); (M+H) 616,4.
Exemplo de Referência 450: Preparação de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazina-l-carbonil)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando (4-aminofenil) (4-metilpiperazin-l-il)metanona na etapa de formação de ureia. Rendimento; 79 mg (95%); (M+H) 616,3.
Exemplo de Referência 451: Preparação de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4- (4-isopropilpiperazina-l-carbonil)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-l-il)metanona na etapa de formação de ureia. Rendimento; 18 mg (20 %); (M+H) 644,4.
Exemplo de Referência 452: Preparação de 4-(3-(4-(4,6- bis ((R)-3-metilmorfolino)-l,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamida:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-amino-N,N-dimetilbenzamida comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 43 mg (57 %); (M+H) 561.3.
Exemplo de Referência 453: Preparação de 1-(4-(4, 6-bis((R)-3-metiImorfolino)-1,3,5-triazin-2-il) fenil) - 3-(4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando 4-(pirrolidin-l-ilmetil)anilina comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 61 mg (79 %); (M+H) 573.3.
Exemplo de Referência 454: Preparação de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -1.3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4-aminobenzamida comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 22 mg (21 %); (M+H) 530,2.
Exemplo de Referência 455: Preparação de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -1.3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamida: Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4-amino-N,N-dimetilbenzamida comercialmente disponível na etapa de formação de ureia. Rendimento; 22 mg (21 %); (M+H) 558.3.
Exemplo de Referência 456: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando (4-aminofenil)(pirrolidin-l-il)metanona na etapa de formação de ureia. Rendimento; 41 mg (36 %); (M+H) 584,3.
Preparação de (4-aminofenil)(pirrolidin-l-il)metanona:
Preparada a partir de cloreto de 4-nitrobenzoílo e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 8.
Exemplo de Referência 457: Preparação de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -1.3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida na etapa de formação de ureia. Rendimento; 36 mg (32 %); (M+H) 601,3.
Preparação de 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida:
Preparada a partir de cloreto de 4-nitrobenzoílo e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 8.
Exemplo de Referência 458: Preparação de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -1.3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(metilamino)etil)benzamida
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 2-(4-aminobenzamido)etil(metil)carbamato de terc-butilo na etapa de formação de ureia. Depois da formação de ureia, o intermediário de Boc-amina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do titulo. Rendimento; 25 mg (22 %); (M+H) 587,3.
Preparação de 2-(4-aminobenzamido)etil(metil)carbamato de terc-butilo:
Preparado a partir de cloreto de 4-nitrobenzoílo e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 8.
Exemplo de Referência 459: Preparação de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -1.3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida na etapa de formação de ureia. Rendimento; 10 mg (9 %); (M+H) 615,3.
Preparação de 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-N- metilbenzamida:
Preparada a partir de cloreto de 4-nitrobenzoílo e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 8.
Exemplo de Referência 460: Preparação de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1.3.5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 7, utilizando (4-aminofenil)(morfolino)metanona na etapa de formação de ureia. Rendimento; 25 mg (21 %); (M+H) 600,3.
Preparação de (4-aminofenil)(morfolino)metanona:
Preparada a partir de cloreto de 4-nitrobenzoílo e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 8.
Exemplo de Referência 461: Preparação de 1-(4-(2- aminoetilamino)fenil)-3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureia:
Preparada como mostrado no Esquema 1, utilizando Nl-(2-aminoetil)benzeno-1,4-diamina protegida com di-Boc na etapa de formação de ureia. Depois da formação de ureia, o intermediário de di-Boc-amina foi tratado com TFA para proporcionar o composto do titulo. Rendimento; x mg (x %); HRMS 572,3092 (M+H, cale.), 572,3098 (M+H, obs.).
Preparação de Nl-(2-aminoetil)benzeno-l,4-diamina protegida com di-Boc:
Preparada a partir de 4-fluoronitrobenzeno e da amina apropriada conforme mostrado no Esquema 4.
Exemplo de Referência 462: Preparação de 4 — ({[4 — (4—[4 — [ (metilcarbamoil) amino] fenil}-6-morfolin-4-il-l, 3, 5- triazin-2-il) fenil] carbamoil] amino) benzamida Etapa 1: Preparação de 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-l,3, 2- dioxaborolan-2-il)fenilearbamato de fenilo A uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (25,Og, 114 mmol) e piridina (4 ml, 57 mmol) em diclorometano seco (250 ml) cloroformato de fenilo (12 ml, 114 mmol) foi adicionado gota a gota a -10 °C. A mistura de reação foi agitada a -10 °C durante 30 min e depois à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (100 ml) e lavada com água (2 x 7 0 ml) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e concentrada para obter o produto bruto. Posteriormente, o produto bruto foi dissolvido em éter dietilico (15 ml) e sonicado durante 10 min e depois pentano (30 ml) foi adicionado. O sólido resultante foi filtrado e lavado com pentano para dar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenilcarbamato de fenilo (26 g, rendimento de 88 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 7,811 (d, 2H) 7,5 (d, 2H) , 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 3H) , 7,0 (s, 1H) , 1,3 (s, 12H) .
Etapa 2: Preparação de l-metil-3-(4-(4, 4, 5, 5-tetrametil- 1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ureia
Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de fenilo (26 g, 76,6 mmol)), metilamina a 2,0 M/THF (265 ml, 530 mmol) em 150 ml de THF foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, depois excesso de solvente foi separado por destilação a partir da mistura de reação; o resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica utilizando acetato de etilo a 5-60 % em éter de petróleo como um eluente para dar 1-metil-3—[4—(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-ureia (20 g, 88 % de rendimento) como um sólido branco. ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 7,7 (d, 2H) , 7,2 (d, 2H) , 6,7 (s, 1 H) , 5,0 (s, 1 H) , 2,8 (s, 3H) , 1,2 (s, 12H) .
Etapa 3: Preparação de 4-(4, 6-dicloro-l,3, 5-triazin-2-il) morfolina
Morfolina (9,5 ml, 108 mmol)) foi adicionada a uma solução de cloreto cianúrico (20 g, 108 mmol) em clorofórmio (10 ml) e agitada a -5 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (malha 100-200) utilizando acetato de etilo a 5 % em éter de petróleo como um eluente para dar 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (10 g, rendimento de 39 %) .
Etapa 4: Preparação de 1-(4-(4-cloro-6-morfolino-l, 3, 5- triazin-2-il) fenil)-3-metilureia
Uma mistura do composto 4-(4,6-dicloro-l,3, 5-triazin- 2-il) morfolina (10 g, 42,7 mmol) , Pd (PPh3)4 (2,46 g, 2,1 mmol), 1-meti1-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-ureia (11,7 g, 42,4 mmol) e Na2C03 a 1 N (168 ml, 168 mmol) em 1,2-dimetoxietano desgaseifiçado (400 ml) foi aquecida até 65 °C durante 8 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi filtrada, diluída com água, extraída com acetato de etilo e lavada com água, salmoura, seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado cromatograf ia de coluna de gel de sílica (malha 100-200) utilizando acetato de etilo a 20-60 % em éter de petróleo como um eluente. Para dar 1-(4-(4-cloro-6-morfolino-l,3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureia (5,0 g, rendimento de 34 %). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,4D □ (1, 1 H) , 8,2 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 6,6 (1, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 3,8 (m, 6H) , 2,8 (s, 3H) .
Etapa 5: Preparação de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureia O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 4 utilizando 1- (4 - (4-cloro-6-morfolino-l,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-metilureia e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina. Rendimento 2 g, rendimento de 45 %.
Etapa 6: Preparação de 4-carbamoilfenilcarbamato de fenilo A uma solução de 4-aminobenzamida (5,0 g, 36,7 mmol) e piridina (2,9 g, 36,7 mmol)) em CH2CI2 seco (100 ml) a -10 °C, cloroformato de fenilo (6,9 g, 44,1 mmol) foi adicionado gota a gota, agitado a -10 °C durante 30 min e depois à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (100 ml) e lavada com água (2 x 70 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em éter dietílico (15 ml) e sonicado durante 10 minutos e depois pentano (30 ml) foi adicionado, o sólido resultante foi filtrado e lavado com pentano para dar 4-carbamoilfenilcarbamato de fenilo (7,2 g, rendimento de 77 %) .
Etapa 7: Preparação de 4—({[4— (4 — {4 — [(metilcarbamoil) amino]fenil}-6-morfolin-4-il-l,3, 5- triazin-2-il) fenil] carbamoil} amino) benzamida A uma solução de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-l, 3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureia (0,6 g, 1,5 mmol) e trietilamina (4-5 ml) em DMF seca (10 ml) , 4- carbamoilfenilcarbamato de fenilo (1,15 g, 4,5 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura foi aquecida até 90 °C durante 10 horas sob atmosfera de azoto. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com água gelada e o sólido resultante foi filtrado para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa para dar 4—({[4 — (4—{4 — [(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-l, 3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida (45 mg, rendimento de 5,3 %).
Exemplo de Referência 463: Preparação de 1—{4—[4 — (3,5 — dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil) amino] fenil}- 1,3, 5-triazin-2-il] fenil}-3-piridin-3-ilureia Etapa 1: Preparação de 4-(4, 6-dicloro-l,3, 5-triazin-2-il)-3, 5-dimetilmorfolina 0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo de referência 462 etapa 3 utilizando cloreto cianúrico e 3, 5-dimetilmorfolina.
Rendimento 5 g, rendimento de 35 %. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 4,6 (nO □, 2H) , 3,6D(m, 2H) , 2,8 (m, 2H), 1,2 (d, 6H).
Etapa 2: Preparação de 1-(4-(4-cloro-6- (3, 5- dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureia 0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 4 utilizando 4-(4,6-dicloro-l,3,5-triazin-2-il)-3,5- dimetilmorfolina e l-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-ureia. Rendimento 1,15 g, rendimento de 16 %.
Etapa 3: Preparação de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3, 5- dimetil morfolino)-1,3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureia O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 4 utilizando 1-(4-(4-cloro-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5- triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. Rendimento 2 g, rendimento de 86 %.
Etapa 4: Preparação de piridin-3-ilcarbamato de fenilo O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 6 utilizando 3-aminopiridina e cloroformato de fenilo. Rendimento 7 g, rendimento de 62 %.
Etapa 5: Preparação de 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il) -6-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1, 3, 5-triazin-2- il]fenil}-3-piridin-3-ilureia O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3, 5- dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureia e piridin-3-ilcarbamato de fenilo. Rendimento 77 mg, rendimento de 6 %.
Exemplo de referência 464: Preparação de 4—[({4—[4—{4— [ (metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil) amino]benzamida
Etapa 1: Preparação de 3-(4, 6-dicloro-l,3, 5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octano 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 3 utilizando cloreto cianúrico e 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano. Rendimento 10 g, rendimento de 47 %.
Etapa 2: Preparação de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il)-6-cloro-l,3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureia O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 4 utilizando 3-(4,6-dicloro-l,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octano e l-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-ureia. Rendimento 5 g, rendimento de 29 %.
Etapa 3: Preparação de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)-1,3, 5-triazin-2-il) fenil)- 3-metilureia O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 4 utilizando 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureia e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. Rendimento 2,8 g, rendimento de 49 %.
Etapa 4: Preparação de 4—[({4—[4—{4— [(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil) amino]benzamida O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il)-1,3, 5-triazin-2-il) fenil)-3- metilureia e 4-carbamoilfenilcarbamato de fenilo.
Rendimento 90 mg, rendimento de 13 %.
Exemplo de referência 465 Preparação de 3—[ ({4 — [4—{4 — [(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil) amino]benzamida
Etapa 1: Preparação de 3-carbacarbamoilfenilcarbamato de fenilo 0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 6 utilizando 3-aminobenzamida e cloroformato de fenilo. Rendimento 7 g, rendimento de 74 %.
Etapa 2: Preparação de 3—[({4—[4—[4— [(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil) amino]benzamida O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il)-1,3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureia e 3-carbamoilfenilcarbamato de fenilo. Rendimento 90 mg, rendimento de 13 %. EXEMPLO de referência: 466: Preparação de 3 — ({[4 — (4—[ΙΕ (metilcarbamoil)amino] fenil}-6-morfolin-4-il-l,3, 5- triazin-2-il) fenil] carbamoil] amino) benzamida O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1, 3, 5- triazin-2-il) fenil)-3-metilureia e 3- carbamoilfenilcarbamato de fenilo. Rendimento 51 mg, rendimento de 4 %. EXEMPLO de referência 467: Preparação de l-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilcarbamoil) amino]fenil}- 1.3, 5-triazin-2-il) fenil] ureia 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1, 3, 5- triazin-2-il) fenil)-3-metilureia e piridin-3-ilcarbamato de fenilo. Rendimento 77 mg, rendimento de 6 %.
Exemplo de Referência 468: Preparação de l-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil) amino]fenil}- 1.3, 5-triazin-2-il) fenil] ureia
Etapa 1: Preparação de piridin-4-ilcarbamato de fenilo 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 6 utilizando 4-aminopiridina e cloroformato de fenilo. Rendimento 6 g, rendimento de 534 %.
Etapa 2: Preparação de l-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino] fenil}-l,3, 5-triazin-2-il) fenil] ureia 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1, 3, 5- triazin-2-il) fenil)-3-metilureia e piridin-4-ilcarbamato de fenilo. Rendimento 75 mg, rendimento de 3,9 %.
Exemplo de Referência 469: Preparação de 3 — [ ({4—[4 — (3,5 — dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil) amino]fenil}- 1.3.5- triazin-2-il]feniljcarbamoil)amino]benzamida 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3, 5- dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureia e 3-carbamoilfenilcarbamato de fenilo. Rendimento 56 mg, rendimento de 4,1 %.
Exemplo de Referência 470: Preparação de 4—[({4—[4—(3,5— dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}- 1.3.5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3, 5- dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureia e 4-carbamoilfenilcarbamato de fenilo. Rendimento 70 mg, rendimento de 12,8 %.
Exemplo de Referência 471: Preparação de l-metil-3-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)— 6 —{4 —[(piridin-4-ilcarbamoil) amino]fenil}-1,3, 5-triazin-2-il] fenil} ureia O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 7 utilizando 1- (4- (4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il)-1,3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureia e piridin-4-ilcarbamato de fenilo. Rendimento 51 mg, rendimento de 4 %.
Exemplo de Referência 472: Preparação de l-{4-[4-(3,5- dimetilmorfolin-4-il)- 6-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1, 3, 5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilureia O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 462 etapa 7 utilizando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3, 5- dimetilmorfolino)-1,3, 5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureia e piridin-4-ilcarbamato de fenilo. Rendimento 15 mg, rendimento de 0,8 %.
Exemplo de Referência 473: Preparação de N-[4-(4, 6- dimorfolin-4-il-l, 3, 5-triazin-2-il)fenil]-2, 2- difluoroacetamida Etapa 1: Preparação de 4, 4'-(6-cloro- 1,3, 5-triazina-2, 4-diil)dimorfolina
Etapa 1: Preparação de 4, 4'- (6-cloro-l, 3, 5-triazina-2, 4-diil)dimorfolina
Uma solução de morfolina (8,71 g, 100 mmol) em 100 ml de metileno foi adicionado gota a gota a uma mistura de cloreto cianúrico (9,22 g, 50,0 mmol) e trietilamina (10,1 g, 100 mmol) em 200 ml de cloreto de metileno a 0 °C.
Posteriormente, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante lhe lentamente aquecida até à temperatura ambiente. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reação foi filtrada para remover o sal cloridrato de trietilamina. 0 filtrado foi concentrado para dar 4,4'-(6-cloro-l,3, 5-triazina-2, 4-diíl) dimorfolina (14,2 g, 100 de rendimento) como um sólido branco. HPLC: Rt = 2,43 min; MS 286, 288 [M+H].
Etapa 2: Preparação de 4-(4, 6-dimorfolino-1,3, 5-triazin-2-il)anilina
Uma mistura de 4,4'-(6-cloro-l,3,5-triazina-2,4-diíl)dimorfolina (1,40 g, 4,90 mmol), 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2,62 g, 11,9 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (282 mg, 0,240 mmol) em solução aquosa de carbonato de sódio a 2 M (10 ml, 20 mmol) e 40 ml de DME foi agitada a 80 °C durante 2 h. A mistura de reação foi diluida com 300 ml de acetato de etilo e lavada com água. a camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia flash (ISCO, coluna de gel de silica de 120 g, eluindo com EtOAc a 0-100 %/hexano) para dar 4-(4,6-dimorfolino-1,3, 5-triazin-2-il)anilina (0,68 g, 40 % de rendimento). HPLC: Rt = 2,09 min; MS 343 [M+H].
Etapa 3: Preparação de N-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-l, 3, 5- triazin-2-il) fenil]-2, 2-difluoroacetamida A uma mistura de ácido 2, 2-difluoroacético (20 mg, 0,21 mmol), HBTU (7 6 mg, 0,2 mmol) e DIEA (52 mg, 0,4 0 mmol) em 2 ml de DMF foi adicionada 4-(4, 6-dimorfolino- 1,3, 5-triazin-2-il) anilina (40 mg, 0,12 mmol). A reação foi agitada a 60 °C, 16 h. Depois a mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente e purificada por cromatografia de fase reversa para dar N—[4— (4, 6- dimorfolin-4-il-l, 3, 5-triazin-2-il)fenil]-2, 2- difluoroacetamida (23 mg, rendimento de 46 %) . HPLC: Rt = 2,19 min; MS 421 [M+H].
Exemplo de Referência 474: Preparação de N-[4-(4, 6- dimorfolin-4-il-l,3, 5-triazin-2-il)fenil]-4, 5-dihidro-lH- imidazol-2-amina
Uma mistura de 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina (40 mg, 0,12 mmol), imidazolidina-2-tiona (15 mg, 0,15 mmol) e cloreto de mercúrio(II) (40 mg, 0,15 mmol) em 2 ml de DMF foi agitada a 140 °C, 16 h. Posteriormente, a mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de Celite™. A filtração foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para dar N-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-l, 3, 5-triazin-2-il)fenil]-4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-amina (9,0 mg, rendimento de 22 %). HPLC: Rt = 1,74 min; MS 411 [M+H]. Exemplo de Referência 475: Preparação de 2, 4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il) fenil]-l,3, 5-triazina Etapa 1: Preparação de 4-(4, 6-dimorfolino-1,3, 5-triazin-2-il)benzonitrilo O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 473 etapa 2 utilizando 4, 4'-(6-cloro-l, 3, 5-triazina-2, 4-diíl) dimorfolina e ácido 4-cianofenil-borónico. Rendimento 86 mg, 50 % de rendimento; HPLC: Rt = 2,60 min; MS 353 [M+H]. Etapa 2: Preparação de 2, 4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il) fenil]-l, 3, 5-triazina
Uma mistura de 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (11 mg, 0,031 mmol), azida de sódio (5,5 mg, 0,085 mmol) e cloridrato de trietilamina (6,0 mg, 0,043 mmol) em 2 ml de DMF foi agitada a 120 °C durante 6 h. Posteriormente, a mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e purificada por cromatografia de fase reversa para dar 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,3,5-triazina. Rendimento 12 mg, 97 % de rendimento; HPLC: Rt = 2,09 min; MS 394 [M-H].
Exemplo de Referência 476: Preparação de l-[4-(4, 6- dimorfolin-4-il-l,3, 5-triazin-2-il) fenil]-3-metilureia Etapa 1: Preparação de l-metil-3-[4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-[1,3, 2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-ureia
Uma mistura de 2-(4-isocianatofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (750 mg, 3,06 mmol), metilamina a 2,0 M/THF (2,3 ml, 4,60 mmol) em 50 ml de THF foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h.
Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada para dar l-metil-3-[4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-ureia. (760 mg, 90 % de rendimento). Rt = 2,21 min; 277 [M+H].
Etapa 2: Preparação de 1—[4—(4, 6-dimorfolin-4-il-l, 3, 5-triazin-2-il) fenil]-3-metilureia O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do exemplo de referência 473 etapa 2 utilizando 4,4'-(6-cloro-l,3,5-triazina-2,4- dií1)dimorfolina e l-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-ureia. Rendimento 13 mg, 11 % de rendimento; HPLC: Rt = 1,98 min; MS 400 [M+H].
Exemplo de Referência 477: Preparação de 2-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-l, 3, 5-triazin-2-il) fenil]-N-piridin-3- ilacetamida
Etapa 1: Preparação de ácido 2-(4-(4, 6-dimorfolino-l, 3, 5-triazin-2-il) fenil)acético
Uma mistura de 4,4'- ( 6-cloro-l,3,5-triazina-2,4- diíl)dimorfolina (285 mg, 1,0 mmol), ácido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acético. (315 mg, 1,2 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (58 mg, 0,05 mmol) em solução aquosa de carbonato de sódio a 2 M (3 ml, 8 mmol) e 20 ml de DME foi agitada a 80 °C durante 2 h. Posteriormente, a mistura de reação foi diluída com 50 ml de acetato de etilo e extraída com NaOH a 1 N (50 ml, três vezes)). As camadas aquosas combinadas foram neutralizadas até pH=6. Posteriormente, a solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml, três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com carbonato de sódio saturado e salmoura. Posteriormente, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para dar ácido 2- (4- (4, 6-dimorfolino-l,3, 5-triazin-2-il) fenil) acético (68 mg, 18 % de rendimento). HPLC: Rt = 2,04 min; MS 386 [M+H]. Etapa 2: Preparação de 2-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-l,3, 5- triazin-2-il) fenil]-N-piridin-3-ilacetamida O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do exemplo 473 etapa 3 utilizando ácido 2- (4-(4, 6-dimorfolino-l,3, 5-triazin-2-il) fenil) acético e 3-aminopiridina. Rendimento 21 mg, 44 % de rendimento; HPLC: Rt = 1,91 min; MS 462 [M+H].
Preparação de ( (2S,5R)-1-(4-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6- (4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidina-2,5-diíl)dimetano1 uma suspensão de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)- 1,3,5-triazin-2-il)pirrolidina-2,5-dií1)dimetanol (1,3 g, 2,7 mmol), cloridrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,51 g, 3,4 mmol) em etanol (15 ml) foi tratado com trietilamina (1,35 ml, 10 mmol) e aquecido com uma pistola de calor brevemente até ao refluxo. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash automatizada (metanol/clorofórmio) para proporcionar o composto do titulo como uma espuma cor de pêssego dura. MS (ES+) = 443,2 (M+H)+
Preparação de 3-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc- butilodimetilsililoxi)metil)pirrolidin-l-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
Uma solução de ((2S,5R)-1-(4-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidina-2,5-diíl)dimetanol (1,5 g, 3,4 mmol) em diclorometano (15 ml) foi tratada sucessivamente com dimetilclorossilano de terc-butilo (1,3 g, 8,5 mmol) e imidazol (0,69 g, 10 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois extinta com água. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo bruto (um sólido de cor pêssego) foi levado até à próxima etapa sem purificação adicional. MS (ES+) = 671,4 (M+H)+
Preparação de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-((2S, 5R)-2,5-bis((terc- butilodimetilsililoxi)metil)pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin- 2- il)anilina uma suspensão de paládio em carbono (10 %, 100 mg) e 3- (4-((2 S,5R)-2,5-bis((terc- butilodimetilsililoxi)metil)pirrolidin-l-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octano bruto (máximo de 3,4 mmol) em tetrahidrofurano (30 ml) foi agitado durante 8 horas sob 50 psi de hidrogénio. A mistura foi filtrada foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas de Celite™ e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como uma espuma ocre. MS (ES+) = 642,4 (M+H)+
Exemplo de Referência 667: Preparação de 1—(4—{4—[(2R,5S)— 2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-l-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilureia
Uma solução de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1)— 6 —((2S,5R)-2,5-bis((terc- butilodimetilsililoxi)metil)pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,24 g, 0,37 mmol) em diclorometano (5 ml) foi tratada sucessivamente com trietilamina (500 μΐ) e com uma solução de trifosgénio (56 mg) em diclorometano (1 ml). Depois de 5 minutos, a mistura foi tratada com uma solução de 4-aminopiridina (70 mg) em tetrahidrofurano quente. Depois de 1 hora, a mistura de reação foi extinta com metanol e concentrada até à secura. Metade do resíduo bruto foi tratado com uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em metanol. Após a desililação completa, a mistura foi concentrada até à secura e o residuo purificado por cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa utilizando uma coluna Phenomenex Prodigy executando um gradiente de eluição de acetonitrilo a 5 %/95 % de ácido trifluoroacético aquoso a 0,1 % até acetonitrilo a 50 % ao longo de 25 minutos. Depois da concentração, o composto do título foi obtido como o seu sal de ácido trifluoroacético (75 mg). MS (ES+) = 533, 3 (M+H) +
Exemplo de Referência 668: Preparação de 1-(4-{4-[(2R,5S)- 2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-l-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3 - [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]ureia
Uma solução de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1)— 6 —((2S,5R)-2,5-bis((terc- butilodimetilsililoxi)metil)pirrolidin-l-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,25 g, 0,39 mmol) em diclorometano (5 ml) foi tratada sucessivamente com trietilamina (500 μΐ) e uma solução de trifosgénio (59 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (1 ml) . Depois de 5 minutos, a mistura foi tratada com 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina (150 mg). Depois de 1 hora, a mistura de reação foi extinta com metanol e concentrada até à secura. O resíduo bruto foi tratado com uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em metanol. Após a desililação completa, a mistura foi concentrada até à secura e o resíduo purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa utilizando uma coluna Phenomenex Gemini executando um gradiente de eluição de acetonitrilo a 5 %/55 % de ácido trifluoroacético aquoso a 0,1 % até acetonitrilo a 50 % ao longo de 15 minutos. Depois da concentração, o composto do título foi obtido como o seu sal de ácido trifluoroacético (130 mg). MS (ES+) = 630,4 (M+H)+
Exemplo de referência 823 Preparação de 1-[4-(4,6-di-3,7- dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-9-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]ureia A uma solução de cloreto cianúrico (0,368 g, 2 mmol) em CH2CI2 (20 ml) foi adicionado 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano. HCO2H (0,718 g, 4,1 mmol), seguida pela adição de EtaN (0,98 ml, 7 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada durante 24 h e depois diluída com CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com HC1 aquoso a 1 N (3X) e seca sobre MgS04. O solvente foi removido em vácuo para dar 9,9'-(6-cloro-l,3,5-triazina-2,4-dií1)bis (3,7- dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano) como um sólido branco (0,15 g, 95 % de rendimento). A um frasco de 10 ml foram adicionados 9,9'- ( 6-cloro- 1,3,5-triazina-2,4-diíl)bis(3,7-dioxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonano) (150 mg, 0,406 mmol), éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborónico (133 mg, 0,61 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg), tolueno (1 ml), EtOH (1 ml) e solução aquosa de Na2C03 a 2 M (0,305 ml). A mistura resultante foi aquecida a 120 °C durante 20 minutos num forno de micro-ondas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre (MgS04) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a separação por HPLC para dar 4-(4,6-di(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina como um sólido branco (120 mg). A uma solução de 4-(4,6-di(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (120 mg, 0,281 mmol) em CH2CI2 foi adicionado Et3N (0,237 ml, 1,69 mmol) e trifosgénio (42 mg, 0,14 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina (107 mg, 0,56 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi submetido a separação por HPLC para dar o composto do título (sal de 1TFA) MS(ESI) m/z 644,3306.
Preparação de 6-hidroxi-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de (6S)-terc-butilo (Esquema 10)
Etapa 1: 2,5-dimetil 1 H-pirrol-1,2,5(2H,5H)-tricarboxilato de (2R',5S')-1-terc-butilo (cis-diéster) foi sintetizado seguindo o procedimento descrito na bibliografia: Organic Letters 2004, 6(18), 3055-8.
Etapa 2: Redução de cis-diéster para 2,5-bis(hidroximetil) - 2,5-dihidro-lH-pirrol-l-carboxilato de (2R',5S')-terc- butilo (cisdiol) A uma solução de 2,5-dimetil 1 H-pirrol-1,2,5(2H, 5H)-tricarboxilato de (2R',5S')-1-terc-butilo (6,6 g, 23,1 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada lentamente solução de LÍBH4 (2 M em THF, 34,7 ml, 69,4 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e depois arrefecida até 0 °C novamente. Solução de HCl (1 M, 30 ml) foi adicionada a uma mistura de reação e agitada durante 10 minutos antes de ser diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secas (MgS04) . O solvente orgânico foi removido a vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com EtOAc: Hex:MeOH(50:50:10) para dar o cis-diol (3,8 g, 72 %). Etapa 3: Preparação de 2,5-bis( (terc- butilodimetilsililoxi)metil)-2,5-dihidro-lH-pirrol-l-carboxilato de (2R',5S')-terc-butilo A uma solução do cis-diol (3,57 g, 15,6 mmol) em DMF (15 ml) foram adicionados TBSCI (5,16 g, 34,3 mmol) e imidazol (3,18 g, 46,7 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 30 minutos num forno de micro-ondas (150 watt). Arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura foi tomada em água (50 ml) e EtOAc (50 ml) . A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secas (MgS04) . O solvente orgânico foi removido a vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash em gel de silica com EtOAc:Hex (10:90) para dar o composto do título (7,12 g, 98 %) .
Etapa 4: Síntese de 2,5-bis((terc- butilodimetilsililoxi)metil)-3-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de (2R',3S',5R')-terc-butilo (trans-álcool) A uma solução de 2,5-bis((terc- butilodimetilsililoxi)metil)-2,5-dihidro-lH-pirrole-l-carboxilato de (2R',5S')-terc-butilo(4,8 g, 10,5 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada lentamente solução de BH3 DMS (2 M em THF, 6,97 ml, 13,9 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e depois arrefecida até 0 °C novamente. Solução de NaOH (5 M, 12,6 ml, 63,2 mmol) foi adicionada à mistura de reação, seguida pela adição de H2O2 (30 %, 6,33 ml, 62,0 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 5 horas antes de ser diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secas (MgS04) . O solvente orgânico foi removido a vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com EtOAc:Hex (30:70) para dar o composto do título (3,8 g, 77 %) .
Etapa 5: Proteção com benzilo do álcool trans A uma solução de 2,5-bis((terc- butilodimetilsililoxi)metil)-3-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de (2R',3S',5R')-terc-butilo (2,515 g, 5,3 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado NaH (60 %, 0,423 g, 10,6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e brometo de benzilo (1,085 g, 6,3 mmol) e TBAI (0,195 g, 0,5 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e extinta pela adição de solução saturada de NH4C1 (20 ml) . Concentrada a vácuo e o resíduo foi tomado em água e EtOAc. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secas (MgS04) . O solvente orgânico foi removido a vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com EtOAc:Hex (10:90) para dar 3-(benziloxi)-2,5-bis((terc-butilodimetilsililoxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato de (2R' , 3S' , 5R' )-terc-butilo (3,0 g, 100 %) como um óleo incolor.
Etapa 6: Síntese de 3-(benziloxi)-2,5- bis (hidroximetil)pirrolidina-l-carboxilato de (2R',3S',5R')-terc-butilo (benziloxi diol) A uma solução de 3-(benziloxi)-2,5-bis((terc-butilodimetilsililoxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato de (2R' ,3S',5R')-terc-butilo (3,0 g, 5,3 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada lentamente solução de TBAF (1 M em THF, 21,8 ml, 21,8 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 e extinta pela adição de solução sat. de NH4C1 (10 ml). Concentrada a vácuo e o resíduo foi tratado com água e EtOAc. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secas (MgS04) . O solvente orgânico foi removido a vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com EtOAc: Hex:MeOH (50:50:5) para dar o composto do título (1,15 g, 62,5 %). Etapa 7: Síntese de 6-(benziloxi)-3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (6S')-terc-butilo por ciclização A uma solução de 3- (benziloxi)-2,5- bis(hidroximetil)pirrolidina-l-carboxilato de (2R' , 3S' , 5R' )-terc-butilo (1,15 g, 3,4 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado NaH (60 %, 0,409 g, 10,2 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e arrefecida até 0 °C. Uma solução de p-TsCl (0,65 g, 3,4 mmol) em THF (5 ml) foi lentamente adicionada à mistura. A mistura de reação foi depois agitada à temperatura ambiente durante 12 horas, e extinta pela adição de solução saturada de NH4CI (20 ml) . Concentrada a vácuo e o resíduo foi tomado em água e EtOAc. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e secas (MgS04) . O solvente orgânico foi removido a vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com EtOAc:Hex (20:80) para dar o composto do título (716 mg, 66 %) como um sólido esbranquiçado.
Os compostos no Quadro I foram feitos pelos métodos precedentes.
Quadro 1
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA Métodos de ensaio de mTOR quinase
Os ensaios de mTOR humana (veja-se Toral-Barza, et ai. Biochem Biophys. Res. Commun. 24 junho 2005;332(1):304-10) com enzima purificada são realizados em placas de 96 poços mediante formato DELFIA como se segue. As enzimas são, em primeiro lugar, diluídas em tampão de ensaio de quinase (HEPES a 10 mM (pH 7,4), NaCl a 50 mM, β-glicerofosfato a 50 mM, MnCÍ2 a 10 mM, DTT a 0,5 mM, microcistina LR a 0,25 mM e BSA a 100 mg/ml). A cada poço, 12 μΐ da enzima diluída são misturados brevemente com 0,5 μΐ de inibidor de teste ou dimetilsulfóxido (DMSO) de veículo de controlo. A reação de quinase é iniciada através da adição de 12,5 μΐ de tampão de ensaio de quinase contendo ATP e His6-S6K para dar um volume de reação final de 25 μΐ contendo FLAG-TOR a 800 ng/ml, ATP a 100 mM e His6-S6K a 1,25 mM. A placa de reação é incubada durante 2 horas (linear a 1-6 horas) à temperatura ambiente com agitação suave e depois terminada pela adição de 25 μΐ de tampão de paragem (HEPES a 20 mM (pH 7,4), EDTA a 20 mM, EGTA a 20 mM). A deteção por DELFIA de His6-S6K (Thr-389) fosforilada é realizada à temperatura ambiente utilizando um anticorpo monoclonal anti-P (T389)-p70S6K (1A5, Cell Signaling) marcado com Európio-Nl-ITC (Eu) (10,4 Eu por anticorpo, PerkinElmer) . O tampão de ensaio DELFIA e solução de potenciação podem ser adquiridos de PerkinElmer. 45 μΐ da mistura de reação de quinase terminada são transferidos para uma placa MaxiSorp (Nunc) contendo 55 μΐ de PBS. É permitido à His6-S6K ligar-se durante 2 horas, depois das quais os poços são aspirados e lavados uma vez com PBS. São adicionados 100 μΐ de tampão de ensaio DELFIA com anticorpo Eu-P(T389)-S6K a 40 ng/ml. A ligação do anticorpo é continuada durante 1 hora com agitação suave. Os poços são depois aspirados e lavados 4 vezes com PBS contendo Tween-20 a 0,05 % (PBST). 100 μΐ de solução de potenciação DELFIA são adicionados a cada poço e as placas são lidas num leitor de placas de modelo Victor da PerkinElmer. Os dados obtidos são utilizados para calcular a atividade enzimática e a inibição enzimática por potenciais inibidores.
Protocolos de ensaio de polarização de fluorescência de Pl3K-alfa e Pl3K-gama 0 tampão de reação foi HEPES a 20 mM, pH 7,5, MgCl2 a 2 mM, CHAPS a 0,05 %; e βΜΕ a 0,01 % (adicionado fresco). O tampão de paragem/deteção foi HEPES a 100 mM, pH 7,5, EDTA a 4 mM, CHAPS a 0,05 %; ATP a 20 mM em água; PIP2 (diC8, Echelon, Salt Lake City Utah cat n.° P-4508) 1 mM em água (MW=856, 5) . 0 GST-GRP foi 1,75 mg/ml ou 1,4 mg/ml em glicerol a 10 %. O detetor vermelho (TAMRA) foi a 2,5 μΜ. Placas fluorescentes de polipropileno, negras de 384 poços Nunc foram utilizadas para os ensaios de PI3K. O ensaio é executado colocando 5 μΐ de enzima diluída por poço, posteriormente 5 μΐ de composto diluído (ou 9,5 μΐ de enzima e depois 0,5 μΐ de composto em DMSO) são adicionados e misturados. Posteriormente, 10 μΐ de substrato são adicionados para iniciar a reação. As amostras são incubadas 30-60 minutos e depois a reação é interrompida pela adição de 20 μΐ de mistura de paragem/deteção. PI3K é diluída com tampão de reação (por exemplo, 5 μΐ ou 7,5 μΐ de PI3K em 620 μΐ de tampão de reação) e 5 μΐ de enzima diluída são utilizados por poço. Uma porção de 5 μΐ de tampão de reação ou de fármaco diluído em tampão (por exemplo, 4 μ1/100 de modo que o DMSO está a 1 % na reação) é adicionada a cada. A pipetagem para cima e para baixo mistura as amostras. Alternativamente, a enzima pode ser diluída até 1215 μΐ. Neste caso 9,8 μΐ são adicionados por poço e 0,2 μΐ de composto são adicionados em DMSO.
Para preparar 1 ml de solução de substrato, 955 μΐ de tampão de reação, 40 μΐ PIP2 e 2,5 μΐ de ATP são misturados. 10 μΐ de substrato são adicionados a cada poço para iniciar a reação. Isto resulta em PIP2 a 20 μΜ e ATP a 25 μΜ por reação. A mistura de paragem/deteção é preparada através de mistura de 4 μΐ de detetor vermelho e 1,6 μΐ ou 2,0 μΐ de GST-GRP com 1 ml de tampão de paragem, que resulta em sonda a 10 nM e GST-GRP a 70 nM. 20 μΐ da mistura de paragem/deteção são adicionados a cada poço para interromper a reação. As placas são lidas depois de 30-90 minutos mantendo as soluções de sonda vermelha escuras. Para o ponto de tempo zero, a mistura de paragem/deteção é adicionada à enzima imediatamente antes de adicionar o substrato. Para um controlo extra, a mistura de paragem/deteção é adicionada ao tampão (sem enzima) e substrato ou apenas ao tampão (sem substrato) . Preparações de PI3K agrupadas tiveram uma concentração de proteina de 0,25 mg/ml. A reação recomendada tem 0,06 μΐ por 20 μΐ (0,015 pg/20 μΐ) ou 0,01125 pg/15 μΐ ou 0,75 pg/ml.
As placas são lidas em máquinas com filtros para TAMRA. As unidades são mP com os controlos sem enzima lendo aprox. 190-220 unidades mP. A enzima totalmente ativa reduz a polarização de fluorescência até 70-100 mP após 30 minutos. Um composto ativo aumenta os valores de mP até metade para os de controlo ou até 120-150 unidades mP. Métodos de ensaio de crescimento de cultura celular in vitro
As linhas celulares utilizadas são linhas celulares tumorais MDA-MB-361 de mama humana, PC3-mm2 de próstata humana e LNCap de próstata humana. As células são colocadas em placas de cultura de 96 poços a aproximadamente 3000 células por poço. Um dia depois da colocação nas placas, várias concentrações de inibidores de PIK3 em DMSO são adicionadas às células (a concentração final de DMSO nos ensaios celulares é 0,25 %). Três dias depois do tratamento farmacológico, as densidades celulares viáveis são determinadas por conversão metabólica mediada por células do corante MTS, um indicador bem estabelecido da proliferação celular in vitro. Os ensaios de crescimento celular são realizados utilizando kits adquiridos a partir de Promega Corporation (Madison, WI), seguindo o protocolo proporcionado pelo vendedor. A medição da absorvância a 490 nm gera resultados do ensaio de MTS. O efeito do composto sobre a proliferação celular é avaliado em relação ao crescimento celular de controlo não tratado. A concentração farmacológica que conferiu 50 % de inibição do crescimento é determinada como CI5o (μΜ) .
Ensaio de hSMG-1 quinase O ensaio de quinase SMG-1 humana (hSMG-1) emprega a proteína hSMG-1 recombinante preparada a partir de células HEK293 transientemente transfetadas e uma proteína de substrato de fusão GST-p53 (aa 1-70) derivada a partir do gene supressor de tumor celular p53. O ensaio de rotina é realizado num formato de placa de 96 poços, conforme se segue. As enzimas foram, em primeiro lugar, diluídas em tampão de ensaio de quinase (HEPES a 10 mM, pH 7,4, NaCl a 50 mM, DTT a 0,2 mM, β-glicerofosfato a 50 mM, microcistina LR a 0,5 μΜ, MnCl2 a 10 mM). A cada poço, 12 μΐ da enzima diluída foram misturados brevemente com 0,5 μΐ de inibidor de teste ou dimetilsulfóxido (DMSO) de veículo de controlo. A reação de quinase foi iniciada através da adição de 12,5 μΐ de tampão de ensaio de quinase contendo ATP e GST-p53 para dar um volume de reação final de 25 μΐ contendo FLAG-hSMG-1 a 400-800 ng/ml, 0,5 pg de GST-p53, ATP a 10 μΜ. A reação foi levada a cabo à temperatura ambiente durante 1,0 hora antes de ser terminada pela adição de 25 μΐ de solução de paragem. A mistura de ensaio foi depois transferida para placas FluoroNunc com superfície MaxiSorp (Nunc n.° 439454). As placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 2 h (4 °C durante a noite) para alcançar uma ligação eficaz da proteína substrato à placa. As placas foram aspiradas, lavadas com PBS. Proteínas fosfo-substrato foram detetadas através da incubação durante 1 hora com 125 ng de anticorpo secundário anti-ratinho marcado com európio (PerkinElmer AD2027) e o anticorpo monoclonal fosfo(S15)-p53 primário (Cell Signal n.° 9286) em 100 μΐ de tampão de ensaio DELFIA (PerkinElmer n.° 1244-111). As placas foram depois lavadas e incubadas durante 0,5 horas com 100 μΐ de solução de potenciação DELFIA (PerkinElmer n.° 1244-105). Os resultados do ensaio DELFIA são registados num leitor de placas Victor (PerkinElmer). Os dados obtidos foram utilizados para calcular a atividade enzimática e a inibição enzimática por potenciais inibidores. O Quadro 2 mostra os resultados dos ensaios de Pl3K-a, Ρΐ3Κ-γ e mTOR quinase descritos.
Quadro 2
0 Quadro 3 mostra os resultados do ensaio de hSMG-1 quinase descrito.
Quadro 3
0 Quadro 4 mostra os resultados dos ensaios de MDA-MB-361, PC3-mm2 e LNCap descritos.
Quadro 4
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • EP 1020462 A [0015]
Documentos de não patente citados na descrição • M. J. BERRIDGE et al. Nature, 1984, vol. 312, 315 [0002] • Y. NISHIZUKA. Science, 1984, vol. 225, 1365 [0002] • D. WHITMAN et al. Nature, 1988, vol. 332, 664 [0003] • B. VANHAESEBROECK. Trend in Biol. Sci., 1997, vol. 22, 267 [0003] • RAYNAUD et al. Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Phosphatidylinositide 3-Kinases. Cancer Res., 2007, vol. 67, 5840-5850 [0008] • DEXIN KONG ; TAKAO YAMORI. ZSTK474 is an ATP-competitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3 kinase isoforms. Cancer Science, 2007, vol. 98 (10), 1638-1642 [0009] • YAGUCHI et al. Antitumor Activity of ZSTK474, a New Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor. J. Natl. Cancer I nst, vol. 98, 545-556 [0009] • VERHEIJEN, J.C. ; ZASK, A. Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs. Drugs Fut., 2007, vol. 32 (6), 537-547 [0010] • VERHEIJEN, J.C. ; ZASK, A. Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs. Drugs Fut, 2007, vol. 32 (6), 537-547 [0011] • GEORGE, J.N. et al. Cancer Research, 2001, vol. 61, 1527-1532 [0016] • TEACHEY et al. Blood, 2006, vol. 107 (3), 1149-1155 [0017] • Remington: The Science and Practice of Pharmacy.
Lippincott Williams &amp; Wilkins, 2000 [0106] • LÕWIK, D.W.P.M.; LOWE, C.R. Eur. J. Org. Chem. , 2 001, 2825-2839 [0233] • TORAL-BARZA et al. Biochem Biophys. Res. Commun, 24 June 2005, vol. 332 (1), 304-10 [0509]

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto da Fórmula I:
I em que: R1 é
R2 é fenil-NH-COR3 opcionalmente substituído; R3 é NHR5 ; R5 é fenilo substituído com Y-Q em que Y é C (0) e Q é um heterociclilo C1-C9 de 3-10 membros, substituído com di (alquil Cx-Cô) amino-, cujo heterociclilo C1-C9 de 3-10 membros é selecionado a partir do grupo que consiste em aziridina, oxirano, oxireno, tiirano, pirrolina, pirrolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-ilo, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiína, piperazina, oxazina, 5,6-dihidro-4H-l,3-oxazin-2-ilo, 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5- diazabiciclo[2.2.2]octano, 3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptano, 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano, 7-oxa-2,5- diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,7-dioxa-5- azabiciclo[2.2.2]octano, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.2]octano, 3,6-dioxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano, 3-oxa-6- azabiciclo[3.1.1]heptano, 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 5,7-dioxa-2- azabiciclo[2.2.2]octano, 6,8-dioxa-3- azabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, 2-meti1-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 1,3,3-trimetil-6- azabiciclo[3.2.1]oct-6-ilo, 3-hidroxi-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il-, 7-metil-3-oxa-7,9- diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 9-oxa-3- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, 3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 3,7-dioxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-9-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H- 1,4-benzoxazin-7-ilo, tiazina, ditiano e dioxano; e R4 é
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q é um heterociclilo C1-C9 de 3-10 membros, substituído com di (alquil Οχ-Οε) amino-, cujo heterociclilo C1-C9 de 3-10 membros é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidina e piperidina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
4. 1-(4-{[4-(Dimetilamino)piperidin-l-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-l,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia.
5. Uma composição farmacêutica que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
6. Uma composição farmacêutica que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4; um segundo composto selecionado a partir do grupo que consiste num inibidor de topoisomerase I, um inibidor de MEK 1/2, um inibidor de HSP90, procarbazina, dacarbazina, gencitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosureias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etopósido, tenipósido, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginase, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracilo, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecano, estramustina, etopósido, mostardas de azoto, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, imatinib mesilato, Avastin (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecano, inibidores da tirosina quinase, tirfostinas, herbimicina A, genisteina, erbstatina, hidroxizina, acetato de glatirâmero, interferão beta-1 a, interferão beta-lb, natalizumab e lavendustina A; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. A composição de acordo com a reivindicação 6, em que o segundo composto é Avastin (bevacizumab).
8. Um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 para utilização no tratamento de um distúrbio relacionado com PI3K ou um distúrbio relacionado com mTOR, em que o distúrbio relacionado com PI3K ou o distúrbio relacionado com mTOR é selecionado a partir de restenose, aterosclerose, distúrbios ósseos, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hiperplasia benigna da próstata, aterosclerose, inflamação, angiogénese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal e cancro.
9. Um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o distúrbio relacionado com PI3K ou o distúrbio relacionado com m-TOR é cancro.
10. Um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o cancro é selecionado a partir do grupo que consiste em leucemia, cancro da pele, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro uterino, cancro ovárico, cancro da próstata, cancro pulmonar, cancro de cólon, cancro pancreático, cancro renal, cancro gástrico, cancro cerebral, carcinoma de células renais avançado, leucemia linfoblástica aguda, melanoma maligno agudo e sarcoma ósseo ou de tecidos moles.
11. Uma combinação de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e outro agente terapêutico, para administração simultânea.
PT97515415T 2008-05-23 2009-05-21 Compostos de triazina como inibidores de p13 quinase e mtor PT2294072T (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5566108P 2008-05-23 2008-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2294072T true PT2294072T (pt) 2017-05-29

Family

ID=40911929

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT97515415T PT2294072T (pt) 2008-05-23 2009-05-21 Compostos de triazina como inibidores de p13 quinase e mtor
PT17162947T PT3216793T (pt) 2008-05-23 2009-05-21 Compostos de triazina como inibidores de pi3 quinase e mtor

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT17162947T PT3216793T (pt) 2008-05-23 2009-05-21 Compostos de triazina como inibidores de pi3 quinase e mtor

Country Status (43)

Country Link
US (8) US8039469B2 (pt)
EP (3) EP2300483A1 (pt)
JP (2) JP2011520979A (pt)
KR (1) KR101331341B1 (pt)
CN (2) CN102036995B (pt)
AP (2) AP2775A (pt)
AR (2) AR071909A1 (pt)
AU (2) AU2009248993C1 (pt)
BR (1) BRPI0912294B8 (pt)
CA (2) CA2721692C (pt)
CL (2) CL2009001273A1 (pt)
CO (1) CO6311070A2 (pt)
CR (1) CR11757A (pt)
CU (1) CU23887B1 (pt)
CY (2) CY1118879T1 (pt)
DK (2) DK3216793T3 (pt)
DO (1) DOP2010000315A (pt)
EA (1) EA020317B1 (pt)
EC (2) ECSP10010623A (pt)
ES (2) ES2728163T3 (pt)
GE (1) GEP20125589B (pt)
HR (2) HRP20170637T1 (pt)
HU (1) HUE043331T2 (pt)
IL (2) IL209061A0 (pt)
LT (2) LT2294072T (pt)
MA (1) MA32319B1 (pt)
ME (1) ME01111B (pt)
MX (1) MX2010012808A (pt)
MY (1) MY155653A (pt)
NI (1) NI201000198A (pt)
NZ (1) NZ588526A (pt)
PA (2) PA8828101A1 (pt)
PE (2) PE20091943A1 (pt)
PL (1) PL3216793T3 (pt)
PT (2) PT2294072T (pt)
RS (2) RS58724B1 (pt)
SA (1) SA109300314B1 (pt)
SI (2) SI3216793T1 (pt)
TR (1) TR201906123T4 (pt)
TW (2) TWI389906B (pt)
UA (1) UA99361C2 (pt)
WO (2) WO2009143317A1 (pt)
ZA (1) ZA201007204B (pt)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009248774B2 (en) 2008-05-23 2012-05-31 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
US10022381B2 (en) * 2008-05-23 2018-07-17 Pfizer Inc. Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors
EA020317B1 (ru) * 2008-05-23 2014-10-30 УАЙТ ЭлЭлСи ТРИАЗИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ PI3 И mTOR
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
WO2010096619A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Wyeth Llc Process, purification and crystallization of 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
AR075974A1 (es) 2009-03-27 2011-05-11 Pathway Therapeutics Ltd Pirimidinil y 1,3,5-triazinilbencimidazolsulfonamidas y su uso en terapia del cancer
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
US8486939B2 (en) 2009-07-07 2013-07-16 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
CN102470127A (zh) * 2009-08-19 2012-05-23 埃姆比特生物科学公司 联芳基化合物和其使用方法
US8697691B2 (en) * 2009-12-21 2014-04-15 Vanderbilt University Alkyl 3-((2-amidoethyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate analogs as selective M1 agonists and methods of making and using same
WO2011109833A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
GB201004200D0 (en) * 2010-03-15 2010-04-28 Univ Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
WO2012101654A2 (en) * 2011-01-25 2012-08-02 Sphaera Pharma Pvt. Ltd Novel triazine compounds
EA201300867A1 (ru) * 2011-01-27 2014-03-31 Дзе Трастиз Оф Принстон Юнивесити ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ mTOR В КАЧЕСТВЕ АНТИВИРУСНЫХ АГЕНТОВ
CA2825028A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 F. Hoffman-La Roche Ag Heterocyclic compounds as pi3 kinase inhibitors
SG193982A1 (en) 2011-03-28 2013-11-29 Mei Pharma Inc (alpha- substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5 -triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
CN102250065B (zh) * 2011-05-20 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
CN102887867B (zh) * 2011-07-21 2015-04-15 中国科学院上海药物研究所 一类三嗪类化合物、该化合物的制备方法及其用途
BR112014006743A8 (pt) * 2011-09-21 2018-01-09 Cellzome Ltd composto, uso de um composto, e, método para tratar, controlar, retardar ou impedir uma ou mais condições
US9242993B2 (en) 2011-10-07 2016-01-26 Cellzome Limited Morpholino substituted bicyclic pyrimidine urea or carbamate derivatives as mTOR inhibitors
CN102659765B (zh) * 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
KR20160027217A (ko) 2012-05-23 2016-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법
WO2014005182A1 (en) * 2012-07-04 2014-01-09 Monash University Phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitors
US9630958B2 (en) 2012-07-23 2017-04-25 Sphaera Pharma Pte. Ltd. Triazine compounds
GB201309807D0 (en) 2013-05-31 2013-07-17 Pharma Mar Sau Antibody drug conjugates
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
ES2834927T3 (es) 2014-03-14 2021-06-21 Pfizer Nanopartículas terapéuticas que comprenden un agente terapéutico y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
WO2016049774A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
US10617670B2 (en) 2014-10-10 2020-04-14 Pfizer Inc. Synergistic auristatin combinations
JP6695875B2 (ja) 2014-11-20 2020-05-20 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ 抗がん剤としての新規な１，３，５−トリアジン系ｐｉ３ｋ阻害剤及びその製造方法
RU2672875C1 (ru) * 2014-12-17 2018-11-20 Пфайзер Инк. Композиции PI3K/MTOR-ингибитора для внутривенного введения
CN104725361B (zh) * 2015-04-09 2017-05-31 江苏富比亚化学品有限公司 一种受阻胺类光稳定剂3346的制备方法
AU2017262920B2 (en) 2016-05-12 2021-05-20 Luoda Biosciences, Inc. Novel 2,4,6-trisubstituted s-triazine compound, preparation method therefor, and use thereof
AU2017265383B2 (en) * 2016-05-18 2022-07-28 Torqur Ag Treatment of neurological disorders
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
IT201700047189A1 (it) * 2017-05-02 2018-11-02 Fondazione St Italiano Tecnologia Composti e composizioni per il trattamento di cancro, disordini della retina e cardiomiopatie
EP3630118A4 (en) 2017-05-23 2021-03-31 MEI Pharma, Inc. COMBINATION THERAPY
CN111212643A (zh) 2017-08-14 2020-05-29 梅制药公司 联合疗法
PT3672571T (pt) 2017-08-25 2021-11-02 Pfizer Formulação aquosa farmacêutica que compreende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia
CN108191837A (zh) * 2018-01-10 2018-06-22 贵州医科大学 PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂及其药物组合物和应用
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
KR102022323B1 (ko) * 2018-03-30 2019-09-18 정하윤 트리아진 화합물 및 이의 용도
PT3810089T (pt) 2018-06-07 2023-08-23 Pfizer Formulação aquosa compreendendo 1-(4-{[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]ureia
HUE067446T2 (hu) 2018-06-15 2024-10-28 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamicin analógok és alkalmazásaik
KR20210107069A (ko) 2018-12-21 2021-08-31 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 컨쥬게이트와 키나아제 저해제의 조합
CN109942562B (zh) * 2019-02-27 2022-02-08 江西科技师范大学 含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用
CA3163680A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 David John O'neill Rapamycin analogs and uses thereof
AU2021251071A1 (en) * 2020-04-07 2022-10-13 Mei Pharma, Inc. Preparation of a 1,3,5-triazinyl benzimidazole
US20250188062A1 (en) * 2021-01-25 2025-06-12 Athos Therapeutics, Inc. Triazine compounds and methods of making and using the same
KR20220138575A (ko) 2021-04-06 2022-10-13 부산대학교병원 전좌 신장암 치료 또는 예방용 약물 스크리닝 방법
CN113200969B (zh) * 2021-05-19 2022-11-25 中国药科大学 一种PI3Kα选择性抑制剂及其制备方法和应用
US12350276B2 (en) 2021-07-26 2025-07-08 Celcuity Inc. Methods for the treatment of cancer using 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
CN115109049B (zh) * 2022-08-12 2023-08-15 江西科技师范大学 含芳基脲结构的三嗪类化合物及其应用
CN115557908B (zh) * 2022-09-28 2024-10-15 九江学院 一种含硫连接键的三嗪类衍生物及其合成方法、用途
CN116102545B (zh) * 2023-02-01 2025-03-25 贵州医科大学 一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂及其药物组合物和应用
CN116239580B (zh) * 2023-03-06 2025-05-23 中国药科大学 三嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2025116280A1 (ko) * 2023-11-29 2025-06-05 주식회사 펩토이드 새로운 대칭형 플루오로트리아진 화합물 및 이들의 의학적 또는 생물학적 용도
WO2025128712A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Celcuity Inc. Treatment of ocular diseases using 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl)phenyl)-3-[4-(4,6- dimorpholin-4- yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
CN120004875A (zh) * 2025-04-22 2025-05-16 中国药科大学 靶向降解磷脂酰肌醇3-激酶的化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999005138A1 (en) 1997-07-24 1999-02-04 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient
HUP0202076A3 (en) * 1997-12-12 2003-12-29 Abbott Lab Triazine angiogenesis inhibitors
DE60217322T2 (de) * 2001-04-27 2007-10-04 Zenyaku Kogyo K.K. Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0423653D0 (en) * 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
CA2599320A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited Hydrazinomethyl, hydr zonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents
JP5534811B2 (ja) * 2006-08-24 2014-07-02 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性疾患の治療に有用なモルホリノピリミジン誘導体
EA020317B1 (ru) * 2008-05-23 2014-10-30 УАЙТ ЭлЭлСи ТРИАЗИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ PI3 И mTOR

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009143317A1 (en) 2009-11-26
CU23887B1 (es) 2013-04-19
EA020317B1 (ru) 2014-10-30
US20150011752A1 (en) 2015-01-08
BRPI0912294B8 (pt) 2021-05-25
HK1157328A1 (en) 2012-06-29
LT3216793T (lt) 2019-05-10
DK3216793T3 (da) 2019-05-06
AR071909A1 (es) 2010-07-21
AR071908A1 (es) 2010-07-21
NZ588526A (en) 2012-08-31
US8748421B2 (en) 2014-06-10
AP2010005453A0 (en) 2010-12-31
MX2010012808A (es) 2010-12-21
TW201011010A (en) 2010-03-16
CL2009001273A1 (es) 2009-11-27
US20130315865A1 (en) 2013-11-28
US20130005723A1 (en) 2013-01-03
UA99361C2 (uk) 2012-08-10
MY155653A (en) 2015-11-13
ECSP10010623A (es) 2010-12-30
EP3216793B1 (en) 2019-03-27
PA8828101A1 (es) 2009-12-16
JP4948677B2 (ja) 2012-06-06
SI2294072T1 (sl) 2017-05-31
US8039469B2 (en) 2011-10-18
IL209061A0 (en) 2011-01-31
JP2011522802A (ja) 2011-08-04
US9174963B2 (en) 2015-11-03
JP2011520979A (ja) 2011-07-21
AU2009248993A1 (en) 2009-11-26
CN104230831A (zh) 2014-12-24
US8575159B2 (en) 2013-11-05
TW201008949A (en) 2010-03-01
EA201071232A1 (ru) 2011-06-30
HK1203199A1 (en) 2015-10-23
DOP2010000315A (es) 2010-12-15
CA2721710A1 (en) 2009-11-26
ECSP10010624A (es) 2010-12-30
ZA201007204B (en) 2011-12-28
CL2009001274A1 (es) 2009-10-16
ES2625467T3 (es) 2017-07-19
CU20100229A7 (es) 2011-11-15
AP2775A (en) 2013-09-30
AP2010005452A0 (en) 2010-12-31
US20130109670A1 (en) 2013-05-02
CR11757A (es) 2010-11-30
EP3216793A1 (en) 2017-09-13
RS58724B1 (sr) 2019-06-28
PL3216793T3 (pl) 2019-09-30
AU2009248993C1 (en) 2013-10-03
IL209060A0 (en) 2011-01-31
CA2721692C (en) 2014-01-14
EP2300483A1 (en) 2011-03-30
CA2721692A1 (en) 2009-11-26
PT3216793T (pt) 2019-05-30
US8445486B2 (en) 2013-05-21
HRP20190680T1 (hr) 2019-06-14
KR20110002485A (ko) 2011-01-07
US20090304692A1 (en) 2009-12-10
RS55960B1 (sr) 2017-09-29
PE20091957A1 (es) 2009-12-30
TWI389906B (zh) 2013-03-21
SA109300314B1 (ar) 2012-09-26
LT2294072T (lt) 2017-06-12
CN102036995A (zh) 2011-04-27
TR201906123T4 (tr) 2019-05-21
HRP20170637T1 (hr) 2017-06-30
MA32319B1 (fr) 2011-05-02
US20090291079A1 (en) 2009-11-26
DK2294072T3 (en) 2017-05-15
US8217036B2 (en) 2012-07-10
PE20091943A1 (es) 2009-12-19
US20110312955A1 (en) 2011-12-22
CN102036995B (zh) 2014-09-17
CY1118879T1 (el) 2018-01-10
HUE043331T2 (hu) 2019-08-28
CO6311070A2 (es) 2011-08-22
BRPI0912294A2 (pt) 2015-10-20
PA8828201A1 (es) 2009-12-16
KR101331341B1 (ko) 2013-11-19
ME01111B (me) 2013-03-20
US8859542B2 (en) 2014-10-14
GEP20125589B (en) 2012-07-25
EP2294072A1 (en) 2011-03-16
EP2294072B1 (en) 2017-03-29
AU2009248997A1 (en) 2009-11-26
AU2009248993B2 (en) 2011-07-07
IL209060A (en) 2014-05-28
NI201000198A (es) 2011-05-09
US20140248239A1 (en) 2014-09-04
WO2009143313A1 (en) 2009-11-26
CY1121699T1 (el) 2020-07-31
ES2728163T3 (es) 2019-10-22
SI3216793T1 (sl) 2019-06-28
CN104230831B (zh) 2016-08-24
BRPI0912294B1 (pt) 2019-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2625467T3 (es) Compuestos de triazina como inhibidores de P13 cinasa y mTOR
US10022381B2 (en) Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors
HK1203199B (en) Triazine compounds as pi3 kinase and mtor inhibitors
HK1157328B (en) Triazine compounds as pi3 kinase and mtor inhibitors