MX2010011882A - Metodos para utilizar un factor de liberacion de corticotropina para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Abstract

Se determina en la presente un método para tratar cáncer en un ser humano administrando una alta dosis del factor de liberación de corticotropina (CRF) durante un periodo de tiempo que excede 3 días.

Description

MÉTODOS PARA UTILIZAR UN FACTOR DE LIBERACIÓ CORTICOTROPINA PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNC PRIORIDAD Esta solicitud reclama el beneficio de la visional Estadounidense No. 61/049,292, present abril del 2008 y la Solicitud Provisional Esta 61/094,806, presentada el 5 de septiembre del 2 CAMPO Se determinan en la presente métodos pa factor de liberación de corticotropina (CRF tamiento de cáncer.

ANTECEDENTES Existen muchas composiciones conocida exposición reducida de dexametasona y el perfecc efectos secundarios relacionados con este ientes con edema peritumoral" . (Mechtler et ial Meeting of the Society For Neuro-Oncol ando, Florida, noviembre 15-19, 2006 y Mechtle Annual Meeting of the American Society of ology (ASCO) , Chicago, Illinois, junio 1-5, trario de los usos anteriores del CRF, se ha el CRF solo, puede evitar el desarrollo o crec tumor y puede incluir reducir el tamaño de un ticular, se ha encontrado que los pacientes tr F solo, no conservaron únicamente el tamaño del t bién exhibieron una reducción en el tamaño ebrales, y exhibieron índices prolon ervivencia. Se ha encontrado que los pacientes c tastáticos particularmente fueron sensibles al t cerígenas tanto pre-malignas como malignas. alidades, el cáncer se refiere a un crecimient alizado de células que no se han dispersado a ot un sujeto, por ejemplo, un tumor benigno o mal utiliza en la presente, "sujeto" es un ser h o un paciente. En otras modalidades, cáncer se tumor maligno el cual ha invadido y destruido e tómicas contiguas y se dispersa a sitios apart utiliza en la presente, los términos "trat tar" o "tratamiento" significa que se reduce la una condición del sujeto o que parcialmente jora y/o que se logra algún alivio, mitigación o por lo menos un síntoma clínico y/o existe una retraso en el progreso de la condición y/o ret ogreso de la enfermedad o afección. Como se úti esente y a menos que se indique de otra manera, or. Como se utiliza en la presente y a men ique de otra manera, el término "progreso rca el crecimiento continuo del tumor, un increm año o volumen del tumor, y/o la formación de m o se utiliza en la presente y a menos que se a manera, el término "impedir el progreso del lesquiera equivalentes gramaticales del mismo, se inhibe, se detiene o se revierte el creci or, que el tamaño o volumen del tumor sigue mo o disminuye, y/o que no se forma ninguna cional del tumor en otras partes del cuerpo. más también puede comprender que significa que l tiempo en que un paciente quien ha sufrido d tinúa disminuyendo, reduciendo los índices de los pacientes con tumor, evitando el empeorami toma asociado con el tumor, y/o manteniendo una ser humano, administrando durante más de tres posición que comprende CRF, en donde CRF se adm dosis efectiva para inhibir el progreso del t humano diagnosticado con o que tiene potenci or. Como se utiliza en la presente, y a men ique de otra manera, el término "un s gnosticado con un tumor" se refiere a un ser hu l existe y/o se ha detectado un crecimiento neo tej ido el cual puede ser ya sea benigno o m unas modalidades, el término se refiere a un pa cer. Como se utiliza en la presente y a men ique de otra manera, el término "un ser tencialmente tiene un tumor" se refiere a un ser stra síntomas de crecimiento de tejido anorm cian con un tumor, en ese ser humano el tumor p do detectado o un médico tiene la convicción raz tamiento para la prevención del progreso del t humano, administrando durante más de tres posición que comprende CRF, a un ser humano encialmente el tumor, y monitoreando el progreso el ser humano. Como se utiliza en la presente se indique de otra manera, el término "moni iere a métodos que pueden utilizarse para dét cimiento del tumor, un incremento en el tamaño tumor, y/o la formación de metástasis. Est prenden tecnologías de procesamiento de luyendo radiografía por rayos X, tomografía com imagen por resonancia magnética (MRI) ; la de marcadores; procedimientos de biopsia y cual odo conocido por una persona con experienc nica, la cual puede utilizarse para dete cimiento del tumor, un incremento en el tamaño unogenicidad, acumulación de fluido imulante, alteración de matriz extracelular, tílago, índice de división celular, producción tras moléculas citotóxicas y alteración de apopt De acuerdo con cualquiera de los erminados en la presente, el CRF puede adm ante un periodo de tiempo que excede tres días, ante cinco días o m s, durante siete a catorce d ante dos o tres semanas o más, o durante un año De acuerdo con la descripción, el inistrarse continuamente o durante ese tiemp inistrarse intermitentemente durante ese tiempo inistrada del CRF puede suministrarse como cilla (por ejemplo, una inyección sencilla de in o) o intermitentemente mediante múltiples iny usiones. Alternativamente, la dosis administra inistra por infusión intravenosa en un índic kg/hora a 40 pg/kg/hora, 0.05 pg/kg/hora, 30 p pg/kg/hora a 20 pg/kg/hora, 2 pg/kg/hora a 15 pg/kg/hora a 10 pg/kg/hora. En otras modalidad administra por inyección subcutánea. La cantid ectado puede variar. En ciertas modalidades, l CRF administrado subcutánea o intravenosamente p el margen de 0.01 pg/kg/hora a 1 mg/kg/h kg/hora a 500 pg/kg/hora, 1.0 pg/kg/hora a 200 p g/kg/hora a 150 pg/kg/hora; 5 pg/kg/hora a 100 p ug/kg/hora a 150 pg/kg/hora; 20 pg/kg/ho kg/hora; 30 pg/kg/hora a 50 pg/kg/hora; 20 pg/kg kg/hora; y 10 pg/kg/hora a 15 pg/kg/hora. alidades, la cantidad de CRF administrado s ravenosa, típica, intradérmica, tra ranásalmente o vía pulmonar puede ser 1 pg/kg, íente diagnosticado con un tumor puede exceder unas modalidades, la dosis diaria total de CRF gen de 0.1 mg a 20 mg. En algunas modalidades, ria total de CRF está en el margen de 1 mg a rtas modalidades, la dosis diaria total de CRF gen de 2.5 mg a 10 mg. En ciertas modalidades, ria total de CRF está en el margen de 4 mg a 10 En una modalidad específica, el tumor e ebral . El tumor cerebral puede ser un gli oma, ependimoma, astrocitoma, meduloblastoma, ne godendroglioma o meningioma. Alternativamente, ebral puede ser un tumor cerebral secundar ástasis cerebral.

Otros cánceres y tumores que pueden ser t erdo con los métodos determinados en la presente que no se limitan a cáncer de vejiga, cáncer tar o manejar cáncer de colon, páncreas, otelioma, colangiocarcinoma, leiomiosarcoma, li anoma, nasofaríngeo, neuroendocrino, de ovarios, ndula salivaría, de pulmón de célula pequeña o ocelular .

En algunas modalidades, los métodos descr sente pueden incluir tratar una metástasis que tir de cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cer de colon (incluyendo cáncer colo-rectal fágico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer d cer de pulmón (tanto de célula pequeña como de ueña) , melanoma, mieloma, neuroblastoma, rios, cáncer pancreático, cáncer de próstat al, sarcoma (incluyendo osteosarcoma) , cáncer cluyendo carcinoma de célula epidermoide) , ómago, cáncer testicular, cáncer de la tiroid cer de hígado, cáncer de pulmón (tanto de célu o de célula no pequeña) , melanoma, miéloma, neur cer de ovarios, cáncer pancreático, cáncer de cer renal, sarcoma (incluyendo osteosarcoma) , l (incluyendo carcinoma de célula epidermoide) , ómago, cáncer testicular, cáncer de la tiroid útero, mesotelioma, colangiocarcinoma, leiom osarcoma, cáncer nasofaríngeo, cáncer neuro cer de ovario, cáncer renal, cáncer de la ivaria, cáncer de pulmón de célula pequeña o ocelular .

Los métodos también incluyen métodos pro a evitar metástasis que resulta a partir de iga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer cluyendo cáncer colo-rectal) , cáncer de esófago, eza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón cinoma fusocelular. Los métodos también incluy filácticos para evitar metástasis de un tumor ce ulta a partir de cáncer de vejiga, cáncer de ma vical, cáncer de colon (incluyendo cáncer col cer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, ado, cáncer de pulmón (tanto de célula pequeñ ula no pequeña) , melanoma, mieloma, neuroblasto ovarios, cáncer pancreático, cáncer de prósta al, sarcoma (incluyendo osteosarcoma) , cáncer cluyendo carcinoma de célula epidermoide) , ómago, cáncer testicular, cáncer de la tiroides, ro, mesotelioma, colangiocarcinoma, leiom osarcoma, cáncer nasofaríngeo, cáncer neuro cer de ovarios, cáncer renal, cáncer de ivaria, cáncer de pulmón de célula pequeña o ocelular . tamiento, tienen células cancerígenas residua rpo .

En cierta modalidad, los métodos descri sente pueden comprender administrar CRF conju polímero o polímero biocompatible . Como se útil sente, el término "conjugado de CFR" se ref ipéptido de CRF que se ha modificado para i ción que resulta en un perfil farmacocinético m aparación con un CRF no modificado. Puede obs fección en el perfil farmacocinético como una uno o más de los siguientes parámetros: abilidad, área bajo la curva y vida media circ modalidad específica, el CRF se conjuga ietilenglicol (PEG) . 5. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS c, que se dejaron sin tratar (Ctrl) o qu inistró 20 mg/kg de carmustina (BiCNU) o 40 ozolomida (TMZ) intraperitoneal 5 días/semana.

Las FIGURAS 3A y 3B muestran gráficas de ones de tumores cerebrales U87 Fluc en ratones, inistró 100 pg/kg de acetato de cortecorelina ( cutáneamente dos veces al día (tratamiento, pa paración con una emisión de fotones de tumores Fluc en ratones, que se dejaron sin tratar el 3A) .

Las FIGURAS 4A y 4B muestran gráficas de ones de tumores cerebrales U87 Fluc en ratones, inistró 30 g/kg de acetato de cortecorelina ( cutáneamente dos veces al día (tratamiento, pa paración con la emisión de fotones de tumores Fluc en ratones, que se dejaron sin tratar ones de tumores cerebrales U87 Fluc en ratones, inistró 20 mg/kg de carmustina raperitonealmente 5 días/semana (tratamiento, pa paración con la emisión de fotones de tumores Fluc en ratones, que se dejaron sin tratar el 6A) .

Las FIGURAS 7A y 7B muestran gráficas de ones de tumores cerebrales U87 Fluc en ratones, inistró 40 mg/kg de temozolomida raperitonealmente 5 días/semana (tratamiento, pa paración con la emisión de fotones de tumores Fluc en ratones, que se dejaron sin tratar el 7A) .

La FIGURA 8 muestra una gráfica del por bio en el tamaño del tumor cerebral cuando se en pacientes con cáncer cerebral que reciben pacientes metastáticos que reciben 2 mg/día (d dos veces al día) de CRF humano subcutáneamen menos 3-6 meses.

DESCRIPCIÓN DETALLADA 6.1 FACTOR DE LIBERACIÓN DE CORTICOTROP El Factor de Liberación de Corticotropin péptido endógeno de 41 aminoácidos identificado ar en 1981 como la principal hormona hi ponsable de la estimulación del eje pituitar le, W., et al., Science 213:1394-1397 (1981)). alidades, los péptidos de CRF empleados mulaciones de la presente descripción se lizando técnicas de síntesis de péptidos de fas solución. Sin embargo, están fácilmente disponi ntes del péptido del CRF para el técnico ordi urales, expresado recombinantemente o téticamente . El CRF se conoce también en la té mona de liberación de corticotropina ticoliberina, corticorelina y CRF-41. Como se presente, los términos "factor de ticotropina" , "CRF" , "hormona de liber ticotropina" , "CRH" , "corticoliberina" "corti F-41" o equivalentes gramaticales del mismo inición funcional y se refiere a péptidos l parten una o más de las actividades biológicas d CRF intacto, nativo. ' Tales actividades luyen, por ejemplo, la capacidad para est eración de ACTH, la capacidad para inhibir edema capacidad para unirse a receptores de CRF, ine eptor 1 de CRF y el Receptor 2 de CRF. Cada minos anteriores se pretende para indicar pé tidos de CRF nativos tal como urocortina (Vaugh Nature 378:287-292 (1995), Donaldson, C.J., ocrinology 137 (5) : 2167-2170 (1996) y Tumbull, A. . J. Pharm. 303:213-216 (1996)), urotensina I et al., Science 218:162-164 (1982)) y ntecucchi, P.C., et al. Int. J. Pep. Prot . Res. 80) ) .

El CRF ha demostrado tener una actividad iada por la función no endocrina, periféric ibidor potente de edema e inflamación (Wei, E. a Foundation Symposium 172:258:276 (1993)). E firmado en una serie de experimentos en los cu ostrado que la administración sistémica del CRF a vascular de los constituyentes de plas ltamiento del tejido asociado con la respuesta iadores inflamatorios (Wei, E.T. et al., Europ jugado con PEG (CRF-PEG) , descrito en la Sol ente Estadounidense No. de Serie 60/931,786, i la presente para referencia.

En algunas modalidades, los conjugados inistran a un sujeto humano como un método par ejar cánceres. Los conjugados de CRF tienen macocinético mejorado en comparación con ificado. Los conjugados de CRF pueden m feccionamiento en uno o más parámetros d macocinético, incluyendo AUC, supresión de Cmax ia y biodisponibilidad en comparación con ificado .

En ciertas modalidades, el CRF se admini rma de una sal farmacéuticamente aceptable. Como la presente y a menos que se indique de otra rmino "sal farmacéuticamente aceptable" incluye, artrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, ruro, bromuro, yoduro, citrato, diclorhidrato, silato, estolato, esilato, fumarato, g conato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilre rabamina, hidroxinaftoato, isetionato, tobionato, malato, maleato, mandelato, ilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pa fato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, cinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tri ioato. Bajo ciertas condiciones básicas, el compu mar sales base con diversos cationes farmacol ptables. Ejemplos no limitantes de tales sale es de metal álcali o metal alcalinot ticularmente , sales de calcio, magnesio, sodi c, potasio y hierro. En una modalidad específi macéuticamente aceptable de CRP es ac minales y carboxilato C-terminales de la prot jugados de CRF también incluyen variantes ag teína de CRF, en donde uno o más residuos de ci o insertados en una de las secuencias de amin o sustituidos para uno o más residuos de u uencias de CRF. Como se utiliza en la presente, riante agregada a cisteína de CRF" se refiere a o modificado por la inserción de uno o más r teína en la secuencia de CRF no modifica titución de uno o más de los residuos aminoáci uencia de polipéptido de CRF, para residuos de variantes agregadas a cisteína conjugadas luyen secuencias de CRF con residuos de cisteína término N, al término C, o tanto al término mino C de una de las secuencias de aminoác dades del polímero de polietilenglicol pueden se caza en Melchiorri y Negri, "Action of sauvagi enteric vascular bed of the dog." Regulatory Pep (1981) . La sauvagina es un peptido de 40 aminoá reportado que tiene actividad biológica para sión sanguínea en mamíferos y que estimula la se H y ß-endorfina.

La Patente Estadounidense No. 4,528,189, 9 de julio de 1985, y la Patente Estadouni 33,654, expedida el 6 de agosto de 1985, describ ilares al CRF de rata y de oveja y análogos de l se encontró que la urotensina del matalote bl pa respectivamente, estimulan ACTH y reducen el gre .

Ling et al., "Isolation and characteri rine corticotropin-releasing factor" , Biochem B imun. 122:1218-1224 (1984), describ la estructu ticotrophin-releasing factor from pig hypothala i Acad Sci USA 82:8762-8766 (1985). El CRF parte una secuencia de aminoácidos común (resi CRF de rata/humano y difiere de éstos únicame ición 40 y 41. El residuo 40 puede ser ya sea as leucina y el residuo 41 es fenilalanina-amida .

Por "CRF" se quiere decir en la presente liberación de corticotropina de mamífero, incluy lable de rata, ser humano, vaca, cabra, puerco logos de CRF incluyen sauvagina, urotensina d tensina de matalote (todas las cuales han sido a tebrados inferiores) , y aquellos análogos de tídica sintética a CRF y descritos en las adounidenses Nos. 4,415,558, 4,489,163, 4, 28,189, incorporadas en la presente para referen ciertas modalidades, la dosis de CRF pued oximadamente 0.3 mg, aproximadamente oximadamente 1 mg, aproximadamente 2.5 mg, aprox g o aproximadamente 5 mg. En ciertas modalidades ria total de CRF puede ser 4 mg a 10 mg. Por e is diaria total · de CRF puede ser aproximadame oximadamente 2 mg, aproximadamente 2.5 mg, aprox mg, aproximadamente 4 mg, aproximadament oximadamente 8 mg, aproximadamente 10 mg, aprox mg, 15 mg, aproximadamente 17 mg o aproximadame una modalidad, el CRF se administra mediante cut nea en una cantidad de 0.1 pg/kg a 1000 pg/ de administrarse subcutánea, intravenosa, radérmica, transdérmica, intranasalmente o vía p cantidad de dosis de 1 pg/kg a 500 pg/kg, 2 p kg, 2 pg/kg a 80 pg/kg, 4 pg/kg a 40 pg/kg o 5 o una dosis sencilla (por ejemplo, una inyecci cilla) o durante un periodo de 24 horas (po usión continua con el paso del tiempo o dosi idida con el paso del tiempo) y se repite has íente experimenta una enfermedad estable o re ta que el paciente experimenta progreso de la en icidad inaceptable. Por ejemplo, la enfermeda a tumores sólidos generalmente significa que e pendicular de lesiones medibles no se ha increm o más de la última medición. Véase por ejemplo luation Criteria in Solid Tumors (RECIST) G rnal of tfte National Cáncer Institute 92(3) 00) . La enfermedad estable o carencia de la ermina por métodos conocidos en la técnica luación de síntomas del paciente, examinació ualización del tumor que ha sido procesado gr lizarse en combinación con la administració luyen, aunque no se limitan a, cirugía, inmu apia biológica, terapia por radiación y otras t adas en fármacos actualmente utilizadas para ejar cáncer. Diversos regímenes de dosificació inistración de CRF solo y/o en terapia de comb cuten en la presente.

Los términos "co-administración" y "en c i" incluyen la administración de dos agentes te r ejemplo, CRF y otro agente anti-cáncer o segun sea simultánea, conjunta o secuencialmente con t??? no específicos. En una modalidad, ambos sentan en la célula o en el cuerpo del pacient mpo o ejerce su efecto biológico o terapéutico mpo. En una modalidad, los dos agentes terapéut la misma composición o forma de dosis unitaria esidad del mismo, una cantidad terapéuticamente un conjugado de CRF.

En otra modalidad, un método para trat prende administrar a un paciente con necesidad composición farmacéutica que comprende CRF qu ificado con polietilenglicol y un diluyente, a tador farmacéuticamente aceptable.

Como se utiliza en la presente, e rmacéuticamente aceptable" cuando se utiliza en las formulaciones de la presente descripción, . formulación no resulta en un nivel inace itación en el sujeto a quien se administra la f iante un régimen de administración conocido stituye un nivel inaceptable de irritación será erminable por aquellos de experiencia ordina nica y tomará en cuenta la formación de eritema as o cada 24 horas. Alternativamente, el inistrarse una vez cada dos, tres, cuatro, cin s. En ciertas modalidades el CRF puede adminis a la semana, una vez cada dos, tres o cuatro vez al mes.

Adicionalmente, el CRF ha demostrado qu erado cuando se administra durante largos pe mpo. Por lo tanto, un paciente a quien se admi de colocarse en un régimen de dosificación en íente recibe, por ejemplo, acetato de cor ante un periodo prolongado de tiempo. E alidades, el paciente puede recibir administr durante un periodo de 3 días, 4 días, 5 días, 1 anas, 3 semanas ó 4 semanas o más. En alidades, un paciente puede recibir un CRF iodo de tiempo de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 puede ser aproximadamente 0.3 mg, aproximadamen oximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproxim o aproximadamente 5 mg. En ciertas modalidades, ria total de CRF puede ser 4 mg a 10 mg. Por e is diaria total de CRF puede ser aproximadame oximadamente 2 mg, aproximadamente 2.5, aproxim aproximadamente 4 mg, aproximadamente oximadamente 8 mg, aproximadamente 10 mg, aprox mg, 15 mg, aproximadamente 17 mg o aproximadame CRF puede administrarse una vez al dia o múlti día hasta que la dosis diaria deseada de CRF s ejemplo, 0.5 mg o 1.0 mg de CRF puede admin es al día para lograr una dosis diaria total de de CRF. Alternativamente, 0.5 mg o 1.0 mg de inistrarse 4 veces al día para lograr una do al de 2 mg o 4 mg de CRF. cutidos en la Sección 6.2.

En otra modalidad preferida, el CRF se ad paciente recibiendo terapia de radiación tamiento de cáncer. Para tratamiento de radi iación puede ser rayos gamma o rayos X. Lo rcan administrar el CRF a un paciente recibien radiación, tal como terapia de radiación de ha lante intersticial de radioisótopos (1-12, dio) , radioisótopos tal como estroncio- 89 , t iación torácica, terapia de radiación intraper y/o terapia de radiación abdominal y pélvica t visión general de terapia de radiación, véas ítulo 16: Principies of Cáncer Management: rapy, 6a. Edición, 2001, De Vita et al., e pencott Company, Philadelphia .

Cuando se administra CRF con agentes an inistrarse en dosis de 10 pg/kg, 30 pg/kg, 60 kg y 300 pg/kg.

En otras modalidades, el CRF descri sente puede administrarse mediante inyección sub cantidad de 1 g a 100 mg. El CRF puede adm cut neamente en una cantidad de 1 g a 80 mg, 1 100 g a 40 mg, 300 pg a 10 mg, 600 g a 1 mg g. Por ejemplo, el CRF puede administrarse subcu dosis de 100 g, 300 g, 600 xg , 1 mg, 2 mg, 2.5 g y 5 mg.

El CRF administrado subcutáneament inistrarse una vez al día o múltiples veces al mplo, las dosis de CRF administrado subcutáneam inistrarse cada hora, cada dos horas, cada t a cuatro horas, cada seis horas, cada ocho horas as. Alternativamente, el CRF puede administrars tato de corticorelina mediante inyección subcutá Como se utiliza en la presente, y a men ecifique de otra forma, los términos apéuticamente efectiva" y "cantidad efectiv puesto se refiere a una cantidad sufici porcionar un beneficio terapéutico en el tr vención y/o manejo de una enfermedad, para r imizar uno o más síntomas asociados con la en storno que se trata. Los términos apéuticamente efectiva" y "cantidad efectiv rcar una cantidad que mejora la terapia total, ta síntomas o causa una enfermedad o tr rementa la eficacia terapéutica de otr apéutico .

La corticorelina puede también administ as rutas parenterales de administración tal co mplo, el CRF puede administrarse intravenosamen tidad de 1 pg/kg a 100 pg/kg o 2 pg/kg a 80 kg a 50 pg/kg o 4 pg/kg a 40 pg/kg o 5 pg/kg a ejemplo, el CRF puede administrarse en dosis de pg/kg o 2 pg/kg a 8 pg/kg o 4 pg/kg a 8 pg/kg o El CRF puede administrarse intravenosamen periodo de una hora o menos de una hora. E alidades, el CRF puede administrarse intrav ante un periodo de una hora o más. Por ejemplo, CRF administradas intravenosamente, eriormente pueden administrarse durante un peri utos, 30 minutos, 45 minutos, una hora, dos hor as, ocho horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 7 En ciertas modalidades, los regí ificación comprenden administrar CRF con un est y el esteroide pueden administrarse sec os compuestos farmacológicamente activos ntes activos"). Se cree que ciertas com cionan sinergísticamente en el tratamiento ticulares de cánceres. El CRF puede también func viar efectos adversos asociados con ciertos ntes activos, y algunos segundos agentes acti lizarse para aliviar efectos adversos asociad .

Uno o más segundos ingredientes o agent dén utilizarse en los métodos y composiciones de la presente junto con el CRF. Segundos agent dén ser moléculas grandes (por ejemplo, pro éculas pequeñas (por ejemplo, moléculas s rgánicas, organometálicas u orgánicas) .

Ejemplos de agentes activos de molécul luyen, aunque no se limitan a, factores de c vi tro o in vivo. Otros estimulan la d erenciación de progenitores eritroides compróm ulas in vitro o in vivo. Las proteínas pa luyen, aunque no se limitan a: interleucinas, ta (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") y canari 10, IL-12 e IL-18; interferones , tal como interf interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interf interferón beta- la e interferón gamma- Ib; GM-CF PO.

Las proteínas particulares que pueden úti métodos y composiciones incluyen, aunque no se grastim, el cual se vende en los Estados Unido ea NEUPOGEN® (Amgen, Thousand Oaks, CA) ; sargrar l se vende en los Estados Unidos bajo la marc munex, Seattle, A) ; y EPO recombinante. El cua los Estados Unidos bajo la marca EPOGEN® (Amgen Se proporcionan también para su uso en c CRF proteínas nativas, de origen natural y reco más están comprendidos mutantes y derivados (po mas modificadas) de proteínas de origen na iben, in vivo, por lo menos alguna actividad far las proteínas en las cuales se basan. Ejemplos d luyen, aunque no se limitan a, proteínas que ti residuos aminoácidos que difieren de los respondientes en las formas de origen natura teínas. También comprendidos por el término "mut teínas que carecen de porciones de carbohidratos nalmente en sus formas de origen natural (po mas no glicosiladas) . Ejemplos de derivados que no se limitan a, derivados pegilados y pr ión, tal como proteínas formadas al fusionar IgG proteína o porción activa de la proteína de inte i-TNF-a .

Agentes de moléculas grandes pueden adm la forma de vacunas anti-cáncer. Por ejemplo, l secretan o causan la secreción de citocinas ta G-CSF y GM-CSF pueden utilizarse en los posiciones farmacéuticas provistas. Véase por ns, L.A. et al., Curr. Opinión Mol. Ther. 01) .

Segundos agentes activos que son molécula dén también utilizarse para aliviar efectos ciados con la administración de CRF. Sin emb unas moléculas grandes, se cree que muchas son porcionar un efecto sinergistico cuando se admin r ejemplo, antes, después o simultáneamente) CRF segundos agentes activos de moléculas pequeñas que no se limitan a agentes anti-cáncer, ant tinomicina; calusterona; caracemida c boplatina; carmustina; clorhidrato de c zelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor rambucilo; cirolemicina; cisplatina; cladribina; cristanol; ciclofosfamida; citarabina; da tinomicina; clorhidrato de daunorubicina ; d ormaplatina; dezaguanina; mesilato de de ziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhi orubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clor ormitina; elsamitrucina; enloplatina; propidina; clorhidrato de epirubicina; e rhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato ramustina; etanidazol; etoposida; fosfato de prina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fe xuridina; fosfato de fludarabina; flúo uredepa; mitindomida; mitocarcina; mi ogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; rhidrato de mitoxantrona ácido micofenólico ; alamicina; ormaplatina; oxisurán; p aspargase; peliomicina; pentamus ina; sul lomicina; perfosfamida; pipobromán; p rhidrato de piroxantrona; plicamicina; fímero sódico; porfiromicina; prednimustina; c procarbazina; puromicina; clorhidrato de ? azofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de istina; simtrazeno; esparfosato sódico; espa rhidrato de espirogermanio; espiromustina; espi reptonigrina; estreptozocina; sulofenur; tal ogal n sódico; taxotero; tegafur; clorhi oxantrona; temoporfina; teniposida; t tolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; ti ostatina y clorhidrato de zorobucina.

Otros fármacos anti-cáncer incluyen, aun itán a: 20-epi-l,25 dihidroxi vitamina niluracilo, abiraterona; aclarubicina; ac cipenol; adozelesina; aldesleucina ; antagonist retamina, ambamustina; amidox; amifostin nolevulínico ; amrubicina; amsacrina; a strozol; andrografolida; inhibidores de ang agonista D; antagonista G; antarelix; fogenética anti-dorsable ; carcinoma iandrógenos ; antiestrógeno; antin gonucleótidos antisentido; glicinato de af uiadores del gen de apoptosis; reguladores de do apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina d lacrina; atamestano; atrimustina; axinast nastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; ibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhi caseína cinasa (ICOS) ; castanoespermina; cec rorelix; clorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; -porfirina; cladribina; análogos de trimazol; colismicina A; colismicina B; crombr análogo de crombretastatina; conagenina; cra ; crisnatol; criptoficina 8; derivados de cript acina A; ciclopentaantraquinonas ; cicloplatam; c osfato de citarabina; factor citolítico; ci liximab; decitabina; dehidrodidemina B; de ametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexv ziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; zacitidina; dihidrotaxol , 9-; dioxamicina; iromustina; docetaxel; docosanol ; d ifluiridina; doxorubicina; droloxifeno; d carmicina SA; ebselén; ecomustina; e tatión; hepsulfam; heregulina; bisceta ametileno; hipericina; ácido ibandrónico; id xifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; ima mplo, GLEEVEC®) ; imiquimod; péptidos inmunoest ibidor del receptor del factor-1 de crecimiento ulina; agonistas del interferón; int erleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; ipome plact; irsogladina; isobengazol; isohomohalic setrón; j asplakinolida; kahalalida F; tria ielarin-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; tinán; leptolstatin; letrozol; factor que cemia; alfa interferón de l prolida+estrógeno+progesterona; leuproleina; rozol; análogo lineal de poliamina; péptido ofílico; compuestos de platino lipofílico; lis lobaplatina; lombricina; lometrexol; l adotrofina coriónica humana; lípido A monofosf ed celular raiobacteriana; mopidamol; agente ant taza; micaperóxido B; extracto de pared obacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; ben tituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pe avina; nafterpina; nartograstim; ne iorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; n uladores del óxido nítrico; antioxidante de rulina; oblimersen (GENASENSE®) ; Oe-benc reotida; okicenona; oligonucleótidos ; on ansetrón; ondansetrón; oracina; inductor oral de aplatina; osaterona; oxaliplatina ( unomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxin idrónico; panaxitriol; panomifeno; pa eliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato asa C; inhibidores de la proteína cinasa C; ibidores de tirosina fosfatasa de proteínas; i purina nucleosida fosforilasa; p azoloacridina; conjugado de hemoglobina poli idoxilado; antagonistas raf; raltitrexed; r ibidores de transferasa de proteínas ras ibidores ras; inhibidor ras -GAP; reteliptina de dronato Re 186 de renio; rizoxina; ribozimas; ; roitucina; romurtida; roquinimex; rubigi oxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarco gramostim; imitadores de Sdi 1; semustina; ir ivado de senescencia; oligonucleótidos ibidores de transducción de señal; sizofirán; s ocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; teína de unión de somatomedina; sonermin arfósico; espicamicina D; espiromustina; espíe imulante de tiroides; etiopurpurina de est apazamina; bicloruro de titanoceno; t emifeno; inhibidores de traducción; t acetiluridina; triciribina; trimetrexato; tri pisetrón; turoesterida; inhibidores de tirosi fostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor crecimiento derivado de seno urogenital; antago eptor de urocinasa; vapreotida; variolin B; amina; verdins; verteporfina; vinorelbina; v axina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zil imalámero de zinostatina.

Segundos agentes específicos incluyen, au itán a rituximab, oblimersen (GENASENSE®) , etaxel (TAXOTERE®) , · celecoxib, melfalán, de CADRON®) , esteroides, gemeitabina, c noxolomida, etoposida, ciclofosfamida, te fosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, do XIL®) , paclitaxel (TAXOL®) , ganciclovir, ad fato sódico de estramustina (EMCYT®) , su posida .

En ciertas modalidades, el segundo agente posida, daunomicina, actinomicina D, mitom platina, carboplatina, premetrexed, metotrexato, wortmanina, gemcitabina, geldanamicina o una c los mismos. 6.5 TERAPIA DE COMBINACIÓN CON UN SEGUNDO AGENTE En ciertas modalidades, los métodos prop la presente comprenden administrar CRF en combi o más segundos agentes activos, y opciona binación con terapia de radiación o ci inistración de CRF y los segundos agentes act mplo, Physicians ' Desk Reference, 1755-1760 (56 2) .

En una modalidad, el segundo agente inistra intravenosa o subcutáneamente y una es diariamente en una cantidad de aproximada oximadamente 1,000 mg, de aproximadamen oximadamente 500 mg, de aproximadamente oximadamente 375 mg, o de aproximadament oximadamente 200 mg. En ciertas modalidades, nte activo es rituximab, oblimersen (GENASENSE®) SF, EPO, taxotere, irinotec n, dacarbazin nsretinoico, topotecan, pentoxifilina, cipro ametasona, vincristina, doxorubicina, inhibidor , IL8 , IL18, IFN, Ara-C, vinorelbina o una comb mismos. En ciertas modalidades, el segundo age etoposida, daunomicina, actinomicina D, mitó apia no basada en fármacos actualmente utili tar o manejar cáncer. Sin limitarse por teoría el CRF puede proporcionar efectos ad ergísticos cuando se da al mismo tiempo co vencional.

En ciertas modalidades, el segundo agente administra con CRF o se administra con un retar as. En ciertas modalidades, el CRF se administ pués de la administración con el segundo agente retardo de 1-50 horas. En ciertas modalidades, nte activo se administra en primer lugar segui iinistración de CRF con un retardo de 1-50 rtas modalidades, el retardo es de 24 horas. alidades, el CFT es CFT pegilado.

En una modalidad, el CRF se administ tidad de i pg/kg a 1000 pg/kg, de 1 µg/kg a 100 de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,000 oximadamente 10 a 500 mg por día. En ciertas mo dosis diaria de temozolomida es aproximadamen oximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aprox mg, aproximadamente 83 mg, aproximadamente oximadamente 98 mg, aproximadamente oximadamente ??. mg, aproximadamente oximadamente 128 mg, aproximadamente oximadamente 143 mg, aproximadamente oximadamente 158 mg, aproximadamente oximadamente 173 mg, aproximadamente oximadamente 188 mg, aproximadamente oximadamente 200 mg, aproximadamente oximadamente 220 mg, aproximadamente oximadamente 240 mg, aproximadamente oximadamente 260 mg, aproximadamente En ciertas modalidades, se administra te una cantidad que varía de aproximadamen oximadamente 500 mg/m2/día, de aproximadame oximadamente 250 mg/m2/dia, o aproximadamen oximadamente 200 mg/m2/día. En ciertas modali inistra temozolomida en una cantidad de aproxima m2/día/ aproximadamente 20 mg/m2/día/ aproxima m2/día, aproximadamente 40 mg/m2/dia, aproxima m día, aproximadamente 75 mg/m /día, aproximad m /día, aproximadamente 125 mg/m /día, aproximad m2/día, aproximadamente 175 mg/m2/día o aproximad m2/día.

La dosis administrada puede también exp dades en vez de como mg/m2/día. Por ejemplo, la inistración parenteral pueden expresarse como :pien de experiencia ordinaria en la técnica p iodo de reposo de aproximadamente 1 día a aprox z semanas. En ciertas modalidades, se riamente temozolomida en una dosis sencilla o ante cinco días, una semana, dos semanas, tre tro semanas, cinco semanas, seis semanas u oc un periodo de reposo de 1, 3, 5, 7, 9, 12, 1 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29 ó 30 días. E alidades, el periodo de reposo es de 7 días. alidades el periodo de reposo es 14 días. E alidades, el periodo de reposo es de 23 días. alidades, el periodo de reposo es un perio ziciente para recuperación de médula ósea. E alidades, el periodo de reposo es un perio iciente para recuperación de neutrófilos. E alidades, el periodo de reposo es un perio iciente para recuperación de plaquetas. La frec ante cinco días, seguida por un periodo de rep iciente para recuperación de neutrófilos y de ciertas modalidades, cada uno de los ciclos 2 ndo el conteo absoluto de neutrófilos (ANC) ex /L y el conteo de plaquetas excede 100 x 109/L. alidades, la administración de temozolomida d los 1 a 6 puede descontinuarse si el A C está d 09/L o el conteo plaquetario está debajo de 50 x is en cada ciclo puede incrementarse o reducirse.

En ciertas modalidades, se administra iozolomida en 75 mg/m2 diariamente durante iltáneamente con radioterapia focal 400 (60Gy ad 30 fracciones) seguida por el tratam tenimiento . Cuatro semanas después de com ozolomida y la radioterapia, se administra te ante 6 ciclos adicionales de tratamiento de mant a ciclo subsiguiente excepto si ocurre la toxici incrementó la dosis en el ciclo 2, el incremen erse en ciclos subsiguientes.

En ciertas modalidades, la dosis ozolomida se ajusta de acuerdo a conteos de neu quetas .

En otra modalidad, los métodos determina sente comprenden: a) administrar a un pac esidad del mismo, una dosis de aproximadamente de CRF y b) administrar una cantidad terapé ctiva de un agente de asistencia complementaria.

El término "agente de asistencia compleme iere a cualquier sustancia que trata, previene o eto adverso a partir del tratamiento con CRF.

El agente de asistencia complementaria viene o maneja un efecto adverso a partir del t ico . 6.6 COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y FORMAS DE D Los métodos determinados en la presente posiciones farmacéuticas que contienen CRF y macéuticamente aceptables, tal como dilu uvantes, o en combinación con otro ingrediente a o otro agente anti-cáncer. En la práctica clín inistrarse CRF mediante cualquier ruta con luyendo, aunque sin limitarse a, oral, p talmente o por inhalación (por ejemplo, en la osóles) . En una modalidad, el CRF se administr inyección subcutánea. En otra modalidad, e iinistra mediante inyección IV.

En una modalidad, los métodos determina sente utilizan composiciones farmacéuticas que mulan para inyección subcutánea de bolo.

En otra modalidad, los métodos determina sente utilizan composiciones farmacéuticas que tato de corticorelina formulado para inyección erminada para el tratamiento de tumores. E alidades, la administración de formulaciones s acetato de corticorelina puede resultar inistración menos frecuente de acetato de cor la administración de otras formulaciones no s acetato de corticorelina. La administrac cuente de acetato de corticorelina puede resul or cumplimiento del paciente. Adicionalmente , alidades, la administración de formulaciones s acetato de corticorelina puede resultar en men undarios asociados con la administración de for subcutáneas de acetato de corticorelina. ar la forma de soluciones, suspensiones, emuls luyen un conjugado de CRF, tal como CRF qu ificado con polietilenglicol , y un diluyente, a tador farmacéuticamente aceptable, dependiendo administración .

Las composiciones para la administración den ser emulsiones o soluciones estériles. Pue i como solvente o vehículo de un propileng ietilenglicol , aceites vegetales, en particular va, o ésteres orgánicos inyectables, por ejemp etilo. Estas composiciones pueden también uvantes, en particular, agentes de humect tonicidad, emulsionantes, de dispersión abilización. La esterilización puede llevarse ersas formas, por ejemplo, utilizando u teriológico, mediante radiación o mediante cale ículo farmacéuticamente aceptable. Para su uso e aerosoles secos pretendidos para inhalarse dir principio activo se divide finamente y se comb uyente o vehículo sólido soluble en agua, po trano, manitol o lactosa.

Las composiciones farmacéuticas pueden la preparación de formas de dosis unitarias ividuales . Las composiciones farmacéuticas y is comprenden CRF y uno o más excipientes.

Las composiciones farmacéuticas y formas dén también comprender uno o más ingrediente cionales . Ejemplos de segundos ingrediente cionales u opcionales se describen en la present En ciertas modalidades, una composición d la presente es una composición farmacéutica o un is unitaria sencilla. Las composiciones farma ellos de origen del petróleo, animal, vegetal o como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceit ite de ajonjolí y similares. En ciertas modal a es un portador cuando la composición fármac inistra intravenosamente. Pueden también uciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones d o portadores líquidos, particularmente para ectables. Se describen ejemplos de macéuticos adecuados en "Remington's Phar ences" por E.W. Martin.

Las composiciones farmacéuticas típicas y is comprenden uno o más excipientes. Los e cuados son bien conocidos por aquellos exper nica de farmacia y ejemplos no limitantes de e cuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, atina, malta, arroz, harina, tiza, gel d is unitaria sencilla, si se desea, puede tambié tidades menores de agentes de humectación o emul gentes de tampo acion de pH.

Se determinan en la presente además com macéuticas y formas de dosis que comprenden puestos que reducen el índice por el cual un i ivo se descompondrá. Tales compuestos, los ieren en la presente como "estabilizadores" que no se limitan a, antioxidantes tal c órbico, tampones de pH o tampones de sal.

Las composiciones farmacéuticas y formas tarias sencillas pueden tomar la forma de s pensiones, emulsiones, polvos y similare posiciones y formas de dosis contendrán una fil ctica o terapéuticamente efectiva de filáctico o terapéutico, en ciertas modalidades, sente se formula para ser compatible con su inistración pretendida. Ejemplos de r inistración incluyen, aunque no se lim inistración parenteral, por ejemplo, in radérmica, subcutánea, intramuscular, subcut alación, intranasal, transdérmica, tópica, tra ra-tumoral, intra-sinovial y rectal. En una ecífica, la composición se formula de acu cedimientos de rutina como una composición fa ptada para administración intravenosa, s ramuscular, intranasal o tópica a los seres hu modalidad, una composición farmacéutica se f erdo con procedimientos de rutina para admi cutánea a seres humanos. Típicamente, composici inistración intravenosa son soluciones en un tam tónico estéril Cuando sea necesario, la composi La composición, forma y tipo de formas erminados en la presente, variarán típicamente d su uso. Por ejemplo, una forma de dosis utiliz tamiento inicial de la enfermedad puede tidades más grandes de uno o más de los in ívos comprendido que una forma de dosis utiliz tamiento de mantenimiento de la misma ilarmente, una forma de dosis parenteral puede tidades más pequeña de uno o más de los in ivos comprendidos que una forma de dosis oral p misma enfermedad o trastorno. Éstas y otras form les las formas de dosis específicas abarcad sente variarán entre sí, serán fácilmente apar ellos expertos en la técnica. Véase, por ington' s Pharmaceutícal Sciences, 20a edici lishing, Easton PA (2000) . ina. En el caso en donde la composición se iante inyección, una ampolleta o agua est ección o solución salina, puede determinarse de ingredientes activos puedan mezclarse ante inistración.

Las composiciones farmacéuticas del C mularse para suministrar una dosis terapéutica corticorelina . En ciertas modalidades, la tato de corticorelina contenida en una f macéutica puede variar de 1 mg a 20 mg. En otra dosis de CRF contenida en una formulación fa de variar de 1 x a 10 mg. En ciertas modali is de CRF puede variar de 0.1 mg a 5 mg, o 0.3 ciertas modalidades, la dosis de CRF pued oximadamente 0.3 mg, aproximadamente oximadamente 1 mg, aproximadamente 2.5 mg, aprox cripción pueden administrarse solas o en combin tar el progreso de tumores. 6.6.1 FORMAS DE DOSIS PAREMTERALES Las formas de dosis parenterales inistrarse a pacientes mediante diversas rutas i o sin limitarse a subcutánea, intravenosa ( ección por bolo), intramuscular e intra-arterial . administración típicamente desvían las defensas paciente contra contaminantes, las formas enterales son de preferencia estériles o capac erilizadas antes de la administración a un mpíos de formas de dosis parenterales incluyen, limitan a, soluciones listas para inyección, os listos para ser disueltos o suspendidos en u macéuticamente aceptable para inyección, su limitarse a, alcohol etílico, polietilen ipropilenglicol ; y vehículos no acuosos tal com limitarse a, aceite de maíz, aceite de s odón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, io, miristato de isopropilo y benzoato bencílico.

Los compuestos que incrementan la solub o más de los ingredientes activos descrit sente pueden también incorporarse en las formas enterales. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus den utilizarse para incrementar la solubilida redientes activos. Véase por ejemplo, la adounidense No. 5,134,127, la cual se incorpo sente para referencia. 6.6.2 FORMAS DE DOSIS TÓPICA, TRANSDÉRMICA Y MU En ciertas modalidades, se determina ebiger, Philadelphia (1985) . Las formas de dosis a tratar tejidos mucosales dentro de la cav den formularse como enjuagues bucales o como gel más, las formas de dosis transdérmicas incluye po depósito" o "tipo matriz" , los cuales pueden a piel y portarse durante un periodo de tiempo a permitir la penetración de una cantidad d redientes activos.

Excipientes adecuados (por ejemplo, por uyentes) y otros materiales que pueden utiliz porcionar formas de dosis tópicas y mucosales ab presente son bien conocidos por aquellos expert nicas farmacéuticas, y dependen del tejido part 1 una composición farmacéutica o forma de dosis icado. Con ese hecho en mente, los excipiente luyen, aunque no se limitan a, agua, acetona El pH de una composición farmacéutica o is puede también ajustarse para mejorar el sumi o más ingredientes activos. En forma si aridad de un portador solvente/ su resistencia icidad pueden ajustarse para mejorar el s puestos tales como estearatos pueden también ag posiciones farmacéuticas o formas de dosis par tajosamente la propiedad hidrofílica o lipofilic ingredientes activos de manera que se inistro. En este sentido, los estearatos pued o un vehículo lipido para la formulación, como lsionante o tensoactivo y como un agente que inistro o mejora la penetración. Diferente ratos o solvatos de los ingredientes activ lizarse para ajustar además las propiedade posición resultante. eto que experimenta el régimen es monitore erminar si el régimen ha resultado en una esta tamaño/volumen del tumor o una reducción en el tumor. En algunas modalidades, el progreso del itorea antes, durante y después del inicio del t CRF.

En ciertas modalidades, el progreso del lúa en un sujeto o una muestra de un sujeto por 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20 ó 30, 60, ieses, 9 meses, 12 meses, > 12 meses después que ienza a recibir el régimen. En ciertas modali lúa el progreso del tumor después que un ibido un número de dosis de una terapia (por pués de 1, 2, 5, 10, 20, 30 o más dosis de una otras modalidades, el progreso del tumor se eval 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 1 año, 2 años, 3 años, eba en comparación con la muestra de referencia alidad, la muestra de referencia se obtiene a pa ividuo saludable que no tiene cáncer detécta tir de un paciente que se encuentra en remisió mo tipo de cáncer.

El progreso del tumor puede monitorearse lizando técnicas estándares conocidas por a eriencia en la técnica. Un número de métodos den utilizarse para evaluar el tamaño en vo or. Ejemplos no limitantes de tales métodos odos de procesamiento de imágenes (por ejemplo tomografía computarizada (CT) , escaneo de nética (MRI) , tomografía por medio de iny itrón (PET) , exploración, medición directa (por una regleta) , barridos por ultrasonido, proces genes por rayos X, mamografía, barridos ignas hematológicas) , histopatología, cito ometría de flujo.

En algunas modalidades, el tamaño en vo or puede medirse mediante evaluaciones con ba año de las lesiones del tumor determinadas a odos de procesamiento de imágenes . En m ecíficas, las evaluaciones se realizan de acuerd lamentos de los Criterios de Evaluación de Res ores Sólidos (RECIST) , los cuales se estab rasse, et al. (J. Nat . Canc . Inst. 2000, 92(3), ejemplo, en modalidades específicas, las lesió eto que son representativas del tamaño en vo or se seleccionan de manera que son por lo menos su diámetro más largo en la línea base ( tamiento) cuando se utilizan técnicas de proces genes convencionales (por ejemplo, bar t??? que los ratones control no tratados o ra iben tratamiento con un agente quimioterapéutico administra clexametasona.

Se obtuvieron resultados con ratones ecen tumores cerebrales producidos mediante inye línea celular de glioblastoma humano U87 Fluc. S ea celular U87 Fluc transduciendo establemente c una construcción lentiviral que contiene el gen Todos los ratones que padecen tumores se les administró una dosis elevada de CRF sob total del periodo de estudio de 80 días y ando saludables. Similarmente, los ratones que dosis baja de CRF sobrevivieron más tiempo qu enes no fueron tratados o que se les ametasona o agentes quimioterapéuticos (BiCNU o al del periodo de estudio de 80 días, 60% de lo Los ratones, que se les administró una d CRF, tuvieron un tiempo de sobrevivencia prome ones, que se les administró una dosis alta de C ones que no habían recibido tratamiento o inistró dexametasona .

Los tumores cerebrales en ratones, qu inistró una dosis alta de CRF, no progresaron d iodo de estudio de 80 días, y el tamaño del turno uir relativamente constante con base en los resu eesamiento de imágenes luminiscente (Fig ilarmente, los tumores cerebrales en ratones, q inistró una dosis baja de CRF, no progr gresaron más lentamente (Figura 4) . En contr ores cerebrales de ratones que recibieron una d dexametasona continuamente progresaron con el p??? (Figura 5) . año del tumor siguió relativamente constante (F respuesta a la quimioterapia se correlaciona di el crecimiento del tumor detectado mediant ónica. Ratones tratados con TMZ tuvieron un revivencia promedio más largo que ratones tra NU (Figura 2) .

Similarmente , los ratones, que se les dosis alta de CRF, no mostraron un progreso del e en la emisión fotónica y siguieron saludables iodo de estudio de 80 dias .

Estudios Clínicos Este ejemplo demuestra que pacientes c tados con CRF durante 3-6 meses o durante m iben una mejora dramática deteniendo el progreso la sobrevivencia. tenimiento en el tamaño clel tumor. Notablemente, pacientes descritos exhiben una reducción en el or sobre 50% después de 9 meses de tratamiento bién, de los 10 pacientes que reciben CRF descr ura 9, 8 exhibieron una reducción en el tamaño por lo menos un último momento medido. Significa de los pacientes exhibieron una reducción en tumor de alrededor de 90%. Adicionalmente , ientes quienes habían recibido tratamiento por l es, 10 experimentaron una disminución en el t or .

Además, los pacientes quienes reciben CR sobrevivencia prolongada. Típicamente, no se eralmente que los pacientes enlistados en estos ostraran sobrevivencia más allá de 3-6 meses, stra en las Figura 8 y 9, la mayoría abru 8. EQUIVALENTES La presente descripción no va a limita ance por las modalidades específicas descritas 1 pretenden como ilustraciones sencillas de ividuales de la descripción, y métodos y c cionalmente equivalentes están dentro del alca cripción. Por supuesto, varias modificacione cripción, además de aquellas mostradas y descri senté, se volverán aparentes para aquellos exper nica, a partir de la siguiente descripción XOS al utilizar no más que la experimentación es modificaciones y equivalentes se pretenden tro del alcance de las reivindicaciones anexas .

Todas las publicaciones, patentes y solic ;entes mencionadas en esta especificación se inc presente para referencia dentro de la especifica

Claims (1)

1. REIVI ICACIONES 1. Un método para evitar el progreso de t ser humano, que comprende administrar durante s, una composición que comprende CRF en una dos al mayor de 2 mg, a un ser humano que tiene pote tumor . 2. Un método para evitar el progreso de t ser humano, que comprende administrar durante S, una composición que comprende CRF, en donde inistra en una dosis efectiva para inhibir el p ores, a un ser humano que tiene potencialmente el 3. El método de la reivindicación 1 ó 2, composición se administra intermitentemente. 4. El método de la reivindicación 1 ó 2, composición se administra durante más de 5 días. 5. El método de la reivindicación 4, en tumor es un tumor cerebral . 10. El método de la reivindicación 9, en or cerebral es un glioblastoma, -glioma, es rocitoma, meduloblastoma, neuroglioma, oligodend ingioma . 11. El método de la reivindicación 9, en or cerebral es un tumor cerebral secundarl ástasis cerebral. 12. El método de la reivindicación 1 ó 2, composición comprende CRF conjugado a un compatible . 13. El método de la reivindicación 12 , e posición comprende un conjugado de PEG de CRF. 14. El método de la reivindicación 1, en is diaria total de CRF está en el margen de 2.5 mg 15. El método de la reivindicación 14, en 19. El método de cualquiera de las reivin 2, 14 ó 15, en donde la composición se ravenosamente . 20. El método de la reivindicación 19, en posición se administra en un índice equivale kg/h a 40 pg/kg/h de CRF . 21. Un régimen de tratamiento para la progreso del tumor en un ser humano, que compren a. administrar durante más de tres posición que comprende CRF, a un ser humano encialmente el tumor; y b. monitorear el progreso del tumor e año . 22. El régimen de tratamiento de la reiv en donde la composición se administra intermiten 23. El régimen de tratamiento de la reiv 27. El régimen de tratamiento de la reiv en donde el tumor es un tumor cerebral. 28. El régimen de tratamiento de la reiv en donde el tumor cerebral es un glioblastoma ndimoma, astrocitoma, meduloblastoma, ne godendroglioma o meningioma. 29. El régimen de tratamiento de la reiv en donde el tumor cerebral es un tumor undario o una metástasis cerebral. 30. El régimen de tratamiento de la reiv en donde la composición comprende CRF conju ímero biocompatible . 31. El régimen de tratamiento de la reiv en donde la composición comprende un conjugado 32. El régimen de tratamiento de la reiv en donde la composición se administra por lo es al día. 36. El régimen de tratamiento de cualquie vindicaciones 21, en donde la cantidad de CR inistra subcutáneamente está en el margen de 2 p kg por día. 37. El régimen de tratamiento de la reiv en donde la composición se administra intravenos 38. El régimen de tratamiento de la reiv en donde la composición se administra intraveno índice equivalente a 4 pg/kg/h a 40 g/kg/h de CR 39. El método de cualquiera de las reivin . 20, que comprende además administrar un segun apéutico . 40. El método de la reivindicación 39, en undo agente terapéutico es temozolomida . undo agente terapéutico. 44. El régimen de tratamiento de la reivi en donde el segundo agente terapéutico es temozo 45. El régimen de tratamiento de la reiv en donde la temozolomida se administra en la ca oximadamente 10 a 500 mg por día. 46. El régimen de tratamiento de la reiv en donde la temozolomida se administra en una c oximadamente 75 mg/m2/día/ aproximadamente 150 m oximadamente 200 mg/m2/día. 47. Un método para tratar un tumor astático en un ser humano, que comprende admini posición que comprende CRP en una dosis diaria e inistración de la composición resulta en una d el tamaño del tumor cerebral en el ser humano. 48. Un método para tratar un tumor posición se administra intermitentemente. 52. El método de la reivindicación 47 de la composición se administra durante más d s . 53. El método de la reivindicación 52, en posición se administra intermitentemente. 54. El método de la reivindicación 47 de el método comprende además monitorear el pro cer cerebral metastático. 55. El método de la reivindicación 47 de el cáncer cerebral metastático resulta a cer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, on (incluyendo cáncer coló-rectal) , cáncer de cer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer to de célula pequeña como de célula no anoma, mieloma, neuroblastoma, cáncer de ovari de la composición comprende CRF conjugado a un compatible . 57. El método de la reivindicación 56, en posición comprende un conjugado de PEG de CRF. 58. El método de la reivindicación 47, en is diaria total de CRF está en el margen de 2. 59. El método de la reivindicación 58, en is diaria total de CRF está en el margen de 4 mg 60. El método de cualquiera de cualquie vindicaciones 47, 48, 58 ó 59, en donde la comp inistra subcutáneamente. 61. El método de la reivindicación 60, en posición se administra por lo menos dos veces al 62. El método de cualquiera de las reivin 48, 58 ó 59, en donde el CRF se