MX2008002843A

MX2008002843A - Metodos para usar acido (+)-1,4-dihidro-7-[(3s,4s)-3-metoxi-4-(met ilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftitridin-3-c arboxilico para tratamiento de cancer.

Info

Publication number: MX2008002843A
Application number: MX2008002843A
Authority: MX
Inventors: Daniel C Adelman; Jeffrey A Silverman; Michael Arkin; Jennifer Hyde; Duncan Walker; Jasmine Wright
Original assignee: Sunesis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-09-02
Filing date: 2006-09-05
Publication date: 2008-09-08
Also published as: BRPI0615446A2

Abstract

Se describen métodos para tratar, prevenir o manejar el cáncer, incluyendo ciertas leucemias. Los métodos abarcan la administración de ácido (+)-l,4-dihidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-(met ilamino)-l--pirrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-c arboxílico enantioméricamente puro. También se proporcionan métodos de tratamiento usando este compuesto con quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica o inmunoterapia. También se describen composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria adecuadas para su uso en los métodos.

Description

MÉTODOS PARA USAR ÁCIDO (+) -1 , 4-DIHIDRO-7- [ (3S , 4S) -3-METOXI- 4- (METILAMINO) -1-PIRROLIDINIL] -4-OXO-l- (2-TIAZOLIL) -1 , 8- NAFTIRIDIN-3-CARBOXÍLICO PARA TRATAMIENTO DE CÁNCER Esta solicitud reclama la prioridad a las Solicitudes de Patente Norteamericana Nos. 11/218,387 y 11/218,653, las cuales se presentaron el 2 de septiembre de 2005, [y ahora se convierten a solicitudes provisionales Norteamericanas,] y a las Provisionales Norteamericanas Nos. 60/789,093 y 60/788,927, ambas presentadas el 3 de abril de 2006 y 60/810,285, presentada el 1 de junio de 2006. Todas estas solicitudes se incorporan en su totalidad para referencia. 1. CAMPO En la presente se proporcionan métodos para tratar, prevenir o manejar el cáncer, incluyendo leucemias especificas, al administrar ácido ( + ) -1, -dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1 , 8-naftiridin-3-carboxilico enantioméricamente puro, el cual también se conoce como SNS-595 o AG-7352. También se proporcionan dosis, regímenes de dosificación y dosificaciones para SNS-595 y su administración. 2. ANTECEDENTES El SNS-595 químicamente se nombra ácido ( + )-l,4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil ] -4-oxo-1- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico, y tiene la siguiente estructura: El SNS-595 se conoce por su actividad anti-tumoral . El tratamiento de los siguientes cánceres con SNS-595 se ha propuesto en la literatura: cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer esofágico, cáncer en cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, melanoma, mieloma, neuroblastoma (es decir, cáncer del CNS) , cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal, sarcoma, cáncer de piel, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides y cáncer uterino. Diversos regímenes de dosificación se han reportado, por ejemplo, véanse, las Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericana Nos. 2005-0203120; 2005-0215583 y 2006-0025437, de las cuales todas se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Continúa habiendo una necesidad de dosificaciones y regímenes de dosificación seguros y efectivos para administrar SNS-595 para tratar, prevenir y manejar diversos cánceres, incluyendo leucemias. 3. COMPENDIO El SNS-595 es un agente citotóxico conocido con utilidad contra diversos cánceres. En la presente se discuten métodos novedosos de tratamiento, incluyendo el tratamiento de leucemias específicas. Además, se describen intervalos, regímenes y dosis farmacéuticas de dosificación única. Se describe el tratamiento, prevención o manejo de cáncer usando SNS-595, composiciones farmacéuticas del mismo y su dosificación única. Generalmente, los tipos de cánceres que pueden tratarse, prevenirse o manejarse utilizando los métodos proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a: cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon (incluyendo cáncer colorectal), cáncer esofágico, cáncer en cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (de célula pequeña y de célula no pequeña) , melanoma, mieloma, neuroblastoma (es decir, cáncer del CNS) , cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal, sarcoma (incluyendo osteosarcoma ) , cáncer de piel (incluyendo carcinoma de células escamosas), cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides y cáncer uterino. El cáncer puede ser reincidente, refractario o resistente a la terapia convencional. En ciertas modalidades, el cáncer incluye malignidades hematológicas, incluyendo, pero no limitadas a leucemias, linfomas (Linfoma No de Hodgkin) , enfermedad de Hodgkin (llamada también Linfoma de Hodgkin) y mieloma. Las diversas formas de leucemias incluyen, pero no se limitan a, leucemia linfocitica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. La leucemia puede ser reincidente, refractaria o resistente. En ciertas modalidades, la malignidad hematológica es leucemia promielocitica, leucemia de células T o leucemia linfoblástica . Se proporcionan además métodos para tratar, prevenir o manejar el cáncer al administrar el SNS-595 de cierta manera. En cierta modalidad, los métodos comprenden administrar a un mamífero una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 150 mg/m2, aproximadamente 1 mg/m2 a 100 mg/m2, 1 mg/m2 a 75 mg/m2, 15 mg/m2 a 80 mg/m2 o aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595, sobre la base del área de superficie corporal. En cierta modalidad, los métodos comprenden administrar a un mamífero una dosis de aproximadamente 15g/m2, 25g/m2 ó 50 mg/m2 de SNS-595, sobre la base del área de superficie corporal. La dosificación y regímenes de dosificación adicionales se describen en mayor detalle en la presente en lo siguiente. En la presente también se proporcionan la dosificación y los regímenes de dosificación para cánceres sólidos. La dosis administrada de SNS-595 puede suministrarse como una dosis única tal como, por ejemplo, una inyección rápida IV de 10-15 minutos de duración (por ejemplo, una inyección única de bolo) o en el transcurso del tiempo tal como, por ejemplo, un periodo de 24 horas (por ejemplo, infusión continua en el transcurso del tiempo o dosis divididas de bolo en el transcurso del tiempo) y se repite según sea necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente una enfermedad estable o regresión, o hasta que el paciente experimente progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En algunas modalidades, el SNS-595 puede administrarse en forma cíclica a un paciente. La terapia en ciclos involucra la administración del agente activo durante un periodo de tiempo, seguida por un descanso durante un periodo de tiempo y repetir esta administración secuencial. La terapia en ciclos puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos colaterales de una de las terapias y/o mejora la eficacia del tratamiento.. En otra modalidad, el SNS-595 se administra en combinación con otro fármaco ("segundo agente activo") u otra terapia convencionalmente usada para tratar, prevenir o manejar el cáncer, o los métodos de dosificación de SNS-595 descritos en la presente pueden aplicarse en esquemas de terapia de combinación. Los segundos agentes activos incluyen agentes conocidos de moléculas pequeñas, contra cáncer, antitumorales o citotóxicos y moléculas grandes (por ejemplo, proteínas y anticuerpos), ejemplos de los cuales se proporcionan en la presente, así como células madre o sangre del cordón umbilical. Ejemplos de tales terapias convencionales incluyen, pero no se limitan a, cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica, inmunoterapia, transfusiones sanguíneas y combinaciones de los mismos. De esta manera, en cierta modalidad, en la presente se proporcionan combinaciones para el tratamiento, prevención y manejo de tumores sólidos. En otra modalidad, en la presente se proporcionan combinaciones para el tratamiento, prevención y manejo de leucemias y linfornas. También se proporcionan composiciones farmacéuticas, formas únicas de dosificación unitaria y regímenes de dosificación, los cuales comprenden SNS-595, y un segundo o adicional agente activo. Los segundos agentes activos incluyen combinaciones específicas, o "cócteles," de fármacos o terapia o ambos. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIGURA 1 representa las concentraciones plasmáticas de SNS-595 en el transcurso del tiempo entre los diversos grupos de pacientes medicados en el programa qwk x3. La FIGURA 2 ilustra la formación de focos nucleares en células HCT116 después del tratamiento con SNS-595, etopósido, bleomicina y cisplatina; la FIGURA 3 representa la cuantificación de focos al medir la intensidad fluorescente de los focos; la FIGURA 4 ilustra la dependencia de dosis y tiempo de la formación de focos; la FIGURA 5 muestra células con más de 2 focos como una función del tiempo y concentración de SNS-595; la FIGURA 6 ilustra el daño al ADN inducido por SNS-595 y etopósido en presencia y ausencia de cafeína, la cual es un inhibidor de ATM y ATR. La FIGURA 7 muestra el daño al ADN inducido por SNS-595 y etopósido en presencia (células M059K) y ausencia (células M059J) de DNA-PK; las FIGURAS 8a-c demuestran un efecto sinergístico/aditivo de la co-dosificación de SNS-595 con diversos agentes citotóxicos en células HCT 116 de carcinoma de colon; y la FIGURA 8d demuestra un efecto sinergístico/aditivo de la co-dosificación de SNS-595 con diversos agentes citotóxicos en células H460 de cáncer de pulmón; la FIGURA 9 muestra el índice de combinación cuando el SNS-595 se dosifica simultáneamente con una selección de agentes y antimetabolitos que dañan el ADN en la línea celular SK0V3 de cáncer ovárico (+/+) y (-/-) para la expresión de p53, mostrados como diamantes negros y grises, respectivamente; y las FIGURAS lOa-d demuestran el efecto de la co-dosificación de SNS-595 con diversos agentes citotóxicos en células HCT 116 de carcinoma de colon. La FIGURA 11 proporciona la linealidad de dosis de tres dosis semanales (qwk x3; círculos = semana 1; triángulos = semana 2) y dosis una vez cada tres semanas (q3wk; diamantes) de SNS-595 en pacientes con tumores sólidos avanzados . La FIGURA 12 proporciona una comparación de las actividades anti-tumorales de SNS-595, etopósido, doxorubicina e irinotecano en el modelo CCRF-CEM de xenoinj ertos . La FIGURA 13 proporciona una comparación de las actividades anti-tumorales de SNS-595 (a 20 mg/kg y 25 mg/kg) , etopósido, doxorubicina e irinotecano en el modelo LM3-Jck de xenoinj ertos . La FIGURA 14 muestra la celularidad en médula ósea 6 días después de la inyección inicial de SNS-595 en ratones CD-1 hembras. El SNS-595 se administró en el día 0 y día 4. Todas las imágenes se muestran en una amplificación lOx; la FIGURA 15 proporciona la respuesta de los neutrófilos a la dosis de SNS-595; la FIGURA 16 proporciona el conteo de neutrófilos a diversas dosis de SNS-595 durante el día 8; la FIGURA 17 proporciona el conteo de WBC a diversas dosis de SNS-595 durante el día 8; la FIGURA 18 proporciona el conteo de plaquetas a diversas dosis de SNS-595 durante el día 8; la FIG. 19 proporciona el cambio porcentual en el peso corporal a diversos intervalos de tiempo después de administrar SNS-595; y la FIGURA 20 muestra la inversión del efecto en la médula ósea en el día 12 después de administrar 20 mg/kg de SNS-595.

. DEFINICIONES A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones citadas se incorporan para referencia en su totalidad. En el caso en que exista una pluralidad de definiciones para un término en la presente, prevalecen aquellas en esta sección, a menos que se estipule de otra manera. Como se usa en la presente, el ácido (+)-l,4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil ] -4-oxo-1- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxilico enantioméricamente puro está sustancialmente libre de ácido (-) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil ] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxilico (es decir, en exceso enantiomérico) . En otras palabras, la forma " ( + ) " del ácido 1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico está sustancialmente libre de la forma " (-) " del compuesto y, de esta manera, está en exceso enantiomérico de la forma "(-)". El término "enantioméricamente puro" o "enantiómero puro" denota que el compuesto comprende más de 75% en peso, más de 80% en peso, más de 85% en peso, más de 90% en peso, más de 91% en peso, más de 92% en peso, más de 93% en peso, más de 94% en peso, más de 95% en peso, más de 96% en peso, más de 97% en peso del enantiómero. Como se usa en la presente, y a menos que se indique de otra manera, el término "ácido (+) -1, -dihidro-7-[ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico enantioméricamente puro" se refiere a por lo menos aproximadamente 80% en peso de ácido (+) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxilico y como máximo aproximadamente 20% en peso de ácido (-) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxilico, por lo menos aproximadamente 90% en peso de ácido ( + ) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico y como máximo aproximadamente 10% en peso del enantiómero (-), por lo menos aproximadamente 95% en peso de ácido (+) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxilico y como máximo aproximadamente 5% en peso del enantiómero (-), por lo menos aproximadamente 97% en peso de ácido ( + ) -1, -dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxilico y como máximo aproximadamente 3% en peso del enantiómero (-) . Como se usan en la presente, y a menos que se indique de otra manera, los términos "tratar," "tratando" y "tratamiento" se refieren a aliviar o reducir la severidad de un síntoma asociado con la enfermedad o padecimiento que se está tratando. El término "prevención" incluye la inhibición de un síntoma de la enfermedad o trastorno particular. En algunas modalidades, los pacientes con historia familiar de cáncer son candidatos para regímenes preventivos. Generalmente, el término "prevenir" se refiere a la administración del fármaco antes del comienzo de los síntomas, particularmente para pacientes en riesgo de cáncer. Como se usa en la presente, y a menos que se indique de otra manera, el término "manejar" abarca prevenir la recurrencia de la enfermedad o trastorno particular en un paciente que ha sufrido del mismo, prolongar el tiempo que permanece en remisión un paciente que ha sufrido de la enfermedad o trastorno, reducir las tasas de mortalidad de los pacientes y/o mantener una reducción en severidad o una evasión de un síntoma asociado con la enfermedad o padecimiento que se maneja. Como se usa en la presente, "sujeto" es un animal, típicamente un mamífero, incluyendo humano, tal como un paciente . Como se usa en la presente, el término "cáncer" incluye, pero no se limita a, tumores sólidos y tumores de origen sanguíneo. El término "cáncer" se refiere a la enfermedad de tejidos cutáneos, órganos, sangre y vasos, incluyendo, pero no limitado a, cánceres de la vejiga, hueso o sangre, cerebro, mama, cerviz, pecho, colon, endometrio, esófago, ojo, cabeza, riñon, hígado, pulmón, boca, cuello, ovarios, páncreas, próstata, recto, estómago, testículos, garganta y útero. Como se usa en la presente, "malignidad hematológica" se refiere a cáncer del sistema de formación de sangre y el inmune del cuerpo-la médula ósea y el tejido linfático. Tales cánceres incluyen leucemias, linfomas (Linfoma No de Hodgkin) , enfermedad de Hodgkin (llamada también Linfoma de Hodgkin) y mieloma. El término "leucemia" se refiere a neoplasias malignas de los tejidos de formación de sangre. La leucemia incluye, pero no se limita a, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. La leucemia puede ser reincidente, refractaria o resistente a la terapia convencional. Como se usa en la presente "leucemia promielocítica" o "leucemia promielocítica aguda" se refiere a una malignidad de la médula ósea en la cual hay una deficiencia de células sanguíneas maduras en la línea mieloide de las células y un exceso de células inmaduras llamadas promielocitos . Se marca usualmente por un intercambio de partes de los cromosomas 15 y 17. Como se usa en la presente "leucemia linfocítica aguda (ALL)", conocida también como "leucemia linfoblástica aguda", se refiere a una enfermedad maligna ocasionada por el crecimiento y desarrollo anormal de células sanguíneas blancas o linfocitos no granulares prematuros. Como se usa en la presente "leucemia de células T" se refiere a una enfermedad en la cual ciertas células del sistema linfoide, llamadas linfocitos T o células T, son malignas. Las células T son células sanguíneas blancas que normalmente pueden atacar a células infectadas con virus, células extrañas y células cancerosas, y producen sustancias que regulan la respuesta inmune. El término "reincidente" se refiere a una situación donde los pacientes que han tenido una remisión de cáncer después de la terapia tienen un retorno de células cancerosas . El término "refractario o resistente" se refiere a una circunstancia donde los pacientes, incluso después de tratamiento intensivo, tienen células cancerosas residuales en su cuerpo. Como se usa en la presente, la IC50 se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de prueba particular que logra una inhibición del 50% de una respuesta máxima en un ensayo que mide tal respuesta. Como se usa en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" de un compuesto se refieren a una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento, prevención y/o manejo de una enfermedad, para retardar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno que se trata. Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" pueden abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o causas de la enfermedad o trastorno, o aumenta la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico. Como se usa en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye, pero no se limita a, sales de grupos ácidos o básicos que pueden presentarse en los compuestos proporcionados en la presente. Bajo ciertas condiciones ácidas, el compuesto puede formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales que comprenden aniones farmacológicamente aceptables incluyendo, pero no limitados a, acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, bromuro, yoduro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietiyoduro y pamoato. Bajo ciertas condiciones básicas, el compuesto puede formar sales base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos no limitantes de tales sales incluyen sales de metal de álcali o de metal de tierras alcalinas y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro. Como se usa en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "hidrato" significa un compuesto proporcionado en la presente o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. Como se usa en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "solvato" significa un solvato formado de la asociación de una o más moléculas de solvente con un compuesto proporcionado en la presente. El término "solvato" incluye hidratos (por ejemplo, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares) . Los términos "co-administración" y "en combinación con" incluyen la administración de dos agentes terapéuticos (por ejemplo, SNS-595 y otro agente contra cáncer o segundo agente) de manera ya sea simultánea, concurrente o secuencial con límites inespecífieos de tiempo. En una modalidad, ambos agentes se presentan en la célula o en el cuerpo del paciente al mismo tiempo, o ejercen su efecto biológico o terapéutico al mismo tiempo. En una modalidad, los dos agentes terapéuticos están en la misma composición o forma de dosificación unitaria. En otra modalidad, los dos agentes terapéuticos están en composiciones o formas separadas de dosificación unitaria. El término "el agente de cuidado sintomático" se refiere a cualquier sustancia que trata, previene o maneja un efecto adverso del tratamiento con SNS-595. 6. DESCRIPCIÓN DETALLADA 6.1 SNS-595 El compuesto, para su uso en los métodos y composiciones proporcionadas en la presente, es ácido (+)-1, -dihidro-7- [ (3S, S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil ] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico enantioméricamente puro, el cual también se conoce como SNS-595 o AG-7352. El SNS-595 tiene la siguiente estructura química: En ciertas modalidades, se usan sales, solvatos, hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptables de SNS-595 en los métodos y composiciones proporcionadas en la presente. El SNS-595 puede prepararse por los métodos conocidos por alguien con experiencia en la técnica, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento de preparación para el Ejemplo C-l de la Patente Norteamericana No. 5,817,669, titulada "Compuestos, procesos para la preparación de los mismos y agentes contra tumores," expedida el 6 de octubre de 1998, y en la Solicitud de Patente Japonesa No. Hei 10-173986, para Chikugi et al., de los cuales ambos se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Ciertas composiciones farmacéuticas ejemplares que comprenden SNS-595, y los métodos para usar las mismas, se describen en las Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericana Nos. 2005-0203120; 2005-0215583 y 2006-0025437, de las cuales todas se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. 6.2 MÉTODOS DE USO Las células en proliferación se someten a cuatro fases del ciclo celular: d, S, G2 y M. Estas fases se identificaron primero al observar células en división a medida que las células progresaban a través de la síntesis de ADN, lo cual llegó a conocerse como la fase de síntesis o S del ciclo celular y mitosis y se conoce como la fase mitótica o M o fase S del ciclo celular. Los huecos observados en el tiempo entre la finalización de la síntesis de ADN y la mitosis, y entre la mitosis hacia el siguiente ciclo de síntesis de ADN son como las fases Gl y G2 con todo respeto. Las células no proliferantes, que retienen la capacidad de proliferar bajo las condiciones apropiadas, son inactivas o están en el estado Go y se caracterizan típicamente por haber salido del ciclo celular. El SNS-595 es un inhibidor del ciclo celular y detiene las células en la interfase G2. Sin limitarse por una teoría particular, el SNS-595 media la activación de la ruta de DNA-PK, la cual conduce eventualmente a muerte celular apoptótica. Estos eventos son específicos de la fase S, es decir, ocurren sólo durante la fase S del ciclo celular. Sin limitarse por una teoría particular, el tratamiento con SNS-595 resulta en un incremento en el número de rupturas de ADN de cadena doble que se forman durante la fase S. Este daño bloquea la capacidad de la célula para sintetizar ADN y prolonga el tiempo que consume la célula en la fase S. Una vez que el daño al ADN se detecta en las células, aparecen rápidamente marcadores para apoptosis. Este rápido comienzo de la apoptosis parece ser dependiente de p73, tal como se muestra por una disminución de más de 11 veces en la sensibilidad a SNS-595 en células anuladas en p73, en comparación con células que contienen p73. Como lo ejemplifica la FIGURA 7, la formación de rupturas de cadena doble activa, en una forma dependiente de la dosis, la reparación mediada por DNA-PK y la maquinaria celular apoptótica incluyendo, pero no limitada a: i) expresión de DNA-PK; ii) fosforilación de H2AX; iii) fosforilación de c-Abl; iv) fosforilación de p53; v) fosforilación de p73; vi) expresión de p21; vii) activación de caspasa 9; y viii) activación de caspasa 3. Cuando el daño al ADN es suficientemente severo, de modo que las rupturas de cadena doble no puedan repararse a través de asociación de extremos no homólogos (NHEJ) , la célula entra rápidamente en apoptosis. Algunas células son capaces de alcanzar la fase G2 pero se detienen subsecuentemente (mediado por cdc2/ciclina B) dado que las células se encuentran demasiado dañadas para entrar en la fase M y eventualmente también se vuelven apoptóticas. Sin limitarse por una teoría particular, dado que el SNS-595 es selectivo de la fase S, las dosis de SNS-595 que son citotóxicas para las células en proliferación (que de esta manera están progresando a través del ciclo celular, incluyendo la fase S) no son letales para las células no proliferantes. 6.2.1 Tumores Sólidos Por consiguiente, en la presente se proporcionan métodos para tratar, manejar o prevenir cánceres, que comprenden administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, manejo o prevención. Los tipos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon (incluyendo cáncer colorectal), cáncer esofágico, cáncer en cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (de célula pequeña y de célula no pequeña) , melanoma, mieloma, neuroblastoma, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal, sarcoma (incluyendo osteosarcoma) , cáncer de piel (incluyendo carcinoma de células escamosas), cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides y cáncer uterino. En una modalidad, los métodos abarcan tratar, prevenir o manejar cáncer de colon, páncreas, mama, mesotelioma, colangiocarcinoma, leiomiosarcoma, liposarcoma, melanoma, nasofaríngeo, neuroendocrino, ovárico, renal, de glándulas salivales, pulmonar de célula pequeña o carcinoma de células fusiformes. 6.2.2 Leucemias En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente abarcan tratar, prevenir o manejar diversos tipos de leucemias, tales como leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. En algunas modalidades, los métodos abarcan tratar, prevenir o manejar leucemia aguda, tal como AML, la cual incluye, pero no se limita a AML indiferenciada (MO), leucemia mieloblástica (Mi), leucemia mieloblástica (M2) , leucemia promielocitica (M3 o variante M3 [M3V] ) , leucemia mielomonocitica (M4 o variante M4 con eosinofilia [M4E] ) , leucemia monocitica (M5), eritroleucemia (?ß) , leucemia megacarioblástica (M7). En algunas modalidades, la leucemia linfocitica aguda (ALL) incluye la leucemia que se origina en los blastocitos de la médula ósea (células B) , timo (células T) y nodulos linfáticos. La leucemia linfocitica aguda se clasifica en categorías de acuerdo con el Esquema de Clasificación Morfológica Franco-Americano-Británico (FAB) como Ll - Linfoblastos que parecen maduros (células T o células pre B) , L2 - Linfoblastos inmaduros y pleomórficos (conformados de manera diversa) (células T o células pre B) y L3 - Linfoblastos (células B; células de Burkitt) . En una modalidad, la leucemia mielógena aguda es AML indiferenciada (MO) .

En una modalidad, la leucemia mielógena aguda es leucemia mieloblástica (MI) . En una modalidad, la leucemia mielógena aguda es leucemia mieloblástica (M2) . En una modalidad, la leucemia mielógena aguda es leucemia promielocitica (M3 o variante M3 [M3V] ) . En una modalidad, la leucemia mielógena aguda es leucemia mielomonocitica (M4 o variante M4 con eosinofilia [M4E] ) . En una modalidad, la leucemia mielógena aguda es leucemia monocitica (M5). En una modalidad, la leucemia mielógena aguda es eritroleucemia (M6) . En una modalidad, la leucemia mielógena aguda es leucemia megacarioblástica (M7). En una modalidad, la leucemia linfocitica aguda se origina en los blastocitos de la médula ósea (células B) En una modalidad, la leucemia linfocitica aguda se origina en el timo (células T) . En una modalidad, la leucemia linfocitica aguda se origina en los nodulos linfáticos. En una modalidad, la leucemia linfocitica aguda es tipo Ll, caracterizada por linfoblastos que parecen maduros (células T o células pre B) En una modalidad, la leucemia linfocitica aguda es tipo L2, caracterizada por linfoblastos inmaduros y pleomórficos (conformados de manera diversa) (células T o células pre B) En una modalidad, la leucemia linfocitica aguda es tipo L3, caracterizada por linfoblastos (células B; células de Burkitt) En ciertas modalidades, la leucemia mielógena aguda es leucemia promielocitica o leucemia linfoblástica . En ciertas modalidades, la leucemia linfocitica aguda es leucemia de células T. En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente abarcan métodos para tratar, prevenir o manejar leucemia promielocitica, leucemia de células T o leucemia linfoblástica . En una modalidad, la leucemia de células T es leucemia de células T periféricas, leucemia linfoblástica de células T, leucemia de células T cutáneas y leucemia de células T de adultos. En algunas modalidades, se usa SNS-595 para tratar leucemias resistentes a fármacos, tal como leucemia mielógena crónica (CML) . De esta manera, el tratamiento con SNS-595 puede proporcionar una alternativa para los pacientes que no responden a otros métodos de tratamiento. En algunas modalidades, tales otros métodos de tratamiento abarcan el tratamiento con Gleevac®. En algunas modalidades, en la presente se proporcionan métodos de tratamiento de leucemia mielógena crónica positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+CML) . En algunas modalidades, en la presente se proporcionan métodos de tratamiento de leucemia mielógena crónica positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+CML) resistente a Gleevac®. Los métodos proporcionados en la presente abarcan tratar pacientes que se han tratado previamente para cáncer, pero que no son sensitivos a las terapias estándar, asi como aquellos que no se han tratado previamente. También se abarcan métodos para tratar pacientes sin importar la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. Además se proporcionan métodos para tratar pacientes que se han sometido a cirugía en un intento de tratar la enfermedad o padecimiento en cuestión, así como aquellos que no lo han hecho. Dado que los pacientes con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y consecuencias clínicas variables, el tratamiento dado a un paciente puede variar, dependiendo de su pronóstico. El clínico experimentado será capaz de determinar fácilmente, sin experimentación indebida, los agentes secundarios específicos, tipos de cirugía y tipos de terapia estándar no basada en fármacos que puedan usarse efectivamente para tratar a un paciente individual con cáncer . La dosis administrada de SNS-595 puede suministrarse como una dosis única tal como, por ejemplo, una inyección rápida IV de 10-15 minutos de duración (por ejemplo, una inyección única de bolo) o en el transcurso del tiempo tal como, por ejemplo, un periodo de 24 horas (por ejemplo, infusión continua en el transcurso del tiempo o dosis divididas de bolo en el transcurso del tiempo) y se repite según sea necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente una enfermedad estable o regresión, o hasta que el paciente experimente progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Por ejemplo, enfermedad estable, para tumores sólidos, significa en general que el diámetro perpendicular de las lesiones que pueden medirse no se ha incrementado en 25% o más desde la última medición. Véase por ejemplo, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cáncer Institute 92(3): 205-216 (2000). La enfermedad estable, o la carencia de la misma, se determina por métodos conocidos en la técnica, tales como evaluación de los síntomas del paciente, examen físico, visualización del tumor del que se han adquirido imágenes usando exploración por rayos X, CAT, PET o MRI y otras modalidades comúnmente aceptadas de evaluación. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 10 mg/m2-100 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 30 mg/m2-75 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 40 mg/m2-80 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 50 mg/m2-90 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 15 mg/m2-80 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 20 mg/m2-30 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 25 mg/m2-35 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 40 mg/m2-50 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 45 mg/m2-55 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 50 mg/m2-60 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 55 mg/m2-65 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 60 mg/m2-70 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 65 mg/m2-75 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 70 mg/m2-80 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 75 mg/m2-85 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 80 mg/m-90 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 85 mg/m2-95 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 90 mg/m2-100 mg/m2. En otras modalidades, el SNS-595 se administra en combinación con otro fármaco ("segundo agente activo") u otra terapia para tratar, manejar o prevenir el cáncer. Los segundos agentes activos incluyen moléculas pequeñas y moléculas grandes (por ejemplo, proteínas y anticuerpos) , ejemplos de los cuales se proporcionan en la presente, así como células madre o sangre del cordón umbilical. Los métodos o terapias que pueden usarse en combinación con la administración de un SNS-595 incluyen, pero no se limitan a, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación y otras terapias no basadas en fármacos usadas actualmente para tratar, prevenir o manejar el cáncer. Diversos regímenes de dosificación para la administración de SNS-595 solo y/o en terapia de combinación se discuten en la presente . También se proporcionan composiciones farmacéuticas (por ejemplo, formas únicas de dosificación unitaria) que pueden usarse en los métodos descritos en la presente. Las composiciones farmacéuticas particulares comprenden SNS-595 y un segundo agente activo. 6.3 DOSIS Y REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN En una modalidad, los métodos para tratar, prevenir o manejar cánceres, proporcionados en la presente, comprenden administrar a un paciente, sobre la base del área de superficie corporal, una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 150 mg/m2 de SNS-595. En otra modalidad, los métodos comprenden administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 100 mg/m2 de SNS-595. En otra modalidad, los métodos comprenden administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595. En otra modalidad, los métodos comprenden administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 60 mg/m2 de SNS-595. En otra modalidad, los métodos comprenden administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 50 mg/m2 de SNS-595. En otra modalidad, los métodos comprenden administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 48 mg/m2 de SNS-595. En otra modalidad, los métodos comprenden administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595-. En otra modalidad, los métodos comprenden administrar una dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 27 mg/m2 de SNS-595 sobre la base del área de superficie corporal. En otra modalidad, los métodos comprenden administrar una dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 sobre la base del área de superficie corporal. En otra modalidad, los métodos comprenden administrar una dosis de aproximadamente 10 mg/m2 a 90 mg/m2 de SNS-595 sobre la base del área de superficie corporal. En otra modalidad, los métodos comprenden administrar una dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 sobre la base del área de superficie corporal. Los cálculos del área de superficie corporal pueden calcularse, por ejemplo, con la fórmula de osteller en donde: BSA(m2)=raiz cuadrada de [ (altura (cm) x peso (kg) /3600] . En otra modalidad, la dosis es 3 mg/m2 a 24 mg/m2 sobre la base del área de superficie corporal. En otra modalidad, la dosis es 3 mg/m2 a 18 mg/m2 sobre la base del área de superficie corporal. En otra modalidad, la dosis es 3 mg/m2 a 15 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es 1 mg/m2, 2 mg/m2, 3 mg/m2, 4 mg/m2, 5 mg/m2, 6 mg/m2, 7 mg/m2, 8 mg/m2, 9 mg/m2, 10 mg/m2, 11 mg/m2, 12 mg/m2, 13 mg/m2, 14 mg/m2, 15 mg/m2, 16 mg/m2, 17 mg/m2, 18 mg/m2, 19 mg/m2, 20 mg/m2, 21 mg/m2, 22 mg/m2, 23 mg/m2, 24 mg/m2, 25 mg/m2, 26 mg/m2, 27 mg/m2, 30 mg/m2, 36 mg/m2, 42 mg/m2, 48 mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2, 60 mg/m2 o 65 mg/m2 sobre la base del área de superficie corporal. En otra modalidad, la dosis es 3 mg/m2, 6 mg/m2, 9 mg/m2, 12 mg/m2, 15 mg/m2, 18 mg/m2, 21 mg/m2 24 mg/m2, 25 mg/m2, 27 mg/m2, 36 mg/m2, 48 mg/m2 o 50 mg/m2. En una modalidad, la dosis es 15 mg/m2 sobre la base del área de superficie corporal. En otra modalidad, la dosis es 25 mg/m2 sobre la base del área de superficie corporal. En otra modalidad, la dosis es 30 mg/m2 sobre la base del área de superficie corporal. En una modalidad, la dosis es 50 mg/m2 sobre la base del área de superficie corporal . En otra modalidad, la dosis es 15 mg/m2 a 80 mg/m2 sobre la base del área de superficie corporal. En otra modalidad, la dosis es 15 mg/m2 a 75 mg/m2 sobre la base del área de superficie corporal. En otra modalidad, la dosis es 20 mg/m2 a 65 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es 30 mg/m2 a 50 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es 15 mg/m2, 20 mg/m2, mg/m2, 30 mg/m2, 35 mg/m2, 40 mg/m2, 45 mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2, 60 mg/m2, 65 mg/m2, 70 mg/m2, 75 mg/m2 u 80 mg/m2 sobre la base del área de superficie corporal.

La dosis administrada de SNS-595 puede expresarse en unidades diferentes a mg/m2. Por ejemplo, las dosis pueden expresarse como mg/kg. Alguien con experiencia ordinaria en la técnica puede conocer fácilmente cómo convertir dosis de mg/m2 a mg/kg para dar la altura o peso o ambos de un sujeto (véase, http: ///www. fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm) . Por ejemplo, una dosis de 1 mg/m2 a 30 mg/m2, para un humano de 65 kg, es aproximadamente igual a 0.026 mg/kg a 0.79 mg/kg. En otro ejemplo, una dosis de 3 mg/m2, para un humano de 65 kg, es aproximadamente igual a 0.078 mg/kg. En otro ejemplo, una dosis de 15 mg/m2 a 80 mg/m2, para un humano de 65 kg, es aproximadamente igual a 0.39 mg/kg a 2.11 mg/kg. En ciertas modalidades, la dosis administrada de SNS-595 puede suministrarse como una dosis única tal como, por ejemplo, una inyección rápida IV de 10-15 minutos de duración (por ejemplo, una inyección IV única de bolo) o en el transcurso del tiempo tal como, por ejemplo, un periodo de 24 horas (por ejemplo, infusión continua en el transcurso del tiempo o dosis divididas de bolo en el transcurso del tiempo) y se repite según sea necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente una enfermedad estable o regresión, o hasta que el paciente experimente progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La enfermedad estable, o la carencia de la misma, se determina por métodos conocidos en la técnica, tales como evaluación de los síntomas del paciente, examen físico y otras modalidades comúnmente aceptadas de evaluación . La cantidad de la composición farmacéutica, administrada de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente, dependerá del mamífero que se está tratando, la severidad del trastorno o síntoma del trastorno, la forma de administración, la frecuencia de administración y el juicio del médico que receta. En algunas modalidades, la frecuencia de administración está en el intervalo de aproximadamente una dosis diaria a aproximadamente una dosis mensual. En ciertas modalidades, la administración es una vez al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana, una vez cada semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas. En una modalidad, la composición farmacéutica proporcionada en la presente se administra en forma semanal. En ciertas modalidades, el SNS-595 se administra en forma cíclica a un paciente. La terapia en ciclos involucra la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguida por un descanso durante un periodo de tiempo, y repetir esta administración secuencial. La terapia en ciclos puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos colaterales de una de las terapias, y/o mejora la eficacia del tratamiento.

Consecuentemente, en una modalidad, el SNS-595 se administra en forma semanal en dosis únicas o divididas en un ciclo de tres a seis semanas con un periodo de descanso de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 días. En otra modalidad, el SNS-595 se administra en forma semanal en dosis únicas o divididas durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, cinco semanas o seis semanas con un periodo de descanso de 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 ó 30 días. En algunas modalidades, el periodo de espera es de 14 días. En algunas modalidades, el periodo de espera es de 28 días. En una modalidad, el periodo de espera es hasta que haya suficiente recuperación de la médula ósea. La frecuencia, número y longitud de los ciclos de dosificación pueden incrementarse o disminuirse. De esta manera, otra modalidad abarca la administración de SNS-595 durante más ciclos de los que son típicos cuando se administra solo. En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 150 mg/m2 de SNS-595 a un paciente; ii) esperar un periodo de por lo menos un día donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 150 mg/m2 de SNS-595 al paciente. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de 1 mg/m2-100 mg/m2 en las etapas i) y iii) . En una modalidad, por ejemplo, en los métodos para tratamiento de ciertas leucemias, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 10 mg/m2-150 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero; ii) esperar un periodo de por lo menos un día donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; iii) administrar otra dosis de aproximadamente 10 mg/m2-150 mg/m2 de SNS-595 al mamífero; y, iv) repetir las etapas ii)-iii) una pluralidad de veces. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de 10 mg/m2-100 mg/m2 en las etapas i) y iii) . En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595 a un paciente; ii) esperar un periodo de por lo menos un día donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595 al paciente. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 48 mg/m2 de SNS-595 a un paciente; ii) esperar un periodo de por lo menos un día donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 48 mg/m2 de SNS-595 al paciente. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 a un paciente; ii) esperar un periodo de por lo menos un día donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 al paciente. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 en las etapas i) y iii). Todavía en otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 15 mg/m2 en las etapas i) y iii) . Todavía en otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 40 mg/m2, aproximadamente 1.5 mg/m2 a 30 mg/m2, aproximadamente 2 mg/m2 a 25 mg/m2 o aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 en las etapas i) y iii) . En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis dé aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 en las etapas i) y iii) . Todavía en otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 75 mg/m2 en las etapas i) y iii) . Todavía en otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 20 mg/m2 a 65 mg/m2, aproximadamente 30 mg/m2 a 50 mg/m2, aproximadamente 35 mg/m2, aproximadamente 40 mg/m2 o aproximadamente 45 mg/m2 en las etapas i) y iii) . En los métodos anteriores, por ejemplo, si el periodo de espera fuera de 6 días, entonces la dosis inicial de SNS-595 se administra en el Día 1 (etapa i) ; el periodo de espera es de seis días (etapa ii) ; y la siguiente dosis de SNS-595 se administra en el Dia 8 (etapa iii) . Otros periodos ejemplares de tiempo incluyen 2 dias, 3 días, 5 días, 7 días, 10 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 17 dias, 20 dias, 27 dias y 28 dias. En otra modalidad, el periodo de espera es de por lo menos 2 dias y las etapas ii) hasta iii) se repiten por lo menos tres veces. En otra modalidad, el periodo de espera es de por lo menos 3 dias y las etapas ii) hasta iii) se repiten por lo menos cinco veces. En otra modalidad, el periodo de espera es de por lo menos 3 dias y las etapas ii) hasta iii) se repiten por lo menos tres veces. En otra modalidad, el periodo de espera es de por lo menos 3 dias y las etapas ii) hasta iii) se repiten por lo menos cinco veces. En otra modalidad, el periodo de espera es de por lo menos 6 dias y las etapas ii) hasta iii) se repiten por lo menos tres veces. En otra modalidad, el periodo de espera es de por lo menos 6 dias y las etapas ii) hasta iii) se repiten por lo menos cinco veces. En otra modalidad, el periodo de espera es de por lo menos 14 días y las etapas ii) hasta iii) se repiten por lo menos tres veces. En otra modalidad, el periodo de espera es de por lo menos 20 días y las etapas ii) hasta iii) se repiten por lo menos tres veces. En otra modalidad, el periodo de espera es de por lo menos 20 días y las etapas ii) hasta iii) se repiten por lo menos cinco veces. En otra modalidad, el periodo de espera es de por lo menos 28 días y las etapas ii) hasta iii) se repiten por lo menos tres veces. En otra modalidad, el periodo de espera es de por lo menos 27 días y las etapas ii) hasta iii) se repiten por lo menos cinco veces. En otra modalidad, el periodo de espera es de por lo menos 28 días y las etapas ii) hasta iii) se repiten por lo menos cinco veces. En otra modalidad, el método de dosificación comprende administrar una dosis de SNS-595 dos veces a la semana (dosificación en los días 1, 4, 8 y 11) a un mamífero. En otra modalidad, el método de dosificación comprende administrar una dosis semanal de SNS-595 a un mamífero. En otra modalidad, el método de dosificación comprende administrar una dosis de SNS-595 a un mamífero cada dos semanas. En otra modalidad, el método de dosificación comprende administrar una dosis de SNS-595 a un mamífero cada tres semanas. En otra modalidad, el método de dosificación comprende administrar una dosis de SNS-595 a un mamífero cada cuatro semanas.

En otra modalidad, el método de dosificación comprende un ciclo en donde el ciclo comprende administrar una dosis de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana durante tres semanas, seguida por un periodo de por lo menos 14 días donde no se administra SNS-595 al mamífero y en donde el ciclo se repite una pluralidad de veces. En otra modalidad, el periodo donde no se administra SNS-595 es de 14 días. En otra modalidad, el periodo donde no se administra SNS-595 es de 21 días. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 100 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana durante 3 semanas; ii) esperar un periodo de 14 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 100 mg/m2 de SNS-595 al mamífero una vez a la semana durante 3 semanas. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana durante 3 semanas; ii) esperar un periodo de 14 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595 al mamífero una vez a la semana durante 3 semanas. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 60 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana durante 3 semanas; ii) esperar un periodo de 14 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 60 mg/m2 de SNS-595 al mamífero una vez a la semana durante 3 semanas. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2-50 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana durante 3 semanas; ii) esperar un periodo de 14 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; iii) administrar otra dosis de aproximadamente 1 mg/m2-50 mg/m2 de SNS-595 al mamífero una vez a la semana durante 3 semanas; y, iv) repetir las etapas ii)-iii) una pluralidad de veces. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 48 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana durante 3 semanas; ii) esperar un periodo de 14 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 48 mg/m2 de SNS-595 al mamífero una vez a la semana durante 3 semanas. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana durante 3 semanas; ii) esperar un periodo de 14 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 al mamífero una vez a la semana durante 3 semanas. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 2 mg/m2 a 40 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana durante 3 semanas; ii) esperar un periodo de 14 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 2 mg/m2 a 40 mg/m2 de SNS-595 al mamífero una vez a la semana durante 3 semanas. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana durante 3 semanas; ii) esperar un periodo de 14 dias donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 al mamífero una vez a la semana durante 3 semanas. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana durante 3 semanas (por ejemplo, dosificación en los días 1, 8 y 15) ; ii) esperar un periodo de por lo menos 28 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 al mamífero una vez a la semana durante 3 semanas. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero dos veces a la semana durante 2 semanas (dosificación en los días 1, 4, 8 y 11); ii) esperar un periodo de por lo menos 28 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 al mamífero dos veces a la semana durante 2 semanas (dosificación en los días 1, 4, 8 y 11) . En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces . En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana durante 3 semanas (por ejemplo, dosificación en los días 1, 8 y 15) ; ii) esperar un periodo de 28 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 al mamífero una vez a la semana durante 3 semanas. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero dos veces a la semana durante 2 semanas (dosificación en los días 1, 4, 8 y 11); ii) esperar un periodo de 28 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 al mamífero dos veces a la semana durante 2 semanas (dosificación en los días 1, 4, 8 y 11) . En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces . En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana durante 3 semanas; ii) esperar un periodo de 14 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 al mamífero una vez a la semana durante 3 semanas. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana durante 3 semanas (por ejemplo, dosificación en los días 1, 8 y 15) ; ii) esperar un periodo de por lo menos 28 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 al mamífero una vez a la semana durante 3 semanas. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero dos veces a la semana durante 2 semanas (dosificación en los días 1, 4, 8 y 11); ii) esperar un periodo de por lo menos 28 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 al mamífero dos veces a la semana durante 2 semanas (dosificación en los días 1, 4, 8 y 11). En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces . En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana durante 3 semanas (por ejemplo, dosificación en los días 1, 8 y 15) ; ii) esperar un periodo de 28 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 al mamífero una vez a la semana durante 3 semanas. En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: i) administrar una dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero dos veces a la semana durante 2 semanas (dosificación en los días 1, 4, 8 y 11); ii) esperar un periodo de 28 días donde al mamífero no se le administra ningún SNS-595; y iii) administrar otra dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 al mamífero dos veces a la semana durante 2 semanas (dosificación en los días 1, 4, 8 y 11) . En una modalidad, las etapas ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces . En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de 1 mg/m2 a 100 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de 1 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de 1 mg/m2 a 60 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de 1 mg/m2 a 48 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de 1 g/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 2 mg/m2 a 40 mg/m2 una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 15 mg/m2 una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de 15 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de 20 mg/m2 a 65 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de 30 mg/m2 a 50 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces. En algunas modalidades, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 40 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana (por ejemplo, dosificación en los días 1, 8 y 15) , en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces, seguido por un periodo de espera de por lo menos 28 días. En algunas modalidades, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 40 mg/m2 de SNS-595 a un paciente dos veces a la semana (dosificación en los días 1, 4, 8 y 11), en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces, seguido por un periodo de espera de por lo menos 28 dias. En algunas modalidades, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 40 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana (por ejemplo, dosificación en los dias 1, 8 y 15), en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces, seguido por un periodo de espera de 28 dias. En algunas modalidades, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 40 mg/m2 de SNS-595 a un paciente dos veces a la semana (dosificación en los dias 1, 4, 8 y 11), en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces, seguido por un periodo de espera de 28 días. En algunas modalidades, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana (por ejemplo, dosificación en los dias 1, 8 y 15) , en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces, seguido por un periodo de espera de por lo menos 28 dias. En algunas modalidades, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 a un paciente dos veces a la semana (dosificación en los dias 1, 4, 8 y 11) , en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces, seguido por un periodo de espera de por lo menos 28 dias. En algunas modalidades, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana (por ejemplo, dosificación en los dias 1, 8 y 15) , en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces, seguido por un periodo de espera de 28 dias. En algunas modalidades, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2 de SNS-595 a un paciente dos veces a la semana (dosificación en los dias 1, 4, 8 y 11), en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces, seguido por un periodo de espera de 28 días. En algunas modalidades, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana (por ejemplo, dosificación en los dias 1, 8 y 15) , en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces, seguido por un periodo de espera de por lo menos 28 dias. En algunas modalidades, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a un paciente dos veces a la semana (dosificación en los dias 1, 4, 8 y 11), en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces, seguido por un periodo de espera de por lo menos 28 dias. En algunas modalidades, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana (por ejemplo, dosificación en los dias 1, 8 y 15), en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces, seguido por un periodo de espera de 28 dias. En algunas modalidades, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a un paciente dos veces a la semana (dosificación en los dias 1, 4, 8 y 11), en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos tres veces, seguido por un periodo de espera de 28 dias. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2-50 mg/m2 de SNS-595 a un mamífero una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos dos veces. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 2 mg/m2-40 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 3 mg/m2-24 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 4 mg/m2-20 mg/m2. 6.4 REGÍMENES EJEMPLARES DE DOSIFICACIÓN Los regímenes ejemplares de dosificación, en relación con cánceres específicos, se proporcionan en lo siguiente. Estos regímenes de dosificación pretenden ser ilustrativos, pero no exclusivos. En un aspecto, se proporciona un método para tratar un tumor sólido. El método comprende: i) administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 100 mg/m2 de SNS-595 a un paciente; ii) esperar un periodo de por lo menos seis días, donde al sujeto no se le administra ningún SNS-595; iii) administrar otra dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 100 mg/m2 de SNS-595 al paciente; y, iv) repetir las etapas ii)-iii) una pluralidad de veces . En otro aspecto, un método para tratar tumores sólidos comprende administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos dos veces. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2. En otro aspecto, el método para tratar tumores sólidos comprende administrar una dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 40 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana durante tres semanas, seguida por un periodo de por lo menos dos semanas donde no se administra SNS-595 al sujeto y en donde el ciclo se repite una pluralidad de veces. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 15 mg/m2 a 35 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 20 mg/m2 a 30 mg/m2. En otra modalidad, la dosis es aproximadamente 20 mg/m2 a 25 mg/m2. En otro aspecto, el método para tratar tumores sólidos comprende administrar una dosis de aproximadamente 35 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez en un periodo de tres semanas, en donde el periodo de tres semanas comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos dos veces. En otro aspecto, un método para tratar malignidades hematológicas se proporciona en la presente. En cierta modalidad, tales métodos comprenden administrar una dosis de aproximadamente 20 mg/m2 a 60 mg/m2 de SNS-595 a un paciente. En pacientes que se consideran fuertemente pretratados ("pacientes fuertemente pretratados" ) , el método comprende administrar una dosis de 35 mg/m2 a 60 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez en un periodo de tres semanas, en donde el periodo de tres semanas comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos dos veces. En otra modalidad, el método para tratar un paciente fuertemente pretratado comprende administrar una dosis de 40 mg/m2 a 50 mg/m2. En otra modalidad, el método para tratar un paciente fuertemente pretratado comprende administrar una dosis de 45 mg/m2 a 50 mg/m2. Un paciente fuertemente pretratado se define como se describe por Tolcher et al., J. Clin. Oncol. 19: 2937-2947 (2001) y es un paciente que se ha tratado previamente con más de seis cursos de un régimen de quimioterapia que contiene agentes alquilantes, más de dos cursos de carboplatina o mitomicina C, cualquier régimen anterior que contiene nitrosourea, irradiación al 25% de las áreas que contienen médula ósea, quimioterapia en altas dosis que requiere reinfusiones de células madre hematopoyéticas o metástasis ampliamente difundidas al hueso. Los pacientes que no se han tratado previamente por sus tumores sólidos o que se han tratado pero no se consideran fuertemente pretratados, son pretratados en forma mínima ("pacientes pretratados en forma mínima") . Para tratar pacientes pretratados en forma mínima, el método comprende administrar una dosis de 45 mg/m2 a 80 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez en un periodo de tres semanas, en donde el periodo de tres semanas comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos dos veces. En otra modalidad, el método para tratar un paciente pretratado en forma mínima comprende administrar una dosis de 50 mg/m2 a 75 mg/m2. En otra modalidad, el método para tratar un paciente pretratado en forma mínima comprende administrar una dosis de 55 mg/m2 a 70 mg/m2. En otra modalidad, el método para tratar un paciente pretratado en forma mínima comprende administrar una dosis de 55 mg/m2 a 65 mg/m2. En otro aspecto, se proporciona un método para tratar un cáncer hematológico, tal como leucemias y linfomas. El método comprende: i) administrar una dosis de 10 mg/m2-50 mg/m2 de SNS-595 a un paciente; ii) esperar un periodo de por lo menos dos días, donde al sujeto no se le administra ningún SNS-595; iii) administrar otra dosis de 10 mg/m2-50 mg/m2 de SNS-595 al paciente; y, iv) repetir las etapas ii)-iii) una pluralidad de veces . En una modalidad, el periodo de espera es de seis dias. En otra modalidad, el periodo de espera es de dos días. En otra modalidad, el periodo de espera es de tres dias. En una modalidad, el método para tratar la malignidad hematológica comprende administrar una dosis de aproximadamente 20 mg/m2, 22 mg/m2, 25 mg/m2, 27 mg/m2 o 30 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos dos veces. En una modalidad, el método para tratar la malignidad hematológica comprende administrar una dosis de aproximadamente 25 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos dos veces. Otros programas de dosificación útiles para el tratamiento de pacientes con malignidades hematológicas pueden incluir aproximadamente 25 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2 administrados dos veces a la semana durante dos semanas. En otra modalidad, los programas de dosificación usados en el tratamiento de malignidades hematológicas incluyen aproximadamente 30 mg/m2 a aproximadamente 45 mg/m2 administrados dos veces a la semana durante dos semanas. En otra modalidad, los programas de dosificación para el tratamiento de malignidades hematológicas incluyen 30, 35, 40 ó 45 mg/m2 administrados dos veces a la semana durante dos semanas . En una modalidad, el método para tratar la malignidad hematológica comprende administrar una dosis de aproximadamente 40 mg/m2, 45 mg/m2, 50 mg/m2, 55 mg/m2 o 60 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez en dos semanas, en donde el periodo de dos semanas comprende un ciclo de tratamiento. En una modalidad, el método para tratar la malignidad hematológica comprende administrar una dosis de aproximadamente 50 mg/m2 de SNS-595 a un paciente una vez en dos semanas, en donde el periodo de dos semanas comprende un ciclo de tratamiento. 6.5 TERAPIA DE COMBINACIÓN En los métodos y composiciones proporcionadas en la presente, el SNS-595 puede usarse con o combinarse con otros compuestos farmacológicamente activos ("segundos agentes activos") . Se cree que ciertas combinaciones funcionan de manera sinergistica en el tratamiento de tipos particulares de cánceres. El SNS-595 también puede funcionar para aliviar los efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y algunos segundos agentes activos pueden usarse para aliviar los efectos adversos asociados con el SNS-595. 6.5.1 Segundos agentes activos Uno o más segundos ingredientes o agentes activos pueden usarse en los métodos y composiciones proporcionadas en la presente junto con el SNS-595. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas sintéticas inorgánicas, organometálicas u orgánicas). Ejemplos de agentes activos de molécula grande incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento hematopoyético, citocinas y anticuerpos monoclonales y policlonales, particularmente anticuerpos terapéuticos para antígenos de cáncer. Los agentes activos típicos de molécula grande son moléculas biológicas, tales como proteínas que se presentan en forma natural o elaboradas artificialmente. Las proteínas que son particularmente útiles, en los métodos y composiciones proporcionadas en la presente, incluyen proteínas que estimulan la supervivencia y/o proliferación de células precursoras hematopoyéticas y células poyéticas inmunológicamente activas in vitro o in vivo. Otras estimulan la división y diferenciación de progenitores eritroides comprometidos en células in vitro o in vivo. Proteínas particulares incluyen, pero no se limitan a: interleucinas , tales como IL-2 (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") y canaripox IL-2), IL-10, IL-12 e IL-18; interferones , tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, interferón beta-I a, e interferón gamma-I b; GM-CF y GM-CSF; y EPO. Proteínas particulares que pueden usarse en los métodos y composiciones incluyen, pero no se limitan a: filgrastim, el cual se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) y sus derivados incluyendo, pero no limitados a pegfilgrastim; sargramostim, el cual se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Leukine® (Immunex, Seattle, A) ; EPO recombinante, la cual se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA) ; epoyetina alfa; y darbepoyetina alfa. Las formas recombinantes y mutadas de GM-CSF pueden prepararse como se describe en las Patentes Norteamericanas nos. 5,391,485; 5,393,870 y 5,229,496, de las cuales todas se incorporan en la presente para referencia. Las formas recombinantes y mutadas de G-CSF pueden prepararse como se describe en las Patentes Norteamericanas nos. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823 y 5,580,755, de las cuales todas se incorporan en la presente para referencia. También se proporcionan proteínas nativas, que se presentan en forma natural y recombinantes para su uso en combinación con SNS-595. Además se abarcan mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas que se presentan en forma natural que exhiben, in vivo, por lo menos un poco de la actividad farmacológica de las proteínas sobre las cuales se basan. Ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a, proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas que se presentan de manera natural de las proteínas. También por el término "mutantes" se abarcan proteínas que carecen de porciones de carbohidratos normalmente presentes en sus formas que se presentan de manera natural (por ejemplo, formas no glicosiladas) . Ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a, derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas al fusionar IgGl o IgG3 a la proteína o porción activa de la proteína de interés. Véase, por ejemplo, Penichet, M.L. y orrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001) . Los anticuerpos que pueden usarse en combinación con SNS-595 incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales . Ejemplos de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (Herceptin®) , rituximab (Rituxan®) , bevacizumab (Avastin™) , pertuzumab (Omnitarg™) , tositumomab (Bexxar®) , edrecolomab (Panorex®) y G250. El SNS-595 también puede combinarse con o usarse en combinación con, anticuerpos anti-TNF-a y/o anticuerpos anti-EGFR tales como, por ejemplo, Erbitux® o panitumumab. Los agentes activos de molécula grande pueden administrarse en forma de vacunas contra cáncer. Por ejemplo, las vacunas que secretan o provocan la secreción de citocinas tales como IL-2, G-CSF y GM-CSF, pueden usarse en los métodos y composiciones farmacéuticas proporcionadas. Véase, por ejemplo, Emens, L. A., et al., Curr. Opinión Mol Ther. 3(1): 77-84 (2001) . En contraste con la regla general de que los fármacos con diferentes mecanismos de acción deben seleccionarse para maximizar la probabilidad de aditividad o sinergia (véase por ejemplo, Page, R. and Takimoto, C, "Principies of Chemotherapy", Cáncer Management : A Multidisciplinary Approach (2001), p. 23), se encontró que las combinaciones que comprenden SNS-595 y un segundo agente que también impide la síntesis de ADN son aditivas o sinergísticas . Como se usa en la presente, un agente impide la síntesis de ADN cuando afecta directa o indirectamente la capacidad de una célula de sintetizar ADN o de reparar el daño al ADN. El agente puede interactuar directamente con el ADN (por ejemplo, unirse a o intercalarse con) o puede unirse a una proteína de unión a ADN que se involucra en la síntesis de ADN o reparación de ADN. En general, un agente que impide la síntesis de ADN es activo durante la fase S pero no necesita ser específico de la fase S. Dado que el SNS-595 afecta la ruta DNA-PK, el segundo agente puede ser un agente que media su citotoxicidad a través de la ruta DNA-PK. Un ejemplo es un agente que inhibe la reparación por asociación de extremos no homólogos, tales como los inhibidores de DNA-PK. Como se usa en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "inhibidor de DNA-PK" significa un agente que inhibe o interfiere con una ruta de señalización mediada por DNA-PK. La inhibición de la actividad de DNA-PK puede ser directa (por ejemplo, un inhibidor catalítico de DNA-PK en sí) o indirecta (por ejemplo, un agente que interfiere con la formación del complejo DNA-PK activo (DNA-PK, Ku70 y Ku80)). Otros ejemplos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de ligasa IV y agentes que aumentan la apoptosis tales como, pero no limitados a, activadores de caspasa 9, activadores de caspasa 3 e inhibidores de Hsp90. Los segundos agentes activos que son moléculas pequeñas también pueden usarse para aliviar los efectos adversos asociados con la administración de SNS-595. Sin embargo, como algunas moléculas grandes, se cree que muchos son capaces de proporcionar un efecto sinergístico cuando se administran (por ejemplo, antes, después o simultáneamente) con SNS-595. Ejemplos de segundos agentes activos de molécula pequeña incluyen, pero no se limitan a, agentes contra cáncer, antibióticos, agentes inmunosupresores y esteroides. Ejemplos de agentes contra cáncer incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes, agentes antineoplásicos , antimetabolitos (por ejemplo, análogos de folato, análogos de purina, análogos de adenosina, análogos de pirimidina y ureas sustituidas), complejos de coordinación de platino, inhibidores de topoisomerasa II y radiación. Agentes específicos contra cáncer incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarabicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina ; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfan; cactinomicina ; calusterona; capecitablina ; caracemida; carbetimer; carboplatina ; carmustina; clorhidrato de carubicin; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2); clórambucil; cirolemicina ; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina ; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina ; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina ; enloplatina ; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; erlotinib; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida ; floxuridina; fosfato de fludarabina ; fluorouracilo; flurocitabina ; fosquidona; fostriecina sódica; gefitinib; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecano; clorhidrato de irinotecano; acetato de lanreotido; letrozol; acetato de leuprolido; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol ; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasá ; peliomicina; pemetrexed; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida ; pipobroman; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona ; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazoturina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; taxotero; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanidina ; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina ; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; uramustina; uredepa; vapreótido; verteporfina ; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; y clorhidrato de zorubicina. Otros fármacos contra cáncer incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina ; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogénesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina 1 morfogenética de anti-diferenciación dorsal; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno ; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butioninsulfoximina ; calcipotriol ; calfostina C; derivados de camptotecina ; capecitabina ; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol ; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS); castanoespermina ; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalinsulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A ; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citoestatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona ; dexifosfamida ; dexrazoxano; dexverapamil ; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina ; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina ; elemeno; emitefur; epirubicina; epristérido; análogo de estramustina ; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finastérido; flavopiridol ; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina ; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio-texafirina; nitrato de galio; galocitabina ; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametilenbisacetamida ; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina ; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (por ejemplo, Gleevec®) ; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes ; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento tipo insulina; agonistas de interferón; interferones ; interleucinas ; iobenguano; iododoxorubicina ; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; j asplaquinolida ; kahalalido F; triacetato de lamelarina N; lanreótido; leinamicina ; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; alfa interferón de leucocito; leuprólido+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofilico; compuestos de platino lipofilico; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutetio; lisofilina; péptidos liticos; maitansina; manoestatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisin; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos mitotoxina-saporina ; mitoxantrona ; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil-lipido A+pared celular de myobacterium sk; mopidamol; agente de mostaza contra cáncer; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®) ; O6-bencilguanina; octreótido; oquicenona; oligonucleótidos ; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citoquina; ormaplatina ; osaterona; oxaliplatina ; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol ; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sódico de pentosán; pentoestatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perililico; fenazinomicina ; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo platino-triamina ; porfimer sódico; porfiromicina ; prednisona; propil bis-acridona ; prostaglandina J2 ; inhibidores del proteasoma; modulador inmune basado en proteina A; inhibidor de proteina cinasa C; inhibidor de proteina cinasa C, inhibidores de proteina cinasa C, microalgales ; inhibidores de proteina tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada-polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de ras farnesil proteina transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; roituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de transducción de señales; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteina de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongiestatina 1; escualamina ; estipiamida; inhibidores de estromelisina ; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina ; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; trombopoyetina mimética; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina ; timotrinan; hormona estimulante de tiroides; etiletiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de la traducción; tretinoina; triacetiluridina ; triciribina; trimetrexato; triptorelina ; tropisetron; turostérido; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreótido; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y estimalámero de zinoestatina . Los segundos agentes activos específicos incluyen, pero no se limitan a, rituximab, oblimersen (Genasense®) , remicade, docetaxel, celecoxib, melfalano, dexametasona (Decadron®) , esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etopósido, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotero, fluorouracilo, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A) , capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina liposómica, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil®) , paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sódico de estramustina (Emcyt®) , sulindaco y etopósido. En ciertas modalidades, el segundo agente activo es etopósido, daunomicina, actinomicina D, mitomicina C, cisplatina, carboplatina, pemetrexed, metotrexato, Ara-C, 5-FU, wortmanina, gemcitabina, geldanamicina o una combinación de los mismos. En otras modalidades, el segundo agente activo es un agente de cuidado sintomático. Un ejemplo de agente de cuidado sintomático es un antiemético. Agentes antieméticos específicos incluyen, pero no se limitan a, fenotiazinas, butirofenonas , benzodiazapinas , corticosteroides, antagonistas de serotonina, canabinoides y antagonistas del receptor ???. Ejemplos de antieméticos de fenotiazina incluyen, pero no se limitan a, proclorperazina y trimetobenzamida . Ejemplos del antiemético de butirofenona incluyen, pero no se limitan a, haloperidol. Ejemplos del antiemético de benzodiazepina incluyen, pero no se limitan a, lorazepam. Ejemplos del antiemético de corticosteroides incluyen, pero no se limitan a, dexametasona . Ejemplos del antiemético de antagonista de serotonina incluyen, pero no se limitan a, ondansetron, granisetron y dolasetron. Ejemplos del antiemético de canabinoides incluyen, pero no se limitan a, dronabinol . Ejemplos de antagonistas del receptor de NKi incluyen, pero no se limitan a, aprepitant. Las dosis y regímenes de dosificación de los agentes antieméticos deben depender de la indicación específica que se está tratando, edad y condición de un paciente, y la severidad de los efectos adversos, y puede ajustarse por consiguiente por aquellos con experiencia en la técnica. Ejemplos de dosis y regímenes de dosificación pueden encontrarse, por ejemplo, en The Physician' s Desk Reference. 6.5.2 Métodos Ejemplares de Terapia de Combinación En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente comprenden administrar SNS-595 en combinación con uno o más segundos agentes activos, y/o en combinación con terapia de radiación o cirugía. La administración de SNS-595 y los segundos agentes activos a un paciente puede ocurrir simultánea o secuencialmente por las mismas o diferentes rutas de administración. La conveniencia de una ruta particular de administración empleada para un agente activo particular dependerá del agente activo en sí (por ejemplo, si puede administrarse en forma oral sin descomponerse antes de entrar a la corriente sanguínea) y la enfermedad que se está tratando. Las rutas recomendadas de administración para los segundos agentes activos se conocen por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference (60a ed., 2006). En una modalidad, el segundo agente activo se administra en forma intravenosa o subcutánea y una vez o dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 375 mg o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. En una modalidad, el segundo agente activo es rituximab, oblimersen (Genasense®) , GM-CSF, G-CSF, EPO, taxotero, irinotecano, dacarbazina, ácido transretinoico, topotecano, pentoxifllina, ciprofloxacina, dexametasona, vincristina, doxorubicina, inhibidor de COX-2, IL2, IL8, IL 18, IFN, Ara-C, vinorelbina o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, el segundo agente activo es etopósido, daunomicina, actinomicina D, mitomicina C, cisplatina, carboplatina, pemetrexed, metotrexato, Ara-C, 5-FU, wortmanina, geldanamicina, gemcitabina o una combinación de los mismos. En otra modalidad, en la presente se proporcionan métodos para tratar, prevenir y/o manejar malignidades hematológicas , los cuales comprenden administrar SNS-595 en conjunción con (por ejemplo, antes, durante o después) terapia convencional incluyendo, pero no limitada a, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación u otra terapia no basada en fármacos actualmente usada para tratar, prevenir o manejar el cáncer. Sin limitarse por la teoría, se cree que el SNS-595 puede proporcionar efectos aditivos o sinergísticos cuando se da de manera concurrente con la terapia convencional. En ciertas modalidades, el segundo agente activo se co-administra con SNS-595 o se administra con 1-50 horas de retraso. En ciertas modalidades, el SNS-595 se administra primero, seguido por la administración con el segundo agente activo con 1-50 horas de retraso. En otras modalidades, el segundo agente activo se administra primero, seguido por la administración de SNS-595 con 1-50 horas de retraso. En alguna modalidad, el retraso es de 24 horas. En una modalidad, el SNS-595 puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 mg/m2, l a aproximadamente 60 mg/m2, 1 a aproximadamente 48 mg/m2, 1 a aproximadamente 24 mg/m2, 1 a aproximadamente 50 mg/m2, aproximadamente 1 a aproximadamente 40 mg/m2, aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/m2, aproximadamente 3 a aproximadamente 30 mg/m2, aproximadamente 3 a aproximadamente 24 mg/m2 solo o en combinación con un segundo agente activo descrito en la presente, antes de, durante o después del uso de terapia convencional. En otra modalidad, los métodos proporcionados en la presente comprenden: a) administrar a un paciente, en necesidad del mismo, una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 75 mg/m2 de SNS-595 y b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de cuidado sintomático . En una modalidad, el segundo agente es un agente alquilante. En otra modalidad, el agente alquilante es un sulfonato de alquilo y el cáncer que se está tratando es leucemia o linfoma. En otra modalidad, el sulfonato de alquilo es bisulfano. En otra modalidad, el sulfonato de alquilo es busulfano y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis diaria de por lo menos 1 mg. En otra modalidad, el sulfonato de alquilo es busulfano y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis oral diaria de entre aproximadamente 2 mg y 8 mg. En otra modalidad, el sulfonato de alquilo es busulfano y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis oral diaria de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 3 mg. En otra modalidad, el agente alquilante es una mostaza de nitrógeno y el cáncer que se está tratando es cáncer de vejiga, cáncer de mama, enfermedad de Hodgkin, leucemia, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer ovárico o cáncer testicular. En otra modalidad, la mostaza de nitrógeno es clorambucil. En otra modalidad, la mostaza de nitrógeno es clorambucil y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 0.1 mg/kg. En otra modalidad, la mostaza de nitrógeno es clorambucil y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis oral diaria de entre aproximadamente 0.1 mg/kg y aproximadamente 0.2 mg/kg durante tres a seis semanas. En otra modalidad, la mostaza de nitrógeno es clorambucil y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis de 0.4 mg/kg cada tres a cuatro semanas. En otra modalidad, la mostaza de nitrógeno es ciclofosfamida . En otra modalidad, la mostaza de nitrógeno es ciclofosfamida y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de por lo menos 10 mg/kg. En otra modalidad, la mostaza de nitrógeno es ciclofosfamida y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg cada siete a diez días. En otra modalidad, la mostaza de nitrógeno es ciclofosfamida y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis diaria oral de entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg. En otra modalidad, la mostaza de nitrógeno es melfalano. En otra modalidad, la mostaza de nitrógeno es melfalano y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis oral diaria de por lo menos 2 mg. En otra modalidad, la mostaza de nitrógeno es melfalano y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis oral diaria de 6 mg durante dos a tres semanas, sin melfalano durante dos a cuatro semanas y luego una dosis oral diaria de entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 4 mg. En otra modalidad, la mostaza de nitrógeno es melfalano y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis oral diaria de 10 mg/m2 durante cuatro días cada cuatro a seis semanas. En otra modalidad, el agente alquilante es una nitrosourea y el cáncer que se está tratando es tumor cerebral, cáncer colorectal, enfermedad de Hodgkin, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma o melanoma. En otra modalidad, la nitrosourea es carmustina. En otra modalidad, la nitrosourea es carmustina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 150 mg/m2. En otra modalidad, la nitrosourea es carmustina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de entre aproximadamente 150 mg/m2 y 200 mg/m2 cada seis a ocho semanas. En otra modalidad, el agente alquilante es un triazeno y el cáncer que se está tratando es enfermedad de Hodgkin, melanoma, neuroblastoma o sarcoma de tejidos blandos. En otra modalidad, el triazeno es dacarbazina. En otra modalidad, el triazeno es dacarbazina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa diaria de entre aproximadamente 2.0 mg/kg y aproximadamente 4.5 mg/kg durante diez días cada cuatro semanas. En otra modalidad, el triazeno es dacarbazina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa diaria de 250 mg/m2 durante cinco dias cada tres semanas. En otra modalidad, el triazeno es dacarbazina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de 375 mg/m2 cada dieciséis dias. En otra modalidad, el triazeno es dacarbazina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de 150 mg/m2 durante cinco dias cada cuatro semanas. En otra modalidad, el segundo agente es un antibiótico antineoplásico y el cáncer que se está tratando es cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer en cabeza y cuello, enfermedad de Hodgkin, leucemia, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer ovárico, sarcoma, cáncer de piel, cáncer testicular o cáncer de tiroides. En otra modalidad, el antibiótico es bleomicina. En otra modalidad, el antibiótico es bleomicina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 10 unidades/m2. En otra modalidad, el antibiótico es bleomicina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre aproximadamente 10 unidades/m2 y aproximadamente 20 unidades/m2 por semana o dos veces a la semana. En otra modalidad, el antibiótico es dactinomicina . En otra modalidad, el antibiótico es dactinomicina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 0.01 mg/kg. En otra modalidad, el antibiótico es dactinomicina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa diaria de entre aproximadamente 0.010 mg/kg y aproximadamente 0.015 mg/kg durante cinco días cada tres semanas. En otra modalidad, el antibiótico es dactinomicina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de 2 mg/m2 cada tres o cuatro semanas. En otra modalidad, el antibiótico es daunorubicina . En otra modalidad, el antibiótico es daunorubicina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 30 mg/m2. En otra modalidad, el antibiótico es daunorubicina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa diaria de entre aproximadamente 30 mg/m2 y aproximadamente 45 mg/m2 durante tres días. En otra modalidad, el antibiótico es una preparación liposómica de daunorubicina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de 40 mg/m2 cada dos semanas. En otra modalidad, el antibiótico es doxorubicina . En otra modalidad, el antibiótico es doxorubicina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 15 mg/m2. En otra modalidad, el antibiótico es doxorubicina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de entre aproximadamente 60 mg/m2 y aproximadamente 90 mg/m2 cada tres semanas. En otra modalidad, el antibiótico es doxorubicina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa semanal de entre aproximadamente 15 mg/m2 y aproximadamente 20 mg/m2. En otra modalidad, el antibiótico es doxorubicina y la cantidad terapéuticamente efectiva es un ciclo que comprende una dosis intravenosa semanal de 30 mg/m2 durante dos semanas seguida por dos semanas sin doxorubicina. En otra modalidad, el segundo agente es un anti-metabolito. En otra modalidad, el anti-metabolito es un análogo de folato y el cáncer que se está tratando es cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma no de Hodgkin, u osteosarcoma . En otra modalidad, el análogo de folato es metotrexato. En otra modalidad, el análogo de folato es metotrexato y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 2.5 mg. En otra modalidad, el análogo de folato es metotrexato y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis oral diaria de entre aproximadamente 2.5 mg y aproximadamente 5 mg. En otra modalidad, el análogo de folato es metotrexato y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis dos veces a la semana de entre aproximadamente 5 mg/m2 y aproximadamente 25 mg/m2. En otra modalidad, el análogo de folato es metotrexato y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa semanal de 50 mg/m2 cada dos a tres semanas. En otra modalidad, el análogo de folato es pemetrexed. En otra modalidad, el análogo de folato es pemetrexed y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 300 mg/m2. En otra modalidad, el análogo de folato es pemetrexed y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de entre aproximadamente 300 mg/m2 y aproximadamente 600 mg/m2 cada dos o tres semanas. En otra modalidad, el análogo de folato es pemetrexed y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de 500 mg/m2 cada tres semanas. En otra modalidad, el anti-metabolito es un análogo de purina y el cáncer que se está tratando es cáncer colorectal, leucemia o mieloma. En otra modalidad, el análogo de purina es mercaptopurina . En otra modalidad, el análogo de purina es mercaptopurina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 1.5 mg/kg. En otra modalidad, el análogo de purina es mercaptopurina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis oral diaria de entre aproximadamente 1.5 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg. En otra modalidad, el análogo de purina es tioguanidina . En otra modalidad, el análogo de purina es tioguanidina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 2 mg/kg. En otra modalidad, el análogo de purina es tioguanidina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis oral diaria de entre aproximadamente 2 mg/kg y aproximadamente 3 mg/kg . En otra modalidad, el anti-metabolito es un análogo de adenosina y el cáncer que se está tratando es leucemia o linfoma. En otra modalidad, el análogo de adenosina es cladribina. En otra modalidad, el análogo de adenosina es cladribina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 0.09 mg/kg. En otra modalidad, el análogo de adenosina es cladribina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa diaria de 0.09 mg/kg durante siete días. En otra modalidad, el análogo de adenosina es cladribina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa diaria de 4 mg/m2 durante siete días. En otra modalidad, el análogo de adenosina es pentostatina . En otra modalidad, el análogo de adenosina es pentostatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es 4 mg/m2. En otra modalidad, el análogo de adenosina es pentostatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de 4 mg/m2 cada dos semanas. En otra modalidad, el análogo de adenosina es pentostatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de 4 mg/m2 cada tres semanas.

En otra modalidad, el anti-metabolito es un análogo de pirimidina y el cáncer que se está tratando es cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer esofágico, cáncer en cabeza y cuello, leucemia, cáncer de hígado, linfoma, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de piel o cáncer de estómago. En otra modalidad, el análogo de pirimidina es citarabina. En otra modalidad, el análogo de pirimidina es citarabina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 100 mg/m2. En otra modalidad, el análogo de pirimidina es citarabina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa diaria de 100 mg/m2 durante siete días. En otra modalidad, el análogo de pirimidina es capecitabina . En otra modalidad, el análogo de pirimidina es capecitabina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos una dosis diaria de 2000 mg/m2. En otra modalidad, el análogo de pirimidina es capecitabina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis oral dos veces al día de entre aproximadamente 1200 mg/m2 y aproximadamente 1300 mg/m2 durante 14 días. En otra modalidad, el análogo de pirimidina es capecitabina y la cantidad terapéuticamente efectiva es un ciclo de tres semanas en donde una dosis dos veces al día de aproximadamente 1250 mg/m2 se da durante catorce días seguida por una semana de descanso. En otra modalidad, el análogo de pirimidina es fluorouracilo . En otra modalidad, el análogo de pirimidina es fluorouracilo y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 10 mg/kg. En otro ejemplo, el análogo de pirimidina es fluorouracilo y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa diaria de entre aproximadamente 300 mg/m2 y aproximadamente 500 mg/m2 durante por lo menos tres días. En otro ejemplo, el análogo de pirimidina es fluorouracilo y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa diaria de 12 mg/kg durante tres a cinco días. En otra modalidad, el análogo de pirimidina es fluorouracilo y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa semanal de entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg. En otra modalidad, el anti-metabolito es una urea sustituida y el cáncer que se está tratando es cáncer en cabeza y cuello, leucemia, melanoma o cáncer ovárico. En otra modalidad, la urea sustituida es hidroxiurea. En otra modalidad, la urea sustituida es hidroxiurea y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 20 mg/kg. En otra modalidad, la urea sustituida es hidroxiurea y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis oral de 80 mg/kg cada tres días. En otra modalidad, la urea sustituida es hidroxiurea y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis oral diaria de entre aproximadamente 20 mg/kg y aproximadamente 30 mg/kg.

En otra modalidad, el segundo agente es un complejo de coordinación de platino y el cáncer que se está tratando es cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer en cabeza y cuello, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer ovárico, sarcoma, cáncer testicular o cáncer uterino. En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es carboplatina . En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es carboplatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 300 mg/m2. En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es carboplatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 300 mg/m2 cada cuatro semanas. En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es carboplatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es 300 mg/m2 cada cuatro semanas. En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es carboplatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 360 mg/m2 cada cuatro semanas. En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es cisplatina. En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es cisplatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 20 mg/m2. En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es cisplatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa diaria de 20 mg/m2 durante cuatro a cinco días cada tres a cuatro semanas. En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es cisplatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de 50 mg/m2 cada tres semanas. En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es oxaliplatina . En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es oxaliplatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 75 mg/m2. En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es oxaliplatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es entre aproximadamente 50 mg/m2 y aproximadamente 100 mg/m2. En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es oxaliplatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una infusión IV de entre aproximadamente 50 mg/m2 y aproximadamente 100 mg/m2 cada dos semanas. En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es oxaliplatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una infusión IV de entre aproximadamente 80 mg/m2 y aproximadamente 90 mg/m2 cada dos semanas. En otra modalidad, el complejo de coordinación de platino es oxaliplatina y la cantidad terapéuticamente efectiva es una infusión IV de dos horas de 85 mg/m2 cada dos semanas . En otra modalidad, el segundo agente es un inhibidor de topoisomerasa II y el cáncer que se está tratando es enfermedad de Hodgkin, leucemia, cáncer de pulmón de célula pequeña, sarcoma o cáncer testicular. En otra modalidad, el inhibidor de topoisomerasa II es etopósido. En otra modalidad, el inhibidor de topoisomerasa II es etopósido y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 35 mg/m2. En otra modalidad, el inhibidor de topoisomerasa II es etopósido y la cantidad terapéuticamente efectiva es entre aproximadamente 50 mg/m2 y aproximadamente 100 mg/m2. En otra modalidad, el inhibidor de topoisomerasa II es etopósido y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de entre aproximadamente 35 mg/m2 y aproximadamente 50 mg/m2 al dia por lo menos tres veces en cinco dias cada tres o cuatro semanas. En otra modalidad, el inhibidor de topoisomerasa II es etopósido y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis intravenosa de entre aproximadamente 50 mg/m2 y aproximadamente 100 mg/m2 al dia por lo menos tres veces en cinco dias cada tres o cuatro semanas. En otra modalidad, el inhibidor de topoisomerasa II es etopósido y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis oral de 100 mg/m2 al dia por lo menos tres veces en cinco dias cada tres o cuatro semanas. En otra modalidad, el inhibidor de topoisomerasa II es tenipósido. En otra modalidad, el inhibidor de topoisomerasa II es tenipósido y la cantidad terapéuticamente efectiva es por lo menos 20 mg/m2. En otra modalidad, el inhibidor de topoisomerasa II es tenipósido y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis semanal de 100 mg/m2. En otra modalidad, el inhibidor de topoisomerasa II es tenipósido y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis dos veces a la semana de 100 mg/m2. En otra modalidad, el inhibidor de topoisomerasa II es tenipósido y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis diaria de entre aproximadamente 20 mg/m2 y aproximadamente 60 mg/m2 durante cinco días. En otra modalidad, el inhibidor de topoisomerasa II es tenipósido y la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis diaria de entre aproximadamente 80 mg/m2 y aproximadamente 90 mg/m2 durante cinco días. 6.6 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN Los métodos proporcionados en la presente usan composiciones farmacéuticas que contienen SNS-595 y portadores farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes o adyuvantes, o en combinación con otro ingrediente activo, tal como otro agente contra cáncer. En la práctica clínica, el SNS-595 puede administrarse por cualquier ruta convencional, incluyendo pero no limitadas la forma oral, parenteral, rectal o por inhalación (por ejemplo en forma de aerosoles). En algunas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente son composiciones ácidas (por ejemplo, pH <4) . Sin limitarse por una teoría en particular, las composiciones ácidas proporcionan el balance apropiado de solubilidad incrementada de SNS-595 y propiedades farmacéuticas deseables (por ejemplo, comodidad incrementada del paciente al provocar menos irritación en el sitio de suministro) . En una modalidad, SNS-595 se administra por una inyección IV. Las composiciones para la administración parenteral pueden ser emulsiones o soluciones estériles. Puede hacerse uso, como solvente o vehículo, de propilenglicol , un polietilenglicol , aceites vegetales, en particular aceite de oliva, o ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, de isotonicidad, emulsificantes, dispersantes y estabilizadores. La esterilización puede llevarse a cabo en varias formas, por ejemplo usando un filtro bacteriológico, por radiación o por calentamiento. También pueden prepararse en forma de composiciones sólidas estériles las cuales pueden disolverse al momento de usarse en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable. Las composiciones también pueden ser aerosoles. Para su uso en forma de aerosoles líquidos, las composiciones pueden ser soluciones estériles estables o composiciones sólidas disueltas al momento de su uso en agua estéril apirogénica, en solución salina o cualquier otro vehículo farmacéuticamente aceptable. Para su uso en forma de aerosoles secos destinados a inhalarse directamente, el principio activo se divide finamente y se combina con un diluyente o vehículo sólido soluble en agua, por ejemplo dextrano, manitol o lactosa. Las composiciones farmacéuticas pueden usarse en la composición de formas únicas individuales de dosificación unitaria. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación comprenden SNS-595 y uno o más excipientes. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación también pueden comprende uno o más ingredientes activos adicionales. Ejemplos de segundos ingredientes activos, o adicionales, opcionales se describen en la presente . En ciertas modalidades, una composición proporcionada en la presente es una composición farmacéutica o una forma única de dosificación unitaria. Las composiciones farmacéuticas y las formas únicas de dosificación unitaria proporcionadas en la presente comprenden una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de SNS-595, y típicamente uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante (por ejemplo, adyuvante de Freund (completo e incompleto) ) , excipiente, o vehículo con el cual se administra la sustancia terapéutica. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. En ciertas modalidades, el agua es un portador cuando la composición farmacéutica se administra en forma intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también pueden emplearse como portadores líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados se conocen bien por aquellos experimentados en la técnica de la farmacia, y ejemplos de los excipientes adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato dé sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una diversidad de factores bien conocidos en la técnica, incluyendo, pero no limitado a, la manera en la cual la forma de dosificación se administrará a un sujeto y los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. La composición o forma única de dosificación unitaria, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsificantes, o agentes de tampón de pH. En la presente se proporcionan además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la tasa por la cual se descompondrá un ingrediente activo. Tales compuestos, los cuales se refieren en la presente como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH, o tampones de sales. Las composiciones farmacéuticas y formas únicas de dosificación unitaria pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, polvos y similares. Tales composiciones y formas de dosificación contendrán una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un agente profiláctico o terapéutico, en ciertas modalidades, en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de portador para proporcionar la forma para la administración apropiada al sujeto. La formulación debe adaptarse al modo de administración. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas o formas únicas de dosificación unitaria son estériles y en forma adecuada para su administración a un sujeto, tal como un sujeto animal, o un sujeto mamífero y tal como un sujeto humano. Una composición farmacéutica proporcionada en la presente se formula para que sea compatible con su ruta de administración pretendida. Ejemplos de rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, parenteral, por ejemplo, administración intravenosa, intradérmica, subcutánea, intramuscular, subcutánea, por inhalación, intranasal, transdérmica, tópica, transmucosal , intra-tumoral, intra-sinovial y rectal. En una modalidad especifica, la composición se formula de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, intranasal o tópica a seres humanos. En una modalidad, una composición farmacéutica se formula de acuerdo con procedimientos de rutina para su administración subcutánea a seres humanos. Típicamente, las composiciones para la administración intravenosa son soluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Donde sea necesario, la composición también puede incluir un agente solubili zante y un anestésico local tal como lidocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: formas líquidas de dosificación adecuadas para la administración parenteral a un sujeto; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas líquidas de dosificación adecuadas para administración parenteral a un sujeto.

La composición, conformación y tipo de las formas de dosificación proporcionadas en la presente variarán típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento inicial de la enfermedad puede contener cantidades más grandes de uno o más de los ingredientes activos que comprende, que una forma de dosificación usada en el tratamiento de mantenimiento de la misma infección. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que comprende, que una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad o trastorno. Estas y otras maneras, en las cuales las formas específicas de dosificación abarcadas en la presente variarán entre sí, serán fácilmente aparentes para aquellos experimentados en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000) . Generalmente, los ingredientes de las composiciones proporcionadas en la presente se suministran ya sea por separado o mezclados en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente sellado tal como agua, ampolleta o saquito indicando la cantidad de agente activo. Donde la composición deba administrarse por infusión, puede distribuirse por una botella de infusión que contiene agua o solución salina de grado farmacéutico estéril. Donde la composición se administre por inyección, puede proporcionarse una ampolleta de agua estéril o solución salina de modo que los ingredientes puedan mezclarse antes de la administración. Las formas típicas de dosificación proporcionadas en la presente comprenden SNS-595 dentro de un intervalo de aproximadamente 1 mg/m2 a aproximadamente 75 mg/m2 por dia, o semanalmenté , dado como una dosis única una vez al dia en la mañana o como dosis divididas a lo largo del dia tomadas con la comida. Las formas particulares de dosificación proporcionadas en la presente tienen aproximadamente 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27 ó 30 mg/m2 de SNS-595. 6.6.1 Formas de Dosificación Parenteral Las formas de dosificación parenteral pueden administrarse a los pacientes por diversas rutas incluyendo, pero no limitadas a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo), intramuscular, e intra-arterial . Dado que su administración típicamente elude las defensas naturales de los pacientes contra contaminantes, las formas de dosificación parenteral de preferencia son estériles o capaces de esterilizarse antes de su administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones. Los vehículos adecuados que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación parenteral se conocen bien por aquellos experimentados en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos, tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Solución de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Solución Lactosada de Ringer; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente también pueden incorporarse en las formas de dosificación parenteral. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados pueden usarse para incrementar la solubilidad de los ingredientes activos. Véase, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,134,127, la cual se incorpora en la presente para referencia. 6.6.2 Formas de Dosificación Tópica y Mucosal En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente formas de dosificación transdérmica, tópica, y mucosal. Las formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosal proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, por aspersión, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por alguien con experiencia en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 20th ed. , Mack Publishing, Easton PA (2000); y Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos de mucosas dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. Además, las formas de dosificación transdérmica incluyen parches "tipo depósito" o "tipo matriz" los cuales pueden aplicarse a la piel y usarse durante un periodo especifico de tiempo para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos. Excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación tópica y mucosal abarcadas en la presente se conocen bien por aquellos experimentados en las técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido particular al cual se aplicará una composición farmacéutica o forma de dosificación dada. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol , propilenglicol , butan-1 , 3-diol , miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, los cuales son no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. También pueden agregarse humidificantes o humectantes a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Ejemplos de tales ingredientes adicionales se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000). El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también puede ajustarse para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador solvente, su fuerza iónica o tonicidad pueden ajustarse para mejorar el suministro. Compuestos tales como estearatos también pueden agregarse a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar de manera favorable la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar el suministro. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo de líquidos para la formulación, como un agente emulsificante o tensioactivo o como un agente que mejora el suministro o que mejora la penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden usarse para ajustar además las propiedades de la composición resultante. 7. EJEMPLOS Ciertas modalidades proporcionadas en la presente se ilustran por el siguiente Ejemplo no limitante.

Ejemplo 1: Composición Farmacéutica Adecuada para Inyección o Infusión Intravenosa Las composiciones ácidas (<pH 4) proporcionaron el balance apropiado de solubilidad incrementada de SNS-595 y propiedades farmacéuticas deseables (por ejemplo comodidad incrementada del paciente al provocar menos irritación en el sitio de suministro) . Un ejemplo ilustrativo de una composición adecuada comprende: 10 mg de SNS-595 por mL de solución acuosa de sorbitol al 4.5% que se ajusta a pH de 2.5 con ácido metansulfónico . Un protocolo para elaborar tal solución incluye lo siguiente para elaborar una presentación de 100 mg/10 mL: 100 mg de SNS-595 y 450 mg de D-sorbitol se agregan a agua destilada; el volumen se eleva a un volumen de 10 mL; y el pH de la solución resultante se ajusta a 2.5 con ácido metansulfónico . La composición resultante también es adecuada para liofilización . La forma liofilizada se reconstituye entonces con agua estéril a la concentración apropiada antes de su uso.

Ejemplo 2: Datos de Pruebas Clínicas de SNS-595 en Pacientes con Cáncer de Tumor Sólido Avanzado La seguridad y eficacia del SNS-595 se investigaron en dos estudios de dosis crecientes. Como se demuestra en lo siguiente, el SNS-595 proporciona buenos perfiles de seguridad y evidencia de actividad contra tumores en pacientes con tumores sólidos refractarios. El SNS-595 se administró a pacientes con cánceres sólidos avanzados con una infusión IV durante 10 minutos en 2 programas. En el primer programa (A), una dosis semanal de SNS-595 se administró durante tres semanas seguida por al menos 7 días en descanso (qwk x3) . En el segundo programa (B) , una dosis de SNS-595 se administró una vez cada tres semanas (q3wk) . En ambos programas, la dosis de inicio de SNS-595 fue de 3 mg/m2, y las dosis se incrementaron por grupos secuenciales de 3. Las dosis se duplicaron hasta el primer evento relacionado o adverso en o por arriba de Grado 2 o hasta el primer valor anormal de laboratorio. Las dosis se incrementaron entonces por un esquema modificado de Fibonacci.

Ninguna otra terapia, por ejemplo los fármacos mitomicina-C, BCNU, nitrosourea o terapia con MAb, se dio dentro de los 42 días del estudio. En el estudio A, 21 pacientes (9 hombres, 12 mujeres) se trataron en 6 grupos (intervalo de dosis 3-24 mg/m2/sem). En el estudio B, 41 pacientes (25 hombres, 16 mujeres) se trataron en 9 grupos (intervalo de dosis 3-75 mg/m2/sem) . Las edades medias fueron 61 años (Estudio A) y 59 años (Estudio B) , sexo 12F/9M (Estudio A), 16F/25M (Estudio B) , todos los pacientes tenían un Estado Funcional de Grupo Cooperativo Europeo en Oncología (ECOG PS) de línea base de 0-2. La eligibilidad de los pacientes incluyo tumores sólidos refractarios y función adecuada de órganos. La Tabla 1 proporciona la demografía de los pacientes en ambos estudios .

Tabla 1 : Demografía de los pacientes La Tabla 2 proporciona una lista de tipos tumores tratados en ambos estudios.

Tabla 2 : Tipos de Tumores Tratados Para los pacientes medicados de acuerdo con el Programa A, se recolectaron muestras de PK en los Días de tratamiento 1 y 15 y se examinaron usando análisis no compartimental . Las concentraciones de plasma de SNS-595 se determinaron usando un ensayo validado de LC-MS/MS. El AUC (área bajo la curva) se incrementó de manera proporcional con la dosis y la AUCmf media y varió entre 1.7 y 15 pg*hr/ml, respectivamente, para los niveles de dosis de 3 a 24 mg/m2. La vida media terminal es de aproximadamente 19 horas. No se observó evidencia de alteraciones dependientes del fármaco en parámetros farmacocinéticos después de 3 dosis semanales. La FIGURA 1 representa las concentraciones de plasma de SNS-595 con el transcurso del tiempo entre los diversos grupos de pacientes. La Tabla 3 proporciona los parámetros farmacocinéticos para los pacientes medicados de acuerdo con el programa A.

Tabla 3 : Promedio de los Parámetros Farmacocinéticos Semana 1 y Semana 3 Para los pacientes medicados de acuerdo con el programa B, se evaluaron los parámetros farmacocinéticos en 36 pacientes (21 fuertemente pre-tratados y 15 pre-tratados en forma mínima) después de una dosis sencilla de 3 a 75 mg/m2. La depuración (CL) , volumen de distribución, y vida media terminal (T½) permanecieron sin cambios en todos los pacientes hasta 48 mg/m2. En pacientes pre-tratados de manera mínima, los parámetros de PK permanecieron sin cambios hasta 75 mg/m2. La CL fue de 2.2 L/hr/m2 (intervalo de 1.0-3.8 L/hr/m2) , el volumen de distribución fue de 53 L/m2 (intervalos de 31-76 L/m2), y el T1 2 fue de aproximadamente 21 hr (intervalo de 13-49 hr) . La exposición fue similar para pacientes fuertes y mínimamente pre-tratados y se incrementó en forma lineal con dosis de hasta 48 mg/m2. La exposición para pacientes pre-tratados de manera mínima mostró una mayor que la AUC (área bajo la curva) lineal de las dosis en el nivel de dosis 60 mg/m2. La Tabla 4 muestra los parámetros farmacocinéticos para los pacientes dosificados de acuerdo con el programa B.

Tabla : Parámetros Farmacocinéticos en Semana 3 En el estudio A, las farmacocinéticas se evaluaron en los Días 1 y 15 (después de la primera y tercera dosis) . Como se observa en la Tabla 5, el SNS-595 muestra farmacocinéticas altamente reproducibles y de baja variabilidad entre pacientes. No se observó acumulación o cambio en los parámetros farmacocinéticos después de la dosificación repetida. La exposición se incrementó en forma lineal sobre un intervalo de 8 la dosis (1.6-15 yg-hr/mL), la depuración (CL) , volumen de distribución (Vss) y T½ promediaron 2 L/hr/m2, 48 L/m2, 19 hr, respectivamente, y no cambiaron del Día 1 al 15.

En el estudio B, las farmacocinéticas se valoraron en el Día 1 después de la primera dosis; la exposición se incrementó en forma lineal sobre el intervalo de 24 veces la dosis (1.1-46 g-hr/mL), CL, Vss, y T½ promediaron 2 L/hr/m2, 53 L/m2, y 21 horas, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos se proporcionan para ambos estudios en la Tabla 5.

Tabla 5 : Promedio de los Parámetros Farmacocinéticos en la semana 1 y la semana 3 La FIGURA 11 demuestra la linealidad de la dosis en los Estudios A y B. La Tabla 6 proporciona los datos para los efectos hematológicos observados en los estudios.

Tabla 6 : Efectos Hematologicos Dosis Programa n # # A C Ne tropenia < 500 Febril 3 mg/m2 qwk x3 4 0 0 6 mg/m2 qwk x3 3 0 0 12 mg/m2 qwk x3 3 0 0 15 mg/m2 qwk x3 6 0 0 18 mg/m2 qwk x3 4 0 0 24 mg/m2 qwk x3 1 0 0 3 mg/m2 q3wk 3 0 0 6 mg/m2 q3wk 3 0 0 12 mg/m2 q3wk 3 0 0 24 mg/m2 q3wk 3 0 0 36 mg/m2 q3wk 6 0 0 48 mg/m2 q3wk 6 1 0 48 mg/m2 (HP) q3wk 5 2 0 60 mg/m2 q3wk 8 3 1 75 mg/m2 q3wk 4 0 0 n = núrrero de pacientes en el grupo *Cbnteo de eutrófilos Absolutos (oálulas/uL) < 500 que duran rrés de 7 días En la descripción en la presente, el término "dosis tolerada máxima" o "MTD" se refiere al nivel de dosis por debajo de una dosis de SNS-595 donde > 2 de 6 pacientes experimentaron toxicidad limitada por la dosis (DLT) . El término, "fuertemente pre-tratado" o "HP" se refiere a un paciente que ha recibido anteriormente >6 cursos de un agente alquilante, quimioterapia o >2 cursos de platino, mitomicina-C o cualquier nitrosourea, o XRT a >25% de hueso. El término, paciente "pre-tratado de manera mínima" o "MP" se refiere a un paciente que no cumple con la definición HP. (Véase, Tolcher et al, JCO 2001; 19:2937-29 7). Como se usa en la presente, toxicidad limitada por la dosis (DLT) se refiere al conteo de neutrófilos absolutos (ANC) <500 durante > 7 días o neutropenia febril o punto más bajo de plaquetas <25000 o sangrado o eventos adversos no hepatológicos (AE) > Grado 3 (como se describe en Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos Versión 3.0 (CTCAE v3.0)), en donde los eventos adversos requirieron >14 días de retardo de dosis. Las Tablas 7-9 proporcionan datos de seguridad para ambos estudios.

Tabla 7: Eventos adversos frecuentes (>10% de pacientes) *no. de pacientes con Grado > 3 / no. de pacientes sin ningún Grado Tabla 8 : Efectos Hematológ Tabla 9: Serios Eventos Adversos (SAE) Posiblemente Relacionados con el Fármaco en Estudio Como se observa a partir de los datos, la neutropenia fue la toxicidad limitada por la dosis (DLT) para ambos estudios. En el estudio A, la toxicidad limitada por la dosis (DLT) de la neutropenia se observó en el primer paciente en el nivel de 24 mg/m2. 5 pacientes se trataron entonces a 18 mg/m2 donde 2 desarrollaron DLT de neutropenia. En el estudio B, para los pacientes fuertemente pre-tratados , la toxicidad limitada por la dosis (DLT) que consistía de neutropenia Grado 4 durante más de 7 días se observó a 60 mg/m2. Para los pacientes pre-tratados de manera mínima, una toxicidad limitada por la dosis se observó a una dosis de 75 mg/m2. La MTD para el estudio A fue de 15 mg/m2; la MTD para el estudio B fue de 48 mg/m2 para pacientes fuertemente pre-tratados (HP) y 60 mg/m2 para pacientes pre-tratados de manera mínima (MP) . Para ambos estudios, dos pacientes tuvieron trombocitopenia de grado 4; las toxicidades no hematológicas fueron principalmente de grado 1/2 sin toxicidad gastrointestinal o neurotoxicidad limitada por la dosis. La Tabla 10 proporciona evidencia de actividad clínica del SNS-595 para ambos estudios. Para el estudio A, las mejores respuestas incluyeron a un paciente que logró una respuesta parcial (PR) y seis que lograron enfermedad estable SD (intervalo de 16-24 semanas) . Para el estudio B, las mejores respuestas incluyeron una PR y 11 SD (intervalo de 18-58 semanas) . La Tabla 11 proporciona detalles de las Respuestas Parciales/Menores (PR/MR) en ambos estudios.

Tabla 10: Evidencia de Actividad Clínica Tabla 11: Detalles de Respuestas Parciales/Menores (PR/MR) Significativamente, el SNS-595 muestra evidencia de actividad clínica en pacientes con cánceres sólidos avanzados incluyendo dos pacientes que lograron respuestas parciales y diecisiete pacientes que lograron enfermedad estable durante más de dieciséis semanas. Como se observa a partir de los datos, el SNS-595 se toleró bien y mostró actividad química con dosificación de 1 semana y una vez cada tres semanas. La toxicidad limitada por la dosis fue la neutropenia no acumulativa. El SNS-595 demostró farmacocinéticas predecibles con una baja variabilidad entre pacientes y en paciente. No se observó cambio en los parámetros farmacocinéticos después de la dosificación repetida. Las dosis útiles para tratamientos de tumores sólidos en pacientes en necesidad del mismo incluyen 48 mg/m2 una vez en tres semanas y 15 mg/m2 semanalmente como se describe en este Ejemplo.

Ejemplo 3: Selección de Alto Contenido y Microscopía Las células se colocaron en placas como poblaciones sub-confluentes y se dejaron crecer durante 36 horas. Las células se trataron entonces con el compuesto a la concentración dada, durante el periodo de tiempo dado. Las células se usaron fijando formaldehido al 4% y se permeabilizaron con tritón al 0.1%. Las células se expusieron a anticuerpos primarios durante 1 hora a 25°C a una dilución de 1:100 en FBS al 10%/PBS (anti-pATM - Chemicon, anti-gH2AX-Cell Signaling Technology) . Las células se expusieron a anticuerpos secundarios durante 1 hora a 25°C a una dilución de 1:100 en FBS al 10%/PBS. La tinción Hoechst se llevó a cabo en FBS al 10%/PBS a concentraciones de 500ng/ml. La selección de alto contenido se llevó a cabo en un instrumento Cellomics Arrayscan usando el algoritmo Spot Detector.

La FIGURA 2 muestra células HCT116 que se dosificaron con diversos compuestos durante periodos de tiempos de 6 horas. Entonces las células se fijaron y analizaron para el estado de fosforilación de proteínas (gH2AX obtenidas usando un microscopio de fluorescencia, imágenes pATM obtenidas con el ArrayScan VTi) . Como se observa en la figura, el tratamiento con SNS-595 condujo a formación de focos nucleares. Las FIGURAS 3-5 ilustran la dependencia de la formación de focos de la dosis y el tiempo. Entonces las células se fijaron y analizaron para fosfo-ATM. El software Cellomics Arrayscan se uso para identificar los focos (la FIGURA 3, puntos naranjas) . La cuantificación de focos se llevo a cabo al medir la intensidad de fluorescencia de los focos (FIGURA 4) o las células con más de 2 focos (FIGURA 5) como una función del tiempo y de la concentración de SNS-595.

Ejemplo 4: Ensayo de MTT y Tratamientos de Sensibilización Las células se colocaron en placas a 4000 células por pozo en una placa de 96 pozos, se incubaron durante 24 horas y se trataron entonces con el compuesto durante 72 horas. Las células se incubaron entonces con MTT al 5% durante 1-2 horas y se lisaron. El MTT se leyó de manera colorimétrica a 570nm y las EC50 se determinaron usando análisis de regresión lineal.

La sensibilización se llevó a cabo con diversos tratamientos químicos. Las células se pre-trataron durante 16 horas con sensibilizador químico antes de la adición del fármaco (las concentraciones fueron como sigue: cafeína, 2mM, inhibidor II de DNAPK (marca) , lOuM, y wortmanina, ?????. Los datos se proporcionan en la Tabla 12. La sensibilización se midió como la disminución en veces en la EC50 para citotoxicidad tal como se mide por un ensayo por MTT.

Tabla 12. Dependencia del sensor de daño a ADN de SNS-595 1 Células HCT-116 con niveles de ATR 6 veces menores. 5 2 M059J (DNAPKcs (-/-) ) vs M059K ( DNAPKcs (+/+)) . 3 Células HCT-116 tratadas con cafeína 2mM para desestabilizar las actividades de cinasa ATM y ATR. 4 Análisis de FACS, población de células asincrónicas. 5 Análisis de FACS, población de células sincrónicas 10 6 Fracción del ciclo celular para lograr 50% de la activación máxima de caspasa-3 si se dosifica a 30 veces por arriba de la EC50 para citotoxicidad .

Los datos indican que el SNS-595 muestra una dependencia de PIKK única. Mientras que ATM/ATR y DNAPK se activan después del tratamiento con SNS-595,- solo DNAPK se requiere para la reparación del ADN y las células son sensibles a SNS-595 solo cuando la actividad de DNAPKcs se disminuye. ATM/ATR media una detención en el punto de verificación G2. La pérdida del punto de verificación G2 no sensibiliza las células SNS-595. En contraste con SNS-595, todos los otros agentes inductores de DSB probados utilizan ATM/ATR para la reparación, y muestran sensibilización cuando las actividades de ATM o DNAPK se inhiben.

Ejemplo 5 : Reparación del daño al ADN en ausencia de las cinasas ATM y ATR que detectan el daño al ADN Las células HCT-116 se trataron con SNS-595 10 mM o etopósido 10 mM durante 6 horas con o sin cafeína 2mM. El compuesto se removió entonces y las células se dejaron recuperar durante 16 horas. Las células se analizaron para focos gH2AX antes y después de la eliminación por el fármaco. Como se observa en la FIGURA 6, el daño al ADN inducido por SNS-595 se repara rápidamente en ausencia de ATM y ATR. En contraste, otros fármacos, (por ejemplo Etopósidos), utilizan ATM y ATR para la reparación de ADN. El tratamiento con cafeína inhibe las actividades de ATM y ATR, lo que conduce a defectos en recombinación homologa, reparación por escisión de nucleotidos y reparación por incompatibilidad.

Ejemplo 6: Reparación del daño al ADN en ausencia de la cinasa de DNA-PK que detectan el daño al ADN Células M059K (tipo silvestre) y M059J (DNAPKcs (-/-) ) se trataron con SNS-595 10 mM o etopósido 10 mM durante 6 horas. El compuesto se removió entonces y las células se dejaron recuperar durante 16 horas. Las células se analizaron para focos gH2AX antes y después de la eliminación por lavado del fármaco. Como se observa en la FIGURA 7, el daño por SNS-595 no se repara de manera efectiva en ausencia de DNA-PK. En comparación, el daño inducido por otros fármacos (por ejemplo Etopósido), se repara rápidamente.

Ejemplo 7: Estudios de Combinación con SNS-595 Lineas celulares y Cultivo de Células: Las lineas celulares HCT116 y NCI-H460 se obtuvieron de ATCC . SKOV3 (p53-/-) y SKOV3 (p53+/+) se obtuvieron del laboratorio del Dr. George Stark del Instituto Lerner de la Clínica Cleveland. Todas las líneas celulares se cultivaron en un medio RPMI suplementado con 10% de FBS, 1% de solución de Bicarbonato de Sodio y 1% de Solución de Antibióticos (Cellgro) . Ensayo MTT : Las células se colocaron en placas a 4000 células por pozo (excepto SKO V3 (p53-/-) la cual se colocó en placas a 8000 células por pozo) en una placa de 96 pozos, se incubaron durante 24 horas y se trataron entonces con el compuesto. El tratamiento con el compuesto duró 72 horas. Las células se incubaron entonces con MTT al 5% durante 1-2 horas, y se lisaron. El MTT se leyó de manera colorimétrica a 570 nm. La fracción de células muertas se determinó por la siguiente fórmula: Fracción de células muertas = 1 - [Abs del pozo de muestra -Promedio (Abs del control sin células )]/[ Promedio (Abs del control de solo DMSO) - Promedio (abs del control sin células ) ] Estudios de programación: Cuando los compuestos se dosificaron con un programa que incluía una eliminación por lavado, las células se lavaron con ???µ? de un medio caliente recién preparado durante 30 minutos, seguido por otro lavado después de 90 minutos. Análisis Estadístico: Los datos (Fracción de células muertas) se analizaron usando Calculsyn . V2 (Biosoft) y se representan aquí como el valor del índice de Combinación en la Fracción afectada (Fa) = 0.5. Todos los datos se muestran con barras de error indicando los intervalos de confianza al 95% del valor medio.

Se dice que una combinación es aditiva si produce un índice de Combinación de 0.85-1.2. Se dice que una combinación es sinergistica si produce un índice de Combinación de menos de 0.85 y se dice que una combinación es antagónica si produce un índice de combinación de más de 1.2. Véase FIGURAS 8-10. Como se observa en las FIGURAS 8a-8d, el SNS-595 dosificado simultáneamente con diversos citotóxicos en la linea celular HCT116 de carcinoma de colon (8a, 8b y 8c) y la linea celular H460 de cáncer de pulmón 8(d) mostró índices de combinación significativamente sinergísticos o por lo menos aditivos. Como se observa en la FIGURA 9, el SNS-595 dosificado simultáneamente con una selección de agentes y antimetabolitos que dañan el ADN no mostró un cambio significativo en el índice de combinación entre la línea celular SKO V3 de cáncer ovárico con o sin expresión de p53. Como se observa en las FIGURAS 10a-10d, el SNS-595 pudo ser antagónico cuando el SNS-595 se co-dosificó, o se dosificó con 24 horas de retardo, con docetaxel (véase, FIGURAS 10a y 10c) y gemcitabina (véase, FIGURAS 10b y lOd) en las células HCT116 de carcinoma de colon. El antagonismo pudo haberse reducido al dosificar el SNS-595 primero (véase, las FIGURAS 10c y lOd, co-dosis y 24 horas) versus dosificar los otros agentes primero (véase, FIGURAS 10a y 10b, co-dosis y 24 horas) . La actividad o posible sinergia se logró cuando las células se trataron con el primer agente, se lavaron y se trataron entonces con el segundo agente (véase, FIGURAS lOa-d, lavado de 2 horas y lavado de 24 horas) .

Ejemplo 8 : Ensayo de viabilidad celular MTT-Células de Leucemia : Las siguientes líneas celulares se usaron en este ensayo: HL-60 (leucemia promielocítica ) ; Jurkat (leucemia de células T) ; CCRF-CEM (leucemia linfoblástica ) ; CEM/C2 (derivado resistente a camptotecano de CCRF-CEM) . Las células se cultivaron en placas de 96 pozos a 3000 células por pozo y se incubaron durante 16 horas. Las diluciones del compuesto se realizaron en DMSO desde lOmM con diluciones triples. Las trituraciones se diluyeron de 1:100 en un medio para lograr concentraciones finales del compuesto. Las placas de 96 pozos se aspiraron y se agregaron las diluciones del compuesto en el medio (100ml/pozo) . El análisis MTT se llevó a cabo después de 72 horas de incubación a 37°C. Brevemente, 20ml de solución MTT se agregó a cada pozo. Las células se incubaron a 37°C durante 1-2 horas. Las células se Usaron con adición de 100 ml/pozo de tampón de lisis celular y el MTT se solubilizó durante la noche a 37°C. Las placas se leyeron en una máquina spectromax con medición de absorbancia a 570nM. Las IC50 se calcularon (datos proporcionados en la Tabla 13) usando análisis de regresión dentro de GraphPad Prism. Como se proporciona en la Tabla 13, el SNS-595 muestra una potente actividad antiproliferativa contra las lineas celulares hematológicas probadas .

Tabla 13: Datos de IC50 para diversas lineas celulares Ejemplo 9: Modelos de xenoinjerto Lóbulos de tumor LM3-Jck de linfoma maligno humano (cuadrado de 2-3mm) se transplantaron en forma subcutánea en ratones desnudos. Los tumores se dejaron crecer a aproximadamente 7-14 mm de diámetro. Los ratones se hicieron corresponder en parejas de grupos sin tratamiento, de tratamiento con irinotecano (100 mg/kg, IV, q4d x 3), doxorubicina (12 mg/kg, IV, inyección única), etopósido (12 mg/kg, IV, qld x5) , y SNS-595 (25 y 20 mg/kg, IV, q7d x 5). La toxicidad aceptable se definió como una pérdida media de peso de grupo de 30% o menos y no más de una muerte tóxica entre 6 animales tratados. Las actividades contra tumores de los fármacos se valoraron 21 días después del inicio de la administración.

Lóbulos de tumores CCRF-CEM de leucemia linfoblástica aguda en cuadros de 2-3 mm se transplantaron de manera subcutánea en ratones desnudos. Los tumores se dejaron crecer a aproximadamente 8-20 mm de diámetro. Los ratones se hicieron corresponder en parejas en grupos sin tratamiento, de tratamiento con irinotecano (100 mg/kg, IV, q4d x 3), doxorubicina (12 mg/kg, IV, q7d x 3), etopósido (12 mg/kg, IV, qldx5), y SNS-595 (25 y 20 mg/kg, IV, q7d x 5). La toxicidad aceptable se definió como una pérdida media de peso del grupo de 30% o menos y no más de una muerte tóxica entre 6 animales tratados. Las actividades contra tumores de los fármacos se valoraron 20 ó 21 días después del inicio de la administración. La Tabla 14 proporciona los datos para la inhibición de tumores (TI) y la tasa de supervivencia en los modelos de xenoinjerto CCRF-CEM y LM3-Jck.

Tabla 14: Actividad comparativa contra tumores de SNS-595 y otros fármacos contra cáncer Como se observa a partir de los datos en la Tabla 14, el SNS-595 administrado a 20 y 25 mg/kg muestra una fuerte actividad antitumoral con regresiones completas de tumores contra linfoma maligno LM-3 Jck. La tasa de inhibición de tumores (IR) del SNS-595 fue similar a la del irinotecano y superior a la del etopósido y doxorubicina en los modelos de xenoinjertos CCRF-CEM y LM3-Jck.

Ejemplo 10: Médula Ósea / ensayo de citología Ratones hembras CD-1 se administraron con 5, 10, 15, ó 20 mg/kg de SNS-595 de manera intravenosa en el Día 0 y el Día 4. Se extrajo sangre en los días 6, 8, y 12 después de la inyección inicial para análisis hematológicos . Se extrajeron fémures en el día 6, se fijaron en Streck y se tiñeron con H&E antes del análisis de celularidad de médula ósea. Dos días después de la segunda administración de SNS-595, la médula ósea aislada de los fémures mostró una reducción en celularidad dependiente de la dosis. A 20 mg/kg, la celularidad se redujo a 7.5%, mientras los neutrófilos circundantes se redujeron de un nivel de pre-dosis de 1244 ± 55 células/mL a un punto más bajo de 51 ± 24 células/mL en la sangre en el día 8. Los conteos de neutrófilos absolutos subsecuentemente se invirtieron y regresaron pronto a niveles normales. Las WBC totales también alcanzaron un punto más bajo en el dia 8, pero regresaron a niveles normales. La disminución dependiente de la dosis en la celularidad hematopoyética de la médula ósea se muestra en la FIGURA 14. La FIGURA muestra la celularidad en la medula ósea 6 días después de la inyección inicial de SNS-595 a diversas dosis. La FIGURA 15 muestra conteos de neutrófilos de muestras de sangre en los días 4, 6, 8, y 12 después de la inyección inicial. Como se observa en la FIGURA 16, todos los grupos de dosis de SNS-595 demostraron una disminución significativa en los neutrófilos periféricos en el día 8. Como se observa en la FIGURA 17, los animales que recibieron inyecciones de 20 mg/kg de SNS-595 tuvieron menos de 50 células/ml en el día 8. La FIGURA 18 muestra que existe una menor respuesta de plaquetas en el día 8 a la inyección de SNS-595. La FIGURA 19 muestra el cambio porcentual en el peso corporal a diversos tiempos después de administrar SNS-595. La FIGURA 20 muestra la inversión del efecto en médula ósea en el día 12 después de la inyección de 20 mg/kg de SNS-595.

Ejemplo 11: Datos de Pruebas Clínicas de SNS-595 en Pacientes con Malignidades Hematológicas El SNS-595 se administró a pacientes con leucemias agudas avanzadas o refractarias como una inyección IV lenta. Los diagnósticos incluyeron AML (19 pacientes) y ALL (2 pacientes) . Todos los pacientes tuvieron enfermedad refractaria a o reincidente de la terapia anterior (mediana de 3 regímenes anteriores (intervalo 1-6) ) . Un total de 21 pacientes (9 mujeres y 12 hombres; edad media = 64 años, intervalo 21-80) se trataron en cinco grupos usando dos programas. En el primer programa (A), una dosis seminal de SNS-595 se administró durante tres semanas seguida pro 7 días de descanso (qwk x3) . En el segundo programa (B) , una dosis de SNS-595 se administró dos veces a la semana durante dos semanas (biwk x2 ) . La duración del ciclo, incluyendo días de descanso, fue de 28 días para ambos programas. El programa A tuvo un total de 3 dosis por ciclo, y el programa B tuvo un total de 4 dosis por ciclo. Ciclos adicionales se permitieron si los pacientes lograban enfermedad estable o mejor. La dosis de inicio fue de 18 mg/m2 en el programa A y 9 mg/m2 en el programa B, y la dosificación se incrementó por grupo. Los grupos de 3-6 pacientes correspondieron a las dosis usando una secuencia modificada de Fibonacci. Los análisis farmacocinéticos para SNS-595 se realizaron en muestras de plasma recolectadas durante el ciclo 1. La Tabla 15 proporciona ciertos parámetros farmacocinéticos derivados del estudio.

Tabla 15 : Parámetros Farmacocinéticos * PK similar después de la administración los Días 4, 8, y 11. Las concentraciones de plasma de SNS-595 se determinaron usando un ensayo validado de LC-MS/MS. Las exposiciones del plasma a los primeros dos niveles de dosis para cada programa incrementaron la linealidad, lo que resulta en AUC de 4.3-17.8 pghr/mL para dosis de 9-27 mg/m2. El CL, Vss y vidas medias terminales fueron similares para aquellos en pacientes con tumores sólidos, y promediaron ~2 L/hr/m2, 58 L/m2, y 23 horas, respectivamente. Seis pacientes distribuidos a lo largo de todos los grupos en dosificación mostraron en la Tabla 15 experimentar reducciones de más del 50% en los blastocitos periféricos después del ciclo 1. No se han observado toxicidades limitadas por la dosis (DLTs) hasta 27 mg/m2 en el programa qwk x3 o hasta 13.5 mg/m2 en el programa biwk x2. Las toxicidades no limitadas por la dosis incluyeron náusea/vomito, diarrea, y mucosidades. La fiebre neutropénica de Grado 4 se observo solo en un paciente. Otros grupos de pacientes se medicaron con dosificaciones de 38 mg/m2 y 50 mg/m2, respectivamente, de acuerdo con el Programa A (qwk x3) . Aún otros grupos de pacientes se medicaron con dosificaciones de 19 mg/m2 y 25 mg/m2, respectivamente, de acuerdo con el Programa B (biwk x2) . Los datos de seguridad se muestran en la Tabla 16.

Tabla 16: Serios Eventos Adversos Posiblemente Relacionados con el Fármaco en Estudio Los calendarios útiles de dosificación para el tratamiento de malignidades hematológicas pueden incluir de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 80 mg/m2 administrados una vez a la semana durante tres semanas. Otra dosis que encuentra uso en el tratamiento de malignidades hematológicas es aproximadamente 55 mg/m2 a aproximadamente 75 mg/m2 administrado una vez a la semana durante tres semanas. Otras dosis que encuentran uso en el tratamiento de malignidades hematológicas incluyen 60, 65, 70 ó 75 mg/m2 administrados una vez a la semana durante tres semanas.

Otros calendarios de dosificación útiles para el tratamiento de pacientes con malignidades hematológicas pueden incluir aproximadamente 25 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2 administrados dos veces a la semana durante dos semanas. Otra dosis que encuentra auge en el tratamiento de malignidades hematológicas es aproximadamente 30 mg/m2 a aproximadamente 45 mg/m2 administrado dos veces a la semana durante dos semanas. Otras dosis que encuentran uso en el tratamiento de malignidades hematológicas incluyen 30, 35, 40, ó 45 mg/m2 administrados dos veces a la semana durante dos semanas. Las modalidades de la invención descritas en lo anterior pretenden ser meramente ejemplares, y aquellos experimentados en la técnica reconocerán, o serán capaces de averiguar usando no mas que la experimentación de rutina, numerosos equivalentes de compuestos, materiales y procedimientos específicos. Todos los equivalentes se consideran dentro del alcance de la invención y se abarcan por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar leucemia, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un ácido ( + ) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil ] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxilico enantioméricamente puro, en donde la leucemia es una leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda o leucemia mielógena aguda.
2. El método de la reivindicación 1, en donde la leucemia es leucemia linfoblástica aguda.
3. El método de la reivindicación 2, en donde la leucemia linfoblástica aguda se origina en los blastocitos de la médula ósea, timo o nodulos linfáticos.
4. El método de la reivindicación 3, en donde la leucemia linfoblástica aguda es una leucemia de células T.
5. El método de la reivindicación 4, en donde la leucemia de células T es una leucemia de células T periféricas, leucemia linfoblástica de células T, leucemia de células T cutáneas o leucemia de células T de adultos.
6. El método de la reivindicación 1, en donde la leucemia es una leucemia mielógena aguda.
7. El método de la reivindicación 1, en donde la leucemia mielógena aguda es una leucemia mieloblástica o leucemia promielocitica .
8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la leucemia es reincidente, refractaria o resistente a la terapia convencional.
9. El método de una de las reivindicaciones 1-8, en donde el ácido (+) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4-(metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico enantioméricamente puro se administra en una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 150 mg/m2.
10. El método de la reivindicación 9, en donde la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 mg/m2.
11. El método de la reivindicación 9, en donde la dosis es de aproximadamente 15 a aproximadamente 80 mg/m2.
12. El método de una de las reivindicaciones 9-11, en donde la dosis es de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 80 mg/m2 administrada una vez a la semana.
13. El método de la reivindicación 12, en donde la dosis es de aproximadamente 55 mg/m2 a aproximadamente 75 mg/m2.
14. El método de la reivindicación 12, en donde la dosis es aproximadamente 60 mg/m2.
15. El método de la reivindicación 12, en donde la dosis es aproximadamente 65 mg/m2.
16. El método de la reivindicación 12, en donde la dosis es aproximadamente 70 mg/m2.
17. El método de la reivindicación 12, en donde la dosis es aproximadamente 75 mg/m2.
18. El método de las reivindicaciones 12-17, en donde la dosis se administra una vez a la semana durante tres semanas.
19. El método de una de las reivindicaciones 9-11, en donde la dosis es de aproximadamente 25 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2 administrada dos veces a la semana.
20. El método de la reivindicación 19, en donde la dosis es de aproximadamente 30 mg/m2 a aproximadamente 45 mg/m2.
21. El método de la reivindicación 19, en donde la dosis es aproximadamente 30 mg/m2.
22. El método de la reivindicación 19, en donde la dosis es aproximadamente 35 mg/m2.
23. El método de la reivindicación 19, en donde la dosis es aproximadamente 40 mg/m2.
24. El método de la reivindicación 19, en donde la dosis es aproximadamente 45 mg/m2.
25. El método de 19-24, en donde la dosis se administra durante dos semanas.
26. El método de una de las reivindicaciones 1-12, en donde el ácido (+) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4-(metilamino) -1-pirrolidinil ] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico enantioméricamente puro se administra como una inyección IV.
27. El método de la reivindicación 26, en donde la dosis se administra en una inyección rápida IV de 10-15 minutos de duración.
28. Un método para tratar cáncer que comprende administrar una dosis de aproximadamente 1 mg/m2 a 75 mg/m2 de un ácido ( + ) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil ] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxilico enantioméricamente puro a un mamífero en necesidad del mismo.
29. El método de la reivindicación 28, en donde el cáncer comprende un tumor sólido y la dosis es de aproximadamente 3 mg/m2 a 24 mg/m2.
30. El método de la reivindicación 28 o 29, en donde la dosis es aproximadamente 15 mg/m2.
31. El método de la reivindicación 29 ó 30, en donde el método comprende administrar una dosis de ácido (+)-1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil ] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico enantioméricamente puro a un mamífero una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos dos veces.
32. El método de la reivindicación 31, en donde la dosis es 15 mg/m2.
33. Un método para tratar cáncer que comprende administrar una dosis de aproximadamente 15 mg/m2 a 80 mg/m2 de un ácido ( + ) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil ] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico enantioméricamente puro a un mamífero en necesidad del mismo.
34. El método de la reivindicación 28, en donde el cáncer comprende un tumor sólido y en donde la dosis es de aproximadamente 6 mg/m2 a aproximadamente 75 mg/m2.
35. El método de la reivindicación 34, en donde una dosis única se administra como una inyección rápida IV durante 10-15 minutos, en donde el mamífero es un paciente humano que se ha pretratado fuertemente.
36. El método de la reivindicación 35, en donde la dosis es de aproximadamente 45 mg/m2 a aproximadamente 55 mg/m2.
37. El método de la reivindicación 35, en donde la dosis es 48 mg/m2.
38. El método de la reivindicación 33, en donde el método comprende administrar una dosis de 15 mg/m2-80 mg/m2 de ácido ( + ) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil ] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico enantioméricamente puro a un mamífero una vez a la semana, en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite por lo menos dos veces.
39. El método de la reivindicación 33, en donde la dosis es 60 mg/m2.
40. El método de la reivindicación 39, en donde la dosis es una dosis única administrada como una inyección rápida IV de 10-15 minutos, en donde el mamífero es un paciente humano que se ha pretratado en forma mínima.
41. El método de cualquiera de las reivindicaciones 28-38, en donde el cáncer es un cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer del SNC, cáncer de colon, cáncer esofágico, cáncer en cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer nasofaríngeo, cáncer neuroendocrino, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de glándulas salivales, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer de piel, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer uterino o malignidad hematológica .
42. El método de cualquiera de las reivindicaciones 28-41, en donde el cáncer es melanoma, mieloma, neuroblastoma, sarcoma, mesotelioma, colangiocarcinoma, leiomiosarcoma, liposarcoma o carcinoma de células fusiformes .
43. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-42, que además comprende administrar una dosis terapéuticamente efectiva de un segundo agente.
44. El método de la reivindicación 43, en donde el segundo agente activo es un anticuerpo terapéutico para antigeno de cáncer, factor de crecimiento hematopoyético, citocina, agente contra cáncer, antibiótico, inhibidor de cox-2, agente inmunomodulador, agente inmunosupresor , corticosteroide o un mutante farmacológicamente activo o derivado del mismo.
45. El método de la reivindicación 44, en donde el anticuerpo es un anticuerpo anti-EFGR.
46. El método de la reivindicación 45, en donde el anticuerpo es Erbitux o panitumumab.
47. El método de la reivindicación 43, en donde el segundo agente activo es un agente alquilante, un antibiótico antineoplásico, un antimetabolito, un complejo de coordinación de platino, un inhibidor de topoisomerasa II o radiación .
48. El método de la reivindicación 43, en donde el segundo agente activo es etopósido, daunomicina, actinomicina D, mitomicina C, cisplatina, carboplatina, premetrexed, metotrexato, Ara-C, 5-FU, wortmanina, geldanamicina, gemcitabina o una combinación de los mismos.
49. El método de la reivindicación 43, en donde el segundo agente activo es docetaxel, doxorubicina, daunorubicina, irinotecano, gefitinib, erlotinib o una combinación de los mismos.
50. Un ácido (+) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (raetilamino) -1-pirrolidinil ] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxilico enantioméricamente puro para su uso en el tratamiento de leucemia, en donde la leucemia es una leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda o leucemia mielógena aguda.
51. Un uso de ácido ( + ) -1, -dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) - 1 , 8-naftiridin-3-carboxílico enantioméricamente puro en la elaboración de un medicamento para tratar leucemia, en donde la leucemia es una leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda o leucemia mielógena aguda.