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MX2010011437A - Moduladores antioxidantes de inflamacion: derivados del acido oleanolico con saturacion en el anillo c. - Google Patents

Moduladores antioxidantes de inflamacion: derivados del acido oleanolico con saturacion en el anillo c.

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MX2010011437A
MX2010011437A MX2010011437A MX2010011437A MX2010011437A MX 2010011437 A MX2010011437 A MX 2010011437A MX 2010011437 A MX2010011437 A MX 2010011437A MX 2010011437 A MX2010011437 A MX 2010011437A MX 2010011437 A MX2010011437 A MX 2010011437A
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MX
Mexico
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compound
compound according
alkyl
groups
optical isomers
Prior art date
Application number
MX2010011437A
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English (en)
Inventor
Melean Visnick
Xin Jiang
Eric Anderson
Xiaofeng Liu
Original Assignee
Reata Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reata Pharmaceuticals Inc filed Critical Reata Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2010011437A publication Critical patent/MX2010011437A/es

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Abstract

Esta invención proporciona, pero no se limita a, derivados novedosos del ácido oleanólico q.ie tienen la fórmula: (ver fórmula) en donde las variables se definen en la presente. También se proporcionan composiciones farmacéuticas, kits y artículos de manufactura que comprenden tales compuestos, métodos e intermediarios útiles para la elaboración de los compuestos, y métodos de uso de los compuestos y composiciones.

Description

UIADORES ANTIOXIDANTES DE INFLAMACIÓN: DERIVADOS OLEANOLICO CON SATURACIÓN EN EL ANILLO C CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalment pos de la biología y medicina. Más particular iere a compuestos y. métodos para el trata vénción de enfermedades tales como aquellas asoc sión oxidativa e inflamación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchas enfermedades humanas serias e no tra cian con procesos inflamatorios, que incluyen enf es como cáncer, ateroesclerosis , y diabetes, que dicionalmente como afecciones inflamatorias. Simi enfermedades autoinmunitarias tales como do nítrico inducible (iNOS) .
. Un aspecto de la inflamación es la produ staglandinas inflamatorias tal como prostagla S precursores se producen por la ciclo-oxig ima (COX-2) . Los niveles altos de COX-2 se encu idos inflamados. Por lo tanto, la inhibición de oce para reducir muchos síntomas de inflamac ero de importantes fármacos antiinflamator mplo, ibuprofeno y celecoxib) actúan al in ividad COX-2. La investigación reciente, sin em ostrado que una clase de prostaglandinas de ciclo r ejemplo, 15-deoxi prostaglandina J2, a.k.a. PG papel en estimular la resolución orques lámación. El COX-2 también se asocia con la prod staglandinas de ciclopentenona. Por lo t - l r recuentemente no son adecuados para uso crónic acos basados en proteína, tales como an oclonales anti-TNF, han demostrado ser eficaces támiento de ciertas enfermedades autoinmunitarias ritis reumatoide. Sin embargo, estos compuestos inistrar por inyección, no son efectivos en t ientes, y pueden tener diversos efectos secund hás formas severas de inflamación (por ejemplo, creatitis aguda) , existen fármacos que son in ás, fármacos actualmente disponibles típica nen propiedades antioxidantes significativas, ctivos en reducir tensión oxidativa asociada con ducción de especies de oxígeno reactivo y acionadas tal como peroxinitrito. En consecuencia esidad apremiante para terapéuticos mejora i s antioxidan s anti-inflamatorias .
DO-Me) , está actualmente en ensayos clínicos iedad de trastornos relacionados con inf luyendo cáncer y nefropatía diabética. La fármac as moléculas es compleja, como se ha mostrado par función de objetivos de proteína múltiple y por I ular la función, de diversas trayectorias de señ ular importante relacionada con tensión oxidativa ciclo celular, e inflamación (por ejemplo, Dinkov al., Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; , j . Dado que los perfiles de actividad biológic ivados de ácido oleanólico conocidos varían, y en amplia variedad de enfermedades que se pueden t puestos que tienen efectos potentes de antioxi iinflamatorios , es deseable sintetizar nuevos c a el tratamiento o prevención de enfermedad. lgunos aspectos, la descripción de la fórmula: en donde : Y es ciano, heteroarilo(c<i2) r ' heteroarilo sustit C(0)Ra, además en donde .
Ra es : hidrógeno, hidroxi, halo, amino, hidroxiamin ilo o mercapto; ' l al uenilo al uinilo a ltiO(C<i2) , aralquiltio(c<i2) / heteroari eroaralquilt io (c<i2) , aciltio (C<i2) , alquilam uilsulfonio(c<i2) , alquilsililo (C<i2> t o una tituida de cualquiera de estos grupos; o Ra comprende un átomo de nitrógeno que también átomo de carbono 13 y Rd para formar: en donde Rd es alquilo{c=8) , alquenilo (c=8) r lquilO(C=8) f heteroarilo(c=8) t heteroaralquilo (c=8) / sión sustituida de cualquiera de estos grupos; Z es un enlace sencillo o doble, -0- o -NRe-, e l alcoxi con la condición de que ¾ está ausente cuando cual se enlaza es parte de un enlace doble, adem ición de que cuando Rb está ausente el átomo a za es parte de un enlace doble; : Ri es : hidrógeno, ciano, hidroxi, halo o amino; o alquilo(c=8) r alquenilo (c<_8) t alquinilo (c=8) t lquilo(c=8) f heteroarilo(c=8) / heteroaralquilo (c=8) / xi(C=8), ariloxi (c=8) , aciloxi {c=8) , alquil lamino (C=8) o una versión sustit lquiera de estos grupos; R2 es: ciano, hidroxi, halo o amino; o fluoroalquilo(c=8) , alquenilo (c=8) , alquinilo (c=8) eroarilo (C=8) / acilo{c=8)/ alcoxi (c=8) /- ar mido ás con la condición de que cuando R3 está a no de oxigeno al cual se .enlaza es parte de le; R4 y R5 son cada uno independientemente alqu uilo(c=8) sustituido; R6 es hidrógeno, hidroxi u oxo; R7 es hidrógeno o hidroxi; y i Re, R9, Rio y R11 son cada uno independi rógeno, hidroxi, alquilo (c=8) , alquilo<c=8) su oxi(C=8) o alcoxi(c=8) sustituido; o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, vatos, tautómeros, profármacos, o isómeros óptic os.
En algunas modalidades, el compuesto se defi 0 : hidrógeno, hidroxi, halo, amino, hidroxiamino, apto; o alquilo{c<i2) alquenilo{c<i2> , alqui lo (c<12) / aralquil0(c<i2) , heteroa roaralquilO alcoxi (C<i2) , alquenil Íniloxi(C<i2) ariloxi(c<i2) , aral roariloxi (C<i2)-, heteroaralcoxi (C<i2) , aci ilaminO(C<i2) , dialquilamino (C<i2) alco ia enilamino (C<i2) , alquinilamino (C<i2) / arila lquilamino{c<i2) , heteroarilamino (C<i2) , hetero ió(C<i2) alquilsulfonilamino (C<i2) ^ amidO(C<i2) (c<i2) alqueniltio (C<i2) r alquinilt io (C<i2) t ari lquiltio(c<i2) / heteroariltio(c<i2) heteroaralqui ltio(c<i2) / alquilamonio(c<i2) r alquilsulf uilsilil (C<i2) t o una versión sustituida de cual os grupos; RR o SR en donde R R son cual se enlaza es parte de un enlace doble, adem ición de que cuando ¾ está ausente el átomo al za es parte de un enlace doble; Ri es : hidrógeno, ciano, hidroxi, halo o amino; o alquilo(c=8) F alquenilo (c=8) , alquinilo <c=8) / lquilo (c=8) f heteroarilo(c=8) , heteroaralquilo (c=8) , xi(C=8) ariloxi {c=8) , aciloxi (c=8) / alquil lamino (c=8) , amido(c=8) F o un versión sustit lquiera de estos grupos; R2 es : ciano, hidroxi, halo o amino; o fluoroalquilo(c=8) alquenilo (c=8) , alquinilo (c=8) f eroarilo(c=8), acilo(c=8)/ alcoxi(c=8), ar loxi(C=8)/ alquilamino (c=8) F arilamino (c=8) , amido(c=8 de cual uiera de estos ru os; o de oxigeno al cual se enlaza es parte de le; R4 y R5 son cada uno independientemente al UÍlo(c=8) sustituido; y R6 y R7 son cada uno independientemente h roxi ; o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, vatos, tautómeros, profármacos, o isómeros óptic os .
En algunas modalidades, el compuesto se defi 0 : oxi(c<i2}/ alquenil-oxi(c<i2) t alquiniloxi {c<12) , ari lcoxi (c<i2) t heteroariloxi (C<i2) , heteroaral lp i(C<i2)^ alquilamino (C<i2) / alcoxia lquilamino (C<i2) , alquenilamino (C<i2) , alquinila laminO(C<i2) , aralquilamin0{C<i2) t heteroarila eroaralquil-amino (c<i2) , amidO(C<i2) / o una versión s cualquiera de estos grupos; X es 0Rb/ NRbRc, o SRb, en donde Rb y Rc son ependientemente : 'hidrógeno o hidroxi; alquilo(c=8) t arilo'íc=8) f ¦ aralquilo{c=8) * oxi(c=8} , ariloxi (c=8) / aciloxi (c=8) , alquil lamino (C=8) / amido(c=8), o una versión sustit lquiera de estos grupos; o -un sustituyente convertible in vivo a hidrógeno; ' n cuando lamino (C=8) ^ mido(c=8) / o una versión sustit lquiera de estos grupos; R2 es: ciano, hidroxi, halo o amino; o fluoroalquil'0(C=8) t alquenilo (C=8) alquinilo (c=8) r roarilo(c=8) ; acilo(c<8), alcoxi <c<8) , ar loxi(C=8) f alquilamino(c=8) / arilamino (c=8) , amido(c=8 sión sustituida de cualquiera de estos grupos; y R4 es alquilo{ c=8 ) o alquilo(c=8) sustituido; o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, atos, tautómeros, profármacos, o isómeros óptic os .
En algunas modalidades, él compuesto se defi lquilO(C=8) r hetero.arilO(C=8) heteroaralquilO(C=8) , a eniloxi (c=8) / alquiniloxi (c=8) r ariloxi (c=8) , ara roariloxi (C=8) heteroar lcoxi (C=8) / ac ilamino (c<8) r alcoxiamino (c=8) / dialquil énilaminO(c<8) f alquinilamino (c=8j , aril lquilamino (c=8) ^ heteroaril roaralquilamino (c=8) / amido(c=8) , o una versión s cualquiera de estos grupos; ¡X es 0Rb o NRbRc, en donde R y Rc son ependientemente : hidrógeno o hidroxi; alquilO(C<8) , · arilo(c=8)^ aralquilo (c=8) , oxi(C=8) ariloxi (c=8) , aciloxi <c=8) , alquil lamino (C=8) amido(c=8) ' o una versión sustit lquiera de estos grupos; o i nvertible in vivo a hidró eno loxi(c=8w alquilamino (C=8) arilamino(c=8) r amido (c=8 sión sustituida de cualquiera de estos grupos; o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, atos, tautómeros, profármacos, o isómeros óptic os.
En algunas modalidades, el compuesto se defi : donde: Ra es: h no hidroxi halo o amino o ualquiera de estos grupos; y R2 es : ciano o fluoro; o fluoroalquilo (c=s) , alquenilo(c=5) , alqu roarilo(c=5) / acilo{c=5) , aciloxi(c=5) r amido(c=5) , sión sustituida de cualquiera de estos grupos; o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, atos, tautómeros, profármacos, o isómeros óptic os .
En algunas modalidades, el compuesto se defi : lquilaminO(C=8) f heteroaril roaralquilamino (C=8) r amido(c=8) f una versión s ualquiera de estos grupos; o sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, tos, tautómeros, profármacos, o isómeros óptic os .
En algunas modalidades, el compuesto se defi : donde Ra es alcoxi <ci- ) / alquilamino (Ci-4) , alcoxia lquilamino (c2-4) , o una versión sustituida de cual donde R3 es alquilO(Ci-4) o aralcoxi <c7-8) una tituida de cualquiera de estos grupos; macéuticamente aceptables, ésteres, hidratos, tómeros, profármacos, o isómeros ópticos de los m En algunas modalidades, el compuesto se defi 0 : donde R3 es hidrógeno, hidroxi, amino, dime ilo, metoxi, metoxiamino, benciloxi, o fluoroetilamino; o sales farmacéuticamente ac ratos, solvatos, tautómeros, o isómeros óptico fluoroetilamino; o sales farmacéuticamente ac rátos, solvatos, tautómeros, o isómeros óptico os.
En algunas modalidades, el compuesto se defi : donde Ra es alquilo(c=8) , alquenilo{c=8) r lquilO(C=8) r heteroarilo (c=8) ^ heteroaralquilo (c=8) r sión sustituida de cualquiera de estos grupos; ácéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, ta someros ópticos de los mismos . orneros, o isómeros ópticos de los mismos.
En algunas modalidades, el compuesto se defi : onde : en donde Y es ci-ano o -C(0)Ra, además en donde: ,Ra es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino, azido, me ilo; o alquilo {c<i2} alquenilo (c=i2) / alquinilo (c<i2) a ciano, hidroxi, halo o amino; o fluoroalquilo(c=8) , alquenilo (c=8) f alquinilo (c=8) , roarilo(c=8), acilo (C=8) / alcoxi(c=8), ar loxi(c=8)/ alquilamino (c=8) / arilamino (c=8) f amidO(C=8 sión sustituida de cualquiera de estos grupos; R3 es: ausente o hidrógeno; alquilo (C=8) / arilo(c=8)', aralquilo (c<8) acilo(c=8) sión sustituida de cualquiera de estos grupos; o un sustituyente convertible in vivo a hidrógeno; con la condición de que R3 está ausente cuando oxigeno al cual se¦ enlaza es parte de un enla ás con la condición de que cuando R3 está a o de oxigeno al cual se enlaza es parte de le; y ónde : Y es ciano o -C(0) Ra, en donde Ra es hidrógeno, hidroxi, halo, amino, hidroxiamino, apto; o alquilo(c<i2) , alquenilo(c<i2) / alquinilo (C<i2) , a lquilo (c<i2) heteroarílo(c<i2), heteroaralq oxi (C<i2) t alquenil-oxi (c<i2) , alqui iloxi {c<i2) , ari lcoxi (c<i2) r heteroariloxi (C<i2) , heteroaral loxi(c<i2)/ alquilamino (C<i2) , alcoxia lquilamino(c<i2) , alquenilamino (C<i2) *- alquinila lamino (c<i2) , aralquilamino (c<i2) , heteroarila eroaralquil-amino (C<i2) , alquilsulfonilamino (C<i2) t a na versión sustituida de cualquiera de estos grup R2 es: un sustituyente convertible in vivo a hidrógeno; o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, atos, tautómeros, .profármacos, o isómeros óptic os .
En algunas modalidades, el compuesto se defi : donde : X es 0Rb, NRbRc, o SRb, en donde Rb y Rc son ependientemente : ¦hidrógeno, ciano,. hidroxi, halo o amino; o : alquilo(c=8) , alquenilo {c=8) , alquinilo (c=8) , quilO(C<8) r heteroarilo(c=8) t he.teroaralquilo (c<8) t xi(c=8) , ariloxi{c=8) , aciloxi (c=8) , alquil aminO(C=8) / amidO(C=8) o u a versión sustit quiera de estos grupos; R2 es : :ciano, hidroxi, halo o amino; o : fluoroalquilo(c=8) / alquenilo (C=8) , alquinilo (c=8) , roarilo(c=8) t acilo(c=8) r alcoxi (c<-8) / ar loxi(C=8) alquilamino(c=8) t arilamino (c=8) / amido(c=8 sión sustituida de cualquiera de estos grupos; y R4 es alquilO(C=8) o alquilóos) sustituido; o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, atos, tautómeros, profármacos, o isómeros óptic onde : :X es 0Rb o NRbRc, en donde Rb y - Rc son pendientemente : hidrógeno; alquilo(c=8) , arilo(c<8) , aralquilo (c=8) , acilo(c=8) sión sustituida de cualquiera de estos grupos; o un sustituyente convertible in vivo a hidrógeno; con la condición de que Rb está ausente cuando cual se enlaza es parte de un enlace doble, adem ición de que cuando R esta ausente el átomo a za es parte de un enlace doble; y R2 es: ciano, hidroxi, halo o amino; o fluoroalquilo (C=8) / alquenilo (c=g) , alquinilo (c=8) t eroarilo(c=8) , acilo(c=8), · alcoxi(c=8) ar H3C CH3 (XVII), donde: Ra es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino, azido, me i 1o ; o ;alquilo(c<i2) , alque ilo (C<i2) r alquinilo (C<i2) / a lquilo(c<i2) r heteroarilo(c<i2) , heteroaralq oxi(C<i2) / alqueniloxi(c<i2) , alquiniloxi (c<i2) t ari ICOXÍ (C<i2) / heteroariloxi {c<i2) , heteroaral loxi {c<12) , alquilamino (C<i2) , alcoxia l uinila amino (C=8) / amidO(C=8) r ° un^ versión sustit quiera de estos grupos; R2 es: ' ciano, hidroxi, halo o amino; o fluoroalquilo (c<8) , alquenilo (c<8) , alquinilo (c<8) , roarilO(C=8) , acilo(c=8), alcoxi(c=8), ar lpxi(C=8) alquilamino (C=8) / arilamino (c=8) * amido(c=8 sión sustituida de cualquiera de estos grupos; y o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, atos, tautómeros, profármacos, o isómeros óptic os .
En algunas modalidades, el compuesto se defi : roarilamino (c=8) amidO(C=6) , o una versión susti quiera de estos grupos; o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, átos, tautómerosf profármacos, o isómeros óptic os .
En algunos aspectos, la descripción pr uestos de la fórmula: onde : Y es ciano o -C(0)R donde amino (C<i2) , aralquilamino (C<i2) r heteroarilar roaralquil-amino (C<i2) / alquilsulfonilamino (C<i2) r ar il-tio(c<i2) , alqueniltiO(C<i2) , alquini tio{c<L2w aralquiltio (C<i2) ^ heteroari roaralquiltiO(c<i2) / aciltio (C<i2) , alquílam ilsulfonio (C<i2) r alquilsililo (C<i2) / o una ituida de cualquiera de estos grupos; ¡X es 0Rb, NRbRc, o SRb, en donde Rb y Rc son pendientemente : hidrógeno; alquilO(c=8) r arilo(c=8) , aralquilo (c=8) t acilo(c=8) sión sustituida de cualquiera de estos grupos; o .con la condición de que R está ausente cuando cual se enlaza es parte de un enlace doble, adem ición de que cuando R está ausente el átomo a eros ópticos de los mismos.
En algunos aspectos, la descripción uestos de la fórmula: onde: Y es ciano o -C(0)Ra, en donde Ra es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino, hidroxiamino, apto; o alquilo(c<i2) , alquenilo(c<i2) t alquinilo(c<i2) * r ral uilo a ilamoniO(C<i2) , alquilsulfonio(c<i2) , alquilsililo{c<i2 ión sustituida de cualquiera de estos grupos; :X es 0Rb, NRbRc, o SRb, en donde Rb y Rc son pendientemente : hidrógeno; ' alquilo(c=8) , arilo(c=8) , aralquilo(c<8) t acilo(c=8) , ión sustituida de cualquiera de estos grupos; o con la condición de que Rb está ausente cuando el se enlaza es parte de un enlace doble, ademá ición de que cuando Rb está ausente el átomo al za es parte de un enlace doble; y Ri es : hidrógeno, ciano, hidroxi, halo o amino; o alquilo(c=8) alquenilo(c=8) / alquinilo(c=8) / quilo(c=8) , heteroarilo[c=8) f heteroaralquilo(c=8) r i contienen un grupo Z, Z puede ser un enlace sencill En una variación de cada una de las modalidades a contiene un grupo X, X puede ser 0?¾>. En aciones, Rb está ausente. En otras variacione ógeno. En otras variaciones, X puede ser NRt,. E aciones, Rb puede ser hidroxi. En una variación de as modalidades anteriores que contienen un grupo Y ciano o -C(0)Ra. En algunas variaciones, Ra oxi. En algunas variaciones, Ra puede ser a oxi(C=8) aralquiloxi (C=8) Í ° una versión susti quiera de estos grupos. En algunas de estas varia e ser alcoxi (C2-6) . En algunas de estas variaciones, alcoxi (ci-5) o alcoxi <ci-5) sustituido. En algunas aciones, Ra puede ser alcoxi'(C2-4) o alcoxi (C2- ) sust nas de estas variaciones, Ra puede ser ale variaciones aciones, Ra puede ser alquilamino{Ci-5) , dialquilami ión sustituida de cualquiera de estos grupos. E aciones, Ra puede ser alquilamino(C2-4) , dialquilami ión sustituida de cualquiera de estos grupos. E aciones, Ra puede ser alquilamino(ci-4) o alqui ituido. En algunas variaciones, Ra puede ser alqu En algunas de estas variaciones, Ra puede ser met amino. En algunas de estas variaciones, Ra Ílamino(ci-3) sustituido. Por ejemplo, Ra puede s luoroetilamino . En algunas de estas variaciones, alquilo(Ci-5) , arilo(c=8) / aralquilo(c=8) , heteroaralqu versión sustituida de cualquiera de estos grupos. estas variaciones, Ra puede ser heteroar roarilO(Ci_8) sustituido. Por ejemplo, en donde Ra azolilo. En algunas de estas variaciones, Ra puede ¦ contienen un grupo R3, R3 puede ser hidrógeno o a variación, R3 puede estar ausente. En una variació de las modalidades anteriores que contienen un gr é ser metilo' o hidroximetilo . En una variación de c modalidades anteriores que contienen un grupo Rg, R7, R7, R8, o R9 puede ser independientemente hidrógen ación de cada una de las modalidades anteriores que grupo Rio o .Ru, Rio o R puede ser independientemen una variación de cada una de las modalidades ante ienen un grupo R', R' puede ser acetiloxi o hidroxi. En una variación de cada una de las modalidades contienen un grupo R¿f R puede ser alquilo (ci-5) t quilO(C=8) heteroaralquilo(c=8) / "O una versión sust quiera de estos grupos. En algunas variaciones, Rd ilO(ci-4) o una versión sustituida del mismo. E - 63101 63250 (402-02) (dh402) (402-46) 63196 63252 (402-51) (dh401) (402-57) NH2 ?? ' , 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, l'4aR, 14bS ) -metilo, ll-ciano-10-hidroxi-2 , 2, 6a, 6b, , 9, 12a-heptameti , 3, , a, 5, , 6a, 6b, 7, 8, 8a ,9, 12, 12a, 12b, 13 , 14 , 14 a , 1 sahidropicen-4a-carboxilato S; 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 14aR, 14bS) -metilo, ¦Ácido . (4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 14aR, 14bS) -, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil-10 , 14-dioxo-,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10, 12a, 12b, 13, 14, 14 a, 1 Sáhidropicen-4,a-carboxí lico, , (4aR, aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14bR) -4 , 4 , 6a , 6b, 11 , 1 tametil-3, 13-dioxo-, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, sahidropicen-2 , 8a-dicarbonitrilo, (4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 14aR, 14bS ) -11-ciano-, 6a, b, 9, , 12a-heptametil-10, 14-dioxo- S, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 14R, 14aR, 14bS) -metilo, ' (4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 14aR, 14bS) -11-ciano-, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil-10 , 14-dioxo-N- (2,2,2-fluoroetil ) - , 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14 , 14a, 1 sahidropicen-4a-carboxamida, ll-ciano-1 -hidroxi-2 , 2 , 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptameti ,3, , 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a ,9, 10, 12a, 12b, 13, 14 , 14a, 1 sa idropicen-4a-carboxilato¦ S, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14R, 14aR, 14bS) -2, 2, 2-fluoroetilo, (4aS, 6aR, bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14aR, 14bS ) -11-ciano-, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil-10 , 1 -dioxo-N- (2,2,2- luoro.etil ) -, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 - - , 6a, b, 11, 11, 14b-heptametil-3, 13-dioxó-8a- (2H-tet 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13,14, ahidropicen-2-carbonitrilo, (4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-8a- (2-metil-2H-tetraz -dioxo- , 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, ahidropicen-2-carbonitrilo, (4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-8a- (5-metil-l, 3, 4-oxa 3 , 13-dioxo- , 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a, 12b, 13, 14, 14a, sahidropicen-2.-carbonitrilo, y (4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-8a- (5-metil-l, 3, 4-tia - - - ahidropicen-4a-carboxilato , 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14aR, 14bS) -bencilo, (4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14aR, 14bS) -11-ciano-, 2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-nonametil-10 , 14-dioxo-, 3, , a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 sahidropicen-4a-carboxamida, {4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14aR, 14bS) -11-ciano- 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil-10., 14-dioxo-, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 sahidropicen-4a-carboxamida ll-ciano-1 - (hidroxiimino) -2 , 2 , 6a, b, 9 , 9 , 12a-he xo-, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 sahidropicen-4a-carboxilato S, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14aR, 14bS) -metilo, - - - - -h amet cripción son en forma de sales farmacéu tables. En otras modalidades, los compuesto sente descripción no son en forma d acéuticamente aceptables. En algunas modalida uestos de la presente descripción son en for rato. En otras modalidades, los compuestos de la cripción no son en forma de un hidrato. En alidades, los compuestos de la presente descripci a de un solvato. En otras modalidades, los comp resente descripción no son en forma de un solvat En algunas modalidades, los compuestos de la cripción puede ser ásteres de las fórmulas anter er puede, por ejemplo, resultar de una rea ensación entre un grupo hidroxi de la fórmula y ácido carboxilico de biotina. En otras mod tienen un valor IC50 cié menos de 0.2 µ?.
Otros aspectos generales de la presente de emplan una composición farmacéutica que comprend ediente activo un compuesto de la presente desc portador farmacéuticamente aceptable. La co e, por ejemplo, adaptarse para administración po ccionada del grupo que consiste de 0 aadiaposalmente, intraarterialmente , intraarticu racranealmente, intradérmicamente, intralesio ramuscularmente, intranasalmente, intraocu rapericardialmente, intraperiton rápleuralmente , intraprostáticamente, intrarec ratecalmente, intratraquealmente, intratumo raumbilicalmente, intravaginalmente, intra en ravesicularmente, intravitrealmente , liposo os. En modalidades particulares, la composición ular para suministro oral. En modalidades part composición se formula como una cápsula suave o primido, un jarabe, una suspensión, una oble xir. En ciertas modalidades, la cápsula suav sula de gelatina. Ciertas composiciones pueden c recubrimiento protector, tales como aquellas comp uladas para suministro oral. Ciertas composicion prenden un agente que retarda la absorción, t ellas composiciones formuladas para suminist rtas composiciones pueden además comprender un a enta la solubilidad o dispersabilidad, tales como posiciones formuladas para suministro oral, posiciones pueden comprender un compuesto de la cripción, en donde el compuesto se dispers Otro método de la presente descripción cont do para tratar cáncer en un sujeto, que inistrar al sujeto una cantidad, farmacéuticamente un compuesto de la presente descripción. El cán cualquier tipo de cáncer, tal como un carcinoma, foma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma mú inoma. Otros tipos de cánceres, incluyen cáncer d re, hueso, cerebro, mama, sistema nervioso n, endometrio, esófago, tracto genitourinario, inge, hígado, pulmón, cuello, ovario,, páncreas, , intestino delgado, intestino grueso, est ículo. En estos o cualquier otros métodos, e e ser un primate. En estos o cualquier otros mé eto puede ser un ser humano. Este o cualquier ot e además comprender identificar un sujeto que ravenosamente, intra-arterialmente, intramuscu raperitonealmente, subcutáneamente u oralmente, e alidades.
En ciertas modalidades con respecto a mé amiento de cáncer en un sujeto, que comprende ad sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiv uesto de la presente descripción, la acéuticamente efectiva es 0.1 - 1000 mg/kg. E lidades, la cantidad farmacéuticamente efe nistra en una dosis sencilla por día. En lidades, la cantidad farmacéuticamente efe inistra en dos o más dosis por dia. El compuesto inistrar al poner en contacto una célula de tumo urga ex vivo, por ejemplo. El método de tratamie render cualquiera de uno o más de los sigui cer de hígado, una célula de cáncer pancreát la de cáncer de estómago, una célula d ticular, una célula de cáncer de cerebro, una er de ovario, una célula de cáncer linfático, u cáncer de piel, una célula de cáncer de cere la de cáncer de hueso, o una célula de cáncer e .
La terapia de combinación de tratamiento ta empla por la presente descripción. Por ejem ecto a métodos de tratamiento de cáncer en un su rende administrar al sujeto una acéuticamente efectiva de un compuesto de la ripción, el método puede además comprender un tr ccionado del grupo que consiste . de adminis idad farmacéuticamente efectiva de un segundo plásicos, anti-proliferativos, anti unomoduladores , o inmunosupresores . El segundo dé ser un agente alquilante, modulador de re rógenos, interuptor citoesqueletal r modulador de estrógenos, inhibidor de histona-deacetilasa, inh uctasa HMG-CoA, inhibidor de prenil-prot nsferasa, modulador de receptor retinoide, inh oisomerasa, o inhibidor de tirosina cinasa. E alidades, el segundo fármaco es 5-azaciti oróuracil, ácido 9-cis-ret inoico, actinomi tretinoina, ácido all-trans-retinoico, a tinib, belinostat, bevacizumab, bexaroteno, b ulfano, capecitabina, carboplatin, carmustina iranib, cetuximab, clorambucil, ci lofosfamida , citarabina, dacarbazina, d rato de sodio, fenilacetato de sodio, estrepto o hidroxámico suberoilanilido, sunitinib, t posida, tiopeta, tioguanina, topotecan, tuzumab, tretinoin, tricostatina A, ácido v ubicina, vandetanib, vinblastina, vincristina, v riorelbina .
Los métodos de tratamiento o prevención rmedad con un componente inflamatorio en un su rende administrar al sujeto una acéuticamente efectiva de un compuesto de la ripción también se contemplan. La enfermedad p ejemplo, lupus o artritis reumatoide. La enferme una enfermedad inflamatoria del intestino, ta rmedad de Crohn o colitis ulcerativa. La enfer componente inflamatorio puede ser una e enfermedad con un componente inflamatorio puede ermedad de la piel, tal como psoriasis, acné, o d ico. La administración de un compuesto de la cripción en métodos de tratamiento de tales enf la piel puede ser, por ejemplo, tópica u oral.
:La enfermedad con un componente inflamatorio rome metabólico (síndrome X) . Un paciente qué t rome se caracteriza como que tiene tres o más ccionado del siguiente grupo de cinco sinto sidad abdominal; (2 hipertrigliceridemia; ( sterol de lipoproteina de alta densidad (H síón arterial alta; y (5) elevada glucosa en ay e ser en el rango característico de diabetes de paciente también es diabético. Cada uno de estos define en el Tercer Reporte del Panel de Exp eItes tipo 2, tal como ateroesclerosis y e iaca coronaria. Otro método general de la ^ipción implica un método para tratar o prev rmedad cardiovascular en un sujeto, que riistrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente un compuesto de la presente descripción. La e iovascular puede ser, por ejemplo, ateroes iomiopatia , enfermedad cardiaca congenita, falla éstiva, miocarditis, enfermedad cardiaca r rmedad de válvula, enfermedad de las arterias co carditis, o infarto al miocardio. La te inación también se contempla por tales' méto plo, tales métodos pueden además comprender ad : cantidad farmacéuticamente efectiva de un áco. El segundo fármaco puede ser, por eje - prolol, nadolol, oxprenolol, fenoxib olamina, pindolol, prazosin, propranolol, t I0I o tolazolina. El segundo fármaco puede plo, una estatina, tal como atorvastatina , ceriv ástatina, lovastatina, mevastatina, pitav I I ástatina, ros-uvastatina o simvastatina .
Los métodos de tratamiento o prevención' rmedad neurodegenerativa, en un sujeto, que nistrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente un compuesto de la presente descripción tai emplan. La enfermedad neurodegenerativa pu plo, seleccionarse del grupo que consiste de e Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis ) , enfermedad de Huntington y esclerosis trófica. En modalidades particulares, la e iva- es enfermedad de Alzheimer. En mo senté descripción, ei tratamiento supr ielinización de neuronas en el cerebro del la espinal. En ciertas modalidades, el tr ríme desmielinizacicn inflamatoria. En alidades, el tratamiento suprime la transfección las neuronas en el cerebro del sujeto o médula es rtas modalidades, el tratamiento suprime la tra neuritas en el cerebro del sujeto o médula es rtas modalidades, el tratamiento suprime ronal en el cerebro del sujeto o médula esp rtas modalidades, el tratamiento estim ielinización de axones .de las neuronas en el ce eto o médula espinal. En ciertas modalid tamiento restaura la pérdida de la función desp úe de EM. En ciertas modalidades, el tratamiento nuevo ata ue de EM. En ciertas modalidades el tr ucido por IFN-? en células de un sujeto, que inistrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente un compuesto de la presente descripción.
Aún otro método general de la presente de templa un método para tratar o prevenir un acterizado por sobreexpresión de genes COX-2 en u comprende administrar al sujeto una acéuticamente efectiva de compuesto de la cripción .
Los métodos para tratar enfermedad renal/riñón sujeto, que comprenden administrar al sujeto una acéuticamente efectiva de un compuesto de la cripción también se contemplan. Ver Solicitud d E.U.A. 12/352,473, que se . incorpora para referen senté en su totalidad. La RKD puede resultar ?) en un sujeto, que comprenden administrar al s tidad farmacéuticamente efectiva de un compues senté descripción, el sujeto ha experimentado o diálisis. En . ciertas modalidades, el su rimentado o es un candidato para someterse a tr riñon. El sujeto puede ser un primate. El prim un ser humano. El sujeto en este o cualquier ot e ser, por ejemplo, una vaca, caballo, perr o, ratón, rata o conejillos de indias.
También contemplado por la presente descripci do para mejorar velocidad de filtración glome inación de creatinina en un sujeto, que inistrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente n compuesto de la presente descripción.
En algunas modalidades, la invención pr tivo (ROS) o especies de nitrógeno reactivo ( superóxido, peróxido de hidrógeno, óxido n xinitrito en tejidos afectados. En algunas var enfermedad o trastorno se caracteriza por ucción de citoquinas inflamatorias u otras cionadas con inflamación tales como TNF , IL-6, ICAM-1, VCAM-1, y VEGF. Tales¦ enfermedades o t en, en algunas modalidades, implicar prol seable de ciertas células, como en el caso de cá plo, tumores sólidos, leucemias, mielomas, li s cánceres) , fibrosis asociada con insufici no, o cicatrización excesiva. Ejemplos no limit 'enfermedad o trastorno incluyen: lupus, atoide, diabetes juvenil, esclerosis múltiple, p nfermedad de Crohn. Además los ejemplos no li lu en enfermedades cardiovasculares tale t-"traumático, esquizofrenia, anorexia nerviosa, stornos de autismo espectro; enfermedades de ret degeneración macular, retinopatia diabética, gl initis; síndromes de dolor agudo y crónico, i r inflamatorio y neuropático; pérdida de la a itus; diabetes y complicaciones de diabetes, i I rome metabólico, nefropatía diabética, n ética y ulceras diabética; enfermedades resp s como asma, enfermedad pulmonar obstructiva rome de distrés respiratorio agudo, y fibrosis rmedades inflamatorias del intestino; oste oartritis, y otras afecciones- degenerativas de tílago; insuficiencia de órgano aguda o luyendo insuficiencia renal, insuficiencia luyendo cirrosis y hepatitis), y pancreatitis; piratorias superiores; mucositis asociada con t cer, incluyendo terapia de radiación o quimiot maduras graves.
Los métodos para sintetizar compuestos de la cripción también se contemplan. En mo ticulares, tales métodos pueden comprender un mé er un compuesto objetivo definido de la fórmula: Ra es alcoxi (ci- 4 ) que comprende o de la fórmula: para administrarse, almacenar información puesto, dosificar información e instrucciones con ómo administrar el compuesto. El kit puede comp uesto de la presente descripción en una ificación múltiple.
Otros objetos, características y ventajas de la cripción llegarán a ¦ ser evidentes de la cripción detallada. Se debe entender, sin embarg cripción detallada y los ejemplos específicos, ican modalidades específicas de la invención, s io de ilustración solamente, ya que diversos ecificaciones dentro del espíritu y alcanc ención serán evidentes para aquellos experto nica de esta descripción detallada. Notar que si que un compuesto particular se atribuye a un cificas presentadas en la presente.
FIGS. 1-8. Inhibición de Producción de NO. Los m 64.7 se pre-trataron con DMSO o fármacos en entraciones (nM) durante 2 horas, luego trataro i IFNY durante 24 horas. La concentración de NO determinó usando un sistema reactivo de Gr lidad celular se determinó usando reactivo WST-1.
FIG. 9. Supresión de Inducción de COX-2. La 6'4.7 se pre-trataron . durante 2 horas con c cados y posteriormente se estimularon con 10 n nte 24 horas adicionales. Los niveles de proteina arón por inmunotinción . La actina se usó como un c a. El RTA 402 y RTA 404 se refiere a comp aración 402 y 404 (ver Ejemplo 1) .
FIGS. 10-12. Inhibición de Fosforilación STAT3 I - 20 ng/ml IL-ß durante 15 minutos. El STAT3 fosf niveles de STAT3 totales se probaron por inmunotin uestos 402-54, 402-55 y 402-56 son compu aración (ver Ejemplo 1) .
FIG. 14. Inhibición de degradación de ??? ind t. Las células HeLa se trataron con concentra uestos indicados durante 6 horas y posterior mularon con 20 ng/ml TNF durante 15 minutos. Lo nalizaron con anticuerpos contra ??? y actina.
FIGS . 15 y 16. Inhibición de activación NFKB. La se transfectaron con pNF-KB-Luc (inducible) y plá rtero pRL-TK (constitutivo) . Veinticuatro horas células se pre-trataron con los compuestos nte 2 horas. DMSO servido como un control de ués del pre-tratamiento, las células se estimular ntraciones y compuestos' indicados durante 16 h les de mARN HO-1 se cuantificaron usando qP alizaron relativos a una muestra tratada DMSO eje lelo. Los valores son promedios de pozos de duplic FIG. 21. Inducción de HO-1, TrxRl y ?-GCS. Las c noma humano DA-MB-435 se trataron con vehículo concentraciones y compuestos indicados durante , reductasa-1 de tioredoxina (TrxRl) r y niveles etasa de ?-glutamilcisteina (?-GCS) se cuantificar y se normalizaron relativos a una muestra tra utada en paralelo. Los valores son promedios de icados .
:FIG. 22. Inducción de TrxRl. Las células de rio DA-MB-435 se trataron con vehículo (DMSO entraciones y compuestos indicados durante 16 h les de mARN de reductasa-1 tioredoxina T FIG. 23. Inducción de ?-GCS. Las células de no MDA-MB-435 se trataron con vehículo (DMSO entraciones y compuestos indicados durante 1 l'es de mARN de sintetasa de ?-glutamilcisteina ( tificaron usando qPCR y se normalizaron relativ tra tratada con DMSO ejecutada en paralelo. Los va edios de pozos de duplicados. La comparación ltados de la FIG. 26 demuestran que mayores concen 02-02 y 404-02 se requieren para acercarse a efect los compuestos de contraparte no saturados 402 y 4 FIG. 24. Inducción de Cadena Pesada de Ferri l.as de melanoma humano MDA-MB-435 se trataron con O) o las concentraciones y compuestos indicados d s. Los niveles de¦ mARN de cadena pesada de fer tificaron usando qPCR y se normalizaron relativ I tificaron usando qPCR y se normalizaron relativ tra tratada con DMSO ejecutada en paralelo. Los va edios de pozos de duplicados. La comparación ltados de la FIG. 22 demuestra que mayores concen 02-02 y 404-02 se requieren para acercarse a efect los compuestos de contraparte no saturados 402 Y 4 FIG. 26 . Inducción DE ?-GCS. Las células de no MDA-MB-435se trataron con vehículo (DMSO) entraciones y compuestos indicados durante 1 les mARN de sintetasa de ?-glutamilcisteina ( tificaron usando qPCR y se normalizaron relativ tra tratada con DMSQ ejecutada en paralelo. Los va edios de pozos de duplicados. La comparación ltados de la FIG. 23 demuestra que mayores concen 02-02 y 404-02 se requieren para acercarse a efect m os e ontra arte no saturados 402 4 02-02 y 404-02 se requieren para acercarse a efect los compuestos de contraparte no saturados 402 y 4 FIG. 28 - CDDO-TFEA (TP-500) Se Detecta en Mayore erebro de Ratón que CDDO-EA (TP-319) . Los ratone entaron ya sea 200 o 400 mg/kg dieta de ya sea TP-durante 3.5 días, y los niveles TP en los cerebr nes se analizaron por CL/EM. Las estructuras de 00 se muestran abajo.
FIGS. 2 A y 29B - Datos de Cambio de Peso de u Cabeza a Cabeza de Compuestos 401 (FIG 29A) cont . 29B) . Los compuestos se evaluaron para toxi nes en un estudio de 14 días. Cada compuesto se f te de ajonjolí y administró diariamente por sond s de 10, 50, 100, o 250 mg/kg (n = 4 por grupo) .
FIGS. 30A y 30B - Datos de Cambio de Peso de u I te de ajonjolí y administró diariamente por sond s de 10, 50, 100, o 250 mg/kg (n = 4 por grupo).
FIGS. 32-34. Inhibición de Producción de ófagos RAW264.7 se pre-trataron con DMSO o fá rsas concentraciones (nM) durante 2 horas, luego 20 ng/ml IFNy durante 24 horas. La concentración os se determinó usando un sistema reactivo de G ilidad celular se determinó usando reactivo WST-1.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se describen en la presente, por ejemplo uestos con propiedades antioxidantes y antiinfla dos para su fabricación, y métodos para luyendo para el tratamiento y/o prevención de enf efiniciones "azido" significa -N3; "mercapto" significa - ifica =S; "sulfonamido" significa -NHS(0)2~ (v definiciones de grupos que contienen el fonamido, por ejemplo, alquilsulfonamido) ; "s ifica -S(0) 2" (ver abajo para definiciones de g ienen el término sulfonilo, por ilsulfonilo) ; y "sililo" significa -SiH3 (ver a niciones de grupos que contienen el término si plo, alquilsililo) .
Para los grupos abajo, los siguientes subíndi ntesis además definen los grupos como sigue ine el número exacto (n) de átomos de carbono en n) " define el número máximo (n) de átomos de ca en estar en el grupo, con el número mínimo de ono de tal por lo menos uno, pero de otra m ilo que tienen desde 2 hasta 10 átomos de car plo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10, o cualqu ivable en él (por ejemplo, 3-10 átomos de carbono) ?1 término "alquilo" cuando se usa con el mo tituido" se refiere a un grupo monovalente no un átomo de carbono saturado como el punto de en uctura lineal o ramificada, ciclo, cíclica o ces dobles o triples sin carbono-carbono, y s excepción de carbono e hidrógeno. Los grupos, - CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr) , -CH(CH3)2 (iso-Pr) , lopropilo) , -CH2CH2CH2.CH3 (n-Bu) , -CH (CH3) CH2C il), -CH2CH (CH3)'2 (iso-butilo) , -C(CH3)3 (tert-bu (CH3)3 (neo-pentilo), ciclobutilo, cicl lohexil, y ciclohexilmetilo son ejemplos no limit os alquilo. El término "alquilo sustituido" se (P)CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CF3, -CH2OC (O) CH3/ - HCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2C1, -CH2CH2OH, -C H2OC(0)CH3, -CH2CH2NHCO2C (CH3) 3, y -CH2Si (CH3) 3.
'El término "alcanodiilo" cuando se usa ficador "sustituido" se refiere a un grupo div ático, en donde el grupo alcanodiilo se enlaza ces o- f con uno' o dos átomos de carbono saturado I qs de enlace, una estructura lineal o ramificad ica o aciclica, enlaces dobles o triples sin ono, y sin átomos con excepción de carbono e h grupos, -CH2- (metileno) , -CH2CH2-, -CH2C(CH3) H2CH2-, y son ejemplos no limitativos de I nodiilo. El término "alcanodiilo sustituido" se El término "alquenilo" cuando se usa con el mo stituido" se refiere a un grupo monovalente con carbono no aromático como el punto de enl ructura lineal o ramificada, ciclo, cíclica o ací os un enlace doble carbono-carbono no aromático, ies sin carbono-carbono, -y sin átomos con exc o'no e hidrógeno. Los ejemplos no limitativos enilo incluyen: -CH-CH2 (vinilo) , -CH=CHCH3, -CH CH=CH2 (alilo) , · -CH2CH=CHCH3f y -CH=CH-C6H5. El uenilo sustituido" se refiere a un grupo monova átomo de carbono no aromático como el punto de e s un enlace doble carbono-carbono no aromático, ies sin carbono-carbono, una estructura ficada, ciclo, cíclica o acíclica, y al menos pendientemente seleccionado del grupo que consi . - = - ático, enlaces triples sin carbono-carbono, excepción de carbono e hidrógeno. Los grupos (CH3)CH2-, -CH=CHCH2-, y 5 son ejemplos no limitativos de enodiilo. El término ' "alquenodiilo sustituido" s n grupo divalente no aromático, en donde enodiilo se enlaza con dos enlaces o-, con dos ono como puntos de enlace, una estructura ficada, ciclo, cíclica o acíclica, al menos e carbono-carbono, no aromático, enlaces tri ono-carbono, y al menos un átomo independi ccionado del grupo que consiste de N, 0, F, Cl P, y S. Los siguientes grupos son ejemplos no lii grupos alquenodiilo sustituidos: -CF=CH-, -C(0H) = - o monovalente con un átomo de carbono no aromá punto de enlace y en al menos un enlace triple ono, 'una estructura lineal o ramificada, ciclo, lica, y al menos un átomo independientemente sel grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P o, -C=CSi (CH3) 3, es un ejemplo no limitativo de inilo sustituido.
El término "alquinodiilo" cuando se usa ficador "sustituido" se refiere a un grupo div ático, en donde el grupo alquinodiilo se enlaz ces s-, con dos átomos de carbono como puntos d I estructura lineal o ramificada, ciclo, c lica, en al menos un enlace triple carbono-carbó os con excepción de carbono . e hidrógeno. Los , -C=CCH2- , y -C=CCH (CH3) - son ejemplos no limit " inodiilo sustituido.
El término "arilo" cuando se usa con el mo stituido" se refiere a un grupo monovalente con carbono aromático como el punto de enlace, el dno que forma parte de una estructura de anillo seis miembros en donde los átomos de anillo pno, y en donde el grupo monovalente consis os con excepción de carbono e hidrógeno. Los ej tativos de grupos arilo incluyen fenil ilfenilo, (dimetilo) fénilo, -C6H4CH2CH3 (etilfe CH2CH2CH3 (propilfenilo) , -C6H4CH (CH3) 2, -C6H4CH { (CH3) CH2CH3 (metiletilfenilo) , -C6HCH=CH2 (vinilf CH=CHCH3, -C6H4C=CH, -C6H C=CCH3, naftilo, y oyalente derivado de bifenilo. El término tituido" se refiere a un grupo monovalente con un en e CH2OC(0)CH3, -C6H4CH2NH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, -C6 CHO, -C6H4C(0)CH3, -C6H4C(0)C6H5, -C6H4C02H, -C6H4 CÓNH2, -C6H4CONHCH3, y -C6H4CON (CH3 ) 2.
El término "arenodiilo" cuando se usa con el mo stituido" se refiere a un grupo divalente, en o. arenodiilo se enlaza con dos enlaces o-, con d carbono aromáticos como puntos de enlace, los ono que forman parte de una o más estructuras ático de seis miembros en donde los átomos de a s carbono, y en donde él grupo monovalente consi os con excepción de carbono e hidrógeno. Los ej tativos de grupos arenodiilo incluyen: " " r El término "araiquilo" cuando se usa con el mo tituido" se refiere al grupo monovalente -alc o, en el cual los términos alcanodiilo y arilo uno en una manera consistente con las def orcionadas anteriormente. Los ejemplos no limit quilos son: fenilmetilo (bencilo, Bn) , 1-fenil- l-etilo, indenilo y 2 , 3-dihidro-indenilo, ición de que indenilo y 2 , 3-dihidro-ihde menté ejemplos de araiquilo en la medida en como enlace en cada caso es uno de los átomos de rados . Cuando el término "araiquilo" se usa ficador "sustituido", ya sea uno o ambos el alea arilo está sustituido. Los ejemplos no limita quilos sustituidos son: ( 3-clorofenil) -metilo, l-etilo ( fenilcarbonilmetilo) , 2~cloro-2-fen nl u los eno o azufre, y en donde el grupo monovalente co átomos con excepción de carbono, hidrógeno, ático, oxigeno aromático y azufre aromático. Los limitativos de grupos de arilo incluyen ac ñilo, imidazoimidazolilo, imidazopi azopiridinilo, imidazopirimidini lo, zolinilo, metilpiridi lo, oxazolilo, fenilimi dilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo, q azolilo, quinoxalinil, tetrahidroquinolinilo, zinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopiri olopirazinilo , pirrolotriazinilo, pirroloimi I anilo (donde el punto de enlace es uno de IO áticos) , y cromanilo (donde el punto de enlace átomos aromáticos) . El término "heteroarilo su refiere a un grupo monovalente con un átomo d ficador "sustituido" se refiere a un grupo diva e el grupo heteroarenodiilo se enlaza con dos en un átomo de carbono aromático o átomo de nitró unto de enlace, el átomo de carbono o átomo de átomos aromáticos como puntos de enlace, los I ono que forman parte de una o más estructuras ático de seis miembros en donde los átomos de a s carbono, y en donde el grupo monovalente consi os con excepción de carbono e hidrógeno. Los ej tativos de grupos heteroarenodiilo incluyen: término "heteroarenodiilo sustituido" se refie I q divalente, en donde el grupo, heteroarenodiilo I - c r ono aromát nodiil-heteroarilo, en. el cual los términos alea roarilo se usan cada uno en una manera consis definiciones proporcionadas anteriormente. Los limitativos de aralquilos son: piridilme ilmetilo. Cuando el término "heteroaralquilo" s modificador "sustituido", ya sea uno o nodiilo y el heteroarilo está sustituido.
El término "acilo" cuando se usa con el mo stituido" se refiere a un grupo monovalente con carbono de un grupo carbonilo como el punto d ás tiene una estructura lineal o ramificada lica o acíclica, además no tiene átomos adiciónal carbono o hidrógeno, más alia del átomo de ox o carbonilo. Los grupos, -CHO, -C(0)CH3 {acetil )CH2CH3, -C (0)CH2CH2CH3, -C (0) CH (CH3) 2 , -C(0)CH( - - - o carbonilo, independientemente seleccionado d consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Los )CH2CF3, -C02H (carbcxilo) , -C02CH3 (metilcarbo H2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2C6H5, -CO2CH(CH3)2, -CO2CH )NH2 (carbamoil), -C(0)NHCH3, -C (0) NHCH2CH3, -CON HCH(CH2)2, -CON(CH3)2, -CONHCH2CF3, -CO-piridi azoilo, y -C(0)N3, son ejemplos no limitativos acilo sustituido. El término "acilo sustituido no se limita a, grupos "heteroaril carbonilo". El término "alquilideno" cuando se usa ificador "sustituido" se refiere al grupo divalen donde el grupo alquilideno se enlaza con un enlac ce n-, en el cual R y R' son independi rógeno, alquilo, o R y R' se toman juntos para re anodiilo. Los ejemplos no limitativos de = = = stituido" se refiere al grupo -OR, en el cual ilo, como este término se define arriba. Los ej itativos de grupos alcoxi incluyen: -OCH3, -O CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2, -O-ciclopentilo, ohexilo. El término ' "alcoxi sustituido" se re o -OR, en el cual R es un alquilo sustituido, ino se define arriba. Por ejemplo, -OCH2CF3 es xi sustituido.
Similarmente, los términos "alqueniloxi" , "alqu iloxi", "aralcoxi", "heteroariloxi" , "heteroara iloxi", cuando se usan con el modificador sustit ieren a grupos, definidos como -OR, en los cua enilo, alquinilo, arilo, aralquilo, het roaralquilo y acilo, respectivamente, como esos definen arriba. Cuando^ cualquiera de los 3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH( 2CH2CH2CH 3 , -NHCH (C¾) CH2CH3, -NHCH2CH (CH3) 2 , -NHC iclopentilo, y -NH-ciclohexilo . El término "al ituido" se refiere al grupo -NHR, en el cual ilo sustituido, como este término se define ar plo, -NHCH2CF3 es un grupos de alquilamino sustit El término "dialquilamino" ' cuando se usa ficador "sustituido" se refiere al grupo -NRR ,R y R' puede ser el mismo o diferentes grupos a R' se pueden tomar juntos para representar un al tiene dos o más átomos de carbono saturados, en de los cuales se ' enlazan al átomo de nitróg píos no limitativos de grupos dialquilamino in (CH3) 3, -N (CH3) CH2CH3, -N (CH2CH3) 2, JV-pirrolidini ridinilo. El término "dialquilamino sustit ere al ru o -NRR' en el cual R R' ueden ser uilsulfonilamino" cuando se usan con el mo tituido", se refieren a grupos, definidos como cual R es alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, a roarilo, heteroaralquilo y alquils éctivamente , como esos términos se definen ar plo no limitativo de un grupo arilamino es -NHC6H lquiera de los términos alcoxiamino, alque inilamino, arilamino, aralquilamino, heteroa roaralquilamino y alquilsulfonilamino se modi stituido," se refiere al grupo -NHR, en el c xi sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, a roarilo, heteroaralquilo y alquils ectivamente .
El término "amido" (acilamino) , cuando se us ificador "sustituido", se refiere al grupo -NH ' o alquilimíno se enlaza con un enlace s- y un e el cual R es un alquilo, como este término S iba. Los ejemplos no limitativos de grupos al luyen: =NCH3, =NCH2CH3 y =N-ciclohexilo . El uilimino sustituido" se refiere al grupo =NR, en o' alquilimino se enlaza con un enlace s- y un e el cual R es un alquilo sustituido, como este t ine arriba. Por . ejemplo, = CH2CF3 es un grupo al ituido .
Similarmente, los términos "alquen uinilimino" , "arilimino" , "aralqu eroarilimino" , "heteroaralquilimino" y "ac do se usa con el modificador "sustituido", se r os, definidos como =NR, en donde el grupo alqui za con un enlace s- y un enlace n-, en el c r l uil het El término "fluoroalquilo" cuando se usa ificador "sustituido" se refiere a un alquilo, ino se define arriba, en el cual uno o más r se han sustituido por hidrógenos. Los grupos, y -CH2CF3 son ejemplos no limitativos de g roalquilo. El término " fluoroalquilo sustit ere a un grupo monovalente no aromático con un o'no saturado como el punto de enlace, una e al o ramificada, ciclo, cíclica o acíclica, en átomo de flúor, enlaces dobles o triples sin ono, y al menos un átomo independientemente sel grupo que consiste de N," 0, Cl, Br, I, Si, P, iente grupo es un ejemplo no limitativo roalquilo sustituido: -CFHOH.
El término "alquiltio" cuando se usa con el mo " - ltio", "aralquiltio" , "hetero eroaralquilti " , y "aciltio", cuando se usa ificador "sustituido", se refiere a grupos, defin , ' en los cuales R es alquenilo, alquinilo quilo, heteroarilo, ¦ heteroaralquilo y ectivamente , como esos términos se definen arrib quiera de los términos alqueniltio, alquiniltio, quiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio, y a fica por "sustituido," se refiere al grupo -S R es alquenilo sustituido, alquinilo, arilo, a roarilo, heteroaralquilo y acilo, respectivament El término "tioacilo" cuando se usa con el mo tituido" se refiere a un grupo monovalente con carbono de un grupo tiocarbonilo como el punto d ás tiene una estructura lineal o ramificada ic ac li a además no tiene átomos adiciónal ere a un radical con un átomo de carbono como el ce, el átomo de carbono que es parte de arbonilo, además tiene una estructura l ficada, ciclo, cíclica o acíclica, además tie s; un átomo, además del átomo de azufre d onilo, independientemente seleccionado del g iste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Los )CH2CF3, -C(S)02H, -C(S)0CH3, -C ( S ) OCH2CH3 , -C(S)0 )OC6H5, -C(S)OCH(CH3)2, -C ( S ) OCH (CH2) 2, -C(S)N )NHCH3, son ejemplos no limitativos de grupos de i'tuido. El término "tioacilo sustituido" abarca, imita a, grupos "heteroaril tiocarbonilo" .
El término "alquilsulfonilo" cuando se usa ficador "sustituido" se refiere al grupo -S(0)2 R es un alquilo, como este término se define ar eroarilsulfonilo" , y "heteroaralquilsulfonilo" con el modificador "sustituido", se refieren inidos como -S(0)2R, en los cuales R es a inilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroa ectivamente, como esos términos se definen arrib lquiera de los términos alquenils inilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquils roarilsulfonilo, y heteroaralquilsulfonilo se "sustituido," se refiere al grupo -S(0)2R, en alquenilo sustituido, alquinilo, arilo, a roarilo y heteroaralquilo, respectivamente.
El término "alquilamonio" cuando se usa ificador "sustituido" se refiere a un grupo, defi R+, -NHRR ' +, o -NRR ' R"+ , en el cual. R, R' y R o o diferentes grupos alquilo, o cualquier combi ' " representar un alcanodiilo sustituido. Cuando m R, R' y R" es un alquilo sustituido, que puede o de diferentes. Cualquiera de R, R' y R" qu quiera de alquilo sustituido o alcanodiilo su en ser cualquier alquilo, cualquiera del rlente, o se pueden tomar juntos para repres nodiilo con dos o más átomos de carbono, en al los cuales se enlazan al átomo de nitrógeno mostr uía .
El término "alquilsulfonio" cuando se usa ificador "sustituido" se refiere al grupo -SRR' 1 R y R1 pueden ser el mismo o diferentes grupos R , y R' se pueden tomar juntos para repres anodiilo. Los ejemplos no limitativos de ilsulfonio incluyen: -SH(CH2C H + - H + - CH CH + -S CH CH C ificador "sustituido" se refiere a un grupo mon inido' como -SiH2R, -SiHRR ' , o -SiRR'R", en el cua pueden ser el mismo o . diferentes grupos al lquier combinación de dos de R, R' y R" se pue os para representar un alcanodiilo. Los grupos, (.CH3)2, -Si(CH3)3 y -Si(CH3)2C(CH3)3, son eje itativos de grupos de alquilsililo no sustit ino "alquilsililo sustituido" se refiere a R' , o -SiRR'R", en el cual, en al menos uno de R, un alquilo sustituido o dos de R, R' y R" se pue os para representar un alcanodiilo sustituido. C no de R, R' y R" es un alquilo sustituido, que p mismo de diferentes. Cualquiera de R, R' y R" q lquiera de alquilo sustituido o alcanodiilo su e.n ser cualquier alquilo, ya sea el mismo o dif I io y deuterio, y los isótopos de carbono inclu Similarímente , se contempla que uno más átomos d un compuesto de la presente descripción s plazar por átomos de silicio. Por otra p empla que uno o más átomos de oxigeno de un com presente descripción se pueden reemplazar por fre o selenio.
,Un compuesto que tiene una fórmula que se repre enlace punteado se pretende que incluya las onalmente que tienen cero, uno o más enlaces dob ejemplo, la estructura o R divalente {por ejemplo, oxo, imino, tio, alq . ) , cualquier par de átomos de hidrógeno i zados a un átomo de ese anillo se puede reemp grupo R. Este concepto es como se ejemplifica ab resenta Como se usa en la presente, un "auxiliar qu iere a un grupo quiral extraible que es luenciar la estereoselectividad de. una reacc sonas de experiencia' en la técnica son familiar uestos, y muchos están comercialmente disponible I ¦El uso de la alabra "un" o "uno " cuando s re los sujetos de estudio.
Los términos "comprende, " "tiene" e "incluye" s enlaces abiertos. Cualquiera de las formas o t p más de estos verbos, tal como "comprend rende," "tiene," "que tiene," "incluye" y "inc ién son de composición abierta. Por ejemplo, odo que "comprende, " "tiene" o "incluye" una o m se; limita a poseer solamente aquellos de una o m ambién cubre otras etapas no enlistadas.
El término "efectivo, " como ese término se u ecificación y/o reivindicaciones, significa adec ar un resultado deseado, esperado, o pretendido.
El término "hidrato" cuando se usa como un mo un compuesto significa que el compuesto tiene (por ejemplo, hemihidrato) , una (por figuración de esos átomos en tres dimensiones di f Como se usa en la presente, el término "pac jeto" se refiere a un organismo de mamífero v o un humano, mono, vaca, oveja, cabra, perr ón, rata, conejillos de indias, o especies tra los mismos. En ciertas modalidades, el paciente un primate. Los ejemplos no limitativos de anos son adultos, menores, niños y fetos.
" Farmacéuticamente aceptable" significa aquell 1 ' en preparar una composición farmacéutica eralmente segura, no tóxica y ni biológicamen a manera indeseable e incluye lo que es acept veterinario así como uso farmacéutico humano. "Sales farmacéuticamente aceptables" signifi icompuestos de la presente descripción' oxilico) , ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] oc bo'xílico, ácido acético, ácidos mono alif arboxilico, ácidos alifáticos sulfúricos, áticos sulfúricos, ácido bencensulfónico, zóico, ácido camforsulfónico, ácido carbónic ámico, ácido cítrico, ácido ciclopentanpropióni nsulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptóni cónico, ácido glutámico, ácido glicólico tanóico, ácido hexanóico, ácido hidroxinaftóic tico, ácido laurilsulfúrico , ácido maléico ico, ácido malónico, ácido mandélico, ansul fónico , ácido mucónico, ácido rqxibenzoil ) benzoico, ácido oxálico, ác robencensulfónico, ácidos fenil-alcanóicos sus do propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido o licilico ácido esteárico ácido sucinic tables incluyen etanolamina, dieta etanolamina, trometamina , N-met ilglucamina y s debe reconocer que el anión particular o ca a parte de cualquier sal de esta invenció ítica, siempre y cuando la sal, en su conj acológicamente aceptable'. Los Ejemplos adicio es farmacéuticamente aceptables y sus mét aración y uso se presentan en Hand rmaceuticai Salts: Properties, and Use (2002).
Como se usa en la presente, "predominante ntiómero" significa que un compuesto contien OS alrededor de 85% de un enantiómero , feriblemente en al menos alrededor de 90% ntiómero, o aún más preferiblemente en a ededor de 95% de un enantiómero, o más prefer ''Prevención" o "impedir" incluye: (1) inhibe una enfermedad en un sujeto o paciente que pue riesgo y/o predispuesto a la enfermedad per rimenta o exhibe cualquiera o toda la pat tomatologia de la enfermedad, y/o (2) dism ció de la patología o sintomatología de una e un sujeto o paciente que puede estar en ri ispuesto a la enfermedad pero aún no exper ibe cualquiera o toda la patología o sintomato nfermedad .
"Profármaco" significa un compuesto que es co vivo metabolicamente en un inhibidor de acuerd sente descripción. El profármaco por sí mismo p e también tener actividad con respecto a una etivo determinada. Por ejemplo, un compue atos, ésteres de aminoácidos, y s ilarmente, un compuesto que comprende un grupo e administrar como una amida que se convi rolisis in vivo al compuesto amino.
El término "saturado" cuando se refiere a ifica que el átomo se conecta a otros átomos medio de enlaces sencillos.
Un "estereoisómero" o "isómero óptico" es un un compuesto determinado en el cual los mismo I enlazan a los mismos otros átomos, pero figuración de esos átomos en tres di erentes. Los "enantiómeros " son estereoisómer uesto determinado que son imágenes de espejo 0 las manos izquierda y derecha. " Diaestereóme ereoisómeros de un compuesto determinado que nt ióme ros . rógeno por medios enzimológicos o químicos inc 0 no Limitado a, hidrólisis e hidrogenoli plos incluyen grupos acilo, grupos que tiene carbonilo, residuos de aminoácido, residuos de itrofenilsulfenilo, trimetilsililo, tet añilo, difenilfosfinilo, sust ituyentes de h oxi en grupos imino, y similares. Los eje os acilo incluyen formilo, acetilo, trifluoro imilares. Los ejemplos de grupos que tiene carbonilo incluyen etoxicarbonilo, tert-butoxi (0) OC (CH3 ) 3) , benciloxicarbonilo , oxibenciloxicarboni lo , viniloxicarbonilo, uensulfonil ) etoxicarbonilo, y. similares. Los aminoácido adecuados incluyen, pero no se li iduos de Gly (glicina), Ala (alanina) , Arg (a un grupo protector. Los ejemplos de grupos pr cuados incluyen aquellos típicamente emple tesis de péptido, . incluyendo grupos acilo ( ilo y acetilo), grupos arilmetiloxicarbonilo ( ciloxicarboni lo y p-nit robenciloxicarbonilo ) , t-butoxicarbonilo ( -C (0 ) OC ( CH3 ) 3 ) , y similar iduos de péptido adecuados incluyen residuos d comprenden dos hasta cinco, y opcionalmente aminoácido. Los residuos de estos aminoá tidos se pueden presentar en config ereoquimicas de la forma D, la forma L o mezcla os. Además, el residuo de aminoácido o pépti er un átomo de carbono asimétrico. Los eje iduos de aminoácido adecuados que tienen un bono asimétrico incluyen residuos de Ala, L I va Val Met . Ser L s Thr T r. Los res íoo ¦ robenciloxicarbonilo ) ,¦ grupos tert-butoxicarb )OC(CH3)3) , y similares. Otros ejemp tituyentes "convertibles a hidrógeno in vivo" pos hidrogenoli zables reduct ivamente eliminab mplos de grupos. hidrogenoli zables reduc minables adecuados incluyen, pero no se li pos arilsul fonilo (tal como o-toluensulfonilo) metilo sustituido con fenilo o benciloxi ( cílo, tritilo y benciloximet ilo ) ; lmetoxicarbonilo (tal como benciloxicarboni oxi-benciloxicarbonilo) ; y grupos haloetoxi i como ß , ß , ß- tricloroetoxicarboni lo oetoxicarbonilo) .
"Cantidad terapéuticamente efectiva" o macéut icamente efectiva" significa que la can t omatología de la enfermedad (por ejemplo, in patología y/o sintomatología ) , y/o (3) lquier disminución medible en una enfermeda eto o paciente que experimenta o exhibe la pa tomatología de la enfermedad.
Como se usa en la presente, el término "so a" significa que el compuesto se disuelve en a os en la medida de 0.010 mol/litro o se clasi uble de acuerdo con la procedencia de la liter Otras abreviaturas usadas en la presente ue: DMSO, sulfóxido de dimetilo; NO, óxido S, sintasa de óxido nítrico inducible; looxigenasa-2 ; NGF, factor de crecimiento del X, isobut ilmetilxant ina ; FBS, suero de bovin H, glicerol 3-fosfato dehidrogenasa ; RXR, inoide X TGF- - factor- de crecimi inición en conflicto en cualquier referenci orpora en la presente como referencia. El hec rtos términos se definen, sin embargo, no siderar como indicativo que cualquier términ á definido es indefinido. Más bien, todos los dos se cree para describir la invención en tér uno de experiencia ordinaria puede apreciar e ráctica de la presente descripción.
Métodos Sintéticos Los compuestos de la presente descripción s er usando los métodos resumidos en la se mpios (Ejemplo 2 y 3) . Estos métodos se pued ificar y optimizar usando los principios y té mica ogánica como se aplica por una persona e t cnica. Tales rinci ios técnicas se ense resión de inducción COX-2, inhibición de fosf ?3 Inducida IL-ß, supresión de fosforilaci ucida IL-6, inhibición de degradación ???a induc ibición de activación NFKB, inducción de HO-1, HO-1 Nrf2, TrxRl y ?-GCS, inducción de TrxRl, ?-GCS, inducción de cadena pesada de ferritina, TrxRl, inducción de ?-GCS, inducción de cadena ritina, y diversos estudios de toxicidad in uras y descripciones de figura. La supr ducción NO e inducción, de resultados de inducció de resumir respectivamente como se muestra en l y Ib, abajo. Además los resultados, incluyendo toxicidad, se proporcionan en la sección de Ejem Supresión de Producción No Inducida IFNy RA W264.7 (20 ng/ml IFNy) Compuestos PM sup.
NO IC50 WST-1 ICso : 63252 /402-57 474.68 -5 nM > 200 nM : 63205 / 402-59 492.69 -25 nM > 200 nM 63206 / 402-64 477.68 -10 nM > 200 nM 63207 / 402-66 509.72 -50 nM >200 nM 63219/402-78 509.72 -150 nM > 200 nM 63229 517.71 >200nM > 200nM 63230 531.74 -50 nM > 200 nM 63227 576.73 > 200nM > 200nM 63219 509.72 -150 nM > 200 nM 63223 576.73 > 200nM > 200nM 63237 572.70 -80 nM > 200 nM 63268 576.75 >200nM > 200 nM 63274 547.81 - 70 nM > 200 nM 63289 525.73 >200nM > 200nM ¦ 63295 ¦522.73 -20nM > 200 nM la Ib. Inducción de HO-1, TrxRl y ?-GCS en C noma Humano .
Inducción de gen objetivo Nrf2 en células MDA-MB- rada en blanco: No determinado. atos expresados como un porcentaje de inducción ' v ra estructura . as afecciones inflamatorias que afectan el vioso central. Por ejemplo, 404-02 se ha most zar la barrera del cerebro de la sangre y alcan centraciones en el tejido del sistema nervios pués de la dosificación oral. Al igual que 1 puestos de la presente descripción, promueve la r inflamación mediada inmune adaptativa e inata al eostasis redox en tejidos inflamados. Es un uctor del factor Nrf2 de transcripción antiox i idor de los : factores NF-?? de transcripc dante/pro-inflamatorio y los' STAT. Estas tra lógicas están implicadas en una amplia var ermedades, incluyendo afecciones autoinmunes ermedades neurodegenerativas.
Toxicologia de Roedores Mejorada I ¦En ciertas modalidades la invención r plicación importante en llevar a cabo estud nicos necesarios para el desarrollo y reg puestos terapéuticos para usar en humanos o an anos. Las ilustraciones de este efecto se pro 9 Por ejemplo, un estudio inicial (Ejemplo 6) s ratas Sprague Dawley usando tanto 402 como 402 tró que 402-02 fue menos tóxico. En un estudio emplo 7), seis compuestos (401, 402, 404, 401-2, contraste con los efectos de 401-2 y 402-2.
Enfermedades Asociadas con Inflamación y/o ativa La inflamación es un proceso biológico que pr itencia a organismos infecciosos o parasitari aración de tejido dañado. La inflamación se ca únmente por vasodilatación localizada, enroje chazón, y dolor, la recuperación de leucocitos al ección o lesión, producción de citoquinas infl es como TNF- y IL-1, y producción de oxigeno r ecies de nitrógeno tales como peróxido de h eróxido y peroxinitrito . En etapas poster lamación, remodelación .de tejido, angiogen ación de cicatriz (fibrosis) puede ocurrir como Muchas enfermedades - humanas serias e ' no lican procesos inflamatorios, incluyendo enf es como cáncer, ateroesclerosis , y diabetes, que dicionalmente como afecciones inflamatorias. En e cer, los procesos inflamatorios se asocian con tumor, progresión, metástasis, y resistencia a te roesclerosis , visto de largo como un tras abolismo de lipido, se entiende ahora que princ afección inflamatoria, con macrófagos activados el importante en la formación y ruptura eventual roescleróticas . La activación de trayecto alización inflamatoria, también se ha mostrado q papel en el desarrollo de resistencia a la insu 0 en el daño del tejido periférico asoc erglicemia diabética. La excesiva producción de oxi eno reactivo es ecies de nitró eno react ivación inapropiada y crónica de procesos inflama idos afectados, derivados de disfunción de auto v nocimiento y mecanismos de respuesta en el nitario. En enfermedades neurodegenerativas ta rmedades de Alzheimer y Parkinson, el daño n relaciona con activación de microglia y niveles proteina proinflamatorias tales como sintasa rico inducible (iNOS) . La insuficiencia de órgan como insuficiencia renal, insuficiencia car ermedad pulmonar obstructiva crónica se oanamente con la presencia de tensión oxidativa lamación, que lleva al desarrollo de fibrosis tual de función de órgano.
Muchos otros trastornos implican tensión oxi amación en tejidos afectados, incluyendo e l int stino enfermedades inflamator luyendo esquizofrenia, depresión, trastorno storno de tensión postraumático, trastornos de d oión, trastornos de autismo espectro, y trast entación tales como anorexia nerviosa. La desr trayectorias de señalización inflamatoria se cr factor importante en la patología de enferme gaste muscular incluyendo distrofia muscular y as de cachexia.
;Una variedad de trastornos agudos que amenaza ién implican señalización inflamatoria de desre luyendo insuficiencia de órgano aguda que im creas, ríñones, hígado, o pulmones, infarto al mi drome coronario agudo, apoplejía, choque séptico aduras graves, y anafilasis.
•Muchas complicaciones de enfermedades in r uestas infla 11.2 e, síndrome respiratorio agudo grave, y sepsis.
La expresión aberrante y excesiva de ya se looxigenasa-2 (COX-2) se ha implicado en la patog os procesos de enfermedad. Por ejemplo, es cia un mutágeno potente (Tamir y Tannebaum, 1996) , y rico puede también activar COX-2 (Salvemini et al otra parte, hay un marcado incremento en iNOS e colon de rata inducidos por el carcinógeno, az kahashi et al., 1997). Una serie de terpenoides sintéticos de ácido oleanólico se han a ser inhibidores potentes de procesos infl ulares, tales como la inducción por IFN-? de s do nítrico inducible (iNOS) y de COX-2 en macr ón. Ver Honda et al. (2000a); Honda et al. ( da et al. (2002), que todos se incorporan en la evantes para el tratamiento de una amplia ermedades que implican tensión oxidativa y desr procesos inflamatorios incluyendo cáncer, muco uita de terapia de radiación o quimioterapia, enf oinmunitarias, enfermedades cardiovasculares i roesclerosis , lesión de isquemia rep uficiencia de órgano aguda y crónica i uficiencia renal e insuficiencia cardiaca, enf piratorias, diabetes y complicaciones de rgias graves, rechazo de transplante', enfermeda tra hospedero, enfermedades neurodegen ermedades de los ojos y retina, dolor agudo y ermedades del hueso degenerativas incluyendo oste steoporosis , enfermedades inflamatorias del i mátitis y otros enfermedades de la piel, sada por niveles elevados de tensión oxidativa 'tejidos. La tensión oxidativa resulta de rmalmente altos o prolongados de especies de ctivo tal como superóxido, peróxido de hidróge rico, y peroxinitrito (formado por la reacción I rico y superóxido). La tensión oxidativa pañar por ya sea inflamación aguda o crónica. L dativa se puede causar por disfunción mitocond ivación de células inmunitarias tales como mac trófilos, por exposición aguda a un agente ex o . radiación de ionización o un agente de quim otóxico (por ejemplo, doxorubicina) , por traum ión de tejido aguda, por isquemia/reperfusión, culación o anemia, por hipoxia localizada o si eroxia, por niveles elevados de citoquinas inflam as roteínas relacionadas ' con inflamación /o iovascular , y enfermedad autoinmunitaria (por rdoti et al, 2005; Abraham & Kappas, 2005; Ba I j'o et al, 2003; Liu et al, 2006; Ishikawa et dr et al, 2006; Satoh et al, 2006; Zhou et se and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002). Es e hemo libre abajo en hierro, monóxido de carbon iverdina (que se convierte posteriormente a la ioxidanté potente, bilirubina) .
'En otro aspecto, los compuestos de esta inv den usar en impedir, o tratar el tejido uficiencia de órgano, aguda y crónica, que r sión oxidativa agravada por ( inflamación . Los ej ermedades que caen en esta categoría uficiencia cardíaca, insuficiencia hepática, r la de transplantes, insuficiencia renal, pane rmedades ulmonares fibróticas fibrosis uístic lamación al desarrollo y patología de much stornos del sistema. nervioso central, i stornos psiquiiátricos tales como psicosis resión, y trastorno bipolar; trastornos de ata o ; epilepsia; dolor y síndromes sensoriales ta raña, dolor neuropático o tinnitus; y sínd cjrtamiento tales como los trastornos de de nción. Ver, por ejemplo, Dickerson et al., 2007; i ; 2005; Kendall-Tackett , 2007; Lencz et a hgaonkar et al, 2006; Lee et al, 2007; Morris et ter et al, 2005; Mclver et al, 2005; Sarchiell 6; Kawakami et al, 2006; Ross et al, 2003, orporan todas como referecia en la presente. Por eles elevados de citoquinas inflamatorias, incluy erferon-y, y IL-6, se asocian con mal mental i ckerson et al. 2007) . La activación de micro lía tratamiento puede comprender administrar a un s tidad terapéuticamente efectiva de un compuesto ención, tal como aquellos descritos anteriorm vés de esta especificación. El tratamiento nistrar preventivamente, antes de un estado prev síón oxidativa (por ejemplo, trasplante de órg t inistración de terapia de radiación a un paci cer) , o se puede ' administrar terapéutica figuración que implica establecer tensión oxi I I lamación .
Los compuestos de la invención se pueden gen icar al tratamiento de afecciones inflamatori 0 sepsis, dermatitis, enfermedad autoinmun eoartrit is .
En un aspecto, los compuestos de esta inve i ra tratar dolor inflamatorio ectivamente residuos de cisteina reguladores ( teinas que regulan la actividad transcripc tores de transcripción sensibles redox. La acti s por cyPGs o AIMs se ha mostrado para iniciar un -resolución en el cual la actividad del antio tor de transcripción citoprotector Nrf2 s entemente, y las actividades de los fac nscripción pro-antioxidantes y pro-inflamatorios STATs se suprimen. Esto aumenta la produ éculas antioxidantes y reductivas (por ejemplo, SÓDl, y/o ?-GCS) y/o disminuye la tensión oxida ducción de moléculas pro-oxidantes y pro-infl r ejemplo, iNOS, COX-2, y/o TNF- ) .
I I En algunas modalidades, los compuestos de la pueden usar en el tratamiento y prevención de enf Otro aspecto de inflamación es la produ staglandinas inflamatorias tal como prostagla as; moléculas promueven la vasodilatación, extrava siria, dolor localizado, temperatura elevada, tomas de inflamación.. La forma inducible de la en stá asociada con su producción, y niveles altos encuentran en tejidos inflamados. Por lo t ibición de COX-2 puede aliviar muchos sin la 1;mación y un ¦ número de fármacos anti-infl ortantes (por ejemplo, ibuprofeno y celecoxib) ibir actividad de COX-2. La investigación reci argo, ha demostrado que una clase de prostagla lopentenona (cyPGs) {por ejemplo, 15-deoxi prost a.k.a. PGJ2 ) juega un papel en estimular la r u stada de inflamación (por ejemplo, Rajakaria t 7 i. El COX-2 también se asocia con la rodu puestos de la invención se pueden usar para con I ducción de pro-citoquinas inflamatorias dentr ula al activar selectivamente residuos de uladores (RCRs) en proteínas que regulan la act tores de transcripción sensibles redox. La acti s por cyPGs se ha mostrado para iniciar un prog olución en el cual la actividad del fa nscripción antioxidante y citoprotector Nrf2 S entemente y las actividades de los fact I I scripción pro-antioxidantes y pro-inflamatorios STAT se suprimen. En algunas modalidades, esto a ducción de moléculas antioxidantes y reductivas ( SODl, ?-GCS) y disminuye la tensión oxidati ducción de moléculas pro-oxidantes y pro-infl OS, COX-2, TNF- ) . En algunas modalidades, los c inven i n h ue la l ular de cáncer, para inhibir una respuesta infl para funcionar en una capacidad quimiopreven p>lo, la invención proporciona nuevos compue en una o más de las siguientes propiedades: acidad para inducir apoptosis y diferenciar tant ignas como no malignas, (2) una actividad en niv rpmolares o nanomolares como un inhibidor de prol I muchas células malignas o pre-malignas, (3) una a suprimir la síntesis de de novo de la sintasa ríco inducible de enzima inflamatoria (iNOS) , acidad para inhibir activación NF-??, y (5) una a inducir la expresión de heme oxigenasa-1 (HO-1) Los niveles de iNOS y COX-2 son elevados e ceres y se han implicado en carcinogenesis e in I ' -2 se han mostrado para reducir la incidencia de riicos rimarios en humanos Rostom et al. 20 I ectivamente . El agotamiento de arginina del micr I I ( tumor por MDSCs, combinado con la producción I I oxinitrito se ha mostrado para inhibir prolif I I uce apoptosis de las células T (Bronte et al, I I I ibición de COX-2 y iNOS se ha mostrado para r I d ilación de MDSCs, restaurar actividad citót ulas T asociadas con tumor, y retraso en el creci I i or {Sinha et al, 2007; Mazzoni et al., 2002; Zho I i !La inhibición de las trayectorias de señaliza í AK/STAT se ha implicado como una estrategia par I proliferación de células epiteliales de cáncer e I p-dosis. La activación de STAT3 y NF- ? se ha most i I ultar en supresión de apoptosis en células de I I moción de proliferación, invasión, y metástasis.
I en estos rocesos I 123 elación y progresión de cáncer (Greten et al., ibición NF-KB en células de cáncer y mieloides ero y tamaño, respectivamente, de los tumores res activación de STAT3 en células de cáncer resul I ducción de diversas citoquinas (IL-ß, IL-10) que maduración de células dendriticas asociadas ) . Por otra parte, STAT3 se activa por estas cito mismas células dendriticas. La inhibición de elos de ratón de cánce.r restaura la madura mueve la inmunidad antitumor, e inhibe el creci or (Kortylewski et al., 2005) .
Tratamiento de Esclerosis Múltiple y Otras A rodegenerativas Los compuestos y métodos de esta invención I r ara tratar acientes or esclerosis múlti le onian and Coyle, 1996; Kaltschmidt et al, 1997). ro.citos reactivos como microglia activada se han la causalidad de enfermedad neurodegenerativa ermedad neuroinflamatoria (NID) ; ha habido un tlcular en microglia como células que sintetizan O prostaglandinas como productos de las pectivas, iNOS y COX-2. La formación de novo imas se puede conducir por citoquinas inflamator o i interferon-? o interleucina-1. A su vez, la ducción de NO puede llevar a cascadas inflamat o oxidativo en células y tejidos de muchos luyendo neuronas y oligodentrocitos del sistema manifestaciones consiguientes en AD y EM, y pos (Coyle and Puttfarcken, 1993; Beal, 1996; Me venist, 1996; Simonian and Coyle, 1996; Vodovot ' m i an e el uso c gre. Ver, por ejemplo, Publicación de Patente 9 / 0060873 , que se incorpora para referencia en la su totalidad. Ver también, por ejemplo, los r sentados para compuesto 4 04 - 02 en los Ejemplos j o . euroinflamación 'Los compuestos y métodos de esta invención r i para tratar pacientes con neuroinflama roinflamación encapsula la idea de que las resp roglia y astrocíticas y acciones en el sistema t al tienen un carácter fundamentalmente como inf ue estas respuestas son centrales para la pato gresión de una amplia variedad de trastornos neur a ¡idea originada en el campo de la enfermedad de iffin et al. 198 9 ; . Ro ers et al'. 1988 ) puestas celulares complejas que incluyen acti roglía y astrocitos e inducción de ci iocinas, proteínas de complemento, proteínas da, lesión oxidativa, y procesos moleculares rela os eventos pueden tener efectos perjudiciales e roñal, que llevan a lesión neurona!, además a ai, y en última instancia neurodegeneracion. ratamiento de Insuficiencia Renal 'Los compuestos y métodos de esta invención r para tratar pacientes con insuficiencia re icitudes de Patentes de E.U.A. 12/352,473, orporan para referencia en la presente en su t o aspecto de la presente descripción conciern odos y compuestos para el tratamiento y prev ermedad renal. La insuficiencia renal ue re gír de exposición . a ciertos fármacos (por taminofeno) o químicos tóxicos, o de lesión de re uemia asociada con choque o procedimientos quirur 0 trasplante, y puede resultar en insuficienc ica. En muchos pacientes, la insuficiencia renal estado en el cual el paciente, requiere diálisi rasplante de riñon para¦ continuar con vida. Ambos i cedimientos son altamente invasivos y asoci I I ctos secundarios importantes y calidad de vid stien tratamientos efectivos para algunas complica uficiencia renal, . tales como hiperparatiro erfosfatomía, el tratamiento no disponible se ha a detener o invertir la progresión subya uficiencia renal. Así, los agentes que pueden m ción renal comprometida representarían un n en el tratamiento de insuficiencia renal. 1) La trayectoria Keapl/Nrf2 /ARE contr scripción de diversos genes que codifican ioxidantes, incluyendo hemo oxigenasa-1 (H ción del gen Nrf2 en ratones hembras result rrollo de nefritis glomerular tipo lupus (Yo ). Por otra parte, diversos estudios han demos ex I presión HO-1 se induce en respuesta a daño lamación y que esta enzima y sus productos - bili xido de carbono - juegan un papel protector en I h et al . , 2006) .
,E1 glomérulo y * la cápsula de Bowman ci stituye la unidad funcional básica del riñon. La filtración glomerular (GFR) es la medida est ción renal. La eliminación de creatinina se usa c a medir GFR. Sin embargo, el nivel de creatini ¦La lesión de riñon aguda (AKI) puede ocurrir d erfusión por isquémia, tratamiento con ciertos acológicos tales como cisplatina y rapam ección intravenosa de medio de radiocontraste ación de imágenes médicas. Como en CKD, la infl sión oxidativa contribuyen a la patología de anismos moleculares que subyacen nefropatía ind I iocontraste (RCN) no se entienden bien; sin em áble que una combinación de eventos i oconstricción prolongada, auto-regulación de riñó oxicidad directa del medio de contraste todas co insuficiencia renal (Tumlin et al. , 20 oconstricción resulta en disminución de flujo al y causa reperfusión por isquemia y la prod ecies de oxígeno reactivo. El HO-1 se induce fu o estas condiciones se ha demostrado ara 3) nfermedad Cardiovascular .Los compuestos y métodos de esta invención I r 'para tratar pacientes con enfermedad cardiovasc icitud de Patente de E.U.A. 12/352,473, que se a ' referencia en la presente en su totalidad. La e iovascular (CV) está entre las causas más impor talidad en todo el mundo, y es la principal rte en muchos países desarrollados. La etio ermedad de CV es compleja, pero la mayoría de cau acionadas para interrumpir inadecuadamente o comp suministro de sangre, a un tejido u órgano cuentemente tal afección se deriva de la ruptura I placas ateroescleróticas , que llevan a la formac ante una apoplejía trombótica, cuando una arteria otro vaso principal se bloquea por trombo lejías hemorrágicas , en contraste, implican rupt sanguíneo y sangrado en el tejido de cundante. Esto crea tensión oxidativa en el área la hemorragia, debido a la presencia de grandes c hemo libre y otras especies reactivas, e isquemia tes del cerebro debido a flujo sanguíneo compróm orragia subaracnoidea, que se acompaña frecuente o spasmo cerebral, también causa les uemia/reperfusión en el cerebro.
Alternativamente, . la ateroesclerosis puede ensa en vasos sanguíneos críticos que la trechamiento de las arterias) se desarrollo guíneo a los órganos críticos (incluyendo el co in ficiente. Tal is uemia crónica ue ctada. En última instancia, una lesión complicada 0 una placa ateroesclerótica puede formar, com células anteriormente mencionadas combinada con lipoproteinas que portan colesterol y otros r ejemplo, Hansson et al., 2006).
Los tratamientos farmacéuticos para e diovascular incluyen tratamientos preventivos, t uso de fármacos destinados para disminuir guinea o niveles circulantes de coles I oproteinas, asi como tratamientos diseñados par tendencias adherentes dé plaquetas y otras guineas (reduciendo asi la velocidad de progr ca y el riesgo de formación de trombo ientemente, fármacos tales como estreptoqu ivador de plasminogeno de tejido se han introdu » ara disolver los trombos restaurar flu o s a ^soportar las paredes de las arterias en el área mantener el vaso abierto. Recientemente, el oprótesis vasculares que eluyen el fármaco se h n'es con objeto de prevenir restenosis post-q -estrechamiento de la arteria) en el área afecta positivos son endoprótesis vasculares de ubiertos con una matriz de polímero biocompat tiene un fármaco que inhibe · proliferación cel mplo, paclitaxel o rapamicina) . El polímero pe ta, liberación localizada del fármaco en el área exposición mínima de tejidos no objetivos. A pes eficios importantes ofrecidos por tales tratami talidad de enfermedad cardiovascular permanece a ortantes necesidades incumplidas en el tratam ermedad cardiovascular permanecen.
'Como se nota anteriormente la inducción de H aracnoidea, y restenosis. iabetes Los compuestos y métodos de esta invención T para tratar pacientes con diabetes. Ver Sol ente de E.U.A. 12/352,473, que se incorp erencia en la presente en su totalidad. La diabet ermedad compleja caracterizada por la insufici rpo para regular niveles circulantes de gluco uficiencia puede resultar de una falta de insu qna de péptido que regula tanto la producción y glucosa en varios tejidos. Insulina deficiente c capacidad de músculo, grasa, y otros tejidos para cosa adecuadamente, que lleva a hiperglicemia rmalmente altos de glucosa en la sangre) . Más co I rglicemia. Este fenómeno se conoce como resiste lina, y la afección resultante se conoce como : 2. Diabetes tipo 2, .el tipo más común, está iada con obesidad e hipertensión. La obesi iada con un estado inflamatorio de tejido a sa que juega un papel importante en el desa istencia a la insulina (por ejemplo, Hotamislig Inerme et al, 2008) .
La diabetes se asocia con daño a muchos tejidos te ya que la hiperglicemia (e hipoglicemia , ltar de dosis excesiva o a destiempo de insulin nte importante de tensión oxidativa. La insu al crónica, retinopatía, neuropatía periférica, iférica, y el desarrollo de úlceras dérmicas tamente o no se encuentran entre las complica m n . Debido a su ca acidad ara rote lina y se conoce que son efectivos en tratamie i etes tipo 2.
El efecto de tratamiento de diabetes se pued ' sigue. Tanto la eficacia biológica de la moda ámiento asi como la eficacia clinica se evalúa I ible. Por ejemplo, ya que la enfermedad se manif nto de azúcar en la sangre, la eficacia biol ámiento por lo tanto se puede evaluar, por eje rvación de regreso de la glucosa en la sangre e I normalidad. La medición de hemoglobina gli ién llamada Ale o HbAlc, es otro parámet nmente de control de glucosa en la sangre. La me punto final clínico que' puede dar una índic eneración de célula b después de, por ejemplo, u seis meses de tiempo,, puede dar una indicaci . otras células inflamatorias se buscan en la uni produce un número de mediadores, incluyendo las c erleucina-l (IL-I), que contribuyen a las icas que lleva a destrucción de hueso y car tor de necrosis de tumor (TNF-OÍ) , que juega un pa lámación (Dinarello, 1998; Ar nd and Dayer, 1995 g,; 2001) . La concentración de IL-I en p nificativamente mayor en pacientes con RA iyiiduos saludables y, notablemente, los niveles 1 I correlacionados con actividad de enfermedad RA ai, 1988). Por otra. parte, los niveles de fluido IL-1 se correlacionan con diversas caract iográficas e histológicas de RA (Kahle et al, 199 al, 1990) .
En articulaciones normales, los efectos de esta cito uinas inflamatorias se e uilibran or una va ilia del gen IL-1 (Hannum et al, 1990) . El IL-lra I bre indica, es un antagonista del receptor na pijte con IL-1 para enlazar a receptores de tipo 0 !un resultado, bloquea los efectos de IL-1 (Are 8)|. Un exceso de 10 hasta 100 veces de IL-lra esitar para bloquear IL-1 efectivamente; sin emb ulas sinoviaies aisladas de pacientes con RA n ducir suficiente IL-lra para contrarrestar los e 1 I (Firestein et al, 1994; Fujikawa et al, 1995). rtritis Psoriásica I ,Los compuestos y métodos de esta invención r 1, para tratar pacientes con artritis psoriá I riasis es un trastorno de la piel inflam liferativo con una prevalencia de 1.5-3%. Aproxi I I de acientes con soriasis desarrollan u iculaciones interfalángica de uñas y distal (Jon 4;; Wright, 1956). Aunque los procesos inflamat n ' piel, enfermedad de uñas y articulaciones siva, una patología mediada inmunitaria está impl La artritis psoriásica (PsA) es una a lamatoria crónica caracterizada por la asoci ritis y psoriasis y se reconoció como una entida tinta de artritis reumatoide (RA) en 1964 (Blumbe 4):. Los estudios- posteriores han revelado que PsA número de características genéticas, patog nicas con otras espondiloartropatías (SpAs) , un ermedades que comprenden espondilitis anqu ritis reactiva y artritis enteropática (Wright, ión que PsA pertenece al grupo SpA ha. ganado reci ás el apoyo de estudios de formación de imá n z n l in lu endo tánte heterogéneos de implicación común co iables de severidad ( arsal et al, 1999; Salvara 8). Asi, otros factores se deben postular para nta para las múltiples características de PsA, poco de los cuales (tal como la expresión de la -B27, que se asocia fuertemente con la enfermed han identificado. Como una consecuencia, esto sig ícil para trazar las manifestaciones de la enf ariismos patogénicos específicos, lo que signifi tamiento de esta afección permanece en gra írico.
Los estudios de la familia han sugerido una con ética al desarrollo de PsA (Molí and Wright, 197 I as inflamatorias crónicas de artritis, ta ondilitis anquilosante y artritis reumatoide, se nen una base enética com le a. Sin embar o el c rupos se han propuesto.
Cantidades incrementadas de TNF- se han rep to piel psoriásica (Ettehadi et al, 1994) co ovial (Partsch et al, 1997). Ensayos recie trado un beneficio positivo de tratamiento ant o PsA (Mease et al, 2000) como espondilitis anq rtritis Reactiva Los compuestos y métodos de esta invención r para tratar pacientes con artritis reactiva. En ctiva (ReA) el mecanismo de daño en las articula claro, pero es probable que las citoquinas juegue ticos. Los niveles altos de perfil Thl más frec erferon gamma (IFN-?) y bajos niveles de inter -4 h n r r L h m t al 1992 Schla i rrtis reactiva que en pacientes con RA tambi i ortado después de la estimulación ex vivo de onucleares de sangre periférica (PBMC) (Braun 9)'.
I 'Se ha argumentado que la eliminación de I ¡ ciada con artritis reactiva requiere la produ e es apropiados de IFN-? y. TNF-a, mientras que IL I suprimir estas respuestas (Autenrieth et al, 199 i ¡Braun, 1995) . IL-10 es una citoquina regula iie la síntesis de IL-12 y TNF-? por macrofagos Waal et al, 1991; Hart et al, 1995; Chomarat et e lIFN-? por células T (Macatonia et al, 1993) . rtritis Enteropatica Los compuestos y métodos de esta invención r 1 ara tratar acientes con artritis ente itado de articulaciones y pueden seguir de ción del intestino. Esto ocurre en aproximadamen pacientes con colitis ulcerativa y 21% de e rmedad de Crohn. La sinovitis se auto-limita gen se deforma.
Las artropatias enteropáticas comprenden una afecciones reumatológicas que comparten un en logia GI. Estas afecciones incluyen artritis to es, relacionada con infección) debido a bact plor Shigella , Salmonella , .Campylobacter, esp sinia, Clostridium difficile) , parásitos (por ongyloides stercoralis , Taenia saginata , Giardia aris lumbricoides, especies de Cryptospori ondiloartropat ias asociadas con enfermedad inf intestino (IBD) . Otras afecciones y trastornos ivación intestinal e unoileal artritis e ranas sinoviales. El término superposición, pe letamente sinónimo, con la familia de enfermedad ieren como artritis crónica juvenil y/o opática juvenil en Europa.
|Ambos sistemas innato e inmunitario adaptat tiples tipos dé célula, una amplia gama de s ular y proteínas secretadas, y redes intercone cción positiva y negativa (Lo et al., 1999) . te, mientras se separa en pensamiento, las alas tativas del sistema inmunitario -se in cionalmente (Fearon and Locksley, 1996), y lo ológicos que ocurren en estos, puntos de interse bablemente para ser altamente importantes para prensión de patogénesis de adulto y formas de la artritis crónica (Warrington, et al, 2001) .
JRA oliarticular es un subti o clínico gnosis, y respuesta terapéutica. Estas diferen I I bablemente reflejan un espectro de variació uraleza del ataque inmune e inflamatorio que pued esta enfermedad (Jarvis, 1998) . rtritis Inflamatoria Temprana Los compuestos y métodos de esta invención r para tratar pacientes con artritis inf prana. La presentación clínica de diferentes ar lamatorias es recientemente similar en el cur ermedad. Como un resultado, es frecuentemente dif I I tinguir pacientes que están en riesgo de desar ovitis grave y persistente que lleva a daño erosi iculaciones de aquellos cuya artritis es m itada. Tal distinción en critica con objeto de d aIl, 1998). Los parámetros reflectivos de los ológicos que ocurren en el sinovio tie abilidades de tener un valor pronóstico signific Esfuerzos recientes para identificar predictor nóstico en artritis inflamatoria temprana han ide presencia de anticuerpos específicos RA, en p icuerpos hacia péptidos citrulinados , para asoc ermedad erosiva y persistente en cohortes de lamatoria temprana. En la base de esto, un I rülinado cíclico (CCP) se ha desarrollado para a identificación de · anticuerpos anti-CCP en iente. Usando este enfoque, la presencia de an i-CCP se ha mostrado para ser específica y sens puede distinguir RA de otras artropatías,-decir potencialmente persistente, sinovitis eros I estos resultados se manifiesten clínicamente. r¦ para tratar pacientes con espondilitis anquilo es un subconjunto de enfermedad dentro sificación de enfermedad más ampl oridiloartropat ia . Los pacientes afectados con los conjuntos de espondiloartropatia tienen etiol ermedad que frecuentemente son muy diferentes, de infecciones bacterianas para herencia. Aún, subgrupos, el resultado final del proces ermedad es artritis axial. A pesar de las di I nícamente tempranas vistas en las diversas pobla ientes, muchos de ellos terminan casi idénticos d curso de enfermedad de diez hasta veinte años, ientes sugieren que el tiempo medio de diagnostic espondilitis anquilosante de la aparición de la e la enfermedad es 7.5 años (Khan, 1998). Est udios su ieren ue las es ondiloartro atias ue iculares tal como el ojo, vasculatura, sistema ne tema gastrointestinal se pueden también implic ologia no se entiende¦ todavía completamente (Wo 51 Calin and Taurog, 1998) . Se asocia fuertemen lo HLA-B27 de clasi I (MHC I) de histocompatibili lin and Taurog, 1998) . La AS afecta a individú r de su vida y se teme ya que de su potencial ca nico y daño irreversible de tendones, li iculaciones , y huesos (Brewerton et al., 1973a; al., 1973b; Schlosstein et al., 1973) . La AS pued a o en asociación con otra forma de espondiloa como artritis reactiva, psoriasis, artritis ps esitis, colitis ulcerativa, enfermedad de i able, o enfermedad de Crohn, en cuyo caso se o .AS secundaria.
I ' ulta en fibrosa gradual y anquilosis ósea, (Ba n, 1990) .
I El diagnóstico retrasado es común ya que los si ibuyen frecuentemente a problemas de espalda más pérdida dramática de- flexibilidad en la espi bar es un signo temprano de AS. Otros síntoma luyen dolor crónico y rigidez en la espalda almente comienza donde la espina dorsal baja s vis, o cadera. Aunque la mayoría de los síntomas I las zonas lumbar y sacroilíaca, que pueden im 11o y espalda alta también. La artritis tambi rrir en el hombro, cadera y pies. Algunos pacient lamación en el ojo, y casos más severos se debe a implicar válvula del corazón.
La presentación más frecuente es dolor de espa íonada o sobre inclinada facilita el dolor de smos musculares paravertebrales ; por lo tanto o de cifosis es común en pacientes no tratados.
Las manifestaciones sistémicas ocurren en 1/ ientes. La iritis aguda recurrente, usualme itada, (uveitis anterior) rara vez se prolon icientemente grave para afectar la visión. Lo rológicos pueden ocasionalmente resultar de radic resión o ciática, la fractura vertebral o sublu rome de cola de caballo (que consiste de ir ontinencia urinaria nocturna, vejiga dismi sación rectal, y ausencia de tirones de tobil ifestaciones cardiovasculares pueden incluir insu tiica, angina, pericarditis, y alteraciones de c . Un hallazgo pulmonar raro es fibrosis de a ionalmente con cavitación ue resivo, que resulta en pronunciadas deformi pacidada. La . prognosis es deprimente para paci tís refractaria y rara para el paciente con am I ridaria. olitis Ulcerativa Los compuestos y métodos de esta invención r :para tratar pacientes con colitis ulcerativa. L rativa es una enfermedad que causa inflamación iadas úlceras, en el revestimiento del intestin inflamación usualmente ocurre en el recto y parte colon, pero puede afectar el colon completo. L I erativa rara vez afecta el intestino delgado exc sección final, llamada el ileon terminal. La erativa se puede también llamar colitis o proc I tro tipo de IBD, enfermedad de Crohn. La enfe hn difiere de colitis ulcerativa ' ya que c lamación dentro de la pared intestinal. Tam ermedad de Crohn usualmente ocurre en el gado, aunque también puede ocurrir en la boca, ómago, duodeno, intestino grueso, apéndice, y ano.
La colitis ulcerativa puede ocurrir en lquier edad, pero la mayoría frecuentemente ini edades de 15 y 30, o menos frecuentemente des de 50 y 70. Los niños y adolescentes algú arrollan la enfermedad. La colitis ulcerativ res y mujeres igualmente y aparece para desarro uñas familias. Teorías alrededor de que causa erativa abundan, pero ninguna se ha probado. La t iar es que el sistema inmunitario del cuerpo re I r infl n on ominal y diarrea con sangre. Los pacientes tambi erimentar fatiga, pérdida de peso, pérdida de grado rectal, y pérdida de fluidos corp rientes. Alrededor de la mitad de los pacient tomas leves. Otros padecen de fiebres frecuentes sangre, nausea, y dolores abdominales graves. L erativa puede también causar problemas ta I ritis, inflamación del ojo, enfermedad de patitis, cirrosis, y colangitis esclerosante p eoporosis, erupsiones de piel, y anemia. Nadi ndia cierta por qué los problemas ocurren fuera d científicos creen que estas complicaciones puede ndo el sistema inmunitario provoca inflamación tes del cuerpo. Algunos de estos problemas de ndo la colitis se trata. r lquier prueba, el doctor inserta un endoscopio o, flexible, iluminado conectado a una compu itor de TV - en el ano para ver la entrada del ó. El doctor será capaz para ver cualquier inf rado, o úlceras en la pared del colon. Durante e dbctor puede hacer, una biopsia, que implica stra de tejido del revestimiento del colón para roscopio. Un enema de bario de rayos x del co ién ser necesario. Este procedimiento también ár el colon con bario, una solución blanca cre io muestra blanco en película de rayos x, que p tor una vista clara del colon, incluyendo cual úlceras u otras anormalidades que pueden quedar El tratamiento, para colitis ulcerativa depen edad de la enfermedad. La mayoría de las pe n n medicamentos. En casos raves un acie ional y psicológico es importante. Algunas en remisiones -' periodos cuando los síntomas de ué duran meses o aún años. Sin embargo, la mayor ómas de los pacientes eventualmente regresan. Es cambio de la enfermedad significa que uno no siem ir cuando un tratamiento ha ayudado. Algunas per itis ulcerativa pueden requerir atención médic n tiempo, con regulares visitas al doctor para v ción . nfermedad de Crohn Los compuestos y métodos de esta invención r para tratar pacientes con enfermedad de Cro storno para los que la inmunosupresion se ha pret ermedad de Crohn. Los síntomas de la enfermedad lu en inflamación intestinal el desarrollo de Los esfuerzos para desarrollar instrume nóstico y tratamiento contra la enfermedad de centrado en el papel central de citoquinas (S 8;: van Hogezand .and Verspaget, 1998) . Las citoq eñas proteínas secretadas o factores (5 hasta 2 en efectos específicos en interacciones célula nicación intercelular, o el comportamiento las. Las citoquinas se producen por li cialmente linfocitos TH1 y TH2, monocitos, m stina.les, granulocitos , células epit roblastos (revisado en Rogler and. Andus, 1998; G ster, 1996) . Algunas citoquinas son pro-inflamato plo, TNF-OÍ, IL-l(a y ß) , IL-6, IL-8, IL-12F ibidor de leucemia [LIF] ) ; otros son anti-infl r ejemplo, antagonista receptor IL-1, IL-4, IL-1 - rrollo de los huesos, hematopoyesis, e hígado, unción neuropsiquiátrica . También, un desequilib ción IL-i /IL-lra, en favor de IL-?ß pro-inflama observado en pacientes con enfermedad de Crohn (R s, 1998; Saiki et al, 1998; Dionne et al, 1998; yama, 1998). Un estudio sugiere que los per quina en muestras de heces pueden ser una herra nóstico útil para enfermedad de Crohn (Saiki 8) .
Los tratamientos que se han propuesto para enfe n incluyen el uso de diversos antagonistas de r :ejemplo, IL-lra) , inhibidores (por ejemplo, de ierten enzima y antioxidantes) y anticuerp quina (Rogler and Andus, 1998; van Hoge spaget, 1998; Reimund et ah, 1998; Lugering et lamatoria y reemplazar esto con una comú génica. Por ejemplo, la Patente de E.U.A. ribe un método para la prevención y tratam rmedad de Crohn en pacientes humanos. Su m igió para esterilizar el tracto intestinal con al ibiótico y al menos un agente . anti-hongos para rá existente y reemplazarlos con bacterias di eccionadas, bien caracterizadas tomadas de ales. Borody enseño un método para tratar la e Crohn por al menos remoción parcial de la m estinal existente al lavar y reemplazar con u nidad bacteriana introducida por inoculo fec ador humanos seleccionado por enfermedad o posición que comprende especies Bacteroides y Es i. (Patente de E.U.A. 5,443,826) . 6) . En contraste con enfermedades autoinmunitar · EM y diabetes mellitus tipo 1, SLE poten lica múltiples sistemas de órgano directament ifestaciones clínicas son diversas y variables otzin and O'Dell, 1995). Por ejemplo, algunos en demostrar principalmente erupciones de piel y iculaciones , mostrar remisiones espontáneas, y medicamento. En el otro extremo del espe ientes que demuestran grave y progresivo implic n que requiere terapia con alta dosis de es acos citotóxicos tales como ciclofosfamida El sello serológico de SLE, y la prueba de di aria disponible, es niveles de suero ele icuerpos IgG para constituyentes del núcleo cel ' I ár una eventual insuficiencia renal. índrome de Intestino Irritable I Los compuestos y métodos de esta invención s para tratar pacientes con Síndrome de tiable (IBS) . IBS es un trastorno funcional cara dolor abdominal y alteración de hábitos del i síndrome puede comenzar en edad adulta joven y iar con discapacidad significativa. Este síndro trastorno homogéneo. Más bien, los subtipos de I rito en la base del síntoma predominante eñimiento, o dolor. En la ausencia de sín rma", tales como fiebre, pérdida de peso, y rointestinal , un análisis limitado es necesario. un diagnóstico de IBS se hace, un enfoque de tr , r ir efectivamente la ra rointestinales más comunes vistas por médicos de aria (Everhart et al, 1991; Sandler, 1990) .
;E1 IBS también es un trastorno costoso. Comp onas que no tienen síntomas de intestino, las IBS pierden tres veces más tantos días de trabaj propensos a reportarse que están enfermos para ssman et al, 1993; Drossman et al, 1997) . Por ot I llos con IBS incurren en cientos de dólares más icos que personas sin trastornos intestinales ( , 1995).
;Ninguna de las anormalidades específicas exp erbaciones y¦ remisiones de dolor abdominal y a hábitos del intestino experimentados por pacie . La teoría de desarrollo de IBS sugiere desregu tiples niveles del eje intestinal de otilidad hi ersensibilidad visceral modulació l. , 1983) .
En estudios del intestino delgado durante el éncia de tanto contracciones agrupadas, discr racciones propagadas, prolongadas se ha repo ientes con IBS (Kellow and Phillips, 1987). Ello rimentan dolor con contracciones irregula I uentemente que personas saludables (Kellow and 7; Horwitz and Fisher, 2001) Estos resultados no tienen en cuenta la motil I el complejo de síntomas en pacientes con IBS; mayoría de estos pacientes no tienen anor strables (Rothstein, 2000) . Los pacientes con I I sibilidad incrementada a dolor visceral. Los lican distención de. globo del colon rectosigm trado que pacientes con IBS experimentan dolor e I resiones volúmenes mucho más ba os ue saciones se puede imt licar ' (Drossman et al. udios de formación de · imágenes de resonancia cional recientemente han mostrado que compa etos de control, pacientes con IBS han increm ivación de la corteza cingulada anterior, un i tro de dolor, en respuesta a un estimulo rectal rtz et al . , 2000) .
Cada vez más, la evidencia sugiere una relac eritis infecciosa y desarrollo posterior de oquinas inflamatorias pueden jugar un papel. uesta de pacientes con una historia de gastro teriana confirmada (Neal et al., 1997), 25% eración persistente de hábitos intestina sistencia de síntomas puede, ser debido cológico en el momento de infección aguda (Gwee ' rea) con tratamiento antibiótico.
¡IBS puede presentarse con una serie de sint rgo, dolor abdominal y alteración de háb stino siguen siendo las características princi stia abdominal se describe frecuentemente como aturaleza y ubicado en el cuadrante inferior izq r de la gravedad y ubicación puede diferir ida. Los pacientes pueden reportar diarrea, estre pisodios de alternancia de diarrea y estrefiimi omas de diarrea se describen típicamente co das, de volumen pequeño, y heces se acompaña s por secreción mucosa.- Los pacientes tambié rtar hinchazón, urgencia fecal, evacuación inco lamación abdominal. Los síntomas gastroint eriores, tales como refLujo gastroesofágico, dis n también resentar L nn and familia de cáncer de colon. Las pruebas puede noscopía, tomografía computerizada del abdomen tudios con bario del intestino delgado o grueso- índrome de Sjogren ;Los compuestos y métodos de esta invención s para tratar pacientes con SS. El síndrome d ario (SS) es una enfermedad autoinmunitaria s amente progresiva, crónica, que afecta predomin res de edad media (relación de mujer a homb ue puede verse en tedas las edades incluyendo la sson et al, 2002) . Esto , se caracteriza por inf fdcitica y destrucción de las glándulas exocrina iltran por células mononucleares incluyendo CD focitos y células B (Jonsson et al, 2002). Ad r istémico se v hou et al, 2001) . En SS, los GC ectópicos se def gados de células T y- B de células de prolifer red de células dendriticas foliculares y teliales activadas. Estas estructuras tipo GC r'o del tejido objetivo también describen las pr ionales con producción de auto-anticuerpos (anti -La/SSB) (Salomonsson and Jonsson, 2003) .
En otras enfermedades autoinmunitarias sistémi RA, los factores críticos para los GCs ectópic tificado. Los Tejidos sinoviales reumatoides co mostraron para producir quimiocinas CXCL13, otoxina (LT) -ß (detectada en centro folicular y zona del manto) . El análisis de regresión multiva s analitos identificados CXCL13 y LT-ß quinas solitarias que predicen los GC en rmedad de la piel crónica de ampliación e inflam cta 2 hasta 2.6 por ciento de la población en lo dos, o entre 5.8 y 7.5 millones de personas. ermedad ocurre en todos los grupos de edad, princ cta a adultos. Al parecer igualmente alrededor d ujeres. La psoriasis ocurre cuando las células d entan rápidamente de su origen por debajo de la s la piel y se acumulan en la superficie antes de q oportunidad de madurar. Usualmente este m bién llamado cambio óseo) toma alrededor de un psoriasis puede ocurrir en solamente unos pocos forma típica, la psoriasis resulta en parches a/ gruesa (inflamada)' cubierta con escamas p os parches , que son algunas veces referidos com almente pican o duelen. Tienden a ocurrir en l I c cción se llama artritis psoriásica.
La psoriasis es un trastorno' de la piel impulsa terna inmunitario, especialmente que implica un ulos blancos llamados una célula T. Normalme ulas T ayudan a proteger al cuerpo contra in ermedad.. En el caso de psoriasis, las células T acción por error y se vuelven tan activas q ocar otras respuestas inmunes, que llevan a infl ápido cambio óseo de las células de la piel. En un tercio de los casos, hay un historial de f riasis. Los investigadores han estudiado un gran ilias afectadas por psoriasis y genes iden ados a la enfermedad. Las personas con psorias ar que hay veces cuando su piel empeora, entonce ^afecciones que pueden causar empeoramiento ecciones estrés cambios en el clima ue secan riormente, tales infecciones se pueden aso uestas inflamatorias sistémicas o localizadas gr plo, la influenza puede- causar inflamación g ón y la infección bacteriana puede causar la rinflamatoria sistémica, incluyendo la ucción de múltiples citoquinas inflamatorias, q o de la sepsis. Además, los compuestos de la en ser útiles en directamente inhibir la repli I genos virales. Los estudios previos han demos úestos relacionados tales como CDDO pueden in icación de VIH en macrófagos (Vázquez et al.
S estudios han indicado que la inhibición de señ NF-kapa B puede inhibir la replicación del vir uenza, y que las prostciglandinas de ciclopenteno bir la replicación viral (por ejemplo, Mazur < otras condiciones naturales que pueden inac puesto. También se puede administr fusión/infusión continua de una enfermedad o ida .
Para administrar el compuesto terapéutico apa inistración parenteral, puede ser necesario re puesto con, o co-administrar el compuesto con, un a prevenir su inactivación. Por ejemplo, el apéutico se puede administrar a un paciente en un cuado, por ejemplo, liposomas, o un diluye uyentes farmacéuticamente aceptables incluyen s rtiguadoras salinas y acuosas. Los liposomas lsiones CGF agua en aceite en agua asi como I vencionales (Strejan et al, 1984) .
El compuesto terapéutico se puede también ad aración extemporánea de soluciones o dis ctables estériles. En todos los casos, la co ser estéril y debe ser fluida en la medida en q il j eringabilidad . Debe ser estable bajo las afec fabricación y almacenamiento y se debe conserva ervar contra la acción contaminante de microo s como bacterias y hongos. El portador pued ente o medio de dispersión que contiene, por ,: etanol, poliol (tal como, glicerol, propilen ietilen glicol liquido, y similares) , mezclas ade mismos, y aceites vegetales. La fluidez adecuada ener, por ejemplo, por el uso de una recubierta itina, por el mantenimiento del tamaño de e'rido en el caso de dispersión y por el soactivos. La prevención de la acción de microo n 'Las soluciones inyectables estériles se pueden incorporar el compuesto terapéutico en la uérida en un solvente apropiado con uno o una co ingredientes enumerados anteriormente, . se esario, seguido, por esterilización filtrada. Gene dispersiones se preparan al incorporar el apéutico en un portador estéril que contiene un ersión básica y los otros ingredientes neces ellos enumerados anteriormente. En el caso d ériles para la' preparación de soluciones in ériles, los métodos preferidos de preparación s vacío y secado por congelado que proporcionó un rediente activo (esto es, el compuesto terapéu lquier ingrediente adicional deseado de una trada previamente estéril del mismo. ulas, elixires, suspensiones, jarabes, ob lares. El porcentaje del compuesto terapéutic osiciones y preparaciones puede, por supuesto, v idad del compuesto terapéutico en tales comp péut icamente útiles es tal que una dosificación btendrá .
Es especialmente ventajoso para formular comp r ntérales en forma unitaria de dosificación para la administración y uniformidad de la dosifica a unitaria de dosificación como se usa en la pr ere a unidades físicamente discretas adecua ficación unitarias para los sujetos a tratar ad que contiene una cantidad predeterminada de péutico calculado para producir el efecto te ádo en asociación con el portador farmacéutico r s ecificación ara las formas unitarias de dos inistro local a los pulmones se desea el apéutico se puede administrar por inhalación en o o formulación en aerosol.
Los compuestos activos . se administran ificación terapéuticamente efectiva suficiente pa afección asociada con una afección en un paci tidad terapéuticamente efectiva" preferiblemen cantidad de síntomas de la afección en el ectado por al menos alrededor de 20%, más prefer al menos alrededor de 40%, aún más preferiblemen os alrededor de 60%, y todavía más preferiblemen os alrededor de 80% relativo a sujetos no trat plo, la eficacia de un compuesto se puede eval tema de modelo animal que puede ser predictivo de tratar la enfermedad en humanos-, tales como los I ico experto. El profesional responsable inistración típicamente determinará la concentr ingredientes activos en una composición y dosis ; el sujeto individual. La dosificación se pued el 'propio médico en el evento de cualquier compl Una cantidad efectiva típicamente variar dedor de 0.001' mg/kg hasta alrededor de 1,00 e alrededor de 0.01 mg/kg hasta alrededor de 7 e alrededor de 100 mg/kg hasta alrededor de 5 e alrededor de 1.0 mg/kg hasta alrededor de 2 e alrededor de 10.0 mg/kg hasta alrededor de 150 p más administración de dosis diaria, duran ios días (dependiendo, por supuesto, del inistración y los factores discutidos anteri S rangos de dosis adecuados incluyen 1 mg hasta rango ele 1 mg/kg/dia hasta 200 mg/kg/dia. Por eje ecto al tratamiento de pacientes diabéti ificación unitaria puede ser una cantidad qu cosa en la sangre por al menos 40% con respecto tratado. En otra modalidad, la dosificación un cantidad que reduce glucosa en la sangre a un ± 10% del nivel de glucosa en . la sangre de un ético .
En otros ejemplos no limitativos, una dos ién comprender desde alrededor de 1 microgramo oral, alrededor de 5 microgramos/kg/peso ededor de 10 microgramos/kg/peso corporal, alrede rogramos/kg/peso corporal , alrededor d rogramos/kg/peso corporal , alrededor d rogramos/kg/peso . corporal , alrededor d r oral alrededor d kg/peso corporal o más por administración, y go derivable en él. En los ejemplos no limitati go derivable de los números enlistados en la pres ie de alrededor de 5 mg/kg/peso corporal hasta 100 mg/kg/peso corporal, alrededor rogramos /kg/peso corporal hasta alrededor igramo/kg/peso corporal, etc., se puede adminis e 'en los números descritos anteriormente.
En ciertas modalidades, una composición farmac presente descripción puede comprender, por ejemp os alrededor de 0.1% de' un compuesto de la cripción. En otras modalidades, el compuest senté descripción puede comprender entre alrede ta alrededor de 75% del peso de la unidad, ededor de 25% hasta alrededor de 60%, por ej ,Los agentes se pueden administrar en un o ina . Como se usa en la presente un horario de iere a un periodo de tiempo designado predeterm ario de rutina puede abarcar periodos de tiempo nticos o que difieren en longitud, siempre y ario se predetermina. Por ejemplo, el horario de implicar la administración dos veces al dia, s,< cada dos dias, cada tres dias, cada cuatro d CO dias, cada seis dias, una vez por semana, u o cualquier número de dias o semanas entr ernat ivamente, el horario de rutina predetermin lícar administración en una base dos veces al di mera semana, seguido por una base diaria duran es, etc. En otras modalidades, la invención pr los agentes pueden tomar oralmente y que el m la n e de limentos. illa o formulación farmacéutica . que inclu tes, o con dos distintas composiciones o formu mismo tiempo, en donde una composición in uesto de esta invención, y el otro incluye los tes. Alternativamente, la terapia puede preceder otro agente de tratamiento por intervalos que tos hasta meses.
Varias combinaciones se pueden emplear, tal co compuesto de la presente descripción es "A resenta un agente secundario, ejemplos no limit cuales se describen abajo: /A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/ /A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A /A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A rferon ß-lb e interferon ß-la. El Betasero bado por el FDA para las formas de recaíd resiva secundaria. Por otra parte, el FDA ha ap de diversos ß-interferones como tratamien sonas que han experimentado un ataque senc iere esclerosis múltiple, y que puede estar en ues futuros y desarrollar EM definida. Por sgo de EM puede ser sugerir cuando una exploració bro muestra lesiones que predicen un alto r ersión a EM definida.
El acetato de Glatiramer es un ejemplo adició te secundario que se puede usar en un trata ínación. El Glatiramer se usa actualmente para ítente de recaída. Se compone de cuatro aminoácid entran en mielina. Este fármaco se reporta para - cámente cada tres meses. Este medicamento es se limita por toxicidad cardiaca. El Novantro bado por el FDA para la EM secundaria pr rrente progresiva, y empeoramiento de la remi aida .
Otro agente secundario potencial es nataliz eral, nataiizumab trabaja al bloquear el enlace d nitarias a los vasos sanguíneos del cerebro, q a necesaria para células inmunitarias para cruz bro, lo que reduce la acción inflamatoria de la nitarias en las neuronas del- cerebro. Natalizu trado para reducir significativamente la frecu ues en personas con EM remitente.
En el caso de EM remitente de recaída, los pac e administrar corticoesteroides po vía intrave como un a ente secundar uál. Otros inhibidores COX se pueden usar, i dos arilcarboxilicos (ácido salicílico, tilsalicílico, diflunisal, colina magnesio trisa icilato, benorilato, ácido flufenámico, ácido me dó meclofenámico y ácido triflumico) , lálcanóicos (diclofenaco, fenclofenaco, alc tiazac, ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, n profeno, fenbufeno, suprofeno, indoprofeno rofénico, benoxaprofeno, pirprofeno, tolmetin, z inac, indometacina y sulindac) y ácidos ilbutazona, oxifeñbutazona, azapropazona, f oxicam, e isoxicam. Ver también Pat. de E . 25,395, que se incorpora en la presente como refe Los agentes de bloqueo del receptor histamina H pueden usar en conjunto con los compuestos de la I ual inclu endo . cimetidina ranitidina famo ilcolinestera incrementan la cantidad de acetil etransmisor en la terminal nerviosa al dism I is por la enzima de. colinesterasa .
Los inhibidores MAO-B tales como selegileno s en conjunto con los compuestos de la invenció selegileno se usa para enfermedad de Parkinson versiblemente la oxidasa de monoamina de tipo B oxidasa de monoamina es u a enzima que ina pinefrina de neurotransmisores de monoamina, ser mina.
.Complementos dietéticos y nutricionales con b rtados para tratamiento o prevención de P eimer, esclerosis múltiple, esclerosis otrófica, artritis reumatoide, enfermedad inflama estino, y todas las otras enfermedades cuya pat ¡ a sea óxid plo, agentes citotóxicos tales como antra Cristina, vinblastina, agentes de microtúbulos s como paclitaxel y docetaxel, 5-FU y cionados, cisplatina y otros compuestos que tino, irinotecan y topotecan, gemcitabina, temo .), terapias dirigidas (por ejemplo, imatinib, bo cizumab, rituximab) , o terapias con vacuna diseñ over una respuesta inmune aumentada que dirige c cér.
,Para el tratamiento o prevención de e inmunitaria , los compuestos de la invención s inar con uno o más de los siguientes: corticoes trexato, anticuerpos anti-TNF, otras terapias de igidas a TNF, y NSAIDs. Para el tratamiento de p enfermedades cardiovasculares, los compuesto nción se pueden combinar con antidepresivos (por ramina o SSRIs tal como fluoxetina) , psicóticos (por ejemplo, olanzapina, s eridona) , estabilizadores del ánimo (por ejempl sodio de valproato) , u otros agentes estándar < agentes ansioliticos . Para el tratamiento de t ológicos, los compuestos de la invención s ínar con agentes anticonvulsivos (por ejemplo, valproato, gabapentin, fenitoina, carbamaze iramato) , agentes antitrombóticos (por ejemplo, plasminogeno de tejido), o analgésicos (por ides, bloqueadores de canal de calcio, y otro inociceptivos ) .
Para el tratamiento de trastornos que implica ativa, los compuestos de la presente descri r BH4 c "desacoplamiento" de sintasas de óxido nítrico de an superóxido en lugar de NO. Esto se suma al isión de superóxido y prolonga el agotamient ás de BH4 exógenos puede revertir este fen coplamiento, restaurando la producción de NO y nivel de tensión oxidativa en tejidos. Este mec ra para complementar las acciones de los compues 1 nción, que reducen la . tensión oxidativa por otro sé mencionó anteriormente y en toda .esta invenc . Ejemplos Los siguientes ejemplos se incluyen para lidades preferidas de la invención. Se debe apr llos de experiencia en la técnica que las ritas en les ejemplos que siguen representan plo 1 - Métodos y Materiales Producción de Óxido Nítrico y viabilidad cel rófagos RAW264.7 se pre-trataron con DMSO o arite 2 horas, luego trataron con ratón IFNy rec ma) durante 24 horas. La concentración NO en rminó usando el- sistema reactivo de Griess { Pro ilidad celular se determinó usando reacti he) .
.Fos orilación STAT3. Las células HeLa se tra concentraciones y compuestos indicados durante eriormente estimularon con 20 ng/ml IL-6 mbinante (R&D Systems) durante 15 minutos. Los l notiñeron con anticuerpos contra fosforilado l (Señalización celular) .
Activación NF-??. Las células HeLa se transfec - inducción en múltiplos de actividad de lucífer tiva a muestras no estimuladas (-TNFa) . Las barras esentan la SD de la media de 6 muestras.
I ¡Degradación ???a. Las células HeLa se trat céntraciones y compuestos indicados durante 6 tériormente estimularon con TNFa 20 ng/ml du tos. Los lisados se tiñeron con anticuerpos co ta Cruz) y actina (Chemicon) .
Técnica Western blot de inducción COX-2. Las 264.7 se pre-trataron durante 2 horas con c icados y posteriormente estimularon con IFNy nte 24 horas adicionales. Los niveles de prote probaron por inmunotinción usando un anticuerpo Z. La actina se usó como un control de carga.
¡Inducción de gen objetivo Nrf2. Las células M 1 REV: TAGGCTCCTTCCTCCTTTCC ( SEQ ID N0:2), RÍ FW: GCAGCACTGAGTGGTCAAAA (SEQ ID NO: 3), l REV: GGTCAACTGCCTCAATTGCT { SEQ ID NO: 4), S FW: GCTGTGGCTACTGCGGTATT (SEQ ID NO: 5), S REV ATCTGCCTCAATGACACCAT (SEQ ID NO: 6), ritina HC FW: ATGAGCAGGTGAAAGCCATC (SEQ ID NO:7), ritina HC REV: TAAAGGAAACCCCAACATGC (SEQ ID NO : 8 ) , FW: GATTACATCCTGGGCCTGAA (SEQ ID NO: ), REV: GAGCGCAGAGAGAAGTCGAT (SEQ ID NO: 10} .
Compuestos de Comparación. Algunos de los r erimenta.les presentados abajo y en toda esta sentan datos no sólo para los compuestos d riormente, pero también para uno o más de los triterpenoide mostrados en la tabla de abajo. 190 46,342, 61/046,352, 61/046,366, 61/111, 111,294, que todos se incorporan en la prese rencia. La síntesis de los otros compuestos s arar de acuerdo con los métodos descritos en u las siguientes solicitudes presentadas al mism o con esta, cada una se incorpora en la prese rencia en su totalidad: Solicitud de Patente Eric Anderson, Xin Jiang y Melean Visnick, tioxidant Inflammat ion Modulators : Oleanol ivatives with Amino and Other Modificat ions A sentada 20 de abril de 2009; Solicitud de Pa .A. por Xin Jiang, Jack Greiner, Lester hen S. Szucs, Melean Visnick, titulada "An lammation Modulators: Novel Derivatives of d," presentada el 20 de abril de 2009; Soli r Xin Jian Xiaofen L eración de curvas estándar para un compu erés : (1) Para ocho curvas de calibración están ) , preparar 34 mL de 50:50 (v:v) solución amor ersal: acetonitrilo en un tubo de 50 mL. (2) Usar una pipeta multicanal, proporcionar ( ción amortiguadora: acetonitrilo en una placa fundo como sigue: Usar una pipeta multicanal, proporcionar (4) Agregar compuesto .10 mM en DMSO dentro sigue: :(5) Mezclar columnas 1 y 2 al pipetear cada una o de 10 veces. Mezclar columnas 3 y 4 al pipete bajo de 10 veces. Diluir en serie como sigue ¡Observar que las columnas 11 y 12 contie menté y así el compuesto no. debe transferirse s . '(6) Cubrir la placa con tapa y agitar (200-30 eratura ambiente durante 20 minutos. (7) Mezclar todos los pozos al pipetear arrib 0 veces. (8) Transferir 120 pL de cada pozo a u sparente de UV. Cubrir y agitar durante 3-5 yer las burbujas en los pozos usando una pipeta. (9) Leer desde 220 nm hasta 500 nm en incremen n un espectofotómetro (por ejemplo, SpectraMax®) .
Etapa 2. Procedimientos de Priebas de Solubilidad de o la Placa de Filtro de Solubilidad Millipore™ Multiscre Consumibles : Placa de Filtro de Solubilidad M ! (b) Ajustar el pH hasta 7.4 con HC1 y q.s. has KC1 0.15 M . (c) Filtrar para remover partículas y cimiento de bacterias. (d) Almacenar a 4°C en la oscuridad.
Protocolo de Solubilidad: (a) Agregar 285 yL de Solución Amortiguador ersal a pozos deseados de la Placa de F ubilidad Millipore™ Muitiscreen®. (b) Agregar 15 yL de compuesto 10 mM en DMSO a opiados. Agregar 15 yL de DMSO 100% solamente a la placa de filtro para espacios en blanco. :(c) Usar una pipeta multicanal , mezclar etear arriba y abajo de 10 veces. Tenga cuida (h) Cubrir y suavemente agitar durante 3-5 yer las burbujas con una pipeta. (i) Medir la absorbancia de cada pozo en la pí ctofotómetro (UV/vis) en la longitud de onda , compuestos en una placa con diferentes rbancia, conjunto del espectofotómetro para ctro (por ejemplo, desde 220 nm hasta 460 nm) . ;(j) Identificar concentración usando absorbancia m compuesto y la curva estándar predeterminada (ver Et Ejemplo 2 - Síntesis de Derivados de Ácido Olean ,La síntesis de compuestos 402-02 y 402-51 iniciand uesto 1 (Esquema de Reacción 1) . El compuesto 1 se queador para dar cetona 2 en 80% de rendimiento. La F con formiato de etilo usando metóxido de sodio co orcionó compuesto 402-48 (70% de rendimiento) , que ¡ H de Reacción 1 : o Reactivos y condiciones aplicables al Es ción 1 son: (a) AcOH, blanqueador, temperatura 80%; (b) HC02Et, NaOMe, 55°C, 24 h, 70%; (c) N , 16 h, 93%; (d) NaOMe, 55°C, 2h, 100%; (e) omo-5 , 5-dimetilhidantoina , temperatura ambient piridina, 55°C, 15' h, 81%; (f) Lil, 160°C, 8 h, El compuesto 402-63 se oxidó con periodinano De dar aldehido 402-64 en 47% de rendimiento (E ción 2 ) . ema de Reacción 2 : uesto 402-57 de diciano (45% de rendimiento) . ema de Reacción 3 : 1 402-59 402-57 Reactivos y condiciones aplicables al Es ° e ema de Reacción 4 : 404-02 Reactivos y condiciones aplicables al Es ción 4 son: (a) 2 , 2 , 2-tr.ifluoroetilamin-HCl , e.no, H20, 70°C, 69%. ema de Reacción 5 : Reactivos y condiciones aplicables al Es cción 5 son: (a) LiAlH4, THF, 0°C, 1.5 h, 38% p 5; (b) NaOMe, 55°C, 7 h, 94% por 6; 89% por 7; -dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, t.r., 40 mi idina, 55°C, 25 h, 35% por 402 - 66 ; 32% por 63219 .
La síntesis de 402 -66 comenzó del compuesto -49 . La reducción de la cetona en 402 -49 se al amiento con LiAlH4 en THF a 0°C, dando compuest o una mezcla 1:1 de alcoholes diaestereotópi uesto 4 se trató con NaOMe en MeOH a 55 °C para d ste como una mezcla 3:2 de formas tautomérica 1. La bromación y deshidrobromación posterior tamiento con 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina idina dio 402 - 66 en 33% de rendimiento (de 4 ) . a secuencia sintética, el compuesto 5 se con ema de Reacción 6 : Reactivo y condiciones aplicables al Esquema de n: (a) cloruro de oxalilo, t.r., 2 h; (b) NH2NH2-in, 97%; (c) AcCl, Et3N, t.r., 1 h, 77%; (d) NaO in, 72%; (e) TsOH, 110°C, 1 h, 33%. acción 7 : X o Reactivo y condiciones aplicables al Esquema de on: (a) Et3N, TFAA, t.r., 1.5 h, 85%; (b) Bu3SnN ; (c) (i) HC02Et, NaOMe, 0°C a temperatura ambie ) NH20H-HC1, 60°C, 3 h, 54%; (d) NaOMe, 55°C, 2h; romo-5, 5-dimetilhidantoina, t.r., 2 h; (f) piridi h, 60% por 63229; 69% por 63230; (g) TMSCHN2, 0°C U_ LL Reactivos y condiciones aplicables al Es cción 8 son: (a) i) NaOMe, HC02Et, 0°C a te ente; HC1 concentrado ii) NH20H-HC1, EtOH, H20, 47%; (b) NaOMe, 55°C, ' 16 h, cuantitativo; (c) romo-5 , 5-dimetilhidantoina , temperatura ambient ) piridina, 55°C, 16 h, 12%. uema de Reacción : iema de Reacción 10: Reactivos y condiciones relativos al Esquema de '(a) (i) HC02Et, NaOMe, 0°C, 1.5 h; (ii) NH2OH-H h, 78%; (b) (i) cloruro de oxalilo, 0°C hasta ) AcNHNH2, Et3N, 0°C hasta ta, 30 min, 99%; (c) esson, 110°C, 30 minf 10% (para compuesto 21) y puesto 22); (d) NaOMe, 55°C, 2 h, 73%; (e) (i) DB ; (ii) piridina, 55°C, 3 h, 79%. Compuesto 18 s Honda et al. (2000a), que se incorpora en la O ' referencia en su totalidad.
I Reactivos y condiciones aplicables al Es cción 11: (a) LAH, ta hasta 65°C, 1.5 h, 27%; ( (OAC)2, tr, 72 h, 77%; (c) ( Ph3PCH2Cl ) Cl/n-BuLi , T hasta ta, 87%; (d) MeLi, THF, 0°C hasta ta, 91%; c, CH2C12, tr, 78%; (f) HC02Et, NaOMe, 0°C hast ' - ° 89%. de 28 h NaOMe 5 ¦Reactivos y condiciones aplicables al Es cción 12 son: (a) HgS0 , H2S04, acetona/H20, 55° ; (b) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina , 0 ) piridina, 55°C, 19 h, 73%. uema de Reacción 13: 402-51 63323 Reactivos y condiciones relativos al Esquema (a) bromuro de bencilo, DBU, 100°C, 6 h, 65%. uema de Reacción ema de Reacción 15: 3 6332 Reactivos y condiciones relativos al Esquema de (a) Me2NH, 40°C, 71 h, 61%. ierna de Reacción 16: ema de Reacción 17 : 36 63296 Reactivos y condiciones aplicables al Es ción 17 son: (a) P0C13, piridina, tr, 5 h, e, MeOH, 55°C, h, 93% (i) 1,3-dib tilhidantoina , 0°C, 1 h (ii) piridina, 55 °C, 2 eraa de Reacción 18 : Reactivos y condiciones aplicables al Es ción 18 son: (a) m-CPBA, tr, 48 h, 22%; (b) NaOM , 66%; (c) (i) DBDMH, 0 °C, 1 h; (ii) piridina, 2%. ierna de Reacción 19: v s condiciones relativos a licables I compuesto 1 (34.67 g, 71 mmol) en AcOH (47 ératura ambiente. Después de agitar durante 40 cía de reacción se vació en agua-hielo (1.5 L) y ante 5 min. El precipitado blanco se col tración y se lavó completamente con agua. E trado se disolvió luego en EtOAc y se lavó con CC3 (acuosa), se secó con MgSC>4 y se concentró. E enido se purificó por cromatografía de columna ice, 10% hasta 25% EtOAc en hexanos) para dar p .8 g, 80%) como un sólido de espuma blanca: 1H , CDC13) d 3.69 (s, 3H) , 2.80 (m, 1H) , 2.65 (d, Hz), 2.53 (ddd, 1H, J = 7.2, 10.8, 16.0 Hz) , 2 J = 3.6, 6.8, 16.0 Hz), 2.16-2.30 (m, 2 H) , 1.95 9 (m, 1H), 1.80 (m, 2H) , 1.62-1.73 (m, 3H) , 1.57 7 (m, 2H), 1.15-1.40 (m, 7H) , 1.09 (s, 3H) , 1.05 . 0.95 s Después de la remoción de MeOH (150 mL) por eva uOMe (200 mL) se agregó, y la mezcla se enfrió a N (acuoso) (50 .mL, 600 mmol, 10.5 eq) se agr nte 10 min, y la mezcla se extrajo con Et ractos combinados se lavaron con agua, se sec , y se concentraron. El aceite café obtenido se cromatografía de columna (gel de sílice, 5% c en hexanos) para dar producto 402-48 (20.5 g, sólido de espuma blanca: 1H RMN (400 MHz, CDC13) 1H, J = 3.2 Hz), 8.61 (d, 1H, J = 3.2 Hz) , 3.69 0 (m, 1H), 2.67 (d, 1H, J = 4.0 Hz) , 2.20-2.34 8 (m, 1H), 1.62-1.92 (m, 6H) , 1.10-1.56 (m, 10H) , , 1.12 (s, 3H), 1.02 (s, 3H) , 0.99 (s, 3H) , 0.96 '(s, 3H), 0.85 (s, 3H) ; m/z 513..3 (M+l).
Compuesto 402-49: Una mezcla de compuesto 402 H- 4. mmol en EtOH , 3.70 (s, 3?), 2.81 (m, 1H) , 2.68 (d, 1H, J = 7 , (d, 1H, J = 15.2 Hz), 2.23-2.33 (m, 2H) , 1.76 , 1.68 (m, 3H), 1.11-1.62 <m, 9H) , 1.32 (s, 3H) , , 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.91 4 (s, 3H) ; m/z 510.3 (M+l) .
Compuesto 402-46: NaOMe (25% p/p en MeOH, 8.7 1) se agregó gota a gota a una suspensión de 402- 31.7 mmol) en MeOH (55 mL) a 0°C bajo N2. La ción se calentó a 55°C durante 2 h y luego se e t-BuOMe (150 mL) y HCl 1 N (acuoso) - (50 mL) se sivamente, y la mezcla se extrajo con Et actos combinados se lavaron con agua, se sec 4 , y se concentraron para dar compuesto 402-46 %)' como un sólido de espuma blanca. El 402-4 cla de dos formas de, equilibrio, la forma enol nte 15 h. Después del enfriamiento a te ente, la mezcla se vació en agua (700 mL) y nte 5 min. El precipitado café pálido se col ración y se lavó con agua. El sólido se dis I2, y la solución se lavó con HCl 1 N (acuoso) o se secó con MgS04 y se concentró. El residuo purificó por cromatografía de columna (gel de c 0% hasta 70% en hexanos) para dar producto 402 81%) como un sólido blanco: XH RMN (400 MHz, CDC1 ÍH), 3.69 (s, 3H) , 2.82 (m, 1H) , 2.68 (d, 1H, , 2.44 (dd, 1H, J= 4.8, 16.0 Hz) , 2.35 (dd, 1H, 0 Hz), 1.86-2.00 (m, 3H) , 1.81 (m, 1H) , 1.60-1.71 -1.55 (m, 3H) , 1.24 (m, 1H) , 1.10-1.24 (m, 4H) , , 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 0.99 7 :<s, 3H), 0.92 (s, 3H); m/z 508.2 (M+l). m 402-51: Una corriente de nitró eno se enido se purificó por cromatografía de columna ice, 5% hasta 50% EtOAc en CH2C12) para dar áci 02 g, 95%) como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz , 41 (bs, 1H), 7.65 (s, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 2.74 ( Hz), 2.46 (dd, 1H, J= 4.8, 16.0 Hz) , 2.37 (dd, 1 8, 16.0 Hz), 1.86-2.02 (m, 4H) , 1.44-1.79 (m, 1H) , 1.12-1.29 (m, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.16 {s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) , 0.98 {s, 3H) , ; m/z 49 .3 (M+l) .
Compuesto 402-64: NaHC03 (78 mg, 0.93 iodinano Dess-Martin (99 mg, 0.23 mmol) se esivamente a una solución de 402-63 (45 mg, 94 l-2 (5 mL) a temperatura ambiente. Después d ante 1 h, solución Na2S203 5% (acuosa) se agregó. reacción se extrajo con t-BuOMe, y los n e l varon con solución NaHCC> acu 3H), 1.14 (s, 3H), 1.12 '<m, 1H) , 1.06 (s, 3H) , , 0.93 (s, 3H); m/z 478.2 (M+l) .
¦Compuesto 402-59: A una solución de 402-51 (2.0 1)! en CH2CI2 (28 mL) se agregaron sucesivamente e lilo (1.07 mL, 12.64 mmol) y DMF (5 gotas, cat . ) cción se permitió calentar a temperatura ambie tó durante 3 h. La mezcla de reacción se concent vacuo 30 min, para dar cloruro de ácido 3 como rillo, que se usó directamente en la siguiente solución de 3 (2.16 g, 4.21 mmol) en THF (28 mL) egó amoniaco (solución 2.0 M en MeOH, 11 mL, 22. reacción se permitió calentar a temperatura ambi tó durante 5 h. Los solventes se evaporaron lu iduo se extrajo con EtOAc. Los extractos se la a, HC1 1 N (acuoso) , y agua, luego se secó sobre n ntró ara ar 402-59 2.06 99% 3 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) , 0.93 (s, .3 (M+l) Compuesto 402-57: Una solución de 402-59 {2.01 1) en CH2C12 (28 mL) se preparó y enfrió a 0 ° ución se le agregaron TFAA (0.91 mL, 6.55 mmo 48 mL, 10.62 mmol). La reacción se agitó a 0 °C después de lo cual se apagó por la adición de C03 saturada (acuosa) (40 mL) . Después de agita ín, la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 aHC03 saturado (acuoso) , agua, HC1 1 N (acuoso) extractos se secaron sobre MgS04, se filt centraron. El producto crudo se purificó por crom columna (gel de sílice, 5% hasta 35% EtOAc en hex ducto purificado se trituró con EtOH, luego se ó en el filtro para dar 402-57 (0.87 g, 45%) X Hz D 1 d ción. La reacción se calentó a 70°C y se agitó Después del enfriamiento a temperatura ambiente, reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salm ractos combinados se secaron sobre MgS04/ se fil concentraron. El producto crudo se purif atografía de columna (gel de sílice, 0% hasta CH2CI2) para dar 404-02 (2.35 g, 69%) como u eo: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.65 (s, 1H) , 5. j = 8 Hz), 4.10 (m, 1H) , 3.69-3.88 (m, 1H) , 2.8 8 Hz), 2.78 (br d, 1H, J= 16 Hz) , 2.38 (m, 2H) , , 2.06 (m, 2H), 1.61-1.83 (m, 5H) , 1.24-1.52 (m, 3H), 1.16 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , , :0.93 (s, 3H) ; m/z 575.3 (M+l) .
Compuestos 4, 5: A una solución de 402-49 (395 l), en THF (7.8 mL) se le agregó L1AIH4 (solución 0.78 mL 0.780 mmol a 0°C. La reacción se a ) como un sólido blanco: Compuesto 4: 1ñ RMN (400 MHz, CDC13) d 7.99 (s, 1H) , 3.72 (s, 3H), 2.75 (m, 1H) , 2.52 (d, 1H, , 1.95-2.11 (m, 2H) , 1.57-1.88 (m, yyH) , 1.24 ) 1.30 (s, 3H), 1.20 (s, 3H) , 1.00 (s, 3H) , 0.93 2 (s, 3H), 0.82 (s, 3H); m/z 512.3 (M+l) .
Compuesto 5: m/z 494.3 (M-17), 434.3 (M-17-60).
Compuesto 6: A una solución de 4 (371 mg, 66 H 1 (7.3 niL) se le agregó NaOMe (solución 25 % e ,¡ 0.42 mL, 1.837 mmol) a temperatura ambi ción se calentó a 55°C y se agitó 7 h. Des riamiento la reacción a temperatura ambiente, la cción se diluyó con MTBE (10 mL) , luego se apagó acuoso) (10 mL) . La mezcla de reacción se ex c y se lavó con HCl 1¦ N (acuoso) y salmu ractos combinados se secaron sobre a S0 se fil Compuesto 402-66: Una solución de 6 (361 mg, 0. DMF (7.1 mL) se preparó. 1, 3-Dibromo-5, 5-dimetilh 0 mg, 0.420 mmol) se agregó, y la reacción se peratura ambiente durante 1 h. La piridina (0.23 1) se agregó, y la reacción se calentó a 55 °C y h. Después del enfriamiento de la reacción a te lente, la mezcla de reacción se extrajo con Et ó con Na2S203 5% (acuoso) , agua, HC1 1 N (acuoso) extractos EtOAc se secaron sobre N 2SC>4, fil poraron. El producto crudo se purificó por crom columna (gel de sílice, 5% hasta 40% EtOAc en a dar 402-66 (127 mg, 35% de rendimiento) como eo; *H RMN (400 MHz , CDC13) d 7.81 (s, 1H) , 3.81 4.8, 10.8, 15.6 Hz), 3.72 (s, 3H) , 2.75 (m, 1H) , , 1.74-1.88 (m, 3H) , 1.24-1.72 (m, 15 H) , 1.19 ' .9 s mg, 0.186 mmol) : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.81 6 (1H, bs), 3.68 <3H, s) , 2.44-2.54 (2H, m) , m), 1.78-1.94 (4H, m) , 1.42-1.76 (7H, m) , 1.00- 1.32 (3H, s), 1.23 (3H, s) , 1.13 (3H, s), 1.11 4 (3H, s), 0.93 {3H, s) , 0.92 (3H, s) ; m/z 492.3 Compuesto 8: . Cloruro de oxalilo (0.11 mL, 1.3 tidad catalítica de DMF se agregaron secuencialme ución del compuesto 402-51 (200 mg, 0.41 mmol) en a 0 °C. La mezcla de reacción se entibió a te iente y se agitó durante 2 h. Después de re vente por evaporación, el cloruro de ácido crudo o un sólido de espuma color amarillo ligero. El h razina (64% de hidrazina, 0.50 mL) se agreg ución de cloruro- de ácido en Et20 (8 mL) a 0 °C agitar durante 30 min, CH2CI2 se agregó. La mezcl M > e filtró eva oró amente. Después de agitar durante otros 30 min, aHC03 (acuosa) se · agregó para apagar la rea cía de reacción se transfirió a un embudo de sepa extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se la a,; se secaron sobre MgSC , se filtraron y evapo iduo se purificó por cromatografía en gel de s ta 75% EtOAc en hexanos) para dar compuesto 9 (18 rendimiento) como un sólido de espuma blanca: )?.
.Compuesto 63264: NaOMe (25% p/p en MeOH, 0.14 1) se agregó a una solución del compuesto 9 (180 1) en MeOH (3 mL) a 0 °C. Después de agitar a t.a mín, la mezcla de reacción se trató con t-BuOMe 1N (acuoso) (1 mL) , que se transfirió luego a separación y se extrajo con EtOAc. Los 6- (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H) , 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3.H); m/z 550.3 (M+l) .
Compuesto 63267: Una solución de compuesto 6326 3 mmol), TsOH (13 mg, 0.068 mmol) en tolueno ( ntó a reflujo con trampa dean-stark durante 1 h enfriamiento a t.a., la mezcla de reacción se t n embudo de separación, se lavó con soluci osa) , se secó sobre MgS04, se filtró y eva iduo se purificó por cromatografía en gel de s a 100% EtOAc en hexanos) para dar compuesto 6326 de rendimiento) como un sólido de espuma blanc 0 Hz, CDC13) d 7.64 (s, 1H) , 2.94 (m, 1H) , 2.79 .4 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.46 (m, 1H) , 2.34 (m, 1H) , , 1.84- 2.06 (m, 5H) , 1.56-1 70 (nf, 4H) , 1.24 , 1.23 (s, 3H), 1.18 (m, 1H) , 1.15 (s, 3H) , 1.13 . residuo se purificó por cromatografía en gel de s ta 35% EtOAc en hexanos) para dar compuesto 11 de rendimiento) como un sólido blanco: m/z 452.3 Compuesto 12: Una solución de Bu3SnN3 {1.00 1) y compuesto 11 (1.36 g, 3.02 mmol) en xileno calentó a reflujo durante 48 h. Después del enfri ., la mezcla de reacción se purificó por cromato de sílice (0% hasta 30% EtOAc en CH2C12) puesto 12 (994 mg, 67% de rendimiento) como un uma color amarillo ligero: m/z 493.3 (M+l) .
Compuesto 13: La solución NaOMe (25% p/p en M 5.07 mmol) se agregó gota a gota a una m puesto 12 (168 mg, 0.34 mmol) y HC02Et (0.82 1) a 0°C bajo N2. Después de agitar a temperatura ante 1 , t-BuOMe (10 mL) se agregó. La mezcla se inados se lavaron con agua, se secaron sobre Mg centraron. El residuo se purificó por cromato mna (gei de sílice, 0% hasta 30% EtOAc en CH2C12) uesto 13 (95 mg, 54% de rendimiento) como un urna blanca: m/z 520.3 (M+l).
Compuesto 63229: Usando el procedimiento desc síntesis de compuesto 402-66 del compuesto 4, 60% de rendimiento) se produjo del compuesto 1 38 mmol) : ?? RMN (400 MHz, CDC13) d 7.70 (s, 1H) , , 2.69 (d, 1H, J= 4.0 Hz) , 2.52 (dd, 1H, J = , 2.29-2.36 (m, 2H) , 1.96-2.03 (m, 3H) , 1.56-1.82 5-1.57 (m, 6H), 1.22 (s, 3H) , 1.18 (m, 1H) , 1.13 l :(s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) ; m/z 518.3 (M+l) . ' Compuesto 14: El TMSCHN2 (2.0 M en Et20, 89 ' na lu n el com uesto 13 84 neo: m/z 534.3 (M+l) .
I Compuesto 63230: Usando el procedimiento desc síntesis del compuesto 402-66 desde el compuesto mg, 69% de rendimiento) se produjo del compues Ó.12 mmol): ?? RM.N (400 MHz, ,CDC13) d 7.62 (s, 3H), 3.11 (m, lH)f 2.68 (d, 1H, J = 4.4 Hz) , J = 4.8, 16.4 Hz), 2.27 (dd, 1H, J = 13.2, 16.4 , 1H, J= 4.4, 14.8 Hz), 1.94-2.04 (m, 3H) , 1.79 4-11.63 (m, 5H) , 1.36-1.50 (m, 4H) , 1.26 (m, 1H) , , 1.13 (m, 1H), 1.12 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 1.05 1 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.70 (s, 3H) ; m/z 532.3 'Compuesto 63223: Usando el procedimiento desc síntesis del compuesto 13 del compuesto 12, 3 (1.95 g, 47% de rendimiento) se produjo del (3.93 g, 7.12 mmol) como un sólido amarillo pálid ; = a forma enol: d 5.91 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 5.7 1) , 4.00-4.16 (1H, m) , 3.75-3.94 (1H, m) , 2.70- 1.90-2.30 (5H, m) , 0.80-1.88 (36H, m) ; m/z 57 ra tanto isómeros enol como cetona) .
Compuesto 63237: Una solución de 63227 (1.61 1) en DMF (9.3 mL) se preparó. 1,3-Dib tilhidantoina (456 mg, 1.59 mmol) se agreg cción se agitó a temperatura ambiente durante idina (0.67 mL, 8.33 mmol) se agregó, y la re ntó a 55°C y se agitó 16 h. Después del enfriar reacción a temperatura ambiente, la mezcla de re rajo con EtOAc y se lavó con Na2S2C>3 5% (acuoso) , uoso) , y agua. Los extractos EtOAc se secaron sob filtraron, y evaporaron. El compuesto 63237 onente menor (18%) por análisis CL-EM crudo. El esis del compuesto 4 desde el compuesto 402-49, (100 mg, 19% de rendimiento) se produjo del 3 (531 mg, 0.921 mmol) : m/z 579.3 (M+l) Compuesto 17: Usando el procedimiento descrito esis del compuesto 6 desde el compuesto 4, com mg, 92% de rendimiento) se produjo del compues 0.169 mmol): m/z 561.3 (M-17) .
Compuesto 63268: Usando ' el procedimiento desc íntesis del compuesto 402-66, compuesto 63268 (5 rendimiento) se produjo del compuesto 17 (90 ) : 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.78 (s, 1H) , 6.09 .4 Hz), 4.06 (m, 1H) , 3-89 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , , 1.98-2.05 (m, 2H) , 1.84 (dd, 1H, J= 4.4, 10.8 , 1H, J = 4.4, 13.6, 13.6'Hz), 1.20-1.62 (m, 1 3H), 1.11 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) , 1.06 (m, 1H) , : H .91 s 3H m z aración, el cual se extrajo con EtOAc. Los binados se lavaron con. agua. La capa orgánica s cual se secó sobre MgS04, se filtró, y se conc ducto crudo se mezcló con NH20H-HC1 (0.22 g, 3. a (2 mL) y EtOH (35 mL) . La mezcla de reacción s 5°C durante 3.5 h, después de lo cual EtOH se re óración. El residuo se dividió entre EtOAc y racto orgánico se separó, lo cual se secó sobre tro, y evaporó. El residuo se purificó por crom gel de sílice (.0% hasta 60% EtOAc en hexanos) uesto 19 (820 mg, 78% de rendimiento) como eo: m/z 496.3 (M+l) .
Compuesto 20: El cloruro de oxalilo (110 pL, 1 agregó a una solución del compuesto 19 (195 mg, 0 CH2C12 (4 mL) a 0°C, seguido por la adición de i ó a te aración, lo cual se lavó con agua, HCl 1N (acuos capa orgánica se separó, lo cual se secó sobre ró, y concentró. El producto crudo se puri atografia de columna (gel de sílice, 0% hasta 1 hexanos) para dar producto 20 (215 mg, 99% de ren un sólido de espuma blanca: 1 R N (400 MHz, 4 ; (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.05 (d, 1H, J - 5.2 Hz) , , 2.86 (m, 2H), 2.34 (m, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.80 , ;1.34-1.74 (m, 7H) , 1.33 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 2H), 1.08 (s, 3H), 1.00 (s, 6H) , 0.93 (s, 3H) , Compuesto 21 y. Compuesto 22: Una suspensión de (215 mg, 0.39 mmol) y reactivo Lawesson (190 1)' en tolueno se calentó a reflujo durante 30 min enfriamiento a temperatura ambiente, la m cción se calentó luego a 55°C, y se agitó dura ués del enfriamiento a 0°C, t-BuOMe y HC1 1 N (a I garon, y se agitaron durante 5 min. La mezcla de transfirió a un . embudo de separación, el cual s EtOAc. Los extractos EtOAc ' combinados se lav ,, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y conc producto crudo se purificó por cromatograf a d 1 de sílice, 0% hasta 45% EtOAc en hexanos) ucto 23 (24 mg, 73% de rendimiento) como un rna blanca: m/z 550.3 (M+l) . El compuesto 23 es u érica de formas de cetona y enol .
Compuesto 63274: a una solución del compuesto 2 4l mmol) en DMF (0.3 mL) se le agregó 1,3-dib tilhidantoina (6.1 mg, 0.021 mmol) a 0°C, y la agitó a 0°C durante 1 h. La piridina (14 pL, 0.17 ° r , CDC13) d 7.61 (s, 1?), 2.97 (d, 1H, J = 4.4 ÍH), 2.74 (s, 3H), 2.42 (dd, 1H, J= 4.8, 16.4 , 1H, J= 13.6, 16.4 Hz), 2.29 (m, 1H) , 2.02 (m, , 1H, J = 4.8, 13.2 Hz), 1.77-1.91 (m, 3H) , 1.52 , 1.36-1.50 (m, 4H.) , 1.26 (m, 1H) , 1.19 (s, 3H) , , .11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H) , 1.00 6 (s, 3H), 0.80 (s, 3H) ; m/z 548.3 (M+l).
Compuesto 24: solución LiAlH^ (1.0 M en THF, l)i se agregó a una solución del compuesto 1 (5. 1) en THF (100 mL) a temperatura ambiente bajo N2 agitar durante 20 min a temperatura ambiente, IH4 (1.0 M en THF, 21 mL, 21 mmol) se agregó nue mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1 h enfriamiento a 0°C, agua (10 mL) se agregó got uido por la adición de HCl 1N (acuoso) (300 mL) . 0 (dd, 1H, J= 4.8, 10.8 Hz), 1.98 (m, 1H) , 1.12 ), 1.03 (s, 3H)f 0.98 (s, 6H) , 0.91 (s, 3H) , 0.86 5 (s, 3H), 0.77 (s, 3H) , 0.65-1.10 (m, 3H) ; m/z Bl), 425.3 (100%, M-2xH20+l) .
Compuesto 25: TEMPO (27 mg x 4, 0.17 mmol (OAc) 2 (563 mg x 4, 1.74 mmol x 4) se agregar ía espesa blanca del compuesto 24 (725 mg, 1.59 l2 (200 mL) y agua. (0.1 mL) en 0 h, 2 h, 24 h eratura ambiente. Después de agitar a te íente durante 72 h (tiempo de reacción total) , reacción se convirtió en una solución color ro se transfirió luego a un embudo de separación solución Na2SC>3 (acuosa) . La fase orgánica se s ó : sobre MgS04, se¦ filtró, y evaporó. El re ificó por cromatografía en gel de sílice (0% I h r da m uesto 25 560 m 77% n-BuLi (4.8 mL, 11.64 mmol, 2.·5 M en hexanos) go ro de 5 minutos a 0°C, seguido por la adición 4 mL) . La reacción se agitó a t.a. durante 20 o Compuesto 25 (1.332 g, 2.90 mmol) en THF (13. gó dentro de 1 minuto. La mezcla de reacción s eratura ambiente durante 2 h, luego se apagó con mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL) . La fase or por HC1 (1N, 10 mL) , NaCl (Sat., 20 mL) , se s O4, se filtró,¦ y concentró. El producto crudo se cromatografía de columna (gel de sílice, 0% a 30% EtOAc en hexanos) para dar compuesto 26 ( 8%, una mezcla de isómeros E/Z) como un sólido bl Compuesto 27: A una solución agitada de 26 ( 5 mmol) en THF (17 mL) se le agregó una solució 16 mL, 15.44 mmol, 3 M en CH2(OEt)2) gota a gota ° ezcla se agitó luego a temperatura ambiente dura I diluyó con una mezcla de solvente de EtOAc/Hexa L) . La mezcla se cargó directamente en una almon * de sílice, que se eluyó luego por todas partes cía de solvente de EtOAc/Hexanos (1:1) . El e lectó y se concentró para dar un producto c loro. Este producto crudo se purificó por crom columna (gel de sílice, 0%' hasta 10% hasta 25% rios) para dar compuesto 28 (685 mg, 78.8%) como eo: m/z 451.3 (M+l) .
Compuesto 29: A una suspensión agitada de 28 488 mmol) en HC02Et (0.118 mL, 1.46 mmol) se le a ción de MeONa (0.167 mL, 0.732 mmol, 25% p/p e . La mezcla se agitó luego a temperatura ambient h, se diluyó con TB E (1.4 mL) y se apagó con H s i o r ua 3 mL . La soluci cía se calentó a 60°C durante 18 h y luego se peratura ambiente. Los volátiles orgánicos se r vacuo. La mezcla restante se extrajo con EtOAc (1 e orgánica se lavó con agua, salmuera, se se 04, se filtró, y concentró. El producto crudo se cromatografía de columna (gel de sílice, 0% ta 25% EtOAc en hexanos) para dar 30 (20.8 mg, 89 o un sólido cristalino incoloro: m/z 476.3 (M+l).
Compuesto 31: A una suspensión agitada de 30 437 mmol) en una mezcla de solvente de MeOH (0. (0.11 mL) se le agregó una solución de MeONa 05 mmol, 25% p/p en MeOH) a 55°C. La mezcla se ag 5°C durante 3 h, se enfrió a temperatura ambie gó con HC1 1N (acuoso) (5 mL) . La mezcla se ex c (15 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera fil r ncentró ara dar com C>4, se filtró, y se concentró para dar un resid a , mezcla de material de partida y producto dese disolvió luego en piridina (0.5 mL) . A esta soluc egaron AC2O (50 L) y DMAP (cat.) a temperatura mezcla se agitó a temperatura ambiente durante go se apagó con NaHCC>3 (sat.). La mezcla se ex c (20 mL) . La fase orgánica se lavó con NaHCC> :(IN), salmuera, se secó sobre Na2S04, se filt c ntró para dar una mezcla cruda, que se puri atografia de columna (gel de sílice, 0% hasta EtOAc en hexanos) para dar 63303 (8.1 mg, 39.1 0 un sólido incoloro: XH RMN (400 MHz, CDC13) d , 3.25 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 2.25-2.52 (m, 3H) , , 1.78-2.15 (m, 5H) , 1.44-1.76 (m, 9H) , 1.08-1.36 9^(s, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) , 1.17 (s, 7 M+ . urado (acuoso) , salmuera, se secó sobre Na2S04, s oncentró para dar un sólido blanco, que se pur átografía de columna (gel de sílice, 0% hasta EtOAc en hexanos) para dar compuesto 32 (90.3 m a white foam: m/z 494.3 (M+ 1)..
Compuesto 63308: El procedimiento descrito tesis de producto 63274 del compuesto 23 se emp a , convertir compuesto 32 · en producto TX63308 { 4%) como una espuma blanca: 1H. RMN {400 Hz, CDC1 1H), 2.75-2.85 (m, 1H) , 2.67 (d, 1H, J= 4.4 , 1H, J= 16.4, 4.8 Hz), 2.35 (dt, 1H, J= 16.0, 6 (s, 3H) , 1.92-2.06 (m, 3H) , 1.30-1.76 (m, 12 9 (m, 1H) , 1.22 (s, 3H), 1.16 (s, 3H) , 1.15 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) ; 1) . - raron, lo cual se secó sobre Na2S0 , se entró. El producto crudo se purificó por cromato mna (gel 'de sílice, 0% hasta 20% EtOAc en hexa ¦producto 63323 (308 mg, 65'% de rendimiento) do de espuma color amarillo pálido: 1H RMN 3) d 7.56 (s, 1H) , 7.30-7.37 (m, 5H) , 5.21 (d Hz), 5.07 (d, 1H, J= 12.4 Hz) , 2.84 (m, 1H) , j = 4.0 Hz), 2.36 (dd, 1H, J = 4.4, 16.0 Hz) , J = 13.6, 16.0 Hz), 1.81-1.92 (m, 4H) , 1.20 ),, 1.19 (s, 3H), 1.12 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 0.99 (s, 6H), 0.65 (s, 3H) ; m/z 584.4 (M+l) .
Compuesto 63325: MeONH2-HCl {109 mg, 1.305 mm ¦ mL) y Et3N ¦ (0.24 mL, 1.722 mmol) se encialmente a una solución del compuesto 3 (439 ) en THE (4.2 mL) a temperatura ambiente. La re ntó lue o a 40 °C durante 4 h. Des ués del enfri I , 2.86 (d, 1?, J= 4.0 Hz) , 2.71 (m, 1H) , 2.44 (d , '16.4 Hz), 2.34 (dd, 1H, J = 13.2, 16.4 Hz), 3H), 1.74-1.90 <m, 2H) , 1.59-1.68 (m, 3H) , 1.40 , 1.21 (s, 3H), 1.18-1.38 (m, 4H) , 1.15 (s, 3H) , , '1.12 (s, 3H), 0.97 (s, 3H) , 0.96 (s, 3H) , 0.91 523.4 (M+l) .
Compuesto 63326: Me2NH (2.0 M solución en THF, 60 mmol) se agregó a una solución del compuesto 3 97 mmol) en THF (4.1 mL) a temperatura ambi cción se calentó luego a 40 °C durante 71 h. De riamiento a temperatura ambiente, la reacción EtOAc, y se transfirió a un embudo de separació ó con HC1 1 N (acuoso) y salmuera. Los extractos separaron, lo cual se secó sobre Na2S04, se centró. El producto crudo se purificó por cromato m h 7 % E Ac hexa 169 mg, 14.251 mmol) y agua (3.3 mL) se agrega ensión de compuesto 402-49 (520 mg, 1.020 mmol) 8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de re entó a 80°C durante 27 h, después de lo cual se eratura ambiente. La mezcla de reacción se tra embudo de separación, que se extrajo con Et ractos orgánicos combinados se lavaron con uera, luego se secaron sobre Na2S04, se fil centraron. El producto crudo se purificó por crom columna (gel de sílice, 0% hasta 20% EtOAc en a , dar producto 33 (387 mg, 72% de rendimiento) ido blanco: m/z 525.3 (M+l) .
Compuesto 34: NaOMe (25 p/p% solución en MeOH, 25 mmol) se agregó a una solución del compuest 0.244 mmol) en MeOH (1.2 mL) a temperatura amb lue a 55 °C se a itó dura cía isomérica de formas de cetona C3 y enol .
Compuesto 63295: 1 , 3-Dibromo-5 , 5-dimet ilhidant 0.140 mmol) en DMF (0.5 mL) se agregó a una sol puesto 34 (126 mg, 0.240 mmol) en DMF (1.6 mL) pués de agitar a 0 °C durante 40 min, la reacción piridina (40 \iL, 0.495 mmol), y se calentó a 55° . Después del enfriamiento a temperatura ambi egó salmuera, y la mezcla de reacción se transf udo de separación, que se extrajo con EtOAc. Los ánicos combinados se lavaron con salmuera, soluc (acuosa), HC1 1 N (acuoso), y agua. La capa or aró, lo cual se secó sobre a2S04, se filtró, y c producto crudo se purificó por cromatografía d ? de sílice, 0% hasta 20% EtOAc en hexanos) ducto 63295 (34 mg, 27% de rendimiento de 33) L ante 5 h, la mezcla de reacción se diluyó con , y se apagó con HC1 1 N (acuoso) {5 mL) . La cción se transfirió a un embudo de separación rajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combi aron con HC1 1 N (acuoso) y salmuera, luego s re a2S04, se filtraron, y concentraron. El produ purificó por cromatografía de columna (gel de s ta 50% EtOAc en hexanos) para dar producto 35 (18 rendimiento) como un sólido vidrioso descolor .4 (M+l); Compuesto 36: NaOMe (solución 25% en p/p en M 0.743 mmol) se agregó a una solución del com 7 mg, 0.337 mmol) en MeOH (1,7 mL) a temperatura reacción se calentó luego a 55 °C y se agitó dur pués del enfriamiento a 0 °C, t-BuOMe y HC1 1 N re aron la mezcla de reacción se a itó duran mg, 0.185 mmol) en DMF (0.8 mL) se agregó a una compuesto 36 (163 mg, 0.311 mmol) en DMF (2.1 mL pués de agitar a 0 °C durante 1 h, la reacción piridina (50 L, 0.618 mmol) y se calentó a 55 ° h. Después del enfriamiento a temperatura amb egó salmuera, y la mezcla de reacción se transf do de separación, que se extrajo con EtOAc . Los áriicos combinados se lavaron con salmuera, sol O3 (acuoso) , HC1 1 N (acuoso) , y agua, luego se s 04, se filtró, y concentró para dar producto 6 93% de rendimiento) como un sólido blanco: 1H , CDCI3) d 7.88 (s, 1H) , .5.57 (d, 1H, J = 4.8 1H, J - 6.0 Hz), 3.73 (s, 3H) , 2.68 (dd, 1H, 4 Hz), 2.48-2.60 (m, 1H) , 2.13 (d, 1H, J = 14.4 H 7 (m, 3H), 1.19-1.64 (m, 13H) , 1.17 (s, 3H) , 1.13 axación, que se extrajo con EtOAc. Los extrac binados se lavaron con solución NaHCC>3 (acu aron sobre MgSO_j, se filtraron, y concentr ucto crudo se purificó por cromatografía de col sílice, 0% hasta 45% EtOAc en hexanos) para dar (358 mg, 22% de rendimiento) como un sólido ca: m/z 526.3 (M+l) .
Compuesto 38: NaOMe (solución 25% p/p en MeOH 87 mmol) se agregó a una solución del compuesto 3 2 mmol) en MeOH (0.7 mL) a temperatura ambi cción se calentó luego a 55 °C, y se agitó dur ués del enfriamiento a 0 °C, t-BuOMe y HC1 1 N agregaron. La mezcla de reacción se transfirió l udo de separación, que se extrajo con EtOAc. Los c combinados se lavaron con agua, se secaron sob (0.8 mL) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durant cción se trató con piridina (12 yL, 0.15 mmo entó a 55°C durante 3 h. Después del enfria eratura ambiente, la reacción se diluyó con Et nsfirió a un embudo de separación, que se lavó ución Na2S03 (acuosa), HCl 1N (acuoso) y agua. El ánico se separó, se secó sobre MgSC^, se f centró. El producto crudo se purificó por cromato umna (gel de sílice, 0% hasta 45% EtOAc en hexa producto 63263- (18 mg) como un sólido de espum MN (400 MHz, CDC13) d 7.83 (s, 1H) , 4.95 (d, 1H, , 3.73 (s, 3H), 2.79 (m, 2H) , 2.37 (d, 1H, J= 2 (m, 2H) , 1.77 (d," 1H, J= 10.4 Hz), 1.44-1.74 0-1.41 (m, 5H), 1.19 (s, 3H) , 1.15 (s, 3H) , 1.13 8 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H) , 0.89 (s, > , se filtraron, y concentraron. El producto ificó por cromatografía de columna (gel de sí tá 40% EtOAc en hexanos) para dar producto 39 (3 rendimiento) como un sólido de espuma blanca: 1) . La configuración estereoquímica de C12 no se Compuesto 40: NaOMe (solución 25% p/p en MeOH 70 mmol) se agregó a una solución del compuesto 3 57 mmol) en MeOH (0.6 mL) a temperatura- ambi cción se calentó luego a 55°C, y se agitó dura pués del enfriamiento a 0°C, t-BuOMe y HC1 1 N (a egaron. La mezcla de reacción se transfirió lu udo de separación, que se extrajo con EtOAc. Los c combinados se lavaron con agua, se secaron sob filtraron, y concentraron. El producto crudo se cromatografía de columna (gel de sílice, 0% n r roducto 40 2 m L, 0.15 mmol),.y se calentó a 55 °C durante 3 h enfriamiento a temperatura ambiente, la rea uyó con EtOAc, y se transfirió a un embudo de se se lavó luego con solución Na2SC>3 (acuosa) , óso) y agua. El extracto orgánico se separó, ré MgS04, se filtró, y concentró. El producto ificó por cromatografía de columna (gel de si ta 40% EtOAc en hexanos) para dar producto par ificado 63289 {16 mg) , que se purificó nueva ea TLC preparativa (gel de sílice, eluido con Et anos) para dar producto 63289 (10 mg, 40% de ren O un sólido de espuma blanca: 1 RMN (400 MHz , 4 : (s, 1H), 5.12 (m, 1H) , 4.33 (d, 1H, J= 6.8 Hz) , , 2.54 (m, 1H), 2.43 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 1.21 ) ,· 1.19 (s, 6H), 1.13 (s, 3H) , 1.05 (s, .3H) , 1.02 i .88 s 3H m z 508.3 M-1 araron en aceite de ajonjolí e individualizaro oral en el día de dosificación. La sangre s es de dosificar y en 1, 2, 4, 8 y 24 horas poste is en los días 1 y 12. Las muestras de s ctaron de la vena/arteria femoral para la dete concentraciones de plasma 404-02. La sangre se os que contienen K3EDTA y almacenó en hielo trifugación a temperatura ambiente. El plasma a nsfirió a crioviales y almacenó a -80°C cesamiento de¦ la muestra y análisis CL-EM/EM . L ándar de plasma extraídas se prepararon d uciones de reserva y analizaron antes de estu stras. El resumen de los resultados se muestr las 2a y 2b.
Las estimaciones de parámetros farmacocinétic v r ná ripo durante 24 horas (AUCo-24hr) se observó en el is 75 mg/kg después de 12 días de dosificación el AUC correspondiente en el dia 1. La acumula rvó en cualquiera de los otros niveles de d éntración de plasma máxima media observada < s grupos de dosis 0.5, 5, 25 y 75 mg/kg/dia en ron 4.6, 12.7, 17.5 y 48.6 nM 404-02, respectivam La Tabla 2a muestra la farmacocinét ica de pla ia de población de 404-02 en mono cinomolgo en el dio (n=4). Los parámetros farmacocinéticos do análisis no compartiméntales , versión WinNonl a 2a: Farmacocinéticos de Plasma del Dia 1 de 40 Concentración de Pía Dosis Concentración de Plasma 404-02 (mg/kg/d) Máxima Media (ng/mL) ± SEM 02 Máxima Media (n ! 0.5 1.95 ± 0.35 3.4 ± 0.61 Farmacocinética de Plasma del Dia 12 de 40 Dosis Concentración de Plasma 404-02 Concentración de P (mg/kg/d) Máxima Media (ng/mL) ± SEM 02 Máxima Media ( 0.5 2.65 ± 0.6 4.6 ± 1. 5 7.3 ± 1.7 12.7 ± 2. 25 10.0 ± 3,7 1 7.5 ± 6. 75 28.0 ± 12.2 48.6 ± 12 Concentraciones de CNS y pulmón después ificación oral: A 2 machos y 2 hembras de monos c les administraron 404-02 en dosis por medio de s , 5, 25 o 75 mg/kg/día, además de además de trol (sin tratamiento) con 2 animales por S ales se sacrificaron .aproximadamente 3 horas d dosificación en el dia 15 después de la cosecha d cerebro y pulmón. Cada muestra colectada se e i tóni rende por los datos, 0.5 mg/kg administrados la dosis más baja en este estudio para 15 días una concentración CN 404-02 media de 2,162 nM, q cadamente el valor IC50 para la producción NO in tración CNS proporciona un gran margen terap s las dosis probadas (Tabla 2c) . Por ejem cent raciones CNS 404-02 medias después nistración de 0.5, 5, 25 y 75 mg/kg/día 404-02 eso de 48-, 44-, 37- y 75- veces comparado con saria para suprimir inflamación in vitr aración, la exposición de tejido de pulmón 404 75 mg/kg/día 404-02 mostró un incremento de 1 la 2d) . La disposición sin alinear de 404-02 en y pulmón se observó lo que sugiere 404-02 se nismos saturables para transporte a través de a 2c: Dia 15 Contenido/Concentración de Tejido 02 : Contenido de Tejido CNS 404-02 Concentración de T Dosis Medio (ng/g) ± SEM 404-02 Medio (nM) mg/kg/día) 0.5 1 198 d= 712 2087 ± 123 5 1090 ± 564 1900 ± 98 25 930 ± 352 1618 ± 61 , 75 1898 ± 496 3305 ± 86 onversión con' base en el supuesto de que la de ido es igual a agua, 1 g/mL. a 2d: Dia 15 Contenido/Concentración de Tejido 04-02 : Contenido de Tejido de Pulmón Concentración de el de Dosis 404-02 Medio (ng/g) ± SEM Pulmón 404-02 Med g/kg/día) SEM ± 1227 ± 508 ificación oral, 9 machos y 9 hembras de rata ley (SD) se administraron 404-02 en dosis de 1, kg por medio de sonda oral. Las dosis se prep ite de ajonjolí e individualizaron a peso corpo de dosificación. La. sangre se sacó en 0, 1, 2, as posteriores a la dosis en los días 1 y 15. La ectó del seno orbital después de inhalación de . d ono/oxigeno para la determinación de concentra Siria 404-02. El plasma se transfirió a crio acenó en -80°C hasta el procesamiento y análisis resumen de los resultados para el Dia 1 y D stra en las Tablas 2a y 2b, respectivamente. ándar se derivó para 404-02 en plasma de ra ntificación de resultados experimentales se bas va estándar. a 3a: Dia 1 de Parámetros Farmacocinéticos Concentración de Plasma 404-02 Concentración de Dosis Máxima Media (ng/mL) ± SEM 02 Máxima Media (mg/kg/día) 1 3.3 ±0.65 5.7 ±1. 10 66 ±16.5 116 ± 28 50 713 ±98.2 1241 ± 1 La Tabla 3b muestra la farmacocinética de pla a de población de 404-02 en ratas SD en el dí dio (n=9/sexo/nivel de dosis) . Los p acocinéticos se obtuvieron usando anál artiméntales , WinNonlinTM versión 5.2. a 3b: Dia 15 de Parámetros Farmacocinéticos: Concentración de Plasma 404-02 Concentración de Dosis Máxima Media (ng/mL) ± SEM 02 Máxima Media ¦ (mg/kg/día) 1 6.3 ±0.9 11.0± l . terior a la dosis en el dia 15 del estudio desp echa de especímenes de cerebro y pulmón. Cada ectada se enjuagó en solución salina amortig fato isotónico lx y manchó en seco antes de p añadas de tejido se transfirieron a crio acenaron a -80°C hasta el procesamiento y aná EM. El resumen de los resultados para muestras ón se muestran en las Tablas 3c y 3d, respect curvas estándar se derivaron para 404-02 idos . a 3c: Contenido de Tejido CNS 404-02 de } ación en Ratas SD en él Dia 15.
Contenido de Tejido CNS 404-02 Concentración de Tejido Dosis Medio (ng/g = ng/mL)* ± SEM Media (nM) ± S mg/kg/día) . 1 29 ±6.8 51 ±11.8 a 3d: Contenido de Tejido de Pulmón 404-02 de ación en Ratas SD en el Dia 15.
Contenido de Tejido de Pulmón Concentración de Tejido Dosis dh404 Medio (ng/g = ng/mL)* + dh404 Media (nM) ± mg/kg/día) SEM 1 558 ± 123 972 ± 215 10 4032 ± 928 7020 ± 1616 50 7165 ± 1221 12474 ± 2126 150 9719 ± 1643 16921 ± 2860 onversión con base en el supuesto de que la de do es igual a agua, 1 g/mL. plo 6 - Comparación de Toxicidad en Roedores en -02 Un estudio se realizó en ratas Sprague Dawley usando 402-02. Los animales se dosificaron oralmente una 7 . El ru o 402 de dosis ba as tenia elevados , 402-02, niveles de sangre comparables alcanzados a embargo, ninguna toxicidad importante se observó según l la pérdida de peso, observaciones clínicas, y elevacione rrubina total relativos a controles en dosis hasta 1,500 nte 14 días, que es 50 veces mayor que el MTD de RTA 4 cie (Tabla T) . a 4: Comparación de Compuestos 402-02 y cidad de Roedores Peso Bi Punto de tiempo/Nivel de Dosis Sobrevivencia vs GGT Control (U/L) ( Estudio Día 7 - Formas Cristalinas de 402 y 402-02 Control de Vehículo . 4/4 (100%) 100% < 5 402 - 60 mg/m2/ día 4/4 (100%) 35% 8.7 402 - 180 mg/m2/día 0/4 (0%) NA 5.0 plo 7 - Comparación de Toxicidad en Ratones En este estudio, seis compuestos (401, 402, 40 -2, y 404-2) se evaluaron para toxicidad en rató udio de 14 dias. Cada compuesto se formuló en njolí y se administró diariamente por sonda oral 10, 50, 100, o 250 mg/kg (n = 4 por grupo) . res (arriba de 10 mg/kg/dia) tanto 401 como 402 al menos 50% de mortalidad; 404 fue no tó traste, no se observó mortalidad en los grupos ~2 y solamente la dosis más alta de 401-02 causó lidad (Tabla 5) . La mediciones de peso corpor 31) fueron consistentes con las observaci talidad. Las dos más altas dosis de 401 y 40 ales dentro de 4 dias, en contraste con los e -2 y 402-2. a 5: Observaciones de Mortalidad en Estudios de Toxicid En un segundo experimento, seis co cionales diferentes solamente en la saturad uración del anillo C se probaron para toxi ones por administración oral diaria durante ndo aceite de ajonjolí como el vehículo. udio, no se observó toxicidad importante. Las dos animales se atribuyeron a errores de ante la administración del artículo de prueb ervaron diferencias importantes en el peso e pó comparado con los controles tratados por resultados se resumen en la Tabla 6 aba o. -clínicos necesarios para el desarrollo y puestos terapéuticos para usar en humanos humanos . a 6 : Resultados de Toxicidad de Ratón Adicionale Compuesto Dosis (por día, p.o.) Mort 3 mg/kg 631 12 10 mg/kg 30 mg kg 3 mg/kg ; 63323 10 mg/kg 30 mg/kg 3 mg/kg 63324 10 mg/kg 30 mg/kg 3 mg/kg 63325 10 mg/kg plo 8 - Solubilidad Acuosa de Derivados nólico .La solubilidad acuosa de los compuestos mostr determinó usando los procedimientos resumido plo 1. mpuesto de los ID Estructura Solubilida 63221 8. 63226 0. 63231 1.
Todos los métodos descritos y reivindicado sente se pueden hacer y ejecutar sin experi bida a la luz de la presente descripción. Míe composiciones y métodos de esta invención se han términos de modalidades preferidas, será evid llos de experiencia en la técnica que se puede iaciones a los métodos y en las etapas o en la etapas del método descrito en la presente sin concepto, espíritu y alcance de la invenc cíficamente, será evidente que ciertos agente cionan ambos químicamente y fisiológicamente p ituidos por los agentes descritos en la presente se pueden alcanzar los mismos o similares re os los sustitutos y modificaciones similares a aquellos expertos en la técnica se consideran i con e to de la inven REFERENCIAS I Las siguientes referencias, y aquellas enlista dice, en la medida en que proporcionen proce plares u otros detalles complementarios a blecidos en la presente, se incorporan especific resente como referencia.
Patente de E.U.A. 5,443,826 Patente de E.U.A. 5,599,795 Patente de E.U.A. 6,025,395 Patente de E.U.A. 6,974,801 Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/046,342 Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/046,352 Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/046,363 .Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/046,366 Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/111,269 ¡ i itud Provisional de E.U.A. No. 61/111 294 Solicitudes de Patentes de E.U.A. por Eric Ande g and Melean Visnick, titulada "Antioxidant Inf lators: Oleanolic Acid Derivatives with Amino fications At C-17," presentada el 20 de abril de Solicitudes de Patentes de E.U.A. por Xin Ji ner, Lester L. Maravetz, Stephen S. Szucs ick, titulada "Antioxidant Inflammation Modulato vatives of Oleanolic Acid, " presentada el 20 -; 'Solicitudes de Patentes de E.U.A. por Xi feng Liu, Jack Greiner, Stephen S. Szucs, Melea lada, "Antioxidant Inflammation Modulator logated Oleanolic Acid Derivatives, " presentada l de 2009.
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Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, novedad, y por lo tanto se reclama como enido en las siguientes: REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula cterizado porque: |Y es ciano, ,heteroarilo(c<i2) t heteroarilo(c<i2) su énilaminO(C<i2) f alquinilamino (C<i2) , arila quilaminO(C<i2) , heteroarilamino (C<i2) f hetero ó(C<i2) / alquilsulfonilamino(c<i2) , amido (c<i2) , alqui eniltio(c<i2) , alquiniltio(c<i2) , aril quiltio(c<i2) , heteroariltio(c<i2) , heteroaralqui ltio (C<12) / alquilamonio (C<i2) f alquilsulf ilsililo (C<i2) / o una versión sustituida de cual s grupos; o ,Ra comprende un átomo de nitrógeno que también tomo de carbono 13 y Rd para formar: donde Rd es alquilo (c=8> / alquenilo (c=8) , amino(c=8), amído{c=8)f o una versión sustit Iquiera de estos grupos; o un sustituyente convertible in vivo a hidrógeno; con la condición de que ¾ está ausente cuando cual se enlaza es parte de un enlace doble, adem ición de que cuando R¿ está ausente el átomo a za es parte de un enlace doble; 'Ri es: .hidrógeno, ciano, hidroxi, halo o amino; o |alquilo(c<8) , alquenilo(c=8) , alquinilo (c=8) lquilO(C=8) / heteroarilo(c=8) r heteroaralquilo {c=8) r xi(C=8)/ ariloxi(c=8), aciloxi (C=8) / alquil laminO(C=8) f amido(c=8)/ o una versión sustit lquiera de estos¦ grupos ; R2 es : ciano, hidroxi, halo o amino; o ¦un sustituyente convertible in vivo a hidrógeno; ,con la condición de que R3 está ausente cuando oxigeno al cual se enlaza es parte de un enla ás con la condición de que cuando R3 está a o de oxigeno al cual se enlaza es parte de l le; :R<j y R5 son cada uno independientemente alqu ilo(c=8) sustituido; :R6 es hidrógeno, hidroxi u oxo; R7 es hidrógeno o hidroxi; y R8, R9, Rio y 11 son cada uno independi rógeno, hidroxi, alquilo(c=8) t alquilo(c=8) su xi(c=8) o alcoxi(C=8) sustituido; o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, atos, tautómeros, profármacos, o isómeros óptic os . ónde : Y es ciano o -C(0)Ra, además en donde F es : hidrógeno, hidroxi, halo,- amino, hidroxiamino, apto; o alquilo {c<i2) , aIquenilo {c<i2) , alquinilo {c<i2) , quilo{c<i2) , he eroarilo (C<i2) > heteroaralq xi (C<i2) alquenil-oxi (C<i2) , alquiniloxi (C<i2) / ari lCOXÍ(C<12) heteroariloxi (C<i2) r heteroaral lOXÍ (c<i2) / alquilamino(c<i2) , dialquila xiaminO(C<i2) , alquenilamino (C<i2) alquinila lamino (C<i2) r aralquilaminO{c<i2) , heteroarila eroaralquil-amino(c i2) , alquilsulfonilamino (c<i2) t a uiltiO(c<i2) alqueniltio(c<i2) , alquiniltio(c<i2) r (c<12) t aralquiltio(c<i2) heteroari er¡oaralquiltio{c<i2) t aciltio (C<12) f alquílam quiera de estos grupos; o un sustituyente convertible in vivo a hidrógeno; con la condición de que Rb está ausente cuando cual se enlaza es parte de un enlace doble, adem ición de que cuando ¾ está ausente el átomo a za es parte de un enlace doble; Ri es: hidrógeno, ciano, hidroxi, halo o amino; o ¦alquilo(c=8) / alquenilo (c=8) , alquinilo (c=8) r lquilo(c=8) / heteroarilo(c=8) / heteroaralquilo (C=8) xi(C=8) f ariloxi (C=8) aciloxi (c=8) , alquil lamino (c=8) , amido(c=8)f o una versión sustit lquiera de estos grupos; R2 es : ciano, hidroxi, halo o amino; o fluoroal enilo(c=8) / alquinilo(c=8) / ¦ arilo(c=8)/ hetero con la condición de que R3 está ausente cuando oxigeno al cual se enlaza es parte de un enla ás con la condición de que cuando R3 está au o de oxigeno al cual se enlaza es parte de e; R4 y R5 son cada uno independientemente alqu ituido alquilo(c=8) ; y Re y R7 son cada uno independientemente hid oxi; 'o sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, atos, tautómeros, profármacos, o isómeros óptic os . 3. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque además se define como: alquilO(c<i2) , alquenilo (c=i2) alquinilo<c=i2) , a quilo(c=i2) t heteroarilo(c=i2) , heteroaralq xi (C=i2) / alquenil-oxi (c=i2) t alquiniloxi (c=i2) r ari coxi (C=i2) r heteroariloxi{c=i2) ? heteroaral oxi(C=i2) / alquilamino(c=i2) , alcoxia quilamino(c=i2) , alquenilamino (C=i2) r alquinila amino (C=i2) aralquilamino <c=i2) , heteroarila roaralquil-amino(c=i2) , amido (c=i2) , o una versión s ualquiera de estos grupos; .X es 0Rb/ NRbRc, o SRb, en donde Rb y Rc son pendientemente : hidrógeno o hidroxi; alquilo(c=8) arilo<c=8) t aralquilo<c=8) xi(C=8)/ ariloxi(C=8) t aciloxi (c=8) alquil amino(c=8) amido(c=8), o una versión sustit quiera de estos grupos; o quilO(C=8)f heteroarilO(C=8) r heteroaralquilo (c=8) , xi(C=8) ariloxi (C=8) . aciloxi (c=8)./ alquil aminO(c=8) / amido (c=8) t o una versión sustit quiera de estos grupos; R2 es : ,ciano, hidroxi, halo o amino; o fluoroalquilo (C=8) , alquenilo (c=8) , alquinilo (c=8) , roarilo (c=3) , acilo(c=8)f alcoxi(c=8) / ar óxi(C=8)j- alquilaminO(C=8) arilamino (C=8) r amido(c=8 ión sustituida de cualquiera de estos grupos; y R4 es alquilo(c=8) o alquilo(c=8) sustituido; o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, atos, tautómeros, profármacos, o isómeros óptic os. 4. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque además se define como: hidrógeno, hidroxi, halo, o amino; o alquilo(c<8) , alquenilo (c=8, , alquinilo (c=8) , quilo(c=8) t heteroarilo(c=8). heteroaralquilo(c=8) t a eniloxi (C=8) / alquiniloxi (c=8) , ariloxi(c=8) , ara roariloxi (c=8) r ' heteroaralcoxi (c=8) r ac ilamino (C=8) , alcoxiamino {c=8) , dialquil enilamino (c=8) , alquinilamino (C=B) , aril quilamino (C=8) , . heteroaril roaralquilamino fc=8)> amidO(C=8) o una versión s ualquiera de estos grupos; X es 0Rb o NRbRc, en donde Rb y Rc son pendientemente : hidrógeno o hidroxi; alquilo(c=8) t arilo(c=8) aralquilo (c=8) , xi(C=8) ariloxi (C=8) / aciloxi (0=8) , alquil I aminO(C=8) , amido(c=8) o una versión sustit . ,fluoroalquilo (C=8) t alquenilo (C=8) t alquinilo(c<_8) t roarilo(c=8)f acilo(c=8) / ' alcoxi<c=8), ar oxi{C=8) ^ alquilamino (C<8) , arilamino(C=8) , amido(c=8 ión sustituida de cualquiera de estos grupos; acéuticamente aceptables, ásteres, hidratos, orneros, profármacos, o isómeros ópticos de los m 5. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque además se define como: onde : iRa es: roaralquilamino (C=8) / amido(c=8) ^ o una versión s ualquiera de estos grupos; y R2 es: ciano o fluoro; o fluoroalquilo(c=5) , alquenilo(c=5) , alqu roarilo(c=5) , acilo(c=5) , aciloxi(c=5) , amido(c=5) / ión sustituida de cualquiera de estos grupos; acéuticamente aceptables, esteres, hidratos, orneros, profármacos, o isómeros ópticos de los m ,6. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque además se define como: quilaminO(C=8) , heteroaril roaralquilamino {c=8) , amido(c=8), o una versión s ualquiera de estos grupos; o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, atos, tautómeros, profármacos, o isómeros óptic os . '7. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque además se define como: dónde Ra es alcoxi (ci-4) , alquilamino (ci-4) / alcoxiai quilaminO(C2-4) , o una versión sustituida de cual s, grupos; o sales farmacéuticamente aceptables, donde Ra es alquilo<Ci-4) o aralcoxi (C7-8) o una ituida de cualquiera de estos grupos; acéuticamente aceptables, ésteres, hidratos, orneros, profármacos, o isómeros ópticos de los m ¦9. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque además se define como: donde Ra es hidrógeno, hidroxi, amino, dime l.o, metoxi, metoxiamino, benciloxi, o luoroetilamino; o sales farmacéuticamente ac atos, solvatos, tautómeros, o isómeros óptico donde Ra es hidrógeno, hidroxi, amino, metoxi, fIuoroetilamino; o sales farmacéuticamente ac ratos, solvatos, tautómeros, o isómeros óptico os . 11. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque además se define como: 5 donde Rd es alquilo (c=8) alquenilo (c=8) r lquilo (C=8) t heteroarilo (c=8) ^ heteroaralquilo {c=8) , sión sustituida de cualquiera de estos grupos; acéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, ta someros ópticos de los mismos. ales farmacéuticamente aceptables, hidratos, orneros, o isómeros ópticos de los mismos. 13. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque además se define como: onde: en donde Y es ciano o -C(0)Ra, además en donde: R¾ s ¦hidrógeno, hidroxi, halo, amino, azido, me O(C=i2) , amido (c=i2) o una versión sustituida de c stos grupos; .R2 es: ciano, hidroxi, halo o amino; o fluoroalquilo (C=8) / alquenilo {C=Q) , alquinilo (C=8) / roarilo(c=8) acilo{c=8) alcoxi(c=8), ar loxi{c=8), alquilaminp (C=8) , arilamino (c=8 amido(c=8 sión sustituida de cualquiera de estos grupos; R3 es: Ausente o hidrógeno; i alquilO(C=8) , arilo{c=8) , aralquilo (c=s) , acilo(c=8) sión sustituida de cualquiera de estos grupos; o un sustituyente convertible in vivo a hidrógeno; con la condición de que R3 está ausente cuando oxigeno al cual se enlaza es parte de un enla ás con la condición de que cuando R3 está a onde : Y es ciano o -C(0)Ra, en donde Ra es: ^hidrógeno, hidroxi, halo," amino, hidroxiamino, capto; o alquilo (C=i2) / alquenilo (c=i2) t alquinilo (c=i2) , a lquilo (c<a2) , heteroarilo (c=i2) / heteroaralq oxi(C=i2) / alqueniloxi (C=i2) / alquiniloxi (c=i2) / ari lcoxi (c=i2) heteroariloxi (c=i2) /¦ heteroaralcoxi (c=i2 (c=i2) alquilamino (c=i2) r alcoxiamino (C=i2) f nq(c<i2) , alquenilamino(c<i2) , alquinilamino (C=i2) ión sustituida de cualquiera de estos grupos; y R3 es: hidrógeno; alquilo (c=8) / arilo<c=8)/ aral ó(C=8) 0 una versión sustituida de cualquiera os; o un sustituyente convertible in vivo a hidrógeno; o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, atos, tautómeros, profármaco.s, o isómeros óptic os . ,15. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque además se define como: con- la condición de que Rb está ausente cuando ual se enlaza es parte de un enlace doble, adem ición de que cuando ¾, esta ausente el átomo al za es parte de un enlace doble; Ri es: hidrógeno, ciano, hidroxi, halo o amino; o alquilo(c=8) alquenilo (c=8) , alquinilo (c=8) , quilo(c=8) r heteroarilo(c=8) , heteroaralquilo (c=8) r xi(C=8) ariloxi (C<8) / . aciloxi(c=8) , alquil amino(c=8) , amido(c=8) , ° una versión sustit quiera de estos grupos; R2 es: ciano, hidroxi, halo o amino; o fluoroalquilo(c=8) , alquenilo (C=8) , alquinilo (c=8) f roarilo tc=8) , acilo{c=8)/ alcoxi(c=8), ar lóxi(C=8) / alquilaminO(C-8) / arilamino(c=8) amido(c=8 donde : X es ORb o RbRCf en donde Rb y Rc son ependientemente : hidrógeno; alquilo{ c=8 ) / arilo( c=8 ) aralquilo {c=s) t acilo(c=8) sión sustituida de cualquiera de estos grupos; o un sustituyente convertible in vivo a hidrógeno; con la condición de que Rb está ausente cuando cual se enlaza es parte de un enlace doble, adem dición de que cuando Rb está ausente el átomo a atos, tautómeros, profármacos, o isómeros óptic os ,17. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque además se define como: onde : a es: hidrógeno, hidroxi, halo, amino, azido, me lo; o alquilo(c=i2) / alquenilo (C=i2) , ' alquinilo (c=i2) r ^ quilo(C=i2) , heteroarilo(c=i2) , heteroaralq hidrógeno, ciano, hidroxi, halo o amino; o 'alquilO{C=8) alquenilo(c=8) / alquinilo (c=8) , quilo{c=8) , heteroarilo(c=8) / heteroaralquilo(c=8) r xi(C=8) / ariloxi (c=8) , aciloxi (c=8) , alquil amino (C=8) / amido(c=8 ° una versión sustit quiera de estos grupos; R2 es: ciano, hidroxi, halo o amino; o fluoroalquilo (C=8) / alquenilo (C=8) r alquinilo (C=8) r roarilo(c=8) / acilo(c<;8), alcoxi(c=8w ar oxi(C=8) alquilamino (C=8) / arilamino(c=8) , amidO(C=8 ión sustituida de cualquiera de estos grupos; acéut icamente aceptables, ésteres, hidratos, cmeros, profármacos, o isómeros ópticos de los m 18. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque además se define como: xi(C=6)f ariloxi (C=8) / aralcoxi (c=8) , alquil xiamino(c=6), alcoxiamino (c=6) , dialquil aminO{c=8)/ aralquilamino(c=8) r heteroaril roarilamino (c=8) / o una versión sust quiera de estos grupos; o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, I atos, tautómeros, profármacos, o isómeros óptic os . 19. Un compuesto de la fórmula: cterizado porque: óxi (C=i2) alquilamino (C=i2) , dialquila xiaminOfc=i2) / alquenilaminO(C=i2) t alquinila aminO(C=i2) / aralquilamino {C=i2) t heteroarila roaralquil-amino (c=i2) , alquilsulfonilamino (C=i2) , a iltio (C<i2) , alqueniltio (C=i2) , alquiniltio (C=i2) / ari quiltiO(C=i2) f heteroariltio(c=i2) , heteroaralqui tiO(C=i2) alquilamonio (c=i2) , alquilsulf ilsilil (C=i2) f o una versión sustituida de cual s grupos; X es ORb, NRbRc, o SRb/ en donde Rb y Rc son pendientemente : hidrógeno; ¡alquilo(c=8) t arilo(c=8) r aralquilo (c=8) , acilo(c=8} ión sustituida de cualquiera de estos grupos; o con la condición de que Rb está ausente cuando cual se enlaza es parte de un enlace doble, adem quiera de estos grupos; o sales, ásteres, hidratos, eros ópticos de los mismos. Un compuesto de la fórmula. cterizado porque: . Y es ciano o -C(0)Ra, en donde Ra es: ' hidrógeno, hidroxi, halo, amino, hidroxiamino, capto; o iltiO(C=i2) , alqueniltiO(C=i2) alquiniltio <c=i2) t ari quiltiO(C=i2) , heteroariltio(c=i2) t heteroaralqui tiO(C=i2)/ alquilamonio (C=i2) / alquilsulf ilsililO(C=i2) o. una versión sustituida de cual s grupos; X es 0Rb, NRbRc, o SRb, en donde Rb y Rc son pendientemente : hidrógeno; :alquilo(c=8) / arilo(c=8} ,' aralquilo (c=8) t acilo(c=8) ión sustituida de cualquiera de estos grupos; o con la condición de que R está ausente cuando cual se enlaza es parte de un enlace doble, adem ición de que cuando R está ausente el átomo a za es parte de un enlace doble; y 'Ri es: I hidrógeno, ciano, hidroxi, halo o amino; o tituido; o sales, ésteres, hidratos, solvatos, tautó eros ópticos de los mismos. 21. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque Z es un enlace sencillo. ¡22. El compuesto de conformidad con la reivind cterizado porque Z es -0-. 23. El compuesto de conformidad con la reivind cterizado porque Z es -NH- . 24. El compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 1-3, 13, 14, y 19-23, caracterizado ciano. ,25. El compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 1-3, 13, 14, y 19-23, caracterizado -C(0)Ra. 26. El compuesto de conformidad con cualquier Rb. 30. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque ¾ es hidroxi. ¡31. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque Ra es hidroxi. 32. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque Rñ es alcoxi(c=6) / ar quiloxi (C=8) t o una versión sustituida de cual s grupos . ,33. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R3 es alcoxi <c2-6> · 34. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R3 es alcoxi (ci-5) a ituido . 35. El compuesto de conformidad con la reivi ¦caracterizado porque Ra es alcoxi(C2-4) o a caracterizado porque R3 es metoxi. 39. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R3 es amino. 40. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque Ra es alquilamino (ci-6) , alcox arilaminO(ci-8) r aralquilamino (ci-8) > dialquilamino fi ión sustituida de cualquiera de estos grupos. 41. El compuesto de conformidad con la reivi \ caracterizado porque Ra es alquilamin ilamino (C2-6) sustituido. 42. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque Ra es alquilamino {C3-6) · 43. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R3 es alquila lquilamino (C2-6) ^ o versión sustituida de cualq s grupos. caracterizado porque Ra es alquilaminO(Ci-3 ) . ¡47. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque Ra es metilamino o etilamino 48. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R3 es sustituido alquilamino 49. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R3 es 2 , 2 , 2-tri fluoroetilami ,50. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque Ra es alquilo(Ci-5) r lquilO(C=8) / heteroaralquilo(c=8) / o una versión s ualquiera de estos grupos. 51. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R3 es heteroaril roarilo (ci-8) sustituido. :52. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque Ra es imidazolilo. indicaciones 1-5 y 13-17, caracterizado porque R2 57. El compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 1-5 y 13-17, caracterizado porq roalquilo{c=8) . 58. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R2 es -CF3. 59. El compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 1-5 y 13-17, caracterizado porque roalquilO(C=8) · 60. El compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 1-5 y 13-17, caracterizado porque ló(ci-3) sustituido. 61. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R2 es -C (=0) NHS (=0) 2CH3. 62. El compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 1, 2, 13. y 14, caracterizado por indicaciones 1-3, 13 y 15, caracterizado porq oxi-metilo . 66. El compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 1 y 2, caracterizado porque R6 y R7 hidrógeno. 67. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque RQ y R9 cada uno son hidrógeno. ,68. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque Rio y Rn cada uno son metilo. 69. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R' es acetiloxi. 70. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque R' es hidroxi . 71. El compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 1 y 11, caracterizado porque ilo(ci-5) , arilO(C=8) , aralquilo(c=8) , heteroaralqui caracterizado porque Rd es alquilo (ci-2) o una ituida del mismo. 75. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque se define además como: ales farmacéuticamente aceptables, hidratos, orneros, o isómeros ópticos de los mismos. 76. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque además se define como: ales farmacéuticamente aceptables, hidratos, orneros, o isómeros ópticos de los mismos. 78. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque además se define como: sales farmacéuticamente aceptables del m ancialmente libre de otros isómeros ópticos os . 79. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque además se define como: sales farmacéuticamente aceptables del m ancialmente libre de otros isómeros ópticos de los 81. El compuesto de conformidad con la reivindi acterizado porque además se define como: orneros, o isómeros ópticos de los mismos. 82. El compuesto de conformidad con la caracterizado porque además se define como ales farmacéuticamente aceptables, hidratos, orneros, o isómeros ópticos de los mismos. 84. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque además se define como: sales farmacéuticamente aceptables del m ncialmente libre dé otros isómeros ópticos os . 85. El compuesto de conformidad con la reivindi acterizado porque el compuesto es: sales farmacéuticamente aceptables del m táncialmente libre de otros isómeros ópticos os. ,87. El compuesto de conformidad con la reivindi acterizado porque además se define como : ales farmacéuticamente aceptables, hidratos, tómeros, o isómeros ópticos de los mismos. ancialmente libre de otros isómeros ópticos os . 89. El compuesto de conformidad con la reivindi cterizado porque además se define como: ales farmacéuticamente aceptables, hidratos, orneros, o isómeros ópticos de los mismos. 90. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque además se define como: ales farmacéuticamente aceptables, hidratos, torneros, o isómeros ópticos de los mismos. 92. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque además se define como: sales farmacéuticamente aceptables del m tancialmente libre - de otros isómeros ópticos ales farmacéuticamente aceptables, hidratos, orneros, o isómeros ópticos de los mismos . 94. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque además se define como: ales farmacéuticamente aceptables, hidratos, orneros, o isómeros ópticos de los mismos. 95. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque además se define como: sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, torneros, o isómeros ópticos de los mismos. 97. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque además se define como: sales farmacéuticamente aceptables del m táncialmente libre de' otros isómeros ópticos áncialmente libre de otros isómeros ópticos ps . 99. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque además se define como: sales farmacéuticamente aceptables del m áncialmente libre de otros isómeros ópticos ROS . 100. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque además se define como: sales farmacéuticamente aceptables del m ancialmente libre de otros isómeros ópticos os - 102. El compuesto de. conformidad con la reivi caracterizado porque el compuesto es: ales farmacéuticamente aceptables, hidratos, qmeros, o isómeros ópticos de los mismos. qs . ,104. El compuesto ele conformidad con la caracterizado porque además se define como ales farmacéuticamente aceptables, ' hidratos, orneros, o isómeros ópticos de los mismos. ?05. El compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque además se define como: ales farmacéuticamente aceptables, hidratos, torneros, o isómeros ópticos de los mismos. 107. El compuesto de conformidad con la caracterizado porque además se define como ales farmacéuticamente aceptables, hidratos, tómeros, o isómeros ópticos de los mismos. 108. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque además se define como: ales farmacéuticamente aceptables, hidratos, orneros, o isómeros ópticos de los mismos. :110. El compuesto de conformidad con la caracterizado porque además se define como ales farmacéuticamente aceptables, hidratos, orneros, o isómeros ópticos de los mismos. 111. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque además se define como: alles farmacéuticamente aceptables, hidratos, ahidropicen-4a-carboxilato , 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 14aR, 14bS) -metilo, Ácido (4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 14aR, 14bS) - 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil-10 , 14-dioxo- 3, , a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14 , 14a, 1 i ahidropicen- a-carboxílico , { aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14bR) -4, , 6a, b, 11, 11 I ametil-3, 13-dioxo- , 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, ahidropicen-2 , 8a-dicarbonitrilo, . (4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 14aR, 14bS) -11-ciano- , 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil-10 , 14-dioxo- , 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 ahidropicen-4a-carboxamida ,' ( aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14bR) -8a-formil- 1 , 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-3, 13-dioxo- luoroetil ) - , 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 ahidropicen-4a-carboxamida , ll-ciano-14-hidroxi-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptameti , 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13 , 1 , 14a, 1 ahidropicen-4a-carboxilato , 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14R, 14aR, 14bS) -2,2,2-fluoroetilo, , (4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14aR, 14bS) -11-ciano-, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil-10 , 14-dioxo-N- (2,2,2-fluoroetil) - , 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 sahidropicen-4a-carboxamida , (4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14aR, 14bS) - ' -acetil o-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil-10 , 14-dioxo- 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 (4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-8a- (2-metil-2H-tetraz -dioxo- , 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, ahidropicen-2-carbonitrilo, (4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -, a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-8a- { 5-metil-l , 3, 4-oxa 3,13-dioxo- , 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, ahidropicen-2-carbonitrilo, (4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -, a, 6b, 11, 11, 14b-heptametil-8a- (5-metil-l, 3, 4-tia 3 , 13-dioxo- , 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14, 14a, ahidropicen-2-carbonitrilo, !(4aR, 6aR, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14aR, 14bR) -8a-acetil , 2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-nonametil-10 , 1 -dioxo-, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 I sahidropicen-4a-carboxamida , ; (4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14aR, 14bS) -ll-ciano-, a, 6b, 9, 9, 12a-heptametil-10 , 14-dioxo-,3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13 , 14 , 14a , 1 I sahidropicen-4a-carboxamida H-ciano-14- (hidroxiimino) -2 , 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-he oxo-, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 1 sahidropicen-4a-carboxilato S, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, llbR, 14aR, 14bS) -metilo, ;2-ciano-14-hidroxi-4 , 4 , 6a , b, 11 , 11 , 15b-heptamet , 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 14, 15, 15a sahidrodinaphtho [1, 2-b: 2 ' , 1 ' -d] oxepina-8a-carboxi R,.'6aR, 6bS, 8aS, 12aR, 15aR, 15bR) -metilo, y ales, hidratos, ' solvatos, tautómeros, o isómero os mismos. 114. El compuesto de conformidad con la reivi , caracterizado porque además se define como: áncialmente libre de otros isómeros ópticos os . ;115. El compuesto de conformidad con la reivi 116. El compuesto de conformidad con la reivi caracterizado porque además se define como: ales, hidratos, solvatos, tautómeros, o isómero os mismos. ¡117. El compuesto de conformidad con la reivi , .caracterizado porque además se define como: ancialmente libre de otros isómeros ópticos uesto no es una sal. 120. El compuesto de ' conformidad con cualquie indicaciones 1-74, 75, 77, 83, 87, 91, 96, 100, , 106, 107, 109, 113, .115 y 116, caracterizado uesto es un hidrato. 121. El compuesto " de conformidad con cualquie vindicaciones 1-74, 75, 77, 83, 87, 91, 96, 100, , 106, 107, 109, 113, 115 y 116, caracterizado uesto no es un hidrato. 122. El compuesto de conformidad con cualquie I indicaciones 1-74, 75, 77, 83, 87, 91, 96,· 100, 106, 107, 109, 113, 115 y 116, caracterizado uesto es un solvato. 123. El compuesto de conformidad con cualquie vindicaciones 1-74, 75, 77, 83, 87, 91, 96, 100, , 106, 107, 109, 113, 115 y 116, caracterizado ?26. El compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 1-7 y 13-20, caracterizado . p uesto no es un éster del mismo. 127. El compuesto de ' conformidad con cualquier indicaciones 1-74, 75, 77, 83, 87, 91, 96, 100, , 106, 107, 109, 113, .115 y 116, caracterizado uesto está presente como una mezcla de estereois ¦ 128. El compuesto · de conformidad con cualquier indicaciones 1-74, 75, 77, 83, 87, 91, 96, 100, , ,106, 107, 109, 113, 115 y 116, caracterizado uesto está presente predominantemente reoisómero sencillo. 129. El compuesto de conformidad con cualesquie indicaciones 1-112, caracterizado porque el com tiivo para inhibir la producción de NO inducida mácrófagos, además en . donde el compuesto tiene consiste de oralmente, intraadiapo raarterialmente, intraarticuiarmente, intracran adérmicamente, .intralesionalmente, intramuscu ánasalmente, intraocularmente , intrapericard raperitonealmente, intrapleu aprostáticamente , intrarectalmente , intrate atraquealmente , intratumoralmente, intraumbili avaginalmente, intravenosamente, intravesicu avitrealmente, liposomalmente, localmente, muco lmente, parentalmente, rectalmente, subconj utáneamente, sublingualmente, tóp sbucalmente, transdérmicamente, vaginalmente , e composiciones de lipido, por medio de un caté io de un lavado, por medio de una infusión cont io de infusión, por medio de inhalación, por cción, por medio de ' suministro local, por ensión, a oblea, o un elixir. 134. La composición de conformidad con la reivi , caracterizada porque la composición se prepara ersión sólida. 135. La composición de conformidad con la reivi , caracterizada porque la cápsula suave es una c atina. 136. La composición de conformidad con la reivi , ' caracterizada además porque comprende un recu ector . 137. La composición de conformidad con la reivi f caracterizada además porque comprende un ag rda la absorción. 138. La composición de conformidad con la reivi , caracterizada además porque comprende un ag enta solubilidad . o dispersabilidad . 141. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el sujeto es un humano. ' 142. El método de conformidad con la reivindica cterizado además porque comprende identificar necesita del tratamiento. 143. Un método para tratar cáncer en un cterizado porque comprende administrar al su idad farmacéuticamente efectiva de un comp ormidad con cualquiera de las · reivindicaciones 1 144. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el cáncer es un carcinoma, oma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma mú rioma . 145. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el cáncer es de la vejiga, o, cerebro, mama, sistema nervioso central cterizado además porque comprende identificar necesita del tratamiento. 149. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el sujeto tiene una historia f aciente de cáncer. 150. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el sujeto tiene síntomas de cán 151. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el compuesto se administra loca 152. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el compuesto, se administra por atumoral directa o por inyección en la vascul . 153. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el compuesto se a émicamente . cterizado porque. el método comrpende: a) inducir citotoxicidad en una célula de tumor; b) eliminar una célula de tumor; 'c) inducir apoptosis en una célula de tumor; d) inducir diferenciación en una célula de tumo e) inhibir el crecimiento en una célula de tumo 157. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la célula de tumor es una c emia . ?58. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la célula de tumor es una c er de vejiga, una célula de cáncer de mama, una er de pulmón, una célula de cáncer de colon, u cáncer de próstata, una célula de cáncer de hi la de cáncer pancreático, una célula de c m'ago, una célula de cáncer testicular, una c iqterapia, terapia de gen, y cirugía. 160. El método de conformidad con la reivindica acterizado además porque comprende (1) poner en célula de tumor con el compuesto antes de acto la célula de tumor con el segundo fármaco, contacto una célula de tumor con el segundo fárm poner en contacto la célula de tumor con el com poner en contacto una célula de tumor con el co egundo fármaco al mismo tiempo. 161. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el segundo fármaco es un ant i-inflamatorio, anti-neoplásico, anti-proliferati l, inmunomoduladores , o inmunosupresor . 162. El método · de conformidad con la reivindica cterizado porque el segundo fármaco es' u ilante, modulador de receptor de andrógeno, i retinoina, ácido todo trans-ret inoico, a inib, belinostat, . bevacizumab, bexaroteno, b lfan, capecitabina , carboplatina, carmustina, ranib, cetuximab, clorambucil, ci ofosfamida , citarabina, dacarbazina, d orubicina, decitabina, docetaxel, dolas fluridina, doxorubicina, doxorubicina , epi tinib, etopósido, etopósido, gefitinib, gem üzumab ozogamicina, hexametilmelamina , ida famida, imatinib, irinotecan, isotretinoin, ixa tinib, LBH589, lomustina, mecloretamina , aptopurina , metotrexato, mitomicina, mitoxantr , neratinib, nilotinib, nitrosourea, oxal litaxel, plicamicina, procarbazina, semaxanib, s irato de sodio, fenilacetato de sodio, estrepto q hidroxámico ¦ suberoilanilido, sunitinib, t quier.a de las reivindicaciones 1-112. ,165. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la enfermedad es lupus o atoide. 166. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la enfermedad es una e amatoria del intestino. ?67. El método , de conformidad con la reivindica cterizado porque la enfermedad inflamatoria del nfermedad de Crohn o colitis ulcerativa. 168. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la enfermedad con un c amatorio es una enfermedad cardiovascular. 169. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la enfermedad con un c ámatorio es diabetes. cterizado porque las complicaciones se selecci o que consiste de obesidad, hipe oesclerosis , enfermedad cardiaca coronaria, a rmedad vascular periférica, hipertensión, ne opatia, mionecrosis, retinopatia y síndrome m drome X) . 174. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la enfermedad . con un c amatorio es síndrome metabólico (síndrome X) . 175. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la enfermedad con un c amatorio es una enfermedad de la piel. 176. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la administración es tópica u o '177. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la enfermedad de la piel es p oesclerosís , cardiomiopatía , enfermedad énita, insuficiencia cardiaca congestiva, mio rmedad cardiaca reumática, enfermedad de rmedad de las arterias coronarias, endocar rto al miocardio. 180. El método de conformidad con la reivindica cterizado además porque comprende administ idad farmacéuticamente efectiva de un segundo fá 181. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el segundo fármaco es un fá ce el colesterol, un anti-hiperlipidémico, un b canal de calcio, un anti-hipertensivo, o un inh CoA reductasa. 182. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el segundo fármaco es am rina, ezetimíba, felodipina, lacidipina, lerca ¦184. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el ségundo fármaco es una estat I 185. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la estatina es atorv vastatina, fluvastatina, lovastatina, mev vastatina, pravastatina , rosuvastatina o simvast 186. Un método para tratar, o prevenir una e odegenerativa en un sujeto, caracterizado rende administrar al sujeto una acéuticamente efectiva de un compuesto de confori quiera de las reivindicaciones 1-112. 187. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la enfermedad neurodegener cciona del grupo que consiste de mal de P rmedad de Alzheimer, esclerosis múltiple (MS) , e untington y esclerosis lateral amiotrófica. 191. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el tratamiento suprime la desmi euronas en el cerebro o médula espinal del sujet 192. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el tratamiento suprime la desmi amatoria . 193. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el tratamiento suprime la tra xones de las neuronas en el cerebro o médula es to . 194. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el tratamiento suprime la tra euritas en el cerebro o médula espinal del sujet 195. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el tratamiento suprime qnal en el cerebro o médula espinal del sujeto. cterizado porque el tratamiento previene un nue M. 199. El método de conformidad con la reivindica I cterizado porque el tratamiento previene una dis resulta de un ataque de EM. 200. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el sujeto es un primate. ¦201. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el primate es un humano. .202. Un método para tratar o prevenir un cterizado por sobreexpresion de genes iNOS en u rende administrar al sujeto una acéuticamente efectiva de un compuesto de confor lquiera de las reivindicaciones 1-112. 203. Un método para inhibir la producción ico inducido por IFN-? en células de un 205. Un método para tratar enfermedad renal/ resistencia- a la insulina, diabetes, d telial, enfermedad de hígado graso, o e iovascular (CVD) en ' un sujeto, caracterizad rende administrar al sujeto una acéuticamente efectiva de un compuesto de conforr quiera de las reivindicaciones 1-112. 206. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el método trata la RKD. 207. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la RKD es nefropatía diabética 208.· El método ' de conformidad con la reivindica cterizado porque la RKD resulta de una lesión tó 209. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la lesión tóxica resulta de un nóstico por imágenes o un fármaco. ,213. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la RKD resulta de una e inmunitaria . ¡214. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la RKD es RKD crónica. 215. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la RKD es RKD aguda. 216. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el sujeto ha experimentado o se isis. 217. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el sujeto ha experimentado idato para someterse a trasplante de riñon. 218. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el método trata la RKD y resi nsulina . , 222 . El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el. método trata la diabetes. 223 . El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el método también trata efec o más complicaciones asociadas con diabetes. 224 . El método . de conformidad con la reivindica cterizado porque las complicaciones se selecc d que consiste de obesidad, hipe pesclerosis , enfermedad cardiaca coronaria, a rmedad vascular periférica, hipertensión, ne qpatia, mionecrosis, retinopatia y síndrome m drome X) . 225 . El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la complicación es síndrome m drome X) . i22 6 . El método de conformidad con la reivindica ¡229. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el método trata la CVD. ¦230. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la CVD resulta de disfunción en 231. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el método trata disfunción endo 232. El método de conformidad con la reivindica I cterizado porque el método trata disfunción end stencia a la insulina. 233. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque el método trata enfermedad so . 234. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la enfermedad de hígado gra rmedad alcohólica de hígado graso. :235, El método, de conformidad con la reivindica indicaciones 205-236, caracterizado además rende identificar un sujeto que necesita del tr cualquiera de las enfermedades, disfunciones, res astornos enlistados. 238. El método de conformidad con cualquier indicaciones 205-236, caracterizado porque e e una historia familiar o de paciente de cual enfermedades, disfunciones, resistencias o t stados. 239. El método de conformidad con cualquier indicaciones 205-236, caracterizado porque e e síntomas de cualquiera de las enfe funciones, resistencias o trastornos enlistados. ,240. Un método para mejorar la velocidad de f erular de liberación de creatinina en un cterizado porque comprende administrar al su acéuticamente efectiva es una dosis diaria de 0 el compuesto por kg de peso corporal. 243. El método de conformidad con la reivindica 1 cterizado porque la dosis diaria es 0.15 - 2 uesto por kg de peso corporal. 244. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la dosis diaria es 0.20 - uesto por kg de peso corporal. 245. El método de conformidad con la reivindica cterizado porque la dosis diaria es 0.40 uesto por kg de peso corporal. 246. El método de conformidad con cualquier indicaciones 140-240, caracterizado porque la acéuticamente efectiva se administra en u illa por dia. ;247. El método de conformidad con cualquier estado de enfermedad para el cual el comp nistra, información de almacenamiento para el c rmación de dosificación e instrucciones con r administrar el compuesto. 249. El kit de conformidad . con la reivindica cterizado porque el kit comprende el compuest a de dosificación múltiple. 250. Un articulo de manufactura caracterizad rende : un compuesto de conformidad con cualqu indicaciones 1-112; y materiales de empacado. 251. El articulo de manufactura de conformida indicación 250, caracterizado porque los mater cado comprenden un recipiente . para alojar el com 252. El articulo de manufactura de conformida factura comprende el compuesto en una ficación múltiple. 254. Un método para hacer un compuesto objetivo a fórmula: cterizado porque Ra es alcoxi (ci- ) que compre c'ionar un compuesto de la fórmula: un agente oxidante bajo un conjunto de condici ajr el compuesto objetivo..
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