CN102070697A - 一种齐墩果酸衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物领域，具体涉及一种式(I)所示的齐墩果酸衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法和用途。本发明还公开了式(I)所示的化合物在制备抗肿瘤药物2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(XI，CDDO)、2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰咪唑(XIII，CDDO-Im)和2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰甲胺(XIV，CDDO-MA)中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种式(I)所示的齐墩果酸衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法。本发明还进一步涉及式(I)所示的化合物在制备抗肿瘤药物2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)、2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰咪唑(CDDO-Im)和2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰甲胺(CDDO-MA)中的应用。
背景技术
以齐墩果酸(oleanolic acid，OA)为代表的齐墩果烷型(oleanane)五环三萜化合物在自然界普遍存在，并具有广泛的生物活性(Neoplasma，2004，51，327-333)，基于这些天然化合物结构的优化和衍生是天然药物化学研究的热点之一。
2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)是对齐墩果酸进行结构改造而获得的具有优良抗炎及抗肿瘤活性的齐墩果烷类化合物。CDDO具有独特的作用机理，且安全性高，其甲酯衍生物(CDDO-Me)的药理活性与CDDO相当(Nature Reviews Cancer，2007，7，357-69)。目前，CDDO-Me正处于临床研发阶段，分别用于治疗胰腺癌和慢性肾病(CKD)。
以CDDO为先导物，对其C28位羧基进行衍生化得到的2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰咪唑(CDDO-Im)和2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰甲胺(CDDO-MA)，两者的药理活性均强于CDDO和CDDO-Me(Blood，2004，103，3158-3366；PLoS One，2009，4，e5757)。
研究表明，此类化合物的C28位取代基对药理活性影响很大，因此C28位羧基是结构修饰的关键位点。然而，目前有关CDDO的合成方法(WO 9965478；Jouranl of Medicinal Chemistry，2000，43，4233)存在一定缺陷。CDDO原开发者美国达特茅斯学院的Honda等人也坦诚，现有的合成问题已严重影响到CDDO衍生物的进一步研究与开发(Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，2002，12，1027-1030)。
Honda等人报道的CDDO合成方法是以齐墩果酸为原料，将其C28位羧基经甲酯化保护后再经一系列反应制得CDDO，其合成路线如下：
Reagents and conditions：(a)CH2N2；(b)Ac2O，pyr；(c)H2O2，AcOH；(d)Br2，HBr，AcOH；(e)KOH，aq MeOH；(f)Jones；(g)HCO2Et，NaOMe，PhH；(h)NH2OH·HCl，aq EtOH；(i)NaOMe，Et2O，MeOH；(j)DDQ，PhH；(k)LiI
上述CDDO合成路线主要存在下列缺点：①由于齐墩果酸分子中的C28位羧基处于母核大位阻屏蔽区，反应活性低，因此在步骤a中需要使用碘甲烷或者重氮甲烷才能顺利进行甲酯化反应。然而，这些试剂存在价格昂贵、易燃易爆、剧毒及难以保存等缺点；②步骤k涉及CDDO-Me的C28位羧酸甲酯的水解，它在常规的酸或碱性条件下不能顺利进行，需要使用昂贵的无水碘化锂作试剂，并在无水DMF中长时间回流才能完成。同时，该反应的后处理繁琐，需要柱层析、重结晶等多步操作。因此，C28位羧基的“保护与脱保护”是这条合成路线最需要改进的地方。
本发明采用苄基化试剂将齐墩果酸的C28位羧基进行苄酯化保护，与Honda方法相比，本发明采用的试剂不仅价廉易得，反应收率高，而且反应的安全性和环境友好性也相对大大提高。
发明内容
本发明首次公开了一种齐墩果酸衍生物(I)或其药学上可接受的盐、其制备方法及用途。本发明化合物的制备方法具有反应收率高、生产成本低、以及反应条件温和等特点。本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物CDDO、CDDO-Im及CDDO-MA。
本发明的目的之一在于提供式(I)的齐墩果酸衍生物或其药学上可接受的盐：
本发明的又一目的在于提供本发明式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以齐墩果酸(OA)为原料，在碱性条件下与苄基化试剂发生酯化反应制得式(II)所示的齐墩果酸苄酯；制备式(II)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾或碳酸钠；采用的苄基化试剂选自氯化苄或溴化苄；采用的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯；采用的反应时间为1-24小时；
(2)在吡啶中，齐墩果酸苄酯(II)于4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下与醋酐反应制得式(III)所示的3-乙酰氧基齐墩果酸苄酯；
(3)式(III)化合物与氧化试剂反应制得式(IV)所示的3-乙酰氧基-12-氧代齐墩果烷-28-羧酸苄酯；制备式(IV)化合物的特征在于，采用的氧化试剂选自双氧水或过氧化苯甲酸；采用的溶剂选自乙酸、甲酸、二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或水；采用的反应时间为1-24小时；
(4)式(IV)化合物与Br2和HBr发生取代-消除反应制得式(V)所示的3-乙酰氧基-12-氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；制备式(V)化合物的特征在于，Br2的投料量为式(IV)化合物的2-4当量；采用的溶剂选自乙酸或甲酸；采用的反应温度为25～50℃；采用的反应时间为1-24小时；
(5)式(V)化合物经碱性水解反应制得式(VI)所示的3β-羟基-12-氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；采用的碱性化合物选自氢氧化钠或氢氧化钾；采用的反应时间为1-12小时。
(6)式(VI)化合物与氧化试剂反应制得式(VII)所示的3，12-二氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；制备式(VII)化合物的特征在于，采用的氧化剂选自Sarrett试剂、Jones试剂、Collins试剂或Oppenauer氧化试剂；采用的溶剂选自乙醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水或二氯甲烷；采用的反应时间在10-60分钟；
(7)式(VII)化合物在碱性条件下与甲酸乙酯发生亲核加成反应制得式(VIII)所示的2-羟次甲基-3，12-二氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；制备式(VIII)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；采用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈；采用的反应时间为1-12小时；
(8)式(VIII)化合物与盐酸羟胺于乙醇中回流反应制得式(IX)所示的12-氧代异噁唑[4，5-b]齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；
(9)式(IX)化合物经Pd-C催化氢化反应制得式(X)所示的12-氧代异噁唑[4，5-b]齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸；制备式(X)化合物的特征在于，采用的Pd-C中Pd的含量为1％-10％；采用的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、水、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈；采用的反应时间为1-48小时；
(10)式(X)化合物在碱性作用发生Kemp消除制得式(I)所示的2-氰基-3-羟基-12-氧代齐墩果烷-2(3)，9(11)-二烯-28-羧酸；制备式(I)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾；采用的溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯；采用的反应时间在1-2小时；
其合成总路线如下：
制备式(II)化合物的特征在于，采用的碱性试剂优选碳酸钾；采用的苄基化试剂优选氯化苄；采用的溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为4小时。
制备式(IV)化合物的特征在于，采用的氧化试剂优选双氧水；采用的溶剂优选甲酸和二氯甲烷混合溶剂；采用的反应时间为24小时。
制备式(V)化合物的特征在于，Br2的投料量为式(IV)化合物的3当量；采用的溶剂优选乙酸；采用的反应温度为25～50℃；采用的反应时间为24小时。
制备式(VI)化合物的特征在于，采用的碱性化合物优选氢氧化钾；采用的反应时间为1小时。
制备式(VII)化合物的特征在于，采用的氧化剂优选Jones试剂；采用的溶剂优选丙酮；采用的反应时间为20分钟。
制备式(VIII)化合物的特征在于，采用的碱性试剂优选甲醇钠；采用的溶剂优选二氯甲烷；采用的反应时间为12小时。
制备式(IX)化合物的特征在于，采用的Pd-C中Pd的含量为10％；采用的溶剂优选四氢呋喃；采用的反应时间为5小时。
制备式(I)化合物的特征在于，采用的碱性试剂优选甲醇钠；采用的溶剂优选甲醇和乙醚混合溶剂；采用的反应时间在1小时。
本发明的另一目的在于提供式(I)化合物在制备抗肿瘤药物：式(XI)所示的2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)、式(XIII)所示的2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰咪唑(CDDO-Im)和式(XIV)所示的2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰甲胺(CDDO-MA)中的应用，其特征在于，式(I)化合物与氧化剂反应制得式(XI)化合物，式(XI)化合物进一步与酰氯化试剂反应制得式(XII)化合物，式(XII)化合物在碱性条件下，分别与咪唑、甲胺盐酸盐反应制得式(XIII)和式(XIV)化合物，其合成路线为：
其中，制备式(XI)化合物的特征在于，采用的氧化剂选自2，3-二氯-5，6-二氰苯醌、四氯苯醌或二氧化硒；采用的溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷；采用的反应时间为1-48小时；采用的反应温度为25-140℃。
制备式(XII)化合物的特征在于，采用酰氯化试剂选自草酰氯或二氯亚砜；采用溶剂为无水二氯甲烷、无水氯仿、无水四氢呋喃、无水乙腈或无水丙酮；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为0-50℃。
制备式(XIII)和式(XIV)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；采用溶剂为无水二氯甲烷、无水氯仿、无水四氢呋喃、无水乙腈或无水丙酮；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为0-50℃。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。本发明所用齐墩果酸为市场购买的化学纯原料。
实施例1
3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(II)的制备
将齐墩果酸(100g，220mmol)和K2CO3(61g，440mmol)置于DMF(800mL)中，50～55℃下20分钟内滴加氯苄(33mL，290mmol)，滴毕，继续反应3～4小时，冷却至室温，过滤，滤饼以DMF(50mL×3)洗涤，滤液倾入冰水中(3000mL)中，有大量白色固体析出，静置待固体颗粒变大后，抽滤，收集固体，用水充分洗涤，干燥得白色固体II(114g，95.5％)。化合物II是已知化合物，其CAS号为303114-51-4。
实施例2
3β-乙酰氧基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸苄酯(III)的制备
将化合物II(5.46g，10mmol)溶于20mL吡啶中，0～5℃缓慢滴加乙酸酐(10.2g，100mmol)，滴加完毕后加入DMAP(0.12g，1mmol)，有固体析出，室温下继续反应1～2小时，加入适量二氯甲烷(50mL)溶解，溶液依次用5％HCl溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水各洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂后得白色固体III(5.4g，91.3％)。化合物III是已知化合物，其CAS号为357953-27-6。
实施例3
3β-乙酰氧基-12-氧代齐墩果烷-28-羧酸苄酯(IV)的制备
将化合物III(5.88g，10mmol)溶于适量二氯甲烷(50mL)，加入甲酸(10mL)，H2O2(1.36g，40mmol)，室温反应24小时，TLC监测反应进程，待原料点消失后，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液洗至近中性，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂后得浅黄色固体，AcOH-H2O重结晶得白色固体IV(4.7g，78％)。化合物IV是已知化合物，其CAS号为357953-28-7。
实施例4
3β-乙酰氧基-12-氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯(V)的制备
将化合物IV(6.04g，10mmol)溶于乙酸(300mL)中，滴加数滴HBr(40％，AcOH)溶液，加热至40～45℃，缓慢滴加Br2(1.6g，10mmol)的乙酸溶液，滴加完毕后，搅拌片刻，另加Br2(3.2g，20mmol)的乙酸溶液，室温下反应24小时。反应结束后，将溶液倾入冰水中，收集析出固体，分别用饱和亚硫酸氢钠溶液，水洗涤，烘干，得淡黄色粗品，甲醇重结晶，得白色固体V(4.39g，79.8％)。
m.p.216-218℃；
ESI-MS：603[M+H]+；
1HNMR(300M Hz，CDCl3，25℃，TMS)：δ7.34-7.26(m，5H)，5.7(s，1H)，5.16(d，J＝12.6Hz，1H)，5.11(d，J＝12.6Hz，1H)，4.46(m，1H)，3.03(m，1H)，2.93(d，J＝4.5Hz，1H)，2.05(s，3H)，2.01，1.57，1.16，1.00，0.95，0.92，0.89(s，each 3H)ppm.
实施例5
3β-羟基-12-氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯(VI)的制备
将化合物V(6.02g，10mmol)，KOH(33.6g，600mmol)溶于甲醇(300mL)，加热回流1小时，减压去除溶剂，剩余固体用6mol/L的HCl溶液洗至近中性，水层用二氯甲烷(100mL×3)提取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水各洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂后得白色固体VI(5.32g，95％)。
m.p.197-198℃；
ESI-MS m/z：561[M+H]+；
1HNMR(300M Hz，CDCl3，25℃，TMS)：δ7.34-7.26(m，5H)，5.7(s，1H)，5.16(d，J＝12.6Hz，1H)，5.11(d，J＝12.6Hz，1H)，3.22-3.17(m，1H)，3.03(m，1H)，2.25(d，J＝4.5Hz，1H)，1.14，1.02，1.00，0.96，0.92，0.89，0.81(s，each 3H)ppm.
实施例6
3，12-二氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯(VII)的制备
将化合物VI(5.6g，10mmol)溶于丙酮(200mL)中，0℃下缓慢滴加琼斯试剂(3.8mL)，滴加完毕后室温反应10～20分钟，TLC监测反应进程。待原料点℃失后，减压去除溶剂，加水至残留物中，用二氯甲烷(100mL×3)提取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水各洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂后得淡棕色固体，快速硅胶柱层析制得白色固体VII(4.9g，88％)。
m.p.146-147℃；
ESI-MS m/z：559[M+H]+；
1HNMR(300M Hz，CDCl3，25℃，TMS)：δ7.38-7.28(m，5H)，5.8(s，1H)，5.16(d，J＝12.6Hz，1H)，5.11(d，J＝12.6Hz，1H，)，3.06(m，1H)，2.78(d，J＝4.5Hz，1H)，2.66，2.49，2.17(m，each 1H)，1.26，1.11，1.07，1.00，0.97，0.95，0.89(s，each 3H)ppm.
实施例7
2-羟次甲基-3，12-二氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯(VIII)的制备
将化合物VII(5.58g，10mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，0℃加入新制甲醇钠(3.24g，60mmol)，形成混悬液，搅拌片刻后，缓慢滴加甲酸乙酯(3.33g，45mmol)，室温反应12小时，TLC监测，反应结束后，0℃下调节反应液pH值至中性，二氯甲烷稀释，有机层用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水各洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂后得淡黄色固体，经快速硅胶柱层析制得白色固体VIII(5.3g，90.2％)。
m.p.110-114℃；
ESI-MS：587[M+H]+；
1HNMR(300M Hz，CDCl3，25℃，TMS)：δ14.85(d，J＝2.4Hz，1H)，8.75(s，1H)，7.34-7.26(m，5H)，5.7(s，1H)，5.16(d，J＝12.6Hz，1H)，5.11(d，J＝12.6Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.83(d，J＝4.5Hz，1H)，2.61(d，J＝14.4Hz，1H)，2.25(d，J＝14.4Hz，1H)，1.24，1.15，1.14，1.01，0.98，0.94，0.85(s，each 3H)ppm.
实施例8
12-氧代异噁唑[4，5-b]齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯(IX)的制备
将化合物VIII(5.8g，10mmol)，盐酸羟胺(6.95g，100mmol)溶于乙醇(95％)100mL，加热回流1小时，反应完毕。旋干反应液，残留物乙酸乙酯(50mL)溶解，有机层用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水各洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂后得白色固体IX(4.8g，82.7％)。
m.p.120-122℃；
ESI-MS：584[M+H]+；
1HNMR(300M Hz，CDCl3，25℃，TMS)：δ8.05(s，1H)，7.34-7.26(m，5H)，5.8(s，1H)，5.16(d，J＝12.6Hz，1H)，5.11(d，J＝12.6Hz，1H)，3.10(m，1H)，2.80(d，J＝4.5Hz，1H)，2.75(d，J＝15Hz，1H)，3.38(d，J＝15Hz，1H)，1.37，1.26，1.12，1.01，0.99，0.95，0.90(s，each 3H)ppm.
实施例9
12-氧代异噁唑[4，5-b]齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸(X)的制备
将化合物IX(1.00g，1.71mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，加5％的钯碳(0.1g)，常压氢化反应约5小时，TLC检测反应，原料消失后及时终止反应，滤除钯碳，洗涤滤饼，合并滤液，减压去除溶剂，快速柱层析得白色固体X(0.7g，87.3％)。
m.p.224-226℃；
ESI-MS：492[M-H]-；
1HNMR(300M Hz，CDCl3，25℃，TMS)：δ8.05(s，1H)，5.8(s，1H)，3.03(m，1H)，2.93(d，J＝4.5Hz，1H)，2.78(d，J＝15.3Hz，1H)，2.40(d，J＝15.3Hz，1H)，1.35，1.31，1.26，1.16，1.01，0.97，0.85(s，each 3H)ppm.
实施例10
2-氰基-3-羟基-12-氧代齐墩果烷-2(3)，9(11)-二烯-28-羧酸(I)的制备
将化合物X(0.49g，1mmol)，溶于甲醇6mL，乙醚12mL，0℃下加入甲醇钠(1.62g，30mmol)，室温反应1小时，二氯甲烷稀释，用5％稀盐酸酸化，有机层用饱和碳酸氢钠洗3次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂后得淡黄色固体I(0.44g，89％)。
m.p.198-200℃；
ESI-MS：492[M-H]-；
1HNMR(300M Hz，CDCl3，25℃，TMS)：δ8.01(s，1H)，5.9(s，1H)，3.03(m，1H)，2.93(d，J＝4.5Hz，1H)，2.41(d，J＝9.0Hz，1H)，2.26(d，J＝9.0Hz，1H)，1.26，1.21，1.24，1.20，1.16，1.00，0.91(s，each 3H)ppm.
实施例11
2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(XI，CDDO)的制备
将化合物I(0.25g，0.51mmol)和二氰二氯苯醌(DDQ)(0.25g，0.51mmol)溶于20mL无水苯中，加热回流20分钟，反应结束后，过滤，滤液浓缩，快速柱层析得白色固体XI(0.23g，91.1％)，化合物XI是已知化合物，其CAS号为218600-44-3。
m.p.180-182℃；
ESI-MS m/z：490M-H]-，492[M+H]+；
1HNMR(300M Hz，CDCl3，25℃，TMS)：δ8.05(1H，s)，5.99(1H，s)，3.03-2.98(2H，m)，1.55，1.38，1.34，1.22，1.00，0.91，0.85(each 3H，s，CH3)ppm.
实施例12
2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰咪唑(XIII，CDDO-Im)的制备
将化合物I(0.25g，0.51mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中，0℃下缓慢滴加草酰氯(0.64g，5.1mmol)，室温反应12小时，反应结束后，反应液浓缩得黄色固体XII(0.23g，89.5％)。
将化合物XII(0.23g，0.45mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，0℃下缓慢滴加咪唑(0.03g，0.45mmol)和三乙胺(0.09g，0.9mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，室温反应1-4小时，反应结束后，反应液用适量二氯甲烷稀释，有机层分别用5％稀盐酸、饱和碳酸氢钠洗、饱和食盐水各洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，快速柱层析得白色固体XIII(0.20g，82.1％)。化合物XIII是已知化合物，其CAS号为443104-02-7。
实施例13
2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰甲胺(XIV，CDDO-MA)的制备
参照化合物XIII的合成方法(实施例12)，由化合物XII(0.23g，0.45mmol)与甲胺盐酸盐(0.03g，0.45mmol)、三乙胺(0.13g，1.35mmol)反应制备得白色固体XIV(0.18g，80.1％)。化合物XIV是已知化合物，其CAS号为443103-35-3。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的齐墩果酸衍生物或其药学上可接受的盐：
2.一种制备权利要求1所述式(I)化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以齐墩果酸(OA)为原料，在碱性条件下与苄基化试剂发生酯化反应制得式(II)所示的齐墩果酸苄酯；制备式(II)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾或碳酸钠；采用的苄基化试剂选自氯化苄或溴化苄；采用的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯；采用的反应时间为1-24小时；
(2)在吡啶中，齐墩果酸苄酯(II)于4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下与醋酐反应制得式(III)所示的3-乙酰氧基齐墩果酸苄酯；
(3)式(III)化合物与氧化试剂反应制得式(IV)所示的3-乙酰氧基-12-氧代齐墩果烷-28-羧酸苄酯；制备式(IV)化合物的特征在于，采用的氧化试剂选自双氧水或过氧化苯甲酸；采用的溶剂选自乙酸、甲酸、二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或水；采用的反应时间为1-24小时；
(4)式(IV)化合物与Br2和HBr发生取代-消除反应制得式(V)所示的3-乙酰氧基-12-氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；制备式(V)化合物的特征在于，Br2的投料量为式(IV)化合物的2-4当量；采用的溶剂选自乙酸或甲酸；采用的反应温度为25～50℃；采用的反应时间为1-24小时；
(5)式(V)化合物经碱性水解反应制得式(VI)所示的3β-羟基-12-氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；采用的碱性化合物选自氢氧化钠或氢氧化钾；采用的反应时间为1-12小时。
(6)式(VI)化合物与氧化试剂反应制得式(VII)所示的3，12-二氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；制备式(VII)化合物的特征在于，采用的氧化剂选自Sarrett试剂、Jones试剂、Collins试剂或Oppenauer氧化试剂；采用的溶剂选自乙醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水或二氯甲烷；采用的反应时间在10-60分钟；
(7)式(VII)化合物在碱性条件下与甲酸乙酯发生亲核加成反应制得式(VIII)所示的2-羟次甲基-3，12-二氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；制备式(VIII)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；采用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈；采用的反应时间为1-12小时；
(8)式(VIII)化合物与盐酸羟胺于乙醇中回流反应制得式(IX)所示的12-氧代异噁唑[4，5-b]齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸苄酯；
(9)式(IX)化合物经Pd-C催化氢化反应制得式(X)所示的12-氧代异噁唑[4，5-b]齐墩果烷-9(11)-烯-28-羧酸；制备式(X)化合物的特征在于，采用的Pd-C中Pd的含量为1％-10％；采用的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、水、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈；采用的反应时间为1-48小时；
(10)式(X)化合物在碱性作用发生Kemp消除制得式(I)所示的2-氰基-3-羟基-12-氧代齐墩果烷-2(3)，9(11)-二烯-28-羧酸；制备式(I)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾；采用的溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯；采用的反应时间在1-2小时；
其合成总路线如下：
3.根据权利要求2所述的方法，制备式(II)化合物的特征在于，采用的碱性试剂优选碳酸钾；采用的苄基化试剂优选氯化苄；采用的溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为4小时。
4.根据权利要求2所述的方法，制备式(IV)化合物的特征在于，采用的氧化试剂优选双氧水；采用的溶剂优选甲酸和二氯甲烷混合溶剂；采用的反应时间为24小时。
4、根据权利要求2所述的方法，制备式(V)化合物的特征在于，Br2的投料量为式(IV)化合物的3当量；采用的溶剂优选乙酸；采用的反应温度为25～50℃；采用的反应时间为24小时。
5.根据权利要求2所述的方法，制备式(VI)化合物的特征在于，采用的碱性化合物优选氢氧化钾；采用的反应时间为1小时。
6.根据权利要求2所述的方法，制备式(VII)化合物的特征在于，采用的氧化剂优选Jones试剂；采用的溶剂优选丙酮；采用的反应时间为20分钟。
7.根据权利要求2所述的方法，制备式(VIII)化合物的特征在于，采用的碱性试剂优选甲醇钠；采用的溶剂优选二氯甲烷；采用的反应时间为12小时。
8.根据权利要求2所述的方法，制备式(X)化合物的特征在于，采用的Pd-C中Pd的含量为10％；采用的溶剂优选四氢呋喃；采用的反应时间为5小时。
9.根据权利要求2所述的方法，制备式(I)化合物的特征在于，采用的碱性试剂优选甲醇钠；采用的溶剂优选甲醇和乙醚混合溶剂；采用的反应时间在1小时。
10.权利要求1所述的式(I)化合物在制备抗肿瘤药物：式(XI)所示的2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)、式(XIII)所示的2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰咪唑(CDDO-Im)和式(XIV)所示的2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酰甲胺(CDDO-MA)中的应用，其特征在于，式(I)化合物与氧化剂反应制得式(XI，CDDO)化合物，式(XI)化合物进一步与酰氯化试剂反应制得式(XII)化合物，式(XII)化合物在碱性条件下，分别与咪唑、甲胺盐酸盐反应制得式(XIII)和式(XIV)化合物，其合成路线为：
其中，制备式(XI)化合物的特征在于，采用的氧化剂选自2，3-二氯-5，6-二氰苯醌、四氯苯醌或二氧化硒；采用的溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷；采用的反应时间为1-48小时；采用的反应温度为25-140℃；
制备式(XII)化合物的特征在于，采用的酰氯化试剂选自草酰氯或二氯亚砜；采用溶剂为无水二氯甲烷、无水氯仿、无水四氢呋喃、无水乙腈或无水丙酮；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为0-50℃；
制备式(XIII)和式(XIV)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；采用溶剂为无水二氯甲烷、无水氯仿、无水四氢呋喃、无水乙腈或无水丙酮；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为0-50℃。
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