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MX2010011374A - Compuestos de quinuclidina como ligandos del receptor nicotinico de acetilcolina alfa-7. - Google Patents

Compuestos de quinuclidina como ligandos del receptor nicotinico de acetilcolina alfa-7.

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MX2010011374A
MX2010011374A MX2010011374A MX2010011374A MX2010011374A MX 2010011374 A MX2010011374 A MX 2010011374A MX 2010011374 A MX2010011374 A MX 2010011374A MX 2010011374 A MX2010011374 A MX 2010011374A MX 2010011374 A MX2010011374 A MX 2010011374A
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MX
Mexico
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mmol
bicyclo
methyl
amine
pyrimidinyl
Prior art date
Application number
MX2010011374A
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English (en)
Inventor
John E Macor
Dalton King
Richard E Olson
James H Ii Cook
Ivar M Mcdonald
Nenghui Wang
Christiana I Iwuagwu
F Christopher Zusi
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
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Abstract

La descripción proporciona compuestos de fórmula I, incluyendo sus sales, así como composiciones y procedimientos de uso de los compuestos. Los compuestos son ligandos para el receptor nicotínico a7 y pueden ser útiles para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central, en especial trastornos afectivos y neurodegenerativos. (ver fórmula (I)).

Description

COMPUESTOS DE QUINUCLIDINA COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR NICOTINICO DE ACETILCOLINA ALFA-7 Descripción de la Invención La descripción se refiere de forma general a compuestos de fórmula I, incluyendo sus sales, así como composiciones y procedimientos de uso de los compuestos . Los compuestos son ligandos para el receptor nicotínico al y pueden ser útiles para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central, en especial trastornos afectivos y neurodegenerativos .
La esquizofrenia es un trastorno mental grave que afecta-a aproximadamente al 1% de la población. Su curso progresivo da lugar a un importante deterioro del funcionamiento mental y social y con frecuencia conduce al desarrollo de otras patologías. Susceptiblemente cursa con frecuencia en familias y se piensa que son importantes tanto los factores genéticos como ambientales. Solo en los Estados Unidos los costes directos e indirectos de la enfermedad se estiman en miles de millones de dólares al año.
Los pacientes con esquizofrenia tienen un riesgo elevado de suicidio (aproximadamente un 10% de riesgo durante su vida) . Estos tienen una mortalidad 2,5 veces superior en todas las causas, dando lugar a una esperanza de vida reducida en un 20%. El inicio de la enfermedad puede dar Ref.:214662 lugar a una cascada de factores de estilo de vida no saludable y comportamientos que elevan el riesgo de diversos estados patológicos y por consiguiente el riesgo de muerte.
El inicio de la esquizofrenia se da con frecuencia a finales de la adolescencia o al comienzo de la edad adulta y pueden producirse episodios durante toda la vida. La enfermedad está caracterizada por la expresión de tres dominios sintomatológicos diferenciados: positivo, negativo y cognitivo. Los síntomas psicóticos o positivos incluyen, delirios, alucinaciones, trastorno mental y paranoia. Los síntomas negativos incluyen afecto negativo, abandono social y anhedonia. La disfunción cognitiva incluye deficiencias en la atención, memoria y función cognitiva. La patofisiología de la esquizofrenia no se comprende bien, no obstante, la mayoría de expertos cree que es un trastorno multifactorial en el que desempeñan una función factores biológicos, genéticos y ambientales. La mayoría de las actuales terapias apunta al sistema dopaminérgico y han dado como resultado la sugerencia de que un exceso de neurotransmision dopaminérgica subyace al menos en ciertos aspectos de la esquizofrenia. Esta teoría recibió un importante apoyo a partir de los descubrimientos de que fármacos que aumentan los niveles de dopamina causan psicosis similares a los síntomas positivos de la enfermedad. Además, el análisis post mortem de cerebros de pacientes esquizofrénicos indica niveles mayores de receptores de dopamina D2. Aunque en la década pasada se han introducido agentes antipsicóticos más nuevos, conocidos como antipsicóticos atípicos, que son activos además en otros receptores neurotransmisores , estos agentes todavía comparten eficacia contra el receptor de dopamina D2. Los agentes usados en la actualidad también tienen todos importantes limitaciones. Aunque los síntomas positivos se reducen por lo general en la mayoría de pacientes, estos fármacos aportan poco a la hora de aliviar los síntomas negativos y déficits cognitivos que son comunes y con frecuencia más debilitantes. Además, los agentes antipsicóticos tienen una serie de efectos indeseados y limitantes.
La nicotina está entre los pocos agentes que tienen un efecto positivo sobre la función cognitiva. Muchos esquizofrénicos fuman; la tasa en pacientes es de 2 a 4 veces la de la población general, y hasta el 90% en esquizofrénicos que han sido internados fuman. Este hábito de fumar se ha caracterizado como una forma de automedicación .
La enfermedad de Alzheimer es un trastornos neurodegenerativo progresivo, que da lugar a una pérdida general de las funciones cognitivas. La incidencia aumenta con la edad, hasta el grado de que se. estima que del 25-50% de todos los individuos mayores de 85 años sufre algún grado de demencia. Un diagnóstico del Alzheimer conlleva que la esperanza de vida restante se reduce al a mitad al compararla con adultos normales .
Los signos clínicos de la enfermedad de Alzheimer son deterioro cognitivo progresivo, menor capacidad para llevar a cabo las actividades de la vida diaria y síntomas neuropsiquiátricos o cambios en la conducta. En los estadios avanzados de la enfermedad, el deterioro de la musculatura y movilidad pueden conducir a la incapacidad para alimentarse, y finalmente a que el paciente se quede postrado. El lenguaje se convierte drásticamente desorganizado y luego se pierde completamente. Los pacientes no son capaces de llevar a cabo incluso tareas sencillas de forma independiente y requieren supervisión constante. El coste de los cuidados institucionales constituye casi el 70% del coste de la enfermedad. Por tanto, son muy necesarias terapias que aumenten la función cognitiva y retrasen el ingreso del paciente .
Los receptores nicotínicos de la acetilcolina (nAChR) son canales iónicos abiertos por ligandos pentaméricos que se expresan ampliamente a través del sistema nervioso central y periférico. Estos canales son canales de calcio que se desesibilizan rápidamente los cuales, cuando se abren, aumentan la concentración intracelular del ion Ca++ . Aunque hay 12 receptores individuales, la mayoría de los receptores nicotínicos abundantes en el cerebro son a4ß2 y a7. El complejo a4ß2 se ha identificado como el sitio nicotínico de "alta afinidad" . El receptor homopentamérico a7 se une de forma selectiva al producto natural a-bungarotoxina, que ha permitido su localización y medida relativamente fáciles. El receptor al se expresa fundamentalmente en las regiones de corteza, hipocampo y límbica subcortical y se presenta comúnmente antes de la sinapsis. La localización de a7 nAChr en áreas implicadas con el aprendizaje y la memoria ha conducido a estudios que usan ratones con eliminación génica y manipulación farmacológica. Este se ve implicado en la apertura sensorial, memoria y plasticidad neurona1. Los compuestos que se unen de forma selectiva al receptor al han demostrado mejorar las funciones de aprendizaje y memoria en - animales normales y ancianos, revertir los déficits de memoria inducidos por escopolamina, revertir los déficits de apertura de canales inducidos farmacológicamente y poseer ciertas propiedades ansiolíticas . El receptor oc7 también ha demostrado que está implicado en la reducción de la inflamación a través del nervio vago.
La enfermedad de Alzheimer ha demostrado en varios estudios que va acompañada por una reducción en receptores nicotínicos en la corteza y el hipocampo. Se ha descrito que inyecciones de nicotina o parches cutáneos de nicotina mejoran significativamente la atención, la memoria y el aprendizaje en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Aunque existe una pérdida progresiva de receptores nicotínicos durante el curso de la enfermedad de Alzheimer, las neuronas al están relativamente libres, comparadas con los receptores a4 más abundantes. Recientemente, la administración de agonistas selectivos al ha demostrado aumentar la función cognitiva en pacientes con Alzheimer cuando se les dosifica durante 8 semanas .
Las siguientes referencias proporcionan revisiones generales del sistema del receptor nicotínico y los receptores al y ligandos: Picciotto and Zoli, J". Neurobio . (2002) 53:641-655; Brening, et al, Ann. Reports in Med. Chem. (2005) 40:3-16; Dani and Bertrand, Ann. Rev. Pharm. Tox. (2007) 47:699-729; Olincy and Stevens, Biochem. Pharmacol . (2007) 74:1192-1201; Broad, et al, Drugs Fu ure (2007) 32 (2):161-70; de Jonge and Ulloa, rit. J. Pharmacol. (2007) 151:915-929; Romanelli, et al, ChemMedChem (2007) 2(6):746-767.
Se han revelado ligandos para el receptor nicotínico al. Véanse los documentos EP 452,101, EP 337,547, WO 2003/092580, WO 2004/000,469, la publicación de solicitud de patente US 2007004715, y C.J. Swain, et al., J. Med. Chem., (1992) 35:1019-1031.
La invención proporciona ventajas técnicas, por ejemplo, los compuestos son novedosos y son eficaces contra la hepatitis C. Además, los compuestos proporcionan ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más mecanismos de acción, unión, eficacia de inhibición, selectividad de la diana, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad.
La invención abarca compuestos de fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y composiciones y procedimientos de tratamiento que usan estos compuestos . Los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central.
Una modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I, o uno de sus estereoisómeros , I en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazolilo, indolilo, 2-indolonilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, tiazolopiridinonilo, tiazolopirazinilo, tiazolopirimidinilo, triazolopiridinilo, triazolopirazinilo, pirrolotriazinilo, 5 , 6-dihidrobenzo [h] quinazolinilo, 5H- cromeno [4 , 3-d] pirimidinilo, 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidinilo, 5,6,7,8- tetrahidroquinazolinilo, 7 , 8 -dihidroquinazolin-5(6H)-onilo, y tetrahidrobenzotiazolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por - alquilo Cj.-4í cicloalquilo C3-7, haloalquilo Ci-4-, alcoxi Ci-4, haloalcoxi Ci-4, cicloalcoxi C3-7, (alquil Ci-4)tio, fenoxi , benciloxi, halo, hidroxi , ciano, (alquil Ci-4) sulfonilo, NR2R3, pirrolidinonilo, metilenodioxi , furilo, tienilo, triazolilo, pirimidinilo, naftilo, (alquil Ci- )amido, CONR2R3, piridilo, fenilo, y bencilo, y donde piridilo, fenilo y bencilo están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4 y NR2R3 ; R2 es hidrógeno, alquilo Ci- , hidroxialquilo Ci-4/ o aminoalquilo Ci- ; R3 es hidrógeno, alquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci- , o aminoalquilo Ci_4; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil Ci-4) piperazinilo, morfolinilo u homopiperidinilo ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad de la invención es un estereoisómero fórmula I de acuerdo con la fórmula la. la Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I o la en la que R1 se selecciona del grupo constituido por dimetilisoxazolilo, (metil) (fenil) isoxazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, tienilpirazolilo, metoxifenilpirazolilo, tiazolilo, bromotiazolilo, cianotiazolilo, metiltiazolilo, dimetiltiazolilo, (metil) (fenil) tiazolilo, isopropiltiazolilo, butiltiazolilo, benciltiazolilo, metoxifenilmetiltiazolilo, feniltiazolilo, clorofeniltiazolilo, metoxifeniltiazolilo, (metoxifenil ) (metil) tiazolilo, piridiniltiazolilo, (fenil) (metil) imidazolilo, metiloxadiazolilo, etiloxadiazolilo, metiltiadiazolilo, fluorofeniltiadiazolilo, furiltiadiazolilo, (dimetilcarboxamida) (metil ) tiazolilo, (pirrolidinilCO) tiazolilo, feniltriazolilo, piridinilo, bromopiridinilo, cloropiridinilo, (cloro) (fluoro) piridinilo, (cloro) (metil) piridinilo, dicloropiridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, (ciano) (metil) piridinilo, (ciano) (dimetil) piridinilo, metoxipiridinilo, (metilpirrolidinil) piridinilo, fenilpiridinilo, metoxipiridinilpiridinilo, piridazinilo, broraopiridazinilo, cloropiridazinilo, metilpiridazinilo, metoxipiridazinilo, metiltiopiridazinilo, pirrolidinilpiridazinilo, pirrolidinonilpiridazinilo, fenilpiridazinilo, piridinilpiridazinilo, metoxipiridinilpiridazinilo, pirimidinilo, (bromo) (isopropil) pirimidinilo, (bromo) (dimetil) pirimidinilo, (bromo) (ciclopropil) pirimidinilo, (bromo) (metoxi) pirimidinilo, (bromo) (fenil) pirimidinilo, (bromo) (piridinil) pirimidinilo, cloropirimidinilo (cloro) (dimetil ) pirimidinilo, (metil) (metoxi) pirimidinilo metilpirimidinilo, etilpirimidiniló (metil) (fenil) pirimidinilo, dimetilpirimidiniló butilpirimidiniló, isopropilpirimidinilo ciclopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo dimetoxipirimidinilo, isopropoxipirimidinilo ciclopentoxipirimidinilo, difluorometoxipirimidinilo trifluoroetoxipirimidinilo, fenoxipirimidinilo metiltiopirimidinilo, fenilpirimidinilo clorofenilpirimidinilo, metilfenilpirimidinilo metoxifenilpirimidinilo, enil) (triazolil ) pirimidinilo piridinilpirimidinilo, metoxipi idinilpirimidinilo metoxipirimidinilpirimidinilo, naftilpirimidiniló pirazinilo, bromopirazinilo, (bromo) (metoxi) pirazinilo, cloropirazinilo, metilpirazinilo dimetilpirazinilo, butilpirazinilo, cianopirazinilo, metoxipirazini isopropoxipirazinilo, trifluorometilpirazinilo y fenilpirazinilo, y dimetiltriazinilo ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I o la en la que R1 se selecciona del grupo constituido por dimetilpiridinoisoxazolilo, benzoxazolilo, clorobenzoxazolilo, fluorofenilbenzoxazolilo, etilfenilbenzoxazolilo, dimetilaminofenilbenzoxazolilo, piridinilbenzoxazolilo, benzotiazolilo, acetamidabenzotiazolilo, bromobenzotiazolilo, clorobenzotiazolilo, (cloro) (metil) benzotiazolilo, (cloro) (metoxi) benzotiazolilo, fluorobenzotiazolilo, difluorobenzotiazolilo, cianobenzotiazolilo, metilbenzotiazolilo, dimetilbenzotiazolilo, (metil) (metoxi) benzotiazolilo, etilbenzotiazolilo, trifluorometilbenzotiazolilo, hidroxibenzotiazolilo, metoxibenzotiazolilo, etoxibenzotiazolilo, isopropoxibenzotiazolilo, trifluorometoxibenzotiazolilo, difluorometoxibenzotiazolilo, dimetoxibenzotiazolilo, morfolinilbenzotiazolilo, (pirrolidinilCO) benzotiazolilo, metilsulfonilbenzotiazolilo, clorotiazolopiridinilo, dimetiltiazolopiridinilo, benciloxitiazolo iridinilo , difluorometoxitiazolopiridinilo, benzotriazolilo, indolonilo, indazolilo, bromoindazolilo, - " cloroindazolilo, fluoroindazolilo, (metil) (metoxi) indazolilo, metoxiindazolilo, trifluorometi1indazolilo, trifluorometoxiindazolilo, difluorometoxiindazolilo, bencimidazolilo, fluorobencimidazolilo, metilbencimidazolilo, (metil) (metoxi) bencimidazolilo, metoxibencimidazolilo, tetrahidrobenzotiazolilo, furopiridinilo, dimetilfuropirimidinilo, - tienopirimidinilo, isopropiltienopirimidinilo, dimetiltienopirimidinilo, clorotriazolopiridinilo, - metiltriazolopiridinilo, trifluorometiltriazolopiridinilo, metoxitriazolopiridinilo, triazolopirazinilo, bromopirrolotriazinilo, dimetilaminotiazolopirimidinilo, tiazolopiazinilo, bromotiazolopiazinilo, metoxitiazolopiazinilo, metiltiotiazolopiazinilo, metoxitiazolopirimidinilo, (metil) (metoxi) tiazolopirimidinilo, " quinolinilo, bromoquinolinilo, fluoroquinolinilo, metilquinolinilo, (metil) (metoxi) quinolinilo, isoquinolinilo, bromoisoquinolinilo, dicloroisoquinolinilo, metilisoquinolinilo, dimetilisoquinolinilo, quinoxalinilo, cloroquinoxalinilo, metilquinoxalinilo, metoxiquinoxalinilo, quinazolinilo, bromoquinazolinilo, naftiridinilo, - · 5,6-dihidrobenzo [h] quinazolinilo, 5H-cromeno [4 , 3 - d] irimidinilo, 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, y 7 , 8-dihidroquinazolin-5 (6H) -onilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I o la en la que R1 se selecciona del grupo constituido por fenilt iazolilo, (cloro) (metil) iridinilo, (bromo) (fenil) pirimidinilo, metoxipirimidinilo, difluorometoxipirimidinilo, difluoroetoxipirimidinilo, ciclopentoxipirimidinilo, (metilfenil) pirimidinilo, (metoxifenil) irimidinilo, bromopirazinilo, cloropirazinilo, metiltiopirazinilo, metoxibenzotiazolilo, etoxibenzotiazolilo, difluorometoxibenzotiazolilo, tiazolopiridinonilo, trifluorometilindazolilo , bencimidazolilo, isoquinoinilo y quinazolinilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I o la en la que R1 se selecciona del grupo constituido por tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, indazolilo, bencimidazolilo, isoquinoinilo y quinazolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalcoxi Ci-4, cicloalcoxi C3_7, (alquil Ci-4)tio, fenoxi, benciloxi, halo, hidroxi, ciano, (alquil Ci-4) sulfonilo, NR2R3, pirrolidinonilo, metilenodioxi , furilo, tienilo, triazolilo, pirimidinilo, naftilo, (alquil C1-4)amido, CONR2R3, piridilo, fenilo y bencilo, y donde piridilo, fenilo y bencilo están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo Ci-4 , haloalcoxi C1 -4 y NR2R3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención es un compuesto o fórmula I o la en la que R1 se selecciona del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolopiridinilo e isoquinoinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo Ci - 4 , cicloalquilo C3 -7 , haloalquilo Ci-4 , alcoxi Ci -4 , haloalcoxi Ci-4 , cicloalcoxi C3- , (alquil Ci-4)tio, fenoxi, benciloxi, halo, hidroxi, ciano, (alquil Ci-4 ) sulfonilo, NR2R3, pirrolidinonilo, metilenodioxi , furilo, tienilo, triazolilo, pirimidinilo, naftilo, (alquil C1-4) amido, CONR2R3, piridilo, fenilo y bencilo y donde piridilo, fenilo y bencilo están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo Ci- , alcoxi Ci-4 > haloalquilo Ci-4 , haloalcoxi Ci -4 y NR2R3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad de la invención es un compuesto o fórmula I o la en la que R1 se selecciona del grupo constituido por piridinil y isoquinoinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo Ci -4 , cicloalquilo C3 - 7 , haloalquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalcoxi Ci-4, cicloalcoxi C3-7, (alquil Ci-4)tio, fenoxi, benciloxi, halo, hidroxi, ciano, (alquil C1-4) sulfonilo, NR2R3, pirrolidinonilo, metilenodioxi , furilo, tienilo, triazolilo, pirimidinilo, naftilo, (alquil Ci-4)amido, CONR2R3, piridilo, fenilo, y bencilo, y donde piridilo, fenilo y bencilo están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalquilo Cx-4, haloalcoxi C1-4 y NR2R3 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad de la invención es un compuesto seleccionado del grupo constituido por o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I en la que Ri se selecciona del grupo constituido por tiazol, tiadiazol, isoxazol, oxazol, pirazol, imidazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, indazol, indol , 2-indolona, benzotiazol, bencimidazol , benzoxazol, benzo (d) isotiazol , benzoisoxazol , isotiazolo- [5, 4-b] iridina, (1,2,4)-triazolo [1 , 5-a] piridina, tiazolo [5 , 4 -b] iridina y tetrahidrobenzotiazol en los que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sust ituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, trifluorometoxi , difluorometoxi , (alquil Ci-4) sulfonilo, furilo, morfolino, metilenodioxi , piridilo, (alquil Ci-4)fenilo, halofenilo, dimetilaminofenilo, (alquil C1-4)amido, -CONR2R3 donde R2 y R3 cada uno de ellos son independientemente, alquilo Ci-4( hidroxi alquilo C1-4, amino alquilo C1- o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son cicloalquilo C3-6; fenilo, fenilo sustituido, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido donde el fenilo sustituido y fenilmetilo sustituido están sustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, trifluorometilo y triflurometoxi ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Para un compuesto de fórmula I o la, el alcance de cualquiera de los casos de sustituyente variable, incluyendo R1, R2, y R3, se puede usar independientemente con el alcance de cualquier otro caso de un sustituyente variable. Como tal, la invención incluye combinaciones de. los diferentes modalidades .
Salvo que se especifique de otra manera, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 4 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 4 carbonos con al menos un doble enlace. "Alquinilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 4 carbonos con al menos un triple enlace. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo a monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados desde monohalo a perhalo. Los términos con un resto hidrocarburo (por ejemplo, alcoxi) incluyen isómeros lineales y ramificados para la parte hidrocarburo. Los términos entre paréntesis y multiparéntesis pretenden .. clarificar., las relaciones de unión para los expertos en la técnica. Por ejemplo, un término tal como ((R)alquilo) significa un sustituyente alquilo sustituido además con el sustituyente R.
La invención incluye todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen de manera significativa a la actividad o toxicidad fisiológica de los compuestos y como tal funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales se pueden preparar de acuerdo con las técnicas orgánicas comunes que emplean reactivos comercialmente disponibles. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato-, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina , litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Algunos de los compuestos de la invención existen en formas estereoisoméricas . La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos que incluyen enantiómeros y diastereoisómeros . Los procedimientos de preparación y separación de estereoisómeros se conocen en la técnica .
La invención incluye todas las formas tautomeras de los compuestos. Un ejemplo de un par tautómero se muestra a continuación.
Procedimientos de síntesis Los compuestos se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica que incluyen los descritos más adelante y que incluyen variaciones dentro de la técnica. Algunos reactivos e intermedios se conocen en la técnica. Otros reactivos e intermedios se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica usando materiales fácilmente disponibles. Las variables (por ejemplo, sustituyentes numerados "R" ) usadas para describir la síntesis de los compuestos pretenden solamente ilustrar cómo preparar los compuestos y no se han de confundir con las variables usadas en las reivindicaciones o en otras secciones de la memoria descriptiva. Los siguientes procedimientos tienen propósitos ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Alguno de los compuestos se puede preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuadas para las transformaciones que se están efectuando. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en varias partes de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes por los "expertos en la técnica y se deben usar después procedimientos alternativos.
Las abreviaturas usadas en los esquemas de reacción en general siguen las convenciones usadas en la técnica. Las abreviaturas químicas usadas en la memoria descriptiva y ejemplos se definen como sigue: "NaHMDS" para bis (trimetilsilil) amida de sodio; "DMF" para N,N-dimetilformamida; "MeOH" para metanol; "NBS" para N-bromosuccinimida; "Ar" para arilo; "TFA" para ácido trifluoroacético; "LAH" para hidruro de litio y aluminio; "BOC", "DMSO" para dimetilsulfóxido; "h" para horas; "t a" para temperatura ambiente, "t r" para tiempo de retención; "min" para minutos; "EtOAc" para acetato de etilo; "THF" para tetrahidrofurano; "EDTA" para ácido etilendiaminatetraacético; "Et20" para éter dietílico; "DMAP" para 4 -dimetilaminopiridina ; "DCE" para 1 , 2 -dicloroetano ; "ACN" para acetonitrilo; "DME" para 1, 2-dimetoxietano; "HOBt" para 1-hidroxibenzotriazol hidrato; "DIEA" para diisopropiletilamina, "Nf" para CF3 (CF2) 3S02- ; y "TMOF" para ortoformiato de trimetilo.
Las abreviaturas que se usan en el presente documento, se definen como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "1" para litro o litros, "mi" para mililitro o mililitros, "µ?" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "t a" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc . " para concentrado, "sat" o "sat'd " para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "MS" o "Mass Spec" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopia de masas de ionización por electropulverización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para espectrometría de masas de cromatografía líquida, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tic" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "^H" para protón, "a" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuartete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "ß" , "R" , "S", "E" , y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para los expertos en la técnica.
Esquema de reacción la Ib Los compuestos de Fórmula I se preparan como se ilustra en el Esquema de reacción 1. La cetona de Fórmula III ( 3 -quinucl idona) se muestra, está disponible comercialmente , o se puede preparar por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. La cetona se puede convertir en la cianohidrina correspondiente de Fórmula IV por reacción con cianuro sódico o potásico más un ácido. El compuesto de Fórmula IV se puede reducir al correspondiente compuesto de amino-metilo (complejo de borano) de Fórmula V por reacción con complejo de borano/tetrahidrofurano.
El compuesto de Fórmula V se puede hacer reaccionar con i sot ioc ianatos de heteroarilo directamente en un disolvente inerte para dar las tioureas de Fórmula VI. De forma alternativa, la heteroari lamina se puede hacer reaccionar con t iocarboni 1 - di imidazol para dar una especie activada que se puede usar sin aislamiento para convertir el compuesto de Fórmula V al compuesto de Fórmula VI . La heteroarilamina se puede preparar por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
La tiourea de Fórmula VI se puede ciclar usando, por ejemplo, di - i soprop i 1 carbodi imida para dar el oxazolina de Fórmula VII que se puede desproteger por tratamiento con ácido para dar el producto racémico final de Fórmula I. El compuesto de Fórmula I se puede resolver en compuestos enant ioméricos puros de Fórmula la y Fórmula Ib por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía quiral.
Esquema de reacción 2. la lia De forma alternativa, el grupo amino libre de la quinuclidina de Fórmula V se puede bloquear con, por ejemplo, carbobenciloxi-cloruro ("CBZ-Cl") para dar el compuesto de Fórmula VIII como se ilustra en el Esquema de reacción 2.
El compuesto racémico de Fórmula VIII se puede resolver en sus enantiómeros , Fórmula IX y Fórmula X por, por ejemplo, cromatografía quiral. Cualquiera del compuesto de Fórmula IX o Fórmula X, y preferiblemente el compuesto de Fórmula X, se pueden llevar como se muestran al Esquema de reacción 2.
El grupo borano en el compuesto de Fórmula X se puede retirar, por ejemplo, por tratamiento con ácido clorhídrico diluido y el grupo carbobenciloxi se puede retirar, por ejemplo, por hidrogenación catalítica para dar la quinuclidina amina quiral de Fórmula XI. De igual modo al Esquema de reacción 1, la sal de amina de Fórmula XI se puede hacer reaccionar con isotiocianatos para dar la tiourea de Fórmula Vía, que se puede hacer reaccionar con dialquil, carbodiimidas o tioureas mixtas (como de la reacción de tiocarbonildiimidazol ) para dar los compuestos de oxazolina quinuclidina quirales de Fórmula la y su tautómero, Fórmula lia. squema de reacción XII De forma alternativa, el grupo borano de V se puede retirar con ácido clorhídrico para dar sal diclorhidrato XII, que se puede hacer reaccionar en presencia de base con un isot iocianato para dar la tiourea XIII intermedio, que se puede ciclar entonces como en los Esquemas de Reacción 1-2 para dar I. También se puede preparar XII por otros procedimientos, como los que se referencian en la patente de Estados Unidos n° 5.137.895 (8/11/1992) .
Esquema de reacción 3.
XIV I 'a Además, las aminas (hetero) aromáticas se pueden hacer reaccionar con disulfuro de carbono, hidróxido sódico y yoduro de metilo para dar los carbonimidoditioatos XIV intermedios. Estos se hacen reaccionar con diclorhidrato XI en presencia de base para eliminar dos moles de metanotiol y generar los productos deseados la directamente.
Procedimientos biológicos I) Unión del receptor nicotínico de acetilcolina <x7 Se prepararon membranas para unión usando células HEK293 que expresan de manera estable el receptor nicotínico de acetilcolina al de rata (a7 nACr de rata) . Se homogeneizaron las células a 4°C en amortiguador de lisis hipotónico que consta de Tris 10 mM (pH 7,4), EDTA 5 mM e inhibidores de proteasa y se centrifugaron a 32000 x g durante 20 minutos. El sedimento se lavó una vez en amortiguador de lavado de membrana que consta de Tris 50 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM e inhibidores de proteasa y se centrif garon a 32000 x g durante 20 minutos. Después este sedimento se volvió a suspender en amortiguador de ensayo que consiste en KH2P04 50 mM (pH 7,4 a 25°C) , EDTA 1 mM, Tritón X 100 al 0,005% 100 y 0,1% (v/v) de Cóctel Inhibidor de Proteasa de Sigma. Se congelaron después alícuotas en hielo seco/etanol y se mantuvieron a -80°C hasta el día del ensayo. II) Un ensayo basado en fluorescencia, sensible a Ca2+, para la función de los canales de los receptores nicotínicos de acetilcolina a7 en células de mamífero ("FLIPR") Sumario : Se evalúan compuestos de plomo para determinar la actividad agonista en los subtipos a-7, a3ß4, a4aß2 y a?ß?d?e de los canales de iones del receptor ACh nicotínico expresado en células HEK 293 de mamífero. Se determinan los valores de potencia agonista y eficacia a partir de las mediciones de entrada de Ca2+ de fluorescencia cinética realizadas usando un FLIPR (Lector de Placas de Imagen por Fluorescencia) de 384 pocilios. La utilidad de los indicadores de fluorescencia para medir los cambios en las concentraciones de cationes divalentes intracelulares , particularmente Ca2+, para los propósitos de descubrimiento de fármacos está bien documentado (Rudiger, R., et al . , Nature Reviews, 2003, 4: 579 - 586; González J.E., et al., Receptors and Channels, 2002, 8: 283 - 295). En este ensayo, líneas celulares HEK que expresan el canal sembradas en placas de ensayo de 384 pocilios se cargan con un colorante indicador de Ca2+ fluorescente que penetra en las membranas, cuya emisión verde a 510 nm se incrementa en respuesta a la elevación de la concentración de Ca2+ intracelular . La fluorescencia basal a partir de las células se controla en tiempo real, seguido de la adición intensa de los compuestos de ensayo. Si el compuesto es un agonista en cualquiera de los canales de catión no selectivos, los últimos se abren y permiten el movimiento de los iones Ca2+ extracelulares en el citoplasma de la célula, donde se unen al colorante indicador de Ca2+, y producen un incremento en la señal de salida de fluorescencia, que se detecta mediante una cámara de formación de imágenes CCD refrigerada.
Materiales y Procedimientos: Reactivos: El éster acetometoxi (AM) del colorante indicador de Ca2+ Fluo-4 se obtuvo de InVitrogen, (Carlsbad, CA) . Acetilcolina y todos los constituyentes de amortiguador se compraron en Sigma Chemical Company, St . Louis, MO . G418 y el Medio Mínimo Esencial se compraron en InVitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA. Suero Bovino Fetal se compró en (InVitrogen, Carlsbad, CA) .
Cultivo de células: Se hicieron crecer células HEK-293 en Medio Mínimo Esencial que contenía 10% (v/v) de suero bovino fetal a 37° C en un incubador de C02 al 5%. „ Las células HEK-293 que expresan de manera estable los canales de ion se hicieron crecer en el mismo medio con la adición de 500 g/ml G418.
Ensayos de flujo de Ca2+ de los canales Ca2+ expresados en células HEK-293: Células HEK-293 que expresan los canales de ion de interés se sembraron en placas de 384 pocilios, de pared negra, de fondo transparente, recubiertas con poli-D-lisina a una densidad de ~ 20.000 células/pocilio en 20 µ? de Medio Mínimo Esencial que contiene 10% (v/v) de suero bovino fetal y se incubaron durante 2 días a 29° C en un incubador de C02 al 5%. Antes del ensayo, las células se cargaron con éter Fluo-4 AM. La carga de células se llevó a cabo retirando el medio de cultivo y reemplazándolo con 30 µ?/pocillo del éster AM del colorante (5 µ?) mezclado con Solución Salina Equilibrada de Hanks (n° 14175-095) que contiene HEPES 20mM, 2,5 mM de probenecid, CaCl20,5 mM, MgCl2 1 mM y 10 µ? de atropina. Se dejó que la carga del colorante procediera durante 90 minutos a temperatura ambiente momento en el que la solución de la carga del tinte se retiró y se reemplazó con 40 µ?/pocillo de amortiguador Hanks. Las células cargadas con colorante se cargaron sobre FLIPR384 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Se excitó el colorante Fluo-4 usando la línea de 488 nm de un láser de argón. Se filtró la emisión usando un filtro de paso banda de 540 +/-30 nm. Para la evaluación de los efectos de los compuestos de ensayo que usa el ensayo de flujo de Ca2+, los compuestos a ensayar se proporcionaron en placas listas para ensayo. Para las células que expresan del ion del receptor nicotínico, se iniciaron los ensayos mediante la adición de 20 µ?/pocillo de amortiguador de Hanks que contenía los compuestos de ensayo. Para todos los ensayos, se recogieron los datos a 1 Hz durante 10 segundos (estado inicial) , momento en el que se añadieron los amortiguadores de estímulo que contenían el compuesto, y se recogieron mediciones adicionales a 0,33Hz durante 3 min.
Análisis de datos: La validez estadística de los ensayos de flujo de Ca2+ del receptor nicotínico se determina a partir de los pocilios blancos y totales. Los pocilios totales definen la activación del canal máximo para cada placa de ensayo del compuesto (Dosis de eficacia Máxima de acetilcolina) , y los pocilios blancos que contenían DMSO coincidente solamente definen la activación del canal cero. Los archivos de datos de unidades de fluorescencia brutas generados en el lector de placas FLIPR se exportan automáticamente y se procesan mediante herramientas de análisis de datos locales. Los datos de activación en porcentaje reducidos para cada concentración del compuesto de ensayo se ajustan usando el motor de ajuste MatiQ (ID Business Solutions Limited, Surrey, Reino Unido) . Se analizaron los datos mediante ajuste de amplitudes máximas de cambio en fluorescencia, para flujo de Ca2+ para una condición dada del compuesto de ensayo. Potencias (valores de CE50) de los compuestos se calculan a partir de tres pocilios de ensayo a partir de un CRC de veinte puntos. Los valores de la eficacia del compuesto de ensayo (valores Ymax) se expresan con relación a una respuesta máxima a acetilcolina en los pocilios totales.
III) Ensayo de cuantif icación de Fos : Ratas Wistar macho se tratan con fármaco (1 - 10 mg/kg) o vehículo (2 ml/kg, se) . Dos horas después de los tratamientos, las ratas se decapitan rápidamente y se aislan las regiones del cerebro discretas de interés sobre hielo y se pesan y se ul t racongelan con nitrógeno líquido y se almacenan a -80 °C. El procesamiento posterior del tejido del cerebro para determinar los extractos nucleares así como para la cuant i f i cae ión Fos están de acuerdo con el protocolo prescrito por un kit de detección de quimiolumini scenc ia basado en ELISA (n° de catálogo 89860, kit EZ-detect c-Fos Trans , Pierce Biot echnology Inc., Rockford, IL) .
IV) Ensayo de Fijación - Desplazamiento interrumpido de MK-801 en ratas: Este ensayo usa una modificación del protocolo descrito por Stefani et al . (Behavi ora 1 Neuroscience , 2003, 117 : 728 - 737) . Los compuestos de ensayo se evalúan para determinar su capacidad de invertir un déficit del comportamiento inducido por MK - 801 (0,03 mg/kg, i.p., dosis única) en este ensayo .
La actividad de compuestos específicos descritos en la presente memoria y ensayados en el ensayo (II) anteriores se proporciona en la Tabla 1.
- Tabla 1.
FLIPR FLIPR Ejemplo CC7-HI GC7-HI Ri Número (CE50 , (CE50 , nM) nM) 118 + 119 +++ 120 875 ++ N^N 121 + 122 +++ 123 + N=N 124 + 125 17 +++ 126 +++ Actividad basada en valores de CE50 nM: +++ = c 100 nM ++ = 100 - 1000 nM + = 1000 - 100000 nM b NE = No ensayado NA = No activo (> 1000000 nM) Composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento Los compuestos de fórmula I se unen a alfa 7 y pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos afectivos y trastornos neurodegenerativos. Por tanto, otra modalidad de la invención es una composición que comprende un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos o trastornos neurodegenerativos .
Otra modalidad de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia o enfermedad de Alzheimer .
Otra modalidad de la invención es un procedimiento para tratar trastornos afectivos o trastornos neurodegenerativos que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I .
Otra modalidad de la invención es un procedimiento para tratar esquizofrenia o enfermedad de Alzheimer que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Otra modalidad de la invención es un procedimiento para tratar esquizofrenia que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Otra modalidad de la invención es un procedimiento para tratar enfermedad de Alzheimer que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
"Paciente" significa una persona adecuada para terapia tal como se entiende por los expertos en el campo de los trastornos afectivos y trastornos neurodegenerativos.
"Tratamiento," "terapia," y términos relacionados se usan tal como se entiende por los expertos en el campo de los trastornos afectivos y trastornos neurodegenerativos.
Los compuestos de esta invención se administran por lo general como composiciones farmacéuticas compuestas por una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable y puede contener excipientes convencionales. Vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos vehículos conocidos de forma convencional que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas sólidas y líquidas comunes incluyendo por ejemplo, cápsulas, comprimidos, tabletas y polvos, así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se preparan usando técnicas de formulación convencionales y por lo general para las composiciones se usan excipientes convencionales (tales como ligantes y humectantes) y vehículos (tales como agua y alcoholes) . Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17a edición, 1985.
Las composiciones sólidas se formulan normalmente en unidades de dosis y se prefieren composiciones que proporcionan de aproximadamente 1 a 1000 mg de ingrediente activo por dosis. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg . Por lo general, estarán presentes otros agentes en un intervalo de unidades similar a agentes de la clase usados clínicamente. De forma típica, esto es 0,25-1000 mg/unidad.
Normalmente las composiciones líquidas se usan en intervalos de unidades de dosis. Por lo general, la composición líquida estará en un intervalo de dosis unitaria de 1-100 mg/ml . Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. En general estarán presentes otros agentes en un intervalo de unidades similar a agentes de la clase usados clínicamente. De forma típica, esto es 1-100 mg/ml.
La invención abarca todos los modos convencionales de administración; se prefieren los procedimientos oral y parenteral. Por lo general la pauta de dosificación será similar a otros agentes usados clínicamente. De forma típica la dosis diaria será de 1-100 mg/kg de peso corporal al día. En general, por vía oral se requiere más compuesto y menos por vía parenteral . La pauta de dosificación específica se determinará, no obstante, por el médico usando el criterio médico habitual.
Los espectros de RMN de 1H se ejecutaron en un aparato Bruker 500, 400 o 300 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en ppm (d) con referencia a tetrametilsilano (5=0,0). Todas las evaporaciones se llevaron a cabo a presión reducida. A no ser que se indique de otro modo, los análisis de LC/MS se llevaron a cabo en un aparato Shimadzu usando una columna de fase inversa Phenomenex-Luna de 4,6x50 mm S 10 que emplea un caudal de 4 ml/min usando gradiente de TFA al 0,1% en metanol/agua [0-100% en 3 min, con 4 min de ejecución] y un detector UV ajustado a 220 nm o una columna de fase inversa Gemini C18 de 4,6x50 mm 5u que emplea un caudal de 5 ml/min usando un gradiente de acetato amónico 10 mM acetonitrilo/agua [5-95% en 3 min, con 4 min de ejecución] y un detector UV ajustado a 220 nm (espectrometría de masas de ion negativo) . A no ser que se indique de otro modo, la purificación se podía realizar por columna C-18 preparativa empleando gradientes de metanol-agua que contenían 0,1% de ácido trifluoracético (TFA) y usando un Sistema de cromatografía líquida de alta resolución preparativa Shimadzu que emplea una columna S5 XTERRA de 30x100 mm a 40 ml/min de caudal con un gradiente de 12 minutos .
EJEMPLO 1 N- (benzo [d] lazol -2-11) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (Benzo [d] tlazol -2-11) - 1H- i idazol -1 -carbotioamida A benzo [d] tiazol-2-amina (20 g, 133 mmol) en acetonitrilo (300 mi) se añadió 1,1'- tiocarbonildiimidazol (30,8 g, 173 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo (2 x 50 mi) . El polvo amarillo se secó en un horno de vacío (40 °C) durante 2 horas. El producto, N- (benzo [d] tiazol-2-il) - 1H-imidazol-l-carbotioamida (28,9 g, 111 mmol), se llevó directamente a la etapa siguiente sin purificación posterior.
Etapa B: (3 - ( (3 -Benzo [d] tlazol-2- iltioureldo) metll ) -3 - hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (benzo [d] tiazol-2-il) - 1H-imidazol-l-carbotioamida (9,2 g, 35 mmol) en ?,?-dimetilforttiamida (100 mi) se añadió (3-(aminometil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (6,0 g, 35 mmol) que se sintetizó de acuerdo con Swain C.J., et. al., J. Med. Cem. , 35:1019-1031 (1992). La reacción se agitó a 65 °C durante 15 horas. La reacción se enfrió y se concentró proporcionando el producto bruto. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50-100%/hexanos) proporcionando las primeras manchas/fracciones detectadas por TLC como producto. Las fracciones se reunieron y concentraron proporcionando (3- ( (3-benzo [d] tiazol-2-iltioureido)metil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (10,6 g, 29,1 mmol, 83 % de rendimiento) como un polvo blanquecino. R N de ? (500 MHz, DMSO-de) d ppm 11,88 (s, 1 H) , 10,30 (s, 1 H) , 7,94 (d, J=7,63 Hz, 1 H) , 7,55 - 7,74 (m, 1 H) , 7,37 - 7,53 (m, J-=7,32, 7,32 Hz, 1 H) , 7,16 -7,37 (m, J=7,63, 7,63 Hz, 1 H) , 5,39 (s, 1 H) , 3,85 (d, 2 H) , 2,65 -3,08 (m, 6 H), 1,99 - 2,22 (m, 1 H) , 1,79 - 1,97 (m, 2 H) , 1,66 - 1,79 (m, 1 H) , 1,08 - 1,63 (m, 4 H) . MS (LC/MS) T. R. = 3,40; [M+H]+ = 363,1 Etapa C: (2- (Benzo [d] iazol-2-ilamino) -4H-1 · - amoniospiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' - il) trihidroborato A (3 - ( (3-benzo [d] tiazol-2-iltioureido) met i 1 ) - 3 -hidroxi-1- amoniobi ciclo [2.2.2] octan-1-il ) t rihidroborato (10,6 g, 29,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 mi) se añadió ?,?'-di i soprop i lcarbodi imida (11,4 mi, 72,8 mmol) . La reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se concentró proporcionando un residuo bruto. Se añadió una pequeña cantidad de acetato de etilo (20 mi) y la suspensión se sometió a ultrasonidos. Los sólidos se filtraron y se lavaron con pequeñas porciones de acetato de etilo (2 x 10 mi) . Los sólidos se secaron en un horno de vacío (80 °C) proporcionando ( 2 - (benzó [d] t iazol - 2 - i lamino ) - 4H-1 ' -amoniospiro [ oxazol -5,3'-biciclo[2.2.2] octano] -11 -i 1 ) t rihidroborato (6,83 g, 20,8 mmol, 72 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,09 (s ancho, 1 H) 7,81 (d, J=7,63 Hz , 1 H) 7,63 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,30 - 7,40 (m, 1 H) 7,15 - 7,24 (m, 1 H) 3,88 (d, J= 10 , 38 Hz , 1 H) 3,77 (d, J=10,38 Hz, 1 H) 3,25 - 3,37 (m, 1 H) 3,17 (dd, J=14,95, 1,83 Hz, 1 H) 2,99 - 3,10 (m, 1 H) 2,79 -2,98 (m, 3 H) 2,27 (s ancho, 1 H) 1,98 - 2,11 (m, 1 H) 1,71 - 1,88 (m, 3 H) 1,45 (s ancho, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,44; [M+H-BH3]+ = 315,1.
Etapa D: N- (Benzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A (2- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) -4H-11 -amoniospiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il) trihidroborato (6,6 g, 20,1 mmol) en acetona (9 mi) se añadió HC1 3M (50,3 mi, 151 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se completó por TLC (mancha inferior) . Se añadió acetato de etilo y se separó entonces la fase acuosa. La fase acuosa se neutralizó con hidróxido sódico 1N. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mi) . Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron al vacío proporcionando un polvo blanco. Se añadió al polvo una pequeña cantidad de acetato de etilo (20 mi) . Los sólidos se sometieron a ultrasonidos y se filtraron proporcionando N- (benzo [d] ti zol-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina racémica (5,13 g, 16,3 mmol, 81 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de XH (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 9,02 (s ancho, 1 H) 7,79 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=7,63 Hz, 1 H).7,29 - 7,38 (m, 1 H) 7,15 - 7,22 (m, 1 H) 3,90 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 3,65 (d, .7=10,07 Hz , 1 H) 2,98 - 3,10 (m, 2 H) 2,73 - 2,88 (m, 2 H) 2,67 (t, J=7,78 Hz , 2 H) 2,07 (s ancho, 1 H) 1,93 (s ancho, l.H.) 1,42 - 1,67 (m, 3 H) . S (LC/MS) T. R. = 1,15; [M+H] + = 315,3.
Los enantiómeros se separaron usando una columna a Chiralpak AD-H (3x25 cm, 5 uM) con una fase móvil constituida por C02/ (metanol/ACN/DEA = 70/30/0,1 (v/v/v) ) = 77/23. La longitud de onda se fijó a 300 nM. Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna fue (S) -N- (benzo [d]tiazol-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (1,45 g, 4,61 mmol , 29,4 % de rendimiento), (la; isómero S) : RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,03 (s ancho, 1 H) 7,78 (d, J=7,05 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 7,27 - 7,37 (m, 1 H) 7,11 - 7,23 (m, 1 H) 3,89 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 3,64 (d, .7=10,07 Hz , 1 H) 2,96 -3,09 (m, 2 H) 2,71 - 2,88 (m, 2 H) 2,66 (t, J=7,81 Hz , 2 H) 2,02 - 2,11 (m, 1 H) 1,85 - 1,97 (m, 1 H) 1,41 - 1,65 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,15; [M+H] + = 315,3. Rotación óptica (1,23 mg/ml, DMSO) = +5,20°. El segundo pico fue (R) -N- (benzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (1,21 g, 3,85 mmol, 24,5 % de rendimiento) . (Ib; isómero R) : RMN de 2H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,02 (s ancho, 1 H) 7,79 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,33 (t, J=7,63 Hz , 1 H) 7,18 (t, J"=7,48 Hz , 1 H) 3,90 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 3,65 (d, J=10,07 Hz , 1 H) 2,98 - 3,10 (m, 2 H) 2,73 - 2,87 (m, 2 H) 2,67 (t, J=7,63 Hz , 2 H) 2,08 (s ancho, 1 H) 1,93 (s ancho, 1 H) 1,42 - 1,67 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,15; [M+H] + = 315,3; Rotación óptica (3,9 mg/ml, DMSO) = -3,92°.
EJEMPLO 2 N- (5-Metoxitiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol - 5,3' -biciclo [2.2.2]octan] -2 -amina Etapa A: 5-Metoxitiazolo [5, 4-b]piridin-2 -amina En un matraz de tres bocas de 500 mi equipado con un agitador mecánico, embudo de adición y termómetro, se añadió ácido acético (100 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron a la mezcla de reacción tiocianato potásico (40 g, 412 mmol) y 6-metoxipiridin-3-amina (6,2 g, 49,9 mmol) . La reacción se enfrió en un baño de hielo-sal hasta que la temperatura de reacción alcanzó <0 °C. Se añadió gota a gota durante 2 horas a una velocidad que mantenía la temperatura de reacción <0 °C una solución de bromo (8 mi, 156 mmol) en ácido acético (30,0 mi). Se requirió agitación mecánica. Después de completar la adición, se dejó agitar la mezcla y se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Se añadió entonces agua (30 mi) y la mezcla se calentó hasta 85 °C en un baño de- aceite. Esta mezcla se filtró entonces mientras estaba todavía caliente. La torta de filtro naranja se devolvió al matraz de reacción, y se añadieron otros 50 mi de ácido acético. La mezcla de calentó de nuevo hasta 85 °C, y luego se filtró mientras estaba todavía caliente una vez más. Los filtrados reunidos se enfriaron en un baño de hielo y se neutralizó hasta pH 8 con hidróxido amónico concentrado. Un precipitado púrpura formado que se que se recogió por filtración proporcionó 5 g de material bruto. Este material bruto se recristalizó en metanol (40 mi) proporcionando 5 -metoxitiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -amina (3 g, 16,55 mmol, 33,1 % de rendimiento) como cristales púrpura. RM de XH (300 MHz, DMSO-dff) d ppm 7,60 (1 H, d, J=8,42 Hz) , 7,41 (2 H, s) , 6,67 (1 H, d, J=8,78 Hz) , 3, 81 (3 H, s) .
Etapa B: (3 -Hidroxi-3 - ( (3 - (5-metoxitiazolo [5 , 4 -b]piridin-2 -il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1 -il) trihidroborato Se dividió 5 -metoxitiazolo [5 , 4-b] piridin-2-amina (2,4g, 13,24 mmol) en 5 viales con tapa a rosca de 20 mi. Se añadió a cada vial acetonitrilo (10 mi) y tiocarbonil diimidazol (600 mg) . Todos los viales se calentaron a 60 °C durante la noche. Los viales de reacción se combinaron y concentraron proporcionando N- (5-metoxitiazolo [5, 4-b] iridin-2-il) -1H-imidazol-l-carbotioamida producto bruto.
Este producto bruto se suspendió en N, -dimetilformamida (50ml) y se añadió entonces (3- (aminometil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (2,7g, 15,88 mmol) . La reacción se calentó a 70 °C durante 4 horas. La LC/MS mostró conversión básicamente completa. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua. El producto se extrajo primero con tolueno, y luego con cloroformo. Los orgánicos se reunieron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando material bruto. Este material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo de 20-100%-hexano) . Las fracciones de producto se recogieron y se concentraron al vacío proporcionando (3-hidroxi-3- ( (3- (5-metoxitiazolo [5,4-b] piridin-2-il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato (1,36 g, 3,46 mmol, 26,1 % de rendimiento) . La R de 1H mostró una relación molar 1:0,55 de (3-hidroxi-3- ( (3- (5-metoxitiazolo [5 , 4-b] iridin-2 -il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (1,36 g, 3,46 mmol, 26,1 % de rendimiento) a 5-metoxitiazolo [5 , 4-b] iridin-2-amina (,34 g, 1,876 mmol, 14,17 % de rendimiento) . La mezcla se llevó directamente a 1 etapa siguiente sin purificación posterior. MS (LC/MS) T. R = 3,23; [ +H]+ = 392,1.
Etapa C: (2- (5-Metoxi-3a, 7a-dihidrotiazolo [5 , 4-b]piridin-2 ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano]¦ 11 -il) trihidroborato A (3-hidroxi-3 - ( (3- (5 -metoxitiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato (1,7 g, 3,46 mmol) en N, -dimetilformamida (10 mi) se añadió N, N 1 -diisopropilcarbodiimida (1,89 mi, 12,10 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió y luego se vertió en agua. El producto se extrajo con tolueno y cloroformo. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando material bruto. Este material sólido se trituró con éter. Los sólidos se filtraron entonces y se secaron proporcionando (2- (5-metoxi-3a, 7a-dihidrotiazolo [5 , 4-b] piridin-2 - ilamino) -4H-11 -amoniospiro [oxazol-5, 31 -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato (700 mg, 1,94 mmol, 56,0 % de rendimiento). RMN de H (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,98 (1 H, s) , 7,86 (1 H, d, J=8,78 Hz) , 6,81 (1 H, d, J=8,42 Hz) , 3,87 (3 H, s) , 3,83 (1 H, s) , 3,68 - 3,78 (1 H, m) , 3,31 (1 H, s) , 3,15 - 3,29 (1 H, m) , 2,78 - 3,14 (4 H, m) , 2,26 (1 H, s ancho), 2,04,(1 H, s ancho), 1,63 - 1,89 (3 H, m) .
Etapa D: N- (5-Metoxitiazolo [5 , 4 -b]piridin-2 -il ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina A (2- (5-metoxitiazolo [5 , 4-b] iridin-2 - ilamino) -4H-11 -amoniospiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il) trihidroborato (780 mg, 2,17 mmol) en acetona (10 ml) se añadió HC1 3M (10 ml, 329 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron cloroformo y agua y se separó entonces la fase acuosa. La fase acuosa se neutralizó con bicarbonato sódico. El producto se extrajo con cloroformo (2x) . Los orgánicos se reunieron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando N- (5-metoxitiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina racémica (588 mg, 1,70 mmol, 78 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,90 (1 H, s ancho), 7,82 - 7,86 (1 H, m) , 6,80 (1 H, d, J=8,85 Hz) , 3,84 - 3,89 (4 H, m) , 3,61 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,03 (2 H, d, J=5,19 Hz) , 2,73 - 2,86 (2 H, m) , 2,66 (2 H, t, J=7,78 Hz), 2,07 (1 H, s ancho), 1,92 (1 H, s ancho), 1,45 - 1,65 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,29; [M+H] + = 346,1.
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralpak AD-H (30 x 250mm, 5pm) con una fase móvil constituida por 35% de metanol (0,1% de DEA) en C02. La longitud de onda se fijó a 300 nM. Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna fue (S)-N-(5-metoxitiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (212 mg, 0,61 mmol, 36,1 % de rendimiento) . (2a; isómero S) : RMN de XH (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,89 (1 H, s ancho), 7,84 (1 H, d, J=8,85 Hz) , 6,77 -6,82 (1 H, m) , 3,84 - 3,89 (4 H, m) , 3,61 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,03 (2 H, d, .7=5,19 Hz) , 2,74 - 2,86 (2 H, m) , 2,66 (2 H, t, J=7,63 Hz) , 2,06 (1 H, s ancho), 1,92 (1 H, s ancho), I, 44 - 1,65 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,47; [M+H] + = 346,2. Rotación óptica (3,57 mg/ml, DMSO) = -2,58°. El segundo pico fue (R) -N- (5-metoxitiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 ,3'-biciclo[2.2.2] octan] -2-amina (242 mg, 0,70 mmol, 41,2 % de rendimiento). (2b; isómero R) : RMN de ? (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,89 (1 H, s ancho), 7,84 (1 H, d, J=8,85 Hz), 6,79 (1 H, d, J=8,55 Hz), 3,82 - 3,90 (4 H, m) , 3,61 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,03 (2 H, d, J=5,49 Hz) , 2,74 - 2,86 (2 H, m) , 2,66 (2 H, t, J=7,78 Hz) , 2,06 (1 H, s ancho), 1,92 (1 H, s ancho), 1,42 - 1,67 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,30; [M+H]+ = 346,2. Rotación óptica (3,29 mg/ml , D SO) = +2,43°.
EJEMPLO 3 (2- (5H-1 ' -Azaspiro [oxazol-4 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -2- ilamina) benzo [d] tiazol-6-il) pirrolidin-l-il) metanona Etapa A: 6- (pirrolidin-1-carbonil) benzo [d] tlazol -2- ilcarbamato de tere-butilo En un matraz de 250 mi se añadió ácido 2 - (terc-butoxicarbonil-amino) benzo [d] tiazol - 6 - carboxí 1 ico (1,0 g, 3,4 mmol) y pirrolidina (0,559 mi, 6,8 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) . A esta solución se añadió EDC (1,3 g, 6,8 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (1,041 g, 6,8 mmol) y base de Hunig (2,37 mi, 13,59 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. A continuación la reacción se vertió en agua y diclorometano . El agua se extrajo tres veces con diclorometano y las fases orgánicas se. reunieron y concentraron. El residuo se suspendió en una pequeña cantidad de diclorometano y precipitó con éter dietílico/hexanos . El matraz se colocó en el congelador durante 1 hora y se filtró. El precipitado blanco se recogió proporcionando 6- (pirrolidin-l-carbonil)benzo [d] tiazol-2-ilcarbamato de tere-butilo (1,09 g, 3,14 mmol , 92 % de rendimiento). RMN de XH (500 MHz, DMSO-dff) d ppm 11,95 (s, 1 H) , 8,14 (s, 1 H) , 7,61 - 7,77 (m, J=8,39, 1,98 Hz, 1 H) , 7,46 - 7,63 (m, 1 H) , 3,39 - 3,63 (m, 4 H) , 1,74 - 2,00 (m, 4 H) , 1,45 - 1,62 (m, 9 H) . MS (LC/MS) T. R. = 3,40; [M+H] + = 363 , 1.
Etapa B: (2 -Aminobenzo [d] tiazol - 6-il ) (pirrolidin-1 - il ) metona Se disolvió 6 - (pirrol idin- 1 - carbonil ) benzo [d] tiazol -2 - ilearbamato de tere-butilo (1,09 g, 3,14 mmol) en diclorometano (10 mi) y TFA (3 mi, 38,9 mmol) y la reacción se agitó a 25 °C durante la noche. La reacción se vertió en un embudo de separación y se neutralizó cuidadosamente con bicarbonato sódico. El líquido se extrajo 3 veces con cloroformo/metanol (4:1). Las fases orgánicas se concentraron hasta un residuo blanco y se trituraron con éter dietílico. El precipitado se recogió proporcionando ( 2 -aminobenzo [d] tiazol - 6 - il ) (pirrol idin- 1 - il)metona (0,497 g, 2,0 mmol, 64 %). RMN de H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 7,86 (d, J=l,51 Hz, 1 H) , 7,65 (s, 2 H) , 7,35 - 7,46 (m, 1 H) , 7,26 - 7,35 (m, 1 H) , 3,41 - 3,57 (m, 4 H) , 1,64 - 1,97 (m, 4 H) . MS (LC/ S) T. R. = 1,39; [M+H]+ = 248,1.
Etapa C: (2- (5H-1' -Azaspiro [oxazol-4 , 3 ' - bi ciclo [2.2.2] octano] - 2 - ilamina) benzo [d] tiazol - 6 - il) pirrolidin-l-il) metanona j,- (2- (5H-1' -Azaspiro [oxazol-4 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -2- ilamina) benzo- [d] tiazol-6-il) pirrolidin-l-il) metanona se preparó siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 1, Etapas A-D y usando (2 -aminobenzo [d] tiazol-6-il) (pirrolidin- l-il)metona (Ejemplo 3, Etapa B) como material de partida. 20 RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,05 (s ancho, 1 H) 7,99 (d, J=l,76 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J=8,31, 1,76 Hz, 1 H) 3,90 (d, J"=10,07 Hz, 1 H) 3,65 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 3,42 - 3,52 (m, 4 H) 3,04 (s, 2 H) 2,75 - 2,87 (m, 2 H) 2,67 (t, J=7,81 Hz, 2 H) 2,08 (s ancho, 1 H) 25 1,76 - 1,98 (m, 5 H) 1,41 - 1,65 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,33; [M+H]+ = 412,2.
EJEMPLO 4 N- (5-Feniltiazol -2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: (3-Hidroxi-3- ( (3- (5-feniltiazol-2-il) tioureido) etil) - 1 -amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato A 5-feniltiazol-2-amina (0,52 g, 2,9 mmol) en acetonitrilo (6 mi) se añadió 1 , 1 ' -tiocarbonildiimidazol (0,68 g, 3,8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 horas. El precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo (2 x 20 mi) proporcionando el intermedio N- (5-feniltiazol-2-il) -1H- imidazol - 1-carbotioamida . El intermedio se suspendió en N, -dimetilformamida (30 mi) y se trató con (3- (aminometil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato (0,5 g, 2,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 65 °C. La reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30-100%/hexano) . Las fracciones de producto se reunieron y concentraron al vacío proporcionando (3-hidroxi-3- ( (3- (5-feniltiazol-2-il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (,85 g, 2,19 mmol, 74,4 % de rendimiento) como un polvo blanco. La LC/MS confirmó producto con pérdida de BH3 en las condiciones de LC/MS: tiempo de retención 3,26 (M+1-BH3= 375,33) .
Etapa B: (2 - (5 - Feni lt iazol - 2 - i lamino) - 4H- 1 ' -amoniospiro- [oxazol -5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -i 1 ) trihidroborato A ( 3 -hidroxi -3- ( (3- (5-feniltiazol-2-il) tioure ido) metil) -1- amoniobiciclo [2.2.2] octan-l- il ) trihidroborato (0,8 g, 2,1 mmol) en N,N-dimet i 1 formami da (20 mi) se añadió ?,?'-diisopropilcarbodiimida (1,12 mi, 7,2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo de 40 - 100 % /hexano ) . Las fracciones de producto reunidas se concentraron al vacío proporcionando (2- (5-feniltiazol-2-i lamino ) - 4H- 11 - amoniospiro [oxazol -5, 3'-biciclo[2.2.2]octano] -l'-il)trihidroborato (0,51 g, 1,44 mmol, 70 % de rendimiento) como un polvo blanco. LCMS - masa corresponde a la pérdida de BH3 en las condiciones de LC/MS: tiempo de retención 2,46 (M+I-BH3 = 341, 36) .
Etapa C: N- (5-Feniltiazol -2-il) -4H-1 ' -azaspíro [oxazol -5,3'-biciclo [2.2.2] octan] -2-amína A (2- (5-feniltiazol-2-ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato (0,56 g, 1,58 mmol) en acetona (9 mi) se añadió HCl 3 M (3,95 mi, 11,86 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se neutralizó con hidróxido sódico 1N. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi), seguido por cloroformo (2 x 20 mi) . Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando un polvo blanco. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna 30 X lOOmm; 220 de longitud de onda; tiempo de gradiente 10 min; caudal 40 ml/min; disolvente A; 10% de metanol-90% de agua-0,1% de TFA, disolvente B; 90% de metanol-10% . de agua-0,1% de TFA) . Las fracciones se reunieron, se neutralizaron con hidróxido sódico 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi) y cloroformo (2 x 30 mi) . Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron al vacío proporcionando N- ( 5-feniltiazol-2 - il ) -4H- 11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,4 g, 1,175 mmol , 74,3 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8,63 (1 H, s ancho), 7,71 (1 H, s) , 7,52 (2 H, d, J=7,32 Hz) , 7,37 (2 H, t, J=7,78 Hz) , 7,25 (1 H, t, J=7,32 Hz) , 3,82 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,57 (1 H, d, .7=9,77 Hz), 3,02 (2 H, d, J=4,27 Hz) , 2,79 (2 H, t, J=7,63 Hz) , 2,66 (2 H, t, J=7,63 Hz) , 2,04 (1 H, s ancho), 1,92 - 1,97 (1 H, m) , I, 44 - 1,65 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,52; [M+H] + = 341,3.
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralpak AS-H (30 x 250mm, 5µp?) con una fase móvil constituida por 30% de metanol (0,1% de DEA) en C02 y control UV a 300 nm. Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna proporcionó 0,4 g, 1,15 mmol, 32,7 % (4a, isómero S) : RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,69 (s, 1 H) , 7,69 - 7,87 (m, 1 H) , 7,52 - 7,66 (m, J=10,99 Hz, 2 H) , 7,37 - 7,51 (m, 2 H) , 7,21 - 7,38 (m, 2 H) , 3,52 - 4,00 (m, 2 H) , 2,98 - 3,23 (m, 2 H) , 2,78 - 2,94 (m, 2 H) , 2,64 - 2,78 (m, 2 H) , 1,88 -2,19 (m, .7=60,43 Hz, 2 H) , 1,40 - 1,77 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,77; [M+H] + = 341,1. El segundo pico proporcionó 0,4 g, 1,15 mmol, 32,7 %. (4b, isómero R) : L P.F. 187-9 °C . RM de XH (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 8,64 (s, 1 H) , 7,62 - 7,84 (m, 1 H) , 7,44 - 7,61 (m, 2 H) , 7,33 - 7,46 (m, 2 H) , 7,18 - 7,31 (m, 1 H) , 3,50 - 3,99 (m, 2 H) , 2,94 - 3,14 (m, 2 H) , 2,74 -2,91 (m, 2 H) , 2,61 - 2,72 (m, 2 H) , 2,05 (s, 1 H) , 1,82 -2,00 (m, 1 H) , 1,34 - 1,72 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,78; [M+H]+ = 341,1.
EJEMPLO 5 N- (6-Metoxibenzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: N- (6-Metoxibenzo [d] tiazol-2-il) - 1H-imidazol-l- carbotioamida A 6 -metoxibenzo [d] tiazol-2 -amina (0,53 g, 2,94 mmol) en acetonitrilo (20 mi) se añadió 1 , 1 ' -tiocarbonildiimidazol (0,681 g, 3,82 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 24 horas. El precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo (2 x 20 mi) proporcionando el producto. El producto se llevó directamente a la etapa siguiente sin purificación o caracterización posterior.
Etapa B: (3 -Hidroxi-3 -( (3- (6-metoxibenzo [d] tiazol-2-il) -tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato A N- (6-metoxibenzo [d] tiazol-2-il) - ¾-imidazol-l-carbotioamida (0,82 g, 2,82 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se añadió (3- (aminometil) -3-hidroxi-1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (0,48 g, 2,82 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 6 horas. La reacción se concentró al vacío y luego se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 30-100%/hexanos) . Las fracciones puras se reunieron y se concentraron proporcionando (3-hidroxi-3- ( (3- (6-metoxibenzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (0,7 g, 1,78 mmol, 63,2 % de rendimiento) como un polvo blanco. La LC/MS confirmó producto cuando se perdió el BH3 en las condiciones de LC/MS: tiempo de retención 3,11 (M+1-BH3 = 379,4).
Etapa C: (2- (6-Metoxibenzo [d] tiazol -2 -ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato A (3 -hidroxi-3 - ( (3- (6-metoxibenzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato (0,68 g, 1,73 mmol) en N, -dimetilformamida (20 mi) se añadió N, ' -diisopropilcarbodiimida (0,95 mi, 6,1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo de 40-100%/hexano) . Las fracciones de producto se reunieron y concentraron al vacío proporcionando (2- (6-metoxibenzo [d] tiázól-2-ilamino) -4H-11 -amoniospiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il ) trihidroborato (0,35 g, 0,98 mmol, 56,4 % de rendimiento) como un polvo blanco. LC/MS MH+ - BH3 = 345,2.
Etapa D: N- (6-Metoxibenzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A (2- (6-metoxibenzo [d] tiazol-2-ilamino) -4H-11 -amoniospiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il) trihidroborato (0,33 g, 0,921 mmol) en acetona (9 mi) se añadió HCl 3 M (2,30 mi, 6,91 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se neutralizó con hidróxido sódico 1N. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi) , seguido por cloroformo (2 x 20 mi) . Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando un polvo blanco. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna 30 X 100mm; 220 de longitud de onda; tiempo de gradiente 10 min; caudal 40 ml/min; disolvente A; 10% de metanol-90% de agua-0,1% de TFA, disolvente B; 90% de metanol-10% de agua-0,1% de TFA). Las fracciones se reunieron, se neutralizaron con hidróxido sódico 1N y se extrajeron con acetato de etilo (2 x 30 mi) . Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron al vacío proporcionando N-(6-metoxibenzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,25 g, 0,73 mmol, 79 % de rendimiento) como un polvo blanco. RM de 1H (500 MHz, DMSO-dff) d ppm 8,88 (1 H, d, J=l,22 Hz) , 7,48 - 7,52 (1 H, m) , 7,40 (1 H, d, J=2,75 Hz) , 6,92 (1 H, dd, ^=8,70, 2,59 Hz) , 3,87 (1 H , d, J=9,77 Hz), 3,77 (3 H, s) , 3,61 (1 H, d, J=S , 77 Hz) , 3,03 (2 H, s) , 2,75 - 2,86 (2 H, m) , 2,67 (2 H, t, J=7,78 Hz) , 2,06 (1 H, s ancho), 1,91 (1 H, s ancho), 1,41 - 1,65 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,44; [M+H] + = 345,3.
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralpak AD-H (30 x 250mm, 5 m) con una fase móvil constituida por 23% de metanol (0,1% de DEA) en C02 y control UV a 220 nm. Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna -proporcionó 205,5 mg, 0,60 mmol, 34,1 %. (5a, isómero S) : RMN de 2H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,88 (1 H, s ancho), 7,50 (1 H, d, J=8,81 Hz), 7,40 (1 H, d, J=2,52 Hz), 6,92 (1 H, dd, .7=8,81, 2,77 Hz), 3,87 (1 H, d, J=9,82 Hz) , 3,77 (3 H, s) , 3,58 - 3,65 (1 H, m) , 3,02 (2 H, s) , 2,74 - 2,86 (2 H, m) , 2,66 (2 H, t, J"=7,68 Hz), 2,03 -2,08 (1 H, m) , 1,91 (1 H, s ancho), 1,39 - 1,65 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,40; [M+H] + = 345,2. El segundo pico proporcionó 206,9 mg, 0,6 mmol, 34 %. (5b, isómero R) : RMN de XH (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,88 (1 H, s ancho), 7,50 (1 H, d, J=8,56 Hz) , 7,40 (1 H, d, J=2,52 Hz), 6,93 (1 H, dd, J=8,81, 2,52 Hz) , 3,87 (1 H, d, J=10,07 Hz), 3,77 (3 H, s) , 3,62 (1 H, d, J=10,07 Hz), 3,02 (2 H, s) , 2,75 - 2,86 (2 H, m) , 2,67 (2 H, t, J=7,68 Hz), 2,04 - 2,09 (1 H, m) , 1,92 (1 H, s ancho), 1,42 - 1,66 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,70; [M+H] + = 345 , 1.
EJEMPLO 6 N- (4-Metilbenzo [d] tiazol -2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: N- (4-Metilbenzo [d] tiazol-2- il) - 1H-imidazol carbotioamida A 4-metilbenzo [d] tiazol-2-amina (1,1 g, 6,7 mmol) en acetonitrilo (30 mi) se añadió 1 , 11 -tiocarbonildiimidazol (1,552 g, 8,71 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo (2 x 50 mi) . El polvo amarillo se secó en un horno de vacío (50 °C) durante 1 hora proporcionando N-(4-metilbenzo [d] tiazol-2-il) -1H-imidazol-l-carbotioamida (900 mg, 3,28 mmol, 49 % de rendimiento) y luego se usó en la etapa siguiente sin purificación o caracterización posterior. Etapa B: (3-Hidroxi-3- ( (3- (4-metilbenzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil) -1-amoniobicicl.o [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato A N- (4-metilbenzo [d] tiazol-2-il) -1H-imidazol-l-carbotioamida (0,71 g, 2,59 mmol) en N, -dimetilformamida (20 mi) se añadió (3- (aminometil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (0,44 g, 2,59 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo de 40-100%/hexanos) . Las fracciones de producto se concentraron al vacío proporcionando (3-hidroxi-3- ( (3- (4 -metilbenzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan- 1-il) trihidroborato (0,65 g, 1,73 mmol, 66,7 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 11,93 (1 H, s) , 7,7 (1 H, d, J=7,63 Hz) , 7,22 - 7,26 (1 H, m) , 7,19 (1 H, t, J=7,63 Hz) , 3,75 - 3,93 (2 H, m) , 2,72 - 2,95 (6 H, m) , 2,56 (3 H, s) , 2,03 - 2,14 (1 H, m) , 1,95 (1 H, s ancho), 1,78 - 1,87 (1 H, m) , 1,73 (1 H, ddd, .7=13,81, 9,23, 5,04 Hz) , 1,56 (1 H, td, J=9,99, 7,78 Hz) , 1,38 (2 H, s ancho). (LC/MS) T. R. = 3,70; [M+H] + = 375,2.
Etapa C: (2- (4 -Metilbenzo [d] iazol-2-ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol -5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato A (3 -hidroxi-3 - ( (3- (4 -metilbenzo [d] tiazol-2- il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan- 1- il) trihidroborato (0,62 g, 1,65 mmol) en N, -dimetilformamida (20 mi) se añadió ?,?' -diisopropilcarbodiimida (0,33 mi, 2,14 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo de 40-100%/hexanos) . Las fracciones de producto se concentraron al vacío proporcionando (2- ( -metilbenzo [d] tiazol-2 - ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il ) trihidroborato (0,4 g, 1,17 mmol , 70,9 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de H (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,90 (s, 1 H) , 7,61 (d, J=7,63 Hz, 1 H) , 7,13 - 7,17 (m, 1 H) , 7,09 (t, J=7,48 Hz, 1 H) , 3,90 (d, J=10, 38 Hz, 1 H) , 3,77 (d, J=10,38 Hz, 1 H) , 3,32 (s, 3 H) , 3,30 (d, J=l,53 Hz , 1 H) , 3,13 - 3,20 (m, 2 H) , 3,00 - 3,09 (m, 1 H) , 2,85 - 2,94 (m, 4 H) , 2,57 (s, 4 H) , 2,28 (s, 1 H) , 2,06 (s, 1 H) , 1,75 - 1,83 (m, 4 H) , 1,45 (s, 1 H) . (LC/MS) T. R. = 2,73; [M+H] + = 343 , 2.
Etapa D : N- (4 -Metilbenzo [d] tiazol -2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A (2- (4 -metilbenzo [d] tiazol-2-ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il ) trihidroborato (0,38 g, 1,11 mmol) en acetona (9 mi) se añadió HCl 3 M (2,78 mi, 8,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . Se añadió acetato de etilo y la fase acuosa se recogió y neutralizó con hidróxido sódico 1N. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi) . Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron al vacío proporcionando N- (4 -metilbenzo [d] tiazol-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,195 g, 0,594 mmol, 53,5 % de rendimiento) como un polvo blanco. RM de XH (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,84 (s, 1 H) , 7,60 (d, J=7,32 Hz, 1 H) , 7,13-7,17 (m, 1 H) , 7,08 (t, J=7,63 Hz, 1 H) , 3,92 (d, J=10,07 Hz, 1 H) , 3,66 (d, J=9,77 Hz, 1 H) , 3,04 (s, 2 H) , 2,76 - 2,85 (m, 2 H) , 2,68 (t, J=7,48 Hz, 2 H) , 2,56 (s, 3 H) , 2,09 (s, 1 H) , 1,93 (s, 1 H) , 1,61 (d, J=3,05 Hz, 1 H) , 1,60 (s, 1 H) , 1,50 (dd, J=7,17, 2,59 Hz, 1 H) . (LC/MS) T. R. = 1,76; [M+H]+ = 329,2.
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralcel OJ-H (30 x 250mm, 5µp?) con una fase móvil constituida por 30% de metanol (0,1% de DEA) en C02 y control UV a 300 nm. Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna proporcionó 0,07 g, 0,21 mmol, 38,9 %. (6a, isómero S) : RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,83 (s ancho, 1 H) 7,59 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,11 - 7,18 (m, 1 H) 7,08 (t, J=7,63 Hz, 1 H) 3,92 (d, J=10,38 Hz, 1 H) 3,66 (d, J=9,77 Hz, 1 H) 3,04 (s, 2 H) 2,73 - 2,89 (m, 2 H) 2,61 - 2,72 (m, 2 H) 2,56 (s, 3 H) 2,09 (s ancho, 1 H) 1,93 (s ancho, 1 H) 1,43 - 1,71 (m, 3 H) . MS (LC/MS) -T. R. = 1,75; [M+H] + = 329,1. El segundo pico proporcionó 0,07 g, 0,21 mmol, 38,1 %. (6b, isómero R) : RMN de XH (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,84 (s ancho, 1 H) 7,59 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,15 (d, J=7,20 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=7,48 Hz, 1 H) 3,92 (d, J=9,77 Hz, 1 H) 3,66 (d, .7=10,07 Hz, 1 H) 3,00 - 3,09 (m, 2 H) 2,73 - 2,87 (m, 2 H) 2,62 - 2,72 (m, 2 H) 2,56 (s, 3 H) 2,05 - 2,12 (m, 1 H) 1,93 (s ancho, 1 H) 1,56 - 1,67 (m, 2 H) 1,45 - 1,55 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,75; [M+H]+ = 329,1.
EJEMPLO 7 N- (4-Clorobenzo [d] tiazol -2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (4-Clorobenzo [d] tiazol-2-il) - ^-H-imidazol-l- carbotioamida A 4-clorobenzo [d] tiazol-2-amina (1,12 g, 6,07 mmol) en acetonitrilo (30 mi) se añadió 1 , 11 -tiocarbonildiimidazol (1,405 g, 7,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo (2 x 50 mi) . El polvo amarillo se secó en un horno de vacío (40 °C) durante 1 hora proporcionando N-(4-clorobenzo [d] tiazol-2-il) -1H-imidazol-l-carbotioamida (0 , 33 g, 1,12 mmol, 18,5 % de rendimiento) y luego se usó en la etapa siguiente sin purificación o caracterización posterior. Etapa B: (3- ( (3- (4 -Clorobenzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil) -3 -hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato A N- (4 -clorobenzo [d] tiazol-2-il) ^H-imidazol-l-carbotioamida (0,3 g, 1,018 mmol) en N, -dimetilformamida (20 mi) se añadió (3- (aminometil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (0,173 g, 1,018 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 60-100%/hexanos) . Las fracciones de producto se concentraron al vacío proporcionando (3- ( (3- (4 -clorobenzo [d] tiazol-2-il ) tioureido) metil) -3 -hidroxi- 1-amoniobiciclo [2.2.2] octan- 1-il) trihidroborato (0,25 g, 0,63 mmol, 61,9 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,19 (s, 1 H) 9,72 (s ancho, 1 H) 7,93 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,51 (d, .7=7,93 Hz, 1 H) 7,26 - 7,32 (m, 1 H) 5,32 (s, 1 H) 3,88 (dd, «7=13,73, 4,88 Hz , 1 H) 3,75 (dd, J=13,73, 4,88 Hz , 1 H) 2,73 - 2,95 (m, 6 H) 2,08 (s ancho, 1 H) 1,96 (s ancho, 1 H) 1,79 - 1,89 (m, 1 H) 1,68 - 1,78 (m, 1 H) 1,52 - 1,61 (m, 1 H) 1,39 (s ancho, 3 H) .
Etapa C: (2- (4 -Clorobenzo [d] tiazol -2-ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il ) trihidroborato A (3 - ( ( 3 - (4 -clorobenzo [d] tiazol-2 -il) tioureido) metil ) -3 -hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (0,23 g, 0,58 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se añadió ?,?'-diisopropilcarbodiimida (0,117 mi, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo de 40-100%/hexanos) . Las fracciones de producto se concentraron al vacío proporcionando (2- (4-clorobenzo [d] tiazol-2-ilamino) -4H-11 -amoniospiro [oxazol-5, 31 -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato (0,1 g, 0,27 mmol, 47,6 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,95 (s,. 1 H) 7,79 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,18 (t, J=7,93 Hz, 1 H) 3,92 (d, J=10,38 Hz, 1 H) 3,77 (d, J=10,38 Hz , 1 H) 3,26 - 3,38 (m, 1 H) 3,19 (dd, ,7=15,26, 1,53 Hz, 1 H) 3,01 - 3,11 (m, 1 H) 2,81 - 3,00 (m, 3 H) 2,31 (s ancho, 1 H) 2,03 - 2,15 (m, 1 H) 1,70 - 1,89 (m, 3 H) 1,45 (s ancho, 3 H) .
Etapa D: N- (4 -Clorobenzo [d] tiazol -2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina A (2- (4 -clorobenzo [d] tiazol-2-ilamino) -4H-11 - amoniospiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' - il ) trihidroborato (0,08 g, 0,221 mmol) en acetona (9 mi) se añadió HC1 3 M (0,551 mi, 1,654 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo y la fase acuosa se recogió y neutralizó con hidróxido sódico 1N. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 40. mi). Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron al vacío proporcionando N- (4 -clorobenzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,05 g, 0,14 mmol, 65,0 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de H (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 8,90 (s ancho, 1 H) 7,77 (dd, J=7,78, 1,07 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J"=7,78, 1,07 Hz , 1 H) 7,17 (t, J=7,78 Hz, 1 H) 3,94 (d, .7=10,07 Hz , 1 H) 3,67 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 3,00 - 3,11 (m, 2 H) 2,76 - 2,88 (m, 2 H) 2,68 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 2,11 (s ancho, 1 H) 1,91 - 2,00 (m, 1 H) 1,47 - 1,67 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,11; [M+H] + = 349, 1.
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralcel OJ-H (30 x 250mm, con una fase móvil constituida por 30% de metanol (0,1% de DEA) en C02. La longitud de onda se fijó a 220 nM. Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna fue (S) -N- (4-clorobenzo [d] tiazol-2 -il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,11 g, 0,30 mmol , 34,8 % de rendimiento) . (7a, isómero S) : RM de *? (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,90 (s ancho, 1 H) 7,77 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,17 (t, J=7,93 Hz, 1 H) 3,94 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 3,67 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 3,00 - 3,11 (m, 2 H) 2,76 -2,90 (m, 2 H) 2,68 (t, J=7,78 Hz, 2 H) 2,11 (s ancho, 1 H) 1,91 - 2,01 (m, 1 H) 1,47 - 1,68 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,06; [M+H]+ = 349,1. El segundo pico fue (R)-N-(4-clorobenzo [d]tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,11 g, 0,30 mmol, 35,2 % de rendimiento) . (7b, isómero R) : RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,89 (s ancho, 1 H) 7,77 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,16 (t, .7=7,93 Hz, 1 H) 3,94 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 3,67 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 2,99 - 3,11 (m, 2 H) 2,74 -2,88 (m, 2 H) 2,68 (t, J=7,78 Hz , 2 H) 2,11 (s ancho, 1 H) 1,90 - 2,01 (m, 1 H) 1,44 - 1,68 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,07; [M+H]+ = 349,1.
EJEMPLO 8 N- ^H-Benzo [d] imidazol -2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (1H-Benzo [d] imidazol-2-il) - ^-H-imidazol-l- carbotioamida A 1H-benzo [d] imidazol - 2 -amina (1,28 g, 9,61 mmol) en acetonitrilo (30 mi) se añadió 1 , 11 - tiocarbonildiimidazol (2,227 g, 12,5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo (2 x 50 mi) . El polvo amarillo se secó en un horno de vacío (40 °C) durante 1 hora proporcionando N- (¦^-benzo [d] imidazol - 2 - il ) -1H- imidazol - 1 -carbotioamida (1,8 g, 7,4 mmol, 77 % de rendimiento) y luego se usó en la etapa siguiente sin purificación o caracterización posterior.
Etapa B: (3- ( (3-1H-Benzo [d] imidazol -2 -iltioureido) metil) -3-hidroxi -1 -amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato A N- (1H-benzo [d] imidazol-2-il) -1H-imidazol-l-carbotioamida (1,07 g, 4,4 mmol) en N, -dimetilformamida (20 mi) se añadió (3- (aminometil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (0,748 g, 4,4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 60-100%/hexano) . Las fracciones de producto se concentraron al vacío proporcionando (3- ( (3-1H-benzo [d] imidazol-2-iltioureido) metil ) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il ) trihidroborato (1,28 g, 3,71 mmol, 84 % de rendimiento) como un polvo blanco. R de 1H (500 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 11,41 (s, 1 H) , 11,16 (s, 1 H) , 7,43 (d, J=3,05 Hz, 3 H) , 7,13 (ddd, J=9,46, 3,81, 3,51 Hz, 3 H) , 5,36 (s, 1 H) , 4,01-4,07 (ra, 3 H) , 3,79 (dd, J=13,28, 4,12 Hz , 1 H) , 2,83-2,92 (m, 6 H) , 2,71 (d, J=14,04 Hz, 2 H) , 2,04-2,13 (m, 2 H) , 1,89-1,94 (m, 3 H) , 1,74 (td, J=9,46, 5,49 Hz, 2 H) , 1,51-1,59 (m, 2 - H) , 1,38 (s, 2 H) , 1,31 (s, 1 H) . La LC/MS confirmó producto cuando se perdió el BH3 en las condiciones de LC/MS: tiempo de retención 2,75 (M+1-BH3 = 332,2).
Etapa C: (2- (1H-Benzo [d] imidazol-2-ilamino) -4H-1 ' - amoniospiro- [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' - il) trihidroborato A (3 - ( (S-^H-benzo [d] imidazol-2-iltioureido)metil) -3- hidroxi - 1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (1,0 g, 2,9 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se añadió ?,?'- diisopropilcarbodiimida (0,587 mi, 3,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo de 40-100%/hexano) . Las fracciones de producto se concentraron al vacío proporcionando (2-(1H- benzo [d] imidazol-2-ilamino) -4H-11 -amoniospiro [oxazol-5 , 3 ' - biciclo [2.2.2] octano] -11 -il) trihidroborato (0,81 g, 2,6 mmol, 90 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d5) d ppm 7,29 (s, 1 H) , 6,99 - 7,05 (m, 2 H) , 3,90 (t, ,7=9,77 Hz, 1 H) , 3,75 (d, J=10,38 Hz, 1 H) , 3,26 - 3,35 (m, 1 H) , 3,13 (dd, J=14, 95, 1,53 Hz , 1 H) , 2,98 - 3,06 (m, 1 H) , 2,84 - 2,92 (m, 3 H) , 2,22 (s, 1 H) , 1,98 - 2,05 (m, 1 H) , 1,72 - 1,82 (m, 3 H) , 1,45 (s, 1 H) . La LC/MS confirmó producto cuando se perdió el BH3 en las condiciones de LC/MS : tiempo de retención 2,29 (M+1-BH3 = 298,2) .
Etapa D: N- (1H-Benzo [d] imidazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro- [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A (2 - (1H-benzo[d] imidazol-2-ilamino) -4H-1' -amoniospi ro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2 ] octano] -1 ' -il ) t rihidroborato (0,77 g, 2,5 mmol) en acetona (9 mi) se añadió HCl 3 M (6,2 mi, 18,6 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo y la fase acuosa se recogió y neutralizó con hidróxido sódico 1 . El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi) . Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron al vacío proporc ionando N - (1H-benzo [d] imidazol - 2 - i 1 ) -4H-11 -azaspiro [oxazol -5,3' -biciclo[2.2.2]octan] -2-amina (0,5 g, 1,68 mmol, 68 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1 K (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 11,45 (s, 1 H) , 9,20 (s, 1 H) , 7,32 (s, 1 H) , 7,00 (dd, J=5,65, 2,90 Hz, 4 H) , 3,91 (d, J=10,07 Hz, 2 H) , 3,64 (d, 7=10,07 HZ, 2 H ) , 2,98 - 3,05 (m, 4 H), 2,73 - 2,82 (m, 4 H), 2,67 (t, J"=7,63 Hz , 4 H), 2-03 (d, J=2,75 Hz, 2 H) , 1,85 - 1,92 (m, 2 H) , 1,54 - 1,63 (m, 4 H), 1,44 - 1,51 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,30; [M+H] + = 298,2.
Los enant i óme ros se separaron usando una columna Chiralpak AS-H (30 x 250mm, con una fase móvil constituida por 30% de metanol (0,1% de DEA) en C02 y control UV a 330 nm . Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna proporcionó 0,11 g, 0,36 mmol, 33,0 %. (8a; isómero R) : P.F. 255 °C (desc) . RMN de ?? (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 11,43 (s ancho, 1 H) 9,16 (s ancho, 1 H) 7,14 - 7,53 (m, 2 H) 6,82 - 7,09 (m, 2 H) 3,91 (d, J= 9 , 77 Hz, 1 H) 3,64 (d, J-=10,07 Hz, 1 H) 2,96 - 3,09 (m, 2 H) 2,71 - 2,87 (m, 2 H) 2,62 - 2,73 (m, 2 H) 2,01 - 2,08 (m, 1 H) I, 81 - 1,97 (m, 1 H) 1,54 - 1,66 (m, 2 H) 1,40 - 1,53 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,26; [M+H] + = 298,2. El segundo pico proporcionó 0,11 g, 0,36 mmol, 33,0 %. (8b; isómero S) : RMN de ^(500 MHz, DMSO-d6) d ppm II, 43 (s ancho, 1 H) 9,20 (s ancho, 1 H) 7,10 - 7,60 (m, 2 H) 6,83 - 7,11 (m, 2 H) 3,91 (d, J=9,77 Hz , 1 H) 3,64 (d, J=9,77 Hz, 1 H) 2,94 - 3,16 (m, 2 H) 2,71 - 2,86 (m, 2 H) 2,59 - 2,72 (m, 2 H) 1,97 - 2,09 ( 1 H) 1,81 - 1,95 (m, 1 H) 1,53 - 1,71 (m, 2 H) 1,41 1,53 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,28; [M+H] + 298,2.
EJEMPLO 9 N- (6-Clorobenzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' ^azaspiro [oxazol-5 , 3 ' biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A :. N- (6- Clorobenzo [d] tiazol -2-il) - 1H-imidazol-l- carbotioamida A 6-clorobenzo [d] tiazol-2-amina (1,14 g, 6,17 mmol) en acetonitrilo (30 mi) se añadió 1 , 11 -tiocarbonildiimidazol (1,43 g, 8 mmol) . La reacción se agitó a 50 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo (2 x 50 mi) . El polvo amarillo se secó en un horno de vacío (40 °C) durante 1 hora proporcionando N- (6-clorobenzo [d] tiazol-2-il) -¦"¦H-imidazol-l-carbotioamida (1,16 g, 3,9 mmol, 64 % de rendimiento) y luego se usó en la etapa siguiente sin purificación o caracterización posterior.
Etapa B: (3- ( (3- (6-Clorobenzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil) -3 -hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato A N- ( 6 -clorobenzo [d] tiazol-2-il) - 1H- imidazol - 1 -carbotioamida (0,86 g, 2,9 mmol) en N, -dimet ilformamida (20 mi) se añadió (3- (aminometil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (0,5 g, 2,9 mmol) . La reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 60-100%/hexanos) . Las fracciones de producto se concentraron al vacío proporcionando (3- ( (3- (6-clorobenzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il ) trihidroborato (0,4 g, 1,01 mmol, 34,6 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 11,92 (s ancho, 1 H) 9,89 (s ancho, 1 H) 8,08 (s ancho, 1 H) 7,62 (s ancho, 1 H) 7,40 - 7,50 (m, 1 H) 5,40 (s ancho, 1 H) 3,88 (d, J=10,20 Hz, 1 H) 3,76 (d, J=10,20 Hz, 1 H) 2,67 - 3,02 (m, 6 H) 2,08 (s ancho, 1 H) 1,80 - 1,95 (m, 2 H) 1,73 (s ancho, 1 H) 1,01 - 1,63 (m, 4 H) . MS (LC/MS) T. R. = 3,87; [M+H] + = 395, 1.
Etapa C: (2- (6-Clorobenzo [d] tiazol-2-ilamino) -4H-1 ' - amoniospiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato A (3- ( (3- (6-clorobenzo [d] tiazol -2-il) tioureido) metil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (0,37 g,'0,93 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se añadió ?,?'-diisopropilcarbodiimida (0,19 mi, 1,2 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo de 40-100%/hexano) . Las fracciones de producto se concentraron al vacío proporcionando (2- (6-clorobenzo [d] tiazol-2-ilamino) -4H-11 -amoniospiro [oxazol-5, 31 -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il) trihidroborato (0,12 g, 0,33 mmol, 35,5 % de rendimiento) como un polvo blanco. RM de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,10 (s ancho, 1 H) 7,95 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=8,55 Hz , 1 H) 7,36 (dd, ,7=8,55, 2,14 Hz, 1 H) 3,88 (d, .7=10,38 Hz, 1 H) 3,76 (d, .7=10,38 Hz, 1 H) 3,26 - 3,37 (m, 1 H) 3,17 (dd, cT=14,95, 1,83 Hz , 1 H) 3,00 - 3,11 (m, 1 H) 2,80 - 2,97 (m, 3 H) 2,28 (s ancho, 1 H) 2,00 - 2,11 (m, 1 H) 1,69 - 1,88 (m, 3 H) 1,46 (s ancho, 3 H) . LC/MS : tiempo de retención 2,94 ( +1-BH3 = 349,1).
Etapa D: N- (6-Clorobenzo [d] tiazol -2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A (2- (6-clorobenzo [d] tiazol-2-ilamino) -4H-11 -amoniospiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il ) trihidroborato (0,1 g, 0,28 mmol) en acetona (9 mi) se añadió HCl 3 M (0,69 mi, 2,07 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . Se añadió acetato de etilo y la fase acuosa se recogió y neutralizó con hidróxido sódico 1N. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi) . Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron al vacío proporcionando N- (6-clorobenzo [d] tiazol-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5-, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina (0,06 g, 0,17 mmol, 62,4 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,03 (s ancho, 1 H) 7,93 (d, .7=2,14 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J=8,55, 2,14 Hz, 1 H) 3,90 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 3,65 (d, J=10,07 Hz , 1 H) 2,99 - 3,11 (m, 2 H) 2,73 - 2,89 (m, 2 H) 2,67 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 2,08 (s ancho, 1 H) 1,82 - 1,99 (m, 1 H) 1,43 - 1,67 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,07; [M+H] + = 349,1.
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralpak AS-H (30 x 250mm, 5µp?) con una fase móvil constituida por 30% de metanol (0,1% de DEA) en C02 y control UV a 220 nm. Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna proporcionó 0,034 g, 0,10 mmol, 36,2 %. (9a; isómero S) : RM de XH (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,02 '(s ancho, 1 H) 7,93 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,35 (dd, .7=8,55, 2,14 Hz, 1 H) 3,90 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 3,65 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 2,97 - 3,11 (m, 2 H) 2,73 - 2,89 (m, 2 H) 2,67 (t, .7=7,48 Hz, 2 H) 2,08 (s ancho, 1 H) 1,93 (s ancho, 1 H) 1,43 - 1,69 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,05; [M+H] + = 349,1. Rotación óptica = + 4,00°. El segundo pico proporcionó 0,037 g, 0,10 mmol, 39,4 %. (9b; isómero R) : RMN de ^(500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,02 (s ancho, 1 H) 7,93 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J=8,55, 2,44 Hz, 1 H) 3,90 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 3,65 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 2,93 -3,13 (m, 2 H) 2,72 - 2,91 (m, 2 H) 2,62 - 2,73 (m, 2 H) 2,08 (s ancho, 1 H) 1,93 (d, .7=1,22 Hz , 1 H) 1,44 - 1,68 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,04; [M+H] + = 349,1. Rotación óptica = - 3,74°.
EJEMPLO 10 N- (l-Metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol- 5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (1 -Metil -1H-benzo[-d] imidazol -2 -il ) - 1H-imidazol-1- carbotioamida A l-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-amina (1,28 g, 8,7 mmol) en acetonitrilo (30 mi) se añadió 1 , 11 -tiocarbonildiimidazol (2,015 g, 11,31 mmol) . La reacción se agitó a 50 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo (2 x 50 mi) . El polvo amarillo se secó en un horno de vacío (40 °C) durante 1 hora proporcionando N- (l-metil-1H-benzo [d] imidazol -2-il) -1H-imidazol-l-carbotioamida (1,6 g, 6,22 mmol, 71,5 % de rendimiento) y luego se usó en la etapa siguiente sin purificación o caracterización posterior.
Etapa B: (3 -Hidroxi -3 - ( (3 - (1 -metil -1H-benzo [d] imidazol-2 -il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato A N-(l-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-imidazol - 1 - carbot ioamida (1,04 g, 4,04 mmol) en N,N-dimet i 1 formamida (20 mi) se añadió (3 - (aminometil ) -3 -hidro i -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1- il ) trihidroborato (0,687 g, 4,04 mmol) . La reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 60 - 100 % / hexano ) . Las fracciones de producto se concentraron al vacío proporcionando ( 3 - hidroxi - 3 - ( (3- (l-metil-1!!-benzo [d] imidazol-2-il)tioureido)metil) - 1 -amoniobiciclo [2.2.2]octan-l-il)trihidroborato (1,28 g, 3,56 mmol, 88 % de rendimiento) como un polvo blanco. La LC/MS confirmó producto cuando se perdió el BH3 en las condiciones de LC/MS: tiempo de retención 3,01 (M+1-BH3 = 346,2) .
Etapa C: (2- (1-Metil-1H-benzo [d] imidazol-2 -ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il ) trihidroborato A (3-hidroxi-3- ( (3- (l-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato (1,19 g, 3,31 mmol) en N, -dimetilformamida (20 mi) se añadió N, ' -diisopropilcarbodiimida (1,55 mi, 9,9 mmol) . La reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de - -sílice (acetato de etilo de 40-100%/hexano) . Las fracciones de producto se concentraron al vacío proporcionando (2- (l-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato (0,94 g, 2,9 mmol, 87 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 9,36 (s ancho, 1 H) 7,34 - 7,44 (m, 1 H) 7,26 - 7,34 (m, 1 H) 7,00 - 7,12 (m, 2 H) 3,90 (d, J=10,32 Hz, 1 H) 3,77 (d, J=10,32 Hz, 1 H) 3,57 (s, 3 H) 3,28 (dd, J=14,86, 2,27 Hz, 1 H) 3,13 (dd, J=14,86, 1,51 Hz, 1 H) 2,95 - 3,08 (m, 1 H) 2,75 - 2,95 (m, 3 H) 2,22 (s ancho, 1 H) 1,96 - 2,11 (m, 1 H) 1,67 - 1,89 (m, 3 H) 1,43 (s ancho, 3 H) . LC/MS : tiempo de retención 2,37 (M+I-BH3 = 312, 2) .
Etapa D: N- (1 -Metil -1H-benzo [d] imidazol -2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina A (2- (l-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-ilamino) -4H-11 -amoniospiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il) trihidroborato (0,92 g, 2,8 mmol) en acetona (9 mi) se añadió HCl 3 M (7,1 mi, 21,2 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . Se añadió acetato de etilo y la fase acuosa se recogió y neutralizó con hidróxido sódico 1N. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi) . Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando N- (l-metil-1H-benzo [d] imidazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,84 g, 2,7 mmol, 95 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de ?? (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,24 - 9,39 (m, 1 H) 7,33 - 7,42 (m, 1 H) 7,25 - 7,33 (m, 1 H) 6,99 - 7,10 (m, 2 H) 3,92 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 3,66 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 3,57 (s, 3 H) 2,97 - 3,08 (m, 2 H) 2,78 (t, J=7,81 Hz, 2 H) 2,67 (t, J=7,81 Hz , 2 H) 2,01 - 2,09 (m, 1 H) 1,80 - 1,96 (m, 1 H) 1,40 - 1,66 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,49; [M+H] + = 312,2.
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralcel OJ-H (30 x 250mm, 5µp?) con una fase móvil constituida por 22% de metanol (0,1% de DEA) en C02 y control UV a 300 nm. Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna proporcionó 0,065 g, 0,205 mmol, 39,8 %. (10a, isómero R) : RMN de ^(500 MHz, DMS0-d6) d ppm 9,31 (s ancho, 1 H) 7,35 - 7,45 (m, 1 H) 7,26 - 7,34 (m, 1 H) 7,00 - 7,15 (m, 2 H) 3,93 (d, .7=10,10 Hz, 1 H) 3,67 (d, J=10,10 Hz, 1 H) 3,59 (s, 3 H) 2,93 - 3,13 (m, 2 H) 2,74 -2,89 (m, 2 H) 2,61 - 2,74 (m, 2 H) 2,05 (s ancho, 1 H) 1,91 (s ancho, 1 H) 1,38 - 1,68 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,37; [M+H]+ = 312,2. Rotación óptica = - 16,02°. El segundo pico proporcionó 0,06 g, 0,19 mmol, 36,8 %. (10b; isómero S) : RMN de 1H (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 9,31 (s ancho, 1 H) 7,33 - 7,43 (m, 1 H) 7,25 - 7,33 (m, 1 H) 6,93 - 7,11 (m, 2 H) 3,93 (dd, J=9,92, 3,20 Hz, 1 H) 3,67 (dd, J=9,92, 3,20 Hz, 1 H) 3,58 (s, 3 H) 2,94 - 3,13 (m, 2 H) 2,74 - 2,85 (m, 2 H) 2,59 - 2,72 (m, 2 H) 2,04 (s ancho, 1 H) 1,90 (s ancho, 1 H) 1,37 - 1,70 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,37; [M+H]+ = 312,2. Rotación óptica = + 35,99°.
EJEMPLO 11 N- (6-Etoxibenzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: N- (6-Etoxibenzo [d] tlazol -2-11) - lH-imidazol-1- carbotioamida En un vial se colocó 6 -etoxibenzo [d] tiazol -2 -amina (1,5 g, 7,72 mmol) y di (1H-imidazol-l-il) metanotiona (1,789 g, 10,04 mmol) en acetonitrilo (15 mi). La reacción se calentó hasta 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el precipitado se recogió proporcionando 2,4 gramos (7,88 mmol, 102 %) de sólidos color óxido.
Etapa B: (3- ( (3- (6-Etoxibenzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil) -3 -hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato En un vial se colocó N- (6-etoxibenzo [d] tiazol-2-il) - 1H-imidazol-l-carbotioamida (2,4 g, 7,88 mmol) y (3- (aminometil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato (1,341 g, 7,88 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 mi) . La reacción se calentó hasta 80 °C. Después de 2 horas la reacción se vertió en agua y cloroformo y el orgánico se extrajo y se concentró hasta un aceite rojo. Este material se usó en la siguiente reacción sin purificación o caracterización posterior.
Etapa C: (2- (6-Etoxibenzo [d] tiazol-2- ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro- [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' - il) trihidroborato Se colocó en un matraz (3- ( (3- ( 6 -etoxibenzo [d] tiazol-2- il) tioureido) -metil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l- il ) trihidroborato (3,2 g, 7,9 mmol) y ?,?'- diisopropilcarbodiimida (4,3 mi, 27,6 mmol) en N,N- dimetilformamida (10 mi).. La reacción se calentó hasta 70 °C durante 2 horas y luego se vertió en agua y cloroformo. El orgánico se recogió y se concentró hasta un residuo. El residuo se trituró con éter y el precipitado se recogió por filtración al vacío proporcionando 1,11 gramos (2,98 mmol, 37,8 %) de polvo gris.
Etapa D: N- (6-Etoxibenzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Se colocó en un vial ( 2 -( 6 - etoxibenzo [d] tiazol - 2 -ilamino) -4H- 1 ' -amoniospiro [oxazol -5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato (500 mg, 1,34 mmol) y HCl (8,06 mi, 24,17 mmol) en acetona (10 mi) . La reacción se controló por HPLC. Después de 2 horas, la reacción se completó por LC/MS . La reacción se vertió en agua y cloroformo, y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se neutralizó y se extrajo con cloroformo (2x) . La segunda fracción de cloroformo se concentró hasta un residuo blanco. El sólido se trituró en éter y el precipitado se recogió proporcionando 314,4 mg (0,877 mmol, 65,3 %) del material deseado. RMN de XK (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,89 (1 H, s ancho), 7,50 (1 H, d, J=8,81 Hz) , 7,38 (1 H, d, J=2,52 Hz), 6,91 (1 H, dd, J=8,81, 2,52 Hz) , 4, 03 (2 H, c, J"=7, 05 HZ), 3, 87 (1 n ! d, J"=10, 07 Hz), 3,62 (1 H, d, J=10,07 Hz), 3,02 (2 H, s), 2,78 (2 H, t, J=7,81 Hz), 2,66 (2 H, t, J=7,68 Hz), 2,05 (1 H , s ancho), 1,91 (1 H , s ancho), 1,42 - 1,67 (3 H, m) , 1,33 (3 H, t, J=7,05 Hz) . MS (LC/MS) T. R. = 1,60; [M+H] + = 359,0.
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralpak AS-H (30 x 250mm, con una fase móvil constituida por 30% de metanol (0,1% de DEA) en C02 y control UV a 300 nm. Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna proporcionó 62,4 mg, 0,17 mmol, 31,2 %. (lia; isómero S) : RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,87 (1 H, s ancho), 7,49 (1 H, d, J=8,55 Hz) , 7,38 (1 H, d, ,7=2,44 Hz) , 6,91 (1 H, dd, J=8,85, 2,44 Hz) , 4,03 (2 H, c, J=7,02 Hz) , 3,87 (1 H, d, J"=10,07 Hz) , 3,61 (1 H, d, J=10,07 Hz), 3,02 (2 H, s) , 2,72 - 2,85 (2 H, m) , 2,66 (2 H, t, J=7,63 Hz) , 2,05 (1 H, s ancho), 1,91 (1 H, s ancho), 1,43 - 1,64 (3 H, m) , 1,33 (3 H, t, J=7,02 Hz) . MS (LC/MS) T. R. = 1,81; [M+H] + = 359,1. El segundo pico proporcionó 58,9 mg, 0,164 mmol, 29,5 %. (11b; isómero R) : RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,86 (1 H, s ancho), 7,48 (1 H, d, J=8,85 Hz) , 7,37 (1 H, d, J=2,44 Hz) , 6,91 (1 H, d, J=2,75 Hz) , 4,02 (2 H, c, J=7,02 Hz) , 3,86 (1 H, d, J=9,77 Hz) , 3,61 (1 H, d, J=9,77 Hz), 3,01 (2 H, s) , 2,72 - 2,85 (2 H, m) , 2,62 - 2,69 (2 H, m) , 2,04 (1 H, d, J=2,44 Hz),. 1,90 (1 H, d, J=4,27 Hz) , 1,42 - 1,63 (3 H, 1,29 - 1,35 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,52; [M+H] 359,1.
EJEMPLO 12 N- (6-Metilbenzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa ?: N- (6-Metilbenzo [d] tiazol -2-il) - 1H-imidazol-l- carbotioamida A 6 -metilbenzo [d] tiazol-2-amina (1. g, 6,2 mmol) en acetonitrilo (30 mi) se añadió 1 , 11 -tiocarbonildiimidazol (1,44 g, 8,1 mmol) . La reacción se agitó a 50 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo (2 x 50 mi) . El polvo amarillo se secó en un horno de vacío (40 °C) durante 1 hora proporcionando N- (6-metilbenzo [d] tiazol-2-il) -1H-imidazol-l-carbotioamida (1,06 g, 3,86 mmol, 62 % de rendimiento) y luego se usó en la etapa siguiente sin purificación o caracterización posterior.
Etapa B: (3-Hidroxi-3- ( (3- (6-metilbenzo [d] tiazol-2- il) tioureido) metil) -l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato A N- (6-metilbenzo [d] tiazol-2-il) - 1H-imidazol-l-carbotioamida (0,96 g, 3,5 mmol) en N, -dimetilformamida (20 mi) se añadió (3- (aminometil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (0,595 g, 3,5 mmol) . La reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo de 40-100%/hexanos) . Las fracciones de producto se concentraron al vacío proporcionando ( 3 -hidroxi-3 - ( (3- (6-metilbenzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil) -l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (0,88 g, 2,338 mmol, 66,8 % de rendimiento) como un polvo blanco. MS (LC/MS) T. R. = 3,71; [M+H] + = 375, 2.
Etapa C: (2 - (6-Metilbenzo [d] tiazol-2-ilamino) -4H- 1 ' -amoniospiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato A (3-hidroxi-3- ( (3- (6-metilbenzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato (0,86 g, 2,285 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se añadió ?,?'-diisopropilcarbodiimida (0,288 g, 2,285 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. La reacción se concentró y se añadió acetato de etilo. El precipitado se filtró y se lavó con más acetato de etilo. El polvo se secó en un horno de vacío (70°C) proporcionando (2- (6-metilbenzo [d] tiazol-2-ilamino) -4H-11 -amoniospiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato (0,65 g, 1,899 mmol, 83 % de rendimiento) como un polvo blanco. RM de (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,03 (1 H, s ancho), 7,59 (1 H, s) , 7,51 (1 H, d, J=8,24 Hz) , 7,15 (1 H, d, J=8,24 Hz) , 3,86 (1 H, d, J=10,38 Hz) , 3,74 (1 H, d, J=10,38 Hz) , 3,29 (1 H, dd, .7=15,26, 1,83 Hz) , 3,14 (1 H, d, J-=15,26 Hz) , 2,99 - 3,09 (1 H, m) , 2,80 -2,95 (3 H, m) , 2,36 (3 H, s) , 2,25 (1 H, s ancho), 2,03 (1 H, t, J=10,22 Hz) , 1,70 - 1,85 (3 H, m) . MS (LC/ S) T. R. = 2,78; [M+H]+ = 343,2.
Etapa D: N- (6-Metilbenzo [d] tiazol-2-íl) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A (2- (6-metilbenzo [d] tiazol-2-ilamino) -4H-11 - amoniospiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il) trihidroborato (0,24 g, 0,70 mmol) en acetona (9 ml) se añadió HC1 3 M (1,753 ml , 5,26 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo y la fase acuosa se recogió y neutralizó con hidróxido sódico 1N. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml) . Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron al vacío proporcionando N- ( 6 -metilbenzo [d] tiazol-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,19 g, 0,58 mmol, 83 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de H (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 8,96 (1 H, s ancho), 7,57 (1 H, s) , 7,49 (1 H, d, J=8,24 Hz) , 7,13 (1 H, d, J=8,24 Hz) , 3,88 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,63 (1 H, d, J=9 ,77 Hz) , 2,98 - 3,04 (2 H, m) , 2,72 - 2,85 (2 H, m) , 2,66 (2 H, t, J=7,63 Hz) , 2,36 (3 H, s) , 2,05 (1 H, d, .7=2,14 Hz) , 1,91 (1 H, s ancho), 1,53 - 1,64 (2 H, m) , 1,42 - 1,53 (1 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,79; [M+H]+ = 329,2.
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralcel OJ-H (4,6 x 25 cm, 5µ??) con 30% de metanol (0,1% de DEA) en C02 y control UV a 300 nm. Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos . El primer pico que salió de la columna proporcionó 0,11 g, 0,34 mmol, 55 %. (12a; isómero R) : RMN de XH (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,95 (s, 1 H ) , 7,57 (s, 2 H), 7,48 (d, J= 8 , 24 Hz, 2- H), 7,13 (d, J=8,24 Hz , 2 H) ,· 3 , 89 (d, J=10 , 38 Hz , 2 H ) , 3,63 (d, J=10,38 Hz, 2 H ) , 2,99 - 3,06 (m, 4 H) , 2,75 - 2,84- (m, 4 H) , 2,67 (t, J=7,63 Hz, 4 H), 2,37 (s, 7 H) , 2,06 (s, 2 H), 1,92 (s, 2 H), 1,55 -1,64 (m, 4 H) , 1,49 (dd, J= 9 , 77 , 2,44 Hz, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,80; [M+H] + = 329,2. Rotación óptica -4,52. El segundo pico proporcionó 0,11 g, 0,34 mmol, 55 %. (12b; isómero S) : RMN de XH (500 MHz, DMSO-dff) d ppm 8,96 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H) , 7,49 (d, J=8,24 Hz, 1 H) , 7,14 (d, J= 8 , 24 Hz , 1 H) , 3,89 (d, J=10,07 Hz, 1 H) , 3,63 (d, J= 10 , 07 Hz , 1 H), 3,03 (d, J=2,44 Hz, 2 H), 2,75 - 2,84 (m, 2 H), 2,67 (t, J=7,78 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,06 (s, 1 H), 1,92 (s, 1 H) , 1,55 - 1,64 (m, 2 H), 1,49 (dd, J= 9 , 77 , 2,75 Hz, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,80; [M+H] = 329,2. Rotación óptica= + 10,08.
EJEMPLO 13 "2- (4H-1 ' -Azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -2- ilamino) benzo [d] tiazol-6-ol Etapa A: N- (6- (terc-Butildimetilsililoxi) benzo [d] tiazol-2- il) -lH-imidazol-l-carbotioamida A 6- (terc-butildimetilsililoxi) benzo [d] tiazol-2 -amina (preparado como se describe en el documento WO 2007/086800 p,102) (3,1 g, 11,05 mmol) en acetonitrilo (30 mi) se añadió tiocarbonilo diimidazol (2,56 g, 14,37 mmol). La reacción se calentó hasta 70°C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo proporcionando un sólido amarillo. El producto, N- (6- (terc-butildimetilsililoxi) benzo [d] tiazol-2-il) -lH-imidazol-l-carbotioamida (3,85 g, 9,86 mmol, 89 % de rendimiento) , se llevó directamente a la etapa siguiente sin purificación posterior. MS (LC/MS) T. R. = 2,56; [ +H] + = 388,9.
Etapa B: (3- ((3- (6- (terc-Butildimetilsililoxi) benzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil) -3 -hidroxi -1 -amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato A N- (6- (terc-butildimetilsililoxi) benzo [d]tiazol-2-il) -lH-imidazol-l-carbotioamida (3,85 g, 9,86 mmol) en N,N- dimetilformamida (40 mi) se añadió (3- (aminometil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (1,68 g, 9,86 mmol) . La reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió y luego se vertió en una mezcla de cloroformo y agua. La fase orgánica se recogió y se concentró al vacío proporcionando (3- ( (3- (6- (terc-butildimetilsililoxi) benzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (6,2 g) como un aceite amarillo.
Etapa C: (2- (6- (terc-Butildimetilsililoxi) benzo [d] tiazol-2-ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol -5,3' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato A (3- ( (3- (6- (tere-butildimetilsililoxi ) benzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il ) trihidroborato (4,9 g, 9,9 mmol) en N, -dimetilformamida (10 mi) se añadió 1 , 3 -diisopropilcarbodiimida (5,4 mi, 34,5 mmol) . La reacción se calentó hasta 80 °C y se controló por LC/MS. La reacción se enfrió y luego se vertió en una mezcla de cloroformo y agua. La fase orgánica se recogió y se concentró al vacío. El residuo que quedó se trituró en éter. El precipitado se recogió proporcionando (2-(6-(terc- butildimetilsililoxi) benzo [d] tiazol-2-ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato (3,28 g, 7,15 mmol, 72,6 % de rendimiento) MS (LC/MS) T. R. = 3,60; [M+H-BH3] + = 445,2.
Etapa D: 2 - (4H-1 ' -Azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] 2-ilamino) benzo [d] tiazol-6-ol A (2- (6- (terc-butildimetilsililoxi) benzo [d]tiazol-2-ilamino) -4H-11 -amoniospiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato (3,2 g, 6,98 mmol) en acetona (10 mi) se añadió HCl (8,14 mi, 24,43 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua y se neutralizó con bicarbonato sódico saturado. La fase acuosa se extrajo entonces con cloroformo. La fase orgánica se recogió y se concentró al vacío. El residuo que quedó se trituró en éter proporcionando 2- (4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -2 -ilamino) benzo [d] tiazol-6-ol racémico (958 mg, 2,90 mmol, 41,5 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de XH (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 9,36 (1 H, s ancho) , 8,85 (1 H, s ancho) , 7,41 (1 H, d, J=8,85 Hz) , 7,12 (1 H, d, J=2, A Hz) , 6,78 (1 H, dd, J=8,85, 2,44 Hz), 3,86 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,61 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 2,96 - 3,06 (2 H, m) , 2,71 - 2,85 (2 H, m) , 2,66 (2 H, t, J=7,78 Hz) , 2,04 (1 H, s ancho), 1,90 (1 H, s.ancho), 1,43 - 1,64 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,03; [ +H] + = 331,29.
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralpak AD-H (30 x 250mm, 5µp?) con una fase móvil constituida por 30% de metanol (0,1% de DEA) en C02. La longitud de onda se fijó a 300 n . Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna fue (S) -2- (4H-1 ' -azaspiro [oxazol- 5 ,3'-biciclo[2.2.2] octano] -2 -ilamino) benzo [d] tiazol-6-ol (395,2 mg, 1,19 mmol, 41,4 % de rendimiento) . (13a, isómero S) : RM de XH (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 9,36 (1 H, s ancho), 8,84 (1 H, s ancho), 7,41 (1 H, d, J=8,55 Hz) , 7,12 (1 H, d, J=2,44 Hz), 6,78 (1 H, dd, J=8,55, 2,44 Hz) , 3,86 (1 H, d, J=9,77 Hz) , 3,61 (1 H, d, J=10,07 Hz), 2,96 - 3,05 (2 H, m) , 2,72 - 2,84 (2 H, m) , 2,65 (2 H, t, J-=7,63 Hz) , 2,04 (1 H, s ancho), 1,90 (1 H, s ancho), 1,52 - 1,64 (2 H, m) , 1,43 - 1,52 (1 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,30; [M+H]+ = 331,4. El segundo pico fue (R) -2- (4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -2-ilamino)benzo [d] tiazol-6-ol (375 mg, 1,14 mmol, 39,3 % de rendimiento) . (13b, isómero R) : RMN de H (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 7,40 (1 H, d, J=8,55 Hz) , 7,11 (1 H, d, J"=2,44 Hz) , 6,77 (1 H, dd, J=8,55., 2,44 Hz) , 3,86 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,60 (1 H, d, J=10,07 Hz), 3,01 (2 H, s) , 2,73 - 2,84 (2 H, m) , 2,65 (2 H, t, J=7,78 Hz),.2,04 (1 H, s ancho), 1,90 (1 ancho), 1,54 - 1,62 (2 H, m) , 1,43 - 1,52 (1 H, m) (LC/MS) T. R. = 1,43; [M+H] + = 331,4.
EJEMPLO 14 N- (4,5, 6, 7-Tetrahidrobenzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (4, 5, 6, 7-Tetrahidrobenzo [d] tiazol-2-il) -1H- imidazol -1 -carbotioamida A 4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidrobenzo [d] tiazol-2 -amina (0,5 g, 3,24 mmol) en acetonitrilo (20 ral) se añadió di (lH-imidazol-1-il ) metanotiona (0,58 g, 3,24 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió y se concentró proporcionando producto bruto. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50-100%-hexano) proporcionando N- (4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidrobenzo [d] tiazol-2-il) -lH-imidazol-l-carbotioamida (0,60 g, 2,27 mmol, 70,0 % de rendimiento) como un polvo blanco.
Etapa B: (3-Hidroxi-3- ( (3- (4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol 2-il) tioureido) metil) -1 -amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato A N- (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-2-il) -1H- imidazol -1-carbotioamida (0,54 g, 2 mmol) en N, -dimetilformamida (20 mi) se añadió (3- (aminometil ) -3 -hidroxi-1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (0,35 g, 2 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió y se concentró proporcionando producto bruto. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50- 100%-hexano) proporcionando las primeras manchas/fracciones (TLC) como producto. Las fracciones se reunieron y concentraron proporcionando (3 -hidroxi -3 - ( (3- (4,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil ) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (0,51 g, 1,39 mmol, 68,2 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 11,46 (s, 1 H) , 5,26 (s, 1 H) , 3,89 (dd, J=13,58, 5,34 Hz, 1 H) , 3,68 (dd, J=13,73, 4,88 Hz, 1 H) , 2,55 - 2,94 (m, 8 H) , 2,06 (dd, J"=9,31, 3,20 Hz , 1 H) , 1,66 - 1,90 (m, 6 H) , 1,21 - 1,59 (m, 4 H) ; [M+H] + = 365,1. Etapa C: (2- (4, 5, 6, 7-Tetrahidrobenzo [d] tiazol -2-ilamino) -4H- 2 ' -amoniospiro [oxazol -5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato A (3-hidroxi-3- ( (3- (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-2-il) tioureido) metil ) - 1 -amoniobiciclo [2.2.2 ] octan- 1 - il ) trihidroborato (0,5 g, 1,37 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se añadió N,N-diisopropilcarbodiiraida (0,74 mi, 4,78 mmol). La reacción se agitó a 70°C durante 4 horas. La reacción se concentró proporcionando un residuo bruto. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50-100%-hexanos) proporcionando las segundas manchas/ fracciones (TLC) como producto. Las fracciones se reunieron y concentraron proporcionando (2- (4, 5,6,7 -tetrahidrobenzo [d] tiazol -2 - ilamino) -4H-11 -amoniospiro [oxazol -5,3' -biciclo[2.2.2] octano] - 11 -il ) trihidroborato (0,38 g, 1,14 mmol, 84 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMS0-D6) d ppm 8,26 - 8,86 (m, 1 H) , 3,78 (d, J=9,46 Hz , 1 H) , 3,66 (d, J=9,77 Hz, 1 H) , 3,19 - 3,30 (m, J=14,95, 2,14 Hz, 1 H) , 2,96 - 3,12 (m, 2 H) , 2,78 - 2,94 (m, 3 H) , 2,54 - 2,65 (m, 4 H) , 2,19 (s, 1 H), 2,00 (s, 1 H) , 1,66 - 1,85 (m, 7 H) , 1,43 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,50; [M+H-BH3]+ = 319,1.
Etapa D: N- (4 , 5, 6, 7-Tetrahidrobenzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A (2- (4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidrobenzo [d] tiazol-2 - ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato (0,36 g, 1,08 mmol) en acetona (9 mi) se añadió HCl 3M (0,36 mi, 1,08 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se completó por TLC (mancha inferior) . Se añadió acetato de etilo y se separó entonces la fase acuosa. La fase acuosa se neutralizó con hidróxido sódico 1N. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi) . Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando N- (4,5,6, 7 -tetrahidrobenzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina racémica (0,28 g, 0,84 mmol, 78 % de rendimiento) como un polvo blanco. RM de K (500 Hz, DMS0-D6) d ppm 8,30 - 8,75 (s ancho, 1 H) , 3,79 (d, J=9,44 Hz , 1 H) , 3,55 (d, J=9,76 Hz , 1 H) , 2,90 - 3,03 (m, 2 H) , 2,54 - 2,84 (m, 8 H) , 2,00 (s, 1 H) , 1,81 - 1,93 (m, 1 H) , 1,75 (d, J=2,44 Hz, 4 H) , 1,36 -1,67 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,39; [M+H] + = 319,1.
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralpak AD-H (30 x 250mm, 5µp?) con una fase móvil constituida por 23% de metanol (0,1% de DEA) en C02. La longitud de onda se fijó a 300 nM. Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna fue (S) -N- (4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidrobenzo [d] tiazol-2-il) -4H-1' -azaspiro [oxazol -5,3'-biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,1 g, 0,29 mmol, 36,8 % de rendimiento) . (14a, isómero S) : RMN de 1H (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,29 - 8,89 (s ancho, 1 H) , 3,80 (d, J"=9,46 Hz , 1 H) , 3,54 (d, J=9,77 Hz , 1 H) , 2,94 - 3,04 (m, 2 H) , 2,55 - 2,85 (m, 8 H) , 2,00 (s, 1 H) , 1,85 - 1,94 (m, 1 H) , 1,70 - 1,81 (m, J-=2,43 Hz , 4 H) , 1,39 - 1,65 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,54; [M+H] + = 319,1. El segundo pico fue (R) -N- (4,5,6, 7 -tetrahidrobenzo [d] tiazol -2 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol - 5 , 31 -biciclo [2.2.2 ] octan] -2 -amina (0,11 g, 0,30 mmol, 38,2 % de rendimiento) . (14b, isómero R) : RMN de ? (500 Hz, DMSO-D6) d ppm 8,24 - 8,96 (s ancho, 1 H) , 3,79 (d, J=9,46 Hz, 1 H) , 3,52 (d, J=9,76 Hz, 1 H) , 2,95 -3,08 (m, 2 H) , 2,55 - 2,80 (m, 8 H) , 2,00 (s, 1 H) , 1,85 -1,90 (m, 1 H) , 1,70 - 1,79 (m, J"=2,42 Hz , 4 H) , 1,39 -1,63 (m, 3 H) ; [M+H] + = 319,1.
EJEMPLO 15 N- (4-Isopropiltiazol -2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (4-Isopropiltiazol-2-il) -lH-imidazol-1- carbotioamida A 4-isopropiltiazol-2-amina (1,04 g, 7,31 mmol) en acetonitrilo (30 mi) se añadió 1 , 1-tiocarbonildiimidazol (1,7 g, 9,5 mmol) . La reacción se agitó a 50 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo (2 x 50 mi) . El polvo amarillo se secó en un horno de vacío (40 °C) durante 2 horas. El producto, N- (4-isopropiltiazol-2-il) -lH-imidazol-1-carbotioamida (1,02 g, 4,04 mmol, 55,3 % de rendimiento), se llevó directamente a la etapa siguiente sin purificación posterior .
Etapa B: (3 -Hidroxi -3 - ( (3 - (4 - isopropiltiazol-2 -il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1- il) trihidroborato A N- (4-isopropiltiazol-2-il) -IH-imidazol-l-carbotioamida (0,57 g, 2,26 mmol) en N,N-<±Ímetilfornnamida (20 mi) se añadió (3- (antinometil) -3-hidroxi-l-amonicbiciclo[2.2.2]octan-l-il)trihidrcto (0,38 g, 2,26 mmol) . La reacción se agitó a 70°C durante 24 horas. La reacción se enfrió y se concentró proporcionando producto bruto. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50-100%-hexano) proporcionando (3-hidroxi-3- ( (3- (4-isopropiltiazol-2-il) tioureido) etil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (0,56 g, 1,58 mmol, 70,0 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de XH (500 MHz, EMSO-de) d ppm 11,62 (s, 1 H) , 6,70 (s, 1 H) , 5,31 (s, 1 H) , 3,58 - 3,96 (m, 2 H) , 2,63 - 3,11 (m, 7 H) , 2,00 - 2,22 (m, 1 H) , 1,65 -1,97 (m, 3 H), 1,16 - 1,61 (m, 10 H) . MS (LC/MS) T. R. = 3,43; [M+H]+ = 353,2.
Etapa C: (2- (5-Isopropiltiazol-2- ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato A (3-hidroxi-3- ( (3- (5 - isopropiltiazol -2 -il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato (0,54 g, 1,52 mmol) en N, -dimetilformamida (20 mi) se añadió N, N' -diisopropilcarbodiimida (0,83 mi, 5,33 mmol) . La reacción se agitó a 50 °C durante 24 horas. La reacción se concentró proporcionando un residuo bruto. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50-100%-hexanos) proporcionando las segundas manchas/fracciones (TLC) como producto. Las fracciones se reunieron y concentraron proporcionando (2- (5-isopropiltiazol -2 - ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il) trihidroborato (0,39 g, 1,22 mmol, 80 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d5) d ppm 6,55 (s, 1 H) , 3,75 (m, 2 H) , 3,20 -3,31 (m, 1 H) , 2,96 - 3,15 (m, 2 H) , 2,77 - 2,97 (m, 4 H) , 2,22 (s, 1 H) , 2,01 (s, 1 H) , 1,68 - 1,90 (m, 3 H) , 1,43 (s, 3 H) , 1,21 (d, J=7,02 Hz, 6 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,36; [M+H-BH3]+ = 307,2.
Etapa D: N- (4-Isopropiltiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A (2- (4-isopropiltiazol-2-ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato (0,42 g, 1,31 mmol) en acetona (9 mi) se añadió HCl 3M (0,44 mi, 1,31 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se completó por TLC (mancha inferior) . Se añadió acetato de etilo y se separó entonces la fase acuosa. La fase acuosa se neutralizó con hidróxido sódico 1N. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi) . Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando N- (4-isopropiltiazol-2-il) -4H-1' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina racémica (0,34 g, 1,05 mmol, 80 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de ¾ (500 MHz, DMS0-D6) d ppm 8,20 - 8,91 (m, 1 H) , 6,52 (s, 1 H) , 3,83 (d, J=9,46 Hz , 1 H) , 3,57 (d, .7=9,46 Hz, 1 H) , 2,99 (s, 2 H) , 2,58 - 2,92 (m, 5 H) , 2,02 (s, 1 H) , 1,82 - 1,96 (m, 1 H) , 1,38 - 1,66 (m, 3 H) , 1,20 (d, J=7,02 Hz, 6 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,27; [M+H] + = 307,1.
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralcel OJ-H (30 x 250mm, 5µp?) con una fase móvil constituida por 23% de metanol (0,1% de DEA) en C02 -La longitud de onda se fijó a 300 nM . Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna fue (S) -N- (4-isopropiltiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3' -biciclo [2.2.2] octan] -2- amina (0,01 g, 0,03 mmol, 2,95 % de rendimiento) . (15a, isómero S) : RMN de 1H (500 MHz , DMSO-D6) d ppm 8,35 -8,95 (m, 1 H) , 6,52 (s, 1 H) , 3,82 (d, J= 9 , 41 Hz , 1 H), 3,57 (d, J=9,46 Hz, 1 H), 2,99 (s, 2 H), 2,60 -2,88 (m, 5 H) , 2,02 (s, 2 H) , 1,82 - 1,96 (m, 1 H), 1,38 - 1,65 (m, 3 H), 1,20 (d, J=6,71 Hz, 6 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,38; [M+H] + = 307,1. El segundo pico fue ( R) -N - ( 4 - i sopropiltiazol-2-il) -4H-1' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2- amina (0,02 g, 0,05 mmol, 4,83 % de rendimiento) . (15b, isómero R) : RMN de XH (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,35 -8,91 (m, 1 H) , 6,52 (s, 1 H), 3,82 (d, J"=9,44 Hz , 1 H) , 3,57 (d, J=9,46 Hz , 1 H), 2,99 (s, 2 H), 2,60 -2,90 (m, 5 H) , 2,02 (s, 2 H) , 1,82 - 1,96 (m, 1 H), 1,38 - 1,62 (m, 3 H), 1,20 (d, J"=6,78 Hz, 6 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,49; [M+H] + = 307,3.
EJEMPLO 16 N- (Tiazol - 2 - il ) -4H-11 -azaspiro [oxazol -5,3 ' - biciclo [2.2.2] octan] - 2 -amina Etapa A: N- (Tlazol - 2 - il) - 1H- imidázol - 1 - carbot ioamida A t iazol - 2 - amina (2,12 g, 21,17 mmol) en acetonitrilo (30 mi) y tetrahidrofurano (5 mi) se añadió di ( 1H- imidazol - 1 - il ) metanot iona (4,90 g, 27,5 mmol) . La reacción se agitó a 60 °C durante 5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo frío (2 x 15 mi) proporcionando un polvo naranj a -pardo . El producto, N- ( t iazol - 2 - i 1 ) - 1H - imi da zol - 1 - carbot ioamida (3,70 g, 17,60 mmol, 83 % de rendimiento) , se llevó directamente a la etapa siguiente sin caracterización posterior .
Etapa B: ( 3 - Hidroxi - 3 - ( ( 3 - t iazol - 2 -iltioureido) metil ) - 1 - amoniobiciclo [2.2.2 ] octan- 1 -il) trihidroborato A N- ( t iazol - 2 - il ) - 1H - imidazol - 1 - carbot ioamida (1,7 g, 8 mmol) en , N- dimet i 1 formami da (30 mi) se añadió (3- (aminometil) - 3 -hidroxi - 1 - amoniobic icio [2.2.2]octan-l-il)trihidroborato (1,37 g, 8 mmol) . La reacción se agitó a 50 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió y se concentró proporcionando producto bruto. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50- OOI-hexano) proporcionando las primeras manchas/fracciones (TLC) como producto. Las fracciones se reunieron y concentraron proporcionando ( 3 -hidroxi -3- ( (3-tiazol-2- ilt ioureido) metil) - 1 - amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (1,5 g, 4,80 mmol, 59,8 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de XH (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 11,64 (s, 1 H) , 7,42 (d, J=3,36 Hz , 1 H), 7,14 (m, 1 H), 5,32 (s, 1 H) , 3,78 (dd, 2 H), 2,59 - 3,02 (m, 6 H), 1,99 - 2,18 (m, 1 H) , 1,79 - 1,92 (m, 2 H) , 1,64 - 1,80 (m, 1 H) , 1,19 - 1,65 (m, 4 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,73; [M+H ] + = 311,1.
Etapa C: (2- (Tiazol-2-ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5 , 3 ' - biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) rihidroborato A (3-hidroxi-3- ( (3 -tiazol -2- iltioureido) metil ) amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (1,2 g, 3 mmol) en , N-dimetilformamida (20 mi) se añadió ?,?'-diisopropilcarbodiimida (2,09 ml, 13,45 mmol) . La reacción se agitó a 50 °C durante 24 horas. La reacción se concentró proporcionando un residuo bruto. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50-100%-hexano) proporcionando las primeras manchas/f acciones (TLC) como producto. Las fracciones se reunieron y concentraron proporcionando (2- (tiazol-2-ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il) trihidroborato (0,84 g, 3,02 mmol, 79 % de rendimiento) como un polvo blanco. RM de XH (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,37 - 9,14 (m, 1 H) , 7,32 (d, J=3,66 Hz, 1 H) , 7,04 (d, J=3,66 Hz, 2 H) , 3,79 (d, J=10,07 Hz, 1 H) , 3,67 (d, J=10,07 Hz , 1 H) , 3,20 - 3,29 (m, J=14,95, 2,14 Hz, 1 H) , 2,97 - 3,15 (m, 2 H) , 2,78 - 2,94 (m, 3 H) , 2,22 (s, 1 H) , 1,95 - 2,08 (m, 1 H) , 1,66 - 1,85 (m, 3 H) , 1,43 (s, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,57; [M+H-BH3]+ = 265,1.
Etapa D: N- (Tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A (2- (tiazol-2-ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il) trihidroborato (0,57 g, 2,05 mmol) en acetona (9 mi) se añadió HCl 3M (0,68 ral, 2,05 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se completó por TLC (mancha inferior). Se añadió acetato de etilo y se separó entonces la fase acuosa. La fase acuosa se neutralizó con hidróxido sódico 1N. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi) . Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando N- (tiazol-2 - il ) -4H- 1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina racémica (0,4 g, 1,44 mmol, 70,2 % de rendimiento) como un polvo blanco. RM de ¾ (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8,64 (s, 1 H) , 7,24 (d, J=3,74 Hz, 2 H) , 7,01 - (d, J=3,75 Hz, 2 H) , 3,78 (d, J=9,80 Hz, 2 H) , 3,53 (d, J=9,80 Hz, 2 H) , 2,97 - 3,05 (m, 4 H) , 2,74 - 2,86 (m, 4 H) , 2,65 (t, J=7,84 Hz, 4 H) , 2,01 (s, 2 H) , 1,88 (s, 2 H) , 1,53 - 1,64 (m, 4 H) , 1,45 - 1,56 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,28; [M+H]+ = 265,1.
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralcel OJ-H (30 x 250mm, 5µp?) con una fase móvil constituida por 23% de metanol (0,1% de DEA) en C02. La longitud de onda se fijó a 300 nM. Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna fue (S) -N- (tiazol-2-il) - 4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0, 12 g, 0,43 mmol, 18,80 % de rendimiento). (16a, isómero S) : RM de ?? (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,64 (s, 1 H) , 7,26 (d, J=3,75 Hz, 2 H) , 7,00 (d, J=3,77 Hz , 2 H) , 3,78 (d, J=9,81 Hz, 2 H) , 3,54 (d, J=9,82 Hz, 2 H) , 2,95 - 3,10 (m, 4 H) , 2,75 - 2,82 (m, 4 H) , 2,65 (t, J=7,80 Hz, 4 H) , 2,01 (s, 2 H) , 1,88 (s, 2 H) , 1,53 - 1,60 (m, 4 H) , 1,42 - 1,51 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,32; [M+H] + = 265,1. El segundo pico fue (R) -N- (tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina (0,15 g, 0,52 mmol, 22,96 % de rendimiento). (16b, isómero R) : RMN de ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,64 (s, 1 H) , 7,25 (d, .7=3,74 Hz, 2 H) , 7,00 (d, J=3,76 Hz , 2 H) , 3,78 (d, J=9,80 Hz, 2 H) , 3,53 (d, J=9,80 Hz, 2 H) , 2,95 - 3,08 (m, 4 H) , 2,75 - 2,84 (m, 4 H) , 2,65 (t, J=7,80 Hz, 4 H) , 2,01 (s, 2 H) , 1,88 (s, 2 H) , 1,54 - 1,62 (m, 4 H) , 1,43 - 1,53 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,28; [M+H] + = 265,3.
Ejemplo 17 N- (4- (4-Metoxifenil) -5-metiltiazol-2-il) -4H-11 - azaspiro [oxazol-5, 3 biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (4- (4-Metoxifenil) -5-metiltiazol-2-il) -1H- imidazol -1 -carbotioamida A 4- (4-metoxifenil) -5-metiltiazol-2-amina (0,98 g, 4,45 mmol) en acetonitrilo (25 mi) se añadió di (1H- imidazol -1-il ) metanotiona (1,03 g, 5,78 mmol) . La reacción se agitó a 50 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró el precipitado. El polvo se lavó con acetonitrilo (2 x 10 mi) y se secó proporcionando N-(4-(4-metoxifenil) -5-metiltiazol-2-il) -1H- imidazol-1-carbotioamida racémica (1,28 g, 3,87 mmol, 87 % de rendimiento) como un polvo amarillo. El producto se llevó directamente a la etapa siguiente .
Etapa B: (2- (4- (4-Metoxifenil) -5-metiltiazol-2-ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol -5,3' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato A N- (4- (4-metoxifenil) -5-metiltiazol-2-il) -lH-imidazol-1- carboxamida (0,44 g, 1,39 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mi) se -añadió (3- (aminometil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1- il) trihidroborato (0,24 g, 1,39 mmol) . La reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. ?,?'-Se añadió diisopropilcarbodiimida (0,65 mi, 4,16 mmol) y la reacción se calentó hasta 75 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió y se concentró proporcionando el producto bruto. El material bruto se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 60-100%/hexanos) proporcionando (2- (4- (4-metoxifenil) -5-metiltiazol-2-ilamino) -4H-1' - amoniospiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato (0,41 g, 1,029 mmol, 74,2 % de rendimiento) como un polvo amarillo. RMN de ¾ (500 MHz, DMS0-D6) d ppm 7,59 (d, J=7,63 Hz, 2 H) , 6,98 (d, J=8,55 Hz, 2 H) , 3,80 (s, 4 H) , 3,67 (s, 1 H) , 3,24 - 3,31 (m, 1 H) , 3,13 (s, 1 H) , 3,03 (s, 1 H) , 2,83 - 2,92 (m, 3 H) , 2,39 (s, 3 H) , 2,23 (s, 1 H) , 2,07 (s, 1 H) , 1,73 - 1,82 (m, 2 H) , 1,44 (s, 1 H) . MS (LC/ S) T. R. = 2,88; [M+H] + = 399,34.
Etapa C: N- (4- (4-Metoxifen.il) -5-metiltiazol-2-íl) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina A (3-hidroxi--3- ( (3- (4- (4-metoxifenil) -5-metiltiazol-2-il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato (0,08 g, 0,19 mmol) en acetona (9 mi) se añadió 2M HCl (0,09 mi, 0,19 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se completó por TLC (mancha inferior) . Se añadió acetato de etilo y la fase acuosa se recogió y neutralizó con hidróxido sódico 1N. El producto se -extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi). Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron . y se concentraron al vacío proporcionando N- (4- (4 -metoxifenil ) -5-metiltiazol-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina racémica (0,05 g, 0,12 mmol, 66,8 % de rendimiento) como un polvo blanco. RM de ""? (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 7,58 (d, J=8,24 Hz , 2 H) , 6,98 (d, J=8,55 Hz, 2 H) , 3,83 (d, ^=9,16 Hz, 1 H) , 3,80 (s, 3 H) , 3,56 (d, J=9,46 Hz , 1 H) , 3,00 (s, 2 H) , 2,74 - 2,83 (m, 2 H) , 2,66 (t, J=7,63 Hz, 2 H) , 2,38 (s, 3 H) , 2,03 (s, 1 H) , 1,91 (s, 1 H) , 1,54 - 1,62 (m, 2 H) , 1,48 (d, J=l , 02 Hz, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,04; [M+H] + = 385,28.
EJEMPLO 18 (E) -N- (1 ' -Azaspiro [oxazolidin-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octano] -2-iliden)piridin-3 -amina Etapa A: (3-Hidroxi-3- ( (3 -piridin-3 -iltioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato A una suspensión agitada de (3- (aminometil) -3-hidroxi - 1 -amoniobiciclo [2.2.2] octan- 1 - il ) trihidroborato (247 mg, 1,45 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) se añadió una solución de 3-isotiocianatopiridina (298 mg, 2,19 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo (sólido céreo blanco) se purificó por cromatografía en columna (3% de metanol/acetato de etilo) proporcionando ( 3 -hidroxi - 3 - ( ( 3 -piridin- 3 -iltioureido) metil ) - 1 - amoniobic icio [2.2.2] octan-1-il ) trihidroborato (294,6 mg, 0,96 mmol, 66,2 % de rendimiento) como una espuma blanca. RMN de (500 MHz, MeOD-d4) d ppm 8,56 - 8,70 (m, 1 H) , 8,24 - 8,36 (m, 1 H) , 8,08 - 8,16 (m, 1 H) , 7,32 - 7,48 (m, 1 H) , 4,02 -4,18 (m, 1 H) , 3,67 - 3,77 (m, 1 H) , 3,53 - 3,62 (m, 1 H) , 2,88 - 3,11 (m, 3 H) , 2,70 - 2,88 (m, 1 H) , 2,15 -2,29 (m, 1 H) , 1,92 - 2,12 (m, 2 H) , 1,73 - 1,89 (m, 1 H) , 1,54 - 1,69 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,00; [MH+-BH3] = 293,10.
Etapa B: . (E) - (2- (Piridin-3 -ilimino) -1 ' -amoniospiro [oxazolidin-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato A una solución de (3 -hidroxi-3 - ( (3 -piridin-3 -iltioureido) metil ) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato (294,6 mg, 0,96 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se añadió una solución de ?,?'-metanodiilidendipropan-2-amina (121 mg, 0,96 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mi) y la mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 7 días. Se añadieron otros 133 mg de ?,?' -metanodiilidendipropan-2-amina en 0,5 mi de N, -dimetilformamida y la reacción se dejó continuar durante otros 7 días. La reacción se purificó por cromatografía en columna (5-10% de metanol/acetato de etilo) proporcionando (E) - (2- (piridin-3-ilimino) -11 -amoniospiro [oxazolidin-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il) trihidroborato (134,3 mg, 0,49 mmol, 51,3 % de rendimiento). RMN de ¾ (500 MHz , MeOD) d ppm 8,34 - 8,60 (m, 1 H) , 8,16 (d, J=4,27 Hz, 1 H) , 7,59 - 7,96 (m, 1 H) , 7,35 (dd, J=8,24, 4,88 Hz, 1 H) , 3,89 (s ancho, 1 H) , 3,65 (d, J=9,46 Hz, 1 H) , 3,16 - 3,23 (m, 1 H) , 3,04 - 3,16 (m, 1 H) , 2,85 - 3,04 (m, 2 H) , 2,23 (s ancho, 1 H) , 1,74 - 1,97 (m, H) , 1,36 - 1,70 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,65; [M+H-BH3] = 259,21.
Etapa C: (E) -N- (1 ' -Azaspiro [oxazolidin-5, 3 ' biciclo [2.2.2] octano] -2-iliden) piridin-3 -amina A una suspensión de (E) - (2- (piridin-3 - ilimino) -1 ' -amoniospiro [oxazolidin-5, 31 -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il ) trihidroborato (127 mg, 0,47 mmol) en acetona (5 mi) se añadió ácido clorhídrico 3M (2 mi, 6,00 mmol) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió esta entonces a un embudo de separación que contenía agua y cloroformo. Se separaron las fases, luego se basificó la fase acuosa con solución de carbonato sódico y la mezcla se volvió a extraer con cloroformo. Finalmente, la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1% de hidróxido amónico / 9% de metanol / 90% diclorometano) proporcionando (E) -N- (1 ' -azaspiro [oxazolidin-5 , 3 ' -biciclo[2.2.2] octano] -2-iliden)piridin-3 -amina racémica (19 mg, 0,074 mmol, 15,8 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz , MeOD-d4) d ppm 8,39 (s ancho, 1 H) , 8,14 (d, ,7=4,27 Hz, 1 H) , 7,72 (s ancho, 1 H) , 7,34 (dd, J=8,24, 4,88 Hz, 1 H) , 3,89 (d, J=9,77 Hz, 1 H) , 3,57 (d, J=10,38 Hz , 1-H), 3,14 - 3,27 (m, 1 H) , 3,00 - 3,13 (m, 1 H) , 2,70 ÷ -3,00 (m, 4 H) , 1,97 - 2,22 (m, 2 H) , 1,54 - 1,84 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R . = 0,26; [M+H]+ = 259,16.
EJEMPLO 19 N- (Piridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 2-Bromo-6-isotiocianatopiridina Se combinó una mezcla de 6-bromopiridin-2-amina (253 mg, 1,46 mmol) , cloroformo (2 mi), bicarbonato sódico (850 mg, 10,12 mmol) y agua (3 mi), y a esta se añadió una solución de tiofosgeno (190 mg, 1,65 mmol) en cloroformo (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó dando un sólido amarillo. El sólido se purificó por cromatografía- en columna (5% de acetato de etilo/hexanos) proporcionando 2-bromo-6-isotiocianatopiridina (281 mg, 1,31 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de XH (500 MHz, CDC13) d ppm 7,50 - 7,62 (m, 1 H) , 7,34 -7,43 (m, 1 H) , 6,91 - 7,11 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,92; [M+H]+ = 216,86.
Etapa B: N- (6-Bromopiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5,3'-biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A una solución de 2-bromo-6-isotiocianatopiridina (281 mg, 1,31 mmol) en N, -dimetilformamida (8 mi) y base de Hunig (0,6 mi, 3,44 mmol) se añadió diclorhidrato de (+/-) 3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (300 mg, 1,31 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 75 °C durante 2,5 horas. MS (LC/MS) T. R. = 1,04; [M+H] + = 373,01. A esta mezcla de reacción se añadió di-isopropil-carbodiimida (523 mg, 4,14 mmol) y se continuó el calentamiento a 75 °C durante 2,25 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El material se purificó por cromatografía en columna y luego HPLC preparativa proporcionando N- (6- bromopiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (291,5 mg, 0,86 mmol, 66,2 % de rendimiento) como un sólido amarillo (que contenía impureza de 2-amino-6-bromopiridina) . MS (LC/MS) T. R. = 0,65; [M+H] + 5 = 337,0.
Etapa C: N- (Piridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Se sometió a hidrogenación N- (6-bromopiridin-2-il) -4H- 1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (291 mg, 0,86 mmol) en metanol (20 mi) sobre paladio al 10% en carbón (23 mg) en el aparato de Parr durante 2 horas. El catalizador j se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna (0,7% de hidróxido amónico / 6,3% de metanol / 93% cloroformo) dando N- (piridin-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 - biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina racémica (41,3 mg, 0,16 mmol, 2Q 18,6% de rendimiento). RMN de H (500 MHz, MeOD) d ppm 8,13 - 8,33 (m, 1 H) , 7,57 - 7,72 (m, 1 H) , 6,83 - 7,04 (m, 2 H) , 3,97 (d, J=10,07 Hz, 1 H) , 3,66 (d, J"=10,07 Hz, 1 H) , 3,18 - 3,27 (m, 1 H) , 3,03 - 3,14 (m, 1 H) , 2,94 (t, J=7,63 Hz, 2 H) , 2,70 - 2,90 (m, 2 H) , 2,06 - 2,24 (m, 2 H) , 1,57 - 1,87 25 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,76; [M+H] + = 259,25.
EJEMPLO 20 N- (4- (4-Metoxifenil) tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 '¦ biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (5- (4-Metoxifenil) tiazol-2-il) -lH-imidazol carbotioamida A 5- ( -metoxifenil) iazol-2-amina (1,07 g, 5,19 mmol) en acetonitrilo (30 mi) y tetrahidrofurano (5 mi) se añadió di (lH-imidazol-l-il) metanotiona (1,20 g, 6,74 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró el precipitado. El polvo se lavó con acetonitrilo frío (2 x 15 mi) y se secó proporcionando N- (5- (4-metoxifenil) tiazol-2-il) -lH-imidazol-1-carbotioamida (0,59 g, 1,86 mmol, 35,9 % de rendimiento) como un polvo naranja-pardo. El producto se llevó directamente a la etapa siguiente sin caracterización posterior.
Etapa B: (3-Hidroxi-3- ( (3- (4- (4 -metoxífenil) tiazol-2-il) tioureido) metil) -1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il) trihidroborato A N- (4- (4-metoxifenil) tiazol-2-il) -lH-imidazol-1-carbotioamida (0,57 g, 1,82 mmol) en N, -dimetilformamida (20 mi) se añadió (3- (aminometil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (0,31 g, 1,82 mmol) . La reacción se agitó a 60 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió y se concentró proporcionando producto bruto. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo del 60- 100%-hexano) proporcionando las primeras manchas/fracciones (TLC) como producto. Las fracciones se reunieron y concentraron al vacío proporcionando (3-hidroxi-3- ( (3- (4- (4-metoxifenil) tiazol-2-il ) tioureido) metil ) - 1-amoniobiciclo [2.2.2]octan-l-il) trihidroborato (0,6 g, 1,43 mmol, 79 % de rendimiento) como un polvo blanco. R N de H (500 MHz , DMSO-dff) d ppm 11,74 (s, 1 H) , 7,91 (d, J=8,55 Hz, 2 H) , 7,43 (s, 1 H) , 6,97 (d, J=8,85 Hz, 2 H) , 5,50 (s, 1 H) , 3,62 - 3,98 (m, 5 H) , 2,70 -3,10 (m, 6 H) , 2,13 (s, 1 H) , 1,94 (s, 1 H) , 1,66 - 1,91 (m, 2 H) , 1,11 - 1,62 (m, 4 H) . MS (LC/MS) T . R. = 3,54; [M+H] 417,1.
Etapa C: (2- (4- (4-Metoxifenil) tiazol-2-ilamino) -4H-amoniospiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -1 ' -il) trihidroborato A (3-hidroxi-3- ( (3- (4- (4 -metoxifenil ) tiazol-2-il) tioureido) metil) - 1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-1-il).trihidroborato (0,59 g, 1,41 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se añadió N, 1 -diisopropilcarbodiimida (0,66 ml , 4,23 mmol) . La reacción se agitó a 70 °C durante 24 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50-100%-hexanos) , recogiendo el primer componente como producto, proporcionando (2- (4- (4 -metoxifenil) tiazol-2-il mino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5, 31 -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il ) trihidroborato (0,45 g, 1,17 mmol, 83 % de rendimiento) como un polvo blanco. RM de 1H (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,65 (s, 1 H) , 7,89 (d, J=7,32 Hz , 2 H) , 7,15 - 7,43 (m, 1 H) , 6,95 (d, ^=8,85 Hz, 2 H) , 3,64 - 3,93 (m, 5 H) , 3,23 - 3,31 (m, J=l,53 Hz, 1 H) , 3,09 - 3,21 (m, 1 H) , 2,99 - 3,09 (m, 1 H) , 2,79 - 2,97 (m, 3 H) , 2,25 (s, 1 H) , 1,96 - 2,16 (m, 1 H) , 1,68 - 1,91 (m, 3 H) , 1,45 (s, 3 H) . MS (LC/MS) T . R. = 2,80; [M+H-BH3] + = 371,1.
Etapa D: N- (4- (4-Metoxifenil) tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A (2- (4- (4-metoxifenil) tiazol-2-ilamino) -4H-1 ' -amoniospiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -11 -il) trihidroborato (0,41 g, 1,07 mmol) en acetona (9 ml) se añadió HCl 3M (0,36 ml , 1,07 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se completó por TLC (mancha inferior) . Se añadió acetato de etilo y se separó entonces la fase acuosa. La fase acuosa se neutralizó con hidróxido sódico 1N. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml) . Los orgánicos se reunieron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando N- (4- (4-metoxifenil) tiazol-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina racémica (0,3 g, 0,77 mmol, 72,1 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de ¾ (500 MHz, DMS0-d5) d ppm 8,56 (s, 1 H) , 7,77 - 8,00 (m, J=8,55 Hz, 2 H) , 7,27 (s, 1 H) , 6,80 - 7,08 (m, 2 H) , 3,87 (d, J=9,ll Hz, 1 H) , 3,79 (s, 3 H) , 3,61 (d, J=9,77 Hz, 1 H) , 3,02 (s, 3 H) , 2,60 - 2,92 (m, 4 H) , 2,06 (s, 2 H) , 1,82 - 2,00 (m, 1 H) , 1,39 - 1,70 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,95; [M+H]+ = 371,2.
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralpak AD-H (30 x 250mm, 5ym) con una fase móvil constituida por 30% de metanol (0,1% de DEA) en C02. La longitud de onda se fijó a 220 nM. Los picos separados se concentraron al vacío proporcionando polvos blancos. El primer pico que salió de la columna fue (S)-N-(4-(4-metoxifenil) tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,035 g, 0,09 mmol, 22,87 % de rendimiento). RM de XH (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,56 (1 H, s ancho), 7,86 (2 H, d, J=8,55 Hz) , 7,25 (1 H, s) , 6,93 - 6,96 (2 H, m) , 3,86 (1 H, d, J=9 ,77 Hz) , 3,78 (3 H, s) , 3,60 (1 H, d, J=9,46 Hz) , 3,01 (2 H, s) , 2,72 - 2,84 (2 H, m) , 2,62 - 2,71 (2 H, m) , 2,05 (1 H, s ancho), 1,91 (1 H, s ancho), 1,55 - 1,64 (2 H, m) , 1,44 - 1,52 (1 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 2,03; [M+H] + = 371,3. El segundo pico fue (R) -N- (4- (4-metoxifenil) tiazol-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5, 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0, 055 g, 0,15 mmol, 35,9 % de rendimiento) . (21b, isómero R) : RMN de H (500 MHz, DMSO-cZe) d ppm 8,58 (1 H, s ancho), 7,87 (2 H, d, J=8,55 Hz) , 7,26 (1 H, s) , 6,92 - 6,97 (2 H, m) , 3,86 (1 H, d, J=9,77 Hz) , 3,78 (3 H, s) , 3,60 (1 H, d, J=9,77 Hz) , 3,01 (2 H, s) , 2,73-- 2,85 (2 H, m) , 2,63 - 2,71 (2 H, m) , 2,05 (1 H, s ancho), 1,91 (1 H, s ancho), 1,54 - 1,64 (2 H, m) , 1,43 - 1,53 (1 H, m) . MS (LC/MS) T . R. = 2,03; [M+H] + = 371,3.
EJEMPLO 21 (R) -N- (2- (4H-1 ' -Azaspiro [oxazol-5, 31 -biciclo [2.2.2] octano] -2- ilamino) benzo [d] tiazol-6-il) acetamida Etapa A: (3- ( (Benciloxicarbonilamino) metil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato A (3 - (aminometil) -3 -hidroxi-1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (10 g, 47,0 mmol) en diclorometano (150 mi) se añadió carbonato sódico (200 mi, 200 mmol) y cloroformiato de bencilo (9,5 mi, 66,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadieron diclorometano y agua y se separó entonces la fase acuosa y se extrajo de nuevo con diclorometano (2x) . Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografí ultrarrápida (acetato de etilo al 12-100%-hexanos) . Las fracciones de producto se reunieron y concentraron proporcionando (3- ( (benciloxicarbonilamino) metil ) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato racémico (3 g, 9,86 mmol, 20,96 % de rendimiento) como un aceite transparente. RMN de ¾ (400 MHz, CDC13) d ppm 7,30 - 7,43 (5 H, m) , 5,27 (1 H, s ancho), 5,12 (2 H, s) , 3,36 (2 H, d, J=6,04 Hz) , 2,76 - 3,21 (6 H, m) , 2,21 (1 H, s ancho), 1,97 (1 H, s ancho), 1,71 - 1,86 (2 H, m) .
Los enantiómeros se separaron usando una columna Chiralpak OJ-H (5 x 25) con una fase móvil constituida por 20% acetonitrilo/metanol (1:1) en C02. La longitud de onda se fijó a 210 nM. El primer pico que salió de la columna fue (R) - (3- (aminometil) -3 -hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (37,67 g, 123 mmol) como un aceite incoloro. Rotación óptica: +28,2, c=2,9 en cloroformo. El segundo pico en salir de la columna fue (S)-(3- ( (benciloxicarbonilamino) metil) -3 -hidroxi-1-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (46,82 g, 153 mmol) como un aceite ámbar claro. Rotación óptica: -27,4, c=2,5 en cloroformo.
Etapa B: (S) -3- (Aminometil ) quinuclidin-3 -ol , 2 HC1 Una solución de (S) - (3- ( (benciloxicarbonilamino) metil) -3-hidroxi-l-amoniobiciclo [2.2.2] octan-l-il) trihidroborato (20,5 g, 67 mmol) en acetona (120 mi) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió HC1 acuoso 3M (120 mi, 360 mmol) durante 2 minutos. Se observó burbujeo intenso. Después de 10 minutos, se retiró el baño de hielo frío y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se diluyó con metanol (800 mi) y cubrió con nitrógeno. Se añadió paladio sobre carbón (2 g, 1,88 mmol) y la reacción se cubrió con nitrógeno y se equipó con un balón de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se cubrió entonces con nitrógeno y se filtró a través de una almohadilla de Celite usando metanol. El disolvente se evaporó proporcionando un sólido amarillo crudo. Los sólidos se disolvieron en agua (25 mi) , luego se añadió etanol (400 mi). Se formaron inmediatamente cristales blancos. Se recogieron por filtración y se lavaron con etanol, seguido por éter. Se obtuvo un sólido cristalino blanco, (S)-3- (aminometil) quinuclidin- 3 -ol , 2 HC1 (10,7 g, 46,7 mmol, 69,3 % de rendimiento). RMN de XH (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 10,93 (1 H, s ancho), 8,24 (3 H, s ancho), 6,02 (1 H, s) , 3,26 (1 H, d, J"=13,43 Hz), 2,99 - 3,22 (5 H, m) , 2,10 -2,19 (2 H, m) , 1,81 - 1,90 (1 H, m) , 1,72 - 1,81 (1 H, m) , 1,60 - 1,72 (1 H, m) . Rotación óptica: [a] 20D = -50,9° (c=6 , 4 , agua) .
Etapa C: N- (2- (1H-Imidazol -1 -carbotioamido) benzo [d] tiazol-6- il) acetamida A N- (2-aminobenzo [d] tiazol-6-il) acetamida (4 g, 19,3 mmol) en acetonitrilo (100 mi) se añadió di (lH-imidazol-1-il)metanotiona (3,44 g, 19,30 mmol). Se dejó agitar la reacción a 80 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró el precipitado. El producto, N- (2- ( lH-imidazol- 1-carbotioamido) benzo [d] tiazol-6-il) acetamida (3,6 g, 11,34 mmol, 58,8 % de rendimiento), se llevó directamente a la etapa siguiente sin purificación posterior .
Etapa D: (R) -N- (2- (4H-1 ' -Azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -2 - ilamino) benzo [d] tiazol- 6- il) acetamida A N- (2- (lH-imidazol-l-carbotioamido)benzo [d] tiazol-6-il) acetamida (300 mg, 0,95 mmol) en N, -dimetilformamida (10 mi) se añadió (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol, 2 HC1 (238 mg, 1 mmol) y trietilamina (0,39 ml , 2,84 mmol) . La reacción se calentó hasta 80 °C durante 3 horas. Se añadió entonces a la mezcla de reacción N, 1 -diisopropilcarbodiimida (0,59 ml , 3,78 mmol) . La mezcla se calentó a 80 °C durante otras 2 horas. La reacción se enfrió, luego se añadieron cloroformo y agua a la mezcla. La fase orgánica se concentró al vacío proporcionando producto bruto. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (2-20% [hidróxido amónico al 10% /metanol-cloroformo) . Las fracciones de producto se trituraron entonces con éter proporcionando (R) -N- (2- (4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -2-ilamino) benzo [d] tiazol-6-il) acetamida (144,5 mg, 0,39 mmol, 41,2% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz , DMS0-d6) d ppm 9,98 (1 H, s) , 8,93 (1 H, s ancho), 8,12 (1 H, d, J=l,83 Hz), 7,52 (1 H, d, J=8,42 Hz) , 7,38 (1 H, dd, J=8,60, 2,01 Hz) , 3,88 (1 H, d, J=9,88 Hz) , 3,62 (1 H, d, .7=9,88 Hz) , 3,02 (2 H, s) , 2,74 - 2,85 (2 H, m) , 2,66 (2. H, t, J=7,68 Hz) , 2,05 (4 H, s) , 1,91 (1 H, s ancho), 1,41 -1,64 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,55; [M+H] + = 372,2.
EJEMPLO 22 (R) -N- (6- (Difluorometoxi) benzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 6- (Dif'luorometoxi) benzo [d] tiazol-2 -amina A 4 - (difluorometoxi ) anilina (9,55 g, 60 mmol) en ácido acético (90 mi) se añadió tiocianato potásico (KSCN) (12,41 mi, 240 mmol) . La mezcla se agitó durante 20 minutos (KSCN disuelto en solución). A esta mezcla se añadió bromo (3,08 mi, 60,0 mmol) en ácido acético (40 mi) gota a gota durante 20 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió en una mezcla de 800 mi de hielo-agua y 200 mi de hidróxido amónico saturado. El producto se extrajo con acetato de etilo (5x) . Los orgánicos se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío proporcionando 6- (difluorometoxi) benzo [d] tiazol-2-amina (12,6 g, 52,4 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Etapa B: N- (6- (Difluorometoxi) benzo [d] tiazol-2-il) -1H-imidazol -1 - carbotioamida A 6- (difluorometoxi) benzo [d] tiazol-2-amina (0,5 g, 2,3 mmol) en acetonitrilo (15 mi) se añadió 1,1' -tiocarbonildiimidazol (0,49 g, 2,8 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró el precipitado proporcionando N- (6- (difluorometoxi ) benzo [d] tiazol-2-il) -1H-imidazol-l-carbotioamida (500 mg, 1,53 mmol, 66,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Etapa C: (R) -N- (6- (Difluorometoxi) benzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A una solución de N- (6- (difluorometoxi ) benzo [d] tiazol-2-il) -lH-imidazol-l-carbotioamida (285 mg, 0,87 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se añadió (S)-3- (aminometil) quinuclidin-3-ol, 2 HCl (200 mg, 0,87 mmol) y trietilamina (0,4 mi, 2,87 mmol). La reacción se calentó hasta 70 °C durante 2 horas. Se añadió entonces ?,?'-diisopropilcarbodiimida (0,4 mi, 2,57 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó a 70 °C durante otros 3 horas. Se enfrió y luego se vertió en tolueno/hidróxido sódico 0,3M. El producto se extrajo con tolueno (4x) y cloroformo (3x) . Los orgánicos se reunieron, se lavaron con agua (3x) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío proporcionando producto bruto. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (2-20% [10% de hidróxido amónico/metanol] -cloroformo) proporcionando (R) -N- (6- (difluorometoxi) benzo [d] tiazol-2-il) -4H-11 - azaspiro [oxazol-5, 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (186, 2mg, 0,49 mmol, 55,5 % de' rendimiento) como un polvo blanco. P.F. 223-5 °C. RMN de ¾ (500 MHz, DMSO-ds) d ppm 8,99 (1 H, s ancho), 7,69 (1 H, d, J=2,75 Hz) , 7,61 (1 H, d, J=8,55 Hz) , 7,02 - 7,34 (2 H, m) , 3,89 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,64 (1 H, d, ,7=9,77 Hz) , 3,03 (2 H, d, J=2,44 Hz) , 2,73 - 2,86 (2 H, m) , 2,62 - 2,70 (2 H, m) , 2,07 (1 H, s ancho), 1,92 (1 H, s ancho), 1,54 - 1,65 (2 H, m) , 1,44 -1,53 (1 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,43; [M+H] + = 381,1.
EJEMPLO 23 (R) -N- (6-Metoxipirimidin-4 -il ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 4 -Isotiocianato-6-metoxipirimidina A una solución naranja brillante de 1,1'-tiocarbonildipiridin-2 (1H) -ona (1,86 g, 7,99 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente se añadió 6-metoxipirimidin-4 -amina (1 g, 8 mmol) . La solución naranja se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La LC/MS mostró el producto deseado como uno de los picos mayoritarios . La solución naranja intenso se concentró y el residuo restante se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 10-50%/hexanos) proporcionando 4-isotiocianato- 6 -metoxipirimidina (0,72 g, 4,3 mmol, 54 % de rendimiento) como un aceite amarillo. MN de lU (400 MHz , DMSO-de) d ppm 8,49 (1 H, d, J=5,79 Hz), 6,95 (1 H, d, J=5,79 Hz) , 3,92 (3 H, s) . MS (LC/MS) T. R. = 3,15; [M+H + = 168,1.
Etapa B: (R) -N- (6-Metoxipirimidin- 4 - i 1 ) -4H- 1 ' -azaspiro [oxazol- 5 , 3 ' -bi ciclo [2.2.2] octan] -2 -amina A diclorhidrato de ( S )- 3 -( aminometil ) quinuclidin- 3 -ol (de la Etapa B del Ejemplo 21) (0,34 g, 1,49 mmol) en N, -dimetilformamida (15 mi) se añadió Cs2C03 (1,22 g, 3,74 mmol) y - isotiocianato- 6 -metoxipirimidina (0,25 g, 1,5 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces N, ' -diisopropilcarbodiimida (0,7 mi, 4,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-15 % [metanol : hidróxido amónico 9:1] /cloroformo) proporcionando (R) -N- (6-metoxipirimidin-4-il) -4H-1' -azaspiro [oxazol- 5,3'-biciclo[2.2.2]octan] -2 -amina (0,21 g, 0,72 mmol, 48,2% de rendimiento) como un sólido blanco. P.F. 186-8 °C. RMN de XH (400 MHz , MeOD) d ppm 8,40 (1 H, s) , 6,17 (1 H, s ancho), 3,92 - 4,04 (1 H, m) , 3,89 (3 H, s) , 3,68 (1 H, d, J=10,32 Hz), 3,12 -3,23 (1 H, m) , 2,98 - 3,12 (1 H, m) , 2,67 - 2,97 (4 H, m) , 2,11 (2 H, s ancho), 1,48 - 1,82 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 0,82; [M+H] + = 290,3.
EJEMPLO 24 (R) -N- (6-Metoxi- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-2 - il ) -4H- 1 ' -azaspiro [oxazol -5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa ?: 5 -Metoxipiridin- 2 -amina etoxicarbonil tiourea A 5-metoxipiridin-2-amina (5g, 40 mmol) en dioxano (40 mi) se añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (5,23 mi, 44,3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío proporcionando 5 -metoxipiridin- 2 -amina etoxicarbonil tiourea (10,28 g, 40,3 mmol, 100 % de rendimiento) . RMN de XH (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 12,03 (1 H, s ancho), 11,37 (1 H, s ancho), 8,53 (1 H, s ancho), 8,11 (1 H, d, J=2,93 Hz), 7,50 (1 H, dd , J=8,97, 3,11 Hz) , 4,22 (2 H, c, J=7,07 Hz), 3,84 (3 H, S) , 1,26 (3 H, t, J=7,14 Hz) . MS (LC/MS) T. R. = 2,40; [M+H] + = 256,1.
Etapa B : 6-Metoxi - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a]piridin- 2 -amina A 5 -metoxipiridin- 2 -amina etoxicarbonil tiourea (10,21 g, 40 mmol) en etanol (57 mi) y metanol (57 mi) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (14 g, 200 mmol) y base de Hunig (21 mi, 120 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se calentó a 60 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para separar los sólidos. Se concentró al vacío y luego se suspendió en cloroformo. Se separaron los sólidos por filtración proporcionando 6-metoxi-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-amina (6,05 g, 33,2 mmol, 83 % de rendimiento). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,30 (1 H, d, J=l,83 Hz), 7,24 - 7,32 (1 H, m) , 7,16 - 7,23 (1 H, m) , 5,82 (2 H, S ancho), 3,78 (3 H, s) . MS (LC/MS) T. R . = 0,53; [M+H] + = 165 , 2.
Se purificaron dos gramos 6-metoxi-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5 -a] piridin- 2 -amina por cromatografía ultrarrápida (2-20% [10% de hidróxido amónico/raetanol] /cloroformo) proporcionando 6-metoxi- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] iridin- 2 - amina (1,35 g, 8,22 mmol, 67,5 % de rendimiento) . RMN de ?? (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 8,29 (1 H, d, J=2,20 Hz), 7,24 - 7,30 (1 H, m) , 7,15 - 7,22 (1 H, m) , 5,79 (2 H, s), 3,78 (3 H, s) .
Etapa C: 2 -Isotiocianato-6 -metoxi - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridina A 6-metoxi - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2- amina (0,3 g, 1,8 mmol) en diclorometaño (15 mi) se añadió 1, 1 ' - tiocarbonildi-2 (1H) -piridona (0,51 g, 2,2 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 2-isotiocianato- 6 -metoxi- [1,2,4] triazolo[l, 5-a]piridina (166 mg, 0,8 mmol, 44 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de XH (300 MHz, CDC13) d ppm 8,03 (1 H, d, J=2,20 Hz) , 7,54 (1 H , d, J=9,88 Hz), 7,34 (1 H, dd, J"=9,51, 2,56 Hz), 3,88 (3 H, s).
Etapa D: (R) -N- (6-Metoxi- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol - 5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina A 2 - isot iocianato- 6 -metoxi- [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridina (160 mg, 0,78 mmol) en N, N-diraetilformamida (5ml) se añadió (S ) - 3 - (aminometil ) quinuclidin- 3 -ol , 2 HC1 (178 mg, 0,78 mmol) y trietilamina (0,32 ml , 2,33 mmol) . La reacción se agitó a 70 °C durante 1 hora. Se añadió entonces ?,?' -diisopropilcarbodiimida (0,36 ml, 2,33 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó a 70 °C durante 4 horas, luego se enfrió y se vertió en bicarbonato sódico acuoso/cloroformo. El producto se extrajo (3x) con cloroformo. Los orgánicos reunidos se lavaron con agua (3x) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, luego se purificó por cromatografía ultrarrápida (2-20% [10% de hidróxido amónico : metanol ]/ c loroformo ) proporcionando (R) -N- (6-metoxi- [1,2,4] triazolo[l,5-a] piridin-2-il) -4H-11 -azaspiro- [oxazol - 5 , 31 - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (114,5 mg , 0,33 mmol, 42 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) d ppm 8,51 (1 H, s ancho), 8,08 (1 H, d, .7=2,44 Hz) , 7,35 (1 H, d, J= 9 , 77 Hz), 7,18 (1 H, dd, J=9,46, 2,44 Hz), 3,92 (1 H, d, J-=8,85 Hz), 3,84 (3 H, S) , 3,58 (1 H, d, J-=8,85 Hz), 3,36 - 3,41 (1 H, m) , 2,72 - 3,05 (4 H, m) , 2,18 - 2,26 (1 H, m, J=13,26, 9,98, 3,66, 3,49, 3,49 Hz), 2,13 (1 H, s ancho), 1,79 (1 H, s ancho), 1,67 - 1,76 (1 H, m, J=13,96, 9,84, 4,27, 4,27 Hz) , 1,45 - 1,63 (2 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 0,86; [M+H] + = 329,2.
EJEMPLO 25 (R) -N- (5- (Trifluorometil) pirazin- 2 - i 1 ) -4H-1 · - azaspíro [oxazol -5,3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 5- (Trifluorometil) pirazin-2 -amina A una solución enfriada en baño de hielo de 5,6-diaminopirimidin- 4 -ol (18 g, 143 mmol) en hidróxido sódico 3M (180 mi, 540 mmol), se añadió 3,3-dibromo- 1 , 1 , 1 - trifluoropropan- 2 -ona (25,2 g, 93 mmol) . La reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron, se disolvieron en ácido sulfúrico al 60% (140 mi) y se agitaron a 135 °C durante 8 h. La reacción se enfrió, se vertió sobre hielo y se dejó asentar durante 16 horas. La solución se neutralizó hasta pH 8 con hidróxido amónico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (5 X 100 mi) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo sólido se recristalizó en benceno/hexano proporcionando 5- (trifluorometil) irazin-2 -amina (2,28 g, 14 mmol, 15 % de rendimiento) . RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 8,32 (1 H, S) , 7,99 (1 H, d, J"=l,26 Hz), 5,02 (2 H, s ancho) . MS (LC/MS) T. R. = 1,56; [M+H] + = 164,03.
Etapa B: (R) -N- (5- (Trifluorometil) pirazin-2- il) -4H- 1 ' -azaspiro [oxazol -5,3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina (R) -N- (5- (trifluorometil) pirazin-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol - 5,3' -biciclo[2.2.2] octan] - 2 -amina preparó siguiendo los procedimientos generales Ej emplo 23, Etapas A-B y usando 5- ( trif luorometil ) pirazin- (de la Etapa A anterior) como material de partida. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 9,08 (1 H, s ancho), 8,35 (1 H, s) , 8,32 (1 H, S) , 3,95 (1 H, d, J=9,57 Hz), 3,61 (1 H, d, J=9,57 Hz) , 3,30 (1 H, dd, J=14,86, 1,76 Hz) , 2,65 - 2,99 (5 H, m) , 2,05 - 2,16 (2 H, m) , 1,64 - 1,74 (1 H, m) , 1,42 - 1,57 (2 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,06; [M+H] + = 328,30.
Ejemplo 26 (R) -N- ( 6 -Fluoro- 1H- indazol- 3 - il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol - 5,3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: 6 - Fluoro- 1H- indazol - 3 - amina A 2 , 4 - dif luorobenzoni trilo (1,21 g, 8,70 mmol) se añadió hidrazina monohidratada (8,46 mi, 174 mmol) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 5 horas y luego se vertió en hielo. La solución se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 25-100%/hexano) proporcionando 6-fluoro-lH-indazol-3-amina (0,5 g, 3,3 mmol, 38 % de rendimiento) como polvo amarillo claro. RMN de 1H (500 MHz, DMS0-D6) d ppm 11,42 (s, 1 H) , 7,70 (dd, J"=8,55, 5,49 Hz , 1 H) , 6,97 (dd, J-=10,07, 1,83 Hz, 1 H) , 6,72 - 6,79 (m, 1 H) , 5,40 (S, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,61; [M+H] + = 152,11.
Etapa B: 6-Fluoro-3-isotiocianato-lH-indazol A 6-fluoro-lH-indazol-3-amina (0,32 g, 2,1 mmol) en diclorometano (15 mi) se añadió 1 , 11 -tiocarbonildipiridin- 2(lH)-ona (0,53 g, 2,30 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 25%/hexanos) proporcionando 6-fluoro-3-isotiocianato-lH-indazol (0,30 g, 1,53 mmol, 73,0 % de rendimiento) como un polvo amarillo claro. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 13,39 (s, 1 H) , 7,78 (dd, J"=8,85, 4,88 Hz, 1 H) , 7,41 (dd, J=9,31, 1,68 Hz, 1 H) , 7,14 (td, J=9,16, 1,83 Hz, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 3,69; [M+H] + = 194,07.
Etapa C: (R) -N- (6-Fluoro-IH-indazol-3 -il) -4H-1 > - azaspiro [oxazol -5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A 6-fluoro-3-isotiocianato-lH-indazol (0,20 g, 1,04 mmol) en DMF (15 mi) se añadió trietilamina (0,43 ral, 3,11 mmol) y diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (0,26 g, 1,14 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con ?,?' -diisopropilcarbodiimida (0,48 mi, 3,11 mmol). La reacción se calentó entonces hasta 70 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (85% cloroformo, 14% de raetanol, 1% de hidróxido amónico) proporcionando (R) -N- (6-fluoro-lH-indazol-3-il) -4H-1' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,22 g, 0,66 mmol, 64 % de rendimiento) como un polvo blanco. RM de K (500 MHz, DMS0-D6) d ppm 12,16 (s, 1 H) , 8,00 (s, 1 H) , 7,59 - 7,67 (m, 1 H) , 7,09 (dd, J=9,77, 2,14 Hz, 1 H) , 6,81 - 6,88 (m, 1 H) , 3,81 (d, .7=9,16 Hz, 1 H) , 3,56 (d, J=8,85 Hz, 1 H) , 3,00 (s, 2 H) , 2,78 (s, 2 H) , 2,67 (t, J"=7,32 Hz, 2 H) , 2,01 (d, J=2,44 Hz, 1 H) , 1,92 (s, 1 H) , 1,59 (d, J"=5,80 Hz, 2 H) , 1,46 (s, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,44; [M+H]+ = 316,16.
EJEMPLO 27 (R) -N- (Furo [3 , 2-c]piridin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: Furo [3 , 2-c]piridin-4 -amina A 4 -clorofuro [3 , 2 -c] piridina (1 g, 6,5 mmol) en tolueno en nitrógeno se añadió BINAP racémico (0,243 g, 0,4 mmol) , Pd2(dba)3 (0,12 g, 0,13 mmol) y terc-butóxido sódico (0,88 g, 9,1 mmol). Se añadió benzofenonaimina (1,3 mi, 7, 81. mmol) y la mezcla se calentó hasta 80 °C durante 3 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter, se filtró a través de Celite, y se lavó con éter. El filtrado se concentró y el residuo naranja intenso se suspendió en metanol (90 mi) y se trató con hidroxilamina (1,2 mi, 19,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 95-100 %/hexanos) proporcionando furo [3 , 2 -c] piridin-4 -amina (776 mg, 5,79 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido naranja intenso. MS (LC/MS) T. R. = 0,51; [M+H] + = 135,02. Etapa B: (R) -N- (Furo [3 , 2-c]piridin-4 -il ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina (R) -N- (Furo [3 , 2-c] iridin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina se preparó siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 23, Etapas A-B usando furo [3 , 2-c] piridin-4 -amina (Etapa A anterior) como material de partida. RM de H (400 MHz, MeOD) d ppm 8,08 (1 H, d, .7=5,79 Hz) , 7,69 (1 H, d, J=2,01 Hz), 6,99 - 7,13 (2 H, m) , 4,00 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,69 (1 H, d, ^=10, 07 Hz) , 3,19 -3,26 (1 H, m) , 3,05 - 3,13 (1 H, m) , 2,93 (2 H, t, J=7,43 Hz) , 2,73 - 2,87 (2 H, m) , 2,08 - 2,24 (2 H, m) , 1,52 - 1,82 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 0,68; [M+H] + = 299,19.
EJEMPLO 28 (R) -N- (5-Fenilpiridin-3-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 5-Fenilpiridin-3-amina Se calentó durante 4 horas en un baño de aceite a 90°C una mezcla de 5 -bromopiridin- 3 - amina (248 mg , 1,43 mmol) , Pd(PPh3)4 (50,4 mg , 0,04 mmol) , tolueno (3 mi) , carbonato sódico (2 M, 3 mi, 6 mmol) y ácido feni lborónico (195 mg , 1,60 mmol) disuelto en etanol (3 mi) y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se lavó una vez más con acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (80% acetato de et i lo/hexanos ) proporcionando 5-feni lp iridin - 3 - amina (31,9 mg , 0,19 mmol, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco. R N de 1H (500 MHz, CDC13) d ppm 8,17 - 8,42 (m 1 H) , 8,02 - 8,20 (m, 1 H) , 7,32 - 7,62 (m, 4 H), 7,25 (s, 1 H), 7,06 -7,20 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,91; [M+H] + = 171,09.
Etapa B: (R) -N- (5-Fenilpiridin-3-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (5-Fenilpiridin-3-il) -4H-1' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina se preparó siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 23, Etapas A-B usando 5-fenilpiridin-3-amina (de la Etapa A anterior) como material de partida. RMN de XH (500 MHz, MeOD-d4) d ppm 8,40 (s ancho, 2 H) , 7,66 (d, J=7,32 Hz , 2 H) , 7,46 - 7,56 (m, 3 H) , 7,43 (d, J=7,32 Hz, 1 H) , 3,79 - 4,02 (m, 1 H) , 3,51 - 3,68 (m, 1 H) , 3,22 (d, J=14,95 Hz, 1 H) , 3,02 - 3,15 (m, 1 H) , 2,72 -2,99 (m, 3 H) , 2,14 (s ancho, 2 H) , 1,76 (dd, .7=9,31, 4,12 Hz, 3 H) , 1,12 - 1,35 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,90; [M+H]+ = 335,17.
EJEMPLO 29 (R) -N- (2-Fenilpiridin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina (R) -N- (2-Fenilpiridin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 2-bromopiridin-4 -amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 28, Etapas A-B. RMN de XH (500 MHz, MeOD) d ppm 8,38 (d, J=5,49 Hz, 1 H) , 7,88 (d, J=l , 93 Hz , 2 H) , 7,71 -7,84 (m, 1 H) , 7,48 (d, J=7,63 Hz, 3 H) , 7,19 - 7,36 (m, 1 H) , 3,94 - 4,09 (m, 1 H) , 3,61 - 3,79 (m, 1· H) , 3,17 - 3,27 (m, 1 H) , 3,00 - 3,14 (m, 1 H) , 2,74 - 3,00 (m, 4 H) , 2,05 -2,23 (m, 2 H) , 1,55 - 1,86 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,86; [M+H]+ = 335,23.
EJEMPLO 30 (R) -N- (6-Fenilpiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (6-Fenilpiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 6-bromopiridin-2-amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 28, Etapas A-B. RMN de H (500 MHz, MeOD-d4) d ppm 7,91 (d, J=7,63 Hz, 2 H) , 7,71 (t, J=7,78 Hz, 1 H) , 7,32 -7,55 (m, 5 H) , 4,04 (d, J=10,07 Hz, 1 H) , 3,72 (d, J=9,77 Hz , 1 H) , 3,23 (d, J=l,22 Hz, 1 H) , 3,12 (s, 1 H) , 2,95 (s, 2 H) , 2,84 (s, 2 H) , 2,16 (s ancho, 2 H) , 1,58 - 1,85 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,75; [M+H] + = 335,23.
Ejemplo 31 (R) -N- (6- (Difluorometoxi ) - 1 -met i 1 - 1H- indazol - 3 - il ) - 4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2- Etapa A: 6 - (Difluorometoxi )- 1 -metil - 1H- indazol - 3 - amina A 4 -( di f luorometoxi )- 2 - f luorobenzoni tri lo (1 g, 5,3 mmol) se añadió meti lhidraz ina (4,92 g, 107 mmol) . La mezcla se calentó hasta 50 °C durante 5 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo de 40 - 100 % /hexanos ) proporcionando 6- ( di f luorometoxi ) - 1 -met i 1 - 1H- indazol - 3-amina (0,5 g, 2,35 mmol, 44 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,70 (d, J=8,55 Hz, 1 H) , 7,14 (s, 1 H) , 6,73 (d, J"=8,55 Hz, 1 H) , 5,49 (s, 1 H) , 3,70 (s, 3 H) .
Etapa B: (R) -N- ( 6 - (Difluorometoxi )- 1 - etil - 1H-indazol - 3 - il ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol - 5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina ~ - (R) -N- (6- ( di f luorometoxi ) - 1 - me t i 1 - 1H - indazol - 3 -il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 23, Etapas A-B usando 6- ( di f luorometoxi )- 1 -me t i 1 - 1H - inda zol - 3 - amina (Etapa A) como material de partida. RMN de H (500 Hz, DMS0-ds) d ppm 7,64 (d, J=8,55 Hz, 1 H) , 7,28 (d, J"=5,19 Hz , 1 H) , 6,83 (dd, J=8,55, 1,83 Hz, 1 H) , 3,88 (s, 3 H) , 3,77 - 3,84 (m, 1 H) , 3,51 - 3,64 (m, 1 H) , 3,00 (s, 2 H) , 2,72 - 2,84 (m, 2 H) , 2,67 (t, J= 7 , 48 Hz , 2 H) , 2,02 (s ancho, 1 H) , 1,85 - 1,98 '(ra, 1 H) , 1,59 (d, J=5,80 Hz, 2 H) , 1,36 - 1,53 (m, 1 H) , 1,09 (d, J=6,41 Hz, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,04; [M+H] + = 378,19.
EJEMPLO 32 (R) -N- (5- (Difluorometoxi) tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol -5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 2- (Difluorometoxi) -5-nitropiridina A 2 -hidroxi - 5 -ni ropi ridina (7 g, 50 mmol) en acetonitrilo (500 mi) se añadió sulfato sódico (1,5 g, 10,6 mmol) y ácido 2 , 2 - di f luoro - 2 - (fluorosulfonil) acético (6,2 mi, 60 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se inactivo con bicarbonato sódico acuoso saturado y el acetonitrilo se eliminó al vacío. El componente acuoso restante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El sólido oleoso pardo claro se trituró con éter/hexanos , se filtró y el filtrado se concentró proporcionando 2- (difluorometoxi) -5-nitropiridina (4,7 g, 24,7 mmol, 49 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,14 (d, J=2,76 Hz, 1 H ) , 8,68 (dd, J"=9,03, 2,76 Hz, 1.H), 7,98 (s, 0,5 H), 7,62 (s, 0,5 H), 7,34 (d, J=9 , 03 Hz , 1 H) .
Etapa B: 6- (Difluorometoxi)piridin-3-amina A 2- (difluorometoxi ) - 5 -nitropiridina (4,7 g, 24,7 ramol) en metanol desgasificado (100 mi) se añadió paladio al 10% sobre carbón (500 mg, 0,47 mmol) y la reacción se sometió a hidrogenación a presión atmosférica durante 1 hora. A esta se añadió ácido acético (2,83 mi, 49,4 mmol) y la reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío proporcionando 6- (difluorometoxi) piridin-3-amina (6,33 g, 25,9 mmol, 105 % de rendimiento) como un líquido verde aceituna. RMN de *H (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 7,60 (d, J"=2,76 Hz, 1 H) , 7,37 (s, 0,5 H) , 7,15 (dd, J=8,66, 2,89 Hz, 1 H) , 7,00 (s, 0,5 H), 6,71 (d, J=8,78 Hz, 1 H).
Etapa C: 5- (Difluorometoxi) tiazolo [5, 4-b]piridin-2-amina A acético ácido (10 mi) enfriado en un baño de hielo se añadió tiocianato potásico (3,18 g, 32,8 mmol) y 6- (difluorometoxi ) piridin-3 -amina (1 g, 4,1 mmol). La reacción se enfrió en un baño de hielo-sal hasta que la temperatura de reacción alcanzó <0°C. Se añadió una solución de bromo (0,65 mi, 12,7 mmol) en ácido acético (3 mi) gota a gota durante 2 horas a una velocidad que mantenía la temperatura de reacción <0°C. Esto dio una mezcla muy densa. Después de completar la adición, se dejó agitar la mezcla y se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se añadió agua (5 mi) y la mezcla se calentó hasta 85°C en un baño de aceite. Esta mezcla se filtró entonces mientras estaba todavía caliente. La torta del filtro amarilla se devolvió al matraz de reacción y se añadieron otros 5 mi de ácido acético. La mezcla de calentó de nuevo hasta 85°C, y luego se filtró mientras estaba todavía caliente. Los filtrados reunidos se enfriaron en un baño de hielo y se neutralizó hasta pH 8 con hidróxido amónico concentrado. Se formó un precipitado amarillo que se recogió por filtración. Este material bruto se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 12 - 100%/hexanos ) roporc ionando 5 - ( di f luoromet oxi ) tiazolo [5,4-b] piridin-2 -amina (321 mg , 1,48 mmol, 36,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de ""? (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 7,64 - 7,81 (m, 2 H) , 6,92 (d, J--=8,53 Hz, 1 H) . S (LC/MS) T. R. = 1,66; [M+H] + = 218,10.
Etapa D: N- (5- (Difluorometoxi) tiazolo [5 , 4-b]piridin-2-il) -1H-imidazol -1 -carbotioamida Se disolvieron 5 - (difluorometoxi) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2-amina (310 mg, 1,43 mmol) y di ( 1H- imidazol- 1-il ) metanotiona (311 mg, 1,75 mmol) en acetonitrilo (5 mi) y se calentó hasta 70 °C en un vial sellado durante 10 horas. El vial se almacenó entonces en el congelador durante 16 horas . Se recogieron los sólidos por filtración y se lavó con acetonitrilo proporcionando N- (5- (difluorometoxi) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2-il) -1H- imidazol -1 -carbotioamida (296 mg, 0,72 mmol, 51 % de rendimiento) . RM de XH (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,77 (d, J=4,77 Hz, 1 H) , 8,06 (d, J=8,53 Hz, 1 H) , 8,01 (s, 1 H) , 7,72 (s, 1 H) , 7,54 (s, 1 H) , 6,94 - 7,13 (m, 1 H) .
Etapa E: (R) -N- (5- (Difluorometoxi) tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -bi ciclo [2.2.2] octan] -2 -amina A N- (5- (difluorometoxi) tiazolo [5, 4-b] piridin-2-il) -1H-imidazol-1-carbotioamida (296 mg, 0,72 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mi) en un vial sellado se añadió (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol, 2 HC1 (175 mg, 0,76 mmol) y trietilamina (0,3 mi, 2,2 mmol) y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante la noche.
A esta se añadió ?,?' -diisopropilcarbodiimida (350 µ?, 2,25 mmol) y la reacción se calentó hasta 70 °C durante 6 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua/cloroformo, se extrajo con más cloroformo y se concentró al vacío. El residuo se suspendió entonces en tolueno y se lavó con agua para eliminar la ?,?-dimetilfomairáda residual. El residuo se purificó por cromatografía en columna (2%-20% (10% de hidróxido amónico/metanol) /cloroformo) proporcionando (R) -N- (5- (difluorometoxi) tiazolo[5,4-b]piridin-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5, 31 -biciclo[2.2.2]octan] -2-amina (104 mg, 0,27 mmol, 37 % de rendimiento) como un sólido color crema pálido. RMN de ¾ (400 MHz, EMSO-ck) d ppm 7,99 (d, J=8,78 Hz, 1 H) , 7,68 (s, 1 H) , 7,03 (d, J"=8,53 Hz, 1 H) , 3,87 (d, J=10,04 Hz, 1 H), 3,62 (d, J"=10,04 Hz, 1 H) , 3,03 (d, J"=5,02 Hz, 2 H) , 2,80 (d, J"=9,03 Hz, 2 H) , 2,65 (t, J"=7,65 Hz, 2 H) , 2,08 (s ancho, 1 H) , 1,83 - 1,99 (m, 1 H) , 1,43 - 1,68 (m, 3 H). MS (LC/MS) T. R. = 1,73; [M+H]+ = 382,20.
EJEMPLO 33 (R) -N- (6-Isopropoxibenzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol -5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (6-Isopropoxibenzo [d] tiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 4 - isopropoxianilina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 32, Etapas C-E. RM de 1H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 7,49 (d, J=8,78 Hz , 1 H) , 7,38 (d, J=2,51 Hz, 1 H) , 6,90 (dd, J=8,78, 2,51 Hz, 1 H) , 4,50 - 4,68 (m, 1 H) , 3,87 (d, J=10,04 Hz, 1 H) , 3,62 (d, J=9,79 Hz, 1 H) , 2,79 (d, J=9,03 Hz, 2 H) , 2,66 (t, .7=7,78 Hz , 2 H) , 2,06 (s ancho, 1 H) , 1,85 - 1,96 (m, 1 H) , 1,42 - 1,67 (m, 3 H), 1,17 - 1,34 (m, 6 H) , 0, 96 - 1,19 (m, 2 H) .
EJEMPLO 34 (R) -N- (5- (Pirrolidin-l-il)pirazin-2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 5- (Pirrolidin-1-il)pirazin-2-amina Se trató en microondas a 180 °C 200 W durante 2 horas una mezcla de 5-bromopirazin-2 -amina (1,2 g, 6,9 mmol) y pirrolidina (4 mi, 48 mmol) . La reacción se diluyó en 125 mi de acetato de etilo y se extrajo con agua (3 x 50 mi) y salmuera (50 mi) . Se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (0 de 3% de met anol / c loruro de metileno) proporcionando 5- (p i rrol idin- 1 - i 1 ) p i ra z in - 2 - amina (495 mg, 3. mmol , 43,7 % de rendimiento) . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,52 (1 H, d, J=l,51 Hz) , 7,36 (1 H, d, J= 1 , 76 Hz) , 5,21 (2 H, s) , 3,24 - 3,29 (4 H, m) , 1,90 (4 H, ddd, J=6,48, 3,53, 3,34 Hz) . MS (LC/ S) T. R. = 0,52; [ +H]+ = 165,29.
Etapa B: (R ) -N- (5 - (Pirrol idin- 1 - i 1 ) pi razín- 2 - i 1 ) - 4H-1 ' - azaspiro [oxazol -5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina (R) -N- (5- ( Pi rrol idin- 1-il) irazin-2-il)-4H-l'-az aspiro [oxazol -5,3'-biciclo[2.2.2] octan] -2- amina se preparó a partir de 5 - (pirrolidin- 1 - il ) irazin- 2 -amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 23, Etapas A-B. RMN de XH (500 MHz, CDC13) d ppm 8,51 (1 H, s ancho) , 8,02 (1 H, s) , 7,44 (1 H, d, J=0,92 Hz) , 3,84 (1 H, d, J"=9,16 Hz) , 3,51 (1 H, d, J=8,85 Hz) , 3,39 - 3,45 (4 H, m) , 3,31 (1 H, dd, J"=14,80, 1,07 Hz) , 2,69 - 3,04 (5 H, m) , 2,15 - 2,25 (1 H, m) , 2,09 (1 H, s ancho), 1,98 - 2,02 (4 H + HOD, m) , 1,64 - 1,74 (1 H, m) , 1,42 - 1,61 (2 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 0,76; [M+H] + = 329,40.
EJEMPLO 35 (R) -1- (5- (4H-1 ' -Azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -2-ilamino) pirazin-2-il) pirrolidin-2 -ona Etapa A: 1- (5 -Aminopirazin-2 -il) pirrolidin-2 -ona Una mezcla de 5-bromopirazin-2-amina (5 g, 29 mmol) , pirrolidin-2-ona (11 mi, 144 mmol), yoduro de cobre (I) (1,1 g, 5,75 mmol), carbonato potásico (7,94 g, 57,5 mmol), y (IR, 2R) -ciclohexano-1, 2-diamina (1,38 mi, 11,49 mmol) se llevó a reflujo en nitrógeno en dioxano (100 mi) durante 18 h. Después de enfriar, se añadieron a la reacción 200 mi de acetato de etilo y 20 mi de metanol. Este material se filtró a través de celite, se concentró y se absorbió sobre sulfato sódico para la purificación por cromatografía en columna (0-5% de metanol/cloruro de metileno) . El producto purificado se recristalizó en éter/acetato de etilo proporcionando 1- (5-aminopirazin-2-il)pirrolidin-2-ona (1,57 g, 8,81 mmol, 30,7 % de rendimiento). RM de H (400 MHz, ÜMSO-ds) d ppm 8,74 (1 H, d, J=l,51 Hz) , 7,69 (1 H, d, J=l,51 Hz) , 6,20 (2 H, s) , 3,84 (2 H, t, J=7,05 Hz) , 2,49 (2 H, t, J"=7,93 Hz) , 2,04 (2 H, de, J=7,68, 7,51 Hz) . MS (LC/ S) T. R. = 0,48; [M+H] + = 179,27.
Etapa B: (R)-l-(5- (4H-1 ' -Azaspiro[axazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2]octano] -2-ila ino)pirazin-2-il)pirrolidin-2-ona (R) -1- (5- (4H-11 -Azaspiro [oxazol-5, 31 -biciclo [2.2.2] octano] -2 - ilamino) pirazin-2 -il ) pirrolidin-2 -ona se preparó a partir de 1- (5-aminopirazin-2-il) pirrolidin-2 -ona siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 23, Etapas A-B. RMN de XH (500 MHz, CDC13) 5.ppm 9,20 (1 H, d, J=l,22 Hz) , 8,91 (1 H, s ancho), 8,13 (1 H, s), 4,02 (2 H, t, J=7,02 Hz) , 3,92 (1 H, d, J=9,46 Hz) , 3,58 (1 H, d, J=9,16 Hz) , 3,33 (1 H, dd, J=14,95, 1,53 Hz) , 2,71 - 3,01 (5 H, m) , 2,63 (2 H, t, J=8,09 Hz) , 2,08 - 2,23 (4 H, m) , 1,66 - 1,76 (1 H, m) , 1,42 - 1,61 (2 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 0,67; [M+H]+ = 343,30.
EJEMPLO 36 (R) -N- (5- (Piridin-3-il)pirazin-2-il) -4H-1 '-azaspiro[oxazol-5, 3 ' - biciclo[2.2.2]octan] -2-amina Etapa A: 5- (Piridin-3 -il)pirazin-2-amina Se añadieron ácido piridin- 3 - ilborónico (307 tng, 2,50 mmol) , 5-bromopirazin-2-amina (391 mg, 2,25 mmol) y diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (88 mg, 0,13 mmol) a dioxano desgasificado (12 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación se añadieron carbonato sódico (795 mg, 7,50 mmol) y agua desgasificada (8 mi) y la reacción se calentó en un vial de reacción cerrado a 100 °C durante 8 h. La reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se diluyó en acetato de etilo (100 mi) y se extrajo con salmuera (3 x 25 mi) . Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (0 a 5% de metanol /acetato de etilo) proporcionando 5 - (piridin- 3 -il ) pirazin-2 -amina (235 mg, 1,37 mmol, 54,6 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, Acetona) d ppm 9,13 (1 H, d, .7=1,51 Hz) , 8,54 (1 H, d, J=l,26 Hz), 8,50 (1 H, dd, J=4,78, 1,51 Hz) , 8,22 - 8,28 (1 H, m) , 8,07 (1 H, d, J=l,26 Hz) , 7,39 (1 H, ddd, J=7,87, 4,72, 0,76 Hz), 6,05 (2 H, s ancho). MS (LC/MS) T. R. = 0,58; [M+H] + = 173,20.
Etapa B: (R) -N- (5- (Piridin-3-il)pirazin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (5- (Piridin-3-il) pirazin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina se preparó a partir de 5- (piridin-3-il) pirazin-2-amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 23, Etapas A-B. RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 9,12 (1 H, dd, J=2,27, 0,76 Hz) , 9,08 (1 H, s ancho), 8,59 (1 H, dd, J=4,78, 1,76 Hz), 8,55 (1 H, d, J=l,51 Hz) , 8,45 (1 H, d, J=l,26 Hz) , 8,25 (1 H, dt, J=7,99, 1,92 Hz) , 7,38 (1 H, ddd, J=8,06, 4,78, 0,76 Hz) , 3,97 (1 H, d, J=9,57 Hz), 3,63 (1 H, d, J=9,32 Hz), 3,36 (1 H, dd, J=14,86, 1,76 Hz) , 2,69 - 3,06 (5 H, m) , 2,14 - 2,24 (1 H, m) , 2,12 (1 H, s ancho), 1,66 - 1,77 (1 H, m, .7=13,94, 9,66, 4,31, 4,31 Hz) , 1,44 - 1,62 (2 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 0,65; [M+H]+ = 337,30.
Ejemplo 37 (R) -N- (5- (6-Metoxipiridin-3 -il)pirazin-2 -il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol -5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (5- (6-Metoxipiridin-3-il) irazin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 5-bromopirazin-2-amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 36, Etapas A-B. RM de ? (400 MHz , CDC13) d ppm 9,04 (1 H, s ancho), 8,66 (1 H, d, J=2,01 Hz) , 8,46 (1 H, d, J=l,51 Hz) , 8,41 (1 H, d, J=l,01 Hz) , 8,15 (1 H, dd, J=8,81, 2,52 Hz) , 6,82 (1 H, d, J=8,31 Hz) , 3,97 (3 H, s) , 3,95 (1 H, d, J=9,57 Hz) , 3,61 (1 H, d, J=9,32 Hz) , 3,35 (1 H, dd, J=14,86, 1,51 Hz) , 2,68 - 3,07 (5 H, m) , 2,14 - 2,24 (1 H, m, J=13,27, 9,93, 3,53, 3,38, 3,38 Hz) , 2,11 (1 H, s ancho), 1,67 - 1,77 (1 H, m) , 1,45 - 1,61 (2 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 0,81; [M+H] + = 367,40.
EJEMPLO 38 (R) -N- (6-Metoxiquinoxalin-2 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol - 5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 7'-Metoxiquinoxalin-2 (1H) -ona y 6-metoxiquinoxalin-2 (1H) -ona Una solución al 50% de 2-oxoacetato de etilo (18,47 mi, 93 mmol) en tolueno se añadió a una solución de 4-metoxibenceno-1, 2 -diamina (10,73 g, 78 mmol) en etanol (100 mi) a temperatura ambiente y la reacción se llevó a reflujo durante 2 h... La reacción se concentró al vacío y cristalizó en etanol proporcionando una mezcla de 6-metoxiquinoxalin-2(lH)-ona y 7 -metoxiquinoxalin- 2 (IH) -ona (5,73 g, 32,50 mmol, 42 % de rendimiento) . MS (LC/MS) T. R. = 0,68; [M+H] + = 177, 10.
Etapa B: 2-Cloro-6-metoxiquinoxalina Una mezcla de 6 -metoxiquinoxalin- 2 ( IH) -ona y 7-metoxiquinoxal in- 2 (IH) -ona (5,67 g, 32,20 mmol) se llevó a reflujo en oxicloruro de fósforo (120 mi) durante 1 h. La reacción se concentró y inactivo mediante adición de hielo, luego se basificó con carbonato sódico,, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi) . Las fases orgánicas se reunieron y concentraron al vacío. El producto bruto se absorbió sobre sulfato sódico y se purificó por cromatografía en columna (0 a 5% de acetato de et i lo/hexanos ) proporcionando 2 - c loro - 6 -metoxiquinoxal ina (2,21 g, 11,36 mmol, 35% de rendimiento) . RMN de 1H (400 MHz , CDC13) d ppm 8,69 (s, 1 H) , 7,88 (d, J=9,32 Hz, 1 H) , 7,43 (dd, J"=9,32, 2,77 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=2 ,11 Hz, 1 H) , 3,95 (s, 3 H) .
Etapa C: N- (2, 4-Dimetoxibencil) -6-metoxiquinoxalin-2-amina Se trataron en microondas 2-cloro-6-metoxiquinoxalina (0,93 g, 4,77 mmol) y (2 , 4 -dimetoxifenil ) metanamina (2,2 mi, 14,64 mmol) en dimetilsulfóxido (5 mi) durante 30 min a 150 °C. La reacción se diluyó en acetato de etilo (250 mi) y se extrajo con salmuera (3 x 100 mi) . El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (20 a 80% de acetato de etilo/hexanos) proporcionando N- (2 , 4 -dimetoxibencil ) -6 -metoxiquinoxalin-2 -amina (1,46 g, 87% de rendimiento). RM de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 8,13 (1 H, s) , 7,59 - 7,63 (1 H, m) , 7,30 (1 H, d, J=8,31 Hz) , 7,21 - 7,24 (2 H, m) , 6,47 (1 H, d, J=2,27 Hz), 6,42 (1 H, dd, J=8,31, 2,27 Hz) , 5,10 (1 H, t, J=5,92 Hz) , 4,61 (2 H, d, J=5,79 Hz) , 3,88 (3 H, s) , 3,84 (3 H, S) , 3,78 (3 H, s) . MS (LC/MS) T. R. = 1,95; [M+H] + = 326,23.
Etapa D: 6-Metoxiquinoxalin-2-amina Se agitó N- (2, 4 -dimetoxibencil ) -6-metoxiquinoxalin-2-amina (2,8 g, 8,61 mmol) en TFA (10 mi, 130 mmol) y diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente durante 30 min.
Los disolventes se eliminaron al vacío. Se · añadió al residuo rojo hidrógenocarbonato sódico acuoso (200 mi), que luego precipitó en un sólido amarillo. La mezcla se extrajo de forma extensiva con diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío proporcionando 6 -metoxiquinoxal in- 2 - amina (1,50 g, 8,56 mmol, 99 % de rendimiento) . RMN de 1K (400 MHz, CDC13) d ppm 8,27 (1 H, s) , 7,54 - 7,58 (1 H, m) , 7,25 - 7,29 (2 H, m) , 4,71 (2 H, s ancho) , 3,90 (3 H, s) . MS (LC/MS) T. R . = 0,86; [M+H] + = 176,23.
Etapa E: (R ) -N- ( 6 -Me t oxiquinoxal in- 2 - i 1 )- 4H- 1 ' -azaspiro [oxazol -5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] - 2 - amina (R) -N- ( 6 -Metoxiquinoxal in- 2 - i 1 ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 6 -metoxiquinoxal in- 2 - amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 23, Etapas A-B. RMN de 1K (400 MHz, CDC13) d ppm 9,61 (1 H, s ancho) , 8,57 (1 H, s) , 7,62 (1 H, d, J=9,06 Hz) , 7,23 - 7,32 (2 H, m) , 4,01 (1 H, d, J=9,32 Hz) , 3,90 (3 H, s) , 3,66 (1 H, d, J= 9 , 32 Hz) , 3,37 (1 H, dd, J=14,86, 1,51 Hz) , 2,68 - 3,08 (5 H, m) , 2,15 - 2,25 (1 H , m) , 2,10 - 2,14 (1 H, m) , 1,67 - 1,77 (1 H , m) , 1,42 - 1,63 (2 H , m) . MS (LC/MS) T. R . = 0,81; [M+H] + = 340,30.
EJEMPLO 39 (R) -N- (5- (Difluorometoxi ) pirimidin-2 - il ) -4H-1 ' aspiro [oxazol- 5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: 2-Cloro-5- (Difluorometoxi) pirimidina Se calentaron hasta 90°C durante 24 horas 2-cloropirimidin- 5 -ol (1 g, 7,66 mmol) y 2-cloro-2,2-difluoroacetato sódico (3,50 g, 22,98 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mi) y agua (0,2 mi) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5-30% de acetato de etilo/hexanos) proporcionando 2-cloro- 5 - (difluorometoxi ) pirimidina (549 mg, 3,04 mmol, 39,7 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. MS (LC/MS) T. R. = 1,32; [M+H] + = 181,14.
Etapa B: (R) -N- (5- (Difluorometoxi)pirimidin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (5- (Difluorometoxi)pirimidin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 2-cloro-5- (difluorometoxi) irimidina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 23, Etapas A-B. RM de ¾ (400 MHz, MeO-d4) d.??t? 8,46 (2 H, s) , 6,85 (1 H, t) , 4,02 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,73 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,28 (1 H, d, J=l,01 Hz) , 3,16 (1 H, d) , 2,81 - 3,05 (4 H, m) , 2,08 - 2,25 (2 H, m) , 1,46 - 1,89 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 0,53; [M+H] + = 326,30.
EJEMPLO 40 (R) -N- (4 , 5-Dimetilpirimidin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 4, 5-Dimetilpirimidin-2-amina Una solución de 4-cloro-5, 6 -dimetilpirimidin-2 -amina (0,35 g, 2,22 mmol) en amoníaco 2M en metanol (100 mi) se cubrió con nitrógeno y se añadió paladio sobre carbón (0,035 g, 0,33 mmol), se cubrió con nitrógeno y la reacción se sometió a hidrogenación a 1 atm, temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se cubrió con nitrógeno y se filtró a través de celite y la almohadilla de celite se lavó con metanol. El filtrado se evaporó hasta sequedad al vacío proporcionando 4 , 5-dimetilpirimidin-2-amina (0,35 g, 2,56 mmol, 90 % de rendimiento) que se usó sin purificación posterior. MN de a? (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,89 (1 H, s) , 6,19 (2 H, s) , 2,18 (3 H, s) , 1,99 (3 H, s) . MS (LC/MS) T. R. = 0,56; [M+H]+ = 124,20.
Etapa B: (R) -N- (4 , 5 -Dimetilpirimidin-2 -il ) -4H- 1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (4 , 5 -Dimetilpirimidin-2 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5,3'-biciclo[2.2.2]octan] - 2-amina se preparó a partir de 4 , 5 -dimetilpirimidin-2 -amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 23, Etapas A-B. RMN de XH (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 8,22 (1 H, s) , 4,01 (1 H , d, J=10,07 Hz) , 3,73 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,40 (1 H,. d) , 3,25 (1 H , d) , 2,91 - 3,12 (4 H , m) , 2,41 (3 H, s) , 2,09 - 2,28 (5 H, m) , 1,62 - 1,97 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 0,47; [M+H] + = 288,31.
EJEMPLO 41 (R) -N- (6-Fenilpiri idin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol- 5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Se suspendió una mezcla de 6-cloropirimidin-4-amina (0,32 g, 2,5 mmol) , ácido fenilbórico (0,38 g, 3,13 mmol) , carbonato sódico acuoso saturado (0,80 g, 7,50 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,035 g, 0,05 mmol) en una mezcla de dimetoxietano (15 ml)/etanol (2 mi) /agua (2 mi). La mezcla se calentó en el microondas a 125 °C durante 20 min y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 10-60%/hexanos) proporcionando 6-fenilpirimidin-4-amina (167 mg, 0,98 mmol, 39 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. MS (LC/MS) T. R. = 0,99; [M+H] + = 172,23.
Etapa B: (R) -N- (6-Fenilpirimidin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (6-Fenilpirimidin-4-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 6-fenilpirimidin-4-amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 23, Etapas A-B. RMN de XH (400 MHz, MeOD-U) d ppm 9,54 (1 H, d, J=l,01 Hz) , 8,75 - 8,86 (2 H, m) , 8,18 - 8,28 (3 H, m) , 8,00 (1 H, s ancho), 4,70 (1 H, d, J"=10,32 Hz) , 4,43 (1 H, d, J=10,58 Hz) , 3,72 - 3,88 (2 H, m) , 3,41 - 3,63 (4 H, m) , 2,63 - 2,87 (2 H, m) , 2,18 - 2,48 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,36; [M+H]+ = 336,24.
EJEMPLO 42 (R) -N- (6- (4-Metoxifenil)pirimidin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5, 3 ' - biciclo [2.2.2]octan] -2-amina \ O (R) -N- (6- (4 -Metoxifenil ) pirimidin-4 -il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 6-cloropirimidin-4-amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 41, Etapas A-B. RMN de H (400 MHz , MeOD-di) d ppm 8,72 (1 H, d, J=l,26 Hz) , 7,90 -8,00 (2 H, m) , 7,16 (1 H, s ancho), 6,96 - 7,05 (2 H, m) , 4,04 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,84 (3 H, s) , 3,73 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,22 (1 H, d) , 3,09 (1 H, d) , 2,73 - 2,98 (4 H, m) , 2,02 - 2,21 (2 H, m) , 1,51 - 1,85 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,44; [M+H]+ = 366,28.
Ejemplo 43 (R) -N- (6- (6-Metoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (6- ( 6 -Metoxipiridin- 3 -il) pirimidin-4 -il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 6 -cloropirimidin-4 -amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 41, Etapas A-B. RMN de XH (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 8,79 (2 H, dd, J=19,01, 1,89 Hz) , 8,27 (1 H, dd, J=8,56, 2,52 Hz) , 7,18 (1 H, s ancho), 6,89 (1 H, d, J=8,81 Hz) , 4,05 (1 H, d, J=10,32 Hz), 3,96 (3 H, s) , 3,74 (1 H, d, J=10,32 Hz), 3,23 (1 H, d) , 3,10 (1 H, d) , 2,73 - 2,99 (4 H, m) , 2,02 - 2,21 (2 H, m) , 1,53 - 1,84 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,34; [M+H] + = 367,25.
EJEMPLO 44 (R) -N- (6- (Naftalen-2-il)pirimidin-4-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2]octan] -2-amina (R) -N- (6- (Naftalen-2-il)pirimidin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 6-cloropirimidin-4-amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 41, Etapas A-B. RM de XH (400 MHz, MeOD-d4) d.??t? 8,83 (1 H, s) , 8,56 (1 H, s) , 7,83 - 8,13 (4 H, m) , 7,49 - 7,58 (2 H, m) , 7,37 (1 H, s ancho), 4,06 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,76 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,23 (1 H, s) , 3,12 (1 H, d) , 2,75 - 3,00 (4 H, m) , 2,02 - 2,24 (2 H, m) , 1,56 - 1,84 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,93; [M+H] + = 386, 31.
Los compuestos de la Tabla 2 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 usando el isotiocianato o amina disponible comercialmente apropiado. Los intermedios que contienen amida se obtuvieron por los procedimientos descritos en el Ejemplo 3.
Tabla 2.
LCMS Ejemplo LCMS Ion Ri TR RMN de ? Número [M + H]+ (min) RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,03 (1 H, s ancho), 7,80 (1 H, dd, J=8,70, 5,65 Hz) , 7,37 (1 H, dd, J=10,38, 2,44 Hz) , 7, 04 (1 H, td, J=9,08, 2,59 Hz) , 3,89 (1 H, d, J=10,07 Hz), 47 1,31 333 , 3 3,64 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,03 (2 H, d, J=2,75 Hz) , 2,74 - 2,85 (2 H, m) , 2, 62 - 2, 70 (2 H, m) , 2, 07 (1 H, d, J=2,44 Hz) , 1, 90 (1 H, d, J=8, 85 Hz) , 1, 54 - I, 64 (2 H, m) , 1, 43 - 1,53 (1 H, m) RMN de H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,00 (1 H, S) , 7,41 - 7,54 (2 H, m) , 3,89 (1 H, d, CF3 J=ll,29 Hz) , 3,57 (1 H, d, J=ll, 60 Hz) , 2,96 - 48 2, 07 383 , 3 3,03 (1 H, m) , 2,88 - 2, 93 (1 H, m) , 2, 73 - 2, 81 (2 H, m) , 2, 64 (2 H, dd, J=8,85, 5, 19 Hz) , I , 93 (2 H, s ancho) , 1,56 (2 H, s ancho) , 1,38 - 1,50 (1 H, m) LCMS Ej emplo LCMS Ion TR RMN de 1H Número [M + H] * (min) RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,95 (1 H, s ancho), 7,66 - 7,77 (1 H, m) , 7, 52 - 7, 63 (1 H, m) , 7, 08 - 7, 24 (1 H, m) , 3,88 (1 H, d, J=9, 77 Hz) , 3,63 (1 H, d, 51 1, 24 333, 4 J=9, 77 Hz) , 3 , 03 (2 H, S ancho) , 2,78 (2 H, s ancho) , 2,66 (2 H, t , J=7, 17 Hz) , 2, 06 (1 H, s ancho) , 1, 91 (1 H, s ancho) , 1,39 - 1,67 (3 H, m) RMN de XH (500 MHz, DMSO-d6) .8.ppm 9,01 (1 H, s ancho), 7,88 - 8,00 (1 H, m) , 7, 53 - 7, 64 (1 H, F tn) , 3,88 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,63 (1 H, 52 2, 05 351, 2 d, J=10, 07 Hz) , 2, 98 - 3,08 (2 H, m) , 2,72 - 2, 87 (2 H, m) , 2, 66 (2 H, t, J=7, 17 Hz) , 2,07 (1 H, s ancho), 1,92 (1 H, s ancho), 1,42 - 1,65 (3 H, m) LCMS Ejemplo LCMS Ion Ri TR RMN de XH Número [M + H]+ (min) RM de *H (500 MHz, D SO-ds) 6.ppm 8,89 (s, 1 H) , 7,40 (s, 1 H) , 7,22 (S, 1 H) , 3,87 (d, J=10,07 Hz, 1 H) , 3,79 \ 0 (d, J=8, 55 Hz, 6 H) , 3,62 (d, J=10,07 Hz, 1 55 1, 72 375, 2 H) , 2,99 - 3,07 (m, 2 H) , 2,75 - 2,84 (m, 2 H) , 2,67 (t, J=7,63 Hz , 2 H) , 2, 06 (S, 1 H) , 1, 93 (s, 1 H) , 1, 56 - 1, 64 (m, 2 H) , 1,46 - 1,55 (m, 1 H) RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) d ppm 8,75 (s, 1 H) , 7,84 (dd, J"=7,93, 1, 53 Hz, 3 H) , 7,46 - 7,53 (m, 5 H) , 3, 85 (d, J=9, 77 Hz, 2 H) , 3,60 56 2, 14 342, 1 (d, J=10, 07 Hz, 2 H) , 3,01 - 3,09 (m, 3 H) , 2,84 (t, J=7,78 Hz, 3 H) , 2,67 (t, J=7,78 Hz, 3 H) , 2,09 (S, 2 H) , 1,91 - 1,99 (m, 2 H) , 1,53 - 1,62 (m, 3 H) LCMS Ejemplo LCMS Ion Ri TR RMN de XH Número [M + H] + (min) RMN de *H (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,74 (s, 1 H) , 7,86 - 7, 92 (m, 2 H) , 7,31 - 7,37 (m, 2 H) , 3,85 (d, J=9,77 Hz, 1 H) , 3,60 (d, J=9,77 Hz, 1 H) , 3,00 - 3,09 59 2, 17 360,1 (m, 2 H) , 2,84 (t, J=7,48 Hz, 2 H) , 2,67 (t, J=7, 32 Hz, 2 H) , 2,09 (d, J=l,83 Hz, 1 H) , 1,89 - 1,98 (m, 1 H) , 1,55 - 1,61 (m, 2 H) , 1,51 - 1,54 (m, J=ll,29 Hz, 1 H) RMN de XH (500 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 7,87 (s, 1 H) , 7,01 (d, .7=3,05 Hz, 1 H) , 6, 68 (dd, J=3, 51, 1, 68 Hz, 1 H) , 3,84 (d, J=10,38 Hz, 1 H) , 3, 58 (d, J=10, 07 Hz , 60 1, 67 332,2 1 H) , 3 , 03 (d, J=ll, 29 Hz, 2 H) , 2,78 - 2,86 (m, 2 H) , 2,66 (t, J=7, 48 Hz, 2 H) , 2, 06 (s, 1 H) , 1,87 - 1,96 (m, 1 H) , 1,55 - 1,61 (m, 2 H) , 1, 51 - 1, 54 (m, 1 H) LCMS Ejemplo LCMS Ion TR RMN de ¾ Número [M + H] * (min) RM de XH (400 MHz, D SO-d6) d ppm 9,02 (1 H, s ancho) , 8 , 04 (1 H, d, J=2, 01 Hz) , 7,49 - 7, 53 (1 H, m) , 7, 43 - 7, 47 (1 Br H, m) , 3,88 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,63 (1 H, 61 1, 83 393, 0 d, J=10, 07 Hz) , 3 , 02 (2 H, s) , 2, 74 - 2, 84 (2 H, m) , 2, 65 (2 H, t, J=7, 68 Hz) , 2, 06 (1 H, d, J=2,52 Hz), 1,89 (1 H, S ancho) , 1,42 - 1, 64 (3 H, m) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,21 (1 H, s ancho), 8,40 (1 H, d, J=l, 51 Hz) , 7, 80 - 7, 85 (1 H, m) , 7, 72 - 7,77 (1 H, m) , 3 , 92 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,67 (1 H, 62 1, 16 391,1 d, J=10, 07 Hz) , 3 , 21 (3 H, s) , 3,05 (2 H, d, J=4, 03 Hz) , 2, 82 (2 H, d, J=6, 80 Hz) , 2, 67 (2 H, t, J=7,43 Hz) , 2,10 (1 H, s ancho) , 1, 94 (1 H, d, J=3,27 Hz) , 1,45 - I, 66 (3 H, m) LCMS Ejemplo LCMS Ion Ri TR RMN de XH Número [M + H]+ (min) RMN de XH (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,54 (s, 1 H) , 7,32 (S, 1 H) , 3,79 (d, J=10,07 Hz, 1 H) , 3, 54 (d, J=10, 07 Hz, 63 1,35 329, 1 1 H) , 2, 98 - 3, 05 (m, 2 H) , 2,76 - 2,85 (m, 2 H) , 2,66 (t, J=7,63 Hz , 2 H) , 2,05 (s, 1 H) , 1,87 - 1, 95 (m, 1 H) , 1,41 - 1,68 (m, 3 H) RMN de H (500 MHz, DMSO-de) d??p? 8,54 (s, 1 H) , 7, 32 (s, 1 H) , 3,67 (dd, J=126,04, 10,07 Hz , 2 H) , 2, 92 - 3, 09 (m, 2 64 XVBr 1, 02 349, 9 H) , 2,72 - 2,91 (m, 2 H) , 2,60 - 2,73 (m, J=7, 63, 7, 63 Hz, 2 H) , 2,00 - 2,12 (m, 1 H) , 1, 81 - 1, 99 (m, 1 H) , 1,35 - 1,69 (m, 3 H) LCMS Ejemplo LCMS Ion Ri TR RMN de lH Número [M + ?G (min) RM de H (400 MHz, CDC13) d ppm 8,78 (2 H, d, J=5,79 Hz) , 8,03 (2 H, d, J=6, 04 Hz) , 7, 73 (1 H, s ancho) , 7,48 (1 H, d, J=8,56 Hz) , 7,36 79 *XK> 1,10 376, 1 (1 H, s ancho) , 3 , 92 (1 H, d, J=8,81 Hz) , 3,55 (1 H, d, J=9, 06 Hz) , 3,24 (1 H, d, J=14,10 Hz) , 2,57 - 3,06 (5 H, m) , 1,86 - 2,20 (2 H, m) , 1,30 - 1,80 (3 H, m) RMN de XH (400 MHz, CDCI3) d ppm 8,00 (1 H, d, J=7, 81 Hz) , 7,83 - 7, 97 (1 H, m) , 7, 68 (1 H, s ancho) , 7,39 - 7, 55 (2 H, m) , 7, 35 (1 H, s ancho) , 7,20 (2 H, td, 80 2,36 393, 1 J=8,31, 2,27 Hz) , 3,93 F (1 H, d, J=10, 83 Hz) , 3,56 (1 H, d, J=10,58 Hz) , 3 , 24 (1 H, d, J=15,ll Hz) , 2,62 - 3,05 (5 H, m) , 1, 88 - 2,22 (2 H, m) , 1, 34 - 1, 79 (3 H, m) LCMS Ej emplo LCMS Ion Ri TR RMN de ^ Número [M + H]+ (min) RMN de lH (400 MHZ( CDC13) d ppm 8,75 (1 H, dd, J=4,15, 1,64 Hz) , 8,04 (1 H, d, J=8,06 Hz) , 7,98 (2 H, d, J=8, 81 Hz) , 7, 49 (1 H, d, J=8,81 Hz) , 7,31 (1 H, dd, J=8,31, 4,28 Hz) , 6,71 (1 H, s ancho) , 4,03 (1 H, d, J=ll,83 85 1,34 309, 1 Hz) , 3,65 (1 H, d, J=12,09 Hz) , 3,25 (1 H, d, J=14,86 Hz) , 2,96 (1 H, d, J=14, 86 Hz) , 2, 89 (2 H, t, J=7,55 Hz) , 2,69 - 2, 84 (2 H, m) , 2 , 07 (1 H, s ancho) , I, 98 (1 H, s ancho) , 1,57 - 1,73 (2 H, m) , 1,44 - 1,55 (1 H, m) LCMS Ejemplo LCMS Ion TR RMN de ? Número [M + H]+ (min) RMN de ¾ (400 MHZ/ CDC13) d ppm 9, 78 (1 H, s ancho) , 7,19 (1 H, s ancho) , 6, 99 (1 H, d, J=6,80 Hz) , 6,67 (1 H, d, J=8, 31 Hz) , 3,87 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,50 (1 H, d, J=ll, 08 Hz) , 86 1, 16 313, 1 3,46 (2 H, s) , 3,21 (1 H, d, J=14, 60 Hz) , 2, 93 (1 H, d, J=15, 11 Hz) , 2,87 (2 H, t, J=7,68 Hz), 2,65 - 2,81 (2 H, m) , 2,04 (1 H, s ancho), I, 96 (1 H, s ancho) , 1,40 - 1,75 (3 H, m) RMN de H (500 MHz, MeOD) d ppm 8,57 - 8,63 (1 H, m) , 7, 55 - 7, 64 (2 H, m) , 7,06 - 7, 12 (1 H, m) , 4, 04 (1 H, dd, J=9, 2, 1, 98 Hz) , 3,81 (1 H, dd, -7=10,07, 2,14 87 1,13 299, 2 Hz) , 3,46 - 3,57 (1 H, m) , 3,23 (2 H, d, J=10, 68 Hz) , 3,09 - 3, 18 (2 H, m) , 2, 82 - 3, 02 (1 H, m) , 2,41 (1 H, s ancho) , 2,28 - 2,37 (1 H, m) , 1, 99 - 2, 07 (1 H, m) , 1,86 - 1, 97 (2 H, m) LCMS Ejemplo LCMS Ion TR RMN de ^ Número [M + H] * (min) RMN de XH (300 MHz, D SO-ds) d ppm 9,98 (1 H, s) , 8,92 (1 H, s ancho), 8,11 (1 H, d, J=l,83 Hz) , 7,48 - 7,53 (1 H, m) , 7,34 - 7,40 (1 H, m) , 3,88 (1 H, d, 90 0, 55 372, 0 J=10,25 Hz) , 3,62 (1 H, d, J=10,25 Hz) , 3, 02 (2 H, S) , 2, 74 - 2, 83 (2 H, m) , 2, 66 (2 H, t, J=l , 50 Hz) , 2, 04 (4 H, s) , 1,90 (1 H, s ancho) , 1, 58 (3 H, s ancho) RMN de *H (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,61 (1 H, s) , 7,47 - 7,53 (1 H, m) , 7, 16 (1 H, d, J=8, 05 Hz) , 3,84 - 3,92 (1 H, m) , 3,62 (1 H, d, J=10,25 Hz) , 3,26 - 3,46 (3 H, m) , 3, 02 (1 H, s) , 91 1,60 343 , 3 2,79 (1 H, d, J=6,95 Hz) , 2, 65 (2 H, c, J=7,32 Hz) , 2, 01 - 2,20 (1 H, m) , 1, 93 (2 H, d, J=9, 88 Hz) , 1,40 - 1, 64 (2 H, m) , 1, 15 - 1,28 (3 H, m) , 1, 00 (1 H, d, J=6,59 Hz) LCMS Ejemplo LCMS Ion Ri TR RMN de XH Número [M + ?G (min) RMN de H (500 MHz, MeOD) d ppm 8,63 (1 H, d, J=7,02 Hz) , 7,55 (1 H, s) , 7, 19 - 7, 23 (1 H, m) , 4, 27 (1 H, d, J=10, 68 Hz) , 4, 06 (1 H, d, J=10,"68 Hz) , 3,94 (1 H, d, J=14, 95 Hz) , 3, 76 - 3,83 (1 H, m) , 3, 54 (1 94 1,53 313, 1 H, t, J=ll,90 Hz) , 3,36 - 3,48 (3 H, m) , 2, 64 (1 H, d, J=l, 83 HZ) , 2, 56 (3 H, s) , 2,34 - 2,42 (1 H, m, J=10,15, 10,15, 3,66, 3 , 51 Hz) , 2, 17 (1 H, dddd, J=14,19, 9,46, 4,58, 4,43 Hz) , 1,97 - 2,11 (2 H, m) RMN de ¾ (400 MHZ( CDC13) d ppm 9,05 (1 H, s ancho) , 8,34 (1 H, s) , 8,04 (1 H, dd, J=2,77, 1,26 Hz) , 8, 00 (1 H, d, J=2,77 Hz) , 3,91 (1 H, d, J=9,32 Hz) , 3,57 (1 95 0, 63 260, 2 H, d, J=9, 57 Hz) , 3,31 (1 H, dd, J=14,98, 1,64 Hz) , 2,65 - 3 , 02 (5 H, m) , 2,10 - 2,20 (1 H, m) , 2,05 - 2,09 (1 H, m) , 1,63 - 1,75 (1 H, m) , 1,40 - 1, 60 (2 H, m) LCMS Ejemplo LCMS Ion Ri TR RMN de 1H Número [M + H]+ (min) RM de XH (500 MHz, MeOD) d ppm 8,61 (1 H, d, J=6, 71 Hz) , 7, 65 (1 H, d, J=7,32 Hz) , 7,25 (1 H, t, J=7,02 Hz) , 4,32 (1 H, d, J=10,99 Hz) , 4,11 (1 H, d, J=10,68 Hz) , 3,98 (1 H, 97 1,57 313, 1 dd, J=14, 80, 1, 68 Hz) , 3,82 (1 H, dd, J=14,95, 2, 14 Hz) , 3, 52 - 3, 61 (1 H, m) , 3,35 - 3,47 (3 H, m) , 2,66 - 2,71 (1 H, m) , 2, 62 (3 H, s) , 2, 34 - 2 , 44 (1 H, m) , 2 , 14 - 2,24 (1 H, m) , 1, 99 - 2,13 (2 H, m) RMN de XH (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,64 (s, 1 H) , 3,82 (d, J=10,07 Hz, 1 H) , 3, 57 (d, J=9,77 Hz, 1 H) , 3, 02 (s, 2 H) , 2, 97 (s, 6 H) , 98 0, 57 350,1 2, 79 (s, 2 H) , 2, 67 (t, J=7,63 Hz, 2 H) , 2,19 (s, 3 H) , 2, 04 (s, 1 H) , 1, 85 - 1, 94 (m, 1 H) , 1,58 (s, 2 H) , 1,49 (d, J=6,71 Hz, 1 H) LCMS Ejemplo LCMS Ion Ri TR RMN de 1H Número [M + ?G (min) RMN de XH (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 8,87 (1 H, s ancho) , 7,06 (1 H, d, J=7, 63 Hz) , 6, 91 (1 H, d, J=7,63 Hz) , 3,92 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,66 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 102 2, 19 343,4 3, 03 (2 H, s) , 2, 72 - 2,85 (2 H, m) , 2 , 64 - 2,70 (2 H, m) , 2,51 (3 H, s) , 2,35 (3 H, s), 2,07 (1 H, s ancho) , I, 91 (1 H, s ancho) , 1,55 - 1,65 (2 H, m) , 1,44 - 1,53 (1 H, m) RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,84 (1 H, s ancho) , 7,71 (1 H, d, J=l, 83 Hz) , 7, 18 (1 H, s), 3,90 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,64 (1 H, d, J=10, 07 Hz) , 3 , 03 (2 103 2,48 363 , 3 H, s) , 2, 72 - 2, 85 (2 H, Cl m) , 2, 66 (2 H, t, J=7, 63 Hz) , 2, 53 (3 H, s) , 2, 07 (1 H, s ancho) , 1,88 - I, 96 (1 H, m) , 1, 55 - 1,63 (2 H, m) , 1,44 - 1,53 (1 H, m) Los compuestos de la Tabla 3 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21, etapas C-D usando el isotiocianato o amina apropiados y 3 - (aminometil ) quinuclidin- HC1 racémico.
LCMS Ej emplo LCMS Ion Ri TR RMN de 'H número [H + ?G (min) RMN de (400 MHz, DMSO -d6) d ppm 9, 02 (1 H, s) , 7, 10 (1 H, S) , 3,67 - 3, 88 (2 H, m) , 3,07 - 3,30 (2 H, m) , 2,80 - 114 2, 06 344 ,3 3, 05 (4 H, m) , 2, 78 (3 H, S) , 2,55 (3 H, S) , 2, 22 (1 H, s ancho) , 2,00 (1 H, d, J=12, 09 Hz) , 1, 55 - 1,88 (3 H, m) Los compuestos de la Tabla 3 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21, etapas C-D usando el isotiocianato o amina apropiado y (S)-3- (aminometil) quinuclidin-3-ol, 2 HC1.
Tabla 3.
LCMS LCMS Ejemplo TR Ion RMN de 1H número (min) [M-H] + RMN de H (500 MHz, MeOD-d,,) 8ppm 8,37 (d, J=7, 32 Hz, 1 H) , 6,92 (d, J=2,75 Hz , 1 H) , 6,65 - 6,75 (m, 1 H), 4,01 (d, J=9,77 Hz, 1 H) , 3,86 - 3,95 (m, 3 H) , 3,70 (d, J=9,77 125 2, 06 329,11 Hz, 1 H) , 3,26 (d, J=Í4,95 Hz, 2 H) , 3,12 (d, J=14,95 Hz, 1 H) , 2,96 (t, J=7, 32 Hz, 2 H) , 2,76 - 2,89 (m, 2 H) , 2,06 - 2,26 (m, 2 H) , 1, 58 - 1, 86 (m, 3 H) LCMS LCMS Ejemplo Ri TR Ion RMN de 1H número (min) [M+H] * RMN de H (500 Hz, DMSO-De) d ppm 8,48 (S, 1 H) , 7,58 (d, J=8, 24 Hz, 2 H) , 6,98 (d, J=8,55 Hz , 2 H) , 3,73 - "3,87 (m, 4 H) , 3,56 (d, J=9,16 Hz, 1 H) , 129 2 , 04 385,28 3, 00 (s, 2 H) , 2,72 2, 87 (m, 2 H) , 2,61 - 2,72 (m, J=7,63, 7,63 Hz, 2 H) , 2,38 (S, 3 H) , 2 , 03 (s, 1 H) , 1,91 (s, 1 H) , 1,37 - 1,70 (m, 3 H) LCMS LCMS Ejemplo TR Ion RMN de 1H número (min) [M+H] * RMN de XH (500 MHz, MeOD-d4) d ppm 8,07 (1 H, d, J=8, 85 Hz) , 7,88 (1 H, d, J=8,24 Hz) , 7, 75 (1 H, d, J=7, 93 Hz) , 7,56 - 7,66 (1 H, m) , 7,39 (1 H, t, J=7, 48 Hz) , 7,06 (1 H, d, J=8,85 Hz) , 4, 09 (1 H, d, 139 *0Q 1,15 309,30 J=10, 07 Hz) , 3,78 (1 H, d, J=10, 07 Hz) , 3,27 (1 H, d, J=14, 95 Hz) , 3, 06 - 3,18 (1 H, m) , 2,93 3,01 (2 H, m) , 2,75 - 2,93 (2 H, m) , 2, 07 - 2,29 (2 H, m) , 1, 57 - 1, 88 (3 H, m) LCMS LCMS Ej emplo Ri TR Ion RMN de ? número (min) [M+H] + RMN de (500 Hz, MeOD-d4) d ppm 8,05 (1 H, d, J=8, 85 Hz) , 7,92 (1 H, dd, J=9, 00, 5, 34 Hz) , 7,35 - 7,49 (2 H, m) , 7,08 (1 H, d, J=8,24 Hz) , 4,09 (1 H, d, J=10 , 07 Hz) , 140 1,26 327,30 3,78 (1 H, d, J=10, 07 Hz) , 3 , 22 - 3,30 (1 H, m) , 3,09 - 3,18 (1 H, m) , 2,91 - 3,04 (2 H, m) , 2,71 - 2,91 (2 H, m) , 2, 06 - 2,30 (2 H, m) , 1, 56 - 1,90 (3 H, m) LCMS LCMS Ejemplo Ri TR Ion RM de XH número (min) [M+H] + RMN de rH (400 Hz, MeOD-d4) d.??p? 8,47 (1 H, s) , 7,30 - 7,79 (1 H, m) , 6,28 (1 H, s ancho) , 4 , 02 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,71 (1 H, d, N^N F .7=10,32 Hz) , 3, 16 - 144 1, 00 326,30 3,25 (1 H, m) , 3,04 - 3,13 (1 H, m) , 2,85 - 2,99 (2 H, m) , 2,70 - 2,86 (2 H, m) , 1, 94 - 2,20 (2 H, m) , 1,49 I, 84 (3 H, m) . P.F. 185-90 °C LCMS LCMS Ej emplo TR Ion RMN de XH número (min) [M+H] * RMN de XH (400 MHz, (1 H, s) , 8,46 (1 H, d, J=7, 81 Hz) , 7, 72 7,88 (2 H, m) , 7,56 (1 H, ddd, J=8,25, 6,86, 1,26 Hz) , 4, 11 (1 H, d, 147 0, 98 310, 30 J=10,32 Hz), 3,80 (1 1 H, d, J=10, 32 Hz) , 3,09 - 3,17 (1 H, m) , 2,97 (2 H, t, J=7, 43 Hz) , 2 , 76 - 2,89 (2 H, m) , 2,04 2,26 (2 H, m) , I, 50 - 1,87 (3 H, m) LCMS LCMS Ejemplo Ri TR Ion RMN de XH número (min) [M+H] + RMN de XH (500 Hz, MeOD-d4) d ppm 7,45 - 7,58 (m, 1 H) , 7,04 7,16 (m, 1 H) , 6,90 (d, J=7,32 Hz, 1 H) , 3,95 - 4,09 Br (m, 1 H) , 3,67 - 155 0, 64 339, 04 3 , 77 (m, 1 H) , 3,18 3,28 (m, 1 H) , 3,07 - 3,17 (m, 1 H) , 2,76 - 3,05 (m, 4 H) , 2 , 04 - 2,22 (m, 2 H) , 1,50 1,89 (m, 3 H) LCMS LCMS Ejemplo Ri TR Ion · RMN de XH número (min) [M+H] * RMN de XH (500 MHz, MeOD-d4) d ppm 7,99 (1 H, d, J= 8, 55 Hz) , 7,77 (1 H, d, J=8,55 Hz) , 7,41 - 7,57 (2 H, m) , 7,02 (1 H, d, J=8, 55 Hz) , 4,08 (1 H, d, J=9,77 Hz) , 157 1,33 323,50 3,76 (1 H, d, J=9,77 Hz) , 3,26 (1 H, d, J=14,95 Hz) , 3,08 - 3,17 (1 H, m) , 2,78 - 3,02 (4 H, m) , 2,49 (3 H, s) , 2,08 - 2,31 (2 H, m) , 1,54 - 1,89 (3 H, m) LCMS LCMS Ejemplo Ri TR Ion RMN de 1H número (min) [M+H] + RM de n (500 MHz , DMSO-D6) d ppm 12,20 (s, 1 H) , 7, 98 (s, 1 H) , 7,38 (dd, J=8,55, 3,36 Hz, 1 H) , 7,32 (d, J=8,55 Hz, 1 H) , 7, 18 (t, ¦7=8, 85 Hz, 1 H) , 3,81 (d, J=8,85 Hz, 159 1,40 316, 16 1 H) , 3,55 (d, H J=8, 55 Hz, 1 H) , 2,97 - 3,05 (m, 2 H) , 2,79 (s, 2 H) , 2,68 (t, J=7,32 Hz, 3 H) , 2,02 (s, 1 H) , 1, 92 (s, 1 H) , 1,59 (d, J=6,41 Hz, 2 H) , 1,47 (d, J=8,85 Hz, 1 H) LCMS LCMS Ej emplo TR Ion RMN de 1H número (min) [M+H] + RMN de XH (400 MHz, MeOD) d ppm 8,89 (1 H, s ancho) , 8,80 (1 H, d, J=5, 79 Hz) , 7, 53 (1 H, s ancho) , 3,91 (1 H, d, + J=10,83 Hz) , 3,60 (1 160 0, 83 260,27 H, d, J=10, 83 Hz) , 3.16 - 3,25 (1 H, m) , 3,02 - 3,12 (1 H, m) , 2, 68 - 2, 99 (4 H, m) , 1,94 - 2.17 (2 H, m) , 1,53 - 1,83 (3 H, m) LCMS LCMS Ej emplo Ri TR Ion RM de 1H número (min) [M+H] + RMN de H (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 11,75 - 12, 09 (m, . J=14., 95 Hz, 1 H) , 7, 62 (d, J=7, 93 Hz, 2 H) , 7,38 - 7,54 (m, J=10, 99 Hz, 1 H) , 6,95 (d, J=6,71 Hz, 2 H) , 6, 13 (s, 1 H) , 162 1, 85 354, 25 3,76 - 3,83 (m, 4 H H) , 3,74 (s, 1 H) , 3,38 (d, J=2,75 Hz, 1 H) , 2, 98 (s, 1 H) , 2,82 (s, 2 H) , 2,62 - 2,71 (m, 2 H) , 2,00 (s, 1 H) , 1,92 (s, 1 H) , 1, 58 (s, 2 H) , 1,50 (s, 1 H) LCMS LCMS Ejemplo *1 TR Ion R N de 1H número (min) [M+H] * R N de XH (500 MHz, MeOD-d4) 5ppm 8,53 (1 H, d, J=5,19 Hz) , 8,02 - 8,15 (2 H, m) , 7,39 (1 H, d, J=5, 19 Hz) , 7, 01 - 7, 11 (2 H, m) , 4,06 (1 H, d, J=10,07 166 1, 16 366, 30 Hz) , 3, 89 (3 H, s) , 3,74 (1 H, d, J=10, 07 Hz) , 3,28 (1 H, d, J=14, 95 Hz) , 3,13 (1 H, d, J=14, 95 Hz) , 2, 73 - 3 , 02 (4 H, m) , 2,07 2,25 (2 H, m) , I, 54 - 1,86 (3 H, m) I LCMS LCMS Ej emplo TR Ion RMN de JH número (min) [M+H] + RMN de XH (500 MHz, MeOD-d4) d ppm 7,83 (1 H, s) , 7, 63 7,76 (1 H, m) , 7,19 (1 H, dd, .7=9,00, 2, 90 Hz) , 7, 09 (1 H, d, J=2,75 Hz) , 3,93 4, 02 (1 H, m) , 3,84 - 3,93 (3 H , 179 1, 87 353,28 m) , 3,69 (1 H, d, J=9,77 Hz) , 3,26 (1 H, d, J=14, 65 Hz) , 3,11 (1 H, d, J=14,95 Hz) , 2,70 - 3,01 (4 H, m) , 2,39 (3 H, s) , 2, 06 2,27 (2 H, m) , 1, 57 - 1,85 (3 H, m) LCMS LCMS Ej emplo TR Ion RM de XH número (min) [M+H] + RMN de LH (400 Hz, MeOD-d4) 5 ppm 4,02 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,71 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,23 (1 / H, d, J=1S, 36 Hz) , 182 -K h- 0,42 289, 22 3,03 - 3,13 (1 H, N—N m) , 2,69 - 2,98 (4 H, m) , 2, 54 (3 H , S), 2,48 (3 H, S) , 2,01 - 2,21 (2 H, m) , 1,41 - 1,85 (3 H, m) LCMS LCMS Ejemplo TR Ion RMN de 1H número (min) [M+H] + RMN de XH (400 Hz, MeOD) d ppm 8,64 (2 H, d, J=5,29 Hz) , 8,40 (1 H, d, J=7,81 Hz) , 7, 86 - 7, 97 (1 H, m) , 7, 80 (1 H, d, J=5, 04 Hz) , 7,47 (1 H, dd, J=6,55, 5,04 Hz) , 4, 03 (1 H, d, 192 1, 02 337, 28 J=10,07 Hz) , 3,74 (1 H, d, .7=10, 07 Hz) , 3,29 (1 H, d, J=l,51 Hz) , 3 , 12 - 3,22 (1 H, m) , 2,99 (2 H, t, J=7, 68 Hz) , 2, 78 - 2,92 (2 H, m) , 2,03 2,26 (2 H, m) , I, 45 - 1,88 (3 H, m) LCMS LCMS Ejemplo TR Ion RMN de 1H número (min) [M+H] + RMN de H (400 MHz, MeOD) d ppm 8,65 (1 H, s) , 8,40 (1 H, s) , 8,17 (1 H, s) , 7,25 - 7,47 (5 H, m) , 4, 04 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,73 (1 195 1,41 403 ,36 H, d, J=10,32 Hz) , 3,17 - 3,27 (1 H, m) , 3,04 - 3, 13 (1 H, m) , 2,63 - 3 , 00 (4 H, m) , 2, 00 2,22 (2 H, m) , 1,48 - 1,87 (3 H, m) LCMS LCMS Ejemplo Ri TR Ion RMN de XH número (min) [M+H] + RMN de XH (400 Hz, DMSO-d6) 6ppm 7,71 (dd, J=8,78, 2,76 Hz, 1 H) , 7, 59 (dd, J=8,91, 4,89 Hz, 1 H) , 7,17 (td, J=9,03, 2,76 Hz, 1 H) , 3,89 (d, J=10,04 Hz, 1 H) , 3 , 64 (d, 200 0, 82 332, 97 J=10, 04 Hz, 1 H) , 2,97 - 3,13 (m, 2 H) , 2,75 - 2,88 (m, 2 H) , 2, 67 (t, J=7,65 Hz, 2 H) , 2,02 - 2,12 (m, 1 H) , 1, 81 - 1, 98 (m, 1 H) , 1,36 - 1,69 (m, 3 H) LCMS LCMS Ejemplo Ri TR Ion RMN de ^ número (min) [M+H] * RMN de H (500 MHz, DMS0-D6) d ppm 9,01 (s, 1 H) , 8,40 (d, J=4, 88 Hz, 1 H) , 7,21 (s, 1 H) , 7,16 (S, 1 H) , 3 , 84 (S, 1 H) , 3,59 (d, J=10,07 Hz, 1 H) , 2, 94 205 0, 15 284, 10 3,02 (m, 3 H) , 2,70 2, 79 (m, 3 H) , 2,62 - 2,68 (m, 3 H) , 1,99 (s, 1 H) , 1,87 (s, 1 H) , 1,57 (d, J=3, 05 Hz, 2 H) , 1, 56 (s, 1 H) , 1,41 - 1,49 (ni, 1 H) LCMS LCMS Ejemplo TR Ion RMN de XH número (min) [M+H] * RMN de XH (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 9,30 (S, 1 H), 7,19 (d, J=8, 55 Hz, 1 H) , 6,94 (d, J=2,44 HZ, 1 H) , 6, 69 (dd, J=8,55, 2,14 Hz, 1 H) , 3,92 (d, J=10,07 Hz, 1 H) , 3 , 75 (s, 3 H) , 3,66 (d, J=9, 77 208 0, 63 342,25 Hz, 1 H) , 3 , 54 (S, 3 H) , 2,99 - 3,07 (m, 2 H) , 2,79 (t, J=7,78 Hz, 2 H) , 2,68 (t, J=7,78 Hz, 2 H) , 2,02 - 2,07 (m, 1 H) , 1,89 (dd, J=6,41, 3,36 Hz, 1 H) , 1, 56 - 1, 64 (m, 2 H) , 1, 44 - 1, 52 (m, 1 H) LCMS Í.CMS Ejemplo Ri TR Ion RMN de AH número (min) [M+H] + R N de H (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 7,98 (S, 1 H) , 7,46 (t, J=7, 93 Hz, 1 H) , 6,91 (d, J=5,49 Hz, 1 H) , 6,59 - 6,65 (m, 1 H) , 3,82 211 0, 64 342 , 18 3,88 (m, 6 H) , 3,82 (s, 2 H) , 3,55 (S, 1 H) , 3,00 (s, 2 H) , 2,78 (s, 2 H) , 2,67 (d, J=6, 71 HZ, 2 H) , 2, 01 (s, 1 H) , 1, 91 (s, 1 H) , 1,59 (S, 2 H) , 1,46 (S, 1 H) LCMS LCMS Ej emplo TR Ion RMN de XH número (min) [M+H] + RMN de ? (400 MHz , DMSO-D6) d ppm 8,09 (S, 1 H) , 7,53 (S, 1 H) , 3,80 (s, 1 H) , 3,54 (d, .7=10,32 Hz, 1 H) , 3,07 - 3,18 (m, 1 H) , 2 , 91 3,01 (m, 3 H) , 2,75 217 0, 18 342, 19 (d, J=8,31 Hz, 2 H) , 2,60 - 2,71 (m, 2 H) , 2,19 (c, .7=8,90 Hz, 1 H) , 2, 01 2,12 (m, 4 H) , 1,94 (S, 1 H) , 1,83 (d, J=15, 11 Hz, 2 H) , 1,56 (s, 3 H) , 1,43 (S, 1 H) Ejemplo 218 (R) -N- (6- (metoximetil)pirimidin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol- 5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: 6- (Metoximetil) pirimidin-4-ol A una solución de 4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (3,54 mi, 26,5 mmol) en metanol (30 mi) se añadió acetato de formamidina (3,07 g, 29,2 mmol) y metóxido sódico (13 mi, 58,4 mmol) . La mezcla se calentó entonces hasta reflujo durante 18 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se concentró. El residuo se suspendió en agua y se ajustó el pH hasta 7 con HCl 1N. La mezcla acuosa se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron proporcionando 6- (metoximetil) pirimidin-4-ol (1,38 g, 9,85 mmol, 37,1 % de rendimiento). MS (LC/MS) T. R. = 0,19; [M+H] + = 141,20.
Etapa B: 4 -Cloro- 6- (metoximetil )pirimidina II N^N Se suspendió 6- (metoximetil) pirimidin-4 -ol (1,38 g, 9,85 mmol) en diclorometano (14 mi) y se añadió oxicloruro de fósforo (9 mi, 97 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró. El residuo se suspendió en hielo-agua y el pH se ajustó hasta 7 con hidróxido sódico 1N. La mezcla se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5 -10 % de acetato de etilo/cloroformo) proporcionando 4 -cloro-6- (metoximetil) irimidina (1,2 g, 7,57 mmol, 77 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido, que solidificó en reposo. RM de 1H (400 MHz , CDC13) d ppm 8,88 (1 H, d, J=l,01 Hz) , 7,52 (1 H, d, J=l,01 Hz) , 4,53 (2 H, s) , 3,50 (3 H, s) . MS (LC/ S) T. R. = 0,98; [M+H] + = 159, 10.
Etapa C: 6- (Metoximetil)piri idin-4 -amina Una mezcla de 4-cloro-6- (metoximetil) pirimidina (1,2 g, 7,57 mmol) y hidróxido amónico (20 mi) se calentó en un tubo sellado durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se trituró con éter proporcionando 6- (metoximetil ) irimidin-4 -amina (0,50 g, 3,59 mmol, 48 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. RMN de XH (400 MHz, CDC13) 5.ppm 8,47 (1 H, s) , 6,55 (1 H, s) , 5,12 (2 H, s ancho), 4,38 (2 H, s) , 3,45 (3 H, s) . MS (LC/MS) T. R. = 0,42; [M+H] + = 140,20.
Etapa D: 4-Isotiocianato-6- (metoximetil)pirimidina A una solución naran] a brillante de 1,1 tiocarbonildipiridin-2 (1H) -ona (0,84 g, 3,59 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente se añadió 6-(metoximetil) pirimidin-4 -amina (0,5 g, 3,59 mmol) . La solución naranja se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se purificó por cromatografía en columna (0-40 % de acetato de etilo/hexanos) proporcionando 4-isotiocianato-6- (metoximetil) pirimidina (0,32 g, 1,77 mmol, 49 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) 6.ppm 8,91 (1 H, d, J=l,26 Hz), 7,19 (1 H, d, •7=1,01 Hz) , 4,52 (2 H, s) , 3,49 (3 H, s) . MS (LC/MS) T. R. = 1,39; [M+H]+ = 182,10.
Etapa E: (R) -N- (6- (Metoximetil) pirimidin-4 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A diclorhidrato de (S) -3 - (aminometil) quinuclidin-3 -ol (0,39 g, 1,71 mmol) en dimetilformamidá se añadió carbonato de cesio (1,39 g, 4,28 mmol) y 4-isotiocianato-6- (metoximetil) irimidina (0,31 g, 1,71 mmol) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A la mezcla de reacción se añadió ?,?' -diisopropilcarbodiimida (0,80 mi, 5,13 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (5-25% de metanol/hidróxido amónico 9:1 en acetato de etilo) proporcionando (R)-N-(6- (metoximet i l)pirimidin-4-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol -5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,18 g, 0,58 mmol, 34 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de 1K (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 8,65 (1 H, d, J"=l,01 Hz), 6,92 (1 H, s ancho), 4,40 (3 H, s), 4,03 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,72 (1 H, d, J=10,32 Hz), 3,44 (2 H, s) , 3,18 - 3,26 (1 H, m) , 3,06 - 3,13 (1 H, m) , 2,69 - 2,96 (4 H, m) , 1,94 - 2,19 (2 H, m), 1,45 - 1,86 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 0,76; [ +H] + = 304,30.
EJEMPLO 219 (R) -N- (5- (Ciclopentiloxi) pirimidin- 2 - il) -4H-1 ' - ¦azaspiro [oxazol -5,3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 2 - Cloro - 5 - (ciclopenti loxi ) pirimidina Una mezcla de 2 - c 1 oropi rimidin - 5 - ol (1 g, 7,66 mmol), cloroc iclopentano (2,39 mi, 22,98 mmol) carbonato potásico (3,18 g, 22,98 mmol) en N,N-diraetilf ormamida se calentó 65°C durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 - 25 % /hexanos ) proporcionando 2-cloro-5-( c i c lopent i 1 oxi ) p i r imidina (831 mg , 4,18 mmol, 54,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (LC/MS) T. R. = 2,32; [M+H]+ = 199,23.
Etapa B: 5 - ( Ciclopent i loxi ) pirimidin- 2 - amina 5 -( Ciclopent i loxi ) pirimidin- 2 - amina se preparó a partir de 2 - c loro - 5 - ( c i c lopent i loxi ) p i rimidina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 218, Etapa C. RMN de H (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 7,99 (2 H, s) , 6,18 (2 H, s) , 4,54 - 4,75 (1 H, m) , 1,30 -1,91 (8 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,47; [M+H] + = 180,24.
Etapa C: (R) -N- (5- ( Ciclopent i loxi ) pirimidin- 2 - i 1 ) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol - 5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] - 2 -amina (R) -N- ( 5 - ( Ciclopent i loxi )pirimidin-2-il) -4H- 1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2- mina se preparó a partir de 5 - ( c i c lopent i loxi ) i r imidin - 2 -amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 23, Etapas A-B. RMN de XH (400 MHz , MeOD-d4) d ppm 8,24 (2 H, s) , 4,76 - 4,86 (1 H, m) , 3,98 (1 H, d, J"=10,07 Hz) , 3,69 (1 H, d, J= 10 , 07 Hz) , 3,33 (1 H, d) , 3,20 (1 H, d) , 2,77 - 3,08 (4 H, m) , 2,04 - 2,26 (2 H, m) , 1,49 - 2,03 (11 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,56; [M+H]+ = 344,32.
Los compuestos de la Tabla 5 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 218 usando los cloruros disponibles comercialmente apropiados como en el Ejemplo 218, Etapa C.
Tabla 4.
EJEMPLO 228 (R) -N- (6- (2, 2 , 2 -Trifluoroetoxi) pirimidin-4 -il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol -5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: 4-Cloro-6- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi)pirimidina Una solución de 2 , 2 , 2 -trifluoroetanol (2,61 g, 26,10 mmol) en tetrahidrofurano (12 mi) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico (1,31 g, 32,60 mmol) en tetrahidrofurano (48 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min y se añadió una solución de 4,6-dicloropirimidina (3,6 g, 24,16 mmol) en tetrahidrofurano (12 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se vertió en cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo naranja se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 10-40%/hexanos)- proporcionando 4-cloro-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidina (2,0 g, 2,41 mmol, 38,9 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. MS (LC/MS) T. R. = 2,78; [M+H]+ = 213,12.
Etapa B: 6- (2, 2, 2 -Trifluoroetoxi)pirimidin-4-amina 6- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4 -amina se preparó a partir de 4-cloro-6 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi ) pirimidina siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 218, Etapa C. MS (LC/MS) T. R. = 1,16; [M+H] + = 194,07.
Etapa C: (R) -N- (6- (2, 2, 2 -Trifluoroetoxi )pirimidin-4 -il ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (6- (2,2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4 -il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 6- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4 -amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 23, Etapas A-B. RM de XH (400 MHz, CDCl3) d ppm 9,30 (1 H, s ancho), 8,39 (1 H, s) , 6,38 (1 H, s ancho), 4,59 - 4,84 (2 H, m) , 3,94 (1 H, d, .7=9,32 Hz) , 3,59 (1 H, d, J=9,57 Hz), 3,33 (1 H, d, J=16,62 Hz) , 2,61 - 3,01 (5 H, m) , 1,97 - 2,25 (2 H, m) , 1,37 - 1,81 (3 H , m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,42; [M+H] + = 358,33.
EJEMPLO 229 (R) -N- (5-Bromo-4 -isopropilpirimidin-2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol -5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: 4-Isopropilpirimidin-2 -amina 4-Isopropilpirimidin-2-amina se preparó a partir de 2-cloro-4 - isopropilpirimidina siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 218, Etapa C. R N de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,10 (1 H, d, J=5,04 Hz) , 6,45 (3 H, d, .7=5,04 Hz) , 2,59 - 2,80 (1 H, m) , 1,15 (6 H, d, J=7,05 Hz). MS (LC/MS) T. R. = 0,76; [M+H]+ = 138,12.
Etapa B: 5-Bromo-4 -isopropilpirimidin-2-amina añadió N-bromosuccinimida (0,5 g, 2,8 mmol) a una solución de 4-isopropilpirimidin-2-amina (0,39 g, 2,81 mmol) en cloroformo. La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (3-10% de metanol :hidróxido amónico 9:1 en cloroformo) proporcionando 5-bromo-4-isopropilpirimidin-2-amina (0,69 g, 3,18 mmol, 113 %) como un sólido amarillo pálido. RMN de H (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 8,21 (1 H, s) , 6,75 (2 H, s) , 3,10 - 3,23 (1 H, m) , 1,14 (6 H, d, J=6,80 Hz) . MS (LC/MS) T. R. = 2,58; [M] + = 216,09.
Etapa C: (R) -N- (5-Bromo~4 -isopropilpirimidin-2 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (5-Bromo-4-isopropilpirimidin-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 5-bromo-4-isopropilpirimidin-2 -amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 23, Etapas A-B. RMN de XH (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 8,49 (1 H, s) , 4,02 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,72 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,34 - 3,44 (1 H, m) , 3,23 (1 H, s) , 3,06 - 3,15 (1 H, m) , 2,95 (2 H, t, J=7,55 Hz) , 2,75 - 2,89 (2 H, m) , 2,00 - 2,21 (2 H, m) , 1,52 - 1,83 (3 H, m) , 1,24 (6 H, d, J=6,80 Hz) . MS (LC/MS) T. R. = 1,84; [M+H] + = 382,24.
EJEMPLO 230 (R) -N- (5-Bromo-4- (piridin-3 -il)pirimidin-2 -il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (5-Bromo-4- (piridin-3-il) pirimidin-2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5, 3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 4- (piridin-3-il) irimidin-2-amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 229, Etapas B-C. RM de 1H (400 MHz, MeOD-d4) 8 ppm 8,92 (1 H, d, J=l,51 Hz) , 8,73 (1 H, s) , 8,64 (1 H, dd, J=4,91, 1,64 Hz) , 8,23 (1 H, dt, J=8,06, 1,89 Hz) , 7,56 (1 H, dd, J=7,93, 4,91 Hz) , 4,00 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,69 (1 H, d, J=10,07 Hz) , 3,22 (1 H, d) , 3,07 (1 H, d) , 2,60 - 2,99 (4 H, m) , 2,00 - 2,21 (2 H, m) , 1,50 - 1,83 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 0,76; [M+H]+ = 416,30.
EJEMPLO 231 (R) -N- (6- (Ciclopentiloxi)pirimidin-4 -il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol -5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 4-Cloro-6- (ciclopentiloxi)pirimidina Se añadió una solución de ciclopentanol (2,25 g, 26,1 mmol) en tetrahidrofurano (12 mi) gota a gota a una suspensión de hidruro sódico (1,31 g, 32,6 mmol) en tetrahidrofurano (48 mi) a 0° C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min y se añadió una solución de 4,6-dicloropirimidina (3,6 g, 24,16 mmol) en tetrahidrofurano (12 mi) a 0o C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se vertió en cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo naranja se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 10-40%/hexanos) . Se proporcionó 4-cloro-6- (ciclopentiloxi) pirimidina como un aceite amarillo pálido. Este material se usó directamente para la siguiente reacción. Etapa B: 6- (Ciclopentiloxi)pirimidin-4 -amina 6- (Ciclopentiloxi) irimidin-4-amina se preparó a partir de 4 -cloro-6 - (ciclopentiloxi ) irimidina siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 218, Etapa C. MS (LC/MS) T. R. = 1,64; [M+H]+ = 180,22.
Etapa C: (R) -N- (6- (Ciclopentiloxi)pirimidin-4 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (6- (ciclopentiloxi) pirimidin-4 - il ) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 6- (ciclopentiloxi) pirimidin-4 -amina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 23, Etapas A-B. RM de XH (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 8,37 (1 H, s) , 6,16 (1 H, s ancho), 5,27 (1 H, s ancho), 3,98 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,67 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,15 - 3,24 (1 H, m) , 3,02 - 3,12 (1 H, m) , 2,71 - 2,97 (4 H, m) , 2,01 - 2,14 (2 H, m) , 1,87 - 2,00 (3 H, m) , 1,49 - 1,84 (8 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,96; [M+H]+ = 344,34.
EJEMPLO 232 (R) -N- (6-Isopropoxipirimidin-4-il) -4H-1 '- azaspiro [oxazol -5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (6-Isopropoxipirimidin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 4 , 6-dicloropirimidina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 231, Etapas A-C. RMN de XH (400 MHz , MeOD-d4) d.???? 8,37 (1 H, s) , 6,13 (1 H, s ancho), 5,09 - 5,30 (1 H, m) , 3,98 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,67 (1 H, d, J-=10,32 Hz) , 3,13 - 3,24 (1 H, m) , 3,01 - 3,09 (1 H, m) , 2,68 - 2,98 (4 H, m) , 1,98 - 2,17 (2 H, m) , 1,49 - 1,83 (3 H, m) , 1,30 (6 H, d, J=6,"04 Hz) . MS (LC/MS) T. R. = 1,36; [M+H]+ = 318,24.
EJEMPLO 233 (R) -N- (6- (2, 2-Difluoroetoxi)pirimidin-4-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (6- (2, 2-Difluoroetoxi)pirimidin-4-il) -4?-1· -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de 4 , 6-dicloropirimidina siguiendo los procedimientos generales del Ejemplo 231, Etapas A-C. P.F. 83-8 °C. RMN de XH (400 MHz, MeOD-d4) ó.ppm 8,42 (1 H, s) , 5,93 - 6,37 (2 H, m) , 4,52 (2 H, td, J=13,98, 3,78 Hz) , 3,99 (1 H, d, J=10,32 Hz) , 3,68 (1 H, d, J=10,32 Hz), 3,19 (1 H, d) , 3,07 (1 H, d) , 2,67 - 2,97 (4 H, m) , 1,99 - 2,19 (2 H, m) , 1,51 - 1,82 (3 H, m) . S (LC/MS) T . R. = 0,99; [M+H] + = 340,26.
EJEMPLO 234 (R) -N- (Piridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5, 31 - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (Piridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de (R)-N-(6-bromopiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (a partir del Ejemplo 155) de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 19, Etapa C. RM de XH (500 MHz, MeOD-d4) d ppm 8,26 (d, J=4,88 Hz, 1 H) , 7,58 - 7,74 (m, 1 H) , 6,85 - 7,02 (m, 2 H) , 4,00 (d, J=10,07 Hz, 1 H) , 3,70 (d, J=10,07 Hz, 1 H) , 3,26 - 3,35 (m, 1 H) , 3,14 - 3,21 (m, 1 H) , 3,02 (d, -7=8,24 Hz , 2 H) , 2,84 - 2,97 (m, 2 H) , 2,11 - 2,25 (m, 2 H) , 1,58 - 1,92 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,30; [M+H] + = 259,16.
EJEMPLO 235 (R) -N- (Piridin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina ( R) -N- (Piridin-4-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se preparó a partir de ( R) -N- (2 -bromopir idin -4 - il) -4H-1' -azaspiro [oxazol -5,3'-bic ic lo [ 2.2.2 ] oct an] - 2 - amina (a partir del Ejemplo 154) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19, Etapa C. RMN de K (500 MHz, MeOD-d4) d ppm 8,31 (d, .7=6,41 Hz, 2 H) , 7,39 (d, J=3,97 Hz, 2 H), 4,01 (d, J"=12,21 Hz, 1 H) , 3,70 (d, J=ll,90 Hz , 1 H) , 3,37 (s, 1 H) , 3,29 (s, 1 H) , 3,18 (d, J=l,83 Hz , 1 H) , 3,15 (d, J=2,14 Hz, 1 H) , 2,86 - 3,09 (m, 3 H) , 2,02 - 2,20 (m, 1 H) , 1,59 - 1,88 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,22; [M+H]+ = 259,16.
Ejemplo 236 (R) -N- (5- (Benciloxi) tiazolo [5, 4-b]piridin-2 -il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol -5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 5- (Benciloxi) tiazolo [5, 4-b]piridin-2 -amina Se suspendió tiocianato potásico (12,42 g, 128 mmol) en ácido acético (45,0 mi) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió 6- (benciloxi)piridin-3-amina (3,2 g, 15,98 mmol), preparada de acuerdo con el documento WO2006/044707. Se añadió bromo (2,55 mi, 49,5 mmol) en ácido acético (15 mi) gota a gota durante 30 minutos tiempo durante el cual la mezcla de reacción se hizo muy densa. Se dejó calentar hasta temperatura ambiente lentamente y se agitó durante la noche.
Se añadió agua (20ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C y se filtró caliente. Se guardó el filtrado y la torta del filtro se devolvió al matraz de reacción, al que se añadieron otros 40 mi de HOAc. La mezcla se calentó de nuevo hasta 90 °C y se filtró caliente. Los filtrados reunidos se enfriaron en baño de hielo y se añadió H4OH gota a gota hasta pH >8. Se formó un precipitado amarillo que se recogió por filtración. Los sólidos se secaron al vacío durante lh proporcionando 5- (benciloxi) tiazolo [5 ,4-b] piridin-2 -amina (1,95 g, 7,58 mmol, 47,4 % de rendimiento) , que se usó sin purificación posterior. RMN de ? (400 MHz, CDCI3) d ppm 7,70 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=7,28 Hz, 2 H) 7,39 (t, J=7,28 Hz, 2 H) 7,30 - 7,36 (m, 1 H) 6,78 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 5,39 (s, 2 H) 5,14 (s ancho, 2 H) .
Etapa B: 5- (Benciloxi) tiazolo [5 , 4-b]piridin-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo A una suspensión de 5- (benciloxi) tiazolo [5 , 4-b] piridin- 2 -amina (800 mg, 3,11 mmol) en DMF (3,1 mi) se añadió hidróxido sódico 20, 0M (0,3 mi, 6,22 mmol) . La mezcla se dejó agitar 10 min a temperatura ambiente momento en el que se añadió disulfuro de carbono' (0,47 mi, 7,77 mmol) y la mezcla se. agitó durante 10 minutos. Se añadió una porción adicional de hidróxido sódico 20, 0M (0,3 mi, 6,22 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo durante 10 minutos. Finalmente, se añadió gota a gota yodometano (0,47 mi, 7,46 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora, momento en el que se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAC al 2-20%/CHCl3) proporcionando 5- (benciloxi )tiazolo[5,4-b] piridin-2 -ilcarbonimidoditioato de dimetilo (1,02 g, 91% de rendimiento) como un sólido cristalino amarillo. RMN de 1H (400 MHz , CDC13) d ppm 8,02 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=7,28 Hz, 2 H) 7,38 - 7,45 (m, 2 H) 7,32 - 7,38 (m, 1 H) 6,89 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 5,46 (s, 2 H) 2,65 (s, 6 H) .
Etapa C: (R) -N- (5- (benciloxi) tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Una mezcla de 5- (benciloxi) tiazolo [5 , 4-b] piridin-2- ilcarbonimidoditioato de" dimetilo (500 mg, 1,38 mmol), diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (317 mg, 1,38 mmol) y carbonato de cesio (1,0 g, 3,07 mmol) en DMF (7 mi) se calentó hasta 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con cloroformo (4x) . Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2-20 % [metanol : hidróxido amónico 9 : 1] -cloroformo) proporcionando (R) -N- (5- (benciloxi) tiazolo [5 , -b] iridin-2 - il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (390mg, 67% de rendimiento). RMN de XH (500 MHz , CDC13) d ppm 9,18 (s ancho, 1 H) 7,76 (d, J"=8,85 Hz , 1 H) 7,50 (d, J=l ,32 Hz , 2 H) 7,41 (t, .7=7,32 Hz, 2 H) 7,32 - 7,37 (m, 1 H) 5,42 (s, 2 H) 4,02 (d, J=9,46 Hz, 1 H) 3,68 (d, J=9,46 Hz , 1 H) 3,37 - 3,44 (m, 1 H) 2,75 - 3,06 (m, 5 H) 2,13 - 2,25 (m, 2 H) 1,73 - 1,82 (m, 1 H) 1,49 - 1,70 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,69; [M+H] + = 421,98.
Ejemplo 237 (R) -2- (4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -2- ila ino) tiazolo [5, 4-b]piridin-5 (4H) -ona Se disolvió (R) -N- ( 5 - (benciloxi ) tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina (390 mg, 0,925 mmol) en TFA y se dejó reaccionar durante 4 horas a temperatura ambiente, momento en el que la LCMS y TLC mostró que se había consumido la mayor parte de material de partida. Se eliminó el TFA al vacío y la mezcla bruta se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de producto reunidas se concentraron al vacío y se trituraron con éter proporcionando (R) -2- (4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octano] -2-ilamino) tiazolo [5 , 4-b] piridin-5 (4H) -ona, TFA (164 mg, 0,368 mmol, 39,8 % de rendimiento). P.F. 245 (desc) . RMN de H (400 Hz, DMS0-d6) d ppm 9,99 (s ancho, 1 H) 9,05 (s ancho, 1 H) 7,81 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 6,65 (d, Hz, 1 H) 3,63 - 3,78 (m, 2 H) 3,36 - 3,47 (m, 1 H) 3,16 -3,34 (m, 3 H) 2,43 (s ancho, 1 H) 2,16 (s ancho, 1 H) 1,76 -2,07 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,50; [M+H] + = 332,15.
Ejemplo 238 (R) -N- (6- (3-Metoxifenil)pirimidin-4-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol -5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 6- (3-Metoxifenil)pirimidin-4 -amina Una mezcla de 6 - cloropirimidin- 4 - amina (0,324 g, 2,5 mmol), ácido 3 -metoxif enilborónico (0,475 g, 3,13 mmol), Na2C03 (0,795 g, 7,50 mmol) y cloruro de bis ( trifenilfosfina) aladio ( II ) (0,035 g, 0,050 mmol) se suspendió en DME / EtOH/ agua (15:2:3 mi), se calentó en el sintetizador de microondas a 125 °C durante 20 min y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 10 - 60% -hexanos ) proporcionando 6- (3-metoxifenil ) pirimidin-4 -amina (0,35 g, 1,74 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS T. R. = 1,28; [ +H]+ = 201,98.
Etapa B: 4 - 1sot iocianáto- 6 - ( 3 -metoxifenil ) pirimidina A una solución de 1 , 1 ' - t iocarboni ldipi ridin -2 (1H) -ona (0,970 g, 4,17 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente se añadió 6- (3- metoxif eni 1 ) irimidin- 4 - amina (0,7 g, 3,48 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La LC/MS mostró el pico de producto deseado como un pico principal. La solución naranja intenso se concentró y el residuo restante se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 - 10 % -hexanos ) proporcionando 4 - isot iocianato- 6 - (3-metoxi feni 1 ) pi rimi dina (0,39 g, 4,31 mmol, 46 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS T. R. = 2,91; [M+H] + = 244,03.
Etapa C: R) -N- (6- (3 -Metoxifenil)pirimidin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina A diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (0,363 g, 1,583 mmol) en N, -dimetilformamida (20 mi) se añadió Cs2C03 (1,289 g, 3,96 mmol) y 4-isotiocianato-6- (3-metoxifenil ) pirimidina . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces ?,?'-diisopropilcarbodiimida (0,740 mi, 4,75 mmol) y se continuó agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-25% de metanol : hidróxido amónico 9 : 1-acetato de etilo) proporcionando ( R) - - ( 6 -metoxipirimidin-4-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5, 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,294 g, 0,788 mmol , 50 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. P.F.80-5 °C . RMN de 1K (400 MHz, MeOD) d ppm 8,77 (1 H, s), 7,47 - 7,58 (2 H, m), 7,39 (1 H, t), 7,20 (1 H, s ancho), 7,04 (1 H, dd), 4,05 (1 H, d) , 3,85 (3 H, s), 3,74 (1 H, d), 3,23 (1 H, d) , 3,10 (1 H, d) , 2,71 - 3,00 (4 H, m) , 2,03 -2,22 (2 H, m) , 1,53 - 1,85 (3 H, m) . MS (LC/MS) T. R. = 1,58; [M+H]+ = 366,15.
Ejemplo 239 (R) -N- (Isoquinolin-3-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 3-Isotiocianatoisoquinolina A una solución de 1 , 1 ' -tiocarbonildipiridin-2 ( 1H) -ona (0,805 g, 3,47 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente se añadió isoquinolin-3-amina (0,5 g, 3,47 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La LC/MS mostró el pico de producto deseado como un pico principal . La solución naranja intenso se concentró y se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0-40%-hexanos) proporcionando 4-isotiocianato-6- (3-metoxifenil) pirimidina (0,55 g, 2,96 mmol, 85 % de rendimiento) como sólido blanco. LCMS T. R. = 2,47; [M+H]+ = 187,23.
Etapa B: (R) -N- (Isoquinolin-3-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina A diclorhidrato de ( S )- 3 -( aminomet i 1 ) quinucl idin- 3 -ol (0,2 g, 0,873 mmol) en N , N- dimet i 1 formamida (20 mi) se añadió Cs2C03 (0,711 g, 2,182 mmol) y 3-isot iocianatoisoquinolina (0,163 g, 0,873 mmol) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces ?,?'-diisopropilcarbodiimida (0,408 mi, 2,62 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-25% [metanol : hidróxido amónico 9:1] -acetato propore ionando (R) -N- (isoquinolin-3-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3'-biciclo[2.2.2] octan] -2-amina (0,16 g, 0,508 mmol , 58 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. P.F. 196 -200 °C. RMN de XH (400 MHz, MeOD) d ppm 9,00 (1 H, s), 7,92 (1 H, d) , 7,71 (1 H, d) , 7,59 (1 H, t) , 7,20 - 7,45 (2 H, m) , 3,96 (1 H, d) , 3,65 (1 H, d) , 3,22 (1 H, d) , 3,08 (1 H, d) , 2,66 - 3,00 (4 H, m), 2,05 - 2,23 (2 H, m), 1,50 - I, 86 (3 H, m) . T. R. = 1,37; [M+H] + = 309,31.
Ejemplo 240 (R) -N- (6-Fenoxipirimidin-4 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina .Etapa A: 6-Fenoxipirimidin-4 -amina 6 -Cloropirimidin-4 -amina (3,00 g, 23,14 mmol) se añadió a una solución de sodio (0,197 g, 8,57 mmol) en fenol (11,29 g, 120 mmol) a 55 °C. La mezcla se calentó a 140 °C durante 2 h, luego se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió en NaOH acuoso al 32% en hielo/agua manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 20 °C . La mezcla se extrajo con cloroformo y el extracto orgánico se secó sobre cloruro de calcio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2-20 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionando 6-fenoxipirimidin-4 -amina (0,6 g, 3,21 mmol , 75 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC S T. R. = 1,37; [M+H] + = 197,95.
Etapa B: 4 -Isotiocianato- 6 -fenoxipirimidina Una mezcla de 6 - fenoxipirimidin- - amina (0,288 g, 1,538 mmol) y 1 , 1 '- t iocarboni ldipi ridin- 2 ( 1H )- ona (0,357 g, 1,538 mmol) en DCM se agitó a ta durante 18 h. La mezcla naranja pálido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-35 % de acetato de etilo-hexanos) proporcionando 4 - i sot ioc ianato- 6 -fenoxipirimidina (0,55 g, 2,96 mmol, 85 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS T. R. 2,78; [M+H] + = 229,94.
Etapa C: (R) -N- (6-Fenoxipirimidin-4 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A diclorhidrato de (S) -3- ( aminomet i 1 ) qu inuc 1 idin - 3 - ol (0,170 g, 0,742 mmol) en N , - dime t i 1 formamida (20 mi) se añadió Cs2C03 (0,604 g, 1,854 mmol) y 4 - i sot ioc i anato - 6 - fenoxipi rimi dina (0,17 g, 0,742 mmol) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces N, ' - di i soprop i lcarbodi imi da (0,347 mi, 2,225 mmol) y se continuó agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-25 % de metanol : hidróxido amónico Sil-acetato de etilo) proporcionando (R)-N-(6-fenoxipirimidin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 31 -bi c ic lo [ 2.2.2 ] octan] - 2 - amina (0,21 g, 0,72 mmol, 48,2% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
RMN de 1K (500 MHz , MeOD) 5 ppm 8,43 (1 H, s) , 7,47 (2 H, t) , 7,30 (1 H, t) , 7,16 (2 H, d), 6,21 (1 H, s ancho) , 4,03 (1 H, d) , 3,72 (1 H, d) , 3,22 (1 H, d) , 3,11 (1 H, d) , 2,73 - 2,99 (4 H, m) , 2,00 - 2,18 (2 H , m) , 1,54 - 1,88 (3 H, m) . LCMS T. R. = 1,46; [M+H] + = 352,19.
EJEMPLO 241 (R) -N- ( 7-metoxiquinoxalin-2-il ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (2, 4 -Dimetoxibencil ) -7-metoxiquinoxalin-2 -amina 2 - Cloro- 7 -me toxiquinoxal ina (0,51 g, 2,62 mmol) , preparado de acuerdo con J. Chem. Soc . Perk Trans . 1, 2001, 978- 984, y ( 2 , 4 - dimet oxi feni 1 ) me t anamina (1,181 mi, 7,86 mmol) se trataron en microondas en DMSO (2,5 mi) durante 30 min a 150 °C. Esto se diluyó en 150 mi de EtOAc y se extrajo tres veces con 100 mi de salmuera. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice de 90 g con EtOAc del 20 al 80% en hexano, 50 min, a 40 ml/min proporcionando N-(2,4-dime toxibenc i 1 ) - 7 -met oxiquinoxal in- 2 - amina (795 mg , 2,443 mmol, 93 % de rendimiento) .
RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 8,00 (1 H, s) , 7,70 (1 H, d, J=8,81 Hz) , 7,29 (1 H, d, J=8,31 Hz), 7,05 (1 H, d, J=2,77 Hz) , 6,97 (1 H, dd, J=9,06, 2,77 Hz) , 6,47 (1 H, d, J=2 , 27 Hz) , 6,43 (1 H, dd, .7=8,18, 2,39 Hz) , 5,22 (1 H, t, J=5,29 Hz), 4,63 (2 H, d, J=5,54 Hz) , 3,91 (3 H, s) , 3,83 (3 H, s) , 3, 78 (3 H, s) LCMS: TR = 1,91 min, MH+ = 326,15.
Etapa B : 2, 2, 2 -Trifluoroacetato de 7 -mefcoxiquinoxalin-2-amma - (2,4 - Dimet oxibenc i 1 ) - 7 -met oxiquinoxal in-2-amina (0,79 g, 2,428 mmol) se agitó en TFA (10 ml , 130 mmol ) / CH2C12 (10 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminaron los disolvente en el evaporador rotatorio. Se añadió NaHC03 acuoso saturado (200 ml ) al residuo rojo, que precipitó un sólido amarillo. La mezcla se extrajo minuciosamente con DCM . La fase orgánica se concentró y se secó al vacío proporcionando 2 , 2 , 2 - 1 ri f luoroace t ato de 7-met oxiquinoxal in- 2 - amina (0,70 g, 2,4 mmol, 99 % de rendimiento) .
RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,10 (1 H, s) , 7,63 (1 H, d, J=9,07 Hz) , 6,95 (1 H, dd, J=9,06, 2,77 Hz) , 6,89 (1 H, d, J=2,77 Hz) , 6,85 (2 H, s ancho), 3,84 (3 H, s) LCMS: TR = 1,04 min, MH+ = 176,14.
Etapa C: 2-Isotiocianato- 7-metoxiquinoxalina Una mezcla de 2,2, 2 -trifluoroacetato de 7- - metoxiquinoxalin-2 -amina (578 mg, 2 mmol) , trietilamina (335 µ?, 2,400 mmol) y 1, 1 ' -tiocarbonildipir-idin-2 (1H) -ona (557 mg, 2,400 mmol) se agitó en 5 mi de DCM durante 24 h. La reacción se eluyó directamente en un cartucho de gel de sílice de 120 g con 0 a 25% de EtOAc en hexano, 25 min, a 35 ml/min proporcionando 2-isotiocianato-7-metoxiquinoxalina (84 mg, 0,387 mmol, 19 % de rendimiento).
LCMS: TR = 2,49 min, MH+ = 218,06.
Etapa D : (R) -N- ( 7-Metoxiquinoxalin-2 -il ) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (7-Metoxiquinoxalin-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol- 5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 23, Etapa B. La cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice de 120 g con 1- 4% de [MeOH/NH4OH 9:1] en CHC13, 50 min, proporcionó 24 mg (17 % de rendimiento) .
RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 9,73 (1 H, s ancho), 8,45 (1 H, s) , 7,80 (1 H, d, J=9,07 Hz) , 7,12 (1 H, dd, J=9,06, 2,77 Hz) , 7,03 (1 H, d, J=2,52 Hz) , 4,02 (1 H, d, J=9,32 Hz) , 3,90 (3 H, s) , 3,67 (1 H, d, J=9,32 Hz) , 3,36 (1 H, dd, J=14,86, I, 51 Hz) , 2,69 - 3,06 (5 H, m) , 2,10 - 2,26 (2 H, m) , 1,66 -1,80 (1 H, m) , 1,43 - 1,63 (2 H, m) LCMS: TR = 0,835 min, MH- = 338,2, MH+ = 340,1.
EJEMPLO 242 (R) -N- (6-Metilquinoxalin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (2, 4 -Dimetoxibencil) - 6-metilquinoxalin-2 -amina 2-Cloro-6-metilquinoxalina (0,51 g, 2,86 mmol) , preparada de acuerdo con J". Chem. Soc . 1948 ,1310-1313, y (2 , 4-dimetoxifenil)metanaraina (1,29 mi, 8,57 mmol) se trataron en microondas en DMSO (2,5 mi) durante 30 min a 150 °C. Esto se diluyó en 150 mi de EtOAc y se extrajo tres veces con 100 mi de salmuera. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice de 90 g con 20 a 60% de EtOAc en hexano, 50 min, a 40 ml/min proporcionando N- (2 , 4-dimetoxibencil) - 6 -metilquinoxalin-2 -amina (848 mg, 2,74 mmol, 96 % de rendimiento).
RMN de XH (400 MHz, CDCl3) d ppm 8,12 (1 H, s) , 7,60 (1 H, s) , 7,59 (1 H, d, J=5,79 Hz) , 7,38 (1 H, dd, J=8,56, 1,76 Hz) , 7,30 (1 H, d, J=8,31 Hz) , 6,46 (1 H, d, J=2,27 Hz) , 6,42 (1 H, dd, J-=8,18, 2,39 Hz) , 5,20 (1 H, t, J=5,41 Hz) , 4,62 (2 H, d, J=5,54 Hz) , 3,83 (3 H, s) , 3,77 (3 H, s) , 2,46 (3 H, s) LCMS: TR = 1,93 min, MH+ = 310,20.
Etapa B: 2, 2, 2-Trifluoroacetato de 6-metilquinoxalin-2 -amina N- ( 2 , 4 -Dimetoxibencil ) - 6 -met i lquinoxal in- 2 - amina (0,84 g, 2,72 mmol) se agitó en TFA (10 mi, 130 mmol)/CH2Cl2 (10 mi) a temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminaron los disolventes en el evaporador rotatorio. Se añadió Na2C03 saturado (200 mi) al residuo rojo, que luego precipitó un sólido color castaño. La mezcla se extrajo minuciosamente con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se secó al vacío proporcionando 2 , 2 , 2-trif luoroacetato de 6 -met ilquinoxal in- 2 - amina (640 mg, 2,343 mmol, 86 % de rendimiento) .
RMN de XH (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,24 (1 H, s) , 7,55 (1 H, S) , 7,34 - 7,45 (2 H, m) , 6,82 (2 H, s) , 2,41 (3 H, s) LCMS: TR = 1,07 min, MH+ = 160,12.
Etapa C : 2 -Isotiocianato- 6 -metilquinoxalina Una mezcla de 2 , 2 , 2 -trifluoroacetato de 6-metilquinoxalin-2 -amina (546 mg, 2 mmol) , trietilamina (243 mg, 2,400 mmol) y 1, 11 -tiocarbonildipiridin-2 (1H) -ona (557 mg, 2,40 mmol) se agitó en 5 mi DCM durante 4 h. La reacción se eluyó directamente en un cartucho de gel de sílice de 120 g con 0 a 25% de EtOAc en hexano, 25 min, a 35 mi/min proporcionando 2-isotiocianato-6-metilquinoxalina (153 mg, 0,760 mmol, 38 % de rendimiento).
LCMS: TR = 2,59 min, MH+ = 202,04 Etapa D : (R) -N- (6-Metilquinoxalin-2 - il ) -4H-1 ' -azaspiix) [cxazol-5,3' -biciclo [2.2.2]octan] -2-amina (R) -N- (6-Metilquinoxalin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol- 5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 23, Etapa B. La cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice de 120 g con 1 a 4% de [MeOH/NH4OH 9 :1] en CHC13, 50 min, proporcionó 46 mg (19 % de rendimiento) .
RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 9,75 (1 H, s ancho), 8,57 (1 H, s), 7,71 (1 H, s) , 7,60 (1 H, d, J=8,56 Hz) , 7,42 (1 H, dd, J=8,44, 1,89 Hz) , 4,01 (1 H, d, J=9,57 Hz) , 3,68 (1 H, d, J=9,32 Hz) , 3,38 (1 H, dd, J=14,86, 1,01 Hz) , 2,73 - 3,08 (5 H, m) , 2,50 (3 H, s) , 2,16 - 2,26 (1 H, m) , 2,14 (1 H, s ancho), 1,67 - 1,79 (1 H, m) , 1,45 - 1,65 (2 H, m) LCMS: TR = 0,838 min, MH- = 322,2, MH+ = 324,2.
EJEMPLO 243 (R) -N- (7-Metilquinoxalin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 31 - biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: N- (2 , 4-Dimetoxibencil) -7-metilquinoxalin-2-amina 2 - Cloro - 7 -me t i lquinoxal ina (0,51 g, 2,86 mmol) , preparada de acuerdo con J. Chem. Soc . 1948 1310-1313, y ( 2 , 4 - dimet oxi f eni 1 ) me t anamina (1,29 mi, 8,57 mmol) se trataron en microondas en DMSO (2,5 mi) durante 30 min a 150 °C. Esto se diluyó en 150 mi de EtOAc y se extrajo tres veces con 100 mi de salmuera. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice de 90 g con EtOAc del 20 al 80% en hexano, 50 min, a 40 ml/min proporcionando N - ( 2 , 4 - dimet óxibenc i 1 ) - 7 -me t i lquinoxal in- 2 - amina (860 mg , 2,78 mmol, 97 % de rendimiento) .
RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 8,08 (1 H, s) , 7,70 (1 H, d, J=8,31 Hz) , 7,49 (1 H, s) , 7,30 (1 H, d , J-=8,06 Hz) , 7,17 (1 H, dd, J"=8,31, 2,01 Hz) , 6,47 (1 H, d, J=2,52 Hz) , 6,42 (1 H, dd , J= 8 , 31 , 2,52 Hz) , 5,23 (1 H, t, J=5,16 Hz) , 4,63 (2 H, d, J=5,79 Hz) , 3,83 (3 H, s) , 3,78 (3 H, s) , 2,48 (3 H, s) LCMS : TR = 1,93 min, MH+ = 310,20.
Etapa B : 2 , 2 , 2-Trifluoroacetato de 7-metilquinoxalin-2 -amina N- (2,4-Dimetoxibencil) -7-metilquinoxalin-2-amina (0, 85 g, 2,75 mmol) se agitó en TFA (10 mi, 130 mmol)/CH2Cl2 (10 mi) a temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminaron los disolventes en el evaporador rotatorio. Se añadió NaHC03 acuoso saturado (200 mi) al residuo rojo, que luego precipitó un sólido rosa. La mezcla se extrajo minuciosamente con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se secó al vacío proporcionando 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de 7- metilquinoxalin-2-amina (640 mg, 2,34 mmol , 85 % de rendimiento) .
RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8,20 (1 H, s) , 7,64 (1 H, d, 1,76 Hz) , 6, 89 (2 H, s) , 2,42 (3 H, s) LCMS: TR = 1,07 min, MH+ = 160,12.
Etapa C : 2 -Isotiocianato- 6-me ilquinoxalina Una mezcla de 2 , 2 , 2 -trifluoroacetato de 7-metilquinoxalin-2 -amina (546 mg, 2 mmol) 78263-058-01, trietilamina (243 mg, 2,40 mmol) y 1 , 11 -tiocarbonildipiridin-2(lH)-ona (557 mg, 2,40 mmol) se agitó en 5 mi de DCM durante 2 h. La reacción se eluyó directamente en un cartucho de gel de sílice de 120 g con 0 a 25% de EtOAc en hexano, 25 min, a 35 ml/min proporcionando 2-isotiocianato-7-metilquinoxalina (185 mg, 0,919 mmol, 46 % de rendimiento).
LCMS: TR = 2,58 min, MH+ = 202,04 Etapa D : (R) -N- (7-Metilquinoxalin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (7-Metilquinoxalin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol 5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 23, Etapa B. La cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice de 120 g con 1 a 3% de [MeOH/NH4OH 9:1] en CHC13, 50 min, proporcionó 22 mg (7 % de rendimiento) .
RMN de ?? (400 MHz , CDCl3) d ppm 9,80 (1 H, s ancho) , 8,53 (1 H, s) , 7,81 (1 H, d, ,7=8,31 Hz) , 7,50 (1 H, s) , 7,31 (1 H, dd, J=8,56, 1,76 Hz) , 4,01 (1 H, d, J=9,57 Hz) , 3,66 (1 H, d, J=9,32 Hz), 3,36 (1 H, d, .7=14,86 Hz) , 2,70 - 3,04 (5 H, m) , 2,50 (3 H, s) , 2,15 - 2,24 (1 H, m) , 2,13 (1 H, s ancho) , I, 66 - 1,79 (1 H, m) , 1,44 - 1,63 (2 H, m) LCMS: TR = 8,67 min, MH- = 322,6, MH+ = 324,1.
Ejemplo 244 (R) -N- (6- (Piridin-3 -il )pirimidin-4 -il ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol- 5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 6- (Piridin-3-il) pirimidin-4 -amina Una mezcla de 6 -cloropirimidin-4 -amina (0,324 mmol) , ácido piridin-3-ilborónico (0,384 g, 3,13 mmol) (0,795 g, 7,50 - mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II ) (0,035 g, 0,050 mmol) se suspendió en una mezcla de DME/EtOH/agua . La mezcla se calentó en el sintetizador de microondas a 125 °C durante 20 min y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 10-60% en hexanos, luego 5-25% de metanol : hidróxido amónico 9:l-acetato de etilo) proporcionando 6 - (piridin-3 - il) pirimidin-4 -amina (0,17 g, 0,987 mmol, 40 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS T. R. = 0,31; [M+H]+ = 173,11.
Etapa B: 4 - Isotiocianato- 6- (piridin-3 -il)piri idina A una solución de 1, 1 ' -tiocarbonildipiridin-2 (1H) -ona (0,682 g, 2,94 mmol) en diclorometano/N, -dimetilformamida a temperatura ambiente se añadió 6- (piridin-3 - il ) pirimidin-4 -amina (0,337 g, 1,957 mmol) . La mezcla se calentó a 60 °C durante 18 horas. La LC/MS mostró el pico del producto deseado como el pico principal. La mezcla naranja intenso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1-40 % de acetato de etilo-hexanos) proporcionando 4-isotiocianato-6-metoxipirimidina (0,12 g, 0,56 mmol, 28,6 % de rendimiento) como un aceite naranja.
Etapa C: (R) -N- (6- (Piridin-3-il)pirimidin-4- il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (0,13 g, 0,560 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se añadió Cs2C03 (0,46 g, 1,4 mmol) y 4 - isotiocianato- 6 - (piridin- 3 - il ) pirimidina (0,12 g, 0,56 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadió N, N' -diisopropilcarbodiimida (0,26 mi, 1,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de [metanol : hidróxido amónico 9:1] -acetato de etilo) proporcionando (S) -N- (5-cloropirazin-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina (0,182 g, 0,613 mmol, 35 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN de ¾ (400 MHz, MeOD) d ppm 9,13 - 9,21 (1 H, m) , 8,82 (1 H, d) , 8,63 (1 H, dd) , 8,44 (1 H, dt) , 7,56 (1 H, dd) , 7,31 (1 H, s) , 4,06 (1 H, d) , 3,76 (1 H, d) , 3,20 - 3,28 (1 H, m) , 3,08 - 3,16 (1 H, m) , 2,72 - 3,01 (4 H, m) , 2,00 - 2,24 (2 H, m) , 1,52 - 1,83 (3 H, m) . LCMS T.
R . = 0, 72; [M+H] + = 337,2.
Ejemplo 245 (R) -N- (2 ' -Metoxi-4, 5 ' -bipiri idin- 6-il ) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: 2 ' -Metoxi-4 , 5 ' -bipirimidin- 6-amina Se suspendieron 6 -cloropirimidin-4 -amina (0,35 g, 2,70 mmol), ácido 2 -metoxipirimidin- 5 - i lborónico (0,520 g, 3,38 mmol), Na2C03 (0,859 g, 8,11 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio ( II) (0,038 g, 0,054 mmol) en una mezcla de DME/EtOH/agua . (15:2:3 mi). La mezcla se calentó en el sintetizador de microondas a 125 °C durante 20 min y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-5 % de metanol : hidróxido amónico 9 : 1-acetato de etilo) proporcionando 6 - (piridin- 3 - il ) pirimidin- 4 - amina (0,28 g, 1,378 mmol, 51 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS T. R. = 0,53; [M+H] + = 204,11.
Etapa B: 6-Isotiocianato-2 ' -metoxi-4 , 5 ' -bipirimidina A una solución de 1 , 11 - 1 iocarboni ldipi ridin- 2 ( 1H ) - ona (0,832 g, 3,58 mmol) en diclorometano/N , - dimetilformamida a temperatura ambiente se añadió 2'- metoxi - 4 , 51 -bipi rimidin- 6 - amina (0,56 g, 2,76 mmol) . La mezcla naranja se calentó a 60 °C durante 18 horas. La LC/MS mostró el pico del producto deseado como el pico principal. La mezcla naranja intenso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-40 % de acetato et i lo -hexanos ) proporcionando 4 - isotiocianato- 6 - metoxipirimidina (0,1 g, 0,408 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido naranja. LCMS [M+H]+ = 246,03.
Etapa C: (R) -N- (2 ' -Metoxi-4 , 5 ' -bipirimidin-6-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol -5,31 -biciclo [2.2.2] octan] - 2 - amina A diclorhidrato de ( S ) - 3 - ( aminomet i 1 ) quinucl idin- 3 ol (0,093 g, 0,41 mmol) en N, N-dimetilfórmamida (20 ml) se añadió Cs2C03 (0,33 g, 1 mmol)) y 6 - isot iocianato- 2 ' -metoxi - 4 , 5 ' -bipirimidina (0,1 g, 0,41 mmol) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces ?,?'-diisopropilcarbodiimida (0,19 ml , 1,2 mmol) se añadió entonces y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-25 % de [metanol : hidróxido amónico 9:1] -acetato de etilo) proporcionando (R) -N- (21 -metoxi -4 , 5 ' -bipirimidin-6-il) -4H-1' -azaspiro [oxazol - 5,3'-biciclo[2.2.2]octan]-2-amina (0,072 g, 0,188 mmol, 46 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN de ?? (400 MHz , MeOD) d ppm 9,19 (2 H, s) , 8,80 (1 H, d) , 7,24 (1 H, s ancho), 4,00 -4,09 (4 H, m) , 3,76 (1 H, d) , 3,23 (1 H, s), 3,08 -3,15 (1 H, m) , 2,72 - 3,04 (4 H, m) , 1,97 - 2,22 (2 H, m) , 1,38 - 1,85 (3 H, m) . T. R. = 1,22; [M+H] + = 368,22.
Ejemplo 246 (R) -N- (6- (Piridin-4-il)pirimidin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol - 5.3' -biciclo [2.2.21 octan] -2 -amina Etapa A: 6- (Piridin-4- il) pirimidin-4 -amina Se suspendieron 6 - c loropi rimidin- 4 - amina (0,324 g, 2,5 mmol), ácido piridin- - ilborónico (0,384 g, 3,13 mmol) , Na2C03 (0,795 g, 7,50 mmol) y cloruro de bis ( trifenil fosf ina ) paladio ( II ) (0,035 g, 0,050 mmol) en una mezcla de DME/EtOH/agua (15:2:3 mi) . La mezcla se calentó en el sintetizador de microondas a 125 °C durante 20 min y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-25 % de [metanol : hidróxido amónico 9:1] -acetato de etilo) proporcionando 6- (piridin- 3 - il ) pirimidin-4 -amina (0,15 g, 0,871 mmol, 35 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS T. R. = 0,30; [M+H] + 173,11.
Etapa B: 4-Isotiocianato-6- (piridin-4 -il) pirimidina A una solución de 1 , 11 -tiocarbonildipiridin-2 ( 1H) -ona (0,601 g, 2,59 mmol) en diclorometano/N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente se añadió 6- (piridin-4 - il ) pirimidin-4 -amina (0,297 g, 1,725 mmol) . La mezcla naranja se calentó a 60 °C durante 18 horas. La LC/MS mostró el pico del producto deseado como el pico principal. La mezcla naranja intenso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0-40%-hexanos) proporcionando 4-isotiocianato-6-(piridin-4-il)pirimidina (0,055 g, 0,257 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido naranja. LCMS T. R. = 1,46; [M+H] + = 215, 09.
Etapa C: (R) -N- (6- (Piridin-4 -il) pirimidin-4 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina A diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (0,059 g, 0,257 mmol) en N, N-dimetilformamida (15 mi) se añadió Cs2C03 (0,209 g, 0,642 mmol) y 4-isotiocianato-6- (piridin-4 - il) irimidina (0,055 g, 0,257 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces N, N' -diisopropilcarbodiimida (0,12 mi, 0,77 mmol) y se continuó agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-10 % de [metanol : hidróxido amónico 9:1] -acetato de etilo) proporcionando (R) -N- (6- (piridin-4 - il ) pirimidin-4 - il ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,014 g, 0,04 mmol, 16 % de rendimiento) como una película amarilla. RMN de XE (400 MHz, MeOD) d ppm 8,85 (1 H, d) , 8,67 (2 H, dd) , 8,04 (2 H, dd) , 7,34 (1 H, s ancho), 4,06 (1 H, d) , 3,76 (1 H, d) , 3,23 (1 H, d) , 3,10 (1 H, d) , 2,70 - 2,99 (4 H, m) , 2,01 - 2,22 (2 H, m) , 1,53 - 1,86 (3 H, m) . LCMS T. R. = 0,42; [M+H]+ = 337,14.
EJEMPLO 247 (R) -6- (4H-1 ' -Azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -2- ilamino) -2 -metilnicotinonitrilo Etapa A: 6-Isotiocianato-2 -metilnicotinonitrilo A 6-amino-2-metilnicotinonitrilo (0,41 g, 3,08 mmol) en diclorometano (20 mi) se añadió 1 , 1 ' -tiocarbonildipiridin-2(lH)-ona (0,75 g, 3,23 mmol). La reacción se agitó a 40 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El bruto se purificó por cromatografía (Biotage: acetato de etilo del 25-100%/hexario) proporcionando 6- isotiocianato-2 -metilnicotinonitrilo (0, 52 g, 2,97 mmol , 96 % de rendimiento). RMN de XH (500 MHz , DMSO-D6) d ppm 8,36 (d, J=8,24 Hz, 1 H) , 7,39 (d, J=8,24 Hz, 1 H) , 2,65 (s, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,09; [M+H] + = 176,0.
Etapa B: (R) -6- (4H-1 ' -Azaspiro [oxazol -5,3 ' - biciclo [2.2.2] octano] -2-ilamino) -2-metilnicotinonitrilo A 6-isotiocianato-2-metilnicotinonitrilo (0,25 g, 1,43 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se añadió trietilamina (0,5 mi, 3,666 mmol) y diclorhidrato de 3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (0,33 g, 1,46 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La urea bruta se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13, 14% de MeOH, 1% de NH40H) . El producto se trató entonces con N, N- dimetilformamida (20 mi) y ?,?' -diisopropilcarbodiimida (0,67 mi, 4,28 mmol) . La reacción se calentó hasta 70°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13/ 14% de MeOH, 1% de NH4OH) proporcionando (R) -6- (4H-11 - azas iro [oxazol-5 ,3' -biciclo[2.2.2] octano] -2 -ilamino) -2 -metilnicotinonitrilo (0,09 g, 0,3 mmol , 21 % de rendimiento) como un polvo blanco. RM de 1H (500 MHz , DMSO-D6) d ppm 9,11 (s, 1 H) , 7,87 (d, J=7,93 Hz, 2 H) , 6,69 (s, 1 H) , 3,89 (d, J=10,38 Hz, 2 H) , 3,63 (d, J=10,38 Hz, 3 H) , 3,00 (s, 5 H) , 2,72 - 2,80 (m, 4 H) , 2,64 - 2,69 (m, 5 H) , 2,60. (s, 7 H) , 2,00 (d, .7=2,14 Hz, 3 H) , 1,91 (s, 1 H) , 1,87 (s, 2 H) , 1,58 (s, 5 H) , 1,42 - 1,50 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,48; [M+H] + = 298, 13.
EJEMPLO 248 (R) -6- (4H-1 ' -Azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -2- ilamino) -2, 4 -dimetilnicotinonitrilo Etapa A: 6-Isotiocianato-2, 4 -dimetilnicotinonitrilo A 6 -amino-2 , 4 -dimetilnicotinonitrilo (0,14 g, 0,95 mmol) en diclorometano (20 mi) se añadió 1 , 1 ' -tiocarbonildipiridin-2(lH)-ona (0,23 g, 0,1 mmol). La reacción se agitó a 40 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El bruto se purificó por cromatografía (Biotage: acetato de etilo del 25-100%/hexano) proporcionando 6-isotiocianato-2 , 4 -dimetilnicotinonitrilo (0,15 g, 0,79 mmol , 83 % de rendimiento). RM de XH (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 7,37 (s, 1 H) , 2,63 (s, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,40; [M+H] + = 190.
Etapa B : (R) -6- (4H-11 -Azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -2-ilamino) -2,4 -dimetilnicotinonitrilo A 6-isotiocianato-2 , 4 -dimetilnicotinonitrilo (0,09 g, 0,48 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se añadió trietilamina (0,17 mi, 1,19 mmol) y diclorhidrato de 3- (aminometil) guinuclidin-3-ol (0,11 g, 0,49 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La urea bruta se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13, 14% de MeOH, 1% de NH4OH) . El producto se trató entonces con N, N-dimetilformamida (20 mi) y ?,?' -diisopropilcarbodiimida (0,22 mi, 1,43 mmol). La reacción se calentó hasta 70 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13, 14% de MeOH, 1% de NH4OH) proporcionando (R) -6- (4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 ,3' -biciclo[2.2.2] octano] -2-ilamino) -2,4-dimetilnicotinonitrilo (0,10 g, 0,32 mmol , 66 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 9,08 (s, 1 H) , 6,60 (s, 1 H) , 3,88 (d, J=10,38 Hz, 1 H) , 3,61 (d, J=10,38 Hz, 1 H) , 2,98 (s, 2 H) , 2,70 - 2,79 (m, 2 H) , 2,63 - 2,69 (m, 2 H) , 2,55 - 2,60 (m, 4 H) , 2,31 -2,39 (m, 4 H) , 1,99 (s, 1 H) , 1,89 (s, 1 H) , 1,54 - 1,62 (m, 2 H) , 1,41 - 1,49 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,78; [M+H] + = 312,1.
EJEMPLO 249 (R) -N- (6-Fenilpiridazin-3-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 3 -Isotiocianato-6-fenilpiridazina Se sintetizó 3-isotiocianato-6-fenilpiridazina por el procedimiento del Ejemplo 23, Etapa B. La cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice de 120 g con 0 a 25% de EtOAc en hexano, 25 min, a 35 ml/min proporcionó 420 mg (49 % de rendimiento) .
LCMS: TR = 2,17 min, MH+ = 214,06.
-Etapa - B (R) -N- (6-Fenilpiridazin-3-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Se sintetizó ( R ) - N - ( 6 - f en i l i r i da z in - 3 - i 1 ) - 4 H - 1' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo[2.2.2]octan] -2- amina por el procedimiento del Ejemplo 23, Etapa B. La cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice de 160 g con 1-4 % de [ Me OH / H4 OH 9: 1] en CHC13, 50 min, a 40 ml/min proporcionó 67 mg (R) - - (6-fenilpiridazin-3-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5, 31 - biciclo[2.2.2] octan] -2-amina (17 % de rendimiento) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 9,61 (1 H, s ancho) , 7, 95 - 7, 99 (2 H, m) , 7, 74 (1 H, d, J= 9 , 32 Hz) , 7, 39 - 7, 52 (3 H, m) , 7, 22 (1 H, d parcial) , 3, 97 (1 H, d, J-=9,32 Hz) , 3, 64 (1 H, d, J= 9 , 32 Hz) , 3, 37 (1 H, dd, J=14,73, 1, 38 Hz) , 2, 69 - 3, 06 (5 H, m) , 2, 16 - 2,26 (1 H, m) , 2, 14 (1 H, s ancho) , 1, 66 - 1, 79 (1 H, m) , 1,45 - 1, 60 (2 H, m) RMN de 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 7,87 - 8, 02 (3 H, m) , 7,44 - 7,55 (3 H, m) , 7, 13 - 7, 29 (1 H, m) , 4, 05 (1 H, d, J"=9, 82 Hz) , 3,74 (1 H, d, .7=10, 07 Hz) , 3, 17 (2 H, dd, J"=49, 35, 14, 60 Hz) , 2,73 - 3, 04 (4 H , m) , 2,16 (2 H , s ancho) , 1,55 - 1,85 (3 H, m) LCMS : TR = 0,82 min, MH - = 334,2, MH+ = 336,2.
EJEMPLO 250 (R) -N- (5- (Metiltio)pirazin-2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol -5,3 ' -b i c i cío [2.2.2 ] octan] - 2 - amina Etapa A: 5 - (Metiltio) irazin- 2 - amina A una solución de 5 - bromo i ra z i n - 2 - ami na (2 g, 11,49 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se añadió tiometóxido sódico (1,611 g, 22,99 mmol) . La mezcla se agitó y se calentó a 100 °C en nitrógeno durante 18 h y se concentró. El residuo se trató con agua y la mezcla se extrajo con dicloromet ano . Los orgánicos reunidos se secaron con sulfato sódico, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por c om tografía sobre gel de sílice (0-10% de met anol : hidróxido amónico 9 : 1-acetato de etilo) proporcionando 6 - ( p i r i din - 3 - i 1 ) p i r imi di n - 4 -amina (0,15 g, 0,871 mmol, 35 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS T. R. = 0,91; [M +H] + = 141,89.
Etapa B: 2-Isotiocianato-5- (metiltio) pirazina A una solución de 1 , 11 - t iocarboni 1 dip i ridin-2 (1H) -ona (1,069 g, 4,60 mtnol) en diclorometano a temperatura ambiente se añadió 5- (metiltio) irazin-2-amina (0,50 g, 3,54 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La LC/ S mostró el pico del producto deseado como el pico principal. La mezcla naranja intenso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 - 40 % - hexanos ) proporcionando 2 - isot iocianato- 5 - (metiltio) pirazina (0,545 g, 0,257 mmol, 84 % de rendimiento) como un aceite naranja. LCMS T. R. = 2,65; [M+H] + = 184,02.
Etapa C: (R) -N- (5- (Metiltio) pirazin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina A diclorhidrato de (S) -3 - (aminometil) quinuclidin-3 -ol (0,375 g, 1,637 mmol) en N, N-dimetilformamida (15 mi) se añadió Cs2C03 (1,333 g, 4,09 mmol) y 2-isotiocianato-5- (metiltio) pirazina (0,3 g, 1,637 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces N, N' -diisopropilcarbodiimida (0,765 mi, 4,9 mmol) y se continuó agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-25 % de metanol : hidróxido amónico 9 : 1-acetato de etilo) proporcionando (R) -N- (5- (metiltio)pirazin-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol - 5,3'-biciclo[2.2.2]octan] -2 -amina ( 0 , 014 g, 0,04 mmol, 16 % de rendimiento) como un sólido amarillo. P.F. 155-60 °C . R N de ? (400 MHz, MeOD) d ppm 8,13 (1 H, d) , 8,06 (1 H, s), 3,96 (1 H, d) , 3,66 (1 H, d) , 3,20 (1 H, d) , 3,08 (1 H, d) , 2,87 - 2,96 (2 H, m) , 2,72 - 2,82 (2 H, m) , 2,52 (3 H, s), 2,00 - 2,19 (2 H, m) , 1,51 - 1,81 (3 H, m) . LCMS T. R. = 1,01; [M+H] + = 306,12.
EJEMPLO 251 (R) -N- (5, 6-Dicloropiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - bieldo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (5, 6-Dicloropiridin-2-il)pivalamida A una solución de N- (6-cloropiridin-2-il) ivalamida, sintetizada como en J. Org . Chem 2005, 7_0, 1771, (1,02 g, 4,80 mmol) en cloroformo (25 mi) se añadió 1 - c 1 oropi rol idin - 2 , 5 - di ona (0,62 g, 4,67 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo en un baño de aceite durante 3 horas. Se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y se volvió a disolver en DMF (15 mi) . Se añadieron otros 480 mg de 1 -cloropirrolidin-2,5-diona y la solución resultante se calentó durante la noche en un baño de aceite a 95-100°, luego se enfrió de nuevo hasta temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se lavó dos veces más con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. La TLC (acetato de etilo al 10%/hexano) mostró una mancha robusta a Rf 0,6 con manchas más pequeñas a Rf 0,4 y 0,2. Se sometió el material a Biotage en acetato de etilo del 5 - 10 % /hexano , recogiendo la fracción de Rf 0,6 dando 790 mg (66%) de sólido blanco, N - ( 5 , 6 - di c loropi r idin - 2 -il ) pivalamida . RMN de XH (500 MHz , CDC13) d ppm 8,17 (s, 1 H ) , 7,96 (s, 1 H) , 7,72 (s, 1 H), 1,31 (s, 10 H) . MS (LC/MS) T . R. = 1,85; [M+H] + = 248,8.
Etapa B: 5, 6-Dicloropiridin-2-amina Se calentó una mezcla de N- ( 5 , 6 - di c 1oropi ridin - 2 -il ) ivalamida (790 mg , 3,20 mmol), ácido clorhídrico, 37% (1,25 mi), agua (1,25 mi), y EtOH (3 mi) durante 4 horas en un baño de aceite a 85- 90 °C. La LCMS mostró conversión casi completa al producto. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción se evaporó hasta un pequeño volumen, luego se transfirió a un embudo de separación en el que se repartió entre carbonato sódico acuoso y acetato de etilo. Se separaron las fases, se lavó de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y evaporaron dando un sólido blanco. El material se sometió a una columna Biotage en acetato de etilo al 20%/hexano, recogiendo el componente principal. Se obtuvo 5 , 6 -dic loropiridin- 2 - amina (0,49 g, 2,98 mmol, 93%) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) d ppm 7,44 (d, J=8,55 Hz, 1 H), 6,36 (d, ,7=8,24 Hz , 1 H ) , 4,58 (s, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,28; [M+H] + = 164,8.
Etapa C: 5 , 6 -Dicloro- 2 - isotiocianatopiridina A 5 , 6 - dicloropiridin- 2 - amina (0,47 g, 2,88 mtnol) en diclorometano (25 mi) se añadió 1,1'-t iocarbonildipiridin- 2 ( 1H) -ona (0,68 g, 2,94 mmol) .
La reacción se agitó a 40 °C durante 3 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El material bruto se purificó por cromatografía (Biotage : acetato de etilo del 25 - 100 % /hexano ) dando 2 , 3 -dicloro- 6 -isotiocianatopiridina (0,48 g, 2,34 mmol, 81 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,26 (d, J=8,55 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=8,24 Hz, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,83; [M+H] + = 204,8.
Etapa D: (R) -N-(5 , 6 -Dicloropiridin- 2 - il )- 4H- 1 · -azaspiro [oxazol -5,3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A 2 , 3 - d i c 1 oro - 6 - i s o t i oc i ana t o i r i dina (0,47 g, 2, 29 mmol) en , - dirae t i 1 f ormamida (20 mi) se añadió trietilamina (0, 8 mi, 5, 7 mmol) y d i c 1 orhi dr a t o de 3 - ( aminome t i 1 ) qu i n c 1 i di n - 3 - o 1 (0, 54 g, 2, 34 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La urea bruta se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13, 14% de Me OH , 1% de NH4OH) . El producto se trató entonces con N , N -dimetilformamida (20 mi) y ?,?' -diisopropilcarbodiimida (1, 07 mi, 6, 88 mmol) . La reacción se calentó hasta 70°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13, 14% de MeOH , 1% de NH4 OH ) proporcionando (R) -N- (5, 6-dicloropiridin-2-il) -4H-1' -azaspiro [ oxazo 1 - 5 , 31 -biciclo [2.2.2 ] octan] -2 -amina (0, 36 g, 1, 08 mmol, 47 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMS0-D6) d ppm 8,31 (d, J= 1 , 22 Hz, 1 H) , 7, 84 (s, 1 H) , 6, 80 (s, 1 H) , 3, 85 (d, J= 10 , 07 Hz, 1 H) , 3, 57 (d, .7=10, 38 Hz, 2 H) , 2, 98 (s, 3 H) , 2, 69 - 2,78 (m, 3 H) , 2,65 (t, J=7, 78 Hz, 3 H) , 2, 00 (s, 2 H) , 1, 86 (s, 2 H) , 1, 58 (dd, J= 7 , 48 , 2,90 Hz, 2 H ) , 1,56 ( s , 1.. H ) , 1,41 - 1,49 (m, 2 H \ S (LC/ S) T. R. = 0,81; [ +H]+ = 327,1.
EJEMPLO 252 (R) -N- (4, 5 -Dicloropiridin- 2 - il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol -5,3 ' -bi ciclo [2.2.2 ] octan] - 2 - amina Etapa A: 4 , 5 -Dicloro- 2 - isotiocianatopiridina A 4 , 5 -dicloropiridin- 2 -amina (0,25 g, 1,53 mmol) en diclorometano (25 mi) se añadió 1,1'-t iocarboni ldip i ridin- 2 (1H) -ona (0,36 g, 1,56 mmol ) . La reacción se agitó a 40°C durante 3 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El material bruto se purificó por cromatografía (Biotage: acetato de etilo del 25 - 100 % /hexano) proporcionando 4,5-dicloro-2 - isot iocianatopiridina (0,26 g, 1,27 mmol, 83 % de rendimiento) como un polvo amarillo. El producto se llevó directamente a la etapa siguiente.
Etapa B: (R) -N- (4, 5 -Dicloropiridin-2 - il ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A 4 , 5 -dicloro-2 - isotiocianatopiridina (0,25 g, 1,22 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se añadió trietilamina (0,43 ml, 3,05 mmol) y diclorhidrato de (S)-3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (0,29 g, 1,24 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La urea bruta se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13, 14% de MeOH, 1% de NH40H) . El producto se trató entonces con N,N-dimetilformamida (20 ml) y N, ' -diisopropilcarbodiimida (0,57 ml , 3,66 mmol) . La reacción se calentó hasta 70 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13, 14% de MeOH, 1% de NH4OH) proporcionando (R) -N- (4 , 5 -dicloropiridin-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 ,3'-biciclo[2.2.2] octan] -2-amina (0,09 g, 0,27 mmol, 22 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de XH (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,81 (s, 1 H) , 8,32 (d, J=6,10 Hz, 1 H) , 7,03 (s, 1 H) , 3,83 (d, J=9,46 Hz , 1 H) , 3,57 (d, .7=9,77 Hz, 1 H) , 2,98 (s, 2 H) , 2,71 - 2,79 H) , 2,65 (t, J=7,78 Hz, 2 H) , 1,99 (s, 1 H) , 1,86 (s, 53 - 1,61 (m, 2 H) , 1,41 - 1,49 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T ,78; [M+H]+ = 327,0.
EJEMPLO 253 N- (5-Cloro-4-metilpiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol - 5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 5-Cloro-2-isotiocianato-4 -metilpiridina A 5-cloro-4-metilpiridin-2-amina (0,41 g, 2,88 mmol) en diclorometano (25 mi) se añadió 1 , 11 -1iocarbonildipiridin-2(lH)-ona (0,70 g, 3,0 mmol). La reacción se agitó a 40 °C durante 3 horas . La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla bruta se purificó por cromatografía (Biotage: acetato de etilo del 25-100%/hexano) proporcionando 5-cloro-2-isotiocianato-4-metilpiridina (0,45 g, 2,44 mmol, 85 % de rendimiento). RMN de K (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,45 (s, 1 H) , 7,47 (s, 1 H) , 2,37 (s, 3 H) . LC/MS RT=2,79; [M+H] + = 184,9.
Etapa B: (R) -N- (5-Cloro-4-metilpiridin-2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A 5-cloro-2-isotiocianato-4-metilpiridina (0,37 g, 2,0 mmol) en N, -dimetilformamida (20 mi) se añadió trietilamina (0,7 ml , 5,0 mmol) y diclorhidrato de (S)-3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (de la Etapa B del Ejemplo 17) (0,47 g, 2,0 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La urea bruta se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13, 14% de MeOH, 1% de NH4OH) . El producto se trató entonces con N,N-dimetilformamida (20 ml) y ?,?' -diisopropilcarbodiimida (0,94 ml, 6,0 mmol). La reacción se calentó hasta 70°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13/ 14% de MeOH, 1% de NH40H) proporcionando (R) -N- ( 5 -cloro-4 -metilpiridin-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,19 g, 0,61 mmol, 30,3 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMS0-D6) d ppm 8,79 (s, 1 H) , 8,08 - 8,15 (m, 2 H) , 6,78 (s, 1 H) , 3,82 (d, J=8,55 Hz, 2 H) , 3,55 (d, J=10,38 Hz, 2 H) , 2,93 - 3,02 (m, 5 H) , 2,71 - 2,80 (m, 5 H) , 2,66 (t, J=7,63 Hz , 4 H) , 2,23 - 2,29 (m, 7 H) , 1,94 - 2,02 (m, 2 H) , 1,92 (s, 1 H) , 1,86 (s, 2 H) , 1,53 - 1,62 (m, 5 H) , 1,41 - 1,49 (m, J=12,55, 9,88, 7,02, 2,29 Hz, 2 H ) . MS (LC/MS) T. R. = 0,72; [M+H]+ = 307,1.
EJEMPLO 254 (R) -N- (6-Cloropiridazin-3-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: 3-Cloro-6- isotiocianatopiridazina 3 - Cl oro - 6 - i sot ioc ianatop i r idaz ina se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 218, Etapa D. La cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice de 120 g con 0 a 25% de EtOAc en hexano, 25 rain, a 35 ml/min proporcionó 213 mg (31 % de rendimiento) .
LCMS : TR = 1,25 min, MH+ = 172,00.
Etapa B : (R) -N- ( 6 - Cloropi ridaz in - 3 - i 1 ) - 4H- 1 ' - azaspiro [oxazol - 5 , 3 ' -biciclo [2.2.2 ] octan] - 2 -amina (R) -N- (6-Cloropiridazin-3-il) -4H-1 azas iro [oxazol -5,3'-biciclo[2.2.2]octan] -2- amina se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 218, Etapa E. La cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice de 160 g con 1-3 % de [MeOH 9:l/NH4OH] en CHC13( 50 min, a 40 ml/min proporcionó 29 mg (8 % de rendimiento) .
RMN de XH (400 Hz , CDCl3) d ppm 9,27 (1 H, s ancho) , 7,28 (1 H, d, J-=9,07 Hz) , 7,10 (1 H, d, J= 9 , 07 Hz) , 3,95 (1 H, d, J=9,57 Hz) , 3,62 (1 H, d, J=9,57 Hz) , 3,34 (1 H, dd, .7=14,98, 1,64 Hz) , 2,67 - 3,04 (5 H, m) , 2,14 - 2,21 (1 H, m) , 2,12 (1 H, s ancho) , 1,65 -1,79 (1 H, m) , 1,45 - 1,61 (2 H, m) .
LCMS : TR = 0,62 min, MH- = 292,1, MH+ = 294,1.
EJEMPLO 255 (R) -N- (6-Bromopiridazin-3-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 3-Bromo-6-isotiocianatopiridazina -Bromo-6-isotiocianatopiridazina se sintetizó por procedimiento del Ejemplo 218, Etapa D. La cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice de 120 g con 0 a 25% de EtOAc en hexano, 25 min, a 35 ml/min proporcionó 364 mg (42 % de rendimiento) .
LCMS: TR = 1,34 min, MH+ = 215,92.
Etapa B : (R) -N- (6-Bromopiridazin-3 -il ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (R) -N- (6-Bromopiridazin-3-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol- 5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 218 , Etapa E. La cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice de 160 g con 1-3 % de [MeOH/NH4OH 9:1] en CHC13, 50 min, a 40 ml/min proporcionó 211 mg (37 % de rendimiento) .
RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 9,23 (1 H, s ancho), 7,37 (1 H, d, J=9,07 Hz) , 6,97 (1 H, d, J-=9,07 Hz) , 3,92 (1 H, d, J=9,57 Hz) , 3,59 (1 H, d, J=9,82 Hz) , 3,29 (1 H, dd, J=14,98, I, 64 Hz) , 2,63 - 2,99 (5 H, m) , 2,04 - 2,19 (2 H, m) , 1,59 -1,74 (i H, m) , 1,39 - 1,58 (2 H, m) LCMS: RT= 0,64 min . , MH- 336,1, MH+ 338,0.
EJEMPLO 256 (R) -N- (6- (4-Clorofenil) pirimidin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol- 5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Una mezcla de 6 -cloropirimidin-4 -amina (0,324 g, 2,5 mmol) , ácido 4-clorofenilborónico (0,489 g, 3,13 mmol) , Na2C03 (0,795 g, 7,50 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,035 g, 0,050 mmol) se suspendió en una mezcla de DME/EtOH/agua (15:2:3 mi) . La mezcla se calentó en el sintetizador de microondas a 125 °C durante 20 min y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2-15 % de metanol : hidróxido amónico 9:l-acetato de etilo) proporcionando 6- (piridin-3-il) pirimidin-4 -amina (0,3 g, 0,871 mmol, 58,4 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS T. R. = 1,42; [M+2H] + = 207,91.
Etapa B: 4- (4-Clorofenil) -6-isotiocianatopirimidina A una solución naranja brillante de 1,1'-tiocarbonildipiridin-2 (1H) -ona (0,666 g, 2,87 mmol) diclorometano/ ?,?-dimetilformamida a temperatura ambiente se añadió 6 - (4 -clorofenil) irimidin-4 -amina (0,59 g, 2,87 mmol). La mezcla naranja se calentó a 60 °C durante 18 horas. La LC/MS mostró el pico del producto deseado como un pico principal. La mezcla naranja intenso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0-40%-hexanos) proporcionando 4- (4-clorofenil) -6-isotiocianatopirimidina (0,322 g, 1,300 mmol, 45 % de rendimiento) como un aceite naranja. LCMS T. R. = 2,82; [M] + = 248,03.
Etapa C: (R) -N- (6- (4 -Clorofenil ) pirimidin-4 -il ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina A diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (0,298 g, 1,300 mmol) en N, N-dimetilformamida (15 ml ) se añadió Cs2C03 (1,059 g, 3,25 mmol) y 4 - ( 4 - clorofenil ) - 6 -isotiocianatopirimidina (0,322 g, 1,300 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces , ' -di isopropi lcarbodi imida (0,608 ml , 3,90 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-25 % de metanol : hidróxido amónico 9 : 1-acetato de etilo) proporcionando (R) -N- ( 6 - (piridin- 4 - i 1 ) pirimidin-4 - i 1 ) - H-11 -azaspiro [oxazol - 5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] - 2 - amina (0,104 g, 0,276 mmol, 21 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de ? (400 MHz, CDC13) d ppm 9,54 (1 H, s ancho), 8,83 (1 H, d) , 7,89 - 8,04 (2 H, m) , 7,41 - 7,54 (2 H, m) , 7,33 (1 H, s ancho), 4,02 (1 H, d) , 3,71 (1 H, d) , 3,42 (1 H, d) , 2,73 - 3,15 (5 H, m) , 2,10 - 2,31 (2 H, m) , 1,46 - 1,89 (3 H, m) . LCMS T. R. = 1,92; [M] + = 370,35.
EJEMPLO 257 (R) -N- (6- (3 -Clorofenil) pirimidin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol - -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa ?: 6- (3-Clorofenil) piri idin-4 -amina Se suspendió una mezcla de 6 - cloropirimidin- 4 -amina (0,324 g, 2,5 mmol), ácido 3 -clorofenilborónico (0,489 g, 3,13 mmol), Na2C03 (0,795 g, 7,50 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosf ina) paladio (II) (0,035 g, 0,050 mmol) en una mezcla de DME/EtOH/agua (15:2:3 mi) . La mezcla se calentó en el sintetizador de microondas a 125 °C durante 20 min y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 30-70 % en hexanos) proporcionando 6- (3-clorofenil ) pirimidin-4 -amina (0,47g, 2,286 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS T. R. 1,45; [M+2H]+ = 208,05.
Etapa B: 4- (3 -Clorofenil) -6-isotiocianatopirimidina A una solución naranja brillante de 1,1'-tiocarbonildipiridin-2 (1H) -ona (0 , 486 g, 2,091 mmol) en diclorometano/ N, -dimetilformamida a temperatura ambiente se añadió 6- (3-clorofenil) irimidin- -amina (0,43 g, 2,091 mmol) . La mezcla naranja se calentó a 60 °C durante 18 horas. La LC/MS mostró el pico del producto deseado como un pico principal. La mezcla naranja intenso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0-40%-hexanos) proporcionando 4- (3 -clorofenil) -6-isotiocianatopirimidina (0,12 g, 0,484 mmol, 23 % de rendimiento) como un aceite naranja. LC S T. R. = 2,15; [M] + = 248,31.
Etapa C: (R) -N- (6- (3 -Clorofenil ) pirimidin-4 -il ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3 -ol (0,111 g, 0,484 mmol) en N, -dimetilformamida (15 mi) se añadió Cs2C03 (0,395 g, 1,211 mmol) y 4- (3-clorofenil) -6- isotiocianatopirimidina (0,12 g, 0,484 mmol) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces N, ' -diisopropilcarbodiimida (0,226 mi, 1,453 mmol) y se continuó agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-25 %, luego, 2-10 % de metanol :hidróxido amónico 9:l-acetato de etilo) proporcionando (R) -N- (6- (3-clorofenil) pirimidin-4-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina (0,086 g, 0,221 mmol, 46 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de ?? (400 MHz, MeOD) d ppm 8,82 (1 H, d) , 8,05 (1 H, d) , 7,93 (1 H, ddd) , 7,43 - 7,52 (2 H, m) , 7,35 (1 H, s ancho), 4,13 (1 H, d) , 3,93 (1 H, d) , 3,63 - 3,81 (2 H, m) , 3,42 -3,53 (1 H, m) , 3,30 - 3,40 (3 H, m) , 2,46 (1 H, d) , 2,26 -2,40 (1 H, m) , 1,88 - 2,16 (3 H, m) . LCMS T. R. = 1,90; [M] + = 370,28.
EJEMPLO 258 (R) -N- (5-Metil-l , 3, 4-oxadiazol -2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol - 5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: 5-Metil-l, 3 , 4-oxadiazol -2- ilcarbonimidoditioato de dimetilo A una solución de 5 -metil-1, 3 , -oxadiazol -2 -amina (l,92g, 20 mmol) en DMF (10ml) se añadió NaOH (20M, 2 mi), CS2 (3 mi) , NaOH (20M, 2 mi) y yodómetaño (3ml) lentamente durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se vertió en 20 mi de agua. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó obteniendo el producto deseado 5-metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo como un sólido blanco (l,45g, 35,7%). RMN de XH (500 MHz, CDC13) d ppm 2,63 (s, 6H) , 2,50 (s, 3H) . LCMS T.R. 1,66 min; [M+H] = 203,91.
Etapa B: (R) -N- (5-Metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Una mezcla de 5 -met i 1 - 1 , 3 , 4 - oxadiazol - 2 -ilcarbonimidodit ioato de dimetilo (260 mg , 1,28 mmol), diclorhidrato de (S)-3- ( aminomet i 1 ) quinucl idin- 3 - ol (200 mg , 1,28 mmol) y carbonato de cesio (876 mg , 2,69 mmol) en DMF (5ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice Biotage (acetato de etilo al 100%, luego metanol del 10 - 35 % : hidróxido amónico 9:1-cloroformo) obteniendo el producto deseado, (R)-N-(5-metil-1,3,4- oxadi a zol - 2 - i 1 ) -4H-1' -azaspiro [oxazol -5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (192 mg , 54,1%) .
RMN de XH (500 ??? , MeOD) d ppm 4,05 (d, 1H), 3,74 (d, 1H) , 3,25 (d, 1H) , 3,15 (d, 1H) , 2,94 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,19(m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H) . MS (LCMS) [M+H] = 264,05. T. R. 0,16 min .
EJEMPLO 259 (R) -N- (3-Metil-l, 2, 4-tiadiazol -5-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol- 5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 3-Metil- 1 , 2, 4 -tiadiazol-5-ilcarbonimidoditioato de dimetilo A una solución de 3-metil-l, 2, 4 - 1iadiazol - 5 - amina (2,3g, 20 mmol) en DMF (10ml) se añadió NaOH (20M, 2ml), CS2 (3ml) , NaOH (20M, 2ml) y yodometano (3ml) lentamente durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se vertió en 20 mi de agua. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua, y se secó obteniendo 3 -meti 1 - 1 , 2 , 4 - 1 iadiazol - 5 -ilcarbonimidoditioato de dimetilo impuro, un sólido amarillo (2,3 g, 52,5%) . RMN de XH (500 MHz , CDCl 3 ) d ppm 2,67 (s) , 2,62 (s) . MS [M+H] = 219,85.
Etapa B: (R) -N- (3-Metil-l~2;'4-ti'adiazol-5-il) -4H-1' -azaspiro [oxazol -5 , 3 ' - bicicio [2.2.2 ] octan] - 2 - amina Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una mezcla de 3 -me t i 1 - 1 , 2 , 4 - 1 iadi azol - 5 -ilcarbonimidoditioato de dimetilo (281 mg , 1,28 mmol) , diclorhidrato de (S) -3- ( aminomet i 1 ) quinucl idin- 3 - ol (200 mg , 1,28 mmol) y carbonato de cesio (876 mg , 2,69 mmol) en DMF (5 mi) . La mezcla se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice Biotage (acetato de etilo al 100%, luego metanol al 10 - 35% : hidróxido amónico 9:1-cloroformo) obteniendo el producto deseado, (R) -N- (3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5 , 3 ' -biciclo [2.2.2 ] octan] - 2 -amina ( 147,8 mg , 40,5%) . RMN de ?? ( 500 MHz, MeOD) d ppm 4,01-3,99 (d, 1H) , 3,72-3,70 (d, 1H) , 3,27 (d, 1H) , 3,16 (d, 1H) , 3,01-2,9 (m, 2H) , 2,86-2,83 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,21-2,0(m, 2H) , l,81-l,75 (m, 1H) , 1,75-1,70 (m, 2H) . MS (LCMS) [ +H] = 279,99; T. R. = 0,2 rain.
EJEMPLO 260 (R) -N- (3-Metil-l , 2, 4 -oxadiazol -5 -il ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol- 5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: 3-Metil-l , 2, 4 -oxadiazol-5-ilcarbonimidoditioato de dimetilo A una solución de 3-metil-l, 2, 4 -oxadiazol - 5 -amina (490 mg, 4,94mmol) en DMF (5ml) se añadió NaOH (20M, 0,5ml), CS2 (lml) , NaOH (20M, 0 , 5ml ) y yodometano (lml) lentamente durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se volvió muy densa y se añadieron 20 mi de agua. Se separó el sólido por filtración, se lavó con agua y se secó obteniendo 3-metil-l,2, 4 -oxadiazol - 5 - ilcarbonimidoditioato de dimetilo impuro, un sólido amarillo ( 770 mg, 77%) . MS (LCMS) [M+H] = 203,91; T. R. = 1,84 min. El producto se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa B : (R) -N- (3 -Metil -1,2, 4 -oxadiazol -5-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una mezcla de 3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilcarbonimidoditioato de dimetilo (280 mg, 1,37 mmol) , diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (215 mg, 1,37 mmol) y carbonato de cesio (942 mg, 2,89 mmol) en DMF (5ml) . La mezcla se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice Biotage (acetato de etilo al 100%, luego metanol al 10-35% :hidróxido amónico 9:1-cloroformo) obteniendo el producto deseado, (R) -N- (3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) -4H-1' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (198 mg, 51,9%) . RM de ¾ (500 MHz, MeOD) d ppm 4,1-4,0 (d, 1H) , 3,8-3,7 (d, 1H) , 3,4-3,2 (d, 1H) , 3,2-3,1 (d, 1H) , 3,0-2,9 (m, 2H) , 2,9-2,8 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,2 (m, 1H) , 2,2-2,0 (m, 1H) , 1,9-1,6 (m, 3H) . MS (LCMS) [M+H] = 264,05; T. R. = 0,26 min.
EJEMPLO 261 (R) -N- (6- (Metiltio) pirimidin-4-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol - 5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina — Etapa A: 6-Cloropirimidin-4-ilcarbonimidoditioato de dimetilo A una solución de 6-cloropirimidin-4-amina (1,295 g, 10 mmol) en N, -dimetilformamida (12 mi) se añadió gota a gota NaOH (1 mi, 20,00 mmol, 20 M) , CS2 (1,5 mi, 24,88 mmol), NaOH (1 mi, 20,00 mmol, 20 M) y yodómetaño (1,5 mi, 23,99 mmol) a intervalos de 15 min. Se continuó agitando durante 1,5 h y la mezcla se vertió en agua. Se lavó el sólido naranja separado con agua, se secó y recristalizó en metanol proporcionando 6-cloropirimidin-4 - ilcarbonimidoditioato de dimetilo (0,966 g, 4,13 mmol, 41,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS T. R. = 2,39; [M+H] + = 234,08.
Etapa B: (R) -N- (6- (Metiltio)pirimidin-4 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina A diclorhidrato de (S) -3 - (aminometil) quinuclidin-3 -ol (0,9 g, 3,93 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se añadió Cs2C03 (2,69 g, 8,25 mmol) y 6 -cloropirimidin-4 -ilcarbonimidoditioato de dimetilo (0,964 g, 4,12 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se calentó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-15 % de metanol : hidróxido amónico 9:l-acetato de etilo) proporcionando (R) -N- (6- (metiltio) irimidin-4-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2- amina (0,21 g, 0,72 mmol , 48,2% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 9,43 (1 H, s ancho), 8,55 (1 H, d) , 6,78 (1 H, s ancho), 3,98 (1 H, d) , 3,64 (1 H, d) , 3,37 (1 H, dd) , 2,72 - 3,06 (5 H, m) , 2,51 (3 H, s), 2,08 - 2,24 (2 H, m) , 1,69 - 1,81 (1 H, m), 1,41 - 1,64 (2 H, m) . LCMS T. R. = 0,93; [M+H] + = 306,29.
EJEMPLO 262 (R) -N- ( [1,2,4] Triazol [4 , 3-a]piridin-3-il) -4H-1' - azaspiro [oxazol -5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-a ina Etapa A: Di (lH-imidazol-l-il) metanimina A una solución de lH-imidazol (42g, 617mmol) en diclorómetaño (1L) se añadió bromuro de cianógeno (22,5, 212 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 30 minutos, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se separó el sólido blanco por filtración. El filtrado se concentró hasta 10 Oml y se almacenó en el refrigerador durante 3 días. Se separó el sólido precipitado por filtración obteniendo 8 g de di (lH-imidazol-l-il) metanimina (49,6mmol, 8%). RMN de ¾ (500 MHz, DMSO) d ppm 8,09 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) .
Etapa B: [1, 2, 4] Triazolo [4 , 3 -a]piridin-3 -amina A una solución de 2 -hidrazinilpiridina (5,2g, 47,6 mmol) en THF (70ml) se añadió di (lH-imidazol-l-il)metanimina (7,8g, 48,4mmol) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla bruta se evaporó y se purificó en una columna de gel de sílice Biotage (0-25%, metanol -cloruro de metileno) recogiendo la mancha de color púrpura, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-amina. (4,7g, 35mmol, 73,5%). RMN de XH (500 MHz, DMSO) d ppm 8,05-8,0 (m, 1H) , 7,44-7,40 (m, 1H) , 7,08-7,0 (m, 1H) , 6,74-6,70 (m, 1H) , 6,35 (s, 2H) . MS (LCMS) [M+H] = 134, 98; T. R. = 0,1 min.
Etapa C: [1, 2, 4] Triazol [4 , 3 -a]piridin-3- ilcarbonimidod.itioato de dimetilo A una solución de [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] iridin-3 -amina (300 mg, 2,24mmol) en DMF (5ml) se añadió NaOH (20M, 0,25ml), CS2 (0,5ml), NaOH (20M, 0,25ml) y yodometano (0,5ml) lentamente durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadieron a la mezcla de reacción 10 mi de agua. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua (100ml), y se secó obteniendo 230 mg [1, 2, 4 ] triazol [4 , 3 -a] piridin-3 -ilcarbonimidoditioato de dimetilo (0,96 mmol , 43,1%), un sólido blanco. RMN de XH (500 MHz , CDC13) d ppm 8,17 (d, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 7,24-7,22 (t, 1H) , 6,84-6,80 (t, 1H) , 2,71-2,68 (d, 6H) . MS (LCMS) [M+H] = 238,94; T. R. = 1,26 min.
Etapa D: (R) -N- ( [1, 2, 4] Triazol [4, 3 -a]piridin-3 -il) -4H-1' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Se calentó a 70 °C durante 6 horas una mezcla de [1,2,4] triazol [4 , 3-a] piridin-3-ilcarbonimidotioato de dimetilo (120 mg, 0,50 mmol) , diclorhidrato de (S) -3-(aminometil) uinuclidin-3-ol (120 mg, 0,76 mmol) y carbonato de cesio (492 mg, 1,5 mmol) en DMF (5ml) . La mezcla se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice Biotage (acetato de etilo al 100%, luego metanol al 10-35% :hidróxido amónico 9 : 1-cloroformo) obteniendo el producto deseado, (R) -N- ( [1,2,4] triazol [4 , 3-a] iridin-3 -il) -4H-1' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (97,2 mg, 61,5%). RM de XH (500 MHz , CDC13) d ppm 8,2-8,1 (d, 1H) , 7,6-7,5 (d, 1H) , 7,2-7,1 (t, 1H) , 6,7-6,6 (t, 1H) , 4,1-4,0 (d, 1H) , 3,7-3,6 (d, 1H) , 3,5-3,4 (m, 1H) , 3,1-2,7 (m, 5H) , 2,4-2,2 (m, 2H) , 1,8-1,7 (m, 1H) , l,7-l,5(m, 2H) . MS (LCMS) [ +H] = 299,3; T. R. = 1,22 min.
EJEMPLO 263 (R) -N- (6-bromotiazolo [5, 4-b]pirazin-2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol -5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 6-Bromotiazolo [5, 4-b]pirazin-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo A una suspensión de 6 -bromotiazolo [5 , 4-b] pirazin-2 -amina (700 mg, 3,03 mmol) en DMF (3 mi) se añadió hidróxido sódico 16, 0M (400 µ?, 6,40 mmol). La mezcla se dejó agitar 10 min a temperatura ambiente momento en el que se añadió disulfuro de carbono (450 µ? , 7,57 mmol) y la mezcla marrón rojizo resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió una porción adicional de hidróxido sódico 16, 0M (400 µ? , 6,40 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo durante 10 minutos. Finalmente, se añadió yodometano (450 µ?, 7,27 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 5 minutos, momento en el que se formó un precipitado amarillo voluminoso. La mezcla se vertió en agua y los sólidos se recogieron por filtración proporcionando 6-bromotiazolo [5 , 4 -b] pirazin-2 - ilcarbonimidoditioato de dimetilo (680 mg, 67% de rendimiento) como un sólido amarillo de pureza suficiente para usar sin purificación posterior. R N de ? (400 MHz, CDCl3) d ppm 8,63 (s, 1 H) 2,68 (s, 6 H) . Etapa B: (R) -N- (6-bromotiazolo [5, 4-b]pirazin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Una mezcla de 6 -bromotiazolo [5 , 4 -b] pirazin-2 -ilcarbonimidoditioato de dimetilo (300 mg, 0,895 mmol), diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (210 mg, 0,895 mmol) y carbonato de cesio (600 mg , 1,79 mmol) en acetonitrilo (25 mi) se calentó en un baño de aceite a 100 °C durante 2 horas en un matraz abierto, con burbujeo de nitrógeno a través de la solución todo el tiempo para ayudar a la eliminación del metanotiol. Después de 2 horas, la TLC mostró que la reacción se había completado, de modo que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se concentró al vacío. La mezcla se extrajo con cloroformo (4x) . Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2-40 % de metanol : hidróxido amónico 9:1-cloroformo) . Las fracciones de producto se reunieron y concentraron al vacío proporcionando (R)-N-(6-bromot i azolo [5,4-b]pirazin-2-il) -4H-1'-azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina (200 mg, 57% de rendimiento) .
RMN de H (400 MHz , CDC13) d ppm 9,39 (s ancho, 1 H) 8,48 (S, 1 H) 4,05 (d, J= 9 , 79 Hz , 1 H) 3,72 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 3,42 (dd, J=15,06,. 1,76 Hz, 1 H) 2,73 - 3,08 (m, 5 H) 2,10 - 2,22 (m, 2 H) 1,73 - 1,84 (m, «7=14,09, 9,94, 4,17, 4,17 Hz, 1 H) 1,52 - 1,65 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,29; [M+H] + = 394,99.
EJEMPLO 264 (R) -N- (6- (metiltio) tiazolo [5, 4-b]pirazin-2 -il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Una mezcla de 6-bromotiazolo [5 , 4-b] pirazin-2 -ilcarbonimidoditioato de dimetilo de la Etapa A del Ejemplo 263 (100 mg, 0,298 mmol) , diclorhidrato de (S)-3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (68 mg, 0,298 mmol) y carbonato de cesio (100 mg, 0,60 mmol) en DMF (1,5 mi) se colocaron en un vial de 1 dram y se calentó en un baño de aceite a 100 °C durante 1 hora, momento en el que, se añadió tiometóxido sódico (100 mg, 1,43 mmol) y la mezcla se calentó durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (20 mi) y los sólidos resultantes se recogieron por filtración y luego se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2-40 % de metanol :hidróxido amónico 9 : 1-cloroformo) . Las fracciones de producto se reunieron y concentraron al vacío proporcionando (R) -N- (6- (metiltio) tiazolo [5, 4-b] pirazin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (52 mg, 46% de rendimiento). RMN de ¾ (500 MHz, CDC13) d ppm 9,39 (s ancho, 1 H) 8,31 (s,. 1 H) 4,03 (d, J=9,77 Hz, 1 H) 3,70 (d, J=9,n Hz, 1 H) 3,41 (dd, J=14,95, 1,83 Hz, 1 H) 2,73 - 3,10 (m, 5 H) 2,63 (s, 3 H) 2,10 - 2,25 (m, 2 H) 1,47 - 1,86 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,04; [M+H] + = 363,04.
EJEMPLO 265 (R) -N- (5-Metoxitiazolo [5, 4-d]pirimidin-2 -il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: 5-Metoxitiazolo [5, 4-d]pirimidin-2 -amina Se suspendió 5-clorotiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-ilcarbamato de etilo (250 mg, 0,966 ramol) en MeOH (10 mi) y se añadió una solución al 25% (p/p) de metóxido sódico en metanol (10 mi, 46,3 mmol) . La solución resultante se llevó a reflujo durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en un volumen igual de agua y se extrajo con cloroformo (4x) . Todavía había presente una cantidad significativa de compuesto en la fase acuosa por lo que ésta se concentró hasta residuo y luego se disolvió en una pequeña cantidad de HCl 1N (no suficiente para hacer la solución resultante ácida) y se extrajo de nuevo con EtOAc (5x) . Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. Se obtuvo así 5-metoxitiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-2 -amina (144mg, 0,790 mmol , 82 % de rendimiento) como un sólido blanco. RM de ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,43 (s, 1 H) 7,81 (s, 2 H) 3,90 (s, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,73; [M+H] + = 183,03.
Etapa . B: 5-Metoxitiazolo [5, 4-d]pirimidin-2 - ilcarbonimidoditioato de dimetilo A una suspensión de 5 -metoxitiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-2 -amina (911 mg, 5,00 mmol) en DMF (5 mi) se añadió hidróxido sódico 20, 0M (500 µ? , 10,00 mmol). La mezcla se dejó agitar 10 min a temperatura ambiente momento en el que se añadió disulfuro de carbono (750 µ?, 12,50 mmol) y la mezcla marrón rojiza resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió una porción adicional de hidróxido sódico 20, 0M (500 µ? , 10,00 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo durante 10 minutos. Finalmente, se añadió gota a gota yodometano (750 µ? , 12,00 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos, momento en el que se formó un precipitado amarillo voluminoso. La mezcla se vertió en agua y los sólidos se recogieron por filtración proporcionando un sólido amarillo que se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 2-20%/CHCl3) proporcionando 5-metoxitiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo (380 mg, 27% de rendimiento) .
RM de ¾ (400 MHz , CDC13) d ppm 8,90 (s, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 2 , 66 (s, 6 H) .
Etapa C: (R) -N- (5-metoxitiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Una mezcla de 5 -metoxi t iazolo [ 5 , 4 - d] p i rimidin - 2 -ilcarbonimidodit ioato de dimetilo (100 mg , 0,349 mmol), diclorhidrato de (S)-3- ( aminomet i 1 ) quinucl idin- 3 - ol (80 mg , 0,349 mmol) y carbonato de cesio (228 mg , 0,698 mmol) en DMF (1,7 mi) se calentó hasta 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y los sólidos se recogieron por filtración proporcionando (R)-N-(5-metoxitiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il) -4H-1' -azaspiro [oxazol -5,3'-biciclo[2.2.2] octan] -2- amina ( 78 mg, 64% de rendimiento) . RMN de 1K (500 MHz, CDC13) d ppm 9,12 (s ancho, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 3,95 - 4,18 (m, 4 H) 3,71 (d, J"=9,77 Hz, 1 H) 3,41 (d, J=15,26 Hz , 1 H) 2,74 - 3,10 ( m , 5 H) 2,11 - 2,27 (m, 2 H) 1,71 -1,86 (m, 1 H) 1,50 - 1,70 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,66; [M+H]+ = 347,0.
EJEMPLO 266 (R) -N- (5-Etil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -4H-1' - azaspiro [oxazol - 5 , 3 ' -biciclo [2.2.2 ] octan] - 2 - amina Etapa A: 5-Etil 1,3,4 - oxadiazol ilcarbonimidodi tioato de dimetilo A una solución de 5 - et il - 1 , 3 , 4 - oxadiazol - 2 -amina (2,26g, 20 mmol) en DMF (10ml) se añadió NaOH (20M, 2ml), CS2 (3ml), NaOH (20M, 2ml) y yodometano (3ml) lentamente durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se vertió en 30 mi de agua. El sólido amarillo precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó obteniendo el producto deseado, 5 - et i 1 - 1 , 3 , 4 - oxadia zol - 2 -ilcarbonimidoditioato de dimetilo, un sólido blanco (2,6 g, 59,8%) . RMN de 1K (500 MHz , CDCl 3 ) d ppm 2,86-2,83 (c, 2H) , 2,63 (s, 6H) , 1,3901,35 (t, 3H) . MS (LCMS) [M+H] = 217,95; T. R. = 1,93 min.
Etapa B: (R) -N- (5-Etil-l, 3 , 4 -oxadiazol -2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Una mezcla de 5 - et i 1 - 1 , 3 , 4 - oxadiazol - 2 -ilcarbonimidoditioato de dimetilo (327 mg , 1,5 mmol) , diclorhidrato de ( S ) - 3 - ( aminomet i 1 ) quinuc 1 idin- 3 - ol ( 235 mg , 1,5 mmol) y carbonato de cesio (1000 mg , 3,16 mmol) en DMF (10 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice Biotage (acetato de etilo al 100%, luego metanol al 10-35 % : hidróxido amónico 9 : 1 - cloroformo) obteniendo el producto deseado, ( R) -N- ( 5 - et i 1 - 1 , 3 , 4 - oxadi azol - 2 -il) -4H-1' -azaspiro [oxazol -5,3'-biciclo[2.2.2]octan] -2-amina (290mg, 66%) . RMN de XH (500 MHz, MeOD) d ppm 4,05 (d, 1H) , 3,74 (d, 1H), 3,3-3,2 (d, 1H), 3,2-3,l(d, 1H) , 3,0-2,9(m, 2H), 2,9-2,8 (m, 5H) , 2,2 (s, 1H) , 2,15-2,0 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 3H) , 1,4-1,3 ( t, 3H) . (m, 2H) . MS (LCMS) [M+H] = 278,09 ; T. R. = 0,48 in .
EJEMPLO 267 (R) -N- (3, 5-Dicloropiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 3 , 5-Dicloro-2-isotiocianatopiridina A 3 , 5 -dicloropiridin-2 -amina (0,36 g, 2,209 mmol) en diclorometano (25 mi) se añadió 1 , 1 ' -tiocarbonildipiridin-2(lH)-ona (0,523 g, 2,253 mmol) . La reacción se agitó a 40 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el bruto se purificó por cromatografía (Biotage: acetato de etilo del 25-100%/hexano) proporcionando 3,5-dicloro-2-isotiocianatopiridina (0,4 g, 1,951 mmol, 88 % de rendimiento). RMN de XH (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,50 (t, J=2,59 Hz, 1 H) , 8,45 (t, J=2,59 Hz , 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,07; [M+H]+ = 204,8.
Etapa B: (R) -N- (3 , 5-Dicloropiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5,3'- biciclo [2.2.2] octan] -2-a ina A 3 , 5-dicloro-2-isotiocianatopiridina (0,11 g, 0,55 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se añadió Et3N (0,17 ml, 1,21 mmol) y diclorhidrato de (S)-3- (aminometil) quinuclidin-3 -ol (0,13 g, 0,56 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La urea bruta se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13, 14% de MeOH, 1% de NH4OH) . El producto se trató entonces con N,N-dimetilformamida (10 ml) y N, N ' -diisopropilcarbodiimida (0,26 ml , 1,65 mmol) . La reacción se calentó hasta 70°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13, 14% de MeOH, 1% de NH4OH) proporcionando (R)-N-(3, 5 -dicloropiridin-2 - il ) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,08 g, 0,24 mmol, 44 % de rendimiento) como un polvo blanco. RM de XH (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,91 (s, 1 H) , 8,11 - 8,17 (m, 1 H) , 7,97 (d, J=2,44 Hz , 1 H) , 3,84 (d, J=9,77 Hz , 1 H) , 3,59 (d, J=9,77 Hz, 1 H) , 2,95 - 3,04 (m, 2 H) , 2,72 - 2,81 (m, 2 H) , 2,66 (t, J=7,63 Hz, 2 H) , 2,01 (s, 1 H) , 1,89 (s, 1 H) , 1,54 - 1,62 (m, 2 H) , 1,42 - 1,50 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T. R . = 0,78; [M+]+ = 326,1.
EJEMPLO 268 (R) -N- (5-Clorotiazolo [5, 4-b]piridin-2 -il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5 , 3 ' biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: 5-Clorotiazolo [5, 4-b]piridin-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo A una suspensión de 5-clorotiazolo [5 , 4-b] piridin-2-amina (930 mg, 5,00 mmol) en DMF (5 mi) se añadió hidróxido sódico 20, 0M (500 µ?, 10,00 mmol) . La mezcla se dejó agitar 10 min a temperatura ambiente momento en el que se añadió disulfuro de carbono (750 µ? , 12,50 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió una porción adicional de hidróxido sódico 20, 0M (500 µ?, 10,0 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo durante 10 minutos. Finalmente se añadió yodometano (750 µ? , 12,00 mmol) gota a gota. Durante esta adición se apreció una exotermia. La mezcla se agitó durante 15 minutos, momento en el que se había formado un precipitado voluminoso. La mezcla se vertió en agua y los sólidos se recogieron por filtración. La mayoría de los sólidos recogidos eran amarillo pálido y cristalinos. También había presentes unos pocos aglutinados pequeños de sólido naranja gomoso ligeramente más oscuro y estos se separaron manualmente y desecharon. El resto era el compuesto del epígrafe, 5-clorotiazolo [5 , 4-b] piridin-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo (l,00g, 69% de rendimiento). RMN de XH (400 MHz , CDC13) 6 ppm 8,04 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,38 (d, .7=8,53 Hz , 1 H) 2,66 (s, 6 H) .
Etapa B: (R) -N- (5-clorotiazolo [5, 4 -b]piridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Una mezcla de 5-clorotiazolo [5, 4-b] iridin-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo (100 mg, 0,35 mmol) , diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (79 mg, 0,35mmol) y carbonato de cesio (225 mg, 0,69 mmol) en DMF (1,7 mi) se calentó hasta 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos brutos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (2-40 % de metanol : hidróxido amónico 9 : 1-cloroformo) proporcionando (R) -N- ( 5 - clorot iazolo [ 5 , 4 -b] piridin- 2 -il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5, 3 ' biciclo[2.2.2]octan]-2-amina (62mg, 51% de rendimiento) . RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d pptn 9,13 (s ancho, 1 H) 7,93 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,45 (d, J= 8 , 28 Hz, 1 H) 3,92 (d, J"=10,29 Hz, 1 H) 3,67 (d, J"=10,29 Hz, 1 H) 3,00 -3,14 (m, 2 H) 2,77 - 2,93 (m, 2 H) 2,69 (t, .7=7,65 Hz, 2 H) 2,12 (s ancho, 1 H) 1,95 (s ancho, 1 H) 1,43 - 1,72 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,10; [M+H] + = 350,10.
EJEMPLO 269 (R) (4H-1 ' -azaspiro [oxazol biciclo [2.2.2] octano] -2-il) tiazolo [5, 4 -d]pirimidina- 2, 5-diamina Etapa A: 5-Clorotiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-ilcarbawato de etilo Se mezclaron iso iocianato de etoxicarboni lo (4,32 mi, 36,6mmol) y 2 , 4 -dicloro-pirimidin- 5 - ilamina (3,00 g, 18,29 mmol) puros y se sometieron a ultrasonidos durante 5 minutos para ayudar a disolver. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, momento en el que se había solidificado toda la mezcla. Se añadió metanol (100 mi) y la mezcla se llevó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y los sólidos se recogieron por filtración proporcionando 5 - clorot iazolo [ 5 , 4 - d] pirimidin- 2 - i 1 carbamato de etilo (3,8 g, 80% de rendimiento) . RMN de 1H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 12,64 (s, 1 H) 9,05 (s, 1 H) 4,31 (c, J=7,19 Hz, 2 H) 1,32 (t, J"=7,15 Hz, 3 H) .
Etapa B: 5- (Dimetilamino) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2- ilcarbamato de etilo Se suspendió 5 - c lorot iazolo [ 5 , 4 - d] pirimidin- 2 -ilcarbamato de etilo (300 mg , 1,16 mmol) en una solución 2,0 M de dimetilamina en metanol (5,0 mi, 10,00 mmol) en un recipiente a presión que se selló y calentó durante la noche en un baño de aceite a 75 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre bicarbonato acuoso y cloroformo y se extrajo 3 veces. Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío proporcionando 5- ( dimet i lamino ) tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-i 1 carbamato de etilo (236 mg , 99% de rendimiento) . RMN de 1H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 11,97 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 4,26 (c, J"=7,03 Hz, 2 H) 3,17 (s, 6 H) 1,16 - 1,40 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,88; [M+H] + = 268,09.
Etapa C .- Etil N5 , N5 - dimet il tiazolo [5 , 4 - d] pirimidina- 2 , 5 - di amina Se suspendió 5 - ( dimet i lamino ) t iazolo [ 5 , 4 -d] pi rimidin- 2 - i 1 carbamato de etilo (236 mg , 0,88 mmol) en una solución al 25% (p/p) metóxido sódico en metanol (5 mi, 23,0 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se repartió entre agua y cloroformo y se extrajo 3 veces. Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío proporcionando etil N5,N5-dimet ilt iazolo [5 , 4 -d] pirimidina- 2 , 5 -diamina (170 mg , 99% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de ""? (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,27 (s, 1 H) 7,44 (s, 2 H) 3 , 10 (s , 6 H) .
Etapa D: 5 - (Di etilamino) tiazolo [5, 4 -d]pirimidin-2 - ilcarbonimidoditioato de dimetilo A una suspensión de etil N5 , N5 - dimet i 11 i azolo [ 5 , 4 - d] p i rimidina - 2 , 5 - diamina (160- mg , 0,819 mmol) en DMF (1 mi) se añadió hidróxido sódico 20,0 M (100 µ? , 2,00 mmol) . La mezcla se dejó agitar 10 min a temperatura ambiente momento en el que se añadió disulfuro de carbono (120 µ?, 2 mmol) y la mezcla marrón rojizo resultante se agitó durante 10 minutos.
Se añadió una porción adicional de hidróxido sódico 20,0 M (100 µ? , 2,0 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo durante 10 minutos. Finalmente se añadió yodometano (120 µ? , 1,9 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 5 minutos, momento en el que se había formado un precipitado amarillo voluminoso. La mezcla se vertió en agua y los sólidos se recogieron por filtración proporcionando 5- ( dimet i lamino ) tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2- ilcarbonimidodit ioato de dimetilo (194 mg , 79% de rendimiento) . RMN de 1U (400 MHz, CDC13) d ppm (s, 1 H) 3,26 (s, 6 H) 2, 64 (s, 6 H) .
Etapa E: (R) -N5, N5-dimetil-N2- (4H-1 ' -azaspiro [oxazol biciclo [2.2.2] octano] -2-il) tiazolo [5, 4-d]pirimidina-2, 5 diamina Una mezcla de 5- (dimetilamino) tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo (90 mg, 0,301 mmol) , diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (83 mg, 0,361 mmol) y carbonato de cesio (196 mg, 0,60 mmol) en DMF (1,0 mi) se calentó hasta 100 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con cloroformo (4x) . Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2-40 % de metanol :hidróxido amónico 9 : 1-cloroformo) proporcionando (R) -N5,N5-dimetil-N2- (4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octano] -2-il) tiazolo [5 , 4-d] pirimidina-2 , 5-diamina (81 mg, 71% de rendimiento) como un sólido color castaño. RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 9,07 (s ancho, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 4,01 (d, .7=9,54 Hz, 1 H) 3,67 (d, J=9,54 Hz , 1 H) 3,39 (dd, 1,63 Hz, 1 H) 3,23 (s, 6 H) 2,71 - 3,10 (m, 5 H) 2,10 - 2,24 (m, 2 H) 1,68 - 1,84 (m, 1 H) 1,46 -1,68 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,87; [M+H] + = 360,23.
EJEMPLO 270 (R) -N- ( 1,2,4] Triazol [1 , 5-a]pirazin-2-il) -4H-1' - azaspiro [oxazol -5, 3 ' -biciclo [2.2.2]octan] -2-amina Etapa A: [1, 2, 4] Triazolo [1 , 5-a]pirazin-2-amina A una solución de pirazin-2 -amina (25 g, 260 mmol) en dioxano (300 mi) a temperatura ambiente se añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (37. 9g, 289 mmol) lentamente. La mezcla se agitó durante 18 horas y el disolvente se evaporó al vacío. El sólido residual se disolvió en una mezcla de metanol (150 mi) y etanol (150 mi) . A esta solución se añadió TEA (109 mi, 780 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (72, 5g, 1040 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se calentó hasta reflujo durante 4 horas. La mezcla bruta se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El sólido residual se purificó por cromatografía en columna (0-20% de metanol/CH2Cl2 ) obteniendo un sólido blanco (60g) . El sólido se llevó a EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico obteniendo [1, 2, 4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-amina como un sólido blanco (12g, 88 mmol, 33%). MS (LCMS) [M+H] = 135,96; T. R. = 0,21 min. Etapa B: [1, 2, 4] Triazol [1 , 5-a]pirazin-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo A una solución de [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-amina (676 mg, 5 mmol) en DMF (10 mi) se añadió NaOH (20 M, 0,5 mi), CS2 (1 mi), NaOH (20 M, 0,5 mi) y yodometano (1 mi) lentamente durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y 10 mi agua se añadió a la mezcla de reacción, que se enturbió. La mezcla se extrajo con EtOAc (100ml x 3) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice Biotage (acetato de etilo-hexano 10-30%) obteniendo [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] pirazin-2 - ilcarbonimidoditioato de dimetilo como un sólido amarillo (720 mg, 3 mmol, 60%) . RIVLN de H (500 MHz , CDC13) d ppm 9,2 (2, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 2,67 (s, 6H) . MS (LCMS) [M+H] = 239,92. [M+Na] = 261,89; T. R. = 1,55 min.
Etapa C: (R) -N- ([1,2, 4] Triazol [1, 5-a]pirazin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Una mezcla de [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] pirazin-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo (120 mg, 0,50 mmol), diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (120 mg, 0,76 mmol) y carbonato de cesio (492 mg, 1,5 mmol) en DMF (5 mi) se calentó a 70 °C durante 6 horas. La mezcla se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice Biotage (acetato de etilo al 100%, luego metanol al 10-35% : hidróxido amónico 9 : 1-cloroformo) obteniendo el producto deseado, (R) -N- ( [1,2,4] triazol [l,5-a]pirazin-2-il) -4H-1' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (85mg, 26,7%) como un sólido blanco. RM de XH (500 MHz, MeOD) d ppm 9,0 (m, 1H) , 8,71-8,70 (m, 1H) , 8,15-8,10 (m, 1H) , 4,15-4,0 (d, 1H) , 3,85-3,8 (d, 1H) , 3,6-3,5 (d, 1H) , 3,4-3,3 (d, 1H) , -3,0 (m, 4H) , 2,4-2,2 (m, 2H) , 2,0-1,8 (m, 3H) .
(LCMS) [M+H] = 300,06; T. R. = 0,2 min.
Ejemplo 271 (R) -N- (Tiazolo [5, 4 -b]piridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol 5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: Dimetilo tiazolo [5 , 4 -b]piridin-2 - ilcarbonimidoditioato A una suspensión de tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -amina (300 mg, 1,98 mmol) en DMF (2 mi) se añadió hidróxido sódico 20, 0M (200 µ?, 4,0 mmol) . La mezcla se dejó agitar 10 min a temperatura ambiente momento en el que se añadió disulfuro de carbono (300 µ?, 4,96 mmol) y la mezcla marrón rojizo resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió una porción adicional de hidróxido sódico 20, 0M (200 µ?, 4,0 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo durante 10 minutos. Finalmente se añadió yodometano (300 µ? , 4,76 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 5 minutos, momento en el que se había formado un precipitado amarillo voluminoso. La mezcla se vertió en agua y los sólidos se recogieron por filtración proporcionando tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - ilcarbonimidoditioato de dimetilo (190 mg, 38% de rendimiento) como un sólido amarillo de pureza suficiente para usar sin purificación posterior. RM de ½ (500 MHz , CDC13) d ppm 8,47 (d, J=4,58 Hz, 1 H) 8,11 (dd, .7=8,24, 1,53 Hz , 1 H) 7,37 (dd, .7=8,24, 4, 88 Hz, 1 H) 2, 66 (s, 6 H) .
Etapa B: (R) -N- (Tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Una mezcla de tiazolo [5 , 4 -b] piridin-2 -ilcarbonimidoditioato de dimetilo (90 mg, 0,35 mmol) , diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (97mg, 0,42 mmol) y carbonato de cesio (230 mg, 0,71 mmol) en DMF (1 mi) se calentó hasta 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con cloroformo (4x) . Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2-40 % de metanol : hidróxido amónico 9 : 1-cloroformo) . Las fracciones de producto se reunieron y concentraron al vacío proporcionando (R) -N- (tiazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il) -4H-11 -azaspiro [oxazol- 5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (84 mg, 76% de rendimiento). RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 9,30 (s ancho, 1 H) 8,37 (dd, J=4,77, 1,51 Hz, 1 H) 7,82 (dd, J=8,03, 1,51 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J=8,03, 4,77 Hz , 1 H) 4,05 (d, J=9,54 Hz , 1 H) 3,70 (d, J=9,54 Hz, 1 H) 3,42 (dd, J=15,06, 1,76 Hz, 1 H) 2,75 - 3,07 (m, 5 H) 2,14 - 2,26 (m, 2 H) 1,71 - 1,84 (m, J=13,99, 9,79, 4,17, 4,17 Hz, 1 H) 1,48 - 1,68 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,64; [M+H] + = 316,15.
Ejemplo 272 (R) -N- (Tiazolo [5, 4-b]pirazin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol- 5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Se suspendió (R) -N- (6 -bromotiazolo [5 , 4 -b] pirazin-2 - il ) - 4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (44 mg, 0,111 mmol) en MeOH (50 mi) y se añadió HC1 3N hasta que se habían disuelto todos los sólidos (~10ml) . El matraz de reacción se cubrió con nitrógeno y luego se añadió paladio al 10% sobre carbón (35 mg) y se equipó el matraz con un balón de hidrógeno. Se dejó reaccionar la mezcla durante la noche, momento en el que la TLC mostró consumo del material de partida. El matraz cubrió con nitrógeno, se filtró a través de celite y se lavó con metanol . Los filtrados reunidos se concentraron hasta -90% para eliminar la mayor parte del metanol y se basificó la solución mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa básica se extrajo con cloroformo (4x) . Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2-40 % [metanol : hidróxido amónico 9:1]-cloroformo) . Las fracciones de producto se reunieron y concentraron al vacío proporcionando (R) -N- ( t iazolo [ 5 , 4 -b]pirazin-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol - 5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (24 mg, 0,075 mmol , 67,5 % de rendimiento) . RMN de U (400 MHz , CDC13) d ppm 9,50 (s ancho, 1 H) 8,41 (d, J"=2,76 Hz, 1 H) 8,27 (d, J"=2,76 Hz, 1 H) 4,06 (d, J"=9,79 Hz, 1 H) 3,72 (d, J=9,79 Hz , 1 H) 3,43 (dd, J=15,06, 1,76 Hz, 1 H) 2,74 - 3,09 (m, 5 H) 2,12 - 2,25 (m, 2 H) 1,71 - 1,86 (m, 1 H) 1,49 - 1,67 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,75; [M+H] + = 317,13.
Ejemplo 273 (R) -N- (7-Metoxi-5-metiltiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol -5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 7-Cloro-S-metiltiazolo [5, 4-d]pirimidin-2 - ilcarbamato de etilo A una mezcla de 4 , 6-dicloro-2-metilpirimidin-5-amina (1 g, 5,62 mmol) y de carbonisotiocianatidato de 0-etilo (0,66 mi, 5,62 mmol) se añadió tolueno (2 mi) hasta humedecer los sólidos totalmente. La mezcla se colocó en un baño de aceite a 100 °C durante 1,5 horas, momento en el que se había detenido dando una masa sólida. Los sólidos se enfriaron hasta temperatura ambiente y se trituraron con éter, luego los sólidos resultantes se recogieron por filtración dando 7-cloro-5 -metiltiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-2 - ilcarbamato de etilo (1,08 g, 3,96 mmol, 70,5 % de rendimiento). RMN de XH (400 MHz, DMSO-dg) d.??p? 12,70 (s ancho, 1 H) 4,30 (c, J=7,19 Hz, 2 H) 2,69 (s, 3 H) 1,30 (t, J=7,15 Hz, 3 H) .
Etapa B: 7-Metoxi-5-metiltiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-amina Se suspendió 7-cloro-5-metiltiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-ilcarbamato de etilo (300 mg, 1,100 mmol) en una solución al 25% p/p de metóxido sódico en metanol (5 mi, 23,14 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (4x) . Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío proporcionando 7-metoxi-5-metiltiazolo [5, 4-d] pirimidin-2 -amina (12.0 mg, 0,612 mmol , 55,6 % de rendimiento). RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,71 (s, 2 H) 3,98 (s, 3 H) 2,52 (s, 3 H) , Etapa C: 7-Metoxi-5-metiltiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo A una suspensión de 7-metoxi-5-metiltiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2 -amina (100 mg, 0,51 mmol) en DMF (0,5 mi) se añadió hidróxido sódico 16, 0M (75 µ? , 1,2 mmol). La mezcla se dejó agitar 10 min a temperatura ambiente momento en el que se añadió disulfuro de carbono (80 µ? , 1,27 mmol) y la mezcla marrón rojizo resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió una porción adicional de hidróxido sódico 16, 0M (75 µ? , 1,2 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo durante 10 minutos. Finalmente se añadió yodómetaño (80 µ? , 1,29 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 5 minutos, momento en el que se había formado un precipitado amarillo voluminoso. La mezcla se vertió en agua y los sólidos se recogieron por filtración proporcionando un sólido amarillo bruto que se purificó posteriormente por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 2-20%-cloroformo) . Las fracciones de producto se reunieron y concentraron al vacío proporcionando 7-metoxi-5-metiltiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo (90 mg, 59% de rendimiento) como un sólido amarillo. RM de XH (400 Hz, CDC13) d ppm 4,17 (s, 3 H) 2,71 (s, 3 H) 2,64 (s, 6 H) .
Etapa D: (R) -N- ( 7-Metoxi- 5-metiltiazolo [5, 4 -d]pirimidin-2 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Se calentó una mezcla de 7-metoxi-5-metiltiazolo [5, 4-d] irimidin-2 - ilcarbonimidoditioato de dimetilo (56 mg, 0,19 mmol) , diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (51mg, 0,22 mmol) y carbonato de cesio (175 mg, 0,54 mmol) en DMF (0,5 mi) hasta 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con cloroformo (4x) . Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2-40 % [metanol : hidróxido amónico 9:1] -cloroformo) . Las fracciones de producto se reunieron y concentraron al vacío proporcionando (R) -N- (7- metoxi-5-metiltiazolo [5, 4-d] irimidin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (34 mg, 50% de rendimiento). RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 9,10 (s ancho, 1 H) 4,14 (s, 3 H) 4,03 (d, J=9,54 Hz, 1 H) 3,68 (d, J=9,54 Hz, 1 H) 3,39 (dd, J=14,93, 1,63 Hz , 1 H) 2,74 - 3,07 (m, 5 H) 2,68 (s, 3 H) 2,04 - 2,28 (m, 2 H) 1,70 - 1,86 (m, 1 H) 1,44 - 1,67 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,10; [M+H] + = 361,32.
Ejemplo 274 (R) -N- (7 -Metoxitiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: 7-Metoxi-5-metiltiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo A una suspensión de 7 -metoxitiazolo [5 , 4 -d] pirimidin-2 -amina (300 mg, 1,67 mmol) en DMF (1,5 mi) se añadió hidróxido sódico 16, 0M (210 µ?, 3,4 mmol). La mezcla se dejó agitar 10 min a temperatura ambiente momento en el que se añadió disulfuro de carbono (250 µ? , 4,15 mmol) y la mezcla marrón rojizo resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió una porción adicional de hidróxido sódico 16, 0M (210 µ? , 3,4 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo durante 10 minutos. Finalmente se añadió yodometano (250 µ?, 4,00 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 10 minutos, momento en el que se había formado un precipitado amarillo voluminoso. La mezcla se vertió en agua y los sólidos se recogieron por filtración proporcionando 7-metoxi-5-metiltiazolo[5,4-d]pirimidin-2-i 1 carbonimidodi t i oato de dimetilo (324 mg , 69% de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 8,60 (s, 1 H) 4,20 (s, 3 H) 2,65 (s, 6 H) .
Etapa B: (R) -N- (7 -Metoxitiazolo [5 , 4 - d] pirimidin- 2 -il) - 4H- 1 ' - azaspíro [oxazol -5,3 ' - biciclo [2.2.2 ] octan] -2 - amina Se calentó una mezcla de 7 -metoxi t i azolo [ 5 , 4 -d] pirimidin- 2 - ilcarbonimidodit ioato de dimetilo (150 mg, 0,52 mmol), diclorhidrato de (S)-3- ( aminomet i 1 ) quinucl idin- 3 - ol (132mg, 0,58 mmol) y carbonato de cesio (427 mg, 1,31 mmol) en DMF (3 mi) hasta 100 °C durante 2 horas. La .mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura, ambiente, se vertió en agua y se extrajo con cloroformo (4x) . Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2-40 % [me t anol : hidróxido amónico 9:1] -cloroformo) . Las fracciones de producto se reunieron y concentraron al vacío proporcionando (R)-N-(7-metoxi t iazolo [5,4-d]pirimidin-2-il) -4H-1' -azaspiro [oxazol-5, 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (95 mg, 51% de rendimiento) . RMN de H (400 MHz, CDC13) d ppm 9,12 (s ancho, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 4,16 (s, 3 H) 4,05 (d, J=9,54 Hz, 1 H) 3,70 (d, J"=9,54 Hz , 1 H) 3,40 (dd, J"=14,93, 1,88 Hz , 1 H) 2,70 - 3,07 (m, 5 H) 2,08 - 2,27 (m, 2 H) 1,68 - 1,85 (m, 1 H) 1,48 - 1,66 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,90; [M+H] + = 347,34.
EJEMPLO 275 (R) -2- (4H-1 ' -Azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2- ilamino) tlazol -5 -carbonitrilo (R) -2- (4H-1 ' -Azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] - 2-ilamino) tiazol-5-carbonitrilo se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 274, partiendo de 2-amino-5 -cianotiazol . RMN de XH (500 MHz , DMS0-D6) d ppm 9,05 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 3,86 (d, J= 10 , 38 Hz, 1 H) , 3,61 (d, J= 10 , 38 Hz, 1 H) , 3,01 - 3,10 (m, 2 H) , 2,83 (t, J=7,63 Hz, 2 H), 2,62 - 2,71 (m, 2 H), 2,09 (s, 1 H) , 1,90 - 1,97 (m, 2 H) , 1,54 - 1,62 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,52; [M+H]+ = 290,0.
EJEMPLO 276 (R) -N- ( 7 -Bromopirrolo [1 , 2-f] [l,2,4]triazin-4-il)-4H- 1 ' - azaspiro [oxazol -5,3 ' -bicicio [2.2.2] octan] - 2 - amina Se sintetizó (R) -N- (7-bromopirrolo [1 , 2 -f] [l,2,4]triazin-4-il) -4H-11 - azaspiro [oxazol-5, 31 -bi c i c lo [ 2.2.2 ] oc t an] - 2 - amina por el procedimiento del Ejemplo 274 partiendo de 7 -bromopirrolo [1 , 2 -f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 - amina . RMN de XH (400 MHz, MeOD) d ppm 8,13 (1 H, s) , 7,04 (1 H, d, J=4,53 Hz) , 6,77 (1 H, d, J=4,53 Hz) , 4,09 (1 H, d, J= 10 , 32 Hz) , 3,79 (1 H, d, J=10,58 Hz), 3,24 (1 H, d) , 3,12 (1 H, d) , 2,70 - 3,00 (4 H, m) , 2,06 - 2,25 (2 H, m) , 1,52 - 1,86 (3 H, m) MS (LC/MS) T. R. = 1,62; [M+H]+ = 377,2.
EJEMPLO 277' (R) -N- (1, 6-Naftiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Se sintetizó (R) -N- (1, 6-Naftiridin-2-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina por el procedimiento del Ejemplo 274 partiendo de 1 , 6 -naftiridin-2 -amina. RM de XH (400 MHz , MeOD) d ppm 8,99 (1 H, s) , 8,48 (1 H, d, ,7=6,04 Hz) , 8,20 (1 H, d, J=8,56 Hz) , 7,77 (1 H, d, ,7=6,04 Hz) , 7,12 (1 H, d, ,7=8,81 Hz) , 4,12 (1 H, d, ,7=10,32 Hz) , 3,82 (1 H, d, ,7=10,32 Hz) , 3,36 (1 H, d) , 3,21 (1 H, d) , 2,79 - 3,09 (4 H, m) , 2,08 - 2,30 (2 H, m) , 1,56 - 1,95 (3 H, m) . (LC/MS) T. R. = 0,38; [M+H] + = 310,3.
EJEMPLO 278 (R) -N- (Quinazolin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Se sintetizó (R) -N- (Quinazolin-2-il) -4H-1 azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina procedimiento del Ejemplo 274 partiendo de 2-aminoquinazolina. RMN de H (400 MHz, MeOD) d ppm 9,27 (1 H, s) , 7,72 - 7,99 (3 H, m) , 7,47 (1 H, dd, J=7,55, 3,78 Hz) , 4,07 (1 H, d, .7=10,07 Hz) , 3,76 (1 H, d, J=10,07 Hz), 3,26 (1 H, s ancho), 3,13 (1 H, d) , 2,70 - 3,03 (4 H, m) , 2,17 (2 H, s ancho), 1,50 - 1,88 (3 H, m) . (LC/MS) T. . = 1,11; [M+H] + = 310,3.
EJEMPLO 279 (R) -N- (6, 8-Dicloroisoquinolin-3 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol - 5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (2, 4 -Diclorobencil) -2, 2-dietoxiacetimidamida Se añadió (2 , 4 -diclorofenil ) metanamina (2 g, 11,4 mmol) a una solución de 2 , 2 -dietoxiacetimidato de metilo (2,04 g, 12,6 mmol) en metanol (10 mi) . La mezcla se calentó a 70°C durante 1 h. La mezcla se purificó por cromatografía (Biotage: 100% acetato de etilo). Las fracciones deseadas se concentraron proporcionando N- (2 , 4-diclorobencil) -2 , 2-dietoxiacetimidamida (2,8 g, 9,2 mmol, 72,7 % de rendimiento) como un aceite viscoso incoloro. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 7,27 - 7,70 (m, 3 H) , 4,77 (s, 1 H) , 4,14 - 4,35 (m, 2 H) , 3,45 - 3,68 (m, 4 H) , 1,09 - 1,29 (m, 6 H) . LC/ S RT=2,03; [M+H]+ = 304,9.
Etapa B: 6, 8-Dicloroisoquinolin-3-amina A ácido sulfúrico (4 mi, 75 mmol) se añadió N-(2,4-diclorobencil ) - 2 , 2 -dietoxiacet imidamida (2 g, 6,6 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 40°C durante 18 horas. TLC y LC/MS indicaron la presencia de producto. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivo con NaOH acuoso (-15 M) hasta que la mezcla de reacción tenía ~pH 7. El producto bruto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) y los orgánicos se secaron con MgS04 , se filtraron y concentraron al vacío proporcionando el producto. El producto bruto se purificó por cromatografía (Biotage : 10 - 80 % acetato de etilo/ hexanos) proporcionando 5 , 7 -dicloroi soquinol in- 1 - amina (0,32 g, 1,50 mmol, 22,9 % de rendimiento) como un polvo amarillo oscuro. RMN de 1K (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,99 (s, 1 H) , 7,64 - 7,73 (m, 1 H) , 7,30 (d, J"=2,01 Hz, 1 H) , 6,61 (s, 1 H) , 6,43 (s, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,40; [M+H] + = 213,1.
Etapa C: 6, 8-Dicloro-3-isotiocianatoisoquinolina A 6 , 8-dicloroisoquinolin-3 -amina (0,27 g, 1,28 mmol) en diclorbmetano (20 mi) se añadió 1 , 11 -1iocarbonildipiridin-2(lH)-ona (0,30 g, 1,29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se sometió a cromatografía (Biotage : acetato de etilo al 10-100%/hexanos) proporcionando 6,8-dicloro-3-isotiocianatoisoquinolina (0,2 g, 0,78 mmol, 61,9 % de rendimiento) como un polvo. RM de XH (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 9,42 (s, 1 H) , 8,16 (d, J=l,83 Hz, 1 H) , 8,02 (d, J=2,14 Hz, 1 H) , 7,92 (s, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 3,63; [M+H] + = 255, 0.
Etapa D: (R) -N- (6, 8-Dicloroisoquinolin-3 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A 6 , 8-dicloro-3-isotiocianatoisoquinolina (0,17 g, 0,67 mmol) en DMF (10 mi) se añadió carbonato de cesio (0,543 g, 1,67 mmol) y diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin- 3-ol (0,15 g, 0,67 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 70°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto se, trató con ?,?'-diisopropilcarbodiimida (0,31 mi, 2,0 mmol). La reacción se calentó hasta 90°C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13, 14% de MeOH, 1% de NH4OH) . El producto se suspendió en una pequeña cantidad de acetato de etilo, que dio lugar a la formación de un precipitado. Este se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo, y se secó en un homo de vacío proporcionando (R)-N-(6,8-dicloroisoquinolin-3-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo[2.2.2]octan] -2-amina (0,094 g, 0,24 mmol, 36,6 % de rendimiento) como un polvo blanco. RM de ¾ (400 Hz, OMSO-D6) d ppm 9,23 (s, 1 H), 8,71 - 8,83 (m, 1 H) , 7,90 - 8,00 (m, 1 H) , 7,57 - 7,67 (m, 1 H) , 7,13 - 7,24 (m, 1 H) , 3,79 - 3,90 (m, 1 H) , 3,53 - 3,64 (m, 1 H) , 2,93 - 3,04 (m, 2 H) , 2,72 - 2,82 (m, 2 H) , 2,61 - 2,70 (m, 2 H) , 1,99 (s, 1 H), 1,90 (s, 1 H) , 1,59 (d, J=4,78 Hz, 2 H) , 1,40 - 1,50 (m, 1 H). MS (LC/MS) T. R. = 1,68; [M+H] + = 377,1.
EJEMPLO 2.80 (R) -N- (6, 7-Dicloroisoqu.inolin-3-il) -4H-1 ' -azaspiro [axazol-5, 3 ' - biciclo[2.2.2]octan] -2-amina.
Etapa A: N- (3,4-Diclorobencil) -2,2- ietoxiacetinddamida Se añadió (3, 4-diclorofenil)metanamina (2 g, 11,4 mmol) a una solución de 2,2-dietoxiacetimidato de metilo (2,04 g, 12,6 mmol) en metanol (10 mi) . La mezcla se calentó a 70°C durante 1 h. La mezcla se purificó por cromatografía (Biotage: acetato de etilo al 100%) . Las fracciones deseadas se concentraron proporcionando N-(3,4-diclorobencil) -2,2-dietoxiacetimidamida (2,8 g, 9,2 mmol, 72,7 % de rendimiento) como un aceite viscoso incoloro. RMN de XH (500 Hz, CDC13) d ppm 7,45 (m, 1 H) , 7,40 (m, 1 H) , 7,19 (dd, J=8,09, 1,98 Hz, 1 H) , 4,94 (s, 1 H) , 4,43 (s, 2 H) , 3,47 - 3,77 (m, 4 H) , 1,41 - 1,79 (m, 6 H) . LC/MS RT=2,15; [M+H]+ = 305,1.
Etapa B: 6, 7-Dicloroisoquinolin-3-amina y 5, 6-dicloroisoquinolin-3-amina A ácido sulfúrico (4 mi, 75 mmol) se añadió N-(3,4-diclorobencil) -2 , 2 -dietoxiacetimidamida (2 g, 6,6 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 40 °C durante 49 horas. TLC y LC/MS indicaron la presencia de producto. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivo con NaOH acuoso (-15 M) hasta que la mezcla de reacción tenía ~pH 7. El producto bruto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) y los orgánicos se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío proporcionando el producto. El producto bruto se purificó por cromatografía (Biotage: acetato de etilo al 100% hasta [acetato de etilo/MeOH 90/10%] ) proporcionando aproximadamente una mezcla 1:1 de regioisómeros 6 , 7-dicloroisoquinolin-l-amina y 5,6-dicloroisoquinolin-3 -amina (1,2 g, 5,64 mmol, 86,0 % de rendimiento) como un polvo amarillo oscuro. Se continuó con los regioisómeros sin separación. RMN de 1H : RM de 1H (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,90 (s, 1 H) , 8,83 (s, 1 H) , 8,12 (s, 1 H) , 7,89 (s, 1 H) , 7,84 (d, J=8,54 Hz, 1 H) , 7,28 (d, J"=8,85 Hz, 1 H) , 6,83 (s, 1 H) , 6,58 (s, 1 H) , 6,48 (s, 2 H) , 6,25 (s, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,59; [M+H] + = 213,0.
Etapa C: 6, 7-Dicloro-3-isotiocianatoisoquinolina y 5, 6-dicloro-3 -isotiocianatoisoquinolina A 6 , 7-dicloroisoquinolin-3 -amina y 5,6-dicloroisoquinolin-3 -amina (0,410 g, 1,924 mmol) en diclorometano (20 mi) se añadió 1 , 11 -tiocarbonildipiridin-2(lH)-ona (0,469 g, 2,021 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se sometió a cromatografía (Biotage: acetato de etilo al 10-100%/hexanos) proporcionando los regioisómeros separados, 6, 7-dicloro-3-isotiocianatoisoquinolina (0,2 g, 0,784 mmol, 40,7 % de rendimiento) y 5 , 6-dicloro-3-isotiocianatoisoquinolina (0,23 g, 0,902 mmol, 46,8 % de rendimiento) como sólidos amarillos. 5 , 6-dicloro-3-isotiocianatoisoquinolina : RMN de 1H (500 MHz, CDC13) d ppm 9,10 (s, 1 H) , 7,87 (d, J=8,85 Hz, 1 H) , 7,82 (s, 1 H) , 7,66 (d, J=8,55 Hz, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 3,63; [M+H] + = 255,0. 6 , 7-dicloro-3-isotiocianatoisoquinolina : RMN de XH (500 MHz, CDC13) d ppm 9,04 (s, 1 H) , 8,11 (s, 1 H) , 7,94 (s, 1 H) , 7,37 (s, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 3,42; [M+H] + = 255, 0.
Etapa C: (R) -N- (6, 7 -Dicloroisoquinolin-3 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina A 6 , 7 -dicloro- 3 - isot ioc i anatoi soquinol ina (0,13 g," 0,510 mmol) en DMF (10 mi) se añadió carbonato de cesio (0,42 g, 1,27 mmol) y diclorhidrato de (S)-3-( aminomet i 1 ) quinucl idin- 3 - ol (0,118 g, 0,515 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 70°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La urea bruta se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13( 14% de MeOH, 1% de NH40H) . El producto se trató entonces con DMF (10 mi) y ?,?'-di i sopropi 1 carbodi imi da (0,238 mi, 1,529 mmol) . La reacción se calentó hasta 90°C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró proporcionando el producto bruto, que se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13, 14% de MeOH, 1% de NH40H) proporcionando (R) -N- (6,7-di el oro i soquinol in-3-il) -4H-1' -azaspiro [oxazol - 5 , 31 -bici cío [2.2.2 ] oc t an] - 2 - amina (0,12 g, 0,312 mmol, 61,2 % de rendimiento) . RMN de ?? (500 MHz , CDC13) d ppm 9,03 (s, 1 H) , 8,87 (s, 1 H) , 7,96 (s, 1 H) , 7,83 (s, 1 H) , 7,24 (s, 1 H) , 3,88 - 4,06 (m, 1 H) , 3,60 -3,74 (m, 1 H) , 3,42 (d, J=14,65 Hz, 1 H) , 2,82 - 3,15 (m, 5 H) , 2,23 - 2,34 (m, 1 H) , 2,18 (s, 1 H) , 1,72 -1,87 (m, 1 H) , 1,48 - 1,70 (m, 2 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,63; [M+H]+ = 377,1.
EJEMPLO 281 (R) -N- (5, 6 -Dicloroisoquinolin-3 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol - 5, 3 ' -bicicle*t*2 2-.-2] octan] -2 -amina A 5, 6-dicloro-3-isotiocianatoisoquinolina (0,11 g, 0,431 mmol) en DMF (10 mi) se añadió carbonato de cesio (0,351 g, 1,078 mmol) y diclorhidrato de (S) -3- (aminometil)quinuclidin-3-ol (0,100 g, 0,435 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 70°C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La urea bruta se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHCl3f 14% de MeOH, 1% de NH4OH) . El producto se trató entonces con DMF (10 mi) y ?,?' -diisopropilcarbodiimida (0,202 mi, 1,293 mmol). La reacción se calentó hasta 90°C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHCI3, 14% de MeOH, 1% de N¾0H) proporcionando (R)-N-(5,6- dicloroisoquinolin-3-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 31 - biciclo[2.2.2]octan] -2-amina (0,084 g, 0,218 mmol, 50,6 % de rendimiento) como un polvo amarillo. RMN de ¾ (500 MHz, CDC13) d ppm 9,09 (s, 1 H) , 8,93 (s, 1 H) , 7,63 - 7,82 (m, 2 H) , 7,40 (d, J=8,55 Hz, 1 H) , 3,99 (d, J=9,16 Hz, 1 H) , 3,78 (d, ,7=8,85 Hz, 1 H) , 3,51 (d, J=14,65 Hz, 1 H) , 3,30 (d, J=14,65 Hz, 1 H) , 2,90 - 3,23 (m, 4 H) , 2,33 - 2,48 (m, 1 H), 2,29 (s, 1 H) , 1,83 - 1,94 (m, 1 H) , 1,62 - 1,83 (m, J=42,12 Hz, 2 H) . S (LC/MS) T. R. = 1,57; [ +H] + = 377,1.
EJEMPLO 282 (R) -N- (3,4-Dicloropiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2]octan] -2-amina Se preparó (R) -N- (3, 4-dicloropiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5,3' -biciclo [2.2.2]octan] -2-amina por el procedimiento del Ejemplo 267, partiendo de 2-amino-3,4-dicloropiridina. RMN de ¾ (500 MHz, L¡MSO-D6) d ppm 9,10 (s, 1 H) , 8,08 (d, J"=5,49 Hz, 1 H) , 7,13 (d, J=5,49 Hz, 1 H) , 3,86 (d, J"=9,77 Hz, 1 H) , 3,60 (d, .7=9,77 Hz, 1 H) , 2,96 - 3,05 (m, 2 H) , 2,77 (t, J=7,63 Hz, 2 H) , 2,66 (t, J=7,78 Hz, 2 H) , 1,97 - 2,05 (m, 1 H), 1,86 - 1,94 (m, 1 H) , 1,54 - 1,63 (m, 2 H) , 1,43 - 1,51 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,78; [M+H] + = 327,0.
EJEMPLO 283 (R) -N- (3-Cloropiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Se preparó (R) -N- (3-Cloropiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina por el procedimiento del Ejemplo 267, partiendo de 2-amino-3-cloropiridina. RM de XH (500 MHz , DMSO-D6) d ppm 9,06 (s, 1 H) , 8,14 - 8,19 (m, 1 H) , 7,74 - 7,79 (m, J=7,78, 1,83, 1,83, 1,68 Hz, 1 H) , 6,86 - 6,91 (m, 1 H) , 3,81 - 3,89 (m, 1 H) , 3,55 - 3,63 (m, 1 H) , 2,96 - 3,04 (m, 2 H) , 2,78 (t, -7=7,63 Hz, 2 H) , 2,67 (t, J=7,63 Hz, 2 H) , 1,96 - 2,02 (m, 1 H) , 1,86 - 1,92 (m, J=5,65, 3,20 Hz, 1 H) , 1,54 - 1,63 (m, J=6,87, 3,66, 3,51 Hz, 2 H) , 1,42 - 1,49 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,26; [M+H]+ = 293,0.
EJEMPLO 284 (R) -N- (5-Cloro-3 -fluoropiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol- 5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Se preparó (R) -N- (5-Cloro-3-fluoropiridin-2 - il ) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol- 5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina por el procedimiento del Ejemplo 267, partiendo de 2-amino-3-fluoro-5-cloropiridina. RMN de XH (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,81 (s, 1 H) , 8,05 (s, 1 H) , 7,79 (d, J=10,07 Hz , 1 H) , 3,83 (d, J=9,46 Hz, 1 H) , 3,58 (d, J=9,46 Hz , 1 H) , 2,99 (s, 2 H) , 2,71 -2,80 (m, 2 H) , 2,61 - 2,70 (m, 2 H) , 2,00 (s, 1 H) , 1,83 - 1,92 (m, 1 H) , 1,53 - 1,62 (m, 2 H) , 1,41 - 1,50 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,52; [M+] + = 311,0.
EJEMPLO 285 (R) -N- (6-Cloropiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Se preparó (R) -N- (6-Cloropiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina por el procedimiento del Ejemplo 267, partiendo de 2-amino-6-cloropiridina. RMN de XH (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,33 - 8,42 (m, 1 H) , 7,60 - 7,68 (m, 1 H) , 6,94 (d, J=7,02 Hz, 1 H) , 6,72 - 6,81 (m, 1 H) , 3,86 (d, J=9,46 Hz, 1 H) , 3,57 (d, .7=10,07 Hz, 1 H) , 2,97 (s, 2 H) , 2,69 - 2,78 (m, 2 H) , 2,63 -2,68 (m, J=7,63, 7,63 Hz, 2 H) , 1,95 - 2,03 (m, 1 H) , 1,83 -1,92 (m, 1 H) , 1,53 - 1,62 (m, 2 H) , 1,41 - 1,49 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,43; [M+H] + = 293,0.
EJEMPLO 286 (R) -N- (4 , 6-Dicloropiridin-2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Se preparó (R) -N- (4,6 -Dicloropiridin-2 - il ) -4H- 11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina por el procedimiento del Ejemplo 267, partiendo de 2-amino-4,6-dicloropiridina. RM de ? (500 MHz , DMSO-D6) d ppm 8,43 (s, 1 H) , 7,13 (s, 1 H) , 6,84 (s, 1 H) , 3,86 (d, J=9,77 Hz , 1 H) , 3,59 (d, J-=10,07 Hz, 1 H) , 2,98 (s, 2 H) , 2,58 - 2,86 (m, 4 H) , 1,94 - 2,13 (m, 1 H) , 1,78 - 1,95 (m, 1 H) , 1,36 - 1,65 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,87; [M+H] + = 327,0.
EJEMPLO 287 (R) -N- (2-Metoxi-3-4 ' -bipiridin-2 ' -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol - 5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (2, 4-Diclorobencil) -2, 2-dietoxiacetimidamida A 4-bromopiridin-2-amina (0,5 g, 2,8 mmol) , ácido 2-metoxipiridin-3-ilborónico (0,52 g, 3,4 mmol) en DMF (25 mi) se añadió carbonato sódico 1N (10 mi, 2,3 mmol), seguido por complejo de dicloruro de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio(II) diclorometano (0,21 g, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 85 °C y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) , se secó con MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía (Biotage: 100 a 90/10% acetato de etilo-acetato de etilo/metanol ) proporcionando 2 -metoxi -3 , 41 -bipiridin-21 -amina (0,53 g, 2,63 mmol, 93 % de rendimiento) como un polvo marrón. El producto se llevó directamente a la etapa siguiente .
Etapa B: 2 ' -Isotiocianato-2-metoxi-3 , 4 ' -bipiridina A 2-metoxi-3 , 4 ' -bipiridin-21 -amina (0,53 g, 2,63 mmol) en diclorometano (20 mi) se añadió 1 , 11 -tiocarbonildipiridin-2(lH)-ona (0,62 g, 2,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se sometió (Biotage: acetato de etilo al 10-100%/hexanos) proporcionando 2 ' -isotiocianato-2-metoxi-3 , 41 -bipiridina (0,46 g, 1,9 mmol, 71,8 % de rendimiento). RM de H (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8,67 (d, J=2,44 Hz , 1 H) , 8,26 (dd, J=4,88, 1,53 Hz, 1 H) , 8,15 (dd, J"=8,24, 2,44 Hz, 1 H) , 7,89 (dd, J=7,32, 1,53 Hz, 1 H) , 7,48 (d, J=8,24 Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J=7,32, 4,88 Hz, 1 H) , 3,91 (s, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,87; [M+H] + = 244,9.
Etapa D: (R) -N- (2-Metoxi-3-4 ' -bipiridin-2 ' -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A 21 -isotiocianato-2-metoxi-3 , 41 -bipiridina (0,09 g, 0,37 mmol) en DMF (20 mi) se añadió Et3N (0,11 mi, 0,81 mmol) y diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3 -ol (0,09 g, 0,37 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La urea bruta se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13, 14% de MeOH, 1% de NH4OH) proporcionando la urea intermedia pura. El producto se trató entonces con DMF (20 mi) y ?,?'-diisopropilcarbodiimida (0,17 mi, 1,1 mmol). La reacción se calentó hasta 90 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía (Biotage: 85% de CHC13, 14% de MeOH, 1% de NH40H) y se reunieron las fracciones que contenían producto. LC/MS y RMN de ""? indicaron que puede haber algunas impurezas presentes. El producto impuro se sometió a HPLC de fase inversa proporcionando (R) -N- (2-metoxi-3 , 41 -bipiridin-21 -il) - 4H- 11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2..2.2] octan] -2 -amina (0,02 g, 0,05 mmol , 14,05 % de rendimiento) como un polvo blanco. RMN de XH (500 MHz, DMS0-D6) d ppm 9,07 (s, 1 H) , 8,43 (s, 1 H) , 8,17 (dd, J=4,73, 1,68 Hz , 1 H) , 7,79 (d, J=7,32 Hz , 2 H) , 7,10 (dd, J=7,32, 4,88 Hz, 1 H) , 6,79 - 6,92 (m, 1 H) , 3,76 - 3,97 (m, 4 H) , 3,51 - 3,66 (m, 1 H) , 2,92 - 3,09 (m, 2 H) , 2,59 - 2,82 (m, 4 H) , 1,85 - 2,03 (m, 2 H) , 1,53 - 1,71 (m, 2 H) , 1,35 - 1,49 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,05; [M+H]+ = 366,1.
EJEMPLO 288 (R) -N- (Benzo [d] oxazol -2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Se cargó un matraz de fondo redondo secado en horno con di (IH-imidazol-l-il) metanimina (500 mg, 3,10 mmol), 2-aminofenol (188 mg, 1,724 mmol) y THF anhidro (20ml) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se llevó a reflujo en N2 durante 2 hr dando conversión completa en base a LC/MS. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó en un Biotage Flash Collector, eluyendo con EtOAc al 30-80%/Hexano (1200 mi) proporcionando el producto esperado, benzo [d] oxazol-2 -amina (200 mg, 1,5 mmol , 87 % de rendimiento), como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 6,20 (s ancho, 2 H) 7,02 - 7,11 (m, 1 H) 7,17 -7,22 (m, 1 H) 7,29 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=7,03 Hz, 1 H ) . MS (LC/MS) T. R. = 1,05; [M+H] + = 134,96.
Etapa B: Benzo [d] oxazol-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo A una solución incolora de benzo [d] oxazol-2-amina (200 mg, 1,491 mmol) en DMF (10ml) se añadió hidróxido sódico (20N, 149 µ?, 2,98 mmol), dando una suspensión verde. La mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se añadió disulfuro de carbono (225 µ?, 3,73 mmol) dando una solución marrón oscuro. La reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, seguido por la adición de hidróxido sódico (20N, 149 µ? , 2,98 mmol) y se agitó durante otros 10 minutos. Se añadió entonces yodometano (224 µ? , 3,58 mmol) gota a gota. Después de 12 minutos precipitó un sólido verde. La reacción se agitó durante otras 2 horas. El sólido se recogió por filtración, se lavó con DMF (2xlml) , H20 (2xlml) , se secó al vacío de la instalación durante 30 min y se volvió a secar en un horno al vacío durante la noche proporcionando el producto esperado, benzo [d] oxazol-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo (258,5 mg, 1,085 mmol, 72,7 % de rendimiento), como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz , CDC13) d ppm 2,70 (s, 6 H) 7,24 - 7,34 (m, 2 H) 7,45 - 7,50 (m, 1 H) 7,66 -7,74 (m, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,76, [M+H] + = 238,96.
Etapa C:¦ (R) -N- (Benzo [d] oxazol -2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5,3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Se cargó un vial de 10 mi con sal (S)-3- (aminometil) quinuclidin-3-ol»2 HCl (69,5 mg, 0,361 mmol), DMF (2ml) , DIEA (0,063 mi, 0,361 mmol) y Cs2C03 (235 mg, 0,722 mmol) a temperatura ambiente, seguido por benzo [d] oxazol-2 - ilcarbonimidoditioato de dimetilo (86 mg, 0,361 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. LC/MS indicaron luego el consumo del material de partida. La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa proporcionando el producto esperado, (R) -N- (benzo [d] Oxazol-2 - il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5 , 3' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (101,5 mg, 0,323 mmol, 90 % de rendimiento), como una goma color castaño. RMN de 1H (400 MHz, Acetona-d6) 5.ppm 2,07 - 2,14 (m, 2 H) 2,20 (ddd, J=8,78, 5,27, 3,26 Hz, 2 H) 2,33 - 2,45 (m, 1 H) 2,62 (d, J=2,26 Hz, 1 H) 3,34 - 3,47 (m, 3 H) 3,48 - 3,58 (m, 1 H) 3,75 - 3,88 (m, 2 H) 4,15 (d, J=10,54 Hz, 1 H) 4,32 (d, .7=10,54 Hz , 1 H) 7,13 - 7,26 (m, 2 H) 7,41 (td, J"=3,70, 1,63 Hz, 1 H) 9,24 (s ancho, 1H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,792, [M+H]+ = 299,17.
EJEMPLO 289 (R) -N- (5-Clorobenzo [d] oxazol-2 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol- -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: 5-Clorobenzo [d] oxazol-2 -ilcarbonimidoditioato de dimetilo A una solución marrón de 5-clorobenzo [d] oxazol-2 -amina (700mg, 4,15 mmol) en DMF (5ml) se añadió hidróxido sódico (20N, 415 µ? , 8,30 mmol) dando una suspensión gris. La mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se añadió disulfuro de carbono (626 µ? , 10,38 mmol) a temperatura ambiente dando una solución marrón. La mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, luego se añadió metóxido sódico (20N, 208 µ? , 4,16mmol). Después de 10 min, se añadió gota a gota yodometano (623 µ? , 9,97 mmol) . Se formó un sólido gris de la solución. La reacción se volvió a agitar a temperatura ambiente durante 2 hr. El sólido se recogió por filtración, se lavó con DMF/H20 (50 : 50 , 2x2ml) , se secó al vacío de la instalación durante 30 min y se volvió a secar en un horno a 65 °C al vacío durante 1 1/2 hr proporcionando el producto esperado, 5-clorobenzo [d] oxazol-2- ilcarbonimidoditioato de dimetilo (780mg, 2,86 mraol, 68,9 % de rendimiento) , como un sólido blanquecino que era suficientemente puro para usar en la siguiente etapa. RMN de XH (400 MHz , DMSO-d6) d ppm.2,69 (s, 6 H) 7,37 (dd, J=8,53, 2,26 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=l,76 Hz , 1 H) . MS (LC/ S) T. R. = 1,44; [M+H] + = 272,9.
Etapa B: (R) -N- (5 -Clorobenzo [d] oxazol -2-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Se cargó un vial de 10 mi con sal (S) -3- ( aminomet i 1 ) quinucl idin- 3 -ol«2 HC1 (106 mg , 0,550 mmol) , DMF (2ml), DIEA (0,096 mi, 0,550 mmol), y Cs2C03(358 mg, 1,100 mmol) a temperatura ambiente, seguido por 5 - clorobenzo [d] oxazol - 2 -ilcarbonimidoditioato de dimetilo (150mg, 0,550 mmol) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. LC/MS indicaron luego consumo de material de partida. La mezcla de reacción se diluyó MeOH y se purificó por HPLC preparativa proporcionando el producto esperado, (R) -N- ( 5 -clorobenzo [d] oxazol - 2 - il) -4H-11 -azaspiro [oxazol -5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] - 2 -amina (106,5 mg, 0,3 mmol, 53,0 % de rendimiento), como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, Acetona-d6) d ppm 2,08 - 2,30 (m, 3 H) 2,35 - 2,48 (m, 1 H) 2,60 - 2,73 (m, 1 H) 3,48 (cd, J"=7,53, 7,28 Hz , 3 H) 3,54 - 3,68 (m, 1 H) 3,79 - 4,00 (m, 2 H) 4,18 (d, J=10,54 Hz, 1 H) 4,35 (d, J=10,54 Hz, 1 H) 7,19 (dd, J= 8 , 53 , 2,01 Hz, 1 H ) 7,30 - 7,47 (m, 2 H) 9,10 (s ancho, 1 H) . MS(LC/MS) T. R. = 1,56; [M+H]+ = 333,13.
EJEMPLO 290 (R) -N- (Oxazolo [4 , 5 -b] piridin-2 - i 1 ) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol - 5 , 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2 -amina Etapa A: Oxazolo [4 , 5 -b] piridin-2 - amina Se cargó un matraz de fondo redondo secado en horno con di ( 1H- imidazol - 1 - il ) metanimina (500 mg, 3,10 mmol) , 2 - aminopi ridin- 3 - ol (171 mg , 1,551 mmol) y THF anhidro (20ml) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se llevó a reflujo en N2 durante 1 hr . LC/MS indicó consumo completo del material de partida. El disolvente se eliminó al vacío y el-^residuo se usó en la etapa siguiente sin purificación posterior. MS(LC/MS) T. R. = 0,235; [M+H] + = 136,09.
Etapa B: Oxazolo [4 , 5-b]piridin-2.-ilcarbonimidoditioato de dimetilo A la oxazolo [4 , 5 -b] piridin- 2 -amina bruta (811 - mg , 6 mmol ) de . la etapa .A, en DMF (12ml), se añadió NaOH (20 N, 600 µ? , 12,00 mmol) dando una solución castaña que se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se añadió entonces disulfuro de carbono (904 µ?, 15,00 mmol) dando una solución naranja. La mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, luego se añadió NaOH (20 N, 600 µ?, 12,00 mmol) y continuó la agitación durante 10 min dando una solución rojo oscuro. Se añadió gota a gota yodometano ( 900 µ? , 14,40 mmol) dando lugar a un sólido amarillo que precipitó después de 1 hr dando -80% de conversión. La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa proporcionando el producto esperado, oxazolo [4 , 5-¿] iridin-2 - ilcarbonimidodit ioato de dimetilo (35 mg , 0,146 mmol, 2,4 % de rendimiento) , como un sólido blanco. RMN de *H (400 MHz , CDCl3) d ppm 2,71 (s, 6 H) 7,22 (dd, ,7=8,03, 5,02 Hz, 1 H) 7,72 (dd, .7=8,03, 1,25 Hz, 1 H) 8,49 (dd, J=5,02, 1,51 Hz , 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,358; [M+H] = 240,04.
Etapa C: (R) -N- (Oxazolo [4 , 5-b]piridin-2-il) -4H-1 ' - azaspiro [oxazol-5, 3 ' -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina cargó un vial de 10 mi con sal (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3 -ol»2 HCl (8,53 mg, 0,044 mmol) , DMF (2 mi), DIEA (7,74 µ?, 0,04 mmol) y Cs2C03(28,9 mg, 0,089 mmol) a temperatura ambiente, seguido por oxazolo [4, 5-jb]piridin-2-ilcarbonimidoditioato de dimetilo (10,6 mg, 0,044 mmol) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr . LC/MS indicó consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa proporcionando el producto esperado, (R) -N- (oxazolo [4, 5-£>] piridin-2-i 1 )- 4H- 11 - azaspiro [oxazol - 5 , 3'-biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (13 mg, 0,038 mmol, 86 % de rendimiento), como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz , Acetona-ds) d ppm r 1,54 - 1,60 (m, 1 H) 1,71 - 1,77 (m, 2 H) 2,16 - 2,24 (m, 1 H) 2,77 - 2,82 (m, 2 H) 2,89 (t, J=7,91 Hz, 4 H) 3,13 - 3,25 (m, 2 H) 3,90 (d, J=10,29 Hz, 1 H) 4,22 (d, ,7=10,29 Hz, 1 H) "7,13 (dd, J=8,03, 5,02 Hz , 1 H) 7,70 (dd, J-=7,91, 1,13 Hz, 1 H) 8,27 (dd, J=5,14, 1,13 Hz , 1 H) 9,11 (s ancho, 1 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,443; [M+H] + = 300,16.
EJEMPLO 291 (2R) -N- (6, 8-Dimetil-3-isoquinolinil) -4 'H-spiro [4- azabiciclo [2.2.2] octano-2, 5 ' - [1, 3] oxazol] -2 ' -amina Etapa A: 6-Metilisoquinolin-3 -amina A una solución de 2 , 2 -dietoxiacetimidato de metilo (1,1 g, 6,82 mmol) en metanol (8 mi) se añadió p-tolilmetanamina (0,788 g, 6,50 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. El matraz de reacción se colocó entonces en un baño de aceite precalentado y se agitó a 70 °C durante 16 h, luego se retiró y se dejó enfriar. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el material bruto se añadió gota a gota a ácido sulfúrico (.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 72 h, luego se colocó el matraz en un baño de hielo-agua, se diluyó con agua (50 mi) , y se neutralizó lentamente hasta pH = 10 con hidróxido sódico (10 N) . Cuando la mezcla de reacción se hizo básica se formó un precipitado gris. Este precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó proporcionando 6- metilisoquinolin-3 -amina (0,65g, 63%), como un polvo gris. RMN de XH (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 8,73 (s, 1 H) , 7,69 (d, J=8,28 Hz, 1 H),7,29 (s, 1 H) , 7,00 (d, J=8,28 Hz, 1 H) , 5,81 (s, 1 H) , 2,40 (s, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,37; [M+H] + = 159,10.
Etapa B: 3 -Isotiocianato- 6-metilisoquinolina A una solución de 1 , 11 - t i oc arboni 1 dip i r i din -2 (1H) - ona (220 mg , 0,948 mmol) en diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente se añadió 6-me t i 1 i soquinol in- 3 - amina (125 mg , 0,790 mmol) . La mezcla de reacción se colocó en un baño de aceite precalentado y se agitó a 40 °C durante 18 h, luego se retiró del baño de aceite y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 5-30% en hexanos) proporcionando 3 - i sot ioc i anato - 6 -met i 1 i soquinol ina (75 mg , 0,375 mmol, 47,4 % de rendimiento) , como un sólido blanquecino, RMN de 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 9,03 (s, 1 H) , 7,88 (d, J= 8 , 24 Hz, 1 H) , 7,56 (s, 1 H) , 7,46 (dd, J= 8 , 24 , 1,53 Hz, 1 H) , 7,39 (s, 1 H) 2,57 (s, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,92; [M+H]+ = 201,13.
Etapa C: (R) -N- (6-Metilisoquinolin-3-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' -bicicló [2.2.2] octan] -2-amina A diclorhidrato de (S) -3- (aminometil) quinuclidin-3-ol (65,8 mg, 0,285 mmol) en N, N-dimetilformamida (6 mi) se añadió trietilamina (0,090 mi, 0,63 mmol) y 3 - isotiocianato-6 -metilisoquinolina (57 mg, 0,285 mmol). La suspensión se colocó en un baño de aceite precalentado y se agitó a 70 °C durante 2 h y 30 min. Se añadió entonces ?,?'-diisopropilcarbodiimida (0,177 mi, 1,14 mmol) y la mezcla se agitó a 85 °C durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-40 % de [metanol :hidróxido amónico 9:1] en cloroformo) seguido por purificación por HPLC preparativa de fase inversa (0-40 % de TFA-metanol-agua) . La solución de producto se filtró a través de un cartucho UCT Clean-up CHQAX15M25 con MeOH (3xl0ml) y se concentró proporcionando el producto esperado, (S)-l-((3-hidroxiquinuclidin-3-il)metil) -3- (6-metilisoquinolin-3-il)tiourea, como una goma color castaño. RMN de 1H (400 MHz , MeOD) d ppm 9,11 (s, 1 H) , 8,02 (d, J=8,53 Hz, 1 H) , 7,80 (s, 1 H) , 7,74 (s, 1 H) , 7,47 (d, J=8,53 Hz , 1 H) , 4,47 (d, J=10,54 Hz, 1 H) , 4,31 (d, J=10,54 Hz , 1 H) , 4,10 (d, J=14,81 Hz, 1 H) , 3,92 (d, J=14,81 Hz, 1 H) , 3,53 - 3,71 (m, 2 H) , 3,27 - 3,51 (m, 3 H) , 2 , 84 (s ancho, 1 H) , 2,55 (s, 3H) , 2,48 (m, 1 H) , ) 2,10 - 2,30 (m, 3H) . MS (LC/MS) T. R. = 1,24; [M+H]+ = 323,2.
Ejemplo 292 (R) -N- (6-Bromoisoquinolin-3 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (4 -Bromobencil) -2, 2-dietoxiacetimidamida Se añadieron clorhidrato de (4-bromofenil) metanamina (2,359 g, 10,39 mmol) y metóxido sódico (2,376 mi, 10,39 mmol) a una solución de 2 , 2 -dietoxiacetimidato de metilo (3,35 g, 20,78 mmol) en metanol (10 mi) . La mezcla turbia se calentó a 70 °C durante 1,5 horas y se concentró la mezcla amarilla resultante. El residuo se purificó por gel de sílice con acetato de etilo al 100% dando un aceite amarillo viscoso (2,04 g, 62%). RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 7,47 (2 H, d, J=8,56 Hz) , 7,23 (2 H, d, .7=8,06 Hz) , 6,76 (1 H, s ancho), 5,31 (1 H, s ancho), 4,94 (1 H, s ancho), 4,45 (2 H, s ancho), 3,47 - 3,77 (4 H, m) , 1,26 (6 H, t, J=7,05 Hz). LCMS : T.R. = 2,12; [M+2]+ = 317,2.
Etapa B: 6-Bromoisoquinolin-3-amina Se calentó N- (4 -bromobencil ) -2 , 2 -dietoxiacetimidatnida (1,53 g, 4,85 mmol) en ácido sulfúrico (4 mi, 95-98 %) a 40 °C durante 14 h. La mezcla se neutralizó con NaOH 1 M hasta pH 7 y se filtró la suspensión resultante. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-55% en hexanos . Las fracciones deseadas se concentraron dando un sólido amarillo parduzco (0,434 g, 40%). LCMS: T. R. = 1,62; [M+2]+ = 225,1.
Etapa C: 6-Bromo-3-isotiocianatoisoquinolina A una solución de 1, 11 -tiocarbonildipiridin-2 (1H) -ona (0,251 g, 1,080 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente se añadió 6-bromoisoquinolin-3-amina (0,241 g, 1,080 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. LC/MS indicó la formación del producto deseado. La solución naranja intenso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0-10%-hexanos) proporcionando 6-bromo-3-isotiocianatoisoquinolina (0,1 g, 0,377 mmol, 35 % de rendimiento) como un aceite amarillo. T. R. = 2,54; [M+H]+ = 267,04.
Etapa D: (R) -N- (6-bromoisoquinolin-3-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A diclorhidrato de ( S ) - 3 - (aminomet i1 ) quinucl idin- 3 -ol (0,086 g, 0,377 mmol) en N, -dimetilformamida (15 mi) se añadió Cs2C03 (0,307 g, 0,943 mmol) y 6-bromo-3-isotiocianatoisoquinolina (0,1 g, 0,377 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces ?,?' -diisopropilcarbodiimida (0,176 mi, 1,132 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 18 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-25 % de [metanol : hidróxido amónico 9 , 5 : 0 , 5 ] - acetato de etilo) proporcionando (R) -N- ( 6 -bromoisoquinol in-3-il)-4H-l'-azaspiro [oxazol -5,3'-biciclo[2.2.2]octan] - 2-amina ( 0 , 054 g, 0,135 mmol, 36 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de XH (400 MHz , MeOD) d ppm 9,04 (1 H, s), 7,80 - 8,05 (2 H, m) , 7,55 (1 H, dd, J=8,81, 1,76 Hz) , 7,37 (1 H, s ancho), 4,10 (1 H, d, J"=10,58 Hz), 3,87 (1 H, d, J=10,83 Hz), 3,68 - 3,77 (1 H, m) , 3,56 - 3,67 (1 H, m) , 3,29 - 3,49 (4 H, m) , 2,45 (1 H, s ancho), 2,28 -2,41 (1 H, m) , 1,86 - 2,15 (3 H, m) . LCMS : T. R. = 1,76; [M+] + = 387,21.
Ejemplo 293 (R) -N- (7-Bromoisoquinolin-3 -il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5, 3 ' biciclo [2.2.2] octan] -2-amina Etapa A: N- (3-Bromobencil) -2, 2-dietoxiacetimidamida Se añadieron clorhidrato de (3-bromofenil) tnetanatnina (3,62 g, 15,64 mmol) y metóxido sódico (3,58 mi, 15,64 mmol) a una solución de 2 , 2 -dietoxiacetimidato de metilo (5,042 g, 31,3 mmol) en metanol (15 mi) . La mezcla turbia se calentó a 70°C durante 1,5 h y la mezcla amarilla resultante se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 100%. Las fracciones deseadas se concentraron dando un aceite amarillo viscoso (2,5 g, 51%). LCMS: T. R. = 2,11; [M+2] + = 317,06.
Etapa B: 7-Bromoisoquinolin-3 -amina y 5-bromoisoquinolin-3-amina Se calentó N- (3-bromobencil) -2, 2 -dietoxiacetimidamida (2,5 g, 7,93 mmol) en ácido sulfúrico (5 mi, 95-98 %) a 40 °C durante 54 h. La mezcla se neutralizó con NaOH acuoso 10 M hasta pH 7 y se filtró la suspensión resultante. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo del 20-55% en hexanos, luego acetato de etilo al 100%. Las fracciones se concentraron dando un sólido marrón que contenía una mezcla de productos. (1,0 g, 57%). LCMS : T. R. = 1,56; [M+2]+ = 225,1. La mezcla se usó como tal para la etapa siguiente.
Etapa C: 7-Bromo-3 -isotiocianatoisoquinolina y 5-bromo-3 -Isotiocianatoisoquinolina A una solución de 1 , 11 -tiocarbonildipiridin-2 ( 1H) -ona 1,145 g, 4,93 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente se añadió la mezcla de 7-bromoisoquinolin-3-amina y 5-bromoisoquinolin-3-amina de la etapa B (1,0 g, 4,5 mmol). La solución naranja se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. LCMS indicó la formación de producto. La solución naranja intenso se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-5 % de acetato de etilo-hexanos) . Las primeras fracciones de producto se reunieron y se concentraron al vacío proporcionando 7-bromo-3 - isotiocianatoisoquinolina (0,27 g, 0,377 mmol, 22 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de H (400 MHz, Acetona) d ppm 9,19 (1 H, s) , 8,41 (1 H, s) , 7,86 - 8,02 (2 H, m) , 7,76 (1 H, s) . T. R. = 4,28; [M+H] + = 267,04. Las segundas fracciones de producto se reunieron y se concentraron al vacío proporcionando 5-bromo-3 - isotiocianatoisoquinolina (0,25 g, 0,377 mmol, 21 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, Acetona) d ppm 9,24 (1 H, s) , 8,23 (1 H, d) , 8,15 (1 H, d) , 7,81 (1 H, s) , 7,64 (1 H, t) . LCMS : T. R. = 4,61; [M+H] + = 267, 04.
Etapa D: (R) -N- (7-Bromoisoquinolin-3 -il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol -5,3'-biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A diclorhidrato de (S) -3 - (aminometil) quinuclidin-3 -ol (0,207 g, 0,905 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se añadió Cs2C03 (0,737 g, 2,263 mmol) y 7-bromo-3-isotiocianatoisoquinolina (0,24 g, 0,905 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces ?,?' -diisopropilcarbodiimida (0,423 mi, 2,72 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía' sobre gel de sílice usando 5-15% de [metanol :hidróxido amónico 9:1] en acetato de etilo. Las fracciones deseadas se concentraron y se purificaron otra vez usando 5-15% de [metanol : hidróxido amónico 9,5:0,5] en acetato de etilo proporcionando ( (R) -N-( 7-bromoisoquinolin-3 - il ) -4H-11 -azaspiro [oxazol- 5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,061 g, 0,156 mmol, 17 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 8,96 (1 H, s) , 8,12 (1 H, s) , 7,66 (2 H, s) , 7,32 (1 H, s), 4,01 (1 H, d) , 3,73 (1 H, d) , 3,35 - 3,42 (1 H, m) , 3,22 - 3,29 (1 H, m) , 2,84 - 3,17 (4 H, m) , 2,13 - 2,35 (2 H, m) , 1,62 - 1,96' (3 H, m) . LCMS : T. R. = 1,76; [M+] + = 387,21.
Ejemplo 294 ( (R) -N- (5-Bromoisoquinolin-3-il) -4H-1 ' -azaspiro [oxazol-5, 3 ' - biciclo [2.2.2] octan] -2-amina A diclorhidrato de (S) -3L (aminometil) quinuclidin-3-ol (0,207 g, 0,905 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se añadió Cs2C03 (0,737 g, 2,263 mmol) y 5-bromo-3-isotiocianatoisoquinolina (0,24 g, 0,905 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces N, ' -diisopropilcarbodiimida (0,423 mi, 2,72 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-15 % de [metanol : hidróxido amónico 9,5:0,5]- acetato de etilo) . Las fracciones deseadas se concentraron y se purificaron otra vez usando 5-15% de. [metanol : hidróxido amónico 9,5:0,5] en acetato de etilo proporcionando (R) -N- (5-bromoisoquinolin-3-il) -4H-11 -azaspiro [oxazol-5 , 31 -biciclo [2.2.2] octan] -2-amina (0,248 g, 0,634 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
RMN de H (400 MHz, MeOD) d ppm 8,99 (1 H, s) , 7,91 (2 H, dd) , 7,55 (1 H, s ancho), 7,28 (1 H, t) , 3,96 (1 H, d) , 3,65 (1 H, d) , 3,17 - 3,26 (1 H, m) , 3,03 - 3,13 (1 H, ra), 2,70 -2,99 (4 H, m) , 2,03 - 2,30 (2 H, m) , 1,47 - 1,87 (3 H, m) . LCMS: T. R. = 1,69; [M+2]+ = 389,21.
EJEMPLO 295 (2R) -N- (6, 8-Dimetil-3-isoquinolinil) -4 'H-spiro [4- azabiciclo [2.2.2] octano-2, 5 ' - [1, 3] oxazol] -2 ' -amina Etapa A: 6, 8-Dimetilisoquinolin-3-amina A una solución de 2 , 2 -dietoxiacetimidato de metilo (1,5 g, 9,3 mmol) en metanol (4,9 mi) se añadió (2,4- dimetilfenil) metanamina (1,2 g, 8,9 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. El matraz de reacción se colocó entonces en un baño de aceite precalentado y se agitó a 70 °C durante 16 h, luego se enfrió y se eliminaron los volátiles a presión reducida. El material bruto se añadió gota a gota a ácido sulfúrico (19,7 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 72 h. Se colocó entonces el matraz en un baño de hielo agua, se diluyó con agua (50 mi) y se neutralizó lentamente hasta pH = 10 con hidróxido sódico (10 N) . Cuando la mezcla de reacción se hizo básica, se formó un precipitado naranja. Este precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó proporcionando 6 , 8-dimetilisoquinolin-3-amina (1,37 g, 7,95 mmol, 90 %) . RMN de XH (400 MHz, MeOD) d ppm 8,82 (s, 1 H) , 7,17 (s, 1 H) , 6,90 (s, 1 H) , 6,72 (s, 1 H) , 2,61 (s, 3 H) , 2,37 (s, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,77; [M+H] + = 173,15. Etapa B: 3-Isotiocianato-6, 8-dimetilisoquinolina A una solución de 1 , 11 -tiocarbonildipiridin-2 ( 1H) -ona (1,35 g, 5,8 mmol) en diclorometano (19 mi) a temperatura ambiente se añadió 6 , 8 -dimetilisoquinolin-3 -amina (1 g, 5,8 mmol) . La mezcla de reacción se colocó en un baño de aceite precalentado y se agitó a 40 °C durante 18 h, luego se enfrió, se concentró y el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 10-35% en hexanos) proporcionando 3-isotiocianato-6 , 8-dimetilisoquinolina (93,7 mg, 0,437 mmol, 8 %) como un sólido amarillo. RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 9,20 (s, 1 H) , 7,36 - 7,44 (m, 2 H) , 7,23 (s, 1 H) , 2,75 (s, 3 H) , 2,51 (s, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 2,03; [M+H] + = 215,1.
Etapa C: (2R) -N- (6, 8 -Dimetil-3 -isoquinolinil ) -4 'H-spiro [4-azabiciclo [2.2.2] octano-2 , 5 ' - [1, 3] oxazol] -2 ' -amina A diclorhidrato de (S) -3 - (aminometil) quinuclidin-3 -ol (99 mg, 0,43 mmol) en ?,?-dimetilformamida (1,4 mi) se añadió trietilamina (0,18 mi, 1,3 mmol) y 3-isotiocianato-6 , 8-dimetilisoquinolina (93 mg, 0,43 mmol). La suspensión se colocó en un baño de aceite precalentado y se agitó a 70 °C durante 2 h y 30 min. Se añadió entonces ?,?'-diisopropilcarbodiimida (0,27 mi, 1,7 mmol) y la mezcla se agitó a 85 °C durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-40 % de [metanol ¡hidróxido amónico 9:1] en cloroformo) seguido por purificación por HPLC preparativa de fase inversa (0-40 % de [TFA al 0 , 1%] -metanol-agua) proporcionando (2R)-N-(6,8- dimetil-3-isoquinolinil) -4 ?-spiro [4-azabiciclo [2.2.2] octano-2 , 51 - [1 , 3] oxazol] -21 -amina como la sal del ácido trifluoroacético (24 mg, 0,053 mmol, 12 % de rendimiento) como un sólido blanco. RM de 1H (400 MHz , MeOD) d ppm 9,29 (s, 1 H) , 7,54 (s, 1 H) , 7,43 (s, 1 H) , 7,34 (s, 1 H) , 4,38 (d, J=ll,04 Hz, 1 H) , 4,17 (d, J=ll,04 Hz, 1 H) , 3,94- 4,10 (m, 1 H) , 3,86 (dd, J=15,06, 2,26 Hz, 1 H) , 3,51 - 3,67 (m, 1 H) , 3,37 - 3,51 (m, 3 H) , 2,77 (s, 3 H) , 2,73 (d, J=3,51 Hz, 1 H) , 2,48 - 2,57 (m, 3 H) , 2,30 - 2,46 (m, 1 H) , 1,94 - 2,28 (m, 3 H) . MS (LC/MS) T. R. = 0,90; [M+H] + = 337,38.
Será evidente para un experto en la técnica que la presente descripción no queda limitada a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que ésta se puede realizar en otras formas específicas sin apartarse de sus atributos esenciales. Por tanto se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como meramente ilustrativos y no limitantes, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores, y por tanto se pretende que estén abarcados todos los cambios que estén dentro del significado y intervalo de equivalencia de las reivindicaciones .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiendo descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I, o uno de sus estereoisómeros , I caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, indazolilo, indolilo, 2-indolonilo, bencisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, tiazolopiridinonilo, tiazolopirazinilo, tiazolopirimidinilo, triazolopiridinilo, triazolopirazinilo, pirrolotriazinilo, 5, 6 -dihidrobenzo [h] quinazolinilo, 5H-cromeno [4,3-d] irimidinilo, 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinazolinilo, 7 , 8 -dihidroquinazolin-5 (6H) - onilo y tetrahidrobenzotiazolilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi Ci-4/ · cicloalcoxi C3-7, (alquil Ci-4)tio, fenoxi, benciloxi, halo, hidroxi, ciano, (alquil Ci-4) sulfonilo, NR2R3, pirrolidinonilo, metilendioxi , furilo, tienilo, triazolilo, pirimidinilo, naftilo, (alquil Ci-4)amido, CONR2R3, piridilo, fenilo y bencilo, y donde piridilo, fenilo y bencilo están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4 y NR2R3 ; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci-4 o aminoalquilo Ci-4; R3 es hidrógeno, alquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci-4 o aminoalquilo Ci-4; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil Ci-4) piperazinilo, morfolinilo u homopiperidinilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por dimetilisoxazolilo, (metil) (fenil) isoxazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, tienilpirazolilo, metoxifenilpirazolilo, tiazolilo, bromotiazolilo, cianotiazolilo, metiltiazolilo, dimetiltiazolilo, (metil) (fenil) tiazolilo, isopropiltiazolilo, butiltiazolilo, benciltiazolilo, metoxifenilmetiltiazolilo, feniltiazolilo, clorofeniltiazolilo, metoxifeniltiazolilo, (metoxifenil) (metil) tiazolilo, piridiniltiazolilo, (fenil) (metil) imidazolilo, metiloxadiazolilo, etiloxadiazolilo, metiltiadiazolilo, fluorofeniltiadiazolilo, furiltiadiazolilo, (dimetilcarboxamido) (metil) tiazolilo, (pirrolidinilCO) tiazolilo, feniltriazolilo, piridinilo, bromopiridinilo, cloropiridinilo, (cloro) (fluoro) iridinilo, (cloro) (metil) piridinilo, dicloropiridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, (ciano) (metil ) piridinilo, (ciano) (dimetil) piridinilo, metoxipiridinilo, (metilpirrolidinil) piridinilo, fenilpiridinilo, metoxipiridinilpiridinilo, piridazinilo, bromopiridazinilo, cloropiridazinilo, metilpiridazinilo, metoxipiridazinilo, metiltiopiridazinilo, pirrolidinilpiridazinilo, pirrolidinonilpiridazinilo, fenilpiridazinilo, piridinilpiridazinilo, metoxipiridinilpi idazinilo, pirimidinilo, (bromo) ( isopropil ) pirimidinilo, (bromo) (dimetil) pirimidinilo, (bromo) (ciclopropil) pirimidinilo, (bromo) (metoxi ) irimidinilo, (bromo) (fenil) pirimidinilo, (bromo) (piridinil) pirimidinil cloropirimidinilo (cloro) (dimetil) irimidinilo, (metil) (metoxi ) pirimidinilo metilpirimidinilo, etilpirimidinilo (metil) (fenil) irimidinilo, dimetilpirimidinilo butilpirimidinilo, isopropilpirimidinilo ciclopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo dimetoxipirimidinilo( isopropoxipirimidinilo ciclopentoxipirimidinilo, difluorometoxipirimidinilo trifluoroetoxipirimidinilo, fenoxi irimidinilo metiltiopirimidinilo, fenilpirimidinilo clorofenilpirimidinilo, metilfenilpirimidinilo metoxifenilpirimidinilo, enil) (triazolil ) pirimidinilo piridinilpirimidinilo, metoxipiridinilpirimidinilo metoxi irimidinilpirimidinilo naftilpirimidinilo pirazinilo, bromopirazinilo, (bromo) (metoxi) irazinilo, cloropirazinilo, metilpirazinilo, dimetilpirazinilo, butilpirazinilo, cianopirazinilo, metoxipirazinilo, isopropoxipirazinilo, trifluorometilpirazinilo y fenilpirazinilo y dimetiltriazinilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por dimetilpiridinoisoxazolilo, benzoxazolilo, clorobenzoxazolilo, fluorofenilbenzoxazolilo, etilfenilbenzoxazolilo, dimetilaminofenilbenzoxazolilo, piridinilbenzoxazolilo, benzotiazolilo, acetamidobenzotiazolilo, bromobenzotiazolilo, clorobenzotiazolilo, (cloro) (metil) benzotiazolilo, (cloro) (metoxi) benzotiazolilo, fluorobenzotiazolilo, difluorobenzotiazolilo, cianobenzotiazolilo, metilbenzotiazolilo, dimetilbenzotiazolilo, (metil) (metoxi) benzotiazolilo, etilbenzotiazolilo, trifluorometilbenzotiazolilo, hidroxibenzotiazolilo, metoxibenzotiazolilo, etoxibenzotiazolilo, isopropoxibenzotiazolilo, trifluorometoxibenzotiazolilo, difluorometoxibenzotiazolilo, dimetoxibenzotiazolilo, morfolinilbenzotiazolilo, (pir-rolidinilCO) benzotiazolilo, metilsulfonilbenzotiazolilo, clorotiazolopiridinilo, dimetiltiazolopiridinilo, benciloxitiazolopiridinilo, difluorometoxitiazolopiridinilo, benzotriazolilo, indolonilo, indazolilo, bromoindazolilo, cloroindazolilo, fluoroindazolilo, (metil) (metoxi) indazolilo, metoxiindazolilo, trifluorometilindazolilo, trifluorometoxiindazolilo, difluorometoxiindazolilo, bencimidazolilo, fluorobencimidazolilo, metilbencimidazolilo, (metil) (metoxi) bencimidazolilo, metoxibencimidazolilo, tetrahidrobenzotiazolilo, furopiridinilo, dimetilfuropirimidinilo, tienopirimidinilo, isopropiltienopirimidinilo, dimetiltienopirimidinilo, clorotriazolopiridinilo, metiltriazolopiridinilo, trifluorometiltriazolopiridinilo, metoxitriazolopiridinilo, triazolopirazinilo, bromopirrolotriazinilo, dimetilaminotiazolopirimidinilo, tiazolopiazinilo, bromotiazolopiazinilo, metoxitiazolopiazinilo, metiltiotiazolopiazinilo, metoxitiazolopirimidinilo, (metil) (metoxi) tiazolopirimidinilo, quinolinilo, bromoquinolinilo, fluoroquinolinilo, metilquinolinilo, (metil) (metoxi) quinolinilo, isoquinolinilo, bromoisoquinolinilo, dicloroisoquinolinilo, metilisoquinolinilo, dimetilisoquinolinilo, quinoxalinilo, cloroquinoxalinilo, metilquinoxalinilo, metoxiquinoxalinilo, quinazolinilo, bromoquinazolinilo, naftiridinilo, 5,6-dihidrobenzo [h] quinazolinilo, 5H-cromeno [4 , 3-d] pirimidinilo, 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo y 7 , 8-dihidroquinazolin-5 (6H) -onilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por feniltiazolilo, (cloro) (metil) piridinilo, (bromo) (fenil) pirimidinilo, metoxipirimidinilo, difluorometoxipi imidinilo, difluoroetoxipirimidinilo, ciclopentoxipirimidinilo, (metilfenil) pirimidinilo, (metoxifenil ) pirimidinilo, bromopirazinilo, cloropirazinilo, metiltiopirazinilo, metoxibenzotiazolilo, etoxibenzotiazolilo, difluorometoxibenzotiazolilo, tiazolopiridinonilo, trifluorometilindazolilo, bencimidazolilo, isoquinoinilo y quinazolinilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. El estereoisómero de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de conformidad con la Fórmula la; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por dimetilisoxazolilo, (metil) (fenil) isoxazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, tienilpirazolilo, metoxifenilpirazolilo, tiazolilo, bromotiazolilo, cianotiazolilo, metiltiazolilo, dimetiltiazolilo, (metil) ( fenil) tiazolilo, isopropiltiazolilo, butiltiazolilo, benciltiazolilo, metoxifenilmetiltiazolilo, feniltiazolilo, clorofeniltiazolilo, metoxifeniltiazolilo, (metoxifenil ) (metil) tiazolilo, piridiniltiazolilo, (fenil) (metil ) imidazolilo, metiloxadiazolilo, etiloxadiazolilo, metiltiadiazolilo, fluorofeniltiadiazolilo, furiltiadiazolilo, (dimetilcarboxamido) (metil) tiazolilo, (pirrolidinilCO) tiazolilo, feniltriazolilo, piridinilo, broraopiridinilo, cloropiridinilo, (cloro) (fluoro) iridinilo, (cloro) (metil) piridinilo, dicloropiridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, (ciano) (metil) piridinilo, (ciano) (dimetil) iridinilo, metoxipiridinilo, (metilpirrolidinil) piridinilo, fenilpiridinilo, metoxipiridinilpiridinilo, piridazinilo, bromopiridazinilo, cloropiridazinilo, metilpiridazinilo, metoxipiridazinilo, metiltiopiridazinilo, pirrolidinilpiridazinilo, pirrolidinonilpiridazinilo, fenilpiridazinilo, piridinilpiridazinilo, metoxipiridinilpiridazinilo, pirimidinilo, (bromo) (isopropil)pirimidinilo, (bromo) (dimetil) pirimidinilo, (bromo) (ciclopropil) pirimidinilo, (bromo) (metoxi) pirimidinilo, (bromo) (fenil) pirimidinilo, (bromo) (piridinil) pirimidinilo, cloropirimidinilo, (cloro) (dimetil ) pirimidinilo, (metil) (metoxi)pirimidinilo, metilpirimidinilo, etilpirimidinilo, (metil) (fenil) pirimidinilo, dimetilpirimidinilo, butilpirimidinilo, isopropilpirimidinilo, ciclopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, dimetoxipirimidinilo, isopropoxipirimidinilo, ciclopentoxipirimidinilo, difluorometoxipirimidinilo, trifluoroetoxipirimidinilo, fenoxipirimidinilo, metiltiopirimidinilo, fenilpirimidinilo, clorofenilpirimidinilo, metilfenilpirimidinilo, metoxifenilpirimidinilo, (fenil) (triazolil) pirimidinilo, piridinilpirimidinilo, metoxipiridinilpirimidinilo, metoxipirimidinilpiritnidinilo, naftilpirimidinilo, pirazinilo, bromopirazinilo, (bromo) (metoxi) pirazinilo, cloropirazinilo, metilpirazinilo, dimetilpirazinilo, butilpirazinilo, cianopirazinilo, metoxipirazinilo, isopropoxipirazinilo, trifluorometilpirazinilo y fenilpirazinilo y dimetiltriazinilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por dimetilpiridinoisoxazolilo, benzoxazolilo, clorobenzoxazolilo, fluorofenilbenzoxazolilo, etilfenilbenzoxazolilo, dimetilaminofenilbenzoxazolilo, piridinilbenzoxazolilo, benzotiazolilo, acetámidobenzotiazolilo, bromobenzotiazolilo, clorobenzotiazolilo, (cloro) (metil ) benzotiazolilo, (cloro) (metoxi) benzotiazolilo, fluorobenzotiazolilo, difluorobenzotiazolilo, cianobenzotiazolilo, metilbenzotiazolilo, dimetilbenzotiazolilo, (metil) (metoxi) benzotiazolilo, etilbenzotiazolilo, trifluorometilbenzotiazolilo, hidroxibenzotiazolilo, metoxibenzotiazolilo, etoxibenzotiazolilo, isopropoxibenzotiazolilo, trifluorometoxibenzotiazolilo, difluorometoxibenzotiazolilo, dimetoxibenzotiazolilo morfolinilbenzotiazolilo, (pirrolidinilCO) benzotiazolilo meti.lsulfonilbenzotiazolilo, clorotiazolopiridinilo dimetiltiazolopiridinilo , benciloxitiazolopiridinilo difluorometoxitiazolopiridinilo, benzotriazolilo, indolonilo indazolilo, bromoindazolilo, cloroindazolilo fluoroindazolilo, (metil) (metoxi) indazolilo metoxiindazolilo, trifluorometi1indazolilo trifluorometoxiindazolilo, difluorometoxiindazolilo bencimidazolilo, fluorobencimidazolilo, metilbencimidazolilo (metil) (metoxi) bencimidazolilo, metoxibencimidazolilo tetrahidrobenzotiazolilo, furopiridinilo dimetilfuropirimidinilo, tienopirimidinilo isopropiltienopirimidinilo, dimetiltienopirimidinilo clorotriazolopiridinilo, metiltriazolopiridinilo trifluorometiltriazolopiridinilo, metoxitriazolopiridinilo triazolopirazinilo, bromopirrolotriazinilo dimetilaminotiazolopirimidinilo, tiazolopiazinilo bromotiazolopiazinilo, metoxitiazolopiazinilo metiltiotiazolopiazinilo, metoxitiazolopirimidinilo (metil) (metoxi) tiazolopirimidinilo, quinolinilo bromoquinolinilo, fluoroquinolinilo, metilquinolinilo (metil) (metoxi) quinolinilo, isoquinolinilo bromoisoquinolinilo, dicloroisoquinolinilo metilisoquinolinilo, dimetilisoquinolinilo, quinoxalinilo cloroquinoxalinilo, metilquinoxalinilo, .metoxiquinoxalinilo, quinazolinilo, bromoquinazolinilo, naftiridinilo, 5,6-dihidrobenzo [h] quinazolinilo, 5H-cromeno [4 , 3-d] irimidinilo, 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazdlinilo y 7 , 8-dihidroquinazolin-5 (6H) -onilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por feniltiazolilo, (cloro) (metil) piridinilo, (bromo) (fenil) pirimidinilo, metoxipirimidinilo, difluorometoxipirimidinilo, difluoroetoxipirimidinilo, ciclopentoxipirimidinilo, (metilfenil) pirimidinilo, (metoxifenil) irimidinilo, bromopirazinilo, cloropirazinilo, metiltiopirazinilo, metoxibenzotiazolilo, etoxibenzotiazolilo, difluorometoxibenzotiazolilo, tiazolopiridinonilo, trifluorometilindazolilo , bencimidazolilo, isoquinoinilo y quinazolinilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, indazolilo, bencimidazolilo, isoquinoinilo, y quinazolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, (alquil Ci-4)tio, fenoxi, benciloxi, halo, hidroxi, ciano, (alquil Ci-4) sulfonilo, NR2R3, pirrolidinonilo, metilendioxi , furilo, tienilo, triazolilo, pirimidinilo, naftilo, (alquil Ci-4)amido, CONR2R3, piridilo, fenilo y bencilo, y donde piridilo, fenilo y bencilo están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4 y NR2R3 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolopiridinilo, e isoquinoinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalcoxi Ci-4, cicloalcoxi C3-7, (alquil Ci-4)tio, fenoxi, benciloxi, halo, hidroxi, ciano, (alquil Ci-4) sulfonilo, NR2R3, pirrolidinonilo, metilendioxi, furilo, tienilo, triazolilo, pirimidinilo, naftilo, (alquil C1-4)amido, CONR2R3, piridilo fenilo, y bencilo, y donde piridilo, fenilo y bencilo están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4 y NR2R3 ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo constituido por piridinilo e isoquinoinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, alcoxi Ci-4, haloalcoxi Ci-4, cicloalcoxi C3-7, (alquil Ci-4)tio, fenoxi, benciloxi, halo, hidroxi, ciano, (alquil Ci-4) sulfonilo, NR2R3, pirrolidinonilo, metilendioxi , furilo, tienilo, triazolilo, pirimidinilo, naftilo, (alquil C!_4)amido, CONR2R3, piridilo, fenilo y bencilo, y donde piridilo, fenilo y bencilo están sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci- , haloalcoxi C1-4 y NR2R3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado del grupo constituido por o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia o enfermedad de Alzheimer.
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Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA020659B1 (ru) 2008-04-23 2014-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. 1'-замещённые карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии
US8309577B2 (en) * 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
CN102238950B (zh) * 2008-08-04 2014-05-07 Chdi基金会股份有限公司 某些犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物以及使用方法
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
CN102596979B (zh) 2009-09-21 2014-12-10 吉里德科学公司 用于制备1’-取代碳核苷类似物的方法和中间体
US8278320B2 (en) * 2009-10-28 2012-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclo[2.2.1]heptane compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2493894B1 (en) * 2009-10-28 2014-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
AU2009354790A1 (en) * 2009-10-29 2012-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
DK2523963T3 (en) 2010-01-14 2014-12-01 Sanofi Sa 2,5-substituted oxazolopyrimidinderivater as edg-1 agonists
WO2011137313A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Aza-bicyclic amine n-oxide compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligand pro-drugs
CA2803842C (en) 2010-06-30 2020-01-07 Fujifilm Corporation Nicotinamide derivative or salt thereof as syk-inhibitors
ES2524398T3 (es) 2010-07-19 2014-12-09 Gilead Sciences, Inc. Métodos para la preparación de profármacos de fosforoamidato diastereoméricamente puros
EA025252B1 (ru) 2010-07-22 2016-12-30 Гайлид Сайэнсиз, Инк. Способы и соединения для лечения вирусных инфекций paramyxoviridae
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
CN103946226A (zh) 2011-07-19 2014-07-23 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其应用
WO2013033085A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Stephen Martin Courtney Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
KR102066297B1 (ko) 2011-10-14 2020-01-14 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 유형 3 수용체 티로신 키나아제의 조절인자로서의 용도
AR090037A1 (es) 2011-11-15 2014-10-15 Xention Ltd Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio
US9458179B2 (en) 2012-05-24 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine, 1-azabicyclo[2.2.1]heptane, 1-azabicyclo [3.2.1]octane, and 1-azabicyclo[3.2.2]nonane compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AU2014241065B2 (en) * 2013-03-14 2017-08-31 Merck Patent Gmbh Glycosidase inhibitors
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
SG11201606080SA (en) 2014-02-03 2016-08-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
JP5714745B2 (ja) * 2014-04-28 2015-05-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ α７ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのキヌクリジン化合物
US10258621B2 (en) 2014-07-17 2019-04-16 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating HIV-related disorders
SG11201701315VA (en) 2014-08-28 2017-03-30 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
CN107074852B (zh) 2014-10-14 2019-08-16 生命医药有限责任公司 ROR-γ的二氢吡咯并吡啶抑制剂
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
WO2016073407A1 (en) * 2014-11-04 2016-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10301261B2 (en) 2015-08-05 2019-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Llc Substituted indoles as modulators of ROR-gamma
MA52371A (fr) 2015-09-16 2021-09-22 Gilead Sciences Inc Méthodes de traitement d'infections dues aux coronaviridae
EP3377482B1 (en) 2015-11-20 2021-05-12 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
CN108884078A (zh) 2016-02-25 2018-11-23 阿森纽荣股份公司 糖苷酶抑制剂
MX381953B (es) 2016-02-25 2025-03-13 Asceneuron S A Sales de derivados de piperazina obtenidas por adicion de acidos.
AU2017222958B2 (en) 2016-02-25 2019-07-18 Asceneuron S. A. Glycosidase inhibitors
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
CN110869028B (zh) 2017-03-14 2023-01-20 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
WO2018183964A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Genentech, Inc. Isoquinolines as inhibitors of hpk1
JP6991239B2 (ja) 2017-03-30 2022-01-12 エックスダブリューファルマ リミテッド 二環式ヘテロアリール誘導体ならびにその調製および使用
CN115403626A (zh) 2017-05-01 2022-11-29 吉利德科学公司 新结晶形式
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CA3077489A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
MA49685A (fr) 2017-07-24 2021-04-14 Vitae Pharmaceuticals Llc INHIBITEURS DE ROR gamma
EP3672959A1 (en) 2017-08-24 2020-07-01 Asceneuron SA Linear glycosidase inhibitors
CN107868039A (zh) * 2017-11-27 2018-04-03 中国药科大学 一种贝曲沙班中间体n－（5－氯－2－吡啶基）－2－［（4－氰基苯甲酰基）氨基］－5－甲氧基苯甲酰胺的制备方法
CN119241541A (zh) 2018-05-04 2025-01-03 因赛特公司 Fgfr抑制剂的固体形式和其制备方法
PE20210919A1 (es) 2018-05-04 2021-05-19 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
CN112601584A (zh) 2018-07-24 2021-04-02 豪夫迈·罗氏有限公司 异喹啉化合物及其用途
US12016852B2 (en) 2018-08-22 2024-06-25 Asceneuron Sa Pyrrolidine glycosidase inhibitors
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
BR112021003022A2 (pt) 2018-08-22 2021-05-11 Asceneuron Sa sais de adição de ácido de ácido succínico ou ácido fumárico, de ácido monossuccínico, de ácido monofumárico e de adição de ácido succínico ou sal de adição de ácido fumárico, métodos para preparar um sal de adição de ácido do ácido succínico ou ácido fumárico, para tratar uma tauopatia e para inibir uma glicosidase, e, forma de dosagem oral sólida
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
TW202024053A (zh) 2018-10-02 2020-07-01 美商建南德克公司 異喹啉化合物及其用途
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP6965478B2 (ja) 2019-08-30 2021-11-10 大日本住友製薬株式会社 ２−アミノキナゾリノン誘導体
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
GEP20247679B (en) 2019-10-14 2024-10-10 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL293001A (en) 2019-12-04 2022-07-01 Incyte Corp Derivatives of fgfr repressors
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3163424A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
TWI890963B (zh) 2020-03-12 2025-07-21 美商基利科學股份有限公司 1'-氰基核苷之製備方法
CA3172483A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Scott Ellis Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
CA3179226A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Tomas Cihlar Remdesivir treatment methods
KR102911165B1 (ko) 2020-06-24 2026-01-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 뉴클레오시드 유사체 및 이의 용도
SI4204421T1 (sl) 2020-08-27 2024-07-31 Gilead Sciences, Inc., Spojine in postopki za zdravljenje virusnih okužb
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
AR126101A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
IL315102A (en) 2022-03-02 2024-10-01 Gilead Sciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8808433D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5053412A (en) 1990-04-10 1991-10-01 Israel Institute For Biological Research Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
IL97726A (en) 1990-04-10 1994-12-29 Israel Inst Biolog Res Pharmaceutical compositions containing compounds with bridged and unbridged heterocyclic groups, spiro-connected with oxazoline and thiazoline groups, and some new such compounds
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
SK282366B6 (sk) * 1994-08-24 2002-01-07 Astra Aktiebolag Spiro-azabicyklická zlúčenina, farmaceutický prípravok s jej obsahom, spôsob prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a jej použitie v medicíne
NZ560368A (en) * 2002-05-03 2008-11-28 Israel Inst Biolog Res Methods and compostions for treatment of central and peripheral nervous system disorders and novel compounds useful therefor
MXPA06000231A (es) 2003-07-08 2006-04-11 Astrazeneca Ab Derivados espiro '1-azabiciclo'2.2.2!octan-3,5'-oxazolidin-2'-ona! con afinidad a la alfa7 del receptor nicotinico para acetilcolina.
BRPI0518949A2 (pt) 2004-12-15 2008-12-16 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, mÉtodo para induÇço da interrupÇço do hÁbito de fumar, composiÇço farmacÊutica, e, uso de uma composiÇço farmacÊutica
US20070004715A1 (en) 2005-06-30 2007-01-04 Yifang Huang Novel spiro-quinuclidinyl derivatives for the treatment of central nervous system disorders
ITMI20061279A1 (it) 2006-06-30 2008-01-01 Consiglio Nazionale Ricerche Agonisti nicotinici selettivi per il sottotipo recettoriale alfa7,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US8309577B2 (en) * 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands

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