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MX2010009445A - Moduladores de proteina kinasa. - Google Patents

Moduladores de proteina kinasa.

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Publication number
MX2010009445A
MX2010009445A MX2010009445A MX2010009445A MX2010009445A MX 2010009445 A MX2010009445 A MX 2010009445A MX 2010009445 A MX2010009445 A MX 2010009445A MX 2010009445 A MX2010009445 A MX 2010009445A MX 2010009445 A MX2010009445 A MX 2010009445A
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MX
Mexico
Prior art keywords
compound
lcms
cancer
molecular weight
mixture
Prior art date
Application number
MX2010009445A
Other languages
English (en)
Inventor
Mustapha Haddach
Peter C Chua
Johnny Yasuo Nagasawa
Fabrice Pierre
Original Assignee
Cylene Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cylene Pharmaceuticals Inc filed Critical Cylene Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2010009445A publication Critical patent/MX2010009445A/es

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Abstract

La presente invención se refiere en parte a las moléculas que tienen ciertas actividades biológicas que incluyen, pero no se limitan a, la inhibición de la proliferación celular, la modulación de la proteína quinasa y la modulación de la actividad de la polimerasa. Las moléculas de la invención puede modular la actividad de la quinasa Pim y / o tirosina quinasa similar a la actividad FMS (Ht). La invención también se refiere en parte a los métodos para el uso de tales moléculas.

Description

MODULADORES DE PROTEÍNA QUINASA SOLICITUDES RELACIONADAS i Esta solicitud reclama el beneficio de de la solicitud provisional de los Estados Unidos de serie presentada el 29 de febrero de y de la solicitud provisional de los Estados Unidos de presentada el 8 de octubre de contenidos de cada una de ellas quedan incorporados aquí en su por medio de esta I i Campo de la Invención La invención se refiere en parte a moléculas jque tienen ciertas actividades biológicas que pero jsin limitación a inhibir la proliferación de modular la actividad de quinasa en la proteína treonina y modular la actividad de tirosina moléculas de la invención pueden modular la de caserína quinasa la actividad de la actividad de quinasa la actividad de la actividad de tirosina quiriasa parecida a Fms la actividad de La invención se refiere en a métodos usar dichas I I Antecedentes de la Invención Las proteínas PIM quinasas que incluyen las y íntimamente han estado implicadas en diversos procesos tales como la de su proliferación y su implicada en varias trayectorias de señalización que sumamente relevantes para la tumorigénesis en y Cell Biol 730 Muchas de ellas están involucradas en la progresión del ciclo de las células y en la Se ha demostrado que actúa como un factor ant mediante la inactivación del factor de muerte asociado con un iniciador de la Este descubrimiento sugirió un papel directoj de al prevenir la muerte de la puesto que la inactivación de BAD puede intensificar la actividad de de esa puede promover la sobrevivencia de células y FEBS También se ha reconocido a como un regulador positivo del ciclo de progresión de las se a Cdc25A y la lo que conduce a un incremento en su actividad de fosfatasa y a la promoción de la transición en Losman y JBC se encontró que el inhibidor de ciclina que inhibe la progresión de era inactivado jpor y Adicionalmente por medio de la 1 inactiva y activa lo que da por resultado la aceleración de la transición y parece ser un partícipe esencial la proliferación hematopoyética Se requiere de la quiriasa activa para la proliferación de la señal STAT3 mediada por gpl30 y es sobreexpresado o incluso en muchos y en diferentes tipos de líneas de células y conduce a inestabilidad Fedorov y otros concluyeron que un compuesto de fase III en desarrollo para el tratamiento leucemia es un inhibidor selectivo de Fedorov y PNAS de Se ha publicado evidencia que muestra que PI involucrado en tumores incluyendo cáncer de cáncer oral y linfoma de Burkitt y Todos estos descubrimientos apuntan a un papel importante de en el inicio y la progresión de cánceres incluyendo varios tumores y cánceres hematopoyéticos por lo que los inhibidores de la actividad de de molécula son una estrategia terapéutica Adicionalmente y tienen funciones traslapantes con y la inhibición de más dé isoforma proveer beneficios terapéuticos Sin algunas veces es preferible que los inhibidores de PIM tengan poco o ningún impacto in vivo a través de su inhibición de otras diversas puesto que efectos es probable que provoquen efectos colaterales de resultados por y PNAS de que discute los efectos que los inhibidores de quinasa no específicos pueden en algunas la invención provee compuestos que son inhibidores selectivos de por lo menos una de y o combinación de al mismo tiempo que tienen actividad sustancialmente menor sobre otras quinasas humanas como se describe adicionalmente La implicación de un papel para en el fue sugerida por primera vez por los experimentos de perfilación transcripcional que muestran que la del gen estaba regulada en ascendente en la transformación maligna de células inducida Estos resultados se extendieron para mostrar es expresada selectivamente en carcinomas hepatocelulares y pancreáticos humanos y de pero en normales de hígado o del El de P y la proteína son expresados constitutivamente en múltiples líneas de células cancerosas pancreáticas y hepatocelulares La conexión entre el exceso de expresión de y el papel funcional al promover la tumorigénesis de estudios de ARNi en líneas de células cancerosas pancreáticas y hepatocelulares que sobreexpresan En estos la ablación de la proteína endógena promovió la apoptosis de esas El mecanismo molecular mediante el cual suprime la en es efectuado a través de la modulación de la fosforilación la proteína Similar tanto a a que fosforilan la proteína el derrumbe la proteína PIM3 por ARNs da por resultado una disminución la fosforilación de BAD en como y 2 actúa como supresor de la apoptosis en cánceres de origen por cánceres pancreáticos y hepáticos como las terapias convencionales en el cáncer pancreático tienen un brote clínico representar un nuevo blanco molecular importante el control satisfactorio de esta enfermedad j En la asamblea anual de 2008 de la Superven anunció que había identificado un inhibidor importante de íilM la que provocaba la regresión tumoral modelos de xenoinjerto de leucemia mielogenosa aguda En una presentación oral titulada potent small molecule PIM kinase inhibitor with activity in cell lines from hematological and solid doctor Steven Warner detalló cómo usaban los científicos j la tecnología CLIMB de SuperGen para construir un modelo permitiera la creación de inhibidores de PIM quinasa de molécula fue identificado como un inhibidor potente y selectivo de las PIM que induce la apoptosis y detiene el ciclo de la provocando de una reducción en los niveles de e intensificando la inhibición de in Muy indujo regresión importante de tumóires en modelos de xenoinjerto y Esto demuestra que los inhibidores de PIM quinasas pueden usados para tratar Fedorov y en vol mostraron que un inhibidor selectivo de quinasa suprimía el desarrollo de las células e indupía la muerte de las células en células leucémicas de pacientes de Se ha mostrado que se expresaba en de cáncer mientras que no se expresaba en céluilas normales del lo que demuestra que debe ser un bjuen blanco para el cáncer Li y Cáncer 66 Otra quinasa que se mostró que era un blanco I para ciertos incluyendo la es la t3 quinasa quinasa parecida a La prevalece en pacientes de AML así que los inhibidores de Flt3 son útiles Smith y otros informaron de que es un inhibidor potente de y proporcionaron respuestas clínicas en sujetos de prueba con toxicidad mínima relacionada con la vol I Los inhibidores que son activos contra y I contra pueden ser ventajosos sobre los inhibidores de cualquiera de los blancos En la actividad I de Flt3 excesiva está asociada con la AML refractaria así los inhibidores dobles de PIM y de tales como compuestos descritos son útiles para tratar la i I los inhibidores de Flt3 son útijles para tratar la Los inhibidores de Flt3 demostrado ser efectivos para tratar inflamación de las respiratorias en usando un modelo de asma de Edwan y los compuestos de la invención son útiles para tratar condiciones asociadas con la actividad excesiva de incluyendo la tal como la inflamadión de las vías respiratorias y el estos resultados demuestran que inhibidores de PIM quinasa y de Flt3 son útiles fiara tratar ciertos tipos de de desear la identificación de los compuestos que regulan modulan la transduccion de de como un medio para o prevenir estados de enfermedad asociados con la proliferación anormal de tal como el La invención provee composiciones y métodos que enfrentan ta y son útiles para tratar y i Sumario de la Invención La presente en provee compuestos químicos que tienen ciertas actividades biológicas pero sin limitación a inhibir la proliferación de inhibir la angiogenesis y modular la actividad de proteína Las moléculas modular la actividad de cierta caserína quinasa 2 la actividad de la Pim la actividad de tirosilna quinasa 3 parecida a de esa afectar las funciones biológicas que pero sin limitación a inhibir la transferencia de fosfato desde a un substrato de proteína o inhibir la inhibir la proliferación de células e inducir la por La presente invención también en métodos para preparar compuestos químicos novedosos y sus y métodos para También provistas composiciones que comprenden las moléculas descritas en combinación con otros y los métodos para usar dichas moléculas en combinación con otros agentes Los compuestos de la invención tienen la fórmala general en la que el grupo marcado representa un anillo o heteroaromático de 5 a 6 fundido en el anillo due contiene donde es un ar lo de que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno miembros de o un anillo arilo de cinco seleccionado de tiofeno y es Q2 es NR5 y la ligadura entre Q3 y R2 es ligadura o es Q2 es N y la ligadura entere Q1 y Q2 es una doble y donde X representa S o y Z8 y R4 y R5 son como se define más a condición de cuando en la fórmula es donde f es fenilo opcionalmente si el anillo marcado a es un anillo de seis miembr contiene por lo menos un N como miembro de menos un R3 presente debe ser un sustituyente o si cada R3 es entonces f debe estar y si el anillo marcado a es y tres de Z4 representan entonces Z2 no puede ser y no ser N02 o NHC donde es alquilo de Cl a La invención incluye también las sales para uso de los compuestos de la fórmula en cada compuesto de la la fórmula representa un sistema anular tricíclico que est enlazado través de Ql o a un grupo que descrito más se provee en la presente los compuestos de fórmulas III y I Formula III Formula IV y sus sus sus profármacos y sus aceptables para uso cada uno de Z3 y Z4 es N o CR3 cada uno de Z7 y Z8 es CR6 o cada uno de R3 y cada uno de es independientemente H o un grupo alquilo de heteroalquilo de heteroalquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo opcionalmente o cada R3 y cada R6 pueden ser NR2 NRNR2 NRCONR2 NRCSNR3 CONR2 carboxi bioisostero o N02 donde cada R es independientemente H o alquilo de heteroalquilo de alquenilo de heteroalqüeni lo de alquinilo de heteroalquinilo de de heteroacilo de arilo de de arilalquilo de o heteroarilalquilo de C12 y donde dos R en el mismo átomo o en átomos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 a 8 que contiene opcionalmente uno o más O o S y cada grupo y cada anillo formado por dos grupos R enlazados entre está sustituido opcionalmente con o más sustituyentes seleccionados y donde cada es independientemente alquilo de heteroalquilo de acilo de heteroacilo de C2 arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de cada uno de los cuales sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de heteroalquilo de acilo heteroacilo de amino y y donde dos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente hasta heteroátomos seleccionados de O y S R4 es H o un miembro opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo de heteroalquilo de y acilo de cada R5 es independientemente H o un miembro opcionalmeijite seleccionado del grupo que consiste de alquilo de alquenilo de heteroalquilo de anillo carbocíclico de y anillo heterocíel ico de opcionalmente fundido a un carbocíclico o heterocíel opcionalmente o R5 es un alquilo de alquenilo de o heteroalquilo de sustituido con un anillo carbocíclico de opcionalmehte sustituido o un anillo heterocíclico de opcionalmente y en cada R4 y junto con pueden formar un áni lo de 3 a 8 opcionalmente que opcionalmente puede contener un heteroátomo de 0 y como miembro de a condición de que cuando en la fórmula es donde F es fenilo opcionalmente si por lo menos uno de es por lo menos un R3 te debe ser un sustituyente o si cada R3 es F debe estar y si cada uno de es CR5 y tres de representan entonces Z2 no puede ser y Z3 no puede ser ni donde es alquilo de En ciertas a condición de que sean compuestos que tienen la estructura de las fórmulas III y y sus esteres y tautómeros aceptables p ra uso cada Z3 y Z4 es N o cada Z7 y Z8 es N o uno o dos de Z es N y uno o dos de es cada R3 y cada R6 es independientemente H o un grupo alquilo de heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de opcionalmente o cada R3 y cada R6 es independientemente S02NR2 NRCONR2 R2 CONR2 i un sustituyente un carboxi bioisoestero o donde cada R es independientemente H o alquilo de heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de acilo de heteroacilo de arilo de de arilalquilo de o heteroarilalquilo de y donde dos en el mismo átomo o en átomos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 8 que contiene opcionalmente uno o más O o i y cada grupo R y cada anillo formado enlazando entre sí dos grupos R está sustituido opcionalmente con uno o rhás sustituyentes seleccionados de NR C 2NR COOR y donde cada es independientemente alquilo de Cl heteroalquilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de cada uno de los cuales sustituido opcionalmente con uno o más grupos de alquilo de heteroalquilo de acilo de heteroacilo de y y donde dos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 a 7 que contiene opcionalmente hasta heteroátomos seleccionados de O y R4 es H o un miembro opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de heteroalquilo de y acilo de cada R5 es independientemente H o un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo de alquenilo de heteroalquilo de ani lo carbocíclico de y anillo heterocíclico de fundido opcionalmente a un carbocíclico o opcionalmente o R5 es un alquilo de alquenilo de o heteroalquilo de sustituido con un anillo carbocíclico de o un anillo heterocíclico de opcionalmente y en cada R4 y junto con pueden formar un anillo de 3 a 8 opcionalmente que contener opcionalmente un heteroatomo do de O y como miembro de condicionado a cuando en la fórmula es donde F es fenilo opcionalmente si todos de son CH o uno de es por lo menos de es CR3 y por lo menos un R3 debe ser un que no sea o si cada R3 es entonces F debe estar o si todos de son CH o uno de es entonces Z2 no es y Z3 no es N02 ni donde es alquilo de En ciertas modalidades de las fórmulas Y tres o cuatro de Z7 y Z8 son las modalidades en las que dos de Z6 Z7 y Z8 son átomos de nitrógeno de anillo pueden estar adyacentes los átomos de nitrógeno en Z5 y en Z6 y d en Z7 y o pueden estar separados por una o dos posiciones de anillo átomos de nitrógeno en Z5 y Z6 y Z o Z5 y En modalidades por lo menos un sustituyente R es un sustituyente tal como un ácido carboxílico o una un o su bioisostero En algunas por lo menos un R3 es un sustituyente que contiene ácido carboxílico o un bioisostero o su sal o su por En algunas por lo menos un R3 es un sustituyente que contiene ácido carboxílico o su En ciertas por lo menos un es una carboxiamida En otras por lo menos un R3 es un alquilo de sustituido con NRCONR2NRCSNR2 NRC NR2 NRCOOR NRCOR O donde cada R es independientemente H o alquilo de heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroariflo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de El término cuando se Usa se refiere a cualquier sustituyente que tenga un y opcionalmente un momento dipolar un sustituyente polar asimétrico tiene un momento dipolar y un sustituyente polar simétrico no tiene un momento dipola Los sustituyentes polares incluyen sustituyentes que aceptfan o donan una ligadura de y grupos que llevarían por lo menos una carga parcial positiva o en solución acuosa a niveles de pH En ciertas un sustituyente polar es uno que puede aceptar o electrones en una ligadura de hidrógeno no covalente con otra porción En ciertas un polar está seleccionado de una porción una porción carboxi bioisostero u otra porción derivada de exista predominantemente como anión a un pH de alrededor de 7 a Otros sustituyentes polares pero limitación a grupos que contienen un OH o un aromático o no En algunas el sustituyente polar representado por R3 es un carboxilato o un bioisostero de de o cuando se usa se refiere a una porción que se espera que esté cargada negativamente en un grado a pH En ciertas el bioisostero de carboxilato es una porción seleccionada grupo que consiste j y las sales y los profármacos de los donde c R7 es independientemente H o un miembro opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de alquenilo de heteroalquilo de anillo carbocíclico de y anillo heterocíclico de C3 8 opcionalmente fundido a un anillo carbocíclico j o heterocíclico opcionalmente p R7 es un alquilo de alquenilo de o heteroalquilo de sustituido con un anillo carbocíclico de o heterocíclico de opcionalmente En ciertas el sustituyente polar seleccionado del grupo que consiste de ácido éster carboxiamida carboximetansulfonamida oxotiadiazol aminotiazol e hidroxitiazol En algunas por menos un R3 presente es un ácido carboxílico o su jsu éster o su En ciertas por lo merlos un R3 presente es un sustituyente que contiene ácido carboxílico o su su éster o su En estas últimas el sustituyente R3 puede ser un alquilo de o un alquenilo de enlazado a un ácido carboxílico su su éster o su por y en algunas el sustituyente R3 no En algunas modalidades preferidas de la preserite es un anillo triazol o que estar sustituido o no y de preferencia está a través de un átomo de carbono del anillo triazol o imidazol a la porción tricíclica frecuentemente es un anillo 2 imidazolilo o un anillo cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar estos anillos están sustituidos en típicamente están sustituidos con alquilo de o con acilo de están sustituidos en un átomo de carbono del con El 3 no sustituido es un grupo preferido pára En algunas por lo menos uno de y es un átomo de y uno o más átomos nitrógeno de anillo pueden estar situados en el anillo contiene Z o en el anillo que contiene de manara que cada anillo es independientemente un anillo piridazina o pirazina opcionalmente Por se puede disponer uno o más átomos de nitrógeno de dentro del anillo que contiene de siguiente donde cada y RD está seleccionado independientemente de los sustituyentes R6 definidos arriba con respecto a los compuestos de las fórmulas III o En ciertas dos o adyacentes no son ambos Un sustituyente polar puede estar en cualquier posición del anillo que contiene en la fórmula III o y el anillo puede incluir tres o cuatro sustituyentes En ciertas cada de puede ser CR3 y uno de los sustituyentes R3 puede ser un sustituyente polar un carboxilato o un ésterjde ácido una carboxiamida o un dispuesto en cualquiera de las posiciones en el anillo que contiene donde es un sustituyente polar y cada uno de y está seleccionado independientemente de los sustituyentes que fueron definidos más con respecto tos compuestos de la fórmula III o En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas R4 es En algunas R4 H o CH3 y R5 es un anillo de 3 a 8 miembros que puede ser no carbocíclico o heterocíclico o R5 es un grupo alquilo de sustituido con un anillo de 3 a 8 opcionalmente En modalidades R5 es anillo carbocíclico o heterocíclico de seis o siete opcionalmente y algunas veces es un anillo fenilo opcionalmente ? En algunas modalidades que pertenecen a compuestos de la fórmula R4 es H o CH3 y R5 es un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes halógeno fluoroalquilo o que algunas veces están en el anillo en la posición la posición 4 o la posición o sus combinaciones las posiciones 3 y en algunas es un alquilo de sustituido con un sustituyente anular fenilo opcionalmente piperidinilo o o sustituido con hidroxilo o donde R4 es como se definió más arriba R5 puede ser alquilo de alquilo de heteroalquiloi de alquenilo de C8 heteroalquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de El grupo representado por R3 en algunas modalidades es un sustituyente carboxi carboxialquilo tetrazol o carboxiamida En R3 representa un carboxilato Un sustituyente R6 en ciertas tal como algunas veces es un sustituyente tal por una porción de En algunas el compuesto tiene la estructura de la fórmula R4 es H o CH3 R5 es un carboc clico o heterocíclico de 6 o 7 opcionalmente y algunas veces es un anillo opcionalmente y un R3 es un ácido carboxílico o una un una carboxiamida o un En algunas modalidades el compuesto tiene laj estructura de la fórmula I R4 es H o R5 es un anilloj carbociclico o heterocíclico de 5 6 o 7 y veces es un anillo fenilo opcionalmente y 1 o 2 de Z7 y Z8 son En algunas modalidades de los compuestos de las fórmula III o cada uno de Z3 y Z4 es por lo menos un R es o por lo menos dos R son Cor frecuencia por lo menos un es o por lo menos dos sor En algunas cada uno de Z2 Z6 y Z8 es CR3 y Z7 es o cada Z7 y Z8 es CR3y Z5 es o cada uno de Z6 y Z8 es CR3 y cada uno de Z5 y Z7 es Cada cada presente en ciertas modalidades eg excepto que por lo menos un R3 presente es sustituyente En algunas cada uno de R y es H y es un sustituyente polar ácido También están provistos aquí los compuestos de las fórmulas VII o Formula V Formula Vi Formula VII Formula y sus profármacos y tautómeros aceptables para uso donde Z2 Z4 y Z5 son como se definió antes con respecto a los compuestos de las fórmulas III y y cada uno de y está seleccionado independientemente de un sustituyente R6 definido más con respecto a los compuestos de las fórmulas y i Como con los compuestos de las fórmulas y en las modalidades por lo menos un R3 presente es un sustituyente tal como un polar descrito En modalidades por lo menos un sustituyente R3 es un sustituyente tal un ácido carboxílico o su su o su En algunas por lo menos un es un sustituyente que contiene ácido carboxílico o un carboxilato o su sal o por En algunas por lo menos un R3 es un sustituyente que contiene ácido carboxílico o una sal del En otras por lo menos un R3 es una carboxiamida Las descritas con respecto a los compuestos de las fórmulas III y IV también pueden ser aplicadas a los compuestos de las fórmulas VII y En ciertas modalidades se proveen compuestos que tienen una estructura de las fórmulas VII y y sus ésteres y tautómeros aceptables para en los cada uno de Z3 y Z4 es independientemente N o y uno o dos de Z3 y es cada uno de y es independientemente H o un grupo alquilo de opcionalmente heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de o cada uno de y RSB es independientemente S02NR2 carboxi o donde cada R es independientemente heteroalquilo de alquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de de heteroacilo de arilo de heteroarjilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de y donde dos en el mismo átomo o en átomos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 8 miembros que contiene opcionalmente uno o más O o donde cada es independientemente alquilo de heteroalquilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalqilo de cada uno de los cuales e tá sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionáldos de alquilo de heteroalquilo de de heteroacilo de hidroxi amino y y donde dos pueden estar enlazados para formar un anijllo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente hasta tires heteroátomos seleccionados de O y S I R4 es H o un miembro opcionalmente del grupo que consiste de alquilo de de y acilo de I cada R5 es independientemente H o un miembro sustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo de alquenilo de heteroalquilo dé anillo carbocíclico de y anillo heterocíel ico de fundido opcionalmente a un carbocíclico o heterocíclico sustituido o R e un alquilo de alquenilo de o heteroalquilo de sustituido con un anillo carbocíclico de sustituido o un anillo heterocíclico de y en cada R4 y R5 junto con pueden formar un anillo de 3 a 8 sustituido que pu de contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O y como miembro de En algunas modalidades que se refieren a los compuestos de las fórmulas VII y cada uno de y Z4 es y por lo menos un R3 es o por lo medios dos R3 son Con por lo menos uno de y es H y algunas veces cada uno de y es En ciertas cada R3 cada uno de y presente es excepto que por lo menos un R3 presente es un En algunas cada uno de y es y es un sustituyente polar carboxilato ácido carboxiamida o En ciertas modalidades que se refieren a compuestos de la fórmula R4 es H o CH3 y R5 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 6 o 7 sustituido anillo fenilo sustituido En algunas modalidades relacionadas con los compuestos de la fórmula R4 es H o CH3 y R5 es un anillo fenilo sustituido con uno o más sustituyentes halógeno trifluoroalquilo o acetileno sustituyentes que algunas veces están en la posición en la posición 4 o en la posición o en juna combinación de ellas en las posiciones 3 y en algunas es un alquilo de sustituido con un sustituyente fenilo opcionalmente piperidinilo o o un alquilo de sustituido con un sustituyente hidroxilo o con un sustituyente donde R4 es como se definió antes R5 puede ser alquilo de sustituido con En otras R5 es un alquilo dé sustituido con S02NR2 NRCONR2 NRC NR2 NRCOR o CONR2 donde cada R es independientemente o alquilo de heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de alquinilo de de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de Un sustituyente en algunas tal como o es algunas veces un sustituyente tal como una porción de por En cada uno de y es También están provistos compuestos de las fórmulas XI y I IX X ?? y sus profármacos y para uso donde Z4 R5 y R6 son como se definió más con respecto a los compuestos d las fórmulas III y Como con los compuestos de las y en modalidades por lo es un sustituyente tal como un descrito más arriba ácido I carboxiamida Para los compuestos dfe la fórmula R4 y R5 no son ambos hidrógeno y independientemente o donde es un anillo de 5 miembros sustituido opcionalmente o un anillo de 6 miembros sustituido opcionalmente un heterocíclico o un anillo carbocíclico siendo cada uno arilio no es un anillo arilo de opcionalmente o un anillo arilo de 6 opcionalmente y L es un enlazador alquilo de C20 o un enlazador alquileno de En algunas modalidades están provistos compuestos que tienen una estructura de las fórmulas XI y XI I y sus sus ásteres y sus tautómeros aceptables para uso en los cada Z3 y Z4 es N o y uno o dos de Z3 y Z4 es cada R3 y R4 es independientemente H o un grupo alquilo de C8 opcionalmente heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de acilo de heteroaclilo de arilo de heteroarilo de de o heteroarilalquilo de o cada y R6 puede ser NR2 NRNR2 NRCSNR2 NRC R2 un sustituyente carboxi COR o N02 j donde cada R es independientemente H o alquilo de heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de ajilo de heteroacilo de arilo de heteroarjilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de y donde dos R en el mismo átomo o en átomos adyacentes puelden estar enlazados para formar un anillo de 3 a 8 contiene opcionalmente uno o más O o j y cada grupo R y cada anillo formado enlazando entre sí I grupos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de C y donde cada es independientemente alquilo de heteroalquilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos de alquilo de heteroalquilo de acilo heteroacilo de amino y y donde dos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 a 7 que contiene opcionalmente hasta heteroátomos seleccionados de 0 y R4 es o un miembro opcionalmente del grupo que consiste de alquilo de heteroalquilo d y acilo de cada R5 es independientemente H o un miembro seleccionado del grupo que consiste de de alquenilo de heteroalquilo de anillcj carbocíclico de y anillo heterocíclico de opcionalmente a un carbocíclico o heterocíclico adicional opcionalmente o R5 es un alquilo de alquenilo de o heteroalquilo de sustituido un anillo carbocíclico de o anillo heterocíclico de opcionalmente y j en cada R4 y junto con pueden formar un anillo de 3 a 8 opcionalmente que puede contener opcionalmente un heteroátomo de O y como miembro de Las modalidades descritas con respecto a compuestos de las fórmula VII y VII también pueden ser aplicadas a los compuestos de las XI Y En algunas modalidades que se refieren compuestos de las fórmulas XI y cada uno de Z3 y Z4 es y por lo menos un R3 es o por lo dos R3 son Rs frecuentemente es H y en cierta cada R6 y R3 presente es excepto que por I menos un R3 presente es un sustituyente En cada y Rs es H y es u sustituyente polar ácidb carboxiamida o j En ciertas modalidades que se relacionan compuestos de la fórmula R4 es H o CH3 y R5 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 6 o 7 sustituidlo un anillo fenilo sustituido En algunas modalidades que se refieren compuestos de la fórmula R4 es H o y R5 es un anillo fenilo sustituido con uno o más halógenos ejemplo o sustituyentes y dichos sustituyentes algunajs veces están en la posición en la posición 4 o en posición o una combinación de ellas las í posiciones 3 y en ciertas es un alquilo de sustituido con un sustituyente piperidinilo o pirrol sustituido o un alquilo de sustituido un sustituyente hidroxilo o sustituido con un sustituyente NR4R4 En otras R5 es un alquilo de sustituido con S02NR2 NRCO Í NRC NR2 NRCOOR NRCOR o CONR2 donde cada R es independientemente H o alquilo de heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de de heteroalquinilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de en ciertas modalidades es a veces un sustituyente como una porción de También están provistos aquí los compuestos de fórmulas XV y Formula Fonnula XIV Formula XVI y sus profármacos y tautómeros para uso en los Z5 es N o cada R R R y R es independientemente H o un grupo alquilo de opcionalmente heteroalquilo de alquenilo de heteroalqueni lo de alquinilo de heteroalquilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de j o cada y es independientemente CF3 NROR NRNR2 SOzNR2 NRCONR2 NRC NR2 carbpxi o j donde cada R es independientemente H o alquilo de heteroalquilo de alquenilo de de alquinilo de heteroalquinilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroaJilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de y donde dos R en el mismo átomo o en átomos adyacentes estar enlazados para formar un anillo de 3 a 8 que contiene opcionalmente uno o más O o y cada grupo y cada anillo formado enlazando dos grupos R entre está sustituido opcionalmente con uno o imás sustituyentes seleccionados de C 2 y donde cada es independientemente alquilo de heteroalquilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de cada uno de los cuales á sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de heteroalquilo de acilo heteroacilo de hidroxi amino y j y donde dos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 a 7 que contiene opcionalmente hasta heteroátomos seleccionados de O y n es 0 a 4 y p es 0 a En ciertas modalidades para compuestos dé fórmulas XV y es En alguhas R es una porción tal como un carboxilato o ácido carboxílico En ciertas R está seleccionado de o En algunas R ejstá seleccionado de o En ciertas R9 está seleccionado de halógeno o yj en algunas modalidades R9 es es es bromo o es También están provistos aquí compuestos de lias fórmulas XIX o Formula XVI I Formula XX y sus profármacos y tautómeros aceptables para uso donde Z2 Z4 R4 y R5 están definidos más atrás con relación a los compuestos de fórmulas III y y cada y está seleccionado independientemente de un sustituyente R6 definido antes con relación a los compuestos de las fórmulas III y Como con los compuestos de las fórmulas y en modalidades por lo menos un R3 es un sustituyente tal como un sustituyente descrito Las modalidades descritas con respecto a compuestos de las fórmulas III y IV también se pueden aplicar a los compuestos de las fórmulas o En ciertas modalidades están provistos que tienen una estructura de las fórmulas XIX o y sus ésteres y tautómeros aceptables para uso en los j cada Z3 y Z4 es independientemente N o y uno o dos de Z3 y Z4 es cada y es independientemente H o un grupo alquilo de sustituido opcíonalmente heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de de heteroalquinilo de acilo de heteroac de arilo de heteroarilo de arilalqu lo de o heteroarilalquilo de o cada R R y R es independientemente S02NR2 NRC R2 sustituyente carboxi o N02 donde cada R es independientemente H o alquilo de heteroalquilo de alquenilo de de alquinilo de heteroalquinilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de y donde dos R en el mismo átomo o en átomos adyacentes pueden CONR 2 y donde cada es independientemente alquilo de heteroalquilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de heteroalquilo de de heteroacilo de y y donde dos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 a 7 que contiene opcionalmente hasta heteroátomos seleccionados de 0 y R4 es H o un miembro opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de heteroalquilo de y acilo de cada es independientemente H o un miembro sustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo de alquenilo de heteroalquilo de anillo carbocíclico de anillo heterocíel ico de fundado opcionalmente a un carbocíclico o heterocíclico opcionalmente o R5 es un alquilo de alquenilo de o heteroalquilo de sustituido con un anillo carbocíclico de o un anillo heterocíclico de opcionalmente y en cada R4 y junto con pueden formar un anillo de 3 a 8 opcionalmente que puede contener opcionalmente un seleccionado de 0 y como miembro de En algunas modalidades que se a compuestos de las fórmulas XIX o cada uno de Z3 y Z4 es y por lo menos un R3 es o por lo menos R son Con frecuencia por lo menos uno de y es ti y algunas veces cada uno de y es En ciertas cada R3 cada y presente es exce to que por lo menos un R3 presente es un sustituyente j En algunas cada y es y es í un polar ácido lico o j En ciertas que se relacionan compuestos de la fórmula o CH3 y R5 es un carbocíclico o de o 7 sustituido opcionalmente anillo fenilo sustitüyente piperidinilo o sustituido Oj un alquiló de sustituido con un sustitüyente o sustituido con un sustitüyente donde R4 es como se definió antes En otras R5 es un alquilo de sustituido con NRCOR o CO cada R es independientemente H o alquilo de heteroalquilo de alquenilo de de alquinilo de heteroalquinilo de achilo de heteroaciio de de de arilalquilo de o teroar lalqui lo de Un en ciertas tales o es algunas veces un sustitüyente halo o tal como una p de j También están aquí compuestos de las fórmulas XXIII o Formula Formu la Formula IV y sus profármacos y tautómeros aceptables para uso donde R4 y R5 son cjomo se definió con en relación con los compuestos de las fórmulas III y y cada y sta seleccionado independientemente de un sustituyente s definido antes con relación a los compuestos de las fórmalas III y Como con los compuestos de las fórmulas III y en modalidades por lo menos R3 presente es un sustituyente tal como un sustituyante polar descrito Las modalidades descritas con rela a los compuestos de las fórmulas III y IV pueden ser aplicadas a los compuestos de las XXIII O j En ciertas están provistos compuestos que tienen una estructura de las fórmulas ????? o y sus esteres y tautómeros aceptables para laso en los cada Z3 y Z4 es independientemente N o CR3 y uno o dos de Z2 Z3 y Z4 es cada y es independientemente H o un grupo alquilo de opcionalmente heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de acilo de heteroacjilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de o cada R y es independientemente S02NR2 NRCONR2 sustituyente carboxi bioisostero o N02 donde cada R es independientemente H o alquilo de heteroalquilo de alquenilo de heteroalquerjilo de alquinilo de heteroalquinilo de de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de C12 I y donde dos R en el mismo átomo o en átomos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 8 que contiene opcionalmente uno o más 0 o i y cada grupo y cada anillo formado por dos R enlazados entre está sustituido opcionalmente con o más sustituyentes seleccionados NR 2 y N02 j donde caca es independientemente alquilo de I heteroalquilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de cada uno de los cuales sustituido opcionalmente con uno o más grupos de alquilo de heteroalquilo de heteroacilo de hidroxi amino y J y donde dos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de O y R4 es H o un miembro opcionalmente sustituido seleccion do I del grupo que consiste de alquilo de heteroalquilo1 de í y acilo de cada R5 es independientemente H o un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquiloj de alquenilo de heteroalquilo de carbocíclico de y anillo heterocíclico de opcionalmente fundido a un carbocíclico o heteroqícljico opcionalmente o R5 es un alquiloj de alquenilo o heteroalquilo de sustituido con un anillo carbocíclico de nte sustituido o un anillo heterocíclico de y en cada R4 y junto con pueden formar un anillo de 3 a 8 opcionalmente opcionalmente puede contener un de O y como miembro de En algunas modalidades que se relacionan con compuestos de las fórmulas XXIII o cada de Z3 y Z4 es y por lo menos un R3 es o lo menos dos R3 son Con por lo menos uno de y í es H y algunas veces cada uno de y es En ciertas cada R3 cada uno de y presente es excepto que por lo menos un R3 presente es un sustituyente En algunas cada y es y es un sustituyente polar carboxilato ácido carboxiamida o En algunas modalidades que se relacionan con compuestos de la fórmula R4 es H o y R5 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 6 o 7 sustituido opcionalmente un anillo fenilo En algunas modalidades que se refieren a compuestos de la fórmula R4 es H o CH3 y R5 es un anijLlo fenilo sustituido con uno o más halógenos ejemplo fluoroalquilo o sustituyentes y dichos sustituyentes algunas veces están en la posición en la posición 4 o en la posición o una combinación de el Las las posiciones 3 y en es un alquilo de sustituido con un sustituyente pirrol piperidinilo o sustituido un alquilo de sustituido con un sustituyente hidroxiló o sustituido con un sustituyente donde R4 es como se definió antes En otras R5 es un alquilo de sustituido con S02NR2 NRCSNR2 NRCOR o CONR2 dotide cada R es independientemente H o alquilo de heteroalquilo de alquenilo de heteroalquen lo de alquinilo de heteroalquinilo de de heteroacilo de de heteroárlilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de Un sustituyente en ciertas tales 6A o es algunas veces un sustituyente halo o tal y sus profármacos y tautómeros aceptabjles para uso I cada Z3 y Z4 es N o cada una de Z7 y Z8 es y cada R3 y cada es independientemente H o un grupo de opcionalmente heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de de heteroalquinilo de acilo de heteroadilo de arilo de heteroarilo de de o heteroarilalquilo de o cada R3 y cada R puede ser NR2 NRCONR2 NRCSNR3 NRC IíJR2 CONR2 o N02 donde cada R es independientemente H o alquilo de heteroalquilo de alquenilo de de alquinilo de heteroalquinilo de C2 acilo de heteroacilo de arilo de de arilalquilo de o heteroarilalquilo de y donde dos R en el mismo átomo o en átomos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 que contiene opcionalmente uno o más O o y cada grupo y cada anillo formado por dos grupos R enlazados entre está sustituido opcionalmente con o y donde cada es independientemente alquilo de heteroalquilo de acilo de heteroaci arilo de heteroarilo de arilalqui o heteroarilalquilo de cada uno de los sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de heteroalquilo de acilo de heteroacilo de hidroxi amino y y donde dos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente hasta heteroátomos seleccionados de O y S R4 es H o un miembro opcionalmente sustituido del grupo que consiste de alquilo de heteroalquilo de y acilo de cada R5 es independientemente H o un miembro opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de alquenilo de heteroalquilo de anillo carbocíclico de y anillo heterocíclico de opcionalmente fundido a un carbocíclico o heterocíclico opcionalmente o R5 es un alquilo de alquenilo de o heteroalquilo de sustituido con un anillo carbocíclico de opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de opcionalmente y en cada R4 y junto con pueden formar un anijLlo de 3 a 8 opcionalmente que opcionalmente puede contener un heteroátomo seleccionado de O y como miembro de a condición de que cuando en la fórmula es donde F es fenilo opcionalmente por lo menos un R3 presente debe ser un sustituyente o si cada R3 es entonces F debe estar sustituido En algunas modalidades relacionadas con compuestos de las fórmulas XXVI o cada uno Z3 y Z4 es y por lo menos un R3 es o por lo menos dos R3 son Con frecuencia por lo menos un R6 es y algunas veces cada uno de los es En cierltas cada cada R6 presente es excepto por lo menos un R3 presente es un sustituyente En algunas cada y R6 es H y esj un sustituyente polar carboxilato ácido o Las modalidajdes descritas con respecto a los compuestos de las III y IV también pueden sr aplicadas a los compuestos de las fórmulas XXVI o En ciertas modalidades que se refieren a compuestos de las fórmulas XXVI o R4 es H o CH3 y R5 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 6 o 7 sustituido opcionalmente anillo feiiilo sustituido En algunas modalidades relacionadas con los compuestos de la fórmula R4 es H y R5 es un anillo fenilo sustituido con uno o sustituyentes halógeno o sustituyentes que alguñas veces están en la posición en la posición 4 o en la posición o en una combinación de ellas en las posiciones 3 y R en algunas es un alquilo de sustituido con un sustituyente opcionalmente piperidinilo o pirrolidinilo o un alquilo de sustituido con un sustituyente hidroxilo o con un sustituyente donde R4 es como se definió antes R5 puede per alquilo de sustituido con En otras R5 es un alquilo de sustituido con NRCONR2 NRC NRCOR o donde cada R es independientemente H o alquilo de heteroalquilo de C8 alquenilo de C8 alquinilo de heteroalquinilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de Un sustituyente R6 en algunas es algunas veces un sustituyente halo o un sustituyente tal como una porción de por En algunas modalidades de compuestos de la la invención provee compuestos que tienen actividad sobre las en particular Piml Pim2 compuestos de la fórmula IB y son inhibidores de por lo menos una de esas Pim quinasas son útiles para tratar condiciones caracterizadas o asociadas excesiva actividad de Este aspecto de la invención provee compuestos que tienen la fórmula IE y composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos uno de dichos compuestos mezclado con uno o más excipientes portadores aceptables para uso y métodos para usar esos compuestos en el tratamiento de condiciones tales como los cánceres descritos así el dolor y la Los compuestos tienen ésta I o su sal aceptable para uso En ciertas modalidades los compuestos de la fórmula IA incluyen compuestos de la fórmula IB o o su sal aceptable para uso En los compuestos de las fórmulas IB y Z60 y Z70 son independientemente N o a condición de por lo menos uno de ellos sea cada R50 y cada R60 es independientemente H o un grupo alquilo de heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de o cada R30 y cada R60 pueden ser NRC0NR2 NRCSNR2 NRC CONR2 o N02 donde cada R es independientemente H o alquilo de heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de C12 y donde dos R en el mismo átomo o en átomos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 a que contiene opcionalmente uno o más 0 o y cada grupo y cada anillo formado por dos R enlazados entre está sustituido opcionalmente con unq o más sustituyentes seleccionados CONR 2 OOCR COR y N02 donde cada es independientemente alquilo de heteroalquilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de cada uno de los cuales sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de heteroalquilo de acilo de heteroacilo de y y donde dos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente hasta heteroátomos seleccionados de O y S cada R40 es H o un miembro sustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 6 átomos de heteroalquilo de y acilo de cada R50 es independientemente un miembro opcionalmente sustituido del grupo que consiste de alquilo de alquenilo de heteroalquilo de anillo carbocíclico de y anillo heterocíclico de opcionalmente a un carbocíclico o heterocíclico sustituido o R50 puede ser un alquilo de alquenilo de o heteroalquilo de sustituidos con un anillo carbocíclico de o un anillo heterocíclico de sustituido en cada R40 y R50 junto con N pueden formar un de 3 a 8 sustituido que contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de 0 y como miembro de cada representa un sustituyente y cada F representa independientemente un fenilo sustituido Las sales y fórmulas IB y incluidos también dentro del alcance de la En algunos compuestos de la fórmula Z60 ser N mientras que es o Z70 puede ser N mientras que Z60 es CH En algunos de estos R40 es H o un grupo acilo de o un grupo alquilo de En algunos de estos R50 es un grupo fenilo sustituido o R50 puede ser donde q es un entero de 0 a 2 y RG representa un anillo sustituido seleccionado de pirrolidina y ciclopropano Una modalidad preferida de la fórmula IA incluye compuestos en los que R50 es fenilo sustituido opcionalmente En algunos compuestos de la fórmula cada R30 es independientemente H o o alquilo de De preferencia lo menos un R30 es H en estos es un sustituyente polar y puede ser cualquiera de los sustituyentes polares descritos más para compuestos de la fórmula En algunas modalidades de Los compuestos de la fórmula es un triazol o un anillo imidazol que puede estar sustituido o no y de preferencia está unido por medio de un átomo de carbono anillo triazol o imidazol a la porción tricíclica fundida de la fórmula En otras es un ácido carboxílico o una un éster o un bioisostero del En algunas por lo menos un R3 es un sustituyente que contiene ácido o su carboxilato bioisostero o su sal o su por En algunas por lo menos un R3 es un sustituyente que contiene carboxílico o su En otras representa un grupo amida de la fórmula donde R50 es H o un alquilo de sustituido opcionalmente Las modalidades de descritas con relación a los compuestos de la fórmula I también son útiles aquí para los compuestos de las fórmulas IB y Las modalidades de descritas con respecto a los compuestos de las fórmulas IB y también son útiles para los compuestos de la fórmula y En los compuestos de la fórmula IB o R30 es típicamente H o frecuentemente es un anillo imidazolilo o un anillo cada uno de los cuajLes puede estar no sustituido o Si estos están sustituidos en típicamente están sustituidos alquilo de o acilo de o si están sustituidos en un átomo de carbono del con El sustituido es un grupo preferido para En los compuestos de la fórmula IB o IC F j un fenilo sustituido que puede ser fenilo no sustituido o un fenilo sustituido con 1 a 3 En algunas los sustituyentes en el anillo fenilo ? I están seleccionados de COOR40j y y uno o más de estos sustituyentes puede ser j un grupo sustituido seleccionado de alquilo alcoxi de alquenilo de y alquinilo de j En algunas modalidades de la invención el compuesto tiene la estructura de la fórmula y Este de la invención provee compuestos que tienen la fórmula En ciertas modalidades los compuestos de la fórmula L incluyen compuestos de la fórmula o o su sal aceptable para uso En los compuestos de las fórmulas y Z60 y Z70 son independientemente N o a condición de por lo menos uno de ellos sea cada R30 y cada R60 es independientemente H o un grupo alquilo de sustituido opcionalmente heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de acilo de de arilo de heteroarilo de de o heteroarilalquilo opcionalmeftte sustituidos o cada R30 y cada R60 pueden ser NR2 NROR NRN NRCONR2 NRCSNR3 NRC 2 NRCOR CONR2 carboxi bioisostero o donde cada R es independientemente H o alquilo de heteroalquilo de alquenilo de de alquinilo de heteroalquinilo de acilo i de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de y donde dos R en el mismo átomo o en átomos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 a 8 que contiene opcionalmente uno o más 0 o y cada grupo y cada anillo formado por dos grupos R enlazados entre está sustituido opcionalmente con o más sustituyentes seleccionados C I j y N02 donde cada es independientemente alquilo de heteroalquilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de cada uno de los está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de heteroalquilo de acilo heteroacilo de hidroxi y y donde dos pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente hasta heteroátomos seleccionados de O y cada representa un sustituyente y cada representa un anillo heteroarilo cicloalquilo de opcionalmente Las sales y los tautómeros de los compuestos de as fórmulas y aceptables para uso farmacéutico también están incluidos dentro del alcance de la En algunas modalidades de la fórmula cada representa un anillo imidazol o triazol sustituido opcionalmente En algunos compuestos de la fórmula Z60 puede mientras que Z70 es o Z70 puede ser N mientras qüe es En algunas modalidades de la fórmula y representa un anillo monocíclico aromático de 6 miembrosi o heteroaromático de 5 o 6 o un anillo bicíclilco fundido aromático o heteroaromático de 8 a 10 ceda uno de los cuales puede estar sustituido En algunas de esas representa un anillo aromático o heteroaromático sustituido seleccionado del están seleccionados de COOR40 y y uno o más de esos sustituyentes puede ser un grupo sustituido opionalmente seleccionado de alquilo de C6 alcoxi de C1 C6 alquenilo de C2 C6 y alquinilo de C2 donde cada uno de y R50 está definido como para la fórmula También está provista aquí una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas incluyendo las fórmulas y y por lo menos un portador o aceptable para uso o dos o más portadores excipientes aceptables para uso Se debe entender que los compuestos de la fórmula I pueden incluir compuestos de la fórmula IB y Se pueden utilizar las composiciones farmacéuticas en los tratamientos descritos aquí También están provistos métodos para identificar una molécula candidata que interactúa con una C 2 Pim o que poner en contacto una composición que contiene la proteína quinasa CK2 Pim o Flt un compuesto descrito con una molécula bajo condiciones en las que el compuesto y la proteína y determinar si la cantidad del compuestb interactúa con la proteína quinasa es modulada en relación con una interacción de control entre el compuesto la proteína quinasa sin la molécula de manera que una molécula candidata que module la cantidad del compuesto interactúa con la proteína quinasa con relación a la interacción de se identifica como molécula candidata que interactúa con la proteína En ciertas modalidades la proteína está en Una célula o en un sistema libre de La compuesto o la molécula en algunas está en asociación con una fase En ciertas se detecta la interacción entre el compuesto y la proteína por medio de una etiqueta en la proteína comprende una etiqueta detectable en ciertas el compuesto comprende una etiqu ta La interacción entre el compuesto y la se detecta algunas veces sin etiqueta En ciertas la proteína es una CK2 tal como una proteína CK2 que comprende la aminoácidos de SEQ ID 2 o o una variante sustancialmente idéntica de por ejemplo j SEQ ID 1 caseína quinasa II 1 subunidad isoforme a 1 msgpvpsrar vytdvnthrp rey dyeshv vewgnqddyq lvrklgrgky sevfeainit 61 kpvkkkkikr eikilenlrg gpniitladi lvfehvnntd 121 fkqlyqtltd ydirfymyei Ikaldychsm gimhrdvkph nvmidhehrk 181 fyhpgqeynv rvasryfkgp ellvdyqmyd ysldmwslgc mlasmif ke pffhghdnyd 241 qlvriakvlg tedlydyidk ynieldprfn dilgrhsrkr hlvspealdf 301 ldkllrydhq srltareame hpyfyt vkd qarmgsssmp 361 psplgplags pviaaanplg mpvpaaagaq q SEQ ID 2 caseína quinasa II 1 subunidad isoforme a 1 msgpvpsrar vytdvnthrp reywdyeshv vewgnqddyq lvrklgrcjky sevfeainit 61 nnekwvkil kpvkkkkikr eikilenlrg gpniitladi vkdpysrtjpa Ivfehvnntd 121 fkqlyqtltd ydirfymyei lkaldychsm gimhrdvkph lrlidwglae 181 fyhpgqeynv rvasryfkgp ellvdyqmyd ysldmwslgc mlasmi pffhghdnyd 241 qlvriakvlg tedlydyidk ynieldprfn dilgrhsrkr werfvhs nq hlvspealdf 301 ldkllrydhq hpyfytwkd qarmgsssmp mmsgissvpt 361 psplgplags pviaaanplg mpvpaaagaq q SEQ ID 3 caseína quinasa II 1 subunidad isoforme b Homo 1 myeilkaldy chsmgimhrd ehrklrlid eynvrvasry 61 fkgpellvdy qmydysldmw slgcmlasmi frkepffhgh kvlgtedlyd 121 yidkynield prfndilgrh srkrwerfvh senqhlvspe aldfldkllr ydhqsrltar 181 eamehpyfyt vvkdqarmgs ssmpggstpv ssanmmsgis lagspviaaa 241 nplgmpvpaa agaqq j También están provistos métodos para modular la actividad de una proteína CK2 una proteína o proteína que comprenden poner en contacto un sistema que comprende la con un compuesto descrito en una cantidad efectiva para modular la actividad de la En ciertas se inhibe la actividad de la proteína y a veces la proteína es una proteína CK2 tal como una proteína CK2 que comprende la secuencia de aminoácidos de ID 2 o o una variante sustancialmente idéntica de por En oras la proteína es Una proteína o una proteína Flt En ciertas modalidades el sistema es una célula en otras el sistemáj es un sistema libre de La proteína o el compuesto pueden estar en asociación con una fase en cierzas modalidades También están provistos métodos para inhibir la proliferación de que comprende poner en contacto células con un compuesto descrito en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación de las Algunas veces las células están en una línea de zal como una línea de células cancerosas líneas de células de cáncer de cáncer de cáncer de cáncer cáncer colorrectal cáncer de la cáncer de or En algunas la línea de células cancerosas es una línea de células de cáncer de cáncer de próstata o cáncer Algunas veces las célujLas están en un pueden estar en un sujeto a veces están en un tumor algunas están en un tumor que está en un En ciertas el método comprende inducir la apoptosis de las Algunas veces las células son de un sujeto que tiene degeneración También están provistos métodos para tratar ima condición relacionada con la proliferación aberrante de Las que comprende administrar un compuesto descrito aquí a un sujeto que tenga necesidad de en una cantidad efectiva para tratar la condición de proliferación de En ciertas la condición de proliferación de las células es un cáncer asociado con un Algunas veces el cáncer es de de de de de de piel o de En algunas la condición de proliferación de Las células es un cáncer no tumoral tal como un cánper hematopoyético por En otras la condición proliferante de las células es una degeneración en algunas También se proveen métodos para tratar el o un trastorno inflamatorio en un sujeto que tenga de dicho que administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico útil para tratar dicho y administrar al sujeto una molécula que inhiba CK2 Pim o Plt en una cantidad que efectiva para intensificar un efecto deseado del En ciertas la molécula que inhibe una sal de uno de esos aceptable para Uso En algunas el efecto deseado del agente terapéutico que se intensifica por la molécula que inhibe CK2 Pim o es una reducción en la proliferaclión de las En ciertas el efecto deseado del agente terapéutico que es intensificado por la molécala que inhibe CK2 o es un incremento en la apoptosis en por lo menos un tipo de En algunas el agente terapéutico y la molécula que inhibe CK2 Pim o Flt son administrados sustancialmente al mismo El agente terapéutico yj la molécula que inhibe CK2 Pim o Flt se usan algunas veces j en forma concurrente por el El agente terapéutico yj la molécula que inhibe CK2 Pim o Flt se combinan en composición farmacéutica en ciertas También están provistas composiciones de que comprenden un compuesto descrito aquí y una protejína Algunas veces la proteína es una proteína CK2 tal como una proteína CK2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID 2 o o una variante de sustancialmente por En algufias la proteína es una proteína En otjras la proteína es una proteína Ciertas composiciones comprenden un compuesto descrito aquí en combinación con una La célula puede ser de una de tal como una línea de células En estas últimas la línea de células cancerosas algunas veces es una línea de células de cáncer de de cáncer de de cáncer de cáncer de de cáncer hematopoyético de cáncer de cáncer de de cáncer de Estas modalidades de la invención y otras están descritas en la descripción que viene a Breve descripción de las figuras La figura 1 ilustra datos de análisis que muestran la inhibición de la actividad de CK2 Las figuras 2A y 2B muestran las medias en el plasma de los compuestos descritos durante el después de administración intravenosa y de administración oral a ratones Las figuras 3A y 3B muestran el volumen de contra el tiempo y el peso del cuerpo contra el en animales de xenoinjerto que contie en a los que se administró un compuesto descrito Las figuras 3C y 3D ilustran los efectos del re en animales Las figuras 4A y 4B muestran el volumen de tumor contra el tiempo y el peso del cuerpo contra el en animales de xenoinjerto que contienen a los que se administró un compuesto descrito MODOS DE PONER EN PRÁCTICA LA INVENCIÓN Los compuestos de las fórmulas provistas incluyendo los compuestos de las fórmulas o pueden ejercer actividades biológicas que pero sin limitación a inhibir la proliferación de Los compuestos de dichas fórmulas pueden modular la actividad de CK2 la actividad de Pim la actividad de por Por lo los compuestos de dichas fórmulas pueden ser utilizados en múltiples aplicaciones bor una persona con conocimientos ordinarios en la Por los compuestos descritos aquí pueden aplicaciones que pero sin limitación a la modulación de la actividad de proteína quinasa la actividad de la modulación de la actividad de Pim la actividad de PI la modulación de la actividad de tirosina quinasa parecida a la actividad de la modulación de la proliferación de la modulación de la y los tratamientos de trastornos dolor o relacionados con la proliferación de células la administración sola o la coadministrac ??? con otra cuando se usa indica que el grupo particular o los grupos que están descritos pueden no tener sustituyentes que no sean o el grupo o los grupos pueden tener uno o más sustituyentes que no son Si no se especificá de otra el número total de dichos sustituyentes que pueden estar presentes es igual al número de átomos H presentes en la forma no sustituida del grupo que está V Cuando un sustituyente opcional está unido por medio de una doble tal como un oxígeno de carbón Lio el grupo toma hasta dos valencias de manera que el número total de sustituyentes que pueden incluidos se reduce de acuerdo con el número de las valencias disponibles Los compuestos de la invención frecuentemente tienen grupos de manera que son capaces de 13er preparados como En ese siempre que se haga referencia al se entiende en la técnica que también puede ser usada una sal aceptable para uso ico Esas sales pueden ser sales de adición de que involucran ácidos inorgánicos u orgánicos en el caso de las formas ácidas de los compuestos de la las sales pueden ser preparadas a partir de bases inorgánicas u Con frecuencia se preparan los compuestos o se los usa como sales aceptables para uso como productos de ácidos o de bases aceptables para uso Los ácidos y las bases aceptables para uso son bien conocidos en la tales como los ácidos bromhídri o cítrico o para formar sales de adición de e hidróxido de hidróxido de hidróxido de diversas aminas y para formar sales Los métodos para preparar sales apropiadas están bien establecidos en la En algunos los compuestos pueden contener tanto un grupo funcional ácido como uno en cuyo caso pueden dos grupos ionizados sin ninguna carga En algunos los compuestos de la invención contienen uno o más centros quirales La invención cada una de las formas estereoisoméricas así como mezclas de los estereoisómeros en diversos grados de pureza incluyendo las mezclas También incluye los diversos diastereómeros y tautomeros que pueden Los compuestos de la invención también pueden existir en de una forma tautomérica la ilustración aquí de un tautóm ro es únicamente por y se debe entender también que comprende otros tautomeros de la forma Cuando se usan los términos y incluyen radicales de hidrocarbjÍlo de cadena de cadena y y combinaciones de que contienen únicamente C y H cuando no están Los ejemplos y El número total de de carbono en cada grupo se describe algunas veces por cuando el grupo puede contener hasta diez átomos de se puede representar como o como o cómo Cuando se permite que heteroátomos 0 y reemplacen los átomos de carbono como en los gru os heteroalquilo por los números que describen el aun cuando todavía se por como representan la suma del número de átomos de carbono presentes en el grupo más el número de esos heteroátomos están incluidos como reemplazos de los átomos de carbono del esqueleto del anillo o de la cadena que se está los sustituyentes alqueñilo y alquinilo de la invención contienen de o o de De preferencia contienen de o o de veces contienen de o o de Un solo grupo puede incluir más de un tipo de ón múltiple o más de una unión dichos grupos están incluidos dentro de la definición del término cuando contienen por lo menos una doble ligadura de a y están incluidos dentro del término cuando contienen por lo menos una triple ligadura de cárb no a Con frecuencia los grupos y alquinilo están sustituidos opcionalmente al grado de que i i NR C N y i N02 donde cada es independientemente alquilo de C1 heteroalquilo de acilo de heteroacilo de arilo de o heteroarilo de arilalquilo de I o heteroarilalquilo de cada uno de los cuales sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de alquilo de heteroalquilo de acilo de heteroacilo de y y donde os pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente hasta tres s seleccionados de O y S En algunas RA es H o por lo menos un átomo de carbono de un grupo alquenilo o alquinilo correspondiente es reemplazado por de los heteroátomos para formar un heteroalquenilo o Los tamaños típicos y preferidos para las heteroformas de los grupos alquenilo y alquinilo generalmente iguales que para los grupos hidrocarbilo correspondientes i y los sustituyentes que pueden estar presentes en heteroformas son iguales a los descritos antes para grupos Por razones de estabilidad se debe entender a menos que se especifique de otra dichos grupos no incluyen más de dos heteroátomos excepto cuando está presente un grupo oxo en N o S cómo en un grupo nitro o Si bien cuando se usa incluye grupos cicloalquilo y el término puede ser usado aquí para describir un grupo carbocíclico no aromático que está conectado por medio dé un átomo de carbono de y puede ser usado para describir un grupo carbocíclico no aromático que está conectado a la molécula a través de un enlázador i De manera puede ser usado para describir un grupo cíclico no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo como miembro de y qué está conectado a la molécula por medio de un átomo de puede ser C o y se puede usar para describir dicho grupo que está conectado con otra molécula a través de un Los tamaños y los sustituyentés son adecuados para los grupos heterociclilo y heterociclilalquilo son iguales a los descritos antes para los grupos Cuando se usan estos términos incluyen también anillos que contienen una doble ligadura o siempre y cuando el anillo no sea Cuando se usa incluye grupos que comprenden un radical o unido en una de las dos posiciones de valencia disponibles de un átomo de carbono de y heteroacilo se refiere a los grupos que por lo menos un que no sea el carbono de ha sido reemplazado por un hetero seleccionado de O y heteroacilo por ej emplo y así como Los grupos acilo y heteroacilo están cualquier grupo o molécula a los que se fijan a través de la valencia abierta del átomo de carbono de Típicamente son grupos acilo de que incluyen O pivaloilo y y grupos heteroacilo de que incluyen etoxicarbonilo y o Los grupos hidrocarbilo los grupos arilo y las de dichos grupos que comprenden un grupo acilo o heteroacilo pueden estar sustituidos con los sustituyentes descritos aquí como sustituyentes generalmente adecuados para cada uno de los componentes de los grupos acilo o correspondientes Una porción o una porción se refiere a una porción monocíclica o bicíclica que tiene características de aromaticidad bien los ejemplos incluyen fenilo y De manera y se refiere a aquellos sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos fundidos que oxazolilo e y las porciones bicíclicas fundidas formadas fundiendo uno o más de estos grupos monocíclicos con un anillo fenilo o con cualquiera de los grupos monocíclicos heteroaromáticos para formar grupo bicíclico de tal como bencimidazoli benzotriazolilo benzotiazolilo benzofuranilo pirazolopiridi cinolinilo y otros Cualquier sistema monocíclico o bicíclico de anillo que tenga las características de aromaticidad en términos de distribución de electrones por todo el sistema anular está incluido en esta Incluye también los os bicíclicos en los que por lo menos el anillo que está fijado directamente al resto de la molécula tiene Las características de los sistémas anulares contienen de 5 a 12 átomos miembros de De preferencia los arilos monocíclicos contienen 6 miembros de anillo y los heteroarilos monocíclicos contienen á miembros de y los arilos bicíclicos y Los heteroarilos contienen de 8 a 10 miembros de Las porciones arilo y heteroarilo pueden sustituidas con una variedad de sustituyentes que alquilo de alquenilo de alquinilo de arilo de acilo de y las heteroformas de cada uno de los cuales a su estar sustituido adicionalmente otros sustituyentes para las porciones y heteroarilo NR2 NRCSNR2 y N02 donde cada R es independientemente alquilo de heteroalquilo de C8 alquenilo de heteroalquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de heteroarilalquilo de y cada R está sustituido opcionalmente como se describió antes para los Los grupos sustituyentes en el grupo o por supuesto pueden estar sustituidos adicionalmente con los grupos descritos aquí como adecuados para cada tipo de sustituyentes o para cada componente del sustituyente por un sustituyente arilalquilo puede estar sustituido en la porción arilo con sustituyentes descritos aquí como típicos para los grupos y puede estar sustituido adicionalmente en la porción alquilo sustituyentes descritos aquí como típicos o adecuados los grupos i De manera y se refieren a sistemas anulaires aromáticos y heteroaromáticos que están unidos a su puntó de fijación a través de un grupo tal como un incluyendo los enlazadores cíclicos o saturados o sustituidos o no el enlazador es alquilo de o su Estos enlazadores también pueden incluir un grupo lo que los hace capaces de proveer sustituyentes en una porción acilo o Un anillo o en un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo puede estar sustituido con los mismos sustituyentes descrieos antes para los grupos De preferencia un grupo arilalquilo incluye un anillo sustituido opcionalmente con los grupos definidos antes para los grupos y un alquileno de que no está sustituido o que está sustituido con uno o dos grupos alquilo o heteroalquilo de donde los grupos alquilo o heteroalquilo pueden ciclizarse para formar un tal como ciclopropano dioxolano u oxaciclopehta o De manera un grupo heteroarilalquilo incluye de preferencia un grupo heteroarilo monocíclico de que está sustituido opcionalmente con los grupos descritos como sustituyentes típicos en grupos y un alquilenól de que está no sustituido o que está sustituido uhb o dos grupos alquilo o grupos heteroalquilo de o incluye un anillo fenilo opcionalmente sustituido o monocíclico de y un heteroalquileno de qué no está sustituido o que está sustituido con uno o dos grupos alquilo o heteroalquilo de donde los grupos alquil O heteroalquilo pueden ciclizarse opcionalmente para formar un tal como dioxolano u oxaciclopentánó Cuando se describe un grupo o heteroarilalquilo como sustituido sustituyentes pueden estar en la porción alquilo o heteroalquilo o bien en la porción arilo o heteroarilo peí Los sustituyentes presentes opcionalmente en la porción alquilo o heteroalquilo son iguales a los descritos antes para los grupos alquilo en los sustituyentes opcionalmente presentes en la porción arilo o heteroarilo son iguales a los descritos antes para los grupos arilo en general Los grupos cuando se usan grupos hidrocarbilo si no están y se describen por el número total de átomos de carbono en el anillo el alquileno o el enlazador un grupo un grupo arilalquiló de C7 y feniletilo es un arilalquílbl de como se describe más se refiere a una porción que comprende un grupo arilo que está unido a través de un grupo y difiere de en que por lo menos un átomo de anillo dé I la porción arilo o un átomo en el grupo un heteroátomo seleccionado de 0 y Los gru os heteroarilalquilo están descritos aquí de acuerdo el número total de átomos en el anillo y en el e incluyen grupos arilo enlazados a través de un enlazador heteroalquilo grupos heteroarilo enlazados a través de un enlazador tal como un alquileno y grupos heteroarilo enlazados a través de un por heteroarilalquilo C7 incluiría piridilmetilo fenoxi y Cuando se usa se refiere a un grupo hidrocarbilo debido a que es puede enlazar otros dos grupos entre sí se refiere a en el que n es de 1 a 8 de n es de 1 a si bien cuando se un alquileno también puede estar sustituido con otros grupos y puede ser de otras y las valencias abiertas no necesitan estar en los extremos opuestos de una y también pueden denominarse alquílenos al igual que un grupo tal como 1 Cuando un grupo alquileno está los sustituyen incluyen los que están presentes típicamente en grupos alquilo como se describe aquí En cualquier grupo acílo o arilo o o cualquier heteroforma de uno de esos que esté contenido en un sustituyente a su estar sustituido con sustituyentes La naturaleza de sustituyentes es similar a lo que se expuso con a los sustituyentes primarios propiamente si los sustituyentes no están descritos de otra una por de R7 es ese alquilo puede estar sustituido opcionalmente por medio de los sustituyentes restantes mencionados como modalidades para cuando esto tenga sentido y cuando esto no indetermine el límite de tamaño provisto para el alquilo per por alquilo sustituido con alquilo o ton que simplemente prolongaría el límite superior de los átomos de carbono para esas y no Sin alquilo sustituido con y otros estaría incluido dentro del alcance de la y los átomos de esos sustituyentes no se cuentan en el número usado para describir el grupo que se está Cuando no se especifica el número de los uno de dichos grupos o arilo puede estar sustituido con varios de acuerdo con sus valencias en cualquiera de esos grupos puede estar sustituido con átomos de flúor en cualquiera o todas sus valencias jpor Cuando se usa se refiere a un derivado de un grupo tal como un arilo o j en que por lo menos un átomo de carbono del carbocíclico designado ha sido reemplazado por un seleccionado de 0 y las de arilo y arilalquilo heteroalquilo heteroalquenilo heteroalquinilo heteroarilo y heteroarilalquilo Se entiende que no más de dos átomos de 0 o S conectados ordinariamente de manera excepto cuando está unido un grupo oxo a N o S para formar un nitro o cuando se usa incluye bromo y Con frecuencia se prefiere el flúor y el cloro Cuando se usa se refiere a p cuando se describe un amino como o el término incluye donde cada y es independientemente o es un grupo arilo o o una heteroforma de uno de esos y cada uno de los grupos arilo o arilalquilo o heteroformas de uno de esos está sustituido opcionalmente con los sustituyentes descritos aquí c mo adecuados para el grupo El término incluye también formas en las que y están enlazados entré sí para formar un anillo de 3 a 8 que puede insaturado o puede ser y que de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de Nj O y como miembros de y que está sustituido opcionalmente con los sustituyentes descritos como adecuados para los grupos alquilo si es un grupo está sustituido opcionalmente con los sustituyentes descrieos como típicos para los grupos Cuando se usa el término se refiere a un compuesto cíclico que contiene únicamente de carbono en el mientras que un se refiere a un compuesto cíclico que comprende un heteroátomo Las estructuras carbocíclicas y heterocíclicas comprenden compuestos que tienen sistemas anulares bicíclicos o Los anillos carbocíclicos y heterocíclicos pueden ser parcialmente insaturados o aromáticos Cuando se usa el término se refiere a cualquier átomo que no sea de carbono o de tal como oxígeno o Los ejemplos ilustrativos de heterociclos pero sin limitación a 1 3 2 3 tetrahidropirano isobenzofurano 1 3 isobenzofurano dihidroisoxazol 4 1 3 indol dióxido de diazabiciclo 2 2 3 4 y también puede comprender heteroarilos Otros ejemplos ilustrativos de heteroarilos pero sin limitación a y Cuando se usa el término se refiere a sustituyentes que no contiehen carbono o contienen carbono unido a elementos diferentes del hidrógeno carbón monóxido de dióxido de carbono y Los ejemplos de sustituyentes inorgánicos pero sin a Los términos y cuando se aquí se refieren a disminuir y eliminar Los síntomas de una enfermedad o Una molécula o compuesto descritos pueden estar en una cantidad terapéuticamente efectiva en una formulacióñj o que es una cantidad que puede conducir a un efecto tal como la apoptosis de ciertas células células la reducción de la proliferación de ciertas o puede conducir disminución o eliminación de síntomas de una enfermedad o por Los términos también pueden referirse a reducir o detener una velocidad de proliferación de células reduciendo o i deteniendo el crecimiento de un o reduciendo el de células cancerosas que proliferan eliminando una parte de un tumor o Estos términos también aplicables a reducir un título de un microorganismo en i un sistema tejido o infectado con un reducir la velocidad de propagación reducir el número de síntomas o n efecto de un síntoma asociado con la infección microbiana retirar cantidades detectables del del ejemplos de microorganismos pero sin limitaciórt a bacterias y la invención pro ee métodos para tratar trastornos por protozoarios tales como parasitosis incluyendo la infección por protozoarios responsables de trastornos neurológicos tales como paranoia y encefalitis en pacientes inmunocomprometidos así como él del mal de los y el virus de varicela Los métodos para tratar estos trastornos comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de un inhibidor de CK2 de la fórmula o cuando se usan aquí con respecto a cánceres o trastornos por proliferación de también cubre el tratamiento del estado de enfermedad en un y dicho estado de enfermedad se caracteriza por la proliferación celular excesiva e incluye por lo menos uno prevenir que el estado de enfermedad ocurra en un en particular cuando dicho humano está predispuesto al estadój de pero todavía no se ha diagnosticado que la inhibir el estado de es detener su inhibir la propagación del estado de enfermedad a nuevos por disminuir o prevenir la metástasis de un y aliviar el estado de es provocar la regresión del estado de molécula candidata que module la cantidad de la molécula descrita aquí que interactúa con la se identifique como molécula candidata que interactúa con la proteína También están provistos métodos para modular la actividad de una proteína Las proteína quinabas catalizan la transferencia de un a partir del trifosfato de a un aminoácido serina o quinasa para aminoácido tirosina quinasa para serina o treoftina quinasa de doble o aminoácido histidina quinasa para en un substrato péptido o están incluidos aquí métodos comprenden poner en contacto un sistema que comprende una proteína quinasa proteína con un compuesto descrito en una cantidad efectiva para modular la actividad de la proteína En algunas modalidades la actividad de la proteína quinasa es una actividad catalítica de la proteína que cataliza la transferencia de un del trifosfato de adenosina a un substrato péptido o En ciertas modalidades se métodos para identificar una molécula candidata que interactúa con una proteína que poner en contacto una composición que contiene una proteína quinasá y un compuesto descrito con una molécula candidato bajo condiciones en las que el compuesto y la proteína y determinar si la cantidad del compuesto que interactúa con la proteína quinasa es modulada con a una interacción de control entre el compuesto y la proteína quinasa sin la molécula con lo que una molécula candidata que module al cantidad del compuesto que con la proteína con relación a la interacción de es identificada como una molécula candidata que interactúa con la proteína Los sistemas en modalidades pueden ser un sistema libre de células o un sistema que comprende células in La proteína el compuesto o la en algunas están en asociación con una fase En ciertas la interacción entre el compuesto y la proteína quinasa se detecta mediante una etiqueta en algunas la proteína quinasa comprende una etiqueta y en ciertas el compuesto comprende una etiqueta La interacción entre el compuesto y la proteína quinasa algunas veces es detectada sin la etiqueta También están provistas composiciones de materia que comprenden una proteína quinasa y un compuesto descrito En ciertas el compuesto que se encuentra en la composición no es el compuesto A2 el compuesto Al ni el compuesto En algunas la proteína quinasa presente en la composición es una proteína quinasa p ra serina o una proteína quinasa para En algunas la proteína quinasa es un fragmento de proteína quinasa que tiene actividad de unión al En algunas la proteína quinasa presente en la composición es o contiene una subunidad subunidad dominio SH2 dominio SH3 de proteína quinasa de la subfamilia CK2 PIM2 o proteína quinasa de la subfamilia Flt FLT1 FLT3 En ciertas la composición está libre de células y algunas veces la proteína quinasa es una proteína recombinante La proteína quinasa puede ser de cualquier tales como las células de un primate o Los ejemplos de proteína quinasas para treonina que pueden ser inhibidas o que pueden potencialmente inhibidas por los compuestos descritos sin versiones humanas de CK2 quinasas de la subfamilia Pim HIPK2 y Una proteína quinasa para treonina es algunas veces un miembro de una subfamilia que contiene uno o más de los siguientes en posiciones que corresponden a tas señaladas de CK2 leucina en la posición en la posición 163 e isoleucina en la posición Los ejemplos de dichas proteína quinasas sin versiones humanas de CK2 DAPK DYK2 y Los ejemplos de proteína quinasas I tirosina que pueden ser o pueden potencialmente por los compuestos descritos sin las versiones humanas de los miembros de la subfamilia Flt FLT1 FLT2 Un ejemplo de una proteína quinasa de doble que puede se inhibida o puede ser potencialmente por los compuestos descritos sin Las secuencias nucleótidos y aminoácidos para las proteína quinasas y los reactivos pueden ser obtenidos públicamente en las URL de la red www y en Por se puede tener acceso a secuencias de nucleótidos utilizando los siguientes de K y para y para PIM2 y para y para FLT3 y para FLT4 y y para La invención también en métodos tratar una condición relacionada con la prolif ración aberrante de Por se proveen métodos para tratar una condición proliferante de células en un que comprende administrar un compuesto descrito aquí un sujeto que tiene necesidad de en una cantidad efectiva para tratar la condición de proliferación de El sujeto puede ser un animal de investigación un un un que contiene opcionalmente un tal como un tumor de xenoinjerto un tumor por o puede ser un Una condición de proliferación de células veces es un tumor o un cáncer sin pero pin limitación a cánceres de de de de nodo de de de de cabeza y de de de de sangre y de corazón En algunas la condición de proliferación de células es un cáncer sin tumo En algunas de dichas modalidades el cáncer sin tumor es un cáncer hematopoyético En modalidades es leucemia mielogenosa En algunas de dichas modalidades la leucemia es o donde la está asociada con un Flt3 mutado También están provistos métodos para tratar condición relacionada con inflamación o Por están provistos métodos para tratar el dolor en un I que comprende administrar un compuesto descrito aquí a un sujeto que necesite de en una cantidad efectiva para tratar el Están provistos también métodos para tratar inflamaciones en un que comprende administrar un compuesto descrito aquí a un sujeto que necesite de en una cantidad efectiva para tratar la El sujeto puede ser un animal de investigación un un un un o puede ser un j Las condiciones asociadas con la inflamación y i el dolor sin reflujo ardor alergias y mal de ateroesclerosis mal de Celi dolor mal de ojos fibromialgia enfermedades alta presión resistencia a la cistitis dolor de articulaciones artritis artritis síndrome metabólico glomerulonefritis mal renal cístico juvenil y nefronoftisis tipo I osteoporosis mal de demencia de parálisis supranuclear mal de Kuf y mal de así como daños a la isquétnia cerebral y enfermedades poliarteritis policondritis síndrome de colon infecciones del tracto cáncer inflamatorio cáncer inflamatorio de y otros Los métodos para determinar los efectos de ios compuestos en la presente sobre el dolor o la son Por se pueden vigilar comportamientos de dolor estimulado por formalina en animales de investigación después de la administración de un compuesto descrito aquí para determinar el tratamiento del Li y Pain También se puede vigilar la modulación de moléculas as e después de la administración de un compuesto descrito aquí para determinar el tratamiento de inflamación Par ar y Colorectal por también están provistos métodos determinar si un compuesto de la presente reduce j la inflamación o el que comprende poner en contacto un sistema con un compuesto descrito en una cantidad efectiva para modular la actividad de una señal de dolor o una señal de j También están provistos métodos para un i compuesto que reduce la inflamación o el poner en contacto un sistema con un compuesto de una de las fórmulas descritas incluyendo un compuesto de la fórmula o y detectar una sepal de dolor o una señal de de manera que un compuesto que modula la señal de con respecto a na molécula de se identifique como compuesto que reduce la inflamación o el Los ejemplos no limitativos de señales de dolor son los comportamientos de dolor estimulado por formalina y los ejemplos de señales de inflamación sin un nivel de una molécula De tal la invención se refiere en a métodos para modular la angiogénesis en un sujeto y los métodos para tratar una condición asociada con la angiogénesis aberrante en una retinopatía diabética proliferante en un También se ha mostrado que CK2 tiene parte en la patogénesis e ateroesclerosis y puede prevenir J la aterogénesis manteniendo el flujo laminar de esfuerzo CK2 tiene parte en la y se ha demostrado que media la activación de histona inducida por CK2 también está en enfermedades relacionadas con el músculo esqueletal y el tejido por hipertrofia falla señalización dañada de insulina y resistencia a la hipofosfatemiáj y mineralización inadecuada de la matriz De tal en un la invención provee métodos para esas que comprenden administrar a un sujeto que necesite de dicho una cantidad efectiva de un inhibidor de CK2 tal un compuesto de la fórmula se proveen métodos para determinar si un compuesto de la presente modula la que comprende poner en contacto un sistema con un compuesto descrito en una cantidad efectiva para modular or la angiogénesis o una señal asociada con la Las señales asociadas con la angiogénesis pon niveles de un factor de desarrollo tal VEGF Los métodos para determinar la modulación de angiogénesis también son tales como analizara la formación del tubo endotelial humano de Angiogénesis BD de BD También están provistos métodos para identificar un compuesto que modula la angiogénesis que comprenden poner en contacto un sistema Con un compuesto de una de las fórmulas descritas incluyendo un compuesto de las fórmulas o y detectar la angiogénesis en el o una señal de con lo que se identifica un compuesto que modula la angiogénesis o la señal de angiogénesis con relación a una molécula de un compuesto que modula la También están provistos métodos para tratar una condición de que comprenden administrar un compuesto descrito aquí a un sujeto que necesite de en una cantidad efectiva para tratar la condición de Las condiciones de angiogénesis sin cánceres de tumor enfermedad varicosa y La invención se refiere también en a métodos para modular una respuesta inmunológica en un a métodos para tratar una condición asociada con una respuesta inmunológica aberrante en un están provistos I métodos para determinar si un compuesto en la presente modula una respuesta que comprende poner en un sistema con un compuesto descrito en una cantidad efectiva para modular una respuesta inmunológica o una señal asociada con una respuesta Las señales asociadas con actividad inmunomoduladora por la estimulación de la proliferación de células la supresión o inducción de que por interleuquinas y Los métodos para la actividad inmunomoduladora son conocidos en la También están provistos métodos para identificar un compuesto que module una respuesta que comprenden en contacto un sistema con un compuesto de una de fórmulas descritas incluyendo un compuesto dé fórmulas o o su sal aceptable para so y detectar la actividad inmunomoduladora un o una señal asociada con la actividad inmunomoduladora de manera que se identifique un compuesto que modula la respuesta inmunológica con relación a una molécula de control como compuesto modulador de la respuesta También están provistos métodos para tratar una condición asociada con una respuesta inmunológica aberránte en un que comprenden administrar un compuesto descrito aquí a un sujeto que necesite de una cantidad efectiva para tratar la Las condiciones caracterizadas por una respuesta inmunológica aberránte sin rechazo de trasplante de trastornos autoinmunológicos incluyendo artritis esclerosis miastenia lupus eritematoso enfermedad de tejido conector mixta mal de y colitis En ciertas modalidades se puede una respuesta inmunológica administrando un compuesto de la presente en combinación con una molécula que la actividad biológica de un miembro de la trayectoria o un miembro de una trayectoria relacionada naturaleza de la de la eficacia del de condición del del juicio del practicante y de frecuencia y el modo de sin optimización de dichos parámetros está dentro del ni ordinario de quien tenga experiencia en la LAS COMBINACIONES TERAPEUTICAS provee métodos para tratar condiciones tales como cánc inflamación y trastornos inmunológicos administrando a un I sujeto que necesite de dicho una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico útil para tratar dicho trastorno y administrar el mismo sujeto cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador de la presente Un modulador de CK2 Pim o Flt es un agente que inhibe o intensifica una actividad biológica de una proteína CK2 una proteína Pim o una proteína se denominan genéricamente en lo El agente terapéutico y el modulador pueden ser administrados ya sea como composiciones farmacéuticas o mezclados en una sola composición También se puede administrar el agente terapéutico y el modulador incluyendo a diferentes tiempos y diferentes Se puede administrar el modulador mediante cualquier ruta tal como por Vía y otras y también se puede administrar el agente terapéutico cualquier ruta En muchas modalidades se administrar oralmente por lo menos uno ambos del modulador y el agente Cuando se usan en en algunas los compuestos de la invención pueden administrados como una sola formulación de dosis que contiene tanto un compuesto de la invención como otro agente En otras se administran las formulaciones de dosis se pueden administrar el compuesto de la invención y el otro te terapéutico esencialmente al mismo por ejem o en tiempos separadamente por secuencialmente En ciertos se pueden administrar los componentes individuales de la combinación en diferentes tiempos durante el curso de la o en formas divididas de combinación La presente invención por un tratamiento escalonado o alternan De esa se puede administrar el compuesto de la invención al mismo tiempo que otro agente en la misma composición se puede el compuesto de la invención en composiciones farmacéuticas se puede administrar el compuesto de la invención antes que el otro agente o se puede administrar el otro agente terapéutico antes que el compuesto de la por con una diferencia de tiempo de días o En los ejemplos de un tratamiento se puede administrar un curso de terapia con el compuesto de la seguido por un curso de terapia con el otro agente o se puede usar un orden inverso de se puede usar más de una serie de tratamientos con cada En cier os ejemplos de la presente invención se administra un por el compuesto de la o el otro agente a un mientras el otro componente o sus productos derivados permanece en el torrente sanguíneo del En otros se administra el segundo componente después que todo el primero componente o I sus o la mayoría del componente o sus han salido del torrente sanguíneo del Los compuestos de la invención son útiles cuandol se usan en combinación con agentes de angiogénesis antimetabolitos antimitóticbs inhibidores de aurora inhibidores de modificadores de respuesta inhibidores de quinasa dependientes de inhibidores del ciclo inhibidores de inhibidores del receptor de homólogo de oncógeno viral de leucemia inhibidores del factor de inhibidores de la proteína de choque térmico inhibidores de histona desacetilasa terapias inmunológicos antibióticos de inhibidores de blando en mamíferos de inhibidores de inhibidores de quinasa regulada por extracelular activada por fármacos antiinflamatorios no esteroidales quimioterapéuti os de inhibidoras de quinasa parecidos a inhibidores de análogos de análogos de inhibidores de tiroquinasa de alcaloides inhibidores de topoisomerasa y otros Los compuestos de la invención son útiles se los usa en combinación con agentes inhibidoires de angiogénesis antimetabolitos inhibidores de aurora inhibidores de modificadores de respuesta inhibidores de quinasa dependiente de inhibidores del ciclo inhibidores de ciclooxigenasá inhibidores del receptor de homólogo de oncógeno viral de leucemia inhibidores del factor de inhibidores de la proteína de choque térmico inhibidores de histona desacetilasa inmunológicos antibióticos de inhibidores de blando en mamíferos de inhibidores de bendamustina carmustina V P ciclofosfamida estramustina glufosfamida lomustina i mitobronitol de mostaza temozolomida trofosfamida y ot OS similares Los inhibidores de angiogénesis incluyen inhibidores de tirosina quinasa del receptor específico inhibidores del receptor de j de crecimiento epidérmico inhibidores del receptor de de crecimiento insulínico inhibidores de matriz inhibidores de de matriz inhibidores de receptor del factor de crecimiento derivado de plaqueta inhibidores de tirosina quinasa del receptor de crecimiento endotelial vascular en análogos de na y otros Los inhibidores de aurora quinasa incluyen y otros j Los inhibidores de quinasa incluyen imatinib y otros Los inhibidores de CDK incluyen flavopiridol PHA seliciclib y otros Los inhibidores de incluyen dimetilfenil MK 63 rofecoxib Los inhibidores de iposomas vacuna HR3 anticuerpos proteína de fusión EGFR y otros Los inhibidores de receptor de ErbB2 incluyen G dHER2 HER2 anticuerpo específico anti anticuerpos biespecífieos trifuncionales AS HER2 mAB mB y otros Los inhibidores de histona desacetilasa suberoilanilida hidroxámico ácido valproiccj y otros Los inhibidores de PU24FCI VER49009 y otros Los inhibidores de MEK y otros ibuprofin indometacina oxaprozin y otros Los inhibidores de PDGFR incluyen y otros Los de platino satraplatin y otros Los inhibidores de quinasa parecidos a incluyen y otros Los análogos de incluyen y otros Los inhibidores de VEGFR axitinib VEGF vandetanib y otros Los antimetabolitos capecitabine citosina deferoxámina I doxifluridine etilcitidi 5 fluorouracilo solo o en combinación con mercaptopurina ácido nolatréxed trimetrexato TS UFT y otros Los antibióticos incluyen los antibióticos de aclarubicina actinomicina daunorubiciña doxorubicina doxorubicina mitomicina nemorubicina neocarzinoestatina pirarubicina rebeccamicina estreptozocina zinostatina y otros Los inhibidores de inclu en 10 mitoxantrona topotecan y otros Los anticuerpos incluyen anticuerpos específicos para anticuerpos específicos para trastuzimab y otros Las terapias hormonales incluyen bicalutamide dexametasona glucocorticoides doxercalciferol acetato de mifepristone citr de hormona liberadora de la luteinizante fosrelin y otros Los deltoides y retinoides seocalcibol lexacalcitrol tretinoin y otros Los alcaloides vegetales pero limitación a y otros Los inhibidores de proteasoma y otros Los ejemplos de inmunológicos incluyen interferones y otros agentes intensificadores de PNUI00940 patupilone i y otros Los compuestos de la presente invención están destinados también a ser usados como que intensifican la eficacia de la ejemplos de radioterapia pero sin a radioterapia de rayo braquioterapia y radioterapia de fuente sellada y no atamestane 3 BÉC2 caquectin o caquexin de necrosis canvaxin Cea contra el celmoleuquina diclorhidrato de vacuna contra el virus del papiloma ciclofosfamida doxorubicina acetato de combrestatin DAB EGF o de dactinomicina ácido lactato de loción de liposoma T4N5 discodermolide 8951f de vacuna recombinante tetravalente contra el virus del papiloma GMK conjugada de contra el cáncer de hidroxicarbamida ácido 13 exotoxina de 13 interferón ? metilentetrahidrofolato miltefosina trimetrexato enzima de vacuna contra el OncoVAX de de células basado en MAb monoclonal de saponinas de ginseng que comprende 20 y 20 contra el cáncer en pegaspargase PEG interferón RSR13 etaurosporine de talabostat temozolomide de portador de ADN que contiene el gen para el factor alfa de necrosis tretinoin trióxido de de alcaloides de la planta celandina vitaxin anti motexafin zorubicina y similares En ciertas modalidades se puede usar un compuébto modulador de la invención en combinación con un agente terapéutico que puede actuar uniéndose a regiones del ADN pueden formar ciertas estructuras En esas los agentes terapéuticos tienen actividad anticáncer por sí pero se intensifica su actividad cuando se usan en combinación con un Este efecto sinergístico permite que se administre el agente terapéutico en una dosis al mismo tiempo que se obtienen niveles equivalentes o superiores de por lo menos un efecto Un modulador puede se separadamente atuvo para tratar un Para terapias de combinación descritas cuando se usa en combinación con un agente la dosis de modulador f ecuentemente será del dos veces a diez veces menor que la dosis requerida cuando se usa el modulador solo para tratar la misma condición o el mismo La determinación de una cantidad adecuada modulador para usarla en combinación con un terapéutico es determinada fácilmente mediante métodos conocidos en la Los siguientes ejemplos y no la invención EJEMPLO 1 PROCESOS PARA SINTETIZAR COMPUESTOS DE LAS FÓRMULAS III Y IV Proceso 1 Se trató g de ácido 3 en 100 de etanol con 5 de ácido sulfúrico Se llevó al reflujo la momento en el todo entró en Después de 12 horas al jla LCMS indicó que se había completado la Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se concentró en un evaporador rotatorio a un tercio de su volumen original Luego se diluyó la mezcla con 250 mL de acetato de etilo y se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acoso La concentración en un evaporador rotatorio produjo g del éster etílico como un aceite que fue suficientemente puro para las químicas LCMS Se combinó en un matraz g de carboxilato de g ácido 2 fenilborónico 182 25 de cloruro de bis a complejo con y mL de dimetilformamida Se evacuó el matraz y se llenó dos con nitrógeno y se calentó a 125 con 12 o hasta que LCMS indicó la ausencia de material de Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente se añadió 100 mL de agua para formar un precipitado Se filtró el precipitado para producir 637 mg de dihidrobenzo 8 de Se combinó 200 mg de dihidrobenzo de metilo con 1 de oxicloruro de fósforo y se calentó al Después de 2 LCMS indicó la ausencia de material de Se eliminaron los volátiles a presión Se recogió el residuo en 50 de diclorometano y se lavó dos veces bicarbonato de sodio acuoso Se secó la orgánica sobe sulfato de sodio y se concentró en j un evaporador rotatorio para dar 140 de 5 8 de como un sólido LCMS Se combinó 20 mg de clorobenzo naf 8 de metilo con I 60 mg de anilina y de en un tubo de y se calentó la mezcla a 120 durante 10 tiempo en el cual la LCMS indicó que se había completado la según se indicó por la de material de Luego se purificó la mezcla HPLC para producir 22 mg del o se pudo tratar hidróxido de sodio 6N para dar 19 mg del LCMS 1HNMR Se combinaron 232 m de clorobenzo de metilo con mg de y 1 mL de metilpirrolidinona en un y se calentó la mezcla 80 durante 2 tiempo en el cual LCMS indicó que se había completado la según lo indicó la ausencia material de Se disolvió la mezcla en cloruro de se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturadó y se secó sobre sulfato de Se purificó el material mediante cromatografía rápida gradiente de a 1 de acetato de para obtener el Se disolvió el material en metanol e hidróxido de sodio y se agitó la mezcla a 50 durante 30 Se al vacío los Se trituró el residuo en usando una mezcla de hexanos y acetato de La filtración y el secado produjo 147 mg de 5 3 benzo 8 LCMS 350 D d J J J J J 2 J 4 J J Se añadió 41 mg de acetato de sodio mg de cloruro de bis ferroceno paladio a complejo con a una mezcla de 230 mg de de etilo y 179 mg sal clorhidrato del ácido 2 Se conectó la mezcla a un burbujeador de salida y se a 120 durante 18 tiempo en el cual el análisis indicó que se había efectuado la reacción con base en la desaparición del material de Después de a la temperatura ambiente se añadió agua y se filtraron los sólidos oscuros y se lavó con diclorometano para dar 156 j mg de 8 como sólido que fue suficientemente puro para Las transformaciones químicas LCMS MHz dd Se añadió 2 mL de oxicloruro de fósforo a 150 mg de 5 5 carbonitrilo Se calentó al reflujo la mezcla durante tiempo en el que el análisis LCMS indicó la ausencia de material de Se eliminaron los volátiles al vapío y se disolvió el producto crudo en se lavó con salmuera y con bicarbonato de sodio acuoso y se secó sobre sulfato de Después de concentrar al se trituró el producto crudo con acetato de etilo y Se añadió 65 mg de azida de sodio y 53 mg de cloruro de a una mezcla cruda de 25 mg de 5 benzo naftiridin carbonitrilo en de dimetilformamida Se calentó durante 18 horas la mezcla a 120 tiempo en el que el análisis de LCMS indicó la ausencia de material de Se diluyó la mezcla con agua y se purificó mediante preparatoria para dar 14 mg de fenil tetrazoí 5 benzo 5 LCMS NMR MHz Se dan a continuación en la tabla compuestos i TABLA 1 Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS il Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS 116 Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS mz Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS mlí Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS 347 333 HN OH Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS mil Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS mh Compuesto Peso molecular LCMS 284 Proceso 2 Se suspendieron de ácido de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente estadounidense en 100 mL de clorüro de Se añadió de cloruro de seguidos por dos gotas de DMF Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante la y se eliminaron al vacío los Se recogió el I en 50 de metanol y se Después de al vacío el se disolvió el compuesto en cloruro j de metileno y se vertió en una columna de gel de sílice preempacada Se eluyó el material usando acetato de etilo al 20 por ciento en hexanos La evaporación del solvente dio g de 39 por de 5 4 carboxilato de metilo como un sólido cristalino de color naranj a LCMS 95 por ciento de 219 RMN 400 d Proceso 3 de ac de cl g 4 carboxilato de metilo y g de clorhidrato de ácido 2 fenilborónico en 10 de D F Se agitó la mezcla bajo atmósfera de nitrógeno a 120 durante 18 Se añadió agua y salmuera y se separaron por filtración las impurezas sólidas Se extrajo cuatro veces el material con cloruro de metilfeno y se secaron los extractos combinados sobre sulfato de Después de evaporar el cloruro de metileno se evaporó la remanente calentando el residuo al Se trituró el sólido resultante en cloruro de se filtró y sé para dar 127 mg de por de dihidropirimido 5 8 de LCMS por ciento de 256 400 d J J Proceso 4 Se mezcló en una ampolla 151 mg mmol equivalente de carboxilato de metilo en 1 mL de con 155 uL de DIEA y 270 uL 5 de Se agitó la mezcla a 120 durante una hora y se enfrió a la temperatura Después de añadir hielo y agua extrajo el compuesto 4 veces con Se filtró la solución sobre sulfato de sodio y se filtró por una almohadilla de Después de evaporar los volátiles se trituró el material en una mezcla de EtOAc y hexanos se filtró y se secó para dar 115 mg de cloropirimido 5 8 de cómo sólido algodonoso de color pardo 274 RMN 400 d Proceso 5 Se mezclaron 10 mg de de metilo con 100 mg de difluoroanilina en de NMP Se calentó la mezcla bajo microondas a 120 durante 10 Se añadió agua se extrajo el material con Se eliminó el La trituración en una mezcla de EtOAc y hexanos y la filtración produj eron pirimido 8 de Se suspendió este material en 2 de una mezcla de THF y MeOH y se añadió una solución acuosa 5N de Se agitó vigorosamente la mezcla a la temperatura ambiente durante 5 Se añadió agua y ácido clorhídrico 6N para inducir la precipitación del Se filtró el se lavó con se y se suspendió en metanol La filtración y el secado 4 mg de de ácido 5 3 5 dif pirimido como un sólido LCMS de 353 1H RMN 400 d J J Proceso 6 Se preparo ácido irimido el mismo partiendo con 5 5 8 de metilo y 3 MS 95 por ciento de 341 400 d J J J J J J J Se prepararon análogos representativos mediante el mismo usando 5 quinolin carboxilato de metilo y las aminas TABLA 2 Compuesto Peso molecular LCMS Compuesto Peso molecular LCMS Se preparó 4 carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento en el proceso 2 para la preparación de 5 4 carboxilato de LCMS por ciento de puré 263 265 400 d Proceso 8 Se disolvieron 661 de de metilo en 10 mL de cloruro de Se añadió g de ácido y se agitó la mezcla á la temperatura ambiente durante una Se añadió la suspensión resultante 10 mL de THF g 18 10 de clorhidrato de metilamina y mL 69 10 de y se agitó la mezcla a la temperat ara ambiente durante la Se eliminaron al vacíp Los solventes antes de añadir cloruro de metileno y una soluc ion acuosa saturada de bicarbonato de Se decantaron Las dos fases y se efectuaron otras dos extracciones con aro de Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio y se evaporaron los La purificación mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice por ciento de acetato de etilo en hexan s produjo 461 mg de 75 por de de como un sól blanco LCMS por ciento de 46 248 Proceso 9 Se añadió 240 mg de acetato de sodio y 36 mg de cloruro de 1 bis ferroceno paladio a compl jo con a una mezcla de 240 mg de 4 metilo y 226 mg de clorhidrato del 2 fenilborónico en 2 de F Se agitó la mezcla bajo calentamiento 90? microondas a 120 durante 10 La adición de indujo la precipitación del compuesto que se filjró y se Se obtuvo 57 mg por ciento de de carboxilato de LCMS por ciento de 285 pirimido usando métodos descritos en los procesos 3 y a partir de 5 5 carboxilato de Se purificó el producto final mediante cromatografía rápida y se aisló como de I un sólido por ciento de z 346 Proceso 11 En un recipiente para microondas se mezclaron mg de irimidin carboxilato de 329 mg de clorhidrato del ácido 2 fenilborónico 291 mg de acetato de en 2 mL de DMF Se desgasificó la mezcla burbujeando nitrógeno gaseoso en la durante 10 y se calentó la reacción con microondas a 120 durante 30 de enfriar el material esperado se estrelló de Se filtró el se suspendió en se filtró y se Se trituró el material en AcOEt y se filtró para dar un sólido Se repitió el mismo procedimiento 9 usando las mismas cantidades de materiales para dar 283 mg de 10 por de 3 5 dihidropirimido 5 8 de LCMS por ciento de 302 1H RMN 400 d J 1 J J J Proceso 12 Se suspendió 279 mg de carboxilato de metilo en 2 de Se añadió 2 mL de P0C13 y mL de DIEA y se agitó la mezcla a 120 durante 5 Se eliminaron los volátiles al vacío y se añáaió cloruro de Se lavó la fase orgánica bicarbonato de sodio acuoso se lavó con agua se secó sobre sulfato de Se filtro la solución a través de una almohadilla de Celite y se eliminaron al vacío Se trituró el material en hexanos y se filtró y se secó para dar 184 mg de 63 por de pirimido carboxilato de metilo como un sólido color crudo LCMS 95 por ciento de 320 322 Proceso 13 Se mezcló 182 mmol de 5 8 de metilo ton de anilina en 1 de Se calentó la mezcla ton microondas durante 10 minutos a 120 Se añadió agua se filtró y secó el sólido Se trituró el compuesto en EtOAc y hexanos y se filtró para producir 3 pirimido 5 8 de metalo como un sólido LCMS por ciento de 377 Se suspendió este material en 4 mL de cloruro de metileno y se añadió en pequeñas porciones i mg de ácido cloroperbenzoico coni 77 por ciento de Después de una hora se añadió cantidad adicional de MCPBA y se agitó la mezcla durante Después de la adición de más cloruró de metileno se lavó la fase orgánica cuatro veces con se secó sobre sulfato de sodio y se filtró la solución a través de una almohadilla de gel de eluyendo con una mezcla i de Después de la evaporación de los se aislaron 166 mg de 72 por de pirimido carboxilato de como un sólido LCMS por ciento de 409 H RMN 400 d J J J J J J J ppm Proceso 14 En una ampolla cerrada se mezcló 62 mg de 3 lsul fonil 5 pirimido de metilo con 100 mg de clorhidrato de 260 uL de DIEA en 1 de DMF Se agitó la mezcla a 60 durante 40 La adición de agua indujo la precipitación de pirimido 8 de O que se aisló por Se suspendió este material eíi 4 mL de una mezcla de THF y se agitó vigorosamente a 60 en presencia de 200 mg de LiOH durante Se añadió HCl acuoso para obtener un pH Se filtró el se secó y se trituró en para dar mg de 74 por de ácido pirimido como un sólido LCMS por ciento de z 346 Se prepararon los siguientes análogos usando el mismo Después de purificar mediante HPLC preparatoria y evaporación genevac se aisló el material un TABLA 3 Estructura Peso molecular LCMS 372 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS i Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS z Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS z Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS j Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS 391 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Proceso 15 Se mezclaron 20 mg de ácido 3 trifluorometil piridmido con 2 equivalentes de una amina prima ia apropiada en mL de NMP Se añadieron 14 mg de HOBt 13 uL de trietilamina y 18 mg de EDCI y se agitó la mezcla 70 durante una Se añadió agua y HCl y se aisló el material mediante Se usó este protocolo p ra preparar los compuestos mostrados en la tabla TABLA 4 Estructura Peso molecular LCMS 175 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Proceso 16 Se hizo reaccionar 100 mg de ácido pirimido carboxílico con 50 uL de azida y 34 uL de trietilamina en 8 mL de isopropanol Se agitó la mezcla a 95 durante tres Se los solventes y se dividió el residuo entre agua y acetato I de i Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio se eliminaron al vacío los La adición de cloruro indujo la formación de un sólido que se separó filtración y se secó para dar 3 irimido ilcarbamato LCMS 90 por ciento de Se añadió a 60 de 3 trifluorometil pirimido quinolin8 ilcarbamato de isopropilo en 3 mL de mL de solución 6N de y se calentó la mezcla al reflujo durantej Se eliminó el EtOH y el residuo obtenido se dividió entre diclorometano y Se separó la capa se lavó con salmuera y se secó con sulfato de Se eliminó el diclorometano y se usó el sólido amarillo obtenido en el siguiente sin purificación Se disolvió mg del sólido amarillo en 3 mL de diclorometano y de cloruro de seguidos por de trietilamin Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante Se añadió agua y diclorometano y se aisló la c se lavó con hidróxido de sodio con secó con sulfato de sodio y se Se purificó residuo obtenido mediante TLC eluyendo para producir pirimido LCMS 453 EJEMPLO 2 I Procesos para sintetizar los compuestos de las fórmulas VII y VIII Proceso 1 Se suspendió g de ácido 3 tiofencarboxí lico en 200 mL de cloruro de Se añadió de clor ro de oxalilo y 5 gotas de D induciendo la formación de Se agitó la mezcla durante la noche a la temperatura ambiente y se eliminaron al vacío los Se suspendió el sólido resultante en 150 mL de metanol seco y se la mezcla a La evaporación de los solventes g por ciento de de tiofencarboxilato de metilo como un aceite pardo 99 por ciento de z no 400 d J J Proceso 2 En un recipiente para microondas se mezclaron entre si 260 mg de tiofencarboxilato de 300 mg de clorhidrato del ácido fenilboronico 292 mg de acetato de sodio y 31 mg de en 2 de DMF Se calentó la en un horno de microondas a 120 durante 10 Se añadió agua y se filtró el sólido y se Se suspendió el material en cloruro de se filtró y se secó para 152 mg por ciento de de dihidrotieno 2 7 de metilo como un sólido LCMS 95 por ciento de z RMN 400 d J J J J J Proceso 3 Se suspendieron 618 mg de quinol 7 de en 10 de una mezcla de MeOH THF y agua en volumen olumen Se añadieron 114 mg mmol de LiOH y se agitó la mezcla durante una Se añadió 50 mg de LiOH y se agitó la mezcla durante 2 Se añadió agua y se filtró la solución a través de una almohadilla de Se lavó la almohadilla de Celite con hidróxido de sodio acuoso Se acidificó la solución con HCl acuoso 6N para inducir la precipitación del material La filtración y el produj eron 562 mg por ciento de de ácido como un sólido LCMS 95 por ciento de puré 246 RMN 400 d J J J J J J Proceso 4 Se suspendieron 38 de 4 5 2 en 1 mL de Se añadió 40 de y se agitó la mezcla a 100 durante 45 Se añadió luego MeOH y cloruro de Se separaron filtración las sales sólidas y se lavaron con MeOH y clor Uro de Después de evaporar los volátiles al vacío se disolvió el material en una mezcla de MeOH y y se purificó mediante HPLC La evaporación i de Genevac produjo 12 mg por de tieno como un sóljido blanco LCMS 95 por ciento de j232 RMN 400 d J J J Proceso 5 Se suspendieron 17 mg de 5 2 7 de metilo en una mezcla de mL de cloroformo y de Se añadió 112 mg de NBS y se agitó la mezcla a 70 durante 16 Se añadió amoniaco acuoso y se extrajo el material dos veces con cloruro de Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio y se eliminó al vacío el solvente dar 17 mg por de 2 3 7 e por ciento de 338 340 RMN 400 d J J Proceso 6 Se suspendieron 17 mg de 5 2 7 de me en mL de una mezcla de Se añadió 39 mg de LiOH y se agitó la mezcla a la temperatura amb durante una Se añadió agua y HC1 6N y se filtró el precipitado Se purificó el material mediante HPLC La evaporación Genevac proporcionó mg de 13 por de ácido 2 dihidrotieno 2 como un LCMS por ciento de 324 326 RMN 400 d J J J J Proceso 7 En un recipiente cerrado se suspendieron 44 mg de 4 2 7 carboxilato de metilo en 1 de amoniaco acuoso Se agitó la mezcla a 100 durante la Se añadió N OH 1N acuoso y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante dos Se filtró el sólido y se secó para 13 mg de 32 por de dihidrotieno como un sólido LCMS 95 por ciento de 244 Proceso 8 En un recipiente para microondas se mezclaron entre sí 64 de 2 3 de 48 mg de ácido 71 mg de acetato de sodio y 15 mg de en mL de Se calentó la mezcla en un horno de microondas a 120 durante 5 Se purificó el material mediante HPLC Se evaporó el acetonitrilo y se extrajo el compuesto veces con Se lavaron con agua los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminaron al vacío los La recristalización en EtOH produjo 7 m de 12 por de tieno 2 como sólido cristalino color 95 por ciento de 202 400 d J J Proceso 9 En un recipiente para microondas se mezclaron en re sí 250 mg de tiofencarboxilato de 250 mg de HCl de ácido 2 278 39 de acetato de sodio y mg mmpl de en mL de Se calentó la mezcla en un horno de microondas a 120 10 Se añadió agua y se extrajo el material con cloruro de Se lavaron los extractos orgánicos ton se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminaron los solventes al Se trató con sonido el sólido resultante en se filtró y se secó para dar 121 g por ciento de de 4 5 2 7 como un sólido color 95 por ciento de 227 Proceso 10 Se disolvieron 20 mg de 4 5 en de DMF Se añadió 23 mg de I de sodio y 19 mg de cloruro de amonio y se agitó la mezcla a 120 durante la Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió La adición de HCl 6N acuoso indujo la formación de un Después dé la filtración y el secado al vacío se aislaron 18 mg de 76 por de il como un sólido 95 por ciento de 270 242 400 d J 7 86 de DMF Se añadió 70 mg de K2C03 y 100 uL 16 de 3 1 y se agitó la mezcla a 100 durante de añadir agua se extrajo la mezcla con cloruro de Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio se eliminó al vacío los Se separaron los compuestos 8 y 9 mediante TLC preparatoria sobre gel de sílice dos veces con 30 per ciento de AcOEt en hexanos luego una vez con 50 por ciento de AcOEt en El compuesto menos polar es 12 mg de 4 3 ieno 2 c 7 carboxilato de LCMS 80 por ciento de 318 Se usaron los dos compuestos para el siguiente paso sin purificación adicional Proceso Se disolvió mg de hidroxipropil 4 5 2 carboxilato de me de mezcla dé MeOH y Se 40 mg de LiOH y se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante Se añadió MeOH y HCl y se purificó la solución HPLC La evaporación Genevac produjo 4 mg por ciento de de ácido 5 5 2 7 carboxílico 95 por ciento de 304 400 d J J J J J J J Proceso 13 Se preparó 7 de metilo de acuerdo con el procedimiento usado en el proceso Se aisló 3 de 26 por del ácido hidroxipropoxi tieno 2 un LCMS 95 por ciento de 304 I Proceso 14 Se preparó etil 5 dihidrotieno de metilo de acuerdo con el procedimiento usado en el proceso partiendo con 4 3 2 quinol i 7 carboxilato de metilo y cloruro de 2 LCMS 95 por ciento de 331 Proceso 15 5 el procedimiento usado en el proceso La HlPLC i preparatoria y la evaporación Genevac proporcionaron el material como una sal TFA LCMS 95 por ciento de 317 RMN 400 d J J J J J Proceso 16 Se suspendió g de 4 de metilo 15 mL de tolueno Se añadió mL de P0C13 y de DIEA y se agitó vigorosamente la mezcla a 120 durante 3 bajo atmósfera de Se hidrolizó la mezcla añadiendo hielo y Se extrajo cuatro veces el compuesto con cloruro de Se secaron los extractos combinaidos sobre sulfato de sodio y se filtró la solución negra a través de una almohadilla de Después de evaporar los volátiles al vacío se trituró el sólido resultante en una mezcla de AcOEt y hexanos La filtración y el secado dieron g de 71 por de 4 2 i de metilo como un sólido algodonoso LCMS 95 por ciento de 278 RMN 400 d J J J J Proceso 17 Se preparó 2 quinolina de acuerdo con el procedimiento usado en el proceso partiendo con tieno Se aisló 71 mg de 93 por ciento de la 4 quinolina como un LCMS 95 por ciento de 220 223 Proceso 18 Se preparo 4 2 quinolin 7 carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento usado en el proceso Se aisló 833 de 77 por de 4 ieno 2 7 como un sólido algodonoso LCMS 95 por ciento de z 245 247 Proceso 19 Se mezclaron en una ampolla 23 mg de 4 2 mL de anilina y mL de NMP Se calentó la mezcla en un horno de microondas a 120 durante 10 Se añadió agua y se filtró y secó el sólido 4 tieno LCMS 95 por ciento 302 Se disolvieron 34 mg mmol de tieno 2 en mL de Se añadió de acuoso al 30 por seguido por la adición de 50 uL de NaOH Se agitó la mezcla a 50 durante dos Se añadió una cantidad adicional de H202 acuoso al 30 por ciento y de NaOH y se obtuvo una conversión de 70 por ciento después de 30 Se añadió agua y se filtró y secó el Se hizo reaccionar adicionalmente el material las mismas a fin de obtener una transformación Se aislaron 30 mg de 83 por ciento de tieno 2 como un LCMS 95 por ciento de 320 Proceso 21 Se suspendieron 28 mg de tieno en dimetilformamida dimetilacetal y se agitó la mezcla a bajo atmósfera de nitrógeno durante dos Se eliminaron al vacío los Se añadió de ácido acético y de hidrazina anhidra y se agitó la mezcla a 115 C durante una Se añadió agua y salmuera y se filtró el Se purificó el material mediante HPLC preparatoria La evaporación Genevac y la trituración en produjo 9 por ciento de de 1 2 como un sólido LCMS 94 por ciento de Proceso 22 Se mezclaron 27 mg de tieno y 62 j mg 10 de clorhidrato de hidroxilamina y 124 mg 10 de carbonato de potasio en mL de y se calentó la mezcla con microondas a 100 10 Se retiró el sólido mediante filtración se lavó con etanol Se eliminaron los solventes al Se suspendió el material crudo en de Se añadió 20 uL de cloroformiato de etilo y 20 uL de trietilamina y se agitó la mezcla a la temperatura ambie te durante 10 Se añadió cloruro de metileno y se lavó la fase orgánica con Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se eliminó el Se suspendió el material crudo en 1 mL de NMP y se calentó microondas a 160 durante 10 Se purificó el material mediante HPLC La evaporación en Genevac produjo 7 mg de 22 por de tieno un sólido blanco mate LCMS 95 por ciento de 361 Proceso 23 Se mezclaron en una ampolla 23 mg de y de NMP Se calentó la mezcla en horno de microondas a durante 10 Se añadió agua y se filtró y secó el i tieno sólido LCMS 95 por ciento de 302 Se mezcló este material en una ampolla con mL de 50 mg de y 50 mg de Se agitó la mezcla a durante 3 Después de añadir agua y j se aisló 13 mg por ciento de de tetrazol il tieno 2 como un sólido color LCMS 95 por ciento de I 317 RMN 400 d J J J J J J J J J ppm Se prepararon análogos representativos mediante el mismo usando 2 7 carbonitrilo y las aminas Las temperaturas de reacción usadas para las reacciones en microondas variaron entre 120 y 180 Después de la síntesis de se aislaron los materiales mediante preparatoria evaporación en Genevac En algunos los materiales precipitaron después de añadir agua a la de y se aislaron por TABLA 5 Estructura Peso molecular LCMS 375 Estructura Peso molecular LCMS 30 Estructura Peso molecular LCMS 405 Estructura Peso molecular LCMS 387 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS 380 Estructura Peso molecular LCMS Se mezclaron 23 mg de 4 2 quinolina con mL de anilina y de y se calentó la mezcla en un horno de microondas a 120 durante 10 Se añadió de NMP y se purificó el compuesto mediante La evaporación en Genevac produjo 31 mg de feniltieno 2 como un sólido LCMS 95 por ciento de 277 Proceso 25 Se preparó NI NI tieno 2 4 il 2 de acuerdo con el procedimiento del proceso usando preparatoria y la evaporación en Genevac produjo el material esperado como una sal de LCMS 95 por ciento de 272 Proceso 26 Se suspendieron 10 de clorotieno 2 de metilo en de NMP y mL de 3 Se calentó la mezcla en un horno de microondas a 120 durante 10 Se disolvió la mezcla de reacción en una mezcla de NMP y y se purificó el intermediario éster mediante Después de vaporación en Genevac de se disolvió el sólido resultante en de una mezcla de THF y Se añadió de LiOH acuoso 5N y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 17 Se añadió agua y HCl acuoso y se purificó la solución de ácido 4 tieno 2 quinoliñ carboxílico mediante HPLC La eliminación i de los solventes mediante evaporación en Genevac produjo mg de 62 por del compuesto ácido 3 tieno como un sólido LCMS 95 por ciento de 336 400 d J J J J Se prepararon análogos representativos mediante el mismo usando 4 2 y las aminas Las temperaturas de reacción usadas para las reacciones en microondas variaron de 120 a 180 Después de la hidrólisis de los se aislaron los materiales mediante HLPLC evaporación en En algunos casos los materiales precipitaron después de acidificación de la mezcla de se i aislaron mediante TABLA 6 Estructura Peso molecular LCMS z Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Se hizo reaccionar 6 mg de ácido ieno 2 con 120 de 80 mg de EDCI y 20 mg de DMAP en de DMF Después de 5 horas se añadió agua y se sometió la solución a HPLC La evaporación en rvac produjo 6 de 81 por de ilsulfonil feni tieno carboxiamida como un LCMS 95 por ciento de 398 Proceso 28 En una ampolla se disolvieron 20 mg de ácido 4 2 22 mg mmol de monohidrato de hidroxibenzotriazol 21 uL de de paira metoxibencilamina y 25 uL de trietilamina en mL de DMF Se añadió 31 mg de EDCI y se agitó la mezcla de reacción a 70 durante la Se añadió de MeOH y 2 de agua y se filtró y secó el precipitado J Se trituró el material en AcOEt se filtró y se secó para mg por ciento de de un sólido blanco LCMS de 365 1H RMN d J J J J J J J 1 J J i Se prepararon los siguientes análogos representativos 7 mediante estos usando ácido 4 5 2 7 y las aminas En algunos casos se purificaron los materiales mediante HPLC preparatoria y luego se aislaron como sólidos después de la evaporación en j TABLA 7 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS z Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Se prepararon los siguientes análogos representa a partir de sus ásteres de metilo Se prepararon los compuestos de acuerdo con el procedimiento de hidrólisis utilizado para el compuesto TABLA 8 Estructura Peso molecular LCMS Se prepararon los siguientes análogos representativos a partir de sus correspondientes ésteres de terbutilo o precursores protegidos con Se trataron los precursores con ácido trifluoroacético al 30 or ciento en cloruro de metileno durante dos La eliminación al vacío de los volátiles produjo los esperados TABLA 9 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Proceso 29 Se suspendió mmol de tieno 2 benzoato de etilo en una mezcla de THF MeOH y Se añadió 40 mg de hidróxido de litio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una Se añadió y ácido clorhídrico y se filtró y secó el sólido resultante para dar ácido 3 tetrazol tieno como un LCMS 95 por TABLA 10 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Proceso 30 Se prepararon los representativos haciendo reaccionar ácido tieno benzoico y JLas aminas apropiadas usando las condiciones de reacción descritas en el proceso La hidrólisis del áster usando las condiciones descritas en el proceso produjo los siguientes TABLA 11 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS 258 Estructura Peso molecular LCMS z tieno 2 fenil acético y las aminas usando las condiciones de descritas en el proceso TABLA 12 Estructura Peso molecular LCMS EJEMPLO 3 Procesos para sintetizar compuestos de las fórmulas XI y XII Proceso 1 Se disolvió 100 mg mmol de 4 de metilo en mL de MF Se calentó la mezcla a 80 bajo de Se añadió a gotas a la mezcla caliente solución de 60 uL de nitrito terbutíIÍLCO en de Después de unos cesó el desprendimiento de gas e indicó que se había completado la Se enfrió la mezcla y se vertió en una colujnna preempacada de gel de La cromatografía rápida do hexanos y produjo 49 mg de de de LCMS 222 224 Proceso 2 En un recipiente para microondas se mezclaron 91 mg de 5 lato de 111 de ácido 2 107 de acetato de sodio y 11 de en 1 de Se calentó la en un horno de microondas a 120 durante 10 Se añadió agua y se extrajo el material con cloruro de Se lavaron con salmuera los extractos se seca ?? sobre y se eliminaron los solventes mediante Se disolvió el material en una mezcla de cloruro de metileno y y se filtró la a través de La evaporación de los volátiles produjoj44 mg de de de como sólido sometió una parte del compuesto a HPLC preparatoria fines LCMS 261 Proceso 3 Se agitaron 35 mg de dihidrotiazolo de metilo y 60 mg de LiOH en de una mezcla de MeOH y durante dos Se añadió NaOH acuoso 6N y se filtró la solución a través de Se acidificó la solución y se filtró el sóliido La purificación mediante HPLC preparatoria evaporación en Genevac produjeron de ácido dihidrotiazolo 7 carboxíl como un sólido LCMS 95 por ciento de 247 Proceso 4 Se disolvieron g de de metilo en 4 mL de cloruro de Se añadió mL mmol eq y de trietilamina y se agitó la mezcla a 100 durante una Se filtró el sólido se trituró en AcOEt y luego se volvió a filtrar Después de secar se aisló g de 77 por de 2 5 de el procedimiento del proceso partiendo con de Se aisló 106 de de 2 5 5 1 7 de un sólido LCMS 318 Proceso 6 Se preparó ácido dihidrotiazolo según el procedimiento del proceso partiendo con 2 4 7 de Se aisló 14 mg de ácido 4 como sólido LCMS 304 RMN 400 d 7 89 Proceso 7 Se agitó 102 mg de ácido a 120 j en HCl acuoso 6N durante la Se añadió agua y se filtró el compuesto y se secó para dar 76 de de ácido 2 5 como un sólido LCMS 262 RMN 400 d J J J Proceso 8 Se suspendió g de 4 5 de metilo en Se añadió 122 de y 507 uL de y se agitó vigorosamente la mezcla a 120 durante una Se añadió hielo y cloruro de y se filtró la emulsión a través de Se decantó la fase orgánica y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con cloruro de Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfáto de sodio y se eliminó el solvente al vacío para dar g por ciento de de 4 de LCMS por ciento de 279 Proceso 9 En un recipiente de se mezclaron 23 mg de carboxilato de metilo y mL 13 de en de N P Se calentó la mezcla en un horno de microondas a 120 durante 10 Se purificó el éster intermediario mediante HPLC preparatoria y se aisló como un después de evaporación en Genevac Se agitó el sólido en de una mezcla en vol vol de MeOH y con 41 mg de a la temperatura durante dos Se añadió HCl y se evaporaron los solventes orgánicos y se dejó reposar la mezcla durante dos Se filtró el precipitado que se lentamente y se secó para dar ácido tiazolo como sólido de en dos LCMS por ciento de z 322 Se prepararon análogos representativos mediante el mismo usando 7 de metilo y las aminas Las temperaturas de reacción usadas para las reacciones microondas variaron de 120 a 180 Después de la síntesis de los compuestos se aislaron os materiales mediante HPLC preparatoria evaporación Genevac En algunos casos los materiales después de acidificación y se mediante filtración TABLA 13 Estructura Peso molecular LCMS EJEMPLO 4 Modulación de la actividad de CK2 y PARP en análisis in libre de células Se determinó la actividad moduladora de compuestos descritos aquí in vitro en análisis de CK2 lijbre de Se determinó también la actividad moduladora de los compuestos descritos aquí in vitro en análisis de libres de A continuación se describen elsos análisis El análisis de CK2 Se añadieron los compuestos de prueba en soluc ón acuosa a un volumen de 10 a una mezcla reacción que comprendía 10 microlitros de regulador de dilución de análisis 20 mM de pH 25 de fosfato de 5 mM de EGTA 1 mM de ortovanadiáto de sodio y 1 mM de 10 microlitros de substrato péptido disuelto en ADB a una concentración 1 10 microlitros de CK2 humana recombinante disueltos en Se iniciaron las reacciones mediante la adición de 10 microlitros de solución de ATP por ciento mM de MgCl2 al 90 por ATP disuelto en 10 por ciento de 1 3000 y j se mantuvo durante 10 minutos a 30 Se inactivaron las reacciones con 100 microlitros de ácido fosfórico al por luego se transfirieron y se filtraron a través I una placa de filtro de fosfocelulosa de lavar cinco veces cada concavidad con por ciento de ácido se secó la placa al vacío durante 5 minuzos después de añadir 15 uL de fluido de destello a cada se midió la radiactividad residual usando un contador de luminiscencia Análisis de PARP Se llevan a cabo análisis de PARP usando un he para análisis de PARP quimioluminiscente se efectúan reacciones en concavidades de tira continua revestidas con añadiendo 10 microlitros de compuesto de prueba disueltos en regulador IX PARP mezclando regulador 20X PARP diluido con agua de alta y 15 de enzima diluida en regulador IX unidad por a 25 microlitros de mezcla PARP a partir de mezcla 0X PARP y ADN 10X ambos microlitros por y 20 microlitros por concavidad de regulador IX Se incuban las reacciones a la temperatura ambiéíite durante 60 luego se elimina el Después de lavar las concavidades cuatro veces con 200 uL de se añaden 50 microlitros de solución de rábano 500 veces en diluyente IX y se dejó incubar las reacciones durante 30 minutos a la temperatura Se eliminó el líquido después de lavar las concavidades cuatro veces con 200 uL de se añade 50 microlitros de cada uno de PeroxyGlo A y B de peroxidasa de rábano pica te y se cuantifica la resultante por medio de un lector de placas SpectraMax i Las tablas 14B y muestran los efectos moduladores de los compuestos sobre la actividad de CK2 de TABLA 14A Compuesto Inhibición de CK2 Inhibición de PARP 5 30 1 µ 30 TABLA 14B Estructura CK2 CK2 de inhibición 5uM uM uM Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición SuM uM uM Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición 5uM uM uM Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición 5uM uM uM I Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición 5uM uM uM 278 Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición uM Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición uM uM Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición 5uM uM uM Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición uM uM Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición uM uM Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición uM uM Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición 5uM uM Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición 5u uM Estructura CK2 1C50 CK2 de inhibición 5 uM uM 1 Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición 5 uM uM 1 Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición 5 uM uM 1 Estructura CK2 IC50 CK2 de inhibición 5 uM uM 1 La tabla 15 muestra los efectos moduladores de compuestos sobre PARP y TABLA 15 Estructura PARP PARP PARP CK2 CK2 IC50 IC50 a 20 uM a 1 uM uM Estructura PARP PARP PARP CK2 CK2 IC50 IC50 a 20 uM a 1 uM a 10 uM Estructura PARP PARP PARP CK2 IC50 IC50 a20uM al uM a 10 uM Estructura PARP PARP PARP CK2 CK2 IC50 IC50 a20uM a 1 uM a 10 uM Estructura PARP PARP PARP CK2 IC50 IC50 a 20 uM a 1 uM a 10 uM 62 0 Estructura PARP PARP PARP CK2 CK2 IC50 IC50 a 20 uM a 1 uM a 10 uM 96 77 Estructura PARP PARP PARP CK2 IC50 IC50 a20uM a uM a 10 uM Estructura PARP PARP PARP CK2 CK2 IC50 IC50 a20uM uM a 10 uM 93 65 Estructura PARP PARP PARP CK2 CK2 IC50 IC50 a20uM uM a 10 uM 0 Estructura PARP PARP PARP CK2 IC50 IC50 a20uM uM a 10 uM Estructura PARP PARP PARP CK2 CK2 IC50 IC50 a20uM uM a 10 uM Estructura PARP PARP PARP CK2 CK2 IC50 IC50 a20uM al uM a 10 uM Estructura PARP PARP PARP CK2 CK2 IC50 IC50 a20uM a 1 uM a 10 uM Estructura PARP PARP PARP CK2 IC50 IC50 a20uM a 1 uM a 10 uM Estructura PARP PARP PARP CK2 CK2 IC50 IC50 a20uM uM a 10 uM Estructura PARP PARP PARP CK2 CK2 IC50 IC50 a20uM a 1 uM a 10 uM Estructura PARP PARP PARP CK2 CK2 IC50 IC50 a 20 uM a 1 uM a 0 uM TABLA 16 Estructura IC50 IC50 uM 308 Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 uM ? i 313 Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 IC50 IC50 uM Estructura IC50 IC50 uM Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 uM Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 uM Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 IC50 IC50 Estructura Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 uM Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 uM Estructura IC50 IC50 uM Estructura IC50 IC50 uM Es Estructura IC50 IC50 TABLA 17 342 343 Estructura IC50 IC50 uM Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 uM Estructura IC50 IC50 349 Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 uM 354 Estructura IC50 IC50 uM 356 Estructura IC50 IC50 uM Estructura IC50 IC50 360 Estructura IC50 IC50 363 Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 367 368 370 Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 Estructura IC50 IC50 TABLA 18 Estructura IC50 IC50 uM 378 379 Estructura IC50 IC50 uM EJEMPLO 5 Actividad moduladora de la proliferación de células Se describe en lo que sigue un protocolo de análisis representativo de la proliferación de usando un tinte Alamar Blue a 4 usa 20 uL por Instalación de la placa de 96 concavidades y tratamiento el Se dividen y triptinizan las Se cuentan las células usando un Se forman placas de a células por concavidad en de medio y se siembran en una placa de 96 concavidades de acuerdo coh el siguiente diagrama de placas Se añade medio de cultivo de células sólo las concavidades B10 a Las concavidades B1 a B9 tienen células pero sin compuesto 1 2 4 5 7 8 10 11 3 6 9 12 A VACÍA B SIN COMPUESTO AÑADIDO C 10 nM 100 nM 1 uM 10 uM Control D 10 nM 100 nM 1 uM 10 uM 1 E 10 nM 100 nM 1 uM 10 uM 2 F 10 nM 100 nM 1 uM 10 uM 3 Se añaden 20 de reactivo Alamar Blue a cada Se incuba durante cuatro horas a 37 5 por ciento de en una incubadora con Se registra la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 544 y a una longitud de onda de emisión de 590 usando un lectojr de En los análisis se cultivan las células con un compuesto de durante aproximadamente 4 se añade el tinte a las células y se detecta la fluorescencia del tinte no reducido después de aproximadamente 4 Se pueden utilizar diferentes tipos de células en los análisis células de carcinoma colorrectal humano células de cáncer prostático humano PC3 y células de carcinoma pancreático humano Se dan ahora efectos antiproliferantes de los compuestos TABLA 19A o 3 3 S OI 1C50 IC5 1CS0 aP O IC5 I LNCaP o o ÍC50 IC5Ü o 1 Í A549 50 50 O en r o en S tu IC50 IC50 ?54 50 50 en 50 M i 1C50 A54 M i 391 o Stru 1C50 1C50 Y1I LNCaP 50 J 393 en o o IC50 ÍCSO i o o I 50 A549 Ra i i o o tu re I M O Ul IC50 JC5 IuM i 398 01 01 St I MDA B231 50 IC50 IC50 A549 o o 1C50 IC50 M DA CaP i n o I S0 ?549 CaP Ra O en IC50 50 Ra O o 1C50 1 1C50 ?549 o en IC50 50 Jí 50 IC50 50 MI 1 R 1C50 MI A549 M Ra s n MU Raji ?? 50 Oí IC50 1 50 1 CaP Ra j i 50 n o o IC50 1 50 ?549 1C50 A549 LNCaP ?549 R o o MI ?549 MCI O o IC50 1C50 LNCaP o en IC50 50 i eso EJEMPLO 6 Modulación de la actividad de CK2 endógena Se mantuvo la línea de células T Jurkat de leucemia humana en RPMI 1640 suplementado con de suero de ternera fetal y 50 de Se lavaron las células antes del se volvieron a suspender a una densidad de alrededor de 106 células por en medio que contenía 1 de suero de ternera y se incubaron en presencia d las cantidades de fármaco durante 2 Se recuperaron las céljjlas mediante se sometieron a lisis usando un regulador mM de pH 2 mM de 5 mM de 10 de 10 mM de 1 uM de ácido en volurnén volumen de de 1 de combinación inhibidora de y se diluyó proteína del lisato aclarado a 1 en regulador de dilución de análisis 20 mM de pH 25 mM de 5 mM de 1 mM de ortovanadiato de sodio y 1 mM de Se añadió 20 microlitros de proteína 10 microlitros de péptido de substrato disueltos en ADB a una concentración de 1 y pL de combinación inhibidora de PKA Se iniciaron las reacciones añadiendo 10 de solución de ATP 75 mM de 100 uM de ATP disueltos en 1 3000 y se mantuvo durante 15 min a 32 Se las reacciones con de ácido fosfórico al luego se transfirieron y se filtraron una de filtro de fosfocelulosa Después de lavar cada concavidad cinco con ácido fosfórico al se midió la radiactividad residual usando un contgdor de luminiscencia Se muestran en la figura 1 las actividades moduladoras de Idos determinadas mediante el Se dan a continuación estructuras de los Compuesto 1 Compuesto 2 Como se muestra en la figura 1 cada uno de los dos compuestos inhibió significativamente la actividad endógena de en comparación el control sin Cada uno de los dos compuestos también inhibió más potentemente la actividad de CK2 endógena en comparación con el compuesto de referencia un inhibidor de CK2 conocido y Biochem 1 TABLA Modulación de la actividad endógena de CK2 Estructura Modulación de actividad endógena de CK2 IC50 Estructura Modulación de actividad endógena de CK2 IC50 25 Estructura Modulación de actividad endógena de CK2 IC50 20 25 Estructura Modulación de actividad endógena de CK2 IC50 TABLA 21 Modulación de la actividad endógena de CK2 Estructura Modulación de actividad endógena de CK2 IC50 Estructura Modulación de actividad endógena de CK2 IC50 25 Estructura Modulación de actividad endóg de CK2 IC50 Estructura Modulación de actividad endógena de CK2 IC50 Estructura Modulación de actividad endógena de CK2 IC50 Estructura Modulación de actividad endógena de CK2 IC50 25 Estructura Modulación de actividad endógena de CK2 IC50 Estructura Modulación de actividad endógena de CK2 IC50 25 i EJEMPLO 7 Evaluación de las propiedades farmacocinéticas Se investigaron las propiedades farmacocinéticas de los fármacos en ratones siguiendo un bolo intravenoso y dosis orales de fármaco a 5 y 25 Se recogieron muestras de sangrel en tiempos predeterminados y se separó el Se separó el plasma del las muestras de sangre recogidas a los 15 y 30 minutos y a las 8 y 24 posteriores a la j También se investigaron las propiedades farmacocinéticas de los fármacos en ratas SD y en perros de siguiendo un bolo intravenoso y dosis orales de usando métodos Se recogieron muestras desangre en tiempos predeterminados y se separó el Se cuantificaron los niveles de fármaco mediante el método descrito más Se aplicaron análisis farmacocinéticos no compartamentales para la administración Se usó una trapezoidal lineal para computar AUC Se calcularon y C0 terminales usando los últimos tres y los primeros tres puntos de Se llevó a cabo el bioanálisis usando un instrumento Quatro Micro en el modo de detección con una norma interna Brevemente se prepararon muestras de plasma de 15 para usando precipitación de proteína con 120 de Se transfirieron los sobrenadantes a una placa de 96 concavidades y se sometió a análisis usando una columna de HPLC Phenomemex Las fases móviles fueron 10 mM de NH4HCO3 en agua y 10 mM de en metanol Se equilibró inicialmente la columna con solución B al 25 por seguida por solución B al 100 por durante 5 El método tuvo un rango dinámico de 1 a Se efectuó la cuantificación de los analitos en el modo intermitente con dos curvas de calibración que se abrei de acuerdo con la lista de la muestra Los perfiles farmacocinéticos y los parámetros farmacocinéticos estimados del compuesto A1 están mostrados en la figura 2A y en la tabla TABLA 22 Parámetros farmacocinéticos estimados después de dosificación intravenosa y oral a 5 y 25 en ratones ICR Parámetro PK IV PO Unidades Dosis 5 25 3337 2915 3364 3149 343 13201 Tmax hr Ke1 hr Vd CLS Los perfiles farmacocinéticos y los parámetros farmacocinéti os estimados del compuesto de prueba están mostrados en la figura y en la tabla TABLA 23 Parámetros farmacocinéticos estimados después de dosificación IV y PQ en ratones ICR Parámetro PK IV PO Unidades Dosis 4806 9120 4898 9120 4744 5631 Tmax hr Ke1 hr1 Vd CLS 31 Los perfiles farmacocinéticos y los parámetros farmacocinéticos estimados del compuesto de mostrados en tabla Los perfiles fármacocinéíicos ios paran farmacocinéticos estimados del compuestos dé prueba A1 en ratas están mostrados en la tabla 24 Parámetros farmacocinéticos estimados del compuesto de prueba después de dosis IV y PQ en perros de cruza Parámetros PO MC PO MC Unidades Dosis 345 1024 633 1775 349 10654 352 1073 633 1804 1979 1406 2723 Tmax hr Kel hr1 Fd Cls o 64 1 1 1 TABLA 25 Parámetros farmacocinéticos estimados del compuesto de prueba A1 después de dosis IV y PO Parámetro PK IV PO Unidades Dosis 131 19 19025 14352 25858 13997 26587 21339 271 17 Tmax hr Ke1 Tabla 25 Parámetro PK IV PO Unidades Vd CLS Los perfiles farmacocinéticos y los parámetros farmacocinéticos estimados del compuesto de prueba A2 en perros de cruza y ratas SD están mostrados en la tabla TABLA 26 Parámetros farmacocineticos del compuesto de prueba A2 después de dosis IV PO Parámetros IV ratas PO ratas IV perros PO perros Unidades SD SD Dosis 35755 55808 2253 39194 73945 1414 2315 36659 80286 1437 2355 666823 47935 3847 1 hr Kel 360 Vd cu 1 31 EJEMPLO 8 Evaluación de la eficacia del compuesto en la supresión de tumores Se determinó la actividad in vivo del compuesto A1 y del compuesto A2 mediante administración intravenosa y oral a ratones de xenoinjerto que tienen Los experimentos in siguieron los protocolos aprobados por el Comité de Uso y Cuidado de los Se adquirieron ratones hembras de Taconic Farms y se alojaron en grupo en un sistema de anaqueles con un ciclo de luz de Se en autoclave todos los materiales del antes del Se alimentó a los ratones ad libitum con alimento de laboratorio irradiado con rayos y con agua Se manejaron los animales bajo campanas de flujo Se calculó el tamaño del tumor usando la fórmula x v donde w ancho y I largo en mm del Se estimó el peso del tumor con la suposición de que 1 mg es equivalente a 1 mm3 de volumen de i Para la administración intravenosa del compuesto A1 se inocularon subcutáneamente los animales en el costado derecho con 5 x células Se vigilaron los tumores dos veces por semana y luego conforme se aproximaba el tamaño apropiado para el El día 1 del estudio se alojaron aleatoriamente los animales en grupos de tratamiento n con tamaños medios de tumor en el grupo de 160 Grupo 1 Media UTC Grupo 2 Media Gemzar Grupo 3 Media 30 Compuesto CK2 Grupo 4 Media 60 Compuesto CK2 SD Los animales recibieron 14 dosis de Gemzar a 100 Q3D o de compuesto A1 a 30 o a 60 mediante intravenosa Se registraron las mediciones del volumen de tumor y el peso de cuerpo los días 13 y Se tomaron fotografías de los animales de control específicos sin tratar y los animales después de administrarles 60 del compuesto A1 y se muestran en las figuras 3C y El compuesto A1 se denomina de en las figuras 3C El compuesto A1 también se administró oralmente a de xenoinjerto MiaPaca e inhibió el crecimiento de Se formuló el compuesto A1 como una sal de sodio a 10 con 2 por ciento de PEG 300 y se regu ó a pH usando regulador fosfato de Cuando se administró oralmenté el compuesto A1 a los a una dosis de 100 de QDx8 y luego 200 de inhibió significativamente el desarrollo de tumor con relación un grupo de control sin Se usó administrado a una dosis 80 IP de Q3D como control También se suministró el compuesto A1 mediante la administración oral a 100 a animales que llevan xenoinjeftos a 150 a animales que llevan xenoinjertos y en ambas series de inhibieron significativamente el desarrollo de j También se determinó que el compuesto A1 reducía la actividacj de CK2 en La determinación de la actividad de CK2 en tumores reveló jque los tumores de los animales tratados con el compuesto A1 tenía alrededor 40 por ciento de la actividad de CK2 de los tumores de animales no tratados cojn el compuesto A1 o tratados con Se determinó la distribución del compuesto A1 en el plasma y los tumores de en animales a los que se administró 30 I del compuesto A1 60 del compuesto A1 IV y 200 del A1 alrededor de y micromolar del compuesto A1 se identificó en el plasma y se identificó en los alrededor de y micromolar del compuesto A1 También se determinó el manchado con Caspasa como para el tratamiento de tumores con el compuesto A1 En animales tratados co 60 del compuesto A1 mediante administración los niveles de de en las células se encontró cuatro veces mayor que en células de control sin Estos resultados sugieren que el manchado con caspasa 3 puede ser un biomarcador útil para vigilar la inhibición de la proliferación de células y la inhibición de j Se determinó también que el compuesto A1 inhibía significativaménte el desarrollo de tumores en células A549 de cáncer de pulmón y en ratones de xenoinjerto de cáncer pancreático I Se suministró el compuesto mediante administración oral para esas Lara determinar el compuesto se suministró el compuesto por vía intravenosa e a ratones con xenoinjerto que tienen Se inocularon los animales subcutáneamente en el costado derecho con 5 x 106 células Se vigilaron los tumores dos veces por semana y conforme se aproximaban al tamaño apropiado para el El día 1 del estudio se agruparon los animales aleatoriamente en 8 grupos de tratamiento 5 para los grupos de control positivo y con tamajños medios de tumor en el grupo de 97 Grupo 1 Media UTC Grupo 2 Media Gemzar Q3D Grupo 3 Media 50 de 1 IV BID x 10 días Grupo 4 Media 60 de 1 IV QD x 17 días Grupo 5 Media 100 de 1 IP BID x 17 ds SD I Los animales recibieron 17 dosis de Gemzar a 100 Q3D o a 60 de administración intravenosa de QD o 100 I de administración intraperitoneal de Un grupo recibió 10 dosisj de compuesto a 50 de administración intravenosa de Las de volumen del tumor y el peso del cuerpo fueron efectuadas los días 1 1 1 15 y y los datos mostraron que el compuesto A2 inhibía significativamentB el avance del tumor mientras que no alteraba significativamente el peso del cuerpo El suministro del compuesto A2 a animales que xenoinjertos MiaPaca mediante administración IV a 50 y 60 y mediante administración IP a 100 inhibió significativamente el avance del el suministro del compuesto A2 a animales que tienen xenoinjertos mediante administración IV a 30 y 60 y mediante administra oral a 200 inhibió significativamente el avance del El suministre del compuesto A2 a animales que tienen xenoinjertos MiaPaca mediante administración oral a 100 QDx8 y 200 de significativamente el avance del Se utilizó una sal de megluminaj del compuesto A2 a pH y a 10 como una formulación oral los Se llevaron a cabo los estudios farmacocinéticos en tumor del compuesto en los que se dosificó 30 del compuesto IV Se tomaron muestras de sangre y tumor el día 1 y y se sacrificaron tres animales para cada punto del Se llegó al estado sostenido después de alrededor de tres la pendiente terminal disminuyó y casi se duplicó la media la concentración mínima fue 4 a 5 veces mayor después de seis días y no hubo diferencias importantes entre el día 4 y el día El suministro del compuesto A3 a animales que tenían xenoinjertos mediante administración también inhibió significativamente el avance del i Compuesto A3 EJEMPLO 9 Modulación de la actividad de proteína quinasa que no es CK2 Los compuestos descritos aquí están perfilados para una activjdad moduladora in vitro contra proteína quinasas diferentes de Se lleva a cabo el análisis in vitro usando protocolos conocidos los protocolosj de análisis descritos en la dirección de la red Los compuestos descritos aquí son en los análisis y priorizados con base en la actividad moduladora contra las quinasas que no sean CK2 y su especificidad para CK2 o EJEMPLO 10 Evaluación de la inhibición de angioqénesis mediante análisis de formación de tubo endotelial Se llevó a cabo un análisis de formación de tubo endotelial huniano usando el sistema de angiogénesis BD de 96 de D usando el protocolo recomendado por el se suspendieron células HUVEC en 150 uL de medio que contenían FBS al 10 por ciento a 4 x 105 en cada de las 96 concavidades de la placa revestida con en presencia o ause ncia de diversas concentraciones del compuesto Se incubó la placa durante 18 horas a 37 Se mancharon las células con calceína AM y se visualizaron los resultados mediante microscopía fluorescente o mediante contraste de Se observó que el compuesto A2 inhibió la formación de tubo en el análisis descrito a una escala de concentraciones de 1 a 5 EJEMPLO 11 Modulación de la actividad de proteína quinasa en análisis in vitro libre células Modulación de la actividad de quinasa en análisis in vitro ibre de Se añadieron 10 mL de los compuestos de disueltos e 95 1 de Se iniciaron las reacciones medianté la adición de 10 uL de solución de ATP por ciento mM de 75 uM de 1 material 1 3000 y se mantuvo durante 10 min a 30 Se inactivaron las reacciones con 100 uL de ácido fosfórico al por luego se transfirieron y se filtraron á través una placa de filtro de fosfocelulosa Después de lavar cada concavidad 4 veces con ácido fosfórico a por se midió la radiactividad QUINASA PIM 1 108 40 PIM2 599 1 66 3 204 1 58 CK2 alpha 1 96 CK2 2 1 1 78 39 1 354 138 1 FLT3 9 86 LCK 240 184 56 226 RAF1 238 FLT4 815 3 45 RPS6KA 390 1 determinaron los siguientes datos de inhibición de quinasa usando análisis radiométricos estandarizados de quinasa para cada qu jiin asa lo que implica unir las proteínas de substrato marcadas con mediante la quinasa de Cada porcentaje de actividad se determinó a la concentración de µ? del Las condiciones de reacción se obtener del sitio de la red i QUINASA A 9 20 14 A K5 14 5 AS 6 0 33 8 BRK 1 4 48 84 63 A 37 60 53 53 3 12 6 23 42 36 57 clin 24 27 45 1 1 1 I 8 7 gamma 2 1 35 3 0 24 32 CK2 alpha 1 102 97 84 C 2 alplia 2 103 100 96 2 40 87 63 69 7 72 62 62 14 DDR2 12 5 38 65 DYR 2 50 95 82 EGPR 24 56 24 63 21 56 59 70 8 1 43 5 26 48 1IA5 8 1 5 0 1 17 6 8 23 17 0 9 5 28 75 83 97 99 1 58 82 90 100 101 101 40 52 32 GSK3B 44 55 26 HC 25 26 28 85 96 89 90 93 91 57 IGFLR 27 21 3 0 IRAK4 4 12 1 2 38 VEGI R2 33 61 55 1 37 58 33 79 78 72 56 LYN 20 1 5 6 21 1 3 7 4 S 77 73 MFR 54 82 86 62 7 bcla 7 12 20 43 21 49 44 34 41 9 4 20 66 73 13 p70S6K 20 32 36 8 1 4 17 78 64 QUINASA 3 7 1 94 1 7 7 1 0 9 1 T 1 1 0 25 4 PLK3 3 0 22 3 4 ON 9 ROS 5 TYR03 14 22 RPS6KAI 22 60 54 55 30 9 11 34 31 63 7 4 6 12 1 45 10 76 56 62 34 30 ???70 88 93 34 0 59 7 1 0 34 QUINASA 26 2 5 20 3 15 0 6 i 5 2 83 58 77 9 i 94 2 4 3 7 EP1IA2 2 16 2 1 EP11B2 13 29 12 FGFR2 4 18 FGFR3 3 PGFR4 14 39 38 1 26 74 GR 6 44 56 GSG2 4 45 90 IKK 5 13 IRAK I 4 32 0 4 37 J QUINASA 3 4 4 19 5 RCKB 0 19 0 17 3 1 0 NE NEK7 3 24 PA 4 PAK5 7 8 PAS 87 PDG V5 13 25 39 55 I 0 0 2 I 8 PR CG 0 6 P 7 0 0 QUINASA PRKCM PRKG2 2 PRK2 3 8 3 3 5 REY 38 2 26 34 67 37 65 RPS6 A6 22 80 i 33 5 na 12 21 7 9 SG 2 2 4 SGK3 2 SRP 2 36 34 ST 33 0 67 10 ??02 14 22 57 70 97 8 35 24 1 2 VR 2 11 4 3 Pl EJEMPLO 12 Procesos de síntesis Se suspendieron 47 mg de de metilo en una mezcla de 1 de metanol y 1 mL de hidrato de Se añadieron 3 gotas de DMF y se agitó la mezcla a durante 2 Se eliminaron al vacío los Se suspendió el material resultante en AcOEt se filtró y se secó para dar 47 mg de 100 por de como un 95 por ciento de 364 Proceso 2 en 2 mL de a 80 durante 4 Se eliminaron al vació los Se añadió de ácido acético y mL de hidrato de Se agitó la mezcla a 80 durante una Se añadió agua y se filtró y secó el Después de trituración en una mezcla de cloruro de metileno y se aislaron 22 mg de 67 por de como un LCMS 95 por ciento de 373 i Proceso 4 Se suspendieron en 15 mL de dioxano g 1 de de g 1 de clorhidrato del ácido y g de carbonato dé Se desgasificó la mezcla burbujeando nitrógeno durante 10 Se añadieron 280 mg de y se agitó la mezcla al reflujo durante dos Se filtró el sólido se lavó con con agua y con y se Se aislaron 823 mg por ciento de de como un sólido blanco LCMS 95 i por ciento de 197 Se agitaron 813 mg 1 de en 2 mL de oxicloruro de fósforo y 10 mL de Se agitó al reflujo la mezcla durante 5 Se vertió la sobre hielo y se filtró el sólido resultante y se Se aislaron 459 de 52 por de como un LCMS 95 por ciento de 215 Proceso 6 Se disolvió 24 g de ácido en 240 mL de metanol y 8 de ácido sulfúrico Se agitó al reflujo la durante la Después de cristalizó el Se aisló por el material para producir g de 74 por de nitrobenzoato de metilo como un sólido Se aisló una segunda de g de 19 por de cuando se concentró se añadió agua al licor Se suspendieron g de de metilo en mL de Se desgasificó la mezcla burbujeando nitrógeno durante 15 Se añadieron 260 mg de 10 de Degussa tipo E101 y se agitó la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche Se filtró la suspensión y se evaporaron los solventes ara producir g 97 por ciento de de como un aceite Se disolvió g de de metilo en 70 mL de ácido se añadió en durante 60 g de Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 Se evaporó el ácido Se diluyó el residuo con 80 mL de acetato de etilo y se neutralizó con 80 mL de carbonato de sodio Se lavó la capa orgánica con 2 x 40 mL de tiosulfato de sodio luego con 2 40 mL de agua y con 2 x 40 mL de Se purificó el material mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice 10 a 30 por ciento de ace tato de etilo en para dar g por ciento de rendimiento de de metilo como un sólido GCMS 95 ciento de 1 RMN d 1 1 Proceso 7 Se mezcló g de ácido con 10 de metanol y 1 de ácido sulfúrico Se agitó al reflujo la mezcla durante 31 Se evaporó el solvente y se añadió cuidadosamente bicarbonato de sodio acuoso Se extrajo el sólido tres veces con de Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio y se eliminó al vacío los solventes para producir 976 mg de 91 por de de metilo como un sólido LOMS por ciento 230 Proceso 8 Se combinaron 652 mg 1 de bromobenzoato de metilo y 600 1 de ácidó de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente del TCP con 1 g de carbonato de cesio en 6 mL de dioxano contenia 5 por ciento de Se desgasificó la mezcla burbujeando nitrógeno durante 10 Se añadió 95 mg de y se agito la reacción al reflujo durante 2 Se evaporó el se añadió agua se extrajo tres veces el material con cloruro de Se secaron los extractos combinados sobre Na2S0 y se eliminaron al vacío los Se purifico el material mediante cromatografía sobre gel de sílice MeOH al por ciento en cloruro de para dar 244 mg de 31 por de de metilo como una espuma LCMS por ciento de 356 Proceso 9 Se disolvieron 244 mg de de metilo bajo atmósfera de en 1 mL de THF Se añadió a a través de una de una solución 1 M en THF de Se agitó la suspensión resultante a la temperatura ambiente durante 1 Se desactivó la reacción mediante la adición de solución acuosa saturada de cloruro de Se filtrjó el sólido que se formó y se Después de triturar en metanol y se aisl ron 93 mg de 53 por de carboxilato de como un sólido algodonoso de color LCMS de 95 por ciento de 255 Se prepararon las moléculas de la siguiente un procedimiento de dos pasos a partir de ácido y las o TABLA 27 Estructura Peso molecular Estructura Peso molecular Proceso 10 dihidrobenz fósforo a y Se filtró el sólido resultante y se secó para dar 84 g 92 por de de comó un LCMS por ciento de 273 Se prepararon las moléculas de la siguiente tabla usando un procedimiento TABLA 28 Estructura Peso molecular 287 Se agitaron 48 mg 1 de I de metilo y 60 uL de bajo calentamiento con microondas a 120 en de I durante 10 Se añadió agua y se aisló el sólido mediante La trituración en metanol y la filtración produjeron 29 mg de 45 por de de ccjmo un LCMS por ciento de 364 Se agitaron 29 mg de carboxilato de metilo en 2 de etanol y 1 mL de NaOH acuoso a durante 30 Se añadió agua y HCI para alcanzar pH 1 Se filtro el precipitado se lavó con agua y se secó para LCMS 95 por ciento 350 Se prepararon las moléculas de la siguiente tabla usando un procedimiento TABLA 29 Estructura Peso molecular Estructura Peso molecular Estructura Peso molecular Estructura Peso molecular 350 Estructura Peso molecular LCMS G Proceso Se hizo reaccionar 20 mg de ácido en mL de NMP con mg de 40 mg de cloruro de 100 uL de DIEA y 50 mg de 70 durante una Se añadió agua y se filtró y secó el Desp ués de trituración en metanol y de se aislaron 8 mg de como un LCMS por ciento de 349 Proceso 13 Se mezclaron 10 mg de en mL de NMP con 60 uL de y se calentó la mezcla a 120 durante 10 Se añadió agua y se filtró y secó el sólido Se aislaron mg de como un LCMS por ciento de 307 Se prepararon las moléculas de la siguiente usando un procedimiento TABLA 30 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Se calentó al reflujo durante 40 minutos una solución de g de de g de clorhidrato del ácido g y 335 mg de en 60 de dioxano por ciento de Se enfrió la reacción hasta la temperatura se recogió por filtración y se lavó luego con para dar g por ciento de de la lactama LCMS por ciento de 255 Proceso 15 Se calentó a 120 durante una solución de 650 mg de de metilo de Se concentró la reacción a presión reducida y se diluyó con de ACN y 40 de Se neutralizó la solución con NaOH y se rec gio por filtración el precipitado resultante para dar 600 mg por del clo uro LCMS por ciento de 273 Se calentó a 80 durante una hora una solución de 60 mg de de metilo y 50 uL de cloroanilina en mL de Se añadió de NaOH acuoso y se continuó calentando durante otros 30 Se enfrió la reacción a la TABLA 31 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS 340 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS G Estructura Peso molecular LCMS Proceso 16 Se suspendieron en 25 de dioxano que contenían 5 por ciento de g de de g de clorhidrato del ácido cianofenilborónico y g de carbonato de Se desgasificó la mezcla burbujeando nitrógeno durante 10 Se añadió 400 mg de PdCI2 y se agitó la mezcla al reflujo durante 1 Se enfrió la se filtró el se lavó con con agua y con Después de secar al vacío se aisló g de 73 por de como un LCMS 227 Se prepararon las moléculas de la siguiente tabla un procedimiento TABLA 32 Estructura Peso molecular LCMS Proceso 17 Se agitó al reflujo g 1 de en 12 mL de acetonitrilo y mL de oxicloruro de durante seis Se eliminare n al vacío los se añadió agua con Se filtró el sólido se lavó con agua y se secó para dar g de 90 por dé como un sólido pardo LCMS por ciento de 245 Se prepararon las moléculas de la siguiente tabla usandq un procedimiento TABLA 33 Estructura Peso molecular LCMS 277 278 Proceso 18 Se mezclaron en una ampolla 23 mg mL de anilina y mL de Se calentó la mezcla en un horno de microondas a 120 durante 10 Se añadió agua y se filtró y secó el sólido LCMS 95 por ciento de 302 Se mezcló este material en una ampolla con mL de 50 mg de NH4CI y 50 mg de Se agitó la mezcla a 120 durante 3 Después de la adición de agua y de se aisló 13 mg por ciento de de como un sólido color MS de 345 317 H NMR J 1 se disolvió el sólido resultante en mL de una mezcla 1 1 de Se añadió de LiOH acuoso 5N y se agitó la mezcla la temperatura ambiente durante 17 Se añadió agua y HCI acuoso y se purificó la solución de ácido carboxílico con HPLC La eliminación de los solventes mediante evaporación en Genevac dio 10 mg de de ácido como un sólido LCMS de 336 1H NMR 400 d 1 J 1 J 1 1 J 1 1 Se prepararon las moléculas de la siguiente tabla en un prodeso similar a los procesos 18 y usando los materiales de partida TABLA 34 Estructura Peso molecular LCMS 336 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS 363 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS G 363 Estructura Peso molecular LCMS 397 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS 297 Estructura Peso molecular LCMS Proceso 20 Se mezclaron en una ampolla 23 mg d mL de anilina y mL de Se prepararon las moléculas de la siguiente tabla usandcf un procedimiento TABLA 35 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS 339 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LC S Estructura Peso molecular LCMS 337 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS G 395 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS 383 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS Proceso 21 A una solución de 59 de terbutóxido de potasio y níquel Raney lavado con EtOH en 50 de EtOH se añadió 560 mg m de en 5 mL de cargó la mezcla de reacción con H2 y se agitó a la temperatura ambiente duran e 3 Se eliminó por filtración a través de Celite el níquel Raney y se elimihjó el solvente a presión La trituración en Et20 dio 300 por de la amina como un sólido LCMS por ciento de 324 Proceso 22 A una solución de 30 mg de en 2 mL de DCM se añadió 10 uL de isocianato de Inmediatamente apareció el precipitado y se recogió por filtración para dar la urea como un sólido por ciento de 443 Se prepararon las moléculas de la siguiente procedimiento a partir de la amina correspondiente y el TABLA 36 Estructura Peso molecular LCMS Estructura Peso molecular LCMS 4 420 pH a 10 y se extrajo el material con Después de evaporar los solventes Estructura Peso molecular LCMS 4 413 Estructura molecular LCMS G Estructura molecular LCMS Estructura molecular LCMS 355 Estructura molecular LCMS Proceso 24 Se mezcló 350 mg de con 303 mg de en 4 de ácido Se agitó la mezcla a 100 durante 4 Se enfrió la mezcla hasta 80 se añadieron otros 303 mg de NBS y se agitó la m zcla i durante la Se añadió agua y se filtró y secó el La trituració en metanol y la filtración produjeron 396 mg de 84 por de como un sólido LCMS por ciento de 307 i Se trató este material crudo con j en 4 de al durante cuatro Se añadió otros 2 de POCI3 y se calentó la mezcla a 1 0 durante 7 Se eliminaron los se añadió hielo y se filtró el Después de trituración en acetato de etilo hexanos y de se aislaron 324 mg de 78 de en 1 mililitro de Se calentó la mezcla en el horno de microondas a 100 durante 10 Luego se añadió agua y se filtró el Se purificó el material mediante trituración en acetato de tilo Se aislaron 252 miligramos de 70 por de como un LCMS por ciento de 377 Proceso 25 Se mezclaron 20 mg de con 50 mg de azida de sodio y 50 mg de cloruro de amonio en Se agitó a 120 durante 3 ho Se añadió agua y se aislaron 6 mg de sólido por LCMS por ciento de 420 Proceso 26 Proceso 27 Se disolvió en DMF anhidra 85 mg de Se añadió 36 mg de hidruro de sodio al 60 por ciento y se agitó la mezcla de reacción durante unos cuantos Se añadieron a la mezcla 110 mg de y se agitó toda la reacción á durante dos Se añadió agua y se filtró y secó el Se aislaron 1 mg de como un LCMS por ciento de 303 Proceso 28 En un matraz secado en bajo atmósfera de se cargaron 84 mg de azida de Se añadió por medio de una jeri nga de una solución M de Et2AICI en Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 4 Se cargó en una ampolla 20 mg de Se añadió de solución de Et2AIN3 y se agitó la mezcla resultante a 80 durante 5 Se trató la mezcla mediante una solución de NaOH y se añadió algo de nitrito de sodio Se ajustó el pH a con HCI Se extrajo el material con acetato de Se extrajo el material en la fase usando una solución acuosa saturada de Se ajustó el pH a con HCI y se extrajo el material con acetato de Se evaporó el solvente para dar LCMS por ciento de 303 Se prepararon las moléculas de la siguiente un procedimiento similar al proceso 27 y al proceso TABLA 38 Estructura LCMS Estructura LCMS 354 Estructura LCMS En la siguiente tabla se resumen las actividades biológicas para varios o en en Tabla 39 O o Ul o 542 O n o en en o o en O en o en o 5 o 01 o 560 o o o 565 n o o 01 o en r ro o 570 O O o O Ül Ül 10 10 10 15 o cn n o 577 o o en 579 n o o 583 o 586 o O n 01 O en o n 591 592 593 594 en o 597 o en 25 o o OI o o en o en o o 01 o en o o en n O Oí OI O O OI o o o en 627 10 ül ? o CJl o o o O 01 o O n o n o O en o o en o en o o n o o 666 O o en o 01 o o en n o en o en 681 o ? o ? 10 o ? 15 o en o 685 Oí o OI O o o o en OI o o ? ? 5 ? ? 10 15 ? 20 25 25 O o o o en 703 O en o CJl o en o o o o en 713 o o O o en en 718 719 en o en 721 722 o o en O o en 01 728 en OI O n en 735 en O en 737 n o en O Oí O 10 26 36 27078 703 15 ci 20 O 01 o en 744 o o 746 o 3 O ül 01 Oí O 10 10 o en en 753 o en 755 o o o o en n n o o en en 10 10 1 10 10 765 en 767 o o n o en o o en 773 s 775 o n en o en o o o o o n s en 25 0 o o 25 25 25 Se proveen otros métodos adicionales para preparar ciertos compuestos de la incluyendo los compuestos de la fórmula Proceso Síntesis de halógeno anilina Se hizo reaccionar g de 2 de metilo con g de succinimida en 100 mL de ácido a la temperatura ambiente durante 20 Se eliminó el solvente al Se añadió una solución i acuosa de K2C03 y se extrajo el compuesto con acetato de Se lavó la capa orgánica con tiosulfato de sodio con agua y luego con Después de secar sobre sulfato de sodio y evaporar el se aislaron g por ciento de de 2 fluoró yodobenzoato de como un sólido 400 d i i Proceso 30 prepara el éster borónico en dos usando los procedimientos descritos por Alessi y Che Proceso 31 Paso A Se combinaron 652 mg de de metilo y 600 mg de ácido 4 piridin ilborónico de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente del TCP con g de carbonato de jen 6 de dioxano que contenía 5 por ciento de Se desgasificó la mezcla burbujeando nitrógeno durante 10 Se añadió 95 mg de y se agitó al reflujo la reacción durante dos Se evaporó el se añadió agua y se extrajo tres veces el material con cloruro de Se secaron los extractos sobre sulfato de sodio y se eliminaron al vacío los Se purificó el material mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice al por ciento en cloruro de para dar 144 mg de 31 por de 2 benzoato de metilo como una espuma LCMS 95 por ciento de 356 Paso B Se disolvieron 244 mmol 3 il benzoato de bajo atmósfera de en de Se añadió a a través de una eringa de una solución M de NaHMDS Se agitó la suspensión a la temperatura durante una Se inactivo la reacción añadiendo una solución acuosa saturada de cloruro de Se filtró y secó el sólido que se Después de trituración en metanol y de se aislaron 93 mg de 53 por de de como un sólido algodonoso LCMS por ciento de 255 Se prepararon los siguientes compuestos usando químicas haciendo reaccionar los ésteres y ácidos borónicos con las 2 anilinas apropiadas por ciento e 273 Se prepararon los siguientes compuestos usando químicas similares en las lactamas TABLA 41 Estructura molecular LCMS Ciertos compuestos de la presente invencii incluyendo los compuestos de la fórmula IB y IC ser preparados de acuerdo con los siguientes proceros usando los materiales Se pueden preparar las siguientes moléculas usando la química del proceso general 1 Se pueden preparar las siguientes moléculas la química del proceso general 2 Se pueden preparar las siguientes moléculas la química del proceso general 3 Proceso 33 Se agitaron bajo calentamiento en croondas a 120 48 miligramos de clorobenzo de metilo y 60 uL de 3 en mililitro de durante 10 Se añadió agua y se aisló el sólido mediante La trituración en metanol y la filtración produjeron 29 miligramos de 45 or de benzo carboxilato de como un LCMS 85 por ciento de 364 Paso Se agitaron 29 miligramos de 5 3 benzo de metilo en 2 mililitros de etanol y 1 mililitro de NaOH acuoso a durante 30 Se anadió agua y ácido clorhídrico alcanzar un pH de Se filtró el precipitado resultante se lavó con agua y se secó para dar ácido benzo como un LCMS por ciento de j350 Se prepararon los siguientes compuestos químicas TABLA 42 Estructura molecular LCMS Estructura molecular LCMS Proceso 34 Se hizo reaccionar 20 mg de ácido benzo en mL de con 40 mg de 40 mg de cloruro de 100 uL de DIEA y 50 mg de EDCI a 70 durante una Se añadió agua y se filtró y secó el Después de trituración en metanol y de filtración se aislaron 8 mg benzo como un LCMS por ciento de Se prepararon los siguientes compuestos usahdo químicas haciendo reaccionar el ácido carboxílico apropiado y las aminas sustituidas o no sustituidas apropiadas TABLA 43 Estructura molecular LCMS Estructura molecular LCMS 377 Estructura molecular LCMS Proceso 35 Se suspendieron 19 de benzo de metilo en de THF Se añadió de una solución en THF de y se agitó la a Í la temperatura ambiente durante tres Se añadió otra cantidad de de solución de se agitó la mezcla a 60 durante 45 Se añadió y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante i la Se añadió metanol y se filtró la mezcla a través de Se evaporó el Se purificó el material mediante TLC preparatoria sobre gel de sílice por ciento de MeOH en cloruro de y HPLC j La evaporación en Genevac produjo 4 mg de la sal de TFA de benzo cbmo un LCMS por ciento de Proceso 36 Se mezclaron 47 mg de 5 3 benzo de metilo con 1 de metanol y 1 de hidrato de Se añadieron gotas de dimetilformamida y se agitó la mezcla a 60 durante dos Se eliminaron los volátiles y se ra cantidad de 1 del reactivo metanol y 1 de y se agitó la mezcla a 60 durante otras Se eliminaron al vacío los volátiles y se trituró el material usando AcOEt hexanos La filtración y el secado produjeron 29 mg de 62 por de benzo como un LCMS por ciento de Proceso 37 Se agitaron 24 mg de benzo 1 de ortoformiato de trietilo a 120 durante 4 Se filtró el sólido y se trituró en cloruro de Se eliminaron las impurezas te material de mediante y se concentró el filtrado que contenía el compuesto Se purificó el material mediante TLC preparatoria sobre gel de sílice por ciento de metanol en cloruro de para dar clorofenil 7 1 3 2 benzo como un sólido LCMS por ciento de 374 Proceso 38 j Se suspendieron 12 mg de 5 benzo 7 en mL de Se añadió 70 mg de cloruro de seguidos por 20 uL de oxicloruro de Se agitó la mezcla a 80 durante Se añadió una cantidad adicional de 50 uL de oxicloruro de fósforo y se calentó la mezcla a 80 durante ocho Se eliminaron al los Se añadió agua y se filtró el Se purificó el material mediante TLC preparatoria sobre gel de sílice por ciento de metanol en cloruro de para dar 6 mg de benzo naftiridi carbonitrilo LCMS por ciento de 331 Proceso 39 Se agitaron 50 mg de benzo en una a 120 durante dos en presencia de de DMF y 88 mg de azida de sodio y 72 mg 35 de cloruro de Se añadió agua se bajó el y se filtró el sólido Se disolvió el material en NMP y se purificó mediante HPLC La evaporaclón en Genevac produjo 8 mg de la sal de TFA de benzo 5 amina LCMS por ciento de 374 346 Proceso 40 Se agitó mg de benzo a 80 durante la noche en de Se evaporó el Se añadieron 1 de hidrato de hidrazina y 1 mL de ácido y se agitó la mezcla a 80 durante Una Se añadió agua y se filtró el sólido Se suspendió en metanol el se filtró y se secó producir de 2 5 como un sólido amaril por ciento de 373 Proceso 41 Se mezclaron g de dihidrobenzo 7 de metilo 10 de hidróxido de sodio acuoso 6N y 40 mL de etanol Se agitó la mezcla al reflujo durante cinco Después de enfriar se añadió agua y se acidificó la mezcla mediante Después de la filtración y el secado se aislaron g de 93 por de ácido dihidrobenzo como un sólido LCMS 241 Proceso 42 Se mezclaron g de 5 7 1 ico g de y g de NH4Cl en 30 de NMP Se añadieron mL de DIEA y g de EDCI y se agitó la mezcla en un recipiente a 80 durante Se añadió agua y Se filtró el se lavó con se lavó con metanol y se secó en un horno de Se aislaron g de 96 por de dihidrobenzo como un blanco LCMS 240 Proceso 43 Se agitaron g de en a 80 durante Se eliminaron al vatio los Se repitió varias veces esta operación que la cantidad de material de partida detectada mediahte LCMS permaneció Después de la evaporación de los volátiles se suspendió el intermediario crudo en 40 mL de ácido Se añadió a gotas 4 mL de hidrato de hidrazina y se agitó la mezcla de reacción sin cont rol externo de durante alrededor de 10 s Luego se agitó la reacción a 80 durante 45 con lo que la mezcla cambió a una masa Se añadió agua y se filtró el Después de lavar con agua y de se aislaron g por ciento de de 1 2 4 triazol il benzo como un sólido gris LCMS 264 Proceso 44 Paso A Se mezcló bajo atmósfera de nitrógeno g de 7 1 2 4 triazol 3 il benzo 5 con mL de oxicloruro de fósforo en 20 mL de acetonitrilo Se agitó durante la noche la mezcla a 100 Se eliminaron al vacío los Se suspendió el sólido resultante en cloruro de y un poco de Después de la filtración y el secado se aislaron g 1 2 4 3 il benzo naftiridina un sólido LCMS 282 Paso B Se mezclaron 57 mg del producto del paso A con uL de anilina en de NMP y se calentó la mezcla un horno de microondas a 120 durante 10 Se añadieron otros de NMP y se filtró la La purificación mediante HPLC preparatoria y evaporación en Genevac produjo un sólido que se purificó mediante trituración en acetato de etilo Se aislaron 34 mg de la sal de TFA de 2 triazol benzo como un LCMS por ciento de 339 Se prepararon las moléculas ilustradas en la siguiente tabla usando químicas similares a la descrita en los procesos 40 y TABLA 44 Estructura molecular LCMS Estructura molecular LCMS 303 832 317 Estructura molecular LCMS Estructura molecular LCMS 307 Estructura molecular LCMS Estructura molecular LCMS Estructura molecular LCMS Estructura molecular LCMS Estructura molecular LCMS Estructura molecular LCMS pueden preparar las siguientes moléculas usando químicas Se proveen otros métodos para preparar ciertos compuestos de la incluyendo los compuestos de la fórmula IB y Proceso 45 Se agitaron a 100 en DMF durante tres horas de 2 g de g de carbonato de Se enfrió la y se diluyó con Se extrajo el material con de Se lavó con salmuera la capa se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente al Después de triturar en éter dietílico y de se g por de como un LCMS 256 Se suspendió este material en 20 mL de metanol con g de níquel Raney y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante la Se separó el catalizador por filtración a és de La evaporación de los solventes dio g por de un aceite pardo LCMS 226 Proceso 46 Se obtuvo 2 2 anilina en dos pasos a partir de 2 fluoronitrobenceno y hidroxietil usando un protocolo como el descrito en la solicitud de patente WO Proceso 47 Se preparó anilina de acuerdo con el procedimiento descrito en el proceso general Proceso 48 Se preparó 2 2 1 il etoxi anilina en dos usando un procedimiento descrito en la solicitud de patente Proceso 49 Se preparó en dos usando el procedimiento descrito en el proceso Proceso 50 Se preparó 2 anilina en i un usando un procedimiento descrito en la solicitud de patente US Proceso Paso A Se en una ampolla clorobenzonitrilo Se añadió de una solución 1M de NaHMDS en tetrahidrofurano y se agitó la solución a 80 durante 5 Se añadió una suspensión de 30 mg de 7 1 2 il benzo en de N P y se agitó la solución a 80 durante 30 Se enfrió la se añadieron unas cuantas gotas de HC1 y 1 de NMP y se purificó la mezcla mediante HPLC preparatoria para dar 25 mg de 4 1 2 4 triazol 3 Paso B Se trató el material procedente del paso A con 20 mg de en 1 de tetrahidrofurano y se la solución a 60 durante varias Luego se trató la reacción con H20 y se Se purificó el residuo mediante HPLC preparatoria para dar 3 mg de 2 4 j benzo LCMS La reacción de 2 naftiridina con bajo as condiciones de la reacción de produce el Los siguientes son ejemplos de organoboranos pueden ser usados en la reacción de acoplamiento de Suziki con 5 2 triazol naftiridina i Se añadió a mg de 2 i 3 il benzo 6 naftiridina 49 mg de carbonato de cesió y 19 mg de ácido fenilborónico en 1 mL de bajo atmósfera de Se agitó la mezcla a 120 a 300 W durante 10 Se añadió agua y se purificó el residuo obtenido después de extracción con mediante HPLC LCMS Se dan en las tablas 45 y 46 los datos biológicos para los compuestos representativos de la TABLA Datos biológicos Estructura FosfoBAD MiaPaCa MDA B231 IC50 IC50 ser 112 IC50 11 IC50 IC50 IC50 IC50 Estructura FosfoBAD MiaPaCa MDAMB231 IC50 IC50 ser 112IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 Estructura FosfoBAD V4 MiaPaCa IC50 IC50 ser 112IC50 11 IC50 IC50 IC50 IC50 Estructura PI FosfoBAD MiaPaCa MDAMB231 IC50 IC50 ser 112IC50 11 IC50 IC50 IC50 Estructura PI FosfoBAD MiaPaCa MDA B231 IC50 IC50 ser 112IC50 11 IC50 IC50 IC50 IC50 Estructura FosfoBAD MiaPaCa DAMB231 IC50 IC50 ser 112 IC50 11 IC50 IC50 IC50 Estructura FosfoBAD MiaPaCa IC50 IC50 ser 112IC50 11 IC50 IC50 IC50 IC50 Estructura FosfoBAD MiaPaCa MDAMB231 IC50 IC50 ser 112IC50 11 IC50 IC50 IC50 IC50 859 Estructura PIM1 FosfoBAD MiaPaCa MDAMB231 IC50 IC50 ser 112 IC50 11 IC50 IC50 IC50 IC50 PI FosfoBAD MiaPaCa B231 IC50 IC50 ser 112IC50 11 IC50 IC50 IC50 IC50 Estructura FosfoBAD MiaPaCa MDAMB231 IC50 IC50 ser 112IC50 11 IC50 IC50 IC50 IC50 Estructura PI FosfoBAD MiaPaCa MDAMB231 IC50 IC50 ser 112IC50 11 IC50 IC50 IC50 IC50 Estructura PI FosfoBAD MiaPaCa MDAMB231 IC50 IC50 ser 112 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 TABLA 46 DATOS BIOLOGICOS Estructura PIM1 FosfoBAD K562 MV41 1 MDA MiaPaCa IC50 ser 112 IC50 IC50 MB231 IC50 os IC50 IC50 867 Estructura PIM1 FosfoBAD K562 MV41 1 MDA MiaPaCa IC50 ser 112 IC50 IC50 MB231 IC50 os lC50 IC50 6 869 Estructura PI FosfoBAD K562 MV411 MDA MiaPaCa PC3 IC50 ser 112 IC50 IC50 MB231 IC50 IC50 os IC50 IC50 La siguiente tabla muestra los datos del actividad del compuesto A en diferentes enzimas de quinasa µ? de TABLA 47 de de de Quinasa dad Quinasa dad Quinasa dad 38 AR 39 S9 1 90 2 39 9P 40 90 5 43 90 6 43 92 6 43 93 7 44 94 S 49 94 12 50 95 12 51 96 53 96 54 97 CK C 58 ÍL861 60 97 9S 62 99 20 63 99 21 64 66 FGF too 22 ME 23 C 73 24 75 24 75 26 77 TA K 2S 77 30 77 1 i i 30 79 1 1 Rs CD 84 111 S7 Los valores estimados del compuesto A c mo sigue La siguiente tabla contiene los datos del porcentaje de actividad del compuesto B en diferentes a de B TABLA 4 8 de de de La totalidad de cada solicitud de publicación y documento a los que se ha hecho referencia queda incorporada aquí por medio de la se hayan citado las solicitudes de publicaciones y documentos no es una admisión que ninguno de los anteriores es técnica anterior ni constituye admisión alguna en cuanto a los contenidos la en la Z60 y Z70 son independientemente N o a condición de por lo menos uno de ellos sea cada uno de R30 y cada uno de R60 es independientemente H un grupo alquilo de heteroalquilo de alquenilojde heteroalquenilo de alquinilo de heteroalquinilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de don e cada R es n epend entemente H o a qu o e pueden enlazarse para formar un anillo de 3 a 8 contiene opcionalmente uno o más O seleccionado del grupo que consiste de alquilo de carbocíclico de y anillo heterocíclico de fundido opcionalmente a un anillo carbocíclico o heterocíclico adicionalmente sustituido o R50 puede ser un alquilo de alquenilo de o heteroalquilo de sustituido con un anillo carbocíclico de o un anillo heterocíclico de sustituidos opcionalmente en cada R40 y junto con pueden formar un anillo de 3 a 8 sustituido que contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de 0 y como miembro de y cada representa un sustituyente o una sal de aceptable para uso El compuesto de la modalidad en el es N y es compuesto de la modalidad en el que es N y es El compuesto de la modalidad E2 o E3 en el que cada uno de R60 y R40 es El compuesto de cualquiera de las El a E4 en el que es un anillo imidazol o triafeol sustituido El compuesto de cualquiera de las modalidades El a E5 en el que R50 es fenilo no sustituido o fen sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionado de COOR40 y y uno o más de efeos sustituyentes pueden ser un grupo sustituido seleccionado de alquilo de alcoxi de alquentío de y alquinilo de El compuesto de la modalidad que es un compuesto de la fórmula o su sal aceptable para uso donde R30 es como se definió para la modalidad 1 y es un anillo imidazol o triazol sustituí do opcionalmente y cada f representa independientemente un fenilo sustituido opcionalmente El compuesto de la modalidad que es compuesto de la fórmula o una sal del aceptable para uso donde R30 es como se definió para la modalidad y es un anillo imidazol o triazol sustituidos i y cada f representa independientemente un fenilo opcionalmente El compuesto de la modalidad E7 o E8 en el que f es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1 3 seleccionados de COOR40 Y y uno o más de esos sustituyentes pueden ser un grupo sustituido seleccionado alquilo de alcoxi de alquenilo de y alquinilo de El compuesto de cualquiera de las modalidades El a en el que R50 es un anillo carbocíclico de o heterocíclico de sustituido opcionalmente cada uno de los cuales puede estar fundido opcionalmente a un anillo carbocíclico o heterocíclico sustitu do opcionalmente El compuesto de la modalidad en el el anillo carbocíclico de o heterocíclico de C3 sustituidos es un anillo aromático heteroaromático sustituidos Un compuesto seleccionado del grupo consiste o una sal de aceptable para uso Un compuesto de la fórmula o su sal aceptable para uso donde Zso y son independientemente N o condicionado a por lo menos uno de ellos sea cada R30 y cada R60 es independientemente H o un grupo alquilo de heteroalquilo de alquenilo de heteroalquenilo de alquinilo de de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de sustituidos o cada 30 y cada R60 puede ser NRNR2 NRCONR2 NRCSNR2 NRC CONR2 o N02 donde cada R es independientemente H o alquilo heteroalquilo de alquenilo de de alquinilo de heteroalquinilo de acilo de heteroacilo de arilo de heteroarilo de arilalquilo de o heteroarilalquilo de C12 y donde dos en el mismo átomo o en átomos o una sal del mismo aceptable para uso El compuesto de la modalidad E13 o en el que es un anillo imidazol o triazol sustitu do opcionalmente Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades El a y un excipiente aceptable para uso Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la modalidad E14 o y un excipiente aceptable para uso Un método para inhibir la proliferación de que comprende poner en contacto las células con un compuesto o una composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades El a de una manera efectiva para la proliferación de las El método de la modalidad en el que las células son una linea de células de El método de la modalidad en el que la línea de células de cáncer es una línea de células de de cáncer de cáncer cáncer de cáncer hematopoyetico cáncer cáncer de piel cáncer de ovarios El método de la modalidad E18 o en el que las células están en un tumor en un El método de cualquiera de las modalidades E18 a en el que poner en contacto las células con un compuesto que tiene una estructura de cualquiera de las modalidades El a induce la apoptosis de las Un método para tratar una condición relacionada con la proliferación aberrante de las que comprende administrar un compuesto o una composición de acuerdo con cualquiera de las modalidades El a a un sujeto que tenga necesidad de en una cantidad efectiva para tratar la condición proliferante de las El método de la modalidad en el que la condición proliferante de las células es un cáncer asociado con un El método de la modalidad en el que el cáncer es del de de de i de de nodo de de de de cabeza y de de de de sangre y de El método de la modalidad en el que la condición proliferante de las células es un cáncer o tumoral El método de la modalidad en el que el cáncer no tumoral es un cáncer hematopoyético El método de la modalidad en el que el cáncer hematopoyético es leucemia mielogenosa El método de la modalidad en el que la leucemia es AML refractaria o donde la AML está asociada Flt3 Un método para tratar el dolor o la inflamación en un que comprende administrar un compuesto o una composición de acuerdo con cualquiera de modalidades El a a un sujeto que necesita de en una cantidad efectiva para tratar el dolor o la insufficientOCRQuality

Claims (1)

  1. REIVI DICACIONES compuesto de la fórmula en la que: ,60 y Z70 son independientemente N o CRb 6U0, a condición de cjjue por lo menos uno de ellos sea N; cada uno de R30 y cada uno de Rso es independientemente H o | un grupo alquilo de C1-C8, heteroalquilo de C2-C8, alquenilo|de C2-C8, heteroalquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-(p8, heteroalquinilo de C2-C8, acilo de C1-C8, heteroacilo de (p2-C8, arilo de C6-C10, heteroarilo de C5-C12, arilalquilo de C7-C12 o heteroarilalquilo de C6-C12, sustituidos opcionalmente ; o cada uno de R30 y cada uno de R60 puede ser halo, OR, N). NROR, NRNR2, SR, SOR, S02R, S02NR2 , NRS02R, NRC0NR2 , NRCSNR NRC ( =NR) NR2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2 , OOCR, COR, O ?f donde cada R es independientemente H o alquilo de Cl-(t8, heteroalquilo de C2-C8, alquenilo de C2-C8, heteroalquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquinilo de C2-C8, acilo de C1-C8, heteroacilo de C2-C8, arilo de C6-C10, heteroarilo de C5-C10, arilalquilo de C7-C12 o heteroarilalquilo de <Í6 7.- El compuesto de la reivindicación 1, que es|un compuesto de la fórmula IB: o su sal aceptable para uso farmacéutico; donde R30 es como se definió para la modalidad 1; y R3P es un anillo imidazol o triazol sustitu:.do opcionalmente ,- y cada f representa independientemente un fenilo sustituido opcionalmente . 8.- El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula IC: o una sal de ellos, aceptable para uso farmacéutico. 13.- Un compuesto de la fórmula L: o su sal aceptable para uso farmacéutico; donde : Z50 y Z70 son independientemente N o CR60, condicionado a cjjue por lo menos uno de ellos sea N; cada R30 y cada Rso es independientemente H o un grupo alquilo de C1-C8, heteroalquilo de C2-C8, alquenilo de C2-(C8, heteroalquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquin:.lo de C2-C8, acilo de C1-C8, heteroacilo de C2-C8, arilo de £6-C10, heteroarilo de C5-C12, arilalquilo de C7-C12 ; o heteroarilalquilo de C6-C12, sustituidos opcionalmente ; ¡ o cada R30 y cada R60 puede ser halo, OR, NR2; NROR, NRNR2, $R, SOR, S02R, S02NR2, NRS02R, NRCONR2 , NRCSNR2 , NRC ( =NR) [¾2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2 , OOCR, COR, o N02 , donde cada R es independientemente H o alquilo de Cl-(p8, heteroalquilo de C2-C8, alquenilo de C2-C8, heteroalquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquinilo de C2-C8, acilo de C1-C8, heteroacilo de C2-C8, arilo de C6-C10, heteroar lo de C5-C10, arilalquilo de C7-C12 o heteroarilalquilo de <J:S-C12; j y donde dos R, en el mismo átomo o en átomos adyacentes, pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 aj 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o más N, O o S ; o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico. 15.- El compuesto de la reivindicación 13, en el que R3P es un anillo imidazol o triazol sustituido opcionalmente . 16. - Una composición farmacéutica que comprende; | un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente aceptable para uso farmacéutico. 17. - Una composición farmacéutica que comprende, | un compuesto de la reivindicación 13 y un excipiente aceptable para uso farmacéutico. 18. - Un método para inhibir la proliferación de células, que comprende poner en contacto las células con | un compuesto que tiene una estructura de la fórmula IA | de acuerdo con la reivindicación 1, en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación de las células 19. - El método de la reivindicación 18, en el <¾ue las células están en una línea de células de cáncer 20. - El método de la reivindicación 19, en el cjjue la línea de células de cáncer es una línea de células | de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer hematopoyét ico , cáncer colorrectal, cáncer de piel y cáncer de ovarios 21. - El método de la reivindicación 18, en el <¾ue las células están en un tumor de un sujeto 22. - El método de la reivindicación 18, en el cbue poner en contacto las células con un compuesto que tiene una estructura de la fórmula IA induce la apoptosis de ias células . 23. - Un método para tratar una condición relacionada con la proliferación aberrante de células, que comprende administrar un compuesto que tiene una estructura de la fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 1, a un sujeto que tenga necesidad de ello, en una cantidad efectiva para tratar la condición de proliferación de células. 24. - El método de la reivindicación 23, en el áue la condición proliferante de las células es un cáncer asociado con tumor. 25. - El método de la reivindicación 24, en el cjjue el cáncer es de colorrecto, de mama, de pulmón, de hígado, j de páncreas, de nodo linfático, de colon, de próstata, ¡de cerebro, de cabeza y de cuello, de piel, de hígado, de riñpn, de sangre y de corazón. ¡ 26. - El método de la reivindicación 23, en el ^ue la condición de proliferación de células es un cáncer no i tumoral . 27. - El método de la reivindicación 26, en el †ue el cáncer no tumoral es un cáncer hematopoyético . J 28. - El método de la reivindicación 27, en el djue el cáncer hematopoyético es leucemia mielogenosa aguda. j 29. - El método de la reivindicación 28, en el que la leucemia es AMI refractaria; o donde la AMI está asociada con un Flt3 mutado . 30. - Un método para tratara el dolor o | la inflamación en un sujeto, que comprende administrar a ¡un sujeto que tenga necesidad de ello, un compuesto de fórmula ?? de acuerdo con la reivindicación 1, en cantidad efectiva para tratar el dolor o la inflamación.
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