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MX2009000769A - Compuestos de 2,4-di(arilaminio)-pirimidin-5-carboxamida como inhibidores de cinasas jak. - Google Patents

Compuestos de 2,4-di(arilaminio)-pirimidin-5-carboxamida como inhibidores de cinasas jak.

Info

Publication number
MX2009000769A
MX2009000769A MX2009000769A MX2009000769A MX2009000769A MX 2009000769 A MX2009000769 A MX 2009000769A MX 2009000769 A MX2009000769 A MX 2009000769A MX 2009000769 A MX2009000769 A MX 2009000769A MX 2009000769 A MX2009000769 A MX 2009000769A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
3alkyl
heteroaryl
compound
nhr9
nr9c
Prior art date
Application number
MX2009000769A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Waelchli
Marc Gerspacher
Rudolf Duthaler
Gebhard Thoma
Markus Streiff
Hans-Guenter Zerwes
Philipp Holzer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2009000769A publication Critical patent/MX2009000769A/es

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    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

Se describen derivados de pirimidina de fórmula (I) que exhiben actividades inhibidoras de cinasa JAK-3 y JAK-2, en donde R1, R2, R3 y R4 son como se describen en la presente. (ver fórmula (I)).

Description

COMPUESTOS DE 2.4-DI(ARILAMINIO)-PIRIMIDIN-5-CARBOXAMIDA COMO INHIBIDORES DE CINASAS JAK La presente invención se refiere a derivados de pirimidina, procesos para su producción, su uso como farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. De manera más particular, la presente invención proporciona en un primer aspecto un compuesto de fórmula I en donde Ri y R2 son seleccionados independientemente de H; X-SOm-Y en donde X es un enlace directo, C1 -3alquileno, O o NRa, en donde Ra es H o C1 - alquilo; y Y es C1 -4 alquilo; y Y es C - alquilo o NR R12, en donde cada uno de R y R12, independientemente, es H o C1 -4alquilo; halógeno; OH; C1 -7alquilo opcionalmente substituido por OH o Ci.6alcoxi; C1 -7alcoxi substituido por ciano; C1 -6alquiltio; C2.7alq ueni l o; C2-7alquini lo ; C3-7cicloalquilo; C3-7cicloalquenilo; heterociclilo; heterociclilC1 -3alquilo; fenil-Rb opcionalmente substituido, en donde Rb es un enlace directo o un grupo de puenteo comprendiendo 1 a 4 átomos de carbono enre los cuales un átomo de C puede ser reemplazado por O o NRX, siendo Rx H o C1 -3alquilo; heteroaril-Rc opcionalmente substituido, en donde Rc tiene independientemente una de las significados dados para Rb; heteroaril trióxido; o heteroaril N-óxido d.3alquilo; o 2 R2 adyacente forman un anillo no aromático de 5-12 miembros anillado conteniendo opcionalmente hasta 4 grupos seleccionados de CO, NR10, O, S, SO o S02; con la condición de que ? y R2 no son ambos H; R3 es COOH, CONH2 o CSNH2; R4, es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1 a 4 substituyentes R8 seleccionados de halógeno; OH; d-C/alquilo opcionalmente substituido por OH o C -6alcoxi; Ci-Cralcoxi; C1-7halogenoalquilo; C2-7alquenilo; C2-7alquinilo; C3.7cicloalquilo; C3- /Cicloalquenilo; heterociclilo; heterociclild.salquilo; arilo; fenilo; fenilo substituido por Ci-C7alquilo, C1-6alcoxi, NH2, NHR9, NR9R9, halógeno, C1-3acilo; heteroarilo; C1-3acil-heteroarilo; heteroarilC1-3alquilo; heteroarilo N-óxidoC0-C3alquilo; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(0)R9; OC(0)OR9; OC(0)NHR9; OC(0)NR9R9; OS02R9; COOH; COOR9; COR9; XTCOOR.,; CN; N02; NH2; NHR9; NR9R9; NHC(0)R9; NR9C(0)R9; NHC(0)NHR9; NHC(0)NH2; NR9C(0)NHR9; NR9C(0)NR9R9; NHC(0)OR9; NR9C(0)OR9; NHS02R9; N(S02R9)2; NR9S02R9; SR9; S(0)R9; S02R9; o Si(CH3)3; o 2 R8 adyacentes forman un anillo no aromático de 5-12 miembros anillado conteniendo opcionalmente hasta 4 grupos seleccionados de CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO o S02; cada uno de R9, independientemente, es C1-6alquilo; C2-6alquenilo; C2-6alquinilo; C2.4hidroxialquilo; R10O-C2-4alquilo; R10Ri0N-C2-4alquilo; C3-6cicloalquilo; C3.6cicloalquilCi.3alquilo; fenilo; fenilC -3alquilo; heteroarilo; heteroarilC1 -3alquilo; heterociclilo; heterociclilCi-3alquilo; o 2 R9 forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un anillo no aromático de 4 a 7 miembros conteniendo opcionalmente hasta 3 grupos seleccionados de CO, NR10, O, S , SO o S02; cada uno de R10, independientemente, es H ; C -6alquilo; C2- 4hidroxialquilo; o C3-6cicloalquilo; o 2 R10 forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un anillo no aromático de 4 a 7 miembros; y n es 1 o 2; m es 1 o 2, de preferencia 2; Xi es un enlace directo o Ci-6alquileno; en forma libre o en forma de sal. La presente invención se refiere además a un compuesto de la fórmula I anterior, en donde Ri es H ; X-SOm-Y en donde X es un enlace directo, C1 -3alquileno, O o NRa en donde Ra es H o C1 - alquilo; y Y es C1 -4alquilo o NR R12 en donde cada uno de Rn y Ri2, independientemente es H o C1 -4alquilo; R2 es H ; halógeno; OH ; C1 -7alquilo opcionalmente substituido por OH o C1 -6alcoxi ; C1-7halogenoalquilo; d-7alcoxi ; Ci-C7alcoxi substituido por ciano; C1 -6alq uiltio; C2-7alquenilo; C2-7alquini lo; C3-7cicloalquilo; C3. 7cicloalquenilo; heterociclilo; heterociclilCi-3alquilo; fenil-Rb opcionalmente substituido en donde R es un enlace directo o un grupo de puenteo que comprende 1 a 4 átomos de carbón entre los cuales un átomo de C puede ser reemplazado por O o NRX, Rx siendo H o C(. 3alquilo; heteroar¡l-Rc opcionalmente substituido en donde Rc tiene independientemente una de los significados dados para Rb; heteroaril N-óxido; o heteroaril N-óxido C1-3alquilo; o 2 R2 adyacentes forman un anillo no aromático de 5-12 miembros anillado conteniendo opcionalmente hasta 4 grupos seleccionados de CO, NR10, O, S, SO o S02; con la condición de que Ri y R2 no son ambos H; R3 es COOH, CONH2 o CSNH2; R4, es arilo o heteroarilo, siendo cada uno opcionalmente substituido por 1 a 4 substituyentes R8 seleccionados de halógeno; OH; Ci-7halogenoalquilo; C2-7alquenilo; C2-7alquinilo; C3-7Cicloalquilo; C3. 7cycloalquenilo; heterociclilo; heterociclilC1-3alquilo; arilo; fenilo; fenilo substituido por C1-C7alquilo, C1-6alcoxi, NH2l NHR9, NR9R9l halógeno, Ci-3acilo; heteroarilo; Ci-3acil-heteroarilo; heteroarilCi-3alquilo; heteroaril N-óxidoC0-C3alquilo; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(0)R9; OC(0)OR9; OC(0)NHR9; OC(0)NR9R9; OS02R9; COOH; COOR9; COR9; CN; N02; NH2; NHR9; NR9R9; NHC(0)R9; NR9C(0)R9; NHC(0)NHR9; NHC(0)NH2; NR9C(0)NHR9; NR9C(0)NR9R9; NHC(0)OR9; NR9C(0)OR9; NHS02R9; N(S02R9)2; NR9S02R9; SR9; S(0)R9; S02R9; o Si(CH3)3; o 2 R8 adyacentes forman un anillo no aromático de 5-12 miembros anillado conteniendo opcionalmente hasta 4 grupos seleccionados de CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO o S02; cada uno de R9, independientemente, es C1-6alquilo; C2-6alquenilo; C2-6alquinilo; C2-4hidroxialquilo; R10O-C2-4alquilo; R10Ri0N-C2-4alquilo; C3-6cicloalqujlo; C3-6CicloalquilC1-3alquilo; fenilo; fenilC1-3alquilo; heteroarilo; heteroarilCi-3alquilo; heterocicililo; heterociclilC!^alquilo; o 2 R9 forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un anillo no aromático de 4 a 7 miembros conteniendo opcionalmente hasta 3 grupos seleccionados de CO, NR10, O, S, SO o S02; cada uno de Río, independientemente, es H; Ci-6alquilo; C2- 4hidroxialquilo; o C3-6cicloalquilo; o 2 R10 forman junto el átomo de N al cual están unidos, un anillo no aromático de 4 a 7 miembros; y n es 1 o 2; m es 1 o 2, de preferencia 2; X es un enlace directo o d.ealquileno; en forma libre o en forma de sal. Como se indica antes, siempre que R^ y R2 pueden significar hidrógeno, al menos uno de R^ o R2 no debe ser hidrógeno. De preferencia n es 1. De preferencia, Ri y R2 no deberán significar X-SOm-Y. En una modalidad preferida, R^ es X-SOm-Y y R2 es hidrógeno. De preferencia, R^ es X-SOm-Y en donde X es un enlace directo, Ci-3alquileno, O o NRa en donde Ra es H o C1- alquilo; y Y es C1-4alquilo o NR R12 en donde cada uno de R1t y R12, independientemente es H o Ci-4alquilo; y en donde m es 1 o 2, de preferencia 2. De preferencia, Y es C1-4alquilo, en particular, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo o iso-butilo, más preferiblemente metilo. De preferencia, Ri es H ; y R2 es halógeno; OH ; C1 -7alquilo opcionalmente substituido por OH o C1 -6alcoxi ; C1 -7halogenoalquilo; 7alcoxi ; C1-C7alcoxi substituido por ciano; C1 -6alquiltio; C2-7alquenilo; C2- 7alquinilo; C3-7cicloalquilo; C3-7cicloalquenilo; heterociclilo; heterociclilC1 -3alquilo; fenil-R opcionalmente substituido en donde Rb es un enlace directo o un grupo de puenteo que comprende 1 a 4 átomos de carbono entre los cuales un átomo de C puede ser reemplazado por O o NRX, Rx siendo H o C1 -3alquilo; heteroaril-Rc opcionalmente substituido en donde Rc tiene independientemente uno de los significados dados para Rb; heteroaril N-óxido; o heteroaril N-óxido Ci. 3alquilo; o 2 R2 adyacentes forman un anillo no aromático de 5-1 2 miembros conteniendo opcionalmente hasta 4 grupos seleccionados de CO, NR10, O, S, SO o S02 y n es 1 o 2; también preferiblemente R1 es H ; y R2 es halógeno; OH ; d. 7alquilo opcionalmente substituido por OH o C1 -6alcoxi ; Ci. 7halogenoalquilo; C1 -7alcoxi ; d-C7alcoxi substituido por ciano; o d. 6alquiltio; y n es 1 o 2. De preferencia, R3 es CON H2 y R es arilo siendo opcionalmente substituido por 1 a 4 substituyentes R8 seleccionados de halógeno; OH ; C1-C7alquilo opcionalmente substituido por OH o Ci-6alcoxi ; Ci-C7alcoxi; C1 -7halogenoalquilo; C2- alquenilo; C2-7alquinilo; C3.7cicloalquilo; C3- 7cicloalquenilo; heterociclilo; heterociclilC1 -3alquilo; fenilo; fenilo substituido por Ci-CTalquilo, C -6alcoxi, NH2, NHR9, NR9R9, halógeno, Ci-3acilo ; fenilo substituido por 1 - 3 halógeno; fenilo substituido por 1 - 3 carbamoilo; heteroarilo; C1-3acil-heteroarilo; heteroarilC1-3alquilo; heteroarilo N-óxidoC0-C3alquilo; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(0)R9; OC(0)OR9; OC(0)NHR9; OC(0)NR9R9; OS02R9; COOH; COOR9; COR9; CN; N02; NH2; NHR9; NR9R9; XiNRgRg; NHC(0)R9; NR9C(0)R9; NHC(0)NHR9; NHC(0)NH2; NR9C(0)NHR9; NR9C(0)NR9R9; NHC(0)OR9; NR9C(0)OR9; NHS02R9; N(S02R9)2; NR9S02R9; SR9; S(0)R9; S02R9; o Si(CH3)3; o 2 R8 adyacentes forman un anillo no aromático de 5-12 miembros conteniendo opcionalmente hasta 4 grupos seleccionados de CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO o S02; cada uno de R9, independientemente, es CLealquilo; C2-6alquenilo; C2.6alquinilo; C2-4hidroxialquilo; R10O-C2-4alquilo; R10Ri0N-C2-4alquilo¡ C3-6cicloalquilo; C3-6cicloalquilC1-3alquilo; fenilo; fenilC1-3alquilo; heteroarilo; heteroarilC1-3alquilo; heterociclilo; heterociclilCi.salquilo; o 2 Rg forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un anillo no aromático de 4 a 7 miembros conteniendo opcionalmente hasta 3 grupos seleccionados de CO, NR10, O, S, SO o S02; cada uno de R10, independientemente, es H; Ci.ealquilo; C2- 4hidroxialquilo; o C3-6cicloalquilo; o 2 R10 forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un anillo no aromático de 4 a 7 miembros; y n es 1 o 2. De preferencia, R3 es CONH2 y R4 es un radical de formula la, en donde la valencia libre (átomo al cual está unido) es indicado indicada por el enlace libre en donde Re es H, Hal, o amino; Rf es H o Ci-6alcoxi; Rg es H, C1-6alcoxi, CONHR9 o CONR9R9; y Rh es seleccionado de halógeno; C!-C/alquilo; d-6alcoxi; C . 7halogenoalquilo; C3-7ccloalquilo; heterociclilo; fenilo; fenil substituido por C1-C7alquilo, C1-6alcoxi, NH2, NHR9, NR9R9l halógeno, C -3acilo; carbamoilfenilo; heteroarilo; Ci-3acil-heteroarilo; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(0)R9; COOH; COOR9; COR9; CN; N02; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(0)R9; NR9C(0)R9; NHC(0)NHR9; NHC(0)NH2; NR9C(0)NHR9; NR9C(0)NR9R9; NHC(0)OR9; y NR9C(0)OR9; o Rg y Rh forman un anillo no aromático de 5-12 miembros anillado conteniendo opcionalmente hasta 4 grupos seleccionados de CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO o S02; en donde Rg, Río, y Xi son como se define antes. En una modalidad preferida Ri es H, R3 es CONH2 y R4 es un radical de fórmula la, en los cuales Rh es seleccionado de d-C7alquilo; C^alcoxi; C1-7halogenoalquilo; C3-7cicloalquilo; heterociclilo; fenilo; fenilo substituido por C1-C7alquilo, C -6alcoxi, NH2, NHR9, NR9R9, halógeno, C1 -3acilo; carbamoilfenilo; heteroarilo; C1-C7alquil-heteroarilo y C1 -3acil-heteroarilo y Re, Rf y Rg son como se describe antes. De preferencia, Re es halógeno o hidrógeno, más preferiblemente fluoro. En otra preferencia, R2 s hidrógeno. Cualquier alquilo o porción alquilo puede ser lineal o ramificada. El halógeno puede ser F, Cl , Br, o I , de preferencia F. El arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. El heteroarilo puede ser un sistema aromático mono-, bi- o tricíclico comprendiendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O y S , por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazi nilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benci midazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o naftiridinilo. El heterociclilo es un anillo heterocíclico no aromático de 5, 6 o 7 miembros, el cual puede ser enlazado vía C o N y pueden comprender 1 , 2 o 3 grupos seleccionados, por ejemplo, de CO, N Ri0, O, S , SO o S02. Ejemplos son por ejemplo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2 , 5-dioxopirrolidinilo o piperidilo. Un anillo no aromático de 4 a 7 miembros como se forma por 2 grupos R9 o 2 Río junto con el N al cual están unidos, respectivamente, puede ser un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado vía su átomo de N. Ejemplos incluyen, por ejemplo, piperidilo o pirazolidinilo.
Cuando R2 es fenil-Rb substituido o heteroaril-Rc substituido, es fenil-Rb o heteroaril-Rc, los cuales pueden tener 1 a 3 substituyentes en el fenilo o anillo heteroarilo y seleccionados de halógeno, C -4alquilo, Ci-4alcoxi, NRyRy y acilo. Cada uno de Ry, independientemente, puede ser H, C1-4alquilo o acilo. El acilo puede ser un radical RdCO en donde Rd es C1- alquilo, C3. 6cicloalquilo, fenilo o bencilo. Ejemplos de puenteo como Rb o Rc incluyen por ejemplo, C^ 4alquileno, -OC1-4alquileno o -NHC1-4alquileno. X es de preferencia un enlace directo o NRa. i es de preferencia CH2. R3 es de preferencia CONH2. Los compuestos de formula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, sales de adición con por ejemplo, ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido trifluoroacético o hidrocloruro; o cuando R3 es COOH, también puede estar presente en forma de sal, por ejemplo, una sal de amonio o sales con metales tales como sodio, potasio, calcio, cinc o magnesio; o una mezcla de los mismos. La presente invención también proporciona un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, que comprende convertir un compuesto de fórmula II en donde n, R1t R2 y R es como se define antes, y R15 es un grupo el cual puede ser convertido a R3, por ejemplo, COOH o un grupo éster, por ejemplo COOR13 en donde R 3 es C1-6alquilo y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o en forma de una sal, y donde se requiera, convertir el compuesto de fórmula I obtenida en forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa. El proceso puede ser realizado de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en los ejemplos de aquí en adelante. Los compuestos de fórmula II, usada como materiales de inicio, pueden producirse al hacer reaccionar un compuesto de fórmula III en donde n, R1f R2 y R15 son como se define antes, y R16 es un grupo que sale, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo, F, Cl o Br, SR14, SOR14 o SO2R14 en donde R14 es C1-6alquilo con un compuesto de fórmula IV R4-NH2 IV en donde R4 es como se define antes. La reacción puede ser realizada de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica o como se describe más adelante en la presente. Los compuestos de fórmula I I I pueden ser preparados al hacer reaccionar un compuesto de fórmula V en donde Ri 5 y Ríe son como se define antes y Ri 7 es, independientemente, un grupo que sale, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo, F, Cl o Br, con un compuesto de fórmula VI en donde R1 f R2 y n son como se define antes. La reacción puede ser realizada de acuerdo con métodos conocidos en la técnica o por ejemplo, como se describe posteriormente. De manera alternativa, un compuesto de formula I I puede ser preparado al hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI I , en donde R4 y R1 5 son como se define antes, R17 es un grupo que sale, por ejemplo Cl , F , o Br, con un compuesto de formula VI opcionalmente en la presencia de un catalizador de ácido, o con una base para neutralizar el ácido formado. Los compuestos de formula VI I pueden ser preparados a partir de un compuesto de fórmula VI I I , en donde R4 y R 1 5 son como se define antes. La conversión puede ser realizada de acuerdo con métodos conocidos. Los compuestos de formulas V, VI y VI I I están ya sea comercialmente disponibles, son conocidos en la literatura o pueden ser preparados mediante métodos conocidos. Hasta ahora la producción de los materiales de inicio no es descrita particularmente, los compuestos son conocidos o pueden ser preparados de manera análoga a métodos conocidos en la técnica o como se describe en los Ejemplos más adelante en la presente. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitación alguna.
Las siguientes abreviaturas son empleadas: Los productos fueron caracterizados por Cromatografía líquida de alto rendimiento (UPLC, Acquity, Waters)-MS (ZQ, Waters) usando una columna BEHC18 (1 .7 pm, 2.1 x 50 mm). Método A: H20 (=.1 % ácido fórmico)/CH3CN , 0.7 ml/min, gradiente: 80/20 a 10/90 en 4.2 min. Método B: H20 (0.1 % ácido fórmico)/CH3CN , 0.7 ml/min, gradiente: 95/5 a 10/90 en 4.0 min. Método C: H20 (0.1 % ácido fórmico)/CH3CN, 0.7 ml/min, gradiente: 99/1 a 1 /99 en 2.25 min. Cromatografía líquida de alto rendimiento (UPLC, Acquity, Waters)-MS (ZQ, Waters) usando una columna BEH SHIELD RP18 (1 .7 pm, 2.1 x 50 mm). Método D: H20 (3mM acetato de amonio + 0.05% ácido fórmico)/CH3CN (0.05% ácido fórmico), 0.5 ml/min, gradiente: 98/2 2/98 en 5.0 min a 50°C. Cromatografía líquida (LC, Agilent 1 100)-MS (ZQ 2000, Waters) usando una columna Waters XTerra C18 (2.5 pm, 3. X 30 mm). Método E: Solvente A: H20, 5% CH3CN (0.2% ácido fórmico), Solvente B: CH3CN (0.2% ácido fórmico). Flujo: 0.7 - 0.8 ml/min. Gradiente: 0-2.5 min, A/B 5/95, 2.5-3 min, A/B 95/5, 50°C. Cromatografía líquida (LC, Waters Alliance 2690) Método F: gradiente: agua (0.1 % TFA)/acetonitrilo (=.1 % TFA) = 98/2 durante 1 min a 100% acetonitrilo (0.1 % TFA) en 10 min. Permanecer a 1 00% durante 2 min (tiempo de corrida total: 13 min). Columna: Column Engineering, Inc. , Matrix, 3 pm C18 1 50x4.6 mm (Lot # 205) Detección por absorción UV (Waters Photodiode Array Detector 996) a 21 5 y 254 nm. La temperatura de columna es 35°C y los tiempos de retención están dados en minutos. Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Método G: Cromatografía líquida (Cap LC Thermo Finnigan LTQ Sunfire) usando una columna (2.5 µ??, 1 x 50 mm) H20 (3 mM acetato de amonio/acetonitrilo + 0.05% ácido fórmico. Flujo 35 µ?/min.
EJEMPLOS Ejemplo 1 : Acido 2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-4-(2-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-carboxílico (1 ) Paso a: Etil éster de 2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-6-oxo-1 ,6-dihidro-pirimidin-5-carboxílico (1 a) Una solución de etil éster de 2-metilsulfanil-6-oxo-1 ,6-dihidro-pirimidin-5-carboxilíco (CA REg. No. 53554-29-3, 300 mg) y 3,5-dimetoxi-fenilamina (CA Reg. No. 10272-08-8, 214 mg) en N, N-dimetilformamida (0.3 mi) es calentada durante 14 h a 130°C. El solvente es evaporado bajo presión reducida, y el residuo es cristalizado a partir de metanol, dando 1 a (UPLC: método C, tret 1 .79 min, MS 320/ES+). Paso b: cloruro de 4-cloro-2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-5-etoxicarbonil-piridinio (1 b) Una solución de 1 a (1 72 mg) en fosforoxi-tricloruro (3 mi) es calentado durante 2h a 80|C. El reactivo es evaporado a presión reducida, el residuo es triturado con metanol y hexano. Los precipitados (UPLC: método C, tret 2.22 min, 80%, MS 338/ES+) son usados directamente para el siguiente paso sin purificación. Paso c: Etil éster de ácido 2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-4-(2-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-carboxílico (1 c) Una solución de crudo 1 b (160 mg) y cloruro de 2-metanosulfonil-fenilamonio (CA Reg. No. 2987-49-7, 98 mg) en 2-propanol (10 mi) y ácido clorhídrico 4N (0.47 mi) es calentado bajo reflujo durante 4 h. Después de la remoción de los solventes mediante vaporación, el residuo es dividido entre acetato de etilo y amoníaco acuoso. La fase orgánica seca es evaporada. El producto es aislado del residuo mediante cristalización a partir de acetato de etilo/hexano y cromatografía de los licores madre en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 4:6). UPLC: método C, tret 2.19 min, MS 473/ES+. Paso d: Acido 2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-4-(2-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-carboxílico (1 ) Una solución de 1 c (50 mg) en 28% de amoníaco acuoso (12 mi) es calentado durante 16 h a 1 10°C en una autoclave. El solvente es evaporado a presión reducida, el residuo se acidificó con 2 gotas de ácido clorhídrico concentrado (37%). La co-evaporación repetida con diclorometano da 1 , UPLC/MS: Método C, tret 3.09 min , MS 445/ES*.
Ejemplo 2: Amida de ácido 2-(3, 5-dimetoxi-fenilam¡no)-4-(2-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carboxílico (2) A una suspensión de ácido 2-(3, 5-dimetoxi-fenilamino)-4-(2-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-carboxílico de acuerdo con el Ejemplo 1 (47 mg) en diclorometano ( mi), se adiciona para-N, N-dimetilamino-piridina (52 mg), seguido por cloruro de amonio (56 mg) y hexafluorofosfato (benzotriazol-1 -iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio /70 mg). Después de agitar durante 30 min a temperaturas ambiente, la mezcla es dividida entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica es lavada con salmuera saturada, secada con Na2S04, y se evaporó. La cromatografía del residuo (gel de sílice) levigando con acetato de etilo 10% metanol y precipitación con hexano produjo la amida 2, UPLC/MS: método B, tret 3.04 min (89.6%), MS 444/ES+.
Ejemplo 3: Amida de ácido 2-(2-fluoro-5-metoxi-fenilamino-4-(2- metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-carboxilico (3) Paso a: Etil éster de ácido 2-(2-fluoro-5-metoxi-fenilamino)-6-oxo-1 ,6-dihidro-pirimidin-5-carboxílico (3a) Una mezcla de etil éster de ácido 2-metilsulfonil-6-oxo-1 ,6-dihidro-pirimidin-5-carboxílico (CA Reg. No. 53554-29-3, 108 mg) y 2-fluoro-5-metoxi-anilina (CA Reg. No. 62257-1 5-2, 90 mg) es calentado sin solvente en un baño de aceite de 160°C. Después de 2 h la reacción es enfriada y el residuo es cristalizado a partir de metanol, dando 3a (UPLC: método C, tret 1 .93 min, MS 308/ES+) Paso b: Cloruro/fosfato/clorofosfatos de 4-cloro-5-etoxicarbonil-2-(2-fluoro-5-metoxi-fenilamino)-pirimidin-1 -io (3b) Una solución de 3a (1 1 1 mg) en fosforoxi-tricloruro (3 mi) es calentada durante 45 min a 80°C. El reactivo es evaporado a presión reducida. El residuo sólido consistiendo de sales mezcladas 3b es usado directamente para el paso c (UPLC: método C, tret 2.22 min, MS 326, 328/ES+). Paso c: Etil éster de ácido 2-(2-fluoro-5-metoxi-fenilamino)-4-(2-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carboxílico (3c) Una solución de crudo 3b (100 mg) y cloruro de 2-metanosulfonil-fenilamonio (CA Reg. No. 2987-49-7, 64 mg) en 2-propanol (10 mi) es calentado bajo reflujo durante 2.5 h. Después de la remoción de los solventes mediante evaporación, el residuo es dividió entre acetato de etilo y amoníaco acuoso. La fase orgánica es lavada con salmuera saturada, secada (Na2S04) y evaporada. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 54:45) y cristalización a partir de acetato de etilo/hexanos dio 3c (UPLC: método C, tret 2.25 min, MS 461 /ES+). Paso d: Amida de ácido 2-(2-fluoro-5-metoxi-fenilamino)-4-(2-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-5-carboxílico (3) Una solución de 3c (32 mg) en amoníaco condensado (3 mi) y metanol (2 mi) es calentada en una autoclave a 50°C. Después de las 48h el recipiente es enfriado y se evaporaron amoníaco y solvente. El residuo es cristalizado a partir de acetato de etilo. La cromatografía del cristalizado (gel de sílice, acetato de etilo/metano 96:4) da 3 (UPLC: método C, tret 1 .96 min, MS 432/ES+).
Al seguir el procedimiento de los Ejemplos 1 a 3, los compuestos descritos en la Tabla 1 son obtenibles. Tabla 1 carboxilico 34 F Amida de ácido 2-[2-fluoro-5- no det. 469 (2-oxo-pirrolidin-1 -il)- fenilamino]-4-(2- Me metanosulfinil-fenilamino)- pirimidin-5-carboxílico 35 F Amida de ácido 4-(2-cloro- no det. 441 fenilamino)-2-[2-fluoro-5-(2- oxo-pirrolidin-1-il)- fenilamino]-pirimidin-5- carboxilico 36 Amida de ácido 2-[2-fluoro-5- B 437 (2-oxo-pirrolidin-1-il)- 2.88 fenilamino]-4-(2-metoxi- fenilamino)-pirimidin-5- carboxilico 37 F Amida de ácido 2-[2-fluoro-5- B 421 (2-oxo-pirrolidin-1-il)- 2.95 fenilamino]-4-o-tolilamino- pirimidin-5-carboxílico 38 F Amida de ácido 4-(2-etil- B 435 fenilamino)-2-[2-fluoro-5-(2- 3.14 oxo-pirrolidin-1-il)- fenilamino]-pirimidin-5- Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables ("compuestos de la invención") , exhiben valiosas propiedades farmacológicas cuando se prueban en ensayos in vitro y son por lo tanto útiles como farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención exhiben actividades inhibidoras de cinasas JAK-3 y JAK-2, por ejemplo, como se demuestra de acuerdo con los siguientes métodos de prueba . Además, los presentes compuestos tienen una selectividad pronunciada para las JAK-cinasas anteriores sobre otras cinasas, tales como por ejemplo, ZAP-70 o similares. 1 . Ensayos de cinasa JAK La actividad enzimática de JAK-2 o JAK-3 es determinada usando una tecnología de transferencia de energía de fl uorescencia resuelta en tiempo. La fosforilación de un substrato de péptido biotinilado sintético (GGEEEYFELVKKKK) por ya sea JAK-2 o JAK-3 en la presencia de ATP es cuantificada usando anticuerpo anti fosfotirosina marcado con Europio y Streptavidi na-Aloficocianina. Ambas enzimas JAK-2 y JAKI-3 usadas en estos ensayos contienen el dominio de cinasa (dominio JH-1 ) de las proteínas de longitud completa y son usadas como proteínas de fusión GST. Los inhibidores son disueltos en DMSO. Las diluciones son preparadas en 90% DMSO seguido por pasos de diluciones adicionales como se requiere para realizar una respuesta de concentración de 8 puntos. La mezcla de reacción consiste de 5 µ? de compuesto diluido, 10 µ? I de amortiguador de ensayo y 5 µ? de dilución de enzima. Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción es detenida mediante la adición de EDTA. Para la detección del producto anticuerpo anti-fosfotirosina y Streptavidina-APC se adicionan y después de 60 minutos, las muestras son medidas en un EnVision 2102 Multilabel Reader con longitud de onda de excitación de 320 nm y emisión a 665 nm. De manera alternativa, los ensayos de cinasa son realizados como se describe en detalle por Garcia-Echeverria et al (2004) , Cáncer Cell ; 5: 231 -239~ en placas de 96 cavidades a temperatura ambiente durante 1 0 min (método de unión de filtro) o 30 min (placas instantáneas) en un volumen final de 30 µ? incluyendo los siguientes componentes: GST-JAK-2 o GST-JAK-3, 20 mM Tris-HCI , pH 7.5, 0-1 .0 mM MnCI2, 1 -1 0 mM MgCI2, 1 mM DTT, 3 pg/ml poli/Glu, Tyr) 4: 1 , 1 % DMSO y 1 .0 µ? ATP (?-[33?]-??? 0.1 pCi) . Los ensayos son terminados mediante la adición de 20 µ? de 1 25 mM EDTA. La captura de los péptidos fosforilados por el método de unión de filtro es realizado como sigue: 40 µ? de la mezcla de reacción son transferidos sobre membranas de I mmobilon-PVDF previamente remojadas durante 5 min con metanol, enjuagadas con agua, entonces remojadas durante 5 min con 0.5% H3PO4 y montadas sobre colector de vacío con fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, el vacío es conectado y cada cavidad se enjuagó con 200 µ? de 0.5% H3P04. Las membranas libres son removidas y lavadas 4 x en un agitador con 1 .0% H3PO4, una vez con etanol. Las membranas son contadas después del secado a temperatura ambiente, montando en un marco de 96 cavidades Packard TopCount, y adición de 1 0 µ?/cavidad de Microscint. Las placas son eventualmente selladas y contadas en un contador de centelleo de microplaca (TopCount NXT, ToopCount NXT HTS , PerkinElmer, Bruselas, Bélgica) . En estos ensayos, los compuestos de la invención tienen un valor de IC50 desde 1 -1 000 nM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 6 tiene un valor de IC50 de 26 n en el ensayo de JAK-3. El compuesto del Ejemplo 5, por ejemplo, tiene un valor de IC50 de 179 nM en el ensayo de JAK-2. 2. JAK-2 in vivo El ensayo puede ser realizado como se describe por G. Wernig, T. Mercher, R. Okabe, R.L. Levine, B. H. Lee, D.G. Gilliland, documento Blood First Edition, publicado en línea el 14 de febrero de 2006; DOI 10, 1 182/bllod-2005-12-4824. 3. Transplante in vivo El alotransplante de corazón heterotrópico en la combinación de especie DA (donador) a Lewis (receptor) es realizado de acuerdo con el procedimiento de transplante estándar. La función de injerto es montioreada mediante palpación diaria del corazón donador latiente a través de la pared abdominal. El rechazo es considerado completo cuando el latido cardíaco para. La prolongación de supervivencia de injerto es obtenida en animales tratados con un compuesto de fórmula I administrada oralmente a una dosis diaria de 1 a 100 mg/kg propuesta. Los compuestos de la invención son útiles por lo tanto, en la prevención o tratamiento de desórdenes o enfermedades donde la inhibición de JAK-3 y/o JAK-2 juega un papel, por ejemplo, enfermedades o desórdenes mediados por linfocitos T, linfocitos B, células poste y/o eosinófilos, por ejemplo, rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjertos de órgano o tejido, enfermedad de injerto-versus- huésped, enfermedad de huésped-versus-injerto, ateriosclerosis, oclusión vascular debida a lesión vascular, tal como angioplastia, restenosis, fibrosis (especialmente pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tal como fibrosis renal), angiogénesis, hipertensión, falla cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de CNS, tales como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedad infecciosa tal como AIDS, choque séptico o síndrome de tensión respiratoria de adulto, isquemia/lesión de reperfusión, por ejemplo, infarto miocardíaco, apoplejía, isquemia de intestinos, falla renal o choque hemorrágico o choque traumático. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o desórdenes inflamatorios agudos o crónicos o enfermedades autoinmunes, por ejemplo, sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, enfermedad obstructiva de vías respiratorias, incluyendo condiciones tales como asma, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, en particular asma crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardía o hipersensibilidad de vías respiratorias), bronquitis, incluyendo asma bronquial, asma infantil, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, lupus de síndrome nefrótico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes mellitus tipo I y complicaciones asociadas con ella, diabetes mellitus de ataque a adulto tipo II , uveítis, síndrome nefrótico, nefrosis dependiente de esteroides y resistente a esteroides, pustulosis palmoplantar, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, psoriasis, artritis psoriática, eczema atópico (dermatitis atópica), dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto y dermatitis eczematosas adicionales, dermatitis seborreica, lichen planus, pénfigo, bullous pemphigoid, epidermólisis bullosa, urticaria, angioedemas, vasculitides, eritemas, eosinofilias cutánea, acné, alopecia areata, fascitis eosinofílica, aterosclerosis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis herpética, córnea cónica, síndrome de Sjoegren, distrofia epithelialis corneae, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, inflamación intraocular severa, inflamación de mucosa o vasos sanguíneos, tal como enfermedades mediadas por leucotrieno B4, úlceras gástricas, daño vascular provocado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedad isquémica de intestino, enfermedad inflamatoria de intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa), enterocolitis necrotizante, enfermedades renales incluyendo nefritis intersticial, síndrome del buen pastor síndrome urémico hemolítico y nefropatía diabética, enfermedades nerviosas seleccionadas de miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere y radiculopatía, enfermedad de colágeno incluyendo escleroderma, granuloma de Wegener y síndrome de Sjogren, enfermedades de hígado autoinmunes crónicas, incluyendo hepatitis autoinmunes, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante), resección de hígado parcial, necrosis de hígado aguda (por ejemplo, necrosis provocada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia), cirrosis, hepatitis fulminante, psoriasis pustular, enfermedad de Behcet, hepatitis crónica activa, síndrome de Evans, polinosis, hipoparatiroidismo idiopático, enfermedad de Addison, gastritis atrófica autoinmune, hepatitis lupoide, nefritis tubulointersticial, nefritis membranosa o fiebre reumática. Los compuestos de fórmula I son útiles para tratar tumores, por ejemplo, cáncer de pecho, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer ovárico, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y/o cuello o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio, cáncer renal, cerebral o gástrico; en particular (i) un tumor de pecho; un tumor epidermoide, tal como un tumor epidermoide de cabeza y/o cuello o un tumor de boca; un tumor de pulmón, por ejemplo, un tumor de pulmón de célula pequeña o de célula no pequeña; un tumor gastrointestinal, por ejemplo, un tumor colorrectal; o un tumor genitourinario, por ejemplo, un tumor de próstata (especialmente un tumor de próstata hormona-refractario); o (ii) una enfermedad proliferativa que es refractaria al tratamiento con otro quimioterapéutico; o (iii) un tumor que es refractario a tratamiento con otros quimioterapéuticos debido a la resistencia de múltiples medicamentos. También son útiles para tratar tumores de sangre y sistema linfático (por ejemplo, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfomas relacionados con AIDS, enfermedades inmunoproliferativas malignas, mieloma múltiple y neoplasmas de células de plasma malignos, leucemia linfoide, leucemia mieloide aguda o crónica, leucemia linfocítica aguda o crónica, leucemia monocltica, otras leucemias de tipo de células específicas, leucemia de tipo de células no específicas, otros y neoplasmas malignos no especificados de linfoides, hematopoyéticos y tejidos relacionados, por ejemplo, linfoma de células grandes difuso, linforma de células T o linfoma de células T cutáneo). El cáncer mieloide incluye, por ejemplo, leucemia mieloide agudo o crónico. Donde un tumor, una enfermedad de tumor, un carcinoma o un cáncer son mencionados, también metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra ubicación son implicados de manera alternativa o además, sin importar la ubicación del tumor y/o metástasis.
Para lo anterior, usa la dosificación requerida por supuesto variará dependiendo del modo de administración, la condición particular a ser tratada y el efecto deseado. En general, los resultados satisfactorios son indicados para ser obtenidos sistémicamente en dosificaciones diarias desde aproximadamente 0.02 hasta 25 mg/kg por peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero más grande, por ejemplo, humanos, está en el rango desde aproximadamente 0.2 mg hasta aproximadamente 2 g, convenientemente administrado, por ejemplo, en dosis divididas de hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de dosificación de unidad adecuadas para administración oral comprenden desde ca. 0.1 hasta 500 mg de ingrediente activo. Los compuesto de la invención pueden ser administradas por cualquier ruta convencional, en particular parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. La administración tópica es por ejemplo, a la piel. Una forma adicional de administración tópica es al ojo. Las composiciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto de la invención en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, pueden ser fabricadas en manera convencional al mezclar con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula I pueden ser administrados en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como se indica antes. Tales sales pueden ser preparadas en una manera convencional y exhibir el mismo orden de actividad que los compuestos libres. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona: (1 ) Un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un farmacéutico; (2) Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un inhibidor de JAK-3 y/o JAK-2, por ejemplo, para usarse en cualquiera de las indicaciones particulares expuestas antes en la presente; (3) Una composición farmacéutica, por ejemplo, para usarse en cualquiera de las indicaciones en la presente antes expuestas, comprendiendo un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo. (4) Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición, en la cual la activación de JAK-3 y/o JAK-2 juega un papel o es implicada, por ejemplo, por ejemplo, para el tratamiento de cualquier indicación particular expuesta antes en la presente en un sujeto en necesidad del mismo, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (5) El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual la activación de JAK-3 y/o JAK-2 juega un papel o es implicada; por ejemplo, como se indica antes. Los compuestos de la invención pueden ser administrados como el único ingrediente activo o en conjunción con, por ejemplo, como un auxiliar para, otros medicamentos, por ejemplo, en regímenes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjerto o desórdenes inflamatorios o autoinmunes, un agente quimioterapéutico o un agente anti-infeccioso, por ejemplo, un agente anti-viral, tal como por ejemplo, un agente anti-retroviral o un antibiótico. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser usados en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A, ISA247 o FK 506; un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina, 40-O-(2hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578, TAFA-93, AP23573, AP23464, AP23841 , biolimus-7 o biolimus-9; una ascomicina teniendo propiedades inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-281 , ASM981 , etc; corticosteroides; ciclofosfamida ; azatiopreno; metotrexato; leflumonida; mizoribina; ácido micofenólico o sal ; micofenolato mofetilo; 1 5-deoxispergualina o un homólogo inmunosupresor, análogo o derivado del mismo; un inhibidor de PKC, por ejemplo, como se describe en WO 02/38561 o WO 03/82859, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 56 o 70; un agonista o modulador o receptor de S 1 P, por ejemplo, FTY720 opcionalmente fosforilado o un análogo del mismo, por ejemplo, 2-amio-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1 , 3-propanodiol opcionalmente fosforilado o ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexi l-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-eti l-bencil}-azetidin-3-carboxílico o sus sales farmacéuticamente aceptables; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molécula ligante recombinante teniendo al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo unido a una secuencia de proteína no de CTLA4, por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo, ATCC 68629 designada) o un mutante del mismo, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de molécula de adhesión, por ejemplo, antagonistas de LFA-1 , antagonistas de ICAM-1 o -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4, por ejemplo, natalizumab (ANTEG REN®); o anticuerpos antiquimiocina o anticuerpos de receptor antiquimiocina, o antagonistas de receptor de quimiocina de bajo peso molecular, por ejemplo, anticuerpos anti MCP-1 . Un compuesto de la invención también puede ser usado en combinación con otros agentes antiproliferativos. Tales agentes antiproliferativos incluyen, pero no están limitados a: (i) Inhibidores de aromatasa, por ejemplo, esteroides, especialmente exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anstrozol y, muy especialmente, letrozol; (ii) Antiestrógenos, por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrante, raloxifeno e hidrocloruro de raloxifeno; (iii) Inhibidores de topoisomerasa I, por ejemplo, topotecano, ¡rinotecano, 9-nitrocaptotecina y el conjugado de captotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 en W099/1 7804); (iv) Inhibidores de topoisomerasa I I, por ejemplo, la doxorubicina de antraciclinas (incluuendo formulación liposomal, por ejemplo, CAELYXM R), epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona y las podofilotoxinas etopósido y tenipósido; (v) Agentes activos de microtúbulos, por ejemplo, los taxanos paclitaxel y docetaxel, los vinca alcaloides, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina y vinorelbina, discodermolido y epotilonas, tal como epotilona B y D; (vi) Agentes alquilantes, por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida y melfalan; (vi i) Inhibidores de histona deacetilasa; (viii) Inhibidores de farnesil transfersa; (ix) Inhibidores de COX-2, por ejemplo, celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®) y lumiracoxib (COX189); (x) Inhibidores de MMP; (xi) Inhibidores de mTOR; (xii) Antimetabolitos antineoplásticos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, tegafur, capecitabina, cladribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluorouridina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, metotrexato, edatrexato y sales de tales compuestos y adicionalmente ZD 1694 (RALTITREXED R) , LY23151 5 (ALIMTAMR), LY264618 (LOMOTREXOLM R) y OGT719; (xiii) Compuestos de platina, por ejemplo, carboplatina, cisplatina y oxaliplatina; (xiv) Compuestos que disminuyen la actividad de proteína cinasa y además compuestos anti-angiogénicos, por ejemplo, (i) compuestos los cuales disminuyen la actividad del Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (b) el Factor de crecimiento epidérmico (EGF), c-Src, proteína cinasa C, Factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), Bcr-Abl tirosina cinasa, c-kit, Flt-3 y Receptor de factor de crecimiento similar a insulina I (IGF-IR) y cinasas dependientes de ciclina (CDKs); (ii) Imatinib, midostaurina, lressa R (ZD1839), CGP 75166, vatalanib, ZD6474, GW2016, CHIR-200131 , CEP-7055/CEP-5214, CP-547632 y KRN-633; (iii) talidomina (THALOMID), celecoxib (Celebrex), SU5416 y ZD6126; (xv) Agonistas de gonadorelina, por ejemplo, abarelix, goserelina y acetato de goserelina; (xvi) Anti-andrógenos, por ejemplo, bicalutamida (CASODEXM R); (xvii) Bengamidas; (xviii) Bisfosfonatos, por ejemplo, ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido resedrónico y ácido zoledrónico; (xix) Anticuerpos antiproliferativos, por ejemplo, Trastuzumab (Herceptin R), Trastuzumba-DM 1 , erlotinib (TarcevaM R), bevacizumab (AvastinM R), rituximab (Rituxan®), PROG64553 (anti-CD40) y anticuerpo 2C4; (xx) Temozolomida (TEMODAL®). La estructura de los agentes activos identificados por los números de código, nombres genéricos o comerciales puede ser tomada de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona en un aspecto todavía adicional; (6) Un método como se define antes que comprende la coadministración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de a) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) una segunda substancia de medicamento, siendo dicha segunda substancia de medicamento, por ejemplo, para usarse en cualquiera de las indicaciones particulares expuestas antes en la presente. (7) Una combinación, por ejemplo, un kit, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda substancia de medicamento, siendo dicha segunda substancia de medicamento, por ejemplo, como se describe antes. Donde un compuesto de la invención es administrado en conjunción con otro agentes inmunosupresor/inmunomodulador, antiinflamatorio o antineoplástico, por ejemplo, como se describe antes, las dosificaciones del medicamento o agente co-administrado por supuesto variará dependiendo del tipo de co-medicamento o -agente empleado, o el medicamento o agente específico usado, o la condición siendo tratada y así sucesivamente.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de fórmula I en donde Ri y R2 son seleccionados independientemente de H ; X-SOm-Y en donde X es un enlace directo, C1 -3alquileno, O o N Ra, en donde Ra es H o Ci. 4alquilo; y Y es C1 -4 alquilo; y Y es d.4alquilo o NR 11 R 12 , en donde cada uno de Rt 1 y R12, independientemente, es H o C1 -4alquilo; halógeno; OH ; C1 -7alquilo opcionalmente substituido por OH o C -6alcoxi ; C -7alcoxi substituido por ciano; C -6alquiltio; C2-7alquenilo; C2-7alquinilo; C3- cicloalquilo; C3.7cicloalquenilo; heterociclilo; heterociclilC1 -3alquilo; fenil-Rb opcionalmente substituido, en donde Rb es un enlace directo o un grupo de puenteo comprendiendo 1 a 4 átomos de carbono entre los cuales un átomo de C puede ser reemplazado por O o N RX l siendo Rx H o Ci.3alquilo; heteroaril-Rc opcionalmente substituido, en donde Rc tiene independientemente una de las significados dados para R ; heteroaril N-óxido; o heteroaril N-óxido C1 -3alquilo; o 2 R2 adyacente forman un anillo no aromático de 5-12 miembros anillado conteniendo opcionalmente hasta 4 grupos seleccionados de CO, N R10, O, S, SO o S02; con la condición de que R y R2 no son ambos H; R3 es COOH, CONH2 o CSNH2; R4, es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1 a 4 substituyentes R8 seleccionados de halógeno; OH; Ci-C7alquilo opcionalmente substituido por OH o C1-6alcoxi; C1-C7alcoxi; C1-7halogenoalquilo; C2-7alquenilo; C2-7alquinilo; C3-7cicloalquilo; C3. 7cicloalquenilo; heterociclilo; heterociclilCi.3alquilo; arilo; fenilo; fenilo substituido por C1-C7alquilo, C1-6alcoxi, NH2, NHR9, NR9R9, halógeno, C1-3acilo; heteroarilo; C1-3acil-heteroarilo; heteroarilC1-3alquilo; heteroarilo N-óxidoC0-C3alquilo; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(0)R9; OC(0)OR9; 0C(0)NHR9; OC(0)NR9R9; 0S02R9; COOH; COOR9; COR9; XiCOORg; CN; N02; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(0)R9; NR9C(0)R9; NHC(0)NHR9; NHC(0)NH2; NR9C(0)NHR9; NR9C(0)NR9R9; NHC(0)OR9; NR9C(0)0R9; NHS02R9; N(S02R9)2; NR9S02R9; SR9; S(0)R9; S02R9; o Si(CH3)3; o 2 R8 adyacentes forman un anillo no aromático de 5-12 miembros anillado conteniendo opcionalmente hasta 4 grupos seleccionados de CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO o S02; cada uno de R9, independientemente, es Ci.6alquilo; C2-6alquenilo; C2- 6alquinilo; C2-4hidroxialquilo; R10O-C2-4alquilo; R10RioN-C2-4alquilo; C3. 6cicloalquilo; C3-6cicloalquilC1-3alquilo; fenilo; fenilC1-3alquilo; heteroarilo; heteroarilC1-3alquilo; heterociclilo; heterociclilC1-3alquilo; o 2 R9 forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un anillo no aromático de 4 a 7 miembros conteniendo opcionalmente hasta 3 grupos seleccionados de CO, NR10, O, S, SO o S02; cada uno de R10, independientemente, es H ; CLealquilo; C2- 4hidroxialquilo; o C3-6cicloalquilo; o 2 R10 forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un anillo no aromático de 4 a 7 miembros; y n es 1 o 2; m es 1 o 2, de preferencia 2; es un enlace directo o Ci-6alquileno; en forma libre o en forma de sal.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde Ri es H; X-SOm-Y en donde X es un enlace directo, Ci.3alquileno, O o NRa en donde Ra es H o d.4alqu¡lo; y Y es C1 - alquilo o NR R12 en donde cada uno de R y R12, independientemente es H o C1 -4alquilo; R2 es H; halógeno; OH; Ci-7alquilo opcionalmente substituido por OH o C1 -6alcoxi; C1 -7halogenoalquilo; C1 -7alcoxi; C1-C7alcoxi substituido por ciano; C1 -6alquiltio; C2-7alquenilo; C2.7alquinilo; C3.7cicloalquilo; C
3. 7cicloalquenilo; heterociclilo; heterociclilC1 -3alquilo; fenil-Rb opcionalmente substituido en donde Rb es un enlace directo o un grupo de puenteo que comprende 1 a 4 átomos de carbón entre los cuales un átomo de C puede ser reemplazado por O o NRX, Rx siendo H o d. 3alquilo; heteroaril-Rc opcionalmente substituido en donde Rc tiene independientemente una de los significados dados para Rb; heteroaril N-óxido; o heteroaril N-óxido C1 -3alquilo; o 2 R2 adyacentes forman un anillo no aromático de 5-12 miembros anillado conteniendo opcionalmente hasta 4 grupos seleccionados de CO, NR10, O, S, SO o S02; con la condición de que R, y R2 no son ambos H; R3 es COOH, CONH2 o CSNH2; R4, es arilo o heteroarilo, siendo cada uno opcionalmente substituido por 1 a 4 substituyentes R8 seleccionados de halógeno; OH; C^-C/alquilo opcionalmente substituido por OH o C1 -6alcoxi; C^C/alcoxi; C1 -7halogenoalquilo; C2-7alquenilo; C2-7alquinilo; C3-7cicloalquilo; C3- 7cycloalquenilo; heterociclilo; heterociclilC1 -3alquilo; arilo; fenilo; fenilo substituido por C1-C7alquilo, C1 -6alcoxi, NH2, NHR9, N R9R9 l halógeno, C1 -3acilo ; heteroarilo; C1 -3acil-heteroarilo; heteroarilC1 -3alquilo; heteroaril N-óxidoC0-C3alquilo; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(0)R9; OC(0)OR9; OC(0)NHR9; 0C(0)NR9R9; 0S02R9; COOH; COOR9; COR9; CN; N02; NH2; NHR9; NR9R9; X1 NR9R9; NHC(0)R9; NR9C(0)R9; NHC(0)NHR9; NHC(0)NH2; NR9C(0)NHR9; NR9C(0)NR9R9; NHC(0)OR9; NR9C(0)OR9; NHS02R9; N(S02R9)2; N R9S02R9; SR9; S(0)R9; S02R9; o Si(CH3)3; o 2 R8 adyacentes forman un anillo no aromático de 5-12 miembros anillado conteniendo opcionalmente hasta 4 grupos seleccionados de CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO o S02; cada uno de R9, independientemente, es C -6alquilo; C2.6alquenilo; C2. 6alquinilo; C2-4hidroxialquilo; R10O-C2-4alquilo; R 0RioN-C2-4alq ui lo ; C3- ecicloalquilo; C .eCicloalquilCLjalquilo; fenilo; fenilC1 -3alquilo; heteroarilo; heteroarilC1 -3alquilo; heterocicililo; heterociclilC1 -3alquilo; o 2 R9 forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un anillo no aromático de 4 a 7 miembros conteniendo opcionalmente hasta 3 grupos seleccionados de CO, NR10, O, S, SO o S02; cada uno de R10, independientemente, es H ; C1 -6alquilo; C2- 4hidroxialquilo; o C3.6cicloalqu¡lo; 0 2 R10 forman junto el átomo de N al cual están unidos, un anillo no aromático de 4 a 7 miembros; y n es 1 o 2; m es 1 o 2 , de preferencia 2; X Í es un enlace directo o C1-6alquileno; en forma libre o en forma de sal . 3. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde R3 es CONH2.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivi ndicaciones previas, en donde R1 es X-SOm-Y, en donde X es un enlace directo, d. 3alquileno, O o N Ra en donde Ra es H o Ci.4alq uilo; y Y es C -4alquilo o NR R12, en donde cada uno de Rn y R12 > independientemente, es H o C1 - alquilo; y en donde m es 1 o 2, de preferencia 2.
5. U n compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde de preferencia , Ri es H ; y R2 es halógeno; OH ; 7alquilo opcionalmente substituido por OH o C1 -6alcoxi; C,. 7halogenoalquilo; C1 -7alcoxi; d-C7alcox¡ substituido por ciano; Ci- 6alquiltio; C2-7alquenilo; C2-7alquinilo; C3-7cicloalquilo; C3-7cicloalquenilo; heterociclilo; heterociclilCi-3alquilo; fenil-Rb opcionalmente substituido en donde Rb es un enlace directo o un grupo de puenteo que comprende 1 a 4 átomos de carbono entre los cuales un átomo de C puede ser reemplazado por O o NRX, Rx siendo H o Ci-3alquilo; heteroaril-Rc opcionalmente substituido en donde Rc tiene independientemente uno de los significados dados para Rb; heteroaril N-óxido; o heteroaril N-óxido Ci-3alquilo; o 2 R2 adyacentes forman un anillo no aromático de 5-12 miembros conteniendo opcionalmente hasta 4 grupos seleccionados de CO, NR10 ) O, S, SO o S02 y n es 1 o 2.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 , R3 es CONH2 y R es arilo siendo opcionalmente substituido por 1 a 4 substituyentes R8 seleccionados de halógeno; OH; C1-C7alquilo opcionalmente substituido por OH o C1 -6alcoxi; C1-C7alcoxi; C -7halogenoalquilo; C2-7alquenilo; C2. 7alquinilo; C3-7cicloalquilo; C3-7cicloalquenilo; heterociclilo; heterociclilC1 -3alquilo; fenilo; fenilo substituido por C1-C7alquilo, d. 6alcoxi, NH2 l NHR9, NR9R9, halógeno, Ci-3acilo ; fenilo substituido por 1 - 3 halógeno; fenilo substituido por 1 - 3 carbamoilo; heteroarilo; d. 3acil-heteroarilo; heteroarilC1 -3alquilo; heteroarilo N-óxideC0-C3alquilo; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(0)R9; OC(0)OR9; OC(0)NHR9; OC(0)NR9R9; OS02R9; COOH ; COOR9; COR9; CN; N02; NH2; NHR9; NR9R9; X1 NR9R9; NHC(0)R9; NR9C(0)R9; NHC(0)NHRg; NHC(0)NH2; NR9C(0)NHR9; NR9C(0)NR9R9; NHC(0)OR9; NR9C(0)OR9; NHS02R9; N(S02R9)2; NR9S02R9; SR9; S(0)R9; S02R9; o Si(CH3)3; o 2 R8 adyacentes forman un anillo no aromático de 5-12 miembros conteniendo opcionalmente hasta 4 grupos seleccionados de CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO o S02; cada uno de R9, independientemente, es Ci-6alquilo; C2.6alquenilo; C2- 6alquinilo; C2-4hidroxialquilo; R10O-C2-4alqu i lo ; R10RioN-C2-4alquilo; C3- ecicloalquilo; C3-6cicloalquilCi.3alquilo; fenilo; fenilC1 -3alquilo; heteroarilo; heteroarilC1 -3alquilo; heterociclilo; heterociclilC1 -3alquilo; o 2 R9 forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un anillo no aromático de 4 a 7 miembros conteniendo opcionalmente hasta 3 grupos seleccionados de CO, N R1 0, O, S, SO o S02; cada uno de R1 0, independientemente, es H; C -6alquilo; C2- 4hidroxialquilo; o C3-6cicloalquilo; o 2 Río forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un anillo no aromático de 4 a 7 miembros; y n es 1 o 2.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde R3 es CONH2 y R4 es un radical de fórmula la, en donde la valencia libre (átomo al cual se une) es indicada por el enlace libre en donde Re es H, Hal, o amino; Rf es H o Ci-6alcoxi; Rg es H, C1 -6alcoxi, CONHR9 o CONR9R9; y Rh es seleccionado de halógeno; d-C7alquilo; d-6alcoxi; d. 7halogenoalquilo; C3.7ccloalquilo; heterociclilo; fenilo; fenil substituido por C1-C7alquilo, C1 -6alcoxi, NH2, N H R9, NR9R9, halógeno, Ci.3acilo; carbamoilfenilo; heteroarilo; C1 -3acil-heteroarilo; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(0)R9; COOH; COOR9; COR9; CN; N02; NH2; NHR9; NR9R9; X^ RgRg; NHC(0)R9; NR9C(0)R9; NHC(0)N HR9; NHC(0)NH2; NR9C(0)NHR9; NR9C(0)NR9R9; NHC(0)OR9; y NR9C(0)OR9; o R8 y Rh forman un anillo no aromático de 5-12 miembros anillado conteniendo opcionalmente hasta 4 grupos seleccionados de CO, CHCOOH , CHCOOR9, N R10, O, S, SO o S02; en donde R9, R1 0 l y Xi son como se define antes.
8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones previas, en donde Re es fluoro.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde R2 es hidrógeno.
10. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 , que comprende convertir un compuesto de fórmula II en donde n, i , R2 y R son como se define en la reivindicación 1 , y R1 5 es un grupo el cual puede ser convertido a R3, y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma libre en forma de una sal, y donde se requiere, convertir el compuesto de fórmula I obtenido en forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa. 1 1 . Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un farmacéutico. 1 2. U n compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un inhibidor de JAK-3 y/o JAK-2. 1 3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo. 14. Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición , en la cual la activación de JAK-3 y/o JAK-2 juega un papel o es implicada , en un sujeto en necesidad del mismo, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable. 1 5. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual la activación de JAK-3 y/o JAK-2 juega un papel o es implicada . 16. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende la co-administración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de a) un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) una segunda substancia de medicamento. 1 7. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda substancia de medicamento.
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