MX2010008692A

MX2010008692A - Farmacoforos duales - antagonistas muscarinicos de pde4.

Info

Publication number: MX2010008692A
Application number: MX2010008692A
Authority: MX
Inventors: Zehong Wan; Hongxing Yan; James Francis Callahan; Guoliang Lin
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2008-02-06
Filing date: 2009-02-05
Publication date: 2010-11-25
Also published as: IL207351A0; EP2249647A4; DOP2010000238A; EP2249647A1; EA201070927A1; US8067408B2; UY31635A1; AU2009212410A1; CL2009000248A1; JP2011511084A; US20090197871A1; CN101983010A; CA2714419A1; KR20100120296A; AR070564A1; WO2009100168A1; TW200946526A; BRPI0908075A2; PE20091553A1

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I), a composiciones farmacéuticas y a su uso en terapia, por ejemplo como inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE4) y como antagonistas de receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChRs), en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades respiratorias, incluyendo enfermedades inflamatorias y/o alérgicas tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, rinitis (por ejemplo, rinitis alérgica), dermatitis atópica o psoriasis.

Description

FARMACOFOROS DUALES - ANTAGONISTAS USCARINICOS DE PDE4 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I) o sales de los mismos, a procesos para su preparación, a intermedios que puedan utilizarse en estos procesos y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos o sales. La invención también se refiere al uso de estos compuestos o sales de los mismos en terapia, por ejemplo como inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo IV (PDE4) y como antagonistas de receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR), útiles en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades respiratorias, incluyendo enfermedades antiinflamatorias y alérgicas tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, rinitis (por ejemplo, rinitis alérgica), dermatitis atópica o psoriasis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La acetilcolina liberada de neuronas colinérgicas en el sistema nervioso periférico y central afecta a muchos procesos biológicos diferentes mediante su interacción con dos clases principales de receptores de acetilcolina - los receptores de acetilcolina nicotínicos y muscarínicos. Los receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G que tienen siete dominios transmembrana. Existen cinco subtipos de mAChR, denominados M1-M5, y cada uno de ellos es el producto de un gen diferenciado. Cada uno de estos cinco subtipos muestra unas propiedades farmacológicas exclusivas. Los receptores muscarínicos de acetilcolina están ampliamente distribuidos en órganos de vertebrados, y estos receptores pueden mediar tanto acciones inhibidoras como acciones excitadoras. Por ejemplo, en el músculo liso observado en las vías respiratorias, los mAChR M3 median las respuestas contráctiles. Para una revisión, véase Caulfield (1993 Pharmac. Ther. 58:319-79). En los pulmones, los mAChR han sido localizados en músculo liso de la tráquea y en los bronquios, las glándulas submucosas y los ganglios parasimpáticos. La densidad del receptor muscarínico es la mayor en los ganglios parasimpáticos y luego disminuye en densidad desde las glándulas submucosas hasta el músculo liso traqueal y luego bronquial. Los receptores muscarínicos están prácticamente ausentes en los alvéolos. Para un informe de la expresión y función del mAChR en los pulmones, véase Fryer y Jacoby (1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158(5, pt 3), S 154-60). Se han identificado tres subtipos de mAChR como importantes en los pulmones: mAChR M1 , M2 y M3, Los mAChR M3, ubicados en el músculo liso de las vías respiratorias, median la contracción muscular. La estimulación de los mAChR M3 activa la enzima fosfolipasa C a través de la unión de la proteína estimuladora G Gq/1 1 (Gs), que conduce a la liberación de fosfatidil inositol-4,5-bisfosfato, provocando la fosforilación de proteínas contráctiles. Los mAChR M3 también se encuentran en las glándulas submucosas pulmonares. La estimulación de esta población de mAChR M3 provoca secreción mucosa. Los mAChR M2 constituyen aproximadamente 50-80% de la población de receptores colinérgicos en los músculos lisos de las vías respiratorias. Si bien se desconoce aún su función precisa, inhiben la relajación catecolaminérgica del músculo liso de las vías respiratorias mediante la inhibición de la generación de AMPc. Los mAChR M2 neuronales están ubicados en los nervios parasimpáticos postganglionares. En condiciones fisiológicas normales, los mAChR M2 proporcionan un riguroso control de la liberación de acetilcolina de los nervios parasimpáticos. Los mAChR M2 inhibidores también se han hallado en nervios simpáticos de los pulmones de algunas especies. Estos receptores inhiben la liberación de noradrenalina, disminuyendo así el aporte simpático a los pulmones. - Los mAChR M1 se encuentran en los ganglios parasimpáticos pulmonares, en donde funcionan para mejorar la neurotransmisión. Estos receptores también han sido localizados en parénquima pulmonar periférico, no obstante, se desconoce su función en el parénquima. Se ha advertido una disfunción del receptor muscarínico de acetilcolina en los pulmones en una diversidad de estados patofisiológicos diferentes. En particular, en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las afecciones inflamatorias conducen a una pérdida de la función del autorreceptor muscarinico de acetilcolina inhibidor M2 en los nervios parasimpáticos que suministran al músculo liso pulmonar, provocando una mayor liberación de acetilcolina después de la estimulación del nervio vago (Fryer et al., 1999, Life Sci, 64 (6-7), 449-455). Esta disfunción del mAChR provoca hiperreactividad e hiperrespuesta en las vías respiratorias mediadas por la mayor estimulación de los mAChR M3. La bibliografía reciente se ha centrado en el sistema colinérgico no neuronal en los pulmones donde están apareciendo datos bibliográficos que respaldan un papel de los receptores muscarínicos en la mediación de funciones inmunomoduladoras e inflamatorias en enfermedades respiratorias tales como asma y COPD. Se ha notificado que muchos de los componentes de la señalización colinérgica están contenidos dentro de células inflamatorias y residentes de los pulmones, incluyendo la expresión de receptores muscarínicos en linfocitos, macrófagos alveolares, mastocitos y células epiteliales. Actualmente se está poniendo en duda la opinión de que la acetilcolina es únicamente un neurotransmisor del sistema nervioso parasimpático, ya que cada vez hay más indicios que sugieren que tiene un papel integral en la defensa del hospedador y la inflamación de las vías respiratorias. Para una revisión detallada véase Gwilt et al., 2007 (Gwilt CR. et al., The non-neuronal colinargic system in the aírways: An unappreciated regulatory role in pulmonary inflammation? Pharmacol. Ther. 2007; 1 15: 208-222) y Kummer & Lips 2006 (Kummer W y Lips KS. Non-neuronal acetilcholine reléase and ¡ts contribution to COPD pathology. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms 2006; 3:47-52). Una consecuencia de esta ciencia emergente es la deducción de que los antagonistas anti-colinérgicos pueden tener un potencial terapéutico mucho mayor para enfermedades respiratorias con actividad antiinflamatoria y modificadora de la enfermedad aparte de su utilidad bien establecida como agentes broncodilatadores. EPOC es un término impreciso que abarca una variedad de problemas progresivos de salud que incluyen la bronquitis crónica, enfisema y bronquiolitis crónica, y es una causa importante de mortalidad y morbilidad en el mundo. El tabaquismo es el factor de riesgo principal para el desarrollo de la EPOC; casi 50 millones de personas solo en los Estados Unidos fuman cigarrillos, y se estima que 3,000 personas se inician en el hábito diariamente. Como consecuencia, se espera que la EPOC se posicione entre las primeras cinco preocupaciones de salud mundiales alrededor del año 2020. En la actualidad, la terapia anticolinérgica inhalada se considera el "patrón de oro" como terapia de primera línea, para la EPOC (Pauwels et al., 2001 , Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163:1256-1276). A pesar de la gran cantidad de indicios que respaldan el uso de la terapia anticolinérgica para el tratamiento de las enfermedades hiperreactivas de las vías respiratorias, existen relativamente pocos compuestos anticolinérgicos para uso en la clínica para indicaciones pulmonares. El bromuro de Ipratropio (Atrovent®; y Combivent®, en combinación con albuterol) es uno de los pocos anticolinérgicos inhalados que se comercializa para el tratamiento de enfermedades hiperreactivas de las vías respiratorias. Si bien este compuesto es un agente antimuscarínico potente, es de corta duración y por lo tanto se debe administrar tanto como cuatro veces al día, con el fin de proporcionar alivio para el paciente EPOC. El anticolinérgico de actuación a largo plazo bromuro de tiotropio (Spíriva®) se ha aprobado recientemente en varios países.

Dado que los mAChR se distribuyen ampliamente en todo el cuerpo, la capacidad de aplicar anticolinérgicos local y/o tópicamente al aparato respiratorio es particularmente ventajosa, ya que permitiría utilizar dosis inferiores del fármaco. A su vez, la capacidad de diseñar fármacos tópicamente activos que tengan una acción de larga duración y, en particular, que sean retenidos en el receptor o por el pulmón, permitiría evitar los efectos colaterales no deseados que se pueden observar con el uso anticolinérgico sistémico.

El documento WO 2004/091482 describe un derivado de amina biciclico dimérico que tiene actividad contra el receptor muscarínico: donde, entre otras cosas, X representa un grupo de la fórmula (d) o (e): — Y-Ar-Y— — Y-L-Y— (d) (e) Y se selecciona entre el grupo consistente en un enlace, OR2, SR2, NR2R3 y alquilo Ci-4; y L representa un enlace, alquilo C-i-4 o cicloalquilo C3-8- El documento WO 2005/095407 también describe un derivado de amina bicíclico dimérico similar al anterior que tiene actividad contra el receptor muscarínico en el que entre otras cosas, X es un grupo de la fórmula (d), (e) y (f): — Y-Ar-Y— — Y-L-Y— Y Ar Z Ar2 Y (d) (e) (f) Y se selecciona independientemente entre el grupo consistente en un enlace, O, S, NR2, -NR2 alquil C1-4- y alquil C- -; cada uno de los grupos alquilo puede contener un heteroátomo seleccionado entre O, NR2 o S; y Z representa un enlace, O, NR2, S, alquilideno C-|. o alquilo d-4. Pueden encontrarse otros antagonistas de mAChR, de estructura no dimérica, en los documentos WO 2004/012684; WO 2005/009439; WO 2005/09362; WO 2005/09440; WO 2005/037280; WO 2005/037224; WO 2005/046586; WO 2005/055940; WO 2005/055941 ; WO 2005/067537; WO 2005/087236; WO 2005/086873; WO 2005/094835; WO 2005/094834; WO 2005/094251 ; WO 2005/099706; WO 2005/104745; WO 2005/1 12644; WO 2005/1 18594; WO 2006/005057; WO 2006/017767; WO 2006/017768; WO 2006/050239; WO 2006/055503; WO 2006/055553; WO 2006/062931 ; WO 2006/062883; WO 2006/065788; WO 2006/065755; WO 2007/018514; WO 2007/018508; WO 2007/016639; WO 2007/016650; y WO 2007/022351 .

NVA237 (glicopirrolato) glicopirrolato o bromuro de glicopirronio, un derivado de amonio cuaternario con propiedades anticolinérgicas y antimuscarínicas. Se está desarrollando por Novartis para el tratamiento de una vez al día de COPD.

LAS-34273, también conocido como bromuro de aclidinio, es un antagonista muscarínico anticolinérgico de amonio cuaternario de M3 producido por Almirall y que se cree que está en desarrollo de fase 3 para el tratamiento de la COPD.

LAS-34273 Con respecto a los restos de PDE4: Los documentos US 3.979.399, US 3.840.546 y US 3.966.746 (E.R.Squibb & Sons) describen 4-amino derivados de pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamidas en los que el grupo 4-amino NR3R4 puede ser un grupo amino acíclico en el que R3 y R4 pueden ser, cada uno, hidrógeno, alquilo inferior (por ejemplo, butilo), fenilo, etc.; Como alternativa, NR3R4 puede ser un grupo heterocíclico de 3-6 miembros tal como pirrolidino, piperidino y piperazino. Los compuestos se describen como depresores del sistema nervioso central útiles como agentes ataráticos, analgésicos e hipotensores. Los documentos US 3,925,388, US 3,856,799, US 3,833,594 y US 3,755,340 (E.R. Squibb & Sons) describen 4-amino derivados de ésteres y ácidos pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílicos. Los compuestos se mencionan como depresores del sistema nervioso central útiles como agentes atarácticos o tranquilizantes, ya que tienen propiedades antiinflamatorias y analgésicas. Se menciona que los compuestos aumentan la concentración intracelular de adenosina-S'.S'-monofosfato cíclico y que alivian los síntomas del asma. H. Hoehn et al., J. Heterocicl. Chem., 1972, 9(2), 235-253 describe una serie de derivados de ácido 1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílico con sustituyentes 4-hidroxi, 4-cloro, 4-alcoxi, 4-hidrazino y 4-amino. En la presente memoria se describe 4-(n-butilamino)-1-etil-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridina-5-carboxilato de etilo; este compuesto es cartazolato. El compuesto tracazolato, 4-(n-butilamino)-1-etil-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridina-5-carboxilato de etilo, se conoce como un agente ansiolítico (véase, por ejemplo, J.B. Patel et al., Eur. J. Pharmacol., 1982, 78, 323). En T.M. Bare et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2561-2573 se describen otros ésteres y amidas de ácido 4-(NH2 o NH-alquil)-1 H-pirazolo[3,4-b]-piridina-5-carboxílico 1 -sustituido como posibles agentes ansiolíticos. CA 1003419, CH 553 799 y T.Denzel, Archiv der Pharmazie, 1974, 307(3), 177-186 describen 1r -pirazolo[3,4-b]piridinas 4,5-disustituidas no sustituidas en la posición 1 , La solicitud de patente japonesa abierta a inspección pública JP- 2002-20386-A (Ono Yakuhin Kogyo KK) publicada el 23 de enero de 2002 describe compuestos de pirazolopiridina de, entre otras, la siguiente fórmula: Se afirma que los compuestos del documento JP-2002-20386-A tienen actividad inhibidora de PDE4 y son útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias y muchas otras enfermedades. Los autores de Ono Pharmaceutical Co. describieron 1 ,3-dimetil-4-(ar¡lamino)-pirazolo[3,4-b]piridinas con un sustituyente 5-C(O)NH2 similares o idénticas a las del documento JP-2002-20386-A como inhibidores de PDE4 activos por vía oral en: H. Ochiai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, vol. 14(1), pp. 29-32. Son documentos detallados sobre estos compuestos y compuestos similares como inhibidores de PDE4 activos por vía oral: H. Ochiai et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(15), 4089-4100 y H. Ochiai et al., Chem. Pharm. Bull., 2004, 52(9), 1098-1 104. El documento EP 0 076 035 A1 (ICI Americas) describe derivados de pirazolo[3,4-b]piridina como depresores del sistema nervioso central útiles como tranquilizantes o agentes atarácticos para el alivio de estados de ansiedad y tensión. J.W. Daly et al., Med. Chem. Res. , 1994, 4, 293-306 y D. Shi et al., Drug Development Research, 1997, 42, 41-56 describen una serie de derivados del ácido 1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílico sustituidos con 4-(amino), incluyendo 4-ciclopentilamino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de etilo, y sus afinidades y actividades antagonistas en receptores de adenosina Ai y A2A, y el último documento describe sus afinidades en diversos sitios de unión del canal receptor GABAA. S. Schenone et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2001 , 1 1 , 2529-2531 y F. Bondavalli et al., J. Med. Chem., 2002, 45(22), pp. 4875-4887 describen una serie de ésteres etílicos del ácido 4-amino-1-(2-cloro-2-feniletil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxílico como ligandos del receptor de adenosina Ai . El documento WO 02/060900 A2 parece describir, como antagonistas de MCP-1 para el tratamiento de trastornos o enfermedades alérgicas, inflamatorias o autoinmunes, una serie de compuestos heterocíclicos bicíclicos con un sustituyente -C(O)-NR4-C(O)-NR5R6, incluyendo isoxazolo[5,4-b]piridinas y 1 /- -pirazolo[3,4-b]piridinas (denominadas pirazolo[5,4-b]piridinas) con el grupo -C(0)-NR -C(0)-NR5R6 como sustituyente en posición 5 y opcionalmente sustituidos en las posiciones 1 , 3, 4 y/o 6. Se afirma que en el documento WO 02/060900 se describen compuestos heterocíclicos bicíclicos con un sustituyente -C(O)NH2 en lugar del sustituyente -C(O)-NR4-C(O)-NR5R6 como intermedios en la síntesis de los compuestos sustituidos con -C(O)-NR4-C(O)-NR5R6. Véanse también en el documento WO 02/081463 A1 antagonistas de MCP-1 similares. El documento WO 00/15222 (Bristol-Myers Squibb) describe, entre otras cosas, pirazolo[3,4-b]p¡rid¡nas que tienen, entre otros, un grupo C(0)-Xi en la posición 5 y un grupo E-i en la posición 4 del sistema de anillo. Entre otras cosas, Xi puede ser, por ejemplo, -OR9, -N(R9)(Ri0) o -N(R5)(-A2-R2) y Ei puede ser, por ejemplo, -NH-Ai.cicloalquilo, -NH-AL cicloalquilo sustituido, o -??-?-?-heterociclo; donde Ai es un enlace alquileno o alquileno sustituido de 1 a 10 carbonos y A2 puede ser, por ejemplo, un enlace directo o un enlace alquileno o alquileno sustituido de 1 a 10 carbonos. Se describe que los compuestos son útiles como inhibidores de la fosfodiesterasa de GMPc, especialmente la PDE de tipo V, y en el tratamiento de diversas afecciones asociadas con GMPc tales como la disfunción eréctil. H. de Mello, A. Echevarría, et al., J. Med. Chem., 2004, 47(22), 5427-5432, describe ésteres 3-metil o 3-fenil 4-anilino-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina 5-carboxilicos como posibles fármacos contra Leishmania. El documento WO 2004/056823 A1 (PCT/EP2003/014867, presentado el 19 de diciembre de 2003, publicado el 8 de julio de 2004, Glaxo Group Limited), e incorporado en la presente memoria como referencia en su totalidad como si se explicara con detalle, describe y reivindica compuestos de pirazolo[3,4-b]pir¡dina o sales de los mismos con un grupo 4-NR3R3a (R3a preferiblemente es H) y con un grupo Het en la posición 5 de la pirazolo[3,4-bjpiridina, donde Het normalmente es un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido. El documento WO 2004/056823 A1 también describe el uso de estos compuestos como inhibidores de PDE4 y para el tratamiento y/o profilaxis de, entre otras enfermedades, COPD, asma o rinitis alérgica. El documento WO 2004/024728 A2 (PCT/EP2003/011814, presentado el 12 de septiembre de 2003, publicado el 25 de marzo de 2004, Glaxo Group Limited), describe pirazolo[3,4-b]piridina que tiene la siguiente fórmula genérica.

En el documento WO 2004/024728 A2, se describen compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina como agentes inhibidores de PDE4. En Expert Opin. Ther. Patents, 2005 (edición de enero), 15(1 ), 1 1 1-1 14 se mencionan los documentos WO 2004/024728 y WO 2004/056823. El documento WO 2005/058892 A1 (PCT/EP2004/014490, presentado el 17 de diciembre de 2004, publicado el 30 de junio de 2005, Glaxo Group Limited), describe compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina para uso como inhibidores de PDE4 para tratar enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como COPD, asma, artritis reumatoide, rinitis alérgica o dermatitis atópica. En las solicitudes de patente WO 2005/090353 A1 (PCT/GB2005/000976), WO 2005/090348 A1 (PCT/GB2005/000983), WO 2005/090354 A1 (PCT/GB2005/000987) y WO 2005/090352 A1 (PCT/EP2005/003038) (todas de Glaxo Group Limited) se describen compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina adicionales y su uso como inhibidores de PDE4. Los documentos PCT/EP2005/003038, PCT/GB2005/000987 y PCT/GB2005/000983, se presentaron el 15 de marzo de 2005. El documento WO 03/087064 se refiere a compuestos que son tanto antagonistas del receptor muscarínico M3 como inhibidores de PDE4, que tienen la fórmula: en la q ue, entre otras cosas, Y es -NH-R2 o . Dos documentos posteriores describen perfiles in vitro de los compuestos principales y la actividad in vivo después de la dosificación intranasal. Provins, L, et al., Bioogranic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 1834-1839 (2006) y Provins, L. et al., Bioogranic & Medicinal Chemistry Letters, 17:3007-3080 (2007). Aunque son prometedores, los datos demuestran que los compuestos no presentan el perfil in vitro que proporcionará el perfil in vivo que muestran los compuestos optimizados para cada diana molecular. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de compuestos que contengan tanto la intensidad como el efecto beneficioso de una combinación de actividad inhibidora de PDE4 y la actividad antagonista muscarínica para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades respiratorias tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma o enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como rinitis (por ejemplo, rinitis alérgica), dermatitis atópica o psoriasis. La presente invención se refiere al nuevo concepto de proporcionar un farmacoforo dual que tenga las dos actividades.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención también proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de Fórmula (I) se representan por la estructura: ( en la que X es oxígeno o N(R4a); R4a es hidrógeno o alquilo Ci_2; R5a es hidrógeno o alquilo C1.2; Z se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C-I.C6, C(O), S(0)q, C(0)NH y C(0)0; Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en C(O), S(0)q, HNC(O) y OC(O); q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; v es un número entero que tiene un valor de 1 a 5; n es un número entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; ?3 es un número entero que tiene un valor de 1 a 4; Y4 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquilo C-M O alcoxi Ci-4, o dos de los restos Y4 junto con los carbonos a los que están unidos forman un anillo C5-C6, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, de 5-6 miembros; Re y Rf se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1-4; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci-3, -CH2-fluoroalquilo d-2 y -CH2CH2OH; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, alquilo C- , fluoroalquilo C -2, ciclopropilo, ciclobutilo y (ciclopropil)metil-; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en un cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo Cs-7 mono-saturado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (ce) y un grupo bicíclico de la sub-fórmula (dd) y (ee); (aa) (bb) (ce) (dd) (ee) y n es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; n2 es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; Y es O, S, SO2 o NR ; R10a es un átomo de hidrógeno (H), metilo, C(O)NH2, C(O)-metilo fluoroalquilo d; Y1, Y2 e Y3 son independientemente CH2 u oxígeno, con la condición de que no más de uno de Y1, Y2 e Y3 sea oxígeno; y donde cuando R3 es cicloalquilo C4-7, está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo (=O)¡ OH; metoxi; fluoroalcoxi Ci; NH2; alquilo C1-2; fluoroalquilo d; -CH2OH; -CH(Me)OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -C(O)OH; -C(O)NHR24 donde R24 es H o metilo; -C(O)metilo; flúor; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi C -2)imino (=N-OR26 donde R26 es alquilo C1-2); y donde cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi o NH2 no está unido al carbono del anillo R3 unido al grupo -NH- de fórmula (I); y cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi, -CH2OH, -CH(Me)OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, o -C(0)OH en un carbono del anillo del cicloalquilo C4-7 está en la posición 3 de un anillo ciclobutilo R3; o en la posición 3 ó 4 de un anillo ciclopentilo R3; o en la posición 3, 4 ó 5 de un anillo ciclohexilo R3; o en la posición 3, 4, 5 ó 6 de un anillo cicloheptilo R3; y si el cicloalquilo C4-7 está sustituido con un sustituyente -C(O)NHR24 o -C(0)metilo en un carbono del anillo, está en la posición 3 del anillo ciclobutilo R3; o en la posición 3 ó 4 del anillo ciclopentilo R3¡ o en la posición 4 de un anillo ciclohexilo R3; o en la posición 3, 4, 5 ó 6 de un anillo cicloheptilo R3 (donde, en este sentido, la posición 1 del anillo cicloalquilo R3 se considera el punto de unión con el -NH- en la fórmula (I), que es el átomo del anillo que lo conecta con el -NH- en la fórmula (I)); y donde, cuando R3 es el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (ce), entonces R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (ce) opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes oxo (=0); y donde, cuando R3 es cicloalquenilo C5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido, entonces el cicloalquenilo está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente que es flúor o metilo, y el carbono del anillo R3 unido al grupo t??- de fórmula (I) no toma parte en el doble enlace cicloalquenilo; Ar-? y Ar2 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en un fenilo opcionalmente sustituido y un heteroarilo monociclico opcionalmente sustituido; R6 es NR7R8, o es un grupo heterocíclico de la subfórmula (ff), (99). (h ), (ü), (¡j), (kk), (II), (mm) o (nn): R6 es un anillo de C5-C7 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos nitrógenos, o un anillo bicíclico correspondiente que contiene uno o dos nitrógenos; o morfolino, 1-Azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-ilo; o 8- metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilo; Rg se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo d-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C -2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C-i-2 heterocídico opcionalmente sustituido y C(0)-alquilo Ci. 2, Rga se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci_2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C-i-2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-2 heterocídico opcionalmente sustituido y C(0)-alquilo Ci_ 2¡ Rd se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, amino, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1.2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo d-2 heterocídico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo Ci-2 opcionalmente sustituido, =0, C(0)-alquilo C1.2, OC(0)R17 y C(O)N(Ri0)2; R15 y 16 se seleccionan cada uno independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo Ci-4; Ri7 se selecciona en cada caso entre el grupo que consiste en alquilo C- opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C- opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci- heterocídico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C-i-4 opcionalmente sustituido; Ra se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3- -alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C -4, NR15R-i6-alquilo C -4, S(0)q-alquilo Ci-4, =0, -CH(O), C(0)2-alquilo C -4, C(O)N(Ri0)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; Rai se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C- opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo Ci. 4 opcionalmente sustituido, alcoxi C- , NRI5RI6, NRi5R 6-alquilo Ci-4, S(0)Q-alquilo Ci-4, hidroxi, =0, -CH(O), C(0)2-alquilo Ci-4, OC(0)Ri7, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C- heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo d-4 opcionalmente sustituido; Rb se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C-i-4, NRisRi6-alquilo C- , S(0)q-alquilo C- , =0, -CH(O), C(O)2-alquilo Ci-4, C(O)N(Ri0)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C-i-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C- heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C- opcionalmente sustituido; R i se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C-M opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo Ci. 4 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-4, NR15R 6, NR 5R 6-alquilo C1-4, S(0)q-alquilo C1-4, hidroxi, =0, -CH(O), C(0)2-alquilo Ci-4, OC(0)R17, C(O)N(R10)2l arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1.4 opcionalmente sustituido; Rc se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C- ; Río se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C-i-4; Ri3a se selecciona entre hidrógeno o alquilo Ci-2¡ R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-2, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH, OH o =O; X es (C(R13))P o (CReRe)si-X2-(CRfRf)s2; X2 es NR13a, O, S(O)m o C(O); m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; p es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; s es O, o es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; s1 es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 2; s2 es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 2, con la condición de que cuando R6 es un grupo heterocíclico de las subfórmulas (ff), (ü), Gj) y (II) y x2 es NR 3a, O o S(0)m y m es 0 ó 1 , entonces s2 es 1 ó 2, o X es (CH(R13))p; t es un número entero que tiene un valor de 1 a 4; t1 es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 4; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci- opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C-i-4 opcionalmente sustituido; R7 se selecciona entre hidrógeno o un alquilo C-M opcionalmente sustituido; RQ es (CRdiRdi)t - NR11R12 o (CRaiRdi)ti - R14; Rdi se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-u opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocíclico opcionalmente sustituido; R se selecciona entre el grupo que consiste en un resto alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo Ci-4; y el asterisco indica el punto de unión del resto Z con el anillo fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Esta invención proporciona un método para tratar tanto una enfermedad mediada por el receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR), donde la acetilcolina se une a un M3 mAChR, como una enfermedad mediada por fosfodiesterasa tipo IV (PDE4), por la que el compuesto también se une al isótopo PDE4, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que lo necesita. Un uso de compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo, está en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad inflamatoria y/o alérgica en un mamífero.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la presente invención proporcionan un solo compuesto que tiene los atributos de cada farmacóforo optimizado para cada diana molecular de una forma equilibrada. Este perfil in vivo resultante proporciona eficacia y duración de la acción en las dos dianas, inhibición de PDE4 y antagonismo de mAChR, en un intervalo de dosificación definido. Ahora es posible producir un compuesto que pueda desarrollarse para tratar al menos dos aspectos de una etiología compleja de enfermedad, por ejemplo la broncoconstricción e inflamación que se encuentran en enfermedades tales como COPD y asma. La presente invención se refiere a un concepto que tiene farmacóforos duales en una molécula que retiene la potencia en los dos grupos farmacológicos. Otro aspecto de la invención es que además de retener la actividad farmacológica dual, los compuestos se pueden desarrollar para actividades comerciales. En una realización de la invención, el compuesto puede administrarse a un mamífero que lo necesita, adecuadamente de una a cuatro veces al día, y preferiblemente en un tratamiento de una o dos veces al día. Adecuadamente, el compuesto se administra tópicamente o por inhalación (a través de la nariz o la boca) para uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad para la cual previamente se ha asociado cualquier farmacóforo con el tratamiento de una enfermedad mediada por PDE4 o por M3. Generalmente ésta será una enfermedad inflamatoria y/o alérgica, tal como el tratamiento de COPD, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, rinitis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis alérgica, psoriasis, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.

Uno o más compuestos específicos dentro de los compuestos de la presente invención pueden ser adecuados para uso como inhibidores duales de PDE4/mAChR a través de la vía de administración de inhalación. Uno o más compuestos específicos dentro de los compuestos de la presente invención pueden ser adecuados para uso como inhibidores duales de PDE4/mAChR a través de la vía de administración intranasal. Uno o más compuestos específicos dentro de los compuestos de la presente invención pueden ser adecuados para uso como inhibidores duales de PDE4/mAChR a través de la vía de administración tópica. En los compuestos de fórmula (I), R1 se selecciona adecuadamente entre alquilo C1.3, -CH2-fluoroalquilo C-i.2, o -CH2CH2OH. En una realización de la invención, R1 se selecciona adecuadamente entre alquilo C-i-3, tal como metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. En otra realización, R1 es etilo. Adecuadamente, R2 es hidrógeno, alquilo C-M, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo, un fluoroalquilo C^, ciclopropilo, ciclobutilo o (ciclopropil)metil-. En una realización de la invención, R2 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo. En otra realización de la invención, R2 es etilo. Adecuadamente, R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, o cicloalquenílo Cs-7 monoinsaturado opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (ce), o un grupo bicíclico de la sub-fórmula (dd), o (ee); (bb) (ce) (dd) (ee) Adecuadamente, n1 y n2 se seleccionan independientemente entre un número entero que tiene un valor de 1 ó 2. Adecuadamente, Y es O, S, SO2 o NR10a. En una realización de la invención, Y es O. Adecuadamente, R10a es un átomo de hidrógeno (H), metilo, C(O)NH2, C(O)-metilo o C(O)-fluoroalquilo d. Adecuadamente, cada uno de Y1, Y2 e Y3 se selecciona independientemente entre CH2 u oxígeno, con la condición de que no más de uno de Y1, Y2 e Y3 sea oxígeno. Cuando R3 es un cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces el anillo cicloalquilo C4-7 está opcionalmente sustituido en un , carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo (=O); OH; metoxi; fluoroalcoxi C1 ; NH2; alquilo C1-2; fluoroalquilo d; -CH2OH; -CH(Me)OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -C(O)OH; -C(O)NHR24 donde R24 es H o metilo; -C(O)metilo; flúor; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi Ci-2)imino (=N-OR26 donde R26 es alquilo C1-2); y donde cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi o NH2 no está unido al carbono del anillo R3 unido al grupo -NH- de fórmula (I). Cuando R3 es el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (ce), entonces R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (ce) opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes oxo (=0). Cuando R3 es cicloalquenilo C5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido, entonces el cicloalquenilo está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente que es flúor o metilo, y el carbono del anillo R3 unido al grupo -NH- de fórmula (I) no toma parte en el doble enlace cicloalquenilo. En una realización de la invención, cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa) e Y es NR 0, entonces R 0 no es C(0)-metilo o C(0)-fluoroalquilo Ci; y cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (bb) e Y es NR10, entonces R10 no es metilo; y cuando R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (ce), entonces Y es O, S, SO2 o NR10 donde R 0 es H o metilo. Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente -C(0)NHR24 o -C(0)R25 en un carbono del anillo está: en la posición 3 de un anillo ciclobutilo R3; o en la posición 3 ó 4 de un anillo ciclopentilo R3¡ o en la posición 4 de un anillo ciclohexilo R3; o en la posición 3, 4, 5 ó 6 de un anillo cicloheptilo R3 (donde, en este sentido, la posición 1 del anillo cicloalquilo R3 se considera el punto de unión con el -NH-en la fórmula (I), que es el átomo del anillo que lo conecta con el -NH- en la fórmula (I)). Cuando R3 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, entonces cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi, -CH2OH, -CH(Me)OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2 o -C(O)OH en un carbono del anillo está: en la posición 3 de un anillo ciclobutilo R3; o en la posición 3 ó 4 de un anillo ciclopentilo R3; o en la posición 3, 4 ó 5 de un anillo ciclohexilo R3; o en la posición 3, 4, 5 ó 6 de un anillo cicloheptilo R3. En una realización de la invención, R3 es la sub-fórmula (bb) y (ce). En otra realización de la invención, R3 es la sub-fórmula (bb) y (ce) y n1 y n2 son independientemente 1 ó 2. En otra realización, Y es O, y n1 y n2 son 1. En una realización de la invención, R3 es la sub-fórmula (bb). En otra realización, R3 es la sub-fórmula (bb), e Y es O. En otra realización, R3 es la sub-fórmula (bb), Y es O, y n1 es 1. Adecuadamente, X1 es oxígeno o N(R4a). En una realización de la invención, X es N(R4a). Adecuadamente, R a es hidrógeno, metilo o etilo. En una realización de la invención, R4a es hidrógeno o metilo. En otra realización de la invención, R a es hidrógeno. Adecuadamente, Rsa es hidrógeno, metilo o etilo. En una realización de la invención, R5a es hidrógeno. Adecuadamente, v es un número entero que tiene un valor de 1 a 5. En una realización, v es 1. En otra realización, v es 1 y R5a es hidrógeno. Adecuadamente, Y4 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-4 o alcoxi Ci-4, o dos de los restos Y4 junto con los carbonos a los que están unidos forman un anillo C5-C6, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, de 5-6 miembros. En una realización de la invención, el anillo fenilo está sustituido una o más veces independientemente con flúor, cloro, metilo o metoxi. En otra realización, dos de los restos Y4 junto con los carbonos a los que están unidos forman un anillo C5-C6 saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, de 5-6 miembros. En otra realización, los dos restos Y4 junto con los carbonos a los que están unidos forman un anillo C6 insaturado, formando un anillo naftilo. Debe apreciarse que los restos Y4 también pueden estar sustituidos en el anillo C5-C6 recién formado. Adecuadamente, n3 es un número entero que tiene un valor de 1 a 4. Adecuadamente, Z se selecciona entre C(O), S(O)q, C(O)NH o C(0)0. Adecuadamente, Z1 se selecciona entre C(O), S(O)q, HNC(O) u OC(O). En una realización de la invención, Z y Z1 son los dos C(O). En otra realización de la invención, Z es C(O) y Z1 es S(O)q. En otra realización de la invención, Z es C(O) y Z1 es HNC(O). En otra realización de la invención, Z es C(O) y Z1 es OC(O). En una realización de la invención, Z y Z1 son los dos S(O)q. En otra realización de la invención, Z es S(O) y Z1 es C(O). En otra realización, Z es S(O)q y Z1 es HNC(O). En otra realización, Z es S(O)q y Z1 es OC(O). En otra realización, Z es C(O)NH y Z1 es C(O). En otra realización, Z es C(0)NH y Z1 es S(0)q. En otra realización, Z es C(O)NH y Z1 es S(0)q. En otra realización, Z es C(0)NH y Z1 es 0C(0). En otra realización, Z es C(0)0 y Z1 es HNC(O). En otra realización, Z es C(0)0 y Z1 es C(O). En otra realización, Z es C(0)0 y Z1 es S(O)q. En otra realización, Z es C(0)0 y Z1 es HNC(O). En otra realización, Z es C(0)0 y Z1 es OC(0). Adecuadamente, cuando Z o Z1 es S(0)q, q es 2. Adecuadamente, q se selecciona independientemente en cada caso entre 0 y un número entero que tiene un valor de 1 ó 2. En una realización de la invención, q es 2 cuando Z es S(0)q. En otra realización de la invención, q es 2 cuando Z1 es S(0)q. En otra realización de la invención, q es 2 cuando Z y Z1 son los dos S(0)q. Adecuadamente, A y Ar2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un fenilo opcionalmente sustituido y un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido. En una realización, An y Ar2 se seleccionan independientemente entre un arilo opcionalmente sustituido. En otra realización, Ar-? y Ar2 se seleccionan los dos independientemente entre un fenilo opcionalmente sustituido. Ar-? y Ar2 están sustituidos independientemente una o más veces, adecuadamente de 1 a 4 veces, en cada caso, con halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo; ciano; hidroxi; alquilo C1-4 sustituido con hidroxi; alcoxi C-i-4, tal como metoxi o etoxi; S(O)malquilo C-?.-??, donde m' es 0, 1 ó 2, tal como metiltio, metilsulfinilo o metiisulfonilo; amino, un alquiamino Ci-2 mono o di-sustituido; alquilo Ci-4, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo; alquil C2-4-alquenilo, tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo o 2-metil-1-propenilo; o un alquilo Ci-4 halosustituido, tal como CH2F, CH2CH2F o CF3. En una realización de la invención, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi o ciano. En otra realización, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente entre flúor, cloro, metilo, metoxi o ciano. Los ejemplos de anillos heteroarilo adecuados para An y Ar2 incluyen, pero sin limitación, furilo, piranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. En una realización de la invención, el anillo heteroarilo es una piridina. En una realización de la invención, Ari y A¾ se seleccionan los dos independientemente entre un arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un fenilo opcionalmente sustituido. En una realización de la invención, An y Ar2 se seleccionan los dos independientemente entre fenilos opcionalmente sustituidos. En una realización de la invención, el anillo Ar2 es fenilo. En una realización de la invención, el anillo Ar1 es un anillo heteroarilo. En otra realización, el anillo Ar1 es un anillo piridina. En otra realización de la invención, el anillo Ar1 es un fenilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halógeno, alquilo, alcoxi o ciano. En otra realización, el anillo Ar1 es un fenilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con flúor, cloro, metilo, metoxi o ciano. En otra realización de la invención, el anillo Ar2 es fenilo, y el anillo Ar1 es un fenilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halógeno, alquilo, alcoxi, o ciano. Para los propósitos de la presente memoria, la numeración de las posiciones del anillo en el resto An , cuando r- es un anillo fenilo, es como se muestra a continuación: 5 En una realización, el anillo Ar-? está mono-sustituido en la posición 5 o en la posción 6. En otra realización, si el anillo Ar-? está disustituido, está sustituido en las dos posiciones 5 y 6. En una realización, el anillo Ar-? es un anillo fenilo opcionalmente sustituido. En otra realización, el anillo fenilo está sustituido una o más veces, adecuadamente 1 ó 2 veces, con halógeno, ciano o alcoxi Ci-4. En otra realización, el anillo Ari es un fenilo, o un fenilo opcionalmente sustituido en la posición 6, tal como con flúor o metoxi. Adecuadamente, R6 es NR7R8, o es un grupo heterocíclico de la subfórmula (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), (II), (mm) o (nn): R6 es un anillo de C5-C7 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos nitrógenos, o un anillo bicíclico correspondiente que contiene uno o dos nitrógenos. Adecuadamente, cuando R6 es un anillo de C5-C7 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos nitrógenos, o un anillo bicíclico correspondiente que contiene uno o dos nitrógenos, los anillos incluyen variaciones de las posiciones de los nitrógenos del anillo de las subfórmulas (ff) a (nn). Por ejemplo, en la fórmula (ff), los nitrógenos están en las posiciones 1-4, otras opciones incluyen nitrógenos 1-3 ó 1-2 con sustituyentes Ra, Rb, Rb1 , R9, etc. sustituidos de forma similar. A continuación se muestran algunos de estos sistemas de anillos ejemplificados: Adecuadamente, s es 0, o es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2. En una realización de la invención, s es 1 ó 2. En otra realización de la invención, s es 1. En una realización de la invención, R6 es un grupo heterocíclico de la subfórmula (ff) y s es 1 ó 2. En otra realización, R6 es un grupo heterocíclico de la subfórmula (ff), s es 1 ó 2, y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo. En otra realización, R6 es un grupo heterocíclico de la subfórmula (jj). Adecuadamente, R7 se selecciona entre hidrógeno o un alquilo Ci_ opcionalmente sustituido. En una realización de la invención, R7 es hidrógeno o metilo. Adecuadamente, R8 es (CRdiRdi)t - NRnR 2 o (CRdiRdi)ti - Ri4- Adecuadamente, Rdi se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido. Adecuadamente, t es un número entero que tiene un valor de 1 a 4. En una realización, t es 1 ó 2. Adecuadamente, t1 es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 4. En una realización, t1 es 0 ó 1. En otra realización, t1 es 0. Adecuadamente, R y Ri2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo Ci-4. Adecuadamente, R14 se selecciona entre un resto alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-C6, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. Cuando R-u es un grupo heterocíclico de la subfórmula (ff), (¡i), (jj)> ("). (mm) y (nn), entonces t1 es distinto de 0. Adecuadamente, cuando R14 es un heteroarilo, es un anillo de hidrocarburo ¡nsaturado, monocíclico, de cinco a siete miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo aromático C8-C12 condensado que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furilo, piranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, uracilo, indolilo, isoindolilo, ¡ndazolilo, indolizinilo, azaindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, purinilo y ftalazinilo. En una realización, cuando R-w es un heteroarilo opcionalmente sustituido, se selecciona entre un tiofenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido o un pirimidinilo opcionalmente sustituido. Adecuadamente, cuando R-|4 es un heterocíclico, es un anillo de hidrocarburo no aromático, monocíclico, C3-C7, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, azufre o restos de azufre oxidados, tales como S(O)m, y m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2, o el heterocíclico es un sistema de anillos saturados o parcialmente insaturados, C8-C12, condensados, donde uno de los anillos puede ser aromático o heteroaromático. Cada uno de los anillos condensados puede tener de cuatro a siete átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo adecuados incluyen, pero sin limitación, las versiones saturadas o parcialmente saturadas de los restos heteroarilo como se han definido anteriormente, tales como tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo versiones oxidadas del resto azufre), azepina, diazepina, aziridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 3-oxo-1-pirrolidinilo, 1 ,3-benzdioxol-5-ilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y tiomorfolino (incluyendo versiones oxidadas del resto azufre). En una realización, cuando Ri4 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, el anillo es un piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo, oxohexahidro-1 /-/-azepina opcionalmente sustituida o un 3'-[(1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilo opcionalmente sustituido. En una realización, cuando R14 es un cicloalquilo C3-C6, se selecciona adecuadamente entre ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización, cuando R14 es un alquilo C- , es etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo o t-butilo. Adecuadamente, Rd se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y un resto heterocíclico opcionalmente sustituido. Cuando Rd es un resto opcionalmente sustituido, excluyendo hidrógeno, el resto puede estar sustituido una o más veces, adecuadamente de 1 a 4 veces, independientemente con halógeno, tal como flúor o cloro, o un alquilo Ci_2. En una realización de la invención, Rd es independientemente hidrógeno o metilo. Adecuadamente, Rg se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C-i-2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo d-2 heterocíclico opcionalmente sustituido o C(O)-alquil0 C-i-2. Cuando R9 es un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, el alquilo está sustituido una o más veces, adecuadamente 1 ó 2 veces, independientemente con halógeno, hidroxi, NR15R16, alcoxi Ci-4 o S(0)qalquilo Ci-4. En una realización de la invención, Rg es hidrógeno o metilo. Adecuadamente, Rga se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C-i-2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-2 heterocíclico opcionalmente sustituido o C(0)-alquilo Ci-2. En una realización de la invención, R9a es hidrógeno o alquilo C-i-3 opcionalmente sustituido. Adecuadamente, Ra se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C-u, cicloalquilo 03.7, cicloalquil C3-7-alquilo CM, alcoxi C1-4, NRisRie-alquilo Ci-4, S(0)q-alquilo Ci-4, =0, -CH(O), C(0)2alquilo Ci- , OC(0)-alquilo Ci-4, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci^ heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1- opcionalmente sustituido. En una realización, Ra es independientemente hidrógeno o metilo. Adecuadamente, Rai se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1. opcionalmente sustituido, alcoxi C1.4, NR 5R 6, NRi5R-i6-alquilo d-4, S(O)q-alquilo C1-4, hidroxi, =0, -CH(O), C(0) -alquilo OC(0)Ri7, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido. En una realización, Ra es independientemente hidrógeno o metilo. Adecuadamente, Rb se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3.7-alquilo C-i. 4 opcionalmente sustituido, alcoxi C- , NRi5Ri6-alquilo Ci-4, S(0)q-alquilo Ci-4, =0, -CH(O), C(0)2-alquilo Ci-4, C(0)N(Rio)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C-M opcionalmente sustituido. En una realización de la invención, Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo. Adecuadamente, Rbi se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3- -alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, NRi5R16, NR 5R 6-alquilo C1-4, S(0)q-alquilo C1-4, hidroxi, =0, -CH(O), C(O)2-alquilo C -4, OC(0)R 7, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci- opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido. En una realización de la invención, Rb1 se selecciona independientemente entre hidrógeno o metilo. Adecuadamente, Rd se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C-i-6 opcionalmente sustituido, amino, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-2 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo Ci-2 opcionalmente sustituido, =0, C(0)-alquilo Ci-2, OC(0)Ri7 o C(0)N(Rio)2- Cuando Rd es un alquilo C1.6 opcionalmente sustituido, el alquilo está sustituido una o más veces, adecuadamente 1 ó 2 veces, independientemente con halógeno, hidroxi, NR15Ri6, alcoxi Ci-4 o S(0)qalquilo C-i-4. En una realización de la invención, Rd es hidrógeno o metilo. Adecuadamente, Rc se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo Ci-4. Adecuadamente, R10 se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo C- . Adecuadamente, R15 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-4. En una realización de la invención, R 5 y R 6 son hidrógeno o metilo. Adecuadamente, R17 se selecciona entre alquilo C1- opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci- heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C- opcionalmente sustituido. Adecuadamente, X es (C(R13))p o (CReRe)si-X2-(CRfRf)s2. Adecuadamente, X2 es NR13a, O, S(0)m o C(O). Adecuadamente, R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-2, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH, OH o =0. En una realización de la invención, R-i3 es hidrógeno. Adecuadamente, Ri3a se selecciona entre hidrógeno o alquilo C-|. 2. En una realización de la invención, Ri3 es hidrógeno. Adecuadamente, s1 es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 2. En una realización de la invención s1 es 0. Adecuadamente, s2 es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 2. Sin embargo, cuando R6 es un grupo heterocíclico de las subfórmulas (ff), (¡i), (jj) y (II) y X2 es NRi3a, O o S(0)m (y m es 0 ó 1) entonces s2 es 1 ó 2, o X es el grupo (CH(R 3))p. Adecuadamente, p es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2. Adecuadamente, n es un número entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3. Adecuadamente, n3 es un número entero que tiene un valor de 1 a 3. Adecuadamente, m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 6 2. Adecuadamente, Y4 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno o alquilo C- ; cicloalquilo C3-C7 o cicloalquil C3-C7-alquilo C-M. En una realización de la invención, Y4 es hidrógeno, y n3 es 1. Adecuadamente, cada uno de R y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci.4 heterocíclico opcionalmente sustituido, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido, arito opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido. En una realización, R5 es hidrógeno, y n es 1. En una realización, R4 es hidrógeno o alquilo C-M. En otra realización, R y R5 son los dos hidrógeno, y n es 1. Una realización de la invención son compuestos de fórmula (la), un subconjunto de compuestos de Fórmula (I) mostrados anteriormente. El asterisco indica el punto de unión del resto Z en la posición 1-3 ó 1-4 con el anillo fenilo en el lado derecho de la molécula. en la que: R1 es alquilo Ci-4; R2 es un alquilo C- ; Z es (0) o S(0)q¡ Z1 es C(O) o S(0)q; Z2 y Z3 se seleccionan independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano y alcoxi C1 -4; v es un número entero que tiene un valor de 1 a 5; R4a se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-2; R5a se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-2; R6 es NR7R8, o es un grupo heterocíclico de la subfórmula (ff), (99). (hh), (ii), (jj), (kk), (II), (mm) o (nn): R6 es un anillo de C5-C7 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos nitrógenos, o un anillo bicíclico correspondiente que contiene uno o dos nitrógenos; Rg se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo d-2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C-i-2 heterocíclico opcionalmente sustituido y C(0)-alquilo C-|. 2¡ Rga se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci_2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C-i-2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C-i-2 heterocíclico opcionalmente sustituido y C(0)-alquilo d. 2¡ Rd se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C-i-6 opcionalmente sustituido, amino, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-2 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C-i-2 opcionalmente sustituido, =0, C(0)-alquilo Ci-2, OC(0)R17 y C(O)N(Ri0)2; 15 y Ri6 se seleccionan cada uno independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C- ; RI7 se selecciona en cada caso entre el grupo que consiste en alquilo C-i-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3_7-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; Ra se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C-i-4, NRi5R16-alquilo C- , S(O)q-alquilo C-i-4, =0, -CH(O), C(0)2-alquilo C- , C(O)N(Ri0)2, ariio opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C-i-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; Rai se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1. 4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, NR 5R 6, NR15Ri6-alquilo C -4, S(O)q-alquilo C1-4, hidroxi, =0, -CH(O), C(0)2-alquilo Ci-4, OC(0)Ri7, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C -4 opcionalmente sustituido; Rb se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3- -alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C- , NRi5Ri6-alquilo C1-4, S(0)q-alquilo Ci-4, =0, -CH(O), C(0)2-alquilo C1-4, C(O)N(Ri0)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo Ci- opcionalmente sustituido; Rbi se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C-M opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C- , NR15R16, NRi5Ri6-alquilo Ci-4, S(0)q-alquilo C -4, hidroxi, =0, -CH(O), C(0)2-alquilo d-4, OC(0)R17, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C-opcionalmente sustituido; Rc se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C-u; R-io se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C1.4; q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; t es un número entero que tiene un valor de 1 a 4; t1 es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 4; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C- opcionalmente sustituido; R7 se selecciona entre hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; R8 es (CRd1 Rd1), - NR Ri2 o (CRdi Rdi)ti - Rut! Rdi se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; Ri4 se selecciona entre el grupo que consiste en un resto alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo Ci-4; y el asterisco indica el punto de unión del resto Z con el anillo fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de Fórmula (la) en la que uno de Z o Z1 es un S(0)q, y q = 2, se ejemplifican mediante los compuestos de los Ejemplos 329 a 335. Para los propósitos de la presente memoria, todos los sustituyentes para la Fórmula (la) son como se han definido anteriormente para la Fórmula (I). Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos anteriormente en la presente memoria. También debe apreciarse que la presente invención incluye compuestos en los que un grupo o parámetro particular, por ejemplo S(0)m, etc. puede aparecer más de una vez. En dichos compuestos, deberá apreciarse que cada grupo o parámetro se selecciona independientemente entre los valores indicados. Cuando cualquier variable aparece más de una vez en una Fórmula, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus derivados farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente memoria, el término "farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto que es adecuado para el uso farmacéutico y veterinario. Las sales y solvatos de los compuestos de la invención que son adecuados para uso en medicina son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen contraiones que no son farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de la invención y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente memoria, la expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco, por ejemplo éster, de un compuesto de la invención, que después de la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la invención o un metabolito o residuo activo del mismo. Dichos derivados pueden reconocerse por los especialistas en la técnica, sin experimentación indebida. Sin embargo, se hace referencia a las enseñanzas de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Edición, Vol. 1 : Principies and Practice, que se incorporan en la presente memoria como referencia, para aumentar las enseñanzas de dichos derivados. En una realización, los derivados farmacéuticamente aceptables son sales, solvatos, ésteres, carbamatos y ésteres fosfato. En otra realización, los derivados farmacéuticamente aceptables son sales, solvatos y ésteres. En otra realización de la invención, los derivados farmacéuticamente aceptables son sales y ésteres, en particular sales. Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de y/o pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Para una revisión sobre sales adecuadas véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse fácilmente usando un ácido o base deseada según sea apropiado. La sal puede precipitar en el seno de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender, por ejemplo, sales de adición de ácidos que producen la reacción de un ácido con un átomo de nitrógeno presente en un compuesto de fórmula (I). Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales atóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidrogenofosfato, hidroyoduro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro, trifluoroacetato y valerato. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio tales como sal una trimetilamonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.

Los especialistas en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Tal como se emplea en la presente, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en la presente invención, un compuesto de Fórmula (I) o su sal) y un disolvente. Estos disolventes, para los fines de la invención, no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. Lo más preferiblemente, el disolvente usado es agua. Un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "profármaco" significa un compuesto que se convierte, en el interior del cuerpo, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables los describen T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; y en D. Fleisher, S. Ramón y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overeóme by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 1 15-130, cada uno de ellos incorporado en la presente memoria como referencia. Un profármaco es cualquier vehículo enlazado covalentemente que libera un compuesto de fórmula (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. En general, los profármacos se preparan modificando grupos funcionales de tal manera que se escinda la modificación, por una manipulación rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto parental. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi o amina se unen a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi o amina. De esta manera, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero sin limitación) derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina de los compuestos de fórmula (I). Además, en el caso de un ácido carboxilico (-COOH), pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos y/o pueden hídrolizarse en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen aquellos que se degradan con facilidad en el cuerpo humano para dejar el ácido de origen o su sal. Como se usa en la presente memoria, la expresión "opcionalmente sustituido", a menos que se defina específicamente lo contrario, significará grupos tales como halógeno, como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo CMO sustituido con hidroxi; alcoxi CMO, como metoxi o etoxi; alcoxi CMO halosustituido; S(O)m-alquilo, tal como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; una cetona (-C(O)), o un aldehido (-C(0)R6 ), tal como C(0)alquilo CMO o C(0)arilo, donde R6' es hidrógeno, alquilo CMO, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heterociclil-alquilo CMO, arilo, aril-alquilo CMO, heteroarilo o heteroaril-alquilo CMO (y en el que los restos R6', excluyendo el hidrógeno, pueden estar a su vez opcionalmente sustituidos 1 ó 2 veces, independientemente con un halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidroxi; alcoxi Ci-4; S(0)m-alquilo C1-4; amino, alquilamino Ci-4 mono y di-sustituido; alquilo C- O CF3); C(0)OR6'; NR4 R14', donde cada uno de R4> y R14> es independientemente hidrógeno o alquilo CM, tal como amino o alquilo C1- mono o di-sustituido o donde R R-i4' pueden ciclarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O/N/S; un grupo alquilo C- O. cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1.10, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc. o ciclopropilmetilo; alquilo C O halosustituido, tal como CF2CF2H o CF3; un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo o un arilalquilo opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo, donde estos restos que contienen arilo también pueden estar sustituidos de una a dos veces con un halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidroxi; alcoxi Ci-4; S(0)m-alquilo Ci- ; amino, alquilamino Ci-4 mono y disustituido; alquilo Ci-4 o CF3; El término "halo" o "halógenos" se usa en la presente memoria para indicar los halógenos cloro, flúor, bromo y yodo.

Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo C- O" O "alquilo" o "alquilo C-MO" se usa para indicar una cadena de hidrocarburos lineal y ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo alquilo CMO significa una cadena alquilo lineal o ramificada de al menos 1 , y como mucho 10, átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena se limite de otra manera. Los ejemplos de grupos "alquilo" como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, sec-butilo, tere-butilo o t-butilo, hexilo y similares. Como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen el número indicado de átomos de carbono y que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo C2-6 significa un alquenilo lineal o ramificado que contiene al menos 2, y como mucho 6, átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de grupos "alquenilo" como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, 3-hexenilo, 1 ,1-dimetilbut-2-enilo y similares. Como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi" se refiere a grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que contienen el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi Ci-6 significa un alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1 , y como mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi", tal como se utiliza en la presente memoria, incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-ox¡, pentoxi y hexiloxi. Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales cíclicos, tales como un anillo de hidrocarburos no aromático que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C3-7 significa un anillo no aromático que contiene al menos tres, y como máximo siete, átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos representativos de grupos "cicloalquilo" como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. El término "cicloalquenilo" se usa en la presente memoria para indicar radicales cíclicos, tales como un anillo de hidrocarburos no aromático que contiene el número indicado de átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 carbonos, que tiene al menos un enlace incluyendo, pero sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares. El término "alquenilo" se usa en la presente memoria en todos los casos para indicar un radical de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que se limite la longitud de la cadena, incluyendo, pero sin limitación etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares. El término "arito" se usa en la presente memoria para indicar fenilo, naftilo e indeno. Las expresiones "anillo heteroarilo", "resto heteroarilo" y "heteroarilo" se usan en la presente memoria para indicar un anillo de hidrocarburos insaturado, de cinco a siete miembros, monocíclico, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furilo, piranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y uracilo. Las expresiones "anillo heteroarilo", "resto heteroarilo" y "heteroarilo" también se usan en la presente memoria para hacer referencia a anillos aromáticos condensados que comprenden al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada uno de los anillos condensados puede contener cinco o seis átomos en el anillo. Los ejemplos de anillos aromáticos condensados incluyen, pero sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, azaindolílo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, purinilo y ftalazinilo. Las expresiones "anillo heterocíclico", "restos heterocíclicos" y el término "heterociclilo" se usan en la presente memoria para indicar un anillo de hidrocarburos, monocíclico, de tres a siete miembros, saturado, insaturado o no aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, azufre o restos azufre oxidados, tales como S(O)m, y m es 0 o un número entero que tiene el valor 1 ó 2. Las expresiones "anillos heterocíclicos", "restos heterocíclicos" y el término "heterociclilo" también se refieren a anillos condensados, saturados o parcialmente insaturados, en los que uno de los anillos puede ser aromático o heteroaromático. Cada uno de los anillos condensados puede tener de cuatro a siete átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, las versiones saturadas o parcialmente saturadas de los restos heteroarilo como se han definido anteriormente, tales como tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo versiones oxidadas del resto azufre), azepina, diazepina, aziridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-oxo-1 -pirrolidinilo, 3-oxo-1-pirrolidinilo, 1 ,3-benzdioxol-5-ilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y tiomorfolino (incluyendo versiones oxidadas del resto azufre). El término "arilalquilo", "heteroarilalquilo", "heterocicloalquilo" o "cicloalquilalquilo", como se usa en la presente memoria, significa un alquilo Ci-4 (como se ha definido anteriormente) unido a un resto arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo (también como se ha definido anteriormente) a menos que se indique otra cosa. El término "sulfinilo" se usa en la presente memoria para indicar el óxido S(O) del sulfuro correspondiente, el término "tio" se refiere al sulfuro y el término "sulfonilo" se refiere al resto S(0)2 totalmente oxidado. El término "aroílo" se usa en la presente memoria para indicar C(O)Ar, en el que Ar es un derivado fenilo, naftilo o arilalquilo tal como se ha definido anteriormente, y dicho grupo incluye, pero sin limitación, bencilo y fenetilo.

El término "alcanoilo" se usa en la presente memoria para indicar C(0)-alquilo CMO donde el resto alquilo es como se ha definido anteriormente. Como se usa en la presente memoria, el término "opcionalmente" significa que el/los evento(s) descritos posteriormente pueden producirse o no, e incluye evento(s) que se producen y eventos que no se producen. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "sustituido" se refiere a una sustitución con el sustituyente o sustituyentes mencionados, permitiéndose múltiples grados de sustitución a menos que se indique lo contrario. Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de las Fórmulas de la presente memoria pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer en forma de racematos, mezclas racémicas y en forma de enantiomeros o diastereómeros individuales. Todas estas formas isómeras se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo sus mezclas. También puede producirse isomería cis (E) y trans (Z). La presente invención incluye los estereoisómeros individuales del compuesto de la invención y cuando sea apropiado, las formas tautoméricas individuales del mismo, junto con mezclas de los mismos. La separación de diastereoisómeros o de isómeros cis y trans puede realizarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. Una mezcla estereoisomérica del agente también puede prepararse a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, tal como H.P.L.C. del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activa adecuada, según sea apropiado. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de las Fórmulas de la presente memoria pueden existir en forma de polimorfos, que se incluyen en la presente invención. Los compuestos ejemplificados de los compuestos de esta invención incluyen los racematos o formas ópticamente activas de los compuestos de los ejemplos de trabajo de la presente memoria, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de esta invención pueden fabricarse mediante una diversidad de métodos, incluyendo la química convencional. Cualquier variable definida anteriormente continuará teniendo el significado indicado previamente a menos que se indique otra cosa. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se muestran a continuación y luego los compuestos específicos de la invención se preparan en los Ejemplos de trabajo.

Métodos de tratamiento Para usar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, normalmente se formulará en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por lo tanto, esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de Fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las composiciones farmacéuticas que los incorporan convenientemente pueden administrarse por cualquiera de las vías usadas convencionalmente para la administración de fármacos, por ejemplo, la vía oral, tópica, parenteral o por inhalación. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en formas farmacéuticas convencionales preparadas combinando un compuesto de la fórmula (I) con vehículos farmacéuticos convencionales de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar también en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden implicar mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes, según sea apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable esta dictada por la cantidad de ingrediente activo con el cual se va a combinar, la vía de administración y otras variables bien conocidas. El vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el receptor de la misma. El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, tanto un sólido como un líquido. Son ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, goma de agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Son ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Igualmente, el vehículo o díluyente puede incluir material para efecto retardado bien conocido en la técnica, tal como mono-estearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera. Puede emplearse una amplia diversidad de formas farmacéuticas. Así, sí se utiliza un vehículo sólido, la preparación se puede comprimir, poner en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o en forma de gránulo o en forma de pastillas o comprimidos para chupar. La cantidad del vehículo sólido vanará ampliamente, pero preferiblemente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o una suspensión líquida no acuosa. Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse por vía tópica, es decir, por medio de una administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de la fórmula (I) externamente en la epidermis o en la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal manera que el compuesto no entre significativamente en el torrente circulatorio. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por vía parenteral, es decir, por medio de administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefieren las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral. Se pueden preparar formas farmacéuticas apropiadas para tal administración por técnicas convencionales. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden administrar por inhalación, es decir, por administración de inhalación intranasal y oral. Las formas farmacéuticas adecuadas para tal administración, tales como una formulación de aerosol o un inhalador dosificador, se pueden preparar mediante técnicas convencionales. En una realización de la presente, invención, los agentes de la presente invención se administran por inhalación oral o administración intranasal. Las formas farmacéuticas adecuadas para tal administración, tales como una formulación de aerosol o un inhalador dosificador, se pueden preparar mediante técnicas convencionales. Para la administración por inhalación, los compuestos pueden administrarse en forma de una presentación de pulverización de aerosol desde envases presurizados o desde un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como tetrafluoroetano o heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las composiciones en polvo seco para la administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos, por ejemplo de gelatina, o en blísteres, por ejemplo de aluminio en láminas, para utilizar en un inhalador o insuflador. Las formulaciones de mezcla en polvo generalmente contienen una mezcla en polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia de vehículo/diluyente/excipiente) tal como mono, di o polisacáridos (por ejemplo, lactosa o almidón). Cada cápsula o cartucho puede contener, en general, entre 20 µg-10 mg del compuesto de fórmula (I), opcionalmente junto con otro ingrediente terapéuticamente activo. Como alternativa, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes. De forma adecuada, el envase/dispensador del medicamento es de un tipo seleccionado del grupo que consiste en un inhalador de polvo seco en un depósito (RDPI), un inhalador de polvo seco de múltiples dosis (MDPI) y un inhalador dosificador (MDI). Un inhalador de polvo seco en un depósito (RDPI) significa un inhalador que tiene un envase en forma de depósito adecuado para comprender dosis múltiples (dosis no medidas) del medicamento en forma de polvo seco, e incluye un medio para dosificar la dosis del medicamento desde el depósito hacia una posición de administración. El medio dosificador puede comprender, por ejemplo, una copa dosificadora, que puede moverse desde una primera posición en la cual la copa puede llenarse con el medicamento del depósito, a una segunda posición en la cual la dosis del medicamento medida puede proporcionarse al paciente para su inhalación. Un inhalador de polvo seco de múltiples dosis (MDPI) significa un inhalador adecuado para dispensar el medicamento en forma de polvo seco, en el que el medicamento está comprendido dentro de un envase de múltiples dosis que contiene (o que porta, de otra manera) dosis múltiples y definidas (o partes de éstas) del medicamento. En un aspecto preferido, el vehículo tiene una forma de blíster, pero también puede comprender, por ejemplo, una forma de envase basada en cápsulas, o un soporte sobre el cual se ha aplicado el medicamento mediante cualquier procedimiento adecuado, incluyendo impresión, pintado y oclusión al vacío. En el caso de la liberación de múltiples dosis, la formulación puede medirse previamente (por ejemplo, como en Diskus, véase el documento GB 2242134, las Patentes de Estados Unidos N° 6.632.666, 5.860.419, 5.873.360 y 5.590.645 o Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265, y las Patentes de Estados Unidos N° 4.778.054, 4.811.731 y 5.035.237, cuyas descripciones se incorporan a la presente por referencia) o medirse durante el uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715 o en los dispositivos descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 6.321.747 cuyas descripciones se incorporan a la presente por referencia). Un ejemplo de un dispositivo de una sola dosis es Rotahaler (véase el documento GB 2064336 y la Patente de Estados Unidos N° 4.353.656, cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria como referencia). El dispositivo de inhalación de Diskus comprende una tira alargada formada a partir de una lámina de base que tiene una pluralidad de huecos espaciados a lo largo de su longitud, y una lámina de tapa sellada de forma hermética, pero que se puede desprender, a la tira, para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en su interior una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I), preferiblemente combinado con lactosa. Preferiblemente, la tira es lo suficientemente flexible como para poder enrollarla en un rollo. La lámina de tapa y la lámina de base tendrán, preferiblemente, porciones conductoras terminales que no están selladas entre sí, y al menos una de dichas porciones conductoras terminales se construye para poder unirse a un medio enrollador. Además, preferiblemente, el sello hermético entre las láminas de base y de tapa se extiende a lo largo de su anchura completa. La lámina de tapa puede desprenderse, preferiblemente, de la lámina de base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina de base. En un aspecto, el envase de múltiples dosis es un blíster que comprende múltiples blísteres para contener el medicamento en forma de polvo seco. Los blísteres se disponen, de forma típica, de un modo regular para facilitar la liberación del medicamento desde ellos. En un aspecto, el blíster de múltiples dosis comprende varios blísteres dispuestos en una forma en general circular sobre un blíster en forma de disco. En otro aspecto, el blíster de múltiples dosis tiene una forma alargada, por ejemplo, comprendiendo una tira o una cinta. En un aspecto, el envase de blíster de múltiples dosis se define entre dos miembros unidos entre sí pero de forma que pueden desprenderse. Las Patentes de Estados Unidos N° 5.860.419; 5.873.360 y 5.590.645 describen envases de medicamentos de este tipo general. En este aspecto, el dispositivo normalmente se proporciona con un puerto de apertura que comprende un medio de desprendimiento para desprender los miembros para acceder a cada dosis de medicamento. De forma adecuada, el dispositivo está adaptado para su utilización cuando los miembros de desprendimiento son láminas alargadas que definen una pluralidad de recipientes del medicamento espaciados a lo largo de su longitud, teniendo el dispositivo un medio de indicación para indicar cada recipiente por turno. Más preferiblemente, el dispositivo está adaptado para utilizarse cuando una de las láminas es una lámina de base que tiene una pluralidad de huecos en ella, y la otra de las láminas es una lámina de tapa, y cada hueco y la parte adyacente de la lámina de tapa definen uno de los recipientes respectivos, comprendiendo el dispositivo un medio conductor para desprender la lámina de tapa de la lámina de base en el puerto de apertura. Un inhalador dosificador (MDI) significa un dispensador de un medicamento adecuado para dispensar el medicamento en forma de aerosol, en el que el medicamento está comprendido en un recipiente de aerosol adecuado para contener una formulación de medicamento en aerosol a base de propulsor. El recipiente de aerosol se proporciona, de forma típica, con una válvula dosificadora, por ejemplo, una válvula de deslizamiento, para la liberación de la formulación del medicamento en forma de aerosol al paciente. El recipiente de aerosol está diseñado, en general, para administrar una dosis predeterminada del medicamento tras cada actuación mediante la válvula, que puede abrirse presionando la válvula mientras el recipiente se mantiene inmóvil, o presionando el recipiente mientras la válvula se mantiene inmóvil. Cuando el recipiente del medicamento es un recipiente de aerosol, la válvula comprende, de forma típica, un cuerpo de válvula que tiene un puerto de entrada a través del cual puede entrar una formulación en aerosol del medicamento hacia dicho cuerpo de válvula, un puerto de salida a través del cual el aerosol puede salir del cuerpo de válvula, y un mecanismo de apertura/cierre mediante el cual puede controlarse el flujo a través de dicho puerto de salida. La válvula puede ser una válvula de deslizamiento, en la que el mecanismo de apertura/cierre comprende un anillo de sellado y un vástago de válvula, que el anillo de sellado puede alojar, que tiene un pasillo dispensador, pudiéndose deslizar el vástago de válvula dentro del anillo desde una posición de válvula cerrada a una posición de válvula abierta, en la cual el interior del cuerpo de válvula se encuentra en comunicación con el exterior del cuerpo de válvula a través del pasillo dispensador. De forma típica, la válvula es una válvula dosificadora. Los volúmenes dosificados son, de forma típica, desde 10 a 100 µ?, como 25 µ?, 50 µ? o 63 µ?. De forma adecuada, el cuerpo de válvula define una cámara dosificadora para dosificar una cantidad de formulación del medicamento, y un mecanismo de apertura/cierre mediante el cual puede controlarse el flujo a través del puerto de entrada hacia la cámara dosificadora. Preferiblemente, el cuerpo de válvula tiene una cámara de toma de muestras comunicada con la cámara dosificadora a través de un segundo puerto de entrada, pudiéndose controlar dicho puerto de entrada mediante un mecanismo de apertura/cierre, regulando con ello el flujo de formulación de medicamento hacia la cámara dosificadora. La válvula también puede comprender una "válvula de aerosol de flujo libre" que tiene una cámara y un vástago de válvula que se extiende hacia el interior de la cámara y que es móvil con relación a la cámara entre una posición dispensadora y no dispensadora. El vástago de válvula tiene una configuración y la cámara tiene una configuración interna, de forma que entre ambos se define un volumen dosificado, y durante el movimiento entre la posición no dispensadora y dispensadora, el vastago de válvula, de modo secuencial: (i) permite el flujo libre de la formulación de aerosol hacia el interior de la cámara, (ii) define un volumen dosificado cerrado para la formulación en aerosol presurizada entre la superficie externa del vástago de válvula y la superficie interna de la cámara, y (iii) mueve el volumen dosificado cerrado dentro de la cámara sin disminuir el volumen del volumen dosificado cerrado hasta que el volumen dosificado se comunica con un pasillo de salida, permitiendo con ello dispensar el volumen dosificado de la formulación de aerosol presurizada. Una válvula de este tipo se describe en la patente de Estados Unidos N° 5.772.085. Además la administración intranasal de los presentes compuestos resulta eficaz. Para formular una composición nasal farmacéutica eficaz, el medicamento debe administrarse con facilidad a todas las porciones de las cavidades nasales (los tejidos diana), en donde realiza su función farmacológica. Además, el medicamento debe permanecer en contacto con los tejidos diana durante periodos de tiempo relativamente largos. El medicamento permanecerá el mayor tiempo posible en contacto con los tejidos diana, y el medicamento debe ser capaz de resistir las fuerzas en los conductos nasales que actúan para eliminar las partículas de la nariz. Se sabe que estas fuerzas, denominadas 'eliminación mucociliar', son extremadamente eficaces para retirar partículas de la nariz de forma rápida, por ejemplo, en 10-30 minutos desde el momento en que las partículas entran en la nariz. Otras características deseadas para una composición nasal son que no debe contener ingredientes que molesten al usuario, que tenga unas propiedades de estabilidad y caducidad satisfactorias, y que no incluya constituyentes que se consideran perjudiciales para el medio ambiente, por ejemplo, destructores del ozono. Un régimen de dosificación adecuado para la formulación de la presente invención cuando se administra a la nariz sería que el paciente inhalara profundamente después de limpiar la cavidad nasal. Durante la inhalación, la formulación se aplicará a uno de los orificios de la nariz, mientras el otro se comprime de forma manual. Después, este procedimiento se repite para el otro orificio. En una realización, los medios preferibles para aplicar una formulación de la presente invención a los conductos nasales son mediante el uso de una bomba de precompresión. Más preferiblemente, la bomba de precompresión será un modelo VP7 fabricado por Valois SA. Esta bomba resulta beneficiosa, puesto que permite que la formulación no se libere hasta que se ha aplicado una fuerza suficiente, de lo contrario podrían aplicarse dosis menores. Otra ventaja de la bomba de precompresión es que se asegura la atomización del pulverizado, porque no libera la formulación hasta que se ha logrado la presión umbral para atomizar el pulverizado de forma eficaz. De forma típica, el modelo VP7 puede utilizarse con una botella capaz de contener 10-50 mi de una formulación. Cada pulverizado administra, de forma típica, 50-100 µ? de esta formulación y, por tanto, el modelo VP7 es capaz de proporcionar al menos 100 dosis dosificadas.

Las composiciones de pulverización para administración tópica al pulmón por inhalación pueden formularse, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles administrados desde envases presurizados, como un inhalador de dosis dosificadas, con el uso de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para la inhalación pueden ser una suspensión o una solución y, en general, contienen el compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo y un propulsor adecuado, tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o sus mezclas, particularmente hidrofluoroalcanos, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, especialmente 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano, 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o sus mezclas. También se puede usar dióxido de carbono u otro gas adecuado como propulsor. La composición de aerosol puede estar libre de excipientes u opcionalmente puede contener excipientes de formulación adicionales conocidos en la técnica, tales como tensioactivos, por ejemplo ácido oleico o lecitina y codisolventes, p. ej. etanol. Las formulaciones presurizadas en general se retendrán en un recipiente (p. ej., un recipiente de aluminio) cerrado con una válvula (p. ej., una válvula dosificadora) y serán colocadas en un accionador provisto con una boquilla. Los medicamentos para la administración por inhalación convenientemente tienen un tamaño de partículas controlado. El tamaño óptimo de partículas para inhalación en el sistema bronquial es habitualmente 1-10 µ??, preferiblemente 2-5 µ??. Las partículas con un tamaño superior a 20 µ?? son en general demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar los bronquios. Para conseguir estos tamaños de partículas, las partículas del ingrediente activo según se producen, pueden reducir su tamaño por medios convencionales, por ejemplo, por micronización. La fracción deseada puede separarse por clasificación con ayuda de aire o tamizado. Convenientemente, las partículas estarán en forma cristalina. Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa, generalmente el tamaño de partículas del excipiente será mucho mayor que el del medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente sea lactosa, estará típicamente presente como lactosa triturada, en la que no más de 85% de las partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90 µ?t? y no menos de 15% tendrán un MMD inferior a 15 pm. Los pulverizados intranasales se pueden formular con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes tales como agentes espesantes, sales tamponantes o ácidos o álcalis para ajustar el pH, agentes que ajustan la isotonicidad o antioxidantes. Las soluciones para inhalación por nebulización pueden formularse con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como ácido o álcali, sales tampón, agentes para ajustar la isotonicidad o agentes antimicrobianos. Se pueden esterilizar por filtración o calentando en un autoclave, o presentarse como un producto no estéril. Para todos los métodos de uso descritos en la presente memoria para los compuestos de Fórmula (I), el régimen diario de dosificación tópica preferiblemente será de 0,01 mg a 1000 mg, administrados de una a cuatro veces al día. El régimen de dosificación diario por inhalación preferiblemente será de aproximadamente 0,05 microgramos/kg a aproximadamente 1 mg/kg al día, más preferiblemente de aproximadamente 0,2 microgramos/kg a aproximadamente 20 microgramos/kg, administrados en una o más dosis diarias. El régimen diario de dosificación intranasal preferiblemente será de aproximadamente 0,05 microgramos/kg a aproximadamente 1 mg/kg al día, más preferiblemente de aproximadamente 0,2 microgramos/kg a aproximadamente 20 microgramos/kg, administrados en una o más dosis diarias. Un especialista en la técnica también reconocerá que la cantidad óptima y la separación de las dosis individuales de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se determinará por la naturaleza y grado de la afección a tratar, la forma, vía y sitio de administración, y el paciente particular a tratar, y que estos óptimos pueden determinarse por técnicas convencionales. Un especialista en la técnica también apreciará que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables administradas al día durante un número definido de días, puede averiguarse por el especialista en la técnica usando ensayos de determinación convencionales de cursos de tratamiento. Los nuevos compuestos de fórmula (I) también pueden usarse en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, distintos de seres humanos, que necesitan antagonismo de un receptor muscarínico o de una enzima PDE4. En particular, el tratamiento, terapéutico o profiláctico, en animales incluye patologías tales como las indicadas en la presente memoria en la sección de Métodos de Tratamiento. Para uso en la presente memoria el tratamiento puede incluir la profilaxis. También puede incluir la reducción de los síntomas, la mejoría de los síntomas o la reducción de la gravedad, la reducción de la incidencia o cualquier otro cambio en el estado del paciente, que mejore el resultado terapéutico. Debe entenderse que además de los ingredientes mencionados particularmente con anterioridad, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes, o los adecuados para inhalación pueden incluir vehículos, tales como lactosa. La actividad terapéutica prevista para un antagonista farmacoforo dual de receptores muscarínicos y un inhibidor de la enzima PDE4 dentro de una sola molécula es como broncodilatador (que se proporciona tanto por la actividad antagonista de receptores muscarínicos como por la actividad de inhibición de PDE4) y como antiinflamatorio (por medio de la elevación de los niveles citosólicos de 3', 5'-adenosina monofosfato cíclico (AMPc) a través de la inhibición de la enzima PDE4 y mediante el bloqueo de otros mecanismos proinflamatorios mediados por receptores muscarínicos en células inmunes y residentes) dentro de los pulmones. También existe la posibilidad de cooperación positiva adicional como antiinflamatorio por medio de la interacción simultánea de rutas de señalización posteriores a través de la modulación de las dos dianas dentro de la misma célula. Los receptores muscarínicos están acoplados a proteínas G (M-i, M3 y M5 a través de Gq/n y M2 & M4 a través de G¡/o), lo cual puede ocasionar la activación de varias dianas intracelulares y cascadas de señalización. Por ejemplo, los receptores M2 y M4 a través de G¡/0 pueden reducir los niveles celulares de adenilil ciclasa y aumentar la activación de la MAP quinasa mientras que los receptores ?-?, M3 y M5 a través de Gq/n pueden elevar la fosfolipasa (???ß) y aumentar la activación de la MAP quinasa (Nathanson NM. A multiplicity of muscarinic mechanisms: enough signaling pathways to take your breathe away. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 2000; 97:6245-6247. Lanzafame AA. Cellular signaling mechanisms for muscarinic acetilcholine receptors. Recept. Chann. 2003; 9:241-260). Por lo tanto, existe la posibilidad de elevar los niveles intracelulares de AMPc por medio de la inhibición de la enzima PDE4, la enzima responsable de la degradación del AMPc en 5'-AMP y por medio del aumento de la actividad adenilil ciclasa, la enzima responsable de la conversión de ATP en AMPc, por medio del bloqueo de receptores M2 en células inmunes, inhibiendo de esta manera la señalización de acetilcolina a través de G¡/o e inhibiendo por lo tanto la reducción de la actividad adenilil ciclasa. Por lo tanto, las actividades simultáneas del bloqueo del receptor M2 y la inhibición de PDE4 en la misma célula conducirían a la elevación del AMPc intracelular por medio de dos mecanismos independientes aumentando la concentración total de AMPc dentro de la célula. Se ha demostrado que los niveles elevados de AMP cíclico tienen actividad antiinflamatoria en una serie de células inmunes incluyendo las células T, macrófagos y neutrófilos, así como en células pulmonares residentes tales como células epiteliales y células del músculo liso de las vías respiratorias. Los niveles elevados de AMPc también pueden producir relajación del músculo liso de las vías respiratorias y pueden ofrecer un mecanismo adicional independiente del bloqueo del receptor M3 para iniciar una broncodilatación. Como revisión global de las actividades terapéuticas potenciales de inhibidores de PDE4 en enfermedades respiratorias, véase: Kroegel C & Foerster M. Phophodiesterase-4 inhibitors as a novel approach for the treatment of respiratory disease: cilomilast. Expert Opin. Investig. Drugs 2007; 16:109-124. Dastidar SG. et al., Therapeutic benefit of PDE4 inhibitors in ¡nflammatory diseases. Curr. Opin. Investig. Drugs 2007; 8:364-372. Krymskaya VP & Panettieri RA. Phosphodiesterases regúlate airway smooth muscle function in health and disease Curr. Top. Dev. Biol. 2007; 79:61-74. Spina D. The potential of PDE4 inhibitors in respiratory disease. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2004; 3:231-236. La disposición dentro de los pulmones de una sola sustancia farmacéutica que actúa en los receptores muscarínicos y como inhibidor de PDE4 en la misma célula ofrece una mayor oportunidad de cooperatividad entre la actividad antiinflamatoria o broncodilatadora por medio de la modulación de estas dianas independientes. Este procedimiento ofrece una mayor posibilidad de maximizar la interacción de estos dos mecanismos independientes en comparación con la coadministración de dos farmacóforos dirigidos contra cada diana, ya que por medio de la segunda estrategia no puede garantizarse una disposición conjunta en las células de los pulmones. Por lo tanto, el nuevo procedimiento de un solo farmacóforo dual indicado en esta memoria, ofrece una posibilidad significativamente mayor de co-disposición en las células del pulmón en comparación con la administración de dos farmacóforos distintos dirigidos contra cada diana. Además de esto, este farmacóforo también será más susceptible de combinarse con terapias existentes u otras nuevas terapias inhaladas para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Por lo tanto, los compuestos y formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden usarse en combinación o incluyen uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, seleccionados entre agentes antiinflamatorios, otros agentes anticolinérgicos selectivos (particularmente un antagonista del receptor M-i , M2 o M1/M2), agonistas del adrenorreceptor ß2, agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivirales) o antihistamínicos. De esta manera, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales junto con uno o más agentes terapéuticamente activos distintos, por ejemplo, seleccionados entre un agente antiinflamatorio (por ejemplo, un corticosteroide o AINE), un agente anticolinérgico, agonista del adrenorreceptor ß2, un agente antiinfeccioso (por ejemplo, un antibiótico o antivírico) o un antihistamínico. Un aspecto de la presente invención son combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un corticosteroide, y/o un anticolinérgico, y/o un inhibidor de PDE4. Son combinaciones preferidas las que comprenden uno o dos agentes terapéuticos distintos. Será evidente para una persona especialista en la técnica que, cuando sea apropiado, los otros ingredientes terapéuticos pueden usarse en forma de sales (por ejemplo, como sales de metales alcalinos o de amina o como sales de adición de ácidos), profármacos o ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior), o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas (por ejemplo, solubilidad) del ingrediente terapéutico. También será evidente que cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos podrán usarse en forma ópticamente pura. Una combinación adecuada de la presente invención comprende el compuesto de la invención junto con un agonista del adrenorreceptor ß2. Los ejemplos de agonistas del adrenorreceptor ß2 incluyen salmeterol (que puede ser un racemato o un solo enantiómero, tal como el enantiómero R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo, la sal xinafoato de salmeterol, la sal sulfato de o la base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol. Se prefieren agonistas del adrenorreceptor ß2 de actuación prolongada, especialmente los que tienen un efecto terapéutico durante un periodo de 24 horas, tales como salmeterol o formoterol. Los agonistas del adrenorreceptor ß2 de actuación prolongada incluyen los descritos en los documentos WO02/66422A, WO02/270490, WO02/076933, WO03/024439, WO03/072539, WO 03/091204, WO04/016578, WO04/022547, WO04/037807, WO04/037773, WO04/037768, WO04/039762, WO04/039766, WO01/42193 y WO03/042160, cuyas descripciones se incorporan como referencia en la presente memoria. Son agonistas del adrenorreceptor p2 de actuación prolongada preferidos: 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida; 3- (3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}- amino)heptil]oxi}propil)bencenosulfonamida; 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1 -hidroxietil}- 2-(hidroximetil)fenol; 4- {(1 R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1- hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; N-[2-hidroxil-5-[(1 R)-1 -hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2- fenilet¡l]amino]fen¡l]et¡l]amino]etil]fen¡l]formamida, y N-2{2-[4-(3-fenil-4-metox¡fen¡l)aminofenil]eíil}-2-hidroxi-2-(8- hidroxi-2(1 /-/)-quinolinon-5-il)etilamina. Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticosteroides. Los corticosteroides adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención son los corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos que tienen actividad antinflamatoria. Los ejemplos incluyen metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, S-fluorometil éster del ácido 6oc,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 1 ß-hidrox 6a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotioico, S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) éster del ácido 6a,9a-difluoro-11 -hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotioico, S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-1 ip-hidroxi-16a-metil-17a-(1-metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17p-carbotioico, cianometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-1 1 -hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3, 3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1 ,4-dieno-17p-carboxílico, ésteres de beclometasona (tales como el éster de 17-propionato o el éster de 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (tales como el éster furoato), acetonida de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, (16a,17-[[(R)-ciclohexilmetileno]bis(oxi)]-1 i p,21-dihidroxi-pregna-1 ,4-dieno- 3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541 , y ST-126. Los corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, S-fluorometil éster del ácido 6 ,9a-difluoro-1 ^-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17p-carbotioico y S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 i p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotioico, más preferiblemente S-fluorometil éster del ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 i p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17p-carbotioico. Los compuestos no esteroideos que tienen actividad agonista de glucocorticoides que pueden poseer selectividad para la transrepresión con respecto a la transactivación y pueden ser útiles en la terapia de combinación incluyen los mencionados en las siguientes patentes: WO03/082827, WO01/10143, W098/54159, WO04/005229, WO04/009016, WO04/0090 7, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651 y WO03/08277. Los AINE adecuados incluyen cromoglicato sódico, nedocromil sódico, antagonistas de leucotrieno, inhibidores de la síntesis de leucotrieno (por ejemplo, montelukast), inhibidores de la ¡NOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2 y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citoquina (por ejemplo, antagonistas de quimioquinas tales como un antagonista de CCR3) o inhibidores de la síntesis de citoquinas, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, inhibidores de p38 e inhibidores de IKK2. Otros agonistas del adrenorreceptor ß2 adecuados incluyen salmeterol (por ejemplo, como el xinafoato), salbutamol (por ejemplo, como el sulfato o la base libre), formoterol (por ejemplo, como el fumarato), fenoterol o terbutalina y sus sales. Un ¡NOS (inhibidor del óxido nítrico sintasa inducible) es preferiblemente para administración oral. Los inhibidores de la ¡NOS adecuados incluyen los descritos en los documentos WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021 , WO95/34534 y WO99/62875. Los inhibidores de CCR3 adecuados incluyen los descritos en el documento WO02/26722. Los antihistamínicos adecuados (también denominados antagonistas del receptor Hi) incluyen uno cualquiera o más de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben los receptores y son seguros para uso en seres humanos. Todos son inhibidores competitivos reversibles de la interacción de la histamina con receptores Hi. La mayoría de estos inhibidores, principalmente antagonistas de primera generación, generalmente se representan por tres tipos de antihistamínicos: etanolaminas, etilendiaminas y alquilaminas. Además, otros antihistamínicos de primera generación incluyen los que pueden caracterizarse basándose en piperizina y fenotiazinas. Los antagonistas de segunda generación, que son no sedantes, tienen una relación similar estructura-actividad ya que retienen el grupo etileno del núcleo (las alquilaminas) o imitan el grupo amina terciaria con piperizina o piperidina. Son antagonistas ejemplares los siguientes: Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, hidrocloruro de difenilhidramina y dimenhidrinato. Etilendiaminas: maleato de pirilamina, tripelennamina HCI y citrato de tripelennamina. Alquilaminas: clorofeniramina y sus sales tales como la sal de maleato, y acrivastina. Piperazinas: HCI de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, HCI de ciclizina, lactato de ciclizina, HCI de meclizina y HCI de cetirizina. Piperidinas: Astemizol, levocabastina HCI, loratadina o su análogo descarboetoxi, y terfenadina e hidrocloruro de fexofenadina u otra sal farmacéuticamente aceptable. Las combinaciones mencionadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica, así que las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido antes junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención. Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos. La invención se describirá a continuación haciendo referencia a los siguientes ejemplos biológicos que son simplemente ilustrativos y no deben considerarse limitantes del alcance de la presente invención.

EJEMPLOS BIOLOGICOS Como los compuestos de fórmula (I) tienen farmacóforos duales, un componente del proceso de ensayo es la maximización de las dos actividades. Se desea equilibrar el antagonismo del receptor muscarínico M3 con la inhibición de la enzima PDE4. Aunque el antagonismo de M3 se mide en un receptor humano expresado en una línea de células de mamífero como se describe en la presente memoria, el de la PDE4 normalmente se mide sobre la enzima humana aislada, por lo tanto se monitoriza un ensayo celular secundario que refleja la inhibición de PDE4 intracelular. Un ejemplo de este ensayo celular es el ensayo de PBMC mostrado más adelante. Por lo tanto, se desea optimizar la inhibición de la PDE4 en la célula (medida usando el ensayo de PBMC). Los atributos deseados de la molécula serían mantener o mejorar la potencia de farmacóforos de M3 sin agonismo o con agonismo parcial de M-i , ya que el agonismo del receptor M1 normalmente está contraindicado. Otro atributo es reducir la disminución entre el ensayo de enzima PDE4 y la inhibición reflejada en el ensayo de PBMC. Como los dos farmacóforos están en una sola molécula, es deseable aumentar la inhibición intracelular de PDE4 reflejada en el ensayo de PBMC conservando al mismo tiempo una actividad significativa contra el receptor M3 transmembrana. Además, la eficacia in vivo y la duración de la acción no siempre se reflejan por las medidas de la actividad in vitro, por lo tanto pueden ser importantes otras propiedades fisicoquímicas de las moléculas para conseguir una eficacia equilibrada en las dos dianas. Por lo tanto, una realización de la invención son compuestos que poseen una farmacología equilibrada de manera apropiada y que tienen propiedades fisicoquímicas deseables tales como solubilidad, velocidad de disolución, permeabilidad, cristalinidad, micronizabilidad y compatibilidad de excipientes. Si los compuestos se administran por inhalación, generalmente no es adecuada una baja solubilidad en agua para una formulación nebulizada/en solución. Una realización de la invención es una presentación de suficiente antagonismo en el receptor M3 donde pCI50 = 8,0 y pA2 = 8,0, así como una inhibición de la enzima PDE4 con un valor de pCIso = 8,0 y actividad celular (como se refleja en el ensayo de PBMC) con un valor de pCIso = 7,0. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) generalmente son selectivos contra el agonismo o agonismo parcial de los diversos receptores muscarínicos ( ^ M2, M3) y PDE4 > 100 veces frente a otras PDE. Los efectos inhibidores de los compuestos en el receptor mAChR (muscarinico) y la enzima PDE4 para la presente invención se determinan por los siguientes ensayos funcionales in vitro e in vivo.

Ensayos del Receptor mAChR (Muscarinico) Ensayos in vitro Ensayos de unión de radioligando a receptores muscarínicos Estudios de Unión a Radioligando para Determinar la Interacción en Receptores Humanos Clonados Se clonan los receptores Mi - M3 humanos y se expresan de manera estable en líneas de células de Ovario de Hámster Chino (CHO). El receptor de ACh 2 se coexpresa con la proteína G quimérica, Gqi5, en células CHO. Se realiza competición por la unión a [3H]-N-metil escopolamina (0,5 nM) usando membranas de células CHO en bruto usando un Ensayo de Centelleo por Proximidad (SPA). En todos los ensayos se procesa atropina como control. En el ensayo de SPA, se preincuban membranas con perlas que contienen aglutinina de germen de trigo (GE) en tampón HEPES 50 mM (Sigma, St. Louis MO) (pH 7,4) a 4°C durante 30 min, y después se incuban con [3H]-N-metil escopolamina 0,5 nM (PerkinElmer) en un Optiplate de 96 pocilios (Perkin Elmer), durante 2 horas en presencia de vehículo (DMSO al 1 %) o compuesto (0,01-1000 nM), en un volumen final de 0,2 mi, a temperatura ambiente. Al final de la incubación, las placas se centrifugan (Beckman CS-6R) durante 5 min a 2000 RPM, y se cuentan en un contador Top Count Microplate Scintillation (modelo A9912 Packard, Meriden CT). Se realizan curvas de concentración-respuesta para cada compuesto usando muestras por duplicado en 3 experimentos independientes. La unión específica se determina restando la unión no específica (definida en presencia de Atropina 0,3 µ?) de la unión total. Los valores de Cl50 se estiman a partir de las curvas de concentración-respuesta y se usan para determinar la constante de inhibición (Ki) de cada inhibidor usando la ecuación de Cheng y Prusoff [para agonistas competitivos: los valores de Kd utilizados para los cálculos son: 0,17, 0,28 y 0,16, nM para M1 , M2 y M3 respectivamente.

K¡ = ? [L]/Kd + 1 Preparación de membranas Se recogen células por centrifugación a 1000 x g durante 10 min a 4°C. El sedimento celular se lava con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se congela rápidamente con nitrógeno líquido. El sedimento se almacena a - 80 °C hasta que se realiza la preparación de membrana. El sedimento congelado se descongela y se resuspende en tampón de membrana hipotónico frío (Tris 40 mM, pH 7,5, MgS04 1 mM, EDTA 0,5 mM, fluoruro de fenílmetilsulfonílo 1 mM, 2,5 mg/l de leupeptina, 0,1 mg/ml de aprotinina) y se incuba en hielo durante 5 min. La suspensión celular se homogeneiza en un homogeneizador Dounce de 40 mi y se centrifuga a 2000 rpm a 4°C durante 6 min para retirar los núcleos y el desecho celular. El sedimento a 2000 rpm se resuspende en tampón de homogeneización y se centrifuga de nuevo a 2000 rpm durante 6 min. Este proceso se repite dos veces más. El sobrenadante combinado se recoge y las membranas celulares se sedimentan a 100000 x g durante 1 h a 4°C. El sedimento de membrana se resuspende en tampón de membrana y se almacenan alícuotas a - 80°C. La concentración de proteína se cuantifica usando el reactivo de ensayo de proteína Bio-Rad.

Estudios de la Movilización de Calcio (FLIPR) Estudios para determinar la eficacia de antagonistas en el bloqueo de los flujos de calcio intracelular funcionales después del tratamiento con agonista (ACh) de receptores humanos clonados. Este sistema se usa para caracterizaciones de interacciones de antagonista-receptor usando cuatro variaciones distintas de la metodología FLIPR: (a) potencia: determinación de Cl50, (b) potencia: determinación de pA2, (c) reversibilidad de la interacción de antagonista - receptor, o (d) confirmación de ausencia de actividad agonista funcional.

Fuente de Células: Se clonan los receptores M1 - M3 humanos y se expresan de manera estable en células de Ovario de Hámster Chino (CHO). Los receptores M2 se coexpresan con la proteína G quimérica, Gqi5.

Líneas Celulares: M1 estable: Biocat N° 1044; M2 + Gqi5 estable: Biocat N° 95663; M3 estable: Biocat N° 1049 Método de Cultivo: Las células CHO-M1 , CHO-Gqi5-M2 y CHO-M3 se cultivan hasta la confluencia a 37°C en un incubador humidificado con 5% de C02/95% de aire. CH0-M1 y CHO-M3 se cultivan en Alpha MEM con nucleósidos y L-glutamina y suero bovino fetal al 10%. Las células que expresan el receptor M2 se cultivan en medio DMEM/F12, suplementado con 200 mg/l de G418 (geneticina) y suero bovino fetal al 10%.

Lectura de Ensayo: La movilización de calcio, controlada como el cambio en la concentración de calcio citosólica, se mide como el cambio en la intensidad de emisión de fluorescencia a 516 nm de Fluo-4 citosólico cargado, un indicador de calcio fluorescente verde que presenta grandes aumentos (>100 veces) de intensidad de fluorescencia tras la unión al calcio, estando el cambio en la intensidad, por lo tanto, relacionado directamente con los niveles de calcio citosólicos. La fluorescencia emitida de los 96 pocilios se mide de modo simultáneo utilizando una cámara CCD enfriada. Se recogen los puntos de datos cada segundo. Después se exporta el cambio máximo en la emisión desde cada pocilio después de la adición simultánea de agonista o compuesto a cada uno de los 96 pocilios a una hoja de cálculo excel. Estos datos después se transfieren a GraphPad Prism Versión 4.03 para la representación de la respuesta a cada condición de tratamiento (ACh o compuesto).

Protocolos Experimentales: Cultivo de células en placas: Se usa un FLIPR de movilización de calcio basado en placas de microtitulación (Fluorometric Imaging Píate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale CA, [Schroeder KS, Neagle, BD. FLIPR: a new instrument for accurate, high throughput optical screening. J. Biomol. Screen. 1996;1 :75,]) para la caracterización funcional de compuestos contra receptores de ACh M1 , M2 (w/Gq¡5) y M3 expresados de manera estable en células CHO. El día previo al ensayo, las células se cultivan en placas de fondo transparente, de paredes negras, de 96 pocilios (Packard View) a una concentración de 40000 células por pocilio y se incuban a 37DC en un incubador humidificado con 5% de C02/95% de aire durante 18 a 24 horas. a) Determinación de CI50 para Antagonistas: Caracterización de antagonistas de receptores (determinación de CI5o), compuestos ensayados con respecto a la potencia de inhibición de activación de receptor muscarínico inducida por ACh: Para evaluar la potencia antagonista de compuestos contra los receptores M-i, M2 y M3, se aspira el medio de cultivo de células por aspiración y se reemplaza por 100 µ? de medio de carga de colorante [Medio Esencial Mínimo de Eagle (EMEM) con sales de Earl y L-Glutamina, BSA al 0,1 % (Seriologicals Corporation), colorante indicador fluorescente Fluo-4-acetoximetil éster (Fluo-4 AM, Molecular Probes, Eugene, OR) 4 µ? y probenecid 2,5 mM]. Las células después se incuban durante 1 hora a 37°C. Después se retira el medio de carga de colorante de las células y se reemplaza por medio idéntico sin Fluo-4 AM y con Gelatina al 0,1% (de la que se ha retirado BSA) y probenecid 2,5 mM. Las células se incuban durante 10 minutos a 37°C y después se lavan 3 veces con tampón de ensayo KRH [Krebs Ringer Henseleit (NaCI 120 mM, KCI 4,6 mM, KH2P04 1 ,03 mM, NaHC03 25 mM, CaCI2 1 ,0 mM, MgCI2 1 ,1 mM, Glucosa 11 mM, HEPES 20 mM (pH 7,4)) con gelatina al 0,1% y probenecid 2,5 mM]. Se añaden 100 µ? de tampón de ensayo KRH con gelatina al 0,1 % y probenecid 2,5 mM a pocilios de células a las que se ha añadido colorante y lavadas seguido de 50 µ? de compuesto 3X (concentración final en el ensayo 1x10"8 -3,3x10"5 M) y la placa se calienta a 37°C durante 10 minutos antes de ponerse en el FLIPR donde las células a las que se ha añadido colorante y pretratadas con compuesto se exponen a una luz de excitación (488 nm) de un láser de argón de 6 vatios. Se mide la fluorescencia de emisión basal, después se controla la respuesta celular a una concentración CE80 de ACh (3,3 nM contra M-i , 10 nM contra M2 y 1,0 nM contra M3) preparada en tampón de ensayo KRH con BSA al 0,1% (sin gelatina) en FLIPR durante 90 segundos y después se añaden 50 µ? de ATP 100 µ? (concentración de ensayo 20 µ?) para comprobar la viabilidad celular (H. M. Sarau et al, 1999, Mol. Pharmacol. 56, 657-663). Después se determina el cambio máximo en la emisión desde cada pocilio, pretratado con vehículo o con compuesto, después de la adición simultánea de ACh a cada uno de los 96 pocilios. El valor de Cl50 se define como la concentración de pretratamiento de compuesto que inhibe 50% de la respuesta inducida por ACh. Se considera que los compuestos activos en este ensayo son los que tienen un valor de CI5o de aproximadamente 33 µ? a aproximadamente 10 nM o menor. El valor de Cl50 se define como la concentración de pretratamiento de compuesto que inhibe 50% de la respuesta inducida por ACh. Se considera que un compuesto es activo en este ensayo si tiene un valor de CI50 entre 33 µ? y 10 nM o menor. Pueden encontrarse compuestos ilustrativos de fórmula (I) que se han ensayado en este ensayo y se ha descubierto que son los más activos, en los ejemplos 191-200, 202-226, 228, 230-234, 236-240, 242-269, 271 , 273-280, 282-288, 290-293, 295-297, 300-301 , 303-305, 307, 311 , 314-315, 317-336, 338-340, 342-354, 356-361 y 363-433. b) Determinación de pAg para Antagonistas: Caracterización cinética de concentración individual de compuestos en los que se ha ensayado la potencia de inhibición de activación de receptores muscarínicos inducidas por ACh: pA2: Los compuestos que muestran un valor de CI50 de < 1 ,0 µ? pueden caracterizarse adicionalmente en un solo ensayo cinético de concentración de compuesto. Para confirmar la potencia antagonista de compuestos más potentes contra los receptores M1 , M2 y M3, se tratan células a las que se les ha añadido colorante (se aspira el medio de cultivo, se reemplaza por 100 µ? de medio de carga de colorante y se incuba durante 1 hora a 37°C) y lavadas (lavadas tres veces con 100 µ? de tampón de ensayo KRH) con 150 µ? de tampón de ensayo KRH con gelatina al 0,1 % y vehículo que contiene probenecid 2,5 mM (DMSO al 0,01%), para la respuesta de control, o la concentración apropiada de antagonista (una sola concentración para cada columna de 12 pocilios, concentración determinada a partir del valor de CI50) y se incuban durante 20 minutos a 37°C. Se retira el tampón por aspiración y se añaden 150 µ? de tampón de ensayo KRH limpio con gelatina al 0,1 % y se añade vehículo que contiene probenecid 2,5 mM (DMSO al 0,01 %) o la concentración apropiada de compuesto y se incuba durante 10 minutos a 37°C. Las placas después se ponen en FLIPR para la medición de la fluorescencia. Después de la determinación de la emisión de fluorescencia basal, se añade un intervalo de concentraciones de ACh (0,033-100.000 nM para M1/M3 y 0,33-1.000.000 nM para M2) a las células tratadas con vehículo o con compuesto (columnas de 12 pocilios) para determinar el cambio de potencia del receptor en respuesta a ACh en presencia de compuesto. La potencia del compuesto en el receptor se determina usando la siguiente fórmula: pA2=log(DR-1) - log[B] donde DR es la relación de dosis definida como la relación de concentración equiactiva (CE50) de agonista en presencia y ausencia de antagonista y [B] es la concentración de antagonista. c) Determinación de Reversibilidad de Antagonista Evaluación de ocupación de antagonista-receptor después de la eliminación del antagonista (reversibilidad) usando la metodología FLIPR: Después de retirar el medio de crecimiento por aspiración, las células se lavan 3 veces con 100 pl de tampón de ensayo KRH que contiene gelatina al 0,1 %. Cada columna (12 pocilios) se trata con 150 µ? de EMEM que contiene gelatina al 0,1 % con vehículo (DMSO al 0,01 %) o antagonista a una concentración apropiada: 1 ,0 nM, 10 nM, 100 nM o 1000 nM, (columnas lavadas), o no se trata (columnas no lavadas) y se incuba durante 60 minutos a 37°C. Se aspira el EMEM y se añade tampón de ensayo KRH que contiene gelatina al 0,1 % con vehículo (DMSO al 001 %) o antagonista a las columnas lavadas y se incuban a 37°C durante 20 minutos. Se aspira el tampón con vehículo o compuesto y las células se vuelven a tratar y se incuban a 37°C durante 10 minutos más. Después se aspira el tampón con vehículo o compuesto y las células se lavan 3 veces con tampón de ensayo KRH que contiene BSA al 0,1 %. Después se añade tampón KRH (100 µ?) que contiene BSA al 0,1 % y las células se incuban durante 30 minutos a 37°C y se lavan 3 veces. Las células se incuban durante 30 minutos más y se lavan 3 veces, seguido de una incubación de 30 minutos más. Después de este periodo de lavado de 90 minutos, todas las células se lavan 3 veces con KRH que contiene gelatina al 0,1 %. Las células se cargan con colorante usando 150 µ? de medio de carga de colorante con gelatina al 0,1 % y probenecid 2,5 mM en el caso de las columnas lavadas o el mismo medio de carga de colorante con gelatina al 0,1 % y probenecid 2,5 mM con vehículo (DMSO al 0,01 %) o la concentración apropiada de compuesto (1 ,0 nM, 10 nM, 100 nM o 1000 nM) en el caso de columnas no lavadas y se incuban durante 60 minutos a 37°C. Se aspira el medio de carga de colorante y las células se vuelven a tratar con 150 pl de tampón de ensayo KRH que contiene gelatina al 0,1 % y probenecid 2,5 mM en el caso de las columnas lavadas o tampón de ensayo KRH que contiene gelatina al 0,1% y probenecid 2,5 mM y vehículo o la concentración apropiada de compuesto en el caso de columnas no lavadas. Las células se incuban durante 20 minutos a 37°C. Se aspira el tampón de pretratamiento y después se añaden 150 µ? de tampón de ensayo KRH nuevo con gelatina al 0,1 % y probenecid 2,5 mM a las columnas lavadas y se añade el mismo tampón que contiene vehículo (DMSO al 0,01 %) o la concentración apropiada de antagonista a las columnas no lavadas. Las placas se incuban durante 10 minutos a 37°C y se ponen en un FLIPR donde se controla la fluorescencia. Se registran las medidas básales y se añaden curvas de concentración de acetilcolina-respuesta a cada columna mientras se continúa controlando la fluorescencia. Se realiza una comparación de las curvas de concentración de ACh-respuesta entre las células tratadas con vehículo y tratadas con antagonista [1 ,0 nM, 10 nM, 100 nM o 1000 nM] después del lavado para determinar si seguía habiendo un cambio en el valor de CE50 después del lavado. Se determinaron valores del cambio en veces (fs) usando la siguiente fórmula: fs = [X]/[V]¡ donde X es la concentración de acetilcolina necesaria para inducir una respuesta de movilización de calcio máxima de 50% después del tratamiento con antagonista y el lavado; V es la concentración de acetilcolina necesaria para inducir una respuesta de movilización de calcio que es 50% de la máxima después del tratamiento con vehículo y el lavado; d) Confirmación de ausencia de actividad agonista Caracterización de agonista de receptor (determinación de CE50): compuestos ensayados para confirmar la ausencia de posibles agonistas en receptores muscarinicos: Para evaluar el potencial agonista de los compuestos y la potencia de la ACh para los receptores M-i , M2 y M3, se aspira el medio de cultivo por aspiración y se reemplaza por 100 µ? de medio de carga de colorante. Las células después se incuban durante 1 hora a 37°C. Después se retira el medio de carga de colorante de las células y se reemplaza por medio idéntico sin Fluo-4 AM y con Gelatina al 0,1 % (de la que se ha retirado BSA) y probenecid 2,5 mM. Las células se incuban durante 10 minutos a 37°C y después se lavan 3 veces con 100 pl de tampón de ensayo KRH. Se añaden 100 µ? de tampón de ensayo KRH con gelatina al 0,1 % y probenecid 2,5 mM a los pocilios de células a las que se les ha añadido colorante y lavadas y la placa se calienta a 37°C durante 10 minutos antes de ponerse en FLIPR donde las células cargadas con colorante se exponen a luz de excitación (488 nm) de un láser de argón de 6 vatios. Se mide la fluorescencia de emisión basal, después se controla la respuesta celular a un intervalo de concentraciones de ACh o compuesto (50 µ? de 3X en tampón de ensayo) en FLIPR durante 90 segundos y después se añaden 50 µ? de ATP 100 µ? (concentración de ensayo 25 µ?) para comprobar la viabilidad celular. El valor de CE50 es la concentración de ACh o de compuesto necesaria para obtener 50% de la respuesta máxima.

Protocolos de superfusión Todos los procedimientos se realizaron en instalaciones acreditadas de acuerdo con las Precauciones universales para la manipulación de sangre, fluidos corporales y tejidos humanos (BAR N° 88-06-22-060) y directrices institucionales incluyendo la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio (DHSS N° NIH 85-23) y el protocolo aprobado N° 86-077 (Comité de cuidado y uso de animales, GlaxoSmithKIine). Se obtuvieron pulmones humanos de donantes de órganos en el National Disease Research Interchange (NDRI, Philadelphia, PA, www.ndriresource.org). Se retiraron las secciones de bronquios del pulmón y se limpiaron de tejido conectivo adherente, parenquimático y graso. Se prepararon tiras de bronquios de aproximadamente 3-4 mm de anchura y se pusieron en solución de Krebs-Henseleit modificada. La composición de la solución fue (mM): NaCI (1 13,0), KCI (4,8), CaCI2 (2,5), KH2P04 (1 ,2), MgS04 (1 ,2), NaHC03 (25,0) y dextrosa (11 ,0) y se equilibró con 95% de 02: 5% de C02 y se mantuvo a 37°C. Se añadió ácido meclofenámico (1 µ?) para bloquear la actividad cicloxigenasa endógena. Como alternativa, se retiró la tráquea de cobayas Hartely macho (Charles River, Portage, MI; intervalo de pesos 450-650 g). Se retiró el epitelio de la tráquea y se cortaron las tiras, con una anchura de aproximadamente 2 anillos de cartílago. Se suspendieron tejidos individuales por medio de una sutura de seda en una cámara de superfusión (Coleman, 1989; Harvard Apparatus, Inc., Holliston, MA, www.harvardapparatus.com) y se conectaron a transductores BIOPAC TSD125C. Después, los tejidos se sometieron a una superfusión continua con solución de Krebs-Henseleit a 2 ml/min durante todo el experimento. Las soluciones madre de antagonista y agonista se introdujeron (0,02 ml/min) por medio de una aguja de calibre 22 insertada en el tubo de superfusión. Las respuestas mecánicas se registraron isométricamente, usando un sistema de adquisición de datos disponible en el mercado (MP100WS/Acknowledge; BIOPAC Systems, Goleta, CA, www.biopac.com) conectado a un ordenador. La duración de la inhibición inducida por el compuesto PDE4M de la respuesta a carbacol se investigó de dos maneras. El primer protocolo descrito se usó para evaluar el inicio y la desaparición de la inhibición inducida por el compuesto. El segundo protocolo se usó para evaluar la inhibición de la respuesta al carbacol en presencia de compuestos infundidos en comparación con la actividad inhibidora que queda después de un lavado de una noche.

Protocolo A: Se suspendieron tejidos bajo una tensión óptima de reposo de 1 ,5 g. Después de un periodo de equilibrio de 60 min, los tejidos se contrajeron con carbacol (1 µ?) durante todo el experimento. Tras alcanzar una contracción sostenida, se administró isoproterenol (10 µ?) para relajar al máximo el tejido y este cambio sirvió como referencia. Se detuvo la exposición a isoproterenol y se dejó que se recuperara la tensión inducida por carbacol. Se infundieron compuestos y vehículo a una sola concentración por tejido hasta que se consiguió un nivel sostenido de inhibición. Los compuestos se infundieron durante seis horas y después se interrumpió la infusión de los compuestos y el vehículo. Después se dejó recuperar la tensión inducida por carbacol en los tejidos durante 10 horas. Después de este periodo de recuperación, se retiró el carbacol del perfundido y se dejó que los tejidos alcanzaran el tono basal. Después se generó una curva de concentración de carbacol-respuesta, con incrementos logarítmicos de 10 nM a 100 µ?, seguido de una contracción inducida por histamina 1 mM para referencia. Para cada concentración de antagonista se determinaron los siguientes parámetros y se expresaron como la media ± SEM para n tejidos individuales (n = números). La inhibición de la contracción inducida por carbacol se expresó como un porcentaje de la respuesta de referencia de isoproterenol. Se determinó el tiempo medio de inicio para la inhibición máxima de tensión (ON ti/2). El tiempo medio de desaparición de recuperación de tensión (OFF ti 2), después de la eliminación del compuesto del superfundido, se determinó midiendo el tiempo necesario para que la tensión volviera al nivel usado para medir el tiempo medio de inicio respectivo. Se representó la recuperación de tensión frente al tiempo como un porcentaje de % de recuperación de inhibición máxima. Se representaron curvas de concentración-respuesta después de la recuperación con los datos como porcentaje de las contracciones de referencia después del tratamiento con histamina 1 mM. Se calcularon los valores de CE50 y el cambio en veces frente a los valores de control para cada compuesto ensayado.

Protocolo B: Se suspendieron tejidos bajo una tensión óptima de reposo de 1 ,5 g. Después de un periodo de incubación para alcanzar el tono basal estable, se infundió histamina (10 µ?) para evaluar la respuesta de contracción del tejido. Después de que la tensión alcanzara un valor estable, se detuvo la infusión de histamina y se dejó que la tensión del tejido volviera al nivel basal. Después se infundieron los compuestos y vehículo sobre los tejidos durante 6 horas. Se generó una curva de concentración de carbacol-respuesta, en presencia de los compuestos infundidos o vehículo, infundiendo carbacol sobre los tejidos en incrementos semilogarítmicos acumulativos, de 10 nM a 100 µ?, seguido de una contracción inducida con histamina 1 µ? para referencia. Después de completar esta curva, se detuvo la infusión de los compuestos en el perfundido y se dejó que la tensión del tejido volviera al nivel basal. Después, los tejidos se lavaron con tampón perfundido durante una noche. La mañana siguiente, se infundió de nuevo histamina (10 µ?) para contraer los tejidos y evaluar la respuesta del tejido. Después de que la tensión alcanzara un valor estable, se detuvo la infusión de histamina y se dejó que la tensión del tejido volviera al nivel basal. Se generó otra curva de concentración de carbacol-respuesta, esta vez en ausencia de compuestos infundidos distintos de los que quedaban del lavado de una noche. Se expresaron respuestas inducidas por agonista para cada tejido como porcentaje de la contracción inducida por la histamina de referencia (10 µ?) obtenida al final de la curva. Se calcularon los valores de media geométrica de CE5o a partir del análisis de regresión no lineal de los datos (Motulsky, 2003). Se calcularon los valores de CE50 y el cambio en veces frente a los valores de control para cada compuesto ensayado. Para tejidos en los que se generaron curvas de concentración de carbacol-respuesta en presencia de compuestos de ensayo infundidos, se calcularon las potencias de antagonistas y se expresaron como valores de pKs y pA2 cuando fue apropiado (Arunlakshana & Schild, 1958): pKB = -log [antagonista]/X-1 , donde X es la relación de concentración de agonista necesaria para inducir 50% de la contracción máxima en presencia del antagonista en comparación con su ausencia y pA2 = -log de la constante de disociación del antagonista.

Ensayos in vivo Inhibición de broncoconstricción inducida por acetilcolina en cobayas conscientes a. Método Procedimiento de dosificación intratraqueal de suspensión en húmedo. Se prepara una solución madre de Tween 80 al 5% en peso/volumen al menos un día antes de la dosificación. La solución se prepara disolviendo 1 gramo de Tween 80 en un volumen total de 20 mi de solución salina estéril. El día de la dosificación, la solución madre de Tween al 5% se diluye 1 :10 en solución salina estéril para una concentración final de Tween de 0,5%. Esta solución se filtra a través de un filtro de jeringa de 0,22 micrómetros para producir el vehículo húmedo final. Los animales se pesan y se calcula la media de los pesos para calcular las dosis: ((peso del animal [kg] ) x (dosis en [mg/kg]))/(volumen de dosis [ mi]) = Concentración de Dosis [mg/ml] El fármaco se pesa y se pone en un homogeneizador de vidrio con la cantidad apropiada de vehículo, es decir si se pesan 1 ,5 mg, debe añadirse 1 mi de vehículo. La mezcla después se homogeneiza de forma manual hasta que parece uniforme. Para dosis menores de 1 ,0 mg/kg, se realiza una dilución apropiada de la suspensión inmediatamente después de la homogeneización. Una jeringa de 1 mi terminada con una aguja de sonda de rata de calibre 22 de 6,35 cm (2,5 pulgadas) se rellena con 200 µ? de solución de dosificación. Después de anestesiar a un animal con isoflorano, se pone en posición supina y se introduce la aguja de dosificación en la tráquea a través de la boca. Después de inyectar la solución de fármaco en la tráquea, el animal se devuelve a una jaula de recuperación. Se observa la recuperación de la anestesia en un periodo de cinco minutos.

Determinación en Pletismógrafo de Cuerpo Entero de Penh en Cobayas Conscientes: Cuatro y 24 horas (para el experimento de dosis-respuesta) y 4, 24, 48 y 72 horas (para la duración del experimento de acción) después de la administración intratraqueal de fármaco o vehículo, se ponen cobayas Dunkin-Hartley macho (650-750 g) (Charles River Labs, St Constance Canadá) en una caja de pletismógrafo de cuerpo entero (con un volumen interno de aproximadamente 7 litros). Se aplica un flujo de aire desviado de 2 l/minuto a la caja y se miden los cambios de flujo y se registran usando un sistema de adquisición de datos Buxco XA y de análisis respiratorio (Buxco Electronics, Wilmington, NC). Se deja que los animales se aclimaten a la caja del pletismógrafo durante 3 minutos antes de registrar los datos del flujo de aire. Se recogen los registros durante 5 minutos para determinar los parámetros básales de las vías respiratorias. Los animales se exponen a un aerosol de acetílcolina (ACh) producido por un nebulizador ultrasónico (Delvibiss Pulmosonic 5000D) (3,5 mg/ml, empujado por un pequeño flujo de 0,6 ml/minuto durante 36 segundos seguido de un tiempo de secado de 2 minutos) que genera un aerosol en una cámara de mezcla, y después directamente a la corriente de aire en la caja del pletismógrafo. Se recogen las mediciones durante 10 minutos después de la exposición a ACh. Se conservan los valores recogidos y se calcula el valor de Penh (pausa potenciada). Se ha demostrado previamente que Penh es un Indice de la obstrucción de las vías respiratorias y se correlaciona con el aumento de la presión intrapleural (Hamelmann E. et al., Noninvasive measurement of airway responsiveness in allergic mice using barometric plethysmography. Am. J. Crit Care Med. 156:766-75]. El algoritmo para el cálculo de Penh es el siguiente: Penh = [(tiempo de espiración/tiempo de relajación) 1] x (flujo de espiración máximo/flujo de inspiración máximo) donde el tiempo de relajación es el periodo de tiempo requerido para que se espire 70% del volumen tidal. Los animales se devuelven a las jaulas hasta el siguiente punto de tiempo de exposición anotado. El parámetro basal de las vías respiratorias de cada animal se usa como su propio control cuando se determina el efecto de la exposición al aerosol de ACh.

Ensayos de PDE4 Ensayos in vitro Inhibición de actividad de la enzima Fosfodiesterasa IVB La PDE4B recombinante humana, en particular la variante de corte y empalme 2B de la misma (HSPDE4B2B), se describe en el documento WO 94/20079 y también en M.M. McLaughlin et al., "A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain. cloning and expression of cDNA, biochemical characterization of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476. Por ejemplo, en el Ejemplo 1 del documento WO 94/20079 se describe que la PDE4B humana recombinante se expresa en la levadura deficiente en PDE Saccharomyces cerevisiae, cepa GL62. La expresión de PDE4B se induce mediante la adición de CuSO4 150 µ?. Para la investigación basada en el ensayo acoplado a luminiscencia, se someten fracciones de sobrenadante de lisados de células de levadura a cromatografía de afinidad con azul Cibacron, diálisis y desalificación, para enriquecer con respecto a PDE4B y para retirar los componentes, por ejemplo ATP, que puedan de interferir con el ensayo. En P. A. Baecker et al., "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive ciclic AMP phosphodiesterase (PDE IVD)", Gene, 1994, 138, 253-256 se describe la PDE4D humana recombinante (HSPDE4D3A). La expresión de PDE4D humana en levadura y la posterior preparación de la proteína recombinante para el ensayo se realizaron como se describe para PDE4B. Inhibición de la actividad PDE: Ensayo de PDE acoplado a Luciferasa La inhibición de PDE4B y PDE4D se mide usando un sistema de ensayo acoplado a luminiscencia creado por Cambrex. Este sistema de ensayo acopla la formación de AMP, derivada de la hidrólisis de AMPc catalizada por PDE4, a la formación de ATP. El ATP después se usa como sustrato de la Luciferasa y produce luz como señal de salida. Cuando la PDE se inhibe o es inactiva, no se produce AMP, la Luciferasa es inactiva y no se produce señal luminosa. Este ensayo se usa en un formato de ensayo interrumpido, donde se añade secuencialmente enzima PDE4 (2,5 µ?; enzima -120 pM en Tris-HCI 40 mM, MgCI2 10 mM, CHAPS 1 mM, BSA al 0,01 %, pH 7,5) y AMPc como sustrato (2,5 µ?; AMPc 2 µ? en Tris-HCI 40 mM, MgCI2 10 mM, CHAPS 1 mM, BSA al 0,01%, pH 7,5) a una placa de ensayo de 384 pocilios (Greiner 784075) a la que previamente se le han aplicado 12,5-50 ni de compuesto a la concentración deseada. La reacción se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora, después se interrumpe mediante la adición de solución de terminación de enzima (1 ,5 µ?; preparada como describe el vendedor; N° de catálogo LT27-253) y después se genera la señal luminosa mediante la adición de reactivo de detección (2,5 µ?, preparado como describe el vendedor, N° de catálogo LT27-250). Después se mide la luminiscencia en un aparato de formación de imágenes Viewlux (Perkin Elmer) usando filtros de emisión de 613/55 nm o 618/40 nm y una exposición de 5 segundos. Los compuestos se preparan en DMSO puro a una concentración de 10 mM. Para las curvas de inhibición, los compuestos se diluyen usando una dilución seriada de tres veces y se ensayan a 1 1 concentraciones (por ejemplo 50 µ?-0,8 nM o 25 µ?-0,42 nM o 2,5 µ? a 42 pM). Las curvas se analizaron usando un ajuste ActivityBase y XL, y los resultados se expresan como valores de pCI50. Se considera que los compuestos que tienen un valor de pC o de aproximadamente 5 o mayor son activos en este ensayo, siendo el límite superior de resolución de aproximadamente pCIso = 10,2. Las curvas se analizaron usando un ajuste ActivityBase y XL, y los resultados se expresan como valores de pCIso. Se considera que un compuesto es activo en este ensayo si tiene un valor de pCI50 de aproximadamente 6 a 10,4 o mayor contra PDE4B. En los ejemplos 191-257, 259-31 1 , 313-351 y 353-433 pueden encontrarse compuestos de fórmula (I) que se han ensayado en el ensayo de PDE4B y se ha descubierto que son los más activos.

Otros ensayos in vitro: Inhibición de la Producción de TNF-a (TNF-alfa) en el ensayo de PBMC (células mononucleares de sangre periférica) humanas Se prepara una placa de cultivo de tejidos de poliestireno de fondo plano de 96 pocilios (código del fabricante 167008 Thermo Fisher Scientific, Kamstrupvej 90, Kamstrup, Roskilde DK-4000 Denmark ) añadiendo inicialmente a la columna 1 una concentración de aproximadamente 10 mM de compuesto de ensayo disuelto en DMSO, que se diluye aproximadamente 7,94 veces en el pocilio con DMSO para dar una solución 1 ,26 mM. Para un compuesto más potente, puede usarse una solución más diluida en DMSO. El compuesto se diluye adicionalmente con DMSO en las columnas 2 a 9 por 8 diluciones sucesivas de 3 veces usando el compuesto Biomek® 2000 Laboratory Automation Workstation (Beckman Coulter, Inc., 4300 N. Harbor Boulevard, P.O. Box 3100, Fullerton, CA 92834-3100 USA). La columna 10 se usa como control negativo de DMSO (High Signal, respuesta de 0%), mientras que la columna 1 1 , que contiene una concentración 1 ,26 mM del inhibidor de PDE4 roflumilast, se usa como control positivo (Low Signal, respuesta de 100%). Se transfiere aproximadamente 1 µ? (aproximadamente 1 µ?) de compuesto a la placa de compuesto usando una Biomek® FX Laboratory Automation Workstation. Se preparan PBMC (células mononucleares de sangre periférica) a partir de sangre humana heparinizada (usando 1% v/v de Heparina Sódica 1000 lU/ml Sin Endotoxina, Leo Laboratories Ltd., Cashel Road, Dublin 12. Irlanda, N° de Cat: PL0043/0149) a partir de voluntarios normales usando el Accuspin™ System-Histopaque®-1077 esencialmente (Sigma-Aldrich Company Ltd., The Oíd Brickyard New Rd, Gillingham Dorset SP8 4XT). Se ponen aproximadamente 20 mi de sangre sobre 15 mi de Histopaque® en tubos Accuspin™. El tubo después se centrifuga durante aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 800 g. Las células se recogen de la capa de células, se lavan por centrifugación (aprox. 1300 g, aprox. 10 minutos) y se resuspenden en medio RPMI1640 (medio RPMI1640 de baja concentración de endotoxina, N° de Cat: 31870, Invitrogen Corporation Invitrogen Ltd, 3 Fountain Drive, Inchinnan Business Park, Paisley PA4 9RF, UK) que contiene suero bovino fetal al 10%, L-glutamina al 1 % (Invitrogen Corporation, N° de Cat: 25030) y penicilina/estreptomicina al 1 % (Invitrogen Corporation, N° de Cat: 15140). Las células viables se cuentan por tinción con azul trípano y se diluyen a 1x106 células viables/ml. Se añaden aproximadamente 50 µ? (aproximadamente 50 ul) de células diluidas y aproximadamente 75 µ? (aproximadamente 75 ul) de LPS (aprox. 1 ng/ml final; Sigma N° de Cat: L-6386) a la placa de compuesto, que después se incuba a 37°C, con 5% de CO2, durante aproximadamente 20 horas. El sobrenadante se retira y las concentraciones de TNF-a se determinan por el ensayo de electroquimioluminiscencia usando la tecnología de Meso Scale Discovery (MSD) (Meso Scale Discovery, 9238 Gaither Road, Gaithersburg, Mariland 20877, USA). Véanse los detalles típicos en el "ensayo de MSD de TNF-a (TNF-alfa)" descrito más adelante. Los resultados pueden expresarse como valores de pCI50 para la inhibición de la producción de TNF-a (TNF-alfa) en PBMC, y debe apreciarse que estos resultados pueden estar sujetos a variabilidad o error.

Ensayo de MSD de TNF-a (TNF-alfa): Se añade Diluyente de Ensayo de Citoquina en Suero Humano MSD, (25 µ?) Meso Scale Discovery, 9238 Gaither Road, Gaithersburg, Mariland 20877) a una placa MSD de alta unión de 96 pocilios recubierta previamente con anticuerpo de captura anti-hTNF alfa (MA6000) y después se incuba durante aproximadamente 24 horas a 4°C para prevenir la unión no específica. Después se transfieren aproximadamente 20 µ? (ul) de sobrenadante de la placa de PBMC desde las columnas 1 -11 a las columnas 1-1 de la placa de MSD usando el Biomek FX. Se añaden aproximadamente 20 µ? (ul) de patrón de TNF-a (N° de Cat 2 0-TA; R&D Systems Inc., 614 McKínley Place NE, Minneapolis, MN 55413, USA) a la columna 12 de la placa de MSD para generar una curva patrón de calibración (concentración final de aproximadamente 0 a 30000 pg/ml). Se añaden aproximadamente 20 µ? (ul) de anticuerpo sulfo-TAG diluido (concentración de trabajo aprox. 1 pg/ml) a cada pocilio, y las placas/pocilios se agitan a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Finalmente, se añaden 90 µ? (ul) de Tampón de Lectura P de MSD (diluido 2,5 veces con agua destilada) y las placas se leen en un MSD Sector 6000.

Análisis de los datos: El análisis de los datos se realiza con el módulo ActivityBase/XC50 (ID Business Solutions Ltd., 2 Occam Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey, GU2 7QB UK) o con Bioassay (Cambridgesoft 1 Signet Court Swann's Road, Cambridge, CB5 8LA, UK). Los datos se normalizan y se expresan como % de inhibición usando la fórmula 100*((U-C1 )/(C2-C1 )) en la que U es el valor desconocido, C1 es la media de los pocilios de control de alta señal (0%) (columna 10) y C2 es la media de los pocilios de control de baja señal (100%) (columna 1 ). El ajuste de la curva se realiza con la siguiente ecuación: y = A+((B-A)/(1 +(10Ax/10AC)AD)), en la que A es la respuesta mínima, B es la respuesta máxima, C es el log10(CI5o) y D es la pendiente de Hill. El módulo de XC50 limita automáticamente A, B o A y B si no puede conseguirse un ajuste sin limitación aceptable. Se ajustan los criterios de CC y los ajustes se rechazan si cuando A <-40 o >30, B <80 o >140 o la relación de límites de confianza superior e inferior en C >10. Los resultados para cada compuesto se registran como valores pCIso (-C en la anterior ecuación). Los compuestos se consideran activos en este ensayo si demuestran un valor de pCI50 mayor de 5 hasta un valor de pCI50 de 10 o mayor, y se investigaron a concentraciones de hasta 10 uM. En el ensayo anterior se ensayaron compuestos representativos de fórmula (I) como los descritos en los ejemplos 190-224, 226-260, 262-272, 274-282, 284-310, 313-323, 325-326 y 328-433 y se descubrió que eran los más activos.

Ensayos Biológicos In Vivo El o los ensayos de inhibición enzimática de PDE4B in vitro descritos en la presente memoria, o ensayos generalmente similares o generalmente análogos deben considerarse los ensayos principales de la actividad biológica. Sin embargo, más adelante se describen ensayos biológicos adicionales in vivo que no son una medida esencial de actividad, eficacia o efectos secundarios pero pueden usarse para una caracterización adicional.

Neutrofilia pulmonar inducida por LPS en ratas: efecto de inhibidores de PDE4 administrados i.t. Se cree que la entrada de neutrófilos en el pulmón es un componente significativo para la familia de enfermedades pulmonares tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) que puede implicar bronquitis crónica y/o enfisema (G.F. Filley, Chest. 2000; 117(5); 251s-260s). El objetivo de este modelo de neutrofilia es estudiar los efectos potencialmente anti-inflamatorios in vivo de inhibidores de PDE4 administrados por vía oral sobre la neutrofilia inducida por inhalación de lipopolisacárido (LPS) aerosolizado, como modelo del o de los componentes inflamatorios de neutrófilos de COPD. Véase la sección bibliográfica mostrada más adelante si se desean antecedentes científicos. Para los fines de selección iniciales, se pretratan ratas Lewis macho (Charles River, Raleigh, NC, USA) que pesan aproximadamente 280-400 gramos con una sola dosis intratraqueal (200 µ?) de 300 g/kg o 30 g/kg, del compuesto de ensayo suspendido en Tween 80 al 0,5% (Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA) en solución salina tamponada con fosfato o vehículo solo. Posteriormente pueden generarse curvas de dosis-respuesta usando dosis intratraqueales de 300, 30 y 10 pg/kg, administradas de nuevo en Tween 80 al 0,5% (Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA) en solución salina tamponada con fosfato (200 µ? por rata, 30 minutos antes de la exposición a LPS. Después de un periodo de pretratamiento predeterminado, las ratas se exponen a un LPS aerosolizado (Serotipo E. Coli 026:B6 preparado por extracción con ácido tricloroacético, Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA), generado a partir de un nebulizador que contiene una solución de 100 µg/ml de LPS. Las ratas se exponen al aerosol de LPS a una velocidad de aprox. 4 l/min durante 20 minutos. La exposición al LPS se realiza en una cámara cerrada con dimensiones internas de aproximadamente 45 cm de longitud x 24 cm de anchura x 20 cm de altura. El nebulizador y la cámara de exposición están contenidos en una campana de humos certificada. Aproximadamente 4 horas después de la exposición al LPS las ratas se sacrifican por sobredosis con pentobarbital a 90 mg/kg, administrado por vía intraperitoneal. Se realiza un lavado broncoalveolar (BAL) a través de una aguja roma de calibre 14 en la tráquea expuesta. Se realizan 5 lavados de 5 mi para recoger un total de 25 mi de fluido BAL. Se realizan recuentos de células totales y diferenciales de leucocitos en los fluidos BAL para calcular la entrada de neutrófilos en el pulmón. Para experimentos de una sola dosis, puede calcularse el porcentaje de inhibición del número de neutrófilos, el porcentaje de neutrófilos o ambas cosas y presentarse para esa dosis específica. Para los estudios secundarios de dosis-respuesta, pueden usarse inhibiciones de neutrófilos en porcentaje del número de neutrófilos o el porcentaje de neutrófilos a cada dosis (frente al vehículo) para calcular una curva sigmoidea de dosis-respuesta (pendiente variable) normalmente usando Prism Graph-Pad. La curva de dosis-respuesta también puede usarse para calcular el valor de DE50 (en mg por kg de peso corporal) para la inhibición por los compuestos de ensayo de la neutrofilia inducida por LPS.

Diversas referencias bibliográficas incluyen, pero sin limitación: Filley G.F. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asma. Chest. 2000; 117(5) 251s-260s. Howell RE, Jenkins LP, Fielding LE, and Grimes D. Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selective inhibitors of fosfod ¡esterase types 3 and 4 in brown Norway rats. Pulmonary Pharmacology. 1995; 8: 83-89. Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE 4 inhibitors, Rolipram and SB 207499 (ArifloD), in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2001 ; 14: 157-164. Underwood DC, Osborn RR, Bochnowicz S, Webb EF, Rieman DJ, Lee JC, Romanic AM, Adams JL, Hay DWP, and Griswold DE. SB 239063, a p38 MAPK inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9, and fibrosis in lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 279: L895-L902. Se dice que los ejemplos producen una inhibición "significativa" si el compuesto de ensayo demostró una inhibición significativa (p<0,05, usando una distribución bilateral y un ensayo T de student de varianza igual de dos muestras realizado en Microsoft Excel) del número de neutrófilos, porcentaje de neutrófilos o ambas cosas, cuando se administró a 300 o 30 µg/kg, 30 minutos antes de la exposición al aerosol de LPS.

Para los fines de la presente memoria: pCI50 Cl50 (nM) Cl50 (µ?) 4,00 100.000,0 100 5,00 100.000,0 10 6,00 1.000,0 1 7,00 100,0 0,1 8,00 10,0 0,01 9,00 1 ,0 0,001 10,00 0,1 0,0001 Métodos de fabricación Los compuestos de esta invención pueden fabricarse mediante una diversidad de métodos, incluyendo la química convencional. Cualquier variable definida anteriormente continuará teniendo el significado indicado previamente a menos que se indique otra cosa. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se muestran a continuación y luego los compuestos específicos de la invención se preparan en los Ejemplos de trabajo. Para los propósitos de la presente memoria, los compuestos de los Esquemas se muestran genéricamente con los términos de la fórmula, y LINK representa un enlazador alquilo. Cuando es apropiado, los grupos sustituyentes adicionales se definen dentro del esquema, por ejemplo L es un grupo saliente, P representa un grupo protector, etc. Los compuestos de fórmula (IX) mostrada a continuación, en la que R1, R2 y R3 son como se han definido en la presente memoria y R4 representa hidrógeno, pueden prepararse por hidrogenación de un compuesto azida de fórmula (XI), en la que R1, R2 y R3 son como se han definido en la presente memoria, en presencia de un catalizador adecuado tal como un catalizador de paladio, por ejemplo paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como etanol, por ejemplo a una temperatura adecuada tal como a la temperatura ambiente: Los compuestos de fórmula (XI), en la que R1, R2 y R3 son como se han definido en la presente memoria, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XII), en la que R1, R2 y R3 son como se han definido en la presente memoria y donde X6 es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, mesilato (metanosulfonato), tosilato (p-toluenosulfonato) o triflato (trifluorometanosulfonato) (adecuadamente un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XII), por ejemplo en la que X6 es Cl, pueden hacerse reaccionar con una sal de azida tal como azida de sodio, de litio o de potasio, en un disolvente adecuado tal como dimetilsulfóxido, tal como DMSO seco, por ejemplo a una temperatura adecuada tal como a la temperatura ambiente, para dar compuestos de fórmula (XI).

Los compuestos de fórmula (XII), en la que R1, R2 y R3 y X6 son como se han definido en la presente memoria, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (XIII), en la que R1, R2 y R3 son como se han definido en la presente memoria, con un reactivo adecuado tal como cloruro de tionilo (para cuando X6 es Cl), cloruro de oxalilo (para cuando X6 es Cl), cloruro de metanosulfonilo (para cuando X6 es mesilato), o cloruro de para-toluenosulfonilo (para cuando X6 es tosilato), preferiblemente cloruro de tionilo. Las condiciones adecuadas, para cuando X6 es Cl, incluyen reacción con cloruro de tionilo en un disolvente orgánico, aprótico, no acuoso adecuado (por ejemplo, anhidro), tal como tolueno, por ejemplo con calentamiento a aprox. 60-90°C, por ejemplo a aprox. 85°C. Condiciones alternativas incluyen hacer reaccionar compuestos de fórmula (XIII) con cloruro de tionilo y ácido metanosulfónico en un disolvente orgánico, aprótico, no acuso adecuado (por ejemplo, anhidro) tal como diclorometano, por ejemplo a una temperatura adecuada tal como a la temperatura ambiente.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (XI) en la que R , R2 y R3 son como se han definido en la presente memoria pueden prepararse directamente a partir de compuestos de fórmula (XIII) en la que R1, R2 y R3 son como se han definido en la presente memoria. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XIII) con una sal de azida, por ejemplo azida de sodio, en presencia de un agente de halogenacion tal como tetrabromuro de carbono y una fosfina tal como trifenilfosfina en condiciones adecuadas, tales como /S/,/V-dimetilformamida, por ejemplo a una temperatura adecuada tal como entre 0°C y la temperatura ambiente (véase, por ejemplo, Toyota et. al. Journal of Organic Chemistry (2000), 65(21), 7110-7113).

Esta ruta, de (XIII) a (XI) directamente, puede ser adecuada para cuando R3 es un grupo que contiene urea [tal como un grupo N- aminocarbonil-piperidinilo o /V-aminocarbonil-pirrolidinilo dentro de la sub-fórmula (bb) o (aa), ya que se ha advertido que estos grupos que contienen urea R3 pueden no ser tolerantes con el cloruro de tionilo que puede usarse para convertir (XIII) en (XII) donde X6 es Cl y más adelante en (XI). otra realización alternativa de particular interés, compuesto de amina de fórmula (IX) o una sal del mismo (por ejemplo, sal HCI del mismo), donde R1, R2 y R3 son como se han definido en la presente memoria y R4 es como se define en la presente memoria (en particular donde R4 es un átomo de hidrógeno), puede prepararse directamente a partir de un compuesto de fórmula (XII) o una sal del mismo, donde R , R2 y R3 y X6 son como se han definido en la presente memoria, sin realizar primero la conversión en un compuesto de azida de fórmula (XI). Por ejemplo, en el compuesto (XII), X6 puede ser, en particular, un átomo de cloro. Cuando X6 es un átomo de cloro, puede usarse, por ejemplo, una sal bencenosulfonato del compuesto de fórmula (XII), en particular cuando R1 y R2 son etilo y cuando R3 es, por ejemplo, un tetrahidror2H-piran-4-ilo.

(IX), o una sal del mismo (XII), o una sal del particular, X6 puede (en particular, R4 puede ser H) La reacción del compuesto (XII) o la sal del mismo en el compuesto de amina (IX) o la sal del mismo puede realizarse opcionalmente en condiciones adecuadas, por ejemplo por reacción de un compuesto de fórmula (XII) o una sal del mismo con un agente de aminación. Cuando R4 representa un átomo de hidrógeno y opcionalmente, por ejemplo, cuando X6 es un átomo de cloro, puede usarse un agente de aminación adecuado, por ejemplo una hexametildisilazida de un metal alcalino tal como hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio o hexametildisilazida de potasio (en particular hexametildisilazida de litio, por ejemplo con mezclado/adición lentos), en un disolvente orgánico, no alcohólico (aprótico), no acuoso adecuado (por ejemplo, un disolvente anhidro) tal como tetrahidrofurano, por ejemplo a una temperatura adecuada tal como de aproximadamente 25 a aproximadamente 50°C, por ejemplo a aprox. 30-45°C o a aprox. 30-40°C. La reacción con el agente de aminación adecuado (por ejemplo, con la hexametildisilazida de un metal alcalino) se sigue adecuadamente de tratamiento con un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico acuoso (por ejemplo, 2-10 M, por ejemplo aproximadamente 5 M), por ejemplo a una temperatura adecuada tal como de 0°C a la temperatura ambiente, por ejemplo a 5-15°C o a aprox. 10°C. Opcionalmente, puede usarse extracción de una solución orgánica de (IX) o una sal del mismo con una base acuosa tal como una solución conc. de NaOH (por ejemplo, al 32% p/p), para formar el compuesto de amina (IX) en forma de la "base libre". Opcionalmente, la sal de adición de mono-ácido, por ejemplo monohidrocloruro, de la amina (IX), puede formarse convirtiendo el compuesto de amina de "base libre" (IX) con aproximadamente 1 equivalente (por ejemplo, 1 ,03 equiv.) de un ácido adecuado tal como HCI (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso tal como HCI ac. aprox. al 36% p/p). En una realización simplificada del proceso que parte del compuesto (XII) o una sal del mismo para dar un compuesto de amina (IX) o una sal del mismo, donde X6 es un átomo de cloro en el compuesto de fórmula (XII) y cuando R4 es un átomo de hidrógeno en el compuesto de fórmula (IX), el compuesto de alcohol precursor de fórmula (XIII) o una sal del mismo se convierte en la amina de fórmula (IX) o una sal de la misma, mediante el compuesto de fórmula (XII) o una sal del mismo, sustancialmente sin purificación y/o sustancialmente sin aislamiento del compuesto de fórmula (XII) o la sal del mismo donde X6 es un átomo de cloro. En está realización, el compuesto de fórmula (XII) o la sal del mismo en la que X6 es un átomo de cloro puede estar, por ejemplo, en forma de la sal bencenosulfonato, en particular cuando R1 y R2 son etilo y cuando R3 es, por ejemplo, un tetrahidro-2H-piran-4-ilo: (sustancialmente no purificad y/o sustancialmente no aislado) Los compuestos de fórmula (XIII) que se muestra a continuación, en la que R , R2 y R3 son como se han definido en la presente memoria, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (XIV), en la que R1, R2 y R3 son como se definen en la presente memoria, y donde X7 es un grupo alquilo tal como un grupo alquilo Ci-6 o Ci-4 (por ejemplo, alquilo de cadena lineal), por ejemplo, en particular, etilo, con un agente reductor adecuado en un disolvente adecuado, por ejemplo a una temperatura adecuada. Un agente reductor adecuado es borohidruro de litio, en cuyo caso: un disolvente adecuado puede ser una mezcla de tetrahidrofurano (por ejemplo, seco) y metanol (por ejemplo, seco) opcionalmente también con tolueno (por ejemplo, seco), o THF, o metanol, y/o una temperatura de reacción adecuada puede ser de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, por ejemplo de aproximadamente 50 a aproximadamente 75°C, por ejemplo de aproximadamente 60 a aproximadamente 70°C, por ejemplo a 63-69°C o a 64-68°C. Otro agente reductor es hidruro de di-/so-butilaluminio (por ejemplo, solución en tolueno), en cuyo caso: un disolvente adecuado es diclorometano y/o tolueno, y/o una temperatura de reacción puede ser aproximadamente 0°C.

Los compuestos de fórmula (XIV), en la que R1, R2 y R3 y X7 son como se han definido en la presente memoria, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XV) con una amina de fórmula R3NH2, por ejemplo generalmente de acuerdo con el método descrito por Yu et. al. en J. Med Chem., 2001 , 44, 1025-1027. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base tal como trietilamina o ?/,/V-diisopropiletilamina, y/o en un disolvente orgánico tal como etanol, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) o acetonitrilo. La reacción puede requerir calentamiento, por ejemplo a aprox. 60-180°C, por ejemplo a 1 5°C: (??) (XIV) Cuando R3 es un grupo /V-aminocarbonil-piperidinilo o N-aminocarbonil-pirrolidinilo, el compuesto de fórmula (XIV) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XlVa), mostrada a continuación, en la que R1, R2 y X7 son como se han definido en la presente memoria y n4 = 0 ó 1 , o una sal del mismo (por ejemplo una sal hidrocloruro del mismo) con un reactivo formador de urea capaz de convertir el grupo (4-piperidinil)amino o (3-pirrolidinil)amino del compuesto de fórmula (XlVa) en un grupo [(1-aminocarbonil)-4-piperidinil]amino o un grupo [(1-aminocarbonil)-3-pirrolidiniljamino como en la fórmula (XIV), respectivamente: (XlVa) <XIV> El reactivo formador de urea puede ser isocianato de bencilo (seguido posteriormente de desbencilación, por ejemplo, desbencilación reductora), o preferiblemente el reactivo formador de urea es isocianato de tri(alquil C1-4)sililo, tal como un isocianato de tri(alquil Ci-2)s¡l¡lo, preferiblemente isocianato de trimetilsililo. La conversión del compuesto (XlVa) o sal del mismo en el compuesto (XIV) puede realizarse en presencia de una base adecuada tal como A ,A -diisoprop¡letilamina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o cloroformo, a una temperatura adecuada tal como a la temperatura ambiente o a la temperatura de reflujo del disolvente. El compuesto (XlVa), en el que R1, R2, X7 y n4 son como se han definido en la presente memoria, o la sal del mismo, puede prepararse a partir del compuesto (XlVb) que use muestra a continuación, en el que R1, R2, X7 y n4 son como se han definido en la presente memoria y Prot es un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como (terc-butiloxi)carbonilo, por retirada del grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, la retirada del grupo (terc-butiloxi)carbonilo puede realizarse en condiciones ácidas adecuadas, tal como con cloruro de hidrógeno (por ejemplo, 4 M) en un disolvente adecuado tal como 1 ,4-dioxano: (XlVb) (XlVa) El compuesto (XlVb), en el que R , R2, y n4 son como se han definido en la presente memoria, X7 es etilo y Prot es (terc-butiloxi)carbonilo, puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XV), en la que R1 y R2 son como se han definido en la presente memoria y X7 = etilo, con 4- amino-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (por ejemplo, disponible en el mercado en AstaTech, Philadelphia, Estados Unidos) o 3-amino-1- pirrolidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (por ejemplo, disponible en el mercado en Aldrich). La reacción se realiza opcionaimente en presencia de una base tal como trietilamina o /V,/V-diisopropiletilamina, opcionaimente en un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, a una temperatura adecuada tal como 60-100°C (por ejemplo, a 80-90°C).

Los compuestos de fórmula (XV), en la que R , R2, y X7 son como se han definido en la presente memoria, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (XVI), en la que R1 es como se ha definido en la presente memoria, con un (l-cloroalquilideno)propanodioato de dialquilo, por ejemplo un (l-cloroalquilideno)-propanodioato de dietilo de fórmula (XVII) (en la que R2 y X7 son como se han definido en la presente memoria), seguido de reacción con oxicloruro de fósforo. Las condiciones adecuadas para la reacción de compuestos de fórmula (XVI) con un (1-cloroalquilideno)propanodioato de dialquilo de fórmula (XVII) incluyen calentamiento en un disolvente adecuado tal como tolueno, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, a una temperatura adecuada tal como la temperatura de reflujo del disolvente. Las condiciones adecuadas para la reacción del intermedio con oxicloruro de fósforo incluyen calentamiento a la temperatura de reflujo del oxicloruro de fósforo.

(XVI) (XV) Los compuestos de fórmula (XVII), en la que R2 y X7 son como se han definido en la presente memoria, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (XVIII), en la que R2 y X7 son como se han definido en la presente memoria, con oxicloruro de fósforo en presencia de una base adecuada tal como tributilamina, a una temperatura adecuada tal como a 80- 130°C, por ejemplo a aprox. 100-120°C.

( XVII) ( XVIII ) Los compuestos de fórmula (XVIII), en la que R2 y X7 son como se han definido en la presente memoria, pueden prepararse por reacción de un malonato de dialquilo de fórmula (XIX), en la que X7 es como se ha definido en la presente memoria, con cloruro de magnesio y una base adecuada tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, a una temperatura adecuada tal como 5-10°C, seguido de la adición de un cloruro de ácido de fórmula (XX), por ejemplo cloruro de propanoílo, a una temperatura adecuada tal como entre 10°C y la temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmulas (XIX) y (XX) son compuestos conocidos o pueden prepararse por medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos de fórmulas (XIX) y (XX) en las que X7 y R2 representan respectivamente etilo, están disponibles en Aldrich. Los compuestos de fórmula (XV), en la que R1, R2 y X7 son como se han definido en la presente memoria, pueden prepararse, como alternativa, por reacción de un compuesto de fórmula (XVI), en la que R es como se ha definido en la presente memoria, con compuestos de fórmula (XXI), en la que R2 y X7 son como se han definido en la presente memoria, con calentamiento, seguido de reacción con oxicloruro de fósforo, de nuevo con calentamiento (véase Yu et. al. en J. Med Chem., 2001 , 44, 1025-1027). Los compuestos de fórmula (XXI) pueden ser, por ejemplo, [(etiloxi)metilideno]propanodioato de dietilo (donde R2 es H y X7 es Et, disponible en Aldrich) o [1-(etiloxi)etilideno]propanodioato de dietilo (donde R2 es Me y X7 es Et, véase la Sol. de Pat. Eur. (1991 ), EP 413918 A2).

(XVI) (XV) Cuando el amino pirazol deseado de fórmula (XVI) no está disponible en el mercado, la preparación puede realizarse usando los métodos descritos por Dorgan et. al. en J. Chem. Soc , Perkin Trans. 1 , (4), 938-42; 1980, por reacción de 3-hidrazinopropanonitrilo (disponible en Lancaster Synthesis) con un aldehido adecuado de fórmula R40CHO en un disolvente adecuado tal como etanoi, con calentamiento, seguido de reducción, por ejemplo, con sodio en un disolvente adecuado tal como t-butanol. R40 debería elegirse para que contenga un átomo de carbono menos que R , por ejemplo R40 = metilo producirá R1 = etilo.

(XVI) En una realización alternativa del Proceso A, el sustituyente 4- cloro del compuesto de fórmula (XV) pueden reemplazarse por otro átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, o por otro grupo saliente adecuado que sea desplazable por una amina de fórmula R3NH2. El grupo saliente puede ser, por ejemplo, un grupo alcoxi -OR35 tal como -O-alquilo Ci-4 (en particular -OEt) o un grupo -0-S(O)2-R37, donde R37 es metilo, CF3, fenilo o 4-metil-fenilo. La reacción puede realizarse con o sin disolvente y puede requerir calentamiento.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (XI), en la que R y R2 son como se han definido en la presente memoria y R3 representa el grupo /V-aminocarbonil-piperidinilo o /V-aminocarbonil-pirrolidinilo de la sub-fórmula (bb) o (aa), pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XXXVIII, en la que R1 y R2 son como se han definido en la presente memoria, n3 es 0 ó 1 , y Proc representa un grupo protector adecuado tal como terc-butoxicarbonilo.

Las condiciones adecuadas incluyen tratamiento en condiciones acidas adecuadas, tales como cloruro de hidrógeno, en un disolvente adecuado tal como 1 ,4-dioxano a una temperatura adecuada tal como la temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula XXXVIII, en la que R1 y R2, n4 y Proc son como se han definido en la presente memoria, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XXXIX, en la que R1 y R2, n3 y Proc son como se han definido en la presente memoria. Las condiciones adecuadas incluyen reacción de compuestos de fórmula XXXIX con una azida tal como azida de sodio y un agente de halogenación tal como tetrabromuro de carbono, en presencia de una fosfina adecuada tal como trifenilfosfina, en un disolvente adecuado tal como ?/,?/,-dimetilformamida, a una temperatura adecuada tal como entre 0°C y la temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (XXXIX), en la que R1 y R2, n4 y Proc son como se han definido en la presente memoria, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XL), en la que R1 y R2, n4, Proc y X7 son como se han definido en la presente memoria, por reducción con un agente reductor adecuado tal como borohidruro de litio, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de tetrahidrofurano y metanol, a una temperatura adecuada tal como a la temperatura de reflujo del disolvente.

Los compuestos de fórmula (XL), en la que R1 y R2, n4, Proc y X7 son como se han definido en la presente memoria, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XV), en la que R1, R2, y X7 son como se han definido en la presente memoria, por reacción de un compuesto de fórmula (XV) con una amina de fórmula (XLI), en la que Proc y n4 son como se han definido en la presente memoria. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base tal como trietilamina o A/,A/-diisopropiletilamina, y/o en un disolvente orgánico tal como etanol, dioxano, 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) o acetonitrilo. La reacción puede requerir calentamiento, por ejemplo a aprox. 60-180°C, por ejemplo a 120°C: Los compuestos de fórmula (XIV) en la que R2 representa fluoroalquilo (por ejemplo, trifluorometilo) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema A y continuarse por etapas posteriores tales como las que se describen en los otros esquemas de la presente memoria: Esquema A 2 = CF3 (CF3S02)20/ Et3N/ CH2CI2 CH2(C02Et)j/ NaH/THF Los compuestos de fórmula (IX) en la que R4 representa metilo o etilo pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema, donde Rn representa H cuando R4 es metilo y Rn representa metilo cuando R4 es etilo: (IX) R4 = H o etilo Los siguientes esquemas se refieren a la preparación de compuestos de preparación de Fórmula (I) como se ha definido en la presente memoria.

Esquema 1 : Síntesis General de Análogos El Esquema 1 anterior describe una síntesis general para compuestos de la fórmula 1-4. El compuesto 1-1 se acopla con un ácido bis-carboxílico apropiadamente protegido (Z = C02H; Z-? = C02H), ácido bis-sulfónico (Z = SO2H; Z-i = SO2H) o ácido carboxílico, sulfónico (Z = C02H¡ ? = SO2H o Z = S02H; Zi = C02H) para dar 1-2. Cuando Z = C02H, el enlazador adecuadamente protegido se trata con un agente de acoplamiento tal como DCC, EDC, HATU o HBTU, con o sin la adición de HOBt, en presencia de una amina terciaria tal como trietil amina o diisopropil etil amina en un disolvente tal como cloruro de metileno o DMF. Cuando Z = S02H, el ácido sulfónico se convierte primero en el cloruro de sulfonilo correspondiente con un reactivo tal como cloruro de tionilo o POCI3. Después, el cloruro de sulfonilo resultante (Z = SO2CI) se añade a 1-1 en presencia de una amina terciaria tal como trietil amina o diisopropil etil amina en un disolvente tal como cloruro de metileno para dar 1-2. Después, el intermedio 1-2 se desprotege usando métodos que dependen de la naturaleza del grupo protector. Por ejemplo, cuando 1-2 se protege en forma de un éster metílico o etílico (Z-, = C02 e o Z^ = C02Et), 1-2 se trata con una solución de una base acuosa, por ejemplo NaOH o LiOH, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol o dioxano. El ácido carboxílico resultante (Z1 = CO2H) y una amina Ar-|.Ar2 1-3 protegida adecuadamente, cuando es necesario, se trata con un agente de acoplamiento tal como DCC, EDC, HATU o HBTU, con o sin la adición de HOBt, en presencia de una amina terciaria tal como trietil amina o diisopropil etil amina en un disolvente tal como cloruro de metileno o DMF. Por ejemplo, se necesita un grupo protector adecuado cuando R& contiene una amina primaria o secundaria. Después, el intermedio resultante D-4 se desprotege en un método definido por la naturaleza del grupo protector usado. En el caso de un grupo protector de amina lábil para ácidos tal como Boc, la desprotección puede realizarse usando un ácido fuerte tal como TFA en un disolvente tal como diclorometano para dar 1-5.

Esquema 2: Síntesis General de Análogos El Esquema 2 anterior describe una síntesis de los compuestos en los que Z y Z - CO2H. Este procedimiento es particularmente susceptible al formato de serie. Una mezcla del compuesto 2-1 , un ácido bis-carboxílico 2- 2 (Z = C02H; Z = C02H) y una amina Ari_Ar2 2-3 protegida adecuadamente, cuando es necesario, se trata con un agente de acoplamiento tal como DCC, EDC, HATU o HBTU, con o sin la adición de HOBt, en presencia de una amina terciaria tal como trietil amina o diisopropil etil amina en un disolvente tal como cloruro de metileno o DMF. Por ejemplo, se necesita un grupo protector adecuado cuando F*6 contiene una amina primaria o secundaria. Después, el intermedio resultante 2-4 se desprotege en un método definido por la naturaleza del grupo protector usado. En el caso de un grupo protector de amina lábil para ácidos tal como Boc, la desprotección puede realizarse usando un ácido fuerte tal como TFA en un disolvente tal como diclorometano para dar 2-5.

Esquema 3: Síntesis General de Análogos El Esquema 3 anterior describe una síntesis alternativa para compuestos de la fórmula en el compuesto 3-5 (donde el P del R6 representa una funcionalidad protegida). Después, el intermedio 3-1 se desprotege usando métodos que dependen de la naturaleza del grupo protector. Por ejemplo, cuando 3-1 se protege en forma de un éster metílico o etílico (Z^ = CO2Me o Zi = C02Et), 3-1 se trata con una solución de una base acuosa, por ejemplo NaOH o LiOH, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol-o dioxano. El ácido carboxílico resultante (Zi = C02H) y la amina An 3-2 con el Ari sustituido con un bromo o yodo (XL = Br, I) se trata con un agente de acoplamiento tal como DCC, EDC, HATU o HBTU, con o sin la adición de HOBt, en presencia de una amina terciaria tal como trietil amina o diisopropil etil amina en un disolvente tal como cloruro de metileno o DMF para dar el intermedio 3-3. El acoplamiento de Suzuki de 3-3 con un ácido borónico o éster borónico adecuadamente protegido 3-4 (R = ácido borónico, éster borónico) en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, o Pd(OAc)2/PPh3 da el intermedio 3-5. Como alternativa, el acoplamiento de Stille de 3-3 con un trialquil estaño adecuadamente protegido 3-4 (R= trialquil estaño) en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3) o Pd(OAc)2/PP 3 da el intermedio 3-5. Después, el intermedio resultante 3-5 se desprotege en un método definido por la naturaleza del grupo protector usado. En el caso de un grupo protector de amina lábil para ácidos tal como Boc, la desprotección puede realizarse usando un ácido fuerte tal como TFA en un disolvente tal como diclorometano para dar 3-6.

Esquema 4: Síntesis General de Análogos Aminación Reductora P— e-H R, = NR7R8, (ff), (¡i), (jj), (II), (mm), (nn) P = grupo protector.

El Esquema 4 anterior describe una síntesis alternativa para compuestos de la fórmula general mostrada en el compuesto 4-5 (donde el P del R6 representa una funcionalidad protegida). El acoplamiento de Suzuki del intermedio 4-1 con un aldehido de ácido borónico o éster borónico 4-2 (R = ácido borónico, éster borónico) en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, o Pd(OAc)2/PPh3 da el intermedio 4-3. Como alternativa, el acoplamiento de Stille de 4-2 con un aldehido de trialquil estaño (R= trialquil estaño) en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4 o Pd(OAc)2/PP 3 da el intermedio 4-3. La aminación reductora del intermedio resultante 4-3 con un R6-H adecuadamente protegido usando un reactivo reductor tal como NaBHsCN en metanol o NaBH(OAc)3 en dicloroetano o DMF da el intermedio 4-4. Después, el intermedio 4-4 se desprotege en un método definido por la naturaleza del grupo protector usado. En el caso de un grupo protector de amina lábil para ácidos tal como Boc, la desprotección puede realizarse usando un ácido fuerte tal como TFA en un disolvente tal como diclorometano para dar 4-5.

Sección experimental A continuación, se describirá la invención por referencia siguientes ejemplos que son simplemente ilustrativos y que no se considerar como una limitación del alcance de la presente invención.

Procedimientos generales Todas las temperaturas se dan en grados centígrados, todos los disolventes son de la máxima pureza disponible y todas las reacciones se realizaron en condiciones anhidras en una atmósfera de argón (Ar) o nitrógeno (N2), cuando era necesario. Se utilizaron placas de capa fina Silica Gel GF de Analtech y Silica Gel 60 F-254 de E. Merck para cromatografía en capa fina. Tanto la cromatografía ultrarrápida como la cromatografía por gravedad se realizaron en gel de sílice E. Merck Kieselgel 60 (malla 230-400). El sistema CombiFlash usado para la purificación en esta solicitud se adquirieron en Isco, Inc. La purificación CombiFlash se realizó usando columnas de gel de sílice precargadas, un detector con longitud de onda de UV a 254 nm y una diversidad de disolventes o combinaciones de disolventes. La hplc preparativa se realizó usando un Sistema Gilson Preparative con detección de longitud de onda de UV variable o un sistema Agilent Mass Directed AutoPrep (MDAP) con detección de masas y de longitud de onda de UV variable. En la purificación se usaron varias columnas de fase inversa, por ejemplo, Luna 5u C18(2) 100A, SunFire™ C18, XBridge™ C18, eligiendo el soporte de la columna dependiendo de las condiciones usadas en la purificación. Los compuestos se eluyen usando un gradiente de acetonitrílo y agua. Las condiciones neutras usaban un gradiente de acetonitrilo y agua sin modificador adicional, las condiciones acidas usaban un modificador ácido, normalmente TFA al 0,1 % (añadido tanto al acetonitrilo como al agua) y las condiciones básicas usaban un modificador básico, normalmente NH4OH al 0,1 % (añadido al agua). La hplc analítica se realizó usando un sistema Agilent con detección de longitud de onda de UV variable usando cromatografía de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo y agua con un modificador de TFA al 0,05% o al 0,1% (añadido a cada disolvente). La LC-MS se determinó usando un PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150 o un Waters. El compuesto se analiza usando una columna de fase inversa, por ejemplo, Thermo Aquasil/Aquasil C18, Acquity UPLC C18, Thermo Hypersil Gold eluyendo con el uso de un gradiente de acetonitrilo y agua con un bajo porcentaje de modificador ácido tal como TFA al 0,02% o ácido fórmico al 0, 1 %. Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron a 400 MHz usando un espectrómetro Bruker AC 400 o Brucker DPX400. CDCI3 es deuteriocloroformo, DMSO-d6 es hexadeuteriodimetiisulfóxido y CD3OD es tetradeuteriometanol. Los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (d) campo abajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS) o se calibran con la señal de protones residual en el disolvente de RMN (por ejemplo, CHCI3 en CDCI3). Las abreviaturas de los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap. = aparente, a = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en hertzios. Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato Electrothermal 9100 (Electrothermal Engineering Ltd.).

El calentamiento de las mezclas de reacción con irradiación de microondas se realizó en un microondas Smith Creator (adquirido de Personal Chemistry, Forboro/ A, actualmente propiedad de Biotage), un Emrys Optimizer (adquirido de Personal Chemistry) o un Explorer (adquirido en CEM Discover, Matthews/NC). Pueden usarse cartuchos o columnas que contengan, los grupos funcionales con base polimérica (ácido, base, queladores de metal, etc) como parte del tratamiento del compuesto. Se usan columnas o cartuchos de "amina" para neutralizar o basificar mezclas de reacción o productos ácidos. Éstos incluyen cartuchos NH2 Aminopropil SPE-ed SPE disponibles en Applied Separations y cartuchos de dietilamino SPE disponibles en United Chemical Technologies, Inc. Las abreviaturas se presentan en el cuadro que se muestra a continuación. Las demás abreviaturas se describen en la ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986).

CUADRO DE ABREVIATURAS DMAP: 4-(Dimetilam¡no)p¡r¡dina SEP: Extracción de fase sólida DCM: diclorometano m-CPBA: Acido 3-clorobenceno- carboperoxoico DMF: A/,/V-Dimetilformamida MDAP: Preparación automática dirigida a masas dppf: 1 , 1 '-Bis(difenilfosfino)-ferroceno NIS: /V-Yodosuccinimida DMSO: Dimetilsulfóxido HATU: Hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1 -\\)-N, N, ?',?'- tetrametiluronio DIPEA: ?/,/V-Diisopropiletilamina HBTU: Hexafluorofosfato de 0- benzotr¡azol-1-il-A/,A/,/V',A/'- tetrametiluronio DSC: Calorimetría de exploración HOBT: 1-Hidroxibenzotriazol diferencial hidrato EtOAc: acetato de etilo IPA: Alcohol isopropílico EDC: Hidrocloruro de 1-(3- THF: Tetrahidrofurano dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida TFA: Anhídrido trifluoroacético mol: moles M: molar mmol: milimoles L: litros sat: saturado mi: mililitros equiv.: equivalentes g: gramos min: minutos mg: miligramos pf: punto de fusión h: horas TA: temperatura ambiente NMP: 1-metil-2-pirrolidinona Ac. o ac: acuoso EJEMPLOS Compuestos Intermedios EJEMPLO A ^-r(3-Bromofenil)metill-Ar ri.6-dietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H- pirazolor3.4-¿>1piridin-5-inmet¡l>-5-metil-1,3-bencenodicarboxamida El ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]-5-metilbenzoico (931 mg, 2 mmol) se disolvió parcialmente en diclorometano (50 mL), y se añadió HBTU (758 mg, 2.000 mmol) seguido secuencialmente de hidrocloruro de [(3- bromofenil)metil]amina (464 mg, 2.000 mmol), y TEA (0.558 mL, 4.00 mmol). La mezcla se dejó agitar bajo argón durante la noche a temperature ambiente. El solvente se eliminó en una rotavap y el residuo se recogió en EtOAc (100 mL) y lavó 3X con agua (50 mL) (emulsión, unas cuantas gotas de 1 N NaOH ayudan a romper la emulsión), 1X con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y evaporó para dar el residuo crudo. El residuo se recogió en cloruro de metileno y se absorbió en lsolute®Sorbent y se purificó mediante Combiflash usando una columna de sílice de 80 g eluida con 0-10% DCM/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y concentraron para dar N-[(3-bromofen¡l)met¡l]-N'-{[ ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxam¡da (962 mg, 1.476 mmol, 73.8 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS m/z 633.6 (M+H)+, 0.97 min (tiempo de retención); p. f. 1 16-1 18 °C.

EJEMPLO B ^-{[1,6-Dietil-4-ftetrahidro-2H-piran^-¡lamino)-1H-pirazolof3,4-blpiridin-5- inmetil)-^-r(3'-formil-3-bifenilll)metin-5-metil-1.3-bencenodicarboxamida N-[(3-Bromofenil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (0.825 g, 1.302 mmol), ácido (3-formilfenil)borónico (0.195 g, 1.302 mmol), carbonato de potasio (0.540 g, 3.91 mmol), y Pd(F3P)4 (0.075 g, 0.065 mmol) se dividieron en 3 porciones y se añadieron a tres viales de microondas Biotage de 2 - 5 mL en 1 ,4-dioxano (3 mL) y agua (1 mL). Los viales se taparon y las mezclas se trataron en microondas a potencia normal en el Optimizador Emrys a 100 °C durante15 min. El producto crudo combinado se dividió entre EtOAc (75 mL) y agua (20 mL). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua (2x 20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y evaporó para dar el residuo crudo. El residuo se recogió en DCM y se absorbió en lsolute®Sorbent y se purificó mediante Combiflash usando una columna de sílice de 80 g eluida con 0-10% DCM/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y concentraron para dar (N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N'-[(3'-formil-3-bifenilil)metil]-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (584.1 mg, 0.875 mmol, 67.2 % de rendimiento)) como un sólido blanco. LC-MS m/z 659.6 (M+H)+, 1.01 min (tiempo de retención); p. f. 109-1 12 °C.

EJEMPLO C /V-r(3-Bromo-4-fluorofenil)met¡n-Ar- ri,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4- ilaminoH H-pirazolo[3,4-fe]piridin-5-¡Hmet¡l)-5-metil-1 ,3- El ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]-5-metilbenzoico (931 mg, 2 mmol) se disolvió parcialmente en diclorometano (50 mL), y se añadió HBTU (758 mg, 2.000 mmol) seguido secuencialmente de hidrocloruro de [(3-bromo-4-fluorofenil)metil]amina (481 mg, 2.000 mmol), y TEA (0.836 mL, 6.00 mmol). La mezcla se dejó agitar bajo argón durante la noche. El solvente se removió en una rotavap. El residuo se recogió en EtOAc (100 mL) y se lavó 3X con agua (50 mL) (emulsión, unas cuantas gotas de 1 N NaOH ayudan a romper la emulsión), 1X con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y evaporó para dar el residuo crudo. Se recogió en cloruro de metileno y se absorbió en lsolute®Sorbent y purificó mediante Combiflash usando una columna de sílice de 80 g eluida con 0-10% DCM/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y concentraron para dar N-[(3-bromo-4-fluorofenil)metil]-N'-{[1 ,6- dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5- metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (875 mg, 1.329 mmol, 66.5 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS m/z 651.3 (M+H)+, 0.98 min (tiempo de retención).

EJEMPLO D ^ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)-1H-pirazoíor3,4-¿j1piridin-5- inmetil)-AT-rf6-fluoro-3'-formil-3-bifenilil)metin-5-metil-1.3- bencenodicarboxamida N-[(3-Bromo-4-fluorofenil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3- bencenodicarboxamida (0.849 g, 1.303 mmol), ácido (3-formilfenil)borónico (0.195 g, 1.303 mmol), carbonato de potasio (0.540 g, 3.91 mmol), y Pd(F3P)4 (0.075 g, 0.065 mmol) se dividieron en 3 porciones y se añadieron a tres viales de microondas Biotage de 2 - 5 ml_ en 1 ,4-dioxano (3 mL) y agua (1 ml_). Los viales se taparon y las mezclas se trataron con microondas a potencia normal en el Optimizador Emrys a 100 °C durante 15 min. El producto crudo combinado se dividió entre EtOAc (75 mL) y agua (20 mL). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua (2x 20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y evaporó para dar el material crudo. Se recogió en DCM y se absorbió en lsolute®Sorbent y purificó mediante Combiflash usando una columna de sílice de 80 g eluida con 0-10% DCM/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y concentraron para dar (N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N'-[(6-fluoro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-5-metil- 1 ,3-bencenodicarboxamida (596.6 mg, 0.874 mmol, 67.0 % de rendimiento)) como un sólido beige. LC-MS m/z 677 A (M+H)+, 1.01 min (tiempo de retención); p. f. 107-110 °C.

EJEMPLO E / -r(3-Bromo-4-clorofenil)metill-^-fri,6-dieti -(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino H-pirazolo[3,4-b1piridin-5-illmetil)-5-metil-1 ,3- El ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]-5-metilbenzoico (931 mg, 2 mmol) se disolvió parcialmente en el diclorometano (50 mL), y se añadió HBTU (758 mg, 2.000 mmol) seguido secuencialmente de [(3-bromo-4-clorofenil)metil]amina (441 mg, 2.000 mmol), y TEA (0.558 ml_, 4.00 mmol). La mezcla se dejó agitar bajo argón durante la noche. El solvente se removió en una rotavap. El residuo se recogió en EtOAc (100 mL) y se lavó 3X con agua (50 mL) (emulsión, unas cuantas gotas de 1 N NaOH ayudan a romper la emulsión), 1X con salmuera. Una cantidad sustancial de sólido no se disuelve en el EtOAc o en las fases acuosas. Esta se eliminó por filtración y se dejó aparte. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y evaporó para dar N-[(3-bromo-4-clorofenil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (349 mg, 0.324 mmol, 16.20 % de rendimiento). El sólido que se había dejado aparte se lavó con agua y acetato de etilo y se secó al vacío para dar otro lote de N-[(3-bromo-4-clorofenil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (993.7 mg, 1.488 mmol, 74.4 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS m/z 667.2 (M+H)+, 1.02 min (tiempo de retención); p. f. 212-214 °C.

EJEMPLO F A/-r(6-Cloro-3^formil-3-bifenilil)m^ 4-ilamino)-1 H-pirazolof3.4-blpiridin-5-inmetiU-5-metil-1.3- N-[(3-Bromo-4-clorofen¡l)met¡l]-N'-{[1 ,6-d¡et¡l-4-(tetrah¡dro-2H- p¡ran-4-¡lam¡no)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-¡l]metil}-5-metil-1 ,3- bencenodicarboxamida (868 mg, 1.3 mmol), ácido (3-formilfen¡l)borónico (195 mg, 1.300 mmol), carbonato de potasio (539 mg, 3.90 mmol), y Pd(F3P)4 (75 mg, 0.065 mmol) se dividieron en 3 porciones y se añadieron a tres viales de microondas Biotage de 2 - 5 mL en 1 ,4-dioxano (3 mL) y agua (1 mL). Los viales se taparon y las mezclas se trataron con microondas a potencia normal en el Optimizador Emrys a 100 °C durante 15 min. El producto crudo combinado se dividió entre EtOAc (75 mL) y agua (20 mL). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua (2x 20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y evaporó para dar el residuo crudo. El residuo se recogió en DCM y se absorbió en lsolute®Sorbent y purificó mediante Combiflash usando una columna de sílice de 80 g eluida con 0-10% DCM/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y concentraron para dar (N-[(6-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4- ilamino)- H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (531.4 mg, 0.759 mmol, 58.4 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC- MS m/z 693.4 (M+H)\ 1.01 min (tiempo de retención); p. f. 153-156 °C.

EJEMPLO G ^ [1,6-DietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- ¡nmetil)-^' í3'-formil-6-(metiloxi)-3-b¡fenilinmet¡l)-5-met¡l-1,3- bencenodicarboxamida N-{[3-Bromo-4-(metiloxi)fenil]metil}-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3- bencenodicarboxamida (900 mg, 1.356 mmol), ácido (3-formilfenil)borónico (203 mg, 1.356 mmol), carbonato de potasio (562 mg, 4.07 mmol), y Pd(F3P)4 (78 mg, 0.068 mmol) se dividieron en 3 porciones y se añadieron a tres viales de microondas Biotage de 2-5 mL en 1 ,4-dioxano (3 ml_) y agua (1 ml_). Los viales se taparon y las mezclas se trataron en microondas a potencia normal en el Optimizador Emrys a 100 °C durante 15 min. El producto crudo combinado se dividió entre EtOAc (75 mL) y agua (20 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2x 20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y evaporó para dar el residuo crudo. Se recogió en DCM y se absorbió en lsolute®Sorbent y se purificó mediante CombiFlash usando una columna de sílice de 80 g eluida con 0-10% MeOH/DCM. Las fracciones de producto se combinaron y concentraron para dar N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N'-{[3'-formil-6-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (632 mg, 0.873 mmol, 64.3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS m/z 689.8 (M+H)+, 0.95 min (tiempo de retención); p. f. 117-1 19 °C.

EJEMPLO H A-r(3-Bromo^-metilfeninmetin-AT-{ri.6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4- ilaminoH H-pirazolor3.4-b1piridin-5-inmetil>-5-metil-1.3- El ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]-5-metilbenzoico (0.931 g, 2 mmol) s edisolvió parcialmente en el diclorometano (50 mL), y se añadió HBTU (0.758 g, 2.000 mmol) seguido secuencialmente de [(3-bromo-4-metilfenil)metil]amina (0.400 g, 2.000 mmol), y TEA (0.558 mL, 4.00 mmol). La mezcla se dejó agitar bajo argón durante la noche. El solvente se removió en una rotavap y el residuo se recogió en EtOAc (100 mL) y lavó 3X con agua (50 mL) (emulsión formada, unas cuantas gotas de 1 N NaOH ayudan a romper la emulsión), 1X con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y evaporó para dar el residuo crudo. El residuo se recogió en cloruro de metileno y se absorbió en lsolute®Sorbent y purificó mediante Combiflash usando una columna de sílice de 80 g eluida con 0-10% DCM/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y concentraron para dar N-[(3-bromo-4- metilfenil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (1.073 g, 1.635 mmol, 82 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS m/z 647.4 (M+H)+, 0.98 min (tiempo de retención); p. f. 1 17-1 19 °C.

EJEMPLO I A/-{ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilam¡no)-1H-pirazolof3,4-/blpiridin-5- ¡nmet¡l>-Ar-f(3'-form¡l-6-met¡l-3-bifenilil)metill-5-metil-1.3- N-[(3-Bromo-4-metilfenil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3- bencenodicarboxamida (840 mg, 1.297 mmol), ácido (3-formilfenil)borónico (194 mg, 1.297 mmol), carbonato de potasio (538 mg, 3.89 mmol), y Pd(F3P)4 (74.9 mg, 0.065 mmol) se dividieron en 3 porciones y se añadieron a tres viales de microondas Biotage de 2 - 5 ml_ en 1 ,4-dioxano (3 ml_) y agua (1 mL). Los viales se taparon y la mezcla se trató en microondas a potencia normal en el Optimizador Emrys a 100 °C durante 15 min. El producto crudo combinado se dividió entre EtOAc (75 ml_) y agua (20 mL). Las fases se separaron, y el orgánico se lavó con agua (2x 20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y evaporó para dar el residuo crudo. El residuo se recogió en DCM y se absorbió en lsolute®Sorbent y purificó mediante Combiflash usando una columna de sílice de 80 g eluida con 0-10% DCM/MeOH. Las fracciones de producto se combinaron y concentraron para dar (N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-illmetilJ-N'-IÍS'-formil-e-metil-S-bifenili metill-S-metil-I .S-bencenodicarboxamida (537 mg, 0.789 mmol, 60.8 % de rendimiento)) como un sólido blanco. LC-MS m/z 673.4 (M+H)+, 0.99 min (tiempo de retención); p. f. 1 17-120 °C.

EJEMPLO 1 Propanoilpropanodioato de dietilo A cloruro de magnesio (2,96 g, 31 ,2 mmol) se le añadió acetonitrilo seco (5 mi) y después la mezcla se enfrió en hielo y se trató con malonato de dietilo (5 g, 31 ,2 mmol). Cuando la mezcla se enfrió, se añadió trietilamina (8,6 mi, 62,5 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 15 min. Se añadió gota a gota cloruro de propionilo (2,71 mi, 31 ,2 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 ,5 h y a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se trató con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 10 mi) y el producto se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con agua y después con salmuera, se secó y se concentró para producir 6,31 g de un aceite de color amarillo. Éste se disolvió en éter y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2 M) y después con salmuera, se secó y se concentró para producir 5,93 g del compuesto del título.

EJEMPLO 2 (l-Cloropropilideno)propanodioato de dietilo A propanoilpropanodioato de dietilo (5,93 g, 27,4 mmol) se le añadieron oxicloruro de fósforo (38 mi) y tributilamina (6,5 mi, 27,4 mmol) y la mezcla se calentó a 1 15°C durante 6 h y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se añadió cuidadosamente a ácido clorhídrico acuoso (1 M, 80 mi) y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico acuoso (1 M), agua, hidróxido sódico acuoso (1 M) y después con salmuera, se secaron y se concentraron a sequedad para producir 6,81 g de un aceite de color pardo. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (250 mi) eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano @ 1 :10 para producir 3,21 g del compuesto del titulo. LC-MS m/z 235, 237 (M+H)+, 3,30 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 3 4-Cloro-1 ,6-dietil-1 H-pirazolo[3,4-b1piridina-S-carboxíiato de etilo A 1-etil-1 H-pirazol-5-amina (Aldrich, 1 ,52 g, 13,7 mmol) se le añadió una solución de (l-cloropropilideno)propanodioato de dietilo (3,21 g, 13,7 mmol) en tolueno (40 mi) seguido de trietilamina (3,78 mi, 27,3 mmol) y después se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla enfriada se concentró a sequedad y el residuo de color pardo resultante se trató con oxicloruro de fósforo (25 mi, 0,274 mol) y se calentó a 1 10°C durante 17,5 h. La mezcla enfriada se concentró a sequedad y el residuo se añadió a agua (precaución, exotermia) y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se trató con hidróxido sódico acuoso (2 M) para conseguir un valor de pH de 9 y se extrajo con más cantidad de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso y después con salmuera, se secaron y se concentraron a sequedad para producir 3,6 g de un aceite de color pardo oscuro. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (150 mi) eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano de 1 :10 a 1 :8 para producir 1 ,8 g del compuesto del título. LC-MS m/z 282 (M+H)+, 3,46 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 4 1,6-DietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5- A una solución de 4-cloro-1 ,6-dietil-1 /-/-pirazolo[3,4-¿»]piridina-5-carboxilato de etilo (380 g) en 1-metilpirrolidina (3,166 mi) se le añadieron diisopropiletilamina (469,8 mi) y tetrahidro-2H-piran-4-ilamina (163 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla enfriada se trató con agua (12 I) y se extrajo con acetato de etilo (6 x 1250 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad para producir 520 g de un aceite de color pardo oscuro. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando acetato de etilo/ciclohexano @ 1 :4 - 1 :2 como eluyente para producir 336 g del compuesto del título. LC-MS m/z 347 (M+H)+, 3,02 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 5 f1,6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-fc]piridin-5- illmetanol A 1 ,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2/-/-p¡ran-4-¡lamino)-1 H-pirazolo[3,4-i ]piridina-5-carbox¡lato de etilo (60,43 g, 174 mmol) en THF seco (300 mi) se le añadió metanol seco (28,3 mi) seguido de la adición de borohidruro de litio (2 M en THF, 262 mi, 523 mmol) durante 30 min. La mezcla se calentó a reflujo. Después de 1 h, se añadió más cantidad de metanol (14,1 mi). Después de 30 min más, se añadió más cantidad de metanol (14,1 mi). Después de 30 min más, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se trató con metanol (100 mi) seguido (cuidadosamente) de agua (1000 mi). La mezcla se agitó durante 1 h y después se extrajo con diclorometano (1 ,500 mi en total). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron y se concentraron a sequedad para producir 49,84 g del compuesto del título. LC- S m/z 305 (M+H)+, 1 ,79 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 6 5-(Azidometin-1.6-dietíl-/V-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolor3.4° plpiridin-4-amina A [1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡d¡n-5-il]metanol (24,9 g, 82 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (90 mi, 1 ,23 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h, la mezcla se enfrió, se concentró y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. Después, el residuo se disolvió en una solución de azida de sodio (7,98 g, 123 mmol) en DMSO (120 mi). La mezcla se agitó durante 16 h. El procedimiento anterior se repitió a la misma escala y las 2 reacciones se combinaron para el tratamiento. La mezcla de DMSO combinada se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo minuciosamente con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron y se concentraron para producir 58,9 g de un sólido de color pardo. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre 1 ,5 kg de sílice usando un gradiente por etapas de 3:1 a 2:1 de ciciohexano/acetato de etilo para producir 39,94 g del compuesto del título. LC-MS m/z 330 (M+H)+, 2,21 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 7 5-(Aminometil)-1,6-dietil-^-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolor3,4- Mpiridin-4-amina Se trató paladio sobre carbón (al 10%, al 50% p/p en agua, 8 g) con etanol (200 mi) seguido de una solución de 5-(azidometil)-1 ,6-dietil-/V-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-¿»]piridin-4-amina (39,94 g, 121 mmol) en etanol (1200 mi). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. Después, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se retiró del disolvente al vacío para dar 41 ,24 g de un aceite de color negro. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre 1 kg de sílice usando un gradiente por etapas de metanol al 5-20% en diclorometano para producir 32,66 g del compuesto del título. LC-MS m/z 304 (M+H)+, 1 ,71 min. (tiempo de ret.).

EJEMPLO 8 5-inmetil)amino)carboninbenzoato de metilo Una solución de 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-A/-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)-1/-/-pirazolo[3,4-£)]piridin-4-amina, descrita previamente en el documento WO2007036733A1 , (250 mg, 0,83 mmol) en DMF (70 mi) se trató con ácido 3-[(metiloxi)carbonil]benzoico (149 mg, 0,83 mmol), PyBOP (473 mg, 0,91 mmol) y diisopropiletilamina (0,573 mi, 3,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Después, la mezcla se concentró a sequedad y el residuo se trató con agua (150 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (frita hidrófoba) y se concentraron a sequedad para producir- 383 mg del compuesto del título. LC-MS m/z 466 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 9 Acido 3-rf(n.6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4- blpiridin-5-inmetil)amino)carboninbenzoico Una solución de 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoato de metilo (460 mg, 1 mmol) en THF (30 mi) se trató con una solución de hidróxido de litio (237 mg, 10 mmol) en agua (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de agua y el valor del pH se ajustó a 4 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2 M). La solución resultante se concentró a sequedad para producir 446 mg del compuesto del título. LC-MS m/z 452 (M+H)+, 0,77 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 10 r5'-(Aminometil)-2'-fluoro-3-bifenil¡nmetanol A una solución de ácido [3-(hidroximetil)fenil]borónico (2 g, 13,2 mmol) en 1 ,4-dioxano (40 mi) se le añadieron hidrocloruro de [(3-bromo-4- fluorofenil)metil]amina (3,18 g, 13,2 mmol), carbonato potásico (9,1 g, 66 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (456 mg, 0,4 mmol). La mezcla se dividió en 4 viales para microondas de 20 mi de capacidad y cada uno se trató con agua (3 mi). Cada una de las mezclas se calentó a 50°C durante 20 min. Un sexto de la mezcla de reacción total se trató con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 mi). La fase orgánica combinada se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a sequedad y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando acetato de etilo al 0-50%/ciclohexano seguido de diclorometano/solución de amoniaco/metanol @ 8:1 :1 como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a sequedad para producir 402 mg del compuesto del título. LC-MS m/z 463 (M+H)+, 0,65 min (tiempo de ret.). Los cinco sextos restantes de la mezcla de reacción se trataron de la misma manera y se purificaron por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo/ciclohexano @ 1 :1 seguido de diclorometano/solución de amoniaco/metanol @ 8:1 :1 como eluyentes. Esto produjo 1 ,97 g del compuesto del título. LC-MS m/z 463 (M+H)+, 0,65 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 11 ^r ,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5- inmetil)-Ar r6-fluoro-3 hidroximetil)-3-bifenilinmetil)-1.3- bencenodicarboxamida A una solución de ácido 3-[({[1 ,6-d¡et¡l-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (446 mg, 1 mmol) en DMF (70 mi) se le añadieron [5'-(aminometil)-2'-fluoro-3-bifenilil]metanol (230 mg, 1 mmol), PyBOP (570 mg, 1 ,1 mmol) y diisopropiletilamina (0,69 mi, 4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron más cantidad de PyBOP (518 mg, 1 mmol) y diisopropiletilamina (0,69 mi, 4 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h más. Después, la mezcla se concentró a sequedad y el residuo se trató con agua (400 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (frita hidrófoba) y se concentraron al vacío y el aceite de color amarillo resultante se sometió a purificación por cromatografía ultrarrápida (cartucho de 100 g de sílice, gradiente de elución de acetato de etilo al 0-100%/ciclohexano) para producir 650 mg del compuesto del título. LC- S m/z 665 (M+H)+, 0,98 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 112 2-Bromo-4-metilbenzamida A una suspensión de ácido 2-bromo-4-metilbenzoico (15,0 g, 69,8 mmol) en tolueno (60 mi) se le añadieron cloruro de tionilo (10,3 mi) y DMF (0, 10 mi) y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de cloruro de tionilo se retiró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno (50 mi) y la mezcla se añadió a la solución de amoniaco (al 25%, 60 mi). El precipitado de color blanco se filtró sobre Celite y se secó al vacío para producir 2-bromo-4-metilbenzamida (14,8 g, 99%).

EJEMPLO 13 2-Bromo-4-metilbenzonitrilo A una suspensión de 2-bromo-4-metilbenzamida (14,8 g, 69,1 mmol) en CHCI3 se le añadió pentaóxido de fósforo (24,5 g, 172,8 mmol) y la mezcla se mantuvo a la temperatura de reflujo durante 12 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se puso en el agua enfriada con hielo en condiciones de agitación. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CHCI3 (150 mi x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La evaporación del disolvente produjo el compuesto del título, 2-bromo-4-metilbenzon¡trilo (13,3 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,41 (s, 3 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,51-7,54 (m, 2 H).

EJEMPLO 1 2-Bromo-4-(bromometil)benzonátrilo Una mezcla de 2-bromo-4-met¡lbenzonit lo (13,3 g, 81 ,4 mmol), NBS (14,4 g, 84,4 mmol) y BPO (0,20 g) en CCI4 (150 mi) se calentó durante 4 h a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Después, el sólido se lavó con CCI4 (20 mi x 2) y el filtrado combinado se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico saturado (50 mi), agua (2 x 100 mi) y tiosulfato sódico (50 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para producir el compuesto del título, 2-bromo-4-(bromometil)benzonitrilo (18,7 g, 100%).

EJEMPLO 15 2-Bromo-4-r(1 ,3-d¡oxo-1,3-dih¡dro-2H-¡soindoí-2-¡i)met¡nbenzonitr¡lo A una solución de 2-bromo-4-(bromometil)benzonitrilo (18,0 g, 65,5 mmol) en DMF (60 mi), se le añadió ftaluro potásico (18,2 g, 98,2 mmol) y después la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de retirar la DMF a presión reducida, el residuo se disolvió en CH2CI2 (200 mi) y se lavó con agua (50 mi x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se recristalizó en tolueno y EtOH para dar el producto, 2-bromo-4-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]benzonitrilo (13,5 g, 61 %).

EJEMPLO 16 4-(Aminometil)-2-bromobenzonitriio A una suspensión de 2-bromo-4-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]benzonitrilo (8,0 g, 23,5 mmol) en EtOH (150 mi) se le añadió hidrazina hidrato (al 85%, 2,76 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. A temperatura ambiente, se añadió HCI 2 N (60 mi) (pH = 3) y la mezcla se filtró y se aclaró con agua (50 mi x 4). El filtrado se concentró hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 150 mi y se filtró de nuevo. Después de la adición de NaHCO3 a pH = 9, el filtrado se extrajo con CH2CI2 (100 mi x 3). El extracto combinado se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el disolvente, se añadió HCI 1 N en MeOH (50 mi) y el disolvente se concentró para producir el material en bruto en forma de un sólido de color blanco. La recristalización en MeOH-EÍ20 produjo 4,3 g del producto, 4-(aminometil)-2-bromobenzonitrilo (rendimiento: 75,8%). 1H RMN (400 MHz, D20): d 4,21 (s, 2 H), 7,43 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 13C RMN (100 MHz, D20): d 42,3, 115,5, 118,0, 125,6, 128,4, 133,4, 135,5, 139,9; HPLC: tiempo de retención: 4,709 min; pureza: 99,7%.

EJEMPLO 17 3-Bromo-5-fluorobenzonitr¡¡Q Un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 1 ,3-dibromo-5-fluorobenceno (7,70 g, 30,3 mmol), DMF (45 mi), piridina (4,9 mi) y cianuro de cobre (I) (2,72 g, 30,3 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se adhirió al matraz un condensador de reflujo. La mezcla turbia de color verde se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h. Cuando se observaron impurezas de Rf menor, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con 30 mi de éter y se formó un precipitado en la solución oscura. El precipitado se filtró por gravedad a través de Celite. El filtrado se aclaró tres veces con éter (100 ml/50 g de bromuro). La solución aislada se añadió a un embudo de decantación. La capa orgánica se lavó con una mezcla 2:1 de agua e hidróxido de amonio concentrado (30 mi), seguido de una solución saturada de cloruro de amonio (2 x 30 mi) y bicarbonato sódico saturado (30 mi). Las capas acuosas se extrajeron con éter (3 x 40 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (2,10 g, 35%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,62 (s, 1 H), 7,54-7,50 (m, 1 H), 7,35-7,32 (m, 1 H).

EJEMPLO 18 rf3-Bromo-5-fluorofenil)metincarbamato de 1.1-dimetiletilo Se añadió cuidadosamente NaBH4 (1 ,99 g, 52,5 mmol) a una solución de NiCI2 (1 ,36 g, 10,5 mmol), Boc20 (4,58 g, 21 ,0 mmol) y 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (2,10 g, 10,5 mmol) en etanol absoluto (30 mi) a 0°C (reacción vigorosa con la formación de un precipitado de color negro). Cuando la reacción había disminuido, la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. El etanol se retiró a presión reducida y el precipitado se disolvió en EtOAc, se filtró y se lavó repetidamente con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado y se secó sobre Na2SO4. Después de retirar el disolvente, el producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir [(3-bromo-5-fluorofenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (2,20 g, 69%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,46 (s, 9 H), 4,28- ,32 (m, 2 H), 4,87 (a, 1 H), 6,93-7,29 (m, 3 H); 3C RMN (100 MHz, CDCI3): d 20,3, 43,6, 44,1 , 79,7, 80,0, 1 13,0, 1 14,0, 117,7, 122,5, 126,0, 123,0, 141 ,7, 155,9, 161 ,5, 164,0.

EJEMPLO 19 Ácido 3-bromo-2-fluorobenzoico A una solución agitada de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (31 ,1 g, 0,22 mol) en THF (200 mi) se le añadió gota a gota una solución de butillitio (0,22 mol) en hexano (146,7 mi) a -10°C. La mezcla se agitó durante 1 ,5 h a -10°C y a la solución se le añadió cuidadosamente el fluoroareno (1-bromo-2-fluorobenceno) en THF (100 mi) a -75°C. La mezcla se agitó durante 2 h a -75°C y se burbujeó un exceso de gas CO2 recién preparado en la mezcla de reacción. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en agua (150 mi), se lavó con éter dietílico (2 x 50 mi), se acidificó (a un valor de pH de 1 ) y el sólido se retiró por filtración y se secó al vacío para dar 24,3 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (rendimiento: 55%).

EJEMPLO 20 3-Bromo-2-fluorobenzamida A una solución agitada de ácido 3-bromo-2-fluorobenzoico (24,3 g, 1 1 1 mmol) en CH2CI2 (100 mi) se le añadió SOCI2 (12,2 mi, 166 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 6 h hasta que la solución se volvió incolora. El CH2CI2 se retiró al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mi) y después se añadió gota a gota a NH3H2O (80 mi). La capa orgánica se lavó con H20 (50 mi x 2) y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró para dar 23,8 g del compuesto del título en forma dé un sólido de color blanco (98% de rendimiento).

EJEMPLO 21 r(3-Bromo-2-fluorofenil)metinamina A una solución de 3-bromo-2-fluorobenzamida (3,0 g, 13,76 mmol) en THF (50 mi) se le añadió BH3 Me2S (1 ,57 mi, 20,6 mmol) y se agitó a 50°C durante 2 h (control por TLC). La reacción se interrumpió mediante la adición de HCI (20 mi, 3 N) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h antes de retirar el THF al vacío. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 mi) y después se ajustó a pH = 9,0 con NaOH (1 N). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar 1 ,30 g del compuesto del titulo, en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 46%). 1H RMN (400 MHz, D20): d 4,30 (s, 2 H), 7,19-7,22 (m, 1 H), 7,47 (t, J = 8,8 Hz,1 H),7,73-7,77 (m, 1 H); 13C RMN (100 MHz, D2O): d 37,4, 108,9, 121 ,2, 126,2, 130,7, 135,1 , 156,2, 158,6.

EJEMPLO 22 1-Bromo-3-(bromometil)-5-metilbenceno A una solución de 1-bromo-3,5-dimetilbenceno (25,0 g, 135,0 mmol) en CCI4 (150 mi) se le añadieron 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (14,5 g, 54,0 mmol) y peróxido de dibenzoílo (BPO) (0,2 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 h. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, el precipitado se filtró a través de Celite y después el sólido se aclaró dos veces con pentano (50 mi). El filtrado combinado se lavó con agua (50 mi), seguido de bicarbonato sódico saturado (50 mi) y tiosulfato sódico (50 mi x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación del disolvente produjo el compuesto 1-bromo-3-(bromometil)-5-metilbenceno (35,6 g, 99%).

EJEMPLO 23 2-r(3-Bromo-5-metilfeninmetill-1 H-isoindoi ^ .3(2H)-dlona A una solución de 1-bromo-3-(bromomeíil)-5-metilbenceno (34,0 g, 128,8 mmol) en DMF (200 ml) se le añadió ftaluro potásico (28,9 g, 154,6 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en CH2CI2 (300 ml) y se lavó con agua (50 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación del disolvente dio un sólido de color blanco. El sólido se recristalizó en tolueno y EtOH para dar el producto, 2-[(3-bromo-5-metilfenil)metil]-1 H-isoindolo-1 ,3(2H)-diona (28,5 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,87-7,72 (m, 4 H), 7,36 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 2,30 (s, 3 H).

EJEMPLO 24 G( 3-Bromo-5-metilfen i Dmeti llami na A una suspensión de 2-[(3-bromo-5-metilfenil)metil]-1 H-isoindolo-1 ,3(2H)-diona (6,5 g, 19,7 mmol) en EtOH (120 mi) se le añadió hidrazina hidrato (al 85%, 2,3 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió HCI 2 N (60 mi) a pH = 3 y la mezcla se filtró y se aclaró con agua (50 mi x 4). El filtrado se concentró hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 150 mi y se filtró de nuevo. Después de la adición de NaOH 2 N (60 mi) (pH = 9), el filtrado se extrajo con CH2CI2 (50 mi x 4). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar 2,9 g del residuo. Se añadieron MeOH (20 mi) y HCI conc. (5 mi) y la mezcla se concentró para producir el material en bruto en forma de un sólido de color blanco. La recristalización en MeOH-Et2O produjo el producto [(3-bromo-5-metilfenil)metil]amina (3,1 g, 73%) en forma de agujas finas incoloras. 1H RMN (400 MHz, D2O): d 7,36 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 2,20 (s, 3 H); 13C RMN (400 MHz, D2O): d 141 ,9, 134,6, 132,7, 128,7, 128,5, 122,2, 42,6, 20,4.

EJEMPLO 25 5-Bromo-2-metilbenzonitrilo La solución de 5-amino-2-metilbenzonitrilo (2,0 g, 15,1 mmol) se mantuvo disuelta en agua (24 mi) y HBr (al 74%, 14,4 mi) en agitación durante 20 min, después la mezcla se enfrió a 0~5°C y se añadió la solución de NaNÜ2 (1 ,2 g, 17,4 mmol) en agua (13,5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0~5°C y después se calentó a 40°C. A la mezcla se le añadió una solución de CuBr (6,5 g, 45,1 mmol) en agua (36 mi) y HBr (7,2 mi) y se agitó durante 2 h. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía en matraz (PE:AE = 50:1 ), obteniendo 2,3 g de 5-bromo-2-metilbenzonitrilo en forma de un sólido de color blanco (Rendimiento: 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,72 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H).

EJEMPLO 26 r(5-Bromo-2-metilfenil)met¡ncarbamato de 1.1-dimetiletilo Se añadió cuidadosamente NaBH4 (2,4 g, 64,3 mmol) a una solución de NiCI2 (2,8 g, 21 ,6 mmol), Boc20 (9,6 g, 44,0 mmol) y 5-bromo-2-metilbenzonitrilo (4,2 g, 21 ,4 mmol) en EtOH (150 mi) a 0°C durante 0,5 h, agitando después durante 40 min más tras la finalización de la adición. Después de que disminuyera la reacción, la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 0,5 h. Después, el disolvente se retiró y el residuo se disolvió en EtOAc y una solución saturada de NaHC03, después se filtró y se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO . El producto en bruto se purificó por cromatografía en matraz (PE:AE = 30:1), obteniendo 2,7 g del producto, [(5-bromo-2-metilfenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo, en forma de un sólido de color blanco (Rendimiento: 42%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,36 (s, 1 H), 7,28-7,30 (m, 1 H), 7,01 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,26-4,30 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1 ,46 (s, 9 H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 155,9, 139,1 , 132,2, 130,6, 127,7, 126,3, 1 19,9, 42,4, 20,6, 18,7; HPLC: tiempo de retención: 4,671 min; pureza: 97,2%.

EJEMPLO 27 1.3-Dibromo-2-metil-5-nitrobenceno A una solución en CHCI3 (120 mi) de 1-metil-4-nitrobenceno (30,0 g, 218,8 mmol) se le añadió polvo de hierro (3,6 g, 64,5 mmol) con agitación mecánica. Después, se añadió lentamente bromo (124,8 g, 40 mi, 780,9 mmol) mientras la temperatura aumentaba hasta 40°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h. Después de un periodo de refrigeración, la solución se lavó con una solución saturada de a2S03) una solución saturada de Na2CO3 y salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la retirada del disolvente, el material residual se recristalizó con 26,5 g de MeOH para dar cristales de color amarillo del compuesto del título. Se obtuvieron 12,3 g más del compuesto del título por cromatografía en columna sobre sílice. Rendimiento total: 60%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,67 (s, 3 H), 8,38 (s, 2 H).

EJEMPLO 28 (3.5-Dibromo-4-metilfenil)amina Se disolvió 1 ,3-dibromo-2-metil-5-nitrobenceno (1 1 ,3 g, 38,3 mmol) en THF/EtOH (100 ml/100 mi) y después se añadió SnCI2-2H20 (43,2 g, 191 ,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la retirada del disolvente, se añadió una solución de NaOH (25 g/200 mi) y la mezcla se agitó durante 1 ,5 h. La solución se extrajo con EtOAc (200 mi x 2) y el extracto orgánico se secó sobre Na2SÜ anhidro. Después de retirar el EtOAc, se añadió CH2CI2 y después se añadió HCI concentrado (7 mi) para formar la sal del ácido clorhídrico, que se recogió por filtración. El sólido se usó en reacciones posteriores sin purificación. 1H RMN (400 MHz, D20): ¿2,43 (s, 3 H), 3,61 (a, 2 H), 6,86 (s, 2 H).

EJEMPLO 29 1 ,3-Dibromo-2-metilbenceno Una solución de (3,5-dibromo-4-metilfenil)amina disuelta en agua (80 mi) y HCI concentrado (7,5 mi) se agitó durante 20 min, después la mezcla se enfrió a 0~5°C y se añadió la solución de NaN02 (3,4 g/30 mi de H2O). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0~5°C y después la suspensión se añadió a una solución de ácido hipofosforoso (al 50%, 27,9 g), que se enfrió a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se extrajo con CH2CI2 (100 mi x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi) y se secaron sobre Na2SO4. Después de la cromatografía en columna sobre sílice, (eluyendo con éter de petróleo), se obtuvieron 3,57 g de producto, en forma de un líquido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): ¿2,57 (s, 3 H), 6,89 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).

EJEMPLO 30 Ácido 3-bromo-2-metilbenzoico A una solución de 1 ,3-dibromo-2-metilbenceno (6,57 g) en THF seco (100 mi) se le añadió gota a gota una solución de t-BuLi (1 ,5 M en pentano, 17 mi) a -80°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó entre -76~-78°C durante 2 h. Después de enfriar la mezcla por debajo de -80°C, se añadió hielo seco y después se calentó a temperatura ambiente de forma natural. El disolvente se retiró, se añadió una solución al 5% de NaOH (40 mi) y se lavó con CH2CI2 (10 mi x 2). Después, la capa acuosa se acidificó con HCI concentrado a pH = 1 y se extrajo con EtOAc (100 mi x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de retirar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, (eluyendo con éter de petróleo: EtOAc = 8:1 a 1 :1 ), para obtener 3,58 g del producto. Rendimiento: 63,4%. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,73 (s, 3 H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1 ,2 Hz, 1 H).

EJEMPLO 31 Se suspendió ácido 3-bromo-2-metilbenzoico (3,7 g) en tolueno seco (50 mi), se añadió cloruro de tionilo (3,8 mi) y después la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF seco (10 mi) y tolueno (10 mi), se añadió a la solución concentrada de amoniaco (20 mi) y se agitó durante 1 h. Se formó un sólido que se retiró por filtración y se lavó con éter de petróleo y se secó al vacío para dar 1 ,2 g de producto. El filtrado se concentró hasta alcanzar la mitad de su volumen y después se extrajo con EtOAc, que se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la retirada del disolvente, el sólido de color blanco resultante se agitó con 20 mi de éter de petróleo:2 mi de acetato de etilo durante una noche y se filtró para dar 1 ,5 g más de producto. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación.

Rendimiento: 84%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): (52,52 (s, 3 H), 5,75 (a, 1 H), 5,94 (a, 1 H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1 ,0 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1 ,4 Hz, 1 H).

EJEMPLO 32 f(3-Bromo-2-metilfeniUmetinamina Se disolvió 3-bromo-2-metilbenzamida (1 ,4 g) con THF seco (15 mi) en una atmósfera de nitrógeno y después se añadió lentamente Me2S BH3 (al 94%, 1 ,34 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se calentó a 50°C durante una noche. Cuando la 3-bromo-2-metilbenzamida desapareció, se añadió gota a gota metanol hasta que no se formaron más burbujas de aire. 10 min después, se añadió gota a gota HCI al 10%, se agitó durante 1 h y después el disolvente se retiró. El residuo de color blanco se recristalizó con ¡PrOH para obtener 1 ,1 g del producto. Rendimiento: 35%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ¿2,42 (s, 3 H), 4,09 (s, 2 H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J-, = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,49 (a, 3 H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): ¿ 18,8, 19,0, 46,1 , 125,2, 127,4, 127,5, 129,0, 129,1 , 132,1 , 132,5, 134,7, 135,9, 136,1 , 136,5; HPLC: tiempo de retención: 4,696 min; pureza: 96,0%.

EJEMPLO 33 Ácido 2-amino-5-bromo-3-(metiloxi)benzoico A una solución de ácido 2-amino-3-(metiloxi)benzoico (15,0 g, 89,7 mmol) en MeOH (100 mi) se le añadió NBS (16,8 g, 94,2 mmol) a -5°C. La reacción se mantuvo en agitación a 0°C durante una noche y después se puso en el agua enfriada con hielo en condiciones de agitación. Se formó un precipitado que se filtró sobre Celite y se secó al vacío para producir ácido 2-amino-5-bromo-3-(metiloxi)benzoico (22,0 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,65 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H).

EJEMPLO 34 Ácido 3-bromo-5-(metiloxi)benzoico A una solución de ácido 2-amino-5-bromo-3-(metiloxi)benzoico (16,40 g, 66,65 mmol) en H20 (80 mi) se le añadieron HCI conc. (30 mi) y THF (5 mi) a 0°C. La reacción se agitó durante 30 min y después a la solución se le añadió cuidadosamente NaN02 (14,00 g, 202,91 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 h, a la solución se le añadió cuidadosamente H3PO2 (22,00 g, 333,35 mmol). La reacción se mantuvo en agitación durante una noche a la temperatura ambiente (control por TLC), se filtró y se aclaró con agua (50 mi x 2). El precipitado formado se secó para producir ácido 3-bromo-5-(metiloxi)benzoico (9,60 g, 62%). 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 7,46 (t, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,31 (c, J = 16,8 Hz, 1 H), 7,21 (t, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,84 (s, 1 H).

EJEMPLO 35 3-Bromo-5-(metiloxi)benzamida A una suspensión de ácido 3-bromo-5-(metiloxi)benzoico (9,6 g, 41 ,6 mmol) en tolueno (60 mi) se le añadieron cloruro de tionilo (9,89 g, 83,1 mmol) y DMF (0,10 mi) y la mezcla se agitó a 50°C durante 4 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después el exceso de cloruro de tionilo se retiró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno (50 mi) y la mezcla se añadió a una solución de amoniaco (al 25%, 50 mi). Se formó un precipitado que se retiró por filtración usando Celite y se secó para producir 3-bromo-5-(metiloxi)benzamida (8,70 g, 90%).

EJEMPLO 36 (r3-Bromo-5-(metiloxi)fen¡nmetil)amina A una solución de 3-bromo-5-(metiloxi)benzamida (4,00 g, 17,4 mmol) en THF (60 mi) se le añadió BH3 Me2S (2,64 g, 34,8 mol) a 0°C. Después de que finalizara la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en calentamiento a reflujo durante una noche (control por TLC). Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió cuidadosamente EtOH. Cuando no aparecieron más burbujas de aire, la mezcla se acidificó con HC1 1 N a pH = 2. Después, la mezcla se agitó a 50°C durante 4 h, se filtró y el filtro se aclaró con agua (20 mi x 2). El filtrado se lavó con EtOAc (50 mi x 3). Después de la adición de NaOH 2 N (pH = 10), el filtrado se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para dar una mezcla de sólido y aceite. Se añadieron MeOH (10 mi) y HCI conc. (10 mi) y la mezcla se concentró para producir el material en bruto en forma de un sólido de color blanco. La recristalización en MeOH-Et2O dio el producto del título (3,10 g, 71%), {[3-bromo-5-(metiloxi)fenil]metil}amina, en forma de agujas finas incoloras. 1H RMN (400 MHz, D2O): d 7,12-7,09 (m, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H); 13C RMN (100 MHz, D2O): 6160,2, 135,8, 124,2, 123,0, 117,8, 114,0, 55,8, 42,5; HPLC: tiempo de retención: 5,452 min; pureza: 97,4% (HPLC).

EJEMPLO 37 5-Bromo-2-ímetiloxi)benzonitrilo Se añadió Br2 (13,7 g, 86,0 mmol) en CHCI3 (20 ml) a la solución de 2-(metiloxi)benzonitrilo (10,9 g, 81 ,9 mmol) en CHCI3 (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 29 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se lavó con bisulfito sódico saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación del disolvente produjo 5-bromo-2-(metiloxi)benzonitrilo (12,4 g, 71 %).

EJEMPLO 38 (r5-Bromo-2-(metilox0feninmetil}carbamato de 1.1-dimetiletilo Se añadió cuidadosamente en varias porciones NaBH4 (2,9 g, 75,5 mmol) a una solución de NiCI2 (2,6 g, 19,8 mmol), Boc20 (8,2 g, 37,7 mmol) y 5-bromo-2-(metiloxi)benzonitrilo (4,0 g, 18,9 mmol) en EtOH seco (70 mi) a 0°C. Cuando disminuyó la reacción, la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h. El etanol se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc y una solución saturada de NaHCO3, después se filtró y se lavó repetidamente con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron usando Na2SO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EP/AE = 20:1) para dar 1 ,6 g del producto, {[5-bromo-2- (metiloxi)fenil]metil}-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo. (Rendimiento: 27%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,36-7,33 (m, 2 H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz,1 H), 4,97 (a, 1 H), 4,27(d, J = 4,8 Hz,1 H), 3,82 (s, 3 H), 1 ,45 (s, 9 H); 13C RMN (400 MHz, CDCI3): d 156,5, 155,8, 131 ,7, 131 ,1, 129,3, 111 ,8, 79,5, 55,5, 39,9, 26,4. HPLC: tiempo de retención: 6,592 min; pureza: 97,9%.

EJEMPLO 39 2-Bromo-6-metilfenol A una solución de o-cresol (20,0 g, 0,19 mol) e /Pr2NH (2,63 mi, 18,5 mmol) en CH2CI2 (500 mi) se le añadió gota a gota una solución de NBS (32,9 g, 0,19 mol) en CH2CI2 (500 mi) durante 7 h y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó a pH =1 con ácido sulfúrico conc. y agua (400 mi). La capa orgánica se separó, se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 34,6 g del producto en bruto (rendimiento: 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2,30 (s, 3 H), 5,54 (s, 2 H), 6,71 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H).

EJEMPLO 40 1-Bromo-3-metil-2-(metiloxi)benceno A una solución de 2-bromo-6-metilfenol (34,6 g, 0,18 mol) en THF (300 mi) se le añadió en varias porciones NaH (9,6 g, 0,24 mol, 60%). Después de agitar la mezcla durante 1 h, se añadió gota a gota Me2S04 (28,0 g, 0,22 mol) y después la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió H20 (50 mi) y el disolvente se retiró a presión reducida. Después, el residuo se disolvió en Et2O (250 mi) y se lavó con NaOH (al 5%, 100 mi) y salmuera (100 mi) y se secó con Na2SO4. Después de retirar el disolvente, se obtuvieron 35,3 g del producto en bruto. (Rendimiento: 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2,33 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1 H).

EJEMPLO 41 1-bromo-3-(bromometil)-2-(metiloxi])benceno Se suspendieron 1-bromo-3-metil-2-(metiloxi)benceno (30,3 g, 0,15 mol), NBS (28,2 g, 0,16 mol) y BPO (1 ,83 g, 7,55 mmol) en 300 mi de CCI4 y la mezcla se calentó a 80°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se filtró y el sólido se lavó con CCI4 (30 ml x 2). El filtrado se lavó con NaH03 (ac, 250 mi x 2), Na2C03 (ac, 100 mi x 2) y salmuera (100 mi) y se secó sobre Na2S04. Después de retirar el disolvente, se obtuvieron 41 ,4 g del producto en bruto. (Rendimiento: 97,9%).

EJEMPLO 42 2-|f3-Bromo-2-(metiíoxi)feninmetil)-1H-isoindoio-1,3(2H)-diona A una solución de 1-bromo-3-(bromometil)-2-(metiloxi)benceno (41 ,4 g, 0, 15 mol) en DMF (350 mi) se le añadió ftalimida de potasio (PhtK) (28,8 g, 0,16 mol) y la mezcla se calentó a 90°C durante una noche. Después, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en CHCI3 (300 mi) y se filtró. El filtrado se lavó con H20 (100 mi x 2) y salmuera (100 mi) y se secó sobre Na2SO4. Después de retirar el disolvente, el residuo se recristalizó con EtOH (200 mi). Se obtuvieron 26,7 g del producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 52,1%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3,98 (s, 3 H), 4,95 (s, 2H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,72-7,87 (m, 4 H).

EJEMPLO 43 (r3-Bromo-2-(metiloxi)feninmetil)amina A una suspensión de 2-{[3-bromo-2-(metiloxi)fenil]metil}-1 H-isoindolo-1 ,3(2H)-diona (26,7 g, 77,2 mmol) en EtOH (300 mi) se le añadió hidrazina hidrato (7,8 g, 154 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (300 mi x 2). El filtrado se concentró hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 50 mi y se filtró de nuevo. Después de retirar el disolvente, el residuo se disolvió en 20 mi de MeOH y después se añadió HCI 1 N para obtener un sólido de color blanco. Después, el sólido de color blanco se recristalizó con MeOH-Et2O para obtener 9,0 g del producto. Rendimiento: 46,3%. 1H RMN (400 MHz, D2O) d 3,79 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 3C RMN (100 MHz, D2O) d 37,7, 60,2, 115,6, 125,3, 126,6, 128,8, 133,8, 153,7; MS: m/z 254,1 (M+); HPLC: tiempo de retención: 7,618 min; pureza: 98,8%.

EJEMPLO 44 1-Bromo-3-(bromometil)-5-metilbenceno Una mezcla de 1-bromo-3,5-dimetilbenceno (25,0 g, 135 mmol), NBS (24,0 g, 135 mmol) y BPO (1 ,30 g) en CCI4 (250 mi) se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico saturado (100 mi), agua (2 x 50 mi) y salmuera (2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para dar 40,0 g del producto en bruto 1 -bromo-3-(bromometil)-5-metilbenceno.

EJEMPLO 45 (3-Bromo-5-metilfenil)metanol Una mezcla de 1-bromo-3-(bromometil)-5-metilbenceno (40,0 g, 151 mmol), ,4-dioxano (150 mi), agua (150 mi) y carbonato de calcio (37,9 g, 379 mmol) se calentó durante 16 h a la temperatura de reflujo. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío y después se diluyó con CH2CI2 (150 mi). La capa orgánica se lavó con HCI (2 N, 50 mi) y una solución de bicarbonato sódico saturado (50 mi), se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar 25,0 g del producto en bruto (3-bromo-5-metilfenil)metanol.

EJEMPLO 46 Ácido 3-bromo-5-metilbenzoico Una solución de KMn04 (39,3 g, 249 mmol) en agua (600 mi) se añadió lentamente a una solución de (3-bromo-5-metilfenil)metanol (25,0 g, 124 mmol) en acetona (500 mi) y después la mezcla se mantuvo a la temperatura de reflujo durante 60 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con HCI (2 N, 100 mi). El precipitado de color pardo se disolvió mediante la adición de una solución de bicarbonato sódico saturado (100 mi) y después la acetona se concentró al vacío. Se añadió amoniaco (150 mi). La mezcla se filtró sobre Celite y se acidificó con HCI concentrado. El producto se extrajo con éter dietílico (3 x 150 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener 16,0 g del ácido 3-bromo-5-metilbenzoico en forma de cristales de color blanco (rendimiento: 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8,05 (s, 1 H), 7,85-7,84 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 2,40 (s, 3 H).

EJEMPLO 47 3-Bromo-5-metilbenzamida Se añadió cuidadosamente CDI (42,2 g, 260,4 mmol) a una solución de ácido 3-bromo-5-metilbenzoico (16,0 g, 74,4 mmol) en EA (300 mi) y después la mezcla se mantuvo a la temperatura de reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se pasó NH3 (g) a su través durante 1 h. La mezcla se filtró y la capa orgánica se lavó con HCI (al 10%, 100 mi) y agua (100 mi).

La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para obtener 15,0 g de 3-bromo-5-metilbenzamida en forma de cristales de color blanco (rendimiento: 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,73-7,72 (m, 1 H), 7,56- 7,55 (m, 1 H), 7,50-7,49 (m 1 H), 2,39 (s, 3 H).

EJEMPLO 48 3-Bromo-5-metilbenzonitrilo A una suspensión de 3-bromo-5-metilbenzamida (15,0 g, 70,1 mmol) en CHCI3 se le añadió pentaóxido de fósforo (29,8 g, 210,2 mmol) y la mezcla se mantuvo en calentamiento a reflujo durante 2 días (control por TLC). La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se puso en el agua enfriada con hielo en condiciones de agitación. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (150 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre NaSO4. El producto, 3-bromo-5-metilbenzonitrilo (7,20 g, 52%), se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,60-7,56 (m, 2 H), 7,40-7,39 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H).

EJEMPLO 49 3-Bromo-5-(bromometil)benzonitrilo Una mezcla de 3-bromo-5-metilbenzonitrilo (9,80 g, 45,0 mmol), NBS (8,90 g, 45,0 mmol) y BPO (0,40 g) en CCI (250 mi) se calentó durante 10 h a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la fase orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico saturado (100 mi), agua (2 x 50 mi) y salmuera (2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar 12,5 g de 3-bromo-5-(bromometil)benzonitrilo en bruto.

EJEMPLO 50 3-Bromo-5-r(1.3 Íioxo-1.3^ihidro-2H-isoindol-2-¡l)met¡nbenzonitrilo Una suspensión de 3-bromo-5-(bromometil)benzonitrilo (12,5 g, 45,5 mmol), ftalato potásico (7,16 g, 38,6 mmol) y DMF (100 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en CHC (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml x 2), se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacio para obtener 15,2 g del producto en bruto. El producto, 3-bromo-5-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]benzonitrilo (3,50 g, 23%) se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,90-7,87 (m, 2 H), 7,81-7,80 (m, 1 H), 7,77-7,75 (m, 2 H), 7,71-7,70 (m, 1 H), 7,66-7,65 (m, 1 H), 4,83 (s, 2 H).

EJEMPLO 51 3-(Aminometil)-5-bromobenzonitri8o A una suspensión de 3-bromo-5-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]benzonitrilo (3,50 g, 10,3 mmol) en EtOH (60 mi) se le añadió N2H4H2O (al 85%, 1 ,31 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. A temperatura ambiente, se añadió HCI 2 N (20 mi) (pH = 3) y la mezcla se filtró y se aclaró con agua (20 mi x 2). El filtrado se concentró hasta alcanzar un volumen de aproximadamente 50 mi y se filtró de nuevo. Después de la adición de NaHCO3 (pH = 9), el filtrado se extrajo con CH2CI2 (50 mi x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para dar una mezcla de sólido incoloro y aceite incoloro. Se añadió HCI 2 N en MeOH (50 mi) y se concentró para producir el material en bruto en forma de un sólido de color blanco. La recristalización en MeOH-Et.2O produjo el producto 3-(aminometil)-5-bromobenzonitrilo (1 ,40 g, 55%) en forma de agujas finas incoloras. 1H RMN (400 MHz, D2O): d 7,92 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 4,11 (s, 2 H)¡ 13C RMN (400 MHz, D2O): d 137,1 , 135,9, 135,8, 131 ,7, 123,0, 117,7, 1 13,8, 42,0; MS: m/z 209,0 (M+-HCI); HPLC: tiempo de retención: 9,313 min; pureza: 98,4%.

EJEMPLO 52 (3-Bromofenil)metano A una solución de 3-bromobenzaldehído (114,8 g, 620,4 mmol) en EtOH (650 mi) se le añadió en varias porciones NaBH4 (7,1 g, 186,1 mmol) a 25°C. Después, la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (200 mi). Después de retirar el EtOH, el residuo se disolvió en EtOAc (500 mi) y se filtró. El filtro se lavó con agua (150 mi) y salmuera (150 mi) y se secó sobre Na2SO4. Después de retirar el disolvente, se obtuvieron 115,8 g del compuesto del título (Rendimiento: 99,8%).

EJEMPLO 53 {[(3-Bromofenil)metil1oxi}(1.1 -dimetiletiDdimetilsilano Se disolvieron TBSCI (18,7 g, 124,3 mmol), Et3N (14,08 g, 139,2 mmol) y DMAP (194,3 mg, 8,9 mmol) en CH2CI2 (120 mi) y después la solución se enfrió a 0-5°C. A la solución se le añadió gota a gota (3-bromofenil)metanol (18,5 g, 99,4 mmol). Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió HCI al 5% a pH = 4-5, después la fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mi x 2). La fase orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4. Después de retirar el disolvente, se obtuvieron 28,5 g de {[(3-bromofenil)metil]ox¡}(1 ,1-dimetiletil)dimetilsilano (Rendimiento: 95,1%).

EJEMPLO 54 Ácido [3-((f(1,1-d¡metilet¡l)fd¡metil)s¡l¡noxi>metil)fen¡nborónico A la solución de {[(3-bromofenil)metil]oxi}(dimetil)silano - 2,2-dimetilpropano (1 :1) (100,0 g, 331 ,9 mmol) en THF (500 mi), que se enfrió a -78°C, se le añadió gota a gota n-BuLi (132,7 mi, 331 ,9 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a -78°C y después se añadió en una porción B(OBu)3 (107,5 mi, 398,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después de enfriar a 0°C, se añadió H3P04 al 5% a pH = 4-5 y la mezcla se agitó 0,5 h y después se filtró. Después de retirar el THF, el residuo se extrajo con Et2Ü (200 mi x 2) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. Después de retirar el disolvente, el residuo se añadió a agua y precipitó un sólido de color blanco que se secó al vacío. Se obtuvieron 65,7 g de ácido [3-({[(1 ,1-dimetiletil)-(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]borónico (Rendimiento: 74,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0,14 (s, 6 H), 0,98 (s 9 H), 4,88 (s, 2 H), 7,49-7,59 (m, 2 H), 8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H).

EJEMPLO 55 r(3-Bromo-4-cianofenil)metincarbamato de 1.1-dimetiletilo A una suspensión de 4-(aminometil)-2-bromobenzonitrilo (2,2 g, 8,9 mmol) y Na2C03 (2,4 g, 21 ,4 mmol) en CH2CI2 (50 mi) se le añadió gota a gota la solución de Boc20 (2,1 g, 9,8 mmol) en CH2CI2 (10 mi). Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la filtración, el sólido se lavó con CH2CI2 (20 mi x 2) y después el filtrado se lavó con agua (20 mi x 2) y salmuera (20 mi x 2) y se secó sobre Na2S04. Después de retirar el disolvente, se obtuvieron 2,6 g de [(3-bromo-4-cianofenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (rendimiento: 94%).

EJEMPLO 56 f G3'-((G(1 ,1 -Dimetiletil)(metinsilinoxi)metil)-6-metil-3- bifenilillmetiltearbamato de 1.1-dimetiletilo - etano (1:1) Se suspendieron Pd(OAc)2 (56,3 mg, 0,25 mmol), PPh3 (263,0 mg, 1 ,0 mmol), K2C03 (1 ,7 g, 12,5 mmol) y [(3-bromo-4-cianofenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (2,6 g, 8,4 mmol) en 1 ,4-dioxano (30 mi). Después de calentar la mezcla a 80°C durante 15 min, se añadió ácido [3-(hidroximetil)fenil]borónico -(1 ,1-dimetiletil)(trimetil)silano (2,7 g, 10,0 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (50 mi), después se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) y se secó sobre Na2S04. Después de la retirada del disolvente, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de Al203, eluyendo con CH2CI2. Se obtuvieron 2,6 g del producto, {[3'-({[(1 ,1-dimetiletil)(metil)silil]oxi}metil)-6-metil-3-bifenilil]met¡l}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo - etano (rendimiento: 60%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0,12 (s, 6 H), 0,95 (s 9 H), 1 ,46 (s, 9 H), 4,41-4,42 (m, 2 H), 4,81 (s, 2 H), 7,37-7,47 (m, 6 H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d -5,3, 18,4, 25,9, 28,3, 44,2, 64,7, 80,0, 109,9, 118,6, 126,1 , 126,2, 126,4, 127,3, 128,6, 134,0, 137,9, 142,0, 144,5, 145,8, 155,8; HPLC: tiempo de retención: 9,500 min; pureza: 95,2% (HPLC).

EJEMPLO 57 3Wfr(1.1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxfl^ Se disolvieron 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (5,00 g, 25,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,15 g), PPh3 (0,60 g) y K2C03 (5,18 g, 37,5 mmol) en dioxano (60 mi). La mezcla se calentó a 70°C durante 30 min y después se añadió ácido [3-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]borónico (7,99 g, 30,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y después se diluyó con CH2CI2 (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi). Y la capa orgánica se secó sobre Na2S0 . El producto 3'-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-5-fluoro-3-bifenilcarbonitrilo (5,10 g, 60%) se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,67 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,54-7,32 (m, 5 H), 4,81 (s, 2 H), 0,94 (s, 9 H), 0, 13 (s, 6 H).

EJEMPLO 58 i G3?(G(1 ,1 -dimetiletil)(dimetil)sililloximetil)-5-fluoro-3- bifenilillmetiltearbamato de 1.1-dimetiletílo Se añadió cuidadosamente NaBH4 (3,57 g, 94,3 mmol) a una solución de NiCI2 (1 ,83 g, 14,1 mmol), Boc20 (6,03 g, 27,6 mmol) y 3'-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-5-fluoro-3-bifenilcarbonitrilo (4,60 g, 13,5 mmol) en etanol absoluto (70 mi) a 0°C (reacción vigorosa con la formación de un precipitado de color negro). Cuando la reacción había disminuido, la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. El etanol se retiró a presión reducida y el precipitado se disolvió en EtOAc y NaHCO3, se filtró y se lavó repetidamente con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4). El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir {[3'-({[(1 ,1-dimetiletil)-(dimetil)silil]oxi}metil)-5-fluoro-3-bifenilil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 ,90 g, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,51-7,16 (m, 6 H), 6,97 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,91 (s, 1 H)„ 4,80 (s, 2 H), 4,38-4,37 (m, 2 H), 1 ,53 (s, 9 H), 0,96 (s, 9 H), 0,12 (s, 6 H); 13C RMN (400 MHz, CDCI3): d 156,0, 143,9, 142,3, 139,8, 129,0, 125,8, 124,9, 121 ,8, 113,1 , 79,9, 65,0, 44,4, 28,5, 26,1 , 18,6, -5,1 ; HPLC: tiempo de retención: 4,709 min; pureza: 97,9% (HPLC).

EJEMPLO 59 3'-((f(1,1-DimetiletilHdimetil)silinoxi>metil)-2-fluoro-3-bifenilcarboxami Se suspendieron Pd(OAc)2 (123,6 mg, 0,55 mmol), PPh3 (557,5 mg, 2,2 mmol), K2C03 (3,8 g, 27,5 mmol) y 3-bromo-2-fluorobenzamida (4,0 g, 18,4 mmol) en 1 ,4-dioxano (30 mi). Después de calentar la mezcla a 80°C durante 15 min, se añadió ácido [3-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]borónico (5,9 g, 22,0 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (50 mi), después se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) y se secó sobre Na2SO4. Después de la retirada del disolvente, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de Al203, eluyendo con CH2CI2/CH3OH (300:1). Se obtuvieron 4,1 g del producto, 3'-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluoro-3-bifenilcarboxamida, (rendimiento: 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0,12 (s, 6 H), 0,95 (s, 9 H), 4,81 (s, 2 H), 7,25-8,12 (m, 7 H).

EJEMPLO 60 r3'-(Aminometil)-2'-fluoro-3-bifenilinmetanol A una solución de 3'-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}met¡l)-2-fluoro-3-bifenilcarboxamida (3,8 g, 10,6 mmol) en THF (40 mi) que se enfrió a 0°C se le añadió gota a gota BH3Me2S (14,0 mi, 21 ,2 mmol). Después, la reacción se agitó a 50°C durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCI (10 mi, 3 N) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h antes de que el THF se retirara al vacío. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 mi) y después el valor del pH se ajustó a aproximadamente 9,0 mediante la adición de Na2C03. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi x 2) y se secó sobre Na2S04. Después de la retirada del disolvente, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de AI2O3, eluyendo con CH2CI2/AE (10:1). Se obtuvieron 0,83 g del producto, [3'-(aminometil)-2'-fluoro-3-bifenilil]metanol, (rendimiento: 33%). 1H MN (400 MHz, DMSO): d 3,80 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 7,23-7,51 (m, 7 H)¡ 13C RMN (400 MHz, DMSO): d 62,8, 124,3, 125,8, 126,9, 127,2, 128,0, 128,1 , 128,3, 128,4, 128,6, 131 ,6, 131 ,8, 135,6, 142,9, 155,6, 158,1 ; HPLC: tiempo de retención: 4,053 min; pureza: 98,6% (HPLC).

EJEMPLO 61 r(3-Bromo-2-fluorofenil)metillcarbamato de 1.1-dimetiletilo A una suspensión de [(3-bromo-2-fluorofenil)metil]amina (5,0 g, 20,3 mmol) y Na2C03 (5,5 g, 51 ,9 mmol) en CH2CI2 (100 mi) se le añadió gota a gota la solución de Boc20 (4,5 g, 20,6 mmol) en CH2CI2 (10 mi). Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la filtración, el sólido se lavó con CH2CI2 (50 mi x 2) y después el filtrado se lavó con agua (70 mi x 2) y salmuera (70 mi x 2) y se secó sobre Na2S04. Después de retirar el disolvente, se obtuvieron 5,6 g de [(3-bromo-2- fluorofenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (rendimiento: 94%).

EJEMPLO 62 (G3'-( (G( 1.1 -DimetiletiDf dimetil)silinoxi)metll)-2-fluoro-3- bifenilil]metil)carbamato de 1.1-dimetiletilo Se suspendieron Pd(OAc)2 (88,9 mg, 0,39 mmol), PPh3 (415,0 mg, 1 ,6 mmol), K2C03 (2,7 g, 19,8 mmol) y [(3-bromo-2- fluorofenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (4,0 g, 13,2 mmol) en 1 ,4- dioxano (50 mi). Después de calentar la mezcla a 80°C durante 15 min, se añadió ácido [3-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]borónico (4,2 g, 15,8 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (80 mi), después se lavó con agua (30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó sobre Na2S04. Después de la retirada del disolvente, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de Al203, eluyendo con EP/AE (20:1). Se obtuvieron 1 ,98 g del producto, {[3'-({[(1 , 1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluoro-3-bifenilil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (rendimiento: 34%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0,12 (s, 6 H), 0,95 (s, 9 H), 4,42-4,43 (m, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 4,96 (s, 1 H), 7,17-7,48 (m, 7 H); 13C RMN (400 MHz, CDCI3): d -5,3, 18,4, 25,9, 28,3, 38,9, 64,8, 124,2, 125,4, 126,7, 127,6, 128,3, 128,7, 129,7, 129,2, 129,7, 135,4, 141 ,6, 155,8; HPLC: tiempo de retención: 4,630 min; pureza: 99,4% (HPLC).

EJEMPLO 63 2-?G3'-((G(1 ,1 -Dimetiletil)(dimetil)silinoxi>metil)-5-metil-3-bifenilinmetH H- isoindolo-1 ,3(2H -diona Se suspendieron Pd(OAc)2(102,0 mg, 0,45 mmol, 0,03 equiv.), PPh3 (476,4 mg, 1 ,82 mmol, 0,12 equiv.), K2C03 (3,14 g, 22,7 mmol, 1 ,50 equiv.) y 2-[(3-bromo-5-metilfenil)metil]-1 H-isoindolo-1 ,3(2H)-diona (5,00 g, 13,1 mmol, 1 ,00 equiv.) en 1 ,4-dioxano anhidro (30 mi) en una atmósfera de nitrógeno. Después de calentar la mezcla a 60°C durante 10 min, se añadió ácido [3-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]borónico (4,84 g, 18,2 mmol, 1 ,20 equiv.). Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. Después, se añadió agua (25 mi) y se extrajo con CH2CI dos veces (70 mi, 50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mi x 2) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la retirada del disolvente, el producto en bruto se purificó sobre cromatografía en columna de sílice, eluyendo con EP/AE (de 20:1 a 10:1) y se obtuvieron 4,2 g del producto 2-{[3'-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-5-metil-3-bifenilil]metil}-1 H 1 ,3(2H)-diona, en forma de un líquido incoloro. Rendimiento: 59%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): (5 0,1 1 (s, 6 H), 0,95 (s, 9 H), 2,38 (s, 3 H), 4,79 (s, 2 H), 4,87 (s, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,31-7,49 (m, 6 H), 7,70-7,72 (m, 2 H), 7,84-7,86 EJEMPLO 64 (G3'-((G(1 ,1 -Dimetiletil)(dimetil)sil¡nox¡>met¡l)-5-metil-3- bifenilillmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo Se disolvió 2-{[3'-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-5-metil-3-bifenilil]metil}-1 H- isoindolo-1 ,3(2H)-diona (4,15 g, 8,8 mmol, 1 ,0 equiv.) en etanol (84 mi) y después se añadió hidrazina hidrato (al 85%, 1 ,1 g, 2,0 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo, y después de 5,5 h, la reacción se completó. Se filtró para retirar la 2,3-dihidroftalazina-1 ,4-diona y la filtración se concentró. Después, el residuo se disolvió en THF (50 mi) y se filtró. Después de retirar el disolvente, se obtuvieron 2,5 g de un aceite incoloro. El aceite se disolvió en CH2CI2 (50 mi) y THF (5 mi), seguido de la adición de Na2C03 anhidro (1 ,4 g, 13,2 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió gota a gota la solución en CH2CI2 (20 mi) de Boc20 (2,1 g, 9,6 mmol). Cuando se agitó durante 30 min, la reacción se completó. Se filtró y después el disolvente se retiró. El material residual se purificó por cromatografía (éter de petróleo:acetato de etilo = 30:1) sobre alúmina básica, y finalmente se obtuvieron 1 ,7 g del producto nombrado anteriormente. El rendimiento fue de 43,2% en total para las dos etapas. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): ¿ 0,12 (s, 6 H), 0,96 (s, 9 H), 1 ,47 (s, 9 H), 2,40 (s, 3 H), 4,35 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,80 (s, 1 H), 4,84 (a, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,29-7,52 (m, 6 H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): ¿ -5,2, 18,4, 21 ,4, 25,9, 28,4, 64,9, 79,4, 123,4, 124,8, 125,0, 125,7, 127,0, 127,2, 128,6, 138,7, 139,2, 140,9, 141 ,6, 141 ,9, 155,9; HPLC: tiempo de retención: 5,296 min; pureza: 99,1 % (HPLC).

EJEMPLO 65 (G3'-((G(1.1 -Dimetiletil)(dimetil)silinoxi)metil)-4-metil-3- bifenilillmetiDcarbamato de 1.1-dimetiletilo Se disolvieron [(5-bromo-2-metilfenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (2,7 g, 9,0 mmol), Pd(OAc)2 (81 mg, 0,36 mmol), diciclohexil[2'-(metiloxi)-1 ,1'-binaftalen-2-il]fosfano (216 mg, 0,45 mmol) y K3PO4 (2,5 g, 1 1 ,7 mmol) en dioxano (50 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 30 min y después se añadió ácido [3-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)sil¡l]oxi}metil)fenil]borónico (3,1 g, 11 ,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante dos días. El disolvente se retiró a presión reducida y después se diluyó con CH2CI2 (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó sobre Na2SO4. Después de retirar el disolvente, se obtuvieron 3,6 g del producto en bruto {[3'-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-4-metil-3-bifenilil]metil}carba de 1 ,1-dimetiletilo. Rendimiento: 90%.

EJEMPLO 66 (r3'-(Hidroximetil)-4-metil-3-bifenilillmetil)carbamato de 1.1 -dimetiletilo A una solución de {[3'-({[(1 , 1 -dimetiletil)(dimetil)-s¡lil]oxi}metil)-4-metil-3-bifenilil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (3,60 g, 8,2 mmol) en THF (30 mi) se le añadió la solución de nBu4NF (2,34 g, 9,0 mmol) en THF (20 mi) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y después se diluyó con CH2CI2 (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua (15 mi x 2) y salmuera (15 mi x 2) y se secó sobre Na2S04. El producto {[3'-(hidroximetil)-4-metil-3-bifenilil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 ,5 g) se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (PE:AE = 4:1). (Rendimiento: 53%) 1 H RMN, 13C RMN, HPLC, MS H RMN (400 MHz, CDCI3): 61 ,47 (s, 9 H), 2,37 (s, 3 H), 4,37 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,76 (m, 3 H), 7,23-7,58 (m, 7 H);13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 18,6, 28,4, 42,9, 65,3, 79,5, 125,6, 125,7, 126,2, 126,8, 129,0, 130,9, 135,5, 138,9, 141 ,2, 141 ,4, 155,8; HPLC: tiempo de retención: 14,965 min; pureza: 95,4%;MS: m/z 327 (M+).

EJEMPLO 67 rí3-Bromo-2-metilfeníl)metincarbamato de 1,1-dimetiletílo Se suspendió [(3-bromo-2-metilfenil)metil]amina (4,0 g, 17,0 mmol) en CH2CI2 (50 mi) y después se añadió carbonato sódico (4,8 g, 45,3 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió a la solución de B0C2O (4,0 g, 18,3 mmol) en CH2CI2 (20 mi) y después la mezcla se agitó durante una noche. Después de la retirada del disolvente, el residuo se disolvió en CH2CI2 (40 mi). La solución se lavó con agua (15 mi) y salmuera (15 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la cromatografía en columna sobre sílice, (eluyendo con éter de petróleo:EtOAc = 20:1 a 5:1), se obtuvieron 1 ,3 g del producto, [(3-bromo-2-metilfenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo. Rendimiento: 35%. H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 1 ,45 (s, 9 H), 2,40 (s, 3 H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,71 (a, 1 H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 7,8 Hz, J = 0,6 Hz, 1 H).

EJEMPLO 68 { G3'-((G(1 ,1 -Dimetiletil)(dimetil)sililloxi)metil)-2-metil-3- bifenilillmetiltearbamato de 1.1-dimetiletilo Se suspendieron Pd(OAc)2 (25,8 mg, 0,1 15 mmol), PPh3 (120,6 mg, 0,46 mmol), K2C03 (794,0 mg, 5,75 mmol) y [(3-bromo-2- metilfenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 ,15 g, 3,85 mmol) en 1 ,4- dioxano anhidro (20 mi) en una atmósfera de nitrógeno. Después de calentar la mezcla a 60°C durante 30 min, se añadió ácido [3-({[(1 , 1- dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]borónico (2,04 g, 4,62 mmol). Después, la reacción se agitó durante una noche a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (20 mi) y después la solución se lavó con agua (7 mi) y salmuera (7 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con EP:AE = 30: 1 , se obtuvieron 1 ,1 g del producto, en forma de un líquido incoloro. (Rendimiento: 65%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): ¿ 0, 10 (s, 6 H), 0,94 (s, 9 H), 1 ,47 (s, 9 H), 2,19 (s, 3 H), 4,38 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 4,76 (a, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 7,14-7,39 (m, 7 H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3): ¿-5,2, 16,1 , 18,4, 25,9, 28,4, 43,4, 64,9, 79,4, 124,6, 125,6, 127,0, 127,9, 129,3, 133,7, 136,9, 141 ,2, 141 ,9, 143,0, 155,7; HPLC: tiempo de retención: 4,987 min; pureza: 98,9% (HPLC).

EJEMPLO 89 (f3-Bromo-5-ímetiloxi)fen¡nmetil>carbamato de 1.1-dñmetiletilo A una solución de {[3-bromo-5-(metiloxi)fenil]metil}amina (1 ,3 g, 6,0 mmol) en CH2CI2 (15 mi) se le añadió una solución de NaOH (264,7 mg, 6,6 mmol) en H20 (6 mi) y después se añadió gota a gota la solución de B0C2O (1 ,44 g, 6,6 mmol) en CH2CI2 (20 mi). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 3 h. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mi) y después la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mi x 2) y se secó sobre Na2S04. El producto {[3-bromo-5-(metiloxi)fenil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 ,4 g) se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EP:AE = 10: 1). Rendimiento: 74%.

EJEMPLO 70 (r3'-((r(1 -Dimetiletil)fdimetil)sllinoxi>metil)-5-(metiloxi)-3- bifenilinmeti carbamato de 1.1-dimetiletilo Se disolvieron {[3-bromo-5-(metiloxi)fenil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 ,4 g, 4,43 mmol), Pd(OAc)2 (70,0 mg, 0,14 mmol), diciclohexil[2'-(metiloxi)-1 ,1'-binaftalen-2-il]fosfano (84,0 mg, 0,175 mmol) y K3P04 (1 ,2 g, 5,31 mmol) en dioxano (30 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 30 min y después se añadió ácido [3-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)sil¡l]oxi}metil)fenil]borónico (1 ,5 g, 5,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante dos días. El disolvente se retiró a presión reducida y después se diluyó con CH2CI2 (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi) y se secó sobre Na2SO4. El producto [3'-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-5-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (1 ,5 g) se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EP:AE = 15:1). Rendimiento: 74%.

EJEMPLO 71 (r3'-(Hidroximetil)-5-fmetiloxi)-3-bifenilinmetil)carbamato de 1,1-dimetilo A una solución de {[3'-({[(1 ,1-d¡metiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-5-(metilox¡)-3-b¡fen¡lil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 ,5 g, 3,28 mmol) en THF (20 mi) se le añadió la solución de nBu4NF (0,94 g, 3,61 mmol) en THF (10 mi) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc (30 mi). La capa orgánica se lavó con agua (10 mi x 2) y salmuera (10 mi x 2) y se secó sobre Na2S04. El producto {[3'-(hidroximetil)-5-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0,9 g) se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EP:AE = 3:1 ). (Rendimiento: 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,47 (s, 9 H), 3,86 (s, 3 H), 4,35 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 4,89 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,34-7,58 (m, 4 H); 3C RMN (100 MHz, CDCI3): d 28,4, 44,7, 55,4, 65,2, 79,6, 1 11 ,9, 1 18,7, 125,8, 126,1 , 126,4, 129,0, 140,9, 141 ,2, 141 ,5, 142,8, 156,0, 160,3, HPLC: tiempo de retención: 11 ,558 min; pureza: 98,7%; MS: m/z 343 ( +).

EJEMPLO 72 fr3-Bromo-2-(metiloxi)fenil]metil)carbamato de 1,1-dimetiletilo A una suspensión de {[3-bromo-2-(metiloxi)fenil]metil}amina (5,0 g, 19,8 mmol) y Na2C03 (5,3 g, 49,5 mmol) en CH2CI2 (100 mi) se le añadió gota a gota la solución de B0C2O (4,8 g, 21 ,8 mmol) en CH2CI2 (10 mi). Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la filtración, el sólido se lavó con CH2CI2 (50 mi x 2) y después el filtrado se lavó con agua (70 mi x 2) y salmuera (70 mi x 2) y se secó sobre Na2S04. Después de retirar el disolvente, se obtuvieron 5,5 g de {[3-bromo-2-(metilox¡)fenil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (rendimiento: 87,8%).

EJEMPLO 73 (r3 (rf1 -Dimetiletil)(dimetinsilinoxi>metil)-2-(metiloxi -3- bifenil¡Hmetil}carbamato de 1,1-dimetiletilo Se disolvieron {[3-bromo-2-(metiloxi)fenil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (5,2 g, 16,4 mmol), Pd(OAc)2 (110,4 mg, 0,49 mmol), diciclohexil[2'-(metiloxi)-1,r-binaftalen-2-il]fosfano (317,2 mg, 0,66 mmol) y K3PO4 (4,2 g, 19,7 mmol) en dioxano (60 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 30 min y después se añadió ácido [3-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]borónico (5,2 g, 19,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y después se diluyó con CH2CI2 (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto {[3'-({[(1 , 1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2-(metiloxi)-3-bifenilil]-metiljcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (5,0 g) se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EP:AE = 15:1). (Rendimiento: 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0,1 1 (s, 6 H), 0,94 (s, 9 H), 1 ,46 (s, 9 H), 3,37 (s, 3 H), 4,40 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 5,04 (s, 1 H), 7,12-7,51 (m, 7 H); 3C RMN (100 MHz, CDCI3): d -5,2, 18,4, 25,9, 28,4, 40,3, 60,4, 65,0, 124,2, 125,0, 126,6, 127,5, 128,3, 128,4, 130,6, 132,3, 134,8, 138,2, 141 ,5, 155,8; HPLC: tiempo de retención: 4,348 min; pureza: 99,9%; MS: m/z 453 (M+), 344 (M+-TBS).

EJEMPLO 75 r(3-Bromo-5-cianofenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo A una suspensión de 3-(aminometil)-5-bromobenzonitrilo (1 ,6 g, 6,5 mmol) y Na2C03 (1 ,7 g, 16,2 mmol) en CH2CI2 (25 mi) se le añadió gota a gota la solución de B0C2O (1 ,6 g, 7,1 mmol) en CH2CI2 (10 mi). Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la filtración, el sólido se lavó con CH2CI2 (10 mi x 2) y después el filtrado se lavó con agua (20 mi x 2) y salmuera (20 mi x 2) y se secó sobre Na2S04. Después de retirar el disolvente, se obtuvieron 1 ,9 g de [(3-bromo-5-cianofen¡l)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (rendimiento: 94,5%).

EJEMPLO 76 (r5-Ciano-3'-(([dimetil(1-metiletil)sililto de 1,1-dimetiletilo - etano (1 :1) Se disolvieron [(3-bromo-5-cianofenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1 ,90 g, 6,1 1 mmol), Pd(OAc)2 (76 mg), PPh3 (228 mg) y K2C03 (1 ,27 g, 9,16 mmol) en dioxano (50 mi). La mezcla se calentó a 70°C durante 30 min y después se añadió ácido [3-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]borónico (2,11 g, 7,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y después se diluyó con CH2CI2 (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (30 mi) y salmuera (30 mi). Y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El producto {[5-ciano-3'-({[dimetil(1-metiletil)silil]oxi}metil)-3-bifenilil]metil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo - etano (2,0 g) se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. Rendimiento: 72%. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0,12 (s, 6 H), 0,96 (s, 9 H), 1 ,47 (s, 9 H), 4,41 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4,81 (s, 2 H), 7,38-7,44 (m, 3 H), 7,50 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d -5,2, 18,4, 25,9, 28,3, 43,4, 64,7, 80,1 , 1 13,1 , 118,7, 124,7, 125,6, 126,1 , 129,0, 129,2,, 129,6, 130,4, 133,4, 134,8, 138,6, 141 ,2, 142,5, 142,9, 155,9; HPLC: tiempo de retención: 4,670 min; pureza: 94,4%; MS: m/z 453 (M+, 32), 339 (M+ -TBS, 100).

EJEMPLO 77 3-rf(ri.6-DietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1^-pirazolor3.4-blpiridin- A una solución de 5-(aminometil)-1 ,6-diet¡l-/V-(tetrahidro-2/-/- piran-4-il)-1 /-/-pirazolo[3,4-t)]p¡rid¡n-4-amina (0,6 g, 2 mmol) en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de argón en DMF (150 mi) se le añadió ácido 3-[(metiloxi)carbonil]benzoico (0,356 g, 2 mmol), seguido de PyBOP (1 ,14 g, 2,2 mmol) y ?,?-diisopropiletilamina (1 ,38 mi, 8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. El disolvente se retiró por bombeo y el residuo se recogió en CH2CI2 (300 mi) y se lavó con agua (300 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. Después, se sometió a CombiFlash sobre una columna de 40 gramos de sílice eluyendo con EtOAc al 20-100% para producir el compuesto del título. LC-MS m/z 465,8 (M+H)+, 1 ,49 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 78 Ácido 3-r( 1,6-dietíl-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilamino¾-1H-p¡razolor3,4- b1piridin-5-inmetil)amino)carbon¡nbenzoico Se combinaron 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoato de metilo (0,466 g, 1 mmol), hidróxido de litio (0,237 g, 10 mmol), THF (30 mi) y agua (10 mi) y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se retiraron por bombeo y el residuo se recogió en acetato de etilo y agua. La mezcla se ajustó a un valor de pH 2,5 con HCI y se extrajo con un gran volumen de acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 451 ,8 (M+H)+, 1 ,37 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 79 r5'-(Aminometil)-2'-f1uoro-3-bifenil¡Hmetanol Se combinaron hidrocloru.ro de [(3-bromo-4-fluorofenil)metil]amina (0,795 g, 3,29 mmol), ácido [3-(hidroximetil)fenil]borónico (0,5 g, 3,29 mmol), carbonato potásico (2,275 g, 16,5 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0, 1 14 g, 0,1 mmol) en dioxano (10 mi) y agua (3 mi). La mezcla se sometió a microondas a 150°C durante 30 min. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc y H2O. La fase acuosa se extrajo 2 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por CombiFlash sobre una columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2 al 0-100%/CH2CI2:MeOH al 20:NH4OH al 1% para producir el compuesto del título en forma de un aceite viscoso. LC-MS m/z 231 ,8 (M+H)+, 1 ,03 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 80 V f1.6-Dieti -(tetrahidro-2fí-piran^-ilamino)-1H-p¡razolof3.4-b1piridin-5- il1metil)-^ í6-f1uoro-3'-(hidroximet¡l)-3-bifenil¡nmetil)-1,3- bencenodicarboxamida Se agitó ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-amino)carbonil]benzoico (0,045 g, 0,1 mmol) en CH2CI2 (2 mi) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se añadió HBTU (0,038 g, 0,1 mmol) seguido de [5'-(aminometil)-2'-fluoro-3-bifenilil]metanol (0,0231 g, 0,1 mmol) y trietilamina (28 µ?, 0,2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante tres días. Los disolventes se retiraron por bombeo y el residuo se purificó en el CombiFlash (columna de 12 g de gel de sílice) eluyendo con EtOAc al 70-100%/hexano) para producir el compuesto del título. LC-MS m/z 664,8 (M+H)\ 1 ,75 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 81 M-fr3'-(Clorometin-6-nuoro-3-bifem^ piran-4-ilamino H-pirazolor3.4- 1piridin-5-inmetil -1 ,3- Se combinaron A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/v1-{[6-fluoro-3,-(hidroximetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,039 g, 0,059 mmol), cloruro de tionilo (0,2 mi, 2,7 mmol) y CH2CI2 (2 mi) y la mezcla se calentó mientras se agitaba a 40°C durante 2 h y después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por bombeo para producir el compuesto del título. LC-MS m/z 682,8 (M+H)+, 2,14 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 82 3-r(fr6-Fluoro-3'-(hidroximetil)^-bifenilin-metil>amino)carboninbenzoato A ácido 3-[(metiloxi)carbonil]benzoico (0,18 g, 1 mmol) en CH2CI2 (25 mi) se le añadió HBTU (0,379 g, 1 mmol), seguido de [5*-(am¡nomet¡l)-2'-fluoro-3-bifenilil]metanol (0,231 g, 1 mmol) y trietilamina (0,278 mi, 2 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de argón durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y se recogió en EtOAc y H2O. La fase orgánica se lavó 2 veces con H2O y 1 vez con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se absorbió sobre Isolute Sorbent y se sometió a CombiFlash sobre una columna de 12 g eluyendo con EtOAc al 0-100%/hexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 393,8 (M+H)+, 1 ,98 min (tiempo de ret.)¡ la HPLC analítica muestra una pureza de 97,2%, (tiempo de ret. 7,205 min).

EJEMPLO 83 Acido S-rdre-fluoro-S'-fhidroximetiD-a-bifeniíinmetil)- amino)carbonil1benzoico Se combinaron 3-[({[6-fluoro-3'-(hidroximetil)-3-bifenilil]metil}amino)-carbonil]benzoato de metilo (0,309 g, 0,786 mmol), hidróxido de litio (0,0282 g, 1 ,2 mmol), THF (6 mi) y agua (2 mi) y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se retiraron por bombeo, el residuo se ajustó a un valor de pH de 2 con HCI 1 N, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 379,8 (M+H)+, 1 ,69 min (tiempo de ret.); p.f. 169-171°C; la HPLC analítica muestra una pureza de 93,2%, (tiempo de ret. 7,059 min).

EJEMPLO 84 A- ri.6-dieti -(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5- ¡llmetiD-Ar-^re-fluoro-S'-fhidroximetin-S-bifenilinmetilM.S- bencenodicarboxamida Se combinaron ácido 3-[({[6-fluoro-3'-(hidroximetil)-3-bifenilil]metil}amino)carbonil]benzoico (0,06 g, 0,158 mmol), 5-(aminometil)-1 , 6-d ieti l-/V-(tetra h id ro-2H-pi ra ?-4-il)- 1 H-pirazolo[3,4-¿»]piridin-4-amina (0,048 g.0,158 mmol), HBTU (0,06 g, 0,158 mmol), TEA (44 µ?, 0,316 mmol) en CH2CI2 (10 mi) y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón durante una noche. El tratamiento acuoso seguido de purificación por CombiFlash sobre una columna de 12 g eluyendo con MeOH al 0-8%/CH2Cl2 produjo el compuesto del título. LC-MS m/z 664,8 (M+H)\ 1 ,80 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 85 (1 S.4S)-5-H 5'-(G((3-G((G1 ,6-dietiM-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H- pirazolor3.4-felpiridin-5-inmetil>- amino)carboninfenil>carbonil)amino1metil>-2'-fluoro-3-bifenilil)met¡n-2,5 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbox¡lato de 1,1-dimetiletilo Se combinaron A/-{[3'-(clorometil)-6-fluoro-3-bifen¡l¡l]metil}-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,068 g, 0,1 mmol) y (1 S,4S)-2,5-diazab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,099 g, 0,5 mmol) en THF (1 mi) y la mezcla se sometió a microondas a 150°C durante 1 h. La purificación por CombiFlash sobre una columna de 12 g eluyendo con un gradiente de CH2CI2 a 90:9: 1 de CH2CI2:MeOH: NH3 2 M en MeOH produjo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color castaño. LC-MS m/z 846,4 (M+H)+, 1 ,71 min (tiempo de ret.); p.f. 1 19-123°C; la HPLC analítica muestra una pureza de 97,2%, (tiempo de ret. 11 ,996 min).

EJEMPLO 86 Acido 3-G((G1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolor3.4- b1piridin-5-¡nmet¡l)amino)carboninbenzoico Se combinaron 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /- -pirazolo[3,4-D]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoato de metilo (0,706 g, 1 ,518 mmol), hidróxido de litio (0,0545 g, 2,28 mmol), THF (60 mi) y agua (20 mi) y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se retiraron por bombeo y el residuo se recogió en agua (20 mi). La mezcla se acidificó con HCI hasta que pareció que ya no se formara más precipitado. El pH en este momento era de aproximadamente 6. El sólido se retiró por filtración y se lavó 2 veces con un pequeño volumen de agua. El material se secó al vacio durante dos días hasta que la pérdida de peso fue mínima para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 451 ,8 (M+H)+, 1 ,48 min (tiempo de ret.); p.f. 207-209°C; la HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 10,177 min).

EJEMPLO 87 3-Bromo-4-metilbenzamida Se suspendió ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (5 g, 23,25 mmol) en CH2CI2 (100 mi) y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de oxalilo (5,9 g, 46,5 mmol) seguido de DMF (20 µ?). Comenzó el desprendimiento de gas y la mezcla se agitó durante 2 días, tiempo durante el cual se produjo la solución completa. Los disolventes se retiraron por bombeo, se añadió tolueno y se retiró por destilación para retirar el exceso de cloruro de oxalilo. El residuo se recogió en EtOAc y se añadió a hidróxido de amonio concentrado (20 mi). Se agitó durante 30 min. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se cristalizó en EtOAc/hexano y se secó al vacío para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido cristalino de color blanco. LC-MS m/z 213,8 (M+H)\ 1 ,41 min (tiempo de ret.); p.f. 178-179°C.

EJEMPLO 88 [(3-Bromo-4-metilfenil)metiHamina A 3-bromo-4-metilbenzamida (2,14 g, 10 mmol) en THF (10 mi) se le añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (2 mi, 20 mmol) a 0°C. Después, la mezcla se calentó a 50°C durante 16 h. Se añadió más cantidad de complejo de borano-sulfuro de dimetilo (1 mi, 10 mmol) y el calentamiento se continuó a 60°C durante 5 días más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cuidadosamente etanol. Cuando cesó la formación de burbujas, se añadió HC1 1 N hasta que el valor del pH fue de ~2. La mezcla se agitó a 50°C durante 4 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se lavó 3 veces con EtOAc. Después, la fase acuosa se ajustó a un valor de pH de 10 con NaOH 2 N y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título. LC-MS m/z 199,8 (M+H)+, 1 ,01 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 89 A/-r(3-Bromo^-metilfenil)metill-/^^ ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-5-inmetil>-1.3-bencenodicarboxamida Se combinaron ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (0,451 g, 1 mmol), [(3-bromo-4-metilfenil)metil]amina (0,2 g, 1 mmol, HBTU (0,379 g, 1 mmol) y TEA (0,278 mi, 2 mmol) en CH2CI2 (25 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El tratamiento acuoso dio el producto en bruto que se sometió a CombiFlash sobre una columna de 40 g eluyendo con MeOH al 0-10%/CH2Cl2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 633,8 (M+H)+, 1 ,85 min (tiempo de ret.); p.f. 175-176°C; la HPLC analítica muestra una pureza de 97,5%, (tiempo de ret. 13,568 min).

EJEMPLO 90 AH[1,6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilami inmetil>-^-r(3'-formil-6-metil-3-bifenilil)metin-1.3-bencenodicarboxamida Se combinaron A/-[(3-bromo-4-metilfenil)metil]-/S/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,352 g, 0,556 mmol), ácido (3-formilfenil)borónico (0,108 g, 0,722 mmol), carbonato potásico (0,23 g, 1 ,67 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0324 g, 0,028 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (1 ml). La mezcla se sometió a microondas a 150°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó 3 veces con H20. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando CombiFlash sobre una columna de 40 g eluyendo con MeOH al 0-10%/CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 659,1 (M+H)+, 1 ,93 min (tiempo de ret.); p.f. 114-1 17°C¡ la HPLC analítica muestra una pureza de 96,3%, (tiempo de ret. 13,675 min).

EJEMPLO 91 (f3-Bromo-4-(metiloxi)fen¡Hmetil>amina Se combinaron 3-bromo-4-(metiloxi)benzonitrilo (2,12 g, 10 mmol), THF (30 mi) y borano 1 ,5 M en THF (30 mi, 45 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a la temperatura de reflujo. Se añadió más cantidad de borano 1 ,5 M en THF (30 mi, 45 mmol) y el calentamiento a reflujo se continuó. Se añadieron de nuevo THF (30 mi) y borano 1 ,5 M en THF (30 mi, 45 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante un total de diez días para completar la reacción. La reacción se trató mediante la adición cuidadosa de etanol seguido de HCI 1 N hasta que el valor del pH fue de 2. Después, esta mezcla se calentó a 50°C durante 4 h. Los disolventes se retiraron por bombeo y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se lavó 3 veces con EtOAc y se ajustó a un valor de pH de 10 mediante la adición de NaOH 2,5 N. La fase acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título. LC-MS m/z 198,7 (M-NH2), 0,99 min (tiempo de ret ).

EJEMPLO 92 AMr3-Bromo^-(metiloxi)fenillmetil)^ ilamino -1H-pirazolor3.4-b1piridin^-inmetil>-1.3-bencenodicarboxamida Se combinaron ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-D]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (0,564 g, 1 ,25 mmol), {[3-bromo-4-(metiloxi)fenil]metil}amina (0,27 g, 1 ,25 mmol, HBTU (0,474 g, 1 ,25 mmol) y TEA (0,348 mi, 2,5 mmol) en CH2CI2 (30 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secaron y se concentraron para dar el producto en bruto que se purificó usando CombiFlash sobre una columna de 40 g eluyendo con MeOH al 0-10%/CH2Cl2 para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 649,5 (M+H)+, 1 ,76 min (tiempo de ret); p.f. 130-132°C; la HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 12,776 min).

EJEMPLO 93 ^f1,6-D8etil^-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b1piridin-S- inmetil>-Ar r3'-formil-6-(metiloxi)-3-bifenilinmetil)-1,3- bencenodicarboxamida Se combinaron /V-{[3-bromo-4-(metiloxi)fenil]metil}-/ /'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-t>]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,64 g, 0,99 mmol), ácido (3-formilfenil)borónico (0,193 g, 1 ,29 mmol), carbonato potásico (0,41 g, 2,97 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,058 g, 0,05 mmol) en dioxano (6 ml) y agua (2 ml). La mezcla se sometió a microondas a 150°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó 3 veces con H2O. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando CombiFlash sobre una columna de 40 g eluyendo con MeOH al 0-10%/CH2Cl2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 675,1 (M+H)+, 1 ,85 min (tiempo de ret.); p.f. 8-121°C; la HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 13,204 min).

EJEMPLO 94 3-Bromo-4-clorobenzam¡da Se suspendió ácido 3-bromo-4-clorobenzoico (2,35 g, 10 mmol) en CH2CI2 (50 mi) y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de oxalilo (2,53 g, 20 mmol) seguido de DMF (10 µ?). Comenzó el desprendimiento de gas y la mezcla se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gas. Los disolventes se retiraron por bombeo, se añadió tolueno y se retiró por destilación para retirar el exceso de cloruro de oxalilo. El residuo se recogió en EtOAc y se añadió a hidróxido de amonio concentrado (10 mi). Se agitó durante 30 min. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se cristalizó en EtOAc/hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco. LC-MS m/z 233,7 (M+H)+, 1 ,54 min (tiempo de ret); P-f. 146-147°C; la HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 11 ,835 min).

EJEMPLO 95 [(3-Bromo-4-clorofenil)metil]am5na A 3-bromo-4-clorobenzamida (1 ,6 g, 6,8 mmol) en THF (10 mi) se le añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (1 ,36 mi, 13,6 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 60°C durante 8 días. El disolvente se retiró por bombeo y la reacción se interrumpió cuidadosamente con etanol. Cuando cesó la formación de burbujas, se añadió HCI 1 N hasta que el valor del pH fue de ~2. La mezcla se agitó a 50°C durante 4 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se lavó 3 veces con EtOAc. Después, la fase acuosa se ajustó a un valor de pH de 10 con NaOH 2 N y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente. LC-MS m/z 219,6 (M+H)+, 1 ,41 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 96 A/-r(3-Bromo^-clorofenil)metin- V'-fri,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)-1H-pirazolof3,4-b1piridin-5-inmetil>-1,3-bencenodicarboxamida Se combinaron ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-p¡razolo[3,4-¿»]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (0,564 g, 1 ,25 mmol), [(3-bromo-4-clorofenil)metil]amina (0,275 g, 1 ,25 mmol, HBTU (0,474 g, 1 ,25 mmol) y TEA (0,348 mi, 2,5 mmol) en CH2CI2 (30 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. Se purificó adicionalmente usando CombiFlash sobre una columna de 40 g eluyendo con MeOH al 0-10%/CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 652,9 (M+H)+, 1 ,91 min (tiempo de ret); p.f. 115-117°C; la HPLC analítica muestra una pureza de 98,4%, (tiempo de ret. 13,689 min).

EJEMPLO 97 A (6-Cloro-3'-formil-3-bifen 4-¡lamino)-1H-p¡razolof3,4-b1piridin-5-inmetil>-1.3^encenodicarboxamida Se combinaron /V-[(3-bromo-4-clorofenil)metil]-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,065 g, 0,1 mmol), ácido (3-formilfenil)borónico (0,0135 g, 0,09 mmol), carbonato potásico (0,041 g, 0,3 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0058 g, 0,005 mmol) en dioxano (1 ,5 mi) y agua (0,5 mi). La mezcla se sometió a microondas a 100°C durante 15 min. Quedó una pequeña cantidad de material de partida, así que la mezcla se sometió de nuevo a microondas a 100°C durante 15 min. De nuevo, quedó una pequeña cantidad de material de partida. Se añadió más ácido (3-formilfenil)borónico (0,003 g, 0,02 mmol) y la mezcla resultante se sometió de nuevo a microondas a 100°C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H20 y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash sobre una columna de 12 g eluyendo con MeOH al 0-10%/CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 679,0 (M+H)+, 1 ,84 min (tiempo de ret.); p.f. 131-134°C; la HPLC analítica muestra una pureza de 97,2%, (tiempo de ret. 13,823 min).

EJEMPLO 98 3-r((ri.6-Pieti -(tetrahidro-^ 5-¡nmetil amino carbonin-5-metilbenzoato de metilo Se disolvió parcialmente ácido 3-metil-5-[(metiloxi)carbonil]benzoico (2,91 g, 15,00 mmol) en diclorometano (DCM) (500 mi) con agitación en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se añadió HBTU (5,69 g, 15,00 mmol) seguido de hidrocloruro de 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-/V-(tetrah¡dro-2H-p¡ran^H (5,10 g, 15 mmol) y después TEA (4,18 mi, 30,0 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de argón durante una noche. El disolvente se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc (300 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 mi) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. Éste se purificó por CombiFlash sobre una columna de 120 g de sílice eluyendo con EtOAc al 35-100% en hexano. El producto purificado se recogió en 300 mi de EtOAc, se lavó con 50 mi de NaOH 1 N y después con agua (3 x 100 mi) y 50 mi de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 480.0 (M+H)+, 0,81 min (tiempo de ret.). p.f. 89-93°C; la HPLC analítica muestra una pureza de 95,4%, (tiempo de ret. 12,251 min).

EJEMPLO 99 Ácido 3-G((G1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 fí-pirazolof3,4- b1piridin-5-inmetil>amino)carbonin-5-metllbenzoico Se disolvió 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]-5-metilbenzoato de metilo (3,49 g, 7,28 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (90 mi) y se añadió agua (30,0 mi). Se añadió hidróxido de litio (0,458 g, 10,92 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró por evaporación rotatoria y el residuo acuoso se ajustó a un valor de pH de -6 con HCI 1 N. Se formó un sólido de color blanco, se filtró y se lavó 2 veces con agua (10 mi). Este sólido se secó a 50°C en una estufa de vacío durante 6 h para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 466,0 (M+H)+, 0,73 min (tiempo de ret.); p.f. 236-239°C¡ la HPLC analítica muestra una pureza de 97,3%, (tiempo de ret. 10,841 min).

EJEMPLO 100 V r3-bromo^-(metiloxi)feninmetil)-Ar^ri.6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino¾-1H-pirazolof3.4-b1piridin-5-inmetil>-5-metil-1.3- bencenodicarboxamida El ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]-5-metilbenzoico (0,931 g, 2 mmol) se disolvió parcialmente en diclorometano (DCM) (50 mi) y después se añadió HBTU (0,758 g, 2,000 mmol) seguido secuencialmente de {[3-bromo-4-(metiloxi)fenil]metil}amina (0,432 g, 2,000 mmol) y TEA (0,558 mi, 4,00 mmol). La mezcla se dejó en agitación en una atmósfera de argón durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio para dar el producto en bruto. El residuo se recogió en EtOAc (100 mi) y se lavó 3 veces con agua (50 mi) y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y el disolvente se concentró. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se absorbió sobre Isolute® Sorbent y se purificó por CombiFlash sobre una columna de 80 g de sílice eluyendo con DCM al 0-10%/MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 663,0 (M+H)+, 0,91 min (tiempo de ret.); p.f. 123-126°C; la HPLC analítica muestra una pureza de 97,6%, (tiempo de ret. 13,41 1 min).

EJEMPLO 101 3-Bromo-5-clorobenzamida Se suspendió ácido 3-bromo-5-clorobenzoico (2,35 g, 10 mmol) en CH2CI2 (50 mi) y se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de oxalilo (2,53 g, 20 mmol) seguido de DMF (10 µ?) y la mezcla se agitó durante una noche. Los disolventes se retiraron por bombeo. El residuo se recogió en EtOAc y se añadió a hidróxido de amonio concentrado (10 mi). Se agitó durante 30 min. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se cristalizó en EtOAc/hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco. LC-MS m/z 233,7 (M+H)+, 1 ,57 min (tiempo de ret.); la HPLC analítica muestra una pureza de 96,5%, (tiempo de ret. 12,131 min).

EJEMPLO 102 r(3-Bromo-5-clorofenil)metinamina A 3-bromo-5-clorobenzamida (1 ,6 g, 6,8 mmol) en THF (10 mi) se le añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (1 ,36 mi, 13,6 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calentó a 60°C durante 7 días. El disolvente se retiró por bombeo y la reacción se interrumpió cuidadosamente con etanol. Cuando cesó la formación de burbujas, se añadió HCI 1 N hasta que el valor del pH fue de ~2. La mezcla se agitó a 50°C durante 4 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se lavó 3 veces con acetato de etilo. Después, la fase acuosa se ajustó a un valor de pH de 10 con NaOH 2 N y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de . un aceite transparente. LC-MS m/z 219,7 (M+H)+, 1 ,42 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 103 /V-r(3-bromo-5-clorofenil)met¡n-/V' ri,6 iietil-4-(tetrahidro-2H-piran^- ilamino)-1H-pirazolor3.4-f)1piridin-5-illmetil)-1.3-bencenodicarboxamida Se suspendió ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-il]metil}amino)carbon¡l]benzoico (677 mg, 1 ,5 mmol) en d ¡clore-metano (DCM) (50 mi) y se añadió HBTU (569 mg, 1 ,5 mmol), seguido secuencialmente por 3-bromo-5-clorobencilamina (331 mg, 1 ,5 mmol) y TEA (0,418 mi, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a temperatura ambiente para dar una solución incolora transparente. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y NaOH 1 N (20 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó 2 veces con NaOH 1 N (20 mi) y después 1 vez con salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se recogió en diclorometano, se absorbió sobre Isolute® Sorbent y se purificó por CombiFlash sobre una columna de 40 g de sílice eluyendo con DCM al 0-10%/MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 652,9 (M+H)+, 2,08 min (tiempo de ret.); p.f. 109-1 12°C; la HPLC analítica muestra una pureza de 97,6%, (tiempo de ret. 13,921 min).

EJEMPLO 104 ^-r(5-cloro-3,-formil-3-bifenilil)metil1-^'^ri.6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolof3.4-blpiridin-5-inmetil)-1.3-bencenodicarboxamida Se pusieron N-[(3-bromo-5-clorofenil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3^ bencenodicarboxamida (300 mg, 0,459 mmol), ácido (3-formilfenil)borónico (68,8 mg, 0,459 mmol), carbonato potásico (190 mg, 1 ,376 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (26,5 mg, 0,023 mmol) en un vial para microondas Biotage de 2-5 mi junto con una barra de agitación. Después, se añadieron 1 ,4-dioxano (3 mi) y agua (1 mi). El vial se tapó y se sometió a microondas durante 15 min a potencia normal en el microondas SmithCreator a 100°C. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica se lavó 3 veces con agua (10 mi) y 1 vez con salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. El producto en bruto se recogió en diclorometano, se absorbió sobre Isolute® Sorbent y se purificó usando CombiFlash sobre una columna de 40 g de sílice eluyendo con DCM al 0-10%/MeOH para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC-MS m/z 679,0 (M+H)+, 2,21 min (tiempo de ret.); p.f. 123-127°C; la HPLC analítica muestra una pureza de 96,2%, (tiempo de ret. 14,171 min).

EJEMPLO 105 1,6-Dietil-5-r(metilam¡no)met¡n-^-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-1H- pirazolor3.4-b1piridin-4- amina A la solución de 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-/V-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-£>]piridina-4-amina (0,303 g, 1 ,0 mmol) en THF (1 mi) se le añadió Boc2O (0,229 g, 1 ,05 mmol) con agitación a temperatura ambiente durante 30 min, después de lo cual se añadió LAH (5,0 mi, 1 ,0 M en THF) y la mezcla se calentó con un microondas a 100°C durante 30 min. Después, la reacción se interrumpió con Na2SO4 (ac. sat.), se filtró, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título 0,252 g (79%). LC-MS m/z 318 ( +H)\ EJEMPLO 106 Ácido (3-r(4-ir(1,1-d¡metiletil)oxi1carbonií)-1- piperaziniDmetinfenillborónico A una solución de ácido (3-formilfenil)borónico (3,0 g, 20,0 mmol) en DCM (100 mi) se le añadieron 1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (3,91 g, 21 ,0 mmol), NaBH(OAc)3 (6,36 g, 30,0 mmol) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La capa orgánica se diluyó con EtOAc (100 mi), que se lavó con H20 (30 mi), después se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título 7,72 g (cuantitativo). LC-MS m/z 321 (M+H)\ 1 ,49 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 107 4- r5'-(Am¡nometil)-2'-fluoro-3-bifenil¡nmet¡l)-1-piperazinacarbox¡lato de 1.1-dimetiletilo A dos viales que contenían cada uno una solución de sal hidrocloruro de [(3-bromo-4-fluorofenil)metil]amina (0,601 g, 2,5 mmol) en p-dioxano/H20 (15/5 mi) se les añadieron ácido {3-[(4-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-1-piperazinil)metil]fenil}borónico (1 ,2 g, 3,75 mmol), Pd(PPh3)4 (145 mg, 0,125 mmol) y K2C03 (1 ,38 g, 10 mmol). La mezcla se calentó con un microondas a 150°C durante 15 min. La capa orgánica de los dos viales se separó, se combinó, se concentró y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 1 ,98 g (99%). LC-MS m/z 400 (M+H)+.

EJEMPLO 108 4-((5'-f((r3-(Clorometil)fenincarbonil)amino)metin-2'-fluoro-3- bifenilil)metil)-1-piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo A una solución de 4-{[5'-(aminometil)-2'-fluoro-3-bifenilil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,32 g, 0,80 mmol) en p-dioxano/DCM (4/4 mi) se le añadieron ácido 3-(clorometil)benzoico (0,12 g, 0,88 mmol), EDC (0,23 g, 1 ,2 mmol), HOBt (0,011 g, 0,08 mmol) y Et3N (0,1 12 mi, 0,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 min antes de interrumpir la reacción con H20 (3 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,216 g (49%). LC-MS m/z 552 (M+H)+.

EJEMPLO 109 4 r5W(r(3^r(ri.6-PietiM-(tetrahidro^^ b1piridin-5-inmetil>(metil)amino1metil fenil)carboninamino>m fluoro-3-bifenilil1met¡l)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo A una solución de 1 ,6-dietil-5-[(metilamino)metil]-A/-(tetrahidro-2 V-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-ib]piridin-4-amina (0,0432 g, 0,136 mmol) en DMF (1 ,0 mi) se le añadieron 4-({5'-[({[3-(clorometil)fenil]carbonil}amino)metil]-2'-fluoro-3-bifenilil}metil)-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,075 g, 0,136 mmol) y K2C03 (0,0188 g, 0,136 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después de lo cual se añadió Nal (0,0204 g, 0,136 mmol) y la agitación se continuó durante 25 h más. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc (5 mi), se lavó con H2O (2 x 3 mi) y salmuera (3 mi), se concentró y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,055 g (49%). LC-MS m/z 833 (M+H)+.

EJEMPLO 110 4-f(2'-Fluoro-5'-{[((3-[(metiloxi)carbonil]fenil>carbonil)amino]metil)-3- bifeniliDmetilM-piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo A una solución de 4-{[5'-(aminometil)-2'-fluoro-3-bifenilil]metil}-1- piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,200 g, 0,5 mmol) en CH2CI2 (5 mi) se le añadieron ácido 3-[(metiloxi)carbonil]benzoico (0,0901 g, 0,5 mmol), HBTU (0,19 g, 0,5 mmol) y Et3N (0,0703 mi, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se inactivo con H20. La capa orgánica se separó, se concentró y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,26 g (93%). LC-MS m/z 562 (M+H)+.

EJEMPL0 111 Ácido 3-?(3'-G(4-{G(1.1 -dimetiletil)oxilcarbon¡l>-1 -piperaziniDmetin-ß- fluoro-3-bifenilil>metil)amino1carbonil)benzoico A una solución de 4-[(2'-fluoro-5'-{[({3- [(metiloxi)carbonil]fenil}carbonil)amino]metil}-3-bifenilil)metil]-1- piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,26 g, 0,463 mmol) en MeOH/H20 (2/1 mi) se le añadió LiOH H20 (0,0971 g, 2,32 mmol). La mezcla se calentó con un microondas a 80°C durante 30 min. Después, se añadió HCI para ajustar el valor del pH a ~5. Después, los disolventes se retiraron. El residuo se extrajo con DCM para producir el compuesto del título 0,256 g (100%). LC-MS m/z 548 (M+H)+.

EJEMPLO 112 4-ir5'-f(rf3-frfri.6-Diet¡l-4-(tetrahidro-2fí-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3.4- dlpiridin-5-inmetil)(metil)aminolcarbon¡l)fenil)carbonil]amino>metil)-2'- fluoro-3-bifenil¡nmetil)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo A una solución de 1 ,6-dietil-5-[(metilamino)metil]-/V-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (0,074 g, 0,233 mmol) en DMF (2,3 mi) se le añadieron ácido 3-{[({3'-[(4-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-1-piperazinil)metil]-6-fluoro-3-bifenilil}metil)amino]carbonil}benzoico (0, 127 g, 0,233 mmol), HBTU (0,133 g, 0,35 mmol) y Et3N (0,0655 mi, 0,466 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 h, momento en el que se inactivo con H2O. La capa orgánica se separó, se concentró y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,0565 g (29%). LC-MS m/z 847 (M+H)+.

EJEMPLO 113 [(3-Bromo-4-fluorofenil)met¡ncarbamato de 1,1-dimetiletilo A una solución de sal hidrocloruro de [(3-bromo-4-fluorofenil)metil]amina (0,64 g, 2,0 mmol) en THF (10 mi) se le añadió NaOH (2 mi, 1 ,0 M, 2,0 mmol). Esta mezcla se agitó durante 10 min, después se añadió Boc2O (0,523 g, 2,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h más. Después, la capa orgánica se separó, se secó, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,66 g (cuantitativo). LC-MS m/z 609 (2M+H)+.

EJEMPLO 114 [(3-Bromo-4-fluorofenil)met¡nmetilamina A una solución de [(3-bromo-4-fluorofenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0,755 g, 2,48 mmol) en THF (1 mi) se le añadió BH3 THF (12,5 mi, 1 ,0 M en THF). La mezcla se calentó dos veces con un microondas a 80°C durante 30 min. Después, la reacción se interrumpió lentamente con HCI (10 mi, 1 N), después de lo cual la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se basificó con NaHC03 a pH ~9 y se extrajo con EtOAc (50 + 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título 0,52 g (96%). LC-MS m/z 218 (M+H)+.

EJEMPLO 115 4-((2,-Fluoro-5'-rfmetilamino)metin-3-bifenilil>metin-1- piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo A una solución de [(3-bromo-4-fluorofenil)metil]metilamina (0,52 g, 2,39 mmol) en p-dioxano/H20 (15/5 mi) se le añadieron ácido {3-[(4-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-1-piperazinil)metil]fenil}borónico (1 ,15 g, 3,60 mmol), Pd(PPh3)4 (139 mg, 0,12 mmol) y K2C03 (1 ,33 g, 9,6 mmol). La mezcla se calentó con un microondas a 150°C durante 15 min. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en EtOAc (~ 70 mi), que se lavó con H20 (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,65 g (66%). LC-MS m/z 414 (M+H)+.

EJEMPLO 116 3-r((M.6-DietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ila 5-illmetil) amino)carboninbenzoato de metilo A una solución de 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-/V-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-¿)]piridina-4-amina (0,303 g, 1 ,0 mmol) en CH2CI2 (10 mi) se le añadieron ácido 3-[(metiloxi)carbonil]benzoico (0,198 g, 1 ,1 mmol), HBTU (0,569 g, 1 ,5 mmol) y Et3N (0,281 mi, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La reacción se interrumpió con H20 (1 mi). La capa orgánica se separó, se cargó directamente sobre un cartucho de gel de sílice y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,29 g (55%). LC-MS m/z 466 (M+H)+.

EJEMPLO 117 Ácido 3-r((n,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolof3,4- b1piridin-5-il]metil)amino)carbonillbenzoico A la solución de 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il]metil} amino)carbonil]benzoato de metilo (0,29 g, 0,623 mmol) en MeOH/H20 (2/1 mi) se le añadió L¡OH.H20 (0,131 g, 3,12 mmol). La mezcla se calentó con un microondas a 80°C durante 30 min. Después, se añadió HCI (1 N) para ajustar el valor del pH a aproximadamente 4-5. El disolvente se retiró. El residuo se lavó con H2O y un poco de EtOAc y se secó al vacio para producir el compuesto del título 0,20 g (70%). LC-MS m/z 452 (M+H)+.

EJEMPLO 118 4-r(5' r 3-r((ri,6-D¡etil-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilam¡no)-1H-pirazoloí3,4- b1piridin-5-inmetil)amino)carboninfenil>carbonil)(metil)amino1metil>-2'- fluoro-3-bifenilil)metMl-1 -piperidinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo A una solución de ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-ib]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (0, 197 g, 0,436 mmol) en DMF (4,5 mi) se le añadieron 4-({2'-fluoro-5'-[(metilamino)metil]-3-bifenilil}metil)-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,18 g, 0,436 mmol), HBTU (0,248 g, 0,654 mmol) y Et3N (0,122 mi, 0,872 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 66 h. La reacción se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con H20 (20 + 2 x 10 mi) y salmuera (20 mi) y se secó sobre Na2S04. La solución secada se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir 0,089 g (24%) del compuesto del título. LC-MS m/z 847 (M+H)+.

EJEMPLO 119 3-(Clorometil)-A/ ri,6-dieti -(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H- pirazolor3.4-b1piridin-5-inmetil>benzamida A una solución de 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-/V-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 /-/-pirazolo[3,4-/3]piridina-4-amina (0,303 g, 1 ,0 mmol) en CH2CI2 (10 mi) se le añadieron ácido 3-(clorometil)benzoico (0,188 g, 1 ,1 mmol), EDC (0,288 g, 1 ,5 mmol), HOBt (0,0135 g, 0,1 mmol) y Et3N (0,141 mi, 1 ,0 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se lavó con H20 (1 mi) y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,285 g (63%). LC-MS m/z 456 (M+H)+.

EJEMPLO 120 3- rr(3-Bromo-4-fluorofenil)metil1(metil)amino1metil>-^ri,6-dietil^- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-5- HlmetiDbenzamida A una solución de 3-(clorometil)-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}benzamida (0,284 g, 0,623 mmol) en DMF (2,5 mi) se le añadió [(3-bromo-4-fluorofenil)metil]metilamina (0,436 g, 2,0 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 h. Después, se añadió EtOAc (50 mi) y esa solución se lavó con H2O (7,5 + 2 x 5 mi) y salmuera (5 mi) y se secó sobre Na2SO4. La solución orgánica secada se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,371 g (93%). LC-MS m/z 637 (M+H)+.

EJEMPLO 121 4-r(5Wr((3-r((ri.6-Dietil^-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4- b1piridin-5-inmetil>amino)carbon¡nfenil)metil)(metil)amino1m fluoro-3-bifenilil)met¡n-1-piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo A una solución de 3-{[[(3-bromo-4-fluorofenil)metil](metil)amino]metil}-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran ilamino)-1H-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}benzamida (0,37 g, 0,58 mmol) en p-dioxano/H20 (4,5/1 ,5 mi) se le añadieron ácido {3-[(4-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-1-piperazinil)metil]fenil}borónico (0,279 g, 0,87 mmol), Pd(PPh3)4 (33,6 mg, 0,029 mmol) y K2C03 (0,32 g, 2,32 mmol). La mezcla se calentó con un microondas a 150°C durante 15 min. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en EtOAc, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,396 g (82%). LC-MS m/z 833 (M+H)+.

EJEMPLO 122 5-(Clorometil)-1,6-dietil-^-(tetrahidro-2 V-piran-4-il)-1H-pirazolor3,4- felpiridin-4-amina A una solución de cloruro de tionilo (1 ,46 mi, 20,0 mmol) se le añadió lentamente [1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-5-¡l]metanol (0,609 g, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se concentró en el evaporador rotatorio al vacío. El residuo se recogió dos veces en DCM (5 mi) y se concentró en el evaporador rotatorio para producir el compuesto del título 0,386 g (60%). LC-MS m/z 319 (M+H)+ [ión molecular del compuesto con metoxi del disolvente de LC-MS metanol en el lugar del grupo cloro sustituido con OMe del producto original]. EJEMPLO 123 Ácido 3-(hidroximetil)benzoico A ácido 3-[(metiloxi)carbonil]benzoico (0,18 g, 1 ,0 mmol) se le añadió trietilborohidruro de litio (3,0 mi, 1 ,0 M en THF, 3,0 mmol) mientras se agitaba. La mezcla se agitó durante 3 h y después se inactivo con NH4CI (sat.) y se acidificó con HCI (ac). Esta solución se extrajo con EtOAc y el extracto se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título 0,136 g (89%). LC-MS m/z 153 (M+H)+.

EJEMPLO 124 4-((2'-Fluoro-5'-r((f3-(hidroximetil)fen¡ncarboníl amino)metin-3- bifenilil)metil)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo A una solución de 4-{[5'-(aminometil)-2'-fluoro-3-bifenilil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (100 mg, 0,25 mmol) en DCM (2,5 mi) se le añadieron ácido 3-(hidroximetil)benzoico (38 mg, 0,25 mmol), HBTU (0,104 g, 0,275 mmol) y Et3N (0,0351 mi, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La reacción se interrumpió con H20. La capa orgánica se separó, se cargó directamente sobre un cartucho de gel de sílice y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,122 g (91 %). LC-MS m/z 534 (M+H)+.

EJEMPLO 125 3-frf(3-Bromo-4-fluorofenil)metinfmetil)amino]carbonil>benzoato de A una solución de [(3-bromo-4-fluorofenil)metil]metilamina (0,355 g, 1 ,63 mmol) en THF (16 mi) se le añadieron ácido 3-[(metiloxi)carbon¡l]benzoico (0,294 g, 1 ,63 mmol), HBTU (0,929 g, 2,45 mmol) y Et3N (0,458 mi, 3,26 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 65 h y después se inactivo con H20. La capa orgánica se cargó sobre un cartucho de gel de sílice y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,419 g (68%). LC-MS m/z 380 (M+H)+.

EJEMPLO 126 (2S)-4-r(2'-Fluoro-5'- fmetil((3- r(metiloxi)carbonil1fenil)carbonil)aminolme piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo A una solución de 3-{[[(3-bromo-4-fluorofenil)metil](metil)amino]carbonil}benzoato de metilo (0,20 g, 0,526 mmol) en p-dioxano/H20 (4,5/1 ,5 mi) se le añadieron ácido {3-[((3S)-4-{[(1 ,1- dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-1 -piperazinil)met¡l]-fen¡l}borónico (0,264 g, 0,789 mmol), Pd(PPh3)4 (0,030 g, 0,026 mmol) y K2CO3 (0,29 mi, 2,1 mmol). La mezcla se calentó con microondas a 130°C durante 15 min. Después, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,215 g (69%). LC-MS m/z 590 (M+H)+.

EJEMPLO 127 Acido 3- r((3,-f((3S)-4 r(1 ,1 -dimetiletil)ox¡]carbon¡l)-3-met¡l-1 -piperazin¡nmetin-6-fluoro-3-bifenilil)metH A una solución de (2S)-4-[(2'-fluoro-5'-{[metil({3-[(metiloxi)carbonil]fenil}carbonil)amino]metil}-3-bifenilil)metil]-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,215 g, 0,365 mmol) en MeOH/H20 (1 ,0/0,5 mi) se le añadió LiOH.H2O (0,077 g, 1 ,83 mmol). La mezcla se calentó con un microondas a 80°C durante 30 min. Después, se acidificó con HOAc. Esta mezcla se extrajo con DCM que se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson para producir el compuesto del título 0,0639 g (30%). LC-MS m/z 576 (M+H)+.

EJEMPLO 128 3^rrf6-Fluoro-3'-formil-3-bifenilil)metill(metil)amino]carbonil)benzoato de A una solución de 3-{[[(3-bromo-4-fluorofenil)metil]-(metil)amino]carbonil}benzoato de metilo (0,20 g, 0,526 mmol) en p-dioxano/H20 (4,5/1 ,5 mi) se le añadieron ácido (4-formilfenil)borónico (0,118 g, 0,789 mmol), Pd(PPh3)4 (0,030 g, 0,026 mmol) y K2C03 (0,29 mi, 2,1 mmol). La mezcla se calentó en un microondas a 130°C durante 15 min. Después, se filtró, se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,184 g (86%). LC-MS m/z 406 (M+H)+.

EJEMPLO 129 3-frf(6-Fluoro-3'-r(4-metil-1-pipera2¡nil)metin-3- bifenilil)metil)(metil)amino1carbonil}benzoato de metilo A una solución de 3-{[[(6-fluoro-3'-formil-3-bifenilil)metil](metil)amino]carbonil}benzoato de metilo (0, 8 g, 0,444 mmol) en DCM (4,4 mi) se le añadieron 1-metilpiperazina (0,0542 mi, 0,488 mmol) y NaBH(OAc)3 (0,141 g, 0,666 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h y después la reacción se interrumpió con H20 (1 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 0,202 g (93%). LC-MS m/z 490 (M+H)+.

EJEMPLO 130 Acido 3-f r((6-fluoro-3'-r(4-metil-1 -piperazin¡l)met¡ll-3- bifenilil)metil)(metil)aminolcarbonil>benzoico A una solución de 3-{[({6-fluoro-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)(metil)amino]carbonil}benzoato de metilo (0,20 g, 0,409 mmol) en MeOH/H20 (1 ,2/0,6 mi) se le añadió LiOH H2O (0,086 g, 2,05 mmol). La mezcla se calentó en un microondas a 80°C durante 30 min, después de lo cual se acidificó con HCI, se concentró y el concentrado se purificó usando una HPLC Gilson para producir el compuesto del título 0,221 g (cuantitativo). LC-MS m/z 476 (M+H)+.

EJEMPLO 131 4-r((ri.6-DietiM-(tetrahidro-2/ -piran-4-llamino)-1H-pirazolor3.4- fripiridin-5-inmetil) amino)carboninbenzoato de metilo A una solución de 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1/-/-pirazolo[3,4-b]piridina-4-amina (1 ,02 g, 3,0 mmol) en DCM (30 mi) se le añadieron ácido 4-[(metiloxi)carbonil]benzoico (0,541 g, 3,0 mmol), HBTU (1 ,37 g, 3,6 mmol) y Et3N (0,843 mi, 6,0 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. Se diluyó con DCM (30 mi), que se lavó con H2O (30 mi) y se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título 1 ,40 g (cuantitativo). LC-MS m/z 466 (M+H)+.

EJEMPLO 132 Ácido 4-G((? .6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolor3.4- blpiridin-5-il]metil)amino)carbonil]benzoico A una solución de ácido 3-{[({6-fluoro-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-b¡fenilil}met¡l) (metil)amino]carbonil}benzoico (1 ,40 g, 3,0 mmol) en MeOH/H20 (9,0/4,5 mi) se le añadió LiOH H2O (0,634 g, 15,0 mmol). La mezcla se calentó en un microondas a 80°C durante 30 min y después se filtró, se concentró y se acidificó con HCI. La solución ácida se extrajo con EtOAc que se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título 0,984 g (73%). LC-MS m/z 452 (M+H)+.

EJEMPLO 133 3-r((M,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin- 5-illmetil}amino)carboninbenzoato de metilo Una mezcla de 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (1 ,0 g, 2,94 mmol), ácido 3-[(metilox¡)-carboniljbenzoico (0,58 g, 3,24 mmol), HBTU (1 ,34 g, 3,53 mmol) y Et3N (0,82 mi, 5,89 mmol) en DCM (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y la solución se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguido de un lavado con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó usando cromatografía CombiFlash, eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexano. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron para dar 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-/5]piridin-5-il]metil}amino)- carbonil]benzoato de metilo en forma de un aceite (1 ,40 g, 99%). LC-MS m/z 467 (M+H)+.

EJEMPLO 134 Ácido 3-f((H ,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolor3.4- blpiridin-5-inmetil)amino)carboninbenzoico Una mezcla de 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)- 1H-pirazolo[3,4-í)]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoato de metilo (8,52 g, 18,3 mmol), LiOH (3,84 g, 91 ,5 mmol), agua (30 mi) y metanol (60 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La capa acuosa se acidificó con HCI 2 N a un valor de pH de aproximadamente 1. A la solución se le añadió salmuera (30 mi). Precipitó un sólido de color blanco de la solución. El sólido se retiró por filtración y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para dar un sólido. Todo el sólido se disolvió en DCM y se combinó en una extracción. El disolvente se concentró para dar un residuo en bruto. Después, el residuo en bruto se trituró con éter para dar ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-¿>]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico en forma de un sólido de color blanco (7,72 g, 86%). LC-MS m/z 452 (M+H)+.

EJEMPLO 135 N^r3-bromo-5-fmetiloxi)feninmetil)-N'-fri.6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran^4- ilamino¾-1H-pirazolor3.4-blpiridin-5-illmetil>-1.3-bencenodicarboxamida Una mezcla de ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (762 mg, 1 ,69 mmol), {[3-bromo-5-(metiloxi)fenil]metil}amina (529 mg, 1 ,86 mmol), HBTU (769 mg, 2,03 mmol) y Et3N (0,47 mi, 3,38 mmol) en DCM se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguido de un lavado con salmuera. Después, la capa orgánica se concentró al vacío para dar un residuo en bruto. Después, se purificó usando cromatografía CombiFlash eluyendo con metanol de 0 a 10% en DCM para obtener A/-{[3-bromo-5-(metiloxi)fenil]metil}-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-i ]pir¡d¡n-5-il]metil}-1 ,3-bencenod¡carboxamida en forma de un sólido (1 ,05 g, 96%). LC-MS m/z 649 (M+H)+.

EJEMPLO 136 /V í1.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin inmetil)-AT-ir3'-formil-5-(met¡lox¡)-3-bifenil¡nmet¡l)-1,3- bencenodicarboxamida Una mezcla de /V-{[3-bromo-5-(metiloxi)fenil]metil}-/V-{[1 l6-dietil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilam¡no)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (782 mg, 1,20 mmol), ácido 3-formilfenil borónico (234 mg, 1 ,57 mmol), Na2C03 (383 mg, 3,61 mmol), Pd(PPh3)4 (69,6 mg, 0,06 mmol) y agua (3 mi) en dioxano (9 mi) se desgasificó durante 5 min. Después, esta mezcla se calentó con microondas durante 30 min a 150°C. Se inactivo con agua y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se filtró a través de un filtro de 0,45 µ? y después se concentró para dar un residuo en bruto. Después, se purificó por cromatografía CombiFlash eluyendo con MeOH de 0 a 10% en DCM. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-ib]p¡r¡d¡n-5-il]m^ bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido (687 mg, 85%). LC-MS m/z 676 (M+H)+.

EJEMPLO 137 A/-r(3-Bromo-5-metilfenil)metin-AT ri.6 iietiM-(tetrahidro-2H-piran- - ilamino)-1H-pirazolor3,4-blpiridin-5-inmetil>-1,3-bencenodicarboxamidla Una mezcla de ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /- -pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (1000 mg, 2,05 mmol), [(3-bromo-5-metilfenil)metil]amina (605 mg, 2,25 mmol), HBTU (932 mg, 2,45 mmol) y Et3N (0,57 mi, 4,10 mmol) en DCM se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguido de un lavado con salmuera. Después, la capa orgánica se concentró al vacío para dar un residuo en bruto. Después, se purificó por cromatografía CombiFlash, eluyendo con metanol de 0 a 10% en DCM para obtener A/-[(3-bromo-5-metilfen¡l)metil]-A/,-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-fe]p¡ridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un aceite (652 mg, 50%). LC-MS m/z 634 (M+H)+.

EJEMPLO 138 ^ri.6 iieti -ftetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5^ ¡nmetil)-^-[(3'-formil-5-metil-3-bifenilil)metil]-1,3-bencenodícarboxam¡da Una mezcla de /\/-[(3-bromo-5-met¡lfen¡l)met¡l]-A/'-{[1 ,6-d¡etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-p¡razolo[3,4-¿)]pir¡d¡n-5-il]met¡l}-1 ,3-bencenodicarboxamida (652 mg, 1 ,00 mmol), ácido 3-formilfenil borónico (196 mg, 1 ,31 mmol), Na2C03 (319 mg, 3,01 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol) y agua (2 mi) en dioxano (6 mi) se desgasificó durante 5 min y después se calentó en un microondas durante 30 min a 150°C. La reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se filtró a través de una capa de celite para librarse del contenido de Pd y después se concentró para dar un residuo en bruto. Después, se purificó por cromatografía CombiFlash eluyendo con MeOH de 0 a 10% en DCM. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/)]piridin-5-il]metil}-/^-[(S'-formil-S-metil-S-bifenililJmetilj-I .S-bencenodicarboxamida en forma de un sólido (654 mg, 71 %). LC-MS m/z 660 (M+H)+.

EJEMPLO 139 /V-r(5-Bromo-2-metilfenil)metin-/V,- ri,6-dieti -(tetrahidro-2H-piran^- ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-5-il1metil)-1,3-bencenodicarboxamida A una solución transparente de [(5-bromo-2-metilfenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (923 mg, 3,01 mmol) en DCM (10 mi) se le añadió HCI 4 N en dioxano (3 mi). Precipitó un sólido de la solución después de 30 min. La mezcla se agitó a TA durante 1 h más. Después, se concentró al vacío para librarse del disolvente. El residuo resultante se disolvió de nuevo en DCM. Se añadió Et3N (1 ,5 mi, 10,3 mmol) seguido de ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-£>]piridin-5-il]metil}amino)-carbonil]benzoico (1000 mg, 2,05 mmol) y HBTU (933 mg, 2,46 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguido del lavado con salmuera. Después, la capa orgánica se concentró al vacío para dar un residuo en bruto. Después, se purificó por cromatografía CombiFlash, eluyendo con metanol de 0 a 10% en DCM para obtener A/-[(5-bromo-2-metilfenil)metil]-/\/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido (1 ,4 g, 98%). LC-MS m/z 634 (M+H)+.

EiemPlo 140 AMM,6-Dietil-4-(tetrahidro^^ inmetil>-^-r(3'-formil-5-metil-3-bifenilil)metin-1.3-bencenodicarboxam Una mezcla de A/-[(5-bromo-2-metilfenil)metil]-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-j->]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (1000 mg, 1 ,58 mmol), ácido 3-formilfenil borónico (308 mg, 2,05 mmol), Na2CO3 (502 mg, 4,74 mmol), Pd(PPh3)4 (91 mg, 0,08 mmol), agua (2 ml) en dioxano (6 mi) se desgasificó durante 5 min y después se calentó con microondas durante 30 min a 150°C. La reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se filtró a través de una capa de celite para librarse del contenido de Pd y después se concentró para dar un residuo en bruto. Después, se purificó por cromatografía CombiFlash eluyendo con MeOH de 0 a 10% en DCM. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- ?]piridin-5-il]meti /^-[(S'-formil^-metil-S-bifenililJmetilj-I .S-bencenodicarboxamida en forma de un sólido (678 mg, 65%). LC-MS m/z 660 (M+H)+.

EJEMPLO 141 A/-r(3-Bromo-5-f1uorofenil)metin-Ar-(ri.6-dietiM-(tetrahidro-2H-piran^- ilamino)-1H-pirazolor3,4-blpiridin-5-inmetH>-1,3-bencenodicarboxam8da A una solución transparente de [(3-bromo-5-fluorofenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (280 mg, 1 ,11 mmol) 207310-29 en DCM (1 ml) se le añadió HCI 4 N en dioxano (1 ml). Precipitó un sólido de la solución después de 30 min, pero mezcla se agitó a TA durante otra hora más. Después, se concentró al vacío para librarse del disolvente. Después, el residuo se disolvió de nuevo en DCM. Se añadió Et^N (0,5 ml, 3,07 mmol) seguido de ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (300 mg, 0,62 mmol) y HBTU (31 mg, 3,07 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Después, la capa orgánica se lavó con agua seguido del lavado con salmuera. Después, la capa orgánica se concentró al vacío para dar un residuo en bruto. Se purificó por cromatografía CombiFlash, eluyendo con metanol de 0 a 10% en DCM para obtener N-[(3-bromo-5-fluorofenil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lam 1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido (307 mg, 78%). LC-MS m/z 637 (M+H)+.

EJEMPLO 142 f(5-fluoro-3'-formil-3-bifenilil)metil]carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo Una mezcla de [(3-bromo-5-fluorofenil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (300 mg, 0,99 mmol), ácido 3-formilfenil borónico (194 mg, 1 ,30 mmol), Na2C03 (316 mg, 2,98 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol) y agua (2 mi) en dioxano (6 mi) se desgasificó durante 5 min y después se calentó con microondas durante 30 min a 150°C. La reacción se interrumpió con agua y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se filtró a través de un filtro de jeringa para librarse del contenido de Pd y después se concentró para dar un residuo en bruto. Se purificó por cromatografía CombiFlash, eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar [(5-fluoro-3'-form¡l-3-bifenilil)metil]carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo en forma de un aceite: LC-MS m/z 330 (M+H)+.

Ejemplo 143 AKM.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H^ inmetilV^-r(5-fluoro-3'-formil-3-bifenilinmetin-1.3^encenodicarboxamida A una solución transparente de [(5-fluoro-3'-formil-3-bifenilil)metil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (486 mg, 1 ,48 mmol) en DCM (2 mi) se le añadió HCI 4 N en dioxano (1 mi). Precipitó un sólido de la solución después 30 min pero la agitación se continuó a TA durante 1 h más. Después, la mezcla se concentró al vacío para librarse del disolvente. El residuo resultante se disolvió de nuevo en DCM. Se añadió EÍ3N (1 ,14 mi, 8,20 mmol) seguido de ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /- -pirazolo[3,4-6]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (400 mg, 0,82 mmol) y HBTU (830 mg, 8,20 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Después, la capa orgánica se lavó con agua seguido de un lavado con salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío para dar un residuo en bruto. Se purificó por cromatografía CombiFlash, eluyendo con acetato de etilo al 90% en hexano para obtener A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-fo]piridin-5-il]metil}-/V,-[(5-fluoro-3'-formil-3-bifenilil)meti bencenodicarboxamida (300 mg, 55%). LC-MS m/z 664 (M + H)+ EJEMPLO 144 Acido 1.6-dietil-4-ftetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4- b]piridina-5-carboxílico Una mezcla de 1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡d¡na-5-carboxilato de etilo (2 g, 4,30 mmol), LiOH (901 mg, 21 ,48 mmol), agua (4 mi) y metanol (8 mi) se calentó con microondas durante 20 min a 80°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y después se lavó con acetato de etilo para librarse del material de partida. Después, la capa acuosa se acidificó con HCI 2 N, se saturó con salmuera y después se extrajo dos veces con una mezcla de DCM e IPA (proporción 3:1). Las capas orgánicas combinadas se secaron al vacío para dar un producto en bruto. Se trituró con éter para dar el producto puro ácido 1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-í)]piridina-5-carbox¡lico en forma de un sólido de color amarillo (2,78 g, 95%). LC-MS m/z 319 (M+H)+.

EJEMPLO 145 3-r((ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-fc1piridin- 5-¡nmetil)amino)carbon¡nbenzoato de metilo Una mezcla de 5-(am¡nometil)-1 ,6-d¡etil-/\/-(tetrah¡dro-2/-/-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (2,0 g, 0,0059 mol) en DCM (60 mi) con ácido 3-[(metiloxi)carbonil]benzoico (1 ,16 g, 0,00648 mol) y HATU (2,68 g, 0,00706 mol) y TEA (1 ,19 g, 1 ,64 mi, 0,01 18 mol) dio una solución de color amarillo después de agitar durante una noche a TA. La solución se lavó a su vez con NaHC03 ac. sat., H20 y NaCI ac. sat., después se secó (Na2S04) y se concentró para dar un jarabe/espuma viscoso (3,68 g). Éste se purificó sobre una columna 'CombiFlash' de 40 g de gel de sílice (hexano-EtOAc) [EtOAc al 20-100] para producir el compuesto del título (3,02 g). LC-MS m/z 466,1 (M+H)+.

EJEMPLO 146 Acido 3-G?G1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolor3.4- b1piridin-5-inmetil>amino)carboninbenzoico Se agitó 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H- pirazolo[3,4-¿>]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoato de metilo (3,02 g, 0,0064 mol) en MeOH (30 mi) con hidróxido de litio monohidrato ( ,36 g, 0,032 mol) en H2O (15 mi) durante una noche a temperatura ambiente. La solución se trató con HCI 3 N para ajustar el valor del pH a aproximadamente 2,0 y se enfrió en un baño de hielo. El sólido se recogió y se secó (2,4 g). El filtrado se trató con NaCI ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2 x). El extracto se secó (Na2S04) y se concentró para dar un residuo. Se trituró con éter para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (143 mg sólo ligeramente inferior al producto principal por LC-MS). Total del producto 2,56 g (88,7%). LC-MS m/z 452,1 (M+H)+.

EJEMPLO 147 /V-r(3-Bromo^ianofenil)metin-Ar-(ri.6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino H-pirazolorS^-blpiridin-S-inmetilM.S-bencenodicarboxamida Se trataron ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 fV-pirazolo[3,4-ó]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (918 mg, 0,002 mol) y 4-(aminometil)-2-bromobenzonitrilo HCI (545 mg, 0,0022 mol) en DCM (25 mi) con HATU (912 mg, 0,0024 mol) seguido de TEA (0,404 g, 0,56 mi, 0,004 mol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NaHC03 ac. sat. y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 y después con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y después el disolvente se concentró, dando un residuo (1 ,4 g). Éste se purificó sobre el 'CombiFlash' usando una columna de 40 g de gel de sílice [DCM-MeOH, 0-10%]. Esto produjo el compuesto del titulo en forma de una espuma vidriosa de color amarillo pálido (1 ,4 g). LC-MS m/z 645 (M+H)+.

EJEMPLO 148 ry-r(6-Ciano-3'-formii-3-bifeni^ 4-ilamino)-1H-pirazolor3.4- 1piridin^-inmetil -1.3-bencenodicarboxam8da Una mezcla de / /-[(3-bromo-4-cianofenil)metil]-/V-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)-1/- -pirazolo[3,4-j ]pir¡d¡n-5-¡l]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,775 g, 0,00120 mol) en dioxano (9 mi) y ácido (3-formilfenil)borónico (234,7 mg, 0,001565 mol) se trató con una solución de Na2C03 (382,8 mg, 0,00361 mol) en H20 (3 mi). La mezcla se purgó con N2 durante 10 min y después se añadió Tetraquis Pd° (69 mg, 0,00060 mol). La mezcla se sometió a microondas a 150°C durante 30 min. La reacción se interrumpió con H20 y después se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 y después con NaCI ac. sat, se secaron (Na2SO-i) y el disolvente se concentró para dar un residuo que se purificó sobre una Placa Chomatotrom™ (2000 µ) de gel de sílice [DCM-MeOH, 0-6%] para producir el compuesto del título [609 mg (76%)]. LC-MS m/z 671 (M+H)+.

EJEMPLO 149 AMr5-Bromo-2-(metiloxi)fenil1meti^ ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5-inmetil)-1,3-bencenodicarboxamida El ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (918 mg, 0,002 mol) con 1-[5-bromo-2-(metiloxi)fenil]metanamina, sal TFA (726 mg, 0,0022 mol) en DCM (25 mi) se trató con HATU (912 mg, 0,0024 mol) seguido de TEA (0,404 g, 0,56 mi, 0,004 mol). Se añadió un equiv. adicional de TEA. La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NaHC03 ac. sat. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 y después con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y después se concentraron, dando un residuo (1 ,4 g). Éste se purificó sobre el 'CombiFlash' usando una columna de 40 g de gel de sílice [DCM-MeOH, 0-10%]. Esto produjo el compuesto del título en forma de una espuma vidriosa de color amarillo pálido [1 ,339 g (cuant.)].LC-MS m/z 651 (M+H)+.

EJEMPLO 150 W-{ri.6-Dieti -(tetrahidro-2fí-piran^ il1metil -Ar-^r3'-formil-4-(metiloxi)-3-bifenilillmetil>-1,3- Una mezcla de A/-[(3-bromo-4-c¡anofenil)metil]-/V-{[1 ,6-d¡etil-4- (tetrahidro-2/-/-piran-4-ilam¡no)-1/-/-pirazolo[3,4-/3]piridin-5-¡l]met¡l}-1 ,3- bencenodicarboxamida (0,779 g, 0,00120 mol) en dioxano (9 mi) con ácido (3- formilfenil)borónico (234,7 mg, 0,001565 mol) se trató con una solución de Na2C03 (382,8 mg, 0,00361 mol) en H20 (3 mi). La mezcla se purgó con N2 durante 10 min y después se añadió Tetraquis Pd° (69 mg, 0,00060 mol). La mezcla se sometió a microondas a 150°C durante 30 min. La reacción se interrumpió con H2O y después la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 y después con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron, dando un residuo que se purificó sobre una Placa Chomatotrom™ (2000 µ) de gel de sílice [DCM-MeOH, 0-6%] para producir el compuesto del título (438 mg). Sin embargo, hubo pérdida de Br durante la reacción y el compuesto des-bromo no se separó en las condiciones cromatográficas y se obtuvo el producto con una pureza de 70%, con una eficacia de 306 mg (38%) del producto deseado. LC-MS m/z 675,5 (M+H)+.

EJEMPLO 151 A (3-Bromo-2-metilfenil)metm-^^ ilamino¾-1H-pirazolof3.4- )lpiridin-5-inmetil)-1.3-bencenodicarboxamid Se trataron ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-j ]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (918 mg, 0,002 mol) e hidrocloruro de [(3-bromo-2-metilfenil)metil]amina (521 mg, 0,0022 mol) en DCM (25 mi) con HATU (912 mg, 0,0024 mol) seguido de TEA (0,404 g, 0,56 mi, 0,004 mol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con NaHC03 ac. sat. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O y después con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y después se concentraron para dar un residuo (1 ,4 g). Éste se purificó sobre el 'CombiFlash' usando una columna de 40 g de gel de sílice [DCM-MeOH, 0-10%]. Esto produjo el compuesto del titulo en forma de una espuma vidriosa de color amarillo pálido [1 ,35 g (cuant.)]. LC-MS m/z 634,7 (M+H)+.

EJEMPLO 152 /V ri.6-Dietil^-(tetrahidro-2^ inmetil>-/V'-r(3'-formil-2-metil^4)ife^ Una mezcla de /V-[(3-bromo-2-met¡lfen¡l)metil]-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-£)]p¡rid¡n-5-¡l]met¡l}-1,3-bencenodicarboxamida (0,762 g, 0,00120 mol) en dioxano (9 mi) con ácido (3-formilfenil)borónico (234,7 mg, 0,001565 mol) se trató con una solución de Na2C03 (382,8 mg, 0,00361 mol) en H20 (3 mi). La mezcla se purgó con N2 durante 10 min y después se añadió Tetraquis Pd° (69 mg, 0,00060 mol). La mezcla se sometió a microondas a 150°C durante 30 min. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con H20 y después se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 y después con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo que se purificó sobre una Placa Chomatotrom™ (2000 µ) de gel de sílice [DCM-MeOH, 0-6%] para producir el compuesto del título [745 mg (94%)]. LC-MS m/z 671 (M+H)+.

EJEMPLO 153 3-í(ff1,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridi 5-inmetil>amino)carboninbenzoato de metilo La mezcla de 5-(aminometil)-1 ,6-diet¡l-A/-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (300 mg), ácido 3-[(metiloxi)carbonil]benzoico (180 mg), HBTU (417 mg) y DIPEA (690 µ?) en diclorometano (DCM, 25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró. Después, la separación por CombiFlash (MeOH, DCM) produjo el producto deseado (670 mg).

EJEMPLO 154 Acido 3-G((G1.6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolor3.4- b1piridin-5-il1metil)amino)carboninbenzoico La mezcla de 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoato de metilo (130 mg), L¡OH(67 mg), THF (9 ml) y agua (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se acidificó con HCI a un valor de pH de ~3. Se extrajo con EtOAc y los extractos se combinaron y se secaron sobre Na2S04. La retirada del disolvente proporcionó el producto deseado (137 mg).

EJEMPLO 155 (2S)-4-r(3' r((3-r(ín.6-D¡etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilam¡no)-1H- pirazolor3.4-b1piridin-5- inmetil>amino)carbonil]fen¡l>carbonil)amino]metil>^-bifenilil)metin-2- metil-1-piperazinacarboxilato de 1.1 -dimetiletilo Una mezcla de ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (69 mg), (2S)-4-{[3'-(aminometil)-3-bifenilil]metil}-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (60 mg), HBTU (68 mg) y diisopropil etil amina (112,5 µ?) en DCM (5 ml) y THF (1 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró. Después, la separación por CombiFlash produjo el producto deseado (33 mg).

EJEMPLO 156 N ri,6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piri^ inmetil>-N'-r(6-fluoro-3'-formil-3-bifenilil)metin-1.3-bencenodicarboxamida A ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-¡l]metil}-A [6-fl^^ bencenodicarboxamida (2,0 g, 3,0 mmol) en THF (50 mi) se le añadió Mn02 (5,2 g, 60,0 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la solución se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró y se recogieron 2,0 g del compuesto del título. Finalmente, se realizó un análisis por LC-MS para confirmar las estructuras. LC-MS m/z 664 (M+H)+, 1 ,86 min (tiempo de ret).

EJEMPL0 157 4-r(3, r((3-í((f1,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)- IH-pirazoíor3.4- b1piridin-5-inmetil>amino)carboninfenil)carbonil)amino1metil)-3- bifeniliHmetin-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo A una solución de ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]met¡l}amino)carbonil]benzoico (0,072 g, 0,16 mmol) en DMF (1 mi) se le añadieron 4-{[3'-(aminometil)-3-bifenilil]metil}- 1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-d'imetiletilo (0,061 g, 0,16 mmol), hexafluorofosfato de (1-hidrox¡-1 H-benzotriazolato-0)tri-1-pirrolidinilfósforo (0,100 g, 0,192 mmol) y TEA (0,045 mi, 0,320 mmol) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1 %) y se concentró con un evaporador GeneVav EZ-2 para producir el compuesto del título. Se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LC-MS m/z 815 (M+H)+.

EJEMPLO 158 4-f f3'-(Aminometil)-3-bifen¡l¡nmetilM -piperazinacarboxilato de 1.1 - dimetiletilo A una solución de sal hidrocloruro de [(3-bromofenil)metil]amina (0,556 g, 2,5 mmol) en 1 ,4-dioxano (15 mi) y H20 (5 mi) se le añadieron ácido {3-[(4-{[(1 ,1 -dimetiletil)oxi]carbonil}-1-piperazinil)metil]fenil}borónico (1 ,041 g, 3,25 mmol), Pd(PPh3)4 (0,144 g, 0,125 mmol) y K2C03 (1 ,382 g, 10 mmol) y la mezcla se calentó en un microondas a 150°C durante 15 min. La capa orgánica se separó, se secó con un evaporador Glas-Col y después se purificó por cromatografía CombiFlash para producir 0,798 g (84%) del compuesto del título. LC-MS m/z 382 (M+H)+.

EJEMPLO 159 Acido 3-[(([1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolof3,4- blpiridin-5-inmetil>amino)carboninbenzoico A una solución de 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoato de metilo (705 mg, 1 ,514 mmol) en MeOH (4,5 mi) y H2O (2,250 mi) se le añadió LiOH (181 mg, 7,57 mmol). Esta mezcla se calentó en un microondas a 80°C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, se acidificó con HCI a un valor de pH de ~5, se filtró y se lavó con MeOH/H2O (al 20%) para producir 0,5813 g (85%) del compuesto del título. LC-MS m/z 452 (M+H)+.

EJEMPLO 16Q 3-r((ri.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilaminol)°1H íoi[ra?oior3,4-b1pirid 5-inmetil>amino)carbon¡nbenzoato d® metilo A una solución de 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (1 ,02 g, 3 mmol) en DCM (30 mi) se le añadieron ácido 3-[(metiloxi)carbonil]benzoico (541 mg, 3 mmol), EDC (633 mg, 3,3 mmol) y TEA (1 ,05 mi, 7,5 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con H20 (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó con CombiFlash para producir 0,7052 g (50%) del compuesto del título. LC-MS m/z 466 (M+H)+.

EJEMPLO 161 4-r(3'-{rf(4-r((ri,6-DietH-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilam¡no)-1H-pirazolor3.4- blpiridin-5-il1metil)amino¾carboninfenil>carbonil)amino1metil)-3- bifeniliDmetilM-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo A una solución de ácido 4-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (0,072 g, 0,16 mmol) en DMF (1 mi) se le añadieron 4-{[3'-(aminometil)-3-bifenilil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,061 g, 0,160 mmol), HBTU (0,100 g, 0,192 mmol) y TEA (0,045 mi), 0,320 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1 %) para producir el compuesto del título. LC-MS m/z 815 (M+H)+.

EJEMPLO 162 N-r(3-Bromo-4-fluorofenil)metin-N'-{ri.6-dieti -(tetrahidro-2H-piran- - ilamino)-1H-pirazolof3,4-blpiridin-5-inmetil)-1.3-bencenodicarboxamida A una solución de ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (500 mg, 1 ,107 mmol) en DC (1 1 mi) se le añadieron [(3-bromo-4- fluorofenil)metil]amina (266 mg, 1 ,107 mmol), HBTU (504 mg, 1 ,329 mmol) y TEA (0,386 mi, 2,77 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h antes de purificarse por cromatografía CombiFlash para producir 0,6767 g (96%) del compuesto del título. LC-MS m/z 637 (M+H)+.

EJEMPL0 163 4 r3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenillmetilM- piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo A una solución de 4-[(3-bromofenil)metil]-1-pipehdinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (191 mg, 0,539 mmol) en DMF (1 mi) se le añadieron PdCI2(dppf) (15,78 mg, 0,022 mmol), bis(pinacolato)diboro (144 mg, 0,566 mmol) y acetato potásico (106 mg, 1 ,078 mmol). Esta mezcla se puso en un microondas a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mi), se lavó con H2O (3 x 3 mi) y salmuera (3 mi) y el EtOAc se secó sobre Na2SO4. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir 0,162 g (74%) del compuesto del título. LC-MS m/z 402 (M+H)+.

EJEMPLO 164 4-f(3-Bromofenil)metin-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo ,XXXJKk- J O k A una solución de 4-[(3-bromofenil)metilideno]-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (201 mg, 0,571 mmol) en THF (1 mi) se aplicó a un H-Cube usando Pd al 10%/C a un caudal de 1 ml/min y a 1 atm de H2. La mezcla se concentró para producir 0,1909 g (94%) del compuesto del título. LC-MS m/z 354 (M+H)+.

EJEMPLO 165 4-f(3-Bromofenil)metilideno1-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletiio A bromuro de [(3-bromofenil)metil](trifenil)fosfonio (1 ,13 mg, 2,2 mmol) en DMF (4 mi) se le añadió NaH (52,8 mg, 2,2 mmol), después de lo cual la mezcla se agitó a TA durante 5 min antes de añadir 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (400 mg, 2,0 mmol). Esta mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla resultante se diluyó con Et20 (25 mi), se lavó con H20 (12 + 2 x 8 mi) y salmuera (8 mi), se secó sobre NaS04 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título (0,2014 g, 28%). LC-MS m/z 352 (M+H)+.

EJEMPLO 166 Bromuro de f(3-Bromofen¡l)met¡nftr¡fenil)fosfonio A 1-bromo-3-(bromometil)benceno (2,5 g, 10,0 mmol) en tolueno (15 mi) se le añadió trifenilfosfano (2,62 g, 10,0 mmol). Esta mezcla se calentó en un horno microondas a 100°C durante 1 h. Después, la mezcla se filtró para producir el compuesto del título (4,55 g, 89%). LC-MS m/z 431 (parte catiónica)+.

EJEMPLO 167 1-(3-Bromofenil)-A/-metilmetanamina A bromobencilamina (0,890 g, 4 mmol) en THF (9 mi) se le añadió NaOH (4,20 mi, 1 N, 4,20 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, después de lo cual se añadió Boc20 (0,975 mi, 4,20 mmol) y esa mezcla se agitó durante 30 min más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (5 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Al producto en bruto anterior se le añadió LAH (12,00 mi, 12,00 mmol) y se calentó en un microondas a 100°C durante 1 h. La reacción se interrumpió, se diluyó con Et20 (-50 mi), se interrumpió lentamente con Na2S04 (sat.). La capa orgánica se separó, se secó sobre a2SO4, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (0,472 g, 59%). LC-MS m/z 200 (M+H)+.

EJEMPLO 168 /V^M.6-PietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ilam il1metil)-^-f(6-fluoro-3'-formil-3-bifenilil)metin-1.3-bencenodicarboxamida A N-{[1 ,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lamino)-1 H-pirazolo[3,4-bJpindin-S-illmetilJ-N'-íte-fluoro-S'-íhidroximeti -S-bifenilillmetil}-! ^-bencenodicarboxamida (0,665 g, 1 mmol) en THF (20 mi) se le añadió Mn02 (0,869 g, 10,00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió más cantidad de MnÜ2 (10 equiv.), se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después de nuevo durante 22 h y después se añadió más cantidad de Mn02 (10 equiv.). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 h y durante 94 h y después se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (0,6472 g, 98%). LC-MS m/z 663 (M+H)+.

EJEMPLO 169 3-f(4-Hidroxi-1-p¡peridinil)carbonil1ben2oato de metilo A ácido 3-[(metiloxi)carbonil]benzoico (0,901 g, 5 mmol) en DCM (25 mi) se le añadieron TEA (0,697 mi, 5,00 mmol) y EtOCOCI (0,480 mi, 5,0 mmol), la mezcla se agitó a 0°C durante 10 min y después se añadió 4- piperidinol (0,506 g, 5,00 mmol). Después, esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (35 mi), se lavó con HOAc (20 mi, al 10%), NaHC03 (20 mi, 10%) y agua (20 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título (0,696 g, 53%). LC-MS m/z 264 (M+H)+.

EJEMPLO 170 Acido 3-r({n,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4- blpiridin-5-inmetil amino)carbon¡nbenzoico A 3-[({[1 ,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-fc]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoato de metilo (3,51 g, 7,54 mmol) en metanol (22,6 mi) y agua (11 ,30 mi) se le añadió LiOH H20 (1 ,582 g, 37,7 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. El MeOH se retiró al vacío. La capa acuosa se acidificó con HCI (1 N) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título (2,2082 g, 65%). LC-MS m/z 452 (M+H)+.

EJEMPLO 171 3 ((ri.6-Dieti -ftetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin- 5-inmetil)amino)carbonil1benzoato de metilo A ácido 3-(metoxicarbonil)benzoico (1 ,261 g, 7,00 mmol) en DCM (35 mi) se le añadieron TEA (2,439 mi, 17,50 mmol) y EtOCOCI (0,739 mi, 7,70 mmol) a 0°C, después de lo cual se añadió 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina (2,379 g, 7,00 mmol). Después, esta mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (35 mi), después se lavó con HOAc (2 x 20 mi, al 10%), NaHC03 (20 mi, 10%) y agua (20 mi) y se concentró. El residuo se lavó con EtOAc/Hexano (10 mi, 1 :1) para producir el compuesto del título (3,5138 g, 94,2%). LC-MS m/z 466 (M+H)+.

EJEMPLO 172 4-(r3'-(Aminometil)bífenil-3-il]metil)piperidina-1 -earboxilato de tere-butilo Se aplicó 4-[(3'-ciano-3-bifenilil)metilideno]-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,517 g, 1 ,381 mmol) en metanol (138 mi) a un aparato de hidrogenación H-Cube. Esta mezcla resultante se dejó proceder con un cartucho de Pd(OH)2 a 1 ml/min, con 1 atmósfera de presión a 20°C. Después, se añadió HCI (1 ,38 mi, 1 N). Una porción se dejó proceder una vez con un cartucho de Pd(OH)2 a 1 ml/min, a 1 atmósfera de presión a 20°C. Otra porción se dejó proceder con 1 realización con un cartucho de Pd(OH)2 a 1 ml/min con 50 atmósferas de presión y 20°C. Las dos porciones se combinaron durante 1 realización usando un cartucho de Pd(OH)2, en condiciones de 1 ml/min con 1 atmósfera de presión a 20°C. La mezcla de reacción se concentró para producir el compuesto del título (0,5008 g, 87%). LC-MS m/z 381 (M+H)+.

EJEMPLO 173 4-r(3'-Ciano-3-bifenilil)metilidenol-1 -piperidinacarboxilato de 1.1 ¦ A 4-[(3-bromofenil)metilideno]-1-piperid¡nacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (2,1 1 g, 5,99 mmol) en 1 ,4-dioxano (30 mi) y agua (10,00 mi) se le añadieron m-NC(C6H4)B(OH)2 (1 ,056 g, 7,19 mmol), Pd(Ph3P)4 0,277 g, 0,240 mmol) y K2CO3 (2,483 g, 17,97 mmol). La mezcla resultante se dividió en dos porciones iguales y cada porción se calentó en un microondas a 130°C durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró con un evaporador Glas-Col y se purificó por cromatografía CombiFlash para producir el compuesto del título (1 ,93 g, 86%). LC-MS m/z 749 (2M+H)+.

EJEMPL0 174 Ácido [1l6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolof3.4- blpiridin-5-illacético A [1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]acetonitrilo (0,667 g, 2,128 mmol) en etanol (10 mi) se le añadió una solución acuosa al 40% de KOH (10 mi). Esta mezcla se calentó en un microondas a 100°C durante 1 h y después se calentó de nuevo en el microondas a 100°C durante 10 h. Esto se repitió con calentamiento con microondas a 120°C durante 1 h y una vez más se calentó en el microondas a 120°C durante 5 h más. Después, el EtOH se retiró al vacío y el material residual se acidificó a un valor de pH de ~5 y se extrajo con DCM/i-PrOH (3/1 , 2 x 30 mi). Esta mezcla se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA) para producir el compuesto del título (0,3171 g, 45%). LC-MS m/z 333 (M+H)+.

EJEMPL0 175 N-rí3-Bromo-2-f1uorofenil)met¡n-N'-{ri,6-dieti -ftetrahidro-2H-piran-4- ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-5-inmetil)-1,3-bencenodicarboxamida Una mezcla de ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]met¡l}amino)carbonil]benzoico (210 mg, 0,466 mmol), hidrocloruro de [(3-bromo-2-fluorofenil)metil]amina (123 mg, 0,513 mmol), HBTU (194 mg, 0,513 mmol) y diísopropil etil amina (0,5 mi) en DCM (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 h. Se concentró, se mezcló con EtOAc (25 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso (25 mi) y después con NH4CI (25 mi). La capa orgánica se recogió, se secó y se concentró para producir el producto deseado en forma de una mezcla en bruto (330 mg).

EJEMPLO 176 Acido 3-?G((3'-G(4-(G(1.1 -dimetiletiDoxilcarbonilM -piperazinil)metill-6- fluoro-3-bifenilil)metil)amino]suifonil}benzoico A una solución de ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (0,0331 g, 0,15 mmol) en DCM (1 ,5 mi) se le añadieron 4-{[5'-(aminometil)-2'-fluoro-3-bifenilil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,060 g, 0,15 mmol) y EÍ3N (0,021 1 mi, 0,15 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se concentrara y se purificara usando una HPLC Gilson para producir el compuesto del título 0,0374 g (43%). LC-MS m/z 584 (M+H)+.

EJEMPLO 177 3^rr(3-Bromofeninmetin(metil)amino1sulfonil>- V ri.6-dietil^-(tetrahidro- 2fí-piran^-ilamino¾-1H-pirazolor3.4-blpiridin-S-inmetil)benzamida A ácido 3-{[[(3-bromofenil)metil](met¡l)am¡no]sulfon¡l}benzo¡co (150 mg, 0,390 mmol) en DCM 7,8 mi) se le añadieron 5-(aminometil)-1 ,6- diet¡l-N-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡rid¡n-4-amina (133 mg, 0,390 mmol), HBTU (163 mg, 0,429 mmol) y TEA (0,163 mi, 1 ,171 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con H20 (2 x 3 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida CombiFlash para producir el compuesto del título (0,2453 mg, 94%). LC-MS m/z 669 (M+H)+.

EJEMPLO 178 Acido 3-^rf(3-bromofenil)met¡n(metil)amino1sulfonil>benzoico A 1-(3-Bromofenil)-N-metilmetanamina (0, 100 g, 0,5 mmol) en DCM (5 mi) se le añadieron TEA (0,139 mi, 1 ,000 mmol) y ácido 3- (clorosulfonil)benzoico (0,110 g, 0,500 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La reacción se interrumpió con HCI (1 N), se concentró y se disolvió de nuevo en EtOAc (10 mi) que se lavó con H20 (2 x 3 mi) y salmuera (3 mi) y después se secó con Na2S04. Después, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (0,1505 g, 78%). LC-MS m/z 384 (M+H)+.

EJEMPLO 179 4-[(3'-Ciano-3-bifenilil)metilideno]-1 -piperidinacarboxilato de 1 ,1 - dimetiletilo A una solución de 4-[(3-bromofenil)metilideno]-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (2,07 g, 5,88 mmol) en p-dioxano (30 mi) y H20 (10 mi) se le añadieron ácido (3-cianofenil)borónico (1 ,036 g, 7,05 mmol), Pd(PPh3) (0,272 g, 0,235 mmol) y K2C03 (2,436 g, 17,63 mmol) y después la reacción se calentó en un microondas a 130°C durante 15 minutos. La capa orgánica de la mezcla de reacción se separó, se concentró y se purificó por cromatografía Combiflash para producir 1 ,88 g (85%) del compuesto del título. LC-MS m/z 749 (2M+H)+.

EJEMPLO 180 Hidrocloruro de 4-{r3'-(aminometil)-3-bifenilil1metil>-1- píperidinacarboxilato de 1.1-dimetíletilo A una solución de 4-[(3'-ciano-3-bifenilil)metilideno]-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (1 ,87 g, 4,99 mmol) en eOH (499 mi) se le añadió HCI (4,99 mi, 1 N, 4,99 mmol) y después se aplicó a un aparato de hidrogenación H-cube hasta que la reacción se completó tal como se controló mediante análisis por LC-MS. La mezcla de reacción se concentró para producir 1 ,40 g (67%) del compuesto del título. LC-MS m/z 381 (M+H)+.

EJEMPLO 181 1 -f3'-f(1 -Metil-4-piperidinil)met¡n-3-bifenilil>metanamina A hidrocloruro de 4-{[3'-(aminometil)-3-bifenilil]metil}-1-píperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (1 ,23 g, 2,95 mmol) se le añadió LiAIH4 (5,90 mi, 1 N en THF, 5,90 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó tal como se controló mediante análisis por LC-MS. La mezcla de reacción se diluyó con Et20 (50 mi), se inactivo con Na2CO3 (acuoso saturado), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía Combiflash para producir 0,59 g (68%) del compuesto del titulo. LC-MS m/z 295 (M+H)+.

EJEMPLO 182 Acido 3-{G((3'-G? -metil-4-piperidinil)metin-3- bifenilil)metil)amino1sulfonil)benzoico A una solución de 1-{3'-[(1-metil-4-piperidinil)metil]-3-bifenilil}metanamina (0,0589 g, 0,2 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron TEA (0,0606 mi, 0,4 mmol) y después ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (0,0441 g, 0,2 mmol), después de lo cual la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró sobre un evaporador Glas-Col, se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1 %) y se concentró para producir 0,0861 g (57%) del compuesto del título. LC-MS m/z 479 (M+H)+.

EJEMPLO 183 3-í(3-Bromofenil)metilideno1-8-metil-8-azabiciclor3.2.noctano A una solución de [(3-bromofenil)metil]fosfonato de dietilo (3,07 g, 10 mmol) en THF (20 mi) se le añadieron 8-metil-8-azabiciclo(3.2.1]octan-3-ona (1 ,67 g, 12 mmol) y después KOBu-f (1 ,234 g, 1 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h antes de inactivarse con NH4CI (5 mi, acuoso saturado). La capa orgánica de la mezcla de reacción se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (5 mi). Las capas orgánicas combinadas se cargaron sobre una columna de gel de sílice Combiflash Redisep (40 g) y se purificaron por cromatografía Combiflash para producir 2,48 g (85%) del compuesto del título. LC-MS m/z 292 (M+H)+.

EJEMPLO 184 3'-r(8-Met¡l-8-azabiciclor3.2.noct-3-ilideno)met¡n-3-b¡fenilcarbonitr¡lo A una solución de 3-[(3-bromofenil)metílideno]-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (1 ,17 g, 4 mmol) en p-dioxano (15 mi) y H20 (5 mi) se le añadieron ácido (3-cianofenil)borónico (0,705 g, 4,80 mmol), Pd(PPh3) (0,185 g, 0,16 mmol) y K2CO3 (1 ,658 g, 12 mmol) y después la mezcla se calentó en un horno microondas a 130°C durante 20 min. La capa orgánica de la mezcla de reacción se separó, se concentró y se purificó por cromatografía Combiflash para producir 1 ,22 g (97%) del compuesto del título. LC-MS m/z 315 (M+H)+.

EJEMPLO 185 Hidrocloruro de 1 3'-í(8-metil-8-azab¡ciclof3.2.noct-3-inmetil1-3- bifenilil}metanamina A una solución de 3'-[(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilideno)metil]-3-bifenilcarbonítrilo (1 ,21 g, 3,85 mmol) en MeOH (192 mi) se le añadió HCI (3,85 mi, 1 N, 3,85 mmol). Después, esta mezcla se aplicó a un aparato de hidrogenacion H-cube usando un cartucho de Pd(OH)2 al 20% a un caudal de 1 ml/min y H2 (1 atm) a 20°C hasta que la reacción se completó tal como se controló mediante análisis por LC-MS. La mezcla de reacción se concentró para producir 1 ,31 g (87%) del compuesto del título. LC-MS m/z 321 (M+H)+.

EJEMPLO 186 (2S)^r3-(4-Ciano-2-piridinil)feninmetil>-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo A 2-cloro-4-pirid¡nacarbonitrilo (0,416 g, 3 mmol) se le añadió (2S)-2-metil-4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}-1 - piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (1 ,499 g, 3,60 mmol) seguido de K2C03 (1 ,244 g, 9,00 mmol) y Pd(Ph3P)4 (0,139 g, 0,120 mmol) en 1 ,4-dioxano (15,00 mi) y agua (5,00 mi). La mezcla se calentó en un horno microondas durante 30 min a 140°C. La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc (3 mi). Las capas orgánicas combinadas se filtraron, se concentraron sobre Glas-Col, se disolvieron de nuevo en hexano/DCM (3:1 , 4 mi), se cargaron sobre una columna de gel de sílice Redisep (12 g) y se purificaron por cromatografía Combiflash. Las fracciones se recogieron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 1 ,10 g (94%) del compuesto del título. LC-MS m/z 393 (M+H)+.

EJEMPLO 187 (2S)-4-((3-r4-(Aminometil)-2-piridinillfenii)metii)-2-metil-1- piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo A (2S)-4-{[3-(4-c¡ano-2-p¡ridinil)fenil]metil}-2-met¡l-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (1 ,20 g, 3,06 mmol) se le añadió metanol (306 mi) para dar una solución de color amarillo 0,01 molar. Después, la solución se aplicó al aparato de hidrogenación H-Cube: 1a realización, cartucho de Pd al 10%/C, H2 (1 atm), 1 ml/min, 20°C (la reacción no se completó); 2a realización, cartucho de Pd al 10%/C, H2 (1 atm), 1 ml/min, 20°C (la reacción no se completó); 3a realización, cartucho de Pd al 10%/C, H2 (1 atm), 1 ml/min, 20°C (la reacción se completó). La mezcla se concentró, se disolvió de nuevo en hexano/DCM (3:1 , 5 mi), se cargó sobre una columna de gel de sílice Redisep (40 g) y se purificó por cromatografía Combiflash para producir 937 mg (77%) del compuesto del título. LC-MS m/z 397 (M+H)+.

EJEMPLO 188 4-{r3-(4-Ciano-2-piridinil)fenillmetil)-1 -piperidinacarboxilato de 1 ,1 ¦ dimetiletilo A 2-cloro-4-pirid¡nacarbon¡tr¡lo (416 mg, 3 mmol) se le añadió ácido {3-[(1-{[(1 , 1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4-piperidinil)metil]fenil}borónico (958 mg, 3,00 mmol) seguido de K2C03 (1 ,244 mg, 9,00 mmol) y Pd(Ph3P)4 (139 mg, 0,120 mmol) en 1 ,4-dioxano (15 mi) y agua (5 mi). La mezcla se calentó en un horno microondas durante 30 min a 140°C. Se recogió la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 mi). Las capas orgánicas combinadas se filtraron, se concentraron sobre Glas-Col, se disolvieron de nuevo en hexano/DCM (3:1 , 4 mi), se cargaron sobre una columna de gel de sílice Redisep (40 g) y se purificaron por cromatografía Combiflash para producir 640 mg (57%) del compuesto del título. LC-MS m/z 378 (M+H)+.

EJEMPLO 189 4-((3-r4-(Aminometil)-2-piridinil1fenil)metil)-1 -piperidinacarboxilato de 1 ,1 ¦ dimetiletilo A 4-{[3-(4-ciano-2-pirid¡n¡l)fenil]met¡l}-1 -piperidinacarboxilato de ,1-dimetiletilo (640 mg, 1 ,695 mmol) se le añadió metanol (1 ,695 µ?) para dar una solución 0,01 molar. Después, la solución se aplicó al aparato de hidrogenación H-Cube: 1a realización, cartucho de Pd(OH) al 20%/C, H2 (1 atm), 1 ml/min, 20°C (la reacción no se completó); 2a realización, cartucho de Pd(OH) al 20%/C, H2 (1 atm), 1 ml/min, 20°C (la reacción no se completó); 3a realización, cartucho de Pd(OH) al 20%/C, H2 (1 atm), 1 ml/min, 20°C (la reacción no se completó); 4a realización, cartucho de Pd(OH) al 20%/C, H2 (1 atm), 1 ml/min, 20°C (la reacción no se completó); 5a realización, cartucho de Pd(OH) al 20%/C, H2 (1 atm), 1 ml/min, 20°C (la reacción no se completó); 6a realización, cartucho de Pd(OH) al 20%/C, H2 (1 atm), 1 ml/min, 20°C (la reacción no se completó); 7a realización, cartucho de Pd(OH) al 20%/C, H2 (1 atm), 1 ml/min, 20°C (la reacción se completó). La mezcla se concentró, se disolvió de nuevo en hexano/DCM (3:1 , 5 mi), se cargó sobre una columna de gel de sílice Redisep (40 g) y se purificó por cromatografía Combiflash para producir 413 mg (64%) del compuesto del título. LC-MS m/z 382 (M+H)+.

EJEMPLOS - COMPUESTOS DE FORMULA (I) EJEMPLO 190 ^ri.6-DietiM-(tetrahidro-2fí-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3^-blpiridin-5- inmetil>-Af^r6-fluoro-3'-f4-morfolinilmetil)-3-bifenilinmetil>-1,3- bencenodicarboxamida A una solución de /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-IH-pirazoloIS^-felpiridin-S-illmeti^-A/'-íie-fluoro-a'-íhidroximeti -S-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,5 g, 0,75 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadió cloruro de tionilo (1 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y después se concentró a sequedad. A 170 mg del material residual en diclorometano (5 mi) se les añadieron morfolina (0,022 mi, 0,2 mmol) y diisopropiletilamina (0,087 mi, 0,54 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró a sequedad y el producto se purificó por HPLC preparativa automatizada dirigida a masas. Las fracciones que contenían el producto se pasaron a través de un cartucho de extracción de fase sólida SCX de 2 g y el producto se retiró por elución con una solución al 10% de amoniaco en metano!, las fracciones que contenían el producto se concentraron a sequedad, se disolvieron en metanol (10 mi) y se añadieron a un cartucho de extracción de fase sólida SCX de 2 g y el producto se retiró por elución con una solución al 10% de piridina en metanol. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a sequedad y se purificaron adicionalmente por HPLC preparativa automatizada dirigida a masas para producir 7 mg del compuesto del título. LC-MS m/z 734 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 191 M^M.6-DietiM-(tetrahidro-2H-p¡ran^-ilamino^ il1metil)-/V,- f6-fluoro-3,-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilillmetil)-1,3- bencenodicarboxamida A una solución de A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-/)]p¡ridin-5-il]metil}-/V-{[6-fluoro-3,-(hidroximetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,5 g, 0,75 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadió cloruro de tionilo (1 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y después se concentró a sequedad. A 170 mg del material residual en diclorometano (5 mi) se les añadieron 1-(terc-butiloxicarbonil)piperazina (0,045 mi, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,087 mi, 0,54 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, a 50°C durante 2 h, a 65°C durante 3 h y después a 75°C durante 4 h. La mezcla enfriada se trató con una solución de ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano (4 M, 5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró a sequedad y el producto se purificó por HPLC preparativa automatizada dirigida a masas. Las fracciones que contenían el producto se pasaron a través de un cartucho de extracción de fase sólida SCX de 2 g, el producto se retiró por elución con una solución al 10% de amoniaco en metanol y las fracciones que contenían el producto se concentraron a sequedad para producir 29 mg del compuesto del título. LC-MS m/z 733 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 192 JV ri,6-Diet¡ -(tetrahidro-2H-piran^-ila^ ¡nmet¡l)-V,- r6-metil-3,-(1-piperazin¡lmetih-3-bifenilil1met¡IM3- bencenodícarboxamida Se combinaron /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilam¡no)-1 H-pirazolo[3,4- ]piridin-5-il]metil}-A '-[(3,-form¡l-6-metil-bencenodicarboxamida (0,033 g, 0,05 mmol) y piperazina (0,043 g, 0,5 mmol) en CH2CI2 (2 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0318 g, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 h. El tratamiento acuoso se siguió usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 1 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 729,4 (M+H)+, 1 ,31 min (tiempo de ret.); p.f. 135-138°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 98,4%, (tiempo de ret. 10,019 min).

EJEMPL0 193 /V^ri.6-Dietil^-(tetrahidro-2tf-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3 - 1pir¡din-5- illmetil)-Ar-((6-metil-3'-í(4-metil-1-p¡peraz¡n¡l)met¡n-3-bifenil¡l)metil)-1.3- bencenodicarboxamida Se combinaron /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]metil}-A/'-[(3,-formil-6-metil-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,033 g, 0,05 mmol) y 1-metilpíperazina (0,025 g, 0,25 mmol) en CH2CI2 (2 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,053 g, 0,25 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. El tratamiento acuoso se siguió usando una HPLC Gilson con un sistema de hidróxido de amonio, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 743,2 (M+H)+, 1 ,42 min (tiempo de ret.); p.f. 121-124°C.

EJEMPL0 194 /V r3'-r(1S,4S)-2,5-Diazabiciclor2.2.nhept-2-ilmetin-6-(metiloxi)-3- bifenilinmetil)-jV M,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H- pirazolor3.4-b1piridin-5-inmet¡IM.3-bencenodicarboxamida Se combinaron ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-A/'-{[3,-formil-6-(metilox¡)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,0337 g, 0,05 mmol), (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,0119 g, 0,06 mmol) y ácido acético (0,0036 g, 0,06 mmol) en CH2CI2 (2 mi). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0148 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre a2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto protegido. Éste se trató con TFA al 10% en CH2CI2. El producto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 1 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre a2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 757,2 (M+H)+, 1 ,32 min (tiempo de ret.); p.f. 129-131°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 9,790 min).

EJEMPLO 195 A/-fri.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5- inmetil AT-{r3'-fhexahidro-1 y-1.4-diazepin-1-ilmetil)-e-fmetiloxi)-3- bifenilil1metil)-1,3-bencenodicarboxamida Se combinaron A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2/-/-piran-4-¡lamino)-1 H-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]metil}-/V-{[3'-formil-6-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,0337 g, 0,05 mmol), hexahidro-1 /-/-1 ,4-diazepina-1-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (0,012 g, 0,06 mmol) y ácido acético (0,0036 g, 0,06 mmol) en CH2CI2 (2 mi) y la mezcla se agitó durante treinta min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0148 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto protegido. Éste se trató con TFA al 10% en CH2CI2. El producto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 4 veces con NaOH 2,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño. LC-MS m/z 759,2 (M+H)+, 1 ,32 min (tiempo de ret.)¡ p.f. 143-147°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 98,4%, (tiempo de ret. 9,755 min).

EJEMPLO 196 /V ri,6-D¡etil-4-(tetrahidro-2^ illmetiD-AT-f r3'-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -ilmetil)-6-metil-3- bifenilillmetil)-1,3-bencenodicarboxamida Se combinaron A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)- 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/v1-[(3'-formil-6-metil-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,033 g, 0,05 mmol), hexahidro-1 -/-1 ,4-diazepina-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,012 g, 0,06 mmol) y ácido acético (0,0036 g, 0,06 mmol) en CH2CI2 (2 mi) y la mezcla se agitó durante treinta min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0148 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto protegido. Éste se trató con TFA al 10% en CH2CI2 durante 3 h. El producto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 2,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. LC-MS m/z 743,2 (M+H)+, 1 ,26 min (tiempo de ret.); p.f. 1 18-120°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 99,4%, (tiempo de ret. 9,965 min).

EJEMPLO 197 /V-((3'-í(1S,4S)-2,5-Diazab¡ciclor2.2.1lhept-2-iBmet¡n-6-metil-3- bifenilil>metil)- V- M,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piian-4-Blamino)-1H- pirazolor3.4-dlp8ridin-5-inmetil>-1.3-bencenodiearboxamida Proceso (A) Se combinaron A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-/ /'-[(3'-formil-6-metil-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxam¡da, (0,033 g, 0,05 mmol), (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,01 19 g, 0,06 mmol) y ácido acético (0,0036 g, 0,06 mmol) en CH2CI2 (2 mi) y la mezcla se agitó durante treinta min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0148 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto protegido. Éste se trató con TFA al 10% en CH2CI2 durante 3 h. El producto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 2,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 741 ,2 (M+H)+, 1 ,29 min (tiempo de ret.); p.f. 149-152°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 9,997 min).

Proceso (B) En un proceso alternativo para preparar el compuesto del Ejemplo 184, se disolvieron N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N'-[(3'-formil-6-metil-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (57 mg, 0,087 mmol) y (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (36,1 mg, 0,173 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (DCE) (1 mi) en un vial de 1 dracma y se añadió el ácido acético (5,45 µ?, 0,095 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se añadió el MP-Triacetoxiborohidruro (186 mg, 0,433 mmol). La mezcla se agitó durante una noche y después se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y se lavó 2 veces con 0,3 mi de 1 ,2-dicloroetano. Se añadió ácido trifluoroacético (0,18 mi, 2,336 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se recogió en 1 ,4 mi de DMSO y se purificó sobre una HPLC Gilson eluyendo a 20 ml/min con un gradiente lineal que se desarrollaba de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0,1) a CH3CN al 90%/H2O (TFA al 0,1 %). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el producto deseado en forma de una sal TFA. Ésta se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar N-({3 (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilme^ {[1 ,6-d¡etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lam 1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (43,3 mg, 67,5%). LC-MS m/z 742 (M+H)+; p.f. 138-140 °C; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1 ,28 - 1 ,35 (m, 3 H) 1 ,41 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 1 ,58 (d, J = 10,54 Hz, 1 H) 1 ,68 - 1 ,76 (m, 2 H) 1 ,86 - 1 ,92 (m, 1 H) 2,00 - 2,08 (m, 2 H) 2,20 (s, 3 H) 2,55 (dd, J = 10,29, 1 ,25 Hz, 1 H) 2,77 (dd, J = 10,67, 2,38 Hz, 1 H) 2,85 (dd, J = 10,29, 2,51 Hz, 1 H) 3,01 (c, J = 7,53 Hz, 2 H) 3,21 (dd, J = 10,67, 1 ,13 Hz, 1 H) 3,43 (s, 1 H) 3,58 - 3,65 (m, 3 H) 3,76 (c, J = 13,05 Hz, 2 H) 3,94 - 4,02 (m, 2 H) 4,12 - 4,20 (m, 1 H) 4,42 (c, J = 7,28 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 4,70 (s, 2 H) 7,16 - 7,19 (m, 2 H) 7,20 - 7,25 (m, 2 H) 7,28 - 7,35 (m, 3 H) 7,55 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J = 8,28, 2,26 Hz, 3 H) 8,29 (t, J = 1 ,51 Hz, 1 H).

EJEMPLO 198 inmetil>-Ar-r(3 r(2 5S)-2,5-dimetil-1-piperazininmetil>-6-fluoro-3- bifenilil)met¡n-1,3-bencenodicarboxamida Se combinaron ^{[S'-íclorometi -e-fluoro-S-bifenilillmetilJ-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ita 1 ,3-bencenodicarboxamida (0,041 g, 0,06 mmol), trans-2,5-dimetilpiperazina (0,034 g, 0,3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (52 µ?, 0,3 mmol) en CH2CI2 (2 mi) y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a 40°C durante 48 h. Según se completaba la reacción, la mezcla se sometió a microondas a 75°C durante 20 min y después se sometió a microondas a 90°C durante 40 min. Se añadieron más cantidad de trans-2,5-dimetilpiperazina (0,034 g, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (52 µ?, 0,3 mmol) y la mezcla se sometió a microondas a 100°C durante 2 h. Se añadieron más cantidad de trans-2,5-dimetilpiperazina (0,034 g, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (52 µ?, 0,3 mmol) y la mezcla se sometió a microondas a 100°C durante 1 h. Quedó muy poco o nada del material de partida. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó 3 veces con agua para retirar el exceso de trans-2,5-dimetilpiperazina. La fase de EtOAc se concentró hasta alcanzar un volumen pequeño y se aplicó a una columna SCX de 2 g. Éste se lavó con EtOAc y después con MeOH y finalmente con NH3 2 M en MeOH. Las fracciones que contenían el producto impuro se purificaron usando una HPLC Gilson para dar la sal TFA del producto deseado. Ésta se pasó a través de una columna de hidróxido de amonio cuaternario para dar, después de la evaporación, el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño. LC-MS m/z 760,8 (M+H)+, 1 ,42 min (tiempo de ret.); p.f. 187-190°C (desc). La HPLC analítica muestra una pureza de 98,6%, (tiempo de ret. 9,977 min).

EJEMPL0 199 V^ri.6 liet¡ -(tetrahidro-2H-piran^-¡lamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-5- inmetil>-Ar^r6-fluoro-3'-(1-piperidinilmetil)-3-bifenilinmetil)-1.3- bencenodicarboxamida Se combinaron A/-{[3,-(clorometil)-6-fluoro-3-bifenilil]metil}-/V-{[1 ,6-d¡etil-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lamino)-1 1 ,3-bencenodicarboxamida (0,0455 g, 0,0667 mmol) y piperidina (66 µ?, 0,667 mmol) en THF (2,5 mi) y la mezcla se sometió a microondas a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se recogió en EtOAc, se lavó 2 veces con agua y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. Éste se purificó usando una HPLC Gilson y después se pasó a través de 2 cartuchos de hidróxido de amonio cuaternario para dar la base libre, el compuesto del título, en forma de un sólido de color castaño. LC-MS m/z 731 ,8 (M+H)+, 1 ,60 min (tiempo de ret.); p.f. 128-131°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 99,1 %, (tiempo de ret. 11 ,149 min).

EJEMPLO 200 ^f1.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pira2olor3,4-blpiridin-5^ ¡nmetil>-^-((6-f1uoro-3'-r(4-metil-1-p¡perazinil)met¡n-3-bifenilil)metil)-1,3- bencenodicarboxamida Se combinaron /^-{[S'-íclorometi -e-fluoro-S-bifenilillmetilJ-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-p¡ran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-¿)]p¡ridin-5-¡l]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,025 g, 0,036 mmol) y 1-metilpiperazina (0,018 g, 0,18 mmol) en THF (1 mi) y la mezcla se sometió a microondas a 80°C durante 1 h y después a 90°C durante 1 h. La mezcla se purificó usando una HPLC Gilson seguido de tratamiento acuoso y después pasando el producto a través de un cartucho de hidróxido de amonio cuaternario para dar la base libre, el compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 746,8 (M+H)+, 1 ,41 min (tiempo de ret.); p.f. 169-173°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 96,4%, (tiempo de ret. 10,018 min).

EJEMPLO 201 M^[1,6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamm ¡nmetil)-/V-((6-fluoro-3'-f(3-oxo-1-piperazin¡l met¡n-3-bifenilil)metil)-1 ,3- bencenodicarboxamida Se combinaron V-{[3,-(clorometil)-6-fluoro-3-bifenilil]metil}-A/'- {[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}- 1 ,3-bencenodicarboxamida (0,025 g, 0,036 mmol) y 2-piperazinona (0,018 g, 0,18 mmol) en THF (1 mi) y la mezcla se sometió a microondas a 80°C durante 1 h, después a 90°C durante 1 h, después a 100°C durante 2,5 h, a 120°C durante 1 h y después a 130°C durante 1 h. La mezcla se purificó usando una HPLC Gilson, pasándola después a través de un cartucho de hidróxido de amonio cuaternario para dar la base libre, el compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 746,8 (M+H)+, 1 ,40 min (tiempo de ret.); p.f. 147-150°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 10,329 min).

EJEMPLO 202 AHri.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilaminoH ¡nmetil)-Ar-((3'-r(4-€til-1-piperazinil)metil1-6-fluoro-3-bifenili bencenodicarboxamida Se combinaron /\/-{[3,-(clorometil)-6-fluoro-3-bifenilil]metil}-/\/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- 3]piridi 1 ,3-bencenodicarboxamida (0,034 g, 0,05 mmol) y 1-etilpiperazina (0,0285 g, 0,25 mmol) en THF (1 mi) y la mezcla se sometió a microondas a 150°C durante 1 h. La mezcla se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA pasando después el producto a través de un cartucho de hidróxido de amonio cuaternario para dar la base libre, el compuesto del título, en forma de un sólido de color castaño. LC-MS m/z 760,8 (M+H)+, 1 ,55 min (tiempo de ret.); p.f. 155-158°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 95,7%, (tiempo de ret. 10,098 min).

EJEMPLO 203 ^f1.6-DietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5- inmetil>-Ar-r(6-fluoro-3 r4-(1-metiletil)-1-piperazininmetil>-3- b¡fenilil)metil1-1,3-bencenod¡carboxamida Se combinaron A/-{[3'-(clorometil)-6-fluoro-3-bifenilil]metil}-/\/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,034 g, 0,05 mmol) y 1-(1-metiletil)piperazina (0,0325 g, 0,25 mmol) en THF (1 mi) y la mezcla se sometió a microondas a 150°C durante 1 h. La mezcla se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA pasando después el producto a través de un cartucho de hidróxido de amonio cuaternario para dar la base libre, el compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 774,8 (M+H)+, 1 ,46 min (tiempo de ret.); p.f. 165-169°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 10,233 min).

EJEMPLO 204 W^ri.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilam il1metil)- r6-fluoro-3'-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -¡lmetil)-3- bifenilinmetil>-1.3-bencenodicarboxamida Se combinaron /V-l^'-íclorometi -G-fluoro-S-bifenilillmetilJ-A/'-{[1 ,6-d¡etil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-¿»]pirid¡n-5-il]met¡l}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,034 g, 0,05 mmol) y homopiperazina (0,025 g, 0,25 mmol) en THF (1 mi) y la mezcla se sometió a microondas a 150°C durante 1 h. La mezcla se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA pasando después el producto a través de un cartucho de hidróxido de amonio cuaternario para dar la base libre, el compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 746,8 (M+H)+, 1 ,38 min (tiempo de ret.); p.f. 145-148°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 99,6%, (tiempo de ret. 9,774 min).

EJEMPLO 205 W-(H,6-dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamm^ inmetil)-N^r(6-fluoro-3 r(3S)-3-metil-1-piperazininmetil>-3-bifenilil)me 1 ,3-bencenodicarboxamida Proceso (A): 205(a) Se disolvió ácido 3-{[({3'-[((3S)-4-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-1 -piperazinil)metil]-6-fluoro-3-bifenilil}metil)amino]carbonil}benzoico (1 150 mg, 2,0 mmol) en diclorometano (DCM) (100 mi) y se añadieron después HBTU (830 mg, 2,2 mmol), 5-(aminometil)-l ,6-dietil-A/-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)-1 /-/-pirazolo[3,4-¿)]piridin-4-amina (620 mg, 2,0 mmol) y DIPEA (1 ,4 mi, 8,0 mmol). La mezcla se dejó en agitación en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se concentraron y después se purificaron sobre un cartucho Redi-Sep de 40 g eluyendo con MeOH al 0,5% en DCM. Las fracciones limpias recogidas se combinaron y el disolvente se concentró para dar (2S)-4-[(5'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]met¡l}amino)carbonil]fenil}carbonil)amino]metil}-2'-fluoro-3-bifenilil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (1 ,15 g, 66,5%) en forma de un sólido de color blanco. 205(b) El intermedio de piperazinacarboxilato se disolvió en DCM (10 mi), se añadió TFA (1 ,4 mi) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. El disolvente se concentró y el residuo se enfrió en un baño de hielo y se basificó con NH4OH al 15%. Se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y después se concentraron para dar un residuo en bruto que después se purificó sobre un cartucho Redi-Sep de 40 g, eluyendo con MeOH del 0 al 100% (al 10% en DCM) en DCM. Las fracciones limpias se combinaron y el disolvente se retiró por concentración para dar A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N'-[(6-fluoro-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (780 mg) en forma de un sólido espumoso de color blanco.

Proceso (B) Se determinó que la bencenodicarboxamida contenía TFA residual basándose en el análisis por 9F RMN. Así que el compuesto se sometió a una etapa adicional para el aislamiento y la purificación de ?/-{[ ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /- -pirazolo[3,4-¿Jpiridin-S-iljmetilJ-A/'-ííe-fluoro-S -^ÍSS^-metil-l-piperazinilJmetilJ-S-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida. El material se recogió en EtOAc (100 mi) y se lavó 3 veces con NaOH 0,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y el disolvente se concentró para dar el compuesto del título. El análisis por 19F RMN indicó que todo el TFA se había retirado de la muestra. LC-MS m/z 746,8 (M+H)+, 1 ,42 min (tiempo de ret.); p.f. 100-1 13°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 99,6%, (tiempo de ret. 9,936 min).

EJEMPLO 206 N M,6-dietil-4-(tetrahid^ inmetil>-N^rf3, rr2-(dimetilamino)^tin(metil)amino1metil -6-fluoro-3- bifenilil)metin-1.3-bencenodiearboxamida Se combinaron W-{[3'-(clorometil)-6-fluoro-3-bifenilil]met {[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-ib]piridi 1 ,3-bencenodicarboxamida (0,034 g, 0,05 mmol) y A/,/V,/V-trimet¡M ,2-etanodiamina (0,025 g, 0,25 mmol) en THF (1 mi) y la mezcla se sometió a microondas a 150°C durante 1 h. La purificación sobre una HPLC Gilson usando un sistema de TFA pasando después el producto a través de un cartucho de hidróxido de amonio cuaternario dio la base libre, el compuesto del título, en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 748,8 (M+H)+, 1 ,43 min (tiempo de ret.); p.f. 126-129°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 99,1 %, (tiempo de ret. 9,788 min).

EJEMPLO 207 A -(f3'-rf1S,4S)-2,5-Diazabicicior2.2.nhept-2-ilmetin-6-fluoro-3- bifenilil)metil)-^ i1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1^ pirazolor3,4-b1piridin-5-il1metil)-1,3-bencenodicarboxamida Se disolvió (1 S,4S)-5-[(5'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]feni carbonil)amino]metil}-2'-fluoro-3-bifenilil)metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.^ 2-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,0488 g, 0,058 mmol) en CH2CI2 (9 mi) y la mezcla se trató con ácido trifluoroacético (1 mi) a 0°C y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó durante un total de 2 h. Los disolventes se retiraron por bombeo y el material se pasó a través de 2 cartuchos de hidróxido de amonio cuaternario, pero el análisis por 19F RMN indicó que aún quedaba TFA residual. El producto se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 0,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño. LC-MS m/z 746 (M+H)+, 1 ,30 min (tiempo de ret.); p.f. 129-133°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 96,8%, (tiempo de ret. 9,820 min).

EJEMPLO 208 AHri.6-DietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ilaminoH ¡nmetil)-Ar-((6-(metiloxi)-3'-r(4-met¡l-1-p¡peraz¡nil)metilV3-bifenili 1.3-bencenodicarboxamida Proceso (A) Se combinaron A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V-{[3,-formil-6-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-1 , 3-bencenodicarboxamida (0,0337 g, 0,05 mmol) y 1-metilpiperazina (0,025 g, 0,25 mmol) en CH2CI2 (2 mi) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió triacetoxi-borohidruro sódico (0,053 g, 0,25 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h. El tratamiento acuoso se siguió usando una HPLC Gilson con un sistema de hidróxido de amonio para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 759,2 (M+H)+, 1 ,45, min (tiempo de ret.)¡ p.f. 117-119°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 98,2%, (tiempo de ret. 9,921 min).

Proceso (B) En un proceso alternativo para la preparación del compuesto del título A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4- 3]piridin-5-il]metil}-A/'-{[3'-formil-6-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (34 mg, 0,05 mmol), se combinaron 1 -metilpiperazina (6 mg, 0,06 mmol), MP-Triacetoxiborohidruro (43 mg, 0,1 mmol) y ácido acético (3,6 mg, 0,06 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (0,5 mi) en un vial de 1 dracma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción no se completó. A la mezcla de reacción se le añadieron más 1-metilpiperazina (6 mg, 0,06 mmol) y MP-Triacetoxiborohidruro (86 mg, 0,2 mmol) y se agitó durante 2 h más. La mezcla se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y se lavó 2 veces con 0,3 mi de DMSO. Los filtrados combinados se purificaron sobre una HPLC Gilson con el sistema de TFA. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el producto deseado en forma de una sal TFA. Ésta se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-¡l]metil}-/^-({e-ímetiloxiJ-S'-^-metil-l-piperazini metill-S-bifenililJmeti -I .S-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco, p.f. 20-123°C.

EJEMPLO 209 W-ni,6-Dietil^-(tetrahidro-2H-piran-4-ilam ¡l1metil Ar- r6-(metiloxi)-3'-(1-piperazin¡lmet¡l^3-b8feni¡iC1met¡l)-1,3- bencenodicarboxamida Se combinaron A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilam¡no)-I H-pirazolotS^-jblpiridin-S-illmetilJ-A/'-ÍIS'-formil-e-ímetiloxiJ-S-bifenilillmetil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,0337 g, 0,05 mmol) y piperazina (0,043 g, 0,5 mmol) en CH2CI2 (2 mi) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,053 g, 0,25 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h. El tratamiento acuoso se siguió usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA seguido de conversión en la base libre pasándose a través de un cartucho de hidróxido de amonio cuaternario. El TFA aún estaba presente en el análisis por 19F RMN. El compuesto se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 1 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 745,2 ( +H)+, 1 ,52 min (tiempo de ret.); p.f. 138-140°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 8,368 min).

EJEMPLO 210 ¡nmet¡IV^-ir3 Í(3R5S)-3,5-dimetil-1-p¡perazininmetil>-6-(metiloxi)-3- bifenil¡nmetil)-1,3-bencenodicarboxamida Se combinaron /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/\/,-{[3,-formil-6-(metiloxi)-3-bifenilil]met 1 ,3-bencenodicarboxamida (0,0337 g, 0,05 mmol), (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (0,00685 g, 0,06 mmol) y ácido acético (0,0036 g, 0,06 mmol) en CH2CI2 (2 mi). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0148 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. El producto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 2,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 773,2 (M+H)+, 1 ,27 min (tiempo de ret.); p.f. 127-129°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 9,929 min).

EJEMPLO 211 ^[1,6-Dieti -(tetrahidro-2/y-piran^-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b1piridin-5- il1metil)-^-r(3 í(3R5S)-3,5-dimetil-1^iperazinil1metil)-6-metil-3- bifenilil)metill-1.3-bencenodicarboxamida Se combinaron /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-I H-pirazololS^-bjpiridin-S-illmetilJ-A/'-ÍÍS'-formil-e-metil-S-bifenililJmetill-I .S-bencenodicarboxamida (0,033 g, 0,05 mmol), (2f?,6S)-2,6-dimetilpiperazina (0,00685 g, 0,06 mmol) y ácido acético (0,0036 g, 0,06 mmol) en CH2CI2 (2 mi). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0148 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. El producto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 2,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 757,2 (M+H)+, 1 ,37 min (tiempo de ret.); p.f. 109- 12°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 99,8%, (tiempo de ret. 10,205 min).

EJEMPLO 212 W^ri.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-^ il1metil)-^-f(6-metil-3 r(3S)-3-metil-1-piperazin¡nmetil)-3-bifen 1.3-bencenodicarboxamida Se combinaron /\/-[(3-bromo-4-metilfenil)metil]-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,032 g, 0,05 mmol), (2S)-2-metil-4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,0316 g, 0,076 mmol), carbonato potásico (0,021 g, 0,15 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0029 g, 0,0025 mmol) en dioxano (1 ,5 mi) y agua (0,5 mi). La mezcla se sometió a microondas a 150°C durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó 3 veces con H20. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash sobre una columna de 12 g eluyendo con MeOH al 0-10%/CH2CI2 para dar (2S)-4-[(5'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-¿)]pindin-5-il]metil}amino)carbonil]fenil}carbonil)amino]metil}-2'-metil-3-bifenilil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo. Éste se recogió en TFA al 10%/CH2CI2 (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los disolventes se retiraron por bombeo y el producto en bruto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 2,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 743,2 (M+H)+, 1 ,40 min (tiempo de ret.); p.f. 1 15-1 18°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 10,21 1 min).

EJEMPLO 213 ^ri.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1p¡ridin-5- inmetil>- V'-rf6 metiloxi)-3 r(3S)-3-metil-1-piperazininmetil)-3- bifen¡lil)met¡l1-1,3-bencenodicarboxamida Se combinaron A/-{[3-bromo-4-(metiloxi)fenil]metil}-/\/'-{[1 ,6-d¡etil- 4-(tetrahidro-2/- -piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-í)]pir¡din-5-¡l]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,033 g, 0,05 mmol), (2S)-2-metil-4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-díoxaborolan-2-il)fenil]metil}-1-piperazinacarbox¡lato de 1 ,1-dimetiletilo (0,0316 g, 0,076 mmol), carbonato potásico (0,021 g, 0,15 mmol) y tetraquis(trífenilfosf¡na)paladio (0) (0,0029 g, 0,0025 mmol) en dioxano (1 ,5 mi) y agua (0,5 mi). La mezcla se sometió a microondas a 150°C durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H20. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. Ésta se recogió en TFA al 10%/CH2CI2 y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los disolventes se retiraron por bombeo y el producto en bruto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 2,5 N y con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título un sólido de color blanco. LC-MS m/z 759,2 (M+H)+, 1 ,35 min (tiempo de ret); p.f. 1 10-1 12°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 9,95 min).

EJEMPLO 214 /V-r(6-Cloro-3'- r(3S)-3-metil-1-piperazininmetil)-3-b¡fenilil)met¡n-/V-{ri,6- dietiM-ftetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolof3,4-b1piridin-5- il]metil)-1,3-bencenodicarboxamida Se combinaron A/-[(3-bromo-4-clorofenil)metil]-/v1-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2 -y-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]metil}-1 ,3- bencenodicarboxamida (0,0327 g, 0,05 mmol) (2S)-2-metil-4-{[3-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1- 0 dimetiletilo (0,0208 g, 0,05 mmol), carbonato potásico (0,021 g, 0,15 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0029 g, 0,0025 mmol) en dioxano (1 ,5 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla se sometió a microondas a 100°C durante 15 min.

Después, se añadió más (2S)-2-metil-4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]met¡l}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,0042 g, 0,01 mmol) y la mezcla se sometió a microondas a 100°C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H20. La fase orgánica se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se concentró. Ésta se recogió en TFA al 10%/CH2CI2 (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los disolventes se retiraron por bombeo y el producto en bruto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó con 3 veces con NaOH 2,5 N y después con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 763,1 (M+H)+, 1 ,35 min (tiempo de ret.); p.f. 1 17-120°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 10,254 min).

EJEMPLO 215 N-r(6-Cloro-3 Í(3S)-3-metil-1-p¡perazin¡nmetilV3-bifenilil)metill-N' í1,6- dietil-4-ftetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-5- il1metil)-1.3-bencenodicarboxamida En un proceso alternativo para la preparación del compuesto del título, se añadieron N-[(3-bromo-4-clorofenil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]pindin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (70 mg, 0, 107 mmol), (2S)-2-metil-4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (44,6 mg, 0,107 mmol), carbonato potásico (44,4 mg, 0,321 mmoi) y Pd(Ph3P)4 (6,18 mg, 5,35 µ?t???) a un vial para microondas Biotage de 0, 5- 2 mi en 1 ,4-dioxano (3 mi) y agua (1 ,00 mi). El vial se tapó y la mezcla se calentó con microondas a potencia normal en el Emrys Optimizer a 100°C durante 15 minutos. El producto en bruto se repartió entre EtOAc (30 mi) y agua (10 mi). Las fases se separaron; y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el intermedio en bruto. Después, se recogió en diclorometano (DCM) (3,60 mi) y se trató con TFA (0,4 mi, 5,19 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de argón durante una noche. Los disolventes se retiraron por bombeo y el residuo se recogió en DMSO (1 ,1 mi) y se purificó en una HPLC Gilson eluyendo a 20 ml/min con un gradiente lineal que se desarrollaba de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0,1 %) a CH3CN al 90%/H2O (TFA al 0,1 %). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el producto deseado en forma de una sal TFA. Ésta se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar N-[(6-cloro-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3- bencenodicarboxamida (62,3 mg, 76% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 763 M+¡ p.f. 1 16-1 18°C.

EJEMPLO 216 ^ f1,6-Dietil^-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolof3,4-b1piridin-5- inmet¡l)-^-((6-metil-3'-r(4-metilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)met¡n-3- bifenilil)metil)-1,3-bencenodicarboxamida Se combinaron /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/)]piridin-5-il]metil}-/\/'-[(3'-formil-6-metil-3-bifenilil)metil]-1 ,3 benceno-dicarboxamida (0,033 g, 0,05 mmol), 1-metilhexahidro-1 /-/-1 ,4-diazepina (0,007 g, 0,06 mmol) y ácido acético (0,0036 g, 0,06 mmol) en CH2CI2 (2 mi). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0148 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc. Se lavó con NaOH 1 N, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. El producto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 2,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 757,2 (M+H)+, 1 ,38 min (tiempo de ret.); p.f. 107- 109°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 95,3%, (tiempo de ret. 10,035 min). EJEMPLO 217 /V-{M,6-D¡etil-4-(tetrah¡dro-2^ ¡nmetilj-^-^rS'-^-metilhexahidro-IH-l ^-diazepin-l-ihmetin-e-fmetiloxi)- 3-bifenilinmetil)-1.3-bencenodicarboxamida Se combinaron /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)- 1H-pirazolo[3,4-/)]p¡rid¡n-5-il]met¡l}-^ 1 ,3-bencenodicarboxamida (0,0337 g, 0,05 mmol), 1-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepina (0,007 g, 0,06 mmol) y ácido acético (0,0036 g, 0,06 mmol) en CH2CI2 (2 mi). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0148 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. El producto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 2,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 773,2 (M+H)+, 1 ,32 min (tiempo de ret.); p.f. 1 16-1 19°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 92,8%, (tiempo de ret. 9,808 min).

EJEMPLO 218 A/-((6-Cloro-3'-r(4-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -il)metill-3- bifenilil)metil)-^ M.6-dietil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)-1H- pirazolof3.4-b1piridin-5-inmetil>-1,3-bencenodicarboxamida Se combinaron A/-[(6-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-/V-{[1 ,6-dietil- 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-ib]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,034 g, 0,05 mmol), 1-metilhexahidro-1 /-/-1 ,4-diazepina (0,0069 g, 0,06 mmol) y ácido acético (0,0036 g, 0,06 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (2 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0148 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. El producto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 2,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 777,1 ( +H)+, 1 ,39 min (tiempo de ret.); p.f. 105-107°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 95,3%, (tiempo de ret. 10,044 min).

EJEMPLO 219 AM<6-Cloro-3'-r(4-metil-1-piperazm 4 tetrahidro-2H-piran^-Hamino)-1H-pirazolor3.4-¿?Tpiridin-5-il1metil)-1.3- bencenodicarboxamida Proceso (A) Se combinaron A/-[(6-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]- /\T-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,034 g, 0,05 mmol), 1-metilpiperazina (0,006 g, 0,06 mmol) y ácido acético (0,0036 g, 0,06 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (2 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0148 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. El producto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 2,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 763,1 (M+H)+, 1 ,60 min (tiempo de ret.); p.f. 1 12-114°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 10,367 min).

Proceso (B) En un proceso alternativo para la preparación de /V-({6-cloro-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-£)]p¡ridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida, se combinaron N-[(6-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (85 mg, .0,125 mmol), 1-metilpiperazina (25,04 mg, 0,250 mmol), MP-Triacetoxiborohidruro (268 mg, 0,625 mmol) y ácido acético (7,87 µ?, 0,138 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (1 ,25 mi) en un vial de 1 dracma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y se lavó 2 veces con 0,3 mi de DMSO. Los filtrados combinados se purificaron sobre una HPLC Gilson con el sistema de TFA. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el producto deseado en forma de una sal TFA. Ésta se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar N-({6-cloro-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (66,1 mg, 69,3%) en forma de un sólido de color blanco, LC-MS m/z 763 M+¡ p.f. 1 12-114°C.

EJEMPLO 220 ^-r(6-Cloro-3 r(3 5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil1metil)-3-bifenilil)metin (ri.6-dietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5 il1metil)-1,3-bencenodicarboxamida Se combinaron A/-[(6-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-/\/,-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,034 g, 0,05 mmol), (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (0,0069 g, 0,06 mmol) y ácido acético (0,0036 g, 0,06 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (2 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0148 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. El producto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 2,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 777,1 (M+H)+, 1 ,45 min (tiempo de ret ); p.f. 121-124°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 97,7%, (tiempo de ret. 10,338 min).

EJEMPLO 221 ½-^-Cloro-3'-(hexahidro-1tt-1,^ (H.6-dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b1piridin-5- inmetil)-1,3-bencenodicarboxamida Se combinaron A/-[(6-cloro-3,-formil-3-b¡fen¡l¡l)metil]-/v1-{[1 ,6-dietil- 4-(tetrahidro-2/-/-p¡ran-4-¡lam¡no)-1/-/-pirazolo[3,4-j ]piridin-5-il]met¡l}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,034 g, 0,05 mmol), hexahidro-1 /-/-1 ,4-diazep¡na-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,012 g, 0,06 mmol) y ácido acético (0,0036 g, 0,06 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (2 mi) y la mezcla se agitó durante treinta min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0148 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto protegido. Éste se trató con TFA al 10% en CH2CI2 durante 3 h. El producto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 2,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 763,2 (M+H)\ 1 ,37 min (tiempo de ret.); p.f. 116-119°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 95,3%, (tiempo de ret. 10,056 min).

EJEMPLO 222 A/-{r6-Cloro-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilinmetil>-Ar-fri.6-dietil-4- (tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5-inmetil>-1,3- bencenodicarboxamida Se combinaron /V-[(6-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-/\/,-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-ib]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,034 g, 0,05 mmol), 1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,0112 g, 0,06 mmol) y ácido acético (0,0036 g, 0,06 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (2 mi) y la mezcla se agitó durante treinta min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0148 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Aún quedaba una pequeña cantidad de material de partida, así que se añadieron más 1-piperazinacarboxilato de 1 ,.1-dimetiletilo (0,004 g, 0,02 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,005 g, 0,024 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto protegido. Éste se trató con TFA al 10% en CH2CI2 durante 3 h. El producto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 2,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 749,1 (M+H)+, 1 ,47 min (tiempo de ret.); p.f. 127-130°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 98,8%, (tiempo de ret. 10,129 min).

EJEMPLO 223 A/-f(6-Cloro-3'-rf1S.4S)-2,S-diazabiciclor2.2.nhept-2-ilmetin-3- bifenilil)metil)-/^ í1,6-d¡eti -(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)-1H- pirazolor3.4-blpiridin-5-inmet¡l>-1,3-bencenodicarboxam¡da Se combinaron A/-[(6-cloro-3,-formil-3-bifenilíl)metil]-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)-1 H-p¡razolo[3,4-b]pir¡din-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,034 g, 0,05 mmol), (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílato (0,01 19 g, 0,06 mmol) y ácido acético (0,0036 g, 0,06 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (2 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohídruro sódico (0,0148 g, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto protegido. Éste se trató con TFA al 10% en CH2CI2 durante 3 h. El producto se purificó usando una HPLC Gilson con un sistema de TFA. El compuesto purificado se recogió en EtOAc, se lavó 3 veces con NaOH 2,5 N y 1 vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 761 ,1 (M+H)+, 1 ,46 min (tiempo de ret.); p.f. 145-149°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 99,0%, (tiempo de ret. 10,092 min).

EJEMPLO 224 ^(S-Cloro-S'-lfOSj-a-metil-l-piperazinillmetiD-S-bifeniliDmetin-Ar^n.e- dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)-1 -pirazolo[3,4-felpiridin-5- il]metil>-1,3-bencenodicarboxamida Se añadieron (2S)-2-metil-4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (24,98 mg, 0,060 mmol), N-[(3-bromo-5-clorofenil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (39,2 mg, 0,06 mmol), carbonato potásico (0,025 g, 0,18 mmol) y Pd(Ph3P)4 (3,47 mg, 3,00 pmol) a un vial para microondas Biotage de 0,5-2 mi en 1 ,4-dioxano (1 ,5 mi) y agua (0,5 mi). El vial se tapó y la mezcla se sometió a microondas a potencia normal en el microondas SmithCreator a 100°C durante 15 min. El análisis por LC-MS indicó que la reacción se había completado. El producto en bruto se repartió entre EtOAc (30 mi) y agua (10 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto protegido. Ésta se recogió en DCM (1 ,8 mi) y se trató con ácido trifluoroacético (0,2 mi). La mezcla se agitó en una atmósfera de argón durante 5 h. El análisis por LC-MS indicó que la reacción se había completado. Los disolventes se retiraron por bombeo y el residuo se recogió en DMSO y se purificó sobre el instrumento Gilson con el sistema de TFA. Ésta se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 763,1 (M+H)+, 1 ,67 min (tiempo de ret.); p.f. 19-121°C. La HPLC analítica muestra una pureza de 100%, (tiempo de ret. 10,534 min).

EJEMPLO 225 3-Wri.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran^ 5-inmetil (metil)amino1metil)-/V f6-f1uoro-3'-(1-piperazinilmetih-3- bifenilil]metil)benzamida A una solución de 4-{[5'-({[(3-{[{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)-1/-/-p¡razolo[3,4-£>]pirid¡n-5-il]metil}(metil)amino]metil}fenil)carbonil]amino}metil)-2'-fluoro-3-bif^ 1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,055 g, 0,066 mmol) en DCM (0,25 mi) se le añadió TFA (0,25 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de diluirse con DCM y basificarse con NaHCÜ3 (ac. sat.). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA) y el producto final se basificó con un cartucho de amina para producir 0,015 g (31%) del compuesto del título. LC-MS m/z 733 (M+Hf ; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,24 (t, J = 7,40 Hz, 3 H) 1 ,48 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 1 ,70 - 1,85 (m, J = 10,79 Hz, 2 H) 2,01 - 2,11 (m, J = 12,55, 1 ,76 Hz, 2 H) 2,56 (s, 3 H) 2,83 -2,97 (m, J = 7,28 Hz, 2 H) 3,46 - 3,58 (m, J = 5,77 Hz, 8 H) 3,59 - 3,68 (m, 2 H) 3,92 - 4,00 (m, J = 12,05 Hz, 2 H) 4,01 - 4,26 (m, J = 29,11 Hz, 4 H) 4,26 - 4,35 (m, 1 H) 4,41 - 4,50 (m, 4 H) 4,61 (s, 2 H) 7,19 (dd, J = 10,67, 8,41 Hz, 1 H) 7,39 - 7,45 (m, 1 H) 7,50 - 7,60 (m, 4 H) 7,61 - 7,70 (m, 2 H) 7,74 (s, 1 H) 7,86 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H).

EJEMPLO 226 ^ ri.6-Dieti -(tetrahidro-2fí-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5^ illmetil>-A r6-fluoro-3W1-piperazim^ bencenodicarboxamida A una solución de 4-{[5'-({[(3-{[{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran- 4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-£)]pirid¡n-5-il]metil}(metil)amino]carbonil}fenil)carbonil]amino}metil)-2'-fluoro-3-bifenilil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,056 g, 0,066 mmol) en DCM (0,25 mi) se le añadió TFA (0,25 mi) que después se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de diluirse con DCM y se basificó con NaHCÜ3 (ac. sat.). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA) y el producto final se basificó con un cartucho de amina para producir 0,047 g (95%) del compuesto del título. LC-MS m/z 747 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,39 (t, J = 7,53 Hz, 3 H) 1 ,50 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1 ,79 -1 ,92 (m, 2 H) 2,08 - 2,17 (m, J = 12,80, 1 ,76 Hz, 2 H) 2,93 (s, 3 H) 3,15 (c, J = 7,45 Hz, 2 H) 3,56 (s, 8 H) 3,62 - 3,71 (m, 2 H) 3,98 - 4,06 (m, J = 8,66, 2,89 Hz, 2 H) 4,33 - 4,42 (m, 1 H) 4,45 - 4,54 (m, 4 H) 4,61 (s, 2 H) 7,17 (dd, J = 10,54, 8,53 Hz, 1 H) 7,38 - 7,44 (m, J = 5,52, 3,01 Hz, 1 H) 7,49 - 7,63 4 H) 7,64 - 7,70 (m, 2 H) 7,74 (s, 1 H) 7,97 - 8,03 (m, 2 H) 8,32 (s, 1 H).

EJEMPLO 227 AMM.6-Dietil^-(tetrahidro-2H-p^ inmetil)-3-(r(r6-fluoro-3'-(1-piperaziniimetii)^- bifenilil1metil>imetil)amino1metil benzamida A una solución de 4-[(5'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(teirahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}am fenil}met¡l)(metil)amino]-metN}-2'-fluoro de 1 ,1-dimetiletilo (0,386 g, 0,463 mmol) en DCM (3,6 mi) se le añadió TFA (1 ,8 mi) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 100 min antes de inactivarse con NaHCÜ3 (ac. sat.). Esta mezcla se extrajo con DCM, se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA). El producto se basificó con un cartucho de amina para producir 0,068 g (20%) del compuesto del título. LC-MS m/z 733 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,40 (t, J = 7,65 Hz, 3 H) 1 ,49 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 1 ,79 - 1 ,92 (m, 2 H) 2,05 - 2,14 (m, 2 H) 2,74 (s, 3 H) 3,18 (c, J = 7,61 Hz, 2 H) 3,43 - 3,58 (m, 8 H) 3,63 - 3,72 (m, 2 H) 3,99 - 4,07 (m, 2 H) 4,30 - 4,62 (m, 9 H) 4,72 (s, 2 H) 7,34 (dd, J = 10,42, 8,66 Hz, 1 H) 7,54 - 7,65 (m, 4 H) 7,67 - 7,78 (m, 4 H) 8,02 (d, J = 8,03 8,03 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,29 (s, 1 H).

EJEMPLO 228 3-r((ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazoloí3^--JlPiridin- 5-inmetil)amino)metin-A/-ir6-fluoro-3'-(1-piperazinilmetil)-3- bifenilil]metil)benzamida A una solución de 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-/\/-(tetrahidro-2/-y-piran-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-4-amina (0,070 g, 0,127 mmol) en DCM (1 ,5 mi) se le añadieron 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-/\/-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-fa]piridina-4-amina (0,0385 g, 0,127 mmol) y NaOH (0,38 mi, 0,5 M acuoso, 0,191 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después de lo cual se añadió Nal (0,019 g, 0,127 mmol). Esta mezcla se agitó durante 66 h, momento en el que se añadió BnN(n-Bu)3-Br (0,0291 g, 0,127 mmol) y esa mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, se calentó en un horno microondas a 60°C durante 30 min y después durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson (w/TFA). Las fracciones de HPLC que contenían el producto se combinaron, se concentraron en un evaporador GeneVav EZ-2 a 45°C (des-Boc completada durante la evaporación) y se basificaron con un cartucho de amina para producir 0,0133 g (15%) del compuesto del título. LC-MS m/z 719 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,23 (t, J = 7,53 Hz, 3 H) 1 ,49 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1 ,84 - 1 ,97 (m, J = 11 ,80 Hz, 2 H) 2,02 - 2,11 (m, J = 12,80 Hz, 2 H) 2,82 (c, J = 7,53 Hz, 2 H) 3,38 - 3,47 (m, 4 H) 3,47 - 3,55 (m, J = 4,27 Hz, 4 H) 3,60 - 3,70 (m, 2 H) 4,03 (dd, J = 11 ,54, 3,01 Hz, 2 H) 4,30 - 4,40 (m, 3 H) 4,42 - 4,52 (m, 6 H) 4,62 (s, 2 H) 7,18 (dd, J = 10,67, 8,41 Hz, 1 H) 7,37 - 7,45 (m, J = 4,64, 2,38 Hz, 1 H) 7,49 - 7,67 (m, 5 H) 7,70 - 7,79 (m, 2 H) 7,91 - 7,98 (m, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,30 (s, 1 H).

EJEMPLO 229 3-r((ri.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3.4-f)lpiridin- 5-¡nmet¡llox¡ met¡n-A/-^r6-fluoro-3'-(1-piperazin¡lmetil)-3- bifenilinmetiDbenzamida A una solución de 5-(clorometil)-1 ,6-dietil-/V-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-¿ ]piridin-4-amina (73,9 mg, 0,229 mmol) en DMF (0,5 mi) se le añadió 4-({2'-fluoro-5'-[({[3-(hidroximetil)fenil]carbonil}-amino)metil]-3-bifenilil}metil)-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (122 mg, 0,229 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y después se añadió más cantidad de 5-(cloro-metil)-1 ,6-dietil-A/-(tetrahidro-2/- -piran-4-il)-1/-/-pirazolo[3,4-í)]piridina-4-am¡na (73,9 mg, 0,229 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h más. La reacción se interrumpió con H2O (1 gota), se diluyó con MeOH (0,5 mi) y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA). A las fracciones que contenían el producto se les añadió TFA (1 gota en cada tubo ~12 mi) y el disolvente se concentró en un evaporador GeneVav EZ-2. El compuesto se purificó de nuevo con una HPLC Gilson (con TFA) y se concentró en un evaporador GeneVav EZ-2. El residuo se basificó con un cartucho de amina para producir 0,0095 g (6%) del compuesto del título. LC-MS m/z 720 (M+H)+; H R N (400 MHz, CD3OD) d ppm 1,29 (t, J = 7,65 Hz, 3 H) 1 ,50 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1 ,62 - 1 ,75 (m, 2 H) 1 ,97 - 2,06 (m, 2 H) 2,96 (c, J = 7,53 Hz, 2 H) 3,38 - 3,47 (m, 4 H) 3,47 - 3,54 (m, J = 4,52 Hz, 4 H) 3,56 - 3,64 (m, 2 H) 3,85 - 3,93 (m, 2 H) 4,25 - 4,33 (m, 1 H) 4,36 (s, 2 H) 4,47 (c, J = 7,28 Hz, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 4,70 (s, 2 H) 4,83 (s, 2 H) 7,19 (dd, J = 10,67, 8,41 Hz, 1 H) 7,37 - 7,43 (m, 1 H) 7,46 - 7,59 (m, 5 H) 7,65 (d, J = 6,78 Hz, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 7,78 Hz, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H).

EJEMPLO 230 /tf-{ri.6-Pietil-4-(tetrahidro-2H-p^ il1metil)-A -((2-fluoro-3^r(4-metil-1-piperazinil)metin-3-bifenilil)meti bencenodicarboxamida A una solución de /\/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-to]p¡ridin-5-il]metil}-A/'-[(2-fluoro-3-formilfenil)met¡l]-1 ,^ bencenodicarboxamida (60 mg, 0,091 mmol) en DCM (2,0 mi) se le añadieron 1-metilpiperazina (0,0202 mi, 0,182 mmol) y NaBH(OAc)3 (38,6 mg, 0,182 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de inactivarse con H2O (3~5 gotas). La mezcla se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA). Las fracciones del producto se basificaron con un cartucho de amina para producir 0,0509 g (75%) del compuesto del título. LC-MS m/z 747 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,41 (t, J = 7,53 Hz, 3 H) 1 ,50 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 1 ,83 - 1 ,94 (m, 2 H) 2,05 - 2,15 (m, J = 12,55 Hz, 2 H) 2,91 (s, 3 H) 3,04 - 3,24 (m, J = 7,36, 7,36, 7,36 Hz, 6 H) 3,35 - 3,50 (m, 4 H) 3,62 - 3,73 (m, 2 H) 4,00 - 4,09 (m, 4 H) 4,31 - 4,41 (m, 1 H) 4,47 (c, J = 7,28 Hz, 2 H) 4,67 - 4,76 (m, J = 8,28 Hz, 4 H) 7,24 (t, J = 7,65 Hz, 1 H) 7,37 - 7,48 (m, 3 H) 7,51 (t, J = 7,53 Hz, 1 H) 7,55 - 7,67 (m, 3 H) 8,06 (dd, J = 7,91 , 1 ,63 Hz, 2 H) 8,30 (s, 1 H) 8,40 (t, J = 1 ,63 Hz, 1 H).

EJEMPLO 231 A M.6-Dietil^-(tetrahidro-2H^ inmetil>-Ar-r(6-fluoro-3 r(3S)^-metiM M.W-dimetil-1 ,3- bencenodicarboxamida A una solución de 1,6-dietil-5-[(metilamino)metil]-/\/-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-6]pir¡dina-4-amina (0,0416 g, 0,131 mmol) en DMF (1 ,0 mi) se le añadieron ácido 3-{[({4'-[((3S)-4-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-1-piperazinil)metil]-6-fluoro-3-bifenilil}metil) (metil)amino]carbonil}benzoico (0,063 g, 0,109 mmol), HBTU (0,0622 g, 0,164 mmol) y Et3N (0,0306 mi, 0,218 mmol) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 h antes de inactivarse con H2O. Después, la mezcla se diluyó con MeOH y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA). Se añadió TFA (1 gota en cada tubo -12 mi) a cada tubo que contenía producto y el disolvente se retiró en un evaporador GeneVav EZ-2. El compuesto se purificó de nuevo usando una HPLC Gilson (con TFA) y retirando el disolvente mediante el uso de un evaporador GeneVav EZ-2. El residuo se dejó proceder a través de un cartucho de amina para producir 0,0228 g (27%) del compuesto del título. LC-MS m/z 775 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,33 -1 ,45 (m, J = 6,53 Hz, 6 H) 1 ,51 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1 ,75 - 1 ,92 (m, 2 H) 2,04 - 2,19 (m, J = 9,29 Hz, 2 H) 2,81 - 3,05 (m, 5 H) 3,06 - 3,19 (m, 4 H) 3,23 - 3,30 (m, 1 H) 3,46 (t, J = 13,05 Hz, 1 H) 3,58 - 3,77 (m, 6 H) 4,02 (dd, J = 8,53, 3,01 Hz, 2 H) 4,31 - 4,46 (m, 3 H) 4,50 (c, J = 7,11 Hz, 2 H) 4,57 -4,68 (m, 1 H) 4,76 - 4,84 (m, 1 H) 4,85 - 4,93 (m, 2 H) 7,16 - 7,82 (m, 11 H) 8,32 (s, 1 H).

EJEMPLO 232 JV-!ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-2^ inmetil)-Ar-ff6-fluoro-3'-rf4-metil-1-piperaz8nil)metin^-bifenili dimetil-1,3-bencenodicarboxamida A una solución de 1 ,6-dietil-5-[(metilamino)metil]-/\/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1/-/-pirazolo[3,4-¿»]piridina-4-amina (0,0381 g, 0,12 mmol) en DCM (1 ,0 mi) se le añadieron ácido 3-{[({6-fluoro-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-(metil)amino]carbonil}benzoico (0,0476 g, 0,10 mmol), HBTU (0,0569 g, 0,15 mmol) y Et3N (0,0281 mi, 0,2 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 h y después la reacción se interrumpió con H20. La mezcla se concentró, se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA) y se basificó usando un cartucho de amina para producir 0,0445 g (57%) del compuesto del título. LC-MS m/z 775 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,39 (t, J = 6,78 Hz, 3 H) 1 ,51 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 1 ,75 - 1 ,92 (m, 2 H) 2,04 - 2,17 (m, 2 H) 2,81 - 3,05 (m, 8 H) 3,06 - 3,23 (m, 7 H) 3,36 - 3,62 (m, 4 H) 3,62 - 3,72 (m, 2 H) 3,93 - 4,13 (m, 4 H) 4,31 - 4,44 (m, 1 H) 4,49 (c, J = 7,1 1 Hz, 2 H) 4,61 (s, 1 H) 4,80 (s, 1 H) 4,92 -4,99 (m, J = 14,31 Hz, 2 H) 7,15 - 7,32 (m, 2 H) 7,40 - 7,69 (m, 9 H) 8,33 (s, 1 H).

EJEMPLO 233 /V ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-2^ il1metil)-Ar-r(6-fluoro-3 r(3S)-3-metil-1-piperazininmetil>-3-bifenilil)meti 1 ,4-bencenodicarboxamida A una solución de ácido 4-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-¿>]pirid¡n-5-¡l]metil}amino)carbonil]benzoico (0,0452 g, 0,10 mmol) en DCM (1 ,0 mi) se le añadieron (2S)-4-{[5'-(aminometil)-2'-fluoro-3-bifenilil]metil}-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,0414 g, 0,10 mmol), HBTU (0,0569 g, 0,15 mmol) y Et3N (0,0281 mi, 0,20 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA). A las fracciones que contenían el producto se les añadió TFA (1 gota en cada tubo -12 mi) y el disolvente se concentró usando un evaporador GeneVav EZ-2. El compuesto se purificó de nuevo usando una HPLC Gilson (con TFA) y evaporando el disolvente mediante el uso de un evaporador GeneVav EZ-2. Después, el producto se basificó con un cartucho de amina para producir 0,0234 g (31%) del compuesto del título. LC-MS m/z 747 (M+H)+; H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,33 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 1 ,41 (t, J = 7,53 Hz, 3 H) 1 ,50 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 1,80 - 1 ,97 (m, 2 H) 2,06 - 2,15 (m, J = 13,05 Hz, 2 H) 2,57 - 2,69 (m, 1 H) 2,75 - 2,88 (m, J = 15,06 Hz, 1 H) 3,11 - 3,20 (m, 2 H) 3,33 - 3,39 (m, 3 H) 3,46 - 3,56 (m, J = 13,80 Hz, 2 H) 3,64 - 3,74 (m, 2 H) 4,00 - 4,10 (m, J = 3,01 Hz, 4 H) 4,31 - 4,42 (m, 1 H) 4,47 (c, J = 7,19 Hz, 2 H) 4,58 -4,64 (m, 2 H) 4,70 - 4,77 (m, 2 H) 7,18 (dd, J = 10,54, 8,53 Hz, 1 H) 7,37 -7,42 (m, 1 H) 7,43 - 7,47 (m, 1 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 7,54 - 7,59 (m, 1 H) 7,62 - 7,66 (m, 1 H) 7,93 - 8,01 (m, 4 H) 8,30 (s, 1 H).

EJEMPLO 234 ^ ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)-1H-pirazolor3,4-blpirid¡n-5- H1metil)-A -fr6-fluoro-3'-í1-p¡peraz¡nilmet¡l)-3-bifenilinmetil -1.4- bencenodicarboxamida A una solución de ácido 4-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-£>]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (0,0452 g, 0,10 mmol) en DCM (1 ,0 mi) se le añadieron 4-{[5'-(aminometil)-2'-fluoro-3-bifenilil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,040 g, 0,10 mmol), HBTU (0,0569 g, 0,15 mmol) y Et3N (0,0281 ml, 0,20 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA). A las fracciones que contenían el producto se les añadió TFA (1 gota en cada tubo ~12 ml) y el disolvente se concentró usando un evaporador GeneVav EZ-2. El compuesto se purificó de nuevo usando una HPLC Gilson (con TFA) y evaporando el disolvente mediante el uso de un evaporador GeneVav EZ-2. El producto se basificó con un cartucho de amina para producir 0,0284 g (39%) del compuesto del título. LC-MS m/z 733 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,41 (t, J = 7,65 Hz, 3 H) 1 ,49 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1 ,81 - 1 ,93 (m, 2 H) 2,06 - 2,14 (m, 2 H) 3, 1 - 3,28 (m, 6 H) 3,39 - 3,46 (m, J = 4,52 Hz, 4 H) 3,64 - 3,74 (m, 2 H) 4,01 - 4,10 (m, 2 H) 4,14 - 4,20 (m, 2 H) 4,32 - 4,42 (m, J = 4,27, 4,27 Hz, 1 H) 4,47 (c, J = 7,11 Hz, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 4,70 - 4,76 (m, 2 H) 7,18 (dd, J = 10,54, 8,53 Hz, 1 H) 7,37 - 7,43 (m, 1 H) 7,46 - 7,56 (m, 3 H) 7,58 - 7,63 (m, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,93 - 8,01 (m, 4 H) 8,30 (s, 1 H).

EJEMPLO 235 W^ri,6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamm inmetil)-^-((6-f1uoro-3'-f(2-oxo-1-piperazinil)metin-3-bifenilil)metil)-1,3- A una solución de A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-/3]piridina-5-il]met¡l}-/\/'-{[6-fluoro-3,-(hidroximetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,0997 g, 0,15 mmol) en DCM (1 ,0 ml) se le añadieron yodo (0,0381 g, 0,15 mmol) y PS-PPh3 (0,0818 g, 0,18 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 28 h, se filtró y se concentró para producir A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilam p¡razolo[3,4-b]pirid¡n-5-il]metil}-A^^^ bencenodicarboxamida que se llevó a la siguiente etapa de la reacción directamente. A una solución de 3-oxo-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,027 g, 0,135 mmol) en DMF (0,25 ml) se le añadió NaH (0,0033 g, 0,135 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, después de lo cual se añadió una solución de la /\/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-¿}]piridin-5-il]metil}-/\/,-{[6-fluoro-3,-(yodometil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida anterior en DMF (0,25 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 h y se purificó con una HPLC Gilson (con TFA). Las fracciones de HPLC pertinentes se recogieron y se trataron con TFA (0,10 mi), el disolvente se concentró en un evaporador GeneVav EZ-2, se purificó de nuevo con una HPLC Gilson (con TFA), el disolvente se concentró en un evaporador GeneVav EZ-2 y el residuo se basificó con un cartucho de amina para producir 0,0143 g (13%) del compuesto del título. LC-MS m/z 747 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,40 (t, J = 7,65 Hz, 3 H) 1 ,49 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 1 ,81 - 1 ,93 (m, 2 H) 2,09 (d, J = 12,55 Hz, 2 H) 3,16 (c, J = 7,53 Hz, 2 H) 3,48 - 3,55 (m, 2 H) 3,55 - 3,61 (m, 2 H) 3,62 -3,72 (m, 2 H) 3,93 (s, 2 H) 3,99 - 4,08 (m, 2 H) 4,30 - 4,40 (m, 1 H) 4,47 (c, J = 7,11 Hz, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 4,72 (d, J = 4,77 Hz, 4 H) 7,15 (dd, J = 10,67, 8,41 Hz, 1 H) 7,32 - 7,41 (m, 2 H) 7,44 (t, J = 7,53 Hz, 1 H) 7,47 - 7,54 (m, 3 H) 7,60 (t, J = 7,91 Hz, 1 H) 8,00 - 8,08 (m, 2 H) 8,29 (s, 1 H) 8,38 (t, J = 1 ,63 Hz, 1 H).

EJEMPLO 236 A/ M.6-Dietil^-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-blpiridin-5- inmetil)-/V-{i3,-(hexahidro-1Ay-1,4-diazepin-1-ilmetil)-5-(metiloxi)-3- bifenilil1metil .3-bencenodicarboxamida 236(a) A una solución de A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-/3]p¡rid¡n-5-il]metil}-/V-{[3'-formil-5-(metiloxi)-3- bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (130 mg, 0,19 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron 1-homopiperazinacarboxilato de tere-butilo (0,04 mi, 0,21 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0,23 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (57,2 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. El análisis por LC-MS mostró una cantidad minoritaria de material de partida restante, así que a la mezcla se le añadieron 0,5 equiv. de 1-homopiperazinacarboxilato de tere-butilo y 1 equiv., de NaBH(OAc)3. Se agitó durante 4 h más. El análisis por LC-MS no mostró más material de partida. La reacción se interrumpió con NaHCCb saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. Se purificó por cromatografía CombiFlash, eluyendo con MeOH de 0 a 10% (NH3 2 M en MeOH) en DCM. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar 4-{[3'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]fenil}carbonil)amino]metil}-5'-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}hexahidro-1 H-1 ,4-diazepina-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (131 mg, 79%). LC-MS m/z 859 (M+H)+. 236(b) Una mezcla de 4-{[3'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-to]pirid¡n-5-il]met¡l}amino)carbonil]fenil}carbon¡l)-amino]metil}-5'-(metiloxi)r3-bifen¡lil]metil}hexahidro-1H-1 ,4-diazepina-1-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (130 mg, 0,19 mmol) en TFA al 25% en DCM (3 mi) se agitó a TA durante 2 h. Se purificó por hplc preparativa (en condiciones de NH2OH), eluyendo con CH3CN de 10 al 90% en agua. Las fracciones que contenían el producto se secaron en el GeneVac para dar un sólido. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 0,1%) eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-A/,-{[3'-(hexahidro-1H-1 ,4-diazepin-1-ilmetil)-5-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (45 mg, 31%). LC-MS m/z 759 (M+H)+.

EJEMPLO 237 /V f1.6-dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-5- inmetil>-Ar-rf5-(metiloxi -3'-ir(3S¾-3-metil-1-piperaz¡ninmetil -3- bifenilil)metil]-1,3-bencenodicarboxamida 237(a) Una mezcla de ?/-{[3-bromo-5-(metiloxi)fenil]metil}-?/,-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-píran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4- ]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (150 mg, 0,23 mmol), ácido {3-[((3S)-4-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-1-piperazinil)metil]fenil}borónico (100 mg, 0,30 mmol), Na2C03 (74 mg, 0,69 mmol), Pd(PPh3)4 (13,3 mg, 0,01 mmol) y agua (0,75 mi) en dioxano (2,25 mi) se desgasificó durante 5 min y después se calentó en un microondas durante 30 min a 150°C. La reacción se interrumpió con agua y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se filtró a través de un filtro de 0,45 µ? y después se concentró para dar un residuo en bruto. Después, se purificó usando cromatografía CombiFlash eluyendo con MeOH de 0 a 10% en DCM. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar (2S)-4-{[3'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 -/-pirazolo[3,4-¿>]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]fenil}carbonil)amino]metil}-5'-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo en forma de un sólido (130 mg, 65%): LC-MS m/z 859 (M+H)+. 237(b) Una mezcla de (2S)-4-{[3'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-£)]pir¡din-5-il]metil}amino)carbonil]fenil}-carbonil)amino]-metil}-5'-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (130 mg, 0,19 mmol) en TFA al 25% en DCM (3 mi) se agitó a TA durante 2 h. Se purificó por hplc preparativa (condiciones de NH2OH), eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua. Las fracciones se secaron en el GeneVac para dar un sólido. Se purificó adicionalmente usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 0,1%) y eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua. Las fracciones que contenían el compuesto se combinaron y después se convirtieron en su base libre con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar /V-{[1 ,6-d¡etil-4-(tetrah¡dro-2/-/-piran-4-¡lamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/ /'-[(5-(metiloxi)-3,-{[(3S)-3-metil-1-p¡peraz¡n¡l]met¡l}-3-b¡fenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxam¡da en forma de un sólido de color blanco (58 mg, 50%). LC-MS m/z 759 (M+H)+.

EJEMPLO 238 ^- ri.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1pir¡din-5- inmetil)-/V r5-(metiloxi)-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilinmetil)-1,3- bencenodicarboxamida 238(a)A una solución de N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4- 5]piridin-5-il]metil}-/\/'-{[3'-formil-5-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (130 mg, 0,19 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron terc-butil piperazina (53,8 mg, 0,29 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0,23 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (81 ,7 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. LC-MS m/z 845 (M+H)+. 238(b) El residuo en bruto se disolvió en TFA al 25% en DCM (2 mi) y se agitó a TA durante 2 h. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 0,1 %), eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il]metil}-N'-{[5-(metiloxi)-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3- bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (58 mg, 40%). LC-MS m/z 745 (M+H)+.

EJEMPLO 239 /V^f1 ,6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-f?lpiridin-5- il1metil)-A '-((5-(metiloxi)-3'-r(4-metil-1-p¡perazinil)metin-3-bifen¡lil)metil)- 1 ,3-bencenodicarboxamida A una solución de A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2 - -piran-4-ilamino)- 1H-pirazolo[3,4-j ]piridin-5-il]metil}-/\/,-{[3'-formil-5-(metiloxi)-3-b¡fenilil]metil}- 1 ,3-bencenodicarboxamida (130 mg, 0,19 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron 1-metil piperazina (28,9 mg, 0,29 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0,23 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (81 ,7 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. El residuo en bruto se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 0,1 %), eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]metil}-/S/'-({5-(metiloxi)-3,-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (68 mg, 46%). LC-MS m/z 759 (M+H)+.

EJEMPLO 240 A-ir3,-r(1S,4S)-2.5-diazab¡ciclor2.2.nhept-2-ilmetin-5-(metiloxi)-3- pirazolor3,4- )1piridin-5-il1metil>-1,3-bencenodicarboxamida A una solución de A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-fe]piridin-5-il]metil}-A/'-{[3,-formil-5-(metiloxi)-3-bifenilil]meti 1 ,3-bencenodicarboxamida (130 mg, 0,19 mmol) en DCM (2 ml) se le añadieron (1 S, 4S)-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (42,0 mg, 0,21 mmol) y AcOH (0,01 ml, 0,23 mmol) seguido de NaBH(0Ac)3 (57,2 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHCÜ3 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. LC-MS m/z 857 (M+H)+. El residuo en bruto se disolvió en TFA al 25% en DCM (2 mi) y se agitó a TA durante 2 h. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 0,1 %) eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar /V-{[3'-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-5-(met¡loxi)-3-bifenilil]metil}-/\M[ pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (47 mg, 40%). LC-MS m/z 757 (M+H)+.

EJEMPLO 241 inmetil>-NWr3Xr(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinii1metH>-5-(metiloxi)-3- bifenilil1metil)-1,3-bencenodicarboxamida A una solución de N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V'-{[3'-formil-5-(metiloxi)-3-bifeni 1 ,3-bencenodicarboxamida (130 mg, 0,19 mmol) en DC (2 mi) se le añadieron 2,6-dimetilpiperazina (principalmente cis, 24,2 mg, 0,21 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0,23 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (57,2 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. El residuo en bruto se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 0,1 %), eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-to]piridin-5-il]metil}-/V'-{[3,-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-5-(metiloxi)-3-b¡fenílil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (75 mg, 50%). LC-MS m/z 773 (M+H)+.

EJEMPLO 242 AMri.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H^^ inmetil)-AT-r(5-metil-3'-(r(3S)-3-metil-1-piperazininmetil -3-bifenilil)metil 1.3-bencenodicarboxamida 242(a) Una mezcla de N-[(3-bromo-5-metilfenil)metil]-/V [1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-p^ bencenodicarboxamida (150 mg, 0,24 mmol), ácido {3-[((3S)-4-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-1-p¡peraz¡n¡l)metil]fen¡l}borón¡co (128 mg, 0,31 mmol), Na2C03 (75 mg, 0,71 mmol), Pd(PPh3)4 (13,7 mg, 0,01 mmol) y agua (0,75 mi) en dioxano (2,25 mi) se desgasificó durante 5 min y después se calentó con microondas durante 30 min a 150°C. Se inactivo con agua y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se filtró a través de un filtro de 0,45 µ? y después se concentró para dar el residuo en bruto. Después, se purificó por cromatografía CombiFlash eluyendo con MeOH de 0 a 10% en DCM. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto (76 mg, 43%): LC-MS m/z 843 (M+H)+. 242(b) El producto en bruto se disolvió en TFA al 25% en DCM (3 mi) y se agitó a TA durante 2 h. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 0,1 %) eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-ilJmetilJ-A/'-IÍS-metil-S'-IIÍSSJ-S-metil-l-piperazinillmetilJ-S-bifenili metill-I .S-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (76 mg, 43%). LC- S m/z 744 (M+H)+.

EJEMPLO 243 ^M,6-DietiM-(tetrahidro-2H-p¡ran^-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-tolpiridin-5- ¡nmet¡l)-A r3'-(hexahidro-1H-1 ,4-diazepin-1-¡ímetil)-5-met¡l-3- bifenilillmetil)-1,3-bencenodicarboxamida 243(a) A una solución de N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 -/-pirazolo[3,4-/)]piridin:5-il]metil}-/\/,-[(3'-form¡l-5-metil-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (100 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron 1-homopiperazinacarboxilato de tere-butilo (0,04 mi, 0,23 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0,18 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (64,3 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. LC-MS m/z 844 (M+H)+. 243(b) El residuo en bruto se disolvió en TFA al 25% en DCM (2 mi) y se agitó a TA durante 2 h. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 10%), eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar /-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-fc>]pirid¡n-5-il]metil}-A/'-{[3'-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -ilmetil)-5-metil-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (48 mg, 43%). LC-MS m/z 744 (M+H)+.

EJEMPLO 244 M^ri.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran^-ite^ inmetil)-^-r(3 í(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperaz¡n¡nmet¡l)-5-metil-3- bifenilil)metin-1.3-bencenodicarboxamida A una solución de A/-{[1 ,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-p¡razolo[3>4-b]p¡r¡din-5-¡l]met¡l}-A/'-[(3'-formil-5-metil-3-bifen¡lil)metH bencenodicarboxamida (100 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron 2,6-dimetilpiperazina (principalmente cis) (26 mg, 0,23 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0, 8 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (64,3 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 0,1 %), eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-?/,-[(3'-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-5-metil-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (50 mg, 43%).

LC-MS m/z 757 (M+H)+.

EJEMPLO 245 ft M .6-Pieti -(tetrahidro-2H-piran^ ¡nmetilVA - rS-metil-a'-tl-piperazinilmetin-S-bifenilÍlIrnetilVI.S- bencenodicarboxamida 245(a) A una solución de /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/)]piridin-5-il]metil}-/V-[(3,-formil-5-metil-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (100 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron 1-piperazinacarboxilato de tere-butilo (42,4 mg, 0,23 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0,18 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (64,3 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. LC-MS m/z 830 (M+H)+. 245(b) El residuo en bruto se disolvió en TFA al 25% en DCM (2 mi) y se agitó a TA durante 2 h. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 10%), eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]pir¡d¡n-5-itJmeti^-A '-ÍIS-metil-S'-í -piperazinilmeti -S-bifenilillmetil}-! ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (57 mg, 52%). LC-MS m/z 730 (M+H)+.

EJEMPLO 246 ^M,6-D¡et¡l-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilam¡no)-1H-pirazoloí3,4-blpir¡din-5- illmetill-^-gS-metil-a'-^-metil-l-piperazininmetin-a-bifenili^metin-l.a- bencenodicarboxamida A una solución de ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-¡l]metil}-/vl-[(3'-formil-5-metil-3-bifenili bencenodicarboxamida (100 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron 1-metil piperazina (22,8 mg, 0,23 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0,18 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (64,3 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacio para dar un residuo en bruto. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 0,1 %), eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con aHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}-/V-({5-metil-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (42 mg, 37%). LC-MS m/z 743 (M+H)+.

EJEMPLO 247 /V-((3'-r(1S,4S)-2,5-Diazabiciclof2.2.nhept-2-ilmetil1-5-metil-3- bifenilil)metil)-rV n,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H- pirazolof3,4-blpiridin-5-il]metil>-1 ,3-bencenodicarboxamida 247(a) A una solución de ?-{[ ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-prran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-D]piridin-5-il]metil}-/V-[(3,-formil-5-metil-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (100 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron (1 S, 4S)-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (45,1 mg, 0,23 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0,18 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (64,3 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto.

LC-MS m/z 842 (M+H)+. 247(b) El residuo en bruto se disolvió en TFA al 25% en DCM (2 mi) y se agitó a TA durante 2 h. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 10%), eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar /V-({34(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-5-metil-3-bifeni /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-¿>]p¡ridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (49 mg, 44%). LC-MS m/z 742 (M+H)+.

EJEMPLO 248 ^[1,6-Diet¡l-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- ¡nmetil)-Af-r(4-metil-3Wr(3S)-3-metil-1-piperazininmetil>-3-bifenilil)metin- 1 ,3-bencenodicarboxamida 248(a) Una mezcla de A/-[(5-bromo-2-metilfenil)metil]-/vl-{[1 ,6-d¡etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (150 mg, 0,24 mmol), (2S)-2-metil-4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1- dimetiletilo (128 mg, 0,31 mmol), Na2C03 (75 mg, 0,71 mmol), Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,01 mmol) y agua (0,75 mi) en dioxano (2,25 mi) se desgasificó durante 5 min y después se calentó con microondas durante 30 min a 150°C. Se inactivo con agua y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,45 µ para librarse del contenido de Pd y después se concentró para dar un residuo en bruto: LC-MS m/z 844 (M+H)+. 248(b) El residuo en bruto se disolvió en TFA al 25% en DCM (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 10%), eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2 -/-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-/3]piridin-5-il]metil}-/\/,-[(4-metil-3,-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (24 mg, 14%). LC-MS m/z 744 (M+H)+.

EJEMPLO 249 V^ri.6-dieti -(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolof3,4-b1pirí illmetiD-AT -fí3'-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -ilmetil)-4-metil-3- bifenilil1metil)-1,3-bencenodicarboxamida A una solución de N-{[1 ,6-d¡etil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilam 1 H-pirazolo[3,4-/j]piridin-5-¡l]met¡l}-A/'-[(3,-form¡l-4-met¡l-3-bifen¡l¡l)me^ bencenodicarboxamida (100 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron 1-homopiperazinacarboxilato de tere-butilo (0,04 mi, 0,23 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0,18 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (64,3 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. LC-MS m/z 844 (M+H)+. El residuo en bruto se disolvió en TFA al 25% en DCM (2 mi) y se agitó a TA durante 2 h. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 0,1 %) eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-¿>]p¡ridin-5- il]metil}-A/'-{[3'-(hexah¡dro-1 H-1 l4-diazepin-1-¡lmet¡l)-4-met¡l-3-b¡fen¡l¡l]me^ 1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (27 mg, 24%). LC-MS m/z 744 (M+H)+.

EJEMPLO 250 ^n.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5- illmetil>-Ar (3 rf3 SS)-3,5-dimetil-1-piperazininmetil -met¡l-3- bifeniliHmetin-1 ,3-bencenodicarboxamida A una solución de /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3I4-to]piridin-5-il]metil}-/V-[(3'-formil-4-metil-3 bencenodicarboxamida (100 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron 2,6-dimetilpiperazina (principalmente cis) (26 mg, 0,23 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0,18 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (64,3 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 0,1 %), eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-N^ [(3 [(3ft,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]meti bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (23 mg, 20%). LC-MS m/z 757 (M+H)+.

EJEMPLO 251 /V f1,6-D¡etil-4-(tetrahidro-2fí-p¡ran-4-ilamino)-iH-pirazo f3,4-b1pir¡din-g- il1metil)-/V r4-metil-3,-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilinmetil>-1,3- bencenodicarboxamida 251(a)A una solución de /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)- 1 /-/-pirazolo[3,4-fc]piridin-5-il]metil}-/V-[(3'-formil-4-metil-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (100 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron 1-piperazinacarboxilato de tere-butilo (42,4 mg, 0,23 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0,18 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (64,3 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con aHCÜ3 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. LC-MS m/z 829 (M+H)+. 251(b) El residuo en bruto se disolvió en TFA al 25% en DCM (2 mi) y se agitó a TA durante 2 h. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 10%), eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-í)]piridin-5-illmeti^-AT ^-metil-S'-í 1 -piperazinilmetil)-3-bifenilil]met¡l}-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (25 mg, 22%). LC-MS m/z 730 (M+H)+.

EJEMPLO 252 /V ri.6-dietil-4-(tetrahidro-2 y-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5° il1metil>-Ar-(M-metil-3'-r(4-metil-1-piperazinil)metin-3-bifenilil)metil)-1,3- bencenodicarboxamida A una solución de A/-{[1 ,6-diet¡l-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-ib]piridin-5-il]metil}-/v1-[(3,-formil-4-metil-3-bifeni^ bencenodicarboxamida (100 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron 1-metil piperazina (22,8 mg, 0,23 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0,18 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (64,3 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 0, 1 %), eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar /V-{[1 ,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-fe]piridin-5-il]metil}-/ /'-({4-metil-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (33 mg, 29%). LC-MS m/z 744 (M+H)+.

EJEMPLO 253 /V-((3,-r(1 S,4S)-2,5-diazabiciclor2.2.11hept-2-ilmetil1-4-metil-3- bifenilil)metil)-^ M,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino -1H- pirazolor3.4-f)lpiridin-S-inmetil)-1.3-bencenodicarboxamida 253(a) A una solución de /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4- >]piridin-5-il]metil}-/\/,-[(3,-formil-4-metil-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (100 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 ml) se le añadieron (1 S, 4S)-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (45,1 mg, 0,23 mmol) y AcOH (0,01 ml, 0,18 mmol) seguido de NaBH(0Ac)3 (64,3 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. LC-MS m/z 842 (M+H)+. 253(b) El residuo en bruto se disolvió en TFA al 25% en DCM (2 mi) y se agitó a TA durante 2 h. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 10%), eluyendo con CH3CN de 10 a 90% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró. Sin embargo, la RMN de protones mostró la presencia de impurezas minoritarias en esta extracción. Se trituró con éter para dar /V-({3'-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-¡lmet¡l]-4-m^ (tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (18 mg, 16%). LC-MS m/z 742 (M+H)+.

EJEMPLO 254 AMri.6-Dietil^-(tetrahidro-2H-pira^ ¡l1metilVAr-r(5-fluoro-3 r(3S)-3-met¡l-1-p¡perazin¡nmetil)-3-bifen¡lil)met¡ll- 1.3-bencenodicarboxamida y A/-(n.6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5-inmet¡l)-A -r(3-fluorofenil)metil1-1,3- bencenodicarboxamida 254(a)Una mezcla de A/-[(3-bromo-5-fluorofenil)metil]-/v1-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H^iran-4-ilamino)-1H-p^ bencenodicarboxamida (200 mg, 0,31 mmol), ácido {3-[((3S)-4-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-1-piperazinil)metil]fenil}borónico (170 mg, 0,41 mmol), Na2C03 (100 mg, 0,94 mmol), Pd(PPh3)4 (18,1 mg, 0,02 mmol) y agua (0,75 mi) en dioxano (2,25 mi) se desgasificó durante 5 min y después se calentó con microondas durante 30 min a 150°C. Se inactivo con agua y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se filtró a través de un filtro de 0,45 µ? y después se concentró para dar el residuo en bruto. LC-MS m/z 847 (M+H)+. 254(b) El producto en bruto se disolvió en TFA al 25% en DCM (3 mi) se agitó a TA durante 2 h. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 10%) eluyendo con CH3CN de 10 a 70% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar /\/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-t)]piridin-5-il]metil}-/ /'-[(5-fluoro-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3 bencenodicarboxamida en forma de un sólido (53 mg, 23%). LC-MS m/z 747 (M+H)+. El subproducto, A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-5-il]metil}-/\/,-[(3-fluorofenil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (56 mg, 32%), también se aisló en forma de un sólido. LC-MS m/z 559 (M+H)+.

EJEMPLO 255 /V- H,6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilam inmetil)-^ í5-f1uoro-3'-(1-piperazinilmetil -3-bifenilinmetil)-1.3- bencenodicarboxamida 255(a) A una solución de ?-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2 -/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-i ]piridin-5-il]metil}-/\/,-[(5-fluoro-3'-form¡l-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (150 mg, 0,23 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron 1-piperazinacarboxilato de tere-butilo (63,2 mg, 0,34 mmol) y AcOH (0,02 mi, 0,27 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (95,9 mg, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DC . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. LC-MS m/z 833 (M+H)+. 255(b) El residuo en bruto se disolvió en TFA al 25% en DCM (2 mi) y se agitó a TA durante 2 h. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 10%), eluyendo con CH3CN de 10 a 70% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/v1-{[5-fluoro-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (33 mg, 30%). LC-MS m/z 733 (M+H)+.

EJEMPLO 256 A/-((3'-r(1S.4S)-2.5-Diazabiciclor2.2.nhept-2-ilmetin-5-fluoro-3- bifenilil)metil)-/V,-^n,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran^-ilamin pirazolor3,4-bTpiridin-5-il1metil)-1,3-bencenodicarboxamida 156(a) A una solución de A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilam¡no)-1 H-pirazolo[3,4- :]piridin-5-il]metil}-/\/,-[(5-fluoro-3'-formil-3-bifenil¡l)metil]-1 ,3-bencenod¡carboxamida (150 mg, 0,23 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron (1 S, 4S)-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de tere-butilo (67,3 mg, 0,34 mmol) y AcOH (0,02 mi, 0,27 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (95,9 mg, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacio para dar un residuo en bruto. LC-MS m/z 845 (M+H)+. 256(b) El residuo en bruto se disolvió en TFA al 25% en DCM (2 mi) y se agitó a TA durante 2 h. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 10%), eluyendo con CH3CN de 10 a 70% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar ?/-({3'-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilmetil]-5-fluoro-3-bifenilil}metil)-/V'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (28 mg, 25%). LC-MS m/z 745 (M+H)+.

EJEMPLO 257 K ri,6-dieti -(tetrahidro-2^ inmetil)-AT-(r5-fluoro-3'-fhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilmetil)-3- bifen¡l¡l]metil>-1,3-bencenodicarboxamida 257(a) A una solución de A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/v1-[(5-fluoro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (90 mg, 0,14 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron 1-homopiperazinacarboxilato de tere-butilo (0,04 mi, 0,20 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0,16 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (57,6 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto. LC-MS m/z 847 (M+H)+. 257(b) El residuo en bruto se disolvió en TFA al 25% en DCM (2 mi) y se agitó a TA durante 2 h. Se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 10%), eluyendo con CH3CN de 10 a 70% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar ?/-{[ ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-i>]piridin-5-il]metil}-A/'-{[5-fluoro-3'-(hexahidro-1 H- ,4-diazepin-1 -ilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (27 mg, 24%). LC-MS m/z 747 (M+H)+.

EJEMPLO 258 A/ ri.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1fí-pirazoÍor3.4-b1piridin-5- il1metil)-^-r(3'- f(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazin¡nmetil>-5-fluoro-3- bifenilil)met¡n-1,3-bencenodicarboxamida A una solución de /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/^ bencenodicarboxamida (90 mg, 0,14 mmol) en DCM (2 mi) se le añadieron 2,6-dimetilpiperazina (principalmente cis) (23,3 mg, 0,20 mmol) y AcOH (0,01 mi, 0,16 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (57,6 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se de NaBH(OAc)3 (57,6 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar el residuo en bruto. El residuo en bruto se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 0,1 %), eluyendo con CH3CN de 10 a 70% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)- H-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-íl]metil}-/\/'-({5-fluoro-3'-[(4-met¡l-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido (26 mg, 23%). LC-MS m/z 747 (M+H)+.

EJEMPLO 260 A/ f6-Ciano-3W1-piperazinilmetil)-3-bifenilinmetil A - M,6-dietil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/y-p¡razolor3.4-b1piridin-5-inmetil>-1,3- bencenodicarboxamida Se trató /V-[(6-ciano-3'-form¡l-3-bifenilil)metil]-A/'-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-1 ,3- interrumpió con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron al vacío para dar el residuo en bruto. El residuo en bruto se purificó usando una HPLC Gilson (en condiciones de TFA al 0,1 %), eluyendo con CH3CN de 10 a 70% en agua a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se convirtieron en la base libre con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró para dar /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/v1-[(3,-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-5-fluoro-3-b¡fenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido (25 mg, 22%). LC-MS m/z 761 (M+H)+.

EJEMPLO 259 M H,6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran-4-ilam il1metil -^-((5-f1uoro-3 (4-metil-1-piperazinil)metin-3-bifenilil>metil)-1,3- A una solución de A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilam¡ 1 /-/-p¡razolo[3,4-^ir¡din-5-¡l]met¡l}-^ bencenodicarboxamida (90 mg, 0,14 mmol) en DCM (2 ml) se le añadieron 1-metil piperazina (20,4 mg, 0,20 mmol) y AcOH (0,01 ml, 0,16 mmol) seguido bencenodicarboxamida (129 mg, 0,000193 mol) en DCM (3 mi) con 1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (53,8 mg, 0,00028 mol) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (81 ,7 mg, 0,000385 mol) y AcOH (13,9 mg, 13 µ?). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con NaHC03 ac. sat. y después se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron, dando una espuma vidriosa (173,4 mg). La espuma vidriosa se recogió en DCM (10 mi) que contenía TFA al 25% y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La solución se destiló a sequedad. La purificación se realizó en un Instrumento Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1%); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron, se diluyeron con EtOAc y se lavaron con NaHC03 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo con una bomba para producir el compuesto del título en forma de un sólido con aspecto de tiza de color blanco [78,2 mg (55%)]. LC-MS m/z 740,5 (M+H)+.

EJEMPLO 261 /V-r(6-Ciano-3 r(3S)-3-metil-1-pipe^ dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazoiof3,4-b1piridin-5- il1metil)-1,3-bencenodicarboxamida 261 (a) Se trataron A/-[(3-bromo-4-cianofen¡l)met¡l]-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]pir¡din-5-il]met¡l}-1 ,3-bencenodicarboxamida (96,6 mg, 0,00015 mol) en dioxano (4 mi) y (2S)-2-metil-4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (81 ,2 mg, 0,000195 mol) con Na2C03 (48 mg, 0,00045 mol) y 0,75 mi de H20. La mezcla se desgasificó durante 15 min con N2 y después se trató con tetraquis Pd° (17,3 mg, 0,000015 mol). La reacción se sometió a microondas a 150°C durante 30 min. La reacción se completó tal como se determinó mediante análisis por LC-MS. La reacción se interrumpió con H20, después se diluyó y se extrajo con EtOAc (2 x). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 y NaCI ac. sat., se secó (Na2S04) y se concentró para dar 206,6 mg del producto de t-BOC en bruto. 261 (b) El producto en bruto se recogió en DCM (10 mi) que contenía TFA al 25% y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La solución se retiró por destilación. La purificación se realizó en un instrumento Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1%); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHC03 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa y blanco [66,1 mg (58%)]. LC-MS m/z 754,3 (M+H)+.

EJEMPLO 262 /V-((6-Ciano-3'-r(1S,4S)-2,5-diazabiciclor2.2.nhept-2-ilmetil1-3- bifenilil)metih- V n.6-dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H- pirazolor3.4-6lpiridin-5-inmetil>-1.3-bencenodicarboxamida Se mezclaron /\/-[(6-ciano-3'-formil-3-bifenilil)metil]-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (108 mg, 0,000161 mol) en DCM (4 mi) y (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (46 mg, 0,00023 mol) con triacetoxiborhidruro sódico (68,3 mg, 0,00032 mol) y AcOH (11 ,6 mg, 11 µ?). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se habia completado. La reacción se interrumpió con aHCO3 ac. sat. y después se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar una espuma vidriosa (227,5 mg). La espuma vidriosa se recogió en DCM (10 mi) que contenía TFA al 25% y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró por destilación. La purificación se realizó en un instrumento Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1 %) sobre una columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHCÜ3 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2SO ) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo con una bomba para producir el compuesto del título en forma de un sólido con aspecto de tiza de color blanco [71 ,5 mg (59%)]. LC-MS m/z 752,3 (M+H)+.

EJEMPLO 263 ?/^G6-Ciano¦3^(hexah¡dro-1H- ,4-diazepin-1-ilmetil)-3-bifen¡lillmetil)-/V,- (M.6-dietil^-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5- il1metill-1.3-bencenodicarboxamida Se mezclaron A/-[(6-c¡ano-3,-form¡l-3-bifen¡lil)metil]-A/'-{[1 ,6-d¡et¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilam¡no)-1/-/-p¡razolo[3,4-/?]p¡rid¡n-5-¡l]met¡l}-1 ,3-bencenodicarboxamida (108 mg, 0,000161 mol) en DCM (4 mi) y hexahidro-1/-/-1 ,4-diazep¡na-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (47 mg, 0,00023 mol) con triacetoxiborhidruro sódico (68,3 mg, 0,00032 mol) y AcOH (11 ,6 mg, 11 µ?). Esta solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con NaHCC>3 ac. sat. y después se extrajo con DCM (2 x). Los extractos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar una espuma vidriosa (238,7 mg). La espuma vidriosa se recogió en DCM (10 mi) que contenía TFA al 25% y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró por destilación. La purificación se realizó en un instrumento Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1%); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHC03 ac. sa ; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido con aspecto de tiza [73 mg (60%)]. LC-MS m/z 754,3 (M+H)+.

EJEMPLO 264 /V-r(6-C¡ano-3'-fr(3 5S)-3,5-d¡met¡l-1-piperazinil1metil>-3-bifenil¡nmetin-/V- (ri.6-dietil-4-(tetrahidro-2fí-piran^-ilam¡no)-1H-p¡razolor3.4-b1piridin-5- inmetil)-1.3-bencenodicarboxamida Se mezclaron /V-[(6-ciano-3'-formil-3-bifenilil)metil]-/V-{[1 ,6-dietil- 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (108 mg, 0,000161 mol) en DCM (4 mi) y (2f?,6S)-2,6-dimetilpiperazina (26,7 mg, 0,00023 mol) con triacetoxiborhidruro sódico (68,3 mg, 0,00032 mol) y AcOH (11,6 mg, 11 µ?). Esta solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con NaHC03 ac. sat. y después se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat, se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar una espuma vidriosa (122,9 mg). La purificación se realizó en un instrumento Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1%); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHCOa ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco [62,3 mg (51%)]. LC-MS m/z 769,7 (M+H)+.

EJEMPLO 265 /V-((6-ciano-3'-r(4-metil-1-piperazinil)metin-3-bifenilil)metil)-Ar-(ri,6-dietil- 4-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-5-il1metil>-1,3- Se mezclaron N-[(6-ciano-3,-formil-3-bifenilil)metil]-/V,-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 -/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (108 mg, 0,000161 mol) en DCM (4 mi) y 1-metilpiperazina (23,4 mg, 0,00023 mol) con triacetoxiborhidruro sódico (68,3 mg, 0,00032 mol) y AcOH (11 ,6 mg, 11 µ?). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con NaHC03 ac. sat. y después se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar una espuma vidriosa (98,9 mg). La purificación se realizó en un instrumento Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1%); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHC03 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco [43,9 mg (36%)]. LC-MS m/z 769,7 (M+H)+.

EJEMPLO 266 A/-((6-Ciano-3,-r(4-metilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)metil1-3- bifenilil>metin-Ar ri.6^ietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H- DÍrazolor3.4-b1piridin-5-¡nmetil)-1.3-bencenodicarboxamida Se mezclaron A/-[(6-ciano-3,-formil-3-bifenilil)metil]-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2/- -piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-o]pirid¡n-5-¡l]met¡l}-1 ,3-bencenodicarboxamida (182 mg, 0,000272 mol) en DCM (4 mi) y 1-metilhexahidro-1H-1 ,4-diazepina (43,4 mg, 0,00038 mol) con triacetoxiborhidruro sódico (115 mg, 0,00054 mol) y AcOH (19,5 mg, 19 µ?). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. y después se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar una espuma vidriosa (150 mg). La purificación se realizó en un instrumento Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1%); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHCO3 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2SO. y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido. Fue necesaria la purificación adicional del material y se realizó en un Chomatotron™ utilizando gel de sílice [DCM-MeOH-conc. ac. NH3l (90:7:3)] para producir 42 mg del compuesto del título en forma de un sólido vidrioso. LC-MS m/z 768,7 (M+H)+.

EJEMPLO 267 M ri.6-Dietil^-(tetrahidro-2fí-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin^- ¡nmetil)-AT-{r4-(metiloxi)-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilinmetil)-1,3- Se agitaron A/-{[1 ,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilam pirazolo[3,4-/^iridin-5-il]metil}-A^^ bencenodicarboxamida (54 mg, 0,00008 mol) en DCM con 1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (23,3 mg, 0,00012 mol), triacetoxiborohidruro sódico (34 mg, 0,00016 mol) y AcOH (6 µ?) durante una noche en un agitador. Se usó análisis por LC-MS para controlar la reacción. La reacción se interrumpió con NaHC03 ac. sat. y después se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un residuo. El residuo se recogió en DCM (10 mi) que contenia TFA al 25% y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró por destilación. La purificación se realizó en un Instrumento Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1 %); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHC03 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco [37,6 mg (63%)]. LC-MS m/z 745,4 (M+H)+.

EJEMPLO 268 AMr3'-r(1S.4S)-2.5-Diazabiciclor2.2.nh bifenilillmetilWVWM^-dieti^ pirazolof3,4-blpiridin-5-inmetil)-1,3-bencenodicarboxamida Se agitaron ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metii}- S ,-{[3'-formil-4-(metiloxi)-3-bifenili ,3-bencenodicarboxamida (54 mg, 0,00008 mol) en DCM, (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (23 mg, 0,00012 mol), triacetoxiborohidruro sódico (34 mg, 0,00016 mol) y AcOH (6 6 µ?) durante una noche en un agitador. Se usó análisis por LC-MS para controlar la reacción. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. y después se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. El residuo se recogió en DCM (10 mi) que contenía TFA al 25% y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró por destilación. La purificación se realizó en un instrumento Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1 %); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHCO3 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron ( a2S04) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color melocotón [40,9 mg (68%)]. LC-MS m/z 757,5 (M+H)+.

EJEMPLO 269 ^f1,6-DietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- illmetil>- V- r3,-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-¡lmetil)-4-(metiloxi)-3- bifenilil1metil}-1,3-bencenodicarboxamída Se agitaron /-{[ ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il]metil}-/S/'-{[3,-formil-4-(met¡loxi)-3-bifeni bencenodicarboxamida (54 mg, 0,00008 mol) en DCM, hexahidro-1 H-1 ,4-diazepina-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (24 mg, 0,00012 mol), triacetoxiborohidruro sódico (34 mg, 0,00016 mol) y AcOH (6 µ?) durante una noche en un agitador. Se usó análisis por LC-MS para controlar la reacción. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. y después se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. El residuo se recogió en DCM (10 mi) que contenía TFA al 25% y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró por destilación. La purificación se realizó en un instrumento Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1 %); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHC03 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo con una bomba para producir el compuesto del título en forma de un sólido con aspecto de tiza de color blanco [36,6 mg (60%)]. LC-MS m/z 760 (M+H)+.

EJEMPLO 270 ^f1,6-DietiM-(tetrahidro-2fí-piran^-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-blpiridin-5- inmetil -Ar r3' r(3R.5S)-3.5^imetil-1-piperazininmet¡l>^-(metiloxi)-3- bifenilinmetil)-1,3-bencenodicarboxamida Se agitaron ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]metil}-A/,-{[3'-formil-4-(metiloxi)-3-bifenilil]m bencenodicarboxamida (54 mg, 0,00008 mol) en DCM, (2f?,6S)-2,6-dimetilpiperazina (13,7 mg, 0,00012 mol), triacetoxiborohidruro sódico (34 mg, 0,00016 mol) y AcOH (6 µ?) durante una noche en un agitador. Se usó análisis por LC-MS para controlar la reacción. La reacción se interrumpió con NaHC03 ac. sat. y después se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. La purificación se realizó en un instrumento Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1 %); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHC03 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo con una bomba para producir el compuesto del título en forma de un sólido con aspecto de tiza de color blanco [41 ,8 mg (67.6%)]. LC-MS m/z 773 (M+H)+.

EJEMPLO 271 A^ri.6-DietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ilam inmetil)-AT-((4-(metiloxi)-3'^^ 1 ,3-bencenodicarboxamida Se agitaron ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il]metil}-/\/,-{[3,-formil-4-(metiloxi)-3-bfe bencenodicarboxamida (54 mg, 0,00008 mol) en DCM, 1-metilpiperazina (12 mg, 13,3 µ?, 0,00012 mol), triacetoxiborohidruro sódico (34 mg, 0,00016 mol) y AcOH (6 µ?) durante una noche en un agitador. Se usó análisis por LC-MS para controlar la reacción. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. y después se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un residuo. La purificación se realizó en un instrumento de HPLC Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1%); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con aHCO3 ac. sat.; la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo con una bomba para producir el compuesto del título en forma de un sólido con aspecto de tiza de color blanco [36,2 mg (60%)]. LC-MS m/z 759,5 (M+H)+.

EJEMPLO 272 V-^ri,6-D¡etil-4-(tetrahidro-2fí-piran-4-ilam¡no)-1 -p¡razo¡of3,4-b1pir¡din-§- inmetil)-^ r3'-r(4-metilhexahidro-1H-1.4-diazepin-1--il)metin-4-(metiloxn- 3-bifenilil]metil)-1,3-bencenodicarboxamida Se mezclaron ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1H-p¡razolo[3,4-b]pir¡din-5-il]metil}-^ bencenodicarboxamida (54 mg, 0,00008 mol) en DCM, 1-metilhexahidro-1H-1 ,4-diazepina (13,7 mg, 15,2 µ?, 0,00012 mol), triacetoxiborohidruro sódico (34 mg, 0,00016 mol) y AcOH (6 µ?) durante una noche en un agitador. Se usó análisis por LC-MS para controlar la reacción. La reacción se interrumpió con NaHC03 ac. sat. y después se extrajo con DCM (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. La purificación se realizó en un instrumento de HPLC Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1 %); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHC03 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido con aspecto de tiza de color blanco. La purificación adicional se realizó en una HPLC Agilent con un gradiente de RP-CH3CN:H2O-NH3 ac. conc. [4,5 mg (7,25%)]. LC-MS m/z 773,5 (M+H)+.

EJEMPLO 273 Af- r ,6-Diet¡l-4-(tetrahidro-2H-p¡ran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4- ?1piridin-5- inmetil>-^-r(4-(metiloxi)-3 r(3S)-3-metil-1-piperazinil1metil>-3- bifenil¡l)metil]-1,3-bencenodicarboxamida Se trataron / /-{[5-bromo-2-(metiloxi)fenil]metil}-/\/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-¿)]p¡ridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (97 mg, 0,00015 mol) en dioxano (4 mi) y (2S)-2-metil-4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (81 ,2 mg, 0,000195 mol) con Na2CÜ3 (48 mg, 0,00045 mol) y 0,75 mi de H20. La mezcla se desgasificó durante 15 min con N2 y después se trató con tetraquis Pd° (17,3 mg, 0,000015 mol). La reacción se sometió a microondas a 150°C durante 30 min. La reacción se interrumpió con H20, después se diluyó y se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O y NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar 206,6 mg del producto de t-BOC en bruto. El producto en bruto se recogió en DCM (10 mi) que contenía TFA al 25% y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró por destilación. La purificación se realizó en un instrumento de HPLC Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1 %); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHCO3 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (16,4 mg, 14%). LC-MS m/z 759,4 (M+H)+.

EJEMPLO 274 AMri.6-PietiM-(tetrahidro-2H-p^ inmetilVAr^r2-metil-3'-(1-piperazinilmetin-3-bifenilinmetil -1,3- bencenodicarboxamida Se pusieron ?/-{[1 ,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilam pirazolo[3,4- 9]piridin-5-il]metil}-/\/,-[(3,-formil-2-metil-3-bifenilH bencenodicarboxamida (100 mg, 0,000152 mol) en 1 ,2-dicloroetano (4 mi), 1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (44,6 mg, 0,00024 mol), triacetoxiborohidruro sódico (68 mg, 0,00032 mol) y AcOH (12 µ?) en un agitador oscilante durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NaHC03 ac. sat. y después se extrajo con 1 ,2-dicloroetano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. El producto en bruto se recogió en 1,2-dicloroetano (10 mi) que contenía TFA al 25% y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró por destilación. La purificación se realizó en un instrumento de HPLC Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1 %); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHCÜ3 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc.

Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sal, se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de 1 ,2-dicloroetano, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beige [21 mg (19%)]. LC-MS m/z 729,6 (M+H)+.

EJEMPLO 275 yy-((3'-r(1S,4S)-2,5-Diazab¡ciclor2.2.nhept-2-ilmet¡n-2-metil-3- bifenilil)metil)-/V n,6-dieti -(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H- pirazolor3.4-b1piridin-5-inmetil)-1.3-bencenodicarboxamida Una mezcla de /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/- -piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/9]pirid¡n-5-il]metil}-/V-[(3'-formil-2-metil-3-bifenilil)meW ,3-bencenodicarboxamida (100 mg, 0,000152 mol) en 1 ,2-dicloroetano (4 mi), 1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (44,6 mg, 0,00024 mol), triacetoxiborohidruro sódico (68 mg, 0,00032 mol) y AcOH (12 µ?) se puso en un agitador oscilante durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. y después se extrajo con 1 ,2-dicloroetano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un residuo. El producto en bruto se recogió en 1,2-dicloroetano (10 mi) que contenía TFA al 25% y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró por destilación. La purificación se realizó en un instrumento de HPLC Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1 %); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHC03 ac. sat; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de 1 ,2-dicloroetano, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beige [21 ,4 mg (19%)]. LC-MS m/z 741,7 (M+Hf.

EJEMPLO 276 ^ri.6-DietiM-ftetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3.4-fe1piridin-5^ ¡nmetil)-/V-fr3'-(hexahidro-1H-1,4-dia2epin-1-ilmetil)-2-metil-3- bifen¡l¡nmetil)-1,3-bencenodicarboxamida Una mezcla de A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)-1/-/-pirazolo[3,4-bJpiridin-S-iljmetilJ-^-tiS^formil^-metil-S-bifenili metilj-l ^-bencenodicarboxamida (100 mg, 0,000152 mol) en 1 ,2-dicloroetano (4 mi) junto con hexahidro-1H-1 ,4-diazepina-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (48 µ?, 0,00024 mol), triacetoxiborohidruro sódico (68 mg, 0,00032 mol) y AcOH (12 µ?) se puso en un agitador oscilante durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NaHC03 ac. sat. y después se extrajo con 1 ,2-dicloroetano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. El producto en bruto se recogió en 1,2-dicloroetano (10 mi) que contenía TFA al 25% y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró por destilación. La purificación se realizó en un instrumento de HPLC Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1%); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHC03 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de 1 ,2-dicloroetano, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido [40,6 mg (36%)]. LC-MS m/z 743,9 (M+H)+.

EJEMPLO 277 /V^ri.e-Dietil^-(tetrahidro-2H-piran^-ilam illmetil)-Ar (3 r(3 5S)^.5^imetil-1-p ^ 1 ,3-bencenodicarboxamida Una mezcla de A/-{[1 ,6-D¡etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lam¡no)- 1H-p¡razolo[3,4-/9]p¡r¡din-5-il]met¡l}-A/'-[(3,-formil-2-metil-3-bifenilil)met¡l]-1 ,3- bencenodicarboxamida (100 mg, 0,000152 mol) en 1 ,2-dicloroetano (4 mi) con (2 6S)-2,6-dimetilpiperaz¡na (27,4 mg, 0,00024 mol), triacetoxiborohidruro sódico (68 mg, 0,00032 mol) y AcOH (12 µ?) se puso en un agitador oscilante durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NaHC03 ac. sat. y después se extrajo con 1 ,2-dicloroetano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. La purificación se realizó en un instrumento de HPLC Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1%); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHC03 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de 1 ,2-dicloroetano, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido [45,3 mg (39%)]. LC-MS m/z 757,5 (M+H)+.

EJEMPLO 278 <V-iri.6-D¡etiM-(tetrahidro-2H-p¡ran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-blpir¡din-5- inmet¡I Ar-((2-metil-3'-r(4-metil-1-piperazinil)met¡n-3-bifenilil!metil)-1,3- Una mezcla de A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/v1-[(3'-formil-2-metil-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (100 mg, 0,000152 mol) en 1 ,2-dicloroetano (4 mi) con 1-metilpiperazina (26,6 mg, 0,00024 mol), triacetoxiborohidruro sódico (68 mg, 0,00032 mol) y AcOH (12 µ?) se puso en un agitador oscilante durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NaHC03 ac. sat. y después se extrajo con 1 ,2-dicloroetano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. La purificación se realizó en un instrumento de HPLC Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1%); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHC03 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de 1 ,2-dicloroetano, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido [55,1 mg (49%). LC-MS m/z 743,9 (M+H)+.

EJEMPLO 279 A/-iri.6-Dietil-4-(tetrahidro-2fí-piran-4-ilamino)-1H-p¡razolor3.4-b1pir¡din-5- ¡nmetil)-Ar-(f2-metil-3'-r(4-metilhexah¡dro-1H-1.4-diazepin-1-¡l)metin-3- bifenilil)metil)-1,3-bencenodicarboxamida Una mezcla de A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/- -piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]p¡rid¡n-5-il]metil^ bencenodicarboxamida (100 mg, 0,000152 mol) en 1,2-dicloroetano (4 mi) con 1-metilhexahidro-1/-/-1 ,4-diazepina (30,4 µ?, 0,00024 mol), triacetoxiborohidruro sódico (68 mg, 0,00032 mol) y AcOH (12 µ?) se puso en un agitador oscilante durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. y después se extrajo con 1 ,2-dicloroetano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. La purificación se realizó en un instrumento de HPLC Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1 %); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHC03 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de 1 ,2-dicloroetano, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del titulo en forma de un sólido de color pardo pálido [48,3 mg (42%)]. LC-MS m/z 757,5 (M+H)+.

EJEMPLO 280 ^ n.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino¾-1H-pirazoloí3,4-b1pir¡din-5- ¡l1metil>- V'-í(2-metil-3,-lf(3S)-3-metil-1-piperazininmetil)-3-bifenilil)metin- 1 ,3-bencenodicarboxamida Una mezcla de A/-[(3-bromo-2-metilfenil)metil]-/V-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (93 mg, 0,00015 mol) en dioxano (4 mi) con (2S)-2-metil-4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}-1- piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (81 ,2 mg, 0,000195 mol) se trató con Na2C03 (48 mg, 0,00045 mol) y 0,75 mi de H2O. La mezcla se desgasificó durante 15 min con N2 y después se trató con (PPh3)4Pd (17,3 mg, 0,000015 mol). La mezcla se sometió a microondas a 150°C durante 30 min. La reacción se interrumpió con H2O, después se diluyó y se extrajo con EtOAc (2 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar el producto de t-Boc en bruto. El producto en bruto se recogió en DCM (10 mi) que contenia TFA al 33% y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 1 ,5 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró por destilación. La purificación se realizó en un Instrumento Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1 %); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHC03 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de DCM, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido vidrioso de color marfil [65,9 mg (58%)]. LC-MS m/z 743,7 (M+H)+.

EJE PL0267 /V ri.6-DietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-blpirid inmetilVA -r(6-fluoro-3' r(3ffl-3-metil-1-piperazininmetil)-3-bifenilil)meti 1.3-bencenodicarboxamida Una mezcla de A/-{[1 ,6-D¡et¡l-4-(tetrahidro-2/-/-p¡ran-4-ilam¡no)-IH-pirazoloIS^-^pindin-S-ilJmetilJ-A/'-Ke-fluoro-S'-formil-S-bifenili metill-I .S-bencenodicarboxamida (100 mg, 0,000152 mol) en 1 ,2-dicloroetano (4 mi) con (2R)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (48 mg, 0,00024 mol), triacetoxiborohidruro sódico (68 mg, 0,00032 mol) y AcOH (12 µ?) se puso en un agitador oscilante durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. y después se extrajo con 1 ,2-dicloroetano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un residuo. El producto en bruto se recogió en 1 ,2-dicloroetano (10 mi) que contenía TFA al 25% y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 1 ,5 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado y la solución se destiló a sequedad. La purificación se realizó en un instrumento de HPLC Gilson con un gradiente de acetonitrilo-agua (TFA al 0,1%); columna C18-RP. Las fracciones que contenían el producto limpio deseado se combinaron; se diluyeron con EtOAc; se lavaron con NaHCO3 ac. sat.; y la fase ac. se extrajo de nuevo con EtOAc.

Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI ac. sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un residuo. Se recogió en una pequeña cantidad de 1 ,2-dicloroetano, se transfirió a un vial y se extrajo por bombeo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color marfil [62,1 mg (53%)]. LC-MS m/z 747,3 (M+H)+.

EJEMPLQ282 N ri.6-Dietil-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilam¡no)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5- illmetilVN'-RS rtaSj-a-metil-l-piperazininmetiD-a-bifenilinmetin-I.S- bencenodicarboxamida Una mezcla de (2S)-4-[(3'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]fenil}-carbonil)amino]metil}-3-bifenilil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (33 mg), TFA (0,2 mi) y DCM (1 ,0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añadió TEA (0,4 mi) a -78°C y después la solución se concentró. La dilución con MeOH (0,5 mi) seguido de separación por una HPLC Gilson (condiciones básicas) produjo el producto deseado (13 mg). LC-MS m/z 729 (M+H)+.

EJEMPLO 283 N ri.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-H^ inmetilVN'-r(2-fluoro-3'-(r(3S)-3-metil-1-piperazin¡nmet¡l -3-bifenil¡l)meti 1.3-bencenodicarboxamida 283(a) Una mezcla de N-[(3-bromo-2-fluorofenil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (66 mg en bruto, -0,1 mmol), ácido {3-[((3S)-4-{[(1 ,1-dimetiletil)-oxi]carbonil}-3-metil-1-piperazinil)metil]fenil}borónico (43 mg, 0,13 mmol) y Na2CO3 (32 mg, 0,3 mmol) en dioxano/agua (3:1 , 4 mi) se burbujeó con N2 durante aproximadamente 5 min y después se añadió Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se irradió con un reactor de microondas durante 30 min a 120°C. Se mezcló con aHC03 (25 mi) y se lavó con EtOAc (25 mi). Después, la purificación por una HPLC Gilson (condiciones ácidas) proporcionó una mezcla en bruto de (2S)-4-[(3'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]-fenil}carbonil)amino]metil}-2'-fluoro-3-bifenilil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de , -dimetiletilo. 283(b) El (2S)-4-[(3'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-¿>]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]-fenil}carbonil)amino]metil}-2'-fluoro-3-bifenilil)metil]-2-metil-1- piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo parcialmente purificado se mezcló con THF (1 mi) y TFA (0,2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La purificación se realizó con una HPLC Gilson usando condiciones de TFA. La fracción deseada se recogió, se concentró y se disolvió de nuevo en MeOH. Después, la filtración a través de un cartucho de amina y la concentración del disolvente produjeron el producto nombrado anteriormente (10 mg). LC-MS m/z 747 (M+H)+.

EJEMPLO 284 /V f1,6-D¡et¡l-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5- metil)-Ar-((3'-r(3,5 iimetil-1-pi^^ 1.3-bencenodicarboxamida Se diluyó /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/\ -[(6-fluoro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-1 ,3 bencenodicarboxamida (50,0 mg, 0,076 mmol) en DMSO (1 ,0 mi) y se dispensó en un vial de 1 dracma que contenía 2,6-dimetilpiperazina (0,76 mmol), ZnCI2 (0,032 mmol, 4,2 mg) y NaB(OAc)3H (0,76 mmol, 180 mg), con una barra de agitación magnética, durante 12 h. La purificación se completó mediante una HPLC Gilson y se recogió el producto deseado. El producto se disolvió en diclorometano (1 mi) y se lavó a través de 2 g de SPE-Amina en una columna (EtOAc:MeOH =4:1 , 5 mi) para producir 29,9 mg del compuesto del título (51 ,6%). LC-MS m/z 762 (M+H)+, 1 ,38 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 285 A ^f1,6-DietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- inmetil>-Ar-r(6-fluoro-3'-ir4-(2-hidroxietin-1-piperazininmetil)-3- bifenilil)metill-1 ,3-bencenodicarboxamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 1-(2-hidroxietil)piperazina (0,76 mmol) en lugar de 2,6 dimetilpiperazina para producir 30,7 mg (52,0%) del producto final. LC-MS m/z 778 (M+H)+, 1 ,3 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 286 inmetil)-N'-((6-fluoro-3'-r(2,3,5,6-tetrametil-1-piperazinil)met¡n-3- bifenilil>metil)-1.3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 2,3,5,6-tetrametilpiperazina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 13,5 mg (22,4%) del producto final. LC-MS m/z 790 (M+H)+, 1 ,4 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 287 AMri.6-DietiM-(tetrahidro-2H-piran^ ¡nmetil)-/V,-ir6-f1uoro-3'-((4-r2-(met¡loxi)etin-1-piperazinil)metih-3- bifen¡lil]metil)-1,3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 1-(2-metoxietil)piperazina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 28,9 mg (48,0%) del producto final. LC-MS m/z 792 (M+H)+, 1 ,32 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 288 K-{n,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran^^ il1metil)-Ar r3°-((4-r2-(dimetilamino)etin-1-pipera?aniB}m bifenilinmetil>-1.3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 1-[2-(dimetilamino)etil]piperazina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 30,5 mg (49,9%) del producto final. LC-MS m/z 805(M+H)+, 1 ,21 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 289 AMM .6-DietiM-(tetrahidro-2H-piran^ il1metil)-^-((6-fluoro-3 -r(4-fenil-1-piperazinii)meiin 3 bifeniiiUme bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 1 -fenilpiperazina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetílpiperazina para producir 28,6 mg (46,5%) del producto final. LC-MS m/z 810 (M+H)+, 1 ,59 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 290 N-ni,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H^ il1metil)-/ ,-r(6-f1uoro-3 r4-(4-piridinil)-1-piperazinil1metil)-3- bifenilil)metil1-1.3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 1-(4-piridil)piperazina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 27,1 mg (44,0%) del producto final. LC-MS m/z 811 (M+H)\ 1 ,24 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 291 ^f1,6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1pirid¡n-5- inmetil)-^-fí6-f1uoro-3,-((metiir2-(met¡lamino)et¡l1amino)metil)-3- bifenil¡nmetil)-1,3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando ?,?'-dimetiletilendiamina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 2,34 mg (4,1 %) del producto final. LC-MS m/z 736 (M+H)+, 1 ,18 min (tiempo de ret ).

EJEMPLO 292 ^-r(3Wr(Ciclopropilmetil)aminolmetilV6-fluoro-3-bifenilii)metil1-^- M,6- dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5- ¡nmetil)-1.3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando (aminometil)ciclopropano (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 23,7 mg (43,4%) del producto final. LC-MS m/z 718 (M+H)+, 1 ,45 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 293 ^-fri.6-Diet¡l-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-p¡razoloí3,4- 3lpiridin-5- inmetil>-^-rf6-fluoro-3'^rmetilf1-metiM-piperidinil)amino1metil>-3- bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida compuesto del titulo se preparó de acuerdo con procedimiento general del Ejemplo 284 usando 1-metil-4-(metilamino)piperidina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 28,2 mg (47,9%) del producto final. LC-MS m/z 776 (M+H)+, 1 ,2 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 294 W ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-^ inmetil>-Ar (6-fluoro-3 r(2.2.6.6-tetrametiM-piperidinil)amino1metil)-3- bifenilil)metil1-1,3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 4-amino-2, 2,6,6-tetrametilpiperidina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 27,8 mg (45,5%) del producto final. LC-MS m/z 804 (M+H)\ 1 ,24 min (tiempo de ret).

EJEMPLO 295 /V ri.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran^ inmetil)-Ar-r(6-fluoro-3 f4-(4-morfolinil)-1-piperidin¡nmetil>-3- bifenilil)metin-1,3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 4-morfolinopiperidina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 33,2 mg (53,5%) del producto final. LC-MS m/z 818 (M+H)+, 1 ,21 min (tiempo de EJEMPLO 296 A -((3,-f(1-Azabiciclor2.2.2loct-3-ilamino)met¡n-6-nuoro-3-bifenilil>metil)- V-{ri,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)-1H-pirazolo[3,4-b1p¡r¡d¡n-S- ¡nmetil)-1,3-bencenod¡carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 1-aza-bicíclo(2,2,2)oct-3-ilamina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 25,9 mg (44,1 %) del compuesto del título. LC-MS m/z 774 (M+H)+, 1 ,22 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 297 W^ri,6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilam illmetil)-Ar-r(3 r(1^til-3-piperidinil)aminolmetil)-6-fluoro-3-bifen 1 ,3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 1 -etil-piperidin-3-ilamina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 31 ,5 mg (53,5%) del producto final. LC-MS m/z 776 (M+H)+, 1 ,2 min (tiempo de EJEMPLO 298 V^ri,6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-¡lamino)-1H-pirazolor3,4-blpiridin-5- inmetil¾-AT-(r6-fluoro-3'-f(r(3 ?)-2-oxohexahidro-1H-azepin-3- inamino>metil)-3-bifenilinmetil)-1 ,3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando (s)-alfa-amino-omega-caprolactama (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 28, 1 mg (47,7%) del producto final. LC-MS m/z 776 (M+H)+, 1 ,36 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 299 /V-r(3' r(2S)-2-(Aminocarbonil)-1-pirrolidinil1metil)-6-fluoro-3- bifenilil)metin-Ar-(i1.6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1^ p¡razolor3,4-b1piridin-5-¡nmetil)-1.3-bencenodicarboxamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando L-prolinamida (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 27,4 mg (47,3%) del producto final. LC-MS m/z 762 (M+H)+, 1 ,33 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 300 /V H.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamm ¡nmetil>-^^[3'-((2-[(dimetilamino)met¡l]-1-p¡peridinil)metil)-6-fluoro-3- bifenilinmetil)-1.3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando N-(2-piperidilmetil)-dimetilamina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 27,7 mg (47,9%) del producto final. LC-MS m/z 762 (M+H)\ 1 ,25 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 301 A f(3'- 3-(Aminocarbon¡n-1-p¡perid^ (H.6 lieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilaminoH il1metil)-1.3-bencenodicarboxamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando nipecotamida (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 26,6 mg (45,1 %) del producto final. LC-MS m/z 776 (M+H)+, 1 ,34 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 302 /V-iri.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3.4-blpiridin-5- inmetil)-/V-r(6-f1uoro-3,-fr4-(2-pirimidinil)-1-p¡perazininmetil)-3- bifenilil)metin-1,3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando dihidrocloruro de 2-piperazin-1-il-pirimidina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 7,9 mg (12,8%) del producto final. LC-MS m/z 812 (M+H)+, 1 ,44 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 303 fy.((3^(4.Acetil-1-piperazinil)metill^ 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5-inmetil)-1,3- El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 1-acetilpiperazina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 26,4 mg (44,9%) del producto final. LC-MS m/z 776 (M+H)\ 1 ,35 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 304 ^ri,6-D¡etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b1pir¡din-5-¡nmetil>-A -r(6-f1uoro-3 Í(1 4S)-5-(fenilmetil)-2,5-diazabiciclor2.2.nhept- 2-inmetil>-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando dihidrobromuro de (1 S,4S)-2-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1)heptano (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 21 ,9 mg (34,4%) del producto final. LC-MS m/z 836 (M+H)+, 1 ,42 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 305 AMri.6-Dietil-4-(tetrahidro-2^ inmetil)-Ar r6-fluoro-3^(M-r(3-metilfenil)metin-1-piperazinil>metil)-3- bifenilil1metil)-1.3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 1-(3-metil-bencil)-piperazina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 28,7 mg (45,0%) del producto final. LC-MS m/z 838 (M+H)+, 1 ,57 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 306 A/ n.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5- ¡nmetil)-/V,-r(6-fluoro-3,-{í4-(4-fluorofenil)-1-piperazininmetil>-3- bifenilil)metill-1,3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 1-(4-fluorofenil)piperazina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 29,3 mg (46,7%) del producto final. LC-MS m/z 828 (M+H)+, 1 ,62 min (tiempo de ret).

EJEMPLO 307 jV-((3'-r(Ciclopentilamino)metin-6-fluoro-3-bifenilil metil)^ r ,6-dietil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolof3,4-blpiridin-5-inmetil)-1,3- bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando ciclopentilamina en lugar de 2,6-dimetilpiperazina (0,76 mmol) para producir 9,19 mg (16,5%) del producto final. LC-MS m/z 733 (M+H)+, 1 ,51 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 308 AM(3'-r(Ciclohexilamino)metill-6-fluoro^^ (tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pira^ bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando ciciohexilamina en lugar de 2,6-dimetilpiperazina (0,76 mmol) para producir 23,6 mg (41 ,6%) del producto final. LC-MS m/z 747 (M+H)+, 1 ,46 min (tiempo de ret.). EJEMPLO 309 AMf1,6-D¡etiM-(tetrahidro-2H^iran^-ilaminoH illmetilVAr-((6-fluoro-3,-r(2-piridinilamino)metill-3-bifenilil)metil)-1,3- bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 2-aminopiridina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 23,8 mg (42,3%) del producto final. LC-MS m/z 741 (M+H)+, 1 ,47 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 310 inmetil)-/V,-((6-nuoro-3'-r(3-pihdinilamino)metil1-3-bifenilil>metil)-1 ,3- bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 3-aminopiridina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 20,7 mg (36,7%) del producto final. LC-MS m/z 741 (M+H)+, 1 ,45 min (tiempo de ret.). EJEMPLO 311 illmet¡IVA - 6-fluoro-3'-rf4-piridinilamino)metin-3-bifenilil)metil)-1.3- bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 4-aminopiridina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 1 ,69 mg (3,0%) del producto final. LC-MS m/z 741 (M+H)+, 1 ,45 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 312 M4ri.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamino^ inmetil>-Ar-f(6-fluoro-3'-rf4-pirimidinilamino)metin-3-bife^ bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 4-aminopirimidina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 0,34 mg (0,6%) del producto final. LC-MS m/z 742 (M+H)+, 1 ,47 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 313 ^ M.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4- ?1piridin-5- illmetil)-A -((6-fluoro-3,-r(2-pirimidinilamino)metill-3-bifenilil)metil)-1,3- bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 2-aminopirimidina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 5,48 mg (9,7%) del producto final. LC-MS m/z 742 (M+H)+, 1 ,66 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 314 -((3^r(Dietilamino)metin-6-fluoro-3-bifenilil)metil¾-Ar n,6-dietil-4° (tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3 -blpiridin-5-il1metil)-1,3- bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando dietilamina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 20,8 mg (38,0%) del producto final. LC-MS m/z 720 (M+H)+, 1 ,36 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 315 M ri.6-Dietil^-(tetrahidro-2fí-piran^-ilam ¡nmetil)-jV-{r3'-((r2-(dimetilam¡no)et¡namino)-metíl)-6-t1uoro-3- bifenilil1metil)-1,3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando ?,?-dimetiletilendiamina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 22,5 mg (40,3%) del producto final. LC-MS m/z 736 (M+H)+, 1 ,26 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 316 /V (3Mr3-(Aminocarbonil)-2.2.5.5-tetrametil-1-pirroiidinil1metil)-6-fluoro-3- bifenilinmetin-^-^ri-B-dieti -aetrahidro^H-piran^-ilaminol-IH- pirazolor3,4-b1piridin-5-il1metil)-1.3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolidinacarboxamida (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 13,6 mg (21 ,9%) del producto final. LC-MS m/z 818 (M+H)+, 1 ,45 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 317 ^M.6-D¡etH-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-p¡razolo[3,4-d1piridin-5- ¡nmetil Af-f e-fluoro-S'-^-metil- -piperazininmetin-S-bifeniliDmetin-l.a- El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 284 usando 1-metilpiperazina (0,76 mmol) en lugar de 2,6-dimetilpiperazina para producir 15,9 mg (28,0%) del producto final. LC-MS m/z 747 (M+H)+, 1 ,34 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 318 W-{[1,6-Dieti -(tetrahidro-2H^iran^-ilam inmetil)-^,-((6-fluoro-3'-r(4-piperidinilamino)metin-3-bifenilil)metil)-1,3- bencenodicarboxamida Se diluyó /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-fo]piridin-5-il]metil}-A/'-[(6-fluoro-3'-formil-3-bifenilil)m bencenodicarboxamida (50,0 mg, 0,076 mmol) en DMSO (1 ,0 mi), se dispensó en un vial de 1 dracma, equipado con barra de agitación magnética, que contenía 4-amino-1-Boc-piperidina (0,76 mmol), ZnC (0,032 mmol, 4,2 mg) y NaB(OAc)3H (0,76 mmol, 180 mg), y la reacción se agitó durante 12 h. La purificación se realizó mediante un instrumento Gilson y se recogió el producto deseado. El producto deseado se puso en un vial de 1 dracma con dioxano:MeOH (1 ,5 ml:0,5 mi) y se añadieron 2 gotas de HCI (concentrado). Se calentó a 60°C durante 1 h. El disolvente se retiró, se añadió a diclorometano (1 mi) y se lavó a través de una columna de 2 g de SPE-Amina (EtOAc:MeOH = 4:1 , 5 mi) para producir 28,6 mg del compuesto del título (50,3%). LC-MS m/z 748 (M+H)+, 1 ,16 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 319 N-((3'-r(4-Amino-1-piperidinil)metin-6-fluoro-3-bifenilil>metin dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5- illmetil)-1,3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 318 usando 4-(N-Boc-amino)piperidina (0,76 mmol) en lugar de 4-amino-1-Boc-piperidina para producir 23,1 mg (40,6%) del producto final. LC-MS m/z 748 (M+H)\ 1 ,27 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 320 /V-r(3, r(3S)-3-Amino-1-pirrol¡dinillmetil)-6-fluoro-3-bifen¡lil)met¡n-^, M,6- dietil-4-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1/ -pirazolor3.4-b1pirid¡n-5- M1metil)-1.3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 318 usando (S)-3-(Boc-amino)pirrolidina (0,76 mmol) en lugar de 4-amino-1-Boc-piperidina para producir 24,7 mg (44,3%) del producto final. LC-MS m/z 734 (M+H)+, 1 ,19 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 321 A/-(n,6-Dieti -(tetrahidro-2/ -piran-4-ilamin^ il1metil ^-r(6-fluoro-3' r(4-piperidinilmetinamino1metil)-3-bifen 1.3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 318 usando 1-Boc-4-(aminometil)piperidina (0,76 mmol) en lugar de 4-amino-1 -Boc-piperidina para producir 28,9 mg (49,9%) del producto final. LC-MS m/z 762 (M+H)+, 1 ,17 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 322 ^í1.6-Díetil^-(tetrahidro-2H-pi>an-4-ilam¡no)-1H-p¡razolor3,4-f)]pirídin-5- ¡nmetil>-Ar-f(6-fluoro-3'-rfhexahidro-1H-azepin-3-ilamino)metin-3- bifenilil)metil)-1, 3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 318 usando 3-aminohexahidro-1 /-/-azepina-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,76 mmol) en lugar de 4-amino-1-Boc-piperidina para producir 17,4 mg (30,0%) del producto final. LC-MS m/z 762 (M+H)+, 1 ,38 min (tiempo de EJEMPLO 323 M ri.6-DietiM-(tetrahidro-2H-piran^-M inmetil>-Ar-((6-fluoro-3'-r(hexahidro-1H-azepin-4-ilamino)metin-3- bifenilil>metil)-1.3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 318 usando 4-aminohexahidro-1/-/-azepina-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,76 mmol) en lugar de 4-amino-1-Boc-piperidina para producir 33,2 mg (57,4%) del producto final. LC-MS m/z 762 (M+H)+, 1 ,17 min (tiempo de ret.)LC-MS: m/z, 762 (M+H)+, t.a. 1 ,17 min.

EJEMPLO 324 W^H.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilaminoH inmetil)-Ar-r(6-fluoro-3' r(3S)-3-metil-1-piperazinil1metil)-3-bifenilinm 2,3-naftalenodicarboxamida Se disolvieron 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-A -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-¿)]piridin-4-amina (0,1 mmol) y ácido 2,3-naftalenodicarboxílico (0,1 mmol) en DCM (3 mi) y se añadieron HOBt (1 ,0 equiv., 14,0 mg) y EDC (1 ,0 equiv., 19,0 mg). La solución resultante se agitó durante una noche. Lá solución se purificó por hplc preparativa (Gilson) para producir ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-¿>]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]-2-naftalenocarboxílico. Este compuesto se disolvió en 3 mi de DCM con (2S)-4-{[5'-(aminometil)-2'-fluoro-3-bifenilil]metil}-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (41 ,3 mg, 0, 1 mmol), a lo que se le añadieron HOBt (1 ,0 equiv., 14,0 mg) y EDC (1 ,0 equiv., 19,0 mg). La solución resultante se agitó durante una noche y se purificó por hplc preparativa (Gilson) para dar (2S)-4-[(5 -{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]-2-naftalenil}carbonil)amino]met¡l}-2'-fluoro-3-b¡fen¡lil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo. Después, este compuesto se disolvió en 2 mi de dioxano:MeOH (3:1 ). A la solución resultante se le añadieron tres gotas de HCI (concentrado) y se calentó a 60°C durante 1 h. La solución se aplicó a una columna de amina que se aclaró con 10 mi de dioxano:MeOH (3:1) para producir 2,7 mg (3,4%) del producto nombrado anteriormente. LC-MS m/z 798 (M+H)+, 1 ,42 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 325 AMn .6-DietiWtetrahidro-2fí-p^ Mmetil A (6-fluoro-3 r(3S)-3-metiM^ 5-metil-1,3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 324 usando ácido 5-metil-1 ,3-bencenodicarboxílico (0,1 mmol) en lugar de ácido 2,3-naftalenodicarboxílico para producir 13,0 mg (17,1 %) del producto final. LC-MS m/z 762 (M+H)+, 1 ,36 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 326 AHri.6-Dieti -(tetrahidro-2H-pira^ inmet¡l)-^-í(6-fluoro-3 r(3S)-3-metil-1-piperaziniÍ1met¡¡)-3-bifenil¡l)meti 5-hidroxi-1,3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 324 usando ácido 5-hidroxi-1 ,3-bencenodicarboxílico en lugar de ácido 2,3-naftalenodicarboxílico (0,1 mmol) para producir 4,3 mg (5,6%) del producto final. LC-MS m/z 764 (M+H)+, 1 ,30 min (tiempo de ret ).

EJEMPLO 327 A ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-pi^ inmetil)-5-f 1.1 -dimetiletil)-Ar-r(6-fluoro-3° Í S)-3-metil-1 - p¡perazininmetil>-3-bifenilil)metin-1.3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 324 usando ácido 5-(1 ,1-dimetiletil)-1 ,3-bencenodicarboxílico (0,1 mmol) en lugar de ácido 2,3-naftalenodicarboxílico para producir 10,0 mg (12,5%) del producto final. LC-MS m/z 804 (M+H)+, 1 ,53 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 328 W ri.6-Dieti -(tetrahidro-2H-pira^ inmetil>-2,4,5.6-tetrafluoro-/V,-i(6-fluoro-3 i 3S¾r3-rnetii-1- piperazininmetil>-3-bifenilil)metin-1.3-beneenodicairboxamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 324 usando ácido 2,4,5,6-tetrafluoro-1 ,3-bencenodicarboxilico (0,1 mmol) en lugar de ácido 2,3-naftalenodicarboxílico para producir 22,0 mg (26,5%) del producto final. LC-MS m/z 820 (M+H)+, 1 ,34 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 329 5-Bromo-^-ff1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4- blpiridin-S-inmetill-^- S-fluoro-S HSSj-S-metil-l-piperazininmetil)^- bifenilil)metin-1,3-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 324 usando ácido 5-bromo-1 ,3-bencenodicarboxílico (0,1 mmol) en lugar de ácido 2,3-naftalenodicarboxílico para producir 11 ,0 mg (13,3%) del producto final. LC-MS m/z 827 (M+H)+, 1 ,46 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 330 AMn,6-Dietil-4-ítetrahidro-2H-p^ ¡nmetil)-Ar-r(6-fluoro-3 r(3S)-3-metiM^^ 1 ,4-naftalenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 324 usando ácido 1 ,4-naftalenodicarboxílico (0,1 mmol) en lugar de ácido 2,3-naftalenodicarboxílico para producir 21 ,0 mg (26,3%) del producto final. LC-MS m/z 798 (M+H)+, 1 ,34 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 331 2,5-Dicloro-W ri,6-dietil-4-(tetrahid^^ olpiridin-5-illmetil Ar-r(6-fluoro-3'^^^ bifenilil)metilM,4-bencenodicarboxamidla El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 324 usando ácido 2,5-dicloro-1 ,4-bencenodicarboxílico (0,1 mmol) en lugar de ácido 2,3-naftalenodicarboxílico para producir 31 ,0 mg (38%) del producto final. LC-MS m/z 817 (M+H)+, 1 ,31 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 332 /V^M.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran-4^ ¡nmetil)-2.3.5.6-tetrafluoro-Ar-rf6-fluoro-3'-(r(3S)-3-metil-1- piperazin¡nmetil)-3-bifenil¡l)met¡n-1.4-bencenodicarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 324 usando ácido 2,3,5,6-tetrafluoro-1 ,4-bencenodicarboxílico (0,1 mmol) en lugar de ácido 2,3-naftalenodicarboxílico para producir 24,6 mg (30%) del producto final. LC-MS m/z 820 (M+H)+, 1 ,32 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 333 N ri.6-DietiM-(tetrahidro-2H-piran^-ite illmetil N raWfetiira-fmetilaminotetffl^ bencenodicarboxamida A una solución de 4-[(3'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-¡l]metil}amino)carbonil]fenil}carbonil)amino]metil}-3-bifen¡l¡l)metil]-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,130 g, 0,16 mmol) en DCM (200 µ?) se le añadió TFA (100 µ?, 0,1298 mmol), después de lo cual la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1/4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1%) y el producto se concentró usando un evaporador GeneVac EZ-2 a 45°C durante 8 h. El TFA sobrante se retiró disolviendo de nuevo la mezcla resultante en DCM y pasándola a través de un cartucho de amino para producir 0,0555 g (48%) del compuesto del título. LC-MS m/z 716 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,39 (t, J = 7,53 Hz, 3 H) 1 ,48 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1 ,80 - 1 ,95 (m, 2 H) 2,08 (d, J - 12,30 Hz, 2 H) 3,15 (c, J = 7,53 Hz, 2 H) 3,57 (s, 8 H) 3,62 -3,72 (m, 2 H) 4,02 (dd, J = 8,41 , 3,14 Hz, 2 H) 4,27 - 4,39 (m, 1 H) 4,43 - 4,52 (m, 4 H) 4,64 (s, 2 H) 4,70 (s, 2 H) 7,35 - 7,46 (m, 2 H) 7,46 - 7,63 (m, 4 H) 7,65 (s, 1 H) 7,73 (d, J = 7,53 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 8,05 (d, J = 7,78 Hz, 2 H) 8,27 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H).

EJEMPLO 334 N^ri.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3,4-blpiridi inmetil)-N' r3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilinmetilV1.4- bencenodicarboxamida A una solución de 4-[(3'-{[({4-[({[ 1 , 6-d ietil-4-(tetrah id ro-2 H-p i ran- 4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]fenil}carbonil^ amino]metil}-3-bifenilil)metil]-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,130 g, 0,16 mmol) en acetonitrilo (7,2 mi) y H20 (4800 µ?) se le añadió TFA (100 µ?, 0,160 mmol). La mezcla resultante se aplicó a un evaporador GeneVac EZ-2 a 45°C durante 8 h. La mezcla se purificó adicionalmente usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1%) y la fracción que contenía el producto se concentró en un evaporador GeneVav EZ-2 a 45°C durante 8 h. El TFA sobrante se retiró disolviendo de nuevo la mezcla resultante en DCM y pasándola a través de un cartucho de amino. La mezcla se concentró de nuevo mediante un evaporador Glas-Col para producir el compuesto del título 0,0600 g (52%). LC-MS m/z 716 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,40 (t, J = 7,53 Hz, 3 H) 1 ,48 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 1 ,81 - 1 ,97 (m, 2 H) 2,09 (d, J = 12,05 Hz, 2 H) 3,16 (c, J = 7,45 Hz, 2 H) 3,56 (s, 8 H) 3,68 (t, J = 11 ,42 Hz, 2 H) 3,99 - 4,11 (m, J = 8,41 , 3,14 Hz, 2 H) 4,29 - 4,41 (m, J = 4,27 Hz, 1 H) 4,43 - 4,53 (m, 4 H) 4,64 (s, 2 H) 4,71 (s, 2 H) 7,35 - 7,46 (m, 2 H) 7,47 - 7,61 (m, 3 H) 7,65 (s, 1 H) 7,74 (d, J = 7,53 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,92 - 8,03 (m, 4 H) 8,28 (s, 1 H).

EJEMPLO 335 N H.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran-4-ilam ¡nmet¡IVN r6-f1uoro-3 4-p¡perid¡nilmetil)-3-bifen¡linmet¡l)-1,3- bencenodicarboxamida A una solución de N-[(3-bromo-4-fluorofenil)met¡l]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (0,166 g, 0,26 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mi) y H20 (1 mi) se le añadieron 4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,157 g, 0,390 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,015 g, 0,013 mmol) y K2C03 (0,144 g, 1 ,040 mmol). Esta mezcla se calentó en un microondas a 130°C durante 15 min. La capa orgánica se separó, se filtró, se concentró y se purificó con una HPLC Gilson (con TFA al 0,1%). Antes de concentrar la muestra con GeneVav EZ-2, se añadió TFA (5 gotas) a cada tubo (12 mi). La mezcla resultante se concentró, se purificó con una HPLC Gilson (con TFA al 0,1%), se concentró y se basificó con un cartucho de amino para producir 0,0738 g (39%) del compuesto del título. LC- MS m/z 732 (M+Hf; H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,36 - 1 ,52 (m, 8 H) 1 ,81 - 1 ,93 (m, 4 H) 2,09 (d, J = 11 ,54 Hz, 2 H) 2,62 - 2,70 (m, 2 H) 2,87 - 2,98 (m, 2 H) 3,16 (c, 2 H) 3,19 - 3,30 (m, 1 H) 3,32 - 3,39 (m, J = 12,55 Hz, 2 H) 3,62 - 3,71 (m, 2 H) 3,99 - 4,07 (m, 2 H) 4,29 - 4,40 (m, J = 4,27, 4,27 Hz, 1 H) 4,48 (c, J = 7,11 Hz, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 4,68 - 4,75 (m, 2 H) 7,14 (dd, J = 10,54, 8,53 Hz, 1 H) 7,18 - 7,26 (m, 1 H) 7,33 - 7,44 (m, 4 H) 7,44 - 7,50 (m, J = 7,53, 2,26 Hz, 1 H) 7,59 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 8,01 - 8,08 (m, 2 H) 8,28 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H).

EJEMPLO 336 N ri.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)-1H-p¡razolor3.4-b1piridin-5- inmetil)-N'- 6-fluoro-3'-r(4-hidroxi-1-piperidinil)metin-3-bifenilil)metil)-1,3- A una solución de N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)- I H-pirazolotS^-blpiridin-S-illmetilJ-N'-^e-fluoro-S'-formil-S-bifenili metill-I .S- bencenodicarboxamida (0,133 g, 0,2 mmol) en DCM (3 mi) se le añadieron 4- piperidinol (0,021 g, 0,210 mmol) y NaBH(OAc)3 (0,051 g, 0,240 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, momento en el que se añadió más 4-piperidinol (0,004 g, 0,04 mmol) y la agitación se continuó durante 2 h. Después, se añadió más cantidad de NaBH(OAc)3 (0,025 g, 0,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1%). La fracción se concentró y se basificó con un cartucho de amina para producir 0,1067 g del compuesto del título. LC-MS m/z 748 (M+H)+; H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1,40 (t, J = 7,65 Hz, 3 H) 1 ,49 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 1 ,62 -1 ,83 (m, 1 H) 1 ,83 - 2,01 (m, 4 H) 2,05 - 2,27 (m, 3 H) 3,08 (t, J = 12,05 Hz, 1 H) 3,16 (c, J = 7,36 Hz, 2 H) 3,32 - 3,41 (m, 2 H) 3,53 (d, J = 12,30 Hz, 1 H) 3,62 - 3,72 (m, 2 H) 3,76 - 4,10 (m, 3 H) 4,31 - 4,51 (m, 5 H) 4,61 (s, 2 H) 4,72 (s, 2 H) 7,18 (dd, J = 10,67, 8,41 Hz, 1 H) 7,38 - 7,46 (m, 1 H) 7,50 - 7,63 (m, 4 H) 7,65 - 7,76 (m, 2 H) 8,01 - 8,09 (m, 2 H) 8,29 (s, 1 H) 8,40 (t, J = 1 ,63 Hz, 1 H).

EJEMPLO 337 N^ri.6-Dieti -ftetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin^^ inmetil)-N^((6-fluoro-3^r(4-oxo-1-piperidininmetin-3-bifenilil)metin-1.3- A una solución de N-{[1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)- 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N'-({6-fluoro-3'-[(4-hidroxi-1-piperidinil)metil]-3-bifenil-il}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida (85 mg, 0,114 mmol) en DCM (0,5 mi) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (0,417 mi, 0,125 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La reacción se interrumpió con Na2SÜ3 (~0,2 mi, 5%), se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1%). La fracción del producto se concentró y se basificó con un cartucho de amina para producir 0,0121 g (14%) del compuesto del título. LC-MS m/z 746 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,31 (t, J = 7,40 Hz, 3 H) 1 ,41 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 1 ,64 - I , 83 (m, 4 H) 1 ,99 - 2,02 (m, J = 1 ,25 Hz, 1 H) 2,04 - 2,07 (m, 1 H) 2,38 (t, J = 6,02 Hz, 2 H) 2,59 - 2,78 (m, 4 H) 3,00 (c, J = 7,45 Hz, 2 H) 3,60 (t, J = I I , 29 Hz, 2 H) 3,65 - 3,69 (m, 1 H) 3,71 - 3,78 (m, 1 H) 3,93 - 4,02 (m, J = 11 ,54 Hz, 2 H) 4,10 - 4,20 (m, 1 H) 4,41 (c, J = 7,19 Hz, 2 H) 4,58 (s, 2 H) 4,69 (s, 2 H) 7,09 - 7,18 (m, 1 H) 7,31 - 7,50 (m, 5 H) 7,51 - 7,59 (m, 2 H) 7,95 - 8,03 (m, 3 H) 8,31 (s, 1 H).

EJEMPLO 338 N^ri.6-Dietil^-(tetrahidro-2H-piran^-ilam inmetil>-N' r3'-(4-piperidiniloxi)-3-bifenilinmetil -1.3- A una solución de 4-[(3-bromofenil)oxi]-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,036 g, 0,100 mmol) en 1 ,4-dioxano (0,9 mi) y H20 (300 µ?) se le añadieron N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)- H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N'-{[3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]metil}-1,3-bencenodicarboxamida (0,067 g, 0,1 mmol), Pd(Ph3P)4 (4,62 mg, 4,00 µ????) y K2C03 (0,028 g, 0,200 mmol). Esta mezcla se calentó a 130°C durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró (Glas-Col) y se purificó por cromatografía CombiFlash. Al material resultante se le añadieron DCM (300 µ?) y TFA (100 µ?, 1 ,298 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró (Glas-Col), se purificó usando una HPLC Gllson (con TFA al 0,1%), se concentró en un GeneVac EZ-2 y se neutralizó con un cartucho de amina para producir 0,0237 g (33,1%) del compuesto del título. LC-MS m/z 716 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,39 (t, J = 6,78 Hz, 3 H) 1 ,48 (t, J = 6,90 Hz, 3 H) 1 ,80 - 1 ,97 (m, 2 H) 1 ,99 - 2,24 (m, 5 H) 3,09 - 3,28 (m, 4 H) 3,41 (t, J = 9,29 Hz, 2 H) 3,66 (t, J = 11,04 Hz, 2 H) 4,02 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 4,33 (s a, 1 H) 4,42 - 4,90 (m, 8 H) 6,61 - 6,85 (m, 1 H) 6,94 - 7,17 (m, 1 H) 7,21 (s a, 2 H) 7,31 - 7,66 (m, 5 H) 8,04 (d, J = 7,53 Hz, 2 H) 8,27 (s a, 1 H) 8,35 - 8,44 (m, 1 H).

EJEMPLO 339 N ri.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilam ¡l1met¡l)-N'-ir3'-(4-p¡peridinilmetil)-3-bifenilil1metil)-1,3- bencenodicarboxamida A una solución de ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbon¡l]benzoico (0,03 g, 0,066 mmol) en DCM (0,66 mi) se le añadieron 4-{[3'-(aminometil)-3-bifenilil]metil}-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,025 g, 0,066 mmol), HBTU (0,028 g, 0,073 mmol) y TEA (0,014 mi, 0,100 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró (Glas-Col), se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1 %) y se concentró con un evaporador GeneVav EZ-2. A la mezcla resultante se le añadió DCM (0,1 mi) y TFA (0,033 mi, 0,428 mmol). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 30 min antes de que se concentrara en un evaporador Glas-Col, se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1%), se concentró con GeneVav EZ-2 y se basificó con un cartucho de amina para producir 0,0245 g (51 ,7%) del compuesto del título. LC-MS m/z 714 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1,35 - 1 ,45 (m, J = 7,40, 7,40 Hz, 4 H) 1 ,44 - 1 ,53 (m, J = 7,15, 7,15 Hz, 4 H) 1 ,80 - 1 ,96 (m, J = 13,80 Hz, 5 H) 2,08 (d, J = 12,30 Hz, 2 H) 2,66 (d, J = 6,53 Hz, 2 H) 2,92 (t, J = 12,55 J = 12,55 Hz, 2 H) 3,15 (c, J = 7,45 Hz, 2 H) 3,35 (d, J = 14,31 Hz, 2 H) 3,65 (t, J = 1 1 ,29 Hz, 2 H) 4,02 (d, J = 1 1 ,04 Hz, 2 H) 4,27 - 4,39 (m, 1 H) 4,47 (c, J = 7, 19 Hz, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 4,70 (s, 2 H) 7,16 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 7,30 - 7,54 (m, 6 H) 7,55 - 7,65 (m, 2 H) 8,05 (d, J = 7,78 Hz, 2 H) 8,27 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H).

EJEMPLO 340 N^ri.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilam ¡nmet¡I N'-f(3°-r(1-metiM-piperidinil)metin-3-b8fenilñl>metil)-1,3- bencenodicarboxamida A una solución de ({3'-[(1-metil-4-piperidinil)metil]-3-bifenilil}metil)amina (0,0294 g, 0,10 mmol) en DCM (1 mi) se le añadieron ácido 3-[({[ ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (0,0452 g, 0,10 mmol), HBTU (0,0417 g, 0,1 1 mmol) y TEA (0,0303 mi, 0,20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La reacción se interrumpió con H20 (1 gota), se concentró con un evaporador Glas-Col y se disolvió de nuevo en MeOH/DMSO (0,5/0,1 mi). La mezcla resultante se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1 %), se concentró con un evaporador GeneVac EZ-2 y se basificó con un cartucho de amina para producir el compuesto del título 0,0432 g (59,34%). LC-MS m/z 728 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,37 - 1 ,44 (m, 3 H) 1 ,46 - 1 ,54 (m, J = 7,28, 7,28 Hz, 5 H) 1 ,81 - 1 ,98 (m, 5 H) 2,05 - 2,13 (m, J = 12,55 Hz, 2 H) 2,68 (d, J = 6,53 Hz, 2 H) 2,78 - 2,86 (m, 3 H) 2,88 - 2,97 (m, 2 H) 3,15 (c, J = 7,61 Hz, 2 H) 3,43 - 3,51 (m, J = 12,30 Hz, 2 H) 3,67 (t, J = 1 1 ,54 Hz, 2 H) 4,03 (d, J = 1 1 ,80 Hz, 2 H) 4,30 - 4,41 (m, 1 H) 4,47 (c, J = 7,19 Hz, 2 H) 4,65 (s, 2 H) 4,71 (s, 2 H) 7,17 (d, J = 7,53 Hz, 1 H) 7,33 - 7,53 (m, 6 H) 7,59 - 7,66 (m, 2 H) 8,05 (dd, J = 7,91 , 1 ,63 Hz, 2 H) 8,29 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H).

EJEMPLO 341 N-(f3'-r(4-c¡ano-1-piper¡din¡n^ 4-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino H-pirazolor3 -b1piridin-5-inmetil .3- bencenodicarboxamida A una solución de N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilam¡no)- 1 H-p¡razolo[3,4-b]pind¡n-5-¡l]met¡l}-N'-[(6-fluoro-3'-form¡l-3-b¡fenil¡l)met¡l]-1 ,3- bencenodicarboxamida (82 mg, 0,129 mmol) en DCM (2,58 mi) se le añadieron 4-piperidinacarbonitrilo (14,21 mg, 0,129 mmol) y NaBH(OAc)3 (41 ,0 mg, 0,193 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se lavó con H20 (1 mi), se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1 %) y se basificó con un cartucho de amina para producir 0,0274 g (28%) del compuesto del título. LC-MS m/z 757 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1 ,41 (t, J = 7,53 Hz, 3 H) 1 ,49 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 1 ,82 - 1 ,93 (m, J = 13,05 Hz, 2 H) 1 ,96 - 2,38 (m, 6 H) 2,92 -3,20 (m, 4 H) 3,22 - 3,29 (m, 1 H) 3,49 - 3,73 (m, 4 H) 4,00 - 4,09 (m, 2 H) 4,31 - 4,52 (m, 5 H) 4,62 (s, 2 H) 4,72 (s, 2 H) 7,20 (dd, J = 10,54, 8,53 Hz, 1 H) 7,39 - 7,46 (m, 1 H) 7,50 - 7,65 (m, 4 H) 7,67 - 7,77 (m, 2 H) 8,05 (d, J = 8,03 Hz, 2 H) 8,30 (s, 1 H) 8,39 (t, J = 1 ,51 Hz, 1 H).

EJEMPLO 342 A ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-2 y-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5- illmet¡l)-/V í6-f1uoro-3^(4^iperidinilmetil)-3-bifenil¡nmetil)-/V-metil-1,3- bencenodicarboxamida A 4-[(5'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[314-¿»]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]fenil}carbonil)(metil)amino]-metil}-2'-fluoro-3-bifenilil)metil]-1-piperazinacarbox¡lato de 1 ,1-dimetiletilo en DCM (0,8 mi) se le añadió TFA (0,40 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se interrumpió con NaHC03 (ac. sat.), se extrajo con DCM (2 x 5 mi), se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA) y el producto final se basificó con un cartucho de amina para producir 0,077 g del compuesto del título. LC-MS m/z 747 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,41 (t, J = 7,65 Hz, 3 H) 1 ,49 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1 ,75 - 1 ,92 (m, 2 H) 2,01 - 2,13 (m, 2 H) 2,96 (s, 2 H) 3,06 - 3,11 (m, 1 H) 3,12 - 3,21 (m, 2 H) 3,34 - 3,43 (m, 4 H) 3,45 - 3,54 (m, J = 3,51 Hz, 4 H) 3,61 - 3,73 (m, 2 H) 3,96 - 4,08 (m, 2 H) 4,27 - 4,40 (m, 3 H) 4,47 (c, J = 7,19 Hz, 2 H) 4,55 - 4,63 (m, 1 H) 4,68 - 4,76 (m, 2 H) 4,81 (s, 1 H) 7,18 - 7,31 (m, 2 H) 7,43 - 7,76 (m, 7 H) 7,96 - 8,04 (m, 2 H) 8,25 - 8,33 (m, 1 H).

EJEMPLO 343 3-r((i1,6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1h-pirazolor3,4-j1piridin° 5-il1metil amino)sulfonin-/V-r(6-fluoro-3'- i(3S)-3-metil-1-DiperazininmetiiV 3-bifenilil)metil1benzamida Una solución enfriada (0°C) de 5-(am¡nometil)-1 ,6-dietil-A/-(tetrahidro-2 -/-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-/5]piridin-4-amina, (80 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (30 mg, 0,36 mmol) y diisopropiletilamina (0,09 ml, 0,52 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 min. Después, la mezcla se trató con PyBOP (100 mg, 0,31 mmol), diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,86 mmol) y (2S)-4-{[5'-(aminometil)-2'-fluoro-3-bifenilil]metil}-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (107 mg, 0,26 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se trató con agua (40 mi) y se extrajo con diclorometano (25 mi) y después la fase orgánica se concentró a sequedad y el material protegido con Boc intermedio se purificó por HPLC preparativa automatizada dirigida a masas. Las fracciones que contenían el producto se pasaron a través de un cartucho de extracción de fase sólida SCX de 5 g, el producto se retiró por elución con una solución al 10% de amoniaco en metanol y las fracciones que contenían el producto se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en metanol, se trató con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se secó (frita hidrófoba), se evaporó a sequedad y el producto se purificó por HPLC preparativa automatizada dirigida a masas. Las fracciones que contenían el producto se pasaron a través de un cartucho de extracción de fase sólida SCX de 2 g, el producto se retiró por elución con una solución al 10% de amoniaco en metanol y las fracciones que contenían el producto se concentraron a sequedad para producir 16 mg del compuesto del título. LC-MS m/z 783 (M+H)+, 0,92 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 344 /V ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3^-3lpiridin-5- inmetil -S-r re-fluoro-S'-d-piperazinilmetih-S- bifenilil1metil>amino)sulfonil1benzamida A una solución de 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-/V-(tetrahidro-2 - -piran-4-¡l)-1 H-pirazolo[3,4-t»]piridina-4-amina (0,0195 g, 0,0641 mmol) en DCM (0,64 mi) se le añadieron ácido 3-{[({3'-[(4-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-1-piperazinil)metil]-6-fluoro-3-bifenilil}metil)amino]sulfonil}benzoico (0,0374 g, 0,0641 mmol), HBTU (0,0365 g, 0,0962 mmol) y Et3N (0,018 mi, 0,128 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 h antes de que se concentrara y se purificó usando una HPLC Gilson (p/TFA). La fracción de HPLC se concentró en un evaporador GeneVac EZ-2 a 45°C (la reacción de des-Boc se completó durante la evaporación) y se basificó con un cartucho de amina para producir 0,0161 g (33%) del compuesto del título. LC-MS m/z 769 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1 ,41 (t, J = 7,30 Hz, 3 H) 1 ,49 (t, J = 7,05 Hz, 3 H) 1 ,86 (c, J = 9,90 Hz, 2 H) 2,09 (d, J = 12,34 Hz, 2 H) 3,17 (c, J = 7,39 Hz, 2 H) 3,46 - 3,59 (m, J = 12,59 Hz, 8 H) 3,67 (t, J = 1 1 ,33 Hz, 2 H) 4,04 (d, J = 11 ,83 Hz, 2 H) 4,16 (s, 2 H) 4,30 - 4,39 (m, 1 H) 4,41 (s, 2 H) 4,48 (c, J = 6,88 Hz, 2 H) 4,70 (s, 2 H) 7,04 (t, J = 9,44 Hz, 1 H) 7,18 - 7,27 (m, 1 H) 7,34 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 7,50 - 7,58 (m, 3 H) 7,60 - 7,68 (m, 2 H) 7,98 (d, J = 13,60 Hz, 2 H).

EJEMPLO 345 2-Cloro-5-r((n,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5-inmetil>amino)sulfonil -fluoro-Ay-r(6-fluoro-3 r(3S)-3-metil-1- piperazininmetil>-3-bifenilil)metil]benzamida 345(a) Se disolvieron 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-/V-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1/-/-pirazolo[3,4- ?]piridin-4-amina (30,0 mg, 0,1 mmol) y ácido 2-cloro-5-(clorosulfonil)-4-fluorobenzoico (0,1 mmol) en DCM (3 ml), seguido de la adición de ??ß? (10 mg, 0,1 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche. Después, la solución se purificó usando un instrumento Gilson para dar ácido 2-cloro-5-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 -/-pirazolo[3,4-¿))piridin-5-il]metil}amino)sulfonil]-4-fluorobenzoico. 345(b) El ácido 2-cloro-5-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)- 1/--pirazolo[3,4-/b]piridin-5-il]metil)amino)sulfonil]-4-fluorobenzoico se disolvió en 3 ml de DCM con (2S)-4-{[5'-(aminometil)-2'-fluoro-3-bifenilil]metil}-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (41 ,3 mg, 0,1 mmol) y después se añadió a HOBt (1,0 equiv., 14,0 mg) y EDC (1 ,0 equiv., 19,0 mg).

La solución resultante se agitó durante una noche. Después, la solución se purificó usando un instrumento Gilson para dar (2S)-4-[(5'-{[({2-cloro-5-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)sulfonil]-4-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-2'-fluoro-3-bifenilil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo. 345(c) El (2S)-4-[(5'-{[({2-cloro-5-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)sulfonil]-4-fluorofenil}carbonil)amino]metil}-2'-fluoro-3-bifenilil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo se disolvió en 2 mi de dioxano:MeOH (3:1). A la solución resultante se le añadieron tres gotas de HCI (concentrado) y se calentó a 60°C durante 1 h. La solución se aplicó a la columna de amina y se aclaró con 10 mi de dioxano:MeOH (3:1 ) para producir 63,0 mg (75,4%) el compuesto del titulo. LC-MS m/z 837 (M+H)+, 1 ,29 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 346 5-r((ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-^ 5-il1metil)amino)sulfonin- V-i(6-fluoro-3 r(3S)-3-metil-1-piperazinil1metii>- 3-bifenilil)metill-2-(metiloxi)benzamida compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento general del Ejemplo 345 usando ácido 5-(clorosulfonil)-2-(metiloxi)benzoico (0,1 mmol) en vez de ácido 2-cloro-5-(clorosulfonil)-4-fluorobenzoico para producir 50,0 mg del compuesto del titulo (61 ,5%). LC-MS m/z (M+H)+, min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 347 3-f4-r((ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3.4- plpiridin-5-illmetil>amino)sulfoni^ piperazininmetil -3-bifenilil)metinpropanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 345 usando ácido 3-[4-(clorosulfonil)fenil]propanoico (0,1 mmol) en vez de ácido 2-cloro-5-(clorosulfonil)-4-fluorobenzoico para producir 59,0 mg del compuesto del título (72,7%). LC-MS m/z (M+H)+, min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 348 N M.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazoloi3,4-blpiri ¡nmet¡l>-3-r(met¡l(r3'-(1-piperazinilmetil)-3- bifenilinmet¡l amino)sulfon¡nbenzamida A una solución de 3-{[[(3-bromofenil)metil](metil)amino]sulfonil}-N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida (120 mg, 0,179 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mi) y H20 (1 mi) se le añadieron ácido {3-[(4-{[(1 , 1 -dimetiletil)oxi]carbonil}-1 -piperazinil)metil]fenil}borónico (57,4 mg g, 0,179 mmol), Pd(Ph3P)4 (10,35 mg, 8,96 µ????) y K2CO3 (74,3 mg, 0,538 mmol) y se calentó en el microondas a 130°C durante 15 min. La capa orgánica se separó, se filtró, se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1%). Antes de concentrar la muestra con un GeneVac EZ-2, se añadió TFA (5 gotas) a cada tubo (12 mi). La mezcla resultante se concentró, se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1%), se concentró y se basificó con un cartucho de amino para producir 0,0408 g (30%) del compuesto del título. LC-MS m/z 766 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,41 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 1 ,49 (t, J = 6,53 Hz, 3 H) 1 ,87 (c, J = 11 ,04 Hz, 2 H) 2,10 (d, J = 12,55 Hz, 2 H) 2,67 (s, 3 H) 3,18 (c, J = 7,11 Hz, 2 H) 3,35 - 3,57 (m, 8 H) 3,67 (t, J = 11 ,42 Hz, 2 H) 4,03 (d, J = 11 ,54 Hz, 2 H) 4,23 - 4,42 (m, 5 H) 4,48 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) 4,75 (s, 2 H) 7,33 (d, J = 7,53 Hz, 1 H) 7,40 - 7,63 (m, 5 H) 7,68 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 7,77 (s, 2 H) 8,05 (d, J = 5,77 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 7,78 Hz, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H).

EJEMPLO 349 N- ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-blpiridin-5- inmetil>-3-(fmetiirf3'-frí3S)-3-metil-1-pipera2¡ninmetil>-3- bifenilil)met¡namino>sulfonil)benzamida A una solución de 3-{[[(3-bromofenil)metil](metil)amino]sulfonil}-N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}benzamida (120 mg, 0,179 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mi) y H20 (1 mi) se le añadieron ácido {3-[((3R)-4-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-metil-1-piperazinil)metil]fenil}borónico (59,9 mg, 0,179 mmol), Pd(Ph3P)4 (10,35 mg, 8,96 µ?t???) y 2CO3 (74,3 mg, 0,538 mmol) y la reacción se calentó en el microondas a 130°C durante 15 min. La capa orgánica se separó, se filtró, se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1 %). Antes de concentrar la muestra con un GeneVac EZ-2, se añadió TFA (5 gotas) a cada tubo (12 mi). La mezcla resultante se concentró, se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1 %), se concentró y se basificó con un cartucho de amino para producir 0,0429 g (30%) del compuesto del título. LC-MS m/z 779 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,35 - 1 ,45 (m, 6 H) 1 ,48 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1 ,82 - 1 ,96 (m, 2 H) 2,10 (d, J = 12,55 Hz, 2 H) 2,66 (s, 3 H) 3,18 (c, J = 7,61 Hz, 3 H) 3,33 - 3,39 (m, 1 H) 3,42 - 3,53 (m, 1 H) 3,60 - 3,79 (m, 6 H) 3,98 - 4,10 (m, J = 8,41 , 3,14 Hz, 2 H) 4,27 (s, 2 H) 4,31 - 4,40 (m, 1 H) 4,41 - 4,54 (m, 4 H) 4,75 (s, 2 H) 7,31 - 7,37 (m, 1 H) 7,40 - 7,65 (m, 5 H) 7,68 - 7,85 (m, 3 H) 8,05 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 7,78 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H).

EJEMPLO 350 3-r((ri.6-DietiM-(tetrahidro-2H-pira^ 5-¡nmet¡l)amino)metil1-/V-r(4,-fluoro-3Xr(3S)-3-metil-1-piperazininmetil)-3- bifenili metillbenzamida A una solución de (2S)-4-{[4-fluoro-3'-({[(3-formilfenil)-carbonil]amino}metil)-3-bifenilil]metil}-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (195 mg, 0,36 mmol) en diclorometano (5 mi) se le añadieron 5-(aminometil)-1 ,6-diet¡l-/V-(tetrah¡dro-^ amina (1 10 mg, 0,36 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (1 15 mg, 0,54 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se trató con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 2 mi) y se agitó durante 2 h más. La mezcla se trató con agua (20 mi) y se extrajo con diclorometano (25 mi). La fase orgánica se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en metanol (5 mi), se trató con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se concentró a sequedad y el producto se purificó por HPLC preparativa automatizada dirigida a masas. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a sequedad para producir 25 mg del compuesto del título. LC-MS m/z 733 (M+H)\ 0,79 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 351 /V- í1 ,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolof3,4-b1piridin-S- inmetil>-3- r((3'-r(1-metil-4-piperidinil)metin-3- bifenilil>metil)amino1sulfonil>benzamida A una solución de ácido 3-{[({3'-[(1-metil-4-piperidinil)metil]-3-bifenilil}metil)amino]sulfonil}benzoico (0,086 g, 0,102 mmol) en THF (1 mi) se le añadieron hidrocloruro de 5-(aminometil)-1 ,6-dietil-A/-(tetrahidro-2/-/-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-¿»]piridin-4-amina (0,042 g, 0,122 mmol), HBTU (0,048 g, 0,133 mmol) y TEA (0,036 mi, 0,255 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador Glas-Col, se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1 %), se concentró y se basificó con un cartucho de amino para producir 0,0458 g (59%) del compuesto del título. LC-MS m/z 764 (M+H)+.

EJEMPLO 352 /V ri,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5- inmetil^A - a'-rfS-metil-B-azabiciclora^.lloct-S-inmetill-S-bifenilillmetil)- 1 ,3-bencenodicarboxamida A una solución de ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-í)]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (0,045 g, 0,1 mmol) en DMSO (0,5 mi) se le añadieron dihidrocloruro de 1-{3'-[(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)metil]-3-bifenilil}metanamina (0,047 g, 0,12 mmol), HBTU (0,054 g, 0,15 mmol) y TEA (0,042 mi, 0,3 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA al 0,1%), se concentró y se basificó con un cartucho de amino para producir 0,0409 g (52%) del compuesto del título. LC-MS m/z 754 (M+H)+.

EJEMPLO 353 N^H,6-Dieti -(tetrahidro-2H^iran^-ilam ¡nmetil)-N r2 3^r(3S)-3-metil-1-piperazininmetil)fenil -piridi 1.3-bencenodicarboxamida A ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (30 mg, 0,066 mmol) se le añadió (2S)-4-({3-[4-(aminometil)-2-piridinil]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (26,3 mg, 0,066 mmol) seguido de HBTU (30,2 mg, 0,080 mmol) y TEA (18,52 µ?, 0,133 mmol) en diclorometano (DCM) (664 pl) para dar una mezcla de reacción que se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la reacción se interrumpió con H20 (1 gota) y el disolvente se retiró con Glas-Col. El producto en bruto se disolvió de nuevo en MeOH/DMSO, se purificó usando una HPLC Gilson (condiciones ácidas) y se concentró con un evaporador GeneVav EZ-2. A este producto se le añadió TFA (102 pl, 1,329 mmol) en diclorometano (0,2 mi) y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se disolvió en MeOH/DMSO, se purificó usando una HPLC Gilson (condiciones ácidas), se concentró con un evaporador GeneVav EZ-2 y se basificó con un cartucho de amina para producir 16,6 mg (33%) del compuesto del título. LC-MS m/z 730 (M+H)+.

EJEMPLO 354 inmetil^N'-ff2-r3-(4-piperidinilmetinfenil -piridinil¾metil^ bencenodicarboxamida A ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]benzoico (30 mg, 0,066 mmol) se le añadió 4-({3-[4-(aminometil)-2-piridinil]fenil}metil)-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (25,3 mg, 0,066 mmol) seguido de HBTU (30,2 mg, 0,080 mmol) y TEA (13,45 mg, 0,133 mmol) en diclorometano (DCM) (664 µ?) para dar una mezcla de reacción que se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la reacción se interrumpió con H20 (1 gota) y el disolvente se retiró con Glas-Col. El producto en bruto se disolvió de nuevo en MeOH/DMSO, se purificó usando una HPLC Gilson (condiciones acidas) y se concentró con un evaporador GeneVav EZ-2. A este producto se le añadió TFA (93 µ?, 1 ,329 mmol) en diclorometano (0,2 mi) que después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se disolvió en MeOH/DMSO, se purificó usando una HPLC Gilson (condiciones acidas), se concentró con un evaporador GeneVav EZ-2 y se basificó con un cartucho de amina para producir 17,1 mg (32%) del compuesto del título. LC-MS m/z 715 (M+H)+; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,23 - 1 ,42 (m, 6 H) 1 ,68 - 1 ,76 (m, 3 H) 1 ,79 - 2,02 (m, 3 H) 2,08 (s, 2 H) 2,63 (d, J = 6,78 Hz, 2 H) 2,76 -2,84 (m, 2 H) 3,07 - 3,15 (m, 2 H) 3,20 - 3,28 (m, 2 H) 3,32 - 3,39 (m, 1 H) 3,58 - 3,66 (m, 2 H) 3,90 (dd, J = 8,03, 3,51 Hz, 2 H) 4,29 - 4,37 (m, 1 H) 4,47 (c, J = 7,19 Hz, 2 H) 4,60 (t, J = 6,40 Hz, 4 H) 7,28 (d, J = 7,78 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 3,76 Hz, 1 H) 7,39 - 7,46 (m, 1 H) 7,65 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 7,85 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 7,92 (d, J = 14,56 Hz, 2 H) 8,05 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 7,78 Hz, 1 H) 8,26 (s a, 1 H) 8,40 (s, 2 H) 8,61 (d, J = 4,52 Hz, 1 H) 8,86 (s a, 1 H) 9,32 - 9,39 (m, 2 H).

EJEMPLO 355 M-r(3'- r(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclor2.2.21oct-2-inmetil)-6-fluoro-3- bifenilinmet¡n-^- ri.6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H- pirazolof3.4-blpiridin-5-inmetil)-1.3-bencenodicarboxamida Se diluyó A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-^ bencenodicarboxamida (50,0 mg, 0,076 mmol) en DMSO (1 ,0 mi) y se dispensó en un vial de 1 dracma, equipado con barra de agitación magnética, que contenía (1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,76 mmol), ZnCI2 (0,032 mmol, 4,2 mg) y NaB(OAc)3H (0,76 mmol, 180 mg) durante 12 h. La purificación se realizó mediante una HPLC Gilson (con TFA al 0,1 % en los disolventes) y se recogió el producto deseado. El producto deseado se disolvió en diclorometano (1 mi) y se lavó a través de una columna de 2 g de SPE-Amina (EtOAc:MeOH = 4:1 , 5 mi) para producir 7,96 mg (13,1 %) del compuesto del título. LC-MS m/z 803 (M+H)+, 1 ,4 min (tiempo de ret.).

EJEMPLO 356 ^ri.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-) 1piridin-5- ¡nmetil)- f-í(6-fluoro-3' r(3S)-3-metil-1-piperazininmet¡l)-3-b¡fenilil)met¡ll- 5-metil-1,3-bencenodicarboxamida Se disolvieron N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilaminó)-1 H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N'-[(6-fluoro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-5-metil- 1 ,3-bencenodicarboxamida (30 mg, 0,044 mmol), (2S)-2-metil-1- piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (89 mg, 0,44 mmol, 10 equiv.) y ácido acético (2,54 µ?, 0,044 mmol, 1 equiv.) en DMSO (1 ,5 mi). La mezcla se agitó en un agitador vorticial VX-2500 Multi-Tubo durante una noche a temperatura ambiente. Después, se añadió MP-triacetoxiborohidruro (133 mg, 0,310 mmol, 7 equiv.) y la mezcla se agitó de nuevo en un agitador vorticial VX-2500 Multi- Tubo durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de polipropileno (tubo de 10 mi) sobre Bohdan Miniblock en un tubo de reacción y se concentró en un evaporador Glas-Col.

Se añadieron metanol (2 mi) y después ácido clorhídrico (5 µ?) para la desprotección de (2S)-4-[(5'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]-5-metilfenil}carbonil)amino]metil}-2'-fluoro-3-bifenilil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo. El vial que contenía la mezcla de reacción se cerró y se agitó en un evaporador de Glas-Col durante una noche a 60°C. Después, la mezcla de reacción se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson con un tampón de agua-acetonitrilo con TFA al 0,1 %. Las fracciones del producto deseado se combinaron, se filtraron a través de un cartucho de amina (500 mg) sobre Bohdan Miniblock y se concentraron en un evaporador Glas-Col, dando 20,16 mg (53,8%) del compuesto del título. LC-MS m/z 761 (M+H)\ 1 ,31 min (tiempo de ret.).

EJEMPLOS 357-362.

Usando química en matrices, siguiendo el procedimiento que se ha descrito para la preparación de N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N'-[(6-fluoro-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (Ejemplo 356), se hizo reaccionar N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N'-[(6-fluoro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida con una amina apropiada para dar los Ejemplos 357-362 que se muestran en el cuadro 1.

CUADRO 1 EJEMPLOS 357-362.

EJEMPLO 363 A [1,6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ite^ inmetil>-5-metil-^-r(3' r(3S)-3-metil-1-piperazinil1metil>-3-bifenili 1 ,3-bencenodicarboxamida Se disolvieron N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolotS^-blpiridin-S-ilJmetilJ-N'-tíS'-formil-S-bifenili meti^-S-metil-l.a-bencenodicarboxamida (30 mg, 0,046 mmol), (2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (91 mg, 0,46 mmol, 10 equiv.) y ácido acético (2,61 µ?, 0,046 mmol, 1 equiv.) en DMSO (1 ,5 mi). La mezcla se agitó en un agitador vorticial VX-2500 Multi-Tubo durante una noche a temperatura ambiente. Después, se añadió MP-triacetoxiborohidruro (137 mg, 0,319 mmol, 7 equiv.) y la mezcla se agitó de nuevo en el agitador vorticial VX-2500 Multi-Tubo durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de polipropileno (tubo de 10 mi) sobre Bohdan Miniblock (Artisian Scientific, Chanpaign, IL, USA; http://www.artisan-scientific.com/514 3.htm) en un tubo de reacción y se concentró en un evaporador Glas-Col. Se añadieron metanol (2 mi) y después ácido clorhídrico (5 µ?) para la desprotección de (2S)-4-[(3'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]-5-metilfenil}carbonil)amino]metil}-3-bifenilil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo. El vial que contenía la mezcla de reacción se cerró y se agitó en un evaporador de Glas-Col durante una noche a 60°C. Después, la mezcla de reacción se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson con un tampón de agua-acetonitrilo con TFA al 0,1 %. Las fracciones del producto deseado se combinaron, se filtraron a través de un cartucho de amina (500 mg) sobre Bohdan Miniblock y se concentraron en un evaporador Glas-Col, dando 22,99 mg (61 ,2%) del compuesto del título. LC-MS m/z 743,4 (M+H)+, 1 ,27 min (tiempo de ret.); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 0,86 (d, J = 6,35 Hz, 3 H) 1 ,24 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) 1 ,33 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) 1 ,52 - 1 ,58 (m, 2 H) 1 ,83 - 1 ,97 (m, 2 H) 2,40 (s, 3 H) 2,59 - 2,65 (m, 4 H) 2,70 - 2,76 (m, 1 H) 2.96 (c, J = 7,49 Hz, 2 H) 3,16 (d, J = 5,37 Hz, 3 H) 3,54 (t, J = 10,50 Hz, 2 H) 3,83 - 3,89 (m, 2 H) 4,09 (c, J = 5,37 Hz, 2 H) 4,32 (c, J = 7,16 Hz, 2 H) 4,54 (d, J = 5,86 Hz, 4 H) 7,05 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,40 (ddd, J = 12,09, 7,69, 7,57 Hz, 2 H) 7,47 -7,53 (m, 3 H) 7,58 (s, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8.97 (t, J = 5,86 Hz, 1 H) 9,1 1 (t, J = 5,86 Hz, 1 H).

EJEMPLOS 364-367.

Usando química en matrices, siguiendo el procedimiento que se ha descrito para la preparación de N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilaminoí-I H-pirazolo^^-blpiridin-S-illmetilJ-S-metil-N'-IÍS'-níSSJ-S-metil-l-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (Ejemplo 363), se hizo reaccionar N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-blpiridin-S-illmetilJ-N'-Iía'-formil-S-bifenili metill-S-metil-I .S-bencenodicarboxamida con una amina apropiada para dar los Ejemplos 364-367 que se muestran en el cuadro 2.

CUADRO 2.

EJEMPLOS 364-367.

LC- S Ejemplo R Nombre miz TR (M+H)+ (min) ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H- piran-4-ilam¡no)-1H-pirazolo[3,4- 364 6]piridin-5-¡l]metil}-5-met¡l-/V-{[3'- 729,4 1 ,25 (1-p¡perazin¡lmetil)-3- bifenilil]met¡l}-1 ,3- bencenodicarboxamida ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H- p¡ran-4-¡lamino)-1/-/-pi o[3,4- 365 r razol b]piridin-5-il]metil}-5-metil-/V-[(3'- 743,4 1 ,26 {[(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}- 3-bifen¡l¡l)met¡l]-1 ,3- bencenodicarboxamida /V-({3'-[(1 S,4S)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]- 3-bifenil¡l}metil)-/V-{[1 ,6-diet¡l-4- 366 (tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)- 741 ,4 1 ,21 - 1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-5- il]metil}-5-metil-1 ,3- bencenodicarboxamida ?/-{[1 ,6-diet¡l-4-(tetrah¡dro-2H- p¡ran-4-ilam¡no)-1/-/-pirazolo[3,4- 367 £)]pir¡din-5-il]metil}-5-metil-/V-[(3'- 743,4 1 ,28 {[(2S)-2-met¡l-1-p¡perazinil]metil}- 3-bifenilil)metil]-1 ,3- bencenodicarboxamida EJEMPLO 368 AMr6-Cloro-3'-(1-piperazinilmetil^^^ ftetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3.4-b1piridin-5-inmetil)-5- metil-1 ,3-bencenodicarboxamida Se disolvieron N-[(6-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil- ,3-bencenodicarboxamida (30,36 mg, 0,044 mmol), 1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (82 mg, 0,44 mmol, 10 equiv.) y ácido acético (2,51 µ?, 0,044 mmol, 1 equiv.) en DMSO (1 ,5 mi). La mezcla se agitó en un agitador vorticial VX-2500 Multi-Tubo durante una noche a temperatura ambiente. Después, se añadió MP-triacetoxiborohidruro (133 mg, 0,310 mmol, 7 equiv.) y la mezcla se agitó de nuevo en un agitador vorticial VX-2500 Multi-Tubo durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de polipropileno (tubo de 10 mi) sobre Bohdan Miniblock en un tubo de reacción y se concentró en un evaporador Glas-Col. Se añadieron metanol (2 mi) y después ácido clorhídrico (5 µ?) para la desprotección de 4-[(2'-cloro-5'-{[({3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-¡l]metil}amino)carbonil]-5-metilfenil}carbonil)amino]metil}-3-bifenilil)metil]-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo. El vial que contenía la mezcla de reacción se cerró y se agitó en un evaporador de Glas-Col durante una noche a 60°C. Después, la mezcla de reacción se concentró y se purificó usando una HPLC Gilson con un tampón de agua-acetonitrilo con TFA al 0,1 %. Las fracciones del producto deseado se combinaron, se filtraron a través de un cartucho de amina (500 mg) sobre Bohdan Miniblock y se concentraron en un evaporador Glas-Col, dando 23,82 mg (64,1 %) del compuesto del título. LC-MS m/z 763 (M+H)+, 1 ,32 min (tiempo de ret.).

EJEMPLOS 369 - 374 Usando química en matrices, siguiendo el procedimiento que se ha descrito para la preparación de N-{[6-cloro-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-N4[1 ,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (Ejemplo 368), se hizo reaccionar N-[(6-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida con una amina apropiada para dar los Ejemplos 369-374 que se muestran en el cuadro 3.

CUADRO 3 EJEMPLOS 389-374.

EJEMPLO 375 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolof3.4-b1piridin-5-inmetil)-5- metil-1 ,3-bencenodicarboxamida Se disolvieron N-[(6-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (30,36 mg, 0,044 mmol), 1-metilpiperazina (43,9 mg, 0,44 mmol, 10 equiv.) y ácido acético (2,51 µ?, 0,044 mmol, 1 equiv.) en DMSO (1 ,5 mi). La mezcla se agitó en un agitador vorticial VX-2500 Multi-Tubo durante una noche a temperatura ambiente. Después, se añadió MP-triacetoxiborohidruro (133 mg, 0,310 mmol, 7 equiv.) y la mezcla se agitó de nuevo en un agitador vorticial VX-2500 Multi-Tubo durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de polipropileno (tubo de 10 mi) sobre Bohdan Miniblock en un tubo de reacción y se concentró en un evaporador Glas-Col. Después, la mezcla de reacción se purificó usando una HPLC Gilson con un tampón de agua-acetonitrilo con TFA al 0,1 %. Las fracciones del producto deseado se combinaron, se filtraron a través de un cartucho de amina (500 mg) sobre Bohdan Miniblock y se concentraron en un evaporador Glas-Col, dando 18,38 mg (48,6%) del compuesto del título. LC-MS m/z 777 (M+H)+, 1 ,41 min (tiempo de ret.).

EJEMPLOS 376-381.

Usando química en matrices, siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de N-({6-cloro-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-N'-^1,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (Ejemplo 375), se hizo reaccionar N-[(6-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida con una amina apropiada para dar los Ejemplos 376-381 que se muestran en el cuadro 4.

CUADRO 4 EJEMPLOS 376-381 EJEMPLO 382 N^H.6-dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilam il1metil -N,-((6-fluoro-3'-r(4-metil-1-piperazinil)metin-3-bifenilil)metil)-5- metil-1 ,3-bencenodicarboxamida Se disolvieron N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-5-il]metil}-N'-[(6-fluoro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-5-m 1 ,3-bencenodicarboxamida (30 mg, 0,044 mmol), 1-metilpiperazina (44,4 mg, 0,44 mmol, 10 equiv.) y ácido acético (2,54 µ?, 0,044 mmol, 1 equiv.) en DMSO (1 ,5 mi). La mezcla se agitó en un agitador vorticial VX-2500 Multi-Tubo durante una noche a temperatura ambiente. Después, se añadió MP-triacetoxiborohidruro (133 mg, 0,310 mmol, 7 equiv.) y la mezcla se agitó de nuevo en un agitador vorticial VX-2500 Multi-Tubo durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de polipropileno (tubo de 10 mi) sobre Bohdan Miniblpck en un tubo de reacción y se concentró en un evaporador Glas-Col. Después, la mezcla de reacción se purificó usando una HPLC Gilson con un tampón de agua-acetonitrilo con TFA al 0,1 %. Las fracciones del producto deseado se combinaron, se filtraron a través de un cartucho de amina (500 mg) sobre Bohdan Miniblock y se concentraron en un evaporador Glas-Col, dando 22,15 mg (59,1 %) del compuesto del título. LC-MS m/z 761 (M+H)+, 1 ,38 min (tiempo de ret.).

EJEMPLOS 383-388 Usando química en matrices, siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-5-il]metil}-N,-({6-fluoro-3,-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (Ejemplo 382), se hizo reaccionar N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazoloIS^-blpiridin-S-iljmetilJ-N'-^e-fluoro-S'-formil-S-bifenili metilj-S-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida con una amina apropiada para dar los Ejemplos 383-388 que se muestran en el cuadro 5.

CUADRO S EJEMPLOS 383-388 EJEMPLO 389 N^ri.6-DietiM-ftetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-pirazolor3.4-blpiridin-5- ¡nmetiD-S-metil-N'-ÍO'-H^metilhexahidro-l H-1 ,4-diazepin-1 -il)met¡n-3- bifenilil)metil)-1,3-bencenodicarboxamida Se disolvieron N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo ^-blpiridin-S-illmetilJ-N'-fíS'-formil-S-bifenili metill-S-metil-I .S-bencenodicarboxamida (30 mg, 0,046 mmol), 1-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepina (52 mg, 0,46 mmol, 10 equiv.) y ácido acético (2,61 µ?, 0,046 mmol, 1 equiv.) en DMSO (1 ,5 mi). La mezcla se agitó en un agitador vorticial VX-2500 Multi-Tubo durante una noche a temperatura ambiente. Después, se añadió MP-triacetoxiborohidruro (137 mg, 0,319 mmol, 7 equiv.) y la mezcla se agitó de nuevo en un agitador vorticial VX-2500 Multi-Tubo durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de polipropileno (tubo de 10 mi) sobre Bohdan Miniblock en un tubo de reacción y se concentró en un evaporador Glas-Col. Después, la mezcla de reacción se purificó usando una HPLC Gilson con un tampón de agua-acetonitrilo con TFA al 0,1%. Las fracciones del producto deseado se combinaron, se filtraron a través de un cartucho de amina (500 mg) sobre Bohdan Miniblock y se concentraron en un evaporador Glas-Col, dando 9,74 mg (25,4%) del compuesto del título. LC-MS m/z 757,4 (M+H)+, 1 ,26 min (tiempo de ret.).

EJEMPLOS 390-394.

Usando química en matrices, siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de N-{[ , 6-d ietil-4-(tetra h id ro-2 H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-N'-({3'-[(4-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -il)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida (Ejemplo 389), se hizo reaccionar N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N'-[(3'-formil-3-bifenilil)metil]-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida con una amina apropiada para dar los Ejemplos 390-394 que se muestran en el cuadro 6.

EJEMPLOS 390-394.

LC- S Ejemplo R Nombre m/z TR (min) (M+H)+ 0 W-({3'-[(4-acetil-1- piperaz¡nil)met¡l]-3-b¡fen¡l¡l}metil)- 390 /V-{[1 ,6-diet¡l-4-(tetrah¡dro-2H- 771 ,4 1 ,35 piran-4-¡lam¡no)-1 /-/-pirazolo[3,4- /j]p¡rid¡n-5-il]met¡l}-5-metil-1 ,3- bencenodicarboxamida /V-{[1 ,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)-1 /-/-p¡razolo[3,4- 391 b]pir¡din-5-il]met¡l}-/V-({3'-[(4-etil- 757,4 1 ,35 1-piperazin¡l)metil]-3- bifen¡lil}metil)-5-met¡l-1 ,3- bencenodicarboxamida /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H- p¡ran-4-ilam¡no)-1H-pirazolo[3,4- 392 b]pirid¡n-5-¡l]met¡l}-W-[(3'-{[[2- 745,4 1,24 (d¡met¡lamino)etil](metil)am¡no]me t¡l}-3-b¡fenilil)metil]-5-metil-1,3- bencenodicarboxamida /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2H- piran-4-ilam¡no)-1H-pirazolo[3,4- 393 b]p¡r¡d¡n-5-il]metil}-5-met¡l-/V-{[3'- 728,4 1 ,44 (1-piper¡dinilmetil)-3- bifen¡lil]metil}-1,3- bencenodicarboxamida /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2H- piran-4-ilam¡no)-1 H-pirazolo[3,4- b]pir¡d¡n-5-¡l]met¡l}-W-[(3'- 394 {[(3R,5S)-3,5-dimetil-1- 757,4 1 ,30 piperazinil]met¡l}-3-b¡fen¡lil)met¡l]- 5-metil-1,3- bencenodicarboxamida EJEMPLO 395 /V H.6-Dietil-4-(tetrahidro-2H-piran^-ite inmetil>-5-metil-Ar (6-fmetiloxi)-3 r(3S)-3-metil-1-piperazininmetil>-3^ bifenilil)metil1-1.3-bencenodicarboxamida Se diluyó /V-{[1 ,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-^{[3'-formH^^^ metil-1 ,3-bencenodicarboxam¡da (40,1 mg, 0,06 mmol) en DMSO (1 ,5 mi) y se dispensó en un vial de 1 dracma, equipado con una barra de agitación magnética, que contenía (2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0,18 mmol) y ácido acético (3,6 mg, 0,6 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió MP-B(OAc)3H (0,6 mmol, 140 mg) y la solución se agitó durante 12 h más. El reactivo polimérico se filtró y a la solución se le añadieron MeOH (2,0 mi) y 1 gota de HCI concentrado. La solución se calentó a 60°C durante 12 h. La purificación se completó mediante una HPLC Gilson (con TFA al 0,1 % en los disolventes). El producto se disolvió en 3 mi de MeOH y se pasó a través de columnas de amina de 0,5 g (lavadas con 8 mi de MeOH) para producir 24,66 mg (53,16%) del compuesto del título. LC-MS m/z 773 (M+H)\ 1 ,253 min (tiempo de ret.).

EJEMPLOS 396-405.

Usando química en matrices, siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de ?/-{[ 1 , 6-d ieti l-4-(tetra h id ro-2 H- piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-A/'-[(6-(metiloxi)-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida (Ejemplo 395) se hizo reaccionar un aldehido apropiado con una amina apropiada para dar los Ejemplos 396-405 que se muestran en el cuadro 7.

CUADRO 7 EJEMPLOS 396-405.

LC-MS Ejemplo R1 R2 Nombre m/z TR (M+H) + (min) /V-{[1 ,6-diet¡l-4- (tetrahidro-2/-/-p¡ran-4- ¡lamino)-1 H-p¡razolo[3,4- / \ ¿>]piridin-5-il]meti!}-5- 396 -Í-N NH OMe ; w met¡l-/V-[(6-(metilox¡)-3'- 774 1 ,235 {[(3R)-3-metil-1- piperazinil]metil}-3- bifenilil)metil]-1 ,3- bencenodicarboxamida /V-{[1 ,6-diet¡l-4- (tetrahidro-2H-piran-4- ¡lamino)-1 H-p¡razolo[3,4- b]pir¡din-5-¡l]metil}-5- Me metil-/V-[(6-metil-3'- 758 1 ,276 {[(3R)-3-metil-1- piperazin¡l]metil}-3- b¡fen¡lil)met¡l]-1 ,3- bencenodicarboxamida /V-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)-1 H-p¡razolo[3,4- ¿>]piridin-5-il]met¡l}-5- - -H NH Me met¡l-/V-[(6-met¡l-3'- 758 1 ,281 : H {[(3S)-3-met¡l-1- piperaz¡nil]met¡l}-3- b¡fenilil)metil]-1 ,3- bencenodicarboxamida A/-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2H-p¡ran-4- H ilamino)-1 H-pirazolo[3,4- /^iridin-S-HlmetilJ-W- '- OMe (hexahidro-1H-1 ,4- 774 1 ,173 d¡azepin-1 -ilmetil)-6- (metiloxi)-3-bifen¡lil]met¡l}- 5-met¡l-1 ,3- bencenodicarboxamida /V-{[3'-[(1 R,4S)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2- ¡lmetil]-6-(metilox¡)-3- bifenilil]mettl}- S'-{[1 ,6- OMe dietil-4-(tetrah¡dro-2H- 772 1,249 piran-4-ilamino)-1/-/- H H pirazolo[3,4-to]piridin-5- il]met¡l}-5-metil-1,3- bencenodicarboxamida /-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2 - -p¡ran-4- ¡lamino)-1 H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il]met¡l}-5- OMe met¡l-/V-[(6-(metiloxi)-3'- 774 1 ,275 {[(2S)-2-metil-1- piperaz¡nil]metil}-3- bifenilil)met¡l]-1 ,3- bencenodicarboxamida /V-{[1,6-dietil-4- (tetrah¡dro-2H-piran-4- H ¡lamino)-1 H-p¡razolo[3,4- ¿>]p¡G¡d¡n-5-il]metil}-? {[3,- Me (hexahidro-1H-1 ,4- 758 1 ,223 d¡azep¡n-1 -ilmetil)-6-met¡l- 3-b¡fenilil]metil}-5-metil- 1 ,3- bencenodícarboxamida EJEMPLO 406 A/ ri.e-DietiM-(tetrahidro-2H-pira^ il1metil>-5-metil-Ar^r6-(metiloxi)-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilillm 1 ,3-bencenodicarboxamida Se diluyó /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilam¡no p¡razolo[3,4-/^¡r¡d¡n-5-¡l]metil}-AH[3^ metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (40,1 mg, 0,06 mmol) en DMSO (1 ,5 ml) y se dispensó en un vial de 1 dracma, equipado con barra de agitación magnética, que contenía piperazina (0,18 mmol) y ácido acético (3,6 mg, 0,6 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió MP-B(OAc)3H (0,6 mmol, 140 mg) y la solución se agitó durante 12 h más. El reactivo polimérico se filtró y la purificación se completó mediante una HPLC Gilson (con TFA al 0,1 % en los disolventes). El producto se disolvió en 3 mi de MeOH y se pasó a través de columnas de amina de 0,5 g (lavadas con 8 mi de MeOH) para producir 29,8 mg (65,3%) del compuesto del título. LC-MS m/z 760 (M+H)\ 1 ,224 min (tiempo de ret.).

EJEMPLOS 407-421.

Usando química en matrices, siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente en la preparación de A/-{[1 ,6-d¡etil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-/9]piridin-5-il]metil}-5-metil-/vl-{[6-(metiloxi)-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (Ejemplo 406), se hizo reaccionar un aldehido apropiado con una amina apropiada para dar los Ejemplos 407-421 que se muestran en el cuadro 8.

EJEMPLOS 407^21.

LC-MS Ejemplo R1 R2 Nombre m/z TR (M+H) + (min) /V-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)-1 H-pirazolo[3,4- 407 to]pirid¡n-5-¡l]metil}-5- Me 744 1 ,282 metil-/V-{[6-met¡l-3'-(1 - piperazinilmetil)-3- bifen¡lil]metil}-1 ,3- bencenodicarboxamida /V-{[1 ,6-diet¡l-4- (tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4- . / \ £>]p¡r¡d¡n-5-il]met¡l}-5- 408 OMe f- ^ — metil-W-ííe-ímetiloxi)^'- 773 1 ,283 [(4-metil-1- piperazinil)met¡l]-3- b¡fenilil}metil)-1 ,3- bencenodicarboxamida /V-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2H-piran-4- ¡lamino)-1 H-p¡razolo[3,4- 409 . / \ £>]p¡r¡d¡n-5-il]met¡l}-5- Me -?—? N— . 757 1 ,342 met¡l-/V-({6-metil-3'-[(4- ' \ / metil-1-p¡perazin¡l)metil]- 3-bifen¡lil}met¡l)-1 ,3- bencenodicarboxamida /V-{[1 ,6-dietil-4- (tetrah¡dro-2H-piran-4- / ¡lamino)-1 /-/-p¡razolo[3,4- £>]pirid¡n-5-il]metil}-5- 410 metil-/V-{[3'-[(4- OMe 787 1 ,182 metilhexahidro-1 H-1 ,4- d¡azepin-1 -¡l)metil]-6- (metiloxi)-3-bifenilil]met¡l}- 1 ,3- bencenodicarboxamida W-({3'-[(4-acetil-1- piperazinil)metil]-6-metil- 3-bifenilil}met¡l)-/V-{[1 ,6- / — \ P d¡etil-4-(tetrahidro-2H- Me 785 1 ,369 ¦ \_y \ p¡ran-4-¡lam¡no)-1H- p¡razolo[3,4-b]piridin-5- ¡l]metil}-5-metil-1 ,3- bencenodicarboxamida /V-{[1 ,6-d¡etil-4- (tetrahidro-2H-p¡ran-4- ilamino)-1 H-pirazolo[3,4- b]pirid¡n-5-il]metil}-/V-({3'- Me [(4-etiM- 771 1 ,348 p¡perazin¡l)metil]-6-metil- 3-b¡fenilil}metil)-5-met¡l- 1 ,3- bencenodicarboxamida /V-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2/-/-piran-4- ¡lamino)-1 H-p¡razolo[3,4- I b]p¡ridin-5-il]met¡l}-W-[(3'- Me - N {[[2- 759 1 ,195 I (dimet¡lam¡no)etil](met¡l)a m¡no]metil}-6-met¡l-3- bifen¡lil)metil]-5-metil-1 ,3- bencenodicarboxamida A/-{[1 ,6-d¡etil-4- (tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)-1 H-p¡razolo[3,4- b]p¡rid¡n-5-¡l]met¡l}-5- Me 742 1 ,464 metil-/V-{[6-met¡l-3'-(1- piper¡din¡lmetil)-3- bifenilil]metil}-1 ,3- bencenodicarboxamida /V-{[1 ,6-diet¡l-4- (tetrah¡dro-2/-/-p¡ran-4- ilamino)-1 H-p¡razolo[3,4- b]pirid¡n-5-¡l]met¡l}-W-[(3'- Me ¦i .-fiA NH {[(3R,5S)-3,5-dimetil-1- 771 1 ,35 piperaz¡nil]met¡l}-6-metil- 3-bifenilil)metil]-5-metil- 1 ,3- bencenodicarboxamida EJEMPLO 422 AM(5-Cloro-3'-r(4-metil-1-piperazinil)m^ 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilaminoHH-pir^^ bencenodicarboxamida Se combinaron N-[(5-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (34,0 mg,.05 mmol), 1-metilpiperazina (10,12 mg, 0,100 mmol), MP-Triacetoxiborohidruro (107 mg, 0,250 mmol) y ácido acético (3,15 µ?, 0,055 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (0,5 mi) en un vial de 1 dracma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y se lavó 2 veces con 0,3 mi de DMSO. Los filtrados combinados se purificaron en una HPLC Gilson eluyendo a 20 ml/min con un gradiente lineal que se desarrollaba de CH3CN al 0%/H2O (TFA al 0,1 %) a CH3CN al 90%/H2O (TFA al 0,1 %). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el producto deseado en forma de una sal TFA. Ésta se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar N- ({5-cloro-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-A/,-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (18,4 mg, 47%). LC-MS m/z 763 M+; p.f. 116-1 18°C.

EJEMPLO 423 W^M.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^-ilamm ¡nmet¡l)-5-metil-N'-r(6-(metiloxi)-3'- r(3S)-3-metil-1-p¡perazininmetil)-3- bifenilil)metil]-1,3-bencenodicarboxamida En un proceso alternativo para la preparación del compuesto del título, se añadieron N-{[3-bromo-4-(metiloxi)fenil]metil}-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (40 mg, 0,060 mmol), (2S)-2-metil-4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (25,10 mg, 0,060 mmol), carbonato potásico (24,99 mg, 0,181 mmol) y Pd(Ph3P)4 (3,48 mg, 3,01 pmol) a un vial para microondas Biotage de 0,5 - 2 mi en 1 ,4-dioxano (1 ,5 mi) y agua (0,5 mi). El vial se tapó y la mezcla se calentó con microondas a potencia normal en el Emrys Optimizer a 100°C durante 15 min. El producto en bruto se repartió entre EtOAc (30 mi) y agua (10 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar un intermedio en bruto. Se recogió en DC (1 ,8 mi) y se trató con ácido trifluoroacético (0,2 mi). La mezcla se agitó en una atmósfera de argón durante 5 horas. Los disolventes se retiraron por bombeo y el residuo se recogió en DMSO y se purificó sobre el instrumento Gilson con el sistema de TFA. La evaporación de las fracciones purificadas apropiadas dio el producto deseado en forma de una sal TFA. Ésta se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre a2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-N (6-(metiloxi)-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida en forma de un sólido de color blanco (30,07 mg, 63,3%). LC-MS m/z 773 (M+H)+; p.f. 121-123°C.

EJEMPLO 424 A/^r5-Cloro-3^f1-piperazinilmetil)-3-bifenilinmetil>-N'-(ri.6-dietil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5-inmetil)-1,3- bencenodicarboxamida Se disolvieron N-[(5-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (40 mg, 0,059 mmol) y 1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (21 ,94 mg, 0,118 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (DCE) (1 mi) en un vial de 1 dracma y se añadió ácido acético (3,71 µ?, 0,065 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y después se añadió el MP-Triacetoxiborohidruro (126 mg, 0,294 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y se lavó 2 veces con 0,3 mi de DCE. Se añadió ácido trifluoroacético (0,18 mi, 2,336 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se recogió en 1 ,3 mi de DMSO y se purificó sobre una HPLC Gilson eluyendo a 20 ml/min con un gradiente lineal que se desarrollaba de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0,1) a CH3CN al 90%/H2O (TFA al 0,1%). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el producto deseado en forma de una sal TFA. Ésta se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). La fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar N-{[5-cloro-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-N [1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (21 ,9 mg, 49,6%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 749 M+; p.f. 1 19-122°C.

EJEMPLO 425 /V-(ri,6-D¡etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-5- inmetilVS-metil-N'-tia^l-meti -piperidininmetill-S-bifenili^metiO- .S- bencenodicarboxamida Se disolvió parcialmente ácido 3-[({[1 ,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]-5-metilbenzoico (37 mg, 0,079 mmol) en el diclorometano (DCM) (2 mi) y se añadió HBTU (30,1 mg, 0,079 mmol) seguido secuencialmente de ({3'-[(1-metil-4-piperidinil)metil]-3-bifenil¡l}metil)amina (23,40 mg, 0,079 mmol) y TEA (0,022 mi, 0,159 mmol). La mezcla se dejó en agitación en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante una noche. Despúés, se añadió más cantidad de HBTU (3 mg, 0,0079 mmol) seguido de ({3'-[(1-metil-4- piperidinil)metil]-3-bifenilil}metil)amina (2,3 mg, 0,0079 mmol) y la mezcla de reacción se agitó de nuevo durante una noche. Los disolventes se retiraron por bombeo y el residuo se recogió en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 5 mi) y después con salmuera (1 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el residuo en bruto. Se recogió en DMSO (1 mi) y se purificó sobre una HPLC Gilson eluyendo a 20 ml/min con un gradiente lineal que se desarrollaba de CH3CN al 0%/H2O (TFA al 0,1%) a CH3CN al 90%/H2O (TFA al 0,1%). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el producto deseado en forma de una sal TFA. Ésta se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-N'-({3'-[(1-metil-4-piperidinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida (30,6 mg, 48,6%) en forma de un sólido de color blanquecino. LC-MS m/z 743 (M+H)+; p.f. 119-121°C.

EJEMPLO 426 /tf ri.6-Dieti -(tetrahidro-2H-piran^ il1metilV5-metil-N'4r3 4-piperidinH^ bencenodicarboxamida Se disolvió parcialmente ácido 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)carbonil]-5-metilbenzoico (37 mg, 0,079 mmol) en el diclorometano (DCM) (2,0 mi) y se añadió HBTU (30,1 mg, 0,079 mmol) seguido secuencialmente de 4-{[3'-(aminometil)-3-bifenilil]metil}-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (30,2 mg, 0,079 mmol) y TEA (0,022 mi, 0,159 mmol). La mezcla se dejó en agitación en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante una noche. El producto en bruto se repartió entre EtOAc (30 mi) y agua (10 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el residuo en bruto. Se recogió en cloruro de metileno, se absorbió sobre Isolute® Sorbent y se purificó sobre una columna de 4 g de sílice eluyendo con MeOH al 0-10%/DCM. Las fracciones del producto se concentraron, se recogieron en DCM (1 ,8 mi) y después se trataron con ácido trifluoroacético (0,2 mi). La mezcla se agitó en una atmósfera de argón durante 5 h. Los disolventes se retiraron por bombeo y el residuo se recogió en DMSO y se purificó sobre el instrumento Gilson con el sistema de TFA. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el producto deseado en forma de una sal TFA. Ésta se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-N,-{[3'-(4-piperidinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (31 ,91 mg, 0,043 mmol, 54,5% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 728 (M+H)+; p.f. 130-132°C.

EJEMPLO 427 ^ M,6-D¡etil-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilamino H-cirazo¡or3,4-blp¡ridir,-S- inmetil)-5-metil-N^((6-(metiloxi)-3' (1-metil-4-piperidiiT)inmetin-3- bifenilil)metil)-1.3-bencenodicarboxamída Se añadieron N-{[3-bromo-4-(metiloxi)fenil]metil}-N'-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida (50 mg, 0,075 mmol), 1-metil-4-{[3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}piperidina (31 ,5 mg, 0,1 mmol), carbonato potásico (31 ,2 mg, 0,226 mmol) y Pd(Ph3P)4 (4,35 mg, 3,77 pmol) a un vial para microondas Biotage de 0,5 - 2 mi en 1 ,4-dioxano (1 ,5 mi) y agua (0,5 mi). El vial se tapó y la mezcla se calentó con microondas a potencia normal en el Emrys Optimizer a 100°C durante 15 min. El producto en bruto se repartió entre EtOAc (30 mi) y agua (10 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el residuo en bruto. Se recogió en DMSO y se purificó sobre el instrumento Gilson con el sistema de TFA. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el producto deseado en forma de una sal TFA. Ésta se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil}-5-metil-N,-({6-(metiloxi)-3'-[(1-metil-4-piperidinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida (34,1 mg, 58,2%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 772 (M+H)+; p.f. 1 15-117°C.

EJEMPLO 428 ?? (5-Cloro-3'-r(4-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -il)metin-3- bifen¡l¡l)metil)-N' f1.6-diet¡l-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)-1H- pirazolof3.4-blpiridin-5-inmetil)-1.3-bencenodicarboxamida Se combinaron N-[(5-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil- 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (34,0 mg,.05 mmol), 1-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepina (11 ,42 mg, 0,100 mmol), MP-Triacetoxiborohidruro (107 mg, 0,250 mmol) y ácido acético (3,15 pl, 0,055 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (0,5 mi) en un vial de 1 dracma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y se lavó 2 veces con 0,3 mi de DMSO. Los filtrados combinados se purificaron sobre el instrumento Gilson con el sistema de TFA. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el producto deseado en forma de una sal TFA. Ésta se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar W-({5-cloro-3'-[(4-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-il)metil]-3-bifenilil}metil)-N'-{[1 ,6-dietil-4^ (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3- bencenodicarboxamida (24,2 mg, 62,3%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 777 M+¡ p.f. 1 1 1-113°C.

EJEMPLO 429 A/-r(5-Cloro-3,-fí(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperaz¡ninmetil)-3-b¡fenil¡l)met¡n-N'- (ri.6^ietiM-ftetrahidro-2H^iran^-ilamino)-1H-pirazolor3.4-blpiridin-5- il]metil}-1,3-bencenodicarboxamida Se combinaron N-[(5-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil- 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3- bencenodicarboxamida (34,0 mg,.05 mmol), 2,6-dimetilpiperazina (11 ,42 mg, 0,100 mmol) y ácido acético (3,15 µ?, 0,055 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (0,5 mi) en un vial de 1 dracma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió el MP-Triacetoxiborohidruro (107 mg, 0,250 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y se lavó 2 veces con 0,3 mi de DMSO. Los filtrados combinados se purificaron sobre el instrumento Gilson con el sistema de TFA. Las fracciones deseadas se concentraron para dar el producto deseado en forma de una sal TFA. Ésta se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar /V-[(5-cloro-3'-{[(3f?,5S)-3,5-dimetil-1 -piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-?/*-{[1 ,6-d¡etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazo!o[3,4-/ ]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (25,6 mg, 65,9%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 777 M+; p.f. 1 12-114°C.

EJEMPLO 430 ?? rS-cloro-S'-f hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -ilmetii)-3-bifenilinmetil)-ND- (ri,6-dietil^-(tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1H-p¡razolor3,4-b]piridin-5- inmetil)-1.3-bencenodicarboxamida Se disolvieron N-[(5-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (40 mg, 0,059 mmol) y hexahidro-1 H-1 , 4-diazepina-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (23,59 mg, 0,118 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (DCE) (1 mi) en un vial de 1 dracma y se añadió ácido acético (3,71 µ?, 0,065 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y después se añadió MP-Triacetoxiborohidruro (126 mg, 0,294 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y se lavó 2 veces con 0,3 mi de DCE. Se añadió ácido trifluoroacético (0,18 mi, 2,336 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se recogió en 1 ,3 mi de DMSO y se purificó sobre una HPLC Gilson eluyendo a 20 ml/min con un gradiente lineal que se desarrollaba de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0,1) a CH3CN al 90%/H2O (TFA al 0,1 %). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el producto deseado en forma de una sal TFA. Ésta se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). La fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar N- {[5-cloro-3'-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-ilmetil)-3-bifenilil]metil}-N'-{[1 ,6-dietil- 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3- bencenodicarboxamida (28,2 mg, 62,3%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 763 M+; p.f. 121-124°C.

EJEMPLO 431 /V-((5-Cloro-3'-r(1S,4S)-2,5-diazabiciclor2.2.nhept-2-ilmetin-3- bifenil¡l)metil)-N' M ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilam¡no)-1H- pirazolor3.4-blpiridín-5-inmetilM.3-bencenod¡carboxamida Se disolvieron N-[(5-cloro-3'-formil-3-bifenilil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil- 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3- bencenodicarboxamida (40 mg, 0,059 mmol) y (1 S,4S)-2,5- d¡azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de 1 ,1-d¡met¡let¡lo (1 1 ,68 mg, 0,059 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (DCE) (1 mi) en un vial de 1 dracma y se añadió ácido acético (3,71 µ?, 0,065 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y después se añadió MP-Triacetoxiborohidruro (126 mg, 0,294 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y se lavó 2 veces con 0,3 mi de DCE. Se añadió ácido trifluoroacético (0,18 mi, 2,336 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se recogió en 1 ,1 mi de DMSO y se purificó sobre una HPLC Gilson eluyendo a 20 ml/min con un gradiente lineal que se desarrollaba de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0,1 %) a CH3CN al 90%/H2O (TFA al 0,1 %). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el producto deseado en forma de una sal TFA. Éste se convirtió en la base libre recogiendo el residuo en EtOAc (30 mi) y NaOH 2,5 N (5 mi). La fase orgánica se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 5 mi) y después con salmuera (2 x 5 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se secó a 50°C para dar N-({5-cloro-3'-[(1S¡4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-3-bifenilil}metil)-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida (25,8 mg, 57,5%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS m/z 762 (M+H)+; p.f. 130-133°C.

EJEMPLO 432 N^ri,6-Dieti -(tetrahidro-2H^iran^-ilam inmetil)-N f6-fluoro-3'-(4-piperidinilmetil)-3-bifenilinmetil)-1,3- A una solución de N-[(3-bromo-4-fluorofenil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilam¡no)-1 H-p¡^ bencenodicarboxamida (0,641 g, 0,1 mmol) en 1 ,4-dioxano (1 ,5 mi) y agua (0,500 mi) se le añadieron 4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil}-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletiló (0,048 g, 0,120 mmol), Pd(Ph3P)4 (4,62 mg, 4,00 pmol) y K2C03 (0,041 g, 0,300 mmol). Esta mezcla se calentó usando un instrumento de microondas a 150°C durante 15 min. La capa orgánica se separó, se concentró usando un evaporador Glas-Col, se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA) y se concentró con un evaporador GeneVav EZ-2. El sólido resultante se añadió a DCM (0,3 mi) y después a TFA (0,15 mi) y esta mezcla se dejó en reposo durante 30 min antes de que se concentrara usando un evaporador Glas-Col. El concentrado se purificó usando una HPLC Gilson (con TFA), se concentró con el evaporador GeneVav EZ-2 y se basificó con un cartucho de amina para producir el compuesto del titulo 0,016 g (21 %). LC-MS m/z 732 (M+H)+.

EJEMPLO 433 /V^[1,6-Dietil^-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1^ illmetil)-Ar-((3^r(3,4^imetil-1-piperaa^ 1 ,3-bencenodicarboxamida Una mezcla de ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)- 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/\/,-[(6-fluoro-3,-formil-3-bifenilil)metil]-1 ,3- bencenodicarboxamida (150 mg, 0,226 mmol), 1 ,2-dimetilpiperazina (45,7 mg, 0,40 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (95 mg, 0,45 mmol) y AcOH (18 µ?, 0,314 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (DCE) (6 mi) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El análisis por LC/MS mostró que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con EtOAc; y la capa orgánica se lavó con NaOH .ac. diluido y después con NaCI ac. sat., se secó [Na2S04] y después se concentró para dar una melcocha viscosa. El material se purificó sobre una HPLC Gilson usando fase inversa (acetonitrilo - agua con TFA al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, el MeOH se retiró y la capa acuosa se trató con EtOAc y NaOH 1 N. La mezcla se extrajo vigorosamente con EtOAc (2 x) y el extracto se lavó con una pequeña cantidad de NaCI ac. sat.; se secó [Na2SO4] y después se concentró para dar una espuma vidriosa y cremosa de color castaño (0,1002 g). LC-MS m/z 761 ,5 (M+H)+, 0,76 min (tiempo de ret.). Todas las publicaciones incluyendo, pero sin limitación, las patentes y solicitudes de patentes citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan como referencia como si se hubiera indicado de forma específica e individual que cada publicación individual se incorpora como referencia en toda su extensión en esta memoria. La descripción anterior describe de forma completa la invención, incluyendo sus realizaciones preferidas. Las modificaciones y mejoras de las realizaciones que se describen de forma específica en la presente memoria están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin mayor elaboración, se cree que un especialista en la técnica, utilizando la descripción anterior, puede utilizar la presente invención en su grado más completo. Por lo tanto, los ejemplos de esta memoria se deben considerar simplemente como ilustrativos y no como limitantes del alcance de la presente invención de ninguna forma. Las realizaciones de la invención en las que se reivindica una propiedad o privilegio exclusivo se definen como se indica a continuación.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula en donde Xi es oxigeno, o N(R4a); R4a es hidrógeno, o alquilo Ci-2; Rsa es hidrógeno, o alquilo Ci-2; Z se selecciona entre el grupo que consiste en C(O), S(0)q, C(0)NH, y C(0)0; Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en C(O), S(0)q, HNC(O), y OC(O); v es un número entero que tiene un valor de 1 a 5; n es un número entero que tiene un valor de 1 , 2 ó 3; n3 es un número entero que tiene un valor de 1 a 4; Y4 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi Ci-4, o dos de las porciones Y4 junto con los carbonos a los cuales son unidos de un un anillo de C5-C6 saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5-6 miembros; Re y Rf son independientemente seleccionados en cada caso de hidrógeno, o alquilo R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci.3l -CH2-fluoroalquilo Ci.2, y -CH2CH2OH; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-4, fluoroalquilo Ci-2, ciclopropilo, ciclobutilo, y (ciclopropil)metilo-; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en un cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo de C5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido, un grupo heterociclico opcionalmente sustituido de sub-fórmula (aa), (bb) o (ce), y un grupo bicíclico de sub-fórmula (dd), y (ee); (ee) n1 es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; n2 es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; Y es O, S, S02, o NR10a; R10a es un átomo de hidrógeno (H), metilo, C(0)NH2, C(O)-metilo, o C(0)-fluoroalquilo Ci; Y1, Y2 e Y3 son -independientemente CH2 u oxígeno, con la condición de que no más de uno de Y1, Y2 e Y3 son oxígeno; y en donde cuando R3 es cicloalquilo C4-7 es opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo (=O); OH; metoxi; fluoroalcoxi Ci; NH2; alquilo Ci-2; fluoroalquilo Ci; -CH2OH; -CH(Me)OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -C(O)OH; -C(O)NHR24 en donde R24 es H o metilo; -C(O)metilo; fluoro; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi Ci-2)imino (=N-OR26 en donde R26 es alquilo Ci-2); y en donde cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi o NH2 no está unido al carbono de anillo de R3 unido al grupo -NH- de la fórmula (I); y cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi, -CH2OH, -CH(Me)OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, o -C(O)OH en un carbono del anillo del cicloalquilo C4-7 está en la posición 3 de un anillo de ciclobutilo de R3; o en la posición 3 ó 4 de un anillo de ciclopentilo de R3; o en la posición 3, 4 ó 5 de un anillo de ciclohexilo de R3; o en la posición 3, 4, 5 ó 6 de un anillo de cicloheptilo de R3; y si el cicloalquilo C4-7 es sustituido por sustituyente -C(O)NHR24 o -C(O)metilo en un carbono del anillo está en la posición 3 del anillo de ciclobutilo de R3; o en la posición 3 ó 4 del anillo de ciclopentilo de R3; o en la posición 4 de un anillo de ciclohexilo de R3; o en la posición 3, 4, 5 ó 6 de un anillo de cicloheptilo de R3 (en donde, en esta conexión, la posición 1 del anillo de cicloalquilo de R3 se considera que es el punto de conexión al -NH- en la fórmula (I), que es el átomo de anillo que conecta al -NH- en la fórmula (I)); y en donde, cuando R3 es el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (ce), entonces R3 es el grupo heterocíclico de la sub-fórmula (aa), (bb) o (ce) opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos oxo (=O) sustituyentes; y en donde, cuando R3 es cicloalquenilo C5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido, entonces el cicloalquenilo es opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente siendo fluoro o metilo, y el carbono de anillo de R3 unido al grupo -NH- de la fórmula (I) no comparte el doble enlace del cicloalquenilo; y Ar2, son independientemente, seleccionado entre el grupo que consiste en un fenilo opcionalmente sustituido y un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; R6 es NR7R8, o es un grupo heterocíclico de la sub-fórmula (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), (II), (mm) o (nn): R6 es un anillo de C5-C7 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos nitrógenos, o un anillo bicíclico correspondiente que contiene uno o dos nitrógenos, morfolino, 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo; o 8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; Rg se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C-i-2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo Ci-2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-2 heterocíclico opcionalmente sustituido, y C(O) alquilo Ci.2; Rga se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci.2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo d-2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C-i-2 heterocíclico opcionalmente sustituido, y C(O)alquilo Ci-2; Rd se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C-i-6 opcionalmente sustituido, amino, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo d-2 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C-i-2 opcionalmente sustituido, =O, C(0)alquilo Ci.2l OC(0)R17, y C(O)N(R10)2; R15 y Ri6 son independientemente seleccionados en cada caso de hidrógeno, o alquilo C-u; R17 se selecciona en cada caso entre el grupo que consiste de alquilo C- opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7-alquilo d-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C- heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; Ra se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3- opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7-alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-4, NR15Ri6alquilo C1-4, S(0)qalquilo C -4, =0, -CH(O), C(0)2alquilo C1-4, C(0)N(Rio)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo d-4 heterociclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; Rai se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci- opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7-alquilo C-i- opcionalmente sustituido, alcoxi C- , NR15RI6, NR 5Ri6alquilo C-i-4, S(0)qalquilo Ci-4, hidroxi, =0, -CH(O), C(0)2alquilo C1-4, OC(0)Ri7, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-4 heterociclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo C- opcionalmente sustituido; b se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3. opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7-alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C-M, R-isR-iealquilo Ci-4, S(0)qalquilo Ci-4, =0, -CH(O), C(0)2alquilo C , C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci.4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-4 heterociclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; Rbi se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C14 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7-alquilo C opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-4, NR 5R16, NRi5R 6alquilo C -4, S(0)qalquilo Ci-4, hidroxi, =0, -CH(0), C(0)2alquilo Ci-4, 0C(0)R17, C(O)N(Ri0)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo Ci^ opcionalmente sustituido; Rc se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo Ci-4¡ Río se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno o alquilo C- ; R13a se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-2; R13 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, alquilo Ci-2, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH, OH, o =0; X es (C(Ri3))P, o (CReRe)si-X2-(CRfRf)S2¡ X2 es NR 3a, O, S(O)m, o C(O); m es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; p es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; s es 0, o es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; s1 es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 2; s2 es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 2, con la condición de que cuando R6 es un grupo heterocíclico de la sub-fórmulas (ff), (ii), (jj) y (II), y X2 es NR 3a> O, o S(O)m y m es 0 ó 1 , entonces s2 es 1 ó 2, o X es (CH(R 3))P; t es un número entero que tiene un valor de 1 a 4; t1 es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 4; R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C -alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C-i-4 opcionalmente sustituido heteroarilo opcionalmente sustituido, y heteroarilalquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; R7 se selecciona entre hidrógeno, o an alquilo d-4 opcionalmente sustituido; Ra es (CRdiRdi)r NR11 R12 o (CRdiRdi)ti-Ri ; R í se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterociclilo opcionalmente sustituido; R-|4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C- , cicloalquilo C3-C6, heterociclilo opcionalmente sustituido, y porción heteroarilo opcionalmente sustituida; Rn y R12 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, o alquilo Ci-4; y el asterisco indica el punto de unión de la porción Z al anillo de fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es NR7R8, y Rs (CRd-iRdi)ti-Ri4- 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Ri4 es un etilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo opcionalmente sustituido, oxohexah¡dro-1 H-azepina opcionalmente sustituida, opcionalmente sustituido 3'-[(1-Azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilo, piridinilo opcionalmente sustituido, o un piridimidinilo opcionalmente sustituido. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R6 es un grupo heterocíclico de la sub-fórmula (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), (II), (mm) o (nn). 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque F*6 es un anillo de C5-C7 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos nitrógenos, o un anillo bicíclico correspondiente que contiene uno o dos nitrógenos. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R6 es un grupo heterocíclico de la sub-fórmula Ra es hidrógeno, s=1 ó 2, Rb es hidrógeno o metilo y R9 es hidrógeno, o metilo. 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R6 es un grupo heterocíclico de la sub-fórmula ¡ Ra es hidrógeno, Rb es hidrógeno, Re es hidrógeno, y R9 es hidrógeno. 8 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R6 es un grupo heterocíclico de la sub-fórmula ; Ra es hidrógeno, s=1 , Rb es hidrógeno, y R9a es hidrógeno. 9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1 es un alquilo Ci-3. 10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1 es etilo. 1 1. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 es alquilo 12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 es etilo. 13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R3 es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de sub-fórmula (aa), (bb) o (ce), o un grupo bicíclico de sub-fórmula (dd), o (ee). 14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R3 es un morfolino. 15. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Ar1 y Ar2 son independientemente un fenilo opcionalmente sustituido. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque Ar2 es fenilo y Ar1 es un fenilo o fenilo sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi o ciano. 17. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Z y Z1 son ambos C(O). 18. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Z es S(0)2 y Z1 es C(O). 19.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Z es C(O) y Z1 es S(0)2. 20. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Z es S(0)2 y Z1 es CH2 o CH2CH2. 21. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Z es CH2 y Z1 es C(O). 22. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Z es C(O) y Z1 es CH2 o CH2CH2. 23. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde X1 es N(R4a). 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/\/'-{[6-fluoro-3,-(4-morfolinilmetil)-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-¡lamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-/5]piridin-5-¡l]metil}-/\/'-{[6-fluoro-3,-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)-1 H-p¡razolo[3,4-^ 3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilam¡no)-1 /-/-pirazolo[3,4-t>]piridin-5-il]metil}-/S/'-({6-metil-3 -[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-{[3'-[(1 S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-6-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}- \'-{[1 I6-dietil-4-(tetrahidro-2H-pi pirazolo[3,4-¿»]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/\/'-{[3'-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -ilmetil)-6-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}-/V-{[3'-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -ilmetil)-6-metil-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-({3'-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-6-metil-3-bifenilil}metil)-^^ (tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-¿>]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-fc]piridin-5-il]metil}-W^^ 6-fluoro-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il]metil}-/\/'-{[6-fluoro-3'-(1-piperidinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-A/'-({6-fluoro-3 (4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-¿)]pir¡d¡n-5-¡l]metil}-/V-({6-fluoro-3'-[(3-oxo-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-A/'-({3,-[(4-etil-1-piperazinil)metil]-6-fluoro-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3l4-b]pindin-5-il]metil}-/V-[(6-fluoro-3,-{[4-(1 -metiletil)-1 -piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-/3]piridin-5-il]metil}-/V'-{[6-fluoro-3'-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -ilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V-[(6-fluoro-3,-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/9]piridin-5-il]metil}-/^ (dimetilamino)-etil](metil)amino]metil}-6-fluoro-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-({3'-[(1 S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-6-fluoro-3-bifenilil}metil)-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-.1 H-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]metil}-/\/'-({6- (metiloxi)-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 >3- bencenodicarboxamida; A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/ST-{[6-(metiloxi)-3'-(1-piperaziniliTietil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/j]piridin-5-il]metil}-A/,-{[3 [(3R,5S)-3,5-dimetil-1 -piperazinil]metil}-6-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-/3]piridin-5-il]metil}-^-[(3H[(3R,5S)-3,5-dimetil-1 -piperazinil]metil}-6-metil-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-to]piridin-5-il]metil}-/ /'-[(6-metil-3,-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-to]piridin-5-il]metil}-/\T-[(6-(metiloxi)-3'-{[( metil-1 -piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-[(6-Cloro-3 [(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/)]piridin-5-il]metil}-1 I3-bencenodicarboxamida; A/-[(6-Cloro-3'-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-3-bifenilil) metil]-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-£>]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-to]piridin-5-il]metil}-A/'-({6-metil-3'-[(4-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -il)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2 - -piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-6]piridin-5-il]metil}-A/'-{[3,-[(4-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -il)metil]-6-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-({6-Cloro-3'-[(4-metilhexahidro-1 ?- ,4-diazepin-1 -il)metil]-3-bifenilil}metil)-N,-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3Ab]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-({6-Cloro-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-/ /'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-fe]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-[(6-Cloro-3'-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-/ /'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilam¡no)-1 /-/-p¡razolo[3,4-¿)]pir¡d¡n-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; N-{[6-Cloro-3 hexahidro-1H-1 ,4-diazepin-1-ilmet^^ 4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-{[6-Cloro-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-/\/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-({6-Cloro-3'-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilmetil]-3-bifenilil}metil)-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-[(5-Cloro-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]- V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-t»]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; 3-{[{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]metil} (metil)amino]metil}-/\/-{[6-fluoro-3'-(1 -piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}benzamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V-{[6-fluoro-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-A/-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo [3,4-¿)]piridin-5-il]metil}-3-{[{[6-fluoro-3'-(1-piperazinilmet¡l)-3-bifenilil]metil}(metil)amino]metil}benzamida; 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo [3,4-b]pir¡din-5-¡l]metil}amino)met¡l]-/\/-{[6-fluoro-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}benzamida; 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 -/-pirazolo [3,4-¿)]pir¡din-5-il]metil}oxi) metil]-A/-{[6-fluoro-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}benzamida; /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]metil}-/\/'-({2-fluoro-3'-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo [S^-bJpiridin-S-illmetilJ-AT-tiG-fluoro-S'-^SSJ-S-metil-l-piperazinillmetilJ-S-bifenili metilJ-A/.A/'-dimetil-I .S-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo [3)4-b]pindin-5-il)metil}-/\/'-({6-fluoro-3'-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-/V,/V _limetil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo [3,4-£>]piridin-5-il]metil}-A/'-[(6-fluoro-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,4-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo [3,4-j ]piridin-5-il]metil}-A/'-{[6-fluoro-3,-(1 -piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,4-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo [3,4-t)]piridin-5-il]metil}-/\/,-({6-fluoro-3'-[(2-oxo-1 -piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/\^ (hexahidro-1H-1 ,4-diazepin-1-ilmetil)-5-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ílamino)-1 H-pirazoloIS^-blpiridin-S-illmetilJ-AT-IiS-imetiloxiJ-S -iliSSJ-S-metil-l-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-ib]pindin-5-il]metil}-/\/'-{[5-(metiloxi)-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; /-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il]metil}-A/'-({5-(metiloxi)-3,-[(4-metil-1-piperazinii)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-{[3'-[( S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-5-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) pirazolo[3,4-j ]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilam¡no)-1H-p¡razolo[3,4-í)]p¡rid¡n-5-il]met¡l}-?/'-{[3,-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-5-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[ ,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lamino)-1H-pirazolo[3,4- 9]piridin-5-il]metil}-/V,-[(5-metil-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]m 3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}- \/'-{[3'-(hexahidro-1/- -1 ,4-diazepin-1-ilmetil)-5-metil-3-bifenilil]metil}- ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3I4-D]piridin-5-il]metil}-/V-[(S'-^ÍSR.SSJ-S.S-dimetil-l-piperazinillmetilJ-S-metil-S-bifenili metill-I .S-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-D]piridin-5-il]metil}-A/'-{[5-metil-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-i ]piridin-5-il]metil}-//'-({5-metil-3,-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-({3'-[(1 S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2 ]hept-2-ilmetil]-5^ (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3- bencenodicarboxamida; A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/- -pirazolo[3,4-/j]piridin-5-il]metil}-/\/,-[(4-metil-3 [(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}- 3- bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/\/,-{[3,-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-ilmetil)-4-metil-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V'-[(3'-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil)metil}-4-metil-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-N-{[4-metil-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran- 4- ilamino)-1H-pirazolo[3,4-ib]piridin-5-il]metil}-A/,-({4-metil-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-({3'-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-4-metil-3-bifenilil}metil)-A/'-{[1 ,6-diet^ (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-/3]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V-[(5-fluoro-3,-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 - -pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]metil}-/\/'-[(3-fluorofenil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/\/'-{[5-fluoro-3'-(1 -piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-({3'-[(1 S,4S)- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-5-fluoro-3-bifenilil}metil)-/V'-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3- bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-t>]piridin-5-il]met¡l}-/\/'-{[5-fluoro-3,-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -ilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/9]pir¡din-5-il]metil}-/V-[(3'-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-5-fluoro-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-ó]piridin-5-il]metil}-A/'-({5-fluoro-3'-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-3-bifenilil}m bencenodicarboxamida; A/-{[6-ciano-3'-(1 -piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-/ /'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-p¡razolo[3,4-o]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-[(6-ciano-3 [(3S)-3-met¡l-1 -piperazinil]met¡l}-3-bifenilil)metil]-AT-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/- -piran-4-ilamino)-1 - -pirazolo[3,4-b]pirid¡n-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-({6-ciano-3'-[(1 S,4S)-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilmetil]-3-b¡fenW piran-4-ilamino)-1 - -pirazolo[3,4-to]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-{[6-ciano-3'-(hexahidro-1 ?- ,4-diazepin-1 -ilmetil)-3-bifenilil]metil}-/\ {[1 ,6-dietil-4-(tetrah^ j ]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-[(6-ciano-3'-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-/S/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; N-({6-c¡ano-3,-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-/V-{[1 ,6-diet¡l-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-i)]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; /\/-({6-ciano-3'-[(4-metilhexahidro-1 /-/-1 ,4-diazepin-1 -il)metil]-3-bifenilil}metil)-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H- pirazolo[3,4-¿»]piridin-5-il]met¡l}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-d¡etil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-/9]piridin-5-¡l]met¡l}-A/,-{[4-(metiloxi)-341-p¡perazinilmetil)-3-bifenil¡l]met¡l}-1 ,3-bencenod¡carboxamida; N-{[3 (1 S,4S)-2,5-diazab¡ciclo[2.2^]hept-2-ilmetil]-4-(met¡loxi)-3-bifen¡lil]m A/'-ítl .e-dieti -ítetrahidro^H-piran^-ilaminoJ-IH-pirazolofS^-i lpiridin-S-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V-{[3'-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-ilmetil)-4-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-N,-{[3'-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1 -piperazinil]metil}-4-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V'-({4-(metiloxi)-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4H'lamino)-1 - -pirazolo[3,4- 3]piridin-5-il]metil}-/S/'-{[3'-[(4-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -il)metil]-4-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-/ /'-[(4-(metiloxi)-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenil¡l)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-ib]piridin-5-il]metil}-/\/'-{[2-metil-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-({3'-[(1 S,4S)-2,5-ciazabiciclo[2 .1]hept-2-ilmetil]-2-metil-3-bifenilil}metil)-A/'-n dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 - -pirazolo[3,4-to]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/- pirazolo[3Ak]p¡rid¡n-5-il]met¡l}-/\^ metil-3-bifenilil]met¡l}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V'-[(3,-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}-/\/'-({2-metil-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2 -/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}-/\/'-({2-metil-3,-[(4-metilhexahidro-1 /-/-1 ,4-diazepin-1 -il)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}-A/,-[(2-metil-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-A/'-[(6-fluoro-3'-{[(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4^^ 3-metil-1 -piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V'-[(2-fluoro-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-¡lamino)-1H-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]metil}-/V'-({3,-[(3,5-dimetil-1-piperazinil)metil]-6-fluoro-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- ?]piridin-5-il]met'il}-/V-[(6-fluoro-3'-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; N- {[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-A/'-({6-fluoro-3,-[(2,3,5,6-tetrametil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-j ]pindin-5-il]metil}-/V-{[6-fluoro-3'-({4-[2-(metiloxi)etil]-1-piperazinil}metil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo^^ (dimetilamino)etil]-1-piperazinil}metil)-6-fluoro-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]metil}-/V'-({6-fluoro-3,-[(4-fenil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]meti^ piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-£)]pindin-5-il]metil}-/\/'-{[6-fluoro-3 {metil[2-(metilamino)etil]amino}metil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-[(3'-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}-6-fluoro-3-bifenilil)metil]-^{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro^ ¿>]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-¿»]piridin-5-il]metil}-/\/'-[(6-fluoro-3,-{[metil(1-metil-4-piperidinil)amino]metil}-3-bifenilil)metil]- 1 ,3-bencenodicarboxamida; N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 7-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/\/,-[(6-fluoro-3,-{[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2 -/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]met¡l}-A/'-[(6-fluoro-3 [4-(4-morfolinil)-1-piperidinil] metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; W-({3'-[(1-azabiciclo[2 ]oct-3-ilamino)metil]-6-fluoro-3-bifenilil}metil)-/V'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilamino)-1 /- -p¡razolo[3,4-¿»]p¡r¡din-5-¡l]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/3]piridin-5-il]metil}-/ /'-[(3'-{[(1-etil-3-piperidinil)amino]metil}-6-fluoro-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/\/'-{[6-fluoro-3'-({[(3R)-2-oxohexahidro-1 /-/-azepin-3-il]amino}metil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-[(3'-{[(2S)-2-(aminocarbonil)-1-pirrolidinil]metil}-6-fluoro-3-bifenilil)metil]-/V'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]pindin-5-il]metil}-/\/'-{[3'-({2-[(dimetilamino)metil]-1-piperidinil}metil)-6-fluoro-3-bifenilil]metil}-1 ,^ bencenodicarboxamida; /V-[(3'-{[3-(aminocarbonil)-1-piperidinil]metil}-6-fluoro-3-bifenilil)metil]-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-j ]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-/V-[(6-fluoro-3'-{[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-({3'-[(4-acetil-1-piperazinil)metil]-6-fluoro-3-bifenilil}metil)-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2 -/-piran-4-ilamino)-1 H-p¡razolo[3,4-¿)]p¡r¡din-5-il]met¡l}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4- ?]piridin-5-il]metil}-/\r-[(6-fluoro-3'-{[(1 R,4S)-5-(fenilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamid /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-i)]piriclin-5-il]metil}-A/'-{[6-fluoro-3'-({4-[(3-metilfenil)metil]-1-piperazinil}metil)-3-bifenilil]metil>-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V'-[(6-fluoro-3,-{[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]metil}-3-b¡fenil¡l)met¡l]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-({3'-[(ciclopentilamino)metil]-6-fluoro-3-bifenilil}metil)-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; N-({3'-[(ciclohexilamino)metil]-6-fluoro-3-bifenilil}metil)-/^-{[l.e-dietil^-ítetrahidro^H-piran^-ilaminoJ-I H-pirazololS^-felpiridin-S-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il]metil}-/\/'-({6-fluoro-3,-[(2-piridinilamino)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; /-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-ft]piridin-5-il]metil}-/\/'-({6-fluoro-3'-[(3-piridinilamino)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]metil}-/V,-({6-fluoro-3'-[(4-piridinilamino)metil]-3-bifenilil}m bencenodicarboxamida; /-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/j]piridin-5-il]metil}-/ /,-({6-fluoro-3,-[(4-pirimidinilamino) metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-t»]piridin-5-il]metil}-A/,-({6-fluoro-3'-[(2-pirimidinilamino) metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-({3'-[(dietilamino)metil]-6-fluoro-3-bifenilil}metil)-/V'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3- bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-A/'-{[3'-({[2-(dimetilamino)etil]amino}-metil)-6-fluoro-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; / /-[(3'-{[3-(aminocarbonil)-2,2,5,5-tetrametil-1-pirrolidinil]metil}-6-fluoro-3-bifenilil)metil]-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4- 3]piridin-5-il]metil}-A/'-({6-fluoro-3 (4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1W-pirazolo[3,4-/b]piridin-5-il]metil}-/\/'-({6-fluoro-3,-[(4-piperidinilamino)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-({3'-[(4-amino-l-piperidini metill-e-fluoro-S-bifenililJmeti -A -^l ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-£>]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; /\/-[(3'-{[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]metil}-6-fluoro-3-bifenilil)metil]-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo £>]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-ib]piridin-5-il]metil}-A/'-[(6-fluoro-3'-{[(4-piperidinilmetil)amino]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H^irazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/^-({e-fluoro-S'-Iíhexahidro-IH-azepin-S-ilaminoJmeti -S-bifenililJmeti -I .S-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-/5]piridin-5-il]metil}-/V-({6-fluoro-3'-[(hexahidro-1/-/-azepin-4-ilamino)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]metil}-/\/'-[(6-fluoro- S'-ÍKSSJ-S-metil-l-piperazinillmetilJ-S-bifenili metill^.S-naftalenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/j]piridin-5-il]metil}-/ /,-[(6-fluoro-3,-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-d¡etil-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)-1H-p¡razolo[3,4-b]pir¡d¡n-5-il]met¡l}-/\/'-[(6-fluoro-3'-{[(3S)-3-metil-1-p¡perazinil]metil}-3-b¡fenilil)metil]-5-h¡drox¡-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-p¡razolo[3,4-/)]p¡rid¡n-5-¡l]metil}-5-(1 ,1-d¡metiletil)-/\/,-[(6-fluoro-3,-{[(3S)-3-met¡l-1-piperazinil]met¡l}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-¿»]piridin-5-il]metil}-2,4,5,6-tetrafluoro-/V'-[(6-fluoro-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,^ bencenodicarboxamida; 5-bromo-A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-ft]piridin-5-il]metil}-A/,-[(6-fluoro-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenil¡l)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; /-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-t>]piridin-5-il]metil}-/\/'-[(6-fluoro-3'-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,4-naftalenodicarboxamida; 2,5-dicloro-A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /- -pirazolo[3,4-j ]piridin-5-il]metil}-/\/'-[(6-fluoro-3,-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,4-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-ib]piridin-5-il]metil}-2, 3,5,6-tetrafluoro-A/'-[(6-fluoro-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,4-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo [3,4-/3]piridin-5-il]metil}-/V-{[3'-({etil[2-(metilamino)etil] amino}metil)-3- bifen¡lil]met¡l}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V-{[3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,4-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V-{[6-fluoro-3'-(4-piperidinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-ptrazolo [3,4-¿>]piridin-5-il]metil}-A,-({6-fluoro-3,-[(4-hidroxi-1-piperidin¡l)metil]-3-bifenilii}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; /-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo [3,4-í)]piridin-5-il]metil}-/V-({6-fluoro-3'-[(4-oxo-1-piperidinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo [3,4-í?]piridin-5-il]metil}-A/'-{[3'-(4-piperidiniloxi)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V,-{[3'-(4-piperidinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo [3,4- 3]piridin-5-il]metil}- S ,-({3,-[(1-metil-4-piperidinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-({3'-[(4-ciano-1 -piperidinil)metil]-6-fluoro-3-bifenilil} metil)-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-t)]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/1-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V-{[6-fluoro-3'-(4-p¡peridinilmetil)-3-bifenilil]metil}-/S/-met¡l-1 ,3-bencenodicarboxamida; 3-[({[ ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-/3]piridin-5-il]metil}amino)sulfonil]-/\/-[(6-fluoro-3,-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]benzamida; /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/- piran-4-ilamino)-1H-p¡razolo [3,4-í)]p¡rid¡n-5-il]met¡l}-3-[({[6-fluoro-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}amino)sulfonil]benzamida; 2-cloro-5-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b)piridin-5-il]metil}amino)sulfonil]-4-fluoro-A/-[(6-fluoro-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]benzamida; 5-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}amino)sulfonil]-/\/-[(6-fluoro-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-2-(metiloxi)benzamida; 3-{4-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-/)]pindin-5-il]metil}amino)sulfonil]fenil}-/V-[(6-fluoro-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]propanamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo [3,4-£)]piridin-5-il]metil}-3-[(metil{[3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}amino)sulfonil]benzamida; /V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo [3,4-fe]piridin-5-il]metil}-3-({metil[(3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]amino}sulfonil)benzamida; 3-[({[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]pindin-5-il]metil}amino)metil]-A/-[(4'-fluoro-3 [(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]benzamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il]metil}- 3- {[({3'-[(1-metil-4-piperidinil)metil]-3-bifenilil}metil)amino]sulfonjl}benzamida; N-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-p¡razolo[3,4-¿»]piridin-5-illmetilJ-A/'-ÍIS'-tíe-metil-S-azabiciclolS^.lloct-S-i metin-S-bifenililJmeti -I .S-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-ib]piridin-5-il]metil}-/^ 4- piridinil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/- piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/\/,-({2-[3-(4-pipendinilmetil)fenil]-4-piridinil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-[(3'-{[(1 S,4S)-5-acet¡l-2,5-diazabic¡clo[2.2.2]oct-2-¡l]metil}-6-fluoro-3-b¡fen¡l¡l)met¡l]-/\/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-ib]pindin-5-il]metil}-/V,-[(6-fluoro-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-diet¡l- -(tetrah¡dro-2H-p¡Gan-4-ilamino)-1 H-p¡Gazolo[3,4-b]pir¡d¡n-5-¡l]met¡l}-?/,-{[6-fluoro-3'-(1-piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-£)]pindin-5-il]metil}-/V-[(6-fluoro-3'-{[(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-({3'-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilme^ dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-p¡razolo[3,4-í)]p¡rid¡n-5-¡l]met¡l}-A/'-{[6-fluoro-3,-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-ilmetil)-3-bifenilil]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-[(3'-{[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]metil}-6-fluoro-3-bifenilil)metil]-/\/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/)]pindin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-t)]piridin-5-it]metil}-A/'-[(6-fluoro-3,-{[(2S)-2-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]metil}-5- metil-N'- S'-íííaSJ-a-metil-l-piperazinillmetilJ-S-bifenili metill-I .S-bencenodicarboxamida; A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-b]pindin-5-il]metil}-5-metil-A/'-{[3,-(1-piperazinilmetil)-3-b¡fenil¡l]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-¡lam¡no)-1H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-5-¡l]metil}-5-met¡l-/\/,-[(3,-{[(3R)-3-met¡l-1-piperaz¡n¡l]metil}-3-bifenilil)met¡l]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-({3'-[(1 S,4S)-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-3-b¡fenilil}metil)-/S'-{[1 ,6-dietiI-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-D]piridin-5-il]metil}-5-metil-/ /,-[(3,-{[(2S)-2-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-{[6-Cloro-3'-(1-piperaz¡nilmet¡l)-S-bifenilillmetil^/V'-n .e-dietil^-ítetrahidro^H-piran^-ilam ¿)]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-[(6-Cloro-3'-{[(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifeni!il)metil]-/\/'-{[1 >6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/5]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-({6-Cloro-3'-[(1 S,4S)-2,5-d¡azab¡cic^ {[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-D]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-[(6-Cloro-3'-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]- V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2 -/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-{[6-Cloro-3'-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -ilmetil)-3-bifenilil]metil}-/\/,-{[1 ,6-d¡etil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-o]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; /\/-[(3'-{[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil]metil}-6- Cloro-3-bifenilil)metil]-/ /'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-£)]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-[(6-Cloro-3 [(2S)-2-metil-1 -piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-/\/,-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro^H-piran^-ilaminoJ-IH-pirazoloIS^-blpiridin-S-illmetilJ-S-metil-l ^-bencenodicarboxamida; / /-({6-Cloro-3'-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-/\/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-j ]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-({6-Cloro-3'-[(4-metilhexahidro-1 H-1 ,4-d¡azep¡n-1 -i )metil]-3-b¡fenilil}metil)-/V'-{[1 I6-d^^ (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; W-({3 (4-acetil-1 -piperazinil)metil]-6-Cloro-3-bifenilil}metil)-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 -/-pirazolo[3,4-t>]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; /N/-({6-Cloro-3'-[(4-etil-1 -piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-/\/,-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2 -/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-[(6-Cloro-3 [[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-3-bifenilil)meti {[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/?]piridin-5-il]m 5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ? -{[6-???G?-3'-(1 bifenilil]metil}-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 ^ b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-[(6-Cloro-3'-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1 -piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-/\/,-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/)]piridin-5-il]metil}-A/'-({6-fluoro-3'-[(4-metil-1 -piperazinil)meti bifenilil}met¡l)-5-met¡l-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 , 6-d ieti l-4-(tet rah id ro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-5-il]metil}-/\/'-({6-fluoro-3,-[(4-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -il)metil]-3-bifenilil}metil)-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-({3'-[(4-acetil-1-piperazinil)metil]-6-fluoro-3-bifenilil}metil)-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2W-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4^^ etil-1-piperazinil)metil]-6-fluoro-3-bifenilil}metil)-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}-/\/'-[(3'-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-6-fluoro-3-bifenilil)metil]-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilam¡no)-1 H-p¡razolo[3,4-b]pm 3'-(1-piperidinilmetil)-3-bifenilil]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}-/^-[(S'-íííS .SSJ-S.S-dimetil-l-piperazinilJmetilJ-e-fluoro-S-bifenili metill-S-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-ib]piridin-5-il]metil}-5-metil-A/,-({3,-[(4-meti diazepin-1 -il)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; N-({3'-[(4-acetil-1-piperazinil)metil]-3-bifen¡lil}metil)- V,-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-t>]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-fo]piridin-5-il]metil}-A/'-({3,-[(4-etil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/V-[(3'-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-3-bifenilil)metil]-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; /S/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-/V,-{[3'-(1-piperidinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/ /,-[(3H[(3Rl5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-AT-Iie-imetiloxiJ-S^iSSJ-S-metil-l-piperazinillmetilJ-S-bifenili metill-l ^-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-p¡razolo[3,4-ü]pirid¡n-5-il]met¡l}-5-met¡l-/\/'-[(6-(met¡loxi)-3'-{[(3R)-3-met¡l-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-/3]piridin-5-il]metil}-5-metil- ^ [(6-metil-3 [(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-/\/'-[(6-metil-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/5]piridin-5-il]metil}-A/'-{[3'-(hexahidro-1H-1 ,4-diazepin-1-ilmetil)-6-(meti^ bencenodicarboxamida; ?/-{[3'-[(1 R,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-6-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-A/,-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-fe]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-5- metil-/\T-[(6-(metiloxi)-3H[(2S)-2-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil^ bencenodicarboxamida; /-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/3]pindin-5-il]metil}-/V-{[3'-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -ilmetil)-6-metil-3-bifenilil]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-[(3'-{[(3S)-3-amino-1 -pirrolidinillmetilJ-G-metil-S-bifenili metill-A/'-ífl ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-{[3'-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-6-metil-3-bifenilil]metil}-/V-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-fc>]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-t)]piridin-5-il]metil}-5-metil-/V-[(6-metil-3'-{[(2S)-2-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-A/4[6-(^ bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-/\/,-{[6-metil-3,-(1 -piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-^ ({6-(metiloxi)-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrah¡dro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-5-metil-/V-({6-metil-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1/-/-pirazolo[3,4-ib]piridin-5-il]metil}-5-metil-^ {[3'-[(4-metilhexahidro-1/-/-1 ,4-diazepin-1-il)metil]-6-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}- 1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-{[3'-[(4-acetil-1-piperazinil)metil]-6-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-A/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pira t»]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-^ et¡l-1-piperazinil)metil]-6-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-jb]piridin-5-il]metil}-/\/'-{[3'-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}^ 6-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2 /-piran-4-ilamino)-1 H-p¡razolo[3,4-¿)]pirid¡n-5-il]metil}-5-metil-?/,-{[6-(metiloxi)-3 1-piperidinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamtó /\/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 -/-pirazolo[3,4-í)]piridin-5-il]metil}-/V-{[3'-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-6-(metiloxi)-3-bifenilil]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-A/,-({6-metil-3'-[(4-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -il)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; /S/-({3'-[(4-acetil-1-piperazinil)metil]-6-metil-3-bifenilil}metil)-/S/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3^ ¿>]piridin-5-il]metil}-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-5-il]metil}-/V'-({3,-[(4-etil-1 -piperazinil)metil]-6-metil-3-bifenilil}metil)-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-/\/,-[(3,-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-6-metil-3-bifenilil)metil]-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4- (tetrahidro^H-piran^-ilaminoJ-I H-pirazoloIS^-ólpiridin-S-illmetilJ-S-metil-A/'-{[6-metil-3'-(1-piperidinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-diet¡l-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lam¡no)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡din-5-il]metil}-^-[(3^[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-6-metil-3-bifenilil)metil]-5-metil-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-({5-Cloro-3'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-bifenilil}metil)-A [1 ,6-dietil-4-(tetra^ ¿>]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2W-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-5-metil-/V-[(6-(metiloxi)-3'-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-1 ,3-bencenodicarboxamida; A/-{[5-Cloro-3'-(1 -piperazinilmetil)-3-bifenilil]metil}-/\/'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-¿>]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-¿)]pirid¡n-5-il]metil}-5-metil-/ /,-({3'-[(1-metil-4-piperidinil)metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 /-/-pirazolo[3,4-¿>]piridin-5-il]metil}-5-metil-/\/'-{[3,-(4-piperidinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-/3]piridin-5-il]metil}-5-metil-/V,-({6-(metiloxi)-3'-[(1 -metil-4-piperidinil) metil]-3-bifenilil}metil)-1 ,3-bencenodicarboxamida; /-({5-Cloro-3'-[(4-metilhexahidro-1 ?-1 ,4-diazepin-1 -il)met¡l]-3-bifenilil}metil)-A '-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-/9]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-[(5-Cloro-3'-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-3-bifenilil)metil]-N'-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2 -/-pir^ ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-¿)]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[5- Cloro-3'-(hexahidro-1 H-1 ,4-diaz^^ (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; /V-({5-Cloro-3'-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-3-bifenilil}metil)-^ pirazolo[3,4-£>]piridin-5-il]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; ?/-{[1 ,6-dietil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-/^irid^^ 3 4-piperidinilmetil)-3-bifenilil]metil}-1 ,3-bencenodicarboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 25. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 26. - El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 24 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un paciente. 27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con por lo menos un agente terapéutico adicional. 28. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde por lo menos un agente terapéutico adicional es un corticosteroide, o un agonista beta de acción larga. 29. - Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , para usarse en terapia. 30. - Un compuesto de la fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para usarse en el tratamiento de una enfermedad respiratoria. 31.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria.