[go: up one dir, main page]

MX2010008269A - Inhibidores de hsp90. - Google Patents

Inhibidores de hsp90.

Info

Publication number
MX2010008269A
MX2010008269A MX2010008269A MX2010008269A MX2010008269A MX 2010008269 A MX2010008269 A MX 2010008269A MX 2010008269 A MX2010008269 A MX 2010008269A MX 2010008269 A MX2010008269 A MX 2010008269A MX 2010008269 A MX2010008269 A MX 2010008269A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
amino
methyl
fluoro
dihydropyrido
Prior art date
Application number
MX2010008269A
Other languages
English (en)
Inventor
Young K Chen
Erick Wang Co
Prasuna Guntu-Palli
John David Lawson
Wolfgang Reinhard Ludwig
Huong-Thu Ton-Nu
Jeffrey A Stafford
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of MX2010008269A publication Critical patent/MX2010008269A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

La invención se refiere compuestos que inhiben HSP90 que consisten en la fórmula: en la cual las variables son como se las define aquí. La invención se refiere, además, a composiciones farmacéuticas, kits y artículos de fabricación que comprenden dichos compuestos; métodos e intermediarios útiles para producir los compuestos; y métodos de uso de dichos compuestos.

Description

INHIBIDORES DE HSP90 DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compues usarse para inhibir la proteína de shock tér 0) como también composiciones de interés, los de fabricación que comprenden estos compuest ión se refiere, además, a métodos para inhibir l odos de tratamiento utilizando los compuestos de presente invención. Además, la invención se re s para producir los compuestos de la p ión, como también intermediarios útiles en s. En particular, la presente invención se re idores de HSP90, composiciones de interés, los de fabricación que comprenden estos comp s para inhibir la HSP90, y métodos e interme itar su nuevo plegado o, en el caso de proteínas nera irreparable, su eliminación por medio aria de degradación de las proteínas, de la célu Las proteínas de shock térmico (HSPs) se def almente de acuerdo con su aumento de la expresi sta a diversas provocaciones celulares tale atura elevada como también exposición a metales rés oxidativo1. La mayoría, aunque no todas l haperones moleculares que están organizados en f uerdo con su tamaño molecular o función, inc , HSP90 , HSP70 , HSP60, HSP40 y pequeñas HSP inducción de la expresión del gen HSP se d sta de shock térmico (HSR) que confiere citopro exposición reiterada de la provocación inicial modo provocaría daño molecular letal2. otección es un ejemplo del aumento en la expr edades incluyendo, sin carácter limitativo: tra egenerativos incluyendo enfermedad de Par imer, Huntington y enfermedades relacionadas s, ' inflamación y trastornos relacionados ación tales como dolor, cefaleas, fiebre, ar bronquitis, tendinitis, eczema, enfermed ación intestinal, y similares, y enfer ientes de la angiogénesis tales como, cáncer, ar patia diabética, degeneración macular asociada (AMD) y enfermedades infecciosas en par iones producidas por hongos, enfermedades endo sin carácter limitativo, enfermedades causa de la hepatitis B (VHB) , virus de la hepatitis us del herpes simple tipo -1 (VHS-1) , enfer vasculares y del sistema nervioso „n„3 , 4,5,6,7 ses . arse y asistir en la estabilización (estas gene aman proteínas cliente HSP90) , existe un fundamen o terapéutico de los inhibidores de HSP90 iento de un amplio rango de enfermedades humana scutió con anterioridad)9.
Se refiere la actividad de HSP90 para la estábi nción de muchas proteínas clientes oncogénic ibuyen a la totalidad de los rasgos característ fermedad, y de este modo, HSP90 se ha rec menté como blanco terapéutico atractivo p iento del cáncer3'4'5,8. Estas proteínas c en: BCR-ABL, AKT/PKB, C-RAF, CDK4 , receptores a esteroide (estrógeno y andrógeno) , supervivien HER-2 , y telomerasas, entre otros. La inhibició n de HSP90 conduce a la desestabilización y degr s proteínas cliente a través de la vía de ubiq Se c'onsidera que HSP90 ejerce su función como e és de un ciclo que utiliza la interacción coordi cantidad de proteínas co-chaperones que cradas colectivamente en una relación mut toria, orquestada con intercambio de ATP isis de ATP por el dominio intrínseco y esen N-terminal. Estudios cristalográficos han r arios inhibidores de HSP90 ocupan el sitio de u eí N-término10, inhibiendo de este modo la activ HSP90.
El antibiótico macrocíclico de 14 miembros ra ró primero que tiene actividad anti-tumoral in revertir el fenotipo maligno de células transf 1. Posteriormente, se demostró que el radicicol lografía por rayos X se une al bolsillo de unió ninal de HSP90 con una elevada afinidad10, y que Las ansamicinas de benzoquinona son una segund tibióticos naturales que han demostrado inhi idad de HSP90. El primer ejemplo es geldanamici te además con ATP por la unión al sitio de nucleó al de HSP9014. Como fue el caso con el radic de la actividad anti-tumoral prometedora in vitr , se detuvo el desarrollo de geldanamicina éutica humana debido a la inestabilidad del comp toxicidad inaceptable en dosis terapéuticas15.
Se han perseguido análogos de geldanamicina ivo de hallar agentes con un margen de se do para uso clínico, incluyendo el deriva ino- 17 -demetoxigeldanamicina (17-AAG o tanespimi tiene efectos similares a los de geldana endo degradación de la proteína cliente e ínter iclo celular con estabilidad metabólica mejorada II en varios tipos de tumores, incluyendo mel Hay varios factores posibles que pueden red ia clínica de 17-AAG. Los estudios pre clíni rado que el metabolismo hepático de 17-AAG omo P450 conduce a la formación de la 17 -am oxigeldanamicina (17-AG)17. Aunque 17-AG m idad inhibidora, el metabolismo producido por lemente sea la causa de la farmacocinética va , la actividad de 17-AAG se potencia por su co a forma de hidroquinona, 17-AAGH2, por la asa NQ01 o DT-diaforasa17, 20. La expresión poli mbas de estas enzimas metabólicas puede ciones para el uso clínico de 17-AAG ent iones5, 8' 17. La eficacia de 17-AAG puede reduc adicional por su asociación con la proteína ctario con recaída. El US National Cáncer Instit Biosciences también ha desarrollado un anál le en agua y potencialmente biodisponible por v , 17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldan AG o alvespimicina, que se evaluó en ensay eos y clínicos9. 17-AAGH2, también conocido COT también ha ingresado en un ensayo clínico como d le de 17-AAG21.
Recientemente se han descrito productos natural idores de HSP90. Uno de estos contiene un esc inol 3 , 4 -diarilpirazol . Estas molécula lificaron a través del Compuesto CCT018159, y a 29397/VER-49009 y VER-50589. El tratamiento s cancerosas con estos inhibidores de HSP90 d tado inducción de HSP70 , desprovisión de pr tes, citostasis y apoptosis22,23'24'25. ficativamente menos patente contra las células icinas26. Los esfuerzos posteriores se centr r la potencia de PU3 y condujeron a la identif 24FC127. Este compuesto exhibió efectos biológico lulas dentro de un rango de concentración de 2-6 n demostró 10-50 veces mayor afinidad por de células transformadas comparado con las s normales27. La administración de PU24FC1 en oinjerto de tumores de mama humanos condujo a ac tumoral sin toxicidad significativa27. Un estu te ha identificado derivados de 8-arilsulfa lfoxil y 8 -arilsulfonil adenina de la clase mayor solubilidad en agua y aproximadamen ia de 50 mM en modelos celulares, junto idad terapéutica en modelos de xenoinjerto de La prueba de concepto preclínico provista las pequeñas con propiedades razonables simil mento acopiadas con la prueba de concepto clíni todo de inhibición de la actividad de HSP90 logr , ha generado un alto nivel de interés en la in desarrollar inhibidores de HSP90 adiciónal das propiedades símil fármaco ' que pueden pro icio terapéutico a pacientes que sufren de gicos relacionados con el plegado de proteínas a En el fundamento se hace referencia a las sig caciones : 1. J.C. Young, V.R. Agashe, K. Siegers a , Pathways of chaperone-mediated protein folding l, Wat. Rev. Mol, Cell Biol . 5 (2004), pp. 781-7 2. S.D. esterheide and R.I. Morimoto, Hea se modulators as therapeutic tools for dise 5. M.V. Powers and P. Workman, Targeting of m ling pathways by heat shock protein 90 mo oñe inhibitors, Endocr. Relat. Cáncer 13 (Su ) , pp. S125-S135. 6. A.J. Macario and Conway de Macario oñes, cellular stress, and disease, N. Engl . 2005) , pp. 1489-1501. 7. J.M. Barral, S.A. Broadley, G . Schaffar a , Roles of molecular chaperones in protein mis ses, Semin. Cell Dev. Biol . 15 (2004), pp. 17-29. 8. S. Sharp and P. Workman, Inhibitors of th lar chaperone : current status, Adv. Cáncer ) , pp. 323-348. 9. S. Pacey, U. Banerji, I. Judson and P. inhibitors in the clinic, Handbook Exp. Pharmac ) , p . 331-358. formed phenotypes of src-transformed fibro i. Biotechnol. Biochem. 56 (1992), pp . 538-539. 12. T.W. Schulte, S. Akinaga, T. Muraka rna,' S. Sugimoto, H. Nakano, Y.S. Lee, B.B. SÍT , S. Felts, D.O. Toft, L.M. Neckers and S.V. ction of radicicol with members of the hea in 90 family of molecular chaperones, Mol. End 999) , pp. 1435-1448. 13. Clarke, P.A. , Powers, M., and orkman, P. ition of the molecular chaperone heat shock pro ncer: consequences for the regulation of s ling and induction of cell death. In: Apopto Therapy (Debatin, .-M. and Fulda, S., Eds) , p iley-VCH, Weinheim, Germany. 14. C. Prodromou, S.M. Roe, R. O'Brien, J.E. L Piper and L.H. Pearl, Identification and st o and E.G. Barbacci, Inhibítion of the oncogene rbB-2 in vi tro and in vivo by geldanamyc rogeldanamycin derivatives, J". Med. Che . 38 (199 3812. 17. L.R. Kelland, S.Y. Sharp, P.M. Rogers, T. P. Workman, DT-Diaphorase expression and tum tivity to 17-allylamino, 17 -demetoxigeldanamyc itor of heat shock protein 90, J. Nati. Cáncer ) , pp. 1940-1949. 18. U. Banerji, . Walton, F. Raynaud, R. G elland, M. Valenti, I. Judson and P. acokinetic-pharmacodynamic relationships for t protein 90 molecular chaperone inhibitor 17-all metoxigeldanamycin in human ovarían c ncer x s, Clin. Cáncer Res. .11 (2005), pp . 7023-7032. 19. U. Banerji, A. O'Donnell, M. Scurr, S, Pa oxigeldanamycin (17-AAG) hydroguinone by NAD(P)H: reductase 1: role of 17-AAG hydroquinone in hea in 90 inhibition, Cáncer Res. 65 (2005), p . . 21. J.R. Sydor, E. Normant, C.S.. Pien, J.R. , L. Grenier, R.H. Pak, J.A. Ali, M.S. Demb , j. Patterson, C. Penders, M. Pink, M.A. Read, J odward, Y. Zhang, D.S. Grayzel, J. Wright, J.A. B Palombella, J. Adams and J.K. Tong, Development mino-17-demetoxigeldanamycin hydroquinone hydroe 504), an anti-cancer agent directed against Hsp90 Acad. Sci. USA 103 (2006), pp . 17408-17413. 22. K.M. Cheung, T.P. Matthews, K. James ds, K.J. Boxall, S.Y. Sharp, A. Maloney, S.M. inou, L.H. Pearl, G.W. Aherne, E. McDonald n, The Identification, synthesis, protein Cterization of a novel, synthetic diaryl p cinol class of heat shock Protein 90 inhibitors, 67 (2007), pp. 2206-2216. 24. B.W. Dymock, X. Barril, P.A. Brough ield, A. Massey, E. McDonald, R.E. Hubbard, A. Su Roughley, P. ebb, P. Workman, L. Wright a ale, Novel, potent small-molecule inhibitors lar chaperone Hsp90 discovered through structur , J". Med. Che . 48 (2005), pp . 4212-4215. 25. S.Y. Sharp, C. Prodromou, K. Boxall, M.V. Holmes, G. Box, T.P. Matthews, K.M. Cheung, A. es, A. Hayes, A. Hardcastle, B. Dymock, P.A. Bro 1, J.E. Cansfield, L. Wright, A. Surgenor, N. F Hubbard, W. Aherne, L. Pearl, K. Jones, E. McDon d, S. Eccles, M. Drysdale and P. Workman, Inhibi at shock protein 90 molecular chaperone in vitro entiation of breast cáncer cells, Chem, Biol . 8 89-299. 27. . Vilenchik, D. Solit, A. Basso, H . Hu , H . He, . Rosen, C. Spampinato, P. Modrich is, Targeting wide-range oncogenic transformat l, a specific inhibitor of tumor Hsp90, Chem. B ) , pp. 787-797. 28. H. He, D. Zatorska, J. Kim, J. Agui r, Y. She, N. Wu, R.M. Immormino, D.T. Ge irth is, Identification of potent water soluble ld inhibitors of the heat shock protein 90, 49 (2006) , pp. 381-390.
DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compues actividad para inhibir HSP90. La presente i de sus tautómeros, estereoisómeros o sales ace el punto de vista farmacéutico, en los cuales es NR o CR5R5' ; es CR7 o N es O, NR8 o CR9R9- i se selecciona del grupo que consiste en hid ilo, hidroxicarbonilo, oxicarbonilo, aminocar ilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo uilo (Ci_io) / oxaalquilo (C!_10) , oxoalquilo o (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) , alcoxialquilo loaril (C9_12) alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril lo (Ci-5) , heteroalquilo (C1-10) , cicloalquilo ocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo bicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C _12) , heteroarilo loarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada tuido o sustituido; 2 se selecciona del grupo que consiste en hid ciano, tío, hidroxi, carboniloxi, alcoxi i (C4-12) , heteroariloxi (C1-10) , carbonilo, oxicar arbonilo, amino, alquilamino (Ci_10) , sulfó ilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo ialquilo (C1-10) # carbonilalquilo bonilalquilo (Ci-10) , sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci_i0) , oxaalquilo uilo (C1-10) , iminoalquilo (C1-10) , cicloalquil o (C1- 5 ) , heterocicloalquil (C3_i2) alquilo nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, , ariloxi (C4_i2) , heteroariloxi (Ci_i0) , car bonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino amido, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , al , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo ilalquilo (Ci-io) / tiocarbonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , sulfinilalquilo (Ci_i0) , aza , oxaalquilo (Ci_i0) , oxoalquilo (Ci-i0) , iminoalqu icloalquil (C3-i2) alquilo (Ci_5) , hetero cicloalq lquilo (Ci-io) , arilalquilo (Ci-i0) , heteroaril o (Ci-5) , bicicloaril (C9_i2) alquilo bicicloaril (C8-i2) alquilo (C1-5) , heteroalquilo lquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-i2) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-i2) , hete , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2 stituido o no sustituido; lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) alquilo obicicloaril (C8-i2) alquilo (Ci_5) , heteroalquilo alquilo (C3-12) / heterocicloalquilo (C3-12) / biciclo , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) / hete , bicicloarilo (C9-i2) y heterobicicloarilo (C -i2 stituido o no sustituido; R5 y R5< se seleccionan cada uno en forma indepe grupo que consiste en hidrógeno, ciano, car rbonilo, aminocarbonilo , sulfonilo, sulfinilo, , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo ilalquilo (C1-10) / tiocarbonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , sulfinilalquilo (Ci-io) , aza , oxaalquilo (Ci_i0) , oxoalquilo (Ci_i0) , iminoalqu icloalquil (C3_i2) alquilo (C1-5) , hetero cicloalq lquilo (C1-10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril lo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) alquilo quilo (Ci-io) , oxaalqüilo (Ci_i0) , oxoalquilo alquil (C3.12) alquilo (Ci_5) , hetero cicloalquil lo (d -10) arilalquilo (C1-3.0) heteroaril (C1-10) , bicicloaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , heterobici alquilo (Ci-5) , heteroalquilo (C1-10) , cicloalqu heterocicloalquilo (C3-12) / bicicloalquilo obicicloalquilo (C3_i2) / arilo (C4.i2) / heteroarilo loarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12) / c tuido o no sustituido, siempre que R6. esté A es CR5R5 ; 7 se selecciona del grupo que consiste en hid , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10 ilalquilo (C1-10) , sulfinilalquilo (C1-10) / aza , oxaalqüilo (C1-10) , cicloalquil (C3_i2) alquilo cicloalquil (C3_i2) alquilo (Ci_i0) , arilalquilo aril (C1-10) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) ulfinilalquilo {Ci_i0) / cicloalquil (C3_i2) alquilo cicloalquil (C3-12) alquilo (C1-10) / arilalquilo aril (C1-10) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) , heterobicicloaril (C8-i2) alquilo (Ci_5) , hetero 1 cicloalquilo {C3-12) / heterocicloalquilo loalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3.12) , ar heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i bicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido tuido; y 9 y R9- se seleccionan cada uno en forma indepe rupo que consiste en hidrógeno, sulfonamido, sul ilo, alquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo ilalquilo (C1-10) / sulfinilalquilo (Ci_i0) , aza , oxaalquilo (Ci_i0) , oxoalquilo (C1-10) / cicloalq quilo (C1-5) , hetero cicloalquil (C3_i2) alquilo quilo (C1-10) , heteroaril (Ci_i0) alquilo En otro aspecto, la invención se orienta a orfos de los compuestos. En particular (R,Z) -2-a oro-2- ( 6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-ropirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona O- ( roxibutil oxima benzoato Forma A, En otro aspecto, la invención se ref siciones farmacéuticas que comprenden un inhib de acuerdo con la presente invención como pr . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo ción pueden comprender en forma opcional 0,001%- más inhibidores de esta invención. Estas compos éuticas pueden administrarse o co-administrarse ad de vías, incluyendo por ejemplo, ví eral, intraperitoneana, endovenosa, intraar érmica, sublingual, intramuscular, rectal, tran asal, liposomal, por inhalación, por vía v nde una composición que comprende por lo m idor de HSP90 de la presente invención en comb nstrucciones. Las instrucciones pueden indi edad para la cual debe administrarse la compo ación sobre conservación, información icación y/o instrucciones respecto de cómo admi mposición. El kit también puede comprender mat vasado . El material de envasado puede compre para contener la composición. El kit puede co , en forma opcional, componentes adicionales, jeringas para administración de la composición. comprender la composición en forma individua múltiples.
En otro aspecto, la invención se refiere a ar bricación que comprenden una composición que CO O menos un inhibidor de HSP90 de la presente i nales, tales como jeringas para administración sición. El artículo de fabricación puede compre sición en forma individual o en dosis múltiples.
Incluso en otro aspecto de la invención se re s para preparar compuestos, composiciones, los de fabricación de acuerdo con la p ión. Por ejemplo, se proporcionan varios esqu sis en este texto para sintetizar compuestos de presente invención.
Incluso en otro aspecto, la invención se re s of utilizando los compuestos, composiciones, los de fabricación de acuerdo con la p ión .
En una realización, los compuestos, composi artículos de fabricación se usan para inhibir H En otra realización, los compuestos, composi ra realización, se administra un profármaco esto a un sujeto que se convierte en el compu que inhibe HSP90.
En otra realización, se provee un método para que comprende contactar HSP90 con un compu o con la presente invención.
En otra realización, se provee un método para que comprende hacer que un compuesto de acuerdo te invención esté presente en un sujeto con el ir HSP90 in vivo.
En otra realización, se provee un método para que comprende administrar un primer compuest que se convierte in vivo en un segundo compuest el segundo compuesto inhibe HSP90 in vivo. Se os compuestos de la presente invención pueden o o el segundo compuestos . éuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo nte invención.
En otra realización, se proporciona un méto r un estado patológico para el cual HSP9.0 idad que contribuye a la patología y/o sintoma stado patológico, el método comprende: hacer esto de acuerdo con la presente invención esté p sujeto en una cantidad terapéuticamente efecti' tado patológico.
En otra realización, se proporciona un méto un estado patológico para el cual HSP90 idad que contribuye a la patología y/o sintoma stado patológico, el método comprende: adminis compuesto a un sujeto que se convierte in viv o compuesto de manera tal que el segundo compues te en el sujeto en una cantidad terapéuti a tal que el compuesto esté presente en el sujeto dacl terapéuticamente efectiva para el estado pato En otra realización, se provee un método para esto de acuerdo con la presente invención con el car un medicamento para usar en el tratamiento o patológico que se conoce por estar mediado por se conoce por ser tratado con el uso de Inhibid .
Se observa con respecto a todas las realiz iores que la presente invención pretende abarca ormas ionizadas aceptables desde el punto d céutico {por ej . , sales) y solvatos (por ej . , hi s compuestos, sin importar si dichas formas ionÍ tos se especifican ya que se conoce muy bien en ministración de agentes farmacéuticos en forma i ma solvatada. También se observa que salvo ndicaciones , el texto "compuesto que compre la," "compuesto que tiene la fórmula" y "compu la" pretende abarcar el compuesto y todas las adas aceptables desde el punto de vista farmacé tos, todos los posibles estereoisómeros , y to les formas de resonancia y tautómeros salvo one de otro modo en forma específica ndicacion particular.
Se observa, además, que también pueden admini rmacos que se alteran in vivo y se convierten sto de acuerdo con la presente invención. Los s de uso de los compuestos de la presente den, sin importar si la administración del pro ecifica, abarcar la administración de un profárm nvierte in vivo en un compuesto de acuerdo te invención. También se observa ue La Figura 2 ilustra el Difractograma por del po X de {R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- { 6-metoxipir nil) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( -3 , -dihidroxibutil oxima benzoato Forma A.
La Figura 3 ilustra la traza de calorimet o diferencial y la traza termogravimétrica de ( -7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-met ropirido [4 , 3 - d] pirimidin-5 { 6H) -ona O- { roxibutil oxima benzoato Forma A. iCIONES Salvo que se indique de otro modo, los sig os usados en la memoria descriptiva y reivindic n los siguientes significados para los fines tud .
Se observa que, como se usa en la memoria desc cionales de espectroscopia de masa, RNM, HPLC, oteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombi eología, dentro de la experiencia en el arte son lean. " * " cuando aparece en una estructura q ularmente en radicáis, indica el punto de liga l .
"Alicíclico" significa un resto que compre ctura anular no aromática. Los restos alie estar saturados o parcialmente insaturados c más enlaces dobles o triples. Los restos alic n pueden comprender en forma opcional heter como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los át eno pueden cuaternizarse u oxidarse en forma opc tomos de azufre pueden oxidarse en forma op los de los restos alicíclicos incluyen, sin c * 32 ituyentes y pueden estar saturados o parci rados con uno, dos o más enlaces dobles o triple "Alquenilo" significa una cadena de carbono icada que contiene por lo menos un enlace doble c o (-CR=CR'- o -CR=CR'R'', en el cual R, R' y R'' independiente hidrógeno, o sustituyentes adicio los de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopro ilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-buten -2-butenilo, y similares. En realiz ulares, "alquenilo," ya sea solo o representad tro radical, puede ser un alquenilo (C2-20) un al , un alquinilo (C2-15) / un alquenilo (C2-5) o un al En forma alternativa, "alquenilo," ya sea entado junto con otro radical, puede ser un al un alquenilo (C3) o un alquenilo (C ) .
"Alquenileno" significa una cadena de un alquenileno (C2-3) . En forma alte nileno," ya sea solo o representado junto c l, puede ser alquenileno (C2) , un alquenileno ( ileno (C4) .
"Alcoxi" significa un resto oxígeno que ti uyente alquilo adicional. Los grupos alcoxi te invención pueden sustituirse en forma opciona "Alquilo" representado por sí mismo signif l alifático, saturado o insaturado, recto o ram iene una cadena de átomos de carbono, en forma o no o más de los átomos de carbono reemplaza o (Ver "oxaalquilo" ) , un grupo carbonil quilo"), azufre (Ver "tioalquilo" ) , y/o nitróge lquilo"). Alquilo (Cx). y alquilo (CX.Y) s ímente donde X e - Y indican el número de át o en la cadena. Por ejemplo, alquilo (Ci_6) urado, recto o ramificado que tiene el número de ado o donde no se indican átomos significa un ej . , aril (C6-io) alquilo (Ci-3) incluye, b ilo, 1-phenyletilo, 3 -fenilpropilo, 2-tienilmet inilmetilo y similares) . En realizaciones partic ilo," ya sea solo o representado junto con otro r ser un alquilo (Ci_20) / un alquilo (Ci_iS) , un , un alquilo (Ci_5) o un alquilo (Ci_3) . En ativa, "alquilo," ya sea solo o representado ju radical, puede ser un alquilo (Cl?), un alquilo uilo (C3) .
"Alquileno" , salvo que se indique de otro fica un radical alifático divalente, satu rado, recto o ramificado, alquileno (Cx) y al se usan normalmente donde X e Y indican el nüi de carbono en la cadena. Por ejemplo, alquilen sentado junto con otro radical, puede ser un al , un alquileno (C2) o un alquileno (C3) .
"Alquilideno" significa un radical alifático, s aturado, recto o ramificado conectado a la m itora por un enlace doble. el alquilideno lideno {Cx-Y) se usan normalmente donde X e Y ind de átomos de carbono en la cadena. Por ejemp ilideno incluye metileno (=CH2) , etilideno ( pilideno (=C(CH3)2), propilideno (=CHCH2CH3) , al CH=CH2) , y similares. En realizaciones partic ilideno," ya sea solo o representado junto c l, puede ser un alquilideno (Ci_20) , un alquilid un alquilideno (Ci_i0) , un alquilideno (C1-5) lideno (Ci_3) . En forma alternativa, "alquilide olo o representado junto con otro radical, puede lideno (Ci) , un alquilideno (C2) o un alquilideno nilo {C2-5) o un alquinilo (C2-3) . En forma alte inilo," ya sea solo o representado junto c al, puede ser un alquinilo (C2) , un alquinilo nilo (C4) .
"Alquinileno" significa una cadena de ente, recta o ramificada que tiene uno o más es carbono-carbono (-CR=CR'-, donde R y R' son e endiente hidrogeno, o sustituyentes adicio los de alquinileno incluyen etin-1 , 2-diilo, prop , y similares. En realizaciones partic inileno," ya sea solo o representado junto c al, puede ser un alquinileno (C2-20) / un alquinil un alquinileno (C2-io) , un alquinileno (C2.5) ileno (C2-3) ¦ En forma alternativa, "alquinile olo o representado junto con otro radical, puede ileno (C2) , un alquinileno (C3) o un alquinileno teroarilo) , -N(aril)2, - (heteroaril) 2 , y similar opcional, los dos sustituyentes junto con el ni formar también un anillo. Salvo que se indique los compuestos de la invención que contienen los pueden incluir sus derivados protegidos. Los tores apropiados para restos amino incluyen a toxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. "Animal" incluye humanos, mamíferos no human perros, gatos, conejos, ganado, caballos, S, cerdos, ciervos, y similares) y no mamífer ves, y similares) .
"Aromático" significa un resto en el cual los ituyentes conforman un sistema anular insaturado tomos en el anillo son sp2 hibridados y el númer ectrones pi es igual a 4n+2. Un anillo aromátic al que los átomos del anillo son sólo átomos de s de carbono en el anillo. En realiz culares, "arilo," ya sea solo o representado ju radical, puede ser un arilo (C3_i ) , un arilo {C3 (C3-7) , un arilo (C8_10) o un arilo (C5-7) . E nativa, "arilo," ya sea solo o representado ju radical, puede ser un arilo (C5) , un arilo (C6) , u un arilo (C8) , un arilo (C9) o un arilo (Ci0) .
"Azaalquilo" significa un alquilo, como se defi ioridad, excepto donde uno o más de los át no que forman la cadena alquilo están reemplaza s de nitrógeno sustituidos o no sustituidos , donde R y R' son en forma independiente hidró tuyentes adicionales) . Por ejemplo, azaalquilo ( ré a una cadena que comprende 1 y 10 carbonos tomos de nitrógeno.
"Bicicloalquilo" significa un sistema anular bi "Bicicloarilo" significa un sistema anular bi nado, espiro o en puente en el cual por lo menos anillos que comprenden el sistema es aro loalquilo (Cx) y (Bicicloalquilo (CX_Y) s ímente donde X e Y indican el número de at no en el sistema anular bicíclico y directamente illo. En realizaciones particulares, "bicicloari olo o representado junto con otro radical, puede loarilo (C4-l5) , un bicicloarilo (C4_i0) / un bicic o un bicicloarilo (C8-io) . En forma alte cloalquilo, " ya sea solo o representado junto c l, puede ser un bicicloarilo (C8) , un bicicloar icicloarilo (Ci0) · "Anillo en puente" y "anillo con puente" como se refieren a un anillo que está unido a otro formar un compuesto que tiene una estructura bicí "Carbamoilo" significa el radical -OC(0)NRR', son en forma independiente hidrógeno, o sustit onales .
"Carbociclo" significa un anillo que consi s de carbono .
"Carbonilo" significa el radical -C(=0)- y/o - R es hidrógeno, o un sustituyente adiciona a que el radical carbonilo puede sustituirse e nal con una variedad de sustituyentes para entes grupos carbonilo incluyendo ácidos, s, aldehidos, amidas, ásteres, y cetonas .
"Carboxi" significa el radical -C(=0)-0--OR, donde R es hidrógeno, o un sustituyente adi serva que compuestos de la invención que co carboxi pueden incluir sus derivados protegi donde el oxígeno está sustituido con un lquilo incluye ciclopropilo, ciclo entilo, ciclohexilo, ciclohe iclohexadienilo, biciclo [2 , 2 , 2] octilo, adamantan idronaftilo , oxociclohexilo , dioxociclo lohexilo, 2-oxobiciclo [2 , 2 , 1] hept-l-ilo, y sim alizaciones particulares, "cicloalquilo, " ya sea sentado junto con otro radical, puede lquilo (C3-l4) , un cicloalquilo (C3-i0) , un ciclo , un cicloalquilo (C8-io) un cicloalquilo (C5. alternativa, "cicloalquilo," ya sea solo o repre con otro radical, puede ser un cicloalquilo ( lquilo (C6) , un cicloalquilo (C7) , un cicloalqui loalquilo (C9) o un cicloalquilo (Ci0) .
"Cicloalquileno" significa un sistema nte, saturado o parcialmente insaturado, monoc lico o policiclico. cicloalquileno (Cx) y cicloal lquileno (C6) , un cicloalquileno (C7) , un cicloal un cicloalquileno (C9) o un cicloalquileno (Ci0) .
"Enfermedad" específicamente incluye cu ón no saludable de un animal o parte del e una afección no saludable que pueda encon o incidente, en terapia médica o veterinaria, a animal, es decir, los "efectos colaterales" d iento.
UEC50" significa la concentración en moles sta que produce el 50% del efecto máximo posible ta. La acción del agonista puede ser estimula itoria.
"Anillo fusionado" como se usa aquí se refie que está unido a otro anillo para formar un co iene una estructura bicíclica donde los áto que son comunes a ambos anillos están direc "Heteroalquilo" significa alquilo, como se de solicitud, siempre que uno o más de los átomos de adena alquilo sea un heteroátomo. En realiz ulares, "heteroalquilo," ya sea solo o repre con otro radical, puede ser un hetero alquilo tero alquilo (Ci_i5) , un heteroalquilo (Ci_i0) , un lo (C1-5) , un heteroalquilo (Ci_3) o un hetero En forma alternativa, "heteroalquilo," ya sea sentado junto con otro radical, puede ser un lo (Ci) , un heteroalquilo (C2) o a heteroalquilo ( "Heteroarilo" significa un grupo ar clico, bicíclico o policíclico en el cual por l rno del anillo es un heteroátomo y los átomos del tes son carbonos. Los grupos heteroarilo monoe en, sin carácter limitativo, grupos aromáticos c enen cinco o seis átomos del anillo, donde por l azol, triazol y tetrazol . "Heteroarilo" también i arácter limitativo, anillos bicíclicos o tricí el anillo heteroarilo está fusionado a uno s seleccionados en forma independiente del gr ste en un anillo arilo, anillo cicloalquilo, un lquenilo, y otro heteroarilo monocíclico o un cicloalquilo . Estos heteroarilos bicícli clicos incluyen, sin carácter limitativo, a dos de benzo [J ] furano , benzo [b] tiofeno, bencin ZO [4 , 5 - c] piridina , quinazolina , tieno [2 , 3 - c] pi [3 , 2-Jb] piridina, tieno [2 , 3 -Jb] piridina, indo ZO [1 , 2a] piridina, quinolina, isoquinolina, fta alina, naftiridina, quinolizina, indol, is l, indolina, benzoxazol, benzopirazol , benzo o [1 , 5 -a] piridina, pirazolo [1 , 5-a] piridina, imida midina, imidazo [1, 2- ] pirimidina, imida azina, 1 , 2 -dihidropirrolo [3 , 2 , 1-hi] indol , ind o [1, 2 -a] indol y 2 ( 1H) -piridinona . Los oarilo bicíclicos o tricíclicos pueden unirs la progenitora a través de cualquier grupo hete I o el grupo arilo, cicloalquilo, cicloalque ocicloalquilo al cual está fusionado. Los oarilo de esta invención pueden estar sustituid tuidos. En realizaciones particulares, "heteroari olo o representado junto con otro radical, puede arilo (Ci_i3) , un hetero arilo (C2-i3) , un heter , un heteroarilo (C3-9) o un heteroarilo (C5.9) . E ativa, "heteroarilo," ya sea solo o representad tro radical, puede ser un hetero arilo (C3) , un (C ) , un heteroarilo (C5) , un hetero arilo ( arilo (C7) , un hetero arilo (C8) o un heter -S- o -S(0)2-/ donde R es hidrógeno, o un susti onal .
"Heterobicicloalquilo" significa bicicloalquil fine en esta Solicitud, siempre que uno o más s dentro del anillo sea un heteroátomo. Por e o bicicloalquilo (C9-i2) como se usa en esta so ye, sin carácter limitativo, 3 -aza-biciclo [4 , 1 , 0] 2-aza-biciclo [3,1,0] hex-2-ilo, 3 -aza-biciclo [3,1 , y similares. En realizaciones partic robicicloalquilo, " ya sea solo o representado ju radical, puede ser un hetero bicicloalquilo (Ci o bicicloalquilo (C4_i4) , un hetero bicicloalquil hetero bicicloalquilo (C5-9) . En forma alte robicicloalquilo, " ya sea solo o representado ju radical, puede ser un hetero bicicloalquilo (C5) , loalquilo (C6) , hetero bicicloalquilo (C7) , robicicloarilo, " ya sea solo o representado ju radical, puede ser un hetero bicicloarilo (Ci-o bicicloarilo (C4-14) , un hetero bicicloarilo (C4 o bicicloarilo (C5-9) . En forma alte robicicloarilo, " ya sea solo o representado ju radical, puede ser un hetero bicicloarilo (C5) , loarilo (C6) , hetero bicicloarilo (C7) , loarilo (C8) o un hetero bicicloarilo (C9) .
"Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, e en esta Solicitud, siempre que uno o más de los orman el anillo sea un heteroátomo seleccion independiente de N, O, o S. Ejemplos no exclus cicloalquilo incluyen piperidilo, 4-morpholi zinilo, pirrolidinilo , perhidropirrolizinilo, erhidroepinilo , 1 , 3 -dioxanilo, 1,4-dioxani res. En realizaciones parti alquilo (C6) , hetero cicloalquilo (C7) , alquilo (C8) o un hetero cicloalquilo (C9) .
"Heterocicloalquileno" significa cicloalquilen fine en esta Solicitud, siempre que uno o más s de carbono miembros del anillo esté reemplazado átomo. En realizaciones partic rocicloalquileno, " ya sea solo o representado ju radical, puede ser un hetero cicloalquileno ' (Ci o cicloalquileno {C1.s) , un hetero cicloalquileno tero cicloalquileno (C5_9) o un hetero cicloal . En forma alternativa, "heterocicloalquileno, " o representado junto con otro radical, puede cicloalquileno (C2) , un hetero cicloalquileno ( cicloalquileno (C4) , un hetero cicloalquileno ( cicloalquileno (C6) , hetero cicloalquileno (C7) , lquileno (C8) o un hetero cicloalquileno (C9) . "Derivado de iminocetona" significa un deriv ende el resto -C(NR)-, donde R es hidrógeno tuyente adicional.
"Isómeros" significa compuestos que tienen f lares idénticas pero difieren en su natura cia de unión de sus átomos o en la disposición s en el espacio. Los isómeros que difieren sición de sus átomos en el espacio se de reoisómeros . " Los estereoisómeros que no son i o de otra se denominan "diasterómeros" eoisómeros que son imágenes espejo que no se sup enominan "enantiómeros" o en ocasiones "i s . " Un átomo de carbono unido a cuatro sustit énticos se denomina un "centro quiral." Un co n centro quiral tiene dos formas enantiomér lidad opuesta. Una mezcla de las dos 1. La configuración absoluta se refiere a la disp espacio de los sustituyentes unidos al centro enantiómeros se caracterizan por la config ta de sus centros quirales y se describen S de secuenciación R- y S- de Cahn, Ingold y Prel ciones para la nomenclatura estereoquímica/ la determinación de la estereoquímica y la separa eoisómeros se conocen muy bien en el arte (por e ced Organic Chemistry" , 5th edition, March, Jerr Se Sons, New York, 2001) .
"Grupo saliente" significa el grupo con el sign do convencionalmente con éste en la química de s ica, es decir, un átomo o grupo que puede desplaz iones de reacción (por ej . , alquilación) . Ejem s salientes incluyen, sin carácter limitativo, ha F, Cl, Br y I), alquilo (por ej,, metilo y e de longitud. Cuando se da X como rango (ej . , es la cadena de átomos es de por lo menos Xi y átomos de longitud. Se entiende que la cadena de formarse a partir de una combinación de endo, por ejemplo, átomos de carbono, nitrógeno, geno. Además, cada átomo puede estar unido e al a uno o más sustituyentes , como lo permi cias. Además, la cadena de átomos puede formar p illo. En consecuencia, en una realización, un e X separación de átomos entre dos restos adicion puede representarse por R-(L)X-R' donde cad iona en forma independiente del grupo que cons ' ' 1 , NR ' ' ' 1 , 0, S, CO, CS, C=NR' ' »'', SO, res, donde cualquiera de dos o más R' ' , R' ' ' , 1 pueden tomarse juntos para formar un anillo sus sustituido .
"Oxoalquilo" significa un alquilo, como se defi ioridad, excepto donde uno o más de los át no que forman la cadena de alquilo están reemp grupos carbonilo (-C(=0)- o -C(=0)-R, donde geno, o un sustituyente adicional) . El grupo ca ser un aldehido, cetona, éster, amida, ácido o . Por ejemplo, un oxoalquilo (Ci_i0) se refiere a que comprende 1 y 10 átomos de carbono y un s carbonilo.
"Oxi" significa el radical -O- o -OR, dond geno, o un sustituyente adicional. En consecuen a que el radical oxi puede sustituirse en nal con una variedad de sustituyentes para s oxi diferentes incluyendo hidroxi, alcoxi, a ariloxi o carboniloxi.
"Aceptable desde el punto de vista, fármac céutico, como se definió con anterioridad, y que tividad farmacológica deseada. Dichas sales i de adición con ácido formadas con ácidos inor como ' ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, rico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares s orgánicos tales como ácido acético, ácido prop hexanoico, ácido heptanoico, entansulfónico , ácido glicólico, ácido pirúvico co, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico co, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido c benzoico, ácido o- (4 -hidroxibenzoil ) benzoico, ico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, lfónico, ácido 1 , 2 -etandisulfónico, oxietansulfónico, ácido bencensulfónico, obencensulfónico, ácido 2 -naftalenesulfónico, enesulfónico, ácido alcanforsulfónico, Las sales aceptables desde el punto de céutico también incluyen sales de adición con ba n formarse cuando los patrones ácidos presen es de reaccionar con bases orgánicas o inorgánica inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de ato de sodio, hidróxido de potasio, hidróx nio e hidróxido de calcio. Las bases o iadas incluyen etanolamina, dietan anolamina, trometamina, -metilglucamina y simila "Anillo policiclico" incluye anillos bicícl cíclicos. Los anillos individuales que compre o policiclico pueden ser anillos fusionados, espi e .
"Profármaco" significa un compuesto que rtirse in vivo metabólicamente, en un inhibi do con la presente invención. El profármaco en s en-bis-b-hidroxinaftoatos , gentisatos, iseti toluoiltartratos , metansulfonatos , etansulf sulfonatos , p-toluensulfonatos , ciclohexilsulf tos, ásteres de aminoácidos, y similares. De r, un compuesto que comprende un grupo amin istrarse como una que se convierte por hidról n el compuesto amina.
"Derivados protegidos" significa derivad idores en los cuales un sitio reactivo o si an con grupos protectores. Los derivados protegi S en la preparación de inhibidores o en si mismos ctivos como inhibidores. Un listado comprensi protectores apropiados puede encontrarse en P. nd T. W. Greene, "Greene's Protecting Groups in esis, 4th edition, John Wiley & Sons, nc. 2007.
"Anillo" y "sistema anular" significa un s , cabras, cerdos, ciervos, y similares) y no m ej . , aves, y similares) .
"Sustituido o no sustituido" significa que u minado puede estar formado sólo por sustit geno, a través de las valencias disponibl tuido) o puede comprender, además uno tuyentes que no son hidrógeno, a través de las va ibles (sustituido) que no se especifican de ot l nombre de un resto dado. Por ejemplo, isopropil lo de un resto etileno que está sustituido por -al, un sustituyente no hidrógeno, puede ser CU tuyente que puede estar unido a un átomo de un se se especifica por ser sustituyente. Ejemp tuyentes incluyen, sin carácter limitativo, ido, alicíclico, alifático, alquilo (Ci_i0) , alq lideno, amida, amino, aminoalquilo , aromático, arácter limitativo, hidrógeno, halo, nitro, cian hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci-i0) , ariloxi oariloxi (Ci_10) , carbonilo, oxicar carbonilo, amino, alquilamino (Ci-io) / sulf , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalqu hidroxialquilo (Ci-i0) , carbonilalquilo rbonilalquilo (Ci-i0) , sulfonilalquilo ilalquilo (Ci-i0) / (Ci-i0) azaalquilo, iminoalquilo alquil (C3-12) alquilo (Cx-s) , hetero cicloalquil lo (C1-10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci_i0) , bicicloaril {C9-12) alquilo (Ci_5) , heterobici alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterociclo , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo ( (C4-12) bicicloarilo . Además, el sustituyente mism ma opcional, sustituido por un sustituyente part ilalquilo (Ci-io) , (Ci-i0) azaalquilo, iminoalquilo lquil (C3-12) alquilo (C1-5) , hetero cicloalquil o (C1-10) / arilalquilo (C1-10) / heteroaril (Ci_i0) , bicicloaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , heterobici alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterociclo , bicicloalquilo (C9.12) , heterobicicloalquilo (C4-12) / heteroarilo (Ci_i0) / bicicloarilo (C (C4.12) bicicloarilo.
"Sulfinilo" significa el radical -SO- y/o -SO-R hidrógeno, o un sustituyente adicional. Se obse ical sulfinilo puede sustituirse en forma adicio ariedad de sustituyentes para formar diferentes ilo incluyendo ácidos sulfínicos, sulfin il ásteres, y sulfóxidos.
"Sulfonilo" significa el radical -S02- y/o R es hidrógeno, o un sustituyente adiciona "TÍO" denota el reemplazo de un oxígeno por un luye, sin carácter limitativo, grupos que contien =S.
"Tioalquilo" significa un alquilo, como se defi ioridad, excepto donde uno o más de los át o que forman la cadena de alquilo están reemp tomos de azufre (-S- o -S-R, donde R es hidrogen tuyente adicional) . Por ejemplo, un tioalquilo ( e a una cadena que comprende 1 y 10 carbonos omos de azufre.
"Tiocarbonilo" significa el radical -C(=S)--R, donde R es hidrógeno, o un sustituyente adi serva que el radical tiocarbonilo puede sustitu adicional con una variedad de sustituyentes para ntes grupos tiocarbonilo incluyendo tio das, tioésteres, y tiocetonas. stra la patología o sintomatología de la enferme detiene el desarrollo adicional de la patolo atología) , o (3) aliviar la enfermedad en un animal que expe ora la patología o sintomatología de la enferme , revierte la patología y/o sintomatología) .
Se observa con respecto a la totalidad iciones provistas que las definiciones retarse como de final abierto en el sentido que irse sustituyentes adicionales más allá ificados. De este modo, un alquilo Ci indica que de carbono pero no indica cuáles son los sustit átomo de carbono. Por lo tanto, un alqui nde metilo (es decir, -CH3) como también - CRR ' R ' , y R ' 1 pueden ser, en forma independiente, hidró stituyente adicional en el cual el átomo u representa Además, los átomos que conforman los compuesto te invención pretenden incluir todas las picas de dichos átomos. Los isótopos, como se us yen aquellos átomos que tienen el mismo número a diferentes números de masa. A modo de ejemplo ge imitaciones, los isótopos de hidrógeno, incluyen terio, y los isótopos de carbono incluyen 13C y 14 IPCION DETALLADA DE LA INVENCION ción también poseen actividad para otros miembro familia de proteínas y de este modo pueden uti abordar estados patológicos asociados con esto ros de la familia.
Se observa que los compuestos de la presente i en pueden poseer actividad inhibidora de otros m familia de HSP y de este modo pueden usar r estados patológicos asociados con estos miem ilia . sto de la invención En uno de sus aspectos, la presente invenc e a compuestos que son útiles como inhibid En otra realización, los inhibidores de HSP9 te invención es de una fórmula seleccionada de nsiste en: es O, NR8 o CR9R9< ; i se selecciona del grupo que consiste en hid ilo, hidroxicarbonilo, oxicarbonilo, aminocar ilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalquilo ' alquilo (Ci-i0) , alquilo (Ci_i0) / hidroxialquilo ialquilo (Ci-io) , aminoalquilo (Ci-i0) / iminoalqui carbonilalquilo (Ci_i0) , sulfonilalquilo ilalquilo (Ci-io) , carbonilaminoalquilo rbonilalquilo (Ci-i0) , hidroxilcarbonilalquilo carbonilalquilo (Ci_10) / aminosulfonilalquilo ilaminoalquilo (C io) , alquilsulfonilamino (Ci_6) , cicloalquil (C3-12) alquilo (Ci_5) , heterocicl alquilo (C1-10) / arilalquilo (C1-10) , heteroar uilo (C1-5) , bicicloaril (C9-i2) alquilo bicicloaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , heteroalquilo lquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3.12) , biciclo xialquilo (Ci-i0) , carbonilalquilo rbonilalquilo . (Ci_i0) , sulfonilalquilo nilalquilo (Ci-i0) / heteroalquilo (Ci-i0) , imino , cicloalquil (C3-i2) alquilo (Ci-5) , heterocicl alquilo (Ci-i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril lo (Ci-5) , bicicloaril (C9-12) alquilo obicicloaril (C9-i2) alquilo (Ci-5) , heteroalquilo alquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3-i2) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , hete , bicicloaril (C9-i2) y heterobicicloarilo (C4_12 stituido o no sustituido; 3 se selecciona del grupo que consiste en hid nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carbo alcoxi, ariloxi (C4-i2) , heteroarilo (Ci_i0) , car bonilo, aminocarbonild, amino, alquilamino amido, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , al loalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-i2) / ar . heteroarilo (Ci_i0) , bicicloaril {C9-1 bicicloarilo (C4-12) / cada uno sustituido tuido; se selecciona del grupo que consiste en hid ilo, oxicarbonilo, amino, alquilamino amido, sulfonilo, sulfinilo, alquilo lquilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) / carbonil , tiocarbonilalquilo (C1-10) / sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalqui icloalquil (C3-i2) alquilo {Cx.5) , heterocicloalq lquilo (C1-10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril o (C1-5) , bicicloaril (C9-12) alquilo bicicloaril (C9_i2) alquilo (Ci_5) , heteroalquilo lquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_12) , hete , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-i2) alquilo ocicloalquil (C3-12) alquilo (Ci-10) , arilalquilo oaril (Ci-io) alquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) , heterobicicloaril (C9_i2) alquilo (C1-5) , hetero , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo loalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , ar heteroarilo (Ci_i0) / bicicloaril (C9_i obicicloarilo (C4.12) , cada uno sustituido tuidO; R6 y R6' se seleccionan cada uno en forma indepe rupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, , sulfonilalquilo (Ci_i0) / sulfinilalquilo oalquilo (C1-10) , cicloalquil (C3-i2) alquilo ocicloalquil (C3_i2) alquilo (C1-10) / arilalquilo aril (C1-10) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) , heterobicicloaril (C9_12) alquilo (C1-5) , hetero , oxaalquilo (Ci_i0) / cicloalquil (C3-i2) alquilo cicloalquil (C3-12) alquilo (Ci_10) , arilalquilo aril (C1-10) alquilo (C1-5) , bicicloaril (C9_i2) , heterobicicloaril (C9_12) alquilo (Ci_5) , hetero , cicloalquilo (C3_i2) ', heterocicloalquilo loalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , ar heteroarilo (Ci_i0) , bicicloaril (C9_i bicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido uido ; 8 se selecciona del grupo que consiste en hid o (C1-10) , hidroxialquilo (Ci_i0) , sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_10) , cicloalquil (C3.12) alquilo cicloalquil (C3_i2) alquilo (Ci_i0) , arilalquilo aril (C1-10) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_12) , heterobicicloaril (C9_i2) alquilo (Ci_5) , hetero , cicloalquilo (C3-12) / heterocicloalquilo , cicloalquil (C3-12) alquilo (Ci_5) , heterocicl alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) alquilo obicicloaril (C9-i2) alquilo (Ci_5) , heteroalquilo alquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3-12) / arilo (C4.i2) , hete I , bicicloaril (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4.i2 ustituido o no sustituido; y siempre que para la Fórmula II, cuando X es O lo (Ci_6) que está sustituido con por lo menos dos ilo .
En otra realización, los compuestos de la sten en la fórmula: R1 oalquilo (Ci_i0) , alquilo (Ci-i0) , hidroxialquilo ialquilo (Ci-io) , aminoalquilo (Ci-io) , iminoalqu carbonilalquilo (Ci_i0) / sulfonilalquilo nilalquilo (Ci_i0) , carbonilaminoalquilo rbonilalquilo (Ci_i0) , hidroxilcarbonilalquilo carbonilalquilo (Ci_i0) , aminosulfonilalquilo nilaminoalquilo (Ci_i0) , alquilsulfonilamino lo (Ci-io) / cicloalquil (C3_i2) alquilo ocicloalquil (C3-i2) alquilo (Ci_i0) / arilalquilo oaril (Ci-io) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C8-i2) , heterobicicloaril ( C3.12 ) alquilo (Ci-5) , hetero , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo , loalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , ar heteroarilo (Ci-io) , bicicloaril (C9-i bicicloarilo (C4_i2) , cada uno no sustit tuido; , cicloalquil (C3-12) alquilo (Ci-5) , heterocicl alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril lo (C1- 5 ) , bicicloaril (C9.12) alquilo obicicloaril (C9_12) alquilo (Ci_5) , heteroalquilo alquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-12) / biciclo , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , hete , bicicloaril (C9.12) y heterobicicloarilo (C4-i2 stituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en hid nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carbonilox oxi, ariloxi (04-12), heteroarilo (Ci_i0) , car rbonilo, aminocarbonilo , amino, alquilamino amido, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , al , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo ilalquilo ( i_i0) , tiocarbonilalquilo ilalquilo (C1-10) , sulfinilalquilo (Ci_i0) , hetero obicicloarilo (C4-i2) / cada uno sustituido tuido; R5 y R5. se seleccionan cada uno en forma indep grupo que consiste en hidrógeno, ciano, ca rbonilo, aminocarbonilo, sulfonilo, sulfinilo, , haloalquilo (Ci-io) , hidroxialquilo nilalquilo ( i-i0) , tiocarbonilalquilo nilalquilo (Ci-i0) , sulfinilalquilo (Ci_i0) / heter , iminoalquilo (Ci-i0) , cicloalquil (C3-i2) alquilo ocicloalquil (C3-i2) alquilo (Ci-i0) , arilalquilo oaril (Ci_io) alquilo (Ci-5) , bicicloaril (C9-12) , heterobicicloaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , hetero , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo loalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) / ar heteroarilo (Ci_i0) , bicicloaril (C9_i obicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido alquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3.12) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3-12) / arilo (C4_i2) , hete , bicicloaril (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2 stituido o no sustituido; 7 se selecciona del grupo que consiste en hid , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0 ilalquilo (Ci_i0) / sulfinilalquilo (Ci_10) , aza , oxaalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3.12) alquilo cicloalquil (C3.12) alquilo (Ci_i0) , arilalquilo aril (C1-10) alquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) , heterobicicloaril (C9-i2) alquilo (Ci_5) , hetero , cicloalquilo (C3-12) / heterocicloalquilo loalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-12) , ar heteroarilo (Ci-io) , bicicloaril ( 9-1 bicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido tuido; heteroarilo (Ci-io) / bicicloaril (C9_i bicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido tuido; y g y R9' se seleccionan cada uno en forma indepe rupo que consiste en hidrógeno, sulfonamido, sul ilo, alquilo (Ci-i0) , hidroxialquilo ilalquilo (Ci_i0) , sulfinilalquilo (Ci_i0) , hetero , cicloalquil (C3-i2) alquilo (Ci_5) , heterocicl alquilo (Ci-io) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) alquilo bicicloaril (C9-.i2) alquilo (Ci_5) , heteroalquilo lquilo (C3_i2) / heterocicloalquilo (C3-i2) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , hete , bicicloaril (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2 stituido o no sustituido. a realización, los compuestos de la invención co X es O, NR8 o CRgRg- ; Ri se selecciona del grupo que consiste en hi ilo, hidroxicarbonilo, oxicarbonilo , aminoca nilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) / haloalquilo oalquilo (Ci_i0) / alquilo (Ci-i0) / hidroxialquilo ialquilo (Ci_io) , aminoalquilo (Ci-i0) , iminoalqu carbonilalquilo (Ci_i0) , sulfonilalquilo nilalquilo (Ci-io) , carbonilaminoalquilo rbonilalquilo (Ci-i0) / hidroxilcarbonilalquilo carbonilalquilo (Ci_i0) , aminosulfonilalquilo nilaminoalquilo (Ci_i0) , alquilsulfonilamino lo (Ci_io) , cicloalquil (C3_i2) alquilo ocicloalquil (C3_12) alquilo (Ci_i0) , arilalquilo aril (Ci-io) alquilo (Ci-5) , bicicloaril (C9-12) , heterobicicloaril (C9-i2) alquilo (Ci_s) , hétero , cicloalquilo (C3-12) / heterocicloalquilo nilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo xialquilo (Ci_i0) , carbonilalquilo rbonilalquilo (Ci_i0) , sulfonilalquilo nilalquilo (Ci_i0) , heteroalquilo (Ci-i0) , imino , cicloalquil (C3_12) alquilo (Ci_5) , heterocicl alquilo (Ci-10) , arilalquilo (Ci-i0) , heteroaril lo (Ci-s) , bicicloaril (Cs.12) alquilo obicicloaril (C9_i2) alquilo {Ci_5) , heteroalquilo lquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-i2) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-i2) / hete , bicicloaril (C9-i2) y heterobicicloarilo (C4-i2 stituido o no sustituido; 3 se selecciona del grupo que consiste en hid nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carbonilox oxi, ariloxi (C _i2) , heteroarilo (Ci-i0) / car bonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino , cicloalquilo (C3-12) / heterocicloalquilo loalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , ar heteroarilo (Ci_i0) , bicicloaril (C9_i obicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido tuido; 5 y R5. se seleccionan cada uno en forma indepe grupo que consiste en hidrógeno, ciano, car rbonilo, aminocarbonilo, sulfonilo, sulfinilo, , haloalquilo (C1-10) , hidroxialquilo ilalquilo ( 1-10) / tiocarbonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , sulfinilalquilo (Ci_i0) , hetero , iminoalquilo (Ci_i0) / cicloalquil (G3-i2) alquilo cicloalquil (C3-i2) alquilo (Ci_i0) arilalquilo aril (Ci-io) alquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) , heterobicicloaril (C9_i2) alquilo (Ci_5) , hetero , cicloalquilo (C3-i2) / heterocicloalquilo ocicloalquil (C3-i2) alquilo (Ci_i0) , arilalquilo oaril (Ci-io) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) , heterobicicloaril (C9_i2) alquilo (Ci_5) , hetero , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo loalquilo (C9-i2) / heterobicicloalquilo (C3-i2) , ar heteroarilo (Ci-io) , bicicloaril (C9_i obicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido tuido; R8 se selecciona del grupo que consiste en hid lo (Ci-io) / hidroxialquilo (Ci-ia) , , sulfonilalqu ulfinilalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3_i2) alquilo ocicloalquil (C3_i2) alquilo (Ci_i0) , arilalquilo oaril (Ci-io) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) , heterobicicloaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , hetero , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo loalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3 -12) 1 ar alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci-i0) , heteroaril lo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) alquilo obicicloaril (C9-i2) alquilo (Ci-5) , heteroalquilo alquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3-12) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3-.12) , arilo (C4-i2) , hete , bicicloaril (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2 stituido o no sustituido, siempre que cuando X es O, Ri es alquilo tuido con por lo menos dos grupos hidroxilo.
En otra realización, los compuestos de la i ienen la fórmula: R1 III carbonilalquilo (Ci_i0) , sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , carbonilaminoalquilo rbonilalquilo (Ci-i0) , hidroxilcarbonilalquilo carbonilalquilo ( !_10) , aminosulfonilalquilo ilaminoalquilo (Ci_i0) , alquilsulfonilamino lo (Ci-io) , cicloalquil (C3_i2) alquilo cicloalquil (C3-i2) alquilo (Ci_i0) , arilalquilo aril (Ci-io) alquilo {Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) , heterobicicloaril (C9-i2) alquilo (Ci-5) , hetero , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo loalquilo (C9~i2) , heterobicicloalquilo (C3-12) , ar heteroarilo (C1-10) , bicicloaril (C9_i bicicloarilo (C4-12) / cada uno . no sustit uido ; 2 se selecciona del grupo que consiste en hid ciano, tio, hidroxi, carboniloxi; (Ci_i0) alcoxi , lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) alquilo obicicloaril (C9.12) alquilo (C1-5) , heteroalquilo alquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3-12) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , hete , bicicloaril (C9_12) y heterobicicloarilo (C4_i2 stituido o no sustituido; 3 se selecciona del grupo que consiste en hid nitro, ciano, tío, oxi, hidroxi, carbonilox oxi, ariloxi (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , car rbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino amido, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , al , haloalquilo (C1-10) / hidroxialquilo . ilalquilo (Ci_i0) , tiocarbonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , sulfinilalquilo (C1-10) , hetero , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3_i2) alquilo cicloalquil (C3-12) alquilo (Ci_i0) , arilalquilo ilo, oxicarbonilo, amino, alquilamino amido, sulfonilo, sulfinilo, alquilo lquilo (Ci-io) , hidroxialquilo (Ci-i0) , carbonil , tiocarbonilalquilo (Ci-io) / sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalqu icloalquil (C3-12) alquilo (Ci-5) , heterocicloalq lquilo (C1-10) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril lo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) alquilo obicicloaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , heteroalquilo alquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-12) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-i2) , hete , bicicloaril (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-i2 stituido o no sustituido; R6 y R6< se seleccionan cada uno en forma indepe rupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, , sulfonilalquilo (C1-10) / sulfinilalquilo tuido, siempre que R6' esté ausente cando A es CR5 7 se selecciona del grupo que consiste en hid , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0 ilalquilo (Ci_i0) , sulfinilalquilo (Ci_i0) , aza , oxaalquilo (Ci_10) , cicloalquil (C3_i2) alquilo cicloalquil (C3.i2) alquilo (Cirio) , arilalquilo aril (Ci_io) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) , heterobicicloaril (C9.i2) alquilo (Ci_5) , hetero ,- cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo loalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-12) / ar heteroarilo (Ci-io) , bicicloaril (C9-i bicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido uido ; a se selecciona del grupo que consiste en hid o (Ci_io) , hidroxialquilo (Ci_i0) , / sulfonilalqu ulfinilalquilo (C1-10) , cicloalquil (C3_12) alquilo 9 y R9< se seleccionan cada uno en forma indepe rupo que consiste en hidrógeno, sulfonamido, sul ilo, alquilo (( io) , hidroxialquilo ilalquilo (Ci_i0) , sulfinilalquilo (Ci_10) / hetero , cicloalquil (C3-i2) alquilo (Ci-5) , heterocicl alquilo (Ci-i0) , arilalquilo (Ci-i0) / heteroaril lo (Ci-5) , bicicloaril (C9-12) alquilo obicicloaril (C9-12) alquilo (C1- 5 ) , heteroalquilo alquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-i2) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C _i2) , hete , bicicloaril (C9_12) y heterobicicloarilo (C4-i2 ustituido o no sustituido.
En otra realización, los compuestos de la i sten en la fórmula: ilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) / haloalquilo alquilo (Ci_i0) , alquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo ialquilo (Ci_i0) , aminoalquilo (Ci-10) , iminoalqui carbonilalquilo (Ci_i0) , sulfonilalquilo ilalquilo (Ci-i0) , carbonilaminoalquilo bonilalquilo (Ci-i0) / hidroxilcarbonilalquilo arbonilalquilo (Ci_i0) , aminosulfonilalquilo ilaminoalquilo (Ci_i0) alquilsulfonilamino lo (Ci-io) , cicloalquil (C3-12) alquilo cicloalquil {C3-12) alquilo (C1-10) , arilalquilo aril (C1-10) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) , heterobicicloaril (C9-i2) alquilo (C1-5) , hetero , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo loalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , ar heteroarilo (C1-10) / bicicloaril ( 9-i bicicloarilo (C4-12) , cada uno no sustit nilalquilo (Ci_i0) , heteroalquilo (Ci-i0) , imino , cicloalquil (C3_12) alquilo (Ci-5) , heterocicl alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci-i0) , heteroaril lo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) alquilo bicicloaril (C9-i2) alquilo (C1-5) , heteroalquilo lquilo (C3-12) / heterocicloalquilo (C3-12) , biciclo , heterobicicloalquilo {C3-i2) , arilo (C4_i2) , hete , bicicloaril (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-12 stituido o no sustituido; 3 se selecciona del grupo que consiste en hid nitro, ciano, tío, oxi, hidroxi, carbonilox oxi/ ariloxi (C4.i2) , heteroarilo (Ci_i0) , car bonilo, aminocarbonilo, - amino, alquilamino amido, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , al , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo ilalquilo (Ci_i0) , tiocarbonilalquilo obicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido tuido; R4 se selecciona del grupo que consiste en hid ilo, oxicarbonilo, amino, alquilamino amido, sulfonilo, sulfinilo, alquilo lquilo (Ci-io) , hidroxialquilo (Ci-io) , carbonil , . tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci-io) , iminoalqui icloalquil (C3_i2) alquilo (Ci-5) , heterocicloalq lquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci-i0) , heteroaril lo (C1-5) , bicicloaril (C9_i2) alquilo obicicloaril (C9-12) alquilo (C1-5) , heteroalquilo alquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (.C3-12) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4_i2) , hete , bicicloaril (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-i2 stituido o no sustituido; loalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , ar heteroarilo (Ci_i0) , bicicloaril (C9_i obicicloarilo (C4_i2) ; cada uno sustituido tuido; R8 se selecciona del grupo que consiste en hi lo (Ci-io) / hidroxialquilo (Ci_i0) , , sulfonilalqu ulfinilalquilo (Ci_i0) / cicloalquil (C3-i2) alquilo ocicloalquil (C3..12) alquilo (Ci_i0) , arilalquilo oaril (C1-10) alquilo (Ci-5) , bicicloaril (C9_i2) , heterobicicloaril (C9-i2) alquilo (Ci_5) , hetero , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo loalquilo (C9.12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , ar heteroarilo (Ci_i0) , bicicloaril (C9_i obicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido tuido; y 9 y R9. se seleccionan cada uno en forma indepe , heterobicicloalquilo {C3-12) / arilo (C4-i2) , hete , bicicloaril (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-i2 ustituido o no sustituido.
En otra realización, los compuestos de la i sten en la fórmula: IVa de sus tautómeros, estereoisómeros o sales ace el punto de vista farmacéutico, en el cual es 0, NR8 O CR9R9' ; i se selecciona del grupo que consiste en hid ilo, hidroxicarbonilo, oxicarbonilo, aminocar ocicloalquil (C3_i2) alquilo (Ci-i0) , arilalquilo oaril (Ci-io) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9.12) , heterobicicloaril (C9-i2) alquilo (Ci-5) , hetero , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo loalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , ar heteroarilo (C1-10) , bicicloaril (C9.1 bicicloarilo (C4.12) / cada uno no sustit tuido; 2 se selecciona del grupo que consiste en hid ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, (C1-10) alcoxi , , heteroarilo (Ci_i0) , carbonilo, oxicar arbonilo/ amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfoni ulfonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo lquilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) / carbonil , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sulfonilalquilo ilalquilo (C1-10) , heteroalquilo (Ci_i0) , imino R3 se selecciona del grupo que consiste en hi nitro, ciano, tío, oxi, hidroxi, carbonilox 0xi, ariloxi (C4-12) / heteroarilo (C1-10) , car rbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino amido, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , al , haloalquilo (C1-10) , hidroxialquilo nilalquilo (Ci-10) / tiocarbonilalquilo nilalquilo (C1-10) , sulfinilalquilo (Ci_i0) , hetero , iminoalquilo (C1-10) , cicloalquil (C3-i2) alquilo ocicloalquil (C3_i2) alquilo (Ci_i0) / arilalquilo oaril (Ci_io) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) , heterobicicloaril (C9_i2) alquilo (Ci_5) , hetero , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo loalquilo (C9_12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , ar heteroarilo (C1-10) / bicicloaril {C9_i bicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido ocicloalquil {C3.i2) alquilo (Ci-i0) / arilalquilo , oaril (Ci_i0) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) , heterobicicloaril (C9-i2) alquilo (Ci_5) , hetero , cicloalquilo (C3.12) / heterocicloalquilo loalquilo (C9-i2) , heterobicicloalquilo (C3_12) , ar heteroarilo (C1-10) , bicicloaril (C9-1 bicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido tuido; 6 y R6. se seleccionan cada uno en forma indepe rupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, , sulfonilalquilo (Ci_i0) , sulfinilalquilo alquilo (Ci-io) , cicloalquil (C3-i2) alquilo cicloalquil (C3„i2) alquilo {Ci_i0) / arilalquilo aril (Ci-io) alquilo (C1.5) , bicicloaril (C9-12) , heterobicicloaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , hetero , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo oaril (Ci-io) alquilo (Ci_5) , bicicloaril ÍC9-12) , heterobicicloaril (C9_i2) alquilo (Ci-5) , heter , cicloalquilo (C3-i2) / heterocicloalquilo loalquilo (C9-i2) , heterobicicloalquilo (C3_12) , ar heteroarilo (Ci_i0) , bicicloaril (C9_i obicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido tuido; y R9 y R9< se seleccionan cada uno en forma indepe rupo que consiste en hidrógeno, sulfonamido, sul nilo, alquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo nilalquilo (Ci_i0) , sulfinilalquilo (C1-10) / hetero , cicloalquil (C3_i2) alquilo (C1-5) , heterocicl alquilo (C1-10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril lo (C1-5) , bicicloaril (C9_12) alquilo obicicloaril (C9_i2) alquilo (Ci_5) , heteroalquilo alquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , biciclo xialquilo (Ci_10) , cicloalquil (C3-12) alquilo lquilo (Ci-io) / heteroaril (Ci-i0) alquilo oalquilo (Ci.10) , cicloalquilo (C3-12) / heterocicl , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , cada uno sustitui tuido.
Incluso en otra variación, X es NR8 donde ciona del grupo que consiste en hi xilalquilo, alquilo, aminoalquilo , y alcoxialquil Incluso en otra variación, X es NR8 donde ciona del grupo que consiste en hidrógeno, hi alquilo, y hidroxi ( Ci_3 ) alquilo .
Incluso en otra variación, X es NH.
Incluso en otra variación, X es CR9R9< donde R9 cionan cada uno en forma individual del gr ste en hidrógeno, alquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo ste en hidrógeno, hidroxilo, halo, (Cx^Ja i (Ci-3) alquilo, (C!_3 ) alcoxi , amino, arilo y heter Incluso en otra variación, X es CR9R9' donde un es en forma independiente hidrógeno.
Incluso en otra variación, X es CH2.
En una variación de las realizaciones anter ciones de los compuestos de la invención, ciona del grupo que consiste en hidrógeno, car icarbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, sul ilo, alquilo (Ci_6) / haloalquilo (Ci_6) / hetero , hidroxialquilo (Ci_6) , alcoxialquilo lquilo (Ci-6) / iminoalquilo { i-6) , carbonilalqu sulfonilalquilo (Ci_6) , sulfinilalquilo ilaminoalquilo (Ci_6) , tiocarbonilalquilo oalquilo (Ci-6) , hidroxialquilo (Ci_6) , alcoxialqu minoalquilo (Ci_6) , iminoalquilo (Ci_6) , carbonil , carbonilaminoalquilo (Ci-6) , tiocarbonilalquilo ilcarbonilalquilo (Ci-6) , aminocarbonilalquilo lamino (Ci-6) alquilo (Ci_6) , cicloalquil (C3-6?) , heterocicloalquil (C3-5?) alquilo (Ci-g) , ari lo (Ci_6) , y heteroaril (Ci-5) alquilo (Ci_6) , cada tuido o sustituido.
En otra variación, Ri se selecciona del gr ste en hidrógeno, alquilo (Cl-6) , haloalquilo ealquilo (Cl-6) , hidroxialquilo (Cl-6) , alcoxi ) , aminoalquilo (Cl-6) , carbonilaminoalquilo ilcarbonilalquilo (Cl-6) , aminocarbonilalquilo 1 (Cl-6) aminoalquilo (Cl-6) , cicloalquil (C3-6) ) , heterocicloalquil (C3-5) alquilo (Cl-6) , aril lo (Cl-6), y heteroaril (Cl-5) alquilo (Cl-6), C tuido o sustituido con 1-2 sustituyentes selecc rupo que consiste en hidroxilo, oxo, alquilo ilalquilo (Ci_3) , alquilsulfonilo (Ci-3) , alcoxi ido (-NHC (0) CH3) , metansulfonamido, ami lamino (Ci_3) , o cualquiera de dos sustituyentes s de la cadena adyacentes se toman para formar un cíclico de 3, 4 y 5 miembros, cada uno no susti tuido; y R45 se selecciona en forma independiente de onsiste en hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo ialquilo (Ci_3) , alcoxi (Ci_3) , amino, arilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uido o sustituido en forma adicional.
En otra variación, L está ausente.
En algunas variaciones de la variación a ular, L es un alquilo o heteroalquilo de uno ialquilo (Cl-6) carbonilalquilo bonilalquilo (Cl-6) , sulfonilalquilo lquil (C3-6) alquilo (Cl-6) , heterocicloalquil o (Cl-6) , arilalquilo (Cl-6) , heteroarilalquilo lquilo (C3-6) , heterocicloalquilo (C3-6) , a arilo, cada uno no sustituido o sustituido e nal.
En otra variación, L es ( -CR46R47- ) n, donde n e o 5; Incluso en otras variaciones, L es (-CR O en otras variaciones, L es ( -CR46R47- ) . In variaciones, L es ( -CR46R47- ) 3. Incluso en ienes, L es ( -CR46R47- ) 2. Incluso en oras variaci R4e 47 ) ~ En las variaciones anteriores donde L es (~CR46R cada uno se seleccionan en forma independiente de onsiste en hidrógeno, hidroxi, oxo, carboniloxi, oarilo, cada uno no sustituido o sustituido e onal . hidroxialquilo (Cl-6) , carbonilalquilo rbonilalquilo (Cl-6) , sulfonilalquilo lquil (C3-6) alquilo (Cl-6) , heterocicloalquil lo (Cl-6) , arilalquilo (Cl-6) , heteroarilalquilo lquilo (C3-6) , heterocicloalquilo (C3-6) , a arilo, cada uno no sustituido o sustituido e nal .
En otras variaciones, R46 y R47 se seleccionan C rma independiente del grupo que consiste en hid ilo, hidroxialquilo (Ci_6) , (Ci_6) alcoxi , oxo, , aril (C4.6) alquilo (Ci-6) , heteroaril (Ci_5) alqu cloalquil (C3-6?) alquilo (Ci_6) , heterocicloalq lquilo (Ci-e) , arilo (C4-6) , hetero arilo lquilo (C3_6) , y hetero cicloalquilo (Ci_6) , cada uido o sustituido. En otras variaciones, R46 y En una variación de la realización y las vari iores, Ri se selecciona del grupo que eno, y 0 0 0 o P En otra variación, Ri se selecciona del gr ste en hidrógeno, so en otra variación, Ri se selecciona del gr ste en hidrógeno, CH3 O en otra variación, ¾ se selecciona del gr te en hidrógeno, Incluso en otra variación, RL se selecciona onsiste en hidrógeno, so en otras variaciones, Rx se selecc que consiste en hidrógeno, Í luso en otras variaciones, Ri es .OH uso en variaciones adicionales, RL uso en variaciones adicionales, Ri es uso en variaciones adicionales, Ri es uso en otras variaciones adiciónale ógeno En una variación de las realizaciones ant ciones de los compuestos de la invención, ciona del grupo que consiste en 105 n otra variación, -X-Ri se selecciona del onsiste en n otra variación, -X-Ri se selecciona onsiste en hidroxilo, metoxi, luso en otras variaciones, -X-Ri es -OH. I as variaciones, -X-Ri es -OCH3. Incluso uso en aún otras variaciones, -X-Ri es aún otras variaciones, -X-Ri es variaciones , Aún incluso aciones , Incluso en otras i es Incluso en otras variaciones, N' O , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sulfonilalquilo ilalquilo (Ci-i0) , heteroalquilo (C _i0) , imino , cicloalquil {C3-12) alquilo (C1-5) , heterocicl alquilo (C1-10) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril o (C1-5) , bicicloaril (C9-i2) alquilo bicicloaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , heteroalquilo lquilo (C3-i2) / heterocicloalquilo (C3-12) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4_i2) , hete , bicicloarilo (C9-i2) , y heterobicicloarilo (C4_i2 stituido o no sustituido.
En otra variación, R2 se selecciona del gr te en hidrógeno, hidroxilo, halo, ciano, tiol, ) sustituido y no sustituido, alquiltiol uido y no sustituido, amino sustituido y no sust o (Ci_6) sustituido y no sustituido, heteroalquil uido y no sustituido, arilalquilo (Ci_6) sustitui , arilalquilo (Ci-6) , heteroarilalquilo lquil (Ci-5) alquilo (Ci-6) , heterocicloalqu ilo (Ci-6) , arilo (C4_6) , heteroarilo (Ci_5) , ciclo , y hetero cicloalquilo (Ci_5) , cada uno sustitui tuido .
Incluso en otra variación, R2 se selecciona de consiste en hidrógeno, hidroxilo, metilo, imetilo, trifluorometilo, feniletilo, benci tuido donde los sustituyentes se seleccionan cada independiente del grupo que consiste en metoxi , amino, y acetamida.
Incluso en otra variación, R2 se selecciona de onsiste en hidrógeno, alquilo (Ci-6) o haloalquilo uilo (Ci-g) , oxaalquilo (Ci_6) , cada uno no susti tuido .
Incluso en otra variación, R2 se selecciona de xialquilo (Ci_6) , aminoalquilo (Ci-6) / cicloalquil lo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12) alquilo lquilo (Ci-io) , heteroaril (Ci_i0) alquilo (Ci-5) , i , heteroarilo (Ci-i0) / cicloalquilo (C3_7) , cicloal , y heterocicloalquilo (C3-i2) , cada uno no susti tuido .
En otra variación, cuando está presente, ciona del grupo que consiste en hidrógeno, , alilo, 3 -metilbutilo, isobutilo, 2-hidroxiet ropilo, 1 - (4 -metoxifenil ) etilo, (2 -metil-2-morf pilo, piridin-4 -ylmetilo, tetrahidropiran-4 -yi lo, 2 , 4 -dimetoxi-bencilo, 3 -cloro-bencilo, 2 lo, 2-fluoro-bencilo, 4-fluoro-bencilo, orometil-bencilo, pirazin-2- ilo, 3NHC(0)0-C(CH3) 3.
Incluso en otra variación, cuando está presente toxifenil) etilo, 1-metil- (4 -metoxifenil) metilo, inopropilo, y 2-metil-2-morfolinopropilo .
Incluso en otra variación, cuando está presente R4 es hidrógeno. 5 ' En una variación de las realizaciones y variaci ompuestos de la invención, cuando está presente, leccionan cada uno en forma independiente del g ste en hidrógeno, halo, ciano, car carbonilo, sulfonilo, alquilo (Ci_i0) / haloalquilo xialquilo (Ci_i0) / carbonilalquilo (C1-10) , y hetero , cada uno sustituido o no sustituido.
En otra variación, cuando está presente, R5 cionan cada uno en forma independiente del gr ste en hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci_6) , -OR 2, ste en hidrógeno, alquilo (Ci_6) no sustituido, y sustituido .
Incluso en* otra variación, cuando está presen hidrógeno.
Incluso en otra variación, cuando está presente > son hidrógeno.
En una variación de las realizaciones y variaci ompuestos de la invención, cuando está presente, leccionan cada uno en forma independiente del gr ste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C oalquilo (Ci-io) , cada uno sustituido o no sustitu En otra variación, cuando está presente, R6 y cionan cada uno en forma independiente del gr ste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (Ci_6) consiste en hidrógeno, halógeno, sustituido uido alquilo (Ci-6) · Incluso en otra variación, cuando está present e ambos halógeno.
Incluso en otra variación, cuando está presen y R6> es halógeno, y el otro de R6 y R6- es hidróg En una variación, el halógeno de la definición fluoro.
Incluso aun en otras realizaciones, cuand te, R6 y Re- are ambos hidrógeno.
Incluso aun en otras realizaciones, cuand te, R6 es fluoro. Incluso aun en otras realiza está presente, R6 es ciano. Incluso e ión, cuando está presente, R6 es hidrógeno. ilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , sulfonilalquilo quilo (Ci-io) , y oxaalquilo (Ci-i0) , cada uno susti stituido .
En otra variación, cuando está presente, ciona del grupo que consiste en hidrógeno, i, hidroxilalquilo, alquilo, aminoalquil ialquilo .
Incluso en otra variación, cuando está present geno .
En una variación de las realizaciones y vari iores de los compuestos de la invención, ciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqui alquenilo (Cl-6) , cicloalquilo ( ocicloalquilo (Ci_i4) , cicloalquenilo, arilo (C o arilo (C1-14) , cada uno sustituido o no sustitu nilalquilo (Cl-10) , sulfinilalquilo ( oalquilo (Cl-10) , iminoalquilo (Cl-10) , cicl alquilo (Ci-5) , heterocicloalquil (C3_i2) alqui arilalquilo (Cl-10) , heteroaril (Ci-i0) alquilo loaril (C9-12) alquilo (C1-5) , heterobicicloaril lo (C1-5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo loalquilo (C9_i2) / heterobicicloalquilo (C3-i2) , , hetero arilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9 bicicloarilo (C4-i2) / cada uno sustituido tuido con 1-3 sustituyentes , o los sustituyente adyacente pueden tomarse juntos para formar un tuido o no sustituido.
En una variación de las realizaciones y variaci ompuestos de la invención, R3 es de la fórmula lo (Ci-io) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci_i0) , bicicloaril (C9-i2) alquilo (Ci_5) , heterobici alquilo (Ci-5) , heteroalquilo (Ci_i0) / cicloalqu heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo bicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo loaril (C9-12) y heterobicicloarilo (C -i2) , ca tuido o no sustituido, o R10 y Rn se toman junt el Anillo C que se selecciona de un grupo que c arbociclilo y heter.ociclilo monocíclico, bic ado, insaturado, aromático, cada uno no susti tuido con 1-3 sustituyentes seleccionados e ndiente del grupo que consiste en hidroxi, nitro , tío, oxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , a ariloxi, carbonilo, oxicarbonilo, aminocar , alquilamino (C1-10) / sulfonilamino, aminosul ilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) / haloalquilo , heterobicicloalquilo (C3-12) / arilo (C4_i2) , hete , bicicloaril (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12 stituido o no sustituido; y se selecciona del grupo que consiste en arilo arilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-12) , heterobicic , cicloalquilo (03-12) , y hetero (C2-n) cicloalquil no sustituido o sustituido con 1-3 sustit ionados en forma independiente del grupo que c droxi, halo, nitro, ciano, tio, alquiltio, carbo i (C1-10) , haloalcoxi (C1-10) , ariloxi (C4_i2) , hete , carbonilo, oxicarbonilo, aminocar laminocarbonilo, amino, amido, alquilamino ilamino, aminosulfonilo, imino, alcoxia icarbonilalquilo, ariloxialquilo, heteroarila ilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) / haloalquilp ialquilo (C1-10) / carbonilalquilo , bicicloaril (C9-12) y heterobicicloarilo tuido o no sustituido; o uno de dichos 1-3 sustit R12 y uno de dichos 1-3 sustituyentes sobre dicho toman juntos para formar un anillo aromático, sat urado de seis o siete miembros que no está susti sustituido con 1-4 sustituyentes.
En una variación, cuando está presente, ciona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu aloalquilo · (Ci-io) , hidroxialquilo (Ci_i0) , azaalqu xaalquilo (Ci_10) , (Ci_i0) oxoalquilo, cicloalquil lo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12) alquilo lquilo (C1-10) / heteroaril (C1-10) alquilo alquilo (Ci_10) , cada uno sustituido o no sustitu En otra variación, cuando está presente, ciona del grupo que consiste en hidrógeno, tuido o no sustituido alquilo, y sustituido lo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12) alquilo lquilo (C1-10) , heteroaril (Ci_i0) alquilo alquilo (Ci_i0) / cada uno sustituido o no sustitu En otra variación, cuando está presente, ciona del grupo que consiste en hidrógeno, lo, y heteroalquilo .
Incluso en otra variación, cuando está presente 0.
Rn se toman juntos para formar un anillo En una variación específica de R3, donde R10 juntos para tomar el Anillo C, R3 es.de la fórmu iones, el arilo, heterociclilo, heter lquilo (C3-7) , y cicloalquenilo (C5.7) se selecci que consiste en pirrolilo, fenilo, pi nilo, pirimidinilo, piridazinilo, pira olilo, triazolilo, indolilo, oxadiazol, tia io, quinolinilo, isoquinolinilo, isoxa ilo, tiazolilo, morfolino, piperidinilo , pirroli o, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexeni entenilo, cada uno no sustituido o sustituido uyentes seleccionados del grupo que consiste e , alquilo, amino, alquilamino, haloalqui coxi .
En otra variación, el Anillo C se selecciona de consiste (C4_6) o heteroarilo (Ci_5) , cada uno no susti uido con 1-3 sustituyentes . En una variación, e , ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxica carbonilo, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfoni sulfonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo lquilo (Ci-io) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonil , tiocarbonilalquilo (Ci-io) , sulfonilalquilo nilalquilo (Ci-io) heteroalquilo (Ci-io) , imino , cicloalquil (C3-12) alquilo (C1-5) , heterocicl alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril lo (Ci_s) / bicicloaril (C9-i2) alquilo obicicloaril (09-12) alquilo (Ci_5) , heteroalquilo alquilo (C3-12) / heterocicloalquilo (C3_i2) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) / hete , bicicloaril (C9_i2) y heterobicicloarilo (C -i2 ustituido o no sustituido. En algunas otras varia 1-3 sustituyentes se seleccionan cada uno e endiente del grupo que consiste en arilo sustitui tuyentes son metilo. Incluso aun en otras realiza ustituyentes son metoxi .
En una variación particular, R3 es de la fórmul cual Jio se selecciona del grupo que consiste en 0, S, T i I Jn se selecciona del grupo que consiste en 0, S, 9' / 12 se selecciona del grupo que consiste en O, S, ' t donde 26 / ^28 y R30 seleccionan cada uno en , heterobicicloaril (C9-i2) alquilo (Ci_5) , hetero , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo loalquilo (C9-i2) / heterobicicloalquilo (C3_i2) , ar heteroarilo (C1-10) , bicicloaril (C9-1 obicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido tuido, o R26, 28/ y R30 están cada uno ausentes e endiente cuando el átomo de nitrógeno al cual est parte de un enlace doble, y R27, R27' , R29, R-29' / R31/ y R31' se seleccionan cada independiente del grupo que consiste en hid nitro, ciano, tío, oxi, hidroxi, carboniloxi, , ariloxi (C4-12) / heteroarilo (C1-10) , car rbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino amido, sulfonilo, sulfinilo, alquilo lquilo (Ci-io) / hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonil , tiocarbonilalquilo (C1-10) , sulfonilalquilo loaril (C9.12) y heterobicicloarilo (C -12) , ca uido o no sustituido, o R27< , R29' , R31' están c tes en forma independiente cuando el átomo de car stá unido forma parte de un enlace doble.
En una variación de la realización anterior del , R28 y R30, se seleccionan cada uno en forma ind rupo que consiste en hidrógeno, alquilamino amido, sulfonilo, sulfinilo, alquilo lquilo (C1-10) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonil , tiocarbonilalquilo (C1-10) / sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , azaalquilo (C1-10) / cicloalquil lo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-i2) alquilo lquilo (C1-10) , y heteroaril (Ci_i0) alquilo (Ci_5 ustituido o no sustituido, o R26, R28/ y R30 est usentes en forma independiente cuando el nitró está unido forma parte de un enlace doble; y R2 ilalquilo (Ci-i0) , azaalquilo (Ci_i0) , oxaalquilo oxoalquilo, iminoalquilo (Ci-i0) , cicloalquil lo (Ci-5) , heterocicloalquil (C3-12) alquilo lquilo (Ci_io) , heteroaril (C1-10) alquilo (Ci_5) , c tuido o no sustituido, o R27' / R29' , R3i' están c tes en forma independiente cuando el átomo de car está unido forma parte de un enlace doble.
Incluso en otra variación de la realización a illo C, R26/ R28 y R30 se seleccionan cada uno e idual del grupo que consiste en hidrógeno, alqu , alquilo (Ci-i0) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialqu carbonilalquilo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci_i0) , ca tuido o no sustituido, o R26, R28/ y R30 cada u te en forma independiente cuando el átomo de ni l está unido forma parte de un enlace doble; y R 29' / 31/ y 31' se seleccionan cada uno en Incluso en otra variación, R26, R28 y ionan cáela uno en forma individual del gru ste en hidrógeno, alquilamino (Ci_6) , alquilo lquilo (Ci-6) / hidroxialquilo (C;L_6) , carbonilalqu aalquilo (Ci_6) , cada uno sustituido o no sustit 28/ y R30 cada uno está ausente en forma indepe el átomo de nitrógeno al cual está unido form enlace doble; y R27, 27' / R29/ R29' , R31/ y cionan cada uno en forma individual del gru ste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, oxi, h iloxi, alcoxi (Ci_6) , carbonilo, aminocarbonilo, lamino (Ci_i0) / hidroxialquilo (C1-10) , azaalquilo quilo (Ci_6) / cada uno sustituido o no sustituido, R3 están cada uno ausentes en forma indepe el átomo de carbono al cual está unido forma p lace doble. ' / i5 se selecciona del grupo que consiste en 0, S, ' t 16 se selecciona del grupo que consiste en O, S, ' / donde 32, R3 / R36/ y R38 se seleccionan cada uno e ndiente del grupo que consiste en hidrógeno i, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, sul ilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (C1-10) / hidroxi , carbonilalquilo (C1-10) , tiocarbonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) / sulfinilalquilo ( i_i0) , aza , cicloalquil (C3-i2) alquilo , heterocicl alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril o (Ci-5) , bicicloaril (C9_i2) alquilo bicicloaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , heteroalquilo uno en forma independiente del grupo que cons eno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, h iloxi, alcoxi (Ci-i0) / ariloxi (C4_i2) / heteroar carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, lamino (Ci-i0) , sulfonamido, sulfonilo, sul lo (Ci-io) / haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo ilalquilo (Ci_i0) / tiocarbonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , sulfinilalquilo (Ci-io) , aza , oxaalquilo (Ci-i0) / oxoalquilo (Ci_10) , cicloalq lquilo (Cx-s) , heterocicloalquil (C3-i2) alquilo lquilo ( i-io) , heteroaril (Ci_i0) alquilo loaril (C9-12) alquilo ( s) , heterobicicloaril lo (C1-5) , heteroalquilo (Ci_i0) / cicloalquilo cicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo bicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo loarilo (C9-12) , y heterobicicloarilo (C4_i2) , c , azaalquilo (Ci-io) , cicloalquil (C3_i2) alquilo ocicloalquil (C3_i2) alquilo (Ci-io) , arilalquilo oaril (CI-ÍO) alquilo (Ci_5) , cada uno sustituid tuido, o R32, R34, R36f y R38 están cada uno ause independiente cuando el átomo de nitrógeno al cu forma parte de un enlace doble, y R33/ R33< , R3 R37' , 39/ y 39' se seleccionan cada uno en endiente del grupo que consiste en hidrógeno, , ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi i ( 4-12) , heteroarilo (C1-10) , oxicar carbonilo, amino, alquilamino (Ci_i0) , alquilo lquilo (C1-10) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonil , azaalquilo (Ci-i0) / oxaalquilo (Ci_i0) , oxoalqu ada uno sustituido o no sustituido, o R33< , 5' , stán-cada uno ausentes en forma independiente cu de carbono al cual está unido forma parte de un R33', R35, R35 R37, R37' , y R39' se seleccion n forma independiente del grupo que consi eno, halo, nitro, ciano, oxi, hidroxi, carbo ( i-io) / aminocarbonilo, amino, alquilamino o (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) , carbonilalquilo uilo (C1-10) / oxaalquilo (Ci_io) / cada uno sustitui uido, o R33' , R35' , R3 ' / y 39' están cada uno ause independiente cuando el átomo de carbono al cu forma parte de un enlace doble .
Incluso en otra variación, R3 se selecciona de nsiste en minocarbonilo, amino, alquilamino (Ci_i0) / sulfo lo (C!-io) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo nilalquilo (C!_10) , sulfinilalquilo (Ci-i0) , aza , oxaalquilo (Ci-i0) , oxoalquilo (Ci_i0) , ca tuido o no sustituido; R35, R37/ y R39 se seleccionan cada uno e endiente del grupo que consiste en hidrógeno, i (Ci_10) , (C1-10) alquil,- y R34 y R36 se seleccionan cada uno en forma indepe grupo que consiste en alquilo, azaalquilo ilalquilo (Ci-10) .
Incluso en otra variación, en el cual R3 es ia 40/ -NR4oC(0)R40, donde 40 se selecciona del grupo que consiste en , isopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, sustitui I tuido fenilo, sustituido o no sustituido tía tuido o no sustituido piridilo, sustituido uido pirazinilo, y sustituido o no sus idinilo, 2-aminoetilo, 2 -piperidiniletilo, ziniletilo, 2-morfoliniletilo, y iperazinil) etilo.
En una variación de la variación inmedia ior, R40 se selecciona del grupo que consiste en , isopropilo, ciclopentilo, y 2-aminoetilo. ión, R40 es metilo. En otra variación, R40 es ra variación, R40 es isopropilo. En otra variac endiente del grupo que consiste en hidrógeno, a i, halo, sustituido o no sustituido arilo, y hete tuido . so en otra variación, R3 se selecciona se selecc De las realizaciones y variaciones anteriores te invención, en algunas variaciones, R12 se sel rupo que consiste en arilo {C4-12) , heteroarilo loarilo (C9-12) , heterobicicloarilo (C4-i2) , ciclo , y hetero (C2-11) cicloalquilo, cada uno no susti tuido con 1-3 sustituyentes . En otras variacione s cuales no está sustituido o está sustituido tuyentes .
En algunas variaciones de las realizaci ciones anteriores, los 1-3 sustituyentes of cionan cada uno en forma independiente del gr ste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, oxo, h iloxi, alcoxi (Ci_i0) , ariloxi (C4_i2) / heteroar arbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, lamino (Ci-i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sul lo ( i-io) , haloalquilo (Ci-i0) , hidroxialquilo nilalquilo (Ci-i0) , tiocarbonilalquilo nilalquilo (Ci_i0) / sulfinilalquilo (Ci_i0) , aza , oxaalquilo (Ci_i0) , oxoalquilo (Ci_i0) , iminoalqu icloalquil (C3-i2) alquilo (Ci-5) , heterocicloalq lquilo (Ci-io) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) alquilo eteroarilo (Ci-io) / carbonilo, amino, amido, sul lo (Ci-6) i sulfonilalquilo (Ci-i0) , cicloalquil lo (Ci-5) , heterocicloalquil (C3-i2) alquilo lquilo (C1-10) , heteroaril (C1-10) alquilo alquilo (Ci-i0) , cicloalquilo (C3-12) , heterociclo , arilo (C4-12) , y heteroarilo (Ci-10) , cada tuido o sustituido.
En otra variación, los 1-3 sustituyentes en cionan cada uno en forma independiente del gr ste en halo, ciano, alquilo (Ci-6) , alcoxi (Ci-6) , ido, carbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalq ocicloalquilo, cada uno no sustituido o sust so en otras variaciones, los 1-3 sustituyentes e cionan cada uno en forma independiente del gr ste en fluoro, difluoro, cloro, bromo, ciano, mino, etilamino dimetilamino, hidroxietilamino, , metoxi, etoxi, y amino. Incluso en otra variaci ustituyentes en Ri2 se seleccionan cada uno e endiente del grupo que consiste en fluoro, cloro , y amino.
Incluso en otra variación, Ri2 se selecciona de consiste en (2-hidroxi-etilamino) -pirazin-2 -il ol-4 -ilo, l-metil-lH-pirazol-4 -ilo, 1-metil-lH-p , 2- (5-metil-piridin-2-il) -fenilo, 2 , 3-difluoro-imetoxi-fenilo, 2 , 4 -difluoro-fenilo, 2,4-di o, 2 , 4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo, 2 , 5-difluoro-ifluoro-fenilo, 2, 6-dimetil-piridin-3-ilo, midofenilo, 2-aminocarbonilfenilo, 2 -amino-pirim 2 -cloro-4 -metoxi -pirimidin- 5 -ilo, 2 -cloro- 5-in-3-ilo, 2-cloro-fenilo, 2 -cloro-piridin-3 - i -piridin-4 -ilo, -difluoro-3 -metoxifenilo, o, 2 -etoxi-tiazol-4 -ilo, 2-fluoro-3 -metoxi-feni , 2- trifluorometoxifenilo, 2- trifluorometoxi- metoxi- fenilo, 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3,6-d in-2-ilo, 3 -acetamidofenilo, 3 -aminocarbonilfeni -fenilo, 3-cloro-pirazin-2-ilo, 3 -cianofenil laminofenilo, 3 -etoxi-fenilo, 3 -etil-4 -metil-fen -fenilo, 3 -fluoro-6-metoxi-piridin-2-ilo, fenilo, 3 - fluoro-pirazin- 2 -ilo, sulfonamidofenilo, 3 -metoxicarbonilfenilo, ifenilo, 3 -metoxi-pirazin-2-ilo, 3-metil-3H-imida zin-5-ilo, 3 -metilfenilo, 3-metil-piridin-2-i orometoxifenilo, 3 - trifluorometilfenilo, 4,5-di idin-2-ilo, 4-amino-5-fluoro-pirimidin-2 - ilo, 4 imetoxi-fenilo, 4 -cloro-2 - fluoro- fenilo, 4-c i-5-metil-fenilo, 4 -cloro-piridin-3 -ilo, 4-difl -fenilo, 4 -etoxi-5-f luoro-pirimidin-2-ilo, 4 idin-2-ilo, 4-etoxi-pirimidin-5-ilo, 4-etil-lH-p 5 -cloro- 6 -metoxi-pirazin- 2 - ilo , 5 -dimetilamino- 6 - n-2-ilo, 5-fluoro-2-metoxifenilo, 5-fluoro-4-idin-2-ilo, 5-fluoro-6 -metoxi-pirazin-2 -ilo, 5- n-2-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-tiofen luorometil -pirimidin- 2 - ilo, 6 -acetil-piridin-2 --pirazin-2-ilo, 6-etoxi-pirazin- 2 - ilo, 6-etoxi-p , 6-fluoro-piridin-2 - ilo, 6- fluoro-piridin- 3 -i i-piridin-2 -ilo, 6-metoxi-5-metilamino-pirazin xi-5-metil-pirazin-2-ilo, 6 -metoxi-pirazin- 2 -il -piridin-2- ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 6-meti in-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 5-amino-6- oroetoxi) pirazin-2-ilo, y ß-trifluorometil-pir En otras variaciones de las realizacio iones anteriores de la invención, Ri2, cuand te, es un arilo o heteroarilo de cinco miembro J2 se selecciona del grupo que consiste en O, S, ; J3 se selecciona del grupo que consiste en 0, S, / 4 se selecciona del grupo que consiste en O, S, ; de i3 Ri5f Ri7 y R19 se seleccionan cada uno e idual del grupo que consiste en hidrógeno, alqu haloalquilo (Ci-io) , hidroxialquilo ilalquilo ( i_i0) , tiocarbonilalquilo ilalquilo (Ci-io) , sulfinilalquilo (Ci_i0) , aza , cicloalquil (C3_i ) alquilo (Ci_5) , heterocicl alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci-io) / heteroaril lo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) alquilo bicicloaril (C9_i2) alquilo (Ci_5) , heteroalquilo arbonilo, amino, alquilamino (Ci-i0) , sulfo ilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) / hidroxialquilo ilalquilo ( i_i0) , tiocarbonilalquilo ilalquilo (Ci-io) , sulfinilalquilo (Ci_i0) , aza , oxaalquilo (Ci-10) / oxoalquilo (Ci-io) / iminoalqu icloalquil (C3-12) alquilo (C1- 5 ) , heterocicloalq lquilo (Ci-i0) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril o (Ci-s) , bicicloaril (C9-12) alquilo bicicloaril (C9-i2) alquilo (Ci-5) , heteroalquilo lquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3.12) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , hete , bicicloaril (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12 stituido o no sustituido; y no de Ri3 , Ri4 , Ri9*y R20 puede tomarse junto con un anillo aromático, insaturado, o saturado d os, cada uno no sustituido o sustituido en cual 0 se selecciona del grupo que consiste en N y C; 5 se selecciona del grupo que consiste en NR21f , 6 se selecciona del grupo que consiste en NR22', 7 se selecciona del grupo que consiste en NR23- , 8 se selecciona del grupo que consiste en 24-, 9 se selecciona del grupo que consiste en NR25. , uilcarbonilamino, sulfonilamino, alquilsulfoni lfonilamino, sulfonilo, aminosulfonilo, sul o (Ci-io) , haloalquilo (Ci-io) , hidroxialquilo alquilo, ariloxialquilo, carbonilalquilo carbonilalquilo, ariloxicarbonila bonilalquilo (Ci-i0) , sulfonilalquilo (Ci_i0) , cicl ilalquilo, sulfinilalquilo (Ci-io) , azaalquilo uilo (Ci_io) , (Ci_io) oxoalquilo, alcoxicarbonila ialquilo, heteroariloxialquilo, cicloalquil o (C1-5) , heterocicloalquil (C3-12) alquilo quilo (Ci-io) / heteroaril (C1-10) alquilo oaril (C9.12) alquilo (C1-5) , heterobicicloaril o (C1-5) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo cicloalquilo (C3-12) / bicicloalquilo bicicloalquilo (C3-12) / arilo (C4-12) , heteroarilo oaril (C9-12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada se junto con un sustituyente en el anillo do Rio y Rn juntos para formar un anillo aro urado, o saturado de 6 o 7 miembros, cada tuido o sustituido en forma adicional c tuyentes .
En una variación de las realizaciones y vari iatamente anteriores, donde* Ri2, cuando está prese ilo o heteroarilo de seis miembros de la fórmula selecciona del grupo que consiste en N y C; J5 onde R2i es hidrógeno o fluoro; J6 es N o CR22 d lecciona del grupo que consiste en hidrógeno, h , metilo, etilo, metoxi, y etoxi; J7 es N o CR2 s hidrógeno o fluoro; J8 es N o CR24 donde i44 Incluso en otras variaciones, otra variación, cuando está presente, ecciona del grupo que consiste en: Incluso en otra variación, cuando está ciona del grupo que consiste en: otra variación, R3 , cuando está pres ecciona del grupo que consiste en: En otra variación, R3/ cuando está pres ecciona del grupo que consiste en: Incluso en otra variación, R3, cuando está cciona del grupo que consiste en: En otra variación, R3 , cuando está presente, S grupo que consiste en: Incluso en otra variación, R3/ cuando está cciona del grupo que consiste en: de ' 24 se selecciona del grupo que consiste en m Incluso en otra variación adicional, te, es Ejemplos particulares de los compuestos de acue sente invención incluyen, sin carácter limitativ (E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (2-f luoropiridin-3-il) f l-7 , 8-dihidroquinazolin-5 {6H) -ona O-alil oxima; (E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (2-fluoropiridin-3 - il) f i-7, 8-dihidroquinazolin-5 (6H) -ona O-ter-butil ox ( E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (2-fluoropiridin-3-il) f l-7 , 8-dihidroquinazolin-5 (6H) -ona O-isobutil oxi (£) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 2 - fluoropiridin- 3 - il ) f l- , 8-dihidroquinazolin-5 (6H) -ona O-bencil oxima (E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (2-fluoropiridin-3-il) f l-7 , 8 -di idroquinazolin-5 ( 6H) -ona Ofenil oxima; ( E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (2 -fluoropiridin-3-il) f l-7 , 8 -dihidroquinazolin-5 ( 6H) -ona 0- -nitr (E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) f 1-1 f 8 -dihidroquinazolin-5 (6H) -ona 0- 2 -metoxietil (R,E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2- (R, E) -2-amino-7- (4 -f luoro-2 - ( 6 -metoxipiridin-2 -nil) -4 -metil- 7, 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona O- ( roxipropil oxima; (S,E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7, 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona O- ( roxipropil oxima; {E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) f il-7, 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona 0-2 - ter-but (E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) f il-7, 8 -dihidroquinazolin-5 (6H) -ona ?-3-metox ; ácido (E) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipir il) -4-metil-7 , 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) - aminooxi) acético; ( E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6~metoxipiridin-2-il) f {E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) f 7 , 8 -dihidroquinazolin-5 ( 6H) -ona O- 2 -aminoetil [R, E) - 2 -amino- 7 - (4 -fluoro- - ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4 -me il-7 , 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona til oxima; {S, E) -2-amino-7- (4-f luoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4 -metil-7 , 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona til oxima; (E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) f il-7, 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona 0-piridin-3 - (Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) f l-7, 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona O-piridin- 3 - (E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) f l-7, 8 -dihidroquinazolin-5 (6H) -ona 0-3-hid (E) -2- (2-amino-7~ (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2- il) -4-metil-7 , 8 -dihidroquinazolin-5 (6H) - ) hydrazinecarboximidamida ; {S,E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7 , 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona 0- ( oxibutil oxima; (R, Z) -2-amino-7- (4 -fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) -2 , 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4 - il ) metil oxima; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2- il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( -2 , 3-dihidroxipropil oxima; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2- il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( - 2 , 3 -dihidroxipropil oxima; (R, Z)'-2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2- (R,Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 -nil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( -3 , 4 -dihidroxibutil oxima; (S) -4- ( (?) - { (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipi fenil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-n) amino) butano- 1 , 2 -diol ; {R,Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin- 2 - il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) -1, 4 -dioxan-2 -il) metil oxima; (IR, Z) -2 -amino-7- (4 - fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin- 2 -nil) -4-metil-7/ 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-5 ( folin-2 - ilmetil oxima; (RfZ) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-nil) -4-metil-7/ 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-5 ( -morfolin-2-ilmetil oxima {R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - ?, 3S, 4R, 5R) -3 , 4-dihidroxi-5-metoxitetrahidrofuran til oxima; (R, Z) -2-Amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 { aR, 4R, 6R, 6aR) - 6 -metoxi-2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro [ 3] dioxol-4-il) metil oxima; (R, Z) -2-amino-7- {4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4 -metil -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( , 3S, 4R, 5S) -3 , 4 -dihidroxi-5 -metoxitetrahidrofuran til oxima; (R,Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( R, 4R, 6S, 6aR) -6 -metoxi-2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro [ ] dioxol-4-il) metil oxima; {R, Z) -2-amino-7- (3 ' - (ciclopropylsulfonil) -5- bifenil-2-il) -4 -metil- 7 , 8-dihidropirido [4,3- (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridi ) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin -((2S, 4R) -4-hidroxipirrolidin-2-il) metil oxima; (3R# 5S) -l-acetil-5- ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido rimidin- 5 ( 6H) - iliden) aminooxi) metil) pirrolid O, (2S, 4R) -metil 4- ( (Z) - { (R) -2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido pirimidin- 5 ( 6H) - iliden) aminooxi) pirroli ilate ; cido (2S, 4R) -4- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido pirimidin-5 (6H) -iliden) aminooxi) pirrol ilico; ) -4-metil-7, 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin -(3R, 4S)-3, 4-dihidroxiciclopentil oxima; (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi ) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin - ( (3R, 4S)-3, 4 -dihidroxiciclopentil) metil oxima (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridi ) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin -3, 4-dihidroxi-4-metilpentil oxima; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2- il) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( (R) -4- ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxip fenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-n) aminooxi) metil) oxazolidin-2-ona; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-nil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-n) aminooxi) -2-hidroxibutanamida; (IR, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin- 2 - il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( orfolin-2-il) etil oxima; (S) -4- ( ( {Z) - ( {R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxip fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- ) aminooxi) metil) -3-benciloxazolidin-2-ona; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin- 2 -nil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( -2 -amino-3 -hidroxipropil oxima; {Rf Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2- il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [ , 3-d] pirimidin- 5 ( etil- 1H- imidazol-4 - il) metil oxima; {R) -7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin- 2 - il ) fenil) -5-il-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -ami ihidroxibutil oxima; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropiridol [4 , 3-d] pirimidin-5 - (S) -4 , 5-dihidroxipentil oxima; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( -3 -amino- 2 -hidroxipropil oxima; (S) -5- ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4- luoro-2- (6-metoxip fenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- ) aminooxi) metil) oxazolidin-2-ona; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( idroxipropil oxima; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2 - il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( idroxibutil oxima; aminooxi) -N- (2-hidroxietil) -N-metilacetam da ; (R, Z) -2- (2-amino-7- (4 - fluoro-2 - ( 6 -metoxipiridin-2 il) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N, N-dimetilacetamida; 2- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) -1- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etano 2- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi ) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin ) aminooxi) -1- { (R) -3 -fluoropirrolidin-l-il) etan cido (S) -4- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluor ipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4, imidin-5 (6H) -iliden) aminooxi) -2-hidroxibutanoico; 3- ((?)- [ [R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi ) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin ) aminooxi) dihidrofuran-2 ( 3H) -ona; -3 , 4 -dihidroxibutil oxima; - ( (Z) - ( (R) - 2 -amino- 7 - ( 2 -bromo-4 - fluorofenil ) -4-m ihidropirido [4 , 3 - d] pirimidin- 5 ( 6H) - iliden) aminoox i-N, N-dimetilbutanamida; - ( (?)-{ (R) -2-amino-7-"(2-bromo-4-fluorofenil) - -m idropirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -iliden) amino i-N, N-dimetilbutanamida; (S) -2- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- ( 2 -bromo-4 - fluorofenil ) -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin- 5 (6H) - ) aminooxi) -4 -hidroxi-N, -dimetilbutanamida; (R) -2- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- ( 2 -bromo-4 - f luorofenil ) -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) - ) aminooxi) -4 -hidroxi-N, N-dimetilbutanamida; {R) -2- ( (?)-( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipi fenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] pir -iliden) aminooxi ) -4 -hidroxi-N, itf-dimetilbutanami ) aminooxi) -4 -metoxi- , iV-dimetilbutanamida ; 2- { (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin- 5 ( ) aminooxi) -N- ( (S) -2 , 3 -dihidroxipropil) -N- cetamida ; (R, ) -2 - (2-amino-7- (4 -f luoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 ??) -4 -metil- 7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N- ( 2 -hidroxietil ) -N-metilacetamida; (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-nil) -4-metil-7/ 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( naminooxi) -N, -bis (2 -hidroxietil) acetamida; 2- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi nil) -4-metil-7/ 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) -N, N-bis ( 2 -hidroxipropil) acetamida; (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- { 6 -metoxipiridin-2 il) -4 -metil- 1 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin- 2 nil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( naminooxi) -1- (4 -hidroxipiperidin-l-il) etanona; (R, Z) -2- (2-amino-7- (4 -fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N-metil-N- ('( 6-metilpiridin-2-til) acetamida; (R, Z) -2- (2-amino-7- (4 -fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 il) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N, -bis (2-metoxietil) acetamida; (R, Z) -N- (2-amino-2-oxoetil) -2- (2-amino-7- (4-fluor ipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4, imidin-5 (6H) -ilidenaminooxi) -N-metilacetamida; 2- { (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi il) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) -1- ( (R) -2- (hidroximetil) pirrolidin-1- il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( n) aminooxi) -1- ( (R) -3 -hidroxipiperidin-l-il) etanon 2- ( (2) - { (R) -2-amino-7- (4 -*fluoro-2 - (6-metoxipiridi nil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( n) minooxi) -1- ( (S) -3 -hidroxipirrolidin-l-il) etano 2- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridi nil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( n) aminooxi) -1- ( (S) -3 -hidroxipiperidin-l-il) etanon (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2 nil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( naminooxi) -1- (3-hidroxiazetidin-l-il) etanona; (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2 nil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( naminooxi) -1- (3 , 3 -difluoropirrolidin-l-il) etanona 2- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( il) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( aminooxi) -1- (3 , 3 -difluoroazetidin- 1 - il ) etanona; 2- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridi il) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) -1- (3- (metoximetil) piperidin-l-il) etan (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 il) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N-metil-N- (2- (metilamino) -2-il ) acetamida; (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 il) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N- ( isoxazol-3 -ylmetil) -N-metilacetamid (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-f luoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 il) -4-metil-7/ 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N-metil-N- (thiazol-4 -ylmetil) acetamida (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 din-5 (6H, 7H, 7aH) -il) etanona; (R, Z) -2- (2-amino-7- {4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 il) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N-metil-N- ( (5-metil-lH-pirazol-3 - il) acetamida; (R, ) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2 il) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -1- (2-metil-6 , 7-dihidro-3H-imidazo [4,5-idin-5 (4H) -il) etanona; - ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) -1- (3- (hidroximetil ) pirrolidin-1- il ) et 2- (2- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipir il) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4, 3 -d] pirimidin- 5 ( ) aminooxi) acetil) hexahidropirrolo [1 , 2-a] pirazin--dihidroxibutil oxima; (7-R, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il fenil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin - 3 , 4 -dihidroxibutil oxima; {IR, Z) -2-amino-7- (4-f luoro-2- { 6 -metoxipirazin- 2 - il) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin- 5 ( - dihidroxi-5-metoxitetrahidrofuran-2-il) metil ox (IR, Z) -2-amino-7- (2- ( 5 -amino- 6 -metoxipirazin- 2 -il fenil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin 0- (3 , 4 -dihidroxi-5-metoxitetrahidrofuran-2-i - ( ( (Z) - ( (J¾).-2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiraz il) -4-metil-7/ 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) metil) -3 , 4 -dihidroxidihidrofuran-2 (3H) - ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazi -fluorofenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pir {IR, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipirazin-2- il) -4-metil-7/ 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-5 ( -dihidroxipirrolidin-2 - il) metil oxima; ( IR, Z) -2-amino-7- (2- ( 5-amino-6-metoxipirazin-2-il fenil) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin - (3 , 4 -dihidroxipirrolidin-2-il) metil oxima; {1S, Z) -2-amino-8 , 8 -difluoro-7- (4-fluoro-2- (6-ipiridin-2-il) fenil) -4 -metil -1 , 8-dihidropirido [4, imidin- 5 ( 6H) -ona 0-3 , 4 -dihidroxibutil oxima; {1S, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il fenil) -8 , 8 -difluoro-4 -metil -7 , 8-dihidropirido [4 , imidin- 5 (6H) -ona 0-3 , 4 -dihidroxibutil oxima; (7S, Z) -2-amino-8 , 8 -difluoro-7- (4-fluoro-2- (6- piridin-2-il) fenil) -4 -metil -7 , 8-dihidropirido [4 , midin- 5 ( 6H) -ona - ( 3 , 4 -dihidroxitetrahidrof il oxima; (13, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il fenil) -8 , 8-difluoro-4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4, imidin-5 (6H) -ona 0- (3 , -dihidroxipirrolidin-2 - i ; (1S,Z) -2-amino-8-fluoro-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipi fenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin--3 , 4 -dihidroxibutil oxima; (1S,Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il ofenil) -8 -fluoro-4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4,3-imidin-5 ( 6H) -ona 0-3 , 4 -dihidroxibutil oxima; (13,Z) -2-amino-8-fluoro-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipi fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-- (3 , 4 -dihidroxitetrahidrofuran-2-il) metil oxima; (1S,Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il fenil) -8-fluoro-4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4,3-imidin- 5 ( 6H) -ona 0- ( 3 , 4 -dihidroxitetrahidrof (IR, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin- 2 - il) -4-metil- 7 , 8-dihidropirido [4 , 3 - d] pirimidin-5 ( ino-4-hidroxibutil oxima; {IR, Z) -2-amino~7- (4-fluoro-2- (6 -metoxipiridin- 2- il) - -metil- 7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( ino-3-hidroxibutil oxima; ( IR, Z) -2-amino-7- (4 -fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin- 2 - il) -4-metil-7/ 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-5 ( ino-3 -hidroxipropil oxima; y (IR, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6 -metoxipiridin- 2- il) -4-metil-7/ 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-5 ( ino- 2 -hidroxipropil oxima.
En otro de sus aspectos, la presente inven e un proceso para producir compuestos que son inhibidores de HSP90.
En otra realización, el método comprende que tienen la fórmula F r reaccionar el intermediario con un compuesto qu e la fórmula ^u en el cual ilcarbonilalquilo (Ci_i0) / aminocarbonilalquilo ulfonilalquilo (Ci-io) / sulfonilaminoalquilo lsulfonilamino (Ci-6) alquilo (Ci_i0) , cicloalquil lo (Ci-5) , heterocicloalquil (C3-12) alquilo lquilo (C1-10) / heteroaril (Ci_i0) alquilo oaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril lo (C1-5) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo cicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo bicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo loaril (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uido o sustituido; y 2 se selecciona del grupo que consiste en hiá ciano, tío, hidroxi, carboniloxi, alcoxi i (C4.12) , heteroarilo. (C1-10) , carbonilo, oxicar arbonilo, amino, alquilamino (C1-10) , 1 sulfo ilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo ocicloalquilo (C3-i2) / bicicloalquilo obicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C_12) , heteroarilo loaril (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-i2) , ca tuido o no sustituido.
En otra realización del proceso para produ estos de la invención comprende reaccionar un compuesto que tiene la Ri cto que tiene la fórmula en e se selecciona del grupo que consiste en hid ilo, hidroxicarbonilo, oxicarbonilo, aminocar ilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalquilo uilo (Ci_io) , oxaalquilo (Ci-i0) , (C1-i0)oxoa lo (Ci_io) , hidroxialquilo (Ci-10) , alcoxialquilo lquilo (Ci-i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , carbonilalqu sulfonilalquilo (Ci_i0) , sulfinilalquilo ilaminoalquilo (Ci-i0) , tiocarbonilalquilo ilcarbonilalquilo (Ci-i0) , aminocarbonilalquilo oaril (C9-12) y heterobicicloarilo (C4.12) , cada uido o sustituido; y 2 se selecciona del grupo que consiste en hid ciano, tío, hidroxi, carboniloxi, alcoxi i (C4-12) , heteroarilo (C1-10) / carbonilo, oxicar arbonilo, amino, alquilamino (C1-10) , sulfo ilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo ialquilo ( i_i0) , carbonilalquilo bonilalquilo ( i_i0) , sulfonilalquilo ilalquilo (C1-10) , azaalquilo (C1-10) , oxaalquilo uilo (Ci_io) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil o (C1-5) , heterocicloalquil (C3-12) alquilo quilo (C1-10) , heteroaril (Ci_i0) alquilo oaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril o (C1-5) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo cicloalquilo (C3.12) , bicicloalquilo F con el Material ele Partida I qu ula H2N en condiciones que forman el Inter tienen la fórmula en el cual G es un grupo protector seleccionado del gr ste en (alquil (Ci-6) 3) sililo, ) 3-k) fenilk) sililo donde k es 0-3, benci idropiranilo; y 2 se selecciona del grupo que consiste en hid haloalquilo (Ci-6) , azaalquilo cho Intermediario F que forma el Intermediar e la fórmula iar el material de Partida III que tienen la fór icho Intermediario G en condiciones que f rmediario H. que tiene la fórmula roteger dicho Intermediario H en condiciones , cicloalquil (C3-12) alquilo (Ci_5) , heterocicl alquilo (C1-10) , arilalquilo (C1-10) / heteroaril lo (Ci-s) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo loalquilo (C9.12) / eterobicicloalquilo (C3 -12/ ar heteroarilo (C1-10) , cada uno no sustituido o sus -3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecc independiente del grupo que consiste en hid lo (C1-10) / hidroxialquilo (C1-10) , amino, amino , aminocarbonilo, cicloalquilo cicloalquilo (C3-12) , arilo (C4_i2) , y heteroarilo no no sustituido o sustituido en forma adicional 12 se selecciona del grupo que consiste en arilo arilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-i2) , heterobicic , cicloalquilo (C3_i2) , y hetero cicloalquilo no no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyen En la realización anterior del proceso, la s acoplar el material de Partida II que tienen dicho Intermediario rmediario G que tiene la fórmula acoplar el material de Partida III que tienen a dicho Intermediario G en condiciones que rmediario H que tienen la fórmula i se selecciona del grupo que consiste en hid ilo, alquilo (Ci-i0) / heteroalquilo (Ci-i0) , halo , hidroxialquilo (Ci-i0) / carbonilalquilo bonilalquilo (Ci_i0) , sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) / heteroalquilo (Ci-i0) , imino , cicloalquil (C3_i2) alquilo (C^-s) , heterocicl alquilo (Ci-i0) / arilalquilo (Ci-i0) / heteroaril o (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo oalquilo (C9_i ) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , ar heteroarilo (Ci-io) , cada uno no sustituido o sus 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecc independiente del grupo que consiste en hid o (Ci-io) , hidroxialquilo (Ci_i0) , amino, amino , aminocarbonilo, cicloalquilo cicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-i2) / y heteroarilo no no sustituido o sustituido en forma adicional F con el Material de Partida I órmula H2N PG en condiciones que forman el Int tiene la fórmula desproteger dicho Intermediario F en condic el Intermediario F' que tiene la lar el material de Partida III que tienen la fó Intermediario J en condiciones que ducto que tiene la fórmula , e ip es una forma protegida de R1; i se selecciona del grupo que consiste en hid ilo, alquilo (Ci_i0) , heteroalquilo (Ci_i0) , halo , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonilalquilo rbonilalquilo ( Ci-io ) / sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , heteroalquilo , cicloalquil (C3-i2) alquilo (Ci alquilo (Ci-i0) / arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril no no sustituido o sustituido en forma adicional 2 se selecciona del grupo que consiste en hiá o (Ci-6) , haloalquilo (Ci_6) / azaalquilo uilo (Ci-e) / cada uno no sustituido o sustituido; 12 se selecciona del grupo que consiste en arilo arilo (Ci-io) , bicicloarilo (C9-i2) f heterobicic , cicloalquilo (C3_i2) , y hetero cicloalquilo no no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyen En todas las realizaciones anteriores de los pr unas variaciones, Ri es-L-R45, de está ausente o es una ligadura de 1-5 átomos, los átomos se seleccionan cada uno en ndiente del grupo que consiste en C, N, y O, y a en forma independiente, sustituido o no sustitu ustituyentes seleccionados en forma independie cada uno no* sustituido o sustituido en nal .
En otras variaciones, Rx se selecciona del gr te en hidrógeno, En otras variaciones, Ri se selecciona del gr te en: hidrógeno, <¡ so en otras variaciones, Ri se selecciona del ste en: so en otras variaciones, Ri se selecciona del ste en hidrógeno, O en otras variaciones, Ri se selecciona del gr te en hidrógeno, En alguna variación del proceso de la invenció iona del grupo que consiste en hidrógeno, alqu aloalquilo (Ci_6) , azaalquilo (Ci-6) , oxaalquilo uno no sustituido o sustituido. En otras varia selecciona del grupo que consiste en sustitui uido alquilo (Ci_6) . Incluso en otras variacio etilo. Incluso aun en otras realizaciones, eno .
En las realizaciones anteriores de los proceso ión, en algunas variaciones, R12 se selecciona de gimas otras variaciones, R12 se selecciona del gr te en .0 N Otro aspecto de la invención se refiere a com ? útiles para la preparación de los compuesto ión .
En otra realización, el compuesto intermedio c fórmula: cual i se selecciona del grupo que consiste en hid ilo, alquilo (Ci-i0) , heteroalquilo (Ci_i0) , halo , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonilalquilo bonilalquilo ( i_i0) , sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , heteroalquilo (Ci-io) , imino , aminocarbonilo, cicloalquilo cicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-i2) / y heteroarilo no no sustituido o sustituido en forma adicional es un grupo saliente.
Incluso en otra variación de la realización a compuesto intermediario, en el cual el co ediario consiste en la fórmula: la cual i se selecciona del grupo que consiste en hid ilo, alquilo (Ci-i0) , heteroalquilo (Ci_10) , halo , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonilalquilo iona en forma independiente del grupo que cons ilo, alquilo (Ci_i0) / hidroxialquilo (Ci-io) / lquilo (Ci_i0) / aminocarbonilo, cicloalquilo cicloalquilo (C3-i2) , arilo {C4-i2) , y hetero , cada uno no está sustituido o está sustit adicional; y es un grupo saliente.
En algunas variaciones de la realización ant iones del compuesto intermedios de la invención iona del grupo que consiste en hidrógeno, En algunas otras variaciones, Ri se selec o que consiste en hidrógeno, Incluso en otras variaciones, Rx se seleccion onsiste en hidrógeno, * * Incluso en otras variaciones, Ri se seleccion consiste en hidrógeno, en otras variaciones, Ri se selecciona de ste en Incluso aun en otras realizaciones, Ri se sel que consiste en hidrógeno, so aun en otras realizaciones, Ri se seleccion onsiste en so aun en otras realizaciones, Ri se seleccion OH OH uso aun en otras realizaciones, Ri es O En algunas variaciones de las realizaciones ant iaciones de los compuestos de la invención, R1 saliente seleccionado del grupo que consiste en 1 sulfonato sustituido y no sustituido. En ciones, R12 es bromo. En otras variaciones, .
Incluso en otras variaciones, Ri2 es yodo. Inc variaciones, Ri2 es trifluorometansulfonato .
En otra realización, el compuesto intermedio ción consisten en la fórmula: R2 N ustituyentes seleccionados en forma independie que consiste en halo, nitro, ciano, tio, alq i (Ci-io) , (Ci-io) haloalcoxi , hidroxi, a ariloxi, carboniloxi, carbonilo, alquilaminocar , alquilamino (Ci_i0) , sulfonilamino , sul ulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) / haloalquilo ialquilo (Ci-i0) / carbonilalquilo bonilalquilo (Ci-io) , sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci-i0) , oxaalquilo oxoalquilo, álcoxialquilo, alcoxicarbonila ialquilo, heteroariloxialquilo, cicloalquil o (Ci-5) , heterocicloalquil (C3-12) alquilo quilo (C1-10) , heteroaril (Ci_i0) alquilo oaril (C9-12) alquilo (C1-5) , heterobicicloaril o (C1-5) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo cicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo En algunas variaciones de la realización ant iones de los compuestos de la invención, eno. En otras variaciones, Ra es metilo. E iones, Ra es un grupo protector seleccionado de consiste en { (Ci-6) 3alkil) sililo, ( 3-n) feniln) sililo donde n es 0-3, benci idropiranilo . Incluso en otras variaciones, iona del grupo que consiste en trimetil lsililo, triisopropilsililo, ter-butildimetilsi tildifenilsililo . Incluso en otras variaciones tildimetilsililo. Incluso en otras variaciones Incluso en otras variaciones, En algunas realizaciones, el compuesto interme ención se selecciona del grupo que consiste en: (R, Z) -2-amino-7- (2-bromo-4-fluorofenil) -4-metil-7 ropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 { 6H) -ona oxima; (R, Z) -2-amino-7- (2 -bromo-4 - fluorofenil) -4-metil-7 ropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( 6H) -ona imetilsilil oxima; oxibutil oxima; (R, Z) -2-amino-7- ( 2 -bromo-4 - fluorofenil ) -4 -metil-7 ropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona O- ( (R) -2 , 2-d ioxolan-4 -il) metil oxima; (R, Z) -2-amino-7- (2-bromo-4 -fluorofenil) -4-metil-7 opirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona 0- ( oxipropil oxima (R, Z) -2- (2-amino-7- ( 2 -bromo-4 -fluorofenil) -4 -meti opirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( 6H) - ilidenaminooxi) ace (R, Z) -2- (2-amino-7- ( 2 -bromo-4 -fluorofenil) -4 -meti opirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) - ilidenaminooxi) -N- cetamida; y -2- (2-amino-7- (2-bromo-4-fluorofenil) -4-metil-7, 8 opirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 (6H) -ilidenaminooxi) -N, lacetamida .
Se observa que los compuestos de la presente in Se observa, además, que el compuesto puede te como una mezcla de estereoisómeros , o el co estar presente como un estereoisómero individual En otro de sus aspectos, se provee una comp éutica que comprende como principio activo un co uerdo con cualquiera de las realizaciones y vari ores . En una variación particular, la composi rmulación sólida adaptada para administración or variación particular, la composición es una form a adaptada para, administración oral. Incluso ión particular, la composición es un comp O en otra variación particular, la composición ación líquida adaptada para administración paren La presente invención provee, adem s, una comp éutica que comprende un compuesto de acuer iera de las realizaciones y variaciones anterio Incluso en otro de sus aspectos , se provee un nde un compuesto de cualquiera de las realizac iones anteriores; e instrucciones que comprende formas de información seleccionadas del gru te en indicar un estado patológico para la strara la composición; información de conservaci mposición, información de posología e instru to de cómo administrar la composición. En una va ular, el kit comprende el compuesto en una f múltiples.
Incluso en otro de sus aspectos, se provee un a bricación que comprende un compuesto de cualqu alizaciones y variaciones anteriores; y material do. En una variación, el material de envasado co vase para contener el compuesto. En una va ular, el envase comprende un rótulo que indic iera de las realizaciones y variaciones "anterior .
En otro de sus aspectos, se provee un méto ir HSP90 que comprende contactar HSP90 con un co lquiera de las realizaciones y variaciones anter Incluso en otro de sus aspectos, se provee un inhibir HSP90 que comprende hacer que un compu iera de las realizaciones y variaciones anterior te en un sujeto con el fin de inhibir HSP90 in v En un adicional de sus aspectos, se provee un inhibir HSP90 que comprende administrar un sto a un sujeto que se convierte in vivo en un sto en el cual el segundo compuesto inhibe H el segundo compuesto es un compuesto de acue iera de las realizaciones y variaciones anterior En otro de sus aspectos, se provee un mét actividad que contribuye a la patolog atologia del estado patológico, el método co istrar un compuesto de cualquiera de las realizac iones anteriores a un sujeto, en el cual el co presente en el sujeto en una cantidad terapéuti va para el estado patológico.
En un adicional de sus aspectos, se provee un atamiento de un estado patológico para el cua actividad que contribuye a la patologí atología del estado patológico, el método co strar un primer compuesto a un sujeto que se co vo en un segundo compuesto en el cual el sto inhibe HSP90 in vivo, el segundo compuest sto de acuerdo con cualquiera de las realizac iones anteriores.
En una variación de cada uno de los de cabeza y cuello, melanoma, cáncer de o de próstata, cáncer de mama, cáncer de pu as pequeñas, glioma, cáncer colo-rectal, urinario, cáncer gastrointestinal, cáncer es hematológicos , linfoma no de Hodgkin, 1 a múltiple, leucemia (incluyendo leucemia mi , leucemia mielógena crónica, leucemia linf ca) , síndrome mielodisplásico, y mesotelioma.
En una variación de cada uno de los iores, la HSP90 es una HSP90OÍ. En otra variac es una HSP90 .
, Hidratos, y Prof rmacos de los inhibidores de H Debe reconocerse que los compuestos de la p ión pueden estar presentes y en forma o istrarse en forma de sales, hidratos y profárma nvierten in vivo en los compuestos de la p una sal de adición con ácido aceptable desde el p farmacéutico haciendo reaccionar la forma de bas ompuesto con un cido orgánico o inorgánico ac el punto de vista farmacéutico, por ej . , halo como clorhidratos, bromhidrato, yodhidrato; s minerales y sus correspondientes sales tal to, nitrato, fosfato, etc. ; y alqu rilsulfonatos tales como etansulfonato, toluenesu ncensulfonato; y otros ácidos orgánicos spondientes sales tales como acetato, tartrato, nato, citrato, benzoato, salicilato y ascorba de adición con ácido adicionales de la p ción incluyen, sin carácter limitativo: a ato, arginato, aspartato, bisulfato, bisulfito, b ato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, c benzoato, ciclopentanopropionato, diglu inato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pec lfato, fenilacetato, 3 - fenilpropionato, f ato y ftalato. Debe reconocerse que las formas diferirán normalmente de su respectiva forma de forma en las propiedades físicas tale ilidad en solventes polares, pero de otro modo la quivalentes a sus respectivas formas de base lib ines de la presente invención.
Cuando los compuestos de la presente invención orma de base libre, una sal de adición co ble desde el ; punto de vista farmacéutico arse haciendo reaccionar la forma de ácido li sto con una base orgánica o inorgánica aceptabl to de vista farmacéutico. Ejemplos de dichas ba idos de metales alcalinos incluyendo hidróxi o, sodio y litio; hidróxidos de metales a io, mangánico, manganoso, potasio, sodio y zi alcalinas orgánicas incluyen, sin carácter limi de aminas primarias, secundarias y terciarias, uidas incluyendo aminas sustituidas naturales, as y resinas alcalinas de intercambio iónico, p ina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, iletilenodiamina (benzatina) , diciclohexi olamina, 2-dietilaminoetanol, 2 -dimetilamino lamina, etilendiamina, -etilmorfolina, iperidina, glucamina, glucosamina, his amina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meg il-D-glucamina, morfolina, piperazina, pipe s poliamina, procaína, purinas, teob nolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropil (hidroximatil) -metilamina ( trometamina) . cerse que las formas de ácido libre norm os, bromuros y yoduros de metilo, etilo, iso-p tilo; di (Ci_4) alquil sulfatos, por ej . , d y diamil sulfatos; alquil haluros (Cio-ie) / p os, bromuros y yoduros de decilo, dodecilo, l ilo y estearilo; y arilo alquilo (Ci_4) halur cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Dicha en la preparación de compuestos de la p ión tanto solubles en agua como solubles en acei Los ?G-óxidos de los compuestos de acuerdo te invención puede prepararse por métodos conoci os expertos en el arte. Por ejemplo,- los N prepararse tratando una forma no oxidada del co n agente oxidante {por ej . , ácido trifluoropera permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético loroperoxibenzoico, o similares) en un s CO apropiado (por ej . , un hidrocarburo halógen rmacos en sí mismos también caen dentro del alea de los compuestos de acuerdo con la presente inv ejemplo, los profármacos pueden prepararse h ionar un compuesto con un agente de carbamilaci 1, 1-aciloxialquilcarbonocloridato, para-nit ato, o. similares) o un agente de acilación. E nales de los métodos para producir profárma iben en Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Me stry Letters, Vol . 4, p. 1985.
Los derivados protegidos de los compuestos te invención también pueden realizarse. Ejemplos cas aplicables para la creación de grupos protec iminación pueden encontrarse en P . G. M. Wuts an en "Greene's Protective Groups in Organic Syn ition, John Wiley and Sons, 2007.
Los compuestos de la presente invención también Una "sal aceptable desde el punto de éutico" , como se usa aquí, pretende abarcar cu sto de acuerdo con la presente invención que se forma de sal, en especial donde la sal confier puesto propiedades farmacocinéticas mejoradas co a forma libre del compuesto o una sal difere sto. La forma de sal aceptable desde el punto d éutico también puede inicialmente conferir prop rmacocinética deseables en el compuesto que no nterioridad, y puede incluso afectar positivam odinamia del compuesto con respecto a su ac utica en el cuerpo. Un ejemplo de la propi ocinética que puede afectarse favorablemente en al cual el compuesto se transporta ent nas celulares, que a su vez pueden afectar di vamente la absorción, distribución, biotransform rpo de un sujeto tratado, mientras que las soluc siones en lípidos, como también las for istración sólidas, producirán una absorción menos mpuesto . e los compuestos de la invención Un conjunto de indicaciones de que los inhibid de la presente invención pueden usarse para los que implican proliferación celular no deseab lada. Dichas indicaciones incluyen tumores be s tipos de cánceres tales como tumores prim tasis tumorales, restenosis (por ej . l rias, de carótidas y cerebrales) , estimulación uías endoteliales (ateroesclerosis) , ataques a ales producidos por cirugía, cicatrización ano s, enfermedades que producen fibrosis del acion intestinal, y similares, y enfer ientes de la angiogénesis tales como, cáncer, ar patía diabética, degeneración macular asociada (AMD) y enfermedades infecciosas en par iones producidas por hongos, enfermedades endo sin carácter limitativo, enfermedades causa de la hepatitis B (VHB) , virus de la hepatitis us del herpes simple tipo -1 (VHS-1) , enfer vasculares y del sistema nervioso central3'4, 5' 6' 7.
En general, las células presentes en los os mantienen sus características diferenciadas n en un modo completamente descontrolado. U o usualmente es localizado y sin metástasis. Lo íficos de tumores benignos que pueden tratarse idores de HSP90 de la presente invención i iomas, adenoma hepatocelular, hemangioma cav olado. Los tumores malignos son invasivos y cap sarse hasta sitios distantes (formación de metás umores malignos generalmente se sub-dividen rías : primaria y secundaria. Los tumores pr directamente del tejido en el cual se encuentra s secundarios, o metástasis, son tumores aron en algún otra parte del cuerpo pero que cido a órganos distantes. Las vías comune tasis son el crecimiento directo a estr entes, expansión a través de los sistemas vas tico, y rastreo a lo largo de planos tisul ios corporales (fluido peritoneano, líquido deo, etc. ) .
Los tipos específicos de cánceres o tumores ma a primarios o secundarios, que pueden tratarse nhibidores de HSP90 de la presente invención in noma de piel con metástasis, osteo sarcoma, sar , sarcoma de células de vehículo, mieloma, t as gigantes, tumor de pulmón de células pequeñas, imón de células no pequeñas, cálculos de vesícula élulas islote, tumor cerebral primario, cíticos y granulocíticos agudos y crónicos, ade as capilares, hiperplasia, carcinoma m omocitoma, neuronomas de la mucosa, ganglion tinales, tumor hiperplásico del nervio cornial ábito marfanoide, tumor de Wilm, seminoma, t o, tumor de leiomiomateria, displasia cerv noma in situ, neuroblastoma, retinoblastoma, sarc o blando, carcinoide maligno, lesión tópica de l r gastrointestinal, cánceres hematológicos , s displásico, fungoide por micosis, rabdomios citoma, linfoma no de Hodgkin, sarcoma de l debido a provocaciones al tejido corporal dur ía. Estos insultos pueden surgir como una varí imientos quirúrgicos tales como cirug laciones, cirugía- de intestinos y cicatr ide. Las enfermedades que producen tejido fi en enfisema. Los trastornos de movimiento repe ueden tratarse usando la presente invención i rne del túnel carpiano. Un ejemplo de un tr erativo que puede tratarse usando la invención de huesos .
Las respuestas proliferativas asociadas antes de órganos que pueden tratarse usando rnhi P90 de la invención incluyen respuestas prolife contribuyen a potenciales rechazos de órg caciones asociadas. Específicamente, estas res erativas pueden ocurrir durante el traspla ica, y otras enfermedades angiogénicas oculare retinopatía de la pre madurez (fibro lental) , degeneración macular, rechazo a inje , glaucoma neuromuscular y síndrome de Oster Web Ejemplos de enfermedades asociadas con angiogén lada que puede tratarse de acuerdo con la p ión incluyen, sin carácter lim cularización retinal/ coroidal y neovascular l. Ejemplos de neovascularización retinal/ c en, sin carácter limitativo, enfermedades de , problemas ópticos, enfermedades de Sta edad de Pagets, oclusión de las venas, o al, anemia de células enfermas, sarcoide, s edades obstructivas de carótida elástic xantoma, uveítis/ vitritis aguda, infe cterianas, enfermedad de Lyme, lupus erit jido fibroso fibrovascular incluyendo todas las tinopatía de cristalino proliferativa . Ejem scularización de córnea incluyen, sin c tivo, queratoconjuntivitis epidémica, deficie na A, uso excesivo de lentes de contacto, que a, queratitis de miembros superiores, queratit terigio, Sjógren, rosácea por acné, filecten patía diabética, retinopatía de la pre madurez, injertos de córnea, úlcera de Mooren, degen al de Terrien, queratólisis marginal, poliart idosis de Wegener, escleritis, queratotomía igoide, glaucoma neovascular y fibroplasia retro is, infecciones por micobacterias , degenera s, quemaduras químicas, úlceras bacterianas, as, infeccione por herpes simple, infeccion zoster, infecciones por protozoarios y sarc inflamatorio crónico. La inhibición de angio 1 uso de un inhibidor de HSP90 solo o en conjunc agentes antiinflamatorios pueden evitar la forma iornas y de este modo aliviar la enfermedad. Ejem enfermedades inflamatorias crónicas incluye er limitativo, enfermedades de inflamación int como enfermedad de Crohn y colitis ulce sis, sarcoidosis, y artritis reumatoide.
Las enfermedades de inflamación intestinal tal edad de Crohn y colitis ulcerativa se caracteri flamación crónica y angiogénesis en varios sitio gastrointestinal. Por ejemplo, enfermedad d como enfermedad inflamatoria transmural crón muy comúnmente el íleo distal y el colon pero ocurrir en parte del tracto gastrointestinal d hasta el ano y el área del perineo. Los pacien Íntestinal, que implica nuevos brotes ca os por un cilindro de células inflamatorias ción de la angiogénesis por estos inhibidore r la formación de los brotes y prevenir la forma omas. Las enfermedades de inflamación int n exhiben manifestaciones intestinales, tale es cutáneas. Dichas lesiones se caracteriz ación y angiogénesis y pueden ocurrir en muchos tos del tracto gastrointestinal. La inhibición énesis por los inhibidores de HSP90 de acuerdo te invención puede reducir el influjo de las atorias y evitar la formación de lesiones.
La sarcoidosis, otra enfermedad inflamatoria c racteriza como trastorno granulomatoso de mú as . Los granulomas de esta enfermedad pueden f alquier lado del cuerpo. De este modo, los s S. El tratamiento con el uso de estos inhibidore conjunción con otros agentes antiinflamatorio ir la formación de nuevos vasos sanguíneo er las lesiones características y proveer alivio as al paciente.
La artritis reumatoide (RA) también es una enf atoria crónica caracterizada por la inflamac ífica de las articulaciones periféricas. Se cree sanguíneos en el recubrimiento sinovial laciones sufre angiogénesis . Además de formar vasculares, las células endoteliales liberan fac ies de oxígeno reactivo que conducen a crecimi y destrucción de los cartílagos. Los f crados en la angiogénesis pueden contribuir e a, y ayudar a mantener, el estado in amente de artritis reumatoide. El tratamiento de acuerdo con la presente invención. Los trata ados que comprenden uno o más compuestos de la p ión con uno o más agentes terapéuticos adic usarse, por ejemplo, ¦ para: 1) potenciar (s) terapéutico (s) de uno o más compuestos te invención y/o uno o más agentes terap nales; 2) reducir los efectos colaterales exhibi más compuestos de la presente invención y/o un s terapéuticos adicionales; y/o 3) reducir l va de uno o más compuestos de la presente invenc más agentes terapéuticos adicionales . Se obse iento combinado pretende referirse a cuando los dministran antes o después de otro (trat utivo) como también cuando los agentes se admi mo tiempo.
Ejemplos de dichos agentes terapéuticos que los de agentes anti -proliferación celular que en conjunción con los inhibidores de HSP90 te invención incluyen, sin carácter limitativo ÍCO y sus derivados, 2 -metoxiestradiol, p TATIN™, proteína ENDOSTATIN™, suramina, squa idor de tejidos de metaloproteinasa-I , inhibi s de metaloproteinasa-2 , inhibidor de activa inógenos-1, inhibidor de activador de plasminóg idor derivado de cartílagos, paclitaxel, fac tas 4, sulfato de protamina (clupeína) , deriv a sulfatada (preparado a partir de caparazo jo) , complejo de peptidoglicano polisac rido su ) , estaurosporina, moduladores del metaboli z, incluyendo por ejemplo, análogos de prolina tidin-2-carboxílico (LACA) , cishidroxiprolina, d oprolina, tiaprolina, beta-aminopropionitrilo fu dores de metaloproteinasa tales como BB94. es anti-angiogénesis que pueden usarse i erpos, con preferencia anticuerpos monoclonales factores de crecimiento angiogénicos : bFGF, aFG oformas VEGF, VEGF-C, HGF/SF y Ang-l/Ang-2. Fe lítalo, K. "Clinical application of angiogenic rs and their inhibitors" (1999) JVature Medicine Los agentes de alquilación son com ncionales que tienen la capacidad de sustituir lo en lugar de iones de hidrógeno. Ejemplos es de alquilación incluyen/ sin carácter limi roetilaminas (mostazas de nitrógeno, po bucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, meclore ian, mostaza de uracilo) , aziridinas (por ej . ti 1 alcona sulfonatos (por ej . busulfan) , nitro rupción del ciclo celular y/o muerte celula iento combinado incluyendo un inhibidor de' HSP e de alquilación puede tener un efecto tera' ico sobre el cáncer y reduce los efectos cola dos con estos agentes quimioterapéuticos .
Los agentes antibióticos son un grupo de medic e produjeron en un modo similar a los antibiótic icación de los productos naturales. Ejemplos de ióticos incluyen, sin carácter limitativo, antrac ej . doxorubicina, daunorubicina, epiru icina y antracenediona) , mitomicina C, bleo nomicina, plicatomicina . Estos agentes antib fieren con el crecimiento celular orientán entes componentes celulares. Por ejemplo, gener ee que las antraciclinas interfieren en la acció somerasa II de ADN en las regiones efectos colaterales asociados con estos oterapéuticos .
Los agentes antimetabólicos son un gr mentos que interfieren con los procesos meta s para la fisiología y prolif ración de las célu r. Las células cancerosas que se proliferan acti eren la síntesis continua de extensas cantid s nucleicos, proteínas, lípidos, y otros constit res vitales. Muchos de los antimetabolitos inh sis de purina o nucleósidos de pirimidina o inhi as de replicación del ADN. Algunos anti-meta én interfieren con la síntesis de ribonucleósido metabolismo de aminoácidos y síntesis de pr én. Al interferir con la síntesis de constit ares vitales, los antimetabolitos pueden dem er el crecimiento de células con cáncer. Ejemplos uticos sobre el cáncer y reducir los rales asociados con estos agentes quimioterapéut Los agentes hormonales son un grupo que re iento y el desarrollo de sus órganos blanco. La s agentes hormonales son esteroides sexuales dos y análogos, tales como estrógenos, andróg stinas. Estos agentes hormonales pueden serví nistas de los receptores para esteroides sexual r en sentido descendente para regular en dente la expresión del receptor y la transcrip vitales. Ejemplos de dichos agentes hormonal enos sintéticos (por ej . dietilstibe strógenos (por ej. tamoxifeno, tore masterol y raloxifeno) , antiandrógenos (bicalu mida, flutamida) , inhibidores de aromatasa (p lutetimida, anastrozol y tetrazol) , cetoc a la estructura molecular de los agentes. Ejem es derivados de las plantas incluyen, sin c ativo, alcaloides vinca {por ej . , vincr stina, vindesina, vinzolidina * y vinore ilotoxinas (por ej . , etoposida (VP-16) y teniposi taxanos (por ej . , paclitaxel y docetaxel) . s derivados de las plantas generalmente actú es antimitóticos que se unen a la tubulina e inh is. Se considera que las podofilotoxina tale sida interfieren con la síntesis de ADN al inte topoisomerasa II, conduciendo a separación de l N . El tratamiento combinado incluyendo un inhib y un agente derivado de las plantas puede s sinergísticos terapéuticos sobre el cáncer y efectos colaterales asociados con estos terapéuticos . biológico pueden tener efectos sinerg uticos en el cáncer, potenciar las res lógicas del paciente a las señales tumorigén ir los potenciales efectos colaterales asociados quimioterapéutico .
Las citoquinas poseen una profunda ac moduladora . Algunas citoquinas tales como interl -2, aldesleucina) e interferón han demostrado ac umoral y se han aprobado para el tratamie tes con carcinoma de células renales con metás ma maligno con metástasis. IL-2 es un fac iento de células T que es central para las res lógicas mediadas por células T. Los morales selectivos de IL-2 en algunos pacien eran el resultado de una respuesta inmune medi s que se discriminan entre ser y no ser. Ejem lógicos, donde los últimos son particul les .
Otras citoquinas que pueden usarse en conjunc hibidor de HSP90 incluyen aquellas citoquin n efectos profundos sobre la hematopoyesis y fu s. Ejemplos de dichas citoquinas incluyen, sin c tivo eritropoyetina, granulocito-CSF (filgrast locito, macrófago-CSF ( sargramostimo) . Estas cit usarse en conjunción con un inhibidor de HSP ir la toxicidad mielopoyética inducida terapia .
Otros agentes inmuno-moduladores distintos inas también pueden usarse en conjunción dor, de HSP90 para inhibir el crecimiento l . Ejemplos de dichos agentes inmunomodu en, sin carácter limitativo bacilos de Calmette- iento epidérmico humano (HER2) que se sobre-exp OS tumores de mama incluyendo cáncer de ma tasis. La sobre expresión de la proteína HE da con una enfermedad más agresiva y un pro iente en la clínica. HERCEPTIN® se usa como un idual para el tratamiento de pacientes con cá metastáticos que sobre -expresan la proteína H iento combinado incluyendo inhibidor de H ????F pueden tener efectos sinergísticos terap tumores , en especial sobre cánceres con metástas Otro ejemplo de anticuerpos monoclonales enos tumorales es RITUXAN (Rituximab) que surge sobre células de linfoma y desproveen en forma se élulas normales y malignas CD20+ pre-B y B m N® se usa como agente individual para el tratami tes con linfoma no de Hodgkin de células utaciones en los genes supresores de tumores ha uía ignore uno o más de los componentes de la es inhibidoras, superando los puntos de cont celular y generando una velocidad más alta de crecimiento celular controlado. Ejemplos de sores de tumores incluyen, sin carácter limitativ -l, NF-2, RB, p53, WT1 , BRCA1 y BRCA2. DPC crado en el cáncer de páncreas y se precipita en lasmática que inhibe la división celular. NF-1 c proteína que inhibe Ras, una proteína inh iasmática. NF-1 está involucrado en neurofib mocitomas del sistema nervioso y leucemia mi codifica una proteína nuclear que está involuc ioma, schwanoma, y ependimoma del sistema nervio ca la proteína pRB, una proteína nuclear que dor mayor del ciclo celular. RB está involuc les donde ejerce sus funciones supresoras de t atamiento combinado incluyendo un inhibidor de presor de tumor puede tener efectos sinerg uticos en pacientes que sufren de varias fo es .
Las vacunas contra el cáncer son un grupo de ducen la respuesta inmunológica específica del c umores . La mayoría de las vacunas contra el ca de investigación y desarrollo y ensayos clíni nos asociados con tumores (TAAs) . Los T turas (es decir proteínas, enzimas o carbohidrat presentes en células tumorales o relativamente a ducidos en células normales. En virtud camente únicas para la célula tumoral, los TAAs s para que el sistema inmunológico reconozca y p strucci n. Un ejemplo de TAAs incluyen, sin C s de células tumorales autólogas y células tu icas .
Puede- usarse un adyuvante para aumentar la re a TAAs . Algunos ejemplos de adyuvantes incluy er limitativo, bacilos de Calmette-Guerin lisac ridos de endotoxinas , hemocianina d rniana (GKLH) , interleucina- 2 (IL-2) , fac lación de colonias de granulocito-macrófago (GM n, un agente quimioterapéutico que reduce la su da por tumor cuando se administra en bajas dosis iciones que comprenden Inhibidores de HSP90 Una amplia variedad de composiciones y méto stración pueden usarse en conjunción con los . coni presente invención. Dichas composiciones r, además de los compuestos de la presente inv Las composiciones pueden encontrarse en forma g da, semi- líquida o sólida, formulada de u iado para la vía de administración que se usará istración oral, normalmente se usan cáps imidos. Para administración parenteral, normalm a reconstitución de un polvo liofilizado, prepara scribe aquí.
Las composiciones que comprenden compuestos te invención pueden administrarse o administr concomitante a través de la vía oral, pare eritoneana, endovenosa, intraarteria, transd gual, intramuscular, rectal, transbucal, intr mal, por inhalación, por vía vaginal, intraocul istración local (por ejemplo, por catéter o sten ubcutánea, intraadiposa,. intraarticular, o intr ompuestos y/o composiciones de acuerdo con la i curso de un tratamiento combinado para log ión clínica mejorada. Dicha administración concó n puede ser co-extensiva, es decir, ocurrir os de tiempo que se superponen.
Las soluciones o suspensiones usadas stracion parenteral, intradérmica, subcutánea o incluir en forma opcional uno o más de los sig entes: un diluyente estéril, tal como agu ión, solución salina, aceite fijo, polietilen iña, propilenglicol u otro solvente sintético; icrobianos, tales como alcohol bencíli arabenos; antioxidantes, tales como ácido ascó fito de sodio; agentes quelantes, tales como diaminatetraacético (EDTA) ; buffers, tales os, citratos y fosfatos; agentes para el aj dad tales como cloruro de sodio o dextrosa, y Cuando los compuestos de acuerdo con la p ión exhiben solubilidad insuficiente, pueden s para solubilizar los compuestos. Dichos méto dos por aquellas personas con experiencia en el en, sin carácter limitativo, uso de cosolventes dimetilsulfóxido (DMSO) , uso de tensioactivo , TWEEN, o disolución en bicarbonato de sodio n pueden usarse derivados de los compuestos, tal macos de los compuestos en la formulac iciones farmacéuticas efectivas.
Luego de mezclar y agregar los compuestos de a presente invención a una composición, una so sión, emulsión o similares pueden formarse. La f posición resultante dependerá de un número de fa endo el modo de administración pretendido, lidad del compuesto en el vehículo seleccionad ite-agua que contienen las cantidades apropiadas stos, particularmente las sales aceptables d de vista farmacéutico, con preferencia las s , de los anteriores. Los compuestos terapéuti S desde el punto de vista farmacéutico y sus de ímente se formulan y se administran en fo icación unitaria o formas de dosificación múltipl S de dosificación unitaria, como se usa aq en a unidades físicamente individuales apropiad s humanos y animales y envasadas individualmen noce en el arte. Cada dosis unitaria contie ad predeterminada del compuesto terapéuticamente iente para producir el efecto terapéutico dese ción con el vehículo, portador o diluyente farma ido. Ejemplos de formas de dosis unitarias i las y jeringas en cápsulas o comprimidos envas , la forma de dosis múltiples es un múltiplo d iduales que no se separan en el envasado.
Además de uno o más compuestos de acuerdo te invención, la composición puede comprend nte tales como lactosa, sacarosa, fosfato de di boximetilcelulosa; un lubricante, tal como estea sio, estearato de calcio y talco; y un aglutina almidón, gomas naturales, tales como goma ina, glucosa, molasas, polivinilpirrolidona, celu erivados, povidona, crospovidonas y otros de inantes conocidos por aquellos con experiencia Las composiciones farmacéuticamente adminis as pueden, por ejemplo, prepararse diso sando o mezclando de otro modo el compuesto acti efinió con anterioridad y adyuvantes farmac ales en un vehículo, tales como, por ejemplo, de trietanolamina, oleato de trietanolamina, chos agentes. Los métodos reales de preparar de dosificación se conocen en el arte, o res para aquellos con experiencia en el arte; por e Remington: The Science and Practices of Ph cott Williams, and Wilkins Publisher, 21st e La composición o formulación que se admin drá, en cualquier caso, una cantidad suficient dor de la presente invención para reducir la ac P90 in vivo, tratando de este modo el estado pat jeto.
Las formas de dosificación o composiciones nder en forma opcional uno o más compuestos de a presente invención en el rango de 0, 005% peso) con el equilibrio que contiene sus nales tales como aquellas que se describen aqu , polvos secos para inhaladores y formulaci ción prolongada, tales como, sin carácter limi tes y sistemas de administración micro encapsul ros biodegradables , biocompatibles , tales no, vinil acetato de etileno, polianhídridos , licólico, poliortoésteres , ácido poliláctico y s para preparar estas formulaciones son conoci las personas con experiencia en el arte siciones pueden contener en forma opcional 0,0 /peso) de uno o más Inhibidores de HSP90, e al 0,1-95%, y en forma opcional 1-95%.
Las sales, con preferencia sales de sodio, idores pueden prepararse con vehículos que prot sto contra la rápida eliminación del cuerpo, tal laciones de liberación prolongada o recubrimiento laciones pueden incluir además otros compuestos imidas, masticables y comprimidos que pueden imiento entérico, recubrimiento de azú imiento de película. Ejemplos de cápsulas i as de gelatina dura o blanda. Los gránulos y proveerse en formas efervescentes o no eferves no puede combinarse con otros componentes conoci pertos en el arte.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se proveen como for cación sólida, con preferencia cápsulas o compr omprimidos, pildoras, cápsulas, pastillas y si contener en forma opcional uno o más de los sig entes, o compuestos de una naturaleza simil nante; un diluyente; un agente desintegran ante; un deslizante; un agente edulcorante; y un zante .
Ejemplos de diluyentes que pueden usarse incluy er limitativo, lactosa, sacarosa, almidón, caolí l y fosfato de dicalcio.
Ejemplos de deslizantes que pueden usarse in rácter limitativo, dióxido de silicio coloidal.
Ejemplos de agentes desintegrantes que pueden en, sin carácter limitativo, croscarmelosa de n glicolato de sodio, ácido algínico, almidón d n de papa, bentonita, metilcelulosa, a imetilcelulosa .
Ejemplos de agentes colorantes que pueden en, sin carácter limitativo, cualquiera ntes de FD y C solubles en agua aprob icados, sus mezclas; y colorantes FD y D insolu uspendidos en hidrato de alúmina.
Ejemplos de agentes edulcorantes que pueden compuestos que producen una sensación agradable sin carácter limitativo menta y salicilato de me Ejemplos de agentes- humectantes que pueden en, sin carácter limitativo, propile tearato, sorbitan monooleato, dietile urato y lauril éter de polioxietileno .
Ejemplos de recubrimientos anti-eméticos que incluyen, sin carácter limitativo, ácidos , ceras, laca, laca amoniada y ftalatos de ace s .
Ejemplos de recubrimientos de película que incluyen, sin carácter limi ietilcelulosa, carboximetilcelulosa de ilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa.
Si se desea la administración oral, la s sto puede proveerse en forma opcional lo líquido tal como un aceite graso. Además, las sificación unitarias pueden comprender en forma o cional varios otros materiales que modifican l de la, unidad de dosificación, por e imientos de azúcar u otros agentes entéricos.
Los compuestos de acuerdo con la presente i n pueden administrarse como componente de un sión, jarabe, oblea, goma de mascar y similare puede comprender en forma opcional, además ipios activos, sacarosa como agente edulcor s conservantes, tintes y colorantes y sabores.
Los compuestos de la presente invención también rse con otros materiales activos que no perjudi deseada, o con materiales que suplementen la a, tales como antiácidos, bloqueadores icos. Por ejemplo, si un compuesto se usa para s saborizantes, y agentes humectantes. Los comp iertos entéricos, debido al recubrimiento en e la acción del ácido del estómago y se dis egra en los intestinos neutros o alcalinos, imidos con recubrimiento de azúcar puede imidos a los cuales se aplican diferentes c cias aceptables desde el punto de vista farmac comprimidos recubiertos con película pued imidos que se han recubierto con polímeros imiento apropiado. Los polímeros comprimidos mü ser comprimidos hechos por más de un ci sión utilizando las sustancias aceptables de de vista farmacéutico mencionadas con anteri n pueden usarse agentes colorantes en los compr gentes saborizantes y edulcorantes pueden usarse imidos, y son de especial utilidad en la forma Ejemplos de soluciones acuosas que pueden en, sin carácter limitativo, elixires y jarabes sa aquí, elixires se refieren a prepar lcohólicas transparentes, endulzadas. Ejemp los aceptables desde el punto de vista farmacéut usarse en los elixires incluyen, sin c tivo solventes. Ejemplos particulares de solven usarse incluyen glicerina, sorbitol, alcohol et . Como se usa aquí, jarabes se refieren sol s concentradas de un azúcar, por ejemplo, sa jarabes pueden comprender en forma opció vante .
Emulsiones se refieren a sistemas bifásicos un líquido se dispersa en la forma de p OS a través de otro líquido. Las emulsiones pue rma opcional emulsiones de aceite en agua o de icacion oral líquida, incluyen diluyentes, edulc tes humectantes.
Ejemplos de sustancias aceptables desde el p farmacéutico que pueden usarse en los g scentes, que se reconstituirán en una fo icacion oral líquida, incluyen ácidos orgánicos de dióxido de carbono.
Los agentes colorantes y saborizantes también zarse en forma opcional en todas las for icacion anteriores.
Ejemplos particulares de conservantes que incluyen glicerina, metil y propiIparabeno, ico, benzoato de sodio y alcohol.
Ejemplos particulares de líquidos no acuos usarse en las emulsiones incluyen aceite mi de semilla de algodón. sa, jarabes, glicerina y agentes edulc iciales tales como ciclamato de sodio y sacarina.
Ejemplos particulares de agentes humectant usarse incluyen propilenglicol monoest eato sorbitano, monolaurato de dietilenglicol y e polioxietileno , Ejemplos particulares de ácidos orgánicos que incluyen ácido cítrico y ácido tartárico.
Las fuentes de dióxido de carbono que pueden US mposiciones efervescentes incluyen bicarbonato d rbonato de sodio. Los agentes colorantes i iera de los colorantes FD y C solubles e icados y aprobados, y sus mezclas.
Ejemplos particulares de agentes saborizant usarse incluyen sabores naturales extraídos de frutas, y mezclas sintéticas de los compuest jemplo, en un polietilenglicol , puede diluirse ad suficiente de un vehículo líquido aceptable d de vista farmacéutico; por ej . , agua, para ente para administración.
En forma alternativa, las formulaciones as o semi sólidas pueden . prepararse disolvi sto activo en aceites vegetales, gl icéridos, propilenglicol , ásteres de propilenglic carbonato de propileno) y otros de dichos vehíc sulando estas soluciones o suspensiones en cáps ina dura o blanda. Otras formulaciones útiles i las que se indican en las Patentes de EE UU 9 y 4, 358, 603. yectables, Soluciones, y Emulsiones La presente invención es también se ref Ejemplos de excipientes que pueden usa ción con inyectables de acuerdo con la p ción incluyen, sin carácter limitativo agua, s , dextrosa, glicerol o etanol . Las compos ables también pueden comprender en forma o ades menores de sustancias auxiliares no tóxica gentes emulsionantes o humectantes, agentes regu , estabilizantes, potenciadores de solubilidad, chos agentes, tales como por ejemplo, acetato' de urato sorbitano, oleato de trietanolam extrinas . La implantación de un sistema de lib o de liberación prolongada, de modo tal que se m vel constante de administración (ver, por ej.f No. 3,710,795) también se contempla aquí. El por rincipio activo incluido en dichas compos erales depende altamente de su naturaleza espe n solvente inmediatamente antes de usar, inc midos hipodérmicos , suspensiones estériles list ión, productos insolubles estériles secos list ares con un vehículo inmediatamente antes de ones estériles. Las soluciones pueden ser tanto o acuosas .
Cuando se administran por vía intravenosa, ejem los apropiados incluyen, sin carácter lim ón salina fisiológica o solución salina con bu o (PBS) , y soluciones que contienen agentes esp agentes solubilizantes , tales como g ilenglicol , y polipropilenglicol y sus mezclas.
Ejemplos de vehículos aceptables desde el p farmacéutico que pueden usarse en forma opció preparaciones parenterales incluyen, sin c tivo vehículos acuosos, vehículos no acuosos, ción de Agua Estéril, Inyección de Dextrosa y actato .
Ejemplos de vehículos parenterales no acuos usarse en forma opcional incluyen aceites f vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite d e de sésamo y aceite de maní.
Pueden agregarse agentes antimicrobian ntraciones bacteriostáticas o fungistáticas raciones parenterales, particularmente cuan raciones están envasadas en envases de dosis múlt adas de este modo para conservarse y retirar p otas. Ejemplos de agentes antimicrobianos que e incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, lico, clorobutanol , ésteres del ácido metil y pr ibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio y zetonio . los de agentes emulsionantes que pueden usarse i rbate 80 (TWEEN 80) . Un agente quelante o secue es de metal incluye EDTA.
Los vehículos farmacéuticos también pueden inc opcional alcohol etílico, polietilengli lenglicol para vehículos miscibles en agua e hi dio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido juste del pH.
La concentración de un inhibidor en la form eral puede ajustarse de manera tal que una in stre una cantidad farmacéuticamente efectiva suf producir el efecto farmacológico desead tración exacta de un inhibidor y/o dosificación finalmente dependerá de la edad, el peso, ión del paciente o animal como se conoce en el a Las preparaciones parenterales de dosis ind imadamente 90% p/p o más, con preferencia más de nhibidor de HSP90 al (a los) tejido(s) tratado idor puede administrarse inmediatamente, o irse en un número de dosis más pequeñas istrará en intervalos de tiempo. Se entiende icación precisa y la duración del tratamiento s n de la ubicación donde se administra la comp ía parenteral, el vehículo y otras variables que inarse en forma empírica usando protoco ación conocidos o por extrapolación con da sis in vivo o in vi tro. Debe observarse q traciones y los valores de dosificación también r con la edad del individuo tratado. Debe ente S que para cualquier sujeto particular, los regím icación específicos pueden requerir ajustes de acuerdo con la necesidad individual y el c ducir un profármaco. La forma de la mezcla res e de un número de factores, incluyendo el stración pretendido y la solubilidad del compu ehículo seleccionado. La concentración efect ente para aliviar los síntomas del estado patol determinarse en forma empírica. lvos liofilizados Los compuestos de la presente invención también arse como polvos liofilizados, que tituirse para administración como solu ones y otras mezclas. Los polvos liofilizados formularse como sólidos o geles.
El polvo liofilizado estéril puede pre iendo el compuesto en una solución de buffer de dio que contiene dextrosa u otro excipiente apr o de sodio o potasio u otro buffer conoci os expertos en el arte, normalmente, alrededo . Entonces, un inhibidor de HSP90 se agreg resultante, con preferencia por encima atura ambiente, con mayor preferencia a alred °C, y se agita hasta que se disuelve. La ante se diluye agregando más buffer has tración deseada. La mezcla resultante se fil estéril o se trata para eliminar partículas y a terilidad, y se separa en porciones en vial ización. Cada vial puede contener una dosif o múltiples dosis del inhibidor, rmulacion para administración tópica Los compuestos de la presente invención también strarse como mezclas tópicas. Las mezclas usarse para administración local y sistémi Los inhibidores de HSP90 pueden formulars les para aplicación tópica, tales como por inh Patentes de EE UU Nos. 4,044,126, 4,414, ,923, que describen aerosoles para administració ide útil para el tratamiento de enfer atorias, particularmente, asma) . Estas formul administraciones al tracto respiratorio rarse en la forma de un aerosol o solución zador, o como un polvo microfino para insuflació combinación con un vehículo inerte tal como lacto aso, las partículas de la formulación norm n diámetros de menos de 50 micrones, con pref de 10 micrones.
Los inhibidores también pueden formulars ción local o tópica, tales como para aplicación piel y las membranas mucosas, tales como en el rmulaciones para otras vías de administración Dependiendo del estado patológico somet iento, otras vías de administración, tale ción tópica, parches transdérmicos y adminis , también pueden utilizarse. Por ejemplo, las sificación farmacéutica para administración re torios rectales, cápsulas y comprimidos para ico. Los supositorios rectales se usan aqu icado de cuerpos sólidos para inserción en el re rriten o se ablandan a la temperatura del ndo uno o más principios farmacológ uticamente activos. Las sustancias aceptables d de vista farmacéutico utilizadas en los supos es son bases o vehículos y agentes para elevar e sión. Ejemplos de bases incluyen manteca de e de teobroma) , glicerina-gelatina, ca n fabricarse usando la misma sustancia aceptabl to de vista farmacéutico y por los mismos méto las formulaciones para administración oral. jemplos de Formulaciones Los siguientes son ejemplos particular laciones orales, intravenosas y de comprimid usarse en forma opcional con los compuestos te invención. Se observa que estas formul variarse dependiendo del compuesto par zado y la indicación para la cual la formulación zar .
ACIÓN ORAL sto de la presente invención 10-100 mg Cítrico Monohidrato 105 mg ido de sodio 18 mg zante ACIÓN DEL COMPRIMIDO ompuesto de la presente invención 1 % elulosa microcristalina 73 % cido esteárico 25% ílice coloidal 1%. cación, Huésped y Seguridad Los compuestos de la presente invención son est usarse en forma segura. En particular, los com presente invención son útiles como Inhibidores d na variedad de sujetos (por ej . , humanos, mamíf S y no mamíferos) .
La dosis óptima puede variar dependien iones tales como, por ejemplo, el tipo de suj corporal del sujeto, la gravedad de la enferme e administración y las propiedades especific sto particular utilizado. En general, las dosis y artículos de fabricación que comprend dores de HSP90 La invención es también se refiere a kits los de fabricación para tratar enfermedades as SP90. Se observa que las enfermedades pretenden las afecciones para las cuales la HSP90 tiene ac ontribuye a la patología y/o sintomatología ión.
En una realización, se provee un kit que compre ición que comprende por lo menos un inhibidor te invención en combinación con instrucciones cciones pueden indicar la enfermedad para la cu istrarse la composición, información sobre conse ación sobre dosificación y/o instrucciones resp administrar la composición. El kit también nder materiales de envasado. El material de e ateriales de envasado. El material de envasad ender un envase para contener la composición. El comprender en forma opcional un rótulo que ind edad para la cual se administrará la compo ación sobre conservación, información icación y/o instrucciones respecto de cómo admi mposición. El kit puede contener, además, e al, componentes adicionales, tales como jering stración de la composición. El kit puede compre sición en forma individual o en dosis · múltiples .
Se observa que el material de envasado en los los de fabricación de acuerdo con la presente i formar una pluralidad de envases divididos tal rasco dividido o un paquete de papel de a ido. El envase puede tener cualquier forma conve ida en el arte que se hace de un material ac de cartón convencional generalmente no podría sostener una suspensión líquida. Es factible que vase puedan usarse juntos en un paquete individu ializar una forma de dosificación. Por ejemp midos pueden incluirse en un frasco que a su e dentro de una caja, normalmente, el kit cciones para la administración de los comp dos . La forma del kit es particularmente ve los componentes separados se administr encia en diferentes formas de dosificación (p tópica, transdérmica y parenteral) , en dif alos de dosificación, o cuando la titulación entes individuales de la combinación es la in dico que prescribe.
Un ejemplo particular de un kit de acuerdo te invención es un llamado envase tipo blíste y la forma de los comprimidos o cápsulas indiv e envasarán o pueden tener el tamaño y la for múltiples comprimidos y/o cápsulas que se inclu vase . Luego, los comprimidos o las cápsulas se s recesos en consecuencia y la lámina de m vamente rígido se sella contra la película pl st opuesta de la dirección en la cual se for s . Como resultado, los comprimidos o cáps en forma individual o se sellan en forma col se desee, en los recesos entre la película de p lámina. Con preferencia la potencia de la l mina os comprimidos o las cápsulas pueden retira r por aplicación de presión manual en los rec ales se forma una abertura en la lámina en el l ecesos . El comprimido o la cápsula puede e rse a través de dicha abertura. a con microchip a batería acoplada con un le l líquido, o una señal sonora que, por ejemplo, en la que se ha tomado la última dosis dia de cuándo se debe tomar la dosis siguiente. ación de los inhibidores de HSP90 Pueden desarrollarse varios métodos para sin ompuestos de acuerdo con la presente invención s representativos para sintetizar estos compue n en los Ejemplos. Se observa, sin embargo, stos de la presente invención también izarse por otras vías de síntesis que pueden personas . squemas de síntesis para los Compuestos de la p ión Los compuestos de acuerdo con la presente sintetizarse de acuerdo con los esquemas de r o, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi se desean en el producto final, para evi ipación no deseada en las reacciones. Pueden protectores convencionales de acuerdo con la p ar, por ejemplo, ver P. G. M. Wuts and T. W, Gr e's Protective Groups in Organic Synthesi n, John Wiley and Sons, 2007.
Preparación de dihidroquinazolinona oxima- Paso 1 1 C Paso 2 1 E Paso 3 ión con cloruro ácido 1F da la triona 1G (Paso iento de 1G con guanidina en presencia de pirr . dihidroquinazolinona 1H (Paso 4) . El acoplami i con éster borónico II (Paso 5) da el compuesto ión con alcoxiamina 1K en piridina a reflujo (P es necesario, desprotección (Paso 7) , da el é 1L. La separación quiral a través de SFC d iómeros, 1M y 1N. ma 2. Preparación de dihidropiridopirimidinona La reacción del aldehido 2A con sulfinamida qu esencia de tetraetóxido de titanio da la imina 2 l tratamiento de la sulfonamida con el reac atsky de 2D exclusivamente da la sulfinamida qu 2) a la cual le sigue desprotección cataliz para dar el beta aminoácido quiral 2F (Paso ion de la amina con diceteno funcional izado 2G 2H (Paso 4) a lo cual le sigue el tratamie do para formar el producto de condensación de Di Paso 5) . La reacción del ácido vinilog guanidina da el producto de condensación 2J (P versión de la lactama 2J en la tiolactama 2 se reactivo de tiolación tales como reactivo de Da on (Paso 7) . La conversión de la tiolactama 2 a 2M se logra por el tratamiento con alco uida 2L (Paso 8) . Por último, el acoplamiento de : Preparación de dihidroisoquinolinona oxim rboxilación da el ácido vinilogo 3E (Paso 2) . ción con cloruro ácido 3F da la triona 3G (Paso lación del ácido vinilogo da 3H (Paso 4) , que se vez a malononitrilo en condiciones alcalinas para 5) . El tratamiento de bisnitrilo 31 con amoníac iridina 3J (Paso 6) . El acoplamiento de Suz borónico 3K (Paso 7) da el compuesto 3L. La r lcoxiamina 3M en piridina a reflujo (Paso 8) , y ario, desprotección (Paso 9) , da el éster de óx paración quiral a través de SFC da ambos enanti 3P.
Además, 3L puede manipularse con la siguiente s formaciones para acceder a varios restos iridina 3L se protege como su derivado acetilo 3 El tratamiento de nitrilo 3Q con HC1 da el á 11) . El reordenamiento de Curtius induci ema 4: Preparación de dihidro-naftiridinona oxi 4H 41 4J en d y R, a ñ ,: son como se definen en la soitcttud La reacción del aldehido 4A con sulfonamida qu esencia de tetraetóxido de titanio da la imina 4 ducto de condensación 4J (Paso 6) . La conversió a 4J en la tiolactama 4K se efectúa con un reac ción tales como reactivo de Davy o de Lawesson (P nversión de la tiolactama 4K en la amidina 4M s 1 tratamiento con alcoxiamina sustituida 4L (P ltimo, el acoplamiento de Suzuki con éster boró 9) y, si es necesario, desprotección (Paso 10) eto final 40. ma 5 ; Preparación de dihidropiridopirimidinona O N tección catalizada con ácido para dar el d ilo 5C. La alquilacion con el haloalquilo aprop e, por ej . , Cs2C03, produce el éter de oxima 5E, a reacción de acoplamiento tales como acoplami con ácido borónico 5C, y si es necesa tección da el producto 5F. ma 6 : Preparación de dihidro-naftiridinona oxim do hidroxilo 6D . La alquilación con el halo iado 6E en base, por ej . , Cs2C03, da el producto 6 En cada uno de los procedimientos de r iores o esquemas, los diferentes sustituyentes cionarse de entre los varios sustituyentes, sa se indique de otro modo. imientos Generales Se reconocerá ampliamente que ciertos compue do con la presente invención tienen átomos con li onfieren una estereoquímica particular al compues centros quirales) . Se reconoce que la síntesis estos de acuerdo con la presente invención cir la creación de mezclas de estereoisómeros di ecir, enantiómeros y diastereómeros ) . Salvo ifique una estereoquímica particular, la menció as que la resolución de enantiómeros puede lle usando derivados diasteroméricos covalentes stos, se prefieren los compuestos disociables (p diasteroméricas cristalinas) .
Los compuestos de acuerdo con la presente n pueden prepararse como una sal de adición co ble desde el punto de vista farmacéutico h onar la forma de base libre del compuesto con u co o inorgánico aceptable desde el punto de éutico. En forma alternativa, una sal de adic aceptable desde el punto de vista farmacéutico sto puede prepararse haciendo reaccionar la f libre del compuesto con una base orgánica o ino ble desde el punto de vista farmacéutico. Los bases orgánicas e inorgánicas apropiados p ación de las sales aceptables desde el punto d puede convertirse en la correspondiente base li iento con una base apropiada (por ej . , solu ido de amonio, hidróxido de sodio, y similar sto en una forma de sal de adición con bas tirse en el correspondiente ácido libre por trat ácido apropiado (por ej . , ácido clorhídrico, et Los ?G-óxidos de los compuestos de acuerdo te invención puede prepararse por métodos conoci os expertos en el arte. Por ejemplo, los N-óxido arse por tratamiento de una forma no oxida sto con un agente de oxidación (por ej . , oroperacético, ácido permaleico, ácido perbe tico ácido, ácido meta-cloroperoxibenzoi res) en un solvente orgánico inerte apropiado (p idrocarburo halogenado tales como dicloromet madamente 0 °C. En forma alternativa, los -óx 1vente orgánico inerte apropiado (por ej . , aceton , dioxano acuoso, o similares) a 0 hasta 80 °C.
Los derivados pro farmacológicos de los coi prepararse por métodos conocidos por aquellos e arte {por ej . , para mayores detalles, ver Saul i994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter 1985) . Por ejemplo, los prpfármacos apropiados arse haciendo reaccionar un compuesto no deriv agente de carbamilación apropiado {por iloxiaíquilocarbonocloridato, para-nit ato, o similares) .
Los derivados protegidos de los compuestos arse por métodos conocidos por aquellos experto Una descripción detallada de las técnicas aplic eación de los grupos protectores y su eliminació rarse en P. G. M. Wuts and T, W. Greene, nG tes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrof l.
La presente invención se refiere, además, a ( 7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-met opyrido [4 , 3 -d] pirimidin-5 (6H) -ona O- ( oxibutil oxima benzoato Forma A. La formación de o-7- (4-f luoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 -il) fenil) -4-m hidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 (6H) -ona O- ( oxibutil oxima benzoato Forma A en general se or cristalización a partir de un solvente, ca, los solventes apropiados incluyen clor o, acetonitrilo, y acetona. Los anti-solvent un solvente o solventes en los cuales el compu soluble que en el solvente · seleccionado, también arse. El volumen de solvente no es crítico aunqu erse hasta una cantidad mínima como una cues 3 , 4-dihidroxibutil oxima benzoato Forma A erizarse por difracción por rayos X. Un Difrac vo por rayos X de la Forma A obtenida por la téc ción estándar del polvo por rayos X se proporc igura 2. Los difractómetros estándar del lmente están equipados con una fuente de omador de haz primario, y detector sensi on. El haz incidente se colima normalmente usa ón de divergencia hasta alrededor de Io . La lmente se opera a 40 kV y 30 mA. Los da ción del polvo por rayos X pueden recolectarse hasta 120 grados dos theta usando un ancho de hasta 0,04 grados dos theta. El difractómetr arse con un estándar de silicona y otros mat ar apropiados. Muchos difractómetros modernos equipados con un goniómetro que puede motorizar ción no evitan que el patrón adquirido sea cons , Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2 - il ) l-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona hidroxibutil benzoato Forma A. Además, se entie n subgrupo de picos que se muestra en la Figur s casos tan solo un pico, se requieren para iden 2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) feni 7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona O- ( oxibutil benzoato Forma A.
La Forma A también puede caracterizarse por a o, normalmente calorimetría de barrido dife y terogravimetría . La Figura 3 muestra los term y terogravimetría de la Forma A. El termograma a un evento endotérmico único a 128 °C q tente con una fusión.
Como se usa aquí los símbolos y convenciones us eron de proveedores comerciales y se usar cación adicional. Específicamente, pueden usa ntes abreviaturas en los ejemplos y en toda la ptiva : (microlitros ) Ac (acetilo) m (atmósfera) ATP (Adenosina trifos C · (ter-butiloxicarbonilo) BOP (cloruro bis oxazolidinil) fosfínic A (Albúmina de Suero de CBZ (benciloxicarboni vino) I (1,1- DCC (diciclohexilcarb rbonildiimidazol ) E (dicloroetano) DCM (diclorometano) AP . (4- DME ( 1 , 2-dimetoxietan metilaminopiridina) t20 (dietil éter) EtOAc (acetato de e MOC ( 9- g (gramos) luorenilmetoxicarbonilo) (horas) HOAc o AcOH ( ácido) OBT (1-hidroxibenzotriazol) HOSu hidroxisuccinimida) PLC (cromatografía líquida Hz (Hertz) e alta presión) .v. (intravenoso) IBCF (cloroformia isobutilo) -PrOH ( isopropanol ) L (litros) (molar) mCPBA (ácido cloroperbenzoico) ? (punto de fusión) NaOAc (acetato de sodi Me (metoxi) psi (libras por pu cuadrada) P (fase inversa) t.a. (temperatura ambi PA (Ensayo de Proximidad TBAF (fluoruro de te or Centelleo) butilamonio).
BS (t-butildimetilsililo) tBu (ter-butilo) ?? ( trietilamina) TFA trifluoroacético) FAA (anhídrido THF (tetrahidrofurano) rifluoroacético) PS (triisopropilsililo) TLC (Cromatografía d delgada) S ( trimetilsililo) TMSE 2,88 san en °C (grados Centígrados) . Todas las reacci cen bajo una atmósfera inerte a TA salvo que se ro modo .
Los espectros de H RNM se registraron en una e 400. Las derivaciones químicas se expresan en illón (ppm) . Las constantes de acoplamiento des de Hertz (Hz) . Los patrones de separación de licidades aparentes y se designan como s (sing plete) , t (triplete) , q (cuarteto) , m (multiple io) .
Los espectros de masa de baja resolución (MS) reza del compuesto se adquirieron en un sistema /MS de cuadrupolo simple con fuente de ionizac roaspersión (ESI) , detector de UV (220 y 254 tor de difracción de luz por evaporación (ELSD tografía de fase delgada se realizó en placas de ??) , o pueden prepararse por métodos conocidos a de experiencia usual en el arte, si imientos descritos en dichas referencias estánd and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, 2006; try of Carbón Compounds, vols. 1-5 y supps . , E e Publishers, 1998; Organic Reactions, vols. 1-6 and Sons, New York, NY, 2007; March J. : A c Chemistry, 5th ed. , 2001, John Wiley and So NY; y Larock: Comprehensive Organic Transíormati n, John Wiley and Sons, New York, 1999. pciones completas de todos los documentos cit sta solicitud se incorporan aquí a modo de refer Varios métodos para separar las mezclas de dif oisómeros se conocen en el arte. Por ejempl racémica de un compuesto puede hacerse reaccio vidad, etc.) y pueden separarse ampliamente a de estas faltas de similitud. Por ejempl reomeros pueden separarse normalmente por crómat técnicas de separación / resolución basadas ncías en la solubilidad. Una descripción más de as técnicas que pueden usarse para resolv oisómeros de los compuestos de sus mezclas ra encontrarse en Jean Jacques, Andre Collet, and len, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Joh , Inc. (1981) .
Los diastereómeros tienen distintas prop s (por ej . , puntos de fusión, puntos de ebul lidades, reactividad, etc.) y pueden se menté tomando ventaja de estas diferencia reomeros pueden separarse por cromatografía encia, por técnicas de separación / resolución omers, Racemates and Resolutions , John Wiley (1981) .
Los componentes quirales pueden separa carse usando cualquiera de una variedad de t das por los expertos en el arte. Por ejempl entes quirales pueden purificarse, usando crómat supercrítica (SFC) . En una variación partícul is de SFC/MS analíticos quirales se conducen us a analítico de SFC Berger (AutoChem, Newark, te en un módulo de control de líquidos con bom SFC con una bomba de líquidos súper crítica Ber 200 y bomba modificadora de fluidos FCM 1200, u TCM 2000, y un autosampler Alcott 718. El ado puede controlarse por el software ation versión 3,4. La detección puede lograrse or Waters ZQ 2000 que opera en modo positivo a determinada en 100 bar. En forma adicional una variedad de condiciones de inyección de m endo, por ejemplo, las inyecciones de mues iera de 5 o 10 µ? en metanol a 0,1 mg tración .
En otra variación, las separaciones q ativas se realizan usando un sistema de purif MultiGram II SFC. Por ejemplo, las muestras se en una columna ChiralPak AD (21 x 250 mm, 10 iones particulares, el caudal de flujo ciones puede ser de 70 ml/min, el volumen de in sta 2 mi, y la presión de entrada se determina Pueden aplicarse inyecciones apiladas para aume ncia.
Las descripciones de las síntesis de com ulares de acuerdo con la presente invención bas o de unión de ATP N-terminal de HSP90 inhibe l P y las actividades de chaperones dependientes t al. «J. Meó. Chem. 1999 42, 260-266. Una vari s de unión in vítro e in vivo se encuentran disp bibliografía para evaluar la afinidad de los co invención sobre HSP90; por e . , Chiosis try & Biology 2001 8: 289-299, Carreras et a m 2003 317(1) : 40-6; Kim et al. J Biomol Scre 375-81; y Zhou et al. Anal Bioche 2004 331(2) : El Ejemplo A-l que sigue provee un ens zación de fluorescencia por competición in vitro un compuesto experimental compite con una scente para unirse al dominio de unión de inante humano. La reacción puede seguirse cinéti fluorescencia (excitación ? 485 nm; emisión = La afinidad de unión del compuesto experimental ción (IC50) pueden calcularse por la adaptació no lineal de las concentraciones de compuesto sidades de fluorescencia para la ecuación está Como referencia, los valores de IC50 por este los dos Inhibidores de HSP90 conocidos geldan y 17-alilamino, 17-demetoxigeldanamicina (17-AAG) a hora de incubación con la enzima y la sonda de 90 nM y 400 nM, respectivamente. Usa imiento descrito en el Ejemplo A-l, algunos stos ejemplificados demostraron tener afinidad d 90 a un IC50 de menos de 10 µ?, algunos otros m dor de 1 µ?, y la mayoría de los otros com un valor de IC50 de menos de alrededor de 0,1 µ s de IC50 de los compuestos ejemplificados / te invención se dan en la Tabla 1.
El efecto inhibidor de los compuestos de la i a) , (Promega, Madison, WI) por células metabóli s. Además, el panel de células can ionadas incluye células BT-474, HT-29, K-562, y no de los cuales representa un tipo de cáncer di vía bien entendida de transformación oncogénica.
Los efectos descendentes de inhibición de HSP90 rse en base a la inducción de HSP70 y sobre la abilidad de varios receptores de esteroides y pr alización incluyendo, por ej., HER2/ERBB2. La in P70 es un hito de la inhibición de HSP90. HSP na de shock térmico misma dependiente de rá en forma ascendente por transcripción en resp roteínas mal plegadas, desnaturalizadas o agrega que la función de HSP90 se torna comprometida duce en respuesta a cambios de proteínas cli dentro de la célula. Guo et al. Cáncer Res 2005 HER-2 usa HSP90 para maduración; las perturbad ción de HSP90 conducen a proteínas mal plega ente se enviarán para degradación por protea tinación. Los compuestos de la presente in n la degradación de estas moléculas, la cual e usando técnicas de anticuerpos conocidas tal transferencia, radioimmunoensayos , Transf n, immunoprecipitación, ensayos inmunoabso onados con enzimas (ELISA) , y técnicas deriva uso de los anticuerpos orientados contra HE o A-4 provee un procedimiento de Transferencia a determinación del valor de EC50 de los compue para la despróvisión de HER2/ERBB2.
Resultará obvio para aquellos con experiencia que varias modificaciones y variaciones arse en los compuestos, composiciones, kits, y PLOS plo 1. Procedimiento General para la Prepar es de oxima y aña siguiente. La reacción se acidificó con HC1 o con EtOAc (3 x 100 mi) . Las fases orgáni aron y se lavaron con NaCl acuoso saturado. ca se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró tró para dar un aceite amarillo oscuro que se 1 siguiente sin purificación adicional (11,9 g, : m/z 243,2 (M+H) + . - (2 -Bromo-4 - fluorofenil) -3 -hidroxiciclohex-2 -enon A un matraz de recuperación de 500 mi se agregó mo-4-fluorofenil)but-3-en-2-ona (IB, 11,9 g, 49, .) y MeOH (200 mi) . Se agregó malonato de dimeti , 49,0 mmol, 1,0 eq. ) , seguido de NaOMe (30% en 9,6 mi, 51,4 mmol, 1,05 eq. ) . La mezcla de reac ó hasta la mañana siguiente luego de lo c tró para obtener un sólido rojo amarronado . El concentró para dar un solido naranja espumoso al paso siguiente sin purificación adicional ( . ESI-MS: m/z 285,2 (M+H) +.
-Bromo-4-fluorofenil) -2- ( 1- ietilideno) ciclohexano- 1, 3-diona (1E) A un matraz de recuperación de 500 mi se agreg - -fluorofenil) -3-hidroxiciclohex-2-enona (ID) ( mol, 1,0 eq.), CH2C12 (200 mi), anhídrido acétic ,2 mmol, 1,3 eq.), Et3N (15,22 g, 150 mmol, 3,0 (cantidad catalítica) . La mezcla de reacción s la mañana siguiente a temperatura ambien reo por LC/MS indicó que la reacción estaba co zcla dé reacción se concentró y se purificó a tr ografía en columna (gradiente 70% CH2C12/Hex ) para generar el producto como espuma amarill e convirtió más tarde en un aceite (3,55 g, 2 drato de guanidina (818 mg, 8,56 mmol, 2,5 lamina (2,0 M in THF, 10 ml, 20,5 mmol, 6,0 eq. ente se selló y se calentó hasta 72 horas a 100 determinó que la reacción estaba completa. La r rió y se concentró para dar un sólido gris pasto EtOH (-10 ml) al residuo y se sónico para sión. El sólido se recolectó por filtració ó con EtOH frío para dar un sólido amarillo cia %). ESI-MS: m/z 350,2 ( +H)+. 2-Amino-7- (4-fluoro-2- (2 - fluoropiridin- 3 -il) fe 7 , 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona (1H) « A un matraz de recuperación de 10 ml se ag 7- (2-bromo-4-fluorofenil) -4-metil-7, 8-oquinazolin-5 ( 6H) -ona (33 mg, 0,0942 mmol, 1,0 2-fluoropiridin- 3 -borónico (27 mg, 0,188 mmo Hi RNM (400 MHz, DMSO-d5) d ppm 2,67 (dd, J z, 1 H) 2,89 (br. s., 1 H) 3,06 (t, J = 12,51 H (br. s., 1 H) 7,18 (dd, J = 9,60, 2,78 Hz, 1 H) (m, 4 H) 7,72 (dd, J = 8,84, 5,81 Hz, 1 H) 7,98 , 7,52, 1,89 Hz, 1 H) 8,28 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) : m/z 367,3 (M+H) *. ESI- S: m/z 367,3 (M+H) \ rmación de Éteres de oxima Los éteres de oxima pueden formarse tanto A como el Método B que sigue.
Método A, condiciones alcalinas: Una solució 7- (4-fluoro-2- (2-fluoropiridin-3-il) fenil) -4-met oquinazolin-5 ( 6H) -ona (1H, 0,27 mmol, 1,0 eq. pondiente hidroxilamina II (0,54 mmol, 2,0 e na anhidra (2 mi)' se agitaron hasta la mañana si . La mezcla se vertió en agua helada y el prec 1,8 eq.) se agregaron y la reacción se calentó h o durante 4 h. La mezqla de reacción se enfri atura ambiente y se concentró. El residuo res colectó y se recristalizó en etanol calient r el producto puro 1J como polvo blanco o blanc dor de 90% de rendimiento. ío 2. Preparación de Reactivos de Hidroxilamina íntesis de O- (2 -metoxietil) hidroxilamina (2B) Paso 1 Paso 1: 2-metoxietanol (2,00 g, 26,3 mmo iftalimida (4,72 g, 28,9 mmol, 1,1 e on se realizó por LC/MS y se concentró para obt . Luego se purificó por cromatografía flash en hexano/acetato de etilo 70/30 para dar etoxi) isoindolina-1, 3-diona (2A, 5,19 g, 89,2 iento) . ESI-MS: m/z 222,3 (M+H)+.
Paso 2: se disolvió 2- (2 -metoxietoxi) isoindoli (5,18 g, 23,4 mmol) en 50 mi de etanol e hid ina (22,7 mi, 468 mmol) . La solución se calentó s en un baño de aceite a 80 °C. La reacción l hasta la temperatura ambiente y se precip . Este sólido luego se filtró y el filtr tró y se purificó sobre cromatografía flash en cloroformo/metanol 98/2 para dar 0-(2-meto ilamina (2B, 0,866 g, 36,2 % de rendimiento) . Hz, MeOD) d ppm 3,36 (s, 3 H) 3,52 - 3,59 (m, 2 (m, 2 H) .
Se preparó 2- (3 -Metoxipropoxi) isoindolina-1 , partir de 3 -metoxipropan-'l-ol y N-hidroxiftalim cedimiento análogo al del Ejemplo 2 -A, Paso 1 ( de rendimiento) . ESI-MS: m/z 236,3 (M+H)+. 2C se desprotegió como se describe en el. Ejemp 2 para generar O- (3 -metoxipropil) hidroxilamin g, 38,1 % de rendimiento) . XH RNM (400 Hz, 81 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 3,31 (s, 3 H) 3,45 z, 2 H) 3,70 (t, J = 6,32 Hz , 2 H) . ESI-MS: m/ Síntesis de ter-butil 2 - (aminooxi) etilcarbamato % de rendimiento) . XH RNM (400 Hz, CLOROFORMO-d (s, 9 H) 3,37 (q, J - 5,31 Hz, 2 H) 3,62 - 3,85 ( (br. s., 1 H) 5,47 (br. s., 2 H) . ntesis de O- (piridin-3-ilmetil) hidroxilamina (2 THF El intermediario protegido con ftalimida 2G se tir de piridin-3 -ilmetanol y W-hidroxiftalimida imiento análogo al del Ejemplo 2 -A, Paso 1 ( de rendimiento) . ESI- S: m/z 255,2 (M+H)+. 2G se desprotegió como se describió previam o 2-A, Paso 2 para dar O- (piridin-3 - i Síntesis de {R) -O- ( (1, 4-dioxan-2-il)metil) hi Paso 1: 2-cloroetanol (3 , 8 , 43, 2 mmol) y trif ro dietil eterato (0,136 mi, 1,08 mmol) se diso mi of THF y se enfriaron en un baño de hiel (R) -(-) -epiclorohidrina (10,0 g, 10,8 mmol) enl lentamente a través de una jeringa. Luego oración, se retiró el baño de hielo y la me ó en un baño de aceite a 45 °C durante 90 min mom on se agitó en el baño de hielo durante 15 mi atura ambiente durante 6 h. La mezcla de reac con acetato de etilo y solución saturada de clo . El producto se extrajo en la fase de acetato d veces . Las fases orgánicas combinadas luego se olución saturada de cloruro de sodio, se secaro o de sodio y se1 concentró hasta obtener un p en bruto, (S) -2 - ( ( 2 -cloroetoxi) metil ) oxirano (2 ,7 % de rendimiento. ¾ RN (400 MHz, CLOROFOR ,57 - 2,72 (m, 2 H) 2,76 - 2,89 (m, 2 H) 3,08 - 3 ,45 (dd, J = 12,25, 5,68 Hz , 1 H) 3,51 - 3,70 (m, Paso 3: 2J (11,1 g, 81,3 mmol) se disolvió en 5 Se agregó Hidróxido de sodio (16,3' g, 406 mmol) agua y la reacción se calentó en un baño de a durante un día. A pesar que la TLC mostró ón solo estaba completa hasta la mitad el prod Paso 4: 2K (1,33 g, 11,2 mmol) , N-hidroxift g, 12,4 mmol), trifenilfosfina (3,25 g, 12,4 m ieron en 30 mi de THF anhidro y la mezcla y se baño de hielo. Se agregó diisopropil azodicarb g, 12,4 mmol) en 5 mi de THF a la mezcla anteri a. Luego de que la incorporación estuvo compl el baño de hielo y la reacción se agitó a temp te hasta la mañana siguiente. Al d a siguie on estaba hecha. Se concentró al vacío para obt y luego se purificó sobre cromatografía fi a usando acetato de etilo/hexano 20/80 para dar dioxan-2-il) metoxi) isoindolina-1 , 3 -diona (2L) . MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 3,56 <t, J = 10,74 Hz 3,85 (m, 4 H) 3,92 (dd, J = 11,77, 2,40 Hz , 1 J = 9,98, 3,03, 2,91 Hz , 1 H) 4,11 - 4,19 (m, 1 (m, 1 H) 7,71 - 7,80 (m, 2 H) 7,81 - 7,91 (m, 2 ( ( 1 , 4 -dioxan-2 -il) metil) hidroxilamina (2M, 0, % de rendimiento en 2 pasos) . 1H RNM (40 ORMO-d) d ppm 3,41 (t, J = 10,86 Hz , 1 H) 3,57 H) 3,71 - 3,82 (m, 3 H) 3,83 - 3,92 (m, 1 H) 5, H) .
Síntesis de (S)-2-{2, 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4 - 2N 20 Se preparó (S)-2-(2, 2-dimetil-l, 3-diox namina (20) a partir de (S) -2- (2 , 2-dimet an-4 -il) etanol (2N) usando un procedimiento tura ( Xetra edron Lett, 2005, 46, 5475-5478) .
Síntesis de (J?) -O- ( (2, 2-dimetil-l, 3 -d.io Síntesis de (S) -O- ( (2 , 2-dimetil-l, 3 - metil) hidroxilamina (2Q) El compuesto del título se preparó de acue et al., J. Med. Che . , 1991, 34, 51-65.
Síntesis de O- ( (2 , 2 -dimetil- 1, 3 til) hidroxilamina (2R) 2R El compuesto del título se preparó de ac n et al, J. Med. Chem., 1990, 33, 187-196.
Síntesis de ter-butil 2- (aminooximatil) m iisoindoliri- 1 , 3 -diona (5,6 g, 34,5 mm ilfosfina (15 g, 57,5 mmol) . La mezcla result hasta 0 °C y diisopropil azodicarboxilato (1 mol) se agregó lentamente gota a gota con un em oración bajo atmósfera de N2. La mezcla de reac a temperatura ambiente durante 48 h. A la me on se agregó H20 (300 mi) y se extrajo con CH2C1 orgánicas se lavaron con salmuera. Se secaro nhidro, se filtraron y se concentraron para pro claro, que se purificó por cromatografía fia -Hexano) . El compuesto oleoso translúcido result solvió en CHC13 : CH3OH (50 mi). Se agregó Hid ina (25 mi, 0,25 mol) . La mezcla de reacción s eratura ambiente hasta la mañana siguiente. El ante se eliminó por filtración y el filtr tró bajo presión reducida para proveer un aceite Síntesis de (S) -O- (2- (2 , 2 -dimetil - 1, 3 -di il) hidroxilamina (2W) A una solución de (5) -2- (2, 2-dimetil-l, 3-diox anol (14,2 mi, 0,1 mol) en CH2C12 (250 mi) se ag iisoindolin-1, 3-diona (16,3 g, 0,1 m ilfosfina (39,3 g, 0,15 mol). La mezcla result hasta 0 °C y se agregó diisopropilazodicarb mi, 0,15 mol) lentamente gota a gota con un em oración bajo atmósfera de N2. La mezcla de reac a temperatura ambiente durante 48 h. A la me a través de un embudo de incorporación. La me ón se agitó a temperatura ambiente hasta la nte. El sólido resultante se eliminó por filtr ltrado se concentró bajo presión reducida para eite amarillo, que se purificó por cromatografí EtOAc-hexano) para generar 7,2 g (45%, en dos pa - ( 2 - { 2 , 2 -dimetil- 1 , 3 -dioxolan-4 -il) etil) hidroxila como un sólido amarillo pálido. XH RNM (40 ORMO-D) d ppm X RNM (400 MHz , CLOROFORMO- d) d p H) , 1,18 (s, 3 H) , 1,53 - 1,71 (m, 2 H) , 3,53 Hz, 2 H) , 3,79 - 3,89 (m, 1 H) , 3,89 - 4,01 (m, - 4,81 (m, 1 H) . MS (ES) [M+H] cálculo analíti 3, 162,11; experimental 162,0.
Síntesis de [R) -O- (2- (2 , 2 -dimetil- 1, 3 il) hidroxilamina (2X) trifenilfosfina (11,8 g, 45 ropilazodicarboxilato (8,8 ml, 45 mmol) e hid ina (6,0 ml, 60 mmol) para generar 2,1 g (43%, de (R) -O- (2- (2, 2-dimetil-l, 3-diox l) hidroxilamina (2X) como un sólido amarillo I (400 MHz, CLOROFORMO- D) d ppm LH RNM (40 ORMO- d) d ppm 1,13 (s, 3 H) , 1,18 (s, 3 H) , 1,53 H) , 3,53 (m, 2 H) , 3,79 - 3,89 (m, 1 H) , 3,89 H) , 4,63 - 4,81 (m, 1 H) . MS (ES) [M+H] ico para C7Hi6N03, 162,11; experimental 162,0.
Síntesis de O- ( ( (3aJ¾, 4J¾, 6aR) - 6-ltetrahidrofuro [3,4-dJ [1,3] dioxol-4-il)metil) hid ilfosfina (4,0 g, 15 mmol) , diisopropilazodicarb l, 15 mmol) y hidrato de hidrazina (2,0 mi, 2 generar 1,12 g de O- ( ( ( 3a.R, R, 6a.R) - 6-meto ltetrahidrofuro [3 , 4-d] [1,3] dioxol-4- il ) hidroxilamina (2Y) (50%, en dos pasos) c amarillo pálido. ?? RNM (400 MHz, CLOROFORMO- d (s, 3 H) 1,26 (s,. 3 H) 3,31 (s, 3 H) 3,59 - 3,7 4 (t, J = 7,20 Hz, 1 H) 4,56 (d, J = 5,81 Hz, 1 = 6,06 Hz, 1 H) 4,92 - 5,00 (m, 1 H) . MS (ES o analítico para CgHie Os , 220,11; experimental 22 ío 3. Separación quiral de la Mezcla Racémica omo-4 - fluorofenil) -4 -metil -7, 8-dihidroquinazolin y lFb) ondición de Gradiente: 20% MeOH iempo de Corrida: 12 min audal de Flujo: 20 mi/min olumen de Inyección: 800 El rendimiento total para los dos enantiómeros e la cantidad original de la mezcla racémic iento para (R) -2-amino-7- (2-bromo-4-fluorofe 7, 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona (lFa) fue de 45 iento para (S) -2-amino-7- (2-bromo-4-fluorofe 7, 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona (lFb) fue de 37%. ío 4. Separación quiral de 2-Amino-7- (4-f opiridin-3-il) fenil) -4 -metil-7 , 8-dihidroquinazol (lHa y lHb) : eOH ondición de Gradiente: 30% MeOH iempo de Corrida: 10 min audal de Flujo: 50 ml/min olumen de Inyección: 1000 pL El rendimiento total para los dos enantiómeros e la cantidad original de la mezcla racémic iento para R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (2 - fluoropir il) -4-metil-7, 8 -dihidroquinazolin-5 (6H) -ona (lH %. El rendimiento para (S) -2-amino-7- (4-fluor piridin-3 -il) fenil) -4-metil-7, 8 -dihidroquinazoli ona (lHb) fue de 32%. lo 5. Preparación de {E) -2 -Amino-7 - (4 - f opiridin-3 -il) fenil) -4-metil-7, 8 -dihidroquinazol -metil oxima (Compuesto 1) ,92 (dd, 1H) , 7,17 (td, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 7, ,67 (t, 1H) , 8,25 (d, 1H) . ESI-MS: m/z 396,1 (M lo 6. Separación quiral de Enantiómeros R y S - 7- (4-fluoro-2- (2 -fluoropiridin-3 -il) fenil) -4-me roquinazolin-5 (6H) -ona O-metil oxima (Compue esto 3) 1 2 La mezcla racémica del Compuesto 1 se separó ómeros R y S, Compuesto 2 y Compuesto 3, por SFC ntes condiciones: olumna: ChiralPak IA, 250 x 21 rara 5 m El rendimiento total para los dos enantiómeros El rendimiento para {R,E) -2-amino-7- (4-fluor i piridin-3-il) fenil) -4-metil-7, 8 -dihidroquinazoli ona O-metil oxima (1) fue de 23%. El rendimien 2-amino-7- (4-f luoro-2- (2-fluoropiridin-3 -il) feni 7 , 8 -dihidroquinazolin- 5 {6H) -ona (2) fue de 22%. ío 7. Preparación de {E) -2 -Amino-7 - ( - fluo opiridin-3 -il) fenil) -4 -metil-7 , 8-dihidroquinazol -ona O-alil oxima (Compuesto 4) El compuesto 4 se preparó como polvo bl plo 8. Preparación de {E) -2 -Amino-7 - (4 - ropiridin-3 -il) fenil) -4 -metil -7, 8-dihidroquinazolin- 5 butil oxima (Compuesto 5) El compuesto 5 se preparó como polvo bl zeo (90%) de acuerdo con un procedimiento desc Ejemplo 1 usando O- er-butiIhidroxilamina . ómeros R y S del Compuesto 5 pueden obtenerse un procedimiento análogo al del Ejemplo 6. 1H R DC13) d ppm 1,29 (s, 9H) , 2,61 (m, 4H) , 2,82 (i (s, 2H) , 6,94 (dd, 1H) , 7,18 (td, 1H) , 7,30 ( (dd, 1H), 7,70 (m, 1H) , 8,25 (s, 1H) . ESI-MS: m/ El compuesto 6 se preparó como polvo bl zeo (90%) de acuerdo con el procedimiento desc mplo 1 usando O- isobutilhidroxilamina . Los enant del Compuesto 6 pueden obtenerse por SFC us imiento análogo al del Ejemplo 6. 1H RN (3 d ppm 0,88 (m, 6H) , 1,67 (m, 1H) , 2,29 (m, 5H ) , 3,86 (m, 2H) , 5,03 (m, 2H) , 6,93 (dd, 1H) , 7, ,27 (m, 1H) , 7,41 (dd, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 8,24 ( : m/z 438,2 (M+H)+. o 10. Preparación de {E) -2 -amino-7 - (4 - fluor piridin-3-il) fenil) -4-metil-7 , 8-dihidroquinazoli ona O-bencil oxima (Compuesto 7) imiento análogo al del Ejemplo 6. H RNM (3 d ppm 2,51 (s, 3H), 2,60-2,81 (m, 4H) , 4,97 (t (ra, 2H) , 6,91 (dd, 1H) , 7,16 (td, 1H) , 7,26-7, ,65 (m, 1H) , 8,25 (m, 1H) . ESI-MS: m/z 472,1 (M lo 11. Preparación de (£7) -2-amino-7- (4-flu opiridin-3-il) fenil) -4 -metil -7, 8 -dihidroquinazol - fenil oxima (Compuesto 8) El compuesto 8 se preparó como polvo bi o 12. Preparación de {E) -2 -Amino-7 - (4-f opiridin-3 -il) fenil) -4-metil-7 , 8-dihidroquinazol 4-nitrobencil oxima (Compuesto 9) El Compuesto 9 se preparó como polvo bl zco (90%) de acuerdo con el procedimiento desc jemplo 1 usando 0-4 -nitrobencilhidroxilamina . iómeros R y S del Compuesto 9 pueden obtenerse un procedimiento análogo al del Ejemplo 6.
A un vial para microondas de 5 mi se agregó 2-a mo-4 - fluorofenil) -4-metil-7 , 8 -dihidroquinazolin- F (Ejemplo 1), 56 mg, 0,163 mmol, 1,0 eq. ) , 2-me , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) piridina ( mmol, 2,0 eq.), Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,013 mmo K2C03 2, 0 M acuoso (162 µ?, 0, 325 mmol," 2,0 lacetamida (2 mi) . El vial se selló y se calent ndas a 150 °C durante 10 min. El análisis po que la reacción estaba completa. La mez 55 (br. s., 2 H) 7,71 (dd, J = 8,84, 5,81 Hz, 1 = 8,34, 7,33 Hz, 1 H) . ESI-MS: m/z 379,3 (M+H) o 14. Separación quiral de enantiomeros R y -7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-met oquinazolin-5 (6fJ) -ona (13Aa y 13Ab) a mezcla racémica del Compuesto 13A se sep nantiómeros R y S, Compuesto 13Aa y Com por SFC en las siguientes condiciones: olumna: ChiralPak AD-H, 150 x 2,1 mm, 5 µt? ase Móvil: piridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidroguinazoli -ona (13A ) fue de 10%. El rendimiento para -7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-met oquinazolin-5 (6H) -ona (13A ) fue de 10%. o 15. Preparación de {E) -2 -Amino-7 - (4 -fluor piridin-2 -il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidroquinazoli ona 0-2 -metoxietil oxima (Compuesto 10) -amino-7- (4-f luoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fen 8 -dihidroquinazolin-5 (6H) -ona (13A (Ejemplo 7 , 8-dihidroquinazolin-5 (SH) -ona 0-2 -metoxietil omo una sal de TFA (0,067 g, 45 % de rendimient 00 MHz, DMSO-d5) d ppm 2,58 (s, 3 H) 2,60 - 2,6 73 - 2,83 (m, 1 H) 3,17 - 3,22 (m, 1 H) 3,23 ( (dd, J = 13,89, 2,02 Hz , 2 H) 3,55 (t, J = 4,67 H (s, 3 H) 4,17 (q, J = 4,29 Hz, 2 H) 6,79 (d, J H) 7,15 (d, J- = 7,33 Hz , 1 H) 7,22 (dd, J = 9,7 H) 7,32 (td, J = 8,53, 2,65 Hz, 1 H) 7,69 (d 5,81 Hz, 1 H) 7,78 (t, J = 7,83 Hz , 1 H) . ESI- (M+H) + . o 16. Separación quiral de enantiomeros R y S o-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 -il) fenil) -4-m hidroquinazolin-5 (6H) -ona 0-2 -metoxietil esto 11 y Compuesto 12) Fase Móvil: : C02 (1) : EtOH Condición de Gradiente: 30% B Tiempo de Corrida: 15 min Caudal de Flujo: 50 ml/min Volumen de Inyección: 1000 xL El rendimiento total para los dos enantiómeros El rendimiento para (R,E) -2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8 -dihidroquinazoli ona 0-2 -metoxietil oxima (11) fue de 33,6% iento para {S, E) -2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4-metil~7 , 8 -dihidroquinazoli ona 0-2 -metoxietil oxima (12) fue de 34 5%. ío 17. Preparación de {E) -2 -Amino- 7 - (4 - 2-Amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiriclin-2-il) fen 7, 8-dihidroquinazolin-5 (6H) -ona (13A (Ejemplo g, 0,256 mmol) y R- O- ( 2 , 2 -dimetil- 1 , 3 -dioxola -hidroxilamina (0,113 g, 0,769 mmol) se disolvi 1 de piridina anhidra. La reacción se calentó de aceite a 70-80 °C hasta la mañana siguient on se vertió en un vaso de precipitados co da con hielo y el producto se precipitó. L y se enjuagó con H20 para generar (E) - 2-amin - 2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8- oquinazolin-5 ( 6H) -ona O- ( (R) -2 , 2 -dimetil- 1 , 3-di etil oxima (17A) que se llevó al paso siguie cación adicional. ESI-MS:m/z 508,4 (M+H)+. 17A se desprotegió con 80% ácido acético e e 40 min, y el producto luego se purificó po ativa (30-45% CH3CN en H20 para dar (E) -2-amin = 2,27 Hz, 1 H) 7,73 (t, J = 7,96 Hz, 1 H) . 8,4 (M+H)+. lo 18. Separación quiral de enantiomeros R y S -7- {4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2 -il) fenil) -4-me roquinazolin-5 ( 6H) -ona O- (R) -2, 3 -dihidroxiprop uesto 14 y Compuesto 15) La mezcla racémica del Compuesto 13 se separó ómeros R y S, Compuesto 14 y Compuesto 15 por Volumen de Inyección: 1000 µ?.
El rendimiento total para los dos enantiómeros El rendimiento para {. , E) -2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8 -dihidroquinazoli ona O- (R) -2 , 3 -dihidroxipropil oxima (14) fue d rendimiento para (S,E) -2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4-metil-7/ 8 -dihidroquinazoli ona O- (R) -2 , 3 -dihidroxipropil oxima (15) fue de ío 19. Preparación de (£7) -2 -Amino-7 - (4-fl ipiridin-2 -il) fenil) -4-metil-7 , 8-dihidroquinazol -2 -ter-butoxietil oxima (Compuesto 16) ar el compuesto 16 como una sal de TFA (0,0417 ndimiento) . Los enantiómeros R y S del Compu obtenerse por SFC usando un procedimiento aná emplo 16, XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ d ppm 1,07 ( (s, 3 H) 2,60 - 2,69 (m, 1 H) 2,73 - 2,87 (ra, 1 = 16,04, 12,25 Hz, 1 H) 3,28 - 3,44 (m, 2 H) 3 31 Hz, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 4,02 - 4,17 (m, 2 H) 6 ,08 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,22 ( 2,91 Hz, 1 H) 7,32 (td, J = 8,53, 2,91 Hz , 1 J = 8,59, 5,81 Hz, 1 H) 7,74 - 7,83 (m, 1 H) . 494,3 (M+H)\ ío 20. Preparación de {E) -2 -Amino-7- (4-fl ipiridin-2 -il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidroquinazol - 3 -metoxipropil oxima (Compuesto 17) to en bruto se purificó por LC/MS preparativa en H20 para dar el compuesto 17 como una sal 8 g, 55,4 % de rendimiento) . Los enantiómeros R sto 17 pueden obtenerse por SFC usando un proced o al del Ejemplo 16. XH RNM (400 MHz , DMSO-de) (t, J = 6,57 Hz, 2 H) 2,51 (s, 3 H) 2,55 - 2,66 (i 2,79 (m, 1 H) 3,07 - 3,18 (m, 1 H) 3,20 (s, 3 (m, 2 H) 3,35 (t, J - 6,32 Hz, 2 H) 3,74 (s, 3 " = 6,44, 1,77 Hz, 2 H) 6,79 (d, J = 8,08 Hz, 1 = 7,33 Hz, 1 H) 7,21 (dd, J = 9,60, 2,78 Hz, 1 = 8,65, 2,91 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J* = 8,84, 5,8 4 - 7,84 (m, 1 H) . ESI-MS: m/z 466,4 (M+H)+. ío 21. Preparación de ácido {E) -2 - (2 -Amino-7 - ( toxipiridin-2-il) fenil) -4 -metil-7 , 8-dihidroquina -ilidenaminooxi) cético (Compuesto 18) OH minooxi ) acético . El producto en bruto se purif preparativa (40-60% CH3CN en H20 para dar el co o una sal de TFA (0,0413 g, 70 % de rendimiento ómeros R y S del Compuesto 18 pueden obtenerse un procedimiento análogo al del Ejemplo 16. MHz, DMSO-ds) d ppm 2,42 (s, 3 H) 2, 66-2,79· (m ,12 (m, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 4,56 (d, J = 1,77 H (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 7,07 Hz, 1 " = 9,73, 2,91 Hz, 1 H) 7,26 - 7,36 (m, 1 H) 7,66 H) 7,74 - 7,83 (m, 1 H) . ESI-MS: m/z 452,3 (M+H) ío 22. Preparación de {E) -2 -Amino-7 - (4 -f ipiridin-2 -il) fenil) -4-metil-7 , 8 -dihidroquinazol - (S) -2 , 3 -dihidroxipropil oxima (Compuesto 19) OH to en bruto se purificó por LC/MS preparativa en H20 para dar el compuesto 19 como una sal 8 g, 70,5% de rendimiento). XH RNM (400 MHz, DMS ,52 (s, 3 H) 2,62 (dd, J = 17,94, 14,15 Hz , 1 = 1,01 Hz, 1 H) 3,07 - 3,19 (m, 1 H) 3,27 - 3,3 8 - 3,73 (m, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 3,89 - 3,99 ( (ddd, J- = 10,86, 4,67, 3,16 Hz , 1 H) 6,79 (d, J" H) 7,14 (d, J" = 7,33 Hz , 1 H) 7,21 (dd, J = 9,6 H) 7,32 (td, J = 8,59, 2,78 Hz, 1 H) 7,69 (d 5,94 Hz, 1 H) 7,75 - 7,82 (m, 1 H) . ESI-MS: m/ La mezcla racémica del Compuesto 19 se separó ómeros R y Sf Compuesto 20 y Compuesto 21 por guientes condiciones: a: ChiralPak AD-H, 250 x 10 mm, 5 pm oxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8 -dihidroquinaz ona 0- {R) -2 , 3 -dihidroxipropil oxima (20) fue de rendimiento para (S,E) - (2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4 -metil- 7, 8 -dihidroquinazoli ona O- {R) -2 , 3 -dihidroxipropil oxima (21) fue de ío 24. Preparación de (E) -2 -Amino-7 - (4-f ipiridin- -il) fenil) -4-metil-7 , 8 -dihidroquinazol -2 -aminoetil oxima (Compuesto 22) 5 g, 77,3% de rendimiento) . XH RNM (400 MHz , DMS ,52 (s, 3 H) 2,62 - 2,74 (m, 1 H) 2,76 - 2,90 ( - 3,18 (m, 3 H) 3,32 (d, J = 12,38 Hz, 2 H) 3,7 0 (t, J = 5,05 Hz, 2 H) 6,80 (d, J = 8,08 Hz, 1 = 7,33 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 9,73, 2,91 Hz , 1 = 8,53, 2,91 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J - 8,84, 5,8 4 - 7,86 (m, 1 H) . ESI-MS: m/z 437,4 (M+H)+. lo 25. Separación quiral de enantiomeros R y -7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2 -il) fenil) -4-me roquinazolin-5 (6H) -ona 0-2 -aminoetil oxima (Com iesto 24) B : MeOH + 10 inM NH4OAc ión de Gradiente: 30% B de Corrida: 8 min de Flujo: 20 ml/min n de Inyección: 75 pL El rendimiento total para los dos enantiómeros El rendimiento para, (R,E) -2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8 -dihidroquinazoli ona 0-2 -aminoetil oxima (23) fue de 9,2%. iento para (S, E) -2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8 -dihidroquinazoli ona 0-2 -aminoetil oxima (24) fue de 13,9%. ío 26. Preparación de (E) y (Z) Isómeros de 2 uoro-2-.(6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4 -metil-7, 8-roquinazolin-5 (6H) -ona O-piridin-3-ilmetil La mezcla racémica que contenía los Compuestos paró por un procedimiento análogo al que se desc jemplo 15 excepto que se usó O- (pir l) hidroxilamina . El producto en bruto se purif preparativa (25-40% CH3CN en H20 para dar los pr al de TFA. ¦ The E y Z isómeros se separaron po ativa (25%-40% CH3CN en H20) con un rendimiento t El rendimiento para (E) 2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4-metil-7/ 8 -dihidroquinazoli ona O-piridin-3-ilmetil oxima (25) fue de 0,0 XH RNM (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,37 (s, 3 H) (m, 2 H) 3,1*2 (dd, J = 16,04, 12,25 Hz , 1 H) 3,32 6, 3,92 Hz, 2 H) 3,67 (s, 3 H) 5,20 (d, J = 3,0 8 (d, J* = 8,34 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 7,33 Hz, 1 " = 9,60, 2,78 Hz, 1 H) 7,31 (td, J = 8,53, 2,9 3 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,12 (d, J" = 7,33 Hz, 1 = 9,73, 2,91 Hz, 1 H) 7,26 (td, J = 8,53, 2,9 7 (ddd, J = 13,71, 8,40, 5,43 Hz, 2 H) 7,73 - 7 ,96 (d, J = 7,33 Hz , 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,79 (br SI-MS: m/z 485,4 (M+H)+. o 27. Preparación de (E) -2 -Amino-7 - (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidroquinazoli ona 0-3-hidroxi-2 - (hidroximatil) propil oxima (Coi Separación quiral de Enantiomeros ? Hz, 4 H) 3,75 (s, 3 H) 4,03 (d, J = 8,00 Hz , 2 = 4,97 Hz, 2 H) 6,79 (d, J = 8,34 Hz , 1H) 7,13 Hz, 1 H) 7,20 (dd, J" = 9,60, 2,53 Hz , 1 H) 7,25 H) 7,68 (dd, J = 8,59, 5,81 Hz , 1 H) 7,74 - 7,8 SI- S: m/z 482,4 (M+H)+.
Los enantiómeros R y S del Compuesto 27 se sep las siguientes condiciones: olumna: ChiralPak AD, 250 x 10 mm, 5 µp? ase Móvil: A: C02 (1) B: IPOH ondición de Gradiente: 40% B iempo de Corrida: 12 min audal de Flujo: 15 mi/min olumen de Inyección: 500 L o 28. Preparación de {E) -2 - (2 -Amino-7 - (4 - fluor piridin-2 -il) fenil) -4-metil-7, 8 -dihidroquinazoli iliden) hidrazinacarboximidamida (Compuesto 30) La cetona 13A ((Ejemplo 13) 0,100g), clorhid uanidina (0,0876 g, 3 eq.) y HC1 5N (5 e ieron en etanol y se calentó en un baño de a urante 2 horas . El producto en bruto luego se p /MS preparativa (40-45% CH3CN en H20 para dar (E 7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-met o 29. Preparación de (S,E) -2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4 -metil -7 , 8 -dihidroquinazoli -ona O- {S) -3 , 4 -dihidroxibutil oxima uesto 31) El compuesto 31 se preparó usando un proced o descrito para el Ejemplo 17 excepto que se usó , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) etil) hidroxilamina . to en bruto se purificó por LC/MS preparativa ( (m, 1 H) 7,55 - 7,68 (m, 1 H) . [M+H] cálculo an 25H28 F 5O4 , 482; experimental, 482. ío 30. Preparación de 2 -Amino-7 - (3 - (6-meto ofen-2-il) -4 -metil-7 , 8-dihidroquinazolin-5 (6H) -o Síntesis de 3- (6-metoxipiridin-2-il) tiofeno-2 -c on se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi) y la cas resultantes se combinaron y se pasaron a tr co de Celite para eliminar el Pd residual. La cas se lavaron con una sucesión de H20 (100 mi) saturado (100 mi) y luego se secaron sobre o, se filtró y se concentró para dar un sólido rbujas que se usó en el paso siguiente sin purif nal (6,2 g, 88%) . ESI-MS: m/z 220,2 (M+H)+.
Síntesis de {E) -4- (3- (6-metoxipiridin-2-il) ti -3-en-2-ona (30D) A un matraz de recuperación de 500 mi se agreg piridin-2 - il) tiofeno-2-carbaldehído (30C, 6,2 1,0 eq.), acetona (16,6 mi, 226 mmol, 8,0 eq.) i) . Luego de enfriar hasta 0 °C en un baño de regó NaOH acuoso (5N, 6,2 mi, 31,1 mmol, 1,1 eq. de reacción se agitó hasta la mañana si ases acuosas combinadas se extrajeron con EtO Las fases orgánicas se combinaron y se secaro anhidro, se filtró y se concentró para dar un El residuo se purificó a través de cromatografí CH2C12/Hex a 100% CH2C12) para dar un sólido a , 67%) . XH RN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 2,29 ( (s, 3 H) 6,59 (d, J = 15,92 Hz, 1 H) 6,84 (d,- J H) 7,41 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 5,3 5 - 7,88 (m, 2 H) 8,71 (d, J = 15,92 Hz, 1 H) . 0,3 (M+H)+. íntesis de 3 -hidroxi -5 - (3 - (6 -metoxipiridin-2 -il) iclohex-2-enona (30F) A un matraz de recuperación de 200 mi se agregó metoxipiridin-2-il) tiofen- 2 -il) but-3 -en-2-ona , 18,6 mmol, 1,0 eq.), MeOH (100 mi), y dimetilm 2,13 mi, 18,6 mmol, 1,0 eq.) . se agregó NaOMe atura ambiente, se agregó EtOAc (200 mi) y 1 ca se lavó con NaCl acuoso saturado (100 mi) . La s combinadas se extrajeron con EtOAc (100 mi orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhi y se concentró para dar un sólido marrón espum v al paso siguiente sin purificación adiciona ) . ?? RNM (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 2,67 (m, 3 H) 4,54 - 4,70 (m, 1 H) 5,30 (s, 1 H) 6,73 (d, J H) 7,31 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,39 - 7,54 (m, 2 = 7,83 Hz, 1 H) . ESI-MS: m/z 302,3 (M+H) + . íntesis de 2-acetil-3-hidroxi-5- (3- (6-metoxipir fen-2-il) ciclohex- 2 -enona (30G) A un matraz de recuperación de 200 mi se ag i-5- (3- (6-metoxipiridin-2-il) tiofen-2-il) ciclohe (30F, 4,9 g, 16,3 mmol, 1,0 eq.), CH2C12 (10 ido acético (2,15 g, 21,1 mmol, 1,3 eq.), Et3N ( ografía flash (70% CH2C12/Hex a 100% CH2C12 r un solido naranja oscuro 30G (1,72 g, 31%) . Hz , DMSO-d6) d ppm 2, 52 - 2,57 (m, 3 H) 2,83 ( (m, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 4,68 (m, 1 H) 6,74 (d, J H) 7,32 (d, J - 7,33 Hz , 1 H) 7,41 - 7,47 (m, 1 = 5,31 Hz, 1 H) 7,76 (t, J = 7,96 Hz, 1 H) . 4,3 (M+H)+. íntesis de 2-amino-7- (3- (6-metoxipiridin-2-il) ti metil -7 , 8 -dihidroquinazolin-5 (6H) -ona (3 OH) A un recipiente de presión de 150 mi se ag -3 -hidroxi- 5 - (3- ( 6-metoxipiridin-2-il) tiofen-2- lohex-2-enona (30G, 1,72 g, 5,01 mmol, 1,0 eq. mi), pirrolidina (2,13 g, 30,1 mmol, 6,0 drato de guanidina (1,44 g, 15 mmol, 3,0 eq. ente se selló y se calentó hasta la mañana sigu C. El análisis por LC/MS mostró la reacción (m, 1 H) 6,72 (d,. J = 8,34 Hz , 1 H) 7,31 (d, J H) 7,41 - 7,54 (m, 4 H) 7,75 (t, J = 7,83 Hz , : m/z 367,3 (M+H) + . lo 31. Preparación de (J¾) -2-Amino-7 - (2 -brom ) -4 -metil-7 , 8-dihidro-6H-pirido [4 , 3 -d] pirimidin- y (H) -2-Amino-7- (4-fluoro-2- ( -metoxipiridin-2 il-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona ( ( S) - ter-Butansulfinimida (31A, 9,9 g, 81,6 mm 4 - fluoro-benzaldehído (31B, 15,5 g, 76 mm tóxido de titanio (34 mi) se cargaron en un b i que contenía THF (anhidro, 50 mi) . La reac agitar a temperatura ambiente durante 2 h eró completa por LCMS . Se agregó EtOAc (20 ra (150 mi) , y celite y se agitó durante 1 heterogénea se filtró a través de un taco de ce Ó con EtOAc . La fase orgánica se lavó con sal ó (Na2S04) , luego se concentró al vacío para gen to 31C como un aceite viscoso (23,3 g, iento) . 31C se usó en el paso siguien cación adicional. íntesis de etil éster del ácido {R) -3-amino-3- (2 ro-fenil) -propiónico (31D) .
Un matraz de 3 bocas de 500 mi provisto de un a en THF (anhidro, 80 mi) se agregó a través del orporación durante 10 min. La reacción se mant rante 4 h luego se entibió hasta la temp. ambién durante 12 h. La mezcla heterogénea se filtró a taco de celite y se lavó con EtOAc . La fase o vó con ácido cítrico (1M) , NaHC03/ salmuera, Na2S04 y se concentró al vacío para dar 24,3 g de io claro. El sólido se absorbió luego en diet i) , EtOH (5 mi) , y HC1 (38 mi, 4M en dioxano) . min el producto 31D se precipitó y se filtró, el vó con exceso de dietil éster, se secó bajo alt generar la sal de HC1 del ß-amino éster en iento (15,6 g, 47,7 mmol, 63%). La solució ía un adicional de 1,9 g (6,5 mmol, 8,5%) de bas de la neutralización y cromatografía en columna n DCM) . ESI-MS: m/z 290,01 (MH+) . r Compuesto 31F como un sólido amarillo (15,3 g : m/z 374, 0 (MH+) .
Síntesis de {R,E) -6- (2 -bromo-4-fluorofenil ietilideno) piperidin-2 , 4 -diona (31G) A un matraz que contiene 30 mi MeOH anhidro se de sodio (1,00 g, 43,5 mmol, 3,4 eq.) . La me vigorosamente hasta que el sodio se disolvió ente de presión que contiene 31F (4,81 g, 12, q.) en MeOH (50 mi) se agregó la solución d preparado. El recipiente de presión se sell ó a 100 °C hasta la mañana siguiente. El análi mostró el producto como señal mayor. La mez ón se concentró y luego se diluyó con metileno i) y NH4C1 1 N acuoso (100 mi) . La fase org n forma adicional con acuoso NH4C1 1 N (100 mi) saturado (100 mi) . Las fases acuosas combin Un vial para microondas cargado con acetilgu g, 7,9 mmol) se agregó pirrolidina (3,25 mi, 39 e EtOH y 31G (1,3 g, 3,9 mmol) . La mezcla se cal croondas a 160 °C durante 10 min. La mezcla de r luyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHS0 1M ( lmuera, se secó sobre Na2S04/ se concentró al vac resultante se purificó por cromatografía en MeOH. en gradiente de DCM) para dar el producto 3 1ido cristalino amarillo claro (989 mg, 72%) . Hz , DMSO-d6) d ppm 2,61 (s, 3 H) 2,83 (dd, J" - z, 1 H) 3,22 (dd, J = 16,42, 6,06 Hz , 1 H) 4,84 H) 7,11 (br. s., 2 H) 7,19 - 7,40 (m, 2 H) 7,61 9, 2, 53 Hz, 1 H) 7,98 (d, J" = 3,28 Hz , 4 H) . 1,0 (MH+) .
Síntesis de (R) -2 -Amino-7 - (2-bromo-4-fluoro-fe -7 , 8-dihidro-6H-pirido [ , 3 -d] irimidin-5-tiona (3 A un vial para microondas de 5 mi se agregó 3 ,99 mmol, 1,0 eq.), 2- (6-metoxipiridin-2-il) -6 , 2-dioxazaborocano (1,43 g, 4,78 mmol, 2,4 f)Cl2 (73 mg, 0,0997 mmol, 0,05 eq. ) , K2C03 ( mol, 3,0 eq.), y dimetilacetamida (10 mi) . El y se calentó en un microondas a 110 °C durante lisis por LC/MS mostró que la reacción estaba co zcla de reacción se diluyó con metanol, se filtr co a través de HPLC preparativa para dar el p mo un sólido blanco (618 mg, 81,7% de rendimient 400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,58 (s, 3 H) 2,80 - 2,9 8 - 3,22 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 5,15 (br. s., 1 = 7,58 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 7,23 H) 7,55 (dd, J = 8,59, 5,81 Hz , 1 H) 7,84 ( 7,33 Hz, 2 H) . ESI-MS: m/z 380,2 (M+H)+.
Un vial de 4 mi cargado con {R) -2-amino-7- (2-b -fenil) -4-metil-7, 8 -dihidro- 6H-pirido [4, 3-d] piri a {311 (Ejemplo 31), 107 mg, 0,28 mmol), (R) -0 A un vial que contiene 32A (40 mg, 0,083 mm i-6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2 -il) p g, 0,25 mmol) , Na2C03 (0,5 mi, 1,0 mmol) , Pd(d mg, 0,004 mmol) y DMA (0,5 mi) se calentó hasta te 20 min en un microondas. La mezcla en tante se diluyó con EtOAc, y se lavó con H20, sa có sobre Na2S0 , y se concentró al vacío para -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin- 2 - il ) feni -7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona O- ( ( il-l , 3 -dioxolan-4 -il) metil oxima (32) luego d rativa de fase inversa (16 mg, 39% de rendimien 20-ACCN, 0,035 % TFA) . XH RNM (400 MHz , CLOROFOR ,35 (s, 3 H) 1,41 (s, 3 H) 2,85 (s, 3 H) 3,15 ( , 10,48 Hz, 1 H) 3,46 (dd, J = 17,18, 3,79 Hz, 1 0 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,99 - 4,17 (m, 3 H) (m, 1 H) 4,90 (dd, J = 10,36, 3,54 Hz , 1 H) 4, fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8 ropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( 6H) -ona O- ( roxipropil oxima (33, 12 mg, 20-75% H20-AcCN, 2C02) . 1H RNM (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 2,48 (dd, J = 16,17, 7,83 Hz, 1 H) 3 , 04 (dd, J = 16,1 H) 3,28-3,41 (m, 2H) 3,66 - 3,76 (m, 1 H) 3,78 H) 3,9 (s, 3 H) 3,89 - 3,97 (m, 1 H) 4,51 (t, J H) 4,64 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 4,94 - 5,05 (m, 1 H) 6,79 (s, 2 H) 6,85 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7 , 1 3 Hz, 1 H) 7,23 - 7,35 (m, 2 H) 7,53 (dd, J = 8,5 H) 7,84 (t, J = 7,83 Hz , 1 H) . ESI-MS: m/ + , o 33. Preparación de (R, Z) -2 -amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4, midin-5 ( 6H) -ona O- (S) -2, 3 -dihidroxipropil esto 34) El compuesto del título se preparó por aplicac dimiento del Ejemplo 32 excepto que se usó (S) -0 il - 1 , 3 -dioxolan-4 - il) metil ) hidroxilamina . ESI- (M+H+) . lo 34. Síntesis de (R,Z) -2-Amino-7- {4-fluor ipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4, imidin-5 (6H) -ona 0-3 -hidroxi-2- (hidroximatil (Compuesto 35) compuesto del título 35 se preparó 2,53 (s, 3 H) 2,81 (cid, J" = 16,17, 7,33 Hz, 1 J = 16,04, 4,93 Hz, 1 H) 3,42 - 3,50 (m, 4 H) 3,8 93 (dd, J = 6,32, 2,53 Hz , 2 H) 4,29 - 4,39 ( - 5,10 (m, 1 H) 6,31 (s, 1 H) 6,76 (s, 2 H) 6,85 z, 1 H) 7,19 (d, J = 7,33 Hz , 1 H) 7,21 - 7,32 ( (dd, J = 8,59, 5,81 Hz, 1 H) 7,84 (t, J = 7,83 Hz S: m/z 483, 3 (M+H+) . lo 35. Síntesis de (R, Z) -2 -amino-7 - (2 -b fenil) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin (S) -3 , -dihidroxibutil oxima (Compuesto 36) y ( -l - (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) fenil) -4-met ropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 (6H) -ona O- ( roxibutil oxima (Compuesto 37) OH mol) y tolueno anhidro (2 mi) se calentó a te 1 h. La LCMS muestra la compleción de la re zcla se enfrió, se filtró a través de celite y cetato de etilo. El filtrado se concentró y el o resultante se purificó por LCMS preparati cir {R, Z) -2-amino-7- (2-bromo-4 -fluorofenil) -4-met ropirido [4, 3-d] pirimidin- 5 ( SH) -ona 0-2- ( (S) -2 , 2-á ioxolan-4-il) etil oxima (35A, 87. mg, 65%) como un lio pálido. Hí RNM (400 MHz , CHLOROFORMO- d) d 1 1,40 (s, 3 H) 2,01 (qd, J=6,32, 3,03 Hz , 2 H) 2,7 95 (dd, J=16,42# 8,84 Hz, 1 H) 3,18 (dd, J=17,1 H) 3,56 - 3,62 (m, 1 H) 4,09 (dd, J"=7,96, 5,94 H - 4,28 (m, 2 H) 4,98 (ddd, J=8,78, 4,61, 1,52 H (td, 2,5 68 (dd, J=12,00, 6,95 Hz, 1 H) . MS (ES) [M+H] ca C2iH26BrFN503/ 494,11; experimental 494,00. o se disolvió en una mezcla 4:1 de AcOH-H2 ó a 80 °C durante 30 minutos. El solvente se presión reducida y el residuo se purificó p ativa (modo alcalino) para obtener los compuest Compuesto 36: {R, Z) -2-amino-7- (2-bromo-4-fluoro l-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona hidroxibutil oxima (36, 8,0 mg) . ?? RN (40 L-d4) d 1,68 - 1,80 (dddd, J = 14,31, 8,77, 5,6 H) , 2,02 (dddd, J = 14,24, 7,74, 6,44, 3,92 Hz, (s, 3 H) , 3,18 (dd, J = 16,93, 6,57 Hz, 1 H) , 3, ,80, 5,43 Hz, 1 H) , 3,43 - 3,55 (m, 2 H) , 3,72 H) , 4,18 - 4,31 (m, 2 H) , 5,14 (t, J = 5,94 .Hz (td, J = 8,40, 2,65 Hz, 1 H) , 7,39 (dd, J = 8,8 H) , 7,46 (dd, J = 8,34, 2,78 Hz, 1 H) . MS (ES ado para Ci8H22BrFN503 , 454,29; experimental 454,2 (dd, J=7,33, 2,53 Hz , 1 H) 6,94 -7,00 (m, 2 H) (m, 2 H) . MS (ES) [M+H] calculado para C24 0 ; experimental 483,30. ?? 36. Síntesis de (R, Z) -2 -amino-7 - (4 - fl xipiridin-2-il) fenil) -4 -metil -7 , 8-dihidropirido [4 rimidin-5 (6H) -ona O- {S) -3 , 4 -dihidroxibutil uesto 37) 3, 2,53 Hz, 1 H) 6,90 (dt, J=9,28f 2,68 Hz , 1 J=8,40, 2,65 Hz, 1 H) 7,38 - 7,43 (m, 1 H) 7,44 H) . MS (ES) [M+H]+ calculado para imental 483 , 00. plo 37. {RtZ) -2 -Amino- 7 - (4-fluoro-2- (6-metoxi enil) -4-metil-7, 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin- ) -3 , 4 -dihidroxibutil oxima (Compuesto 38) H) 5,11 (s, 2 H, OH) 5,72 (s, 1 H, NH) 6,74 z, 1 H) 7,00 (d, J = 7,83 Hz , 1 H) 7,10 - 7,22 ( - 7,70 (m, 2 H) . ( MS (ES) [M+H] cálculo analíti N604, 483,21; experimental 483,30. plo-38 (S) -4- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-f lu xipiridin-2-il) fenil) -4 -met i 1 -7,8-dropir ido [4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -iliden) amin diol (Compuesto (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,01 (d, J = 7,33 Hz , 1 J = 9,47, 2,65 Hz, 1 H) 7,17 (td, J = 8,27, 2,6 62 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J = 8,59, 5,8 S (ES) [ +H] cálculo analítico para C24H28 603/ imental 467,30. lo 39. Síntesis de (R,Z) -2-Amino-7 - (4 -fl ipiridin-2 -il) fenil) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 imidin-5 (6Jf) -ona O- ( (J¾) -1, 4 -dioxan-2 - il) metil uesto 40) Se disolvieron tiolactama (311 (Ejemplo 31), 0 il- 7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 5 ( 6H) -ona ioxan-2-il)metil oxima (39A, 0,0405 g, 36, iento) . XH RNM (400 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 2 3,04 (dd, J = 11,05, 8,97 Hz, 2 H) 3,28 (dd, J = z, 1 H) 3,43 (dd, J = 11,62, 9,85 Hz , 1 H) 3,58 H) 3,70 - 3,76 (m, 2 H) 3,77 - 3,88 (m, 2 H) (m, 1 H) 4,01 - 4,08 (m, 1 H) 4,09 - 4,18 (m, 1 = 5,05 Hz, 1 H) 5,78 (s, 1 H) 7,11 (td, J = 8,2 H) 7,37 (dd, J = 7,96, 2,65 Hz , 1 H) 7,41 ( 5,81 Hz, 1 H) . ESI-MS:m/z 468,1 (M+H)+. 39A se hizo reaccionar con 2- (6-metoxipiridin-2 -1 , 3 , 6 , 2-dioxazaborocano (39B) de acuerdo imiento análogo al del Ejemplo 31, paso de 31H generar (R,Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipir il) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( ) -l,4-dioxan-2-il)metil oxima (40, 37,3 lo 40. Preparación de (IR, Z) -2 -amino-7 - (4 - fl ipiridin-2 -il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido [4 imidin- 5 (6H) -ona O-morfolin-2 -ilmetil oxima y uestos 41-43) 40A se preparó por un procedimiento análogo al en el Ejemplo 39 excepto que se usó ter-b oximatil ) morfolin-4 -carboxilato . La desprotecc inal se efectuó por el tratamiento de 40A (6 m con HC1 4N en dioxano (0,7 mi) . La reacción se para generar (IR, Z) -2-amino-7- (4-fluor 2 (m, 1 H) . [M+H] + cálculo analítico para C25 experimental, 494. La separación por SFC de 41 s enantiómeros.
(R, Z) -2-Amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2- il) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( -morfolin-2-ilmetil oxima (42) . ¾ RNM {400 MHz, I ,82 (s, 3 H) 2,95 - 3,28 (m, 4 H) 3,33 - 3,45 ( (td, J = 12,57, 2,40 Hz, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 4,02 H) 5,07 (dd, J = 8,84, 4,29 Hz, -1 H) 6,81 (d, J H) 7,13 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,17 - 7,29 (m, 2 J = 8,59, 5,56 Hz, 1 H) 7,78 (t, J = 7,83 Hz, cálculo analítico para C25H28 F 7O3 , 494; experi {R, Z) -2-Amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2- il) -4-metil-7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( -morfolin-2-ilmetil oxima (43) . · XH RNM (400 MHz plo 41. Síntesis de (R, Z) -2 -amino-7 - (4 - f oxipiridin-2-il) fenil) - 4-metil-7,8- dihidrop irimidin- 5 ( 6H) - ona 0- ( (2R,3S i droxitetr ahidrof uran -2 - il) metil oxima ( logo (Compuesto 44) y es tereoi someros (Com 47 , y 48) La réacción de 311 y O- {{{ 3aR, 4R, 6aR) - 6 -meto iltetrahidrofuro [3 , 4 -d] [1,3] dioxol- -til) hidroxilamina (2Y) de acuerdo con un proced o al del Ejemplo 32 produjo una mezcla racé -2-amino-7- ( 2 -bromo-4 - fluorofenil) -4 -metil- 7 , 8- opirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona O- ( [3aR, 4R, i-2 , 2-dimetiltetrahidrofuro [3 , 4 -d] [1,3] dioxol-4-i . La separación por LC/MS prep. (40-85% NH4OAc-H2 jo los diastereómeros 41A y 41B. .
Los diastereómeros, 41A y 41B, se acoplaron c orma separada a 2 -metoxi-6 - (4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil orolan-2-il) piridina de acuerdo con el proced ito en el Ejemplo 32. La desprotección y separac S prep (40-85% NH4OAc -H20-AcCN) de cada uno de las reacción produjo un análogo hidroxilo oisómeros . 75 (d, J" = 7,33 Hz, 1 H) 6,79 - 6,91 (m, 2 H) {m, 2 H) . MS (ES) [M+H] cálculo analític N606, 527,20; experimental 527,20.
{R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2- il) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( , 3S, 4R, 5R) -3 , 4 -dihidroxi-5 -metoxitetrahidrofuran il oxima (45) . H RNM (400 MHz, CLOROFORMO- d) (s, 3 H) 2,72 - 2,84 (m, 1 H) 2,88 - 2,97 (m, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 3,70 (d, J = 2,27 Hz , 1 H) 3,81 H) 3,95 - 4,03 (m, 2 H) 4,56 (s, 1 H) 4,69 ( 3,16 Hz, 1 H) 6,53 (d, J = 8,34 Hz , 1 H) 6,82 z, 1 H) 6,88 - 7,00 (m, 2 H) 7,39 - 7,52 (m, 2 [M+H] cálculo analítico para C26H30FN6O6, mental 541,20.
{R, Z) -2-Amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2- il) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( (m, 2 H) . MS (ES) [M+H] cálculo analític N606, 581,24; experimental 581,30.
{R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin- 2 - il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( , 3S, 4R, 5S) -3 , 4 -dihidroxi^ 5 -metoxitetrahidrofuran il oxima (47) . XH R M (400 MHz, CLOROFORMO-d) (s, 3 H) 2,81 - 2,91 (m, 1 H) 2,96 - 3,04 (m, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 3,77 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 3,92 H) 4,01 - 4,07 (m, 2 H) 4,63 (s, 1 H) 4,74 ( 4,04 Hz, 1 H) 6,59 (d, J = 8,08 Hz , 1 H) 6,88 Hz, 1 H) 6,94 - 7,07 (m, 2 H) 7,52 (t, J = 7,83 S (ES) [M+H] cálculo analítico para C26H3oF 606/ I mental 541,20.
(R,Z) -2-amino-7- (4-f luoro-2- ( 6 -metoxipiridin- 2 - il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( R, 4R, 6Sf 6aR) -6-metoxi-2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro [ lo 42. Procedimiento General para el acopla En un vial para microondas de 5 mi se colocó -7- (2-bromo-4-fluorofenil) -4 -metil-7 , 8- rópirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona (31H (E empl g, 0,28 rnmol, 1 eq) , ácido borónico 42A (4 f)Cl2 CH2C12 (93 mg, 0,11 rnmol, 0,4 eq) . Los com solvieron en una mezcla de DMA (3 mi) y K2C03 2M el vial se selló. La mezcla de reacción se 120 °C durante 10 min en un reactor de micr lo 43. Preparación de (R) -2 -amino-7 - (5-flu fluorometoxi) fenoxi) metil) ifenil-2 -il) -4 -metil -7 ropirido [4 , 3-d] irimidin-5 (6H) -ona (43A) El compuesto 43A se preparó por el método defi Ejemplo 42 usando ácido uorometoxi) fenoxi) metil) fenil borónico. ¾ R ?? 44. Preparación de (J¾) -2-amino-7 - (5-fluo -dioxidoisotiazolidin-2 -il) metil) bifenil-2 -il) -4- dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 (6H) -ona (41A) El compuesto del título 44A se preparó por el ido en el Ejemplo 42 usando ácido oisotiazolidin-2-il) fenil borónico. ?? RNM (4 d ppm 2,50 (quin, J = 6,88 Hz , 2 H) 2,80 (s, 3 J = 17,05, 4,17 Hz, 1 H) 3,23 - 3,29 (m, 1 H) 3,4 5 Hz, 2 H) 3,80 (t, J = 6,44 Hz , 2 H) 4,90 - 4,9 e 0 El compuesto 45A se sintetizó de acuerdo imiento del Ejemplo 32 usando (S) -O- ( (2 , 2-dimet an-4 - il ) metil) hidroxilamina . Luego se acopló á propilsulfonil) fenil borónico a 45A de acuerdo ón de acoplamiento de Suzuki del Ejemplo 42 ge puesto del título 49. XH RNM (400 MHz , CLOROFOI RNM (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 0,76 - 0,88 ( 1,11 (m, 1 H) 2,29 - 2,38 (m, 1 H) 2,45 (s, 3 lo 46. ácido (5) -4- ( (Z) - ( (R) -2 -amino-7 - (4- ipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido [4, imidin-5 (6H) - iliden) aminooxi) -2 -metoxibutanoico a t.a. hasta la mañana siguiente y la TLC mu ción de la reacción. Se agregó agua fría (25 m de reacción y se extrajo con acétate de etil la fase organic con salmuera, se secó sobre o y se filtró. Se concentró para proveer idihidrofuran-2 (3H) -ona (46a) como aceite amaril solvió en MeOH. Se agregó cantidad catalítica J) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó dura C muestra la complecion de la reacción. Se agre (25 mi) a la mezcla de reacción y se extrajo con ilo. La fase organic se lavó con salmuera, se sec anhidro y se filtró. Se concentró para propo til 4 -hidroxi-2 -metoxibutanoato (46b, 1,5 g, 99 amarillo. ?? R M (400 Hz, CHLOROFORMO-d) d p (m, 1 H) 2,36 - 2,58 (m, 1 H) 3,36 (s, 3 H) 3,4 5 - 4,07 (m, 1 H) 4,29 - 4,42 (m, 2 H) . regó H20 (100 mi) y se extrajo con CH2C12. La icas se lavaron con salmuera. Se secaron sobr o, se filtraron y se concentraron para pro amarillo, que se purificó por cromatografía fia -hexano) para obtener (S) -metil 4 - ( 1 , 3 -dioxoisoi i) -2 -metoxibutanoatp (46c , 1,25 g, 42%) como un 1o claro. H RNM (400 MHz, CHL0R0F0RM0- d) d ppm (m, 1 H) 2,23 - 2,37 (m, 1 H) 3,51 (s, 3 H) 3,7 24 (dd, J=9,47, 3,66 Hz , 1 H) 4,31 - 4,40 (m, 2 (m, 2 H) 7, 81 - 7, 90 (m, 2 H) .
A una solución de (S) -metil 4 - ( 1 , 3 -dioxoisoind ) -2-metoxibutanoato (1,2 g, 4,0 mmol) en CH2C12 ( regó hidrato de hidrazina (0,98 mi, 10,0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temp te hasta la mañana siguiente. El sólido result o por filtración y el filtrado se concentr Una mezcla de (R) -2-amino-7- (2 -bromo-4 - fluorofe -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -tiona tg, 0,4 mmol) , (S) -metil 4 - (aminooxi) -2-metoxibu 260 mg, 1,6 mmol), Hg(OAc) 2 (257 mg, 0,8 o (2 mi) se calentó a 100 °C durante 2 h. Se la ta, se filtró a través de celite y se purifi r (S) -metil 4- ( (Z) - ( {R) -2-amino-7- (2-b fenil) -4 -metil- 7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin ) aminooxi) -2 -metoxibutanoato (23 mg, 12%) c blancuzco. MS (ES) [M+H] calculado para C20H2 9; experimental 496,20.
Una mezcla del compuesto resultante (23 mg , 2- (6-metoxipiridin-2-il) -6-fenil-l zaborocano (74,5 mg, 0,25 mmol), Pd(dppf)2Cl2 ( mmol), Na2C03 2N ac . (0,25 mi, 0,5 mmol) y DMA (2 ificó con N2 y se calentó a 85 °C durante 4h. 75 - 3,79 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 4,02 - 4,16 ( (ddd, J" = 10,23, 2,91, 2,78 Hz, 1 H) 6,69 (dd, J z, 1 H) 6,95 (dd, J=7,20, 1,89 Hz , 1 H) 7,06 (d 2,46, 2,27 Hz, 1 H) 7,09 - 7,16 (m, 1 H) 7,60 ( 73, 8,15, 7,96, 2,27 Hz, 2 H) , MS (ES) [M+H] ca 25H28FN605, 511,20; experimental 511,40. lo 47. (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metox fenil) -4 -metil -7 , 8-dihidropirido [4, 3-d] pirim O- ( (2R, 3S, 4S)-3, 4 -dihidroxitetrahidrofuran- 2 (Compuesto 51) hielo triturado. La emulsión resultante se extr y se lavó con salmuera. El procesami cación por LCMS Preparativa produjo el compue (3,0 mg, 30%) como sólido marrón claro. XH R CLOROFORMO- d) d ppm 2,50 (s, 3 H) 2,77 (dd, J = z, 1 H) 3,00 (dd, J = 16,04, 5,18 Hz , 1 H) 3,15 H) 3,35 - 3,42 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 3,85 - 3,9 38 - 4,41 (m, 1 H) 4,93 - 5,13 (m, 1 H) 6,82 ( z, 1 H) 7,16 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,21 - 7,30 ( (dd, J = 8,46, 5,94 Hz , 1 H) 7,86 (dd, J = 8,3 H) . MS (ES) [M+H] cálculo analítico para C25 ; experimental 511,20. lo 48. (2S, 4R) -ter-butil 2- (aminooximat dimetilsililoxi) pirrolidin-l-carboxilato Q iisoindolin-l, 3-diona (978 mg, 6,0 mm ilfosfina (2,36 g, 9,0 mmol) . La mezcla result hasta 0 °C y diisopropilazodicarboxilato (1,78 se agregó lentamente gota a gota bajo N2. La me ón se agitó a temperatura ambiente durante 48 de reacción, se agregó H20 (100 mi) y se extr Las fases orgánicas se lavaron con salmuera. Na2S0 anhidro, se filtraron y se concentrar r un aceite amarillo, que se purificó -por crómat (50% EtOAc-hexano) para generar (2S, 4R) -ter-b utildimetilsililoxi ) -2- ( (1, 3 -dioxoisoindolin- 2 pirrolidin-l-carboxilato como un aceite a El compuesto oleoso resultante se disolvió e i) y se enfrió hasta 0 °C. Se agregó Hid ina (1,2 mi, 12,0 mmol) gota a gota. La me H) 0,26 (s, 3 H) 0,87 (s, 9 H) 1,26 (s, 9 H) (m, 1 H) 1,81 - 1,94 (m, 1 H) 3,18 (dd, J = 12, 2 H) 3,22 - 3,31 (m, 1 H). 3,70 - 3,81 (m, 1 H) (m, 1 H) 3,98 - 4,09 (m, 1 H) 4,12 - 4,21 (ra, 1 [M+H] cálculo analítico para Ci6H35 204Si , mental 347,22. ?? 49. (R, Z) -2 -amino-7 - (4-fluoro-2- (6-metoxi fenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] ) -ona 0-((2S, 4R) -4 -hidroxipirrolidin-2 -il ) me uesto 52) co para generar (2S, 4R) -ter-butil 2- ( { (Z) - ( (R) -2 romo-4-fluorofenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4, imidin-5- (6H) -iliden) aminooxi ) metil) -4- (ter- imetilsililoxi) pirrolidin- 1-carboxilato (200 mg un sólido blancuzco. S (ES) [M+H] cálculo an 3oH45BrF 604Si/ 679,24; experimental 679,20.
Una mezcla del compuesto resultante (200 m , 2- (6-metoxipiridin-2-il) -6-fenil-1, 3, aborocano (447 mg, 1,5 mmol) , Pd(dppf)2Cl2 (25 m , Na2C03 2N ac, (1,5 mi, 3,0 mmol) y DMA (2 ificó con N2 y se calentó a 85 °C durante 4 hasta ta, se filtró a través de celite y se p generar (2S, 4R) -ter-butil 2- ( ( (Z) - ( (R) -2-amin -2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8- opirido [4 , 3 -d] pirimidin- 5 ( 6H) - iliden) aminooxi ) me ipirrolidin-l-carboxilato (94 mg, 53%) como un . 1H RN (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1,64 <d , 8,08, 5,56 Hz, 1 H) 1,88 (dd, J = 13,64, 7,07 H (s, 3 H) 2,90 (d, J = 11,62 Hz, 1 H) 3,00 - 3,0 13 - 3,27 (m, 1 H) 3,68 - 3,82 (m, 1 H) 3,84 - 3 3,95 - 4,02 (m, 1 H) 4,40 (t, J = 4,67 Hz , 1 J = 10,48, 3,92 Hz, 1 H) 5,18 (s, 2 H) 5,72 ( (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) (m, 2 H) 7,57 - 7,77 (m, 2 H)MS (ES) [M+H] ico para C25H29 FN7O3 , 494,22; experimental 494,20. plo 50. (3R, 5S) -l-acetil-5- ( ( (Z) - ( (R) -2-a ro-2- (6 -metoxipiridin-2 -il) fenil) -4-metil- dropirido [4# 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -iliden) l) pirrolidin-3-il acetato (Compuesto 53) O ad catalítica de DMAP se agregó Et3N (20,86 µ y acetil cloruro (10,0 xl¡, 0,1 mmol) a 0 °C b zcla de reacción se agitó a ta durante 2h. Se de olución saturada de NH4C1 y se extrajo con CH2C1 orgánicas combinadas se lavaron con salmue ? sobre Na2S04 anhidro. El residuo resulta co por LCMS Preparativa para generar el compue (5 mg, 25%) como un sólido blanco. XH RNM (4 ORMO-D) d ppm 2,00 (s, 3 H) 2,04 (s, 3 H) 2,09 H) 2,29 - 2,41 (m, 1 H) 2,64 (s, 3 H) 2,95 - 3,1 15 - 3,29 (m, 1 H) , 3,66 (dd, J = 11,37, 5,56 H (s, 3H) 4,04 (dd, J = 11,87, 5,31 Hz , 1 H) 4,13 H) 4,32 - 4,49 (m, 1 H) 4,77 - 4,95 (m, 1H) , (m, 1 H) 5,20 - 5,32 (m, 1 H) 6,74 (d, J = 8,34 H (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,10 - 7,22 (m, 2 H) 7,57 H) . MS (ES) [M+H] cálculo analítico para C29 A una solución de (2S , 4R) -1-ter-butil 2-me ipirrolidin-1 , 2-dicarboxilato (4,9 g, 20,0 m (50,0 mi) se agregó 2-hidroxiisoindolin-l , g, 20,0 mmol) y trifenilfosfina (7,86 g, 30,0 mezcla resultante se enfrió hasta 0 ropilazodicarboxilato (5,90 mi, 30,0 mmol) se ente gota a gota bajo N2. La mezcla de reac a temperatura ambiente durante 48 h. El procesam icación como se describió para el ejemplo a o (2S, 4R) -1-ter-butil 2 -metil 4- (1, 3 -dioxoisoind ) pirrolidin- 1 , 2 -dicarboxilato como un aceite visc l compuesto oleoso resultante se disolvió en CH2 se enfrió hasta 0 °C. Se agregó Hidrato de hi mi, 40,0 mmol) gota a gota. La mezcla de reac a temperatura ambiente hasta la mañana siguien arniento y purificación como se describió p mplo 52. (23, 4R) -metil 4 - ( (Z) - ( (R) -2 -amino-7 - metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7 , 8-dihidr ] pirimidin-5 (6H) -iliden) aminooxi) p boxilato (Compuesto 54) Una mezcla de (R) -2-amino-7- (2 -bromo- -fluorofe -7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin- 5 ( 6H) - tio 0,4 mmol) , (2S, 4R) -1-ter-butil 2-meti OXÍ) irrolidin-1 , 2 -dicarboxilato (416 mg, 1,6 Una mezcla de (R) -2-amino-7- (2-bromo-4-fluorofe -7 , 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -tio 0;4 mmol) , (2S , 4R) -1-ter-butil 2-meti OOXÍ) pirrolidin-1 , 2 -dicarboxilato (416 mg, 1,6 c)2 (256 mg, 0,8 mmol ) y tolueno (2 mi) se ca C durante 2 h. Se enfrió hasta ta, se filtró a tr e y se purificó para generar ( 2S , 4R) - 1-ter-butil ) - ( (R) -2 -amino-7- (2-bromo- -fluorofenil) -4-metil-ropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( 6H) -ilidén) oxi) pirrolidin-1, 2 -dicarboxilato (172 mg, 570%) o blancuzco. MS (ES) [ +H] cálculo analític rFN605/ 593,14; experimental 593,10.
El compuesto oleoso resultante se disolvió en mi) y se enfrió hasta 0 °C. 4N HC1 en dioxano (6 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se ratura ambiente durante 2h. El sólido result 2, 2,65 Hz, 1 H) 7,03 (td, J = 8,46, 2,02 Hz , 1 J = 9,09, 4,80 Hz, 1 H) 7,53 (t, J = 7,71 Hz , 1 [M+H] cálculo analítico para C26H29FN7O4 , 5 imental 522,24. lo 53. (2S, 4R) -4- ( (Z) - ( (R) -2 -amino- - (4-flu ipiridin-2 -il) fenil) -4 -metil -7 , 8-dihidropirido idin-5 (6H) -iliden) aminooxi) pirrolidin-2 -ca (Compuesto 55) 55 ico para C25H27F 704/ 507,51; experimental 508,20. lo 54. (R, Z) - 2 -amino-7 - (4-fluoro-2- (6-metoxip fenil) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4, 3-d] p ) -ona O- (3R, 5S) -5 - (hidroximatil) pirrolidin-3 - esto 56) A una solución de (2S, 4R) -metil - ( (Z ) - ( (R) - 2 luoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il ) fenil) -4-metil- opirido [4, 3-d] pirimidin- 5 ( 6H) - iliden) am 2,47 (s, 3 H) 2,58 (d, J = 3,03 Hz, 1 H) 2,71 Hz, 1 H) 2,94 - 3,00 (m, 2 H) 3,13 - 3,19 (m, 1 9 (m, 2 H) 3,43 ("dd, J = 11,12, 6,32 Hz , 1 H) 3,5 65 - 4,73 (m, 1 H) 6,47 (dd, J" = 8,46, 2,91 H (dd, J = 7,20, 2,65 Hz, 1 H) 6,84 (ddd, J = 9,73 Hz, 1 H) 6,87 - 6,93 (m, 1 H) 7,29 - 7,36 (m, 1 = 7,83 Hz, 1 H) . MS (ES) [M+H] cálculo analíti N7O3, 494,53; experimental 494,20. lo 55. (3aR, 4R, 6aS) -ter-butil 4- (aminooxima tildihidro-3aH- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] pi xilato A una solución de (S) -1-ter-butil 2-metil lH-pi ?? propano (1,5 mi) . La mezcla de reacción s la mañana siguiente a ta y se diluyó con ace , se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. Se sec anhidro y se concentró bajo presión reduci o se disolvió en éter (5,0 mi) y LÍA1H4 (3,0 solución 1M en éter) se agregó a 0 °C bajo N2. S e 1 h y se desactivó con solución de NaOH 1N (0 regó MgS04 anhidro y se filtró a través de cel do se concentró bajo presión reducida y se purif ografía flash (5% MeOH-CH2Cl2) para generar (3 er-butil 4 - (hidroximatil) -2 , 2 -dimetildihidro- xolo [4, 5-c] pirrol-5 (4H) -carboxilato (550 mg, s) . XH RNM (400 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1,32 ( (s, 9 H) 3,33 - 3,38 (m, 1 H) 3,50 (dd, J = 13,1 H) 4,54 (d, J" = 3,79 Hz , 1 H) 4,59 - 4,61 (m, 1 (m, 2 H) . 8 (m, 1 H) 4,51 - 4,67 (m, 1 H) 5,41 - 5,71 (m, 2 [ +H] cálculo analítico para Ci3H25N205, imental 289,20. lo 56. (R, Z) -2 -amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxip fenil) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4, 3-d] p )-ona 0-((2R, 3R, 4S)-3, 4 -dihidroxipirrolidin-2 - (Compuesto 57) El compuesto del título se preparó de acuerdo imiento descrito para el Ejemplo, # usando (R) -2 5 (m, 1 H) 3,26 - 3,31 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) (m, 1 H) 3,97 - 4,04 (m, 1 H) 4,10 (brs, 1 H) (m, 1 H) 4,37 (d, J = 4,80 Hz , 1 H) 4,60 (brs, 1 J = 9,47, 3,41 Hz, 1 H) 6,68 (d, J = 8,34 Hz, 1 = 7,07 Hz, 2 H) 7,01 - 7,14 (m, 1 H) 7,48 - 7,5 61 (t, J = 7,71 Hz, 1 H) . MS (ES) [M+H]: tico para C25H29F 704/ 510,53; experimental 510,40. lo 57. (IR, 2S) -4- (aminooxi) ciclopentano- 1 , 2- A una solución de ciclopent-3 -enol (840 mg, 10, 2Cl2 (25,0 mi) se agregó 2 -hidroxiisoindolin- 1 , g, 12,0 mmol) y trifenilfosfina (3,93 g, 15,0 ) para generar 2 - (ciclopent-3 -eniloxi) isoindol (740 mg, 32%) como un aceite amarillo claro. 1H R CLOROFORMO-D) d ppm 2,57 - 2,87 (m, 4 H) 5,12 z, 1 H) 5,75 (s, 2 H) 7,74 (dd, J = 5,68, 3,16 - 7,87 {m, 2 H) . MS (ES) [ +H] cálculo analíti 03, 230,07; experimental 230,20.
A una solución de 2- (ciclopent-3 -^eniloxi) isoi iona (736 mg, 3,2 mmol) en dioxano -H20 (5,0 mi, NMO (421 mg, 3,60 mmol) y Os04 (1,0 mi mg, 0,3 en peso en H20) y la mezcla de reacción se agitó a. Se desactivó con solución acuosa al 10% de N trajo con acetato de etilo. Las fases or adas se lavaron con salmuera y se secó sobre o. Se filtraron y se concentraron para proveer lio, que se purificó por cromatografía flash (80% ) para generar 2-((3R, 4 to de hidrazina (0,3 mi, 6,17 mmol) gota a g< a de reacción se agitó a temperatura ambiente siguiente . El sólido resultante se elimi ación y el filtrado se concentró bajo presión r generar (248 mg, 71%) de (IR, 2S) -4- (am entano-l, 2-diol como un sólido amarillo páli 400 Hz, CLOROFORMO- D) d ppm 1, 57 - 1,87 (m, 4 H 6 (m, 2 H) 4,00 - 4,21 (m, 1 H) . MS (ES) [M+H] tico para 06??2?03, 134,07; experimental 134,21. lo 58. (7R, Z) -2 -amino-7 - (4-fluoro-2- (6-metoxip fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4, 3-d] pir -ona O- (3R, 4S)-3, 4 -dihidroxiciclopentil esto 58) a través de celite y se purificó para generar o- 7- (2 -bromo-4 -fluorofenil) -4 -metil-7 , 8-ropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 (6H) -ona 0- (3R, 4 roxiciclopentil oxima (78 mg, 43%) como un zco. MS (ES) [ +H] cálculo analítico para C19H22 8; experimental 467,30.
Una mezcla del compuesto resultante (75 mg , 2- ( 6 -metoxipiridin-2-il) -6-fenil-1 , 3, zaborocano (238 mg, 0,8 mmol) , Pd(dppf)2Cl2 (13 mg , Na2C03 2 N ac. (0,4 mi, 0,8 mmol) y DMA (2 sificó con N2 y se calentó a 85 °C durante 4 hasta ta, se filtró a través de celite y se p generar (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxip fenil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4, 3-d] pir -ona O- (3R, 4S)-3, 4-dihidroxiciclopentil oxima ( como un sólido blanco. MS (ES) [M+H] cálculo an lo 59. (IR, 2S) -4- (aminooximatil) ciclopentano- El compuesto del título se preparó en forma aná imiento descrito en el Ejemplo 57. 1H RNM (4 ORMO-D) d ppm 1,21 - 1,38 (m, 2 H) 1,50 - 1,6 9 - 1,84 (m, 1 H) 3,86 - 3,96 (m, 2 H) 4,11 ( 1,52 Hz, 2 H) . MS (ES) [M+H] cálculo analíti 03, 148,09; experimental 148,07. o 60. (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxip fenil) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4, 3-d] pir El compuesto del título se preparó en forma aná dimiento descrito en el Ejemplo 58. XH RNM (4 d 1,54 - 1,69 (m, 2 H) , 1,73 - 1,88 (m, 2 H) , 2 2,64 - 2,75 (m, 1 H) , 2,90 - 3,03 (m, 1 H) , 3,11 29, 4,42 Hz, 1 H) , 3,80 - 3,88 (m, 2 H) , 3,90 (s - 4,05 (m, 2 H) , 5,00 (dd, J = 8,46, 4,42 Hz , 1 H = 8,34 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J = 7,33 Hz , 1 H) , (m, 2 H) , 7,59 (dd, J = 8,08, 5,81 Hz , 1 H) , 7,7 3 Hz, 1 H) . S (ES) [M+H] cálculo analític N60 , 509,22; experimental, 509,20. lo 61. 5- (aminooxi) -2 -metilpentano-2 , 3 -diol 4N HCI adas se lavaron con salmuera y se secaron sobr ro, se filtraron y se concentraron para proveer lio, que se purificó por cromatografía flash (50% ) para generar ter-butil 4-metilpent-3 -eniloxica mg, 70%) como un aceite viscoso. 1H RNM (40 ORMO-d) d ppm 1,40 (s, 9 H) 1,54 ( s., 3 H) 1,61 21 - 2,31 (m, 2 H) 3,70 - 3,78 (m, 2 H) 5,02 - 5 MS (ES) [M+H] cálculo analítico para CiXH22 03, mental 216,10.
El compuesto oleoso resultante (750 mg, 3,5 m io en 4:1 dioxano-H20, NMO (409 mg, 3,85 mmol Os04 (0,2 mi, 0,35 mmol, 2,5% en peso en H20 de reacción se agitó durante 24 h a ta arniento similar al del procedimiento d ormente produjo ter-butil 3,4-dihid entiloxicarbamato (510 mg, 58%) como un aceite v resultante se eliminó por filtración y se se r la sal cíe HCl del compuesto del título (260 m un sólido blanco. XH RNM (400 Hz , CLOROFORMO-d (s, 3 H) 1,19 (s, 3 H) 1,63 - 1,71 (m, 1 H) 1,98 H) 3,45 (d, J = 12,88 Hz , 1 H) 4,14 - 4,33 (m, 2 [M+H] cálculo analítico para C6H16N03/ imental 150,10.
Una mezcla de 5-bromo-2-metilpent-2-eno (0,66 t en CH3CN (15 mi) se agregó 2-hidroxiisoindol imientos descritos con anterioridad (Ejemp o el compuesto del título. lo 62. (7R, Z) -2-amino-7 - (4-fluoro-2 - (6-metoxip fenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] p ) -ona 0-3, 4 -dihidroxi-4 -metilpentil oxima (Compu El compuesto del título se preparó en forma ana imiento descrito en el Ejemplo 60. ?? RNM (4 d ppm 0,99 (d, J = 5,31 Hz, 3 H) 1,04 (d, J = 5 lo 63. (R,Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxi enil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 5 a (Compuesto 61) Una mezcla de (R) -2-amino-7- (2-bromo-4-fluorofe -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin- 5 (6H) -tiona (3 imol) , (S) -4- (2-yodoetil) -2 , 2 -dimetil- 1 , 3 -dioxola ,0 mmol) , Hg(OAC) 2 (640 mg, 2,0 mmol) y tolueno iento a 100 °C durante 2h. La mezcla se enfrió h filtró a través de celite. El filtrado se concent o oleoso resultante se trituró con metanol anhid 2,65 Hz, 1 H) 7,33 (del, J = 8,08, 2,78 Hz , 1 J = 8,72, 5,94 Hz, 1 H) . MS (ES) [M+H] cálculo an C20H28BrFN5OSi, 480,12.; experimental 480,30.
Una mezcla del compuesto anterior (47,9 mg, 0,1 etoxipiridin-2 -il) -6-fenil-l, 3,6, 2 -dioxazaboroca ,5 mmol) , Pd(dppf)2Cl2 (8,12 mg, 0,01 mmol) , N mi, 0,5 mmol) en DMA (3 mi) se desgasificó con tó a 85 °C hasta la mañana siguiente. La LCMS -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) feni -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona imetilsilil oxima ( [M+H] cálculo analític rFN602Si, 509,24; experimental 509,40. La me ión se diluyó con acetato de etilo y se filtró a lite. El filtrado se concentró para generar un que se purificó por LCMS Preparativa para gene mino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fe Una solución de { R ) - 3 - ter-butil 4-metil iloxazolidin-3 , 4 -dicarboxilato (5 g, 19,3 mm 1 éter anhidro se congeló en un baño de hielo y dietil éter (38 mi, 38,6 mmol) se agregó gota una atmósfera de N2. La reacción se dejó entibia emperatura ambiente con agitación hasta la Vía de desprotección estándar de Mitsunobu/ hi hidroxiamina, [M+H] cálculo analítico para C experimental, 247.
Acoplamiento estándar a tiolactama a tra c)2- [M+H] cálculo analítico para C25H32BrFN604 imental, 580.
A una solución de (R) -ter-butil 4 - ( { (Z) - ( {R) -2 romo-4-f luorofenil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , imidin-5 {6H) -iliden) aminooxi) metil) -2,2-iloxazolidin-3 -carboxilato en dioxano se agregó oxano. La reacción se dejó agitar bajo una atmós temperatura ambiente durante 90 min. La reac lizó hasta la sequedad para generar {Rf Z) -2-amin -4-fluorofenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4,3-imidin-5 (SH) -ona O- {R) -2 -amino-3 -hidroxipropil ox ,13 mmol) . [M+H] cálculo analítico para C17H2o ea se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se acío y el residuo se purificó a través d rativa eluyendo con TFA/ACN/H20 para generar - ( {R) -2 -amino- 7 - ( 2 -bromo-4 - fluorofenil) -4-metil-7 ropirido [4 , 3 - d] pirimidin- 5 ( 6H) -n) aminooxi) metil) oxazolidin-2-ona (12 mg, 0,026 cálculo analítico para Ci8Hi8BrF 603 , 466; experi Condiciones estándar de Suzuki para, unir el io. XH RNM (400 MHz, eOD) d 2,76 (s, 3 H) , 3,03 H) , 3,33 - 3,53 (m, 1 H) , 3,91 (s, 3 H) , 3,97 H) , 4,07 - 4,24 (m, 2 H) , 4,29 (dd, J = 8,72, 4 4,42 - 4,55 (m, 1 H) , 5,05 (dd, J = 8,97, 4,1 ,79 (d, J = 8,34 Hz , 1 H) , 7,12 (d, J = 7,33 Hz - 7,29 (m, 2 H) , 7,66 (dd, J = 8,59, 5,56 Hz , 1 H = 7, 83 Hz, 1 H) .
Suzuki A una solución de -morfolinoetanol (5 g, 38 t? (250 mi) se agregó 2-hidroxiisoindolin-l, 3-dio mmol) y trifenilfosfina (15 g, 57 mmol) . La tante se enfrió hasta 0°C y diisopropil azodicarb te 8 h. El sólido resultante se eliminó por filtr ltrado se concentró bajo presión reducida para eite claro de O- (2 -morfolinoetil) hidroxilamina mol) . [M+H] cálculo analítico para C6H14N202 imental , 147.
A una solución de O- (2-morfolinoetil) hidrox g, 4,1 mmol) en tolueno anhidro (6 mi) se agregó -7- (2-bromo-4-fluorofenil) -4-metil-7 , 8- opirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -tiona (0,150 g, y acetato de mercurio (262 mg, 0,82 mmol) . La tante se calentó hasta 100°C durante 1 h. La reac enfriar hasta ta y se filtró a través de un , enjuagando con EtOAc y CH3OH. El filtr tró para proveer un aceite amarillo verde, icó por HPLC preparativa eluyendo con TFA/ACN/H iones se concentraron para proveer (R, Z) -2 -amin nico (250 mg, 0,84 mmol) , Pd(dppf)2Cl2 (17 m , y 2N Na2C03 (522 pL, 1,05 mmol) . La mezcla res sgasificó con N2 durante 5 min luego se calient sellado a 85 °C durante 14 h. La reacción r hasta la TA y se filtró a través de un , se detuvo con Na2S0 anhidro, enjuagando con El filtrado se concentró para proveer un que se purificó por HPLC preparativa eluye N/H20. El solvente se eliminó en un eva ivo y la muestra se secó bajo alto vacío para -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) feni -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( 6H) -ona linoetil oxima (67,4 mg, 0,13 mmol) . XH RNM (4 FORMO-d) d 2,81 (s, 3 H) , 2,95 (td, J = 11,87, 3 3,12 (dd, J" = 17,18, 9,60 Hz , 1 H) , 3,34 - 3,5 ,70 (dd, J = 11,77, 3,41 Hz, 2 H) , 3,84 - 4,06 (m 1s 66. {R,Z) -2 -amino-7 - (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipir nil) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( trahidro-2H-piran-4-il) metil oxima (Compuesto 64) B lite se enjuagó con dietil éter seguido de metan ión se secó al vacío para generar ( tetrahidro-2H etanol (4 g, 34,6 mmol) como un aceite claro io analítico para C6Hi202/ 117; experimental, 117.
Vía de desprotección de hidrazina / Mitsunobu e hidroxiamina, [M+H] cálculo analítico para C6Hi3N imental, 132.
Acoplamiento estándar a tiolactama a tra )2. [M+H] cálculo analítico para C2oH23BrFN502 imental, 465.
Condiciones estándar de Suzuki para unir el an ilo. XH RNM (400 MHz, MeOD) d 1,19 - 1,41 (m, (d, J = 12, 88 Hz, 2 H) , 1, 96 - 2, 13 (m, 1 H) , 2, 8 ,19 (dd, J = 16,93, 8,59 Hz, 1 H) , 3,33 - 3,47 (m - 4,00 (m, 7 H) , 5,03 - 5,13 (m, 1 H) , 6,80 (d, J H) , 7,12 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) , 7,15 - 7,27 <m A una solución de ácido (Ir iciclohexanocarboxílico (5 g, 34,7 mmol) en DMF i) se agregó imidazol (4,72 g, 69,4 mmol) y clo (5,75 g, 38,2 mmol) . La reacción se dejó agit tmósfera de N2 a temperatura ambiente hasta la ente. La reacción se diluyó con dietil éter y Cl 1 N acuoso x 2 luego salmuera x 1. La fase o -H en tolueno (57 mi, 69,4 mmol) se agregó gota una atmósfera de N2. La reacción se dejó entibia con agitación durante lh. La mezcla de reacción 6 lentamente en HC1 1 N acuoso (150 mi) . La fase va con DCM x 2 y las fases orgánicas combin ? con salmuera x 1 y se secó sobre Na2S04 anhi nte se eliminó al vacío para generar ( (lr,4r) -dimetilsililoxi) ciclohexil ) metanol (4,5 g, 18,4 m A una solución de ( (Ir, 4r) -dimetilsililoxi) ciclohexil) metanol (4,5 g, 18,4 m (150 mi) se agregó 2-hidroxiisoindolin-l , 3-dio ,6· mmól) y trifenilfosfina- (7,25 g, 27, 6 mmol a resultante se enfrió hasta 0°C y diis carboxilato (5,35 mi, 27,6 mmol) se agregó len a gota con un embudo de incorporación bajo atmós La mezcla de reacción se agitó a temperatura a r-butildimetilsililoxi) ciclohexil ) metil ) hidroxilat g, 9,66 mmol) . [M+H] cálculo analítico para Ci3H experimental, 260.
A una solución de O- ( ( ( Ir, 4r) - imetilsililoxi) ciclohexil ) metil ) hidroxilamina ( mol) en anhidrous tolueno (8 mi) se agregó {R) -2 romo-4 - fluorofenil ) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , imidin-5 ( 6H) - tiona (0,150 g, 0,41 mmol) y ace rio (262 mg, 0,82 mmol) . La mezcla result tó hasta 100 °C durante 1 h. La reacción se dejó TA y se filtró a través de un taco de ando con EtOAc y CH3OH. El filtrado se concent r un aceite amarillo-verde, que se purificó p ativa eluyendo con TFA/ACN/H20, Luego de se iones de HPLC preparativa a 50°C en un eva ivo, el alcohol se formó limpiamente para proveer xipiridin-2- borónico (157 mg, 0,52 mmol) , Pd(d mg, 0,013 mmol) , y Na2C03 2N (329 pL, 0,65 mmo a resultante se desgasificó con N2 durante 5 mi lentó en un tubo sellado a 85 °C durante 14 ion se dejó enfriar hasta TA y se filtró a travé de Celite cubierto con Na2S04 anhidro, enjuaga y CH3OH. El filtrado se concentró para pro o marrón que se purificó por HPLC preparativa e FA/ACN/H20. El. solvente se eliminó en un eva ivo y la muestra se secó bajo alto vacío para -2-amino-7- (4-f luoro-2- ( 6-metoxipiridin-2-il) feni -7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona O- ( ( roxiciclohexil ) metil oxima (10 mg, 0,02 mmol) . MHz, MeOD) d 1,40 - 1,60 (m, 6 H) , 1,69 (dd, J Hz, 2 H) , 1,77 - 1,92 (m, 1 H) , 2,73 (s, 3 H) , (m, 1 H) , 3,21 - 3,28 (m, 1 H) , 3,83 - 3,96 (m, o 68. (S) -4- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluor piridin-2 -il) fenil) -4 -metil -7 , 8 -dihidropirido [4 , midin-5 (6H) -iliden) aminooxi) -2 -hidroxibutanamida esto 66) TBDMS-CI ímidazol DMF anhid una solución de 3 -hidroxidihidrofuran-2 (3H) -ona (11 g, 49 mmol) como un aceite claro. [M+H] tico para CIQH2O03SÍ, 217; experimental, 217.
A una solución ele dimetilsililoxi) dihidrofuran-2 (3H) -ona (11 g, 4 tanol se agregó amoníaco 7 N en metanol (20 . La reacción se agitó en un tubo sellado du El solvente se eliminó al vacío para generar utildimetilsililoxi) -4 -hidroxibutanamida (4,85 como un sólido blanco. [M+H] cálculo analíti 03Si , 234; experimental, 234.
A una solución de (S) -2- ( ter-butildimetilsilil ibutanamida (4,85 g, 20,8 mmol) en CH2C12 (150 6 2 -hidroxiisoindolin- 1 , 3-diona (5,1 g, 31,2 ilfosfina (8,2 g, 31,2 mmol) . La mezcla result 0 hasta 0°C y diisopropil azodicarboxilato (6,0 m se agregó lentamente gota a gota con un em ado se concentró bajo presión reducida para pro e amarillo transparente de {S) -4 - (aminooxi) -dimetilsililpxi) utanamida (1/1 g, 4,4 mmol) . io analítico para C10H24N2O3 S Í , 249; experimental, A una solución de (S) - 4 - (aminooxi )-dimetilsililoxi) butanamida (1 .g, 4,1 mmol) en an no (10 mi) se agregó (R) -2-amino-7- (2-b fenil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin (0,300 g, 0,82 mmol) y acetato de mercurio ( mmol) . La mezcla resultante se calentó hast te 2 h. La reacción se dejó enfriar hasta TA y se vés de un taco de Celite, enjuagando con EtOAc ltrado se concentró para proveer un aceite a , que se purificó por HPLC preparativa eluye CN/H20. Luego de secar las fracciones de HPLC a aporador rotativo, el alcohol se formó limpiamen se agregó N-fenildietanolamino éster del ác ipiridin-2- borónico (130 mg, 0,44 mmol) , Pd(dppf ,011 mmol), y Na2C03 2N (273 pL, 0,55 mmol) . La tante se desgasificó con N2 durante 5 min l tó en un tubo sellado a 85 °C durante 14 h. La jó enfriar hasta TA y se filtró a través de un e tapado con Na2S04 anhidro, enjuagando con El filtrado se concentró para proveer un que se purificó por HPLC preparativa eluye CN/H20. El solvente se eliminó en un evaporador muestra se secó bajo alto vacío para generar {S) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -n) aminooxi) -2 -hidroxibutanamida (12,6 mg, 0,025 ? (400 MHz, MeOD) d 1, 76 - 1,93 (m, 1 H) , 2,16 H) 2 80 (s 3 H) 3,18 (dd, J" = 16 80, 9 22 Hz nil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( orfolin-2-il) etil oxima (Compuesto 67) XH RNM (400 MHz, MeOD) d 1, 75 - 1,92 (m, 1 H) , (m, 1 H) , 2,78 (s, 3 H) , 2,90 (t, J = 11,87 Hz - 3,18 (m, 1 H) , 3,18 - 3,28 (m, 2 H) , 3,32 - 3,4 , 68 - 3,85 (m, 2 H) , 3,91 (s, 3 H) , 4,02 (d, J H) , 4,07 - 4,28 {m, 2 H) , 5,01 - 5,11 (m, 1 H = 8,34 Hz, 1 H) , 7,13 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) , (m, 2 H) , 7,56 - 7,69 (m, 1 H) , 7,78 (t, J = 7,8 XH RNM (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 2,48 - 2,65 (m - 3,16 (m, 1 H) , 3,19 - 3,35 (m, 1 H) , 3,88 (s - 3,99 (m, 1 H) , 4,00 - 4,16 (m, 2 H) , 4,15 - 4,2 ,26 - 4,39 (m, 1 H) , 4,72 - 4,86 (m, 1 H) , 4,90 ( , 3,41 Hz, 1 H) , 5,47 - 5,63 (m, 1 H) , 6,74 (d, H) , 6,97 - 7,06 (m, 1 H) , 7,10 - 7,21 (m, 2 H) , (m, 5 H), 7,57 - 7,71 (m, 2 H) . [M+H] cálculo an C3 1H30F 7O4 , 584 ; experimental, 584. lo 71. (K#Z) - 2 -amino-7 - (4-fluoro-2- (6-metox - - - - - - X"H RNM (400 Hz, eOD) d 2,81 (s, 3 H) , 2,90 H) , 3,02 - 3,16 (m, 1 H) , 3,69 - 3,78 (m, 1 H J = 11,37, 3,54 Hz, 2 H) , 3,91 (s, 3 H) , 4,13 - 4 5,03 - 5,10 (m, 1 H) , 6,72 - 6,92 (m, 1 H) , 7,1 7 Hz, 1 H) , 7,16 - 7,34 (m, 2 H) , 7,63 - 7,75 (m (t, J = 7,71 Hz, 1 H) . [M+H] cálculo analíti N7O3 , 468; experimental, 468. lo 72. {R,Z) -2 -amino-7 - (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipi enil) - -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 -metil-lH-imidazol-4-il) metil oxima (Compuesto 70 / ?? 73. (i?) -7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 -il ino -4 -metil- 5, 6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimi a (Compuesto 71) XH RNM {400 MHz , MeOD) d 2, 56 - 2,66 (m, 3 H = 7,83 Hz, 2 H) , 3,88 (s, 3 H) , 5,32 (t, J = 7,S ,75 - 6,86 (m, 1 H) , 7 , 11 - 7,22 (m, 1 H) , 7,23 H) , 7,72 (t, J = 6,82 Hz , 1 H) , 7,74 - 7,84 (m cálculo analítico para C2oHi9FN60, 379; experi lo 74. (R,Z) -2-amino-7-.(2- (5 -amino- 6 -metoxipir orofenil) -4 -metil -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimi XH RNM (400 Hz , DMSO-d6) d 1,44 - 1,61 (m, 1 H 5 (m, 1 H) , 2,53 (s, 3 H) , 2,86 (dd, J = 16,04, 7 3,08 (dd, J = 15,92, 4,80 Hz , 1 H) , 3,20 - 3,3 ,47 - 3,58 (m, .1 H) , 3,89 (s, 3 H) , 3,96 - 4,0 ,40 - 4,51 (m, 2 H) , 4,95 - 5,06 (m, 1 H) , 6,22 Hz, 1 H) , 6, 54 (s, 2 H) , 6,78 (s, 2 H) , 7,13 - 7 7,45 (dd, J = 8,46, 5,94 Hz, 1 H) , 7,70 (s, cálculo analítico para C23H27F 8O , 499; experi plo 75. {R,Z) -2 -amino-7 - (4-fluoro-2- (6-metoxip enil) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ) -3 , 4 -dihidroxibutil oxima (Compuesto 73) H) , 7,20 - 7,33 (ra, 2 H) , 7,63 - 7,74 (m, 1 H H) , 8,32 (s, 1 H) . [M+H] cálculo analíti N7O4, 484; experimental, 484. ío 76. {R,Z) -2 -amino-7 - (4-fluoro-2- (2-metoxiti enil) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 - {S) -3 , 4-dihidroxibutil oxima (Compuesto 74) OH RNM (400 MHz , MeOD) 51,61 - 1,75 (m, 1 H) , 1 H) , 2,63 (s, 3 H) , 2,95 (dd, J = 16,17, 8, O plo 77. Síntesis de (R, Z) -2 -amino-7 - (4- xipiridin-2 -il) fenil) -4-metil-7 , 8-dihidropiridol irimidin-5 (6H) -ona 0- (S) -4, 5 -dihidroxipentil puesto 75) El compuesto B ( (S) -0- (3- (2 , 2-dimetil-l, 3 -dio opil) hidroxilamina) se sintetizó como se ind ioridad con una química similar, también un miento cuantitativo, 2H RNM (400 MHz , CLOROFOR (s, 3 H) , 1,41 {s, 3 H) , 1,57 - 1,76 (m, 4 H) , (m, 1 H) , 3,69 (td, J = 6,13, 2,65 Hz , 2 H) , 4,02 H) , 4,07 - 4,16 (m, 1 H) , 5,36 (s, 2 H) .
El compuesto C también se preparó como se de nterioridad. ESI-MS: m/z 508,2 (M+H)+. La purif 1 método de TFA prep. desprotegió el grupo acet i compuesto D (55,1 % de rendimiento) . ? RNM (4 d6) d 1,21 - 1,37 (m, 1 H) , 1,47 - 1,60 (m, 1 H J = 13,01, 10,11, 5,94 Hz , 1 H) , 1,73 - 1,91 (m (s, 3 H) , 2,87 (dd, J = 16,17, 4,29 Hz , 1 H) , (m, 3 H) , 3,35 - 3,50 (m, 1 H) , 3,87 - 4,07 (m - 5,00 (m, 2 H) , 6,91 (br. s., 1 H) , 7,14 - 7,2 H) , 4,97 - 5,15 (m, 1 H) , 6,19 - 6,39 (m, 1 H H) , 6,85 (d, J = 8,34 Hz , 1 H) , 7,19 (d, J = 6,5 ,21 - 7,30 (m, 2 H) , 7,47 (dd, J = 8,46, 5,94 Hz (dd, J = 8, 34, 7, 33 Hz, 1 H) . lo 78. (R, Z) -2 -amino-7 - (4-fluoro-2- (6-meto enil) -4-metil-7/ 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-5 3 -amino-2 -hidroxipropil oxima (Compuesto 76) El compuesto G se sintetizó como se indi ioridad. ESI-MS: m/z 579,1 (M+H)+.
La purificación de G por LC/MS gradiente 35-6 0 con sistema TFA desprotegió el grupo acetoni 1 compuesto H luego del paso de evaporación. 39,2 (M+H)+, 20,8 % de rendimiento en 2 pasos.
El acoplamiento de Suzuki de H produjo el compu S : m/z 568,3 (M+H)+, que luego se desprotegió n diclorometano durante 45 minutos para dar el esto 76.
El compuesto 76 se purificó por modo al ente 25-50% ACN en H20, 46,1 % de rendimiento. MHz, DMSO-d6) 5^2,52 (s, 3 H) , 2, 69 - 2,86 (m, (d, J = 4,55 Hz, 2 H) , 3,85 (s, 3 H) , 3,88 ( 3,79 Hz, 2 H) , 3,98 (br. s., 2 H) , 5,02 (br. s. (br.s., 2H) , 6,59 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) , 6,86 El compuesto H se desprotegió con 20% rometano durante 10 minutos para dar el compu S: m/z 439,1 (M+H)+. (m, 1 H) , 3,44 - 3,52 (m, 1 H) , 3,55-3,59 (m, 1H) (m, 1 H) , 3,91 (s, 3 H) , 4,20 (dd, J = 6,44, 4,6 ,95 (m, 1 H) , 5,05 (m, 1 H) , 6,79 (d, J = 8,34 Hz (d, J = 6,57 Hz, 1 H) , 7,14 - 7,25 (m, 2 H) , 7,5 ,76 (dd, J" = 8,46, 7,20 Hz, 1 H) . lo 80. (R#Z) -2 -amino-7 - (4-fluoro-2- (6-metox enil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] irimidin-5 hidroxipropil oxima (Compuesto 78) Compuesto 3 preparado por el procedimiento nterioridad, 78,7 % de rendimiento. 1H RNM (4 F0RM0-d) d 0,08 (s, 6 H) , 0,84 - 0,93 (m, 9 H) , 1 3,76 - 3,90 (m, 2 H) , 4,27 - 4,39 (m, 2 H) , 7,70 H) , 7,80 - 7, 88 (m, 2 H) , Compuesto 4 preparado por el procedimiento nterioridad, 93,2 % de rendimiento. 1H RNM (4 FORMO-d) d 0,05 - 0,09 (m, 6 H) , 0,84 - 0,95 (m - 1,86 (m, 2 H), 3 , 69 (t , J = 6,19 Hz , 2 H), 3,7 2 Hz, 2 H) , 5, 34 (s, 2 H) .
Compuesto 6: ESI-MS: m/z 538,3 (M+H)+. icación se realizó por LC/MS preparativa, ente 50-85% ACN en H20 con sistema de TFA. Lueg ración se obtuvo el compuesto 7, 42,5 % de ren pasos, ESI-MS: m/z' 424,2 (M+H)+.
Compuesto 78, purificación por LC/MS usand lo 81. (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6 -met enil) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 droxibutil oxima YR154312Z (Compuesto 79) = 6,19 ??, 2 ?) , 4, 24 (t, J = 6,57 ??, 2 ?) , 7, ,56, 3,03 ??, 2 ?) , 7,80 - 7,87 {m, 2 ?) .
Compuesto 8 Id preparado por el procedimiento nterioridad, 94,5 % de rendimiento. Hí RNM (4 FORMO-d) d 0, 060 (s, 6H) , 0, 85 - 0,94 (m, 9 H) , (m, 3 H) , 1,59 - 1,69 (m, 2 H) , 3,63 (t, J = 6,3 ,65 - 3,72 (m, 2 H) , 5,35 (s, 2 H) .
Compuesto 81f preparado por el procedimiento nterioridad. ESI- S: m/z 554,3 (M+H)+. La purif C/MS usando el sistema de TFA de gradiente 20 desprotegió el grupo TBDMS para dar el compue % de rendimiento en 2 pasos. ESI-MS: m/z 438,1 ( Compuesto 79 preparado por el procedimiento nterioridad. El producto se purificó por ino, gradiente 35-65% ACN/H20, 19,2 % de rendimie 400 Hz, DMS0-d6) d 1,37 - 1,56 (m, 2 H) , 1,56 lo 82. (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metox enil) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 hidroxi -2 -metoxipropil oxima (Compuesto 80) Compuesto 80: purificado por LC/MS preparativ ino, gradiente 30-70% ACN en H20, 16,1 % de rendi (400 MHz , MeOD) d 2,61 (sf 3 H) , 2,89 - 3,05 (m - 3,21 (m, 1 H) , 3,34 (d, J = 2,02 Hz, 3 H) , 3,37 H) , 3,61 - 3,75 (m, 1 H) , 3,89 (s, 3 H) , 3,92 H) , 4,01 - 4,09 (m, 2 H) , 4,93 - 5,03 (m, 1 H = 8,34 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) , (m, 2 H) , 7,64 (dd, J = 8,46, 5,68 Hz, 1 H) , 7,7 3 Hz, 1 H) . lo 83. ( /Z) -2 -amino-7 - (4-fluoro-2- (6-meto enil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 4 , 5-dihidroxipentil oxima 81 (Compuesto 81) Compuesto 83b preparado por un procedimiento nterioridad. XH RNM (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 1 1,39 - 1,45 (s, 3 H) , 1,73 - 2,00 (m, 4 H) , 2,0 ,54 - 3,63 (m, 1 H) , 4,04 - 4,14 (m, 1 H) , 4,14 H) , 4,21 -.4,33 (m, 2 H) , 7,72 - 7,79 (m, 2 H) , (m, 2 H) .
Compuesto 83c preparado por un procedimiento nterioridad, 88,2 % de rendimiento en 2 pasos.
MHz , CLOROFORMO- d) d 1,36 (s, 3 H) , 1,41 (s, 3 8 (m, 4 H) , 3,50 - 3,55 (m, 1 H) , 3,69 (td, J Hz, 2 H) , 4,01 - 4,07 (m, 1 H) , 4,11 (dd, J = 7,0 H) , 5,36 (s, 2 H) .
Compuesto 83d: ESI-MS: m/z 508,3 (M+H)+. icación por LC/MS usando gradiente 40-60 % ACN método) dio el compuesto 5, ESI-MS: m/z 468,1 % de rendimiento en 2 pasos. 7,12 (d, J ¦= 6,57 Hz, 1 H) , 7,15 - 7,24 (m, 2 H = 8,59, 5,56 Hz, 1 H) , 7,76 (dd, J = 8,34, 7,33 Hz, 1 H) lo 84. {S) -4- (2-yodoetil) -2, 2-dimetil-l, 3-diox A una solución de (S)-2-(2, 2 -dimetil- 1 , 3 -diox anol (1,58 mi, 10,0 mmol) en CH2C12 (25 mi) se (120 mg, 1,0 mmol). y trietilamina (2,08 mi, 15,0 zcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y clo sulfonilo (12,0 mmol, 0,928 mi) se agregó len a gota bajo N2. La mezcla de reacción se agitó (monitoreada por TLC , 1:2 EtOAc -Hexanos ) . Se ión saturada de NH4C1 (20 mi) y la mezcla se extr orgánicas combinadas con salmuera, secando sobr ro, filtración y concentración dio un aceite am e purificó por cromatografía flash (25% EtOAC-generar el compuesto del título, (S) -4 - (2-yodoeti il-l , 3 -dioxolano (0,82 g, 32% en dos pasos) e claro. XH RNM (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1 1,41 (s, 3 H) , 1,99 - 1,16 (m, 2 H) , 3,25 ( , 8,84 Hz, 2 H) , 3,58 (t, J = 7,20 ??,? H) , 4,03 H) , 4,13 - 4,24 (m, 1 H) . MS (ES) [M+H] tico para C7Hi4I02, 257,00; experimental 257,08. lo 85. Síntesis de (R, Z) -2 -amino-7 - (4 ipiridin-2 -il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido [4 rimidin-5 (6H) -ona O- (S) -3 , -dihidroxibutil oxim 1 :9 TFA/H¿0 El compuesto 2K se preparó como se descri ioridad. Una mezcla de (R) -2-amino-7- (2-b ofenil) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3 - d] pirimidin (2K, 366 mg, 1,0 mmol) , dimetilsilil) hidroxilamina (5A, 588 mg, 4,0 C) 2 (640 mg, 2,0 mmol) y tolueno (5 mi) se calent rante 2h. La mezcla se enfrió hasta temperatura a filtró a través de Celite. El filtrado se conc siduo oleoso resultante se trituró con metanol generar, luego de filtrar y secar, {R, Z) -2-amin -4 - fluorofenil ) -4 -metil-7, 8-dihidropirido [4,3-imidin-5 (6H) -oha O- ter-butildimetilsililoxima ( como un sólido amarillo pálido. H RNM (4 FORMO-d) d ppm 0,22 (s, 3 H) , 0,23 (s, 3 H) 0,9 ,70 (S, 3 H) 2,91 (dd, J = 16,42, 8,08 Hz, 1 J = 16,36, 4,86, 1,26 Hz , 1 H) 4,99 (ddd, J ión se agitó a temperatura ambiente durante 2 o resultante se filtró y se lavó con dioxano, 1 para generar {R, Z) -2-amino-7- (2~bromo-4-fluorof -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona oxi g, 70%) como un sólido amarillo pálido. 1H R DMSO-d6) d ppm 2,56 (s, 3 H) 2,83 (dd, J = 15,9 H) 3,17 (dd, J = 16,04, 5,94 Hz , 1 H) 4,90 (q, H) 7,20 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,21 - 7,23 (m, 1 J = 8,34, 1,64, 1,39 Hz , 1 H) 9,82 (s, 1H) . cálculo analítico para C14H14BrFN50, 366,03; expe A una solución de {R, Z) -2-amino-7- (2-ofenil) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin xima (5C, 9,2 mg, 0,025 mmol) en DMF anhidro (1 6 Cs2C03 (12,2 mg, 0,0375 mmol) y la mezcla de itó a temperatura ambiente durante 130 minutos. mg, 63%) como un sólido marrón claro. 1H RNM (4 FORMO-d) d ppm 1,35 (s, 3 H) 1,41 (s, 3 H) 2,02 ( 3,03 Hz, 2 H) 2,75 (s, 3 H) 2,94 (dd, J = 16,4 H) 3,17 (dd, J = 16,42, 4,55 Hz, 1 H) 3,59 ( 7,07 Hz, 1 H) 4,09 (dd, J = 8,08, 6,06 Hz , 1 H) (m, 3 H) 4,98 (ddd, J = 8,72, 4,55, 1,64 Hz , 1 J = 8,27, 2,65 Hz, 1 H) 7,34 (dd, J = 8,08, 2,7 43 (dd, J" = 8,72, 5,94 Hz, 1 H) . MS (ES) [M+H] tico para C2iH27BrFN503 , 495,11; experimental 495, 3 A una solución de (i?, Z) -2-amino-7- (2-ofenil) -4 -metil- 7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin 2- ( (5) -2, 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4 - il) e-til oxima mmol) en HC1 ac. 3N (10 mi) y la mezcla de reac a temperatura ambiente durante 1 h. La LCMS mue mo completo del material de partida. El tante se filtró, se lavó con 1N HCL, y se se , 2- ( -metoxipiridin-2-il) -6-fenil-zaborocano (1,57 g, 5,25 mmol) , Pd(dppf)2Cl2 (0,08 , y Na2C03 2N (2,64 ml, 5,25 mmol) en D Ac (5 sificó con N2 y se calentó a 85 °C hasta la ente. La mezcla de reacción se enfrió hasta tem nte, se diluyó con acetato de etilo y se filtró lite. El filtrado se concentró para generar un n, que se purificó por LCMS Preparativa (NH4HC03/ generar (R, Z) -2-amino-7~ (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipi il) -4-metil-7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin- 5 ( -3 , 4 -dihidroxibutil oxima (Compuesto 37, 375 m sólido marrón claro. 1H RNM (400 MHz , CLOROFOR ,43 - 1,55 (m, 1 H) 1,66 (m, 1 H) 2,55 (s, 3 H) (m, 2 H) 3,11 - 3,44 (m, 1 H) 3,17 - 3,24 (m, 1 3 (m, 1 H) '3,48 - 3,56 (m, 1 H) 3,65 (s, 3 H) (m, 2 H) 4,68 (ddd, J = 10,23, 3,03, 2,91 Hz, 1 lo 86. Síntesis de (R, Z) -2 -amino-7 - ( - ipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 rimidin-5 (6H) -ona O- (S) -3 , 4 -dihidroxibutil oxima El compuesto 86b se preparó como se describ lo 85 anterior. El acoplamiento de 86f a 86b se. por el Método A y el Método B.
Método A: Una mezcla de (R, Z) -2-amino~7- (2-b ofenil) -4 -metil- 7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin - ter-butildimetilsililoxima (86b, 47,9 mg, 0,1 mm toxipiridin-2 - il ) -6-fenil-1 , 3,6, 2 -dioxazaborocano g, 0,5 mmol) , Pd(dppf)Cl2 (8,12 mg, 0,01 mmol) , ,25 mi, 0,5 mmol) en DMAc (3 mi) se desgasificó c iento a 85 °C hasta la mañana siguiente. La LCMS nsumo del material de Partida y formación de ( -7- (4- luoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-met ropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona dimetilsilil oxima (86g o 61) . ( [M+H] cálculo a C26H34BrF 602Si, 509,24; experimental 509,40) .
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de - 3,46 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 5,08 (d, J = 7,58 (d, J" = 8,34 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 7,07 Hz , 2 = 8,84, 2 H) 7,70 (t, J = 7,71, 1 H) . MS (ES io analítico para C20H20FN6O2, 395,16; expe 0.
Método B: (R, Z) -2-amino-7- (2-bromo-4-fluorof -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona uesto 86c) se preparó como se describe en el Eje ior. Una mezcla de 86c (36,5 mg, 0,1 mmol ipiridin-2-il) -6-fenil-l, 3,6, 2 -dioxazaborocano (8 ,5 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (8,12 mg, 0,01 mmol), y 2 mi, 0,5 mmol) en DMAc (3 mi) se desgasificó con tó a 85 °C hasta la mañana' siguiente. La me ión se enfrió hasta temperatura ambiente, se to de etilo y se filtró a través de Celite. El f ncentró para generar un aceite marrón que se 2 H) 7,70 (t, J = 7,71, 1 H) . MS (ES) [M+H] tico para C2oH2oFN602, 395, 16 ; experimental 395,20.
A una solución ele {R, Z) -2-amino-7- (4-fluo ipiridin-2-il) fenil) -4 -metil- 7, 8 -dihidropirido [4, imidin-5 ( 6H) -ona oxima (86g o Compuesto 61, 1 mmol) en D F anhidro (1 mi) se agregó Cs2C03 (1 5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temp nte durante 30 minutos. Luego, {S) -4- (2-yodoeti il-1, 3-dioxolano (86d, 7,68 mg, 0,03 mmol) se a zcla de reacción se agitó hasta la mañana siguien mostró el consumo completo del material de Parti a de reacción se vertió en hielo triturado y el tante se filtró, se enjuagó con agua fría, y generar {R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- { 6 -metoxipir nil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( (S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) etil oxima (8 61 - 7,69 (m, 2 H)MS (ES) [M+H] cálculo analíti N604, 523,24; experimental 523,50.
La desprotección de 86h se logro por tratamie iluido como se describe en el Ejemplo 85 para ge esto 37. plo 87. ) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 -il) 1-7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-5 (6H) -ilidena tilacetamida (Compuesto 82) Una solución de ácido icarbonilaminooxi) acético (87a, 1 g, 5,23 mmol) ro se congeló en un baño de hielo y JV-metilm µ?, 7,85 mmol) y cloroformiato de isobutilo ( mmol) se agregaron en forma secuencial . La me bajo una atmósfera de N2 durante 20 min. Una s % en peso de metanamina en etanol (1,3 mi, 10,4 greg a la reacción que se dejó entibiar e cutiva to hasta la temperatura ambiente con a la mañana siguiente. El THF se eliminó al vac uo se repartió entre acetato de etilo y agua. ica se lavó con H20 x 2 y se secó sobre Na2S04 etato de etilo se eliminó al vacío para produc 2 - (metilamino) -2-oxoetoxicarbamato (87b, 775 m A una emulsión de ter-butil 2- (metila (aminooxi) -N-metilacetamida (87c) y sal de clo ietilamonio . reparación del Compuesto 82 El compuesto del título 82 se preparó dimiento análogo al del Ejemplo 68, el acoplami inooxi) -iV-metilacetamida (87c) fue a través de H (400 MHz, MeOD) d 2,75 (s, 3 H) , 2,76 (s, 3 H J" = 16,67, 9,35 Hz, 1 H) , 3,41 (dd, J = 16,80, 4 3,91 (s, 3 H) , 4,47 (s, 2 H), .5,06 (dd, J = 9,3 H) , 6,80 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) , 7, 13 (d, J" = 7, 3 6 - 7,29 (m, 2 H) , 7,71 (dd, J = 8,84, 5,56 Hz - 7, 82 (m, 1 H) , cálculo analítico para C23H24F 703, 466; experi lo 88. (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxip El compuesto del título 83 se preparo dimiento análogo al del Ejemplo 88 excepto que ilamina. ?? R M (400 MHz, ETANOL-d4) d 2,74 ( (s, 3H) , 3,04 (s, 3H) , 3,10 - 3 , 24 <m, 1H) , 3,35 H) , 3,91 (s, 3H) , 4,69 - 4,81 (m, 2H) , 5,06 ( 4,04 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 8,08 Hz , 1H) , 7,13 Hz, 1H) , 7,16 - 7,29 (m, 2H) , 7,70 (dd, J = 8,7 H) , 7,73 - 7,82 (m, 1H) . [M+H] cálculo analíti N7O3, 480; experimental 480. lo 89. RtZ) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipi iiil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( naminooxi) acetamida (Compuesto 84) = 7,07 ??, 1 ?) , 7,16 - 7,28 (m, 2 ?) , 7,64 - 7 7,73 - 7,82 (m, 1 ?) . [ +?] cálculo analíti N7O3, 452; experimental, 452. lo 90. 2- { (?) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluo ipiridin-2 -il) fenil) -4-metil-7 , 8-dihidropirido pirimidin-5 (6H) -iliden) aminooxi) -1-opirrolidin-l-il) etanona (Compuesto 85) esto del título (Compuesto 85, 13,0 mg, 50%) o marrón claro. 1H RNM (400 MHz , metanol-d4) d pp (m, 2 H) 2,72 (s., 3 H) 3,06 (dd, J = 16,93, 10,3 27 - 3,38 (m, 1 H) 3,39 - 3,62 (m, 4 H) 3,63 - 3 3,82 (s, 3 H) 4,47 - 4,67 (m, 2 H) 4,87 (dd, J = Hz, 1 H) 5,11 - 5,36 (m, 1 H) 6,69 (d, J = 8,34 H (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,06 (dd, J = 9,35, 2,53 H (t, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,50 - 7,70 (m, 2 H) . I calculado para C26H28F2N7O3 , 524,53; experimental lo 91. Ácido (S) -4- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fl xipiridin-2 -il) fenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 rimidin-5 (6H) -iliden) aminooxi) -2 -hidroxibutanoico uesto 86) PasoB POSO A aso A.
A una solución de {S) -3 -hidroxidihidrofuran-2 ( 5 g, 49 mmol) en DMF anhidro (40 mi) se agregó i g, 98 mmol) y TBDMS- cloruro (8,1 g, 54 mmol ión se agita durante 3 h. La reacción se dil 1 éter y se lavó con HC1 1N x 3. La fase org sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se vacío para - producir (S) dimetilsililoxi) dihidrofuran-2 (3H) -ona (91b) como lúcido (10,6 g, 49 mmol) . XH RNM (400 MHz, CLOR 0,15 (s, 3 H), 0,18 (s, 3 H) , 0,86 - 0,99 (m, 9 H J = 12,63, 8,67 Hz, 1 H) , 2,46 (dddd, J = 12,63 3,28 Hz, 1 H) , 2,84 - 3,01 (m, 1 H) , 4,20 ( 6,44 Hz, 1 H) , 4,33 - 4,47 (m, 2 H) . aso B. -mmol) como aceite translúcido... [M+H] cálculo an C11H24O4SÍ, 249; experimental 249, aso C.
A una solución de (S) -metil imetilsililoxi) -4 -hidroxibutanoato (91c, 3,9 en diclorometan trietilamina agregada anhidra, o de mesilo. La reacción se dejó agitar durante acción se desactivó con NH4C1 acuoso saturado. , se extrajo con diclorometano y las fases or adas se lavaron con salmuera. La fase orgánica sulfato de sodio anhidro y el solvente removed a V producir (S) -metil 2 -( ter-butildimetilsilil utanoato ( Id, 4,9 g, 15 mmol) como un aceite am cálculo analítico para Ci2H2606SSi, 327; exper dimetilsililoxi) -4 - iodobutanoato (91e, 4,33 g, 1 un aceite amarillo. XH RNM (400 MHz , CLOROFOR - 0,13 (m, 6 H) , 0,82 - 0,99 (m, 9 H) , 2,09 - 2,3 ,17 - 3,36 <m, 2 H) , 3,74 (s, 3 H) , 4,29 (dd, J Hz, .1 H) .
Paso E.
A una solución de {R, Z) -2-amino-7- (2-ofenil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin xima (9le, 150 mg, 0,41 mmol) en DMF anhidro (2 carbonato de cesio (200 mg, 0,62 mmol) . La mez esto se dejó agitar durante 1 h, momento en el ó (S) -metil 2- ( ter-butildimetilsilil butanoato (91f, 220 mg, 0,62 mmol) . La reacción r bajo atmósfera de nitrógeno hasta la mañana si acción se vertió sobre hielo para triturar (S) -m - - - - - - - - - - dimetilsililoxi) utanoato (91g, 244 mg, 0,41 m se agregó N-fenildietanolamina éster del c ipiridine-2-borónico (488 mg, 1,64 mmol) , Pd(d g, 0,08 mmol), y 2 N Na2C03 (2 mi, 4,1 mmol). La tante se desgasificó con N2 durante 5 min l tó en un tubo sellado a 85 °C durante 14 h. La jó enfriar hasta la . TA y se filtró a través de lite tapado con Na2S04 anhidro, enjuagando con . El filtrado se concentró para proveer un residu se purificó por HPLC preparativa eluyen CN/H20. Las fracciones se secaron al vacío para etil 4- ( (?) - { {R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxi fenil) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-n)aminooxi) -2- ( ter-butildimetilsililoxi ) butanoato ial se absorbió directamente en dioxano (700 con 1:9 TFA : H20 (1 mi) durante 3 h. Y los solve ropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( 6H) -iliden)aminooxi) - 2 xibutanoato (91h, 15 mg, 0,03 mmol) en dioxano ( regó 1 N LiOH (74 pL, 0,08mmol) . La reacción r durante 3 h, momento en el cual se diluyó MeOH y se purificó por medio de HPLC pre ndo con TFA/ACN/H20. Las fracciones se secaron a producir ácido (S) -4- (R) -2-amino-7- (4-fluo ipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , imidin- 5 ( SH) - iliden) aminooxi) -2 -hidroxibutanoico esto 86 , 7,1 mg, 0,014 mmol) como un aceite a (400 Hz, MÉTANOL-d4) d 1, 86 - 2,08 (m, 1 H) , (m, 1 H) , 2,70 - 2,87 (m, 3. H) , 3,18 (dd, J = Hz, 1 H) , 3,31 - 3,44 (m, 1 H) , 3,84 - 3,97 (m - 4,32 (m, 3 H) , 5,08 (dd, J = 9,09, 4,04 Hz , 1 = 8,34 Hz, 1 H) , 7,12 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) , (m, 2 H) , 7,66 (dd, J = 8,59, 5,56 Hz, 1 H) , 1 t l A una solución de (R, Z) -2 -amino-7- (2-ofenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4,3-d] pi -ona oxima (0,3 mmol, 109 mg) in DMF (2,0 mi) se (0,45 mmol, 146 mg) y 3 -bromodihidrofuran-2 ( mmol, 33,6 L) . La mezcla del compuesto se agit ñana siguiente a ta y la LCMS muestra la comple acción. La mezcla del compuesto se vertió sobr rado y el sólido resultante se filtró y se se ar 3- ( (Z) - ( (R) -2 -amino-7- (2-bromo-4 -f luorofe lentó a 85°C durante 4h. Se enfrió hasta - la a través de celite y se purificó por LCMS pre ar ácido 2- ( (Z) - { {R) -2-amino-7- (4-fluor ipiridin-2-il) fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4, imidin- 5 (6H) -iliden) aminooxi) -4 -hidroxibutanoico como un sólido marrón. MS (ES) [M+H] calcula N605, 497,19; experimental 497,00.
El compuesto resultante se disolvió en THF (1, frió hasta 0°C. Se agregó N-metil morfolina (0,1 µ?) y cloroformiato de isobutilo (0,1 mmol, 15, zcla del compuesto se agitó a temperatura a te 2 h. Se purificó por LCMS prep . para gen esto del ' titulo 3- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7~ (4-fluor ipiridin-2- il) fenil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido idin- 5 ( H) - iliden) aminooxi ) dihidrofuran- 2 ( 3H) ona como un sólido blanco. ¾ RNM (400 MHz , CLOROFOR idin-5 (6H) -iliden) aminooxi) -4 -hidroxibu esto 88) Se disolvió 3 -((£)-( (J2) -2-amino-7- (4-fluo ipiridin-2 - il ) fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido idin-5 (6H) -iliden) aminooxi) dihidrofuran- 2 (3H) ona ,03 mmol) en solución 7N de NH3 -MeOH y se agitó a siguiente en un tubo sellado. El solvente se siduo se secó para generar el compuesto del tí ( (R) -2-amino-7- (4-f luoro-2- { 6 -metoxipiridin-2 - il ) 6,69 Hz, 1 H) . MS (ES) [ +H] calculado para C24 0 ; experimental 496,40. plo 94. 2- ( (Z) - ( (R ) -2-amino-7- (2 -bromo-4 - fl l-7 , 8-dihidropirido [4, 3 -d] pirimidina-5 (6H) -ilide droxi-W/^-dimetilbutanamida (Compuesto 89) y al A una solución de 3 - ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (2-b fenil) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4, 3-d] pir -iliden) aminooxi) dihidrofuran-2 (3H) -ona (310 mg 2,84 - 2,99 (m, 1 H) 3,01 (d, J" = 3,28 Hz , 3 H) (m, 4 H) 3,61 - 3,93 (m, 2 H) 4,99 (dddd, J = 2,59, 2,27 Hz, 1 H) 5,09 - 5,23 (m, 3 H) 5,91 Hz, 1 H) 6,98 - 7,14 (m, 1 H) 7,33 (ddd, J = 7,89 Hz, 1 H) 7,38 - 7,48 (m, 1H) . MS (ES) [M+H] c C2oH25BrF 603/ 495,34 ; experimental 495,30. 2- { (Z) - ( (R) -2-amino-7- ( 2 -bromo-4 - fluorofenil ) -4 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -oxi) -4 -hidroxi-iV, -dimetiIbutanamida (89) se se antiómeros por cromatografía de líquidos súper en las siguientes condiciones.
Columna: ChiralPak AS-H (250 x 21 mm, 5 ptn) Fase Móvil : A: C02 (1) B: i-PrOH Una mezcla de {R) -2- { (Z) - { (R) -2-amino-7- (2-ofenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin ?) aminooxi ) -4 -hidroxi-iT, 2T-dimetilbutanamida (3 mmol), 2- (6-metoxipiridin-2-il) -6-fenil-1, 3, zaborocano (93 mg, 0,313 mmol) , Pd(dppf)2Cl2 (9 mmol), Na2C03 2N ac . (0,156 mi, 0,313 mmol) y D e desgasificó con N2 y se calentó a 85 °C dura fri hasta la TA, se filtró a través de celi icó por LCMS prep. para generar {R) -2- ( (Z) ~ ( (R) -2 {dd, J = 8,34, 0,76 Hz , 1 H) 7,01 (dd, J = 7,3 H) 7,07 - 7,23 (m, 2 H) 7,65 (dd, J = 8,34, 7,3 MS (ES) [M+H] calculado para C26H31FN704, imental 524,40. lo 96. (5) -2- ( (Z) - ( {R) -2-amino-7- (4-fluor ipiridin-2 -il) fenil) -4-metil-7 , 8-dihidropirido idin-5 (6H) -iliden) aminooxi) - -hidroxi-W, ilbutanamida (Compuesto 93) Una mezcla de (S) -2- ( (Z) - { (R) -2-amino-7- (2- fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pir ropirido [4 , 3 - d] pirimidin- 5 ( 6H) - iliden) amin X±-N, iV-dimetilbutanamida (93, 10,3 mg, 37%) o blancuzco. XH RNM (400 MHz, CLOROFORMO-d) ™ Ü 5 (m, 2 H) 2,60 (s, 3 H) 2,97 (s, 3 H) 3,01 - 3, 13 (s, 3 H) 3,30 (ddd, J = 16,42, 3,79, 1,52 H - 3,84 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 4,90 (dd, J = 10, H) 5,12 (t, J = 6,32 Hz , 1 H) 5,26 (br. s.f 1 H) 6,74 (dd, J = 8,34, 0,76 Hz , 1 H) 7,02 ( 0,88 Hz, 1 H) 7,11 - 7,21 (m, 2 H) 7,65 (dd, J Hz, 2 H) . MS (ES) [M+H] calculado para C26 6;. experimental 524,40. lo 97. 2- ( (Z) - ( (K) -2-amino-7- (4-fluo ipiridin-2 -il) fenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4, imidin-5 (6H) -iliden) aminooxi) - -hidroxi- 1-olinobutan- 1-ona (Compuesto 94) A una solución de 3- ( (Z) - ( (i?) -2-amino-7- (4-fl toxipiridin-2-il) fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropir pirimidin-5 (6H) -iliden) aminooxi) dihidrofuran-2 ( mg, 0,025 mmol) en THF (1,0 mi) se agregó m µ?, 0,063 mmol) y la mezcla del compuesto s la mañana siguiente. El solvente se elimin icó por LCMS prep. para generar el compuesto del ) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-i ) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidi n) aminooxi) -4 -hidroxi-l-morpholinobutan-l-ona (9 0%) como un sólido blanco, XH RNM (400 MHz , MET 9 - 2,03 (m, 2 H) 2,57 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,9 6/86, 8,72, 8,53 Hz , 1 H) 3,10 - 3,18 (m, 1 H) (ra, 4 H) 3,46 - 3,55 (m, 4 H) 3,57 - 3,62 (m, 2 = 5,81 Hz, 3 H) 4,95 (ddd, J = 19,45, 8,84, 4,8 00 - 5,06 (m, 1 H) 6,70 (dd, J = 7,58, 6,06 H A una solución de 2- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-f1 toxipiridin-2-il) fenil) - -metil- 7 # 8 -dihidropirido imidin-5 ( 6H) -iliden) aminooxi) -4 -hidroxi-2V, N-ilbutanamida (0,03 mmol, 16 mg) en THF (2ml) se aH (0,034 mmol, 1,65 mg) a 0°C bajo atmósfera de a del compuesto se agitó durante 15 minutos y se to de dimetilo (4,08 µ?, 0, 043 mmol) . La mez esto se agitó a ta durante 3h. Se desactivó con se purificó por LCMS para generar el compue H) 5,06 - 5,22 (m, 1 H) 6,83 - 6,90 (m, 1 H) 7,2 Hz, 1 H) 7,23 - 7,32 (m, 2 H) 7,44 (ddd, J = 5,81 Hz, 1 H) 7,85 (td, J = 7,83, 3,28 Hz , 1 [M+H] calculado para C27H33 FN7O4 , 538,58; exper , plo 99. Síntesis de 2- ( (Z) - ( {R) -2 -amino-7- (4-fl etoxipiridin-2 -il) fenil) -4-metil-7 , 8-dihidropiri rimidin-5 (6H) -iliden) aminooxi) -N- ( (S) -2,3-droxipropil) -tf-metilacetamida (Compuesto 96). ??? 100. Síntesis de (Rf Z) -2 - (2 -amino-7 - (4 - flu xipiridin-2 -il) fenil) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 rimidin-5 (6H) -ilidenaminooxi) - -ciclopropilacetam puesto 97) El compuesto del título 97 se preparo dimiento análogo al del Ejemplo 87 excepto que propanamina XH RNM (400 MHz, MeOD) d 0,43 - 0,5 mplo 101. Síntesis de (R,Z) -4- (2-amino-7- (4-f1 oxipiridin-2-il) fenil) -4 -metil -7, 8-dihidropirido [ irimidin-5 (6H) -ilidenaminooxi) -W,^-dimetilbutanam mpuesto 98) Una solución de ácido (R, Z) -4- (2-amino-7- (4 -fl toxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7 , 8-dihidropirido imidin- 5 (6H) -ilidenaminooxi) butanoico (101a, mmol) en THF anhidro se congeló en un baño de ilmorfolina (9 µ?, 0,081 mmol) y cloroformi secó sobre Na2S0 anhidro. El acetato de etilo se acío y el residuo se purificó a través d rativa para producir {R, Z) -4- (2-amino-7- ( -flup ipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido [4 , imidin-5 (6H) - ilidenaminooxi) -N, N-dimetilbutanamid g, 0,0126 mmol) .
? RN (400 MHz , MeOD). d 1,91 - 2,05 (m, 2 H = 7,33 Hz, 2 H) , 2,70 (s, 3 H) , 2,87 (s, 3 H) , 3 3,02 - 3,16 (m, 1 H) , 3,25 (dd, J = 16,55, 4,6 , 91 (s, 3 H) , 4,00 - 4,12 (m, 2 H) , 5,05 (dd, J Hz, 1 H) , 6,79 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) , 7,12 (d, H) , 7,15 - 7,25 (m, 2 H) , 7,59 (dd, J = 8,46, 5 7,71 - 7,82 (m, 1 H) . [M+H] cálculo analíti N7O3, 508; experimental, 508. lo 102. Síntesis de (R,Z) -2- (2-amino-7- (4-fI A una solución de ácido {R, Z) - 2 - (2-amino-7- (4-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8 -dihidropiri imidin- 5 (6H) - ilidenaminooxi ) acético (102a, 43 mg in DMF anhidra (1 mi) se agregó 2 - ( lH-benzotri , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio hexafluorofosfato (72 m , trietilamina (53 µ?, 0,39 mmol), y finalm lamino) etanol (102b, 16 µ?, 0,19 mmol) . La reac agitar bajo atmósfera de nitrógeno hasta la ente. La mezcla de reacción se diluyó con 1:1 D purificó a través de HPLC preparativa eluye 3/ACN/H20. El compuesto del título (Compuesto ,022 mmol) se trituró a partir de las fracciones un sólido blanco. H RNM (400 MHz, METANOL-d4) = 4,04 Hz, 3 H) , 2,86 - 3,21 (m, 5 H) , 3,44 - 3 3,66 - 3,73 (m, 2 H) , 3,89 (s, 3 H) , 4,69 - 4,8 plo 103. Síntesis de 2- {(Z) - { etoxipiridin-2 -il) fenil) -4-metil rimidin-5 (6H) -iliden) aminooxi) -1 )etanona (Compuesto 100) El compuesto del título 100 se preparó dimiento análogo al del Ejemplo 102 excepto que irrolidin-3-ol . XH RNM (400 MHz , METANOL-d4) d ??? 104. Síntesis de {R, Z) -2 - (2 -amino-7 - (4 - flu xipiridin-2-il) fenil) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 rimidin-5 (6H) - ilidenaminooxi) -JW, -dietilacetamida puesto 101) El compuesto del título 101 se preparó dimiento análogo al del Ejemplo 102. H R M (4 OL-d4) d 1,12 (t, J = 7,07 Hz , 3 H) , 1,15 - 1,2 ,71 (s, 3 H) , 3,17 (dd, J = 16,80, 9,47 Hz, 1 H) , plo 105. Síntesis de {R, Z) -2 - (2 -amino-7 - (4 - fl xipiridin-2 -il) fenil) -4 -metil -7 , 8 -dihidropiri rimidin-5 (6H) -ilidenaminooxi) -1-morfolinoetanona puesto 102) o Cs 03 O F, a y se filtró a través de celite. El filt itró y el residuo oleoso resultante se trit nol anhidro para producer un sólido Amarillo páli y se secó para obtener ( {R, Z) -2-amino-7- (2-ofenil) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pi -ona O- ter-butildimetilsililoxima (105a, 384 m unsólido amarillo pálido. XH RNM (400 MHz , CLO ppm 0,22 (s, 3 H) , 0,23 (s, 3 H) 0,97 (s, 9 H) 2 2,91 (dd, J = 16,42, 8,08 Hz, 1 H) 3,19 (ddd, J = 1,26 Hz, 1 H) 4,99 (ddd, J = 7,77, 5,12, 2,02 H (td, J = 8,27, 2,65 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J = 8,0 H) 7,39 (dd, J = 8,72, 5,94 Hz , 1 H) . MS (ES lated for C2oH28BrFN5OSi , 480,12.; experimental 480 (i¾, Z) -2 -amino-7- (2 -bromo-4-flúorofenil) - -metil ro pirido [4 , 3-d]pirímidin-5 ( 6H) -ona oxíma (105b) MHz, DMSO-d6) d ppm 2,56 (s, 3 H) 2,83 (dd, J = Hz, 1 H) 3,17 (dd, J = 16,04, 5,94 Hz , 1 H) 4,90 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 1,52 Hz , 1 H) 7,21 - 7,23' ( (ddd, J = 8,34, 1,64, 1,39 Hz, 1 H) 9,82 (s, [M+H] calculated for Ci4H14BrFN50, 366,03; expe 0.
Z) -metil 2- (2 -amino-7- (2 -bromo-4 -fluorofenil ) -4-m idropirido [4, 3-d] pirimidin-5 ( 6H) -ilidenam to (105c) A una solución de {Rf Z) -2 -amino- 7 - ( 2 -ofenil) -4-metil-7 8-dihidro pirido [4 , 3 -d] pir -ona oxima (105c, 150 mg, 0,4 mmol) en DMF anh e agregó CsC03 ( 195 mg, 0,6 mmol) y la me ión se agitó a temperatura ambiente durante 30 se agregó metil 2-bromoacetato (45 L, 0,48 mmo (s, 3 H) 4,57 (s, 2 H) 4,96 (ddd, J = 8,40, 4,4 H) 7,01 (td, J = 8,27, 2,65 Hz, 1 H) 7,23 - 7,2 ,39 (dd, J = 8,84, 5,81 Hz , 0 H) . MS (ES) lated for Ci7H18BrFN503 / 438,05; experimental 438, 0 o (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridi ) -4 -metí1-7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidl aminooxi) acético (105d) Una mezcla de (R, Z) -metil 2- (2-amino-7- (2-ofenil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4, 3-d] pi -ilidenaminooxi) acetato (105c, 175 mg, 0,4 mmol) ipiridin-2-il) -6-fenyl-l, 3,6, 2 -dioxazaborocano ( imol) , Pd(dppf)2Cl2 (32,5 mg, 0,04 mmol) , Na2C03 ,0 mm l) en DMA (3 mi) se desgasificó con 2 tó a 85 °C durante hasta la mañana siguiente. La acción se enfrió hasta la temperature ambie 90 (brs, 1 H) 6,76 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,02 z, 1 H) 7,14 (dd, J = 9,09, 2,78 Hz , 1 H) 7,19 ( 2,78 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J = 8,59, 5,56 Hz , 1 J = 8,34, 7,33 Hz, 1 H) . MS (ES) [M+H] calcula N604, 453,16; experimental 453,30.
(R, Z) -2- (2 -amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridi - -metil - 7, 8 -di idropirido [4, 3-d] pirimidin aminooxi ) -1 -morfolinoetanona. (Compuesto 102) A una solución de ácido (R, Z) - 2 - (2-amino-7- (4- etoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidr -d] pirimidin-5 (6H) -ilidenaminooxi) acético (105 22,6 mg) en DMF (0,5 mi) se agregó HBTU (0,075 m Et3N (0,125 mmol, 17 pL) y morfolina (0,1 mmol, 8 zcla de reacción se agitó hasta la mañana siguien LCMS muestra la compleción de la reacción. Se H) 7,14 (dd, J = 9,35, 2,78 Hz , 1 H) 7,19 ( 2,65 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J = 8,84, 5,56 Hz, 1 = 8,34, 7,33 Hz, 1 H) . MS (ES) [M+H] calcula 7O4, 522,22; experimental 522,00.
Los esquemas de reacción revelados en el r se usaron para preparer los compuestos menc siguiente tabla: uesto Estructura y Nombre PM F 523, 5 2-{{Z)-((R)--2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4- metil-7 , 8 -dihidropirido [4,3- d] pirimidin-•5 (6H) -iliden) aminooxi) - 1- ( (S) -3 -fluoropirrolidin-l- il ) etanona 549, 6 lo 106. Síntesis alternativa de {R, Z) -2 -ami o- 2 - (6-metoxipiridin-2 -il) fenil) -4-metil-7 , 8-ropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 {6H) -ona oxima (Compues 106c Br Paso^ ropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 (6H) -ona (106a, 1,00 , lH-benzo [d] [1, 2, 3] triazol (106b, 0,678 g, 5,70 itrilo anhidro (14 mL) . Se agregó triclo rilo (0,796 mL, 8,54 mmol) lentamente a la mezc ión se calentó en un baño de aceite a 75 °C dur . Por LC/MS alrededor de 7-10% del compues eció sin reaccionar. La mezcla de reacc ntró, luego se diluyó con 80 mL de acetato de eti a resultante se agregó lentamente a 40 mL de bica dio saturado. Las fases se repartieron. La fase vó una vez más con 40 mL de acetato de etilo. La icas se combinaron, se lavaron con salmuera, se sulfato de sodio, y se concentraron para obt o marrón claro, amarillo, 1,72 g, que contenía al 37 g de exceso de benzotriazol . El material en b al paso siguiente sin purificación. MS (ES) aso B. Síntesis de (7R) -7- (2 -bromo-4 -fluorofe -5- (tetrahidro -2H-piran-2 -iloxiamino) -7,8- opirido [4 , 3 -d]pirimidin-2 -amina (Compuesto 106e) (R) -5- (lH-benzo [d] [1,2,3] triazol-l-il) - 7- (2-broT fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin (1,13 g, 2,50 mmol) y 0- ( tetrahidro-2H-p droxilamina (0,322 g, 2,75 mmol) se combinaron e etonitrilo. Luego se agregó ácido acético (0, mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temp te durante 18 h. Al día siguiente, la reacción eta y se concentró al vacío y se purificó lú tografía flash en columna, Si02, gradient 30-100% ilo/hexane . Obtained 0,838 g of compuesto 5, MS (ES ) [ +H] calculado para Ci9H2iBrF 502 imental, 450,3-452,3. XH NM (400 MHz, CHLOROFO - 1,97 (m, 6 H) , 2,72 (s, 3 H) , 2,91 (ddd, J = aso C. Síntesis de (7R) -7- (4-fluoro-2- (6-metoxip feni1) -4-metil-5- (tetrahidro-2H-piran -2-iloxiamin ropirido [4 , 3-d]pirimidin-2 -amina (Compuesto 106g) IR) -7- (2-bromo-4-fluorofenil) -4-metil-5- (tetrah ran-2-iloxiamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimid (0,838 g, 1,86 mmol) , 2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -6 , 2-dioxazaborocano (1,33 g, 4,47 mmol), solució ato de sodio (3,72 mL, 7,44 mmol) se combinaro etilacetamida (12 mL) y luego la mezcla se pu geno durante 5 minutos . Luego se agregó comp bis (difenilfosfin) ferrocendicloro paladio rometano (0,136 g, 0,186 mmol) y la reacción se baño de aceite a 85 °C hasta la mañana siguiente, ente, la reacción se diluyó con acetato de etilo vó con salmuera (80 mL) , se secó sobre sulfato d concentró hasta obtener un producto en bruto qu Paso D. Síntesis de (R,Z) -2 -amino-7 - (4-flu ipiridin-2 -il ) feni1) -4 -metil -7, 8-dihidropirido [4, imidin-5 ( 6H) -ona oxima (Compuesto 61) 1- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-meti ahidro- 2H-piran- 2 -iloxiamino) -7 , 8 -dihidropirido [4 imidin-2-amina (0,891 g, 1,86 mmol) se disolvió e oxano. Luego se agregó 4M de HC1 en dioxano (1 mmol) lentamente a la solución agitada. Luego de 6 todo el HC1, se formó un sólido amarillo en l ior del matraz de reacción. La desprotecc tió continuar durante 30 minutos, luego se dec nadante . Se agregó diclorometano para lavar el se decantó. Este proceso se repitió algunas ve contró nada de producto en los lavados de di rometano. El producto sólido se purificó lú tografía flash en columna, Si02/ gradiente 1? 107. Preparación de (?,?) -2-amino-7- (4-fluor ipiridin-2 -il) fenil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4, imidin-5 (6H) -ona O- {S) -3 , 4 -dihidroxibutil oxima b A.
{R, Z) -2 -amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin- 2 - il) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( -3 , -dihidroxibutil oxima (Compuesto 37, 20 mg, u ) se pesó en un recipiente de reacción equipado de agitación magnética. Se agregaron cloroformo do benzoico en 1,4-dioxano (340 L, 0,124 mol/L a de reacción se enfrió a 5 °C. El solvente se n suave chorro de nitrógeno, suministrando una pa Se agregó acetona (2,5 mL) al residuo. La me ó a temperatura ambiente hasta que se obtu ión. Se agregó heptano (1 mL) y la mezcla de r frió a 5 °C . El solvente se evaporó con un suave ra una endotermia que se inicia a 128 °C. El un punto de fusión de 128 °C.
Además, los esquemas de reacción anteriores ciones pueden usarse para preparar los si estos. Se entiende que la mención de un c de abarcar todos los estereoisómeros dif les .
H2N N H2N N ) -2-amino-7- (4-fluoro-2 (IR, Z) -2-amino-7- (2 - toxipirazin-2-il) fenil) metoxipirazin-2-il) - -7 , 8 -dihidropirido [4,3- fluorofenil) -4-metil imidin-5 (6H) -ona 0-(3 dihidropirido [4 , 3 - d] roxi-5- 5 (6H) -ona 0- (3,4-d itetrahidrofuran- 2 - metoxitetrahidrofura til oxima iDmetil oxima H2N N (7R, Z) -2-amino-7- (2- Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- metoxipirazin-2-il) -etoxipirazin-2-il) fenil) -4- fluorofenil) -4-metil 1-7, 8-dihidropirido [4, 3- dihidropirido [4 , 3 - d] rimidin- 5 ( 6H) -ona 0-(3,4- 5 (6H) -ona droxitetrahidrofuran-2 - dihidroxitetrahidrof etil oxima il)metil oxima Z) -2-amino-8 , 8 -difluoro- 7 - (7S, ) -2-amino-7- (2- ( luofo-2- ( 6 -metoxipiridin- 6 -metoxipirazin-2 - il ) ) fenil) -4-metil-7, 8- fluorofenil) -8 , 8-difl dropirido [4 , 3 -d] pirimidin- metil -7 , 8 -dihidropiri ) -ona 0-3 , -dihidroxibutil d] pirimidin-5 ( 6H) -ona dihidroxibutil oxima H2N N Z) -2-amino-8 , 8 -difluoro- 7 - (1S, Z) -2-amino-7- (2-luoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - metoxipira2in-2-il) -enil) -4-metil-7f 8- fluorofenil) -8, 8-dif dropirido [ , 3 - d] pirimidin- metil-7 , 8 -dihidropir ) -ona 0- (3 , 4 d] pirimidin- 5 ( 6H) -on droxipirrolidin-2-il) metil dihidroxipirrolidin-a oxima H2N N (75, Z) -2-amino-7- (2- Z) -2-amino-8-fluoro-7- (4- metoxipirazin-2 - il ) -ro-2- (6-metoxipiridin-2- fluorofenil) -8-fluor enil) -4-metil-7, 8- 7 , 8 -dihidropirido [4 , dropirido [4 , 3 - d] pirimidin- d] pirimidin- 5 {6H) -on ) -ona 0- (3 , 4 dihidroxitetrahidrof droxitetrahidrofuran- 2 - il)metil oxima etil oxima Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (IR, Z) -2-amino-7- (4-f etoxipiridin-2 -il) fenil) - { 6-metoxipiridin-2 - il til-7 , 8 -dihidropirido [4,3- metil-7 , 8 -dihidropiri rimidin-5 (6H) -ona 0-3 d] pirimidin- 5 ( 6H) -ona o-4 -hidroxibutil oxima amino-3 -hidroxibutil Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (1R,Z) -2-amino-7- (4-f Este ejemplo describe la clonación, expresió icación de una proteína que comprende el dom nal de HSP90 . Debe observarse que una vari sistemas de expresión y huéspedes también pue iados para la expresión de dicha proteína, como iarlo ampliamente una persona experta en el arte.
La secuencia de HSP90a humana de tipo sal e bien en el arte; ver, Chen B. et al. Genomi 7-637. El gen que codifica la HSP90a puede ais r de bibliotecas de ARN, ADNc o ADNc . En este C ue codifica los residuos 9-236 del clon de 26 de HSP90a (ATCC) fue aislado. Esta porción odifica una sección de la HSP90 humana que inc io de unión a nucleótidos N-terminal de HSP90 hu en el vector pET28a (Novagen) . La secuencia de r se muestra en la SEC ID NO: 1. La expresión ivados. en un fermentador de elevación de pies tubos) se liso usando un lisador de ático. En síntesis, el pellet en cada tubo se s mi de buffer de lisis que consistía en 50 mM 50 mM NaCl, 1 mM MgCl2/ 0,6 g/L Lysozyme (Sigm Benzonase (Novagen) . Luego de la lisis, se r; los tubos se sonicaron durante 75 segundos, cubó durante 20 minutos. Luego de la incubac ó NaCl 5 M para llevar la concentración final d M. Los tubos se sonicaron durante 50 segundos entrifugaron a 3400 rpm durante 50 min. nadantes se reunieron en pool y se agregó 4 d Ni (Invitrogen) . Luego de por lo menos 30 m sina se centrifugó, se lavó con 25 mM Tris pH 7 Cl, 20 mM imidazol, se vertió en una columna y 0 volúmenes de columna del mismo buffer. La prot do y se almacenaron a -80 °C. Toda la purifica a 4 °C. b. Preparación de la sonda de polarizaci escencia.
Se diseñó una molécula pequeña rotula esceína y se sintetizó como una sonda .{sonda la determinación de la afinidad de unión del c imental a proteínas HSP90. La síntesis de la ña, (S,E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipi nil) -4-metil-7 , 8-dihidroquinazolin-5 (6H) -ona etil oxima (Compuesto 24) se describió en los E 25 anteriores. La sonda TSD-FP se preparó de l siguiente procedimiento: A un vial de 4 mi que contenía una solu sto 24 (5 mg, 0,00908 mmol, 1,0 eq.) en diclor mi) y trietilamina (6,3 µ?, 0,0454 mmol) se agr ión de ácido ( 5 - ( (2 , 5-dioxopirrolidin- 1- iloxi) car idroxi - 3 -oxo-3H-xanten- 9 -il) benzoico (5-FAM, 4 mmol, 1,1 eq.) en diclorometano (0,4 mi); la a temperatura ambiente hasta la mañana sig que la reacción estaba completa, según se de C/MS, la mezcla de reacción se diluyó con MeO icó directamente por HPLC preparativa para dar l como un sólido blanco (6,8 mg, 75%) . ESI- ( +H)+.
. Análisis de la actividad enzimática in vitro dores de HSP90.
El efecto inhibidor de los compuestos de la i icada HSP90OÍ. Para control positivo, 1 µ? geldan se usó en lugar del compuesto experimental (GM icina de benzoquinona natural que se conoce por isillo de unión a ATP -terminal de HSP90 e in de ATP y actividades de chaperona dependientes d el control negativo, no se agregó inhibidor as de ensayo se incubaron a temperatura ambiente n y hasta la mañana siguiente (960 min) . La int a fluorescencia de las mezclas de ensayo ación de 60 min y hasta la mañana siguiente) se o un Analyst HT (Molecular Devices) con longitud citación de 485 nm y longitud de onda de emisión . Cálculos de los valores de IC5o El valor de IC50 puede calcularse por la adapta FPcompuesto es la fluorescencia poliarizada obse oncentración dada de compuesto experimental y fluorescencia polarizada observada en prese ulo solo.
El valor de pIC50 (log negativo de la conce del compuesto que produce 50% de inhibición) esto experimental se calcula por las curvas de c no lineales de la ecuación: ntaje de inhibición = 100% / (1 + (10-pIC50 / 10 l orcentaje de inhibición versus concentra esto. El 50% de concentración inhibidora (IC50) esto experimental se calcula elevando a 10 hasta ivo (10-pIC50) .
Como referencia, los Inhibidores de HSP90 co amicina (GM) y 17 alilamino, 17 -demetoxigeldan G) , se analizaron y los resultados se resumiero bla 1. Valores de IC50 de Inhibidores de HSP90 nsayo de Viabilidad Celular Se mantuvieron líneas celulares de tumor BT-4 -562 y MK -45 de acuerdo con los proveedores ( Culture Collection, Rockville, D o Human rch Resources Bank, Osaka, Japón) . Se sembra s en microplacas de cultivo de tejidos de 96 poc -25,000 células por pocilio y se cultivaron dur r de microplacas Spectramax (Molecular Devic , CA) . Para generar las curvas de res ntración, se trataron las células por duplicado de diluciones seriales de compuesto (la conce de DIVISO fue de 0,5%) . El porcentaje de células ocilio se determinó corrigiendo para anteced lización contra las células tratadas con DMSO es de EC50 para inhibición de viabilidad cel iaron usando el software de generación de curvas crosoft Excel . sayo de inducción de HSP70P El vector indicador de HSP70ß/ß-gal ctosid rió de Stressgen Bioreagents Corporation (Victo ) . Este vector se transfectó en forma transitor es de células HeLa por pocilio de 10 cm2 de acue otocolo provisto por Stressgen usando el reac ielad de ß-galactosidasa, se prepararon los o el Galacto-Star System (Applied Biosystems, B La luminiscencia total no infrarroja se leyó r de placas EnVision (Perkin Elmer, Turku, Fi alores de EC50 para inducción de HSP70 /p-galact lcularon usando el software de realización de 4 Microsoft Excel. Una muestra donde las cél ron solo con DMSO se usó como control negativo, ra de 17-AAG se usó como control positivo. 4. Transferencia Western de la Proteína Client Se sembró 1 millón de células SKOV3 (Americ ré Collection, Rockville, MD) en pocilios de 35 5A de McCoy que contenía 10% de. suero de . 24 horas después del sembrado, se trata as con diluidos en forma serial 2,5 veces en D zó HER-2/ERBB2 usando anticuerpos monoclonales ling Technologies, Danvers, MA) . Los niveles tot también se analizaron usando un anticuerpo mon tón (Stressgen, Ann Arbor, MI) . PCNA se u 1 para la carga de proteínas y se detectó erpo monoclonal (Calbiochem, San Diego, CA) eron transferencias en el Odyssey (Li-Cor, Lineo S señales correspondientes a PCNA, HER-2/ERB ificaron usando el software Li-Cor. La pér es de EC50s de proteína total HER-2/ERBB2 se obt ahdo las curvas de las relaciones de señal total 2 sobre la señal de proteína PCNUA usando el s lización de curvas XLfit4 Microsoft Excel. lo B. Afinidad de Unión In vi tro a HSP90 del Co invención Las actividades enzimáticas de los compuestos Afinidad de Compuesto No Unión IC50(nM) 33 4 35 13 37 6 40 10 45 10 58 5 59 8 61 3 65 10 75 10 78 4

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se conside ad y por lo tanto se reclama como propiedad lo co s siguientes: REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula seleccionada del gr e en : de sus tautómeros, estereoisómeros o sales ace el punto de vista farmacéutico, en los cuales rbonilalquilo (Ci-i0) , hidroxilcarbonilalquilo carbonilalquilo (Ci-io) , aminosulfonilalquilo ilaminoalquilo (Ci_i0) , alquilsulfonilamino alqu (d_io) , cicloalquil (C3-12) alquilo (Ci_5) , alquil (C3-12) alquilo (Ci_i0) , arilalquilo oaril (C1-10) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) , heterobicicloaril (Ca-12) alquilo (Ci_5) , ciclo , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo obicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4_i2) / heteroarilo loarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada tuido o sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en hid ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi i (C4-12) / heteroariloxi (C1-10) , carbonilo, oxicar carbonilo, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfoni ilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo bicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-i2) , heteroarilo loarilo (C9-i2) y heterobicicloarilo (C4-12) , c tuido o no sustituido; 3 se selecciona del grupo que consiste en hid nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, , ariloxi (C4-i2) , heteroariloxi (Ci-io) , car bonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino ilamido, sulfonilo, sulfinilo, alquilo ilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo ilalquilo (Ci_i0) , tiocarbonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , sulfinilalquilo (C1-10) , heter , iminoalquilo (Cx_10) , cicloalquil (C3_i2) alquilo cicloalquil (C3-i2) alquilo (C1-10) / arilalquilo aril (C1-10) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) , heterobicicloaril (C8-i2) alquilo eicloalquilo, hetero (C3 -12 ) cicloalquilo, biciclo ilamido, sulfonilo, sulfinilo, alquilo quilo (Ci-io) , hidroxialquilo (Ci-io) , carbonil , tiocarbonilalquilo (Ci.i0) / sulfonilalquilo ilalquilo (Ci-i0) , iminoalquilo (Ci-i0) , cicloalq quilo (Ci-5) , hetero cicloalquil (C3_i2) alquilo quilo (Ci-i0) , heteroaril (Ci_i0) alquilo oaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril o (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) / heterocicloalquilo oalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-i2) / ar heteroarilo (Ci-i0) , bicicloarilo (C9-1 bicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido uido; 5 y R5, se seleccionan cada uno en forma indepe rupo que consiste en hidrógeno, ciano, car bonilo, aminocarbonilo, sulfonilo, sulfinilo, , haloalquilo (C1-10) / hidroxialquilo oarilo (C9-i2) y heterobicicloarilo (C4-i2) , ca uido o no sustituido; 6 y R6- se seleccionan cada uno en forma indepe upo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, , -sulfónilalquilo (Ci-i0) / sulfinilalquilo alquilo (Ci-i0) , cicloalquil (C3_12) alquilo cicloalquil (C3-i2) alquilo (Ci_i0) / arilalquilo ¦ aril (Ci-io) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) , heterobicicloaril (C8-i2) alquilo (C1-5) , ciclo , heterocicloalquilo (C3-12) / bicicloalquilo bicicloalquilo (C3_i2) , arilo {C4_12) , heteroarilo oarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-i2) , ca uido o no sustituido, siempre que R6» esté A es CR5R5' ; 7 se selecciona del grupo que consiste en hid , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , sulfonil uido ; 8 se selecciona del grupo que consiste en hid o (Ci-io) , héteroalquilo (Ci-io) , hidroxialquilo ( ilalquilo (Ci-io) , sulfinilalquilo (Ci-io) , cicl alquilo (Ci_5) , hetero cicloalquil (C3-12) alqu arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci_i0) alquilo oaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril o (C1- 5 ) , cicloalquilo (C3.12) , heterocicloalquilo oalquilo (C9-12) , héterobicicloalquilo (C3-i2) , ar heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo ( 9-1 bicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido uido; 9 y R9* se seleccionan cada uno en forma indepe grupo que consiste en hidrógeno, sulfoni ilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo ilalquilo (Ci_i0) , sulfinilalquilo (Ci_10) , hetero siempre que para la Fórmula II, cuando X es O lo (Ci-6) sustituido con por lo menos dos ilo . . El compuesto de acuerdo con la reivindicació te en la fórmula Ri El compuesto de acuerdo con la reivindicació en la fórmula . El compuesto de acuerdo con la reivindicació te en la fórmula Ri IV . El compuesto de acuerdo con la reivindicació ste en la fórmula Ri , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo cicloalquilo (C3-i2) / bicicloalquilo bicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo no sustituido o no sustituido . . El compuesto de acuerdo con la reivindicació al R8 se selecciona del grupo que consiste en hid ilo, hidroxilalquilo (Ci_3) , alquilo (Ci_3) , amino , y alcoxialquilo (Ci_3) . 0. El compuesto de acuerdo con la reivindicació al R8 es hidrógeno. 1. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-6, en el cual X es CR9R9' 9 y R9 se seleccionan cada uno en forma indepe grupo que consiste en hidrógeno-, alquilo ialquilo (C1-10) / sulfonilalquilo (C1-10) / azaalqu alquilo (Ci^) , hidroxialquilo (Ci_3) , alcoxi , arilo y heteroarilo. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación l uno de R9 y R9- es hidrógeno. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación l R9 y R9» son ambos hidrógeno. 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-14, en el cual Rx se selecciona de consiste en hidrógeno, carbonilo, hidroxicar bonilo, aminocarbonilo, sulfonilo, sulfinilo, , haloalquilo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci_i0) , oxaalqu xoalquilo (Ci-i0) , alquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo alquilo (Ci_i0) , aminoalquilo (Ci_i0) , iminoalqui carbonilalquilo (Ci_i0) , sulfonilalquilo ilalquilo (Ci-i0) , carbonilaminoalquilo bonilalquilo (Ci-io) / hidroxilcarbonilalquilo 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-14, en el cual Ri es -L-R45, está ausente o es una ligadura de 1-5 átomos, los átomos se seleccionan cada uno en ndiente del grupo que consiste en C, N, O, y S, rma independiente sustituidos o no sustituidos uyentes cada uno seleccionado en forma indepe rupo que consiste en nitro, ciano, tio, oxi, h iloxi, alcoxi (Ci-i0) ; ariloxi (C4-i2) , heteroaril oxo, carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, carbónilamino, alquilamino ( i_i0) , sulfoni ulfonilo, sulfonilo, sulfinilo, imino, alquilo alquilo (Ci_i0) , hidroxi alquilo (Ci_i0) , c o (Ci-io) , tiocarbonil alquilo (Ci_i0) , sulfonil , sulfinil alquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-i2) ste en hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo ialquilo (Ci-3) , alcoxi (Ci_3) / amino, carboni arbonilo, carbonilo, hidroxicarbonilo, arilo arilo (Ci_5) , cicloalquilo, y heterocicloalquilo uno no está sustituido o está sustituido e nal . 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación l L está ausente. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3, 4, O 5; 6 y R47 se seleccionan cada uno en forma indepe grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, iloxi, alcoxi (Ci-g) , ariloxi (C4_6) , heteroaril carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 0. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación l L es -CR46R 7- · 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 18-23, en el cual cada R46 o iona en forma independiente del grupo que cons eno, hidroxilo, hidroxialquilo (Ci_6) , alcoxi amino, imino, alquilo (Ci_6) , aril(C4_6) alquilo aril (C1-5) alquilo cicloalquilo (C3-6) / alquilo coxi (Ci_6) , amino y aminocarbonilo, cada uno sus ustituido . 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 18-23, en el cual R46 y R47 son eno . 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-14, en el cual Ri se selecciona de nsiste en hidrógeno 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-14, en el cual Ri se selecciona de nsiste en hidrógeno 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-14, en el cual Ri se selecciona de nsiste en 0. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-14, en el cual Ri se selecciona de nsiste en 54*2 2. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-14, en el cual Ri es hidrógeno. 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-14, en el cual Ri es * 34. El compuesto de acuerdo con cualquiera indicaciones 1-14, en el cual Ri es * 35. El compuesto de acuerdo con cualquiera OH 543 39. El compuesto de acuerdo con la reivindica al -X-Rl se selecciona del grupo que consiste en 1. El compuesto de acuerdo con la reivindicació l -X-Ri es -OH. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicació l -X-Ri es -0CH3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicació l -X-Ri es El compuesto de acuerdo con la reivindicaci 45. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci 46. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci - 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-47, en el cual R2 se selecciona de onsiste en hidrógeno, hidroxilo, halo, ciano, (Ci-6) / alquiltiol (Ci-6) , heteroalquilo quilo (Ci_6) , heteroalquilo (Ci_6) , cicloalquil o (Ci-6) , heterocicloalquil (Ci-5) alquilo (Ci-6) , heteroarilo (Ci-5) cicloalquilo ' ( i_ cicloalquilo (Ci-5) cada uno sustituido y no sust 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-47, en el cual R2 se selecciona de onsiste en hidrógeno, alquilo (Ci-6) , haloalquilo uilo (Ci-g) , y oxaalquilo (Ci_6) , cada uno susti tituido . 0. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-47, en el cual R2 es hidrógeno. 1. El compuesto de acuerdo con cualquiera lquenilo (C5-7), heterocicloalquilo (C3-12), c tituido o sustituido. 3 , El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1 y 4-51, en el cual R4 se selecci que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, al utilo, isobutilo, 2-hidroxietilo, 3 -aminopropilo fenil) etilo, (2-metil-2 -morfolin-4 -il) propilo, p tilo, tetrahidropiran-4 - ilmetilo, bencilo, xi-bencilo, 3 -cloro-bencilo, 2-cloro-bencilo, 2-o, 4-fluoro-bencilo, 3 - trifluorometil-bencilo, p - (CH2) 3 HC (O) 0-C (CH3) 3. 4 , El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1 y 4-51, en el cual R4 es hidrógeno. 5, El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-3 y 7-51, en el cual R5 y ionan cada uno en forma independiente del gr , -N(R42)2, -OC(0)R42, -NR42C (O) R42 , y -N(R42)S{ R42 se selecciona del grupo que consiste en hid lo (Cl-6) , alquenilo ilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-7) , cicloalquenilo , heteroarilo, y heterocicloalquilo (C3-7) , cada uido o sustituido. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-3 y 7-51, en el cual R5 y R5' so eno . 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-57, en el cual R6 y R6 ' se sele uno en forma independiente del grupo que cons eno, halógeno, ciano, alquilo (Cl-10) y hetero ) , cada uno sustituido o no sustituido. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-57, én el cual R6 y R6 ' se sele cicloalquilo (C3-7) , cada uno no sustit uido . 0. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-57, en el cual R6 y R6 ' se sele uno en forma independiente del grupo que cons eno, halógeno, alquilo (Cl-6) sustituido uido. 1. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-57, en el cual uno de R6 y R6 ' so eno . 2. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1, 2, 4 y 7-61, en el cual R7 se sel rupo que consiste en hidrógeno, ciano, sul ilo, alquilo (Cl-10) , heteroalquilo ( lquilo (Cl-10), hidroxialquilo (Cl-10), sulfonil ) , alcoxi (Cl-10) , y alcoxi (Cl-10) alquilo ( uido con 1-4 sustituyentes cada uno de los cu iona en forma independiente del grupo que cons eno, halo, ciano, tio, oxi, hidroxi, carbo i (Ci-io) , ariloxi (C4_i2) , hetero ariloxi ilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alqu , sulfonilamino, aminosulfonilo, sulfonilo, sul o (Ci-io) , halo alquilo (Ci-i0) , hidroxi alquilo il alquilo (Ci_i0) , tiocarbonil alquilo (Ci -10/ t s o (Ci-io) , sulfinil alquilo (Ci_i0) , hetero (Ci-i0) a ( i-io) alquilo, cicloalquil (C3-i2) alquilo (Ci_5) , lquil (C3-12) alquilo (Ci_i0) , arilo alquilo arilo (Ci_io) (C1- 5 ) alquilo, (C9-i2) bicicloarilo , hetero bicicloarilo (C8_i2) alquilo (C1- 5 ) , ciclo , hetero cicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo bicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4_i2) , (Ci-io) / bicicloarilo (C9_i2) y bicicloarilo heter grupo que consiste en hidrógeno, alquilo lquilo (Ci-io) , hidroxialquilo (Ci_i0) , sulfonil , sulf inilalquilo (Ci-io) / heteroalquilo lquil (C3-12) alquilo (C1-5) , heterocicloalquil lo (Ci-io) / arilalquilo (Ci-i0) , heteroaril (Ci-i0) , bicicloaril (C9-12) alquilo (Cx_5) , heterobicicloa uilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalqu icicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ bicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido tuido, o Rio y R11 se toman juntos para formar el se selecciona del grupo que consiste en carboci ciclilo monocíclico, bicíclico, saturado, insa ico, cada uno no sustituido o sustituido c uyentes seleccionados en forma independiente de onsiste en hidroxi, nitro, halo, ciano, tío aril (Ci-io) alquilo · (Ci-5) , bicicloaril {C9-12)alqu eterobicicloaril (C8-i2) alquilo (C1-5) , cicloalqui heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo bicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo loaril (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , ca uido o no sustituido; y 12 se selecciona de un grupo que consi ) arilo, heteroarilo (C1-10) , bicicloaril bicicloarilo (C4_12) , cicloalquilo (C3.i2 cicloalquilo (C2-n) , cada uno no sustit tuido con 1-3 sustituyentes seleccionados en ndiente del grupo que consiste en hidroxi, halo, , tío, alquiltio, carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , hal ·, ariloxi (C4-i2) , heteroariloxi (C1-10) , car bonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, , alquilamino (C1-10) sulfonilamino, aminosul bicicloaril (C8-i2) alquilo (Ci_5) , cicloalquilo cicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo bicicloalquilo (C3.12) , arilo (C4-12) / heteroarilo loaril {C9-12) y heterobicicloarilo (C4_12) , susti stituido,- o uno de dichos 1-3 sustituyentes en R chos 1-3 sustituyentes en el anillo C se toman formar un anillo aromático saturado, insatu tico de seis o siete miembros que no está susti sustituido con 1-4 sustituyentes. 66. El compuesto de acuerdo con la reivindicación l Rio se selecciona del grupo que consiste en hid alquilo (C1-10) / heteroalquilo (Ci_i0) / haloalqui idroxialquilo (Ci_i0) / oxoalquilo (Ci-??) / cicloalq quilo (C1-5) , hetero cicloalquil (C3-i2) alquilo quilo (C1-10) , y heteroaril (C1-10) alquilo (Ci_5) sustituido o sustituido. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 65-68, en el cual Rll se selecci que consiste en hidrógeno, alquilo ( alquilo (Cl-10) , haloalquilo (Cl-10) , hidroxi 0) , oxoalquilo (Cl-10), cicloalquil (C3-12) alqui etero cicloalquil (C3-Í2) alquilo (Cl-10) , aril 0) , heteroaril (Cl-10) alquilo (Cl-5) , cada tuido o sustituido. 0. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 65-68, en el cual Rll se selecci que consiste en hidrógeno, halo, alquilo uido o no sustituido, y heteroalquilo uido o no sustituido. < 1. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 65-68, en el cual Rll es metilo. El compuesto de acuerdo con la reivindicación cicloalquilo (Ci-n) , cada uno de los cuale uido o no sustituido con dichos 1-3 sustituyente 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación al el Anillo C se selecciona del grupo que cons ilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimi zinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, in zol, tiadiazol, furanoilo, quinolinilo, isoquino olilo, oxazolilo, tiazolilo, morf'olino, piperi lidinilo, tienilo, ciclohexilo, ciclop exenilo, y ciclopentenilo, cada uno de los cual uido o no sustituido con dichos 1-3 sustit ionados del grupo que consiste en halo, o, amino, alquilamino, haloalquilo, y haloalcoxi 4 . El compuesto de acuerdo con la reivindicac cual el Anillo C se selecciona del grupo que c ilo (C4-6) o heteroarilo (Ci_5) , cada uno no susti 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 72-75, en el cual por lo menos uno de tituyentes en el Anillo C se selecciona del gr te en fluoro, metilo, y metoxi . 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicació fórmula: cual io se selecciona del grupo que consiste en O, S, ' ; n se selecciona del grupo que consiste en O, S, ' ; y 12 se selecciona del grupo que consiste en O, S, , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3_i2) alquilo cicloalquil (C3-12) alquilo (Ci-i0) , arilalquilo aril (Ci-io) alquilo (Ci-5) , bicicloaril (C9-i2) , heterobicicloaril (C8-i2) alquilo (Ci-5) , hetero , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo oalquilo (C9-i2) , heterobicicloalquilo (C3-12) , ar heteroarilo (Ci-io) , bicicloarilo (C9-i bicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido uido, o R26, R2s, y R30 están cada uno en ndiente ausentes cuando el átomo de nitrógeno nido forma parte de un enlace doble, y 27, R27' , R29, R29-, R3i, y 31' se seleccionan cada independiente del grupo que consiste en hid nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, , ariloxi (C4_i2) , heteroariloxi (Ci_i0) , car bonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo bicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo oarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4 -12/ c uido o no sustituido, o R27' , R29' , R31' están cada independiente ausentes cuando el átomo de car stá unido forma parte de un enlace doble. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación l 26, R28 y £30, se seleccionan, cada uno en dual, del grupo que consiste en hidrógeno, alqu , sulfonilamino, aminosulfonilo, sulfonilo, sul o (C1-10) / haloalquilo (C1-10) , hidroxialquilo ilalquilo (Ci_i0) , tiocarbonilalquilo ilalquilo (Ci-10) , sulfinilalquilo (C1-10) / aza , cicloalquil (C3_12) alquilo (Ci_5) , hetero cicl alquilo (C1-10) , arilalquilo (Ci_i0) , y heteroaril arbonilo, amino, alquilamino (Ci-io) / sulfoni ulfonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo alquilo (Ci-6) , haloalquilo (Ci-¿0) / hidroxialqui carbonilalquilo (Ci-io) , tiocarbonilalquilo ilalquilo (Ci-io) , sulfinilalquilo (Ci-io) / imino , cicloalquil (C3-i2) alquilo (Ci_5) , hetero cicl alquilo (Ci-i0) , arilalquilo (Ci-i0) , heteroaril o (Ci_5) , cada uno sustituido o no sustituido, R31' están cada uno en forma independiente a el átomo de carbono al cual está unido forma p ace doble. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación l 26 R28 y R30/ se seleccionan, cada uno en dual, del grupo que consiste en hidrógeno, alqu , alquilo (Ci_6) / haloalquilo (Ci-6) / hidroxialquilo ialquilo (Ci-i0) , azaalquilo (Ci_6) , oxaalqui uno sustituido o no sustituido, o R27' , R29' , uno en forma independiente ausentes cuando el o al cual está unido forma parte de un enlace compuesto de acuerdo con la reivindicación l R3 es de la fórmula: 13 se selecciona del grupo que consiste en O, S, ' / i4 se selecciona del grupo que consiste en O, S, ' / is se selecciona del grupo que consiste en O, S, ' 1 bonilalquilo ( i_i0) / sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci-io) / cicloalquil lo (Ci-5) , hetero cicloalquil (C3-12) alquilo quilo (C1-10) , heteroaril (C1-10) alquilo loaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril lo (C1-5) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo cicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo bicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4.i2) , heteroarilo loarilo (C9-i2) , y heterobicicloarilo (C4-i2) , c tuido o no sustituido, o R32/ R34/ R36/ y R3s est n forma independiente ausentes cuando el át eno al cual está unido forma parte de un enlace 33 / 33 ' / 35 35 ' / R37 , R37 ' / 38 / y 38' se sele uno en forma independiente del grupo que cons eno, halo, nitro, ciano, tío, oxi, h aril (Ci-io) alquilo (Ci_5) , bicicloaril -(C9-i2) , heterobicicloaril (C8-i2) alquilo (C\-s) , ciclo , heterocicloalquilo (C3-i2) / bicicloalquilo bicicloalquilp (C3-i2) , arilo (C4-12) / heteroarilo oarilo (C9-12) , y heterobicicloarilo (C4-i2) , c tuido o no sustituido, o R33', R35' , R37' # y R39' est n forma independiente ausentes cuando el át o al cual está unido forma parte de un enlace do 1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación l 32/ R3 / R36 y R38 se seleccionan cada uno e ndiente del grupo que consiste en hidrógeno i, alquilamino (C1-10) / alquilo (Ci_i0) , hidroxi , azaalquilo (C1-10) , cicloalquil (C3_i2) alquilo cicloalquil (C3_i2) alquilo (C1-10) , arilalquilo aril (C1-10) alquilo (Ci_5) , cada uno sustituid o (Ci-io) / haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo ilalquilo (Ci-i0) , heteroalquilo (Ci-i0) , ca uido o no sustituido, o R33', R35' , R37» , y R39' est n forma independiente ausentes cuando el at o al cual está unido forma parte de un enlace do 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación l 32 , R34 , R36 , y R38 se seleccionan cada uno e ndiente del grupo que consiste en hidrógeno i, alquilamino (Ci-6) / alquilo (Ci_6) , hidroxialqu aalquilo (Ci_6) , cada uno sustituido o no sustit 3 , R36 / y R38 están cada uno en forma indepe es cuando el átomo de nitrógeno al cual est parte de un enlace doble, y 33/ R33' R351 35' / 37/ R37' / R39, y 39' se sele uno en forma independiente del grupo que cons l. el R3 se selecciona del grupo que consiste en de 29 y R31 se seleccionan cada uno en forma indepe rupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, h iloxi, alcoxi (C1-10) , ariloxi (C4-12) , heteroaril minocarbonilo, amino, alquilamino (C1-10) , sulfoni sulfonilo, alquilo (C1-10) / haloalquilo ialquilo (Ci_i0) / sulfonilalquilo (Ci_10) , sulfinil , y heteroalquilo (C1-10) / cada uno sustituid uido 33/ R35/ R37 y R39 se seleccionan cada uno e R31 de 29 y R31 se seleccionan cada uno en forma indepe rupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, lo (Ci_6) , alquenilo (C2.6) , alquinilo (C2.6) / sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo lquenilo (C5_7) , (C3-7) heterocicloalquilo, -OR 0, R40, -C(O)N(R40)2, -S(O)R40, -S(O)2R40, -S<0)2N( ) S (O)2R40; donde 40 se selecciona del grupo que consiste en , isopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, uido o no sustituido, tiazolilo sustituido El compuesto de acuerdo con la reivindicación l el R3 es de la fórmula de 33/ R35, R37, y R39 se seleccionan cada uno e ndiente del grupo que consiste en hidrógeno, a , halo, arilo sustituido o no sustituido, y hete uido . 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación l el R3 se selecciona del grupo que consiste en compuesto de acuerdo con cualquiera ???, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, isoxa zolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, pira dinilo, piridazinilo, triazinilo, in olilo, indolizinilo, benzimidazolilo, pu enilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinno inilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiri inilo, piridona, y pirimidona, cada uno de los ustituido o no sustituido con 1-3 sustituyentes . 0. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 88 o la reivindicación 89, en el cual tituyentes en R12 se seleccionan cada uno e ndiente del grupo que consiste en halo, cian (Cl-6) alcoxi, ariloxi (C4-12), heteroariloxi ( ilo, amino, amido, sulfonilo, alquilo ilalquilo (Cl-10) , cicloalquil (C3-12) alquilo cicloalquil (C3-12) alquilo (Cl-10) , arilalqui ¦, (Cl-6 ) alcoxi, amino, acetamido, carbonilo, arilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uido o sustituido. 2. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 88 o la reivindicación 89, en el cual tituyentes en R12 se seleccionan cada uno e ndiente del grupo que consiste en fluoro, di , bromo, ciano, amino, metilamino, et lamino, hidroxietilamino, metilo, etilo, e orometilo, aminometilo, metoxi, etoxi, dimetoxi, oroetoxi, trifluorometoxi , fenoxi, ace cetamido, acetilo, metoxicarbonilo sust minocarbonilo, metansulfoni 1uorornetoxifenoximatilo, 3-trifluorornetoxifenoxi iazolidin 1,1 dióxido. 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera l-4-ilo, 2- (5-metil-piridin-2-il) -fenilo, 2 , 3 -di , 2 , 3 -dimetoxi-fenilo, 2 , 4-difluoro-fenilo, xi-fenilo, 2 , 4-dimetoxi-pirimidin-5-ilo, 2,5-di , 2 , 6-difluoro-fenilo, 2 , 6-dimetil-piridin-3 -i idofenilo, 2-aminocarbonilfenilo, 2 -amino-pirim 2-cloro-4 -metoxi-pirimidin-5-ilo, 2-cloro-5- n-3-ilo, 2 -cloro-fenilo, 2-cloro-piridin-3 -il -piridin-4 -ilo, 2-difluoro-3 -metoxifenilo, , 2-etoxi-tiazol- -ilo, 2 - fluoro-3 -metoxi- feni -3-metilfenilo, 2-fluoro-4-metil-fenilo, 2-fl -fenilo, 2 - fluoro- 5-metilfenilo, " 2-fluorofeni -piridin-3 -ilo, 2-hidroximatil-3 -metoxifenilo imatilfenilo, 2 - isoquinolin-4 - ilo, 2-me orometil- fenilo, 2 -metoxi- fenilo, 2-metoxi-pir 2 -metoxi-pirimidin-4 -ilo, 2-metoxi- tiazol-4 - il -fenilo, 2 -metil-piridin-3 - ilo, 2-oxo-l,2-d ulfonilaminofenilo, 3 -metoxicarbonilfenilo, fenilo, 3 -metoxi-pirazin-2 -ilo, 3 -metil-3H- imida zin-5-ilo, 3-metilfenilo, 3-metil-piridin-2-i orometoxifenilo, 3 - trifluorometilfenilo, 4 , 5-di din-2-ilo, 4 -amino-5-fluoro-pirimidin-2 - ilo, 4 metoxi-fenilo, 4 -cloro-2-fluoro-fenilo, 4-c -5-metil-fenilo, 4 -cloro-piridin-3 -ilo, 4-difl fenilo, 4 -etoxi-5-fluoro-pirimidin-2 - ilo, 4 din-2-ilo, 4 -etoxi-pirimidin-5-ilo, 4-etil-lH-p , 4 -fluoro-2-metoxi-fenilo, 4 - fluoro-2 -metil-fen fenilo, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-ilo, 4- n-3-ilo, 4-metoxi-piri"midin-2-ilo, -metoxi-pir , 4 -metil- fenilo, 4 -metil-piridin-2 - ilo, 4 n-3-ilo, 4-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-ilo, xi-pirazin-2-ilo, 5-acetil- tiofen-2-ilo, 5-a pirazin-2- ilo, 5 -amino-6 -metoxi-3 -me il-pirazin i-piridin-2-ilo, 6 -metoxi -5 -metilamino-pirazin xi-5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-i -piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-3 -ilo, 6-meti n-2-ilo, 6~metil-piridin-2-ilo, 5-amino-6- oroetoxi) pirazin-2-ilo, y 6 -trifluorometil-pir 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 65-87, en el cual R12 es un a arilo de cinco miembros de fórmula cual 0 se selecciona del grupo que consiste en N y C; i se selecciona del grupo que consiste en O, S, / dual, del grupo que consiste en hidrógeno, alqu haloalquilo , hidroxialquilo ilalquilo (Ci_i0) , tiocarbonilalquilo ilalquilo (Ci-io) / sulf inilalquilo (Ci_i0) , aza , cicloalquil (C3_i2) alquilo (Ci-5) , hetero cicl alquilo (Ci_i0) / arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril o (Ci-5) , bicicloaril (C9-i2) alquilo bicicloaril {C8-i2.) alquilo (Ci_s) , heteroalquilo lquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3-i2) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-i2) , hete , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-i2 stituido o no sustituido; i # Ri6/ Ríe, y R20 se seleccionan, cada uno e dual, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (C1-10) , , heteroariloxi (Ci-i0) , carbonilo, oxicar bicicloaril (C8_i2) alquilo (Ci_5) , cicloalquilo cicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo bicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo oarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , c uido o no sustituido; y no de Ri3/ Ri4 , Ri9 y R2o puede tomarse junto con un anillo aromático, saturado o insaturado de os, cada uno no está sustituido o está sustit adicional con 1-3 sustituyentes , y uno de R13 t Ri ede tomarse junto con uno de dichos sustituye para formar un anillo aromático, saturado o ins 7 miembros, cada uno no sustituido o sustituido ituyentes . 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 65-87, en el cual Ri2 es un a arilo de seis miembros de fórmula 7 se selecciona del grupo que consiste en NR23' , 8 se selecciona del grupo que consiste en NR2 , 9 se selecciona del grupo que consiste en NR25' , donde -21Í Y ionan, cada uno en forma individual, del gr te en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, alq i, oxi, alcoxi (Ci-io) , haloalcoxi (Ci-io) , a ariloxi, carboniloxi, carbonilo, alcoxicar aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino (Ci_i0) , hidroxialquilamino (Ci-io) , alqui bonilamino, sulfonilamino, alquilosulfoni lo (Ci-io) / arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci_i0) , bicicloaril (C9-12) alquilo (Ci_5) , heterobici alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterociclo , bicicloalquilo (C9-12) / heterobicicloalquilo (C4-12) / heteroarilo (C1-10) / bicicloarilo ( bicicloarilo (C4-i2) / cada uno no sustit uido con 1-4 sustituyentes , y R2i* , R22-/ R23' / ¾4 · estar ausentes en forma individual cuando el eno al cual está unido forma parte de un enlace no de R2i y R25 puede tomarse junto con Rn para IIO aromático, saturado o insaturado de 6 o 7 mi uno no está sustituido o está sustituido e nal con 1-3 sustituyentes; y uno de R2i y R2 e junto con un sustituyente en el anillo o R10 y Rn juntos para formar un anillo aro , y etoxi; 7 es N o CR23 donde R23 es hidrógeno, o fluoro; 8 es N o CR24 donde R24 es hidrógeno, o fluoro; y 9 es N o CR25 donde R25 es hidrógeno, o fluoro. , 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación l 5 es N; 6 es N O C (OCH3) ; 7 es CH; 8 es CH; y 9 es N o CH. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 65-87, donde Ri2 se selecciona del gr te en: 00. El comp.uesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 65-87, donde Ri2 se selecciona del gr te en: 02. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-63 , en el cual R3 se selecciona de nsiste en 03. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-63., en el cual R3 se selecciona de nsiste en 04. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-63, en el cual R3 se selecciona de nsiste en 05. El compuesto de acuerdo a cualquiera dicaciones 1-63, donde R3 se selecciona del gr te en 581 07. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-63, en el cual R3 se selecciona de nsiste en 09. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-63, en el cual R3 se selecciona de nsiste en de 24 se selecciona del grupo que consiste en m 37 se selecciona del grupo que consiste en halo, ilo, cada uno no sustituido o sustituido; y 111. El compuesto de acuerdo con cualquiera ¦ ndicaciones 1-63, en el cual R3 es compuesto de acuerdo con cualquiera ndicaciones 1-63, en el cual R3 es compuesto seleccionado del grupo que (S, E) -2-amino-7- (4-f luoro-2- (2-fluoropiridin- 3 - il) -4-metil-7, 8-dihidroquinazolin-5 (6H) -ona (E) -2 -amino-7- (4-fluoro-2- 2-fluoropiridin-3 -il) f l-7, 8-dihidroquinazolin-5 6H) -ona O-alil oxima; {E) -2 -amino- 7 - (4-fluoro-2- 2-fluoropiridin-3-il) f l-7, 8 -dihidroquinazolin-5 6H) -ona O-ter-butil ox (E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- 2-fluoropiridin-3 -il) f il-7, 8-dihidroquinazolin-5 6H) -ona O-isobutil oxi (E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- 2-fluoropiridin-3-il) f il-7, 8-dihidroquinazolin-5 6H) -ona O-bencil oxima (E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- 2-fluoropiridin- 3 -il) f l-7, 8 -dihidroquinazolin- 5 6H) -ona O-fenil oxima; (E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- 2-fluoropiridin- 3 -il) f l-7, 8 -dihidroquinazolin- 5 SH) -ona 0-4-nitr (E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin- 2 -il) f l-7, 8-dihidroquinazolin-5 (6H) -ona O- { oxipropil oxima; {R, E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7, 8-dihidroquinazolin-5 {6H) -ona O- ( oxipropil oxima; (S,E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin- 2 - il) -4 -metil-7 , 8 -dihidroquinazolin-5 (6H) -ona 0- ( oxipropil oxima; {E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) f l- 7 , 8 -dihidroquinazolin- 5 ( 6H) -ona 0-2 - ter-but {E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin- 2 - il ) f l-7, 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona 0-3-metox cido [E) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipir (S,E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2- il) -4-metil-7, 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona 0- ( oxipropil oxima; ( E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2-il) f l-7 , 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona 0-2-aminoetil (R, E) -2-amino-7- <4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2- il) -4-metil-7, 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona til oxima; (S, E) -2-amino-7- (4 -fluoro-2- (6-metoxipiridin-2- il) -4-metil-7/ 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona til oxima; {E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) f l-7, 8-dihidroquinazolin-5 (6H) -ona 0-piridin-3 - (Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2- il) f l-7, 8 -dihidroquinazolin- 5 (6H) -ona 0-piridin-3- (S, E) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2 - il) -4 -metil-7 , 8-dihidroquinazolin-5 (6H) -ona i-2- (hidroximetil) propil oxima; (E) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2 - il) -4 -metil- 7, 8-dihidroquinazolin-5 (6?) - ) hydrazinecarboximidamida; (5, JE?) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7, 8 -dihidroquinazolin-5 (SH) -ona O- ( oxibutil oxima; {R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- { 6 -metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) -2, 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4 - il) metil oxima; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7/ 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 2 , 3 -dihidroxipropil oxima; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2 -{R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin- 5 ( -3 , 4 -dihidroxibutil oxima; {R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7/ 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( -3 , 4-dihidroxibutil oxima; (S) -4- ( (Z) - ( (R) -2 -amino- 7 - (4-fluoro-2- (6-metoxipi enil) -4-metil-7,8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- ) amino) butano- 1 , 2 -diol ; (Rf Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4 -metil- 7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( ) - 1 , 4 -dioxan-2 - il) metil oxima; (1R,Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2 - il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( olin-2 - ilmetil oxima; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 -?, 3Sf 4R) -3,4, 5-trihidroxitetrahidrofuran-2-il)met {R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( f 3Sf 4R, 5.R) -3 , 4 -dihidroxi- 5 -metoxitetrahidrofuran il oxima; (R, Z) -2-Amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -me oxipiridin-2 - il) -4 -metil- 7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( R, 4R, 6R, 6aR) - 6 -metoxi-2 , 2 -dimetiltetrahidrofuro [ ] dioxol-4-il) metil oxima; (R, Z) -2-amino-7- (4 -fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il ) -4 -metil -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 5 ( 3S, 4R, 5S) -3 , 4 -dihidroxi- 5 -metoxitetrahidrofuran il oxima; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- { 6 -metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( oxima ; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi -4-metil-7/ 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin - ( (2R, 3S, 4£) -3, 4 -dihidroxitetrahidrofuran- 2 -il (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin ((2S, 4R) -4-hidroxipirrolidin-2-il) metil oxima; (3R, 5S) -l-acetil-5- ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido rimidin-5 ( SH) -iliden) aminooxi) metil) pirrolid o, (2S, 4R) -metil 4- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil ) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido pirimidin-5 ( 6H) -iliden) aminooxi) pirroli ilate; -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin -((2R, 3R, 4S)-3, 4 -dihidroxipirrolidin-2-il) (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridi -4 -metil- 7 , 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin (3R, 4S)-3, 4 -dihidroxiciclopentil oxima; (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridi -4-metil-7, 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin ( (3R, 4S)-3, 4 -dihidroxiciclopentil ) metil oxima (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridi -4-metil-7/ 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin 3, 4 -dihidroxi-4 -metilpentil oxima; (R, ) -2-amino-7- (4-fluoro-2- { -metoxipiridin-2 - il) -4 -metil- 7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( {R) -4- { { (?) - { (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxip (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- { 6 -metoxipiridin-2 - il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ,4S) -4 -hidroxiciclohexil) metil oxima; (S) -4- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipi enil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin- ) aminooxi) -2-hidroxibutanamida (7R, Z) -2- amino- 7 - (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin- 2 - il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( orfolin-2-il) etil oxima; (S) -4- { ( {Z) - { {R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxip enil) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin- ) aminooxi) metil) -3-benciloxazolidin-2-ona; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin- 2 - il) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 2-amino-3-hidroxipropil oxima; {R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2- il) -4 -metil -7 , 8-dihidropirido [ , 3 -d] pirimidin-5 ( -3 , 4 -dihidroxibutil oxima; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (2 -metoxitiazol-4 - il) l-7, 8-dihidropirido [4, 3 -d] pirimidin- 5 (6H) -ona hidroxibutil oxima; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2 - il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropiridol [4 , 3 -d] pirimidin-5 - (S) -4 , 5-dihidroxipentil oxima; {R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin- - il) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( -3 -amino-2 -hidroxipropil oxima; (S) -5- ( ( (Z) - ( (R) -2 -amino-7 - (4-fluoro-2- (6-metoxip enil ) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- ) aminooxi) metil) oxazolidin-2 -ona; (R, Z) -2-amino-7- (4-f luoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 - il) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] irimidin-5 ( il) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 4 , 5-dihidroxipentil oxima; {R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2 il) -4 -metil- 7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N- ( 2 -hidroxietil ) -.¿V-metilacetamida ; (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2 il) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N, -dimetilacetamida; - ( (?) -( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi il) -4 -metil- 7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) minooxi) -1- ( (£) -3 -hidroxipirrolidin- 1 - il ) etano - ( (Z) - ( {R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridi )-4-metil-7/ 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin ) aminooxi) -1- ( (R) -3 -f luoropirrolidin-l-il) etan cido (S) -4- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluor piridin-2-il) fenil) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , il) -4 -metil- 7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( 3 , 4 -dihidroxibutil oxima; (S, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7, 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( 3 , 4 -dihidroxibutil oxima; - { {?) -{ {R) - 2 -amino- 7 - ( 2 -bromo-4 -fluorofenil) -4 -m hidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 5 ( 6H) -iliden) aminoox i-N, iV-dimetilbutanamida; - [ {?) -{ [R) -2-amino-7- (2-bromo-4-fluorofenil) -4 -m dropirido [4, 3-d] pirimidin-5 ( 6H) - iliden) amino i-N, N-dimetilbutanamida; (S) -2- ( (Z) - ( (R) -2 -amino- 7- (2 -bromo-4 -fluorofenil) 7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( 6H) - ) aminooxi) -4-hidroxi-N, -dimetilbutanamida; (R) -2- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (2-bromo-4-fluorofenil) 7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] irimidin-5 ( 6H) - \ 597 il) -4 -metil- 7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 - df] pirimidin-5 ( ) aminooxi) '-4-hidroxi-l-morfolinobutan-l-ona; - { (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin ) aminooxi) -4-metoxi-N, N-dimetilbutanamida; - ( (Z) - ( (J?) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridi il) -4 -metil -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) minooxi) -N- ( (S) -2 , 3 -dihidroxipropil) ~N~ cetamida; (R, ) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2 il) -4 -metil -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N- (2 -hidroxietil ) -N-metilacetamida; (R, Z)—2— ( 2—amino—7— (4—fluoro—2— (6—metoxipiridin—2 il)—4—metil—7 , 8—dihidropirido [4 , 3—d] pirimidin—5 ( aminooxi)—N—( 2—hidroxietil)— *—methilacetamida ; (R, Z) - 2- (2 -amino- 7-' (4 -fluoro-2 - (6 -metoxipiridin- 2 (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( -metoxipiridin-2 il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( aminooxi) -1- (pirrolidin-1- il) etanona; - ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridi il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) -1- ( (S) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-1- nona ; (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 il) -4-metil-7/ 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -1- (4 -hidroxipiperidin-l-il) etanona; (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N-metil-N- ( ( 6 -metilpiridin-2 - il) ácetamida; (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2 il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-f luoro-2- ( 6 -metoxipiridin- 2 il) -4 -metil-7 / 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N- ( 2 -metoxietil) -N-metilacetamida; - ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-f luoro-2- ( 6 -metoxipiridi il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) -1- ( (R) -3 -hidroxipirrolidin-l-il) etano - ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi il) -4-metil-7/ 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) -1- ( (R) -3 -hidroxipiperidin- 1- il ) etanon - ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- { 6 -metoxipiridi il) -4 -metil-7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) -1- ( (S) -3 -hidroxipirrolidin-l-il) etano - ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi il) -4 -metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) -1- ( (S) -3 -hidroxipiperidin- 1- il) etanon (R, Z) -2- (2-amino-7- (4 -fluoro-2 - ( 6 -metoxipiridin- 2 - ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) -1- { (S) -3 -fluoropirrolidin- 1- il ) etanon (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -1- (4 -metoxipiperidin-l-il) etanona (R, Z) -2- ( 2 -amino- 7 - (4 -fluoro-2- { 6 -metoxipiridin-2 il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -1- (3 , 3 -difluoroazetidin- 1- il) etanona; - ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) -1- (3- (metoximetil) piperidin-l-il) etan (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 il) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N-metil-N- (2- (metilamino) -2- l) acetamida; aminooxi) -1- (pirazin-2-il) etanona; - { (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) -1- (3- (dimetilamino) piperidin- 1- il ) eta - ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridi il) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ) aminooxi) -1- ( 2 -metiltetr.ahidro- lH-pirrolo [3,4- din-5 (6H, 7H, 7aH) - il ) etanona; (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- { 6 -metoxipiridin-2 il) -4 -metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -N-metil-N- ( (5-metil-lH-pirazol-3- il) acetamid ; (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipiridin-2 il) -4-metil-7/ 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( aminooxi) -1- (2-metil-6 , 7-dihidro-3H-imidazo [4,5- din-5 (4H) -il) etanona; il) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 5 ( aminooxi) -1- (3 -metoxiazetidin-l-il) etanona; (R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2 il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin- 5 ( aminooxi) -1- (4 , 4-difluoropiperidin-l-il) etanona; {IR, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipirazin-2- il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin- 5 ( dihidroxibutil oxima; (IR, Z) -2-amino-7- (2- { 5 -amino-6 -metoxipirazin- 2 - il ) fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin 3 , 4 -dihidroxibutil oxima; (1R,Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipirazin- 2 - il) -4-metil-7/ 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-5 ( -dihidroxi - 5 -metoxitetrahidrofuran- 2-il)metil ox {IR, Z) -2 -amino-7- (2- ( 5 -amino- 6 -metoxipirazin- 2- il) fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin (lRfZ) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipirazin-2- il) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 5 ( -dihidroxitetrahidrofuran-2-il) metil oxima; (7R, Z) -2-amino-7- (2- ( 5 -amino- 6 -metoxipirazin-2 - il ) fenil) -4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 - d] pirimidin (3 , 4 -dihidroxitetrahidrofuran- 2- il) metil oxima; (1R,Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6 -metoxipirazin-2 - il) -4-metil-7 ; 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin- 5 ( -dihidroxipirrolidin-2 - il) metil oxima; (IR, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il) fenil) -4-metil-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin ( 3 , 4 -dihidroxipirrolidin-2 - il ) metil oxima; 1S, Z) -2 -amino- 8, 8 -difluoro- 7 - (4-fluoro-2- ( 6 - piridin-2-il) fenil) -4 -metil -7 , 8-dihidropirido [4, midin-5 (6H) -ona 0-3 , 4 -dihidroxibutil oxima; fenil) -8 , 8 -dif luoro-4 -metil- 7 , 8 -dihidropirido [4, midin-5 (6H) -ona O- (3 , 4 -dihidroxitetrahidrof il oxima; {1S, Z) -2-amino-8, 8 -difluoro- 7 - (4-fluoro-2- (6- piridin-2-il) fenil) -4 -metil- 7 , 8 -dihidropirido [4, midin-5 (6H) -ona O- (3, 4 -dihidroxipirrolidin-2 - i r (1S,Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il fenil) -8 , 8 -difluoro-4 -metil- 7 , 8 -dihidropirido [4, midin-5 (6H) -ona O- (3 , 4 -dihidroxipirrolidin-2 - i (1S, Z) -2-amino-8-fluoro- 7- (4-fluoro-2- (6-metoxipi enil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [ , 3-d] pirimidin- 3 , 4-dihidroxibutil oxima; (75, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il) fenil) -8 -fluoro-4 -metil -7 , 8 -dihidropirido [4,3- (1S,Z) -2-amino-8-fluoro-7- (4 -fluoro-2- (6-metoxipi enil) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-- (3 , 4-dihidroxipirrolidin-2-il) metil oxima; (1S,Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il fenil) -8-fluoro-4 -metil-7 , 8 -dihidropirido [4,3- midin-5 (6H) -ona 0- (3 , 4 -dihidroxipirrolidin-2 - i (1R,Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2- il) -4-metil-7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ino-4 -hidroxibutil oxima; (IR, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-5 ( ino- 3 -hidroxibutil oxima (1R,Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- ( 6-metoxipiridin-2 - il) -4-metil-7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-5 ( ino-3 -hidroxipropil oxima; y dicaciones 1-113, en el cual el compuesto está p na mezcla de estereoisómeros . 16. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 1-113, en el cual el compuesto está p n estereoisómero individual. 17. Una composición farmacéutica que compren pio activo un compuesto de acuerdo con cualqu ivindicaciones 1-116. 18. La composición farmacéutica de acuerdo dicación 117, en el cual la composición ación sólida adaptada para administración oral. 19. La composición farmacéutica de acuerdo dicación 117 , en la cual la '' composición ación líquida adaptada para administración oral. 20. La composición farmacéutica de acuerdo dicación 117, en el cual la composición nosa, intraarterial , transdérmica, subí uscular, rectal, transbucal, intranasal, liposom ción, por via vaginal, intraocular, por adminis , subcutánea, intraadiposa, intraarticular, e * 23. Un kit que comprende: n compuesto de cualquiera de las reivindicaci instrucciones que comprenden una o más for ación seleccionadas del grupo que consiste en tado patológico para el cual debe administr sto, información de conservación para el com ación de posologia e instrucciones respecto strar l compuesto. 24. El kit de la reivindicación 123, en el cual nde él compuesto en una forma de dosis múltiples 27. El artículo de fabricación de la reivind n el cual el envase comprende un rótulo que ind miembros del grupo que consiste en un estado pat el cual debe administrarse el compuesto, info conservación, información sobre dosificaci cciones respecto de cómo administrar el compuest 28. El artículo de fabricación de la reivind en el cual el artículo de fabricación compre sto en una forma de dosificación múltiple. 29. El uso de un compuesto de acuerdo con cualqu reivindicaciones 1-116 para la fabricación mento para inhibir HSP90. 30. El uso de un primer compuesto para la fabr medicamento para inhibir HSP9Q, en donde el sto es convertible en un Segundo compuesto que sto de acuerdo con cualquiera de las reivindic SP90 posee actividad que contribuye a la patolo atología del estado patológico, en donde el sto es convertible en un Segundo compuesto que sto de acuerdo con cualquiera de las reivindic 33. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 dicación 132, en donde el estado patológ iona del grupo que consiste en cáncer, infla edad de inflamación intestinal, psoriasis, art o a los transplantes . 34. El uso de acuerdo con la reivindicación el estado patológico es cáncer. 35. El uso de un compuesto de acuerdo con cualqu reivindicaciones 1-116 para la preparación mento para el cáncer. 36. El uso de acuerdo con la reivindicación 135, a, mieloma múltiple, leucemia (incluyendo l ena aguda, leucemia mielógena crónica, l ítica crónica) , síndrome mielodisplásic lioma . 37. El uso de acuerdo con cualquiera dicaciones 129-134, en el cual la HSP90 es una H 38. El método de acuerdo con cualquiera dicaciones 129-134, en el cual la HSP90 es una H 39. Un proceso que comprende hacer reaccio sto que tiene la fórmula compuesto que tiene la fórmula H2N-0-Ri en rman un intermediario que tiene la fórmula rmula en condiciones que forman un iene la fórmula donde x se selecciona del grupo que consiste én hid ????, hidroxicarbonilo, oxicarbonilo, aminocar ilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , halo alquilo alquilo (Ci-i0) , alquilo (Ci-io) , hidroxi alquilo aril (Ci-io) alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) , hetero bicicloaril (C8-i2) alquilo (Ci_5) , ciclo , hetero cicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo bicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4_i2) , hetero / (C9-12) bicicloaril y hetero bicicloarilo (C4-12 stituido o no sustituido; y 2 se selecciona del grupo que consiste en hid ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi i (C4-12) , hetero ariloxi (C1-10) , car bonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino amido, sulfonilo, sulfinilo, alquilo quilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) , carbonil , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) / sulfonilalquilo ilalquilo (G1-10) / heteroalquilo (Ci-i0) , imino , cicloalquil (C3-12) alquilo (Ci_5) , hetero cicl alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , hetero aril on un compuesto que tiene la fórmula—en condicio an intermedíate que tiene la fórmula acer reaccionar el intermediario con un compue la fórmula H2N-0-Ri en condiciones que forman un to que tiene la fórmula bonilalquilo (Ci_i0) , hidroxilcarbonilalquilo arbonilalquilo (Ci-i0) , aminosulfonilalquilo ilaminoalquilo (Cx-io) , alquilsulfonilamino o ( i-io) , cicloalquil (C3_12) alquilo cicloalquil (C3-i2) alquilo (Ci-i0) , arilalquilo aril (Ci-io) alquilo {Ci-$) , bicicloaril (C9-i2) , hetero bicicloaril (C8-i2) alquilo (Ci_5) , ciclo , hetero cicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo bicicloalquilo (C3-i2) / arilo (C4_i2) , hetero / (C9-12) bicicloaril y hetero bicicloarilo {C4.i2) stituido o no sustituido; and R2 se selecciona del grupo que consiste en hid ciano, tío, hidroxi, carboniloxi, (Ci_i0) ariloxi, hetero (Ci_10) ariloxi , carbonilo, oxicar arbonilo, amino, (C1-10) alquilamino, sulfo ilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo oalquilo (C3-12) / arilo (C4-12) , hetero arilo bicicloarilo y hetero bicicloarilo (C4-i2) , ca uido o no sustituido. 41. Un proceso que comprende: acer reaccionar un compuesto que tiene la fórmul con Material de Partida I q .0. ula H2N pG en condiciones que forman en el I e tiene la fórmul ; l cual G es un grupo protector seleccionado del gr 42. El proceso de la reivindicación 141, que com , acoplar el Material de partida II que ti dicho Intermediario F que forma el Intermediari tiene la fórmula acoplar el Material de Partida III que tiene a dicho Intermediario G en condiciones que f Rip es una forma protegida de R-. i se selecciona del grupo que consiste en hid ilo, alquilo (Ci-io) , heteroalquilo (Ci-i0) , halo , hidroxialquilo (Ci-io) , carbonilalquilo bonilalquilo ( i-io) / sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , imino alquilo (Ci-io) , cicloalq quilo (C1-5) , hetero cicloalquil (C3_i2) alquilo quilo (Ci-io) , heteroaril (Ci_i0) alquilo lquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3-i2) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3-12) , y heteroarilo (C1-1 12 se selecciona de un grupo que consiste en ar heteroarilo' (Ci_i0) , bicicloarilo bicicloarilo (C4-12) / cicloalquilo (C3-i2 cicloalquilo (C2-n) , cada uno no sustitu uido con 1-3 sustituyentes , en el cual uno de uyentes en Rí2 y uno de dichos sustituyentes e coplar el Material de Partida II que tiene la fó a dicho Intermediario F' que f rmediario G que tiene la fórmula acoplar el. Material de Partida III que tiene la a dicho Intermediario G en condiciones que f R2 el cual ip es una forma protegida de Ri; i se selecciona del grupo que consiste en hid ilo, alquilo (Ci-io) , heteroalquilo (Ci-io) , halo , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonilalquilo bonilalquilo (Ci_i0) , sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalq lquilo (C1-5) , heterocicloalquil {C3-12) alquilo quilo (C1-10) , heteroaril alquilo (Ci_i0) lquilo {C3.12) , heterocicloalquilo (C3-12) , biciclo , heterobicicloalquilo { 3-12) , arilo (G4_i arilo (Ci-io) , cada uno no sustituido o sustitu ustituyentes cada uno de los cuales se selecc independiente del grupo que consiste en hid o (C1-10) / hidroxialquilo (C1-10) , amino, amino , aminocarbonilo, cicloalquilo 44. Un proceso que comprende: acer reaccionar un compuesto que tiene la F con el Material de Partida I que ti .0. ula PG en condiciones que forman el Inter e tiene la fórmula Desproteger dicho Intermediario F en condició an el Intermediario F' que tiene la F - proteger y luego acoplar el Material de Partid ne la fórmula intermediario J en ones que forman el Producto que tiene la cual ip es una forma protegida de Ri; i se selecciona del grupo que consiste en hid ilo, alquilo (Ci_i0) , heteroalquilo (Ci_i0) , halo ustituyentes cada uno de los cuales se selecc independiente del grupo que consiste en hid o (Ci-io) , hidroxialquilo (Ci-i0) / amino, amino , aminocarbonilo, cicloalquilo cicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-i2) / y heteroarilo uno no está sustituido o está sustituido e nal ; 2 se selecciona del grupo que consiste en hid o (Ci_6) , haloalquilo (Ci_6) , azaalquilo uilo (Ci-e) / cada uno no sustituido o sustituido; 12 se selecciona del grupo que consiste en arilo arilo (Ci-??) , bicicloarilo (C9-12) / heterobicic ; cicloalquilo (C3-12) , y heterocicloalquilo (C2-n sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes . . proceso de acuerdo con cualquiera d dicaciones 142-144, en el cual Ra es-L-R45/ lquilo (Ci-5) , cada uno no sustituido o sustitui 45 se selecciona en forma independiente del gr te en hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo ialquilo (C1-3) , alcoxi (Ci_3) , amino, , carboni arbonilo, carbonilo, hidroxilcarbonilo, arilo, cicloalquilo y hetero cicloalquilo, cada uido o sustituido en forma adicional; 46. El proceso de acuerdo con cualquiera dicaciones 142-144, en el cual Ri se selecci que consiste en hidrógeno, 47. El proceso de acuerdo con cualquiera dicaciones 142-144, en el cual Ri se selecci que consiste en hidrógeno, 48. El proceso de acuerdo con cualquiera dicaciones 142-144, en el cual Ri se selecci que consiste en hidrógeno 49. El proceso de acuerdo con cualquiera dicaciones 142-144, en el cual Ri se selecci que consiste en hidrógeno, 50. El proceso de acuerdo con cualquiera dicaciones 141-149, en el cual R2 se selecci que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-é) susti tituido. 51. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 144-149, en el cual R2 es metilo. 52. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 144-149, en el cual R2 es hidrógeno. 627 54. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 144-152, en el cual Ri2 se selecci que consiste en: 55. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 142--152, en el cual Ri2 tiene la fórm 56. Un compuesto intermedio que tiene la fórmul bonilalquilo (Ci-10) / sulfonilalquilo ilalquilo (Ci-i0) , iminoalquilo (Ci-i0) , cicloalqu quilo (Ci-s) , heterocicloalquil (C3-i2) alquilo quilo (Ci-io) / heteroaril (Ci-i0) alquilo lquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , biciclo , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-i arilo (Ci_io) , cada uno no sustituido o sustitu ustituyentes cada uno de los cuales se selecc independiente del grupo que consiste en hid o (Ci-io) / hidroxialquilo (Ci-io) , amino, amino , aminocarbonilo, cicloalquilo cicloalquilo {C3-12) , arilo (C4_i2) / y heteroarilo uno no está sustituido o está sustituido en nal ; y es un grupo saliente. 57. El compuesto de acuerdo con la reivindicac 59. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 156 o 157, en donde Rl se selecci que consiste en hidrógeno, 60. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 156 o 157, en donde Rl se selecci que consiste en hidrógeno, 61. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 156 o 157, en donde Rl se selecci que consiste en 62. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 156 o 157, en el cual Ri se selecci que consiste en 63. El compuesto acuerdo con cualquiera dicaciones 156 o en el cual Ri se selecci que consiste en 16 . El compuesto de acuerdo con cualquier ndicaciones 156 o 157, en el cual Ri se selec que consiste en 165. El compuesto de acuerdo con cualquier ndicaciones 156 o 157, en el cual Ri se selec que consiste en 166. El compuesto de acuerdo con cualquier 67. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 156 o 166, en el cual X es un grupo s ionado del grupo que consiste en ha sulfonato sustituido y no sustituido. 68. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci cual X es bromo, 69. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci cual X es cloro. 70. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci cual X es iodo. 71. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci cual X es trifluorometansulfonato . 72. Un compuesto intermediario que consiste a: upo que consiste en hálo, nitro, ciano, tio, alq (Ci-io) , haloalcoxi (Ci_i0) , hidroxi, a ariloxi, carboniloxi, carbonilo, alquilaminocar alquilamino (Ci_i0) , sulfonilamino, sul ulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalquilo ialquilo (Ci-i0) , carbonilalquilo bonilalquilo (Ci_i0) , sulfonilalquilo ilalquilo (Ci_i0) / heteroalquilo (Ci_i0) , alcoxia carbonilalquilo, ariloxialquilo, heteroariloxia lquil (C3-12) alquilo (C1- 5 ) , heterocicloalquil o (Cx-io) / arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci_i0) bicicloaril (C9-i2) alquilo (C1- 5 ) , hetero bici alquilo (Ci_5) / cicloalquilo (C3-i2) , heterociclo , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9-i2) y oarilo (C4_i2) . dicaciones 172 o 173 en el cual Ra es metilo. 76. El compuesto de acuerdo con cualquiera dicaciones 172 o 173 en el cual Ra es un tor seleccionado del grupo que consiste en ) 3) sililo, ((alquil (Cl-6) ) 3-k) fenilk) sililo don encilo, y tetrahidropiranilo. 77. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci cual Ra se selecciona del grupo que consi ilsililo, trietilsililo , triisopropilsililo , imetilsililo, y ter-butildifenilsililo . 78. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci cual Ra es ter-butildimetilsililo. 79. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci cual Ra es trimetilsililo . 80. El compuesto de acuerdo con la reivindicaci cual Ra es bencilo.
MX2010008269A 2008-02-01 2009-01-30 Inhibidores de hsp90. MX2010008269A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2572508P 2008-02-01 2008-02-01
US10159508P 2008-09-30 2008-09-30
PCT/US2009/032728 WO2009097578A1 (en) 2008-02-01 2009-01-30 Oxim derivatives as hsp90 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2010008269A true MX2010008269A (es) 2011-02-21

Family

ID=40436400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2010008269A MX2010008269A (es) 2008-02-01 2009-01-30 Inhibidores de hsp90.

Country Status (26)

Country Link
US (4) US20110053873A1 (es)
EP (1) EP2252595B1 (es)
JP (1) JP5524084B2 (es)
KR (1) KR20100116206A (es)
CN (1) CN101983191B (es)
AR (1) AR071452A1 (es)
AU (1) AU2009208947B2 (es)
BR (1) BRPI0906598A2 (es)
CA (1) CA2713658C (es)
CL (1) CL2009000228A1 (es)
CR (1) CR11659A (es)
DO (1) DOP2010000236A (es)
EA (1) EA019156B1 (es)
EC (1) ECSP10010434A (es)
ES (1) ES2475206T3 (es)
GE (1) GEP20125718B (es)
IL (1) IL207227A0 (es)
MA (1) MA32104B1 (es)
MX (1) MX2010008269A (es)
MY (1) MY150596A (es)
NZ (1) NZ587207A (es)
PE (1) PE20091371A1 (es)
SG (1) SG187502A1 (es)
TW (1) TW200946531A (es)
WO (1) WO2009097578A1 (es)
ZA (1) ZA201005435B (es)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006307314C1 (en) 2005-10-25 2011-08-25 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivative
AR061185A1 (es) 2006-05-26 2008-08-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos como inhibidores de hsp90. composiciones farmaceuticas.
EP2119718B1 (en) 2007-03-01 2012-04-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Macrocyclic compound
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
WO2008133273A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
GB2449293A (en) * 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
NZ587207A (en) * 2008-02-01 2012-05-25 Takeda Pharmaceutical Oxim derivatives as hsp90 inhibitors
EA020740B1 (ru) 2008-06-13 2015-01-30 Шионоги & Ко., Лтд. Серосодержащее гетероциклическое производное, обладающее активностью ингибитора бета-секретазы
CN102186841A (zh) 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
TWI488852B (zh) 2009-12-11 2015-06-21 Shionogi & Co 衍生物
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
AU2011321427A1 (en) 2010-10-29 2013-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
CN103608345A (zh) 2011-04-26 2014-02-26 盐野义制药株式会社 噁嗪衍生物和含有该噁嗪衍生物的bace1抑制剂
ITTO20111013A1 (it) 2011-11-03 2013-05-04 Dac Srl Composti farmaceutici
US20130210785A1 (en) 2012-02-15 2013-08-15 Emory University Progesterone analogs and uses related thereto
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
US20150320723A1 (en) * 2013-01-07 2015-11-12 St. Jude Children's Research Hospital Use of Small Molecule Unfolder Protein Response Modulators to Treat Tumors With Active Sonic Hedgehog (SSH) Signaling Due To Smoothened (SMO) Mutation
EP2972394A4 (en) 2013-03-15 2016-11-02 Sloan Kettering Inst Cancer HSP90-DESIGNING AND THERAPY
EP3978507A1 (en) 2013-08-12 2022-04-06 Emory University Progesterone phosphate analogs and uses related thereto
EP3194975A4 (en) 2014-09-17 2018-05-02 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Hsp90-targeted inflammation and infection imaging and therapy
WO2016044120A1 (en) * 2014-09-19 2016-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazine-fused amidine compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
MX387354B (es) 2016-04-07 2025-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas útiles como moduladores de proteínas.
CA3061185A1 (en) * 2017-04-24 2018-11-01 Samus Therapeutics, Inc. Hsp90 inhibitor oral formulations and related methods
WO2018215801A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6
EP3681494A4 (en) * 2017-09-15 2021-08-04 Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. INHIBITION OF SPONTANEOUS METASTASIS BY PROTEIN INHIBITORS OF CYSTEIN PROTEASES
WO2019055880A2 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. METHOD OF ADMINISTRATION AND TREATMENT
SG11202009735QA (en) 2018-04-13 2020-10-29 Cancer Research Tech Ltd Bcl6 inhibitors
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
CN112568222B (zh) * 2020-04-13 2023-04-21 辽宁先达农业科学有限公司 除草组合物及其应用和除草剂
CN111671749A (zh) * 2020-06-12 2020-09-18 重庆医科大学 双香豆素在制备HBx蛋白稳定性抑制剂中的用途
CN112661668B (zh) * 2020-12-31 2023-07-28 辽宁先达农业科学有限公司 一种n-取代酰胺类化合物及其制备方法
CN114259564B (zh) * 2021-11-30 2023-03-14 清华大学 Hsp90抑制剂阻碍stat3线粒体转运和治疗哮喘的新应用
CN115073458A (zh) * 2022-07-04 2022-09-20 山东致泰医药技术有限公司 一种阿维巴坦钠的制备方法
CN115381816A (zh) * 2022-08-04 2022-11-25 武汉市金银潭医院(武汉市传染病医院) Ver50589在制备抗肠道病毒71型药物中的应用
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117907491B (zh) * 2024-03-12 2024-06-04 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 基于双衍生化技术的脱碱基位点lc-ms/ms分析方法
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1197466B (de) 1962-03-22 1965-07-29 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6, 7, 8-Tetrahydropyrido-[4, 3-d]pyrimidinen
CA762455A (en) 1962-03-22 1967-07-04 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Pyrido-pyrimidines
GB8912336D0 (en) 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5654307A (en) * 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
AU763839B2 (en) 1998-05-26 2003-07-31 Warner-Lambert Company Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
CA2403558A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AU2001239549A1 (en) 2000-03-24 2001-10-03 Akzo Nobel N.V. Keratinocyte growth inhibitors and hydroxamic acid derivatives
AU2001292548B2 (en) 2000-07-28 2005-06-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods for treating cell proliferative disorders and viral infections
JPWO2002015925A1 (ja) 2000-08-22 2004-07-08 協和醗酵工業株式会社 アポトーシスの制御方法およびアポトーシス制御ポリペプチド
AU2877102A (en) 2000-11-02 2002-05-15 Sloan Kettering Inst Cancer Small molecule compositions for binding to hsp90
WO2002069900A2 (en) 2001-03-01 2002-09-12 Conforma Therapeutics Corp. Methods for treating genetically-defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors
KR20020089883A (ko) 2001-05-25 2002-11-30 주식회사 지인텍 마사지 장치
CN1547472A (zh) * 2001-06-28 2004-11-17 ��������ҽѧ���޹�˾ 作为d-丙氨酰-d-丙氨酸连接酶抑制剂的稠合嘧啶
JP2005139066A (ja) * 2001-12-14 2005-06-02 Hsp Research Institute Inc ２、３−ジヒドロ−１ｈ−キノリン−４−オンオキシム誘導体および熱ショック蛋白質発現誘導阻害剤
AU2003211993A1 (en) 2002-02-15 2003-09-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. (1,2,4)TRIAZOLO(1,5-c)PYRIMIDINE DERIVATIVES
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US20040038856A1 (en) 2002-05-17 2004-02-26 Sarvajit Chakravarty Treatment of fibroproliferative disorders using TGF-beta inhibitors
AU2003282512A1 (en) 2002-10-22 2004-05-13 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Methods of reducing the activity of and reducing the concentration of a mutant kit protein
EP1457499A1 (en) 2003-03-12 2004-09-15 Tufts University School Of Medicine Inhibitors of extracellular Hsp90
US20050020534A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites
US20070004674A1 (en) * 2003-08-22 2007-01-04 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Remedy for diseases associated with immunoglobulin gene translocation
US7462721B2 (en) 2003-09-19 2008-12-09 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
US20050165032A1 (en) 2004-01-23 2005-07-28 Norman Mark H. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
TW200538120A (en) 2004-02-20 2005-12-01 Kirin Brewery Compound having TGF-beta inhibitory activity and pharmaceutical composition containing same
DE102004041163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
JP2008519031A (ja) 2004-11-02 2008-06-05 コンフォーマ・セラピューティクス・コーポレイション 慢性リンパ球性白血病を治療する方法および組成物
US8741578B2 (en) 2004-11-02 2014-06-03 The Regents Of The University Of California Methods of detecting chronic lymphocytic leukemia with Hsp90 and ZAP-70
WO2006052795A2 (en) 2004-11-05 2006-05-18 University Of Rochester Methods of inhibiting the activity of hsp90 and/or aryl hydrocarbon receptor
US20080132510A1 (en) 2005-01-21 2008-06-05 Bingsong Han Imidazolylmethyl and Pyrazolylmethyl Heteroaryl Derivatives
WO2006083979A2 (en) 2005-02-02 2006-08-10 Nexgenix Pharmaceuticals, L.L.C. Local treatment of neurofibromas
BRPI0608934A2 (pt) 2005-04-06 2010-02-17 Irm Llc compostos e composições contendo diarilamina, e seu uso como moduladores de receptores nucleares de hormÈnios esteróides
RU2007142007A (ru) * 2005-04-14 2009-05-20 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс Инк. (Us) 2-аминохиназолин-5-оны
ES2552804T3 (es) 2005-05-04 2015-12-02 Evotec Ag Compuestos heterocíclicos condensados, y sus composiciones y usos
WO2006124904A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Geron Corporation Cancer treatment by combined inhibition of telomerase and hsp90 activities
BRPI0612545A2 (pt) 2005-06-14 2010-11-23 Schering Corp compostos inibidores de protease, composições farmacêuticas e uso dos mesmos
WO2007035963A2 (en) 2005-09-23 2007-03-29 Conforma Therapeutics Corporation Anti-tumor methods using multi drug resistance independent synthetic hsp90 inhibitors
JO2783B1 (en) * 2005-09-30 2014-03-15 نوفارتيس ايه جي Compounds 2-Amino-7, 8-dihydro-6H-Bayredo (3,4-D) Pyrimidine-5-Ones
US20070161670A1 (en) 2006-01-09 2007-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of substituted heterocycles
US7851468B2 (en) 2006-05-15 2010-12-14 Cephalon, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
EP2019677B1 (en) 2006-05-16 2013-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP2034995A2 (en) 2006-05-25 2009-03-18 Synta Pharmaceuticals Corporation Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products
WO2007143629A1 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Nexgenix Pharmaceuticals Treatment of neurofibromatosis with inhibitors of a signal transduction pathway
DK2044026T3 (da) 2006-06-22 2014-06-30 Prana Biotechnology Ltd Fremgangsmde til behandling af cerebral glioma tumor
US20080160520A1 (en) * 2006-06-22 2008-07-03 Angelika Amon Methods and Composition for Diagnosing and Treating Cancer
WO2008021981A2 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Nexgenix Pharmaceuticals, Llc. Local treatment of epidermal and dermal hyperproliferative lesions
WO2008045529A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Serenex, Inc. Purine and pyrimidine derivatives for treatment of cancer and inflammatory diseases
CA2666837C (en) 2006-11-15 2015-01-13 Genentech, Inc. Arylsulfonamide compounds
US20100111943A1 (en) 2007-03-22 2010-05-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc Compositions and methods for inhibiting cancer metastasis
GB2449293A (en) 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
NZ587207A (en) * 2008-02-01 2012-05-25 Takeda Pharmaceutical Oxim derivatives as hsp90 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN101983191B (zh) 2013-11-20
JP5524084B2 (ja) 2014-06-18
JP2011511003A (ja) 2011-04-07
MA32104B1 (fr) 2011-02-01
US20120264770A1 (en) 2012-10-18
NZ587207A (en) 2012-05-25
CL2009000228A1 (es) 2009-07-24
AR071452A1 (es) 2010-06-23
TW200946531A (en) 2009-11-16
EA019156B1 (ru) 2014-01-30
EA201070912A1 (ru) 2011-08-30
WO2009097578A1 (en) 2009-08-06
US8071766B2 (en) 2011-12-06
MY150596A (en) 2014-01-30
EP2252595B1 (en) 2014-03-26
PE20091371A1 (es) 2009-10-03
ZA201005435B (en) 2011-11-30
IL207227A0 (en) 2010-12-30
US20120172321A1 (en) 2012-07-05
CA2713658A1 (en) 2009-08-06
DOP2010000236A (es) 2010-09-30
US20110053873A1 (en) 2011-03-03
US20090305998A1 (en) 2009-12-10
ECSP10010434A (es) 2010-09-30
ES2475206T3 (es) 2014-07-10
CN101983191A (zh) 2011-03-02
US8618290B2 (en) 2013-12-31
CA2713658C (en) 2016-07-05
CR11659A (es) 2010-12-15
GEP20125718B (en) 2012-12-25
BRPI0906598A2 (pt) 2015-07-07
AU2009208947B2 (en) 2014-02-06
KR20100116206A (ko) 2010-10-29
AU2009208947A1 (en) 2009-08-06
EP2252595A1 (en) 2010-11-24
SG187502A1 (en) 2013-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2010008269A (es) Inhibidores de hsp90.
EP1675861B1 (en) Pyrimidothiophene compounds
ES2910128T3 (es) Compuestos de heteroarilo o arilo fusionados con biciclo y su uso como inhibidores de IRAK4
ES2401192T3 (es) Deazapurinas útiles como inhibidores de janus cinasas
AU2009311756B2 (en) Modulators of amyloid beta.
US10144737B2 (en) Substituted ethynyl heterobicyclic compounds as tyrosine kinase inhibitors
EP3504213A1 (en) Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
JP2009533323A (ja) Ｈｓｐ９０阻害剤として用いられるピロロピリミジン誘導体
EP4413004A1 (en) Macrocyclic compounds having ent1 inhibiting activity
CA2975372C (en) Preventive and/or therapeutic agent of immune disease
CN115785074A (zh) Parp7抑制剂及其用途
JP2018528197A (ja) ヤヌスキナーゼ１選択的阻害剤及びその医薬用途
AU2024200431B2 (en) Pyrimidine-Based Bicycles as Antiviral Agents for the Treatment and Prevention of HIV Infection
US20180305364A1 (en) Prodrugs of imidazotriazine compounds as ck2 inhibitors
WO2019134082A1 (en) Novel pyrimidine derivatives as mth1 inhibitors
HK40083035A (en) Parp7 inhibitor and use thereof
CA3169225A1 (en) Adamts inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration