MX2010005804A

MX2010005804A - Composiciones que comprenden agonistas nicotinicos y metodos para usarlas.

Info

Publication number: MX2010005804A
Application number: MX2010005804A
Authority: MX
Inventors: Eliahu Heldman
Original assignee: Neuroderm Ltd
Priority date: 2007-11-26
Filing date: 2008-11-26
Publication date: 2010-11-30
Also published as: CL2008003507A1; SI2224917T1; US20180303818A1; JP2011504490A; CN101925352A; US20170128432A1; AU2008331102A1; US20130172321A1; ES2642873T3; HUE035105T2; PL2224917T3; JP5456687B2; US20090149446A1; EP2224917B1; HRP20171476T1; AU2008331102B2; LT2224917T; DK2224917T3; BRPI0819911A2; CY1119768T1

Abstract

La invención se dirige a composiciones y métodos que comprenden agonistas nicotínicos para tratar por ejemplo, trastornos del sistema nervioso, en particular, a terapias de combinación que incluyen un agonista nicotínico (por ejemplo, nicotina) y un inhibidor de desensibilización del receptor de acetilcolina nicotínico (por ejemplo, opipramol).

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN AGONISTAS NICOTINICOS Y METODOS PARA USARLAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere, en general, a composiciones para tratar y/o controlar una enfermedad, trastorno o adicción que responde a la administración de un agonista nicotínico y, en particular, a ese tipo de composiciones para el tratamiento del sistema nervioso central (SNC) y a los trastornos, enfermedades y afecciones del sistema nervioso periférico (SNP) que comprenden un agonista nicotínico y un inhibidor de la desensibilización de receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs).

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los receptores de ACh nicotínicos (nAChRs) comprenden una clase de canales iónicos dependientes de ligandos pentaméricos (que contienen cinco subunidades) presentes en el SNC y en el SNP así como también en músculos estriados. El nAChR del sistema nervioso y aquellos encontrados en las neuronas periféricas difieren en aspectos estructurales (composición de las subunidades) y funcionales de nAChR encontrados en los músculos estriados. Si bien los receptores de los músculos estriados contienen 2 subunidades a (a1) y una ß (ß1), una subunidad ? y una subunidad d (o una e), el nAChR neuronal está compuesto solamente por a (por lo menos dos subunidades entre los subtipos a2 a a10) y ß (entre los subtipos ß 2 a ß 4). La secuencia de aminoácidos para las subunidades a del nAChR neuronal (a2 a a10) consiste en una región glicolipídica (la cual contiene el sitio de unión a ACh y cuatro regiones hidrófobas que abarcan la membrana. Las subunidades ß neuronales (ß 2 a ß 4) no tienen un par de cistinas adyacente, las cuales están presentes en la región de unión al ligando de subunidades a. En términos generales, dos moléculas de ACh se unen a cada una de las subunidades a del receptor e inducen un cambio conformacional en todas las subunidades del receptor, dando como resultado una abertura del canal del Na+/K+, lo cual causa una despolarización local. La despolarización local puede desarrollarse a un potencial de acción, lo cual conduce a una respuesta fisiológica tal como una contracción muscular cuando se suma a la acción de diversos receptores en la unión neuromuscular. Los receptores nicotínicos poseen una afinidad relativamente baja para ACh en reposo. La afinidad para acetilcolina es aumentada después de la unión de la primera molécula de ACh (a través de un mecanismo alostérico, el cual aumenta la probabilidad de la unión de otra molécula de ACh a la otra subunidad a). Después dé la exposición prolongada a ACh y a elevadas concentraciones de éste neurotransmisor, el canal del receptor puede estar cerrado a pesar de una mayor afinidad de ACh al receptor, y el receptor puede subsiguientemente desensibilizarse. Un modelo en estado de transición alostérico del nAChR involucra por lo menos un estado de reposo, un estado activado y un estado i de canal cerrado "desensibilizado". Diferentes ligandos de nAChR pueden estabilizar de manera diferente el estado conformacional al cual se unen preferentemente. Por ejemplo, los agonistas ACh y (-)-nicotina estabilizan en primer lugar el estado activo y luego el estado desensibilizado. El nAChR está involucrado en la regulación de una variedad de funciones cerebrales tales como termoregulacion, cognición, atención etc. Por lo tanto, potencialmente, el tratamiento con nicotina o con fármacos que activan de manera directa o indirecta el nAChR puede proporcionar efectos beneficiosos en el alivio de disfunciones cognitivas tales como la demencia del tipo Alzheimer, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia, déficit de atención, por ej., en el trastorno de hiperactividad por déficit atencional (ADHD, según sus siglas en inglés). La nicotina también ha demostrado; ser neuroprotectora y también se ha informado de una correlación negativa entre el fumar y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos tales como el mal de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Por añadidura, la nicotina también es utilizada para dejar de fumar. Durante los últimos años, diversos grupos de investigación se han enfocado en el desarrollo de agonistas nicotínicos selectivos. Los agonistas nicotínicos pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos incluyendo la enfermedad de Alzheimer, el mal de Parkinson y el dolor crónico. Los agonistas nicotínicos tales como epibatidina, epiboxidina, ABT-418, ABT-594, y SIB-1508 (altiniclina) han demostrado que exhiben propiedades analgésicas. i La rápida desensibilización del nAChR puede tornar a la nicotina, y a otros agentes que activan en forma directa o indirecta a los receptores nicotínicos, ineficaces como fármacos terapéuticos. Adicionalmente, los agonistas nicotínicos pueden ser ineficaces debido a un proceso de bloqueo no competitivo (bloqueo de canales abiertos). Por añadidura, la activación prolongada parece inducir una inactivación del receptor de larga duración. Sería conveniente encontrar fármacos que retardarían la desensibilización del receptor, prolongando de ese modo el efecto positivo de los agonistas nicotínicos o tornándolos más eficaces durante la administración repetida.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agonista nicotínico y un inhibidor de la desensibilizacióri de nAChR, y un portador aceptable para uso farmacéutico. Puede utilizarse cualquier agonista nicotínico en las composiciones de la invención, tal como, aunque sin limitarse a, nicotina, metabolitos de nicotina, bromuro de decametonio, epibatidina, lobelina, I vareniclina, epiboxidina, epiquinamida; ABT 418, es decir, (S)— 3— metil— 5-|( 1 — mettl— 2— pirrolidinil) isoxazol, un análogo de ¡soxazol de (-)-nicotina que es un agonista de a4ß2 nAChR; ABT-594, un derivado de azetidina de epibatidma; DMXB-A, es decir, 3-(2,4-dimetoxibenciliden)-anabaseína (también conocido como GTS-21), un agonista selectivo de a7-nAChR; SIB-1508 (altiniclina); y RJR 2403 (metanicotina), y sus sales e isómeros aceptables para liso farmacéutico. Los ejemplos de metabolitos de nicotina activos contemplados por la invención incluyen cotinina, nornicotina, norcotinina, N-óxido de j nicotina, N-óxido de cotinina, 3-hidroxi-cotinina, 5-hidroxi-cotinina y sus sales aceptables para uso farmacéutico. Los ejemplos de sales de nicotina incluyen citrato de nicotina y maleato de nicotina. En una modalidad preferida, el agonista nicotínico es nicotina o su sal o N-óxido aceptable para ¡uso farmacéutico. I Los inhibidores de la desensibilización de nAChR ejemplares que pueden utilizarse en las composiciones de la invención incluyen, aunque sin limitarse a, inhibidores de los canales iónicos, inhibidores de los canales sódicos, inhibidores de los canales de potasio, inhibidores de los canales de calcio, bloqueadores beta, antagonistas de receptor sigma, inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NE), inhibidores de la recaptación de serotohina selectivos, agonistas muscarínicos, antagonistas de adenosina, agonistas kappa-opioides, antagonistas de los receptores de dopamina y/o serotonina, neuroesteroides, agonistas del receptor sigma 1 , y galantamina, un inhibidor de esterasa de acetilcolina.

Los ejemplos de inhibidores de los canales iónicos incluyen lidocaína y mepivacaína; los inhibidores de los canales de sodio incluyen fenitoína, carbamazepina, lamotrigina, quinidina, procainamida, disopiramída, de potasio incluyen nibetan, sotalol, amiodarona, bretilio; los inhibidores de1 los canales de calcio incluyen verapamil, diltiazem; los bloqueadores beta incluyen propranolol, timolol, atenolol, metoprolol; los antagonistas de receptores sigma incluyen opipramol, rimcazol; los inhibidores de la recaptación de NE incluyen dosulepina, lofepramina, nortriptilina, protriptilina; los inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos incluyen clomipramina; los agonistas muscarínicos incluyen McN-A-343, arecolina, cevimelina (AF-102B), AF-150, y AF-267B; los antagonistas de adenosina incluyen cafeína; los agonistas kappa-opioides incluyen codeína o pentazocina; los antagonistas de los receptores de dopamina y/o serotonina incluyen clozapina, DHA, o quetipina; los neuroesteroides incluyen alfaxolona, minaxolona; los agonistas de receptores sigma 1 incluyen pentazocina).¡ En modalidades preferidas, el inhibidor de la desensibilización de nAChR puede i seleccionarse entre opipramol, McN-A-343, galantamina, lidocaína y clomipramina, o sus sales, ésteres o prodrogas aceptables para luso farmacéutico. Otros inhibidores de la desensibilización de nAChR pueden incluir trazodona, norfluoxetina, fluoxetina, o zimelidina. ' En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede í incluir un agonista nicotínico y un inhibidor de la desensibilización de nAChR en una relación de peso de agonista nicotínico: inhibidor de . la i desensibilización de nAChR de aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 1 :100, o aproximadamente 1 :5 a aproximadamente 1 :20, por ej. aproximadamente 1 :14. Las composiciones contempladas pueden comprender además un portador aceptable para uso farmacéutico, tal como un portador aceptable para uso farmacéutico adecuado para la administración transdérmica o tópica. En modalidades preferidas, el agonista nicotínico es nicotina, un isómero, sal o N-óxido aceptable para uso farmacéutico, y el inhibidor de la desensibilización de nAChR es opipramol, lidocaína, galantamina o clomipramina, o su sal o profármaco aceptable para uso farmacéutico. En una modalidad más preferida, se proporciona una composición farmacéutica que comprende: a) nicotina o su sal o N-óxido aceptable para uso farmacéutico, y b) opipramol o su sal, éster o profármaco aceptable para uso farmacéutico. Las composiciones contempladas de la invención pueden ser adecuadas para cualquiera de las siguientes vías de administración: oral, parenteral, transcutánea, a través de la mucosa, transdérmica o ¡ por inhalación, y pueden estar en la forma de una goma de mascar, sachet, película delgada, parche transdérmico, cápsula, tableta o spray nasal. Por ejemplo, se proporciona en la presente invención un parche transdérmico que comprende la composición que comprende nicotina, opipramol y un portador aceptable para uso farmacéutico adecuado para la administración transdérmica o tópica a un paciente, donde dicho portador puede comprender un potenciador de la penetración cutánea. Ese tipo ¡ de parche transdérmico puede ser formulado para proporcionar una administración sustancialmente continua de la nicotina y el opipramol a un paciente. También se proporciona en esta invención una composición de liberación controlada para la administración de una composición que comprende nicotina, opipramol y un portador aceptable para uso farmacéutico el cual es capaz de administrar la composición en una proporción de administración predeterminada a un paciente, por ejemplo donde la proporción de administración predeterminada es sustancialmente continua arriba de ¡por al menos 12 horas, o arriba de por lo menos 1 día, o arriba de por lo menos 3 días, o arriba de por lo menos 7 días (una semana). La composición farmacéutica de la invención es útil para la prevención o reducción de la transición del nAChR a un estado de canal cerrado "desensibilizado" normalmente presente después de la exposición prolongada a, por ej., un agonista nicotínico y, por ende, por lo menos en parte, es útil para el tratamiento de trastornos, enfermedades o afecciones del sistema nervioso tal como un trastorno, enfermedad o afección del SNC o SNP seleccionado entre, aunque sin limitarse a, disfunción cognitiva o trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, esquizofrenia, trastorno de hiperactividad por déficit atencional (ADHD), trastorno de déficit de atención (ADD), demencia vascular, enfermedad de cuerpos de Lewy, demencia post-traumática, enfermedad de i I ? Pick, esclerosis múltiple, enfermedad de Jakob—Creutzfeldt, adicción a las drogas tal como la adicción a la nicotina, adicción al alcohol, adicción a cannabis y adicción a la cocaína, trastornos obsesivos, trastornos compulsivos, trastornos de control de impulsos, afecciones neurológicas asociadas con el síndrome de deficiencia inmunológica adquirida (SIDA), analgesia, y enfermedad de Huntington. En otras modalidades, las composiciones son útiles para el tratamiento de trastornos del SNP incluyendo, pero no limitado a, neuropatías que incluyen mononeuropatías y polineuropatías tal como síndrome del túnel carpiano, síndrome de Guillain-Barré, parálisis facial (o parálisis de Bell), neuropatías causadas por agentes infecciosos, o neuropatías diabéticas, amiloides, y/o del plexo branquial. En una modalidad preferida, la composición de la invención es también útil para tratar o suprimir la dependencia o uso del tabaco o dé la nicotina, induciendo de ese modo el dejar de fumar. La administración de una composición de la invención puede proporcionar un efecto de una administración subsiguiente del agonista nicotínico a un paciente que es sustancíalmente más eficaz para uso terapéutico en comparación con una administración subsiguiente de un agonista nicotínico utilizando un método para el tratamiento que consiste en administrar un agonista nicotínico solo. De modo adicional o separado, las composiciones descritas pueden proporcionar un efecto del agonista nicotínico que es sustancíalmente prolongado luego de dicha coadministración del inhibidor de la desensibilización de nAChR en comparación I I i con la administración a un paciente de un agonista nicotínico solo. Por ejemplo, el efecto del agonista nicotínico después de la coadministración del inhibidor de la desensibilización de nAChR puede ser aproximadamente doblemente eficaz en comparación con la administración al paciente del agonista nicotínico por sí solo. En algunas modalidades, el inhibidor de la desensibilización de nAChR puede reducir la desensibilización de dicho agonista nicotínico durante por lo menos aproximadamente 3 horas, por lo menos aproximadamente 12 horas, o por lo menos aproximadamente 1 día, por lo menos aproximadamente 3 días o más. El agonista nicotínico y el inhibidor de la desensibilización de nAChR pueden ser administrados en forma conjunta en la misma forma de dosificación, o en formas de dosificación separadas, por ej. diferentes formas de dosificación. En algunas modalidades, el agonista nicotínico y el inhibidor de la desensibilización de nAChR pueden administrarse en forma consecutiva o pueden administrarse sucesivamente en forma separada con una separación de aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 4 horas, o aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 12 horas, o 10 minutos hasta aproximadamente 24 horas o más. Se contemplan en esta invención modalidades en las cuales el agonista nicotínico y el inhibidor de la desensibilización de nAChR , son cada uno administrados por medio de una formulación seleccionada entre: formulaciones orales, parenterales, a través de la mucosa, inhalación y transdérmicas, o una combinación de las mismas, por ejemplo, el agonista nicotínico y el inhibidor de la desensibilización de i nAChR pueden ser coadministrados en la forma de goma de mascar, sachets, película delgada, parches transdérmicos, cápsulas, tabletas, pastillas o pulverizaciones nasales. Por ejemplo, el agonista nicotínico puede |ser administrado transdérmicamente, y el inhibidor de la desensibilización de nAChR puede administrarse oralmente o puede administrarse i transdérmicamente. I En algunas modalidades, las composiciones contempladas incluyen el agonista nicotínico y el inhibidor de la desensibilización de nAChR cada uno administrado en un modo sustancialmente continuo durante por lo menos 12 horas, o durante por lo menos 1 día, o durante por lo menos tres días, o durante por lo menos una semana. Por ejemplo, en una modalidad, el agonista nicotínico y el inhibidor de la desensibilización de nAChR pueden administrarse en un parche transdérmico. En otra modalidad, el agonista nicotínico es administrado en un primer parche transdérmico y el inhibidor de I la desensibilización de nAChR es administrado en un segundo parche transdérmico. De acuerdo con la invención, la administración del agonista nicotínico y el inhibidor de la desensibilización de nAChR puede repetirse varias veces, por ej. dentro de aproximadamente 1 día, o aproximadamente 2 días, de la administración previa de una terapia conjunta contemplada. ¡ En algunas modalidades, la dosificación diaria puede incluir aproximadamente 5 mg/día hasta aproximadamente 21 mg/día de la nicotina y/o aproximadamente 50 mg/día hasta aproximadamente 50 mgldía, o aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg de opipramol. De este modo, el agonista nicotínico puede ser eficaz durante por lo menos aproximadamente 1 día, o por lo menos aproximadamente 3 días o mási La invención comprende adicionalmente un kit que comprende: a) una composición farmacéutica que comprende un agonista nicotínico, preferiblemente nicotina, un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo, b) una composición farmacéutica que comprendé un inhibidor de la desensibilización de nAChR, preferiblemente opipramol, su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable, y c) un folleto con las instrucciones para la administración de dichas composiciones para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección del SNC o SNP y para la inducción del cese de fumar. En una modalidad preferida, e kit contiene dichas composiciones en la forma de parches transdérmicos. F ara este propósito, la invención también proporciona un parche transdérmico |que comprende opipramol. ; En otro aspecto, la presente invención provee una combinación de un agonista nicotínico un inhibidor de la desensibilización de nAChR f ara el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección del SNC o SNP o para la inducción al cese de fumar. ' En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de juna combinación de un agonista nicotínico y el inhibidor de la desensibilización de nAChR para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección del SNC o SNP o para la ? inducción al cese de fumar. En incluso otro aspecto, la invención se refiere a un método de prevención o reducción de la transición del nAChR a un estado de canal cerrado "desensibilizado" que sucede normalmente después de una exposición prolongada a por ejemplo, un agonista nicotínico. En este aspecto, i la invención está dirigida a los métodos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso, tal como un trastorno del sistema nervioso central o un trastorno del sistema nervioso periférico como se definió anteriormente, que incluye co-administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista nicotínico y un inhibidor de la desensibilización de nAChR. i BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS I La Fig.1 ilustra el efecto de opipramol sobre la captación de calcio inducida por nicotina en células de neuroblastoma humanas tratadas con: (1) medio de cultivo solo (DMEM) que contiene 45Ca2+ (sin adición alguna); (2) como 1 con 50 µ? de nicotina; (3) como 1 con 50 µ? de nicotina + 10µ? de opipramol; (4) como (2) pero luego de preincubar las células durante 15 min. con 50 µ? de nicotina; y (5) como (2) pero luego de preincubar las células durante 15 min. con 50 µ? de nicotina + 10 DM opipramol. La radioactividad de 5Ca2+ intracelular se midió luego de lavar las ? células con DMEM y se expresa como desintegraciones por minuto (DPM). , La Fig. 2 ilustra el efecto de opipramol sobre la contracción de la musculatura lisa inducida por nicotina utilizando un experimento de preparación de íleo de conejillo de Indias, donde la contracción muscula^ se muestra como porcentaje de contracción como resultado de la adición de: (1) 25DM de nicotina, (2) 25 DM de nicotina en presencia de 10 DM opipramol; (3) como en (1), pero luego de que el músculo se estimuló una vez don nicotina 25 mM; y (4) como (1), pero luego de que el músculo se estimuló una vez con nicotina 25 mM en presencia de 10 mM opipramol. Opi=opipramol, Nic=nicotina.. Las Figs. 3A-3B ilustran el efecto de opipramol (10 mg/kg) sobre la hipotermia inducida por nicotina (2mg/kg) en ratas. La Fig. 3A: Cada punto es la Media ± S.E.M. de cambio de la temperatura corporal en comparación con la temperatura medida en tiempo 0 (antes de la primera inyección) para por lo menos cinco ratas. La Fig. 3B muestra un histograma de barra que representa la media ±S.E.M. del cambio máximo de temperatura corporal en comparación con la temperatura medida justo antes de la inyección. D=dia. Inyección (Iny) de nicotina (círculos rellenados), opipramol (triángulos), y nicotina+opipramol (cuadrados rellenados). Las Figs. 4A-4B ¡lustran el efecto de opipramol (Opi) (20mg/kg) o galantamina (Gal) (5 mg/kg) sobre la hipotermia inducida por nicotina ( ic) (2 mg/kg). La Fig. 4A: Cada punto es la Media ± S.E.M. de cambio de temperatura corporal en comparación con la temperatura medida en tiempo 0 (antes de la primera inyección) para por lo menos cinco ratas. 4B: Histograma de barras que representa la media±S.E.M. del cambio máximo de la temperatura corporal en comparación con la temperatura medida justo antes de la inyección. Las Figs. 5A-5C ilustran el efecto de opipramol (10 mg/kg) o galantamina (5 mg/kg) con nicotina (0.5mg/kg o 2 mg/kg) sobre la ansiedad en ratas según lo evaluado por su rendimiento en un laberinto en cruz elevado. Los histogramas de barras representan la media de tiempo gastado en brazos abiertos ±S.E.M. 5A: Resultados de baja dosis de nicotina (0.5 mg/kg); 5B: i Resultados de dosis elevada de nicotina (2 mg/kg); 5C: Comparación entre galantamina y opipramol con las dosis bajas y elevadas de nicotina. La Fig. 6 ilustra el efecto de opipramol (10 mg/kg) y nicotina (0.5 mg/kg) sobre la expresión de ARNm del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, según sus siglas en inglés) en corteza cerebral de rata. La Fig. 7 ilustra el efecto de clomipramina (30 mg/kg) sobre la hipotermia inducida por nicotina (2mg/kg) en ratas. Las Figs. 8A-8B ilustran el efecto de la lidocaína (15 mg/kg) sobre la hipotermia inducida por nicotina (2 mg/kg) en ratas. Las drogas se inyectaron durante dos días: día 1 (8A) y día 2 (8B).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION i ? Definiciones Por cuestiones de conveniencia, ciertos términos utilizados en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones adjuntas son recopilados en esta sección. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo con el cual se administra un agente contemplado o agente terapéutico. Los portadores en la composición farmacéutica pueden comprender un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona (polividona o povidona), goma tragacanto, gelatina, almidón, lactosa o lactosa monohidratada; un agente desintegrante, tal como ácido algínico, almidón de maíz y similares; un lubricante o surfactantei tal como estearato magnésico, o laurilsulfato sódico; un deslizante, tal cómo dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; y/o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja. La frase "terapia combinada", como se utiliza en esta invención, se refiere a la administración conjunta de un agonista nicotínico, por ejemplo, nicotina, y un inhibidor de la desensibilización del receptor de acetilcolina nicotínico, por ej., opipramol, como parte de un régimen de tratamiento específico que tiene el propósito de proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, aunque sin limitarse a, la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica que es el resultado de la combinación' de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación típicamente se lleva a cabo durante un período de tiempo definido (generalmente semanas, meses o años dependiendo dej la combinación seleccionada). La terapia combinada tiene el propósito j de abarcar la administración de dos agentes terapéuticos en forma consecutiva, es decir, donde cada agente terapéutico se administra en diferentes momentos, así como también la administración de estos agentes terapéuticos en forma sustancialmente simultánea. La administración sustancialménte simultánea puede lograrse, por ejemplo, administrando al sujeto una única tableta o cápsula que tiene una relación fija de cada agente terapéutico ó en cápsulas o tabletas múltiples, únicas para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración consecutiva o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede efectuarse por cualquier vía apropiada i incluyendo, aunque sin limitarse a, las vías orales, parenterales, por ej. intravenosa o intramuscular, absorción transcutánea y directa a través de tejidos de membrana mucosa. Los agentes terapéuticos, por ej. el agonista nicotínico y el inhibidor de la desensibilización de nAChR, pueden administrarse por la misma vía o por diferentes vías. Por ejemplo, puede i administrarse un primer agente terapéutico de la combinación porj vía transdérmica mientras que el otro agente terapéutico de la combinación puede administrarse por vía oral. Alternativamente, por ejemplo, ambos agentes terapéuticos pueden administrarse oralmente o ambos pueden administrarse por vía transdérmica. ¡ Los componentes de la combinación pueden administrarse a un paciente en forma simultánea o consecutiva. Se apreciará que ¡ los componentes pueden estar presentes en el mismo portador aceptable para uso farmacéutico y, por lo tanto, se administran en forma simultánea. Alternativamente, los ingredientes activos pueden estar presente en portadores farmacéuticos separados, tales como formas de dosificación oral convencionales, que pueden administrarse ya sea en forma simultánea o consecutiva. El término "en forma continua" como se utiliza en esta invención se refiere a un fármaco administrado sustancialmente en forma lenta o sustancialmente en forma no interrumpida durante, por ej. 2, 3, 8, 12, o más horas o incluso 1, 2, 3, 5, 7 o 10 o más días. En algunas modalidades, el término en forma continua se refiere a la administración de un fármaco o agente que es sustancialmente más larga en comparación con dosis únicas o múltiples de bolo. Con este propósito, los parches transdérmicos de acuerdo con la invención son adecuados. j Los términos "individuo", "paciente" o "sujeto" aquí se utilizan de manera intercambiable e incluyen cualquier mamífero, incluyendo animales, j por ejemplo, primates, por ejemplo, humanos y otros animales, por ejemplo, perros, gatos, cerdos, reses, ovejas y caballos. Los compuestos de la invención pueden administrarse a un mamífero, tal como un humano, pero ? también pueden ser otros animales, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). El término "agonista nicotínico" se refiere tanto a "agonistas nicotínicos directos" y "agonistas nicotínicos indirectos". Los agonistas nicotínicos directos son agentes que al menos parcialmente unen y/o activan directamente un receptor colinérgico nicotínico, que incluye receptores nicotínicos postgangliónicos, uniones Neuroefector en el SNP, y/o en los receptores nicotínicos en el SNC. Los ejemplos de los agonistas nicotínicos directos incluyen, sin estar limitados, nicotina y otros compuestos que sustancialmente o al menos parcialmente unen el receptor de nicotina y proporcionan un efecto farmacológico. El término abarca los compuestos descritos anteriormente en la presente. Además, también abarcan . los compuestos que suceden naturalmente (incluyendo, pero no limitando a, pequeñas moléculas, polipéptidos, péptidos, etc., particularmente alcaloides vegetales que suceden naturalmente y similares), ligandos endógenos (por ejemplo, purificados a partir de una fuente natural producida de manera recombinante, o sintética y además incluyendo derivados y variantes de tales ligandos endóngenos) y compuestos producidos sinténticamente (por ejemplo, pequeñas moléculas, péptidos, etc.). Los agonistas nicotínicos indirectos son agentes capaces de aumentar el nivel de Ach y por lo tanto, activar el nAChR indirectamente, e incluyen sustancias que inhiben las enzimas que hidrolizan la Ach tal como inhibidores de colinesterasa por ejemplo, inhibidores de i colinesterasa reversible tal como fisostigmina, donepezil, tacrina, rivastigmina, piridostigmina, neostigmina y similares e inhibidores de colinesterasa reversible tal como ecotiopato. , El término "nicotina" tiene el propósito de significar el alcaloide natural conocido como nicotina, que tiene el nombre químico S-3-(1 -metí 1-2-pirrolidinil)piridina, que puede aislarse y purificarse de la naturaleza o puede ser producido sintéticamente de cualquier manera. Este término también tiene el propósito de abarcar nicotina en ambas formas isoméricas (-) y (+), us sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfató o t fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-tolueno sulfonáto, canforato y sales de pamoato, así como también sus N-óxidos. El término "inhibidor de la desensibilización de receptores de i acetilcolina nicotínico" o "inhibidor de la desensibilización de nAChR" se refiere a un agente que por lo menos parcialmente reduce, inhibe o retarda la I desensibilización de receptores de acetilcolina nicotínicos, por ejemplo, por lo menos parcialmente reduce la desensibilización causada por la administración repetida (por ej. dos o más dosis) de nicotina a un paciente. Dichos inhibidores de la desensibilización de nAChR pueden atenuar la desensibilización de nAChR desde una ligera disminución hasta la inhibición I completa (es decir, reducción no aparente en la acción nicotínica entre la primera aplicación de un agonista nicotínico y las consecuentes aplicaciones repetidas de dicho agonista). El término "terapéuticamente eficaz" se refiere a la capacidad de un ingrediente activo, solo o en combinación con otro agente activo, para activar la respuesta biológica o médica que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro clínico. i El término "cantidad eficaz para uso terapéutico" incluye la cantidad de un ingrediente activo, o combinación de ingredientes activos, que activará la respuesta biológica o médica que está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico u otro clínico. Los compuestos de la invención son administrados en cantidades eficaces para tratar un trastorno del SNC o SNP. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo es la cantidad del compuesto requerida para lograr un efecto terapéutico deseado, tal como la cantidad de ingrediente activo que da como resultado la prevención de o una disminución de los síntomas asociados con la afección (por ejemplo, para cumplir con un objetivo final). I Los términos "trastorno cognitivo" o "disfunción cognítiva" se refieren a condiciones mentales que hacen que los pacientes tengan dificultad para pensar con síntomas generalmente marcados como deficiencia en la atención, percepción, razonamiento, memoria y juicio. Un tipo de trastorno cognitivo es la demencia, que está caracterizada por la alteración gradual de múltiples capacidades cognitivas incluyendo memoria, lenguaje y juicio. El déficit de memoria y los estados de demencia pueden ser causados por, o estar asociados con enfermedades, trastornos o estados neurodegenerativos i o neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parklnson, enfermedad de Huntington, enfermedad de cuerpos de Lewy, enfermedad de Pick, enfermedad de Jakob-Creutzfeld, esclerosis múltiple, ansiedad, depresión, esquizofrenia, encefalitis límbica, hidrocefalia de presión normal, alteraciones de la memoria relacionadas con la edad; daño cerebral I causado por derrame cerebral, lesiones cerebrales y demencia vascular; enfermedades infecciosas tales como neurosífills, síndrome de inmunodeficlencia adquirida (SIDA), Infecciones fúngicas, tuberculosis; intoxicación por drogas tales como adicción al alcohol, nicotina, cannabis, y cocaína o exposición a metales pesados. El trastorno por déficit de atención (TDA) y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) son tipos de disfunciones cognitivas encontradas en niños y en adultos. El término "tratar", como se utiliza en esta invención, denota tratar la enfermedad, trastorno o estado, o mejorar, aliviar, reducir, o suprimir síntomas de la enfermedad, o enlentecer o detener el progreso de la enfermedad. De este modo, en algunas modalidades, la administración de la composición o combinación de la invención puede mejorar, aliviar o reducir los síntomas de trastornos cognltivos en la demencia asociada con las enfermedades, trastornos y estados como se mencionara anteriormente. Los términos "aceptable para uso farmacéutico" o "aceptable para uso farmacológico" se refieren a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción desfavorable cuando se administran a un animal o a un humano, según sea apropiado. El término "portador aceptable para uso farmacéutico" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianós y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similareJ. El uso de ese tipo de medios y agentes para sustancias activas farmacéuticas es bien conocido en la técnica. Salvo que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, su utilización en las composiciones terapéuticas es contemplada. También se pueden incorporar a las i composiciones ingredientes activos suplementarios. ¡ Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos utilizados en las composiciones de la invención pueden sintetizarse, ¡por ejemplo, a partir del compuesto principal, el cual contiene una porción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido libre o base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas son encontradas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704.

El término "profármaco" se refiere a compuestos que son transformados in vivo para producir un compuesto descrito o una sal, hidrato o solvato aceptable para uso farmacéutico del compuesto. La transformación puede ocurrir por diversos mecanismos, tales como a través de hidrólisisj en j sangre. Por ejemplo, si un inhibidor de la desensibilización de nAChR, o una i sal, hidrato o solvato aceptable para uso farmacéutico de este compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como alquilo(Ci-Ce), alcanoiloximetilo(b2- C12), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene entre 4 y 9 átomos de carbono, 1-metil -1- i (alcanoiloxi)-etilo que tiene entre 5 y 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, 1— metil— 1— (alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 5 y 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil)aminometilo que tiene entre 3 y 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene entre 4 y 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, d¡-N,N-alquil(C-i-C2)aminoalquilo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(Ci- I i C2), N,N-dialquil(Ci-C2) carbamo¡l-alquilo(Ci-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo(C2-C3). ! j Similarmente, si un agonista nicotínico o inhibidor dé la desensibilización de nAChR contiene un grupo funcional alcohol, un j profármaco puede formarse mediante el reemplazo del átomo de hidróg'eno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloximetilo(Ci-C6) , 1-(alcanoiloxi(Ci-C6))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi(Ci-C6))etilo, alcoxi(Ci- C6)carboniloximet¡lo, N-alcoxi(Ci-C6)-carbonilam¡nomet¡lo, succinpílo, alcanoílo(Ci-C6), a-aminoalcanoílo(Ci-C4), arilacilo y a-aminoacilo, O j Ct-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente entre L-aminoácidos naturales, P(0)(OH)2l ! -P(0)(0)alquilo(Ci-C6))2 o glicosilo (el radical es el resultado de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato). Si un inhibidor de la desensibilización de nAChR o agonista nicotínico incorpora un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo (C-i-C-io), cicloalquilo(C3-C7) , bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural- a-aminoácilo natural, — C(OH)C(0)OY1 donde Y1 es H, alquilo(Ci-C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo (Ci-C4) e Y3 es alquilo(Ci-C6), carboxialquilo(Ci-C6), aminoalquilo(Ci-C4) o mono-N — o di-N,N — alquil(Ci-C6)aminoalquilo, — C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N— o di-?,?— alqu¡l(d-C6) amino, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin— 1— ilo. ' El término "administración transdérmica" se refiere a la administración de fármaco a través de la piel y en el torrente sanguíneo, generalmente lograda sin romper la piel.

Métodos Se proporcionan en la presente los métodos para tratar trastornos, enfermedades y afecciones del SNC y del SNP utilizando ¡ las composiciones o formulaciones descritas. En algunas modalidades, un efecto de una subsiguiente administración de un agonista nicotínico, después de, por ej. una primera administración de agonista nicotínico e inhibidor de: la desensibilización de nAChR, a un paciente es sustancialmente más eficaz para uso terapéutico en comparación con, por ej. una subsiguiente administración de un agonista nicotínico, o un agonista nicotínico y un inhibidor de la desensibilización de nAChR utilizando un método para el tratamiento que consiste en administrar, en primer lugar, a dicho paciente un agonista nicotínico por sí solo. Por ejemplo, en algunas modalidades^ el inhibidor de la desensibilización de nAChR puede reducir la desensibilización de un agonista nicotínico administrado durante por lo menos aproximadamente 3 horas, por lo menos aproximadamente 6 horas, por lo t menos aproximadamente 12 horas, o por lo menos aproximadamente uno, dos, tres días o aproximadamente 1 semana o más. En otra modalidad, una composición de la invención proporciona un efecto de agonista nicotínico sustancialmente prolongado luego de la administración conjunta del inhibidor de la desensibilización de nAChR, por ejemplo, en comparación con el efecto nicotínico obtenido mediante la administración a un paciente de un agonista nicotínico por sí solo. Por ejemplo, un efecto de un agonista nicotínico, después de la administración conjunta de inhibidor de desensibilización de nAChR, puede ser aproximadamente, por ej. 1.5 veces, dos o incluso tres veces más eficaz o ¡1.5 I veces, dos veces o incluso tres veces prolongado en comparación con la administración del agonista nicotínico por sí solo. Los métodos descritos comprenden, por ejemplo, una terapia combinada proporcionada por la presente invención, el agonista nicotínico y un inhibidor de la desensibilización de nAChR pueden ser administrados cómo una (i) única forma de dosificación o composición, (ii) simultáneamente cómo formas separadas de dosificación o composiciones farmacéuticas, (iii) en forma consecutiva, como formas de dosificación separadas comenzando con el agonista nicotínico y luego administrando inhibidor de la desensibilización del receptor de acetilcolina nicotínico, o comenzando con el inhibidor de la desensibilización del receptor de acetilcolina nicotínico y luego administrando el inhibidor nicotínico, (iv) sucesivamente, separados por, por ejemplo aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 4 horas, aproximadamente 1-4 horas, aproximadamente 1-8 horas, aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 12 o 24 horas o más, o más o (v) seguido en forma individual por la combinación. La administración puede ocurrir antes, durante o después de otros regímenes de dosificación que pueden incluir, por ejemplo agonistas nicotínicos, un inhibidor de la desensibilización de nAChR, y otros agentes por ej., para tratar trastornos del SNC o del SNP. Por ejemplo, puede administrarse un inhibidor de , la desensibilización de nAChR, en algunas modalidades, con anterioridad, en conjunto con, o brevemente después, de la administración del agonista nicotínico. En una modalidad, puede administrarse un inhibidor de la desensibilización de nAChR en forma conjunta con el agonista nicotínico, ¡por ejemplo, en la misma composición. Por ejemplo, en una modalidad] el inhibidor de la desensibilización de nAChR puede ser administrado oralmente, y el agonista nicotínico es administrado transdérmicamente. Por ejemplo, la administración de la nicotina puede ser menos adecuada para la administración oral debido a que puede causar, por ejemplo, eventos adversos inaceptables, y/o puede ser absorbida desde el intestino hacia la sangre portal y puede ser degradada rápidamente por el hígado. Sin embargo, en ciertas modalidades, el inhibidor de la desensibilización de nAChR puede ser administrado con el agonista nicotínico en formas de dosificación b,ue administran el agonista nicotínico a la circulación sistémica por medio de la absorción a través de las membranas de la mucosa o la piel, incluyendo formas de dosificación tales como goma de mascar, películas delgadas (por ej. películas delgadas que se disuelven oralmente), sachets, parches transdérmicos, cápsulas, tabletas, pastillas, pulverizaciones nasales y dispositivos de inhalación oral. ! Alternativamente, el agonista nicotínico y el inhibidor de la i desensibilización de nAChR pueden administrarse tópica ! o transdérmicamente (por ej. por medio de un parche transdérmico) a un paciente. Por ejemplo, el inhibidor de la desensibilización de nAChR y/¿ el agonista nicotínico pueden ser administrados a un paciente sustancialmente ! en forma continua, por ejemplo mediante parche transdérmico y/o mediante una composición de liberación sostenida. Por ejemplo, el agonista nicotínico y el inhibidor de la desensibilización de nAChR pueden administrarse por medio de un parche transdérmico (por ej., sustancialmente en forma continua), ó el í agonista nicotínico puede ser administrado en un primer parche transdérmico y el inhibidor de la desensibilización de nAChR puede ser administrado en un segundo parche transdérmico, el cual es diferente al primero (por ejemplo ambos pueden ser administrados sustancialmente en forma continua por medio de dos parches, o el primer parche puede tener una proporción de administración diferente que el segundo parche, y/o el primer parche puede tener un área superficial diferente en comparación con el segundo parche). En una modalidad, un primer parche puede ser colocado en un lugar en un paciente y el segundo parche puede ser colocado en otro lugar el cual puede estar sustancialmente cerca del primer parche o puede estar en una ubicación sustancialmente diferente. La invención también contempla el uso de un parche de múltiples capas, en el cual el agonista nicotínico, por ej., la nicotina, está contenido dentro de por lo menos una primera capa del parche y un inhibidor de la desensibilización de nAChR, por ej., opipramol, está contenido dentro de por lo menos una segunda capa del parche. En otra modalidad, el agonista nicotínico y el inhibidor dé la desensibilización de nAChR pueden ser administrados a un paciente en una forma sustancialmente continua, por ej., para proporcionar cantidades sustancialmente constantes durante 1 día, 3 días, 1 semana, 10 días, o más. i i i En otra modalidad, se contempla re-administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista nicotínico y de un inhibidor dé la desensibilización de AChR, por ejemplo, dentro de aproximadamente 12 horas, 1 día, 2 días o más, de la administración previa. ! En algunas modalidades, el agonista nicotínico es administrado en dosis en aumento. Dichas dosis en aumento pueden comprender un primer nivel de dosificación y un segundo nivel de dosificación. En otras en combinación con un agonista nicotínico, o puede ser administrado en dosis I en aumento. Puede administrarse a un paciente un primer, segundo, tercer o más niveles de dosificación durante aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 6 meses o más de duración. Por ejemplo, cada uno de los niveles primero, segundo y/o tercero de dosificación se administra a un sujeto i durante aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente 26 semanas, o aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente 12 semanas] o I aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente cuatro semanas.

Alternativamente, el primer, segundo y/o tercer niveles de dosificaciónj se ¡ administran a un sujeto durante aproximadamente 2 días hasta j aproximadamente 40 días o hasta aproximadamente 6 meses. i El agonista nicotínico puede ser administrado en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas modalidades las dosis terapéuticaménte eficaces contempladas de un agonista nicotínico, si bien no son eficaces cuando se utilizan en monoterápia, pueden ser eficaces cuando se utilizan en las combinaciones descritas en esta invención. j i Los métodos ejemplares aquí contemplados y que comprenden administrar a un paciente una composición descrita o forma de dosis o terapia i combinada incluyen los métodos de tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones del SNC y SNP tal como trastornos o disfunciones cognitivos, ansiedad, depresión, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, esquizofrenia, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), trastorno de déficit de atención (ADD), demencia vascular, Enfermedad de cuerpos de Lewy, demencia post-traumática, enfermedad de Pick, esclerosis múltiple, enfermedad de Jakob-Creutzfeldt, adicción a la nicotina, adicción al alcohol, adicción a cannabis, adicción a la cocaína, trastornos obsesivos, trastornos compulsivos, trastornos de control de impulsos, afecciones neurológicas asociadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), envejecimiento y/o enfermedad de Huntington. En otra modalidad; se provee un método para el manejo y/o tratamiento del dolor en un paciente.! En í algunas modalidades, se contempla un método para tratar un trastornó o í disfunción cognitiva, que comprende administrar a un paciente una composición o forma de dosis descrita, por ejemplo, un método para tratar demencia, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, esquizofrenia o adicción a la nicotina u otra adicción. En una modalidad, también se provee un método para tratar y/o aliviar el deterioro cognitivo leve, por ejemplo, en un paciente en etapas tempranas de la enfermedad de Alzheimer. La presente invención, en algunas modalidades, provee un método para dejar de fumar, que comprende administrar a un fumador una composición descrita, por ejemplo, una composición que comprende nicotina y un compuesto capaz de reducir la desensibilización de nAChR causada por la i nicotina. En otras modalidades, se proveen métodos para tratar ansiedad, depresión, síndrome de piernas inquietas, síndrome de Tourette, tic nervioso i crónico o temblor esencial, que comprende administrar a un paciente Una composición o forma de dosis descrita o terapia combinada. También se provee un método para tratar el comportamiento, por ejemplo, trastornos compulsivos, tales como el trastorno obsesivo-compulsivo y/o trastornos de ansiedad generalizada. También se describe un método para alentar o aliviar el avance del mal de Parkinson, por ejemplo, con la administración, el agonista nicotínico puede actuar como un agente neuroprotector, en donde el efecto neuroprotector puede mejorarse por medio de por ejemplo, la co-administración de un inhibidor de la desensibilización de nAChR. En una modalidad particular, se describen los métodos que proveen tratar o suprimir la dependencia al tabaco o a la nicotina, o el uso de los mismos, dicho método comprende administrar a un humano una composición o forma de dosis descrita o terapia combinada. También se proveen los métodos de tratamiento de la adicción a las drogas, dependencia o tolerancia a estimulantes talescomo la nicotina, la cannabis o la cocaína, que comprende administrar a un paciente una composición o una forma de dosis o terapia combinada. También se proveen los métodos para aumentar el flujo sanguíneo hacia el tejido isquémico en un paciente, que comprende administrar una composición o forma de dosis descrita o terapia combinada efectiva para estimular la angiogénesis y aumentar el flujo sanguíneo hacia el tejido isquémico. Aquí se contemplan, en una modalidad, los métodos para proveer protección neuronal, por ejemplo de estrés oxidativo, o tales métodos para proveer por ejemplo, la muerte retrasada de por ejemplo las neuronas del hipocampo que pueden ser por ejemplo inducida por la isquemia. Por ejemplo, en una modalidad, se provee un método para tratar y/o aliviar el derrame I cerebral en un paciente que está en riesgo de o que ha sufrido un derrame cerebral u otra enfermedad vascular. También se proveen los métodos para tratar y/o aliviar enfermedades relacionadas con la muerte neuronal (por ejemplo la muerte de las neuronas motoras), por ejemplo, esclerosis latería amiotrófica. También se proveen los métodos para tratar trastornos nerviosos periféricos tales como síndrome del túnel carpiano, síndrome de Guillain-Barré, neuropatías diabéticas, amiloides, y/o del plexo branquial que comprenden administrar los compuestos descritos, co-terapias y/o formas de i dosis. Por ejemplo, se provee un método para aumentar la eficacia de un agonista nicotínico al inhibir o reducir la desensibilización de nAChR en un individuo que está siendo tratado con dicho agonista nicotínico, el cual comprende co-administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto capaz de reducir la desensibilización de nAChR, de esta manera aumenta la eficacia del agonista nictotínico. Los métodos descritos de por ejemplo, el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones del SNC o SNP pueden, en algunas modalidades, incluir adicionalmente administrar un inhibidor desensibilizador de un receptor diferente al nAChR. En algunas modalidades, por ejemplo, tal un inhibidor puede ser el mismo o diferente al inhibidor de la desensibilización de nAChR aquí contemplado. En una modalidad ejemplar, el inhibidor de la desensibilización de nAChR es un antidepresivo tricíclico tal como opipramol o imipramina, o un antidepresivo tetracíclico tal como galantamina (una alcaloide tetracíclico), mirtazapina, o maprotilina. En otra modalidad, el inhibidor de la desensibilizacion de nAChR es un McN-A-343, un fármaco que puede activar de manera selectiva ciertas subclases de receptores muscarínicos.

Composiciones y Formulaciones Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en ésta invención incluyen un agonista nicotínico, un inhibidor de la desensibilización de nAChR, y un portador aceptable para uso farmacéutico. En una modalidad ejemplar, una composición farmacéutica comprende nicotina y opipramol, o sus sales, ésteres y/o profármacos aceptables para uso farmacéutico. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende nicotina y galantamina, clomipramina, lidocaína o McN-A-343. j En algunas modalidades, la composición incluye un agonista I nicotínico (por ej. nicotina) y un inhibidor de la desensibilización de nAChR (por ej. opipramol) en una relación de peso de agonista nicotínico:inhibidor de la desensibilización de nAChR de aproximadamente 1 :100 a aproximadamente 100:1 , por ej., aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :50, aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :5, 1:5 a aproximadamente 1 :50, aproximadamente 1 :5 a aproximadamente 1 :20, o aproximadamente 1 :10 a aproximadamente 1 :15, por ej. aproximadamente 1 :14, ¡ o aproximadamente 1 :13. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada incluyendo formas para la administración oral, parenteral, i transcutánea, a través de mucosa, o por inhalación. En algunas modalidades, la composición puede ser administrada en la forma de goma de mascar, sachets, parches transdérmicos, cápsulas, tabletas, pastillas o pulverizaciones nasales.

Para la administración tópica, las composiciones descritas pueden administrarse en la forma de un gel, una crema, una pasta, una loción, un aerosol, una suspensión, un polvo, una dispersión, un bálsamo y un ungüento.

En algunas modalidades, la composición para la administración transdérmica es un ungüento, crema, gel, loción transdérmico u otra solución o suspensión transdérmica. Con preferencia, para la administración transdérmica, puede utilizarse un parche transdérmico que puede ser un fármaco de una sola capa en parche adhesivo, un fármaco de múltiples capas en parche adhesivo, un parche de depósito, un parche de matriz, un parche de microaguja o un parche iontoforético, el cual típicamente requieré la aplicación de una corriente directa. Las composiciones para la administración transdérmica incluyendo los parches pueden incluir un intensificador de la penetración cutánea como es conocido en la técnica. En aun otras modalidades, un parche transdérmico se adapta para liberación sostenida. j En ciertas modalidades, las composiciones puede administrarse ! por vía oral. Para la administración oral, los ingredientes activos pueden adoptar la forma de formas de dosis sólidas, por ejemplo tabletas (tanto formas que se pueden tragar como las masticables), cápsulas o "gel caps" (cápsulas de gelatina), preparadas por medios convencionales con I i excipientes y portadores aceptables para uso farmacéutico tales como agentes aglutinantes (por ej. almidón de maíz pregelatinizádo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y similares), agentes de relleno i (por ej. lactosa, celulosa microcristalina, fosfato cálcico y similares), lubricantes (por ej. estearato magnésico, talco, sílice y similares), agentes desintegrantes (por ej. almidón de papa, glicolato de almidón sódico y similares), agentes humectantes (por ej. laurilsulfato sódico) y similares.

Dichas tabletas también pueden ser recubiertas mediante métodos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, una preparación farmacéutica puede estar en forma líquida, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o puede presentarse como un producto farmacológico para reconstitución con agua o con otro vehículo adecuado antes de utilizarse. Ese tipo de preparaciones líquidas puede prepararse por medios convencionales con aditivos aceptables para uso farmacéutico tales como agentes de suspensión (por ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ej., lecitina o acacia); i vehículos no acuosos (por ej., aceite de almendra, ésteres oleosos, o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ej., metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).

Las composiciones pueden administrarse como dosis única o múltiples dosis en cualquier forma adecuada según lo descrito anteriormente o se pueden administrar sustancialmente en forma continua a través de un dispositivo de administración de fármaco o de una composición de liberación sostenida. Por ejemplo, una composición de liberación sostenida puede incluir excipientes tales como poli(láctido-co-glicólido) (PLGA) por ¡ ej., micropartículas de PLGA; poliacrilato, látex, almidón, celulosa, dextrano y similares, biovectores supramoleculares, los cuales comprenden un núcleo hidrófilo no líquido (por ej., un polisacárido u oligosacárido entrecruzado) y, opcionalmente, una capa externa que comprende un compuesto anfífilo¡ tal como un fosfolípido (ver por ej., la Patente de los Estados Unidos No. 5,151 ,254 y las publicaciones PCT WO 94/20078, WO/94/23701 y WO 96/06638), microesferas biodegradables (por ej., polilactato poliglicolato) (ver por ej. Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,897,268; 5,075,109; 5,928,647; 5,811 ,128; 5,820,883; 5,853,763; 5,814,344. 5,407,609 y 5,942,252) y partículas de núcleo de fosfato cálcico. Las dosis contempladas de un agonista nicotínico para utilizar en las composiciones deberían ser suficientemente grandes para producir el efecto deseado, por lo cual, por ejemplo, se previene sustancialmente la desensibilización del nAChR y se prolonga la acción del agonista de nAChR, y además, donde los síntomas de la enfermedad, trastorno o afección son sustancialmente reducidos o aliviados. Las dosis no deberían ser tan grandes como para causar efectos colaterales adversos. En algunas modalidades, una cantidad eficaz terapéuticamente de agonista nicotínico puede oscilar entre 1 y 100 mg por paciente. Por ejemplo, puede administrarse nicotina a aproximadamente 5 mg/día hasta aproximadamente 21 mg/día, o aproximadamente 10 mg/día hasta aproximadamente 21 mg/día, o aproximadamente 15 mg/día, 20 mg/día, o aproximadamente 7 mg/día. I En otras modalidades, se administra un agonista nicotínico, por ej., nicotina, desde aproximadamente 0.05 mg/kg/día hasta aproximadamente 5 mg/kg/día. 1 En situaciones en las que se administra un agonista nicotínico en forma continua, la dosis puede, en algunas modalidades, mantenerse en rangos inferiores para evitar efectos colaterales no deseados. Opipramol puede administrarse, por ejemplo, en dosis de aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg/día, por ej. aproximadamente 10 mg/día hasta aproximadamente 300 mg/día, aproximadamente 50 mg/día hasta aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 50 mg/día hasta aproximadamente 150 mg/día o aproximadamente 50 mg/día hasta aproximadamente 250 mg/día. Por ejemplo, pueden administrarse 200 mg/día, o 125 mg/día, 150 mg/día o 250 mg/día de opipramol. En otra modalidad, el opipramol puede administrarse desde aproximadamente 0.2 mg/kg/día hasta aproximadamente 20 mg/kg/día. En algunas modalidades, la lidocaína puede ser administrada desde aproximadamente 0.1 mg/kg/día hasta aproximadamente 10 mg/kg/día. Por ejemplo, una dosis total para administración percutánea puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg. La presente invención también se refiere al uso de , un compuesto capaz de reducir la desensibilización de nAChR causada por un ? agonista nicotínico, para la preparación de un medicamento que comprende además un agonista nicotínico o para la administración con un medicamento que comprende un agonista nicotínico, para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que responde a la administración de un agonista nicotínico. i La presente invención también proporciona un paquete o kit para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que responde a la administración de un agonista nicotínico, por ej., una enfermedad, trastorno o afección del SNC o SNP, comprendiendo dicho kit una composición j farmacéutica que comprende un agonista nicotínico, una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la desensibilización de nAChR, y un prospecto con instrucciones para la administración de dichas composiciones para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que responde a la administración de un agonista nicotínico. Las composiciones farmacéuticas pueden estar comprendidas cada una en un envase y el kit comprenderá dos envases, un primer envase que contiene un agonista nicotínico y un portador aceptable para uso farmacéutico y el segundo envase que contiene un inhibidor de la desensibilización de nAChR y un portador aceptable para uso farmacéutico, y el prospecto. Las dos composiciones farmacéuticas puede estar en forma de formulación similar, por ejemplo, cada una está en la forma de un parche transdérmico, o en diferentes formas de formulación, por ejemplo, una es presentada como un parche transdérmico y la otra es presentada como una forma oral. Por ejemplo, la nicotina puede ser presentada dentro de un parche transdérmico y el opipramol como tabletas. En otra modalidad, el kit incluye una primera forma de dosificación, por ej. un parche transdérmico, que incluye un agonista nicotínico (por ej., nicotina), y una segunda forma de dosificación, por ej. un parche transdérmico que incluye un inhibidor de la desensibilización de nAChR (por ej., opipramol), e instrucciones para el uso.

También se provee un dispositivo médico de liberación controlada para el suministro de una composición que comprende a) nicotina, b) opipramol o sus sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables, que es capaz de suministrar la composición en una proporciórji de suministro predeterminada a un paciente. En una modalidad, la proporción de suministro predeterminada es sustancialmente continua arriba de por lo menos 1 día.

Los ejemplos que siguen no tienen propósito alguno de limitar la presente invención sino que son proporcionados para ilustrar los métodos de i la presente invención. Muchas otras modalidades de esta invención¡ se pondrán en evidencia para un experto en la técnica.

! EJEMPLOS j I Materiales v Métodos I i (i) Células - Se obtuvo una línea celular de neuroblastoma humana SK-N-SH del American Type Culture Collection (ATTC) (Colec'pión de Cultivos Tipificados de Norteamérica). (¡i) Animales - Se utilizaron en los experimentos ratas Sprague- Dawley machos adultas jóvenes (240g-290g) (Charles River, USA o Harían, Israel). (iii) Fármacos - Nicotina (Sigma); opipramol (Rafa Laboratories Ltd. Jerusalem, Israel), McN-A-343 cloruro de (4-(N-[3-clorofenil]-carbamoiloxi}-2-butinil-trimetilamonio - de R.B.I, EE.UU.), galantarjiina (Sigma, Israel), lidocaína (Sigma) y clomipramina (Sigma) se disolvieron en 0.9% de solución salina antes del uso. (¡v) Determinación de hipotermia inducida por nicotina - Las ratas se colocaron en forma individual en jaulas experimentales quej se mantuvieron a 25 °C y se dejaron reposar durante 1 h antes de la inyección con fármaco. Durante este período, se midió la temperatura corporal a intervalos de 15 o 30 min. a fin de excluir el efecto del manipuleo sobre la temperatura del animal. La temperatura del cuerpo se midió con una sonda thermistor rectal (M.R.C, Israel, sensibilidad 0.1°C). La sonda se lubricó con petróleo antes de ser insertada en el recto hasta una profundidad de 2 cm.

Los datos son presentados como cambios en la temperatura del recto desde los valores de partida. Los valores de partida son aquellos tomados inmediatamente antes de la inyección con fármaco (tiempo 0). i (v) Laberinto de Plataforma Elevada (EPM, Elevated Platform Maze) - El propósito del EPM consiste en determinar los efectos ansiolíticos í de los fármacos ensayados. El tiempo que invirtieron los animales experimentales en el brazo abierto del laberinto es una indicación del efecto ansiolítico, cuanto más tiempo mayor es el efecto ansiolítico. El EPM es un dispositivo de madera, con forma de cruz, que consiste en cuatro brazos dispuestos en la forma de un signo más. Dos de los brazos no tienen paredes laterales ni extremas (brazos abiertos; 30x5x0.25 cm). Los otros dos brazos tienen paredes laterales y paredes extremas, aunque están abiertos en su parte superior (brazos cerrados; 30x5x15 cm). El laberinto es elevado hasta una altura de 50 cm. Los animales se guardan en una caja relativamente oscura antes de la exposición al laberinto a fin de aumentar ) su comportamiento exploratorio. Los ensayos se realizaron en un medio ambiente silencioso bajo luz tenue. Los animales fueron llevados al laboratorio y se dejaron allí sin ser molestados durante 1 h antes del experimento. Cada rata fue colocada individualmente sobre la plataforma central 5x5 mirando hacia un brazo abierto y fue observada durante 5 min. por dos observadores sentados en el mismo cuarto, registrando el tiempo que los animales estuvieron en el brazo abierto. (vi) Análisis estadístico - Los resultados son expresados cómo medias ±S.E.M de los datos obtenidos de todos los animales en cada grupo de tratamiento. Los resultados fueron analizados utilizando ANOVA (a=0.05) o ensayo Student t cuando fuese apropiado.

EJEMPLO 1. Efecto de opipramol y MCN-A-343 sobre la entrada de calcio inducida por nicotina en células cultivadas.

Células de neuroblastoma humano SK-N-SH, que se conoce que expresan nAChR, se cultivaron en Medio Esencial Mínimo de Eagle Modificado Dulbecco/Vogt (DMEM) hasta confluencia en una placa de 24 pocilios. DMEM que contenía 45Ca2+ sin ninguna otra adición (1) o con 50 µ? de nicotina (2) o con 50 µ? de nicotina + 10µ? de opipramol (3) fue agregado a células cultivadas en placas de 24 pocilios y preincubadas con medio solo durante 15 minutos, luego fueron lavadas rápidamente. Se determinó la radiactividad intracelular para cada condición. Se agregó también el mismo medio con nicotina a células que fueron preincubadas durante 15 minutos con 50 µ? de nicotina solamente (4) o con 50 µ? de nicotina + 10 µ? de opipramol (5). Se determinó la captación de 45Ca2+ después de 10 min; La activación de los receptores nicotínicos causa la entrada de calcio de modo que es una medida de la actividad del receptor nicotínico. Los resultados con opipramol se muestran en la Fig. 1 , La primera exposición a nicotina provocó un aumento de la entrada de calcio (2) en comparación con la captación de punto de partida en ausencia de nicotina (1). La estimulación de las células por primera vez con nicotina en presencia de opipramol, también provocó un aumento significativo de la captación de calcio (3) la cual fue solamente un tanto más pequeña en comparación con aquella obtenida con la primera estimulación con nicotina solamente. Sin embargo, cuando las células fueron expuestas a nicotina por segunda vez (4), la entrada de calcio fue considerablemente reducida debido a la desensibilización del receptor nAChR. Por comparación, cuando las células fueron estimuladas con nicotina y opipramol durante la primera estimulación se observó solamente una ligera disminución de la captación de 45Ca2+ y en la segunda estimulación, la desensibilización de nAChR fue notoriamente reducida (5), lo que indica que opipramol reduce la desensibilización del receptor. DPM, desintegraciones por minuto. Se obtuvieron resultados similares cuando se utilizaron 10 µ? de c-N-A-343 en lugar de opipramol (no mostrado).

EJEMPLO 2. Efecto de opipramol sobre la contracción de la musculatura lisa inducida por nicotina v sobre la desensibilización inducida por nicotina en la preparación de íleo de conejillo de Indias.

El extremo libre de un músculo liso de un íleo de conejillo de Indias se unió a un transductor de desplazamiento de fuerzas. Se controló en forma continua la tensión isométrica del músculo liso conectando la señal del transductor preamplificada a una computadora. La adición de 25 µ?1 de nicotina provocó la contracción muscular. El pico obtenido con esta concentración de nicotina fue medido por el transductor de desplazamiento y fue normalizado y definido como 100% de contracción según se muestra en la barra negra izquierda de la Fig. 2 (1ra estimulación; barra 1). El opipramol redujo el efecto de la nicotina hasta aproximadamente 50% de lo inducido por la nicotina por sí sola ;(1ra estimulación; barra 2). La preparación de íleo se lavó con solución fisiológica 10 min. después de la adición de nicotina y luego se agregó nuevamente nicotina a una concentración final de 25 µ? a la preparación muscular durante 10 min. adicionales (2da estimulación; barra 3). Como puede observarse, la nicotina no indujo la contracción muscular durante la segunda estimulación (2da estimulación; barra 4) debido a la desensibilización del receptor. Sin embargo, si la primera estimulación se realizó en presencia de opipramol (según lo descrito por la barra 2 en la 1o estimulación), la nicotina indujo una respuesta casi completa durante la segunda estimulación (barra 4), lo cual indica que el opipramol previno o redujo la desensibilización del nAChR. Cuando la nicotina fue administrada junto con el opipramol, el efecto de la nicotina se mantuvo estable durante una hora hasta la remoción de los fármacos por lavado (datos no mostrados) indicando que el opipramol previene eficazmente la desensibilización del nAChR.

EJEMPLO 3. Efecto de opipramol sobre la hipotermia inducida por nicotina en ratas.

Las ratas se dividieron en tres grupos de tratamiento, cada uno de 5 ratas, de la siguiente manera: 1. tratamiento con nicotina (2mg/kg); 2. tratamiento con opipramol (20mg/kg); 3. tratamiento con opipramol (20mg/kg) junto con nicotina (2mg/kg). Las ratas fueron inyectadas con nicotina dos veces en el primer día (Fig. 3A, D-1 , panel izquierdo) y tres veces en los días 2 (Fig. 3A, D-2, panel del medio) y 3 (Fig. 3A, D-3, panel derecho). Los intervalos entre las inyecciones fueron de 3 horas de acuerdo con el tiempo necesario para retornar a la temperatura corporal normal. La nicotina se inyectó con y sin opipramol, y la temperatura corporal se midió en Intervalos de 30 min. Los resultados se muestran en la Fig. 3. (Fig. 3A: Círculos rellenados - Ratas inyectadas con nicotina (2 mg/kg) tres veces al día en i intervalos de 3 horas durante tres días consecutivos (N=5); Triángulos invertidos - Ratas inyectadas con opipramol (20mg/kg) tres veces al día en intervalos de 3 horas durante tres días consecutivos (N=5); Cuadrados rellenados - Ratas inyectadas con nicotina (2 mg/kg) y opipramol (20mg/kg) tres veces al día en intervalos de 3 horas durante tres días consecutivos (N=5). D, día; Iny., Inyección; Opi, opipramol; Nic, nicotina). Cuando se inyectó la nicotina (2mg/kg) repetidamente durante tres días consecutivos, la magnitud de la disminución de la temperatura corporal inducida por una dosis constante de nicotina se volvió progresivamente más pequeña (P<0.05), lo que indica una desensibilización del nAChR. Cuando se inyectó el opipramol junto con la nicotina en el segundo y el tercer día, la magnitud de la reducción de la temperatura corporal fue significativamente mayor que la inducida por la nicotina por sí sola (P<0.001) después de la segunda y de la tercera inyección. El opipramol por sí solo provocó solamente una ligera disminución de la temperatura corporal. Fig. 3A: Cada punto es la Media ± S.E.M. de cambio en la temperatura del cuerpo en comparación con la temperatura medida en tiempo 0 (antes de la primera inyección) para por lo menos cinco i ratas. La Fig. 3B ilustra un histograma de barras que representa la média ±S.E.M. del cambio máximo de la temperatura corporal en comparación co'n la temperatura medida justo antes de la inyección.

EJEMPLO 4. Efecto de opipramol o galantamina sobre la hipotermia inducida por ! nicotina en ratas Siguiendo un protocolo similar al del Ejemplo 3, se inyectaron opipramol (20mg/kg) o galantamina (5mg/kg) con y sin nicotina. Se registró la temperatura corporal a intervalos de 30 min. La Fig. 4 ilustra los resultados. Fig. 4A: Cada punto es la Media ± S.E.M. de cambio de la temperatura corporal en comparación con la temperatura medida en tiempo 0 (antes de la primera inyección) para por lo menos cinco ratas. 4B Histograma de barras que representa la media ±S.E.M. del cambio máximo de la temperatura corporal en comparación con la temperatura medida justo antes de la inyección.

EJEMPLO 5.

Efecto de la administración repetida de nicotina sobre la ansiedad en ratas i Este ensayo se utiliza para evaluar la ansiedad. Se asignaron las j ratas al azar en cinco grupos cada uno conteniendo 5 animales y luego se ensayaron en un Laberinto En Cruz Elevado (EPM). En el primer grupo (control), se les inyectó a las ratas solución salina una vez al día; en el segundo grupo las ratas fueron inyectadas con nicotina (0.5 mg/kg o 2 mg/kg) tres veces al día y se analizaron en el laberinto después de la tercera inyección; en el tercer grupo, las ratas fueron inyectadas con opipramol (10mg/kg) tres veces al día y luego fueron ensayadas en el laberinto; en el cuarto grupo, las ratas fueron inyectadas con opipramol (10mg/kg) o galantamina (5 mg/kg), y nicotina (2 mg/kg o 0.5 mg/kg) tres veces al día y se analizaron en el laberinto después de la última inyección. La respuesta conductual a la nicotina en el EPM se evaluó 30 min. después de la primera inyección, y luego nuevamente 30 minutos después de la tercera inyección. Como puede verse en la Fig. 5, una inyección de nicotina aumentó significativamente el tiempo que invierten las ratas en el brazo abierto, indicando el efecto ansiolítico de la nicotina. Sin embargo, la nicotina, en ambas dosis 0.5 mg/kg y 2 mg/kg no indujo un efecto ansiolítico duranté la segunda inyección debido a la desensibilización del receptor. Cuando la nicotina fue inyectada junto con la galantamina o el opipramol, se observó el efecto ansiolítico en la segunda inyección (a 0.5 mg/kg de nicotina), lo que indica que tanto la galantamina y el opipramol inhibieron la desensibilización del nAChR. El opipramol parece ser más eficaz en este ensayo ya que también inhibió la desensibilización cundo la dosis de nicotina fue elevada a 2 mg/kg. La galantamina no fue eficaz para inhibir la desensibilización de nAChR en esta dosis de nicotina. Los histogramas de barras representan la media del tiempo invertido en los brazos abiertos ±S.E.M. La Fig. 5A ilustra; los resultados de la dosis baja de nicotina (0.5 mg/kg), La Fig. 5B ilustra la dbsis elevada de nicotina (2 mg/kg), la Fig. 5C muestra una comparación entre la galantamina y el opipramol con diferentes dosis de nicotina.

EJEMPLO 6. ¡ Efecto de nicotina y opipramol sobre la expresión de ARNm de BDNF en corteza cerebral de rata La nicotina por sí sola (0.5 mg/kg) o el opipramol (10 mg/kg) o nicotina (0.5 mg/kg) + opipramol (10 mg/kg) se inyectaron intraperitonealmente (ip) a ratas (5 por grupo) en intervalos de 2 horas durante un solo día. Los fármacos se disolvieron en solución salina y se utilizaron en el mismo día. Cada inyección tenía un volumen de 1ml/kg de peso corporal. jLos animales fueron sacrificados 90 min. después de cada inyección y se determinaron el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, siglas correspondientes a "brain derived neurotrophic factor") y el ARNm de ß-actina en homogenados de la corteza cerebral de cada animal. i Los homogenados de la corteza cerebral se prepararon de la siguiente manera: tejidos de cerebro de rata fueron sonicados durante 15 seg. y se obtuvo ARN total utilizando el Reactivo Trizol (Molecular Research Center, Cincinnati, OH, E.E.U.U.), de acuerdo con las instrucciones ! del i fabricante. Se cuantificaron las concentraciones de ARN midiendo las absorbancias a 260 y 280 nm. Se sometió al ARN a transcripción inversa en ADNc durante 45 min. a 42°C. Los productos de ADNc se diluyeron 1 :40 para I BDNF y 1 :1000 para ß-actina (un gen guardián (housekeeping gene) para patrón interno). A fin de amplificar secuencias específicas genéticas, se aplicaron técnicas de PCR utilizando Mezcla Maestra de PCR ReadyMix PCR Master Mix (AB-genes, Surrey, Reino Unido) y secuencias cebadoras específicas para BDNF y beta actina. Los productos se separaron por electroforesis sobre agarosa y se realizó la cuantificación de las bandas mediante un analizador de imágenes. La Fig. 6 ilustra los resultados (media ± SEM de la relación de los niveles de ARNm de BDNF /ß actina) de inyecciones de un control (solución salina), nicotina sola (primera y tercera inyecciones), opipramol solo (tercera inyección) e inyección con opipramol/nicotina (tercera inyección). Como puede observarse, el ARNm de BDNF es aumentado como resultado del tratamiento de los animales con nicotina. Una inyección repetida de nicotina fue acompañada con una suba mucho más pequeña en ARNm de BDNF como resultado de la desensibilización del nAChR. No obstante, cuando la nicotina fue inyectada junto con el opipramol, la desensibilización del nAChR fue inhibida y el nivel de ARNm de BDNF estaba elevándose incluso por encima del observado con la nicotina solamente, lo cual indica que el opipramol puede aumentar el efecto de la nicotina e inhibir la desensibilización del nAChR. El opipramol solo no tuvo efecto alguno sobre el nivel de ARNm de BDNF.

EJEMPLO 7. Efecto de clomipramina sobre la hipotermia inducida por nicotina en ratas.

Siguiendo un protocolo similar al del Ejemplo 3, se inyectó nicotina (2 mg/kg) por sí sola o en combinación con clomipramina (30 mg/kg) a ratas 3 veces, con una distancia entre las mismas de 2 h. Se midió la temperatura corporal (°C) 30 min. post inyección. La Fig. 7 ilustra la disminución máxima de la temperatura corporal después de cada inyección. Como puede observarse, cuando se inyectó la nicotina sola, se observó una disminución gradual en el efecto hipotérmico, lo cual indica la desensibilización del nAChR. La clomipramina inhibió hasta cierto puntó el efecto de la nicotina en la primera inyección, aunque no se notó reducción adicional en el efecto hipotérmico de la nicotina en inyecciones consecutivas, lo cual sugiere que la clomipramina inhibe la desensibilización del nAChR.

EJEMPLO 8. Efecto de lidocaína sobre la hipotermia inducida por nicotina en ratas.

El diseño experimental fue similar al descrito en el Ejemplo 3. La nicotina (2 mg/kg), la lidocaína (15 mg/kg), y la nicotina+lidocaína (2mg/kg+15mg/kg) se administraron a ratas 2 veces por día durante dos días, siguiendo el protocolo antes descrito. Las Figs. 8A-8B ilustran los resultados en el día 1 y el día 2, respectivamente, indicando que la lidocaína mantuvo el efecto hipotérmico de la nicotina en comparación con la pérdida del efecto hipotérmico de la nicotina cuando se administró por sí sola. Estos resultados muestran que la lidocaína inhibe la desensibilización del nAChR.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende un agonista nicotínico y un inhibidor de la desensibilización del receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR), y un portador aceptable para uso farmacéutico, donde el ¡ agonista nicotínico se selecciona entre: nicotina, metabolitos de nicotina, bromuro de decametonio, epibatidina, lobelina, vareniclina, epiboxidina, epiquinamida; ABT 418, ABT-594, DMXB-A, SIB-1508 (altiniclina); y RJR 2403 (metanicotina), y sus sales e isómeros farmacéuticamente aceptabjles, donde los metabolitos de nicotina se seleccionan entre cotinina, nornicotina, norcotinina, N-óxido de nicotina, N-óxido de cotinina, 3— hidroxi— cotinina.j 5-hidroxi-cotinina y sus sales farmacéuticamente aceptables; y el inhibidor dé la desensibilización de nAChR se selecciona entre inhibidores de lidocajna, mepivacaína, fenitoína, carbamazepina, lamotrigina, quinidina, procainamida, disopiramida, mexiletina, tocainida, flecainida, propafenona, nibetan, sotálol, amiodarona, bretillo, propranolol, timolol, atenolol, metoprolol, opiprar ol, rimcazol, dosulepina, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, clomipramjna; McN-A-343, cevimelina (AF-102B), AF-150, AF-267B, codeína, ácido docosahexaenoico (DHA), quetipina, alfaxolona, minaxolona y pentazocina.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agonista nicotínico| es nicotina, una sal, isómero o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable y el inhibidor de la desensibilización de nAChR es opipramol, McN-A-343, lidocaína, o clomipramina, o su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. I

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque comprende nicotina, opipramol y un portador farmacéuticamente aceptable. ¡

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agonista nicotínico y el i inhibidor de la desensibilización del nAChR están presentes en una relación de peso de agonista nicotínico: inhibidor de la desensibilización del nAChR de i aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 1 :100, preferentemente aproximadamente 1 :5 a aproximadamente 1 :20 con más preferencia aproximadamente 1 :14. i

5. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque está adaptada para ser administrable oralmente, parenteralmente, transcutáneamente, a través de la mucosa, transdérmicamente o por inhalación.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque está en la forma de una goma de mascar, película delgada, sachet, parche transdérmico, cápsula, tableta o pulverización nasal. ¡

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el parche transdérmico comprende nicotina y opipramol o su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable adaptado para ser administrable transdérmicamente o tópicamente. j

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el parche está adaptado para proporcionar el suministro continuo de la nicotina y el opipramol a un paciente.

9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque está adaptada para la administración de liberación controlada del agonista nicotínico y el inhibidor de la desensibilización de nAChR en una proporción de administración predeterminada.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la proporción de administración predeterminada es continua durante por lo menos 1 día.

11. La composición farmacéutica de conformidad con: la reivindicación 9 ó 10, caracterizada además porque comprende nicotina y opipramol o su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable.

12. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque es para el uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección del sistema nervioso central (SNC) o del sistema nervioso periférico (SNP) para inducir el dejar de fumar.

13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicha enfermedad, trastorno o afección del SNC o del SNP se selecciona entre un trastorno cognitivo, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, ansiedad, depresión, esquizofrenia, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), trastorno de déficit de atención (ADD), demencia vascular, enfermedad de cuerpos de Lewy, demencia post-traumática, enfermedad de Pick, esclerosis múltiple, enfermedad de Jakob-Creutzfeldt, adicción a la nicotina, adicción al alcohol, adicción a cannabis, afecciones neurológicas asociadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), y enfermedad de Huntington.

14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque es para uso en el tratamiento o supresión la dependencia al tabaco o a la nicotina o su uso y por lo tanto para inducir el cese de fumar.

15. Un kit útil para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección del SNC o del SNP o para inducir el cese de fumar que comprende una composición farmacéutica que comprende un agonista nicotínico y una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la desensibilización i de nAChR.

16. El kit de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque cada composición farmacéutica está en la forma de un parche transdérmico.

17. El kit de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque comprende un primer parche que comprende un agonista nicotínico y un segundo parche que comprende un inhibidor de la desensibilización de nAChR.

18. El kit de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque comprende un primer parche que comprende nicotina y un segundo parche que comprende opipramol o su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable adaptado para ser administrable transdérmicamente o tópicamente.

19. El kit de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque cada parche está adáptado para proporcionar la administración continua de la nicotina y el opipramol.

20. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, caracterizado además porque dicho trastorno del SNC se selecciona entre un trastorno cognitivo, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, ansiedad, depresión, esquizofrenia, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), trastorno de déficit de atención (ADD), demencia vascular, enfermedad de cuerpos de Lewy, demencia post-traumática, enfermedad de Pick, esclerosis múltiple, enfermedad de Jakob-Creutzfeldt, adicción a ; la nicotina, adicción al alcohol, adicción a cannabis, afecciones neurológicas asociadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), j y enfermedad de Huntington. 21.- Uso de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para preparar un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección del sistema nervioso central (SNC) o del sistema nervioso periférico (SNP) o para inducir el cese de fumar. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicha enfermedad, trastorno o afección del SNC o SNP se selecciona entre un trastorno cognitivo, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, ansiedad, depresión, esquizofrenia, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), trastorno de déficit de atención (ADD), demencia vascular, enfermedad de cuerpos de Lewy, demencia post-traumática, enfermedad de Pick, esclerosis múltiple, enfermedad de Jakob-Creutzfeldt, adicción a |la nicotina, adicción al alcohol, adicción a cannabis, afecciones neurológicas asociadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), y enfermedad de Huntington. 23. - El uso de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para preparar un medicamento para tratar o suprimir la dependencia o uso del tabaco o de la nicotina y por lo tanto inducir el cese de fumar.