KR20100105841A

KR20100105841A - 니코틴 작용제를 포함하는 조성물 및 이를 이용한 방법

Info

Publication number: KR20100105841A
Application number: KR1020107014088A
Authority: KR
Inventors: 엘리아후 헬드만
Original assignee: 뉴로덤 엘티디
Priority date: 2007-11-26
Filing date: 2008-11-26
Publication date: 2010-09-30
Anticipated expiration: 2028-11-26
Also published as: US20090149446A1; CN101925352B; CL2008003507A1; HUE035105T2; CY1119768T1; CA2744736C; CN101925352A; DK2224917T3; AR069752A1; JP5456687B2; MX2010005804A; LT2224917T; US8273731B2; US20170128432A1; HRP20171476T1; ES2642873T3; AU2008331102A1; AU2008331102B2; KR101613742B1; BRPI0819911A2

Abstract

본원은 예를 들면 신경계 질환 치료용의 니코틴 작용제를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이며, 특히 니코틴 작용제 (예를 들면, 니코틴) 및 니코틴 아세틸콜린 수용체 탈감작 억제제 (예를 들면, 오피프라몰)를 포함하는 병용 치료에 관한 것이다.

Description

니코틴 작용제를 포함하는 조성물 및 이를 이용한 방법 {COMPOSITIONS COMPRISING NICOTINIC AGONISTS AND METHODS OF USING SAME}

본 발명은 일반적으로 니코틴 작용제, 특히 니코틴 작용제와 nAChR 탈감작 억제제를 함께 포함하는, 중추신경계 (CNS) 및 말초신경계 (PNS) 질환, 질병 및 증상 치료용 병용요법 및 조성물의 투여에 대한 반응으로, 질병, 질환 또는 중독을 조절 및/또는 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이러한 니코틴 작용제와 nAChR 탈감작 억제제를 조합으로 사용하면 니코틴 작용제의 효능이 향상될 뿐 아니, 활성기간을 연장한다.

니코틴 ACh 수용체 (nAChRs)는 가로무늬니코틴 작용제와 nAChR 탈감작 억제제를 함께 포함하는간드-관문이온채널류를 포함한다. 신경계 및 말초 신경 뉴론에 존재하는 nAChR은 구조 (서브유니트 구성) 및 기능적 측면에서 가로무늬근에 존재하는 것과 차이가 있다. 가로무늬근은 2개의 α서브유니트 (α1) 과 하나의 β(β1), 하나의 γ 및 하나의 δ(또는 하나의 ε) 서브유니트를 포함하는 반면, 신경계의 nAChR은 단지 α(α2 내지 α10 서브유니트 중 적어도 두개의 서브유니트) 및 β(일반적으로 β2 내지 β4 중 3개의 서브유니트)로 구성되어 있다. 신경계 nAChR 서브유니트 (α2 내지 α10)의 아미노산 서열은 글라이코리피드 영역으로 구성되어 있으며, 이는 막을 관통하는 ACh 결합부위와 4개의 소수성 영역을 포함한다. 신경계의 β서브유니트 (β2 내지 β4)는, α서브유니트 리간드 결합 영역에는 존재하는, 인접하는 시스틴 쌍을 포함하지 않는다.

일반적으로, ACh 두 분자는 수용체 각 α서브유니트에 결합하여 모든 수용체 서브유니트의 구조적 변화를 유발하여, Na⁺/K⁺ 채널을 열어 국소적 감극(depolarization)을 초래한다. 이러한 국소적 감극은 활동전위를 일으킬 수 있어, 신경근육 연접에서 수 개 수용체의 활성과 합하여진 경우에 근육수축과 같은 생리학적 반응을 초래한다. 니코틴 수용체는 휴지기에는 ACh에 대한 친화도가 상대적으로 낮다. 아세틸콜린에 대한 친화도는 첫 번째 ACh 분자의 결합 (다른 ACh 분자의 나머지 α서브유니트에 대한 결합 가능성을 증가시키는 알로스테릭 기전을 통함) 후에 증가한다. 예를 들면 고농도의 신경전달물질의 존재하에서 ACh에 장기간 노출된 후, 수용체 채널은 예를 들면 ACh의 수용체에 대한 증가된 친화도에도 불구하고 닫힐 수 있어, 수용체가 지속적으로 탈감작 (desensitized)될 수 있다.

nAChR 알로스테릭 전이 상태 모델은 최소한 휴지기 상태, 활성화 상태 및 "탈감작" 된 닫힌 채널 상태를 포함한다. 상이한 nAChR 리간드는 이들이 선호적으로 결합하는 구조적 상태를 차별적으로 안정화시킬 수 있다. 예를 들면 작용제 ACh 및 (-)-니코틴은 먼저 활성화 상태를 안정화시키고 이어서 탈감작된 상태를 안정화한다.

nAch 수용체(nAChR)는 체온조절, 인지력, 주의력 등을 포함하는 다양한 대뇌기능의 조절에 관여한다. 그렇기 때문에, 직간접적으로 nAChR을 활성화시키는 약물 또는 니코틴을 사용하는 치료방법은 궁극적으로 알츠하이머형 치매, 정신분열증과 관련된 인지장애, 주의력결핍과잉행동장애(ADHD, attention deficit hyperactivity disorder)와 같은 주의력결핍 등의 인지장애를 완화하는 이로운 효과를 제공할 수 있다. 니코틴은 또한 신경보호능이 있는 것으로 알려져 있으며, 흡연과 파킨슨병 및 알츠하이머병과 같은 퇴행성 신경질환의 발생과의 관련성에 관한 부정적인 면이 보고되어 있다. 이와 더불어 니코틴은 금연을 목적으로 사용할 수 있다.

지난 몇 년 동안 다양한 연구 그룹에 의하여 선택적 니코틴 작용제 개발이 집중되어 왔다. 니코틴 작용제는 알츠하이머, 파킨슨병 및 만성통증과 같은 다양한 신경학적 질환의 치료제로 유용할 수 있다. 그 예로서, 에피바티딘(epibatidine), 에피복시딘(epiboxidine), ABT-418, ABT-594, 및 SIB-1508(알티니클라인, altinicline)과 같은 니코틴 작용제가 진통작용이 있다고 알려져 있기 때문에, nAChR가 신규 진통제의 타겟으로 사용될 수 있을 것으로 기대되고 있다.

nAChR이 빠르게 탈감작되기 때문에, 니코틴 및 니코틴 수용체를 직간접적으로 활성화시키는 기타 제제는 치료제로서 비효율적일 수 있다. 이와 더불어, 니코틴 작용제는 비경쟁적 방해(Open-channel block) 기전에 때문에, 치료제로서 효과가 없을 수도 있다. 또한, 활성이 연장됨으로써, 수용체의 불활성화가 장시간 지속할 것으로 보인다. 따라서 수용체 탈감작을 지연시켜, 니코틴 작용체가 가지는 긍정적 효과를 연장시키거나, 반복투여동안 약효가 더욱 효과적일 수 있도록 하는 약물을 개발하는 것이 바람직하다.

[발명의 요약]

본 발명은, 일 관점에서, 최소 하나의 니코틴 작용제, 최소 하나의 nAChR 탈감작 억제제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본원의 니코틴 작용제는 직접 또는 간접적으로 효과를 나타내는 니코틴 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 직접적 니코틴 작용제로서, 예컨대 니코틴(nicotine), 니코틴 대사체, 데카메토니움 브로마이드(decamethonium brommide), 에피바티딘(epibatidine), 로벨린(lobeline), 바레니클라인(varenicline), 에피복시딘(epiboxidine), 에피퀴나마이드(epiquinamide); α4β2 nAChR 작용제인 (-)-니코틴의 이속사졸 유사체인, (S)-3-메틸-5-(1-메틸-2-피롤리디닐) 이속사졸((S)-3-methyl-5-(1-methyl-2-pyrrolidinyl) isoxazole) 즉 ABT 418; 에피바티딘(epibatidine)의 아제티딘(azetidine) 유도체인 ABT-594; ABT-894, α-7-nAchR의 선택적 작용제인 3-(2,4-디메톡시벤킬리딘)-아나바세인(3-(2,4-dimethoxybenzylidene)-anabaseine, GTS-21으로 알려져 있음) 즉 DMXB-A; SIB-1508(알티니클라인, altinicline) 및 RJR2403(메타니코틴, metanicotine), 및 그 약학적으로 허용가능한 염 및 아이소머를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 개시된 활성 니코틴 대사체(nicotine metabolite)의 예는 코티닌(cotinine), 노르니코틴(nornicotine), 노르코티닌(norcotinine), 니코틴 N-옥사이드(nicotine N-oxide), 코티닌-옥사이드(cotinine N-oxide), 3-하이드록시-코티닌(3-hydroxy-cotinine), 5-하이드록시-코티닌(5-hydroxy-cotinine) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명에 개시된 니코틴 염의 예는 니코틴 시트레이트(nicotine citrate) 또는 니코틴 말리에이트(nicotine maleate)를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 니코틴 작용제는 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드이다. 본 발명에 개시된 간접적 니코틴 작용제는 피소스티그민(physostigmine), 돈네페질(donepezil), 타크라인(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 피리도스티그민(pyridostigmine), 네오스티크민(neostigmine) 등과 같은 가역적 콜린에스테르라아제 억제제, 및 에코치오페이트(echothiophate)와 같은 비가역적 콜린에스테르라아제 억제제이다. 상기 간접적 니코틴 작용제는 단독으로 또는 직접적 니코틴 작용제와 함께 사용될 수 있다.

본원의 조성물에 사용될 수 있는 nAChR 탈감작 억제제의 예는, 이온 채널 억제제, 소디움 채널 억제제, 포타슘 채널 억제제, 칼슘 채널 억제제, 베타 블록커, 시그마수용체 길항제, 노르에피네프린(NE) 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 머스카린 작용제, 아데노신 길항제, 카파-아편유사 작용제, 도파민 및/또는 세로토닌 수용체 길항제, 뉴로스테로이드, 시그마 1 수용체 작용제, 및 갈란타민, 아세틸콜린 에스테르라제 억제제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본원의 이온채널 억제제의 예는 리도케인(lidocaine) 및 메피바케인(mepivacaine)을 포함하고; 상기 소디움 채널 억제제는 페니토인(phenytoin), 카바마제핀(carbamazepine), 라모트리진(lamotrigine), 퀴니딘(quinidine), 프로케인아미드(procainamide), 다이소피르아미드(disopyramide), 멕실레틴(mexiletine), 토케이나이드(tocainide), 플레케이나이드(flecainide), 및 프로파페논(propafenone)을 포함하고; 상기 포타슘 채널 억제제는 니베탄(nibetan), 소탈올(sotalol), 아미오다라온(amiodaraone), 및 브레틸리움(bretylium)을 포함하고; 상기 칼슘 채널 억제제는 베라파밀(verapamil) 및 딜티아젬(diltiazem)을 포함하고; 상기 베타 블록커는 프로판놀올(propranolol), 티몰올(timolol), 아테놀올(atenolol), 및 메토프롤올(metoprolol)을 포함하고; 상기 시그마수용체 길항제는 오피프라몰(opipramol) 및 림카졸(rimcazole)을 포함하고; 상기 NE 재흡수 억제제는 도설레핀(dosulepin), 로페프라민(lofepramine), 노르트리프틸린(nortriptyline), 및 프로트리프틸린(protriptyline)을 포함하고, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 클로미프라민(clomipramine)을 포함하고; 상기 머스카린 작용제는 McN-A-343, 아레콜린(arecoline), 세비멜린(cevimeline, AF-102B), AF-150, 및 AF-267B을 포함하고, 상기 아데노신 길항제는 카페인(caffeine)을 포함하고, 상기 카파-아편유사 작용제는 코데인(codeine) 및 펜타조신(pentazocine)을 포함하고; 상기 도파민 및/또는 세로토닌 수용체 길항제는 클로자핀(clozapine), 도코사헥사에논산(DHA), 및 퀘티파인(quetipine)을 포함하고; 상기 뉴로스테로이드는 알팍솔론(alphaxolone) 및 미낙솔론(minaxolone)을 포함하고; 그리고 상기 시그마 1 수용체 작용제는 펜타조신(pentazocine)을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예로서, 상기 nAChR 탈감작 억제제는 오피프라몰(opipramol), McN-A-343, 갈란타민(galantamine), 리도케인(lidocaine) 및 클로미프라민(clomipramine), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물로부터 선택할 수 있다. 기타 nAChR 탈감작 억제제는 트라조돈(trazodone), 노르플루옥세틴(norfluoxetine), 플루옥세틴(fluoxetine) 또는 지멜리딘(zimelidine)을 포함할 수 있다.

본 발명의 일부 구현예에서, 상기 약학조성물은 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제를 니코틴 작용제:nAChR 탈감작 억제제의 중량비가 약 1:2 내지 약 1:100, 또는 약 1:5 내지 약 1:20로 포함할 수 있으며, 예를 들면 약 1:14이다.

본 발명의 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 경피투여 또는 국소투여용으로 적합한 것이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 니코틴 작용제는 니코틴, 아이소머, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드이며, nAChR 탈감작 억제제는 오피프라몰, McN-A-343, 리도케인(lidocaine), 갈란타민(galantamine) 또는 클로미프라민(clomipramine), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다. 본 발명의 보다 바람직한 일 구현예에서, (a) 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드, 및 (b) 오피프라몰 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 경구투여, 경구, 비경구, 경피(transcutaneous), 점막, 경피(transdermal) 또는 흡입 투여로부터 선택된 하나의 일 투여방법이 적당할 수 있으며, 츄잉검, 일회용포, 박막, 경피용 패치, 캡슐, 정제, 또는 비강분무의 형태일 수 있다.

예를 들면 본 발명은 니코틴, 오피프라몰(opipramol) 및 경피투여 또는 국소투여에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 포함하는 경피용 패치를 제공하며, 이때 상기 담체는 피부 침투 향상제를 포함할 수 있다. 이러한 경피용 패치는 니코틴 및 오피프라몰이 환자에게 실질적으로 지속적으로 전달되도록 제형화될 수 있다.

또한 본 발명은 니코틴, 오피프라몰 및 약물전달을 위하여, 환자에게 소정의 전달 속도로 조성물을 전달할 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 전달을 위한 제어 방출성 약학 조성물을 제공하며, 이때 상기 전달 속도는 최소 12시간, 또는 최소 1일 또는 최소 3일, 또는 최소 7일 (1주) 동안에 걸쳐 실질적으로 지속적이다.

본 발명의 약학적 조성물은 상기 nAChR이 니코틴 작용제와 같은 물질에 지속적으로 노출되었을 경우 일반적을 발생하는 탈감작된 닫힌채널 상태로 전환되는 것을 예방 또는 감소시키는데 유용하다. 상기 조성물은 중추신경계 또는 말초신경계 질환, 질병 또는 증상과 같은 신경계 질환, 질병 또는 증상의 치료에 유용하다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 인지 장애 또는 인지 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 또 다른 일부 구현예에서, 상기 조성물은 불안, 우울증, 알츠하이머병, 파킨슨 병, 정신분열증, 주의력결핍과잉행동장애(ADHD), 주의력결핍장애(ADD), 혈관성 치매, 루이소체 질환, 외상후 치매(post-traumatic dementia), 픽병(Pick's disease), 다발성경화증(multiple sclerosis), 크로이츠펠트야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease, CJD), 니코틴 중독, 알콜 중독, 대마초 중독 및 코카인 중독을 포함하는 약물중독, 강박증, 충동장애, 충동통제 장애, 후천성 면역결핍증(ADIS)과 관련된 신경적 증상, 무감각증/무통증(analegesia) 및 헌팅턴 병과 같은 중추신경계 질환 치료에 유용하나, 이에 한정된 것은 아니다. 본 발명의 다른 구현예에서, 상기 조성물은 이로 한정되는 것은 아니나, 수근관 증후군(carpal tunnel syndrome), 길랭-바레증후군(Guillain-Barre syndrome), 안면 신경마비(또는 벨 마비), 감염, 당뇨 또는 아밀로이드에 의한 신경병증 및/또는 상완신경총 손상(brachial plexus neuropathies)을 포함하는 단발성신경병증 및 다발성신경병증을 포함하는 신경병증을 포함하는 말초신경계 질환 치료에 유용하다.

본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 담배 또는 니코틴 의존성, 또는 흡연을 억제 또는 치료하여, 금연을 유도하는데 유용하다.

본 발명의 조성물을 투여하면, 이로 인한 니코틴 작용제의 추가적 투여에 의한 효과가, 환자에게 니코틴 작용제만을 투여하는 치료방법에서 니코틴 작용제를 추가 투여한 효과와 비교했을 경우보다 실질적으로 더 우수한 치료효과를 제공할 수 있다. 추가하여, 또는 이와는 별개로, 본 발명의 조성물은 환자에게 니코틴 작용제만을 투여했을 때보다, nAChR 탈감작 억제제를 함께 투여한 후 니코틴 작용제의 효과가 실질적으로 연장되는 효과를 제공한다. 예를 들어, nAChR 탈감작 억제제와 병용 투여한 후 니코틴 작용제의 효과는, 니코틴 작용제를 환자에게 단독으로 투여했을 경우보다 그 저해효과가 약 2배 정도 향상될 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 상기 nAChR 탈감작 억제제는 최소 약 3시간, 최소 약 12시간, 또는 최소 약 1일, 최소 약 3일 또는 그 이상동안 상기 니코틴 작용제의 탈감작화를 감소시킬 수 있다.

상기 니코틴 작용제 및 상기 nAChR 탈감작 억제제는 동일 투약형태 또는 별개의 투약형태, 예를 들면 상이한 투약형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 상기 니코틴 작용제와 nAChR 탈감작 억제제는 순차적으로 약 10분 내지 약 4시간 간격, 또는 약 10분 내지 약 12시간 간격, 또는 약 10분 내지 약 24시간 또는 그 이상의 간격으로 연속하여 투여할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서는 상기 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제는 각각 경구, 비경구, 점막, 흡입 또는 경피 또는 이의 조합의 제형으로 투여하며, 예를 들어, 츄잉검, 일회용포, 박막, 경피용 패치, 캡슐, 정제, 론젠 또는 비강분무의 형태로 병용투여할 수 있다. 상기 니코틴 작용제는 예를 들면, 경피 투여될 수 있으며, nAChR 탈감작 억제제는 경구 또는 경피로 투여할 수 있다.

본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제를 포함하며, 각각 최소 12시간, 또는 최소 1일, 또는 최소 3일 또는 최소 1주 동안의 기간에 걸쳐 실질적으로 지속적인 방식으로 투여한다. 예를 들어, 본 발명의 일 구현예에서, 상기 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제는 하나의 경피용 패치로 투여할 수 있으며, 본 발명의 다른 구현예에서, 니코틴 작용제는 제1 경피 패치로 투여하고, nAChR 탈감작 억제제는 제2 경피 패치로 투여한다.

본 발명에 따르면, 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제는 다수에 걸쳐 반복투여할 수 있으며, 예를 들면 병행 치료를 위해 앞선 투여 후, 약 1일 또는 약 2일 내에 반복투여할 수 있다.

본 발명의 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 5 mg/day 내지 약 21 mg/day의 니코틴 및/또는 약 50 mg/day 내지 약 150 mg/day, 또는 약 50 mg 내지 200 mg의 오피프라몰을 포함할 수 있다. 이 경우에, 상기 니코틴 작용제는 최소 약 1일 또는 최소 약 3일 또는 그 이상 동안 효과가 지속될 수 있다.

본 발명은 또한 a) 니코틴 작용제, 바람직하게는 니코틴, 그 아이소머, 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드를 포함하는 약학조성물, b) nAChR 탈감작 억제제, 바람직하게는 오피프라몰, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물, 및 c) 중추신경계 또는 말초신경계 질환, 질병 또는 증상 치료용의 상기 조성물을 투여하는 방법 및 금연유도 방법관련 안내소책자를 포함하는 키트를 추가로 제공한다. 본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 상기 키트의 조성물은 경피용 패치 형태로 제공된다. 이를 위해서는 본 발명은 오피프라몰을 함유하는 경피용 패치를 또한 제공한다.

본 발명은 다른 관점에서, 중추신경계 또는 말초신경계 질환, 질병 또는 증상을 치료하거나 또는 금연을 유도할 수 있는 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제의 조합을 제공한다.

본 발명은 또 다른 관점에서, 중추신경계 또는 말초신경계 질환, 질병 또는 증상를 치료하거나 또는 금연을 유도할 수 있는 약학 조성물의 제조에 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제의 조합을 사용하는 것에 관한 것이다.

본 발명은 또 다른 관점에서, nAChR가 예를 들면 니코틴 작용제와 같은 물질에 지속적으로 노출되었을 경우, 일반적으로 발생하는 탈감작된 닫힌채널 상태로 전환되는 것을 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 관점에서, 본 발명은 환자에게 치료적으로 유효한 양의 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제를 함께 투여하는 것을 포함하는 상기에서 정의한 바와 같은 중추신경계 질환 또는 말초신경계 질환을 포함하는 신경계 질환의 치료방법에 관한 것이다.

도 1은 하기 (1) 내지 (5)와 같이 처리된 인간 뉴로블라스토마 세포주에서의 니코틴 유도된 칼슘 흡수에 미치는 오피프라몰의 영향을 나타낸다: (1).다른 첨가물 없이 ⁴⁵Ca² ⁺을 포함하는성장 배지 단독 (DMEM); (2).(1)과 동일하나 50μM 니코틴; (3). (1)과 동일하나 50 μM 니코틴 + 10μM 오피프라몰; (4). (2)와 동일하나 단 세포를 15분간 50μM 니코틴으로 전처리 (incubation); 및 (5). (2)와 동일하나, 단 세포를 15분간 50μM 니코틴 + 10μM 오피프라몰로 전처리 세포 내 ⁴⁵Ca² ⁺ 의 방사능은 DMEM으로 세포를 세척한 후 측정하였으며, 측정치는 DPM(disintegrations per minute)으로 표시하였다.
도 2는 기니피그의 창자(ileum)을 이용하여 니코틴에 의해 유도된 평활근 수축에 미치는 오피프라몰의 효과를 보여주며, 근육 수축은 하기 물질의 첨가로 인해 유도된 근육 수축을 %로 나타낸다: (1) 25 μM 니코틴, (2) 10 μM 오피프라몰의 존재에서 25 μM 니코틴, (3) (1)과 동일하나, 근육은 미리 25 μM 니코틴으로 1회 자극되었음, (4) (1)과 동일하나, 근육은 미리 10 μM 오피프라몰의 존재하에서 25 μM 니코틴으로 한번 자극되었음 Opi= 오피프라몰, Nic=니코틴.
도 3A 및 3B은 니코틴(2 mg/kg)에 의해 유도된 래트의 저체온 증상에 대한 오피프라몰(20mg/kg)의 효과를 나타낸다. 도 3A에사 각 값은 최소 5 마리의 래트에 대하여 시험개시 0 시간 (최초 투여 전)에 측정된 체온과 비교된 체온변화의 평균(mean)±S.E.M이다. 도 3B는 최초투여 직전에 측정한 체온에 대한 체온의 최대변화값의 평균±S.E.M를 막대 히스토그램으로 표시하였다. D=day, Injection=Inj, 니코틴 투여=검은 원, 오피프라몰=삼각형, 및 니코틴+오피프라몰= 검은 사각형
도 4A 및 4B는 니코틴(Nic)(2 mg/kg)에 의해 유도된 래트의 저체온 증상에 대한 오피프라몰(Opi)(20 mg/kg) 또는 갈란타민(Gal)(5 mg/kg)의 효과를 나타낸다. 도 4A: 각 값은 최소 5 마리의 래트에 대하여 시험개시 0 시간 (최초 투여 전)에 측정된 체온과 비교된 체온변화의 평균±S.E.M이다. 도 4B: 최초투여 직전에 측정한 체온에 대한 체온의 최대변화값의 평균±S.E.M를 막대 히스토그램으로 표시하였다.
도 5A 내지 5C는 고가식 미로실험(elevated plus maze)에서, 래트의 불안 증상에 대한 오피프라몰(10 mg/kg) 또는 갈란타민 (5 mg/kg)과 니코틴(0.5 mg/kg 또는 2 mg/kg)의 효과를 나타낸다. 미로의 개방 팔에서 머무른 시간의 평균±S.E.M을 막대 히스토그램으로 표시하였다. 5A: 저농도 니코틴 처리(0.5 mg/kg)시 결과; 5B: 고농도 니코틴 처리(2 mg/kg) 시 결과; 5C: 갈란타민 및 오피프라몰을 저농도 및 고동도 니코틴과 함께 처리했을 때의 비교결과를 나타낸다.
도 6은 래트의 대뇌피질에서의 뇌유래신경성장인자(BDNF, brain-derived neurotrophic factor)의 mRNA 발현에 대한 니코틴(0.5 mg/kg)과 오피프라몰(10 mg/kg)의 효과를 나타낸다.
도 7은 래트에서 니코틴(2 mg/kg)에 의해 유도된 저체온 증상에 대한 클로미프라민(30 mg/kg)의 효과를 나타낸다.
도 8A 및 8B는 래트에서 니코틴(2 mg/kg)에 의해 유도된 저체온 증상에 대한 리도케인(15 mg/kg)의 효과를 나타낸다. 상기 약물은 이틀 동안 투여하였으며, 8A는 Day 1 그리고 8B는 Day 2의 결과를 나타낸다.

용어정의

편의를 위해 본 명세서의 구현예, 예시 그리고 첨부된 청구항에 기재된 용어의 정의를 한 곳 모아 정리한다.

본 명세서의 용어 "담체"는 목적하는 제제 또는 치료용 물질과 함께 투여하는 희석제, 어쥬번트(adjuvant), 부형제 또는 운반체이다. 약학조성물에 사용되는 담체는 미세결정 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈(폴리비돈 또는 포비돈), 트래건스 고무(gum tragacanth), 젤라틴, 전분, 락토오스 또는 락토오스 모노하이드레이트와 같은 결합제; 알긴산, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 소디움 라우릴설페이트와 같은 윤활제 또는 계면활성제; 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 활택제; 수크로즈 또는 사카린과 같은 감미료; 및/또는 박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 풍미제를 포함할 수 있다.

본 명세서의 용어 "병용(조합) 요법"은 예를 들면 니코틴과 같은 니코틴 작용제와 예를 들면 오피프라몰과 같은 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작 억제제를, 상기 약물이 공동 작용함으로써 유도되는 유익한 효과를 제공하기 위한 특별한 치료 요법의 일부로서 투여하는 것을 말한다. 본 발명에서 병용 요법에 하나 이상의 니코틴 작용제와 하나 이상의 nAChR 탈감작 억제제를 사용할 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 상기 병용에 의한 유익한 효과는 치료 제제를 혼합 사용함으로써 얻어지는 약동학적 또는 약력학적 공동활성을 포함하나, 이에 한정된 것은 아니다. 이러한 치료제를 병용투여하는 것은 통상적으로 정해진 기간에 걸쳐 수행된다(통상적으로 선택한 조합에 따라, 주간, 월간 또는 년간). 병용 요법은 다수의 치료제의 순차적 투여방식을 포함하는데, 즉 이 경우, 각 치료 제제는 서로 다른 시간에 투여할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 치료제 또는 최소 둘 이상의 치료제를 실질적으로 동시에 투여할 수 있다. 실질적으로 동시에 투여하는 것은 예를 들어, 치료 대상에게 각 치료 제제가 일정 비율로 함유된 단일 정제 또는 캡슐을 투여하거나, 또는 각 치료제가 함유된 정제 또는 캡슐 여러 개를 제공함으로써, 가능하다. 각 치료제를 순차적 또는 실질적으로 동시에 투여할 경우, 경구경로, 혈관경로, 근육경로, 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하는 적절한 경로를 통하여 효과를 발휘할 수 있으나, 투여 경로는 이에 한정된 것은 아니다. 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제와 같은 치료제는 동일 경로, 또는 서로 다른 경로를 통하여 투여할 수 있다. 그 예로, 병용 시 선택된 제1의 치료제는 경피로, 다른 제제는 경구로 투여할 수 있다. 대안적으로 예를 들면 두 치료제 모두를 경구로 또는 경피를 통해 투여할 수 있다.

병용 요법은 또한 상기에서 기술한 치료제에 기타 생물학적 활성을 가지는 성분 및 비약물 요법을 추가로 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다. 병용 요법에 추가로 비약물 요법을 적용하는 경우, 상기 비약물 치료방법은 치료제와 비약물 치료가 함께 유익한 효과를 나타내는 한 적당한 임의의 때에 수행할 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에는 상기 유익한 효과는 비약물 요법을 일시적으로 제외하고 치료 제제만을 투입했을 경우에도 수 일 또는 수 주까지도 지속된다.

병용 요법의 구성분은 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 각 구성분이 동일한 담체에 포함되어 동시에 투여될 수 있다는 사실은 당업자에게는 자명할 것이다. 또한, 상기 유효 성분은 예컨대 종래의 구강 투여 형태로, 별개의 담체에 포함되어 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.

본 명세서에서의 용어 "지속적"으로(continuously)의 의미는 예를 들어 2시간, 3시간, 8시간, 12시간 또는 그 이상의 시간 동안, 또는 1일, 2일, 3일, 5일, 7일 또는 10일, 또는 그 이상동안 약물을 실질적으로 천천히 그리고 실질적으로 중단없이 전달한다는 것이다. 본 발명의 일부 실시예에서, 상기 용어는 약물 또는 제제를 전달하는데 있어서, 실질적으로 한번에 또는 다회에 걸쳐 투여하는 것과 비교하여 실질적으로 더 장시간 동안 전달하는 것을 의미하여, 이러한 목적을 위해서는 본 발명의 경피 패치가 적당하다.

본 명세서에서의 용어 "개인", "환자", 또는 "치료 대상"은 서로 혼용할 수 있으며, 동물을 포함하는 임의의 포유류 예를 들면 영장류 예를 들면 인간 및 기타 동물, 예를 들면 개, 고양이, 돼지, 소, 양 및 말을 포함한다. 본 발명의 각 화합물은 인간과 같은 포유동물에 투여할 수 있으나, 수의학적 치료를 필요로 하는 반려동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 가축(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등), 및 실험동물(예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그, 등)에게도 투여할 수 있다.

본 명세서의 용어, "니코틴 작용제"는 "직접적 니코틴 작용제" 및 "간접적 니코틴 작용제"이다. 직접적 니코틴 작용제는 신경절후 니코틴 수용체(postganglionic nicotinic receptors), 말초신경계의 신경효과기 연접(neuroeffector junction) 및/또는 중추신경의 니코틴 수용체를 포함하는 니코틴 콜린 수용체에 적어도 부분적으로 결합하거나, 및/또는 직접적으로 상기 수용체를 활성시키는 물질이다. 직접적 니코틴 작용제의 예로는 니코틴 및 최소 부분적으로 또는 실질적으로 니코틴 수용체에 결합하여 약학적 효과를 나타내는 기타 물질 을 포함하나 이에 한정된 것은 아니다. 상기 용어는 본 명세서에서 기재한 물질을 포함한다. 이와 더불어 상기 용어는 천연화합물(소분자, 폴리펩티드, 펩티드 등, 특히 식물성 알칼로이드 등을 포함하나 이에 한정된 것은 아님), 내인성 리간드(예를 들어, 천연 유래로 분리정제되거나, 재조합 기술로 제조되거나 또는 합성된 리간드뿐만 아니라, 상기 내인성 리간드의 변이체 및 유도체 등), 및 합성제조된 물질(예를 들어, 소분자, 펩티드 등)을 포함한다. 간접적 니코틴 작용제는 Ach 농도를 증가시킬 수 있어 그 결과 nAChR을 간접적으로 활성화시키는 물질로서, 피소스티그민(physostigmine), 도네페질(donepezil), 타크라인(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 피리도스티그민(pyridostigmine), 네오스티그민(neostigmine) 등과 같은 가역적 콜린 에스테르라제 저해제, 및 에코치오페이트(echothiophate)와 같은 비가역적 콜린 에스테르라제 저해제를 포함하는 콜린 에스테르라제 저해제와 같이, Ach를 가수분해하는 효소를 억제하는 물질을 포함한다.

본 명세서에서 용어 "니코틴"은 화학명 S-3-(1-메틸-2-피롤리디닐)피리딘(S-3-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)pyridine)으로 표시되는 니코틴으로 알려진, 천연 알칼로이드로서, 천연물질 또는 합성물질로 분리 정제하여 얻을 수 있다. 상기 용어는 니코틴 대사체, 유도체 및 유사 화합물 예를 들면, 코티닌(cotinine), 노르코티닌(norcotinine), 노르니코틴(nornicotine), 니코틴 N-옥사이드, 코티닌 N-옥사이드, 3-하이드록시코티닌(3-hydroxycotinine) 및 5-하이드록시코티닌(5-hydroxycotinine) 및 그 약학적으로 허용가능한 염, e.g., 약리학적으로 허용가능한 음이온을 포함하는 통상의 염, 예컨대 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 니트레이트(nitrate), 설페이트(sulfate) 또는 비설페이트(bisulfate), 포스페이트(phosphate) 또는 애시드 포스페이트(acid phosphate), 아세테이트(acetate), 락테이트(lactate), 시트레이트(citrate) 또는 애시드 시트레이트(acid citrate), 타르트레이트(tartrate) 또는 바이타르트레이트(bitartrate), 숙시네이트(succinate), 말리에이트(maleate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 사카레이트(saccharate), 벤조에이트(benzoate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), p-톨루엔 설포네이트(p-toluene sulfonate), 켐포레이트(camphorate) 및 파모에이트(pamoate) 염 및 그의 N-옥사이드(N-oxide), 에스테르 또는 전구약물을 포함한다.

본 명세서에의 용어 "니코틴 아세틸콜린 수용체 탈감작 억제제" 또는 "nAChR 탈감작 억제제"는 니코틴 아세틸콜린 수용체의 탈감작화를 적어도 부분적으로 감소, 억제 또는 지연시키는 물질이며, 예를 들어, 환자에게 니코틴을 반복 투여함으로써(예를 들면, 2 회 또는 그 이상) 야기된 탈감작화를 적어도 부분적으로 감소시키는 물질이다. 이러한 nAChR 탈감작 억제제는 nAChR 탈감작화를 경미한 수준부터 완전한 수준까지 감소시킬 수 있다. (예를 들어, 1차 니코틴 작용제 투여 후 추가 반복 투여 전까지 명백한 효과가 나타나지 않을 수 있음)

본 명세서에서의 용어 "치료적으로 유효한"은 유효성분을 단독 또는 다른 활성물질과 병용한 유효성분이 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 목적하는 정도의 생물학적 또는 의학적 결과를 유도할 수 있는 능력을 의미한다.

본 명세서에서의 용어 "치료적으로 유효한 양"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 목적하는 정도의 생물학적 또는 의학적 효과를 유도할 있는 유효 성분 또는 유효성분의 병용된 양을 포함한다. 본 발명의 화합물은 중추신경계 또는 말초신경계 관련 질환의 치료에 효과적인 양으로 투여된다. 대안적으로 치료적으로 유효한 유효성분의 양은 목적하는 치료 및/또는 예방 효과의 달성에 요구되는 화합물의 양, 예컨대 질환과 연관된 증상의 예방 또는 감소를 가져오는 (예를 들면 최종 치료효과를 가져오는) 유효성분의 양이다.

본 명세서에서의 용어 "인지 질환" 또는 "인지 장애"는 환자가 주의력, 인지능, 사고력, 기억력 및 판단력 장애와 같은 일반적인 특징을 나타내는 증상에 의해 사고가 어려운 상태에 이르게 하는 정신상태를 의미한다. 인지 질환의 한 종류인 치매는 기억력, 언어력 및 판단력을 포함하는 복합 인지능력이 점진적으로 감퇴되는 특징을 가진다. 기억력 결핍 및 치매 상태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이소체 질환(Lewy body disease), 픽병(Pick's disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease, CJD), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 불안증, 우울증, 정신분열증, 변연계뇌염(limbic encephalitis), 정상압 뇌수종(normal pressure hydrocephalus), 노인성 기억력 감퇴; 뇌졸증, 뇌외상 및 혈관성 치매에 의한 대뇌손상; 신경매독(neurosyphilis), AIDS, 진균성 감염, 결핵과 같은 감염증; 알코올 중독, 니코틴 중독, 대마초 중독 및 코카인 중독과 같은 약물 중독 또는 중금속 노출과 같은 퇴행성 신경질환 또는 신경계 질병, 질환 또는 증상과 관련되거나, 또는 이에 의해 발병할 수 있다. 주의력결핍장애(ADD) 및 주의력결핍과잉행동장애(ADHD)는 아동과 성인에서 나타나는 일종의 인지장애 증상이다.

본 명세서에서의 용어 "치료하는"은 질환, 질병 또는 증상을 치료하거나 또는 질병의 증상을 개선, 경감, 감소, 또는 억제하거나, 질병의 진행속도를 감소 또는 정지시키는 것이다. 따라서, 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 병용 제제를 투여함으로써, 상기 기재한 치매관련 질환, 질병 또는 증상에서의 인지 장애 증상을 개선, 경감 또는 감소시킬 수 있다.

본 명세서에서의 용어 "약학적으로 허용되는(허용가능한)" 또는 "약리학적으로 허용되는(허용가능한)"은 동물, 필요에따라 인간에게 투여했을 경우, 불리하거나, 알러지 반응 또는 기타 목적하지 않은 반응이 유도되지 않는 분자성물질(Molecular entity) 및 조성물이다. 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 모든 종류의 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균 또는 항진균성 물질, 등장성 및 흡수지연 물질 등을 포함한다. 상기 약학적으로 활성을 가진 물질에 적합한 매질 또는 물질은 기술분야에 공지되어 있다. 알려진 매질 또는 물질이 상기 유효성분과의 사용에 부적합한 경우를 제외하고, 이를 치료용 조성물에 사용할 수 있다는 사실은 당업자에게는 자명하다. 또한, 부가적인 활성인자가 상기 조성물에 포함될 수 있다.

본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 염기 부분(basic moiety) 또는 산기 부분(acidic moiety)를 가지는 모화합물로부터 통상의 화학적 방법을 통해 합성할 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 자유산 또는 염기 형태의 본원의 화합물을 화학량적인 비율로 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다; 통상적으로 비수용성 매질은 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로파놀 또는 아세토니트릴에 적합하다. 이에 적당한 염의 리스트는 '레밍턴 제약학'(Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704)을 참고할 수 있다.

본 명세서에서의 용어 "전구약물"은 체내에서 본원에 개시된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 상기 성분의 수화물 또는 용매화물로 전환될 수 있는 화합물이다. 혈액 내에서의 가수분해와 같은 다양한 기전에 의해 상기 전환이 이루어질 수 있다. 예를 들어, nAChR 탈감작 억제제 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물이 카르복실기를 작용기로 가질 경우, 전구약물은 상기 화합물의 산성 기의 수소 원자를 (C₁-C₈)알킬((C₁-C₈)alkyl), (C₂-C₁₂)알카노이록시메틸((C₂-C₁₂)alkanoyloxymethyl), 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸(1-(alkanoyloxy)ethyl), 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1(알카노일옥시)-에틸(1-methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl), 탄소수 3 내지 6의 알콕시카르보닐옥시메틸(alkoxycarbonyloxymethyl), 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸(1-(alkoxycarbonyl-oxy)ethyl), 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸(1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl), 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸(N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl), 탄소수 4 내지 10의 1-N-(알콕시카르보닐)아미노에틸 (1-N-(alkoxycarbonyl)aminoethyl), 3-프탈리딜(3-phthalidyl), 4-크로토노락토닐(4-crotonolactonyl), 감마-부티로락톤-4-일(ν-butyrolacton-4-yl), β-디메틸아미노에틸(β-dimethylaminoethyl)과 같은 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬(di-N,N-(C₁-C₂)-alkylamino(C₂-C₃)alkyl), 카르바모일-(C₁-C₂)알킬(carbamoyl-(C₁-C₂)alkyl), N,N-디(C₁-C₂)알킬카르바모일-(C₁-C₂)알킬(N,N-di(C₁-C₂)alkylcarbamoyl-(C₁-C₂)alkyl) 및 피페리디노-(piperidino-), 피롤리디노-(pyrrolidino-) 또는 모르포리노(C₂-C₃)알킬(morpholino(C₂-C₃)alkyl)과 같은 작용기로 치환하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.

이와 유사하게, 니코틴 작용제 또는 nAChR 탈감작 억제제가 알콜기를 작용기로 가지고 있을 경우, 전구약물은 상기 제제 내 알콜 작용기의 수소 원자를 (C₁-C₆)알카노일-옥시메틸((C₁-C₆)alkanoyl-oxymethyl), 1-(C₁-C₆)알카노일옥시에틸(1-(C₁-C₆)alkanoyloxy)ethyl), 1-메틸-1-(C₁-C₆)알카노일옥시에틸(1-methyl-1-(C₁-C₆)alkanoyloxy)ethyl, (C₁-C₆)알콕시카르보닐옥시메틸(C₁-C₆)alkoxycarbonyloxymethyl), N-(C₁-C₆)알콕시카르보닐아미노메틸(N-(C₁-C₆)alkoxycarbonylaminomethyl), 숙시노일(succinoyl), (C₁-C₆)알카노일((C₁-C₆)alkanoyl), α-아미노(C₁-C₄)알카노일(α-amino(C₁-C₄)alkanoyl), 아릴아실(arylacyl) 및 α-아미노아실(α-aminoacyl), 또는 α-아미노-아실-α-아미노아실(α-amino-acyl-α-aminoacyl)과 같은 작용기로 치환하여 제조할 수 있으며, 이 때, 상기 각 α-아미노아실기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂ 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기가 제거됨으로써 초래된 래디칼)로부터 독립적으로 선택된다.

만일 nAChR 탈감작 억제제 또는 니코틴 작용제가 아미노 작용기를 가지고 있을 경우, 전구약물은 아미노기 내의 수소 원자를 R-카르보닐, RO-카르보닐(RO-carbonyl), NRR'-카르보닐과 같은 작용기로 치환함으로써, 제조할 수 있으며, 이때, 상기 R 및 R'는 각각 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, 또는 벤질이며, 또는 R-카르보닐은 천연 알파-아미노아실 또는 천연 알파-아미노아실-천연 알파-아미노아실, -C(OH)C(O)OY¹이고, 이 경우, Y¹은 수소, (C₁-C₆)알킬, 벤질, C(OY²)Y³이고, 상기 Y²는 (C₁-C₄)알킬이고, Y³는 (C₁-C₆)알킬, 카복실(C₁-C₆)알킬, 아미노(C₁-C₄)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노알킬, -C(Y⁴)Y⁵이고, 여기서 Y⁴는 수소 또는 메틸이고, Y⁵는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리디닐-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다.

본 명세서에서 용어 '경피 전달'은 피부를 손상시키지 않은 상태에서 피부를 통해 약물을 전달하는 것이다.

방법

본 발명은 본원에 개시된 조성물 또는 조제물을 사용하여 중추신경계 및 말초신경제 질환, 질병 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 예를 들어, 니코틴 작용제만을 환자에게 1차 투여하는 것으로 구성되는 치료방법에서 니코틴 작용제 또는 니코틴 작용제와 nAChR 탈감작 억제제를 후속 투여했을 때보다, 예를 들면 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작제 저해제를 1차 투여하고, 그 후에 니코틴 작용제를 후속 투여한 경우에 더 우수한 치료효과를 나타낸다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상 기 본 발명의 병용 제제에 포함된 상기 nAChR 탈감작 억제제는 투여된 니코틴 작용제를 최소 약 3시간, 최소 약 6시간, 최소 약 12 시간 또는 최소 약 1, 2, 3일 또는 약 1 주일 또는 그 이상동안 탈감작화되는 것을 감소시킬 수 있다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 예를 들어, 환자에게 니코틴 작용제만을 단독으로 투여하여 얻어진 니코틴의 효과와 비교했을 때보다, 병용 투여했을 경우 실질적으로 니코틴 작용제의 효과를 연장시키는 효과를 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 니코틴 작용제를 단독 투여했을 경우보다, 병용 투여한 경우, 그 효과가 약 1.5배, 2배 또는 3배까지 증가되거나 또는 1.5배, 2배, 또는 3배까지 연장된 니코틴 작용제의 효과를 나타낸다.

본 발명의 방법은 예를 들어, 환자에게 니코틴 작용제와 nAChR 탈감작 억제제를 병용 투여하는 병용 요법을 포함한다. 상기 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제는 (i) 단일 투약형태 또는 조성물로 투여, (ii) 개별 투약형태 또는 약학 조성물로 동시에 투여, (iii) 개별 투약형태로서, 니코틴 작용제를 먼저 투여한 후, nAChR 탈감작화 억제제를 투여하거나, 또는 nAChR 탈감작 억제제를 먼저 투여한 후, 니코틴 작용제를 순차적으로 투여, (iv) 예를 들어 약 10분 내지 약 4시간의 간격을 두거나, 약 1-4시간의 간격, 약 1-8시간의 간격, 약 1시간 내지 약 12 시간 또는 약 24시간 또는 그 이상의 시간차를 두고 연속하여 투여, 또는 (v) 병용 투여 후 개별적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 상기 방법은 예를 들면, 니코틴 작용제, nAChR 탈감작 억제제, 및 기타 제제, 예를 들면 중추신경계 및 말초신경제 질환, 질병 또는 증상에 대한 치료효과가 있는 성분을 포함할 수 있는 기타 투여요법의 진행 전, 진행중 또는 진행 후에 적용할 수 있다.

예를 들어, nAChR 탈감작 억제제는 일부 구현예에서, 니코틴 작용제의 투여 전, 동시 또는 투여 직후에 투여할 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, nAChR 탈감작 억제제는 니코틴 작용제와, 예를 들면 동일한 조성물에 함유되도록 하여 동시에 투여할 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서는 예를 들어, 상기 nAChR 탈감작 억제제는 구강으로, 니코틴 작용제는 경피로 투여할 수 있다. 예를 들면, 니코틴 투여는 경구 전달에 의해서는 목적하지 않은 부정적인 효과가 유도될 수 있는데, 창자를 통해 흡수되어 간문맥으로 가서 간에서 빠르게 분해될 수 있기 때문에, 다소 적절하지 않을 수 있다. 특정 구현예에서는 그러나 상기 nAChR 탈감작 억제제는 니코틴 작용제와 함께 동일한 투약형태로 투여할 수 있으며, 이 경우 니코틴 작용제는 츄잉검, 박막(예를 들어 구강에서 용해되는 박막), 일회용포, 경피용 패치, 캡슐, 정제, 론젠, 비강분무, 및 구강흡입수단을 포함하는 복용형태를 통하여 피부 또는 점막을 통해 흡수되어, 순환계로 전달된다.

대안적으로 상기 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제는 국소적으로 또는 경피를 통하여(예, 경피패치) 환자에 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기 nAChR 탈감작 억제제 및/또는 상기 니코틴 작용제는 환자에게 실질적으로 계속해서, 예를 들어 경피 패치 및/또는 지속적인 방출 조성물로 투여할 수 있다. 예를 들면, 상기 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제는 단일의 경피 패치로 투여하거나(예를 들면 실질적으로 계속해서), 또는 상기 니코틴 작용제를 제1의 경피 패치로 투여하고, 상기 nAChR 탈감작 억제제는 제1 경피 패치와는 별개의 제2 경피 패치로 투여할 수 있다.(예를 들면, 2 개의 패치를 통해 실질적으로 지속적으로 두 약물을 투여할 수 있으며, 또는 제1의 패치는 제2의 패치에 대해 다른 전달속도를 가질 수 있으며 및/또는 제1의 패치는 제2의 패치에 대해 다른 표면적을 가질 수 있다). 본 발명의 일 구현예에서, 상기 제1 패치는 환자의 일 부위에 부착할 수 있으며, 상기 제2 패치는 제1 패치에 대해 근접부위 또는 실질적으로 다른 부위에 부착할 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에서, 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제는, 실질적으로 일정한 양으로 1일, 3일, 1주, 10일 또는 그 이상 동안 환자에게 실질적으로 지속적인 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법은 추가로 선투여 후 약 12시간, 1일, 2일 또는 그 이상의 기간 이내에 약학적으로 유효한 양의 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제를 환자에게 재투여 하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 일부 구현예에서, 상기 니코틴 작용제는 투여량을 증가시키면서 투여된다. 투여량은 1차 및 2차로 하여 증가시킬 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 최소 1차, 2차 및 3차, 및 선택적으로 4차, 5차 또는 6차로 하여 투여량을 증가시키면서 투여할 수 있다. 상기 니코틴 아세틸콜린 수용체 탈감작 억제제는 니코틴 작용제와 병용할 경우, 단일의 투여량으로 제공할 수 있으며, 또는 투여량을 상승시키면서 투여할 수 있다.

1차, 2차, 3차 또는 그 이상의 투여량은 약 2일 내지 약 6개월 또는 그 이상의 기간 동안 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 1차, 2차, 및/또는 3차 투여량은 각 약 1주 내지 약 26주 동안, 또는 약 1주 내지 약 12주 동안, 또는 약 1주 내지 약 4주 동안 치료 대상에게 투여될 수 있다. 대안적으로 상기 1차, 2차 및/또는 3차 투여량은 치료대상에게 약 2일 내지 약 40일 또는 약 6달 동안 유지되도록 투여된다.

상기 니코틴 작용제는 치료적으로 유효한 양이 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 소정의 치료적으로 유효한 양의 니코틴 작용제가, 단일 사용에 의한 치료방법에서는 효과가 없었으나, 본원에 개시된 조합으로 사용된 경우 효과를 나타낼 수 있다.

환자에게 본 발명의 조성물 또는 투여제제 또는 조합을 투여하는 것을 포함하는 본 발명의 예시적 방법은 인지 질환 또는 장애, 불안증, 우울증, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 주의력결핍과잉행동장애(ADHD), 주의력결팝장애(ADD), 루이소체 질환, 혈관성 치매, 외상후치매, 픽병, 다발성경화증, 크로이츠펠트-야콥병, 니코틴 중독, 알코올 중독, 대마초 중독, 코카인 중독, 강박증, 충동장애, 충동통제장애, 후천성 면역결핍증과 관련된 신경증상, 노화 및/또는 헌팅턴병을 포함하는 중추신경계 또는 말초신경계의 질환, 질병 또는 증상을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 다른 구현예에서, 환자의 통증을 치료 및/또는 관리하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 환자에게 본 발명의 조성물 또는 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는 인지 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법으로, 예를 들면 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열증, 또는 니코틴 또는 기타 중독증을 치료하는 방법이다. 본 발명은 다른 일 구현예에서 또한 초기단계의 알츠하이머 환자에서와 같이, 경미한 인지능 결함을 치료 및/또는 경감시키는 방법을 제공한다.

본 발명은, 일부 구현예에서, 흡연자에게 본 발명의 조성물, 예를 들어 니코틴 및 니코틴에 의한 nAChR 탈감작화를 감소시킬 수 있는 화합물을 포함하는 조성물을 투여하여 금연하는 방법을 제공한다. 본 발명은 다른 구현예에서, 환자에게 본 발명의 조성물 또는 투여제제를 투여하거나, 병용 요법에 의하여 불안증, 우울증, 하지불안증후군(restless leg syndrome), 뚜렛증후군(Tourette's syndrome), 만성틱장애(chronic tic disorder) 또는 본태성 진전증 (Essential tremor)을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 행동장애, 예컨대 강박적 충동장애 및/또는 일반적인 불안증과 같은 충동장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 예를 들어 본 발명의 니코틴 작용제를 신경보호제로서 활성을 나타낼 수 있도록 투여함으로써, 파킨슨병의 진행을 늦추거나 경감시킬 수 있는 방법을 제공한다. 이 때, 상기 신경보호 효과는 예를 들면 nAChR 탈감작 억제제와 병용 투여함으로써 그 효과를 상승시킬 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명은 담배 또는 니코틴 의존성 또는 니코틴 사용을 억제하거나 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간에게 본 발명의 조성물 또는 투여제제를 투여하거나, 병용 요법을 적용하는 것을 포함한다. 또한 본 방법은 조성물, 도는 투여제제를 환자에게 투여하거나 병용요법을 적용하는 것을 포함하는 니코틴, 대마초 또는 코카인과 같은 자극제에 대한 약물중독, 의존성 또는 내성을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 신생혈관형성를 자극하거나 허혈성 조직에 혈류를 상승시키는데 효과적인 본 발명의 조성물, 도는 여제제를 투여하거나, 병용요법에 의하여. 환자의 허혈성 조직에 혈류를 증가시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 일 구현예에서, 예를 들면 산화성스트레스(oxidative stress)로부터 신경세포를 보호하는 방법 또는 예를 들면 허혈상태의 뇌하수체 뉴론의 사멸을 지연시키는 방법을 제공한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 뇌졸증 위험이 있는 환자, 과거 뇌졸증력이 있거나 기타 혈관성 질환을 가진 환자에 대한 뇌졸증 치료 및/또는 경감시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 예를 들면 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)과 같은 신경세포 사멸(예를 들면, 운동신경사멸)과 관련된 질환의 치료 및/또는 경감시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 병용 치료 및/또는 투여제제 투여를 포함하는 수근관 증후군(carpal tunnel syndrome), 길랭-바레증후군(Guillain-Barre syndrome), 또는 당뇨성, 아밀로이드성 신경병증 및/또는 상완신경총 손상(brachial plexus neuropathies)과 같은 말초신경계 질환 치료방법을 제공한다.

본 발명의 예시로서, 니코틴 작용제로 치료받는 환자에게 nAChR의 탈감작을 억제시킴으로써, 니코틴 작용제의 약효를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 니코틴 작용제의 효능을 증가시키도록 환자에게 nAChR 탈감작을 감소시킬 수 있는 치료적으로 유효한 양의 화합물을 함께 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 방법, 예를 들어, 중추신경계 또는 말초신경계 질환, 질병 또는 증상을 치료하는 방법은, 일부 구현예에서, nAChR 이외의 수용체의 탈감작 억제제의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 예를 들어, 상기 억제제는 본 발명에서 개시하는 nAChR 탈감작 억제제와 동일하거나 다른 것일 수 있다.

본 발명의 일 예시에서, 상기 nAChR 탈감작 억제제는 오피프라몰 또는 이미프라민과 같은 트리시클로 항우울제, 또는 갈란타민(테트라시클릭 알칼로이드), 미르타자핀, 또는 마프로틸린과 같은 테트라시클로 항우울제이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 상기 nAChR 탈감작 억제제는 무스카린성 수용체의 특정 서브클레스를 선택적으로 활성화시킬 수 있는 약물인 McN-A-343이다.

조성물 및 제형

본원에 개시된 조성물은 적어도 하나의 니코틴 작용제, 적어도 하나의 nAChR 탈감작 억제제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 예시적 한 구현예에서, 약학조성물은 니코틴 및 오피프라몰, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및/또는 전구약물을 포함한다. 다른 구현예에서, 약학조성물은 니코틴, 및 갈란타민, 클로미프라민, 리도케인 또는 McN-A-343을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 개시된 조성물은 니코틴 작용제 (e.g. 니코틴) 및 nAChR 탈감작 억제제 (e.g. 오피프라몰)를 니코틴 작용제:nAChR 탈감작 억제제의 중량비가 약 1:100 내지 약 100:1, e.g., 약 1:1 내지 약 1:50, 약 1:1 내지 약 1:5, 약 1:5 내지 약 1:50, 약 1:5 내지 약 1:20, 또는 약 1:10 내지 약 1:15, e.g. 약 1:14, 또는 약 1:13의 비로 포함할 수 있다.

약학조성물은 경구, 비경구, 경피(transcutaneous), 점막 또는 흡입 투여 제형을 포함하는 임의의 적합한 형태를 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 츄잉검, 일회용포(sachets), 경피 패치, 캡슐, 정제, 론젠, 또는 비강분무의 형태로 투여될 수 있다.

국소투여의 경우, 개시된 조성물은 젤, 크림, 페이스트, 로션, 스프레이, 현탁액, 파우더, 분산액, 연고 (salve 및 ointment)의 형태로 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 경피 전달을 위한 조성물은 경피용 연고, 크림, 젤, 로션 또는 기타 경피용 용액 또는 현탁액이다. 바람직하게, 경피 전달을 위해, 경피용 패치가 단일층 약물의 접착성 패치, 다층 약물의 접착성 패치, 저장성 패치, 매트릭스 패치, 마이크로니들 패치 또는 전형적으로 직류를 사용해야 하는 이온도입 패치로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 경피 전달 시스템 (패치)는 U.S. Patent 4,839,174에 기술된 경피용 니코틴 전달 장치와 같은 것이 사용될 수 있다. 패치를 포함하는 경피 전달용 조성물은 기술분야에 공지된 피부 투과 향상제를 포함할 수 있다. 추가의 구현예에서, 경피용 패치는 지속적 방출에 적합하게 되어 있다.

특정 구현에에서, 본원의 조성물은 경구용으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 활성 성분은 고형 투약형태, 예를 들면, 정제 (삼키거나 씹을 수 있는 형태), 캡슐 또는 젤 캡의 형태를 취할 수 있으며, 이는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 담체 예컨대 결합제 (e.g. 기젤라틴화된 메이즈 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등), 필러 (e.g., 락토스, 미세결정 셀룰로스, 칼슘 포스페이트 등), 윤활제 (e.g. 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카 등), 붕해제 (e.g. 감자 전분, 소디움 스타치 글리콜레이트 등), 습윤제 (e.g. 소디움 로릴설페이트) 등과 함께 통상의 방법대로 제조될 수 있다. 이러한 정제는 기술분야의 주지된 방법에 의해 또한 코팅될 수 있다. 대안적으로, 약학제제는 액상, 예를 들면, 용액, 시럽, 또는 현탁액 일 수 있으며, 또는 사용전에 물 또는 기타 적절한 용매에 섞어 사용할 수 있는 약물제품의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 액상제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁제 (e.g., 솔비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 식용 경화지방); 에멀젼화제 (e.g., 레시틴 또는 아카시아); 비수성 전달체 (e.g., 알몬드 오일, 오일 에스테르, 또는 분획 식물성유); 및 방부제 (e.g., 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 솔브산)와 함께 통상의 방법으로 제조될 수 있다.

본원의 조성물은 상술한 적절한 임의의 형태로 일회 또는 여러 회로 투여될 수 있거나 또는 약물 전달 장치 또는 지속성 방출 조성물을 사용하여 실질적으로 연속적으로 투여될 수 있다. 예를 들면 지속적 방출 조성물은 폴리(락타이드-코-글라이코라이드)와 같은 부형제 e.g., PLGA 미세입자; 폴리아크릴레이트, 라텍스, 전분, 셀룰로스, 덱스트란 등, 친수성 코어(e.g., 가교된 폴리사카리드 또는 올리고사카리드)와 선택적으로 양친성 화합물 예컨대 포스포리피드 (예를 들면, US 5,151,254, WO 94/20078, WO/94/23701 및 WO 96/06638 참조)와 같은 화합물을 포함하는 외부층을 포함하는 수프라분자성 바이오벡터, 생분해성 미세구 (e.g., 폴리락테이트 폴리글리콜레이트) (e.g. U.S. Pat. Nos. 4,897,268; 5,075,109; 5,928,647; 5,811,128; 5,820,883; 5,853,763; 5,814,344, 5,407,609 및 5,942,252. 참조) 및 칼슘 포스페이트 코어 입자를 포함한다.

본원의 방법 및 조성물에 사용되는 니코틴 작용제의 투여량은 원하는 효과를 나타내기에 충분한 양이어야 하며, 이는 예를 들면, nAChR의 탈감작화가 실질적으로 방지되고, 니코틴 작용제의 활성이 연장되는 것이며, 나아가, 질환, 질병 또는 상태의 증상이 감소 또는 경감되어야하는 양이다. 하지만 투여량은 부작용을 일으킬 만큼 많은 양이어서는 안 된다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효한 양의 니코틴 작용제는 환자당 1 내지 100 mg의 범위 일 수 있다. 예를 들면 니코틴은 약 5 mg/day 내지 약 21 mg/day, 또는 약 10 mg/day 내지 약 21 mg/day, 또는 약 15 mg/day, 20 mg/day, 또는 약 7 mg/day로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서 니코틴 작용제, 예를 들면 니코틴은 약 0.05 mg/kg/day 내지 약 5 mg/kg/day로 투여된다. 니코틴 작용제가 계속적으로 투여되는 경우에는 원치않는 부작용을 막기 위해, 일부 구현예에서는 투여량을 낮은 범위로 유지될 수 있다.

오피프라몰은 예를 들면 약 50 mg 또는 약 100 mg/day, e.g. 약 10 mg/day 내지 약 300 mg/day, 약 50 mg/day 내지 약 200 mg/day, 약 50 mg/day 내지 약 150 mg/day 또는 약 50 mg/day 내지 약 250 mg/day의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들면 200 mg/day, 또는 125 mg/day, 150 mg/day 또는 250 mg/day의 오피프라몰이 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 오피프라몰은 약 0.2 mg/kg/day 내지 약 20 mg/kg/day의 양으로 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 리도케인은 약 0.1 mg/kg/day 내지 약 10 mg/kg/day로 투여될 수 있다. 예를 들면 경피투여 총량은 약 5 내지 약 300mg일 수 있다.

본 발명은 니코틴 작용제에 의해 야기된 nAChR의 탈감작화를 감소시킬 수 있는 화합물을 니코틴 작용제를 또한 포함하는 약품의 제조, 또는 니코틴 작용제를 포함하는 약품의 투여, 니코틴 작용제의 투여에 반응하여 질환, 질병 또는 증상의 치료에 사용하는 것에 관한 것이다.

본 발명은 니코틴 작용제의 투여에 반응한 질환, 질병 또는 증상, e.g., CNS 또는 PNS 질환, 질병 또는 증상의 치료용 키트 또는 패키지를 제공하며, 이러한 키트는 니코틴 작용제를 포함하는 약학적 조성물, nAChR 탈감작 억제제를 포함하는 약학적 조성물 및 상기 조성물을 니코틴 작용제의 투여에 반응한 질환, 질병 또는 증상의 치료용으로 투여하는 지침을 기재한 소책자 안내서를 포함한다.

키트의 약학 조성물은 각 각 하나의 용기에 담길 수 있고, 키트는 두개의 용기를 포함할 것이며, 니코틴 작용제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 1 용기 및 nAChR 탈감작 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 2 용기 및 소책자 안내서를 포함한다. 상기 두 개의 약학조성물은 유사한 제형일 수 있는데, 예를 들면 각각은 경피 패치이거나, 또는 다른 제형 예를 들면 하나는 경피패치로 다른 하나는 경구용으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 니코틴은 경피 패치에 포함될 수 있고, 오피프라몰은 정제로 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 키트는 니코틴 작용제 (e.g., 니코틴)를 포함하는 예를 들면 경피용 패치와 같은 제 1 투약 형태, 및 nAChR 탈감작 억제제 (e.g., 오피프라몰)를 포함하는 경피용 패치와 같은 제2 투약형태 및 사용에 관한 소책자 안내서를 포함한다.

또한 a) 니코틴, b) 오피프라몰 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 전구약물을 포함하는 조성물의 전달을 위한 제어성 방출 의료장치가 또한 제공되며, 이는 환자에게 소정의 약물전달 속도로 상기 조성물을 전달할 수 있다. 한 구현예에서, 상기 소정의 전달 속도는 적어도 하루에 걸쳐 실질적으로 지속적인 전달이다.

하기의 실시예는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니며, 단지 본 발명의 방법을 예시하기 위한 것이다. 본 발명의 다른 많은 구현예도 가능함은 당업자에게 자명할 것이다.

[실시예]

재료 및 방법

(i) 세포 - SK-N-SH 인간 뉴로블라스토마 세포주는 ATCC(the American Type Culture Collection)에서 입수하였다.

( ii ) 동물 - 본원의 실험에는 Charles River (USA) 또는 Harlan (Israel)에서 입수한 수컷의 Sprague-Dawley (SD) 래트 (Young adult, 240g-290g)를 사용하였다.

( iii ) 약물 - 니코틴 (시그마); 오피프라몰 (Rafa Laboratories Ltd. Jerusalem, Israel), McN-A-343 (4-(N-[3-클로로페닐]-카르바모일옥시}-2-부티닐-트리메틸암모늄 클로라이드, R.B.I, USA 구매), 갈란타민(시그마, Israel), 리도케인 (시그마) 및 클로미프라 (시그마)는 사용 전 0.9%의 식염수에 용해하여 사용하였다.

( iv ) 니코틴 유도된 저체온증 측정 - 래트는 개별적으로 실험용 케이지에 두고 25℃를 유지하였으며, 약물 주입 전 1시간 동안 휴식을 취하도록 하였다. 이 기간 동안, 체온을 15 분 또는 30분 간격으로 측정하여 취급으로 인해 동물의 체온에 미치는 영향을 제거하였다. 체온은 직장 온도 프로브 (M.R.C, Israel, sensitivity 0.1℃)로 측정하였다. 이 프로브는 2cm의 깊이로 직장에 삽입되었으며, 프로브는 삽입전 페트롤륨으로 윤활되었다. 데이터는 기초값으로부터 변화된 직장 온도의 변화로 나타낸다. 기초값은 약물 주입 직전 (시간: 0) 측정한 값을 말한다.

(v) 고가식 플랫폼 미로 (Elevated Platform Maze, EPM) - EPM의 목적은 테스트하는 약물의 항불안 효과를 측정하기 위한 것이다. 실험동물이 메이즈의 개방 팔(arm)에서 보내는 시간은 항불안 효과의 지표로, 시간이 길수록, 항불안 (불안완화) 효과가 높다는 것이다. EPM은 나무로된 십자가 모양의 장치로, 더하기 표시와 같은 모양으로 배열된 4개의 팔로 구성된다. 두 개의 팔은 측면 또는 말단의 벽의 없다 (개방 팔; 30x5x0.25cm). 다른 두개의 팔은 측면 벽 및 말단에 벽이 있으나, 위는 열려 있다 (폐쇄 팔; 30x5x15 cm). 미로는 높이가 50cm이다. 동물은 이들의 탐험행동을 증가시키기 위하여 미로에 노출되기 전까지 비교적 어두운 상자에 둔다. 이 테스트는 희미한 불빛 아래서 조용한 환경에서 수행되었다. 동물을 실험실로 옮겨온 후 실험 전 1시간 동안 방해하지 않고 그대로 두었다. 각 래트를 개별적으로 개방 팔 쪽을 향하게 하여 5x5 플랫폼 중앙에 둔 후, 동일한 방에 앉아 있는 두 관찰자가 5분 동안 관찰하며 각 동물이 상기 개방 팔에서 보내는 시간을 기록하였다.

( vi ) 통계분석 - 결과는 각 처리 군의 모든 동물실험 결과에서 얻은 데이터의 평균 (means) ±S.E.M으로 나타낸다. 결과는 상황에 따라 ANOVA (α=0.05) 또는 학생 t-테스트를 사용하여 분석하였다.

실시예 1. 오피프라몰 및 MCN -A-343이 배양된 세포에서 니코틴 유도된 칼슘 인플럭스에 미치는 영향

SK-N-SH 인간 뉴로블라스토마 세포는 nAChR을 발현하는 것으로 알려져 있다. 상기 세포는 DMEM (Dulbecco/Vogt Modified Eagle's Minimal Essential Medium) 배지로 24 웰 플레이트에서 세포들 사이에 갭이 없이 붙어있어 플레이트 바닥을 다 채울때 (confluency)까지 키웠다. ⁴⁵Ca² ⁺ 를 포함하는 DMEM 배지를 다른 첨가물 없이 (1), 또는 50μM 니코틴 (2), 또는 50μM 니코틴 + 10μM 오피프라몰 (3)과 함께 24웰 플레이트에서 자란 세포에 첨가한 후 배지만에서 15분 동안 선배양하고, 이어서 빠르게 세척하였다. 세포내 방사능을 각 조건에 대하여 측정하였다. 50μM 니코틴 (4) 또는 50μM 니코틴 + 10μM 오피프라몰(5)과 15분 동안 선배양된 세포에 니코틴을 포함하는 동일한 배지를 또한 추가하였다. ⁴⁵Ca² ⁺ 유입량 (uptake)을 10분 후에 측정하였다. 니코틴 수용체의 활성화는 칼슘 인플럭스를 가져오기 때문에 니코틴 수용체 활성도의 척도가 된다.

오피프라몰을 사용한 결과는 도 1에 있다. 니코틴에 대한 첫번째 노출은 니코틴의 부재시 의 기초 흡수량 (1)와 비교하여 칼슘 인플럭스의 증가 (2)를 가져왔다. 니코틴으로 처음 자극된 세포는 오피프라몰의 존재하에서 칼슘 유입 상당한 증가를 초래 (3)하였으며, 이 값은 단지 니코틴만으로 처음 자극한 경우 얻은 수치와 비교하여 단지 약간만 낮을 뿐이었다. 그러나 세포가 니코틴에 두 번째로 노출되었을 경우에는(4), nAChR 수용체 탈감작화로 인하여 칼슘 인플럭스가 현저히 감소되었다. 비교하면 첫번째 자극에서 세포가 니코틴 및 오피프라몰로 자극된 경우엔, ⁴⁵Ca²⁺ 유입량에 약간의 감소만이 관찰되었으나, 두 번째 자극에서 nAChR 탈감작화가 현저히 감소되었다 (5), 이는 오피프라몰이 수용체 탈감작화를 감소시킴을 나타낸다. DPM = disintegrations per minute (분당 붕해). 오피프라몰 대신에 10μM Mc-N-A-343을 사용해서도 유사한 결과를 얻었다 (데이터는 나타내지 않음).

실시예 2 기니피그 창자에서 니코틴 유도된 탈감작 화 및 니코틴 유도된 평활근 수축에 미치는 오피프라몰의 영향

기니피그 창자 평활근의 자유말단을 역변환기 (force displacement transducer)에 부착하였다. 미리증폭된 트랜스듀서 신호를 컴퓨터로 보내는 방식으로 평활근의 등척 장력을 지속적으로 모니터링하였다. 25μM 니코틴을 첨가하여 근육 수축을 야기하였다. 이 농도의 니코틴에서 얻은 피크를 역변환기로 정량하고, 조정 (normalized)하여 100% 수축으로 정의하였다 (도 2의 왼편 검은색 막대) (첫번째 자극; 막대 1) .

오피프라몰은 니코틴만으로 유도된 것과 비교하여 니코틴의 효과를 약 50% 감소시켰다 (첫번째 자극; 막대 2). 니코틴 첨가 10분 후에 준비한 창자를 생리적 용액에서 세척하였으며, 이어서 니코틴을 최종 농도 25μM로 다시 상기 근육에 추가하여 추가로 10분간 더 두었다 (두 번째 자극; 막대 3). 보는 바와 같이, 니코틴은 두 번째 자극에서는 근육 수축을 유도하지 않았으며 (두 번째 자극; 막대 4) 이는 수용체 탈감작화 때문이다. 그러나 만약 첫번째 자극을 오피프라몰의 존재에서 했다면 (첫번째 자극의 막대 2에서 기술된 대로), 니코틴이 두번째 자극 동안 거의 온전한 (full) 반응을 유도하였는데 (막대 4), 이는 오피프라몰이 nAChR의 탈감작화를 예방 또는 감소시켰기 때문이다.

니코틴을 오피프라몰과 함께 투여할 경우, 니코틴의 효과는 세척하여 약물을 제거할때까지 한 시간 동안 일정하게 유지되었다 (데이터는 나타내지 않음). 이는 오피프라몰이 효과적으로 nAChR의 탈감작화를 예방하였음을 나타내는 것이다.

실시예 3. 래트에서 오피프라몰이 니코틴 유도된 저체온증에 미치는 영향

래트를 다음과 같이 군당 5마리씩 세 개의 처리 군으로 나누었다: 1. 니코틴 처리군 (2mg/kg); 2. 오피프라몰 처리군 (20mg/kg); 3. 니코틴 (2mg/kg) 및 오피프라몰 처리군 (20mg/kg). 첫째 날에는 래트에 니코틴을 두 번 주사하고 (도 3A, D-1, 왼쪽 패널) 둘째 날 (도 3A, D-2, 가운데 패널) 및 셋째 날(도 3A, D-3, 오른쪽 패널)에는 3회 주사하였다. 주사 간격은 3시간이었고, 이는 정상 체온으로 회복하는데 필요한 시간에 따른 것이다. 니코틴을 단독으로 또는 오피프라몰과 함께 주사하였고, 체온은 30분 간격으로 측정하였다. 결과는 도 3에 있다 (도 3A: 검은 원 - 3일 연속으로 3시간 간격으로 하루에 3회씩 2 mg/kg의 니코틴 주사한 쥐 (N=5); 역삼각형 - 3일 연속으로 3시간 간격으로 하루에 3회씩 20 mg/kg의 오피프라몰 주사한 쥐 (N=5); 검은 사각형 - 3일 연속으로 3시간 간격으로 하루에 3회씩 20 mg/kg의 오피프라몰 및 2 mg/kg의 니코틴을 주사한 쥐 (N=5). 부호의 설명: D (day), 일; Inj (injection,주사); Opi (Opipramol, 오피프라몰); Nic (Nicotine, 니코틴). 니코틴 (2 mg/kg)이 3일 연속으로 반복적으로 주사되었을 때, 일정한 투여량의 니코틴에 의해 유도된 체온 저하 정도는 점차적으로 감소하였으며 (P<0.05), 이는 nAChR의 탈감작화를 나타내는 것이다. 둘째 및 셋째 날에 니코틴과 함께 오피프라몰이 함께 주사된 경우에는, 상기 두번째 및 세 번째 주사 후에 체온의 감소 정도가 니코틴 단독에 의한 것보다 상당히 커졌다 (P<0.001). 오피프라몰 단독으로는 단지 약간의 체온감소를 야기했을 뿐이었다. 도 3A: 각 점은 적어도 5마리의 래트에 대하여 시간 0 (첫번째 주사 전)에서 측정된 체온과 비교한 체온의 변화를 평균 (Mean) ±S.E.M으로 나타낸 것이다. 도 3B는 주사 직전에 측정된 체온과 비교한 체온의 최대 변화를 평균 (Mean) ±S.E.M으로 나타낸 막대 히스토그램이다.

실시예 4. 래트에서 니코틴 유도된 저체온증에 미치는 오피프라몰 또는 갈란타민의 영향

실시예 3의 방법과 유사한 방법대로, 오피프라몰 (20mg/kg) 또는 갈란타민 (5mg/kg)을 니코틴과 함께 또는 니코틴 없이 주사하였다. 체온은 30분 간격으로 측정하였다. 결과는 도 4에 있다. 도 4A: 각 점은 적어도 5마리의 래트에서 시간 0 (첫번째 주사전)에서 측정된 체온과 비교한 체온의 변화를 평균 (Mean) ±S.E.M으로 나타낸 것이다. 도 4B는 주사 직전에 측정된 체온과 비교한 체온의 최대 변화의 평균 (Mean) ±S.E.M을 나타내는 막대 히스토그램이다.

실시예 5. 래트에서 반복된 니코틴 투여가 불안에 미치는 영향.

본 테스트는 불안을 평가하기 위한 것이다. 래트를 5군으로 군당 5마리씩 무작위로 나눈 후 EPM 에서 검사하였다. 제 1 군 (대조군)의 경우, 래트에게 하루에 한번씩 식염수를 주사하였고; 제 2 군의 래트에게는 니코틴 (0.5 mg/kg 또는 2 mg/kg)을 하루에 3회 주사하고, 3번째 주사 후에 미로 테스트를 수행하였으며; 제 3군에서는 오피프라몰 (10mg/kg)을 하루에 3회 주사 후, 미로 테스트를 하고; 제 4군에서는 래트에게 오피프라몰(10mg/kg) 또는 갈란타민(5 mg/kg), 및 니코틴(2 mg/kg 또는 0.5 mg/kg)을 하루에 3회 주사한 후 마지막 주사 후에 미로 테스트를 하였다. EPM에서 니코틴에 대한 행동 반응은 첫번째 주사 30분 후에 평가하였고, 이어서 다시 3번째 주사 후 30분에 다시 평가하였다. 도 5에서 보는 바와 같이, 한 번의 니코틴 주사는 개방 팔에서 지내는 시간을 상당히 증가시켰으며, 이는 니코틴의 항불안 효과를 나타내는 것이다. 그러나 0.5 mg/kg 및 2 mg/kg 의 니코틴 투여량 모두에서 수용체 탈감작화로 인해 두 번째 주사 동안에는 항불안효과가 유도되지 않았다. 니코틴을 갈란타민 또는 오피프라몰과 함께 주사했을 경우에는, 항불안 효과가 두 번째 주사 (0.5 mg/kg 니코틴)에서 보였으며, 이는 갈란타민 및 오피프라몰 모두가 nAChR 탈감작화를 억제하였음을 나타내는 것이다. 니코틴 투여량을 2 mg/kg으로 증가했을 경우에 오피프라몰이 탈감작화를 또한 억제한 것으로 보아, 본 실험에서는 오피프라몰이 효과가 더 좋은 것으로 보인다. 갈란타민은 이러한 니코틴 농도에서는 nAChR 탈감작화의 억제에 효과적이지 않았다. 막대 히스토그램은 개방 팔에서 보낸 평균 시간 ±S.E.M이다. 도 5A는 저투여량의 니코틴 (0.5 mg/kg), 도 5B는 고투여량의 니코틴 (2 mg/kg), 도 5C는 상이한 투여량의 니코틴에서 갈란타민과 오피프라몰 간의 비교를 나타낸다.

실시예 6. 래트 피질에서 BDNF mRNA 발현에 미치는 니코틴 및 오피프라몰의 효과

니코틴 단독 (0.5 mg/kg) 또는 오피프라몰 (10 mg/kg) 또는 니코틴 (0.5 mg/kg) + 오피프라몰 (10 mg/kg)을 하루의 기간 동안 2시간 간격으로 래트 (군당 5마리)에 복강 주사하였다. 상기 약물은 식염수에 녹여서 같은 날 사용하였다. 각 주사의 부피는 체중 kg당 1ml이었다. 동물은 각 주사 후 90분에 희생하여 각 동물의 뇌피질 균질화물(homogenate)에서 뇌유래 향신경 인자 (brain derived neurotrophic factor (BDNF)) 및 β-액틴의 mRNA를 측정하였다.

뇌피질 균질화물은 다음과 같이 준비하였다: 래트 뇌 조직을 15초 동안 초음파 처리한 후, Trizol Reagent (Molecular Research Center, Cincinnati, OH, USA)를 제조자의 지시대로 사용하여 총 RNA를 추출하였다. RNA 농도는 260 과 280 nm에서의 흡광도 측정하여 결정하였다. RNA를 42℃에서 45분 동안 cDNA로 전사하였다. 상기 cDNA 산물을 BDNF 검출용으로는 1:40으로 희석하고, β-액틴 (내부 표준으로 사용되는 상시발현 유전자) 용으로는 1:1000으로 희석하였다. 특정 유전자 서열의 증폭을 위해, ReadyMix PCR Master Mix (AB-genes, Surrey, UK) 및 BDNF 및β-액틴에 대한 특이적 프라이머를 사용하는 PCR을 이용하였다. PCR 산물은 아가로스 전기영동으로 분리하였으며, 밴드는 이미지 분석기로 정량하였다.

도 6은 대조군 (식염수), 니코틴 단독 (제1 및 제3 주사), 오피프라몰 단독 (제3 주사) 및 오피프라몰/니코틴 주사 (제 3 주사)의 BDNF mRNA 농도/β-액틴 비의 평균 ± S.E.M을 나타낸다. 보는 바와 같이 동물에 니코틴의 처리로 인해 BDNF mRNA가 증가한다. 니코틴을 반복 주사하면, nAChR 탈감작화로 인하여 BDNF mRNA 농도가 훨씬 작게 증가한다. 그러나 니코틴이 오피프라몰과 함께 주사되었을 경우에는, nAChR의 탈감작화는 억제되었으며, BDNF mRNA 농도도 니코틴 단독을 상회하는 수준으로 올라갔으며, 이는 오피프라몰이 니코틴의 효과를 향상시킬 수 있으며, nAChR 탈감작화는 억제할 수 있음을 나타내는 것이다. 오피프라몰 단독으로는 BDNF mRNA 의 농도에 영향이 없었다.

실시예 7. 래트에서 니코틴 유도된 저체온 증에 미치는 클로미프라민의 영향

실시예 3의 방법과 유사하게, 니코틴 (2 mg/kg) 단독 또는 클로미프라민 (30 mg/kg)과 함께 2시간 간격으로 3회 래트에 주사하였다. 체온 (℃)을 주사후 30분에 측정하였다. 도 7은 각 주사 후 체온의 최대 감소를 나타낸다. 보는 바와 같이, 니코틴 단독으로 주사하였을 경우, 저체온 효과의 점차적 감소가 관찰되었으며, 이는 nAChR의 탈감작화를 나타내는 것이다. 클로미프라민은 첫번째 주사에서 어느 정도까지는 니코틴의 효과를 억제하였으나, 뒤 이은 주사에서는 니코틴의 저체온증 효과에 있어 추가의 감소는 더 이상 관찰되지 않았으며, 이는 클로미프라민이 nAChR 탈감작화를 억제함을 나타낸다.

실시예 8. 래트에서 니코틴 유도된 저체온증에 미치는 리도케인의 영향

실험방법은 실시예 3의 방법과 유사하게 진행되었다. 상기 방법과 같이 니코틴 (2 mg/kg), 리도케인 (15 mg/kg), 및 니코틴+리도케인 (2mg/kg+15mg/kg)을 이틀간 2회씩 래트에 투여하였다. 도 8A-8B는 각각 1일째 및 2일째의 결과를 나타내며, 이 결과는 니코틴 단독 투여시 니코틴의 저체온 효과가 없어지는 것과 대조적으로 니코틴의 저체온 효과가 리도케인에 의해 유지되었음을 보여준다. 이는 리도케인이 AChR 탈감작화를 억제함을 나타낸다.

Claims

니코틴 작용제 및 니코틴 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 탈감작 억제제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제는 니코틴, 니코틴 대사체, 데카메토니움 브로마이드, 에피바티딘, 로벨린, 바레니클라인, 에피복시딘, 에피퀴나마이드, ABT 418, ABT-594, DMXB-A, 알티니클라인, 메타니코틴, 피소스티그민, 리바스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민, 도네페질, 타크라인, 및 그 약학적으로 허용가능한 염 및 아이소머로부터 선택되며,
상기 니코틴 대사체는 코티닌, 노르니코틴, 노르코티닌, 니코틴 N-옥사이드, 코티닌 N-옥사이드, 3-하이드록시-코티닌, 5-하이드록시-코티닌 및 그 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 nAChR 탈감작 억제제는 이온 채널 억제제, 소디움 채널 억제제, 포타슘 채널 억제제, 칼슘 채널 억제제, 베타 블록커, 시그마 수용체 길항제, 노르에피네프린 (NE) 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 머스카린 작용제, 아데노신 길항제, 카파-아편유사 작용제, 도파민 및/또는 세로토닌 수용체 길항제, 뉴로스테로이드, 시그마 1 수용체 작용제, 및 갈란타민으로부터 선택되는, 약학 조성물.
제 3 항에 있어서, 상기 이온 채널 억제제는 리도케인 및 메피바케인을 포함하고; 상기 소디움 채널 억제제는 페니토인, 카르바마제핀, 라모트리진, 퀴니딘, 프로케인아미드, 다이소피르아미드, 멕실레틴, 토케이나이드, 플레케이나이드, 및 프로파페논을 포함하고; 상기 포타슘 채널 억제제는 니베탄, 소탈올, 아미오다라온, 및 브레틸리움을 포함하고; 상기 칼슘 채널 억제제는 베라파밀 및 딜티아젬을 포함하고; 상기 베타 블록커는 프로판놀올, 티몰올, 아테놀올, 및 메토프롤올을 포함하고; 상기 시그마수용체 길항제는 오피프라몰 및 림카졸을 포함하고; 상기 NE 재흡수 억제제는 도설레핀, 로페프라민, 노르트리프틸린, 및 프로트리프틸린을 포함하고; 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 클로미프라민을 포함하고; 상기 머스카린 작용제는 McN-A-343, 아레콜린, 세비멜린, AF-150, 및 AF-267B을 포함하고, 상기 아데노신 길항제는 카페인을 포함하고; 상기 카파-아편유사 작용제는 코데인 및 펜타조신을 포함하고; 상기 도파민 및/또는 세로토닌 수용체 길항제는 클로자핀, 도코사헥사에노산 (DHA), 및 퀘티파인을 포함하고; 상기 뉴로스테로이드는 알팍솔론 및 미낙솔론을 포함하고; 그리고 상기 시그마 1 수용체 작용제는 펜타조신을 포함하는, 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제는 니코틴, 그 약학적으로 허용가능한 염, 아이소머 또는 N-옥사이드, 그리고 상기 nAChR 탈감작 억제제는 오피프라몰, McN-A-343, 갈란타민, 리도케인 또는 클로미프라민, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물인, 약학조성물.
제 5 항에 있어서, 상기 약학조성물은 니코틴, 오피프라몰 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것인, 약학조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제는 니코틴 작용제:nAChR 탈감작 억제제의 중량비가 약 1:2 내지 약 1:100, 바람직하게는 약 1:5 내지 약 1:20, 더욱 바람직하게는 약 1:14로 존재하는, 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구, 비경구, 경피(transcutaneous), 점막, 경피(transdermal) 또는 흡입 투여에 적합한 것인 약학 조성물.
제 8 항에 있어서, 상기 조성물은 츄잉검, 박막, 일회용포, 경피용 패치, 캡슐, 정제, 또는 비강분무인, 약학조성물.
제 9 항에 있어서, 상기 경피용 패치는 니코틴 및 오피프라몰 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물, 및 경피 또는 국소투여에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학조성물.
제 10 항에 있어서, 상기 경피용 패치는 환자에게 상기 니코틴 및 상기 오피프라몰을 실질적으로 지속적으로 제공하도록 제형화된 것인, 약학조성물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학조성물은 상기 니코틴 작용제 및 상기 nAChR 탈감작 억제제를 소정의 전달 속도로 제어 방출하는 전달용으로 고안된 것인, 약학조성물.
제 12 항에 있어서, 상기 소정의 전달 속도는 적어도 1, 3 또는 7일 또는 적어도 12 시간의 기간 동안에 걸쳐 실질적으로 지속적인 것인, 약학 조성물.
제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 제어 방출성 약학 조성물은 니코틴 및 오피프라몰 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물을 포함하는, 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학조성물은 충추신경계 (CNS) 또는 말초신경계 (PNS) 질환, 질병 또는 증상의 치료 또는 금연 유발용인 것인 약학조성물.
제 15 항에 있어서, 상기 CNS 또는 PNS 질환, 질병 또는 증상은 인지 질환 또는 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 불안, 우울증, 정신분열증, 주의력결핍과다 행동질환 (ADHD), 주의력결핍질환 (ADD), 혈관 치매, 루이소체 질환, 외상후 치매, 픽병, 다발경화증, 크로이츠펠트야콥병, 니코틴 중독, 알콜 중독, 대마초 중독, 후천성 면역결핍증(AIDS)과 관련된 신경 증상, 및 헌틴톤병으로부터 선택되는, 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 담배 또는 니코틴 의존성 또는 사용을 억제 또는 치료하여 금연을 유발하는 것인, 약학 조성물.
니코틴 작용제를 포함하는 약학조성물, nAChR 탈감작 억제제를 포함하는 약학조성물, 및 상기 조성물을 CNS 또는 PNS 질환, 질병 또는 증상의 치료에 투여하는 안내서를 포함하는 금연 유발용 또는 CNS 또는 PNS 질환, 질병 또는 증상 치료용 키트.
제 18 항에 있어서, 상기 각 약학조성물은 경피용 패치인, 키트.
제 19 항에 있어서, 니코틴 작용제를 포함하는 제 1 패치 및 nAChR 탈감작 억제제를 포함하는 제 2 패치를 포함하는, 키트.
제 19 항에 있어서, 니코틴을 포함하는 제 1 패치 및 오피프라몰 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물을 포함하는 제 2 패치 및 경피 또는 국소투여에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 키트.
제 21 항에 있어서, 상기 패치는 상기 니코틴 및 상기 오피프라몰을 실질적으로 지속적으로 제공하도록 제형화된 것인, 키트.
제 18 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CNS 질환, 질병 또는 증상은 인지 질환 또는 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 불안, 우울증, 정신 분열증, 주의력결핍과다행동질환 (ADHD), 주의력결핍질환 (ADD), 혈관 치매, 루이소체 질환, 외상후 치매, 픽병, 다발경화증, 크로이츠펠트야콥병, 니코틴 중독, 알콜 중독, 대마초 중독, 코케인 중독, 후천성 면역결핍증(AIDS)과 관련된 신경 증상, 및 헌틴톤병으로부터 선택되는, 키트.
중추신경계 (CNS) 또는 말초 신경계 질환, 질병 또는 증상의 치료 방법으로, 상기 방법은 상기 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 유효한 양의 니코틴 작용제 및 니코틴 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 탈감작 억제제를 병용 투여하는 하는 것을 포함하는 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 CNS 질환, 질병 또는 증상은 인지 질환 또는 장애인, 방법.
제 24 항 또는 제 25 항에 있어서, 상기 CNS 또는 PNS 질환, 질병 또는 증상은 불안, 우울증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신 분열증, 주의력결핍과다행동질환 (ADHD), 주의력결핍 질환(ADD), 혈관 치매, 루이소체 질환, 외상후 치매, 픽병, 다발경화증, 크로이츠펠트야콥병, 니코틴 중독, 알콜 중독, 대마초 중독, 코케인 중독, 후천성 면역결핍증(AIDS)과 관련된 신경 증상 및 헌틴톤병으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
불안 또는 우울증 치료 방법으로, 상기 방법은 상기 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 유효한 양의 니코틴 작용제 및 니코틴 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 탈감작 억제제를 병용투여 하는 것을 포함하는, 방법.
담배 또는 니코틴 의존성 또는 사용을 억제 또는 치료하는 방법으로, 상기 방법은 상기 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 유효한 양의 니코틴 작용제 및 니코틴 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 탈감작 억제제를 병용투여 하는 것을 포함하는, 방법.
제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 상기 니코틴 작용제의 후속적 투여의 효과는 상기 환자에게 니코틴 작용제만을 단독으로 먼저 투여하는 것으로 구성되는 치료방법을 사용하여 니코틴 작용제를 투여한 것과 비교하여 실질적으로 치료적으로 더 효과적인, 방법.
제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제의 효과는 상기 환자에게 니코틴 작용제만을 단독으로 투여한 것과 비교하여 상기 환자에서 상기 병용 투여 후에 실질적으로 연장되는, 방법.
제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 투여 후 니코틴 작용제의 효과는 상기 환자에게 상기 니코틴 작용제를 단독으로 투여한 것과 비교하여 약 두 배 더 효과적인, 방법.
제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 nAChR 탈감작 억제제는 적어도 약 3시간, 약 12시간, 약 1일, 또는 약 3일의 기간 동안 상기 니코틴 작용제의 탈감작화를 감소시키는 것인, 방법.
제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제 및 상기 nAChR 탈감작 억제제는 동일한 투약 형태로 함께 투여되는 것인, 방법.
제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제 및 상기 nAChR 탈감작 억제제는 각각 별개의 투약형태, 선택적으로는 상이한 투여형태로 투여되는 것인, 방법.
제 34 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제 및 상기 nAChR 탈감작 억제제는 약 10분 내지 약 12시간의 간격을 두고 순차적 또는 연속적으로 투여되는 것인, 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제 및 상기 nAChR 탈감작 억제제는 각각 경구, 비경구, 점막, 흡입 및 경피 제형, 또는 그 조합으로부터 선택되는 제형을 통해 투여되는 것인, 방법.
제 36 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제 및 상기 nAChR 탈감작 억제제는 츄잉검, 일회용포, 박막, 경피패치, 캡슐, 정제, 론젠, 또는 비강분무의 형태로 병용 투여되는 것인 방법.
제 37 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제는 경피 투여되며, nAChR 탈감작 억제제는 경구 또는 경피 투여되는 것인, 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제 및 상기 nAChR 탈감작 억제제는 각각, 적어도 12시간, 적어도 1일, 적어도 3일, 또는 적어도 일주일의 기간에 걸쳐 실질적으로 지속적인 방식으로 투여되는 것인, 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제 및 상기 nAChR 탈감작 억제제는 하나의 경피 패치로 투여되거나, 또는 상기 니코틴 작용제는 제 1 경피 패치로, 상기 nAChR 탈감작 억제제는 제 2 경피 패치로 투여되는 것인, 방법.
제 24 항에 있어서, 치료적으로 유효한 양의 니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제를 재투여 하는 것을 추가로 포함하며, 선택적으로 상기 재투여는 앞선 투여 후 약 1일 내에 투여하는 것인, 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제는 니코틴, 니코틴 대사체, 데카메토니움 브로마이드, 에피바티딘, 로벨린, 바레니클라인, 에피복시딘, 에피퀴나마이드, ABT 418, ABT-594, DMXB-A, 알티니클라인, 메타니코틴, 피소스티그민, 리바스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민, 도네페질, 타크라인, 그 약학적으로 허용가능한 염 및 아이소머로부터 선택되고, 상기 니코틴 대사체는 코티닌, 노르니코틴, 노르코티닌, 니코틴 N-옥사이드, 코티닌 N-옥사이드, 3-하이드록시-코티닌, 5-하이드록시-코티닌 및 그 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 방법.
제 42 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제는 니코틴 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥사이드인, 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 nAChR 탈감작 억제제는 이온 채널 억제제, 소디움 채널 억제제, 포타슘 채널 억제제, 칼슘 채널 억제제, 베타 블록커, 시그마수용체 길항제, 노르에피네프린 (NE) 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 머스카린 작용제, 아데노신 길항제, 카파-아편유사 작용제, 도파민 및/또는 세로토닌 수용체 길항제, 뉴로스테로이드, 시그마 1 수용체 작용제, 및 갈란타민으로부터 선택되는 것인, 방법.
제 44 항에 있어서, 상기 이온 채널 억제제는 리도케인 및 메피바케인을 포함하고; 상기 소디움 채널 억제제는 페니토인, 카르바마제핀, 라모트리진, 퀴니딘, 프로케인아미드, 다이소피르아미드, 멕실레틴, 토케이나이드, 플레케이나이드, 및 프로파페논을 포함하고; 상기 포타슘 채널 억제제는 니베탄, 소탈올, 아미오다라온, 및 브레틸리움을 포함하고; 상기 칼슘 채널 억제제는 베라파밀 및 딜티아젬을 포함하고; 상기 베타 블록커는 프로판놀올, 티몰올, 아테놀올, 및 메토프롤올을 포함하고; 상기 시그마수용체 길항제는 오피프라몰 및 림카졸을 포함하고; 상기 NE 재흡수 억제제는 도설레핀, 로페프라민, 노르트리프틸린, 및 프로트리프틸린을 포함하고; 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 클로미프라민을 포함하고; 상기 머스카린 작용제는 McN-A-343, 아레콜린, 세비멜린 (AF-102B), AF-150, 및 AF-267B을 포함하고; 상기 아데노신 길항제는 카페인을 포함하고; 상기 카파-아편유사 작용제는 코데인 및 펜타조신을 포함하고; 상기 도파민 및/또는 세로토닌 수용체 길항제는 클로자핀, 도코사헥사에노산 (DHA), 및 퀘티파인을 포함하고; 상기 뉴로스테로이드는 알팍솔론 및 미낙솔론을 포함하고; 그리고 상기 시그마 1 수용체 작용제는 펜타조신을 포함하는 것인, 방법.
제 45 항에 있어서, 상기 nAChR 탈감작 억제제는 오피프라몰, 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물인, 방법.
제 45 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제는 니코틴, 그 약학적으로 허용가능한 염, 아이소머 또는 N-옥사이드이고, 상기 nAChR 탈감작 억제제는 오피프라몰, McN-A-343, 갈란타민, 리도케인 또는 클로미프라민, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물인, 방법.
제 47 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제는 니코틴이고, 상기 nAChR 탈감작 억제제는 오피프라몰, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인, 방법.
제 48 항에 있어서, 상기 니코틴은 약 5 mg/day 내지 약 21 mg/day 투여되고, 상기 오피프라몰은 약 50 mg/day 내지 약 250 mg/day 투여되는 것인, 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제는 적어도 약 1일 또는 적어도 약 3일 동안 효과가 있는 것인, 방법.
니코틴 작용제 및 nAChR 탈감작 억제제를 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는, 니코틴 작용제 투여로 인한 nAchR 탈감작화를 감소시키는 방법.
제 51 항에 있어서, 상기 니코틴 작용제는 니코틴이고, 상기 nAChR 탈감작 억제제는 오피프라몰, McN-A-343, 갈란타민, 리도케인 또는 클로미프라민, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물로부터 선택되는 것인, 방법.
조성물 전달용의 제어 방출 의료 장치로, 상기 조성물은 a) 니코틴, b) 오피프라몰 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물을 포함하고, 상기 장치는 환자에게 소정의 속도로 상기 조성물을 전달할 수 있는, 장치.
제 53 항에 있어서, 상기 소정의 전달 속도는 적어도 1일에 걸쳐 실질적으로 지속적인 것인, 장치.