MX2008010252A - Neurogenesis mediada por derivado de 4-acilaminopiridina - Google Patents

Abstract

La presente revelación describe métodos de tratamiento de enfermedades y condiciones del sistema nervioso central y periférico, estimulando o aumentando la neurogénesis;la invención incluye métodos basados en el uso de un derivado de 4-acilaminopiridina para estimular o activar la formación de células nerviosas nuevas.

Description

NEUROGENESIS MEDIADA POR DERIVADO DE 4-ACILAMINOPIRlDINA INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA La presente solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. No. 60/771 ,090, presentada el 7 de febrero de 2006, que se incorpora aquí en su totalidad como referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de enfermedades y condiciones del sistema nervioso central y periférico, estimulando o aumentando la neurogénesis por medio de un derivado de 4-acilaminopiridina. La invención incluye métodos basados en la aplicación de un derivado de 4-acilaminopiridina para estimular o activar la formación de células nerviosas nuevas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La neurogénesis es un proceso vital del cerebro de los animales y humanos, por medio del cual se generan continuamente células nerviosas nuevas durante toda la vida del organismo. Las células recién nacidas son capaces de transformarse en células funcionales del sistema nervioso central que se integran en los circuitos neurales existentes en el cerebro. Se sabe que la neurogénesis persiste durante toda la edad adulta en dos regiones del cerebro de mamífero: la zona subventricular (SVZ) de los ventrículos laterales y la circunvolución dentada del hipocampo. En estas regiones, las células progenitoras neurales multipotentes (NPC's) continúan dividiéndose y producen neuronas y células gliales nuevas y funcionales (para una revisión véase Gage, 2000). Se ha mostrado que una variedad de factores pueden estimular la neurogénesis en el hipocampo del adulto, por ejemplo, adrenalectomía, ejercicio voluntario, ambiente enriquecido, aprendizaje dependiente del hipocampo y antidepresivos (Yehuda, 1989; van Praag, 1999; Brown J, 2003; Gould, 1999; Malberg, 2000; Santarelli, 2003). Otros factores como las hormonas adrenales, el estrés, la edad y los fármacos de abuso, afectan negativamente la neurogénesis (Cameron, 1994; McEwen, 1999; Kuhn, 1996; Eisch 2004). La patente de EE. UU. No. 5,397,785, describe varios derivados de 4-acilaminopiridina y composiciones que los comprenden, y también su uso en el tratamiento de la demencia senil y la enfermedad de Alzheimer. La patente de EE. UU. No. 6,884,805, describe cristales polimórficos de un derivado de 4-acilaminopiridina y su uso para activar una neurona colinérgica disfuncional que está asociada con perturbaciones de pérdida de memoria. Ninguna de estas patentes se refiere al uso de un derivado de 4-acilaminopiridina con respecto a la neurogénesis. La referencia de los documentos anteriores no se considera como una admisión de que cualquiera de ellos sea técnica anterior pertinente. Todas las afirmaciones en cuanto a la fecha o representación en cuanto al contenido de estos documentos se basa en la información disponible para el solicitante y no constituye una admisión de la validez de las fechas o contenido de estos documentos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se describen aquí métodos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades, condiciones y lesiones del sistema nervioso central y periférico, estimulando o aumentando la neurogénesis. Los aspectos de la invención incluyen aumentar la neurogénesis en casos de una enfermedad, trastorno o condición del sistema nervioso. Las modalidades de la invención incluyen métodos de tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, trauma neurológico que incluye trauma del cerebro o sistema nervioso central, o recuperación del mismo, depresión, ansiedad, sicosis, trastornos de memoria y aprendizaje, e isquemia del sistema nerviosos central o periférico. En un aspecto, la invención incluye métodos para estimular o aumentar la neurogénesis. La neurogénesis puede ser en una célula o tejido. La célula o tejido puede estar presente en un sujeto animal o un ser humano, o alternativamente puede estar en un ambiente in vitro o ex vivo. En algunas modalidades, la neurogénesis se estimula o incrementa en una célula o tejido neural, tal como el sistema nervioso central o periférico de un animal o ser humano. En caso de un animal o humano, los métodos se pueden practicar con respecto a una o más enfermedades, trastornos o condiciones del sistema nervioso, presentes en el sujeto animal o humano. De esta manera, las modalidades de la invención incluyen métodos de tratamiento de una enfermedad, trastorno, o condición, administrando un agente neurogénico como el que aquí se describe. En otro aspecto,, la invención incluye métodos de uso de entidades químicas como agentes neurogénicos para aumentar la neurogénesís. En algunas modalidades, una entidad química es un derivado de 4-acilaminopiridina como los que se describen en la patente de EE. UU. No. 5,397,785, que se incorpora aquí expresamente como referencia. En una modalidad no limitativa, el derivado es 2-(2-oxipirrolidin-1-il)-N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro(2,3-b)quinolin-4-il)acetoamida. En otras modalidades, el derivado está en una forma de cristal polimórfico como se describe en la patente de EE. UU. No. 6,884,805, que se incorpora aquí expresamente como referencia. Desde luego, la invención incluye el uso de más de un derivado. En modalidades adicionales, la invención provee el uso de uno o más derivados en combinación con otro agente neurogénico. En otro aspecto, los métodos incluyen identificar un paciente que padece una o más enfermedades, trastornos o condiciones, o un síntoma de las mismas, y administrar al paciente por lo menos un agente neurogénico como el que aquí se describe. Como un ejemplo no limitativo, el agente es un derivado de 4-acilaminopiridina como 2-(2-oxipirrolidin-1-il)-N-(2,3-dimetil- ,617,8-tetrahidrofuro(2,3-b)quinolin-4-il)acetoamida, como un ejemplo no limitativo. En algunas modalidades, la invención provee un método que incluye identificar un sujeto en necesidad de un aumento de neurogénesis, y administrar al sujeto uno o más agentes neurogénicos como los que aquí se describen. En otras modalidades, el sujeto es un paciente, tal como un paciente humano. Además, la invención provee un método que incluye administrar uno o más agentes neurogénicos a un sujeto que exhibe los efectos insuficiencia o grado inadecuado de neurogénesis. En algunas modalidades, el sujeto puede ser uno que ha sido sometido a un agente que disminuye o inhibe la neurogénesis. Los ejemplos no limitativos de un inhibidor de neurogénesis incluyen los agonistas del receptor opioide, tal como un agonista de subtipo de receptor mu como morfina. De una manera relacionada, la invención provee la administración de uno o más agentes neurogénicos a un sujeto o persona que será sometida a un agente que disminuye o inhibe la neurogénesis. En algunas modalidades, el sujeto o persona puede ser uno que está próximo a recibir morfina u otro agonista del receptor opioide, tal como otro opiato, y así está próximo a una disminución o inhibición de la neurogénesis. Los ejemplos no limitativos incluyen administrar un agente neurogénico a un sujeto antes, simultáneamente, o después de administrar al sujeto morfina u otro opiato para un procedimiento quirúrgico. También se describen métodos para preparar una población de células madre neurales adecuadas para transplante, que comprenden cultivar una población de células madre neurales (NSC's) in vitro, y poner en contacto las células madre neurales cultivadas con al menos un agente neurogénico de la invención. En algunas modalidades, las células madre se preparan y después se transfieren a un hospedero receptor animal o humano. Los ejemplos no limitativos de la preparación incluyen 1 ) poner en contacto las células con un agente neurogénico hasta que las células hayan sufrido neurogénesis, por ejemplo que sea detectable por inspección visual o conteo de células; o 2) poner en contacto las células con un agente neurogénico hasta que las células hayan sido estimuladas o inducidas suficientemente a la neurogénesis. Las células se preparan de manera no limitativa para que se puedan transplantar a un sujeto, opcionalmente con administración simultánea, semisimultánea o subsiguiente de un agente neurogénico al sujeto. Aunque las células madre neurales pueden estar en forma de un cultivo o línea de células in vitro, en otras modalidades las células pueden ser parte de un tejido que subsiguientemente se transplanta a un sujeto. En otro aspecto, la invención incluye métodos para estimular o aumentar la neurogénesis en un sujeto, administrando un derivado de 4-acilaminopiridina y uno o más agentes neurogénicos adicionales. En algunas modalidades, la neurogénesis ocurre en combinación con la estimulación de angiogénesis, lo que provee células nuevas con acceso al sistema circulatorio. Los detalles de modalidades adicionales de la invención se exponen en los dibujos anexos y la siguiente descripción. Otras características, objetivos y ventajas de la invención serán evidentes de los dibujos y la descripción detallada, y de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una curva de dosis-respuesta que muestra el efecto del agente neurogénico MKC-231 sobre la diferenciación neuronal. Los datos se presentan como el Porcentaje del control positivo neuronal menos el valor medio basal. La CE50 se observó a una concentración de MKC-231 de 5.1 µ? en las células de prueba, en comparación con 4.7 µ? en células de control positivo. La figura 2 es una curva de dosis-respuesta que muestra el efecto del agente neurogénico MKC-231 sobre la diferenciación de astrocitos. Los datos se presentan como el Porcentaje del Control positivo de astrocitos menos el valor medio basal. La CE50 no fue determinable para MKC-231 (mayor que las concentraciones probadas), en comparación con 19.9 µ? en células de control positivo. La figura 3 es una curva de dosis-respuesta que mide la toxicidad /efecto trófico del agente neurogénico MKC-231 sobre una población de células madre neurales cultivadas. Los datos se presentan como el Porcentaje de la cuenta media de células básales. La figura 4 es una curva de dosis-respuesta que muestra el incremento de los efectos del agente MKC-231 sobre la diferenciación neuronal por combinación con un agonista de AMPA (AMPA). Los datos se presentan como el Porcentaje del control positivo neuronal menos el valor medio basal. La CE50 se observó a una concentración de MKC-231 de 0.99 µ? en combinación con AMPA, en comparación con 5.1 pM con MKC-231 solo. La figura 5 es una serie de imágenes microscópicas inmunofluorescentes de monocapas de células madre neurales humanas (hNSC) después de tinción inmunohistoquímica con el marcador neuronal TUJ-1 (verde), el marcador de astrocito GFAP (rojo), y un marcador de célula nuclear (Hoechst 33342 en azul). La imagen superior izquierda es un control negativo (medio basal), la imagen superior en medio es un control positivo neuronal (medio basal más un promotor conocido de diferenciación neuronal), y la imagen superior derecha es un Control positivo de astrocitos (medio basal más un inductor conocido de diferenciación de astrocitos). La imagen inferior izquierda muestra el efecto de 31.6 µ? de MKC-231 sobre la diferenciación de hNSC, y la imagen inferior derecha muestra el efecto de 31.6 pM de MKC-231 en combinación con 0.3161 µ? de AMPA sobre la diferenciación neuronal. La figura 6 es la curva de dosis promedio -respuesta de múltiples experimentos (N=6) que muestra el incremento de los efectos del agente BCI-540 sobre la diferenciación neuronal por combinación con una concentración fija del agonista de AMPA (0.32 pM de AMPA). La concentración de AMPA usada no promueve la diferenciación neuronal por si sola (línea de trazos gris). Los datos se presentan como el Porcentaje del control positivo neuronal menos el valor medio basal. La CE50 se observó a una concentración de BCI- 540 de 0.22 µ?, cuando está en presencia de una concentración fija de AMPA (linea de trazos negra), en comparación con 3.7 µ? con BCI-540 solo (línea continua negra). La figura 7 es una curva de dosis-respuesta que muestra la inhibición de los efectos del agente MKC-231 sobre la diferenciación neuronal por combinación con un antagonista de AMPA (NBQX). Los datos se presentan como el Porcentaje del control positivo neuronal menos el valor medio basal. La CE50 se observó a una concentración de MKC-231 de >31.6 µ? en combinación con AMPA, en comparación con 5.1 µ? con MKC-231 solo. La figura 8 es una gráfica de barras que representa el cambio de neurogénesis en el hipocampo (aumento de neuronas nuevas) en comparación con control de vehículo (±SEM). El eje Y representa el porcentaje de cambio con respecto al control. La administración diaria de 1 .0 y 4.0 mg/kg de BCI-540 durante 28 días produjo un aumento de 22% y 20%, respectivamente, de neuronas nuevas dentro de la capa de células granulares de la circunvolución dentada. La figura 9 es una gráfica de barras que representa el cambio de latencia para comer en la prueba de novedad-alimentación suprimida (un modelo animal de depresión), en comparación con control de vehículo (±SEM). El eje Y representa el porcentaje de cambio en comparación con el control. La administración diaria de 1.0 mg/kg de BCI-540 y 10.0 mg/kg de fluoxetina durante 21 días produjo una disminución de 35% y 38%, respectivamente, de la latencia para comer. La figura 10 es una gráfica de barras que representa el porcentaje medio del tiempo pasado en los brazos abiertos de un laberinto en T elevado (un modelo animal de ansiedad), en comparación con control de vehículo (±SEM). La administración diaria de 1 .0 mg/kg de BCI-540 durante 21 días produjo un aumento de 20% en el tiempo pasado en los brazos abiertos. Una sola administración del ansiolítico clásico diazepam dio como resultado un aumento del 12% en el tiempo pasado en los brazos abiertos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES DE LA INVENCION "Neurogénesis" se define aquí como la proliferación, diferenciación, emigración o supervivencia de una célula neural ¡n vivo o in vitro. En varias modalidades, las células neurales son una célula madre neural, adulta, fetal o embriónica, o una población de las mismas. Las células pueden estar localizadas en el sistema nervioso central o en cualquier parte en un animal o ser humano. Las células también pueden estar en un tejido, tal como el tejido neural. En algunas modalidades, la célula neural es una célula progenitora adulta, fetal o embriónica, o una población de las mismas, o una población de células que comprende una mezcla de células madres y células progenitoras. Las células neurales incluyen todas las células madres del cerebro, todas las células progenitoras del cerebro y todas las células precursoras del cerebro. La neurogénesis incluye la neurogénesis que ocurre durante el desarrollo normal, así como también la regeneración neural que ocurre después de una enfermedad, daño o intervención terapéutica, por ejemplo por el tratamiento aquí descrito. Un "agente neurogénico" se define como un agente o reactivo químico que puede promover, estimular o aumentar de otra manera la cantidad o grado de la neurogénesis in vivo o ex vivo o in vitro, con respecto a la cantidad o grado de neurogénesis en ausencia del agente o reactivo. En algunas modalidades, se dice que el tratamiento con un agente neurogénico aumenta la neurogénesis si promueve la neurogénesis en al menos aproximadamente 5%, por lo menos aproximadamente 10%, por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 500%, o más, en comparación con la cantidad o grado de neurogénesis en ausencia del agente, bajo las condiciones del método usado para detectar o determinar la neurogénesis. Como ejemplos no limitativos, el agente puede ser una molécula orgánica pequeña que es un derivado de 4-acílaminopiridina. El término "célula madre" (o célula madre neural (NSC)), como se usa aquí, se refiere a una célula no diferenciada que es capaz de autorrenovarse y transformarse en neurona, astrocito, u oligodendrocito. El término "célula progenitora" (por ejemplo, célula progenítora neural), como se usa aquí, se refiere a una célula derivada de una célula madre que no es por si sola una célula madre. Algunas células progenitoras pueden producir progenie capaz de transformarse en más de un tipo de célula. La presente invención incluye métodos para aumentar la neurogénesis poniendo en contacto las células con un derivado de 4-acilaminopiridina como agente neurogénico. Las células pueden estar in vitro o in vivo, e incluyen células que están presentes en un tejido u órgano de un sujeto animal o ser humano. El derivado de 4-acilaminopiridina puede ser cualquiera que estimula o aumenta la neurogénesis. En un ejemplo no limitativo, el derivado es 2-(2-oxipirrolidin-1 -il)-N-(2,3-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidrofuro(2,3-b)quinolin-4-il)acetoamida (también conocido como MKC-231 , o coluracetam, e identificado con el No. de registro CAS 135463-81-9). Las células son aquellas susceptibles de neurogénesis, a fin de transformarse, por diferenciación directa o por proliferación y diferenciación, en células neuronales o gliales diferenciadas. En la sección de ejemplos que se da más abajo se dan ejemplos representativos y no limitativos de otros compuestos derivados de 4-acilaminopiridina para usarse en la presente invención. Sin desear limitarse por teoría, y aunque algunos derivados de 4-acilaminopiridina se han contemplado con respecto a la inhibición de la actividad de acetilcolinesterasa (AChE), se cree que la presente invención no está relacionada con la inhibición de AChE porque MKC-231 no tiene tal actividad inhibitoria. Similarmente, se cree que la invención no está relacionada con la unión del derivado a los receptores muscarínicos ni nicotínicos. Sin embargo, se cree que la acción neurogénica de MKC-231 puede ser por medio de potenciación o sensibilización de AMPA. Estas creencias se ofrecen para mejorar la compresión de la invención y no necesariamente limitan la invención. En aplicaciones para un animal o ser humano, la invención se refiere a un método para poner en contacto células con un agente neurogénico, o una cantidad efectiva del agente, de una manera que resulte en un incremento de neurogénesis en comparación con la ausencia del agente. Un ejemplo no limitativo es la administración del agente al animal o ser humano. El agente neurogénico se puede considerar como suministrado exógenamente a una célula o tejido. En algunas modalidades, el término "animal" o "sujeto animal" se refiere a un mamífero no humano, tal como un primate, canino o felino. En otras modalidades, los términos se refieren a un animal doméstico (por ejemplo, el ganado), o sujeto de otro modo al cuidado o mantenimiento humano (por ejemplo, los animales del zoológico y otros animales para exhibición). En otros ejemplos no limitativos, los términos se refieren a rumiantes o carnívoros, tales como perros, gatos, aves, caballos, reses, ovejas, cabras, animales y mamíferos marinos, pingüinos, venados, alces y zorros. La presente invención también se refiere a métodos de tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones del sistema nervioso central y periférico (SNC y SNP, respectivamente), administrando uno o más agentes neurogénicos. Como se usa aquí, "tratamiento" se refiere a la prevención, mejoramiento, alivio o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición tratada, o uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno o condición tratada, así como también mejoramiento del bienestar general de un paciente, medido por medio de criterios objetivos o subjetivos. En algunas modalidades, el tratamiento se usa para revertir, atenuar, minimizar, suprimir o impedir los efectos indeseables o nocivos, o los efectos del avance de una enfermedad, trastorno, o condición del sistema nervioso central o periférico. En otras modalidades, el método de tratamiento se puede usar ventajosamente en casos en donde la neurogénesis adicional reemplazaría, reabastecería o incrementaría el número de células perdidas debido a lesión o enfermedad, como ejemplos no limitativos. Los ejemplos no limitativos de los síntomas que se pueden tratar con los métodos aquí descritos incluyen conducta anormal, movimiento anormal, hiperactividad, alucinaciones, delirio agudo, combatividad, hostilidad, negativismo, retraimiento, aislamiento, defectos de la memoria, defectos sensoriales, defectos cognitivos y tensión. Los ejemplos no limitativos de conducta anormal incluyen irritabilidad, control deficiente de impulsos, distracción y agresividad. En algunas modalidades, los métodos de la invención comprenden usar un derivado de 4-acilaminopiridina como agente neurogéníco. La invención, de esta manera, incluye métodos para poner en contacto una célula con un derivado de 4-acilaminopiridina, o administrar dicho derivado a un sujeto para producir neurogénesis. Algunas modalidades comprenden el uso de un derivado, tal como MKC-231 , o una combinación de dos o más derivados, tales como MKC-231 y otro derivado, como un agente neurogénico. En algunas modalidades, los agentes neurogénicos usados en los métodos aquí descritos son sustancialmente inactivos con respecto a otros receptores, tales como los receptores muscarínicos, receptores nicotínicos, receptores de dopamina, y receptores opioides, como ejemplos no limitativos. En algunas modalidades, un derivado de 4-acilaminopiridina se administra a un animal o sujeto humano para producir neurogénesis. De esta manera, un derivado 4-acilaminopiridina se puede usar para tratar una enfermedad, trastorno o condición como la que aquí se describe. En otras modalidades, el derivado de 4-acilaminopiridina se puede usar para aumentar la neurogénesis in vitro. Los agentes neurogénicos para usarse en las modalidades de la invención incluyen MKC-231 como se describe arriba. Está representado por la siguiente estructura: En algunas modalidades, el derivado de 4-acilaminopiridina se describe en la patente de EE. UU. No. 5,536,728, o una forma de cristal polimórfico como se describe en la patente de EE. UU. No. 6,884,805. Las estructuras, datos de actividad biológica, métodos para obtener los datos de actividad biológica, métodos de síntesis, modos de administración y formulaciones farmacéuticas de dichos compuestos, se describen en la presente. Los métodos para determinar la naturaleza o grado de neurogénesis in vivo e in vitro, para detectar cambios en la naturaleza o grado de neurogénesis, para identificar agentes moduladores de neurogénesis, para aislar y cultivar células madres neurales, y para preparar células madres neurales para transplante u otros fines, se describen por ejemplo la solicitud provisional de EE. UU. No. 60/697,905, y las publicaciones de EE. UU. Nos. 2005/0009742, 2005/0009847, 20050032702, 2005/0031538, 2005/0004046, 2004/0254152, 2004/0229291 , y 2004/0185429, todas las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. La neurogénesis incluye la transformación de las células neurales en diferentes linajes potenciales. En algunas modalidades de la invención, la transformación de las células madres o progenitoras neurales es en un linaje de células neuronales o gliales, excluyendo opcionalmente la transformación en un linaje de astrocitos. Los agentes neurogénicos aquí descritos incluyen sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos y metabolitos de los agentes. Los métodos para preparar y administrar las sales, derivados, profármacos y metabolitos de varios agentes son muy conocidos.

Los compuestos descritos en la presente que contienen un centro quiral incluyen todos los estereoisómeros posibles del compuesto, incluyendo composiciones que comprenden la mezcla racémica de los dos enantiómeros, así como también composiciones que comprenden cada enantiómero individualmente, sustancialmente libre en otro enantiómero. De esta manera, por ejemplo, se contempla una composición que comprende el enantiómero S de un compuesto sustancialmente libre del enantiómero R, o el enantiómero R sustancialmente libre del enantiómero S. Si el compuesto nombrado comprende más de un centro quiral, el alcance de la presente descripción también incluye composiciones que comprenden mezclas de proporciones variables de los diasteromeros, así como también composiciones que comprenden uno o más diasteromeros sustancialmente libres de uno o más de los otros diasteromeros. Por "substancíalmente libre" se entiende que la composición comprende menos de 25%, 15%, 10%, 8%, 5%, 2%, o menos de 1 % del enantiómero o diasterómero menor. Los métodos para sintetizar, aislar, preparar y administrar diversos estereoisómeros son conocidos. Se describen en la presente métodos para usarse en el tratamiento de cualquier enfermedad o condición para la cual es benéfico promover o estimular, o aumentar de otra forma, la neurogénesis. Un enfoque de los métodos aquí descritos es lograr un resultado terapéutico aumentando la neurogénesis, a diferencia de tratar la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, o perturbaciones de la memoria /pérdida de la memoria. De esta manera, algunos métodos aquí escritos se pueden usar para tratar cualquier enfermedad o condición susceptible de tratamiento aumentando la neurogénesis. Por ejemplo, en algunas modalidades, los métodos aquí descritos se usan para tratar enfermedades o condiciones que no están asociadas con problemas significativos de demencia o memoria, tales como la enfermedad de Parkinson, que se caracteriza por la degeneración de neuronas dopaminérgicas. Asi, en un aspecto, la presente invención se refiere al descubrimiento de indicaciones terapéuticas nuevas para un derivado de 4-acilaminopiridina. En algunas modalidades, la enfermedad o condición tratada está asociada con dolor o adicción, pero a diferencia de los métodos conocidos, los tratamientos de la invención son mediados sustancialmente por un aumento de la neurogénesis. Por ejemplo, en algunas modalidades, los métodos aquí descritos incluyen aumentar la neurogénesis ex vivo, de tal manera que una composición que contiene células madres neurales, células progenitores neurales, o células neurales diferenciadas, puede ser suministrada subsiguientemente a un individuo para tratar una enfermedad o condición. En algunas modalidades, los métodos aquí descritos permiten el tratamiento de enfermedades caracterizadas por dolor, adicción o depresión, por reabastecimiento, reemplazo o complemento directo de neuronas o células gliales. En modalidades adicionales, los métodos aquí descritos aumentan el crecimiento o supervivencia de las células neurales existentes, o retardan o revierten la pérdida de dichas células en una condición neurodegenerativa.

Los ejemplos de enfermedades y condiciones tratables por los métodos aquí descritos incluyen, sin limitación, trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Parkinson, trastornos del Parkinsonismo, enfermedad de Huntington (corea de Huntington), enfermedad de Lou Gehrig, esclerosis múltiple, enfermedad de Pick, síndrome de demencia de Parkinson, gliosis subcortical progresiva, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de degeneración talámica, afasia hereditaria, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Shy-Drager, y enfermedad de cuerpo de Lewy. La invención también provee el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso relacionado con degeneración celular, una condición siquiátrica, trauma o lesión celular, u otras condiciones neurológicas relacionadas. En la práctica, la invención se puede aplicar a un sujeto o paciente afectado o diagnosticado con uno o más trastornos del sistema nervioso central o periférico en cualquier combinación. El diagnóstico puede ser realizado por un experto en los campos aplicables utilizando los métodos conocidos y rutinarios que identifican o distinguen estos trastornos del sistema nervioso de otras condiciones. Los ejemplos no limitativos de trastornos del sistema nervioso relacionados con degeneración celular incluyen trastornos neurodegenerativos, trastornos de célula madre neural, trastornos de célula progenitora neural, enfermedades degenerativas de la retina y trastornos isquémicos. En algunas modalidades, un trastorno isquémico comprende una insuficiencia o falta de oxígeno o angiogénesis, y un ejemplo no limitativo incluye isquemia espinal, ataque cerebral isquémico, infarto cerebral, demencia de multiinfarto. Aunque estas condiciones pueden estar presentes individualmente en un sujeto o paciente, la invención también provee el tratamiento de un sujeto o paciente afectado o diagnosticado con más de una de estas condiciones en cualquier combinación. Las modalidades no limitativas de los trastornos del sistema nervioso relacionados con una condición siquiátrica incluyen trastornos neurosiquiátricos y trastornos afectivos. Como se usa aquí, un trastorno afectivo se refiere a un trastorno del estado de ánimo, tal como por ejemplo, sin limitación, depresión, trastorno de estrés postraumático (PTSD), hipomanía, ataques de pánico, júbilo excesivo, depresión bipolar, trastorno bipolar (depresión maniaca), y trastorno estacional del estado de ánimo (o afectivo). Otras modalidades no limitativas incluyen esquizofrenia y otras sicosis, síndrome de lisencefalia, síndromes de ansiedad, trastornos de ansiedad, fobias, estrés y síndromes relacionados, trastornos de la función cognitiva, agresión, abuso de sustancias y alcohol, síndromes de conducta obsesiva compulsiva, trastorno de límite de personalidad, demencia no senil, depresión posterior a dolor, depresión postparto, y parálisis cerebral. Los ejemplos de trastornos del sistema nervioso relacionados con trauma o lesión de células o tejido incluyen, sin limitación, traumas y lesiones neurológicas, trauma o lesión relacionada con cirugía, lesión y trauma retínal, lesión relacionada con epilepsia, lesión de la médula espinal, lesión del cerebro, cirugía del cerebro, trauma relacionado con lesión del cerebro, trauma relacionado con lesión de la médula espinal, lesión del cerebro relacionada con el tratamiento del cáncer, lesión de la médula espinal relacionada con el tratamiento del cáncer, lesión del cerebro relacionada con una infección, lesión del cerebro relacionada con una inflamación, lesión de la médula espinal relacionada con una infección, lesión de la médula espinal relacionada con una inflamación, lesión del cerebro relacionada con una toxina ambiental, y lesión de la médula espinal relacionada con una toxina ambiental. Los ejemplos no limitativos de los trastornos del sistema nervioso relacionados con otras condiciones neurológicas relacionadas incluyen trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria, deterioro de la memoria asociado con la edad (AAMI) o pérdida de la memoria relacionada con la edad, autismo, trastornos de déficit de atención, narcolepsia, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, epilepsia y epilepsia del lóbulo temporal. Adicionalmente, la invención provee el uso de un agente neurogénico para tratar a un sujeto o paciente de una condición debida a los efectos anti-neurogénicos de un opiato o analgésico opioide. En algunas modalidades de la invención, la administración a un sujeto o paciente de un opiato o analgésico opioide, tal como un opiato de tipo morfina u otro agonista del receptor opioide, da como resultado la disminución o inhibición de la neurogénesis. La administración de un agente neurogénico de la invención en combinación con opiato o analgésico opioide reduciría el efecto anti-neurogénico. Un ejemplo no limitativo es la administración de un agente neurogénico de la invención en combinación con un agonista del receptor opioide después de cirugía (por ejemplo, para el tratamiento del dolor postoperatorio). De esta manera, la invención incluye un método de tratamiento del dolor postoperatorio en un sujeto o paciente, combinando la administración de un opiato o analgésico opioide con un agente neurogénico de la invención. El analgésico se puede administrar antes, simultáneamente o después de un derivado de 4-acilaminopiridina. En algunos casos, el analgésico o agonista del receptor opioide es morfina u otro opiato. En otras modalidades de la invención, la invención provee un método para tratar o prevenir la disminución o inhibición de la neurogénesis en otros casos que incluyen el uso de un agonista del receptor opioide. Los ejemplos no limitativos incluyen casos que implican un agonista del receptor opioide que disminuye o inhibe la neurogénesis, y la adicción de sustancias, rehabilitación de adicción de sustancias o prevención de recaída de la adicción. En algunas modalidades, el agonista del receptor opioide es morfina, opio u otro opiato. Los compuestos identificados por los métodos de la invención también se pueden usar para tratar enfermedades del sistema nervioso periférico (SNP), que incluyen sin limitación neuropatías del SNP (por ejemplo neuropatías vasculares, neuropatías diabéticas, neuropatías amiloides, etcétera), neuralgias, neoplasmas, enfermedades relacionadas con mielína, etcétera.

Otras condiciones que se pueden tratar benéficamente aumentando la neurogénesis son conocidas en la técnica (véase por ejemplo las publicaciones de EE. UU. Nos. 20020106731 , 2005/0009742, 2005/0009847, 20050032702, 2005/0031538, 2005/0004046, 2004/0254152, 2004/0229291 , y 2004/0185429, que se incorporan aquí como referencia en su totalidad). En algunas modalidades, los agentes neurogénicos usados en los métodos aquí descritos comprenden composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Como se usa aquí, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier excipiente conocido en el campo como adecuado para aplicación farmacéutica. Los excipientes y formulaciones farmacéuticas adecuadas son conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences" (19a ed.) (Genaro, ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania). Preferiblemente, los excipientes farmacéuticos se eligen basándose en el modo de administración deseado del agente neurogénico. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir, por ejemplo, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, emolientes, humectantes, espesantes, silicones, agentes saborizantes y agua. El agente neurogénico se puede incorporar con excipientes y administrarse en forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, o cualquier otra forma conocida en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden formular en forma de liberación sostenida. Las composiciones de liberación sostenida, recubrimientos entéricos, etcétera, son conocidos en la técnica. Alternativamente, las composiciones pueden ser una formulación de liberación rápida. En algunas modalidades, los métodos de tratamiento de acuerdo con la invención comprenden el paso de administrar a un mamífero un agente neurogénico como aquí se define, durante un tiempo y a una concentración suficientes para tratar la condición objetivo del tratamiento. Los métodos de la invención se pueden aplicar a individuos que tienen o que están en posibilidad de desarrollar trastornos relacionados con la degeneración neural, daño neural o desmielinación neural. En algunas modalidades, los métodos aquí descritos comprenden un paso de seleccionar una población o subpoblación de pacientes, o seleccionar un paciente individual, que sea más susceptible de tratamiento o menos susceptible de efectos secundarios que otros pacientes que tienen la misma enfermedad o condición. Por ejemplo, en algunas modalidades, una subpoblación de pacientes se identifica como más susceptible de neurogénesis con un agente neurogénico tomando una muestra de célula o tejido de los pacientes prospectivos, aislando y cultivando células neurales de la muestra, y determinando el efecto de uno o más agentes neurogénicos sobre el grado o naturaleza de la neurogénesis, permitiendo así la selección de pacientes para los cuales el agente terapéutico tiene un efecto sustancial sobre la neurogénesis. Ventajosamente, los pasos de selección dan como resultado un tratamiento más eficaz para la enfermedad o condición que los métodos conocidos usando los mismos compuestos o unos parecidos. En otras modalidades, el método de tratamiento comprende identificar, generar o propagar células neurales ex vivo usando uno o más agentes neurogénicos, y transplantar las células en un sujeto. En otra modalidad, el método de tratamiento comprende los pasos de poner en contacto una célula madre o célula progenitora neural con uno o más agentes neurogénicos para estimular la neurogénesis, y transplantar las células a un paciente en necesidad del tratamiento. También se describen métodos para preparar una población de células madres neurales adecuadas para transplante, que comprenden cultivar una población de células madres neurales (NSC's) in vitro, y poner en contacto las células madres neurales cultivadas con al menos un agente neurogénico de la invención. Además, la invención incluye métodos de tratamiento de las enfermedades, trastornos y condiciones aquí descritos, transplantando dichas células a un sujeto o paciente. Los métodos aquí descritos pueden comprender administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica. En general, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención es una cantidad suficiente para estimular o aumentar la neurogénesis en el sujeto objetivo de tratamiento, en comparación con la ausencia del compuesto. Una cantidad efectiva de una composición puede variar en función de varios factores que incluyen, sin limitación, la actividad de los compuestos activos, las características fisiológicas del sujeto, la naturaleza de la condición tratada, y la vía o método de administración. Los métodos de la invención normalmente incluyen la administración de un agente de la invención en una escala de dosis de 0.001 ng/kg/día a 500 ng/kg/día, de preferencia en una escala de dosis de 0.05 ng/kg/día a 200 ng/kg/día. Ventajosamente, los métodos aquí descritos permiten el tratamiento de las indicaciones con reducciones de efectos secundarios, dosis, frecuencia de dosificación, duración de tratamiento, tolerabilidad, u otros factores. En algunas modalidades de los métodos aquí descritos, el uso de agentes neurogénicos que tienen actividad selectiva puede permitir un tratamiento eficaz sustancialmente con menos efectos secundarios, o menos severos, en comparación con los tratamientos existentes. Por ejemplo, los agentes neurogénicos con selectividad en el SNC pueden reducir los efectos secundarios asociados con la actividad en los receptores opioides fuera del tejido/órgano objetivo deseado. Se sabe que los métodos establecidos para tratar varias condiciones del SNC y SNP con compuestos que tienen actividad contra los receptores opiodes ocasionan efectos secundarios que incluyen, sin limitación, sudoración, diarrea, bochornos, hipotensión, bradicardia, broncoconstricción, contracción de la vejiga urinaria, náusea, vómito, parkinsonismo, y un incremento del riesgo de mortalidad. En algunas modalidades, los métodos aquí descritos permiten el tratamiento de ciertas condiciones con dosis que minimizan estos efectos secundarios. Dependiendo del resultado clínico deseado, las composiciones farmacéuticas de la invención se administran mediante cualquier medio adecuado para lograr un efecto deseado. Se conocen varios métodos de suministro y se pueden usar para suministrar un agente de prueba a un sujeto o a NSC's, o células progenitoras en un tejido de interés. El método de suministro dependerá de factores tales como el tejido de interés, la naturaleza del compuesto (por ejemplo su estabilidad y capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica), y la duración del experimento, entre otros factores. Por ejemplo, se puede implantar una minibomba osmótica en una región neurogénica tal como el ventrículo lateral. Alternativamente, los compuestos se pueden administrar por inyección directa en el fluido cerebroespinal o la columna espinal, o en el ojo. Los compuestos también se pueden administrar en la periferia (por ejemplo por inyección intravenosa o subcutánea, o suministro oral), y subsiguientemente atravesar la barrera hematoencefálica. En varias modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención se administran de una manera que les permite hacer contacto con la zona subventricular (SVZ) de los ventrículos laterales o la circunvolución dentada del hipocampo. Los ejemplos de las vías de administración incluyen administración parenteral, por ejemplo intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo inhalación), transdérmica (tópica), transmucosal, y rectal. La administración intranasal generalmente incluye, sin limitación, la inhalación de suspensiones de aerosol para suministrar las composiciones a la mucosa nasal, la tráquea y los bronquiolos. En algunas modalidades, los compuestos de la invención se administran para atravesar o para esquivar la barrera hematoencefálica. Los métodos que permiten a los atravesar la barrera hematoencefálica son conocidos e incluyen minimizar el tamaño del factor, suministrar factores hidrofóbicos que facilitan el pasaje, y conjugar el agente neurogénico u otro agente con una molécula de vehículo que tiene permeabilidad sustancial a través de la barrera hematoencefálica. En algunos casos, el agente neurogénico se puede administrar por medio de un procedimiento quirúrgico implantando un catéter acoplado a un dispositivo de bomba. El dispositivo de bomba también se puede implantar o se puede colocar de forma extracorpórea. La administración del agente neurogénico puede ser en impulsos intermitentes o como una infusión continua. Los dispositivos para inyección en áreas distintas del cerebro son conocidos. En una modalidad preferida, el agente neurogénico se administra localmente al ventrículo del cerebro, sustancia negra, estriado, locus ceruleus, núcleo basal Meynert, núcleo pedunculopontino, corteza cerebral o médula espinal, por ejemplo por inyección. Los métodos, composiciones y dispositivos para suministrar agentes terapéuticos, incluyendo agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades y condiciones del SNC y SNP, son conocidos en la técnica. En algunas modalidades, el suministro o dirección de los agentes neurogénicos a una región neurogénica, tal como la circunvolución dentada o la zona subventricular, aumenta la eficacia y reduce los efectos secundarios en comparación con los métodos conocidos que incluyen la administración con el mismo compuesto o un compuesto similar.

En modalidades de la invención para tratar a sujetos y pacientes, los métodos incluyen identificar a un paciente que sufre de una o más enfermedades, trastornos o condiciones, o un síntoma de los mismos, y administrar al sujeto o paciente por lo menos un agente neurogénico como aquí se describe. La identificación de un sujeto o paciente que tiene una o más enfermedades, trastornos o condiciones, o un síntoma de los mismos, puede ser realizada por el profesionista usando cualquier medio apropiado conocido en el campo. En modalidades adicionales de la invención, los métodos se pueden usar para tratar una célula, tejido, o sujeto que está exhibiendo disminución de neurogénesis o aumento de neurodegeneración. En algunos casos, la célula, tejido o sujeto ha sido sometido, o ha estado en contacto con un agente que disminuye o inhibe la neurogénesis. Un ejemplo no limitativo es un sujeto humano al que se le ha administrado morfina u otro agente que disminuye o inhibe la neurogénesis. Los ejemplos no limitativos de otros agentes incluyen opiatos y agonistas del receptor opioide, tales como los agonistas del subtipo del receptor mu, que inhiben o disminuyen la neurogénesis. De esta manera, en modalidades adicionales de la invención, los métodos se pueden usar para tratar sujetos que padecen, o se les ha diagnosticado, depresión u otros síntomas de abstinencia de morfina u otros agentes que disminuyen o inhiben la neurogénesis. Esto es distinto del tratamiento de sujetos que padecen, a se les ha diagnosticado, depresión independiente de un opiato, por ejemplo de naturaleza siquiátrica, como se describe en la presente. En modalidades adicionales, los métodos se pueden usar para tratar a un sujeto con una o más adicciones o dependencias químicas, tales como morfina u otros opiatos, en donde la adicción o dependencia disminuye o se alivia aumentando la neurogénesis. En modalidades que comprenden el tratamiento de la depresión, los métodos pueden comprender también el uso de uno o más agentes antidepresivos. De esta manera, en el tratamiento de depresión en un sujeto o paciente, el método puede comprender un agente neurogénico como aquí se describe con uno o más agentes antidepresivos conocidos para el experto en la materia. Los ejemplos no limitativos de agentes antidepresivos para usarse con un agente neurogénico de la invención incluyen un SSRI, tal como fluoxetina (Prozac®), citalopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina (Paxil®), y sertraiina (Zoloft®), así como también los ingredientes activos de medicamentos conocidos que incluyen Luvox® y Serozone®; inhibidores selectivos de la reincorporación de norepinefrina (SNRI) como reboxetina (Edronax®) y atomoxetina (Strattera®); inhibidores selectivos de la reincorporación de serotonina y norepinefrina (SSNRI) tales como venlafaxina (Effexor) y duloxetina (Cymbalta); y agentes como baclofeno, deshidroepiandrosterona (DHEA), y DHEA sulfato (DHEAS). En algunas modalidades, se usa en la práctica de la invención un agonista del receptor opioide del subtipo kappa y un SSRI, o baclofeno. La terapia de combinación se puede usar ventajosamente para mejorar la condición del sujeto o paciente.

Los ejemplos no limitativos de la terapia de combinación incluyen el uso de dosis que reducen los efectos secundarios de un agente antidepresivo cuando se usa solo. Por ejemplo, un agente antidepresivo como fluoxetina o paroxetina o sertralina, se puede administrar a una dosis reducida o limitada, opcionalmente también reducida en secuencia de administración, en combinación con un agente neurogénico se la invención. La dosis reducida con el agente neurogénico media un efecto antidepresivo suficiente para que los efectos secundarios del agente antidepresivo solo sean reducidos o eliminados. En modalidades para tratar la ganancia de peso o inducir pérdida de peso, se puede usar un agente neurogénico de la invención en combinación con otro agente para tratar la ganancia de peso o inducir pérdida de peso. Los ejemplos no limitativos de otro agente para tratar la ganancia de peso o inducir pérdida de peso incluyen diversas pildoras de dieta que están disponibles comercialmente. En otras modalidades que comprenden terapia de combinación, los métodos de la invención comprenden aumentar la neurogénesis en un sujeto o paciente administrando un derivado de 4-acilaminopiridina y uno o más agentes neurogénicos adicionales o uno o más agentes moduladores de neurogénesis. Así, aunque los agentes neurogénicos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, también se pueden usar en combinación con uno o más agentes activos adicionales, tales como otro agente neurogénico, opcionalmente uno que trabaja mediante un mecanismo alternativo. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o secuencialmente en tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una sola composición. La invención no se limita en cuanto a la secuencia de administración. Los agentes neurogénicos adicionales pueden ser un agente opioide o no opioide (actúa independientemente de un receptor opioide). En algunas modalidades, el agente neurogénico adicional es uno que antagoniza uno o más receptores opioides o es un agonista inverso de por lo menos un receptor opioide. Un antagonista del receptor opioide o agonista inverso de la invención puede ser específico o selectivo (o alternativamente, no específico o no selectivo) para los subtipos del receptor opioide. Así, un antagonista puede ser no específico o no selectivo de tal manera que antagoniza más de uno de los tres subtipos del receptor opioide conocidos, identificados como OP1 , OP2, y OP3 (conocidos también como delta o d, o kappa, o µ o mu, respectivamente). De esta manera, se puede usar en la práctica de la invención un opioide que antagoniza cualquiera de dos o tres de estos subtipos, o un agonista inverso que es específico o selectivo para dos o tres de estos subtipos. Alternativamente, un antagonista o agonista inverso puede ser específico o selectivo para uno de los tres subtipos, tales como el subtipo kappa como un ejemplo no limitativo. En algunas modalidades, los agentes neurogénicos adicionales usados en los métodos aquí descritos tienen actividad "selectiva" (por ejemplo en el caso de un antagonista o agonista inverso) bajo ciertas condiciones, contra uno o más subtipos del receptor opioide con respecto al grado o naturaleza de actividad contra uno o más de otros subtipos del receptor opioide. Por ejemplo, en algunas modalidades, el agente neurogénico tiene un efecto antagonista contra uno o más subtipos, y un efecto mucho más débil o sustancialmente ningún efecto contra otros subtipos. Como otro ejemplo, un agente neurogénico adicional usado en los métodos aquí descritos puede actuar como un agonista en uno o más subtipos del receptor opioide, y como antagonista en uno o más de otros subtipos del receptor opioide. En algunas modalidades, un agente neurogénico tiene actividad contra los receptores opioides kappa, mientras que tiene sustancialmente menos actividad contra uno o los dos subtipos de receptor: delta y mu. En otras modalidades, un agente neurogénico tiene actividad contra dos subtipos del receptor opioide, tal como los subtipos kappa y delta. Como ejemplos no limitativos, los agentes naloxona y naltrexona tienen actividad antagonista no selectiva contra más de un subtipo del receptor opioide. En algunas modalidades, la actividad selectiva de uno o más antagonistas opioides da como resultado mayor eficacia, menos efectos secundarios, dosis efectivas más bajas, dosificación menos frecuente, u otros atributos deseados. Un antagonista del receptor opioide es un agente capaz de inhibir una o más respuestas características de un receptor opioide o subtipo de receptor. Como un ejemplo no limitativo, un antagonista se puede unir competitivamente o no competitivamente a un receptor opioide, un agonista o agonista parcial (u otro ligando) de un receptor, o una molécula de señalización final para inhibir la función del receptor. También se puede usar un agonista inverso capaz de bloquear o inhibir una actividad constitutiva de un receptor opioide. Un agonista inverso se puede unir competitivamente o no competitivamente a un receptor opioide o una molécula de señalización final para inhibir la función de un receptor. Los ejemplos no limitativos de agonistas inversos para usarse en la práctica de la invención incluyen ICI-174864 (?/,/V-dialil-Tyr-Aib-Aíb-Phe-Leu), RTI-5989-1 , RTI-5989-23 y RTI-5989-25 (véase Zaki y otros J. Pharmacol. Exp. Therap. 298 (3): 1015-1020, 2001 ). En otras modalidades, el agente neurogénico adicional puede ser un modulador de un receptor muscarínico. Los ejemplos no limitativos de dichos agentes incluyen el agonista muscarínico milamelina (CI-979) y xanomelina; el agente muscarínico alvamelina (LU 25-109), 2,8-dimetil-3-metilen-1-oxa-8-azaespíro[4,5]decano (YM-796) o YM-954, cevimelína (AFI02B), sabcomelina (SB 202026), talsaclídina (WAL20 4 FU), CD-0102 (ácido (5-(3-etíl-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidín-trifluoroacético), derivado de 1-met¡l-1 ,2,5,6-tetrahidropiridil-1 ,2,5-t¡adiazol, tal como tetra(etilenglicol)(4-metox¡-1 ,2,5-tiadiazol-3-íl)[3-(1 -metil-1 ,2,5,6-tetrah¡dropirid-3-il)-1 ,2,5-tiadíazol-4-il]éter, o un compuesto que está relacionado funcional o estructuralmente con un derivado de 1 -metil-1 ,2,5,6-tetrahídrop¡r¡dil-1 ,2,5-tíadiazol, besipirídina, SR-46559, L-689,660, S-9977-2, AF-102, o tiopílocarpina, un análogo de clozapina o un diaril[a,d]cíclohepteno, tal como una forma amino-sustituida del mismo, un derivado de bencimidazolidinona, y un compuesto espiroazacíclico tal como 1 -oxa-3,8-d¡aza-espiro[4,5]decan-2-ona, un análogo de tetrahidroquinolina; y un agonista del receptor muscarinico mi seleccionado de 55-LH-3B, 55-LH-25A, 55-LH-30B, 55-LH-4-1A, 40-LH-67, 55-LH-15A, 55-LH-16B, 55-LH-1 1 C, 55-LH-31A, 55-LH-46, 55-LH-47, 55-LH-4-3A. En modalidades adicionales, el agente adicional puede ser uno que aumenta la concentración de un agonista muscarinico endógeno tal como acetilcolina. Los ejemplos no limitativos de dichos agentes adicionales incluyen los inhibidores de acetilcolinesterasa tacrina, donepezil, itoprid, rivastigmina, y galantamina. En modalidades adicionales, el agente neurogénico adicional puede ser un modulador de un receptor de andrógeno. Los ejemplos no limitativos incluyen los agonistas del receptor de andrógeno deshidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato de DHEA (DHEAS). Desde luego, una terapia de combinación puede ser la de un agente neurogénico de la invención con una terapia no basada en un agente químico. Los ejemplos no limitativos incluyen el uso de sicoterapia para el tratamiento de muchas condiciones aquí descritas, tales como las condiciones siquiátricas, así como también terapia de modificación de conducta, como se usa en un programa de pérdida de peso. Habiendo descrito en general la invención, ésta se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se proveen a manera de ilustración y no se consideran limitativos de la presente invención, a menos que así se especifique.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Efecto sobre la diferenciación neuronal de células madres neurales humanas Se aislaron células madres neurales humanas (hNSC's) y se desarrollaron en un cultivo de monocapa; se sembraron en placa, se trataron con diversas concentraciones de MKC-231 (compuesto de prueba), y se tiñeron con anticuerpo TUJ-1 , como se describe en la solicitud provisional de EE. UU. No. 60/697,905 (que se incorpora como referencia). Se usó medio de prueba libre de mitógeno como un control positivo para la diferenciación neuronal, junto con medio basal sin factores de crecimiento como control negativo. Los resultados se muestran en la figura 1 , que muestra curvas de dosis-respuesta de diferenciación neuronal después de restar los valores medios de fondo. Se incluye como referencia la curva de dosis-respuesta del control positivo neuronal. Los datos se presentan como un Porcentaje del control positivo neuronal. Los datos indican que MKC-231 promovió la diferenciación neuronal por encima de los valores de fondo.

EJEMPLO 2 Efecto sobre la diferenciación de astrocitos de hNSC's Se efectuaron experimentos como se describe en el ejemplo 1 , excepto que el control positivo para la diferenciación de astrocitos contenía medio de prueba libre de mitógeno con control positivo para diferenciación de astrocitos, y las células se tiñeron con anticuerpo GFAP. Los resultados se muestran en la figura 2, que muestran curvas de dosis-respuesta de diferenciación de astrocitos después de restar los valores medios de fondo. Se observó que MKC-231 no aumenta significativamente la diferenciación de astrocitos por encima de los valores del medio basal.

EJEMPLO 3 Efecto tóxico/trófico sobre células madres neurales humanas Se efectuaron experimentos como se describe en el ejemplo 1 , excepto que las células se tiñeron con un colorante nuclear (Hoechst 33342). Los resultados se muestran en la figura 3. Los datos se muestran como un porcentaje de la cuenta media de células básales. Las concentraciones que son tóxicas están por debajo del 80% de la cuenta de células básales. Los compuestos tróficos muestran aumentos dependientes de la dosis de la cuenta de células. MKC-231 no mostró toxicidad a concentraciones de hasta 31.6 µ?.

EJEMPLO 4 Efecto de MKC-231 en combinación con un agonista de AMPA sobre la diferenciación de células madres neurales humanas Se realizaron experimentos con varias concentraciones de MKC-231 solo o con 0.316 µ? de un agonista de AMPA (AMPA), en general como se describe en el ejemplo 1 para diferenciación neuronal. Los resultados se muestran en la figura 4, que muestra curvas de dosis-respuesta para diferenciación neuronal después de restar los valores medios de fondo. Con 0.316 µ? del agonista de AMPA AMPA aumenta la estimulación de la diferenciación neuronal con el agente neurogénico MKC-231. Estos datos muestran que el agonista de AMPA actúa como un potenciador o sensibilizador de diferenciación neuronal mediada por MKC-231. Los datos también indican que MKC-231 aparentemente ejerce parte de su efecto neurogénico como un potenciador o sensibilizador de AMPA. También véase la figura 6 con respecto a BCI-540 en combinación con AMPA y la diferenciación neuronal.

EJEMPLO 5 Efecto de MKC-231 en combinación con un antagonista de AMPA sobre la diferenciación de células madres neurales humanas Se realizaron experimentos con diversas concentraciones de MKC-231 solo o con 1.0 mM y de un antagonista de AMPA (NBQX), en general como se describe en el ejemplo 1 para diferenciación neuronal. Los resultados se muestran en la figura 7, que muestra curvas de dosis-respuesta para diferenciación neuronal después de restar los valores medios de fondo. Con 1.0 mM del antagonista de AMPA NBQX se inhibe la estimulación de la diferenciación neuronal con el agente MKC-231. Estos datos muestran que un antagonista de AMPA actúa como un inhibidor de la diferenciación neuronal mediada por MKC-231. Los datos también indican que MKC-231 ejerce parte de su efecto neurogénico por medio de la activación del receptor de AMPA.

EJEMPLO 6 Efecto sobre la neurogénesis en el hipocampo de rata Se administró BCI-540 a ratas machos F344 por medio de alimentación forzada oral diaria, una vez durante 28 días (1.0 y 4.0 mg/kg/día, vía oral). Se administró BrdU una vez al día durante 5 días (días 9 a 14, 100 mg/kg/día, ¡p.). Los animales se sacrificaron el día 28. Los cerebros se extirparon y se procesaron para examinar la neurogénesis. La figura 8 muestra el cambio de neurogénesis en comparación con el control de vehículo (±SEM). El eje Y representa el porcentaje de cambio en comparación con el control. El eje X indica tratamiento con vehículo a 100% (barra negra) y BCI-540 dosificado a 1 .0 y 4.0 mg/kg/día (barras de trazos negras). La línea negra índica 100% del control de vehículo. La administración diaria de 1 .0 y 4.0 mg/kg de BCI-540 durante 28 días dio como resultado un aumento estadísticamente significativo de neuronas nuevas dentro de la capa de células granulares de la circunvolución dentada.

EJEMPLO 7 Efecto en la prueba de Novedad-alimentación suprimida en la rata Se administró BCI-540 a ratas machos F344 por alimentación forzada oral una vez al día durante 21 días (1 .0 y 4.0 mg/kg/día, vía oral). Se les administró fluoxetina por alimentación forzada oral una vez al día durante 21 días (1 .0 y 4.0 mg/kg/día, vía oral). Se les administró BrdU una vez al día durante 5 días (días 9 a 14, 100 mg/kg/día, ip.). Los animales se examinaron después de 21 de la administración del fármaco. La figura 9 muestra el cambio de latencia para comer en comparación con control de vehículo (±SEM). El eje V representa el porcentaje de cambio en comparación con el control de vehículo. El eje X indica tratamiento. El vehículo se pone a 100%. La línea negra indica 100% de control de vehículo. La administración de 21 días de BCI-540 y fluoxetina dio como resultado una disminución estadísticamente significativa de la latencia para comer el alimento en pella, lo que es indicativo de actividad antidepresiva.

EJEMPLO 8 Efecto tóxico/trófico sobre células madres neurales humanas Se administró BCI-540 a ratas Sprague Dawley machos por alimentación oral forzada una vez al día durante 21 días (1 .0 mg/kg/día, vía oral). Como control positivo se administró una vez el ansíolítico diazepam (1.5 mg/kg, ip.), 30 minutos antes del análisis. La figura 10 muestra el porcentaje de cambio del tiempo pasado en los brazos abiertos para los grupos tratados con BCI-540 y diazepam (±SEM). El eje Y representa el porcentaje de tiempo en el brazo abierto. El eje X indica tratamiento con vehículo (barra negra), control positivo de diazepam (barra gris) y animales tratados BCI-540 (barras de trazos negras) (n = 1 5/grupo). La administración crónica de BCI-540, da como resultado un aumento significativo del tiempo pasado en los brazos abiertos, lo que es indicativo de actividad ansiolitica. BCI-540 mostró eficacia ansiolítíca comparable con el diazepam administrado agudamente.

EJEMPLO 9 Inmunohistoquímica con marcadores neuronales y de astrocito Se efectuó una inmunohistoquímica como se describe en la solicitud provisional de EE. UU. No. 60/697,905 (incorporada como referencia), usando TUJ-1 como un marcador de célula neuronal y GFAP como marcador de astrocito. Los resultados se muestran en la figura 5, con imágenes de control incluidas en la parte superior para referencia; las células tratadas con 31.6 µ? de MKC-231 solo se muestran en la parte inferior izquierda, y la combinación de 31.6 µ? de MKC-231 con 0.316 µ? de AMPA se muestra en la parte inferior derecha.

EJEMPLO 10 Agentes neurogénicos ejemplares Este ejemplo provee derivados representativos de 4 acilaminopiridina para usarse en varios aspectos y modalidades de I; invención como se describe arriba y más abajo. Un derivado de 4 acilaminopiridina de la invención es representado por la siguiente fórmula (1 ): en donde R1 representa un grupo alquilo de C2-C6 o un grupo representado por la siguiente fórmula (2): en donde cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C C6, un grupo cicloalquilo de C3-C6 o un grupo representado por la siguiente fórmula (3): COOR5 (3) en donde cada uno de R4 y R5 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC6, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos tanto R2 como R3 representan: en donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6, y n representa 0 o un entero de 1 a 3; y en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alguilo de C C6 o un átomo de halógeno, en donde cada uno de R8 y R9 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC4, en donde cada uno de R 0 y R11 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-i-C4, en donde cada uno de R12 y R13 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C^-C4, o R12 y R13 se pueden combinar entre sí para formar un grupo alquileno de C2-C6, con la condición de que cuando R1 es un grupo alquilo de C2-C6 o un grupo representado por la fórmula (2) en donde uno de R2 y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC6, y el otro de R2 y R3 es un átomo de hidrógeno o -CH2COOR5, en donde R5 es el mismo que se define arriba, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos tanto R2 R3 representan: donde R7 es el mismo anteriormente definido, o no es en donde R9 es el mismo anteriormente definido; y no es en donde R 2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C4) o no es En la fórmula (1 ), los ejemplos no limitativos de un grupo alquilo de C2-C6 (o un grupo alquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono) representado por R1, incluye los siguientes: un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo n-pentilo, y un grupo n-hexilo. En algunas modalidades se usa un grupo alquilo de C2-C4 en los métodos y práctica de la invención. Los ejemplos no limitativos de un grupo alquilo de C C6 representado por cada uno de R2 a R7 incluyen los siguientes: un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo un grupo ter-butilo, un grupo n-pentilo, y un grupo n-hexilo. En algunas modalidades se usa un grupo alquilo de CrC4 en los métodos y práctica de la invención. Los ejemplos no limitativos de un grupo cicloalquilo de C3-C6 representados por cada uno de R2 y R3 incluyen los siguientes: un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciciohexilo.

Un átomo de halógeno representado por R7 se selecciona de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Los ejemplos no limitativos de un grupo alquilo de C1-C4 representado por cada uno de R8 y R13 incluyen los siguientes: un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo y un grupo ter-butilo. Entre los compuestos representados por la fórmula (1 ) y en algunas modalidades de la invención, un compuesto en donde R1 representa un grupo alquilo de C2-C6 o un grupo representado por la fórmula (2) en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC6) R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de CrC6, un grupo cicloalquilo de C3-C6 o un grupo representado por la fórmula (3), en donde cada uno de R4 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C6, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos tanto R2 como R3 representan en donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC6, y n representa 0 o un entero de 1 a 3; y en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6 o un átomo de halógeno, en donde cada uno de R8 y R9 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C4, o en donde cada uno de R10 y R 1 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4; y representa en donde cada uno de R12 y R13 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-1 -C4, o R 2 y R13 se pueden combinar entre sí para formar un grupo alquileno de C2-C6, o Muy de preferencia, es un compuesto en donde representa en donde R7 a R 1 son como se define arriba. Además de las moléculas anteriormente representadas, la presente invención también provee las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de las moléculas. En algunas modalidades, las sales de adición de ácido de un compuesto representado por la fórmula (1 ) son farmacéutica y fisiológicamente aceptables. Como ejemplos no limitativos se proveen las sales de adición de ácido inorgánicas, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato y fosfato, y las sales de adición de ácido orgánicas tales como oxalato, maleato, fumarato, lactato, malato, citrato, tartrato, benzoato, metanosulfonato y alcanforsulfonato. El compuesto representado por la fórmula (1 ) y la sal de adición de ácido del mismo pueden estar presentes en forma de un hidrato o solvato. El hidrato o solvato también se pueden usar en los métodos y práctica de la presente invención. Los métodos de preparación de los compuestos anteriores se proveen la patente de EE. UU. No. 5,397,785, que se incorpora aquí como referencia. El ejemplo 25 se refiere a la preparación de MKC-231 .

EJEMPLO 11 Composiciones y dosificaciones ejemplares Además de la descripción de las composiciones anteriores, la presente invención también provee composiciones adicionales que comprenden un agente neurogénico de la presente. Opcionalmente, la composición puede incluir un agente neurogénico adicional como el que se describe arriba. En algunas modalidades, la composición comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un derivado de 4-acilaminopiridina de fórmula (1 ), como se describe arriba, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. Un compuesto neurogénico de la presente invención se puede usar como agente terapéutico o medicina administrándolo individualmente o en una mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, el compuesto se puede formular con uno o más agentes neurogénicos adicionales como aquí se describe. La composición puede ser determinada rutinariamente por el experto en la materia basándose en la solubilidad y propiedades del compuesto utilizado como ingrediente activo, la vía de administración y el régimen de dosificación. Como un ejemplo no limitativo, el compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral en forma de gránulo, gránulo solubilizado, polvo, tableta, cápsula dura, cápsula blanda, jarabe, emulsión, suspensión y solución. El compuesto de la presente invención también se puede administrar por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea por inyección. El compuesto de la presente invención se puede preparar como un polvo inyectable que se inyecta después de disolverlo o suspenderlo en un disolvente adecuado cuando se usa. El compuesto se puede usar con un vehículo o diluente orgánico o inorgánico, sólido o líquido, que es adecuado para administración oral, intestinal, parenteral o local. Como ejemplos no limitativos de un vehículo para una preparación sólida se proveen lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín y carbonato de calcio. Una preparación líquida para administración oral, es decir, emulsión, jarabe, suspensión, solución, etcétera, puede contener un diluente como agua, aceite vegetal, etcétera, como ejemplos no limitativos. La preparación líquida puede contener un auxiliar tal como un humectante, agente de suspensión, agente edulcorante, agente aromático, agente colorante, conservador, etcétera, además de un diluente inerte. En algunas modalidades, la preparación líquida se puede encapsular en una sustancia de pared absorbible, tal como gelatina. Como disolvente o agente de suspensión para preparar una formulación parenteral, tal como una formulación inyectable, se puede usar agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo y lecitina. Dichas composiciones se pueden preparar usando las técnicas estándares conocidas para el experto en la materia. La dosis clínica diaria del compuesto de la presente invención en administración oral puede ser de aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg para un adulto. El experto en la materia puede determinar sí es conveniente aumentar o disminuir la dosis dependiendo de la edad del paciente, su condición o enfermedad, y si se le está administrando otra medicina o agente activo. La dosis diaria del compuesto de la presente invención se puede administrar en una, dos, o tres porciones, con intervalos de tiempo adecuados entre las mismas. También se puede administrar intermitentemente. La dosis diaria del compuesto de la presente invención en inyección puede ser de aproximadamente de 0.1 mg a aproximadamente 100 mg, por ejemplo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 mg, para un adulto. Además, los compuestos de la invención son de toxicidad muy baja y producen menos efectos secundarios.

EJEMPLO 12 Formas de cristal ejemplares En los métodos y práctica de la invención también se pueden usar formas de cristal puras o esencialmente puras de un derivado de 4-acilaminopiridina. En algunas modalidades se usa una forma de cristal de N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b]quinolin-4-il)-2-(2-oxopirrolidin-1 -¡l)acetamida (o MKC-231 ), como se describe en la patente de EE. UU. No. 6,884,805. El cristal puede ser de forma A o B. La patente también provee una descripción de la preparación que incluye la preparación de solvatos fisiológicamente aceptables de las formas de cristal. La forma de cristal A se caracteriza por uno o más de lo siguiente: (i) un punto de fusión obtenido de una curva de calorimetría de exploración diferencial menor de aproximadamente 220 °C, particularmente un punto de fusión obtenido de una curva de calorimetría de exploración diferencial de aproximadamente 217.6 °C, (ii) un pico en el ángulo de difracción de rayos X, 2T, de 9.8° (±0.2°), (iii) la ausencia de un pico a un ángulo de difracción de rayos X, 2T, de 7.3° (±0.2°), (iv) una solubilidad en agua menor de aproximadamente 0.5 mg/mL, particularmente una solubilidad en agua de aproximadamente 0.35 mg/mL, y (v) una solubilidad en almacenamiento mayor que la forma de cristal B. La forma de cristal B se caracteriza por uno o más de lo siguiente: (i) un punto de fusión obtenido de una curva de calorimetría de exploración diferencial mayor de aproximadamente 220 °C, en particular un punto de fusión obtenido de una curva de calorimetría de exploración diferencial de aproximadamente 222.6 °C, (ii) un pico en el ángulo de difracción de rayos X, 2T, de 7.3°(±0.2°), (iii) la ausencia de un pico en los ángulos de difracción de rayos X, 2T, de 9.8° (±0.2°), (iv) una solubilidad en agua mayor de aproximadamente 0.5 mg/mL, particularmente una solubilidad en agua de aproximadamente 0.73 mg/mL, y (v) una estabilidad en almacenamiento menor que la forma de cristal A. La forma de cristal puede estar en forma de un agente farmacéutico en bruto que comprende el cristal de forma A o de forma B. Además, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el cristal en forma A o en forma B. En mayor detalle, el cristal de forma A se caracteriza por uno o más de lo siguiente: a) un punto de fusión (inicio extrapolado) obtenido de una curva de calorimetría de exploración diferencial menor de aproximadamente 220 °C, por ejemplo en la escala de 213-220 °C, o en la escala de 215-220 °C, en la escala de aproximadamente 216-218 °C, en la escala de aproximadamente 218 °C, y en la escala de aproximadamente 217.6 °C, (b) por lo menos un pico en el espectro de difracción de rayos X a un ángulo de difracción 2T de 8.7°, 9.8°, 1 1 .4°, 13.3°, 15.5°, 16.8° y 17.6° (±0.2°, respectivamente), por ejemplo por lo menos un pico en el espectro de difracción de rayos X en el ángulo de difracción 2T de 9.8°(±0.2°), (c) la ausencia de un pico (tomando en cuenta el ruido de línea basal y las variaciones entre los instrumento) a un ángulo de difracción de rayos X 2T de 7.3°, 9.3°, 1 .9°, o 14.8° (±0.2°, respectivamente), (d) una solubilidad en agua (a 25 °C) menor de aproximadamente 0.5 mg/mL, por ejemplo en la escala de aproximadamente 0.1-0.5 mg/mL, en la escala de aproximadamente 0.2-0.45 mg/mL, en la escala de aproximadamente 0.3-0.4 mg/mL, y en la escala de aproximadamente 0.35 mg/mL, (e) una mejor estabilidad a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y durante almacenamiento (con el tiempo) que la forma de cristal B. La forma de cristal B se caracteriza por uno o más de lo siguiente: a) un punto de fusión (inicio extrapolado) obtenido de una curva de calorimetría de exploración diferencial mayor de aproximadamente 220 °C, por ejemplo en la escala de 220-225 °C, en la escala de aproximadamente 221 -224 °C, en la escala de aproximadamente 222-223 °C, en la escala de aproximadamente 223 °C, y en la escala de aproximadamente222.6 °C, (b) por lo menos un pico en el espectro de difracción de rayos X a un ángulo de difracción 2T de 7.3°, 9.3°, 1 1 .9°, 13.5°, 14.8°, 15.9°, 17.5°, o 18.6° (±0.2°, respectivamente), por ejemplo por lo menos un pico en el espectro de difracción de rayos X a un ángulo de difracción 2T de 7.3° (±0.2°), (c) la ausencia de un pico (tomando en cuenta el ruido de línea basal y variaciones entre instrumentos) a un ángulo de difracción de rayos X, 2T, de 8.7°, 9.8°, o 16.8° (±0.2°, respectivamente), (d) una solubilidad en agua (aproximadamente a 25 °C) mayor de aproximadamente 0.5 mg/mL, por ejemplo en la escala de aproximadamente 0.5-1 mg/mL, en la escala de aproximadamente 0.6-0.9 mg/mL, en la escala de aproximadamente 0.7-0.8 mg/mL, y en la escala de aproximadamente 0.73 mg/mL, y (e) una estabilidad a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y durante almacenamiento (con el tiempo) más baja que la forma de cristal A. La invención también provee las formas de cristal A y B estables de MKC-231 , puras o esencialmente puras. Las formas de cristal se pueden preparar con buena reproducibilidad usando un disolvente fisiológicamente compatible, tal como etanol, agua, o una mezcla de los mismos. El término "esencialmente puro" indica que la forma del cristal A o la forma del cristal B contiene menos de aproximadamente 10% en peso de la otra forma polimórfica, por ejemplo menos de aproximadamente 5% en peso de la otra forma polimórfica. Idealmente, los porcentajes anteriormente mencionados se refieren a cualquier otra forma polimórfica en la medida que puedan existir formas polimórficas diferentes de la forma A y la forma B aquí descritas. Una forma de cristal se puede usar en una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo fisiológicamente aceptable o farmacológicamente compatible) para el tratamiento de las enfermedades, trastornos o condiciones aquí descritas. Por lo tanto, las formas de cristal de la invención (y composiciones farmacéuticas de las mismas), son útiles en un método de tratamiento de un mamífero, particularmente un humano, con una enfermedad. La vía de administración para la forma de cristal A o B de la invención no está limitada particularmente. La forma de cristal se puede administrar por vía oral o parenteral, opcionalmente mientras está en forma de cristal. Alternativamente, se administra como una composición farmacéutica que contiene el ingrediente activo y los aditivos, que son farmacéuticamente aceptables (por ejemplo farmacológicamente compatibles). La elección del vehículo será determinada en parte tanto por la composición particular como por el método particular usado para administrar la composición anteriormente descrita. Se pueden usar aditivos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos no limitativos incluyen vehículos, desintegrantes, auxiliares de desintegración, aglutinantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, pigmentos, diluentes, bases, agentes de disolución, auxiliares de disolución, agentes de isotonicidad, reguladores de pH, estabilizadores, propulsores y adhesivos. Los ejemplos no limitativos de preparaciones adecuadas para administración oral incluyen tabletas, cápsulas, polvos, gránulos finos, gránulos, soluciones y jarabes. Los ejemplos no limitativos de preparaciones adecuadas para administración parenteral incluyen inyecciones, gotas, ungüentos, cremas, agentes de absorción percutánea, gotas oftálmicas, gotas óticas, inhaladores y supositorios. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitarias o dosis múltiples, tales como ampolletas y frascos, y se pueden guardar en una condición desecada por congelación (liofilizada), que solo requiere inmediatamente antes de usarse la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua inyectable. La forma de de la composición farmacéutica no se restringe a las que se mencionan en la presente. Se pueden agregar vehículos adicionales a las preparaciones para la administración oral. Los vehículos aditivos adecuados incluyen glucosa, lactosa, D-manitol, almidón y celulosa cristalina; auxiliares de desintegración o desintegradores tales como carboximetilcelulosa, almidón y sal de calcio de carboximetilcelulosa; aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(vinilpirrolidona) y gelatina; lubricantes tales como estearato de magnesio y talco; agentes de recubrimiento tales como hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, polietilenglicol y óxido de titanio; y bases tales como vaselina, parafina líquida, polietilenglicol, gelatina, caolín, glícerina, agua pura y grasa dura. Los aditivos típicos para las preparaciones inyectables o gotas oftálmicas incluyen agentes de disolución o auxiliares de disolución que pueden constituir inyecciones acuosas o para disolverse antes de usarse, tal como agua destilada para inyección, soluciones salinas fisiológicas y propilenglicol; agentes de isotonicidad como glucosa, cloruro de sodio, D-manitol y glicerina; reguladores de pH tales como ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, sales inorgánicas y sales orgánicas. Las dosis del medicamento de la invención se pueden aumentar o disminuir adecuadamente dependiendo de la enfermedad, la finalidad del tratamiento (por ejemplo prevención o tratamiento) y las condiciones del paciente, tales como edad, peso y síntomas. Sin embargo, en general, las dosis diarias para un paciente adulto por administración oral son de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 500 mg por día. En general, las dosis anteriormente mencionadas se pueden administrar una vez o varias veces al día, o cada varios días. Las formas de cristal se pueden entender adicionalmente consultando las siguientes referencias: Chaki y otros, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 5(14), 1489-1494 (1995); Chaki y otros, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 5(14), 1495-1500 (1995); Bessho y otros, Arznein. Forsh./Drug Res., 46(1 ), 369-373 (1996); Murai y otros, J. Neuron. Transm. [Secc. general], 98, 1 -13 (1994); y Akaike y otros, Jpn. J Pharmacol., 76, 219-222 (1998). Todas las referencias aquí citadas, que incluyen patentes, solicitudes de patente y publicaciones, se incorporan aquí como referencia en su totalidad, ya sea que previamente se hayan incorporado o no específicamente.

Habiendo descrito completamente esta invención, los expertos en la materia apreciarán que se puede realizar dentro de una amplia gama de parámetros, concentraciones y condiciones equivalentes sin apartarse del espíritu y alcance de la invención y sin mayor experimentación. Aunque la invención se ha descrito con respecto a modalidades específicas de la misma, se entenderá que es susceptible de más modificaciones. Esta solicitud pretende cubrir cualquier variación, uso o adaptación de la invención que sigue en general los principios de la invención, e incluye dichas desviaciones de la presente descripción dentro del conocimiento o práctica habitual en la técnica a la que pertenece la invención, y conforme se puedan aplicar a las características esenciales anteriormente establecidas.

Claims (26)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de un derivado de 4-acilaminopiridina a dicho sujeto o paciente en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso relacionado con degeneración celular, una condición siquiátrica, trauma y/o lesión celular, u otra condición neurológica relacionada, en un sujeto o paciente.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho trastorno del sistema nervioso relacionado con degeneración celular se selecciona de un trastorno neurodegenerativo, un trastorno de célula madre neural, un trastorno de célula progenitora neural, una enfermedad degenerativa de la retina, un trastorno isquémico, y combinaciones de los mismos.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho trastorno del sistema nervioso relacionado con una condición siquiátrica se selecciona de un trastorno neurosiquiátrico, un trastorno afectivo, depresión, hipomanía, ataques de pánico, ansiedad, júbilo excesivo, depresión bipolar, trastorno bipolar (depresión maniaca), trastorno estacional del estado de ánimo (o afectivo), esquizofrenia y otras sicosis, síndrome de lisencefalia, síndromes de ansiedad, trastornos de ansiedad, fobias, estrés y síndromes relacionados, trastornos de la función cognitiva, agresión, abuso de sustancias y alcohol, síndromes de conducta obsesiva compulsiva, trastorno de limite de personalidad, demencia no senil, depresión posterior a un dolor, depresión postparto, parálisis cerebral, y combinaciones de los mismos.

4. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde dicho trastorno del sistema nervioso relacionado con una condición siquiátrica se selecciona del grupo que consiste en depresión, depresión bipolar, trastorno bipolar (depresión maniaca), depresión posterior a un dolor y depresión postparto.

5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho trastorno del sistema nervioso relacionado con trauma y/o lesión celular se selecciona de traumas y lesiones neurológicas, trauma y/o lesión relacionados con cirugía, lesión y trauma retinal, lesión relacionada con epilepsia, lesión de la médula espinal, lesión del cerebro, cirugía del cerebro, lesión del cerebro relacionada con un trauma, lesión de la médula espinal relacionada con un trauma, lesión del cerebro relacionada con el tratamiento del cáncer, lesión de la médula espinal relacionada con el tratamiento del cáncer, lesión del cerebro relacionada con una infección, lesión del cerebro relacionada con una inflamación, lesión de la médula espinal relacionada con una infección, lesión de la médula espinal relacionada con una inflamación, lesión del cerebro relacionada con una toxina ambiental, lesión de la médula espinal relacionada con una toxina ambiental, y combinaciones de los mismos.

6. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha condición neurologica relacionada se selecciona de trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria, autismo, trastornos de déficit de atención, narcolepsia, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, y combinaciones de las mismas.

7.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde dicha condición siquiátrica comprende la depresión.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el medicamento está adaptado adicionalmente para ser administrable con un antidepresivo.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde dicha depresión se debe a que el sujeto o paciente usa morfina.

10. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicho derivado de 4-acilaminopiridina es 2-(2-oxipirrolidin-1-il)-N-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrofuro(2,3-b)quinolin-4-il)-acetoamida.

11. - El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde dicho derivado de 4-acilaminopiridina está en forma de cristal.

12. - Un método de preparación de células o tejido para transpiantarlos a un sujeto o paciente, que comprende: estimular o aumentar la neurogénesis en dicha células o tejido poniendo en contacto dichas células o tejido con un derivado de 4-acilaminopiridina.

13. - Un método de estimulación o aumento de la neurogénesis en una célula o tejido, que comprende: poner en contacto dicha célula o tejido con un derivado de 4-acilaminopiridina.

14. - El método que se reclama en la reivindicación 12, en donde dichas células o tejido están en un sujeto animal o un paciente humano.

15. - El método que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho paciente está en necesidad de neurogénesis, o se le ha diagnosticado una enfermedad, condición o lesión del sistema nervioso central o periférico.

16. - El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en donde dicho método también comprende poner en contacto dichas células o tejido con un opioide o agente neurogénico no opioide.

17. - El método que se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho agente neurogénico no opioide es un ligando del receptor muscarínico, tal como sabcomelina.

18. - El método que se reclama en la reivindicación 13, en donde dicha neurogénesis comprende la transformación de células madres neurales (NSC's) en un linaje neuronal.

19. - El método que se reclama en la reivindicación 13, en donde dicha neurogénesis comprende la transformación de células madres neurales (NSC's) en un linaje glial.

20.- El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16-19, en donde dicho opioide es un antagonista del receptor opioide kappa.

21.- El método que se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho opioide es un antagonista selectivo del receptor opioide kappa. 22 - El método que se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho opioide se selecciona de JDTic, norbinaltorfimina y buprenorfina. 23. - El método que se reclama en la reivindicación 14 ó 15, en donde dichas células o tejido exhiben una neurogénesis disminuida, o están sometidas a un agente que disminuye o inhibe la neurogénesis. 24. - El método que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicho agente que disminuye o inhibe la neurogénesis es un agonista del receptor opioide. 25.- El método que se reclama en la reivindicación 24, en donde dicho agonista es la morfina u otro opiato. 26.- El método que se reclama en la reivindicación 14 ó 15, en donde dicho sujeto o paciente tiene una o más adicciones o dependencias de sustancias químicas.