MX2010005340A - Novedoso intermediario para la sintesis del analogo b de halicondrina y novedosa reaccion de desulfonilacion usada para el intermediario. - Google Patents
Novedoso intermediario para la sintesis del analogo b de halicondrina y novedosa reaccion de desulfonilacion usada para el intermediario.Info
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Classifications
-
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Abstract
La presente invención proporciona un método novedoso para producir un compuesto representado por la fórmula (III), el cual comprende tratar un compuesto representado por la fórmula (I) con un compuesto de cromo trivalente y por lo menos un tipo de metal seleccionado a partir del grupo que consiste en manganeso y zinc, y la presente invención proporciona además al compuesto novedoso representado por la fórmula (I).
Description
NOVEDOSO INTERMEDIARIO PARA LA SÍNTESIS DEL 1
ANÁLOGO B DE HALICONDRINA Y NOVEDOSA REACCIÓN
i
DE DESULFONILACION USADA PARA EL INTERMEDIARIO
¡ i
Campo Técnico
La presente invención se refiere a un novedoso compuesto representado por la fórmula (I) , que se muestra mas adelante, y a un método para producir el mismo, y un método para producir un compuesto representado por la fórmula (III) , que se muestra mas adelante, a partir del compuesto (I) , especialmente una novedosa reacción de desulfonilación .
Antecedentes
La halicondrina B es un producto natural teniendo ? potente actividad anti- umoral , el cual fue aislado primero de la i esponja marina Halichondria okadai y subsecuentemente descubierto en Axinella sp. , Phakellia carterii y Lissondendryx sp. La síntesis completa de Halicondrina B se hizo pública en 1992
?
(documento no de patentes 1 y documento de patentes 1) . Halicondrina B muestra polimerización de tubulina, aglomeración de micro-túbulos , reticulación de beta-tubulina, ligadura de> GTP y
i
Vinblastina a tubulina, e hidrólisis de GTP dependiente de tubulina in vitro, y también muestra actividad anti-tumoralj tanto in vitro e in vivo. ,
Análogos de Halicondrina B teniendo actividad farmacéutica tales como actividad anti-tumoral o actividad anti-mitosis (actividad inhibitoria de mitosis) y un método de síntesis! de la misma también se han hecho públicos (ver, por ejemplo, documento de patentes 2) . El documento de patentes 2 divulga, cómo un i análogo de Halicondrina B teniendo actividad farmacéutica, un compuesto B-1939 mostrado a continuación y un método de síntesis del mismo. !
Documento de patentes 1. Especificación de la patente US
I
5,338,865.
Documento de patentes 2. Panfleto de la publicación internacional WO 2005/118565. j
Documento no de patentes 1. Aicher, T. D. y colaboradores, J. Am. Chem. Soc, 114:3162-3164 (1992).
Documento no de patentes 2. Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. . Wuts, 3ra. edición, John iley & Sons, 1999. j
Documento no de patentes 3. P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994. ¡ Documento no de patentes 4. Namba, K.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15382.
Divulgación de la Invención
Uno de los pasos claves en la trayectoria de síntesis de B-1939 descrito en el documento de patentes 2 es el paso de ciclar un intermediario ER- 1180 9 mediante acoplamiento intramolecular para obtener ER-118047/048 (párrafo 00206 del documento de patentes 2) . Este ER-118049 se obtiene por la desulfonilación de ER-804030 (párrafo 00205 del documento de patentes 2) En la reacción de desulfonilación descrita en el documento de patentes
2, Sml2 se usa como un agente reductor. Sin embargo Sml2 es costoso y no es un compuesto que esté fácilmente disponible en grandes cantidades, y también Sml2 no es fácil de manejar dado que es muy inestable cuando se expone a oxígeno en el aire.
Aunque reacciones de desulfonilación usando agentes reductores tales como amalgama de na-Hg, amalgama de Al-Hg, Mg-alcohol, Zn,
I
y Zn-Cu se conocen, la reacción de desulfonilación de ER-804030 usando agentes reductores tales como Mg-alcohol, Zn, y ??t-Cu no proporciona buenos resultados .
Por lo tanto-, existe una necesidad por desarrollar, como la trayectoria de reacción para obtener ER-118047/048 a partir de ER-804030, una trayectoria de reacción novedosa que pueda reducir un grupo sulfonilo bajo condiciones de reacción
I
suaves usando un agente reductor, que está disponible fácilmente y también se maneje fácilmente, y también pueda llevar a cabo acoplamiento intramolecular entre un grupo de yoduro de vinilo y un grupo aldehido en buenos rendimientos; un compuesto intermediario para ser usado para la trayectoria de reacción; y una reacción de desulfonilación novedosa para ser usada en la trayectoria de reacción. |
Los presentes inventores han descubierto que, usando un compuesto representado por la fórmula (I) mostrada mas adelante, que se sintetiza por un acoplamiento intramolecular de un compuesto representado por la fórmula (IV) mostrada mas adelante, como un intermediario novedoso, un compuesto representado por la fórmula (III) mostrado mas adelante puede obtenerse eri alto rendimiento por la reacción de desulfonilación del intermejdiario t bajo condiciones de reacción suaves. Esta trayectoria de reacción puede servir como una trayectoria de síntesis novedosa que es útil para sintetizar B-1939 descrito en el panfleto de publicación internacional WO 2005/118565
Los presentes inventores han encontrado que un compuesto representado por la fórmula (III) mostrada mas adelante puede obtenerse en alto rendimiento bajo condiciones de reacción suaves mediante la desulfonilación del compuesto representado por la fórmula (I) a través de tratamiento con un compuesto de cromo
Se prefiere añadir adicionalraente un compuesto de metaloceno seleccionado a partir del grupo que consiste en compuestos de Ti, Zr y Hf, conteniendo un anillo de ciclopenta-dienilo para la reacción de desulfonilación de la présente invención. La cantidad de un compuesto de cromo trivalente a usarse puede disminuirse mediante usar el compuesto de metaloceno . ¡
La reacción de desulfonilación de la presente invención procede bajo condiciones suaves. La reacción de desulfonilación de preferencia se lleva a cabo a una temperatura de 20 a 30°C.
El solvente usado para la reacción de desulfonilación de la presente invención es particularmente de preferencia una mezcla de uno o mas tipos seleccionados a partir del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dimetoximetano, metil t-butiléter, dimetilformamida, metanol, y acetonitrilo .
La presente invención será descrita en mas detalle a continuación. ¡
I
Una trayectoria de reacción novedosa, que ;se ha desarrollado en este momento por los presentes inventores, se muestra en el esquema 1.
Esquema 1
De acuerdo con la presente invención, como se muestra en el esquema 1, un compuesto (I) se obtiene mediante acoplamiento intramolecular de un compuesto (IV) y un compuesto (IÍEI) se
I
obtiene por desulfonilación del compuesto (I) . Un ejemplo del compuesto (IV) incluye ER-804030 divulgado en el párrafo! 00203 del panfleto de publicación internacional WO 2005/1118565. En ese caso, el compuesto (III) obtenido por la trayectoria de reacción del anteriormente mencionado esquema 1 es ER-118047/048 descrito en el párrafo del panfleto de publicación internacional WO 2005/118565. j
I
Un intermediario en el esquema 1 anteriormente mencionado es un compuesto representado por la fórmula (I)
i mostrada a continuación.
Los significados de los símbolos R3, Ar, PG1, PG2 y PG4 en la fórmula (I) serán explicados mas adelante, y los símbolos R3, Ar, PG1, PG2 y PG4 en las fórmulas (IV) y (III) tienen los mismos significados.
En la fórmula (I) , R3 representa R u OR, R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alifático halogenado C1-4, bencilo, o un grupo alifático C1-4. Ejemplos del átomo de halógeno incluyen átomos de flúor, cloro, bromo, y yodo y, entre estos, átomos de flúor y cloro se prefieren. Ejemplos del grupo alifático halogenado C1-4 incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, trifluorometilo, y clorometilo. Ejemplos del grupo alquilo Cl-4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, y t-butilo. Un grupo metoxi (OMe) es particularmente preferido como R3.
En la fórmula (I) , Ar representa un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido.
. El grupo arilo representado por Ar es de preferencia un grupo hidrocarburo aromático teniendo de 6 a 10 átomos de i
-9- ! carbono, y ejemplos de los mismos incluyen un grupo fenilo y un grupo naftilo. El grupo arilo puede o no tener además uno o mas grupos sustituyentes , y ejemplos de los grupos sustituyentes i incluyen, pero no se limitan a, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, unj átomo de halógeno tal como un átomo de flúor o cloro, y alcoxi C1-6.
I
Ejemplos específicos de Ar incluyen un grupo fenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 4 -metilfenilo, y un grupo naftilo. 'Ar es
I
particularmente de manera preferible un grupo fenilo.
Ar puede ser un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido. En este caso, el grupo sustituyente incluye los mismos grupos sustituyentes de aquellos del grupo arilo. Ejemplos del grupo heteroarilo incluyen un grupo quinolinilo.
PG1, PG2 y PG4 en la fórmula (I) cada uno representa un grupo protector de un grupo hidroxilo. Un grupo protector adecuado del grupo hidroxilo es conocido en este campo e incluye grupos protectores descritos en "Protecting Groups in Organic Synthesis" , T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3ra. edición, John Wiley & Sons, 1999. En formas de realización específicas, ¿G1, PG2 y PG4 son seleccionados de manera independiente, como un grupo conteniendo al átomo de oxígeno al cual se unen, a partir de ásteres, éteres, sililéteres, alquiléteres , aralquiléteres , y alcoxialquiléteres . Ejemplos de los ásteres incluyen formatos, acetatos, carbonatos, y sulfonatos . Ejemplos específieos j de los mismos incluyen formato, benzoilformato, cloroacetato, trifluo- I
I I
I
roacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, p-clorofenoxia-cetato, 3-fenilpropionato, 4 -oxopentanoato, 4 , 4 - (etilenodi-tio) pentanoato, (trimetilacetil) ivaloato, crotonato, 4-metoxi-crotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2 , 4 , 6-trimetilbenzoato, o carbonatos (por ejemplo, metil, 9-fluorenilmetil , etil, 2,2,2-tricloroetil , 2- (trimetilsilil) etil, 2- (fenilsulfonil) etil, vinil, alil, y p-nitrobencil carbonatos) . Ejemplos de silileteres incluyen trimetilsilil, trietilsilil , t-butildimetilsilil , t- I
butildifenilsilil , triisopropil , y otros triaqluilsilil éteres.
i
Ejemplos de los alquiléteres incluyen metil, bencil, p-metoxiben-cil, 3 , 4 -dimetoxibencil, tritil, t-butil, alil, y aliloxicarbonil éteres o un grupo derivado de los mismos. Ejemplos de los alcoxialquiléteres incluyen éteres tales como metoximetil, metiltiometil , (2-metoxietoxi) metil, benciloximetil , ß- (trimetilsilil) etoximetil , y tetrahidropiranil éteres. Ejemplos de los arilalquiléteres incluyen bencil, p-metoxibencil (MPM) , 3,4-dimetoxibencil , o-nitrobencil , p-nitrobencil, p-halobencil, 2,6-diclorobencil , p-cianobencil , 2- y 4-picolil éteres. En un aspecto específico, uno o mas de PG1, PG2 y PG4 son sililéteres o aril alquil éteres. En otro aspecto, por lo menos uno de PG1, PG2 y PG4 es t-butildimetilsilil o benzoil. En un aspecto particular-mente preferido, PG1, PG2 y PG4 representan t-butildimetilsilil.
De acuerdo con otro aspecto, PG1, PG2 y PG4 pueden
I
I
formar un grupo protector diol tal como acetal o cetal junto con t el átomo de oxígeno al cual se unen. Ejemplos del grupo protector diol incluyen metileno, etilideno, bencilmdeno, isopropilideno,
I
ciclohexilideno, ciclopentilindeno, un grupo derivado de silileno tal como di-t-butilsilileno o 1, 1, 3 , 3-tetraisopropilsiloxanilide-no, carbonato cíclico, y boronato cíclico. Con respectOj a un método para adición o remoción de un grupo protector de un grupo hidroxilo, y grupos protectores adicionales, referirse por favor al anteriormente mencionado "Protective Groups in Oirganic Synthesis" , T. W. Greene y colaboradores; y "Protecting Groups, Thieme, 1994", P. J. Kocienski.
i
Reacción de Acoplamiento Intramolecular: Síntesis de Compue'sto de la Fórmula (I) a partir del Compuesto de la Fórmula (IV)
Como se muestra en el esquema 1, un compuesto 1 de la fórmula (I) (posteriormente referido en la presente1 como "compuesto I") puede sintetizarse por acoplamiento intramolecular de un compuesto de la fórmula (IV) (posteriormente referido en la presente como "compuesto IV").
El compuesto IV está disponible con base en el método de síntesis descrito en detalle en O 2005/118565. Un compuesto IV teniendo varios grupos protectores de un grupo hidroxilo puede sintetizarse mediante sustituir el grupo protector del grupo hidroxilo con un grupo protector deseado en el método de síntesis.
Un compuesto I se obtiene por acoplamiento intramolecular de un grupo aldehido y un grupo de yoduro de vinilo' en el compuesto IV. Esta reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo usando Ni (II) -Cr (II) como se describe en el anteriormente mencionado documento de patentes 1 y en el párrafo 00206 jde WO 2005/118565. I
Reacción de Desulfonilación: Síntesis de Compuesto de la Fórmula (III) a partir de Compuesto I '
Como se muestra en el esquema 1, un compuesto j de la fórmula (III) (posteriormente referido en la presente como "compuesto III") puede sintetizarse por desulfonilación ' de un compuesto I. Los presentes inventores han encontrado que la desulfonilación procede bajo condiciones suaves para obtener un compuesto III en un alto rendimiento mediante tratar un compuesto I con un compuesto de cromo trivalente y por lo menos un tapo de metal seleccionado a partir del grupo que consiste en manganeso y zinc en presencia de un ligando específico.
Esto es, la desulfonilación de un compuesto ij puede llevarse a cabo mediante tratar al compuesto I con un compuesto
i de cromo trivalente y por lo menos un tipo de metal seleccionado a partir del grupo que consiste en manganeso y zinc i en un solvente en la presencia de un ligando representado por la fórmula (II) mostrada a continuación:
•••(?)
Específicamente, este tratamiento puede llevarse a cabo mediante mezclar un compuesto de organosulfona, un compuesto de | cromo trivalente, metal manganeso y/o metal zinc como materias primas en un solvente en la presencia de un ligando de la fórmula! (II) ·
En la fórmula (II) mostrada anteriormente, R1 y R1' representan cada uno de manera independiente un grupo alquilo C3-12, o un grupo fenilo no sustituido o sustituido. El grupo alquilo C3-12 incluye un grupo alquilo de cadena recta, ramificado o cíclico y ejemplos de los mismos incluyen grupos propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decjilo y dodecilo, e isómeros de los mismos. Entre estos grupos, grupos t-butilo y nonilo son particularmente preferidos. Ejemplos; de un grupo sustituyente en un grupo fenilo incluyen, pero no se limitan a, átomos de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor y cloro) , grupos alquilo C1-12 (por ejemplo, grupos alquilo de cadena recta, ramificados y cíclicos) , y grupos alcoxi (por ejjemplo, grupos metoxi, etoxi, propoxi y butoxi) . Un grupo fenilo no sustituido o sustituido particularmente preferido es un!i grupo fenilo no sustituido.
R2 y R2' representan cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C El grupo alquilo C1-6 incluye un grupo alquilo de cadena recta, ramificado o cíclico, y ejemplos de los mismos incluyen grupos metilo, etilo, propilo, i butilo, pentilo y hexilo, e isómeros de los mismos.
R2 y R2' pueden combinarse para formar un anillo fusionado junto con dos anillos de piridina a los cuales se unen. Ejemplos del anillo fusionado incluyen 1, 10-fenantrolina, 5,6-dimetil-1 , 10-fenantrolina, 5 , 6-dihidro- 1 , 10 - fenantrolina, y 4,7-difenil-1, 10-fenantrolina.
Entre los compuestos representados por la fórmula (II) (posteriormente referida en la presente como "ligando II") , 4,4·-di-t-butil-2 , 2 ' -bipiridilo, 4 , 7-difenil-1, 10-fenantrolina, 4,4'-difenil-2 , 21 -bipiridilo y 4 , 4 ' -dinonil-2 , 21 -bipiridilo son particularmente preferidos.
El solvente usado para la reacción de desulfoniíación puede ser cualquier solvente siempre y cuando no inhiba la reacción de desulfoniíación . Estos solventes pueden usarse solos, o dos o mas tipos de los mismos pueden usarse en combinación. Ejemplos de solventes preferidos incluyen tetrahidrofurano (THF) , dimetoxietano (DME) , metil t-butiléter (MTBE) , dimetilformamida (DMF) , metanol, y acetonitrilo, y se prefiere usar un tipo de solvente seleccionado a partir de estos solventes, o una mezcla de dos o mas tipos seleccionados de los mismos.
Un compuesto de cromo trivalente conocido puede usarse para la reacción de desulfoniíación de la presente invención. Como el compuesto de cromo trivalente, un compuesto de cromo orgánico y un compuesto de cromo inorgánico conocido pueden usarse, y un compuesto de cromo inorgánico se prefiere. Un compuesto de cromo trivalente particularmente preferido es un haluro de cromo (III) representado por Cr(III)X3 (donde X repre-
senta un átomo de halógeno) . X es de preferencia Cl (cloro) o Br (bromo) . Compuestos de cromo trivalentes particularmente preferidos son CrCl3 anhidro y CrCl3-6H20. CrCl3-3THF también es preferido .
En la reacción de desulfonilación de la presente invención, uno o mas tipos de metales seleccionados a partir de manganeso y zinc se usan juntos con el compuesto de cromo trivalente. Dado que la tasa de reacción puede acrecentarse, manganeso en polvo y zinc en polvo de preferencia se usan.
í
Para obtener un producto desulfonilado en un alto rendimiento, el compuesto de cromo trivalente puede usarse en la cantidad de 1 equivalente molar o mas, particularmente 1 a 10 equivalentes molares, y de preferencia 2 a 5 equivalentes molares, con base en el compuesto de organosulfona como una materia prima. Sin embargo, la cantidad del compuesto de cromo trivalente no se limita al rango anterior. Como se explica posteriormente en la presente, la cantidad del compuesto de cromo trivalente puede disminuirse sobresalientemente mediante añadir una pequeña cantidad de un compuesto de metaloceno seleccionado a partir de dicloruro de zirconoceno.
El metal manganeso y/o metal zinc a ser usados junto con el compuesto de cromo trivalente pueden usarse en la cantidad de 1 equivalente molar o mas, particularmente 1 a 100 equivalentes molares, de preferencia de 3 a 30 equivalentes molares, y mas preferentemente 5 a 20 equivalentes molares, con base en el compuesto de organosulfona como una materia prima. Usualmente, se prefiere usar metal manganeso y/o metal zinc que tienen equivalentes molares mayores que aquellos del compuesto de cromo trivalente a usarse.
La reacción de desulfonilación de la presente invención puede llevarse a cabo a una temperatura de 5 a 50°C, y particularmente de preferencia de 20 a 30°C, pero la temperatura de reacción no se limita de manera específica. Una característica significativa de la reacción de desulfonilación de la présente
I
invención es que puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. Sin embargo, la reacción de desulfonilación puede también llevarse a cabo a una temperatura que es mayor o menos que la temperatura ambiente (20 a 30°C) . El producto desulfonilado objetivo se obtiene mediante mezclar una mezcla de reacción con agitación a una temperatura de reacción deseada.
La reacción de desulfonilación de preferencia se lleva a cabo bajo la atmósfera de un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno o argón . ¡
Mas aun, los presentes inventores han encontrado que, mediante usar un compuesto de metaloceno junto con un compuesto de cromo trivalente en la reacción de desulfonilación de la presente invención, un producto de reacción de desulfonilación se
I
obtiene en un alto rendimiento aun cuando la cantidad del
¡ compuesto de cromo trivalente a ser usado sea menor ¡que 1 equivalente molar con base en el compuesto de organosulfona . Por ejemplo, mediante usar dicloruro de zirconoceno (Cp2ZrCl2) i en la cantidad de 1 equivalente molar con base en el compuesto de organosulfona, un producto desulfonilado se obtiene en un alto rendimiento aun cuando el compuesto de cromo trivalente se usa en la cantidad de menos de 1 equivalente molar, por ejemplo, 0.2 equivalentes molares, con base en el compuesto de organosulfona . Por lo tanto, la cantidad del compuesto de cromo trivalente puede disminuir sobresalientemente mediante añadir el compuesto de metaloceno. Cada cantidad del compuesto de metaloceno y el compuesto de cromo trivalente a usarse para la reacción de desulfonilación puede ajustarse a una cantidad adecuada tal que se obtenga un producto desulfonilado deseado en un rendimiento deseado .
Ejemplos del compuesto de metaloceno incluyen compues-tos teniendo un anillo de ciclopentadienilo de un metal de í transición seleccionado a partir del grupo que consiste en metales de transición del Grupo 4 (Ti, Zr, y Hf) de la! Tabla Periódica. Estos compuestos se conocen e incluyen, por ejemplo, varios compuestos de metaloceno descritos en la solicitud de patente japonesa no examinada, primera publicación 2006-63158
(párrafos 0024 a 0031) . Ejemplos del compuesto de metaloceno incluyen dicloruro de bis (ciclopentadienil) zirconio; un dicloruro de bis (ciclopentadienil mono- o poli-alquil sustituido) zirconio
! i tal como cloruro de bis (metilciclopentadienil) zirconio o cloruro
I
de bis (pentametilciclopentadienil) zirconio; bis (indenil) zirconio dicloruro; un compuesto de zirconio tal como un dicloruro de bis(indenil mono-o poli-alquil sustituido) zirconio; y compüestos de titanio y hafnio, cada uno teniendo una estructura química en la cual un átomo de zirconio de estos compuestos se reemplaza por un átomo de titanio o hafnio. Como el compuesto de metaloceno usado para la reacción de desulfonilación de la presente invención, un compuesto de Zr se prefiere y dicloruro de bis (ciclopentadienil) zirconio es particularmente preferido.
De acuerdo con la reacción de desulfonilación ! de la
1 presente invención, dado que un producto desulfonilado j puede obtenerse en un alto rendimiento bajo condiciones a temperatura ambiente, resultados deseables pueden obtenerse aun cuando un compuesto inestable se use como materia prima. Dado que esta reacción puede llevarse a cabo solamente mediante agitar todas las materias primas en un solvente a temperatura ambiente, es fácil controlar las condiciones de reacción.
Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención I
La presente invención será descrita en detalle con referencia a los ejemplos. La presente invención no se limita a los siguientes ejemplos y modificaciones pueden hacerse sin salir del espíritu o alcance de la presente invención.
ER-804030 usado en los siguientes ejemplos se sintetizó i de acuerdo con el método descrito en los ejemplos del panfl¡eto de publicación internacional WO 2005/118565. Productos comercialmen-te disponibles se usaron como un ligando II, un compuesto de cromo trivalente, metal manganeso, dicloruro de zirconocenjo y un solvente en la reacción. En los ejemplos, THF denota tetrahidro-furano, DME denota dimetoxietano, ACN denota acetonitrilo, HPLC denota cromatografía líquida de alto desempeño, TLC denota cromatografía de capa delgada, TBS denota t-butildimetilsililo, y Cp denota un grupo de ciclopentadienilo, respectivamente.
Un catalizador de CrCl3/4 , 41 -di-t-butil-bipiridiío y un catalizador de NiCl2/2, 9-dimetil-l, 10-fenantrolina usados en los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el método descrito en Namba, K. ; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc . 200 s [ 127,
15382 .
El catalizador de NiCl2/2 , 9-dimetil-l , 10- fenantrolina se preparó en la siguiente manera.
En un recipiente de reacción, un complejo de NiCl2-DME (660 mg, 3,0 mmol, 1.0 equivalente molar), 2, 9-dimetill-l, 10-fenantrolina (Neucuproine ; 659 mg, 3.0 mmol, 1. 0 equivalente molar) se cargaron después de pesar y, después de que el recipiente de reacción se despresurizó, la atmósfera ¡en el recipiente de reacción se reemplazó por nitrógeno. Entonces acetonitrilo anhidro ( 40 mi) se añadió y los contenidos se
i mezclaron bien. Ondas ultrasónicas se aplicaron a la solución de reacción resultante por un minuto, seguido por dejar por 20 minutos . El sobrenadante se removió y un precipitado amarillo se secó bajo presión reducida para obtener 668 mg de un polvo amarillo (rendimiento: 65. 9 % ) . ,
Ejemplo 1: Ejemplo de Producción de ER-413207
4 , 41 -di-t-butil-bipiridilo (3.4 mg, 0.0126 mmol, 0.10 equivalentes molares), CrCl3 (2.0 mg, 0.0126 mmol, 0.10 equivalentes molares), un polvo de manganeso (27.7 mg, 0.504 mmol, 4.0 equivalentes molares) y dicloruro de bis (ciclopentadienil) zirconio (55.2 mg, 0.189 mmol, 1.5 equivalentes molares) se pesaron y se colocaron en un recipiente de reacción, y entonces la atmósfera en el recipiente de reacción se reemplazó por gas nitrógeno. En el recipiente de reacción, THF (2.0 mi, anhidro, libre de estabilizante) se añadió, seguido por agitar a temperatura ambiente por 90 minutos. Bajo una atmósfera de nitrógeno, 2, 9-dimetil-l, 10-fenantrolina (2.6 mg, 0.0126 mmol, 0.10 equivalentes molares) y complejo de NÍC12-DME (2.8 mg, 0.0126 mmol, 0.10 equivalentes molares) se añadieron, seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. A la solución de reacción resultante, una solución de THF (10 mi) de ER^804030 (200 mg) se añadió, seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por HPLC, hexano (6.0 mi) se añadió a la solución de reacción y el sobrenadante se transfirió a un embudo de separación. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (6.0 mi) para aislar la capa orgánica. La capa acuosa se volvió a extraer con hexano (3.0 mi) y la capa de hexano se mezcló con la capa orgánica. Hexano (2.0 mi) se añadió a la capa orgánica y, después de lavar con solución salina al 10% (4.0 mi), la capa orgánica se concentró para obtener 213 mg de un producto crudo de ER-413207. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (17 g) (extractor: heptano/acetato de etilo) para obtener 152.5 mg (rendimiento: 82.8%) ¡de un producto purificado como un sólido blanco.
TLC (Hexano/EtOAc = 4/1), Rf = 0.2, 0.4, acoplador de color: aldehido anísico
RMN XH (400 MHz, CDC13) 7.96 (dd, 1H, J=8.8, 1.6 Hz) , 7.82 (jd, 1H, J=7.2 Hz) , 7.68 (t, 1H, J=7.2 Hz) , 7.59 (d, 1H, J=8.4), 7.55 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 6.10-5.95 (m, 1H) , 5.80-5.65 (m, 1H) , 5.05-4.90 (m, 2H) , 4.85-4.70 (m, 4H) , 4.55-4.40 (m, 2H) , 4.35-4.25 (m, 1H) , 4.25-4.12 (m, 3H) , 4.12-3.95 (m, 2H) , 3.95-3.75 (m, 5H),|3.75-3.35 (m, 9H) , 3.21 (s, 3H) , 3.30-2.45 (m, 6H) , 2.25-2.00 (m1, 5H) ,
2.00-1.20 (m, 9H) , 1.10-1.00 (m, 3H) , 1.00-0.80 (m, 45H) , 0.20· 0.00 (m, 30H) MS m/z 1484 (M+Na) + (ESI Positivo)
Ejemplo 2: Ejemplo de Producción 2 de ER-413207
Bajo una atmósfera de nitrógeno, un catalizador de CrCl3/4 , 4 ' -di-t-butil-bipiridilo (5.4 mg, 0.0126 mmol,j 0.10 equivalentes molares), un catalizador de NiCl2/2 , 9-dimetil-l , 10-fenantrolina (4.3 mg, 0.0126 mmol, 0.10 equivalentes molares), un polvo de manganeso (27.7 mg, 0.504 mmol, 4.0 equivalentes molares) y dicloruro de bis (ciclopentadienil) zirconio (55.2 mg, 0.189 mmol, 1.5 equivalentes molares) se pesaron y se colocaron en un matraz de recuperación de 50 mi y THF anhidro (8.0 mg, 40 µ?/mg, libre de estabilizante, secado sobre tamices moleculares 4A) se añadió, y entonces la solución de reacción resultante se agitó por 30 minutos. En la solución de reacción, una solución de THF anhidro (4.0 mi) de ER-804030 (200 mg, 0.126 mmol) se 'añadió y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno
I
a temperatura ambiente (25°C) por 6 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por HPLC, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mi) bajo aire. La solución resultante se filtró a través de gel de sílice (16 g) y el'gel de sílice se enjuagó a su vez con acetato de etilo (40 mi) y heptano (40 mi) . El filtrado y el lavado se combinaron y se concentraron
Í
para obtener un producto crudo ER-413207 en un rendimiento de 91.2% (valor cuantitativo de HPLC) . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, usando gel de sílice (11 g) (extractor: heptano/acetato de etilo) para obtener 159.6 mg (rendimiento: 86.7%) de ER-413207 como un sólido blanco.
Ejemplo 3: Ejemplo de Producción 3 de ER-413207
Este ejemplo se llevó a cabo con referencia a un ejemplo (párrafo 00260) descrito en el panfleto de publicación internacional WO 2005/118565. j
ER-807063 (1.9 g, 6.40 mmol) se pesó y se colocó¡ en un recipiente de reacción, acetonitrilo (27 mi) se añadió| y se disolvió. En la solución de reacción resultante, CrCl2 (800 mg, 6.51 mmol) y trietilamina (0.8 mi, 6.00 mmol) se añadieron, seguido por agitación a alrededor de 30°C por 3 horas. El recipiente de reacción se enfrió a 15°C y NiCl2 (100 mg, ; 0.771 mmol) se introdujo, y luego una solución mixta de THF-ACN preparada preliminarmente (THF/ACN = 84/16, 31 mL) de ER- 04030 se añadió a manera de gotas a la solución de reacción durante 30 minutos. Después de la terminación de la adición de la solución de ER-804030, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura dentro del rango de 15 a 21°C por 3 horas mientras se calentó gradualmente y heptano (25 mi) se introdujo en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró en una almohadilla de celita y luego la almohadilla de celita se enjuagó con heptano (10 mi) y acetonitrilo (10 mi) . La capa superior (capa de heptano) de la solución resultante se aisló y la capa inferior (capa de acetonitrilo) se extrajo con heptano (30 mi) . La capa de heptano combinada se lavó dos veces con acetonitrilo (10 mi) y luego se concentró para obtener 766 mg de un producto crudo de ER-413207. Este producto crudo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (extractor: heptano/acetato de etilo) para obtener 673.3 mg (76.7%, 0.460 mmol) de ER-413207 como un sólido incoloro.
Ejemplo 4: Ejemplo de Producción 4 de ER-413207
4 , 4 ' -di-t-butil-bipiridil (3.4 mg, 0.0126 mmol, 0.10 equivalentes molares), CrCl3 (2.0 mg, 0.0126 mmol, 0.10 equivalentes molares) y un polvo de manganeso (27.7 mg, 0.504 mmol, 4.0 equivalentes molares) se pesaron y se colocaron en un recipiente de reacción, y entonces la atmósfera en el recipiente de reacción se reemplazó por un gas nitrógeno. En el recipiente de reacción, i
THF (2.0 mi, anhidro, libre de estabilizante) se añadió, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Bajo una atmósfera de nitrógeno, complejo de NiCl2/2 , 9-dimetil-l , 10-fenantrolina (4.3 mg, 0.0126 mmol, 0.10 equivalentes molares) se añadió, seguido por agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. A la solución de reacción resultante, una solución de THF (5 mi) de ER-804030 (200 mg) y clorotrimetilsilano (15.0 mg, 0.139 mmol, 1.1 equivalentes molares) se añadieron a su vez, seguido por agitación a temperatura ambiente por 3 horas. Después de confirmar la desaparición de ER-804030 por HPLC, la solución de reacción se enfrió en un baño de hielo, y después solución acuosa de ácido clorhídrico (0.5 N, 6.0 mi) se añadió. Después de agitar por 50 minutos, hexano (7.0 mi) se añadió a la solución de reacción, seguido por agitación por 5 minutos, y después la capa acuosa se aisló bajo una atmósfera de nitrógeno. Bajo una atmósfera de nitrógeno, la capa acuosa se extrajo con heptano
(2.0 mi), seguido por mezclar con la capa orgánica, y lavar con i solución acuosa de carbonato de potasio (20% por peso, 2.0 mi) . La capa orgánica se concentró y se sometió a secado azeotrópico con acetato de etilo. Análisis de HPLC se condujo sobre el producto resultante usando solución de MTBE. Como resultado, el rendimiento fue de 94.0% (rendimiento cuantitativo por HPLC).
Ejemplo 5: Ejemplo de Producción l de ER-118047/048
En un recipiente de reacción, bajo una atmósfera de argón, THF (1 mL) se añadió a una mezcla sólida de ER-413207 (50.4 mg, pureza: 93.7% por peso, 0.0323 mmol) , 4 , 4 ' -di-t-butil-2 , 21 -bipiridilo (10.2 mg, 0.0382 mmol), CrCl3-6H20 (11.0 mg, 0.0413 mmol) y manganeso en polvo (10.1 mg, 0.184 mmol) a temperatura ambiente (21.2°C), seguido por agitación pór una hora. Después de terminar la reacción mediante añadir heptano (alrededor de 1 mL) a la mezcla de reacción, metanol (alrededor de 1 mL) se añadió y la mezcla de reacción se agitó adicionalmen-te por 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró y metanol se añadió de nuevo, seguido por agitación y concentración adicional para obtener el compuesto objetivo ER-ll8047/04¾ como
I
una mezcla de diastereómeros . El producto crudo resultante se determinó cuantitativamente por un método estándar externo de HPLC para determinar el rendimiento. Como resultado, el rendimiento fue de 93.6%. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (extractor: heptanto/acetato
i de etilo) para obtener un producto purificado como un sólido incoloro .
RMN XH (400 MHz , CDC13) 6.06 (dd, 1H, J=16.4, 7.2 Hz) , 5.75 (dd,
1H, J=15.6, 4.4 Hz), 4.95 (s, 2H) , 4.89 (s, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 4.24 (brs, 2H) , 4.06 (s, 1H) , 4.04-3.98 (m, 1H) , 3.94-3. $8 (m, 7H) , 3.63-3.52 (m, 3H) , 3.47 (dd, 1H, J=10.4 Hz, J=5.2 Hz) 3.41
(d, 1H, J=3.6 Hz) , 3.26 (s, 3H) , 2.90 (dd, 1H, J=9.6 Hz, 2.1 Hz) ,
2.80 (dd, 1H, J=15.6 Hz, 6.4 Hz) , 2.68-2.44 (m, 4H) , 2.40-2.18
i
(m, 3H) , 2.00 (t, 2H, J=6.0 Hz) , 1.98- 1.20 (ra, 17H) , 1.07 (d, 3H, J=6.4 Hz) , 0.95 (s, 9H) , 0.92 (s, 9H) , 0.87 (s, 9H) , 0.87 (s, 9H) , 0.83 (s, 9H) , 0.12 (s, 6H) , 0.11 (s, 3H) , 0.09 (s, 3H) , 0.06 (s, 3H) , 0.05 (s, 3H) , 0.03 (s, 3H) , 0.02 (s, 3H) , 0.01 (s, 3H) , -0.01 (s, 3H) MS m/z 1344 (M+23)
Ejemplo 6: Ejemplo de Producción 2 de ER-118047/048
En un recipiente de reacción, bajo una atmósfera de argón, THF (0.3 mL) se añadió a una mezcla sólida de ER-413207 (10.1 mg, pureza: 85.0% por peso, 0.00587 mmol) , 4 , 41 -di-t-butil-2, 2 ' -bipiridil (11.0 mg, 0.0410 mmol), CrCl3-3THF (15.4 mg, ,0.0411 mmol) y zinc en polvo (8.95 mg, 0.137 mmol) a temperatura ambiente (alrededor de 23 °C) y después la mezcla de reacción se agitó por alrededor de 19 horas. Después de terminar la reacción mediante añadir heptano (alrededor de 0.5 mi) a la mezcla, la mezcla de reacción se analizó por un método estándar externo de HPLC y el producto objetivo se determinó cuantitativamente con lo cual se determina el rendimiento del producto objetivo. Como resultado, el rendimiento fue 88.7% (mezcla de diastereómeros) . Eje
En un matraz, bajo una atmósfera de argón, THF (0.3 mL) se añadió a una mezcla sólida de ER-413207 (10.4 mg, 87.5% por peso, 0.00622 mmol) , 4 , 7-difenil-1, 10-fenantrolina (batofenantro-lina) (15.1 mg, 0.0454 mmol), CrCl3-3THF (17.0 mg, 0.0454 mmol) y manganeso en polvo (8.31 mg, 0.1513 mmol) a temperatura ambiente (alrededor de 23 °C) y la mezcla de reacción resultante i se agitó por alrededor de 14 horas . Después de terminar la
i reacción mediante añadir heptano (alrededor de 0.5 mi) a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se analizó por un método estándar externo de HPLC y el producto objetivo se determinó cuantitativamente con lo cual se determina el r Iendi-miento del producto objetivo. Como resultado, el rendimiento fue no mas de 99% (mezcla de diastereómeros) .
Ejemplo 8: Ejemplo de Producción 4 de ER-118047/048
En un recipiente de reacción, bajo una atmósfera de argón, THF (1 mL) se añadió a una mezcla sólida de ER-413207 (49.9 mg, 85.0% por peso, 0.0290 mmol) , 4 , 4 ' -di-ter-butil¡-2 , 2 ' -bipiridilo (1.84 mg, 0.0068 mmol), CrCl3-3THF (2.56 mg, 0.0068
I
mmol), dicloruro de diciclopentadienilzirconio (Cp2ZrCl2)' (12.0 mg, 0.0410 mmol) y manganeso en polvo (9.39 mg, 0.171 mmol) a
I
temperatura ambiente (alrededor de 23 °C) y la mezcla de reacción resultante se agitó por alrededor de 14 horas. Después de i terminar la reacción mediante añadir heptano (alrededor de 1 mi) a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se analizó ¡por un método estándar externo de HPLC y el producto objetivo se determinó cuantitativamente con lo cual se determinó un jrendimiento del producto objetivo. Como resultado, un rendimiento fue mayor que 90.8% (mezcla de diastereómeros) . j
Ejemplo 9: Ejemplo de Producción 5 de ER-118047/048
4 , 41 -di-t-butil-bipiridilo (10.1 mg, 0.0378 mmol, 0.10 equivalentes molares), CrC13 (6.0 mg, 0.0378 mmol, 0.10 equivalentes molares), un polvo de manganeso (83.0 mg, 1.51 mmol, 4.0 equivalentes molares) y dicloruro de bis (ciclopentadienil ) zirconio (122 mg, 0.416 mmol, 1.1 equivalentes molares) se pesaron y se colocaron en un recipiente de reacción, y luego la atmósfera en el recipiente de reacción se reemplazó por ün gas nitrógeno. En el recipiente de reacción, THF (6.0 mi, anhidro, libre de estabilizante) se añadió, seguido por agitación a temperatura ambiente por 3 horas. Bajo una atmósfera de nitrógeno, complejo de NÍC12/2, 9-dimetil-l, 10-fenantrolina (12.8 mg, 0.0378 mmol, 0.10 equivalentes molares) se añadió a esta solución de reacción, seguido por agitar a temperatura ambiente por 30
i minutos. A la solución de reacción resultante, una solución de THF (15 mi) de ER-804030 (600 mg) se añadió durante 15 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas. Después de confirmar la desaparición de ER-804030 por HPLC, metanolj (76.4 µ??, 1.89 mmol, 5.0 equivalentes molares) , polvo de manganeso (125 mg, 2.27 mmol, 6.0 equivalentes molares), 4 , ' -di-t-butil-bipiridilo (203 mg, 0.756 mmol, 2.0 equivalentes molares) y CrC13 (120 mg, 0.756 mmol, 2.0 equivalentes molares) se añadieron a su vez a la solución de reacción. Después de agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante la noche, la desaparición de ER-413207 se confirmó por HPLC, y heptano (21.0 mi) y metanol (9.0 mi) se añadió y después se agitó por 15 minutos. Bajo una atmósfera de nitrógeno, la solución de reacción se lavó dos^ veces con solución acuosa de ácido clorhídrico (0.5 N, 18.0 mi, 6.0 mi) en una solución separada. Bajo una atmósfera de nitrógeno, la capa acuosa mixta se volvió a extraer con heptano (6.0 mi) . La capa de heptano vuelta a extraer se mezcló con la capa orgánica, seguido por añadir solución acuosa de carbonato de potasio1 (5.0% por peso, 9.0 mi), lavar con la solución acuosa de carbonato de potasio, y después separar la solución. La capa orgánica se concentró y se sometió a secado azeotrópico con acetato de etilo.
Análisis de HPLC se condujo en el producto resultante lusando ? solución de MTBE. Después de análisis de HPLC, la solución de
MTBE se concentró para obtener producto crudo ER-118047/048 513.9
i mg. Como resultado, el rendimiento fue 85.1% (rendimiento cuantitativo HPLC; mezcla de diastereómeros) .
Ejemplo 10: Ejemplo de Producción de ER- 118046
En un recipiente de reacción, a una mezcla sólida de ER-118047/048 (50.3 mg, 97.2% por peso, 0.0377 mmol) y (diaceto-xiyodo) benceno (30.5 mg, 0.0945 mmol), una solución de tolueno preparada preliminarmente (0.0378 M, 0.5 mL) de TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxilo, radical libre) se añadió a una temperatura ambiente (25°C) y H20 (17 ih, 0.945 mmol) se añadió adicionalmente, y entonces la solución de reacción resultante se agitó por alrededor de 20 horas. El rendimiento del producto objetivo en la solución de reacción se determinó por determinación cuantitativa usando un método estándar externo de HPLC. Como resultado, el rendimiento fue 92.6%. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (extractor: heptano/ TBE) para obtener un producto purificado como un sólido incoloro) .
RMN XH (400 MHz, CDC13) 6.33 (d, 1H, J=16.4 Hz), 5.03-4.93 (m, 2H) , 4.87 (s, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.22 (brs, 1H) , 4.10-3.98 (m, 3H) , 3.91-3.74 (m, 5H) , 3.68 (m, 1H) , 3.55 (dd, 2H, J=10.4, 5.2 Hz) , 3.47 (dd, 1H, J=10.4, 5.2 Hz), 3.43-3.36 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 2.93 (dd, 1H, J=9.6, 2.4 Hz), 2.84 (dd, 1H, J=15.6, 7.2 Hz) , 2.77-2.58 (m, 4H) , 2.55-2.40 (m, 3H) , 2.32-2.19 (m, 2H) , 2.03 (dd, 1H, J=12.8, 7.6 Hz), 1.98- 1.18 (m, 16H) , 1.06
(d, 3H, J=6.4 Hz) , 0.96 (s, 9H) , 0.93 (s, 9H) , 0.87 (s, 9H) !, 0.86 (S, 9H) , 0.86 (S, 9H) , 0.18 (s, 3H) , 0.13 (s, 3H) , 0.11 (s', 6H) , 0.06 (s, 3H) , 0.04 (s, 3H) , 0.03 (s, 3H) , 0.02 (s, 6H) , -0.06 (s, 3H) MS ra/z 1342 (M+23) I
Claims (9)
1. Un compuesto representado por la fórmula mostrada a continuación: donde R3 representa R u OR, y R representa un átomo de hidrogeno, un átomo de halógeno, un grupo alif tico halogenado C1-4, bencilo, o un grupo alifático C1-4; Ar representa un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido; y PG1, PG2 y PG4 representan cada uno de manera independiente un grupo protector de un grupo hidroxilo.
2. Un método para producir un compuesto representado por la fórmula (III) mostrada a continuación: don a (I) mostrada a continuación, el cual comprende tratar un compuesto representado por fórmula (I) mostrada a continuación donde R3 representa R u OR, y R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alifático halogenado C1-4, bencilo, o un grupo alifático C1-4; Ar representa un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituí- i do; y PG1, PG2 y PG4 representan cada uno de manera independiente un grupo protector de un grupo hidroxilo, con un compuesto de cromo trivalente y por lo menos un tipo de metal seleccionado a partir del grupo que consiste en manganeso y zinc en un solvente en presencia de un ligando I representado por la fórmula (II) mostrada a continuación:^ •••(II) donde R1 y R1' representan cada uno de manera independiente un grupo alquilo C3_12, o un grupo fenilo no sustituido o sustituido; y R2 y R2' representan cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-,^, o R2 y R2' pueden combinarse para formar un anillo fusionado junto con un anillo de piridina al cual se unen.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto de cromo trivalente es Cr(III)X3, en el cual X representa un átomo de halógeno. | .
4. El método de acuerdo con la reivindicación 3 , ' donde X es Cl o Br.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 3 , donde el compuesto de cromo trivalente es por lo menos un tipo seleccionado a partir del grupo que consiste en CrCl3 anhidro, CrCl3-6H20 y CrCl3-3THF.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 2 ,! donde R1 y R1' en la fórmula (II) son t-butilo, fenilo o nonilo, y R2 y R2' son átomos de hidrógeno, o R2 y R2' se combinan para formar un anillo fusionado junto con un anillo de piridina al cual sej unen.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 2, donde un compuesto de metaloceno seleccionado a partir del grupo que consiste en compuestos de Ti, Zr y Hf, conteniendo un anillo de í ciclopentadienilo, se añade adicionalmente . !
8. El método de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicho tratamiento se lleva a cabo a de 20 a 30°C.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 2, donde el solvente es una mezcla de uno o mas tipos seleccionados a partir del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dimetoxiétano, metil t-butiléter, diraetilformamida, metanol y acetonitrilo. I I ?
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |