MX2009001994A - Analogos de lipoxina a4 para el tratamiento y la prevencion de la fibrosis intestinal. - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona con el uso de análogos de lipoxina A4 como agentes terapéuticos en el tratamiento y/o la prevención de la fibrosis intestinal.

Description

ANÁLOGOS DE LIPOXINA A4 PARA EL TRATAMIENTO Y LA PREVENCIÓN DE LA FIBROSIS INTESTINAL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con el uso de análogos de lipoxina A4 como agentes terapéuticos en el tratamiento y/o la prevención de la fibrosis intestinal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los trastornos intestinales, tales como las enfermedades inflamatorias intestinales (IBD) (incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa) y la colitis colagenosa, son condiciones recurrentes que se prolongan por toda la vida, que afectan principalmente el tracto gastrointestinal de los individuos. La fibrosis es una complicación de estos trastornos. Las terapias actuales permiten aliviar la inflamación, pero no alteran la historia natural de la enfermedad o su progresión hacia la fibrosis intestinal y la obstrucción, lo que comúnmente da como resultado la resección del intestino. Desafortunadamente, la cirugía no previene la recurrencia de la inflamación intestinal o los cambios en la ECM que provocan la fibrosis y la estenosis. Las lipoxinas, junto con los leucotrienos, las prostaglandinas y los tromboxanos, constituyen un grupo de ácidos grasos oxigenados con actividad biológica conocidos colectivamente como eicosanoides. Todos los eicosanoides son sintetizados de novo a partir de fosfolípidos de membrana, a través de la cascada de enzimas del ácido araquidónico. Desde su descubrimiento inicial en 1984, ha resultado evidente que las lipoxinas, que son una clase de eicosanoides con una estructura única, poseen propiedades antiinflamatorias potentes, lo que sugiere que pueden tener potencial terapéutico (Serhan, C.N., Prostaglandins (1997), Vol. 53, pp. 107-137; O'Meara, Y.M. er a/., Kidney Int. (Supl) (1997), Vol. 58, pp. S56-S61 ; Brady, H. R. er a/., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. (1996), Vol. 5, pp. 20-27; y Serhan, C. N., Biochem. Biophys. Acta. (1994), Vol. 1212, pp. 1-25). Resulta de interés particular la capacidad de las lipoxinas de antagonizar las funciones proinflamatorias de los leucotrienos, además de otros agentes inflamatorios, tales como el factor activador de plaquetas, FMLP, los complejos inmunes y TNFa.

Por lo tanto, las lipoxinas son agentes antineutrofílicos (PMN) potentes que inhiben la quimiotaxis de los PMN, la agregación homotípica, la adhesión, la migración a través de las células endoteliales y epiteliales, la marginación/diapedesis, y la infiltración de los tejidos (Lee, T. H., ef al., Clin. Sci. (1989), Vol. 77, pp. 195-203; Fiore, S., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, pp. 16678-16686; Papyianni, A., ef al., J. Immunol. (1996), Vol. 56, pp. 2264-2272; Hedqvist, P., et al., Acta. Physiol. Scand. (1989), Vol. 137, pp. 157-572; Papyianni, A., er a/., Kidney Intl. (1995), Vol. 47, pp. 1295-1302). Además, las lipoxinas pueden producir la regulación negativa de la expresión y la adhesión de la P-selectina endotelial para los PMN (Papyianni, A., ef al., J. Immunol. (1996), Vol. 56, pp. 2264-2272), la contracción de los músculos lisos bronquiales y vasculares, la contracción y la adhesión de las células mesangiales (Dahlen, S.E., ef al., Adv. Exp. Med. Biol. (1988), V. 229, pp. 107-130; Christie, P.E., ef al., Am. Rev. Respir. Dis. (1992), Vol. 145, pp. 1281 -1284; Badr, K. F., ef al., Proc. Nati. Acad. Sci. (1989), Vol. 86, pp. 3438-3442; y Brady, H.R., et al., Am. J. Physiol. (1990), Vol. 259, pp. F809-F815), y la quimiotaxis y la desgranulación de los eosinófilos (Soyombo, O., ef al., Allergy (1994), Vol. 49, pp. 230-234). Este perfil antiinflamatorio único de las lipoxinas, particularmente la lipoxina A4, ha despertado el interés en la explotación de su potencial como agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos inflamatorios o autoinmunes, e inflamaciones de los tractos pulmonar y respiratorio. Al igual que otros eicosanoides endógenos, las lipoxinas de ocurrencia natural son productos inestables que se metabolizan e inactivan rápidamente (Serhan, C. N., Prostaglandins (1997), Vol. 53, pp. 107-137). Esto ha limitado el desarrollo del campo de investigación de las lipoxinas, particularmente respecto de la evaluación farmacológica in vivo del perfil antiinflamatorio de las lipoxinas. Varias Patentes de los EEUU se han relacionado con compuestos que tienen el sitio activo de la lipoxina A4, pero que tienen una vida media más larga en los tejidos. Véanse, por ejemplo, las Patentes de los EEUU N° 5441951 y 5648512, cuyas descripciones se incorporan en la presente documentación a modo de referencia en su totalidad. Estos compuestos retienen la actividad de unión al receptor de lipoxina A y las propiedades antiinflamatorias in vitro e in vivo potentes de las lipoxinas naturales (Takano, T., et al., J. Clin. Invest.(1998), Vol. 101 , pp. 819-826; Scalia, R., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1997), Vol. 94, pp. 9967-9972; Takano, T., et al., J. Exp. Mied. (1997), Vol. 185, pp. 1693-1704; Maddox, J. F., et al., J. Biol. Chem. (1997), Vol. 272, pp. 6972-6978; Serhan, C. N., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, pp. 14609-14615).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de determinados agentes como terapias para el tratamiento o la prevención de la fibrosis intestinal. Más particularmente, la invención se relaciona con un método para tratar o prevenir la fibrosis intestinal, que comprende administrarle a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un análogo de lipoxina A4.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que el contexto indique lo contrario, se interpretará que la palabra "comprender", y variaciones como "comprende" y "comprenden", implica la inclusión de un elemento o un paso, o un grupo de elementos o pasos, pero no la exclusión de otros elementos o pasos, o grupos de elementos o pasos. Como se las utiliza en la presente, las formas en singular "un", "una" y "el", "la" incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, "un compuesto" hace referencia a uno o más de dichos compuestos, mientras que "la enzima" incluye una enzima en particular, y también otros miembros de la familia, y equivalentes de ésta conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Además, tal como se los usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: "Alquilo" hace referencia a un radical que comprende una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste exclusivamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones, que tiene entre uno y ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (¡so-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1 ,1-dimetiletilo (t-butilo), y semejantes. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, nitro, -R9-OR6 -R9-N=N-0-R16 -R9-N(R6)2, -R9-C(0)R6, -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R)2, -R9-N(R6)C(0)OR16, -R9-N(R6)C(0)R6 -R9-S(0)tOR6 (donde t es entre 0 y 2), -R9-S(0)tR6 (donde t es entre 0 y 2), -R9-S(0)tN(R6)2 (donde t es entre 0 y 2), donde cada uno de R6 y R9 es como se lo definió con anterioridad en el resumen de la invención, y cada R 6 es hidrógeno, alquilo o aralquilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, ha de interpretarse que dicha sustitución puede ocurrir en cualquier carbono del grupo alquilo. "Cadena de alquileno" hace referencia a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada que consiste exclusivamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones y que tiene entre uno y ocho átomos de carbono, p.ej., metileno, etileno, propileno, n-butileno, y semejantes. "Alquenilo" hace referencia a un radical que comprende una cadena de hidrocarburo monovalente recta o ramificada, que consiste exclusivamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble, que tiene entre dos y ocho átomos de carbono, y que está unida al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1 ,4-dienilo, y semejantes. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, nitro, -R9-OR6, -R9-N=N-0-R16, 'R9- N(R6)2, -R9 (0)R6, -R9-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R6)2, -R9-N(R6)C(0)OR16, -R9-N(R6)C(0)R6 -R9-S(0),OR6 (donde t es entre 0 y 2), -R9-S(0)tR6 (donde t es entre 0 y 2), -R9-S(0),N(R6)2 (donde t es entre 0 y 2), donde cada R6 y R9 es como se lo definió con anterioridad en el resumen de la invención, y cada R16 es hidrógeno, alquilo o aralquilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, ha de interpretarse que dicha sustitución puede ocurrir en cualquier carbono del grupo alquenilo. "Cadena de alquenileno" hace referencia a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada que consiste exclusivamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble y que tiene entre dos y ocho átomos de carbono, p.ej., etenileno, prop-1-enileno, but-1- enileno, pent-l-enileno, hexa-1 ,4-dienileno, y semejantes. "Alquinilo" hace referencia a un radical monovalente recto o ramificado que comprende una cadena de hidrocarburo que consiste exclusivamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple, que tiene entre dos y ocho átomos de carbono, y que está unida al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, pent-3-inilo, y semejantes. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, nitro, -R9-OR6, -R9-N=N-0-R16, -R9-N(R6)2, -R9-C(0)R6, -R9-C(0)OR6, -R9-C(0).N(R6)2, -R9-N(R6)C(0)OR16, -R9-N(R6)C(0)R6, -R9-S(0),OR6 (donde t es entre 0 y 2), -R9-S(0)tR6 (donde t es entre 0 y 2), -R9-S(0),N(R6)2 (donde t es entre 0 y 2), donde cada R6 y R9 es como se lo definió con anterioridad en el resumen de la invención, y cada R 6 es hidrógeno, alquilo o aralquilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, ha de interpretarse que en los radicales que se definirán más adelante, que contienen un grupo alquinilo sustituido, la sustitución puede ocurrir en cualquier carbono del grupo alquinilo. "Cadena de alquinileno" hace referencia a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada que consiste exclusivamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple y que tiene entre dos y ocho átomos de carbono, por ejemplo, etinileno, prop-1-inileno, but-1-inileno, pent-3-inileno, hexa-1 ,4-dünileno, y semejantes. "Alcoxilo" hace referencia a un radical de fórmula -ORa, donde Ra es un alquilo como se lo definió con ante-rioridad, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, 1-metiletoxilo (iso-propoxilo), n-butoxilo, n-pentoxilo, 1 ,1-dimetiletoxilo (t-butoxilo), y semejantes. "Amino" hace referencia al radical -NH2. "Arilo" hace referencia a un radical fenilo o naftilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, ciano, , nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, -R9-OR6, -R9-N=N-0-R,6, -R9-N(R6)2, -R9-C(0)R6, -R9- C(0)OR6, -R9-C(0)N(R6)2, -R9-N(R6)C(0)OR16, -R9-N(R6)C(0)R6, -R9-S(0),OR6 (donde t es entre 0 y 2), -R9-S(0)tR6 (donde t es entre 0 y 2), -R9-S(0),N(R6)2 (donde t es entre 0 y 2), donde cada R6 y R9 es como se lo definió con anterioridad en el resumen de la invención, y cada R16 es hidrógeno, alquilo o aralquilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, ha de interpretarse que dicha sustitución puede ocurrir en cualquier carbono del grupo arilo. "Aralquilo" hace referencia a un radical de fórmula -RaRb, donde Ra es un radical alquilo como se lo definió con anterioridad y Rb es un radical arilo como se lo definió con anterioridad, por ejemplo, bencilo, y semejantes. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido como se definió con anterioridad. "Carboxilo" hace referencia al radical -C(0)OH. Como se los usa en la presente documentación, los compuestos que están "disponibles comercialmente" pueden obtenerse en fuentes comerciales, incluyendo Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Milwaukee Wl, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Mitton Park Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Aguabury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD), y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA). Como se los usa en la presente documentación, los "métodos conocidos por aquellos entrenados en la técnica" pueden identificarse en distintos libros y bases de datos de referencia. Los libros y tratados de referencia adecuados donde se describe con detalle la síntesis de reactivos que son de utilidad en la preparación de los compuestos de la presente invención, o que proveen referencias a artículos donde se describe dicha preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2a edición, Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a edición, W. A. Benjamín, Inc. Menlo Park, Calíf. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterociclíc Chemístry", 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a edición, Wiley-lnterscience, Nueva York, 1992. Los reactivos específicos y análogos también pueden identificarse a partir de los índices de sustancias químicas conocidas preparadas por el Chemical Abstract Service de la Sociedad de Química Americana, disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, y también de acuerdo con las bases de datos en línea (es posible consultar la Sociedad de Química Americana, Washington, D.C., www.acs.org, para obtener detalles adicionales). Las sustancias químicas que son conocidas, pero que no están disponibles comercialmente en catálogos, pueden ser preparadas por empresas de síntesis química a pedido, donde muchas de estas empresas de suministro de sustancias químicas convencionales (p.ej., aquellas mencionadas con anterioridad) proveen servicios de síntesis personalizados. Como se las usa en la presente documentación, las "condiciones apropiadas" para realizar un paso de síntesis se proveen explícitamente en la presente documentación, o pueden determinarse con referencia a las publicaciones relacionadas con los métodos usados en la química de síntesis orgánica. En los libros y tratados de referencia mencionados previamente, donde se explica detalladamente la síntesis de los reactivos que son de utilidad en la preparación de los compuestos de la presente invención, también se ofrecen condiciones apropiadas para realizar un paso de síntesis de acuerdo con la presente invención. Los "clatratos", como se los usa en la presente documentación, hacen referencia a sustancias que fijan gases, líquidos o compuestos como complejos de inclusión, de modo que el complejo puede manipularse en forma sólida, y el constituyente incluido (o la molécula "huésped") es liberado subsiguientemente merced a la acción de un solvente o por fusión. El término "clatrato" se usa indistintamente en la presente documentación con la frase "molécula de inclusión", o con la frase "complejo de inclusión". Los clatratos usados en la presente invención se preparan a partir de ciclodextrinas. Es ampliamente conocido que las ciclodextrinas tienen la capacidad de formar clatratos (es decir, compuestos de inclusión) con una variedad de moléculas. Véanse, p.ej., Inclusión Compounds, editado por J.L. Atwood, J.E.D. Davies, y D.D. MacNicol, Londres, Orlando, Academic Press, 1984; Goldberg, I., "The Significance of Molecular Type, Shape and Complementarity in Clathrate Inclusión", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 2-44; Weber, E. eí al., "Functional Group Assisted Clathrate Formation - Scissor-Like and Roof-Shaped Host Molecules", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 45-135; y MacNicol, D. D. ef al., "Clathrates and Molecular Inclusión Phenomena", Chemical Society Reviews (1978), Vol. 7, No. 1 , pp. 65-87. Se sabe que la conversión en clatratos de ciclodextrina incrementa la estabilidad y la solubilidad de determinados compuestos, por lo que facilita su uso como agentes farmacéuticos. Véanse, p.ej., Saenger, W., "Ciclodextrin Inclusión Compounds in Research and Industry", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1980), Vol. 19, pp. 344-362; Patente de los EEUU N° 4886788 (Schering AG); Patente de los EEUU N° 6355627 (Takasago); Patente de los EEUU N° 6288119 (Ono Pharmaceuticals); Patente de los EEUU N° 6110969 (Ono Pharmaceuticals); Patente de los EEUU N° 6235780 (Ono Pharmaceuticals); Patente de los EEUU N° 6262293 (Ono Pharmaceuticals); Patente de los EEUU N° 6225347 (Ono Pharmaceuticals); y Patente de los EEUU N° 4935446 (Ono Pharmaceuticals). "Ciclodextrina" hace referencia un oligosacárido cíclico que consiste en al menos seis unidades de glucopiranosa, que están unidas unas con otras por enlaces a(1 -4). El anillo de oligosacárido forma un toro con los grupos hidroxilo primarios de los residuos de glucosa localizados en el extremo angosto del toro. Los grupos hidroxilo secundarios de la glucopiranosa están localizados en el extremo más ancho. Se ha demostrado que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión con moléculas hidrofóbicas en soluciones acuosas, al unir las moléculas en sus cavidades. La formación de estos complejos protege la molécula "huésped" de la pérdida por evaporación, del ataque por el oxígeno, la luz visible y ultravioleta, y de reacciones intra e intermoleculares. Estos complejos también sirven para "fijar" un material volátil hasta que el complejo encuentra un ambiente tibio y húmedo, momento en el cual el complejo se disuelve y se disocia en la molécula huésped y la ciclodextrina. Par alos propósitos de esta inveniton, la unidad de seis glucosas que contiene ciclodextrina se especifica como a-ciclodextrina, mientras que las ciclodextrinas con siete y ocho residuos de glucosa se denominan ß-ciclodextrina y ?-ciclodextrina, respectivamente. La alternativa más común para la nomenclatura de ciclodextrina es la designación de estos compuestos como cicloamilosas. "Cicloalquilo" hace referencia a un radical hidrocarburo monovalente estable, monocíclico o bicíclico, que consiste exclusivamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene entre tres y diez átomos de carbono, y que está saturado y unido al resto de la molécula por un enlace simple, p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decalinilo, y semejantes. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" pretende incluir radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -R9-OR6, -R9-N=N-0-R16, -R9-N(R6)2, -R9-C(0)R6, -R-C(0)OR6, -R9-C(0)N(R6)2, -R9-N(R6)C(0)OR16, -R9-N(R6)C(0)R6, -R9-S(0)tOR6 (donde t es entre 0 y 2), -R9-S(0),R6 (donde t es entre 0 y 2), -R9-S(0)tN(R6)2 (donde t es entre 0 y 2), donde cada R6 y R9 es como se lo definió con anterioridad en el resumen de la invención, y cada R 6 es hidrógeno, alquilo o aralquilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, ha de interpretarse que dicha sustitución puede ocurrir en cualquier carbono del grupo cicloalquilo. "Cicloalquileno" hace referencia a un hidrocarburo divalente estable, monocíclico o bicíclico, que consiste exclusivamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene entre tres y diez átomos de carbono, y que está saturado y unido al resto de la molécula por dos enlaces simples, p.ej., ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, decalinileno, y semejantes. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "cicloalquileno" pretende incluir porciones de cicloalquileno que están opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, y carboxilo. "Halo" hace referencia a bromo, cloro, iodo o fluoro. "Haloalquilo" hace referencia a un radical alquilo, como se lo definió con anterioridad, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se lo definió con anterioridad, p.ej., trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoet¡lo, y semejantes. "Haloalcoxilo" hace referencia a un radical de fórmula -OR, donde R es un radical haloalquilo, como se lo definió con anterioridad, por ejemplo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, triclorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 1-fluorometil-2-fluoroetoxilo, 3-bromo-2-fluoropropoxilo, 1-bromometil-2-bromoetoxilo, y semejantes. Un "mamífero" incluye seres humanos y animales domesticados, tales como gatos, perros, cerdos, ganado bovino, ovejas, cabras, caballos, conejos, y semejantes. Para los propósitos de esta invención, preferiblemente el mamífero es un ser humano. Opcional" u "opcionalmente" denota que el acontecimiento o las circunstancias descriptas subsiguientemente pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye instancias en las que dicho acontecimiento o dichas circunstancias ocurren, e instancias en las que no ocurren. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" denota que el radical arilo puede estar sustituido o no, y que la descripción incluye radicales arilo sustituidos y radicales arilo que no presentan una sustitución. "Compuesto estable" y "estructura estable" hacen referencia a un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento, con un grado de pureza útil, a partir de una mezcla de reacción, para formularlo en un agente terapéutico eficaz. Un "excipiente aceptable para el uso farmacéutico" incluye, sin limitaciones, cualquier coadyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, preservante, tintura/colorante, potenciador del sabor, agente tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante que ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos, que ha sido considerado aceptable para usar en seres humanos o animales domésticos. Una "sal aceptable para el uso farmacéutico" incluye sales de adición ácida y básica. Una "sal de adición ácida aceptable para el uso farmacéutico" hace referencia a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables desde el punto de vista biológico o en otro aspecto, y que se forman con ácidos inorgánicos, tales como, sin limitaciones, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y semejantes, y ácidos orgánicos, tales como, sin limitaciones, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamídobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentlsico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacetico, ácido undecilénico, y semejantes. Una "sal de adición básica aceptable para el uso farmacéutico" hace referencia a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables desde el punto de vista biológico o en otro aspecto. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas, incluyen, sin limitaciones, las. sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio, y semejantes. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, sin limitaciones, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de ocurrencia natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como amoníaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etitendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina, y semejantes.

Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. Una "composición farmacéutica" hace referencia a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para administrar el compuesto con actividad biológica en mamíferos, p.ej., seres humanos. Este medio incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes aceptables para el uso farmacéutico, por lo que todos están incluidos en el término "excipiente aceptable para el uso farmacéutico" en la presente documentación. Una "cantidad efectiva para el uso terapéutico" hace referencia a aquella cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se la administra a un mamífero, preferiblemente un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se lo definirá más adelante, o la prevención de una enfermedad o una condición de interés en el mamífero, preferiblemente un ser humano. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad efectiva para el uso terapéutico" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad o la condición, y su severidad, la edad del mamífero a tratar, y otras variables conocidas y cuantificables, pero puede ser determinada de forma rutinaria por aquél entrenado en la técnica, teniendo en cuenta su propio conocimiento y esta descripción. "Tratar" o "tratamiento", como se lo usa en la presente documentación, abarca el tratamiento de la enfermedad o la de interés en un mamífero, preferi-blemente un ser humano, que tiene la enfermedad o la condición de interés, e incluye: (i) prevenir la aparición del estado de enfermedad en un mamífero, en particular cuando dicho mamífero tiene predisposición para dicho estado de enfermedad pero aún no ha recibido un diagnóstico de éste; (ii) inhibir la enfermedad o la condición, es decir, detener su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad o la condición, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o la condición; o (iv) estabilizar la enfermedad o la condición. Los compuestos de la invención, como un estereoisómero individual, como una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros; o como un clatrato de ciclodextrina de éstos, o como una sal de éstos aceptable para el uso farmacéutico, pueden contener uno o más centros asimétricos y por consiguiente pueden originar enantiómeros, diastereómeros u otras formas estereoisoméricas, que pueden ser definidas, en función de su estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-, o como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente invención pretende abarcar todos estos isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descriptos en la presente documentación contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, a menos que se especifique lo contrario, se considera que dichas fórmulas incluyen ambos isómeros geométricos E y Z. Del mismo modo, también han de quedar incluidas todas las formas tautoméricas. Los análogos de lipoxina A útiles en la presente invención pueden seleccionarse entre aquellos descriptos y reivindicados en la Patente de los EEUU N° 6831186 y la publicación de Pat. N° US2004-0162433, cuyas descripciones completas se incorporan en la presente documentación a modo de referencia. Estos compuestos son análogos de lipoxina A4 potentes, selectivos y estables desde el punto de vista metabólico/químico, útiles para tratar trastornos inflamatorios o autoinmunes, e inflamaciones pulmonares o respiratorias en mamíferos, particularmente seres humanos. La producción de estos compuestos y sus sales aceptables para el uso farmacéutico se describe con mayor detalle en la patente y la publicación de los EEUU citada con anterioridad. Los análogos de lipoxina A4 anteriores no han sido descriptos previamente como efectivos para el tratamiento o la prevención de la fibrosis intestinal. Por consiguiente, en un aspecto, la invención se relaciona con el uso de compuestos análogos lipoxina A4 de fórmula (I) o fórmula (II) para el tratamiento y/o la prevención de la fibrosis intestinal: donde: cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente halo, -OR6, -SR6, -S(0)tR7 (donde t es 1 ó 2) o -N(R7)R8; o R1 y R2, junto con los carbonos a los que están unidos, forman una estructura heterocíclica monocíclica seleccionada entre las siguientes: o R1 y R2, junto con los carbonos a los que están unidos, forman la siguiente estructura heterocíclica bicíclica: (donde q es entre 0 y 3, p es entre 1 y 4, y cada R15 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo); cada R4 es -R9-R12, -R9-R13-R11, -R9-O-R10-R11, -R9-0-R12, -R9-C(O)-R10-R11, -R9-N(R7)-R10-R11, -R9- S(O)t-R10-R11 (donde t es entre 0 y 2), o -R9-C(F)2-R9-R11; cada R5 es arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo) o aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo); cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R7, -C(S)R7, -C(0)OR14, -C(S)OR14, -C(0)N(R7)R8, o -C(S)N(R7)R8; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R7, -C(0)OR14, o cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, -N(R7)2, y - C(0)OR7); cada R9 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada; cada R10 es independientemente una cadena de alquileno recta o ramificada, una cadena de alquenileno recta o ramificada, una cadena de alquinileno recta o ramificada, o un cicloalquileno; cada R11 es independientemente -C(0)OR7, -C(0)N(R7)2, -P(0)(OR7)2, -S(0)2OR7, -S(0)2N(H)R7 o tetrazol; R12 es arilo (sustituido con -C(0)OR7 o -C(0)N(R7)2, y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo) o aralquilo (sustituido con -C(0)OR7 o -C(0)N(R7)2, y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo); R13 es una cadena de alquileno ramificada, una cadena de alquenileno recta o ramificada, o un cicloalquileno; y R14 es alquilo, arilo o aralquilo; como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o una mezcla racémica de estereoisómeros; o como un clatrato de ciclodextrina de éste, o como una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico. En una realización de la invención, los análogos de lipoxina At útiles para tratar o prevenir la fibrosis intestinal se seleccionan entre los compuestos de fórmula (I). En otra realización, los análogos de lipoxina A4 útiles en la presente invención se seleccionan entre los compuestos de fórmula (II).

En otra realización de la invención, los análogos de lipoxina A4 útiles para tratar o prevenir la fibrosis intestinal se seleccionan entre los compuestos de fórmula (ll-a): (ll-a) donde: R1 es -O-, -S(O)'- (donde t es 0, 1 ó 2), o una cadena de alquileno recta o ramificada; y R2 es arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo) o aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo); como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o una mezcla racémica de estereoisómeros; o como un clatrato de ciclodextrina de éste, o como una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico. En otra realización de la invención, el análogo de lipoxina A4 es ácido 2-((2S,3R,4E,6E, 10E, 12S)-13-(4-fluoro-fenoxi)-2,3, 12-trihidrox¡trideca-4,6, 10-trien-8-iniloxi)acético, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico. Los análogos de lipoxina A4 con actividad farmacológica de las fórmulas (I), (II) y (ll-a) pueden procesarse de acuerdo con los métodos descriptos en la Patente de los EEUU 6831186, o de acuerdo con métodos convencionales de farmacia galénica, para producir agentes me-dicinales para tratar la fibrosis intestinal. Las composiciones farmacéuticas comprenden un análogo de lipoxina A en una cantidad efectiva para el uso terapéutico (es decir, una cantidad efectiva para tratar o prevenir la fibrosis intestinal) y uno o más excipientes aceptables para el uso farmacéutico. Los excipientes apropiados pueden incluir, sin limitaciones, materiales farmacéuticos inertes, orgánicos o inorgánicos, que cumplen la función de vehículo, para una administración enteral, parenteral o tópica, que no reaccionan perjudicialmente con los compuestos activos. Los vehículos apropiados aceptables para el uso farmacéutico incluyen, sin limitaciones, agua, soluciones salinas, alcoholes, gelatina, goma arábiga, lactato, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, polivinil pirrolidona, hidroxil-metilcelulosa, ácido silícico, parafina viscosa, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, y semejantes. Los productos farmacéuticos pueden hallarse en forma sólida, p.ej., como tabletas, tabletas recubiertas, supositorios o cápsulas, o en forma líquida, p.ej., como soluciones, suspensiones o emulsiones. Además, según sea apropiado, pueden comprender agentes auxiliares, tales como lubricantes, preservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para alterar la presión osmótico, amortiguadores, sustancias colorantes, saborizantes y/o aromáticas, y semejantes, que no reaccionen perjudicialmente con los compuestos activos. Los ejemplos de composiciones farmacéuticas apropiadas incluyen las siguientes: Para el uso oral son particularmente apropiadas las tabletas, las tabletas o recubiertas o las cápsulas talco y/o hidratos de carbono como vehículos, o con aglutinantes, tales como, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o almidón de papa. También es posible su uso en una forma líquida, tal como, por ejemplo, como un fluido al que se le agrega un edulcorante, según sea apropiado. Las soluciones estériles inyectables, acuosas u oleosas, se usan para la administración parenteral, y también las suspensiones, las emulsiones o los implantes, incluyendo los supositorios. Las ampollan son unidades de dosificación convenientes. Es posible formular composiciones de liberación sostenida, incluyendo aquellas en las que el compuesto activo está protegido con recubrimientos de degradación diferencial, por ejemplo, por microencapsulación, recubrimientos múltiples, etc.. Los sistemas vehículo que también pueden usarse son los excipientes con actividad en superficie, tales como las sales de ácidos biliares o fosfolípidos animales o vegetales, pero también mezclas de éstos, y liposomas o constituyentes de éstos. También es posible usar parches transdérmicos como sistemas de administración. La dosificación del análogo de lipoxina A4 será una cantidad efectiva para tratar o prevenir la fibrosis intestinal. La cantidad efectiva del ingrediente activo puede variar dependiendo de la ruta de administración, la edad y el peso del paciente, la naturaleza y la severidad del trastorno a tratar, y factores similares. La cantidad efectiva puede determinarse de acuerdo con métodos conocidos por aquellos entrenados en la técnica. En general, la dosificación diaria será de entre aproximadamente 0, 1 y 200 µg/kg/día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y 10 µg/kg/día, cuando se la administre a pacientes humanos, y será posible administrarla como una única dosis o dividida en dos o más dosis diarias. La administración de los compuestos de la invención, o sus sales aceptables para el uso farmacéutico, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede efectuarse con cualquier modo de administración aceptado para la administración de agentes con utilidades similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse combinando un compuesto de la invención con un vehículo, un diluyente o un excipiente apropiado aceptable para el uso farmacéutico, y pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Las rutas típicas para administrar estas composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitaciones, las vías oral, tópica, transdérmica, por inhalación, parenteral, sublingual, rectal, vaginal, e intranasal. El término parenteral, como se lo usa en la presente documentación, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales, o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan de modo que los ingredientes activos que contienen estén biodisponibles al administrar dicha composición a un paciente. Las composiciones que le serán administradas a un sujeto o un paciente tomarán la forma de una o más dosificaciones individuales, donde, por ejemplo, una tableta podrá ser una unidad de dosificación individual, y un recipiente con un compuesto de la invención en forma de aerosol podrá contener una pluralidad de dosificaciones individuales. Los métodos reales para preparar estas formas de dosificación son conocidos o serán evidentes para aquellos entrenados en la técnica; por ejemplo, véase The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). En cualquier caso, la composición a administrar contendrá una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de la invención, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, para tratar una enfermedad o una condición de interés, de acuerdo con las enseñanzas de esta invención. Una composición farmacéutica de la invención puede tomar la forma de un sólido o un líquido. En un aspecto, el o los vehículos son particulados, de modo que las composiciones toman la forma, por ejemplo, de una tableta o un polvo. El o los vehículos pueden ser líquidos, de modo que las composiciones sean, p.ej., un jarabe oral, un líquido inyectable o un aerosol, que será útil, p.ej., para una administración por inhalación. Cuando se desea una administración oral, la composición farmacéutica preferiblemente se halla en forma sólida o líquida, y las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y gel están incluidas en el contexto de las formas consideradas sólidas o líquidas en la presente documentación. Como una composición sólida para administración oral, la composición farmacéutica puede formularse como un polvo, un gránulo, una tableta comprimida, una píl-dora, una cápsula, una goma de mascar, un bolo, o una forma semejante. Esta composición sólida típicamente contendrá uno o más diluyentes inertes o vehículos comestibles. Además, puede haber uno o más de los siguientes componentes presentes: aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, etil celulosa, celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes, tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes desintegradores, tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz, y semejantes; lubricantes, tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina; un agente saborizante, tal como menta salvaje, salicilato de metilo o saborizante de naranja; y un agente colorante. Cuando la composición farmacéutica toma la forma de una cápsula, p.ej., una cápsula de gelatina, además de los materiales de los tipos mencionados con anterioridad, puede contener un vehículo líquido, tal como polietilenglicol o aceite, por ejemplo. La composición farmacéutica puede tomar la forma de un líquido, p.ej., un elíxir, un jarabe, una solución, una emulsión o una suspensión. A modo de ejemplo, el líquido puede ser para administración oral o para administración por inyección. Cuando se desee una administración oral, además de estos compuestos, la composición preferida contendrá uno o más de los siguientes componentes: un agente edulcorante, preservantes, tinturas/colorantes y potenciadores del sabor. En una composición para administración por inyección podrán incluirse uno o más agentes tensioactivos, preservantes, agentes humectantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, amortiguadores, estabilizadores y agentes isotónicos. Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención, ya sean soluciones o suspensiones, o tomen otra forma, podrán incluir, sin limitaciones, uno o más de los siguientes coadyuvantes: diluyentes estériles, tales como agua para inyección, solución salina, preferiblemente so-lución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos, tales como mono o diglicéridos sintéticos que sirvan como solvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metil paraben; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético; amortiguadores, tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para ajustar la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede colocarse en ampollas, jeringas descartables o recipientes para múltiples dosis hechos de vidrio o plástico. La solución salina fisiológica es un coadyuvante preferido. Una composición farmacéutica inyectable preferiblemente es estéril. Una composición farmacéutica líquida de la invención para administración parenteral u oral debería contener una cantidad de un compuesto de la invención que permitiera obtener una dosificación apropiada. Típicamente, esta cantidad comprenderá al menos 0,01 % de un compuesto de la invención en la composición. Cuando se desee una administración oral, esta cantidad podrá variar entre 0,1 y aproximadamente 70% del peso de la composición. Las composiciones farmacéuticas orales preferidas contienen entre aproximadamente 4% y aproximadamente 50% del compuesto de la invención. Las composiciones y las preparaciones farmacéuticas preferidas de acuerdo con la presente invención se preparan de modo que la dosificación parenteral individual contenga entre 0,01 y 10% en peso del compuesto, antes de realizar la dilución de la invención. La composición farmacéutica de la invención puede estar diseñada para una administración tópica, en cuyo caso el vehículo puede comprender apropiadamente una solución, una emulsión, un ungüento o una base de gel. La base, p.ej., puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes, tales como agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizadores. Puede haber agentes espesantes presentes en una composición farmacéutica para administración tópica. Si se desea una administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o un dispositivo de iontoforesis. Las formulaciones tópicas puede contener una concentración del de la invención de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10% p/v (peso por unidad de volumen). La composición farmacéutica de la invención puede estar diseñada para una administración rectal, bajo la forma, p.ej., de un supositorio, que se fundirá en el recto y liberará la droga. La composición para administración rectal puede contener una base oleaginosa como excipiente no irritante apropiado. Estas bases incluyen, sin limitaciones, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol. La composición farmacéutica de la invención podrá incluir diversos materiales que modifiquen la forma física de una dosificación individual sólida o líquida. Por ejemplo, la composición podrá incluir materiales que formen una cápsula de recubrimiento alrededor de los ingredientes activos. Los materiales que forman la cápsula de recubrimiento típicamente son inertes y pueden seleccionarse, p.ej., entre azúcar, goma laca y otros agentes de recubrimiento entérico. Como alternativa, los ingredientes activos pueden estar encerrados en una cápsula de gelatina. La composición farmacéutica de la invención, en forma sólida o líquida, puede incluir un agente que se une al compuesto de la invención, por lo que asiste en la administración del compuesto. Los agentes apropiados que pueden actuar con esta capacidad incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma. La composición farmacéutica de la invención puede consistir en dosificaciones individuales que pueden administrarse como un aerosol. El término aerosol se usa para denotar una variedad de sistemas, que varían entre sistemas de naturaleza coloidal y sistemas que consisten en envases presurizados. La administración puede realizarse a través de un gas licuado o comprimido, o con un sistema de bombeo apropiado que administre los ingredientes activos. Los aerosoles de los compuestos de la invención pueden administrarse en sistemas de una sola fase, dos fases o tres fases, con el fin de administrar el o los ingredientes activos. La administración del aerosol incluye el recipiente necesario, los activadores, las válvula, los sub-recipientes, y semejantes, que juntos forman un conjunto de elementos. Aquél entrenado en la técnica, sin experimentación innecesaria, podrá determinar los aerosoles preferidos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse con una metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica dirigida a una administración por inyección puede prepararse combinando un compuesto de la invención con agua destilada estéril, con el fin de formar una solución. Es posible agregar un agente tensioactivo para facilitar la formación de una solución o una suspensión homogénea. Los agentes tensioactivos son compuestos que interactúan de forma no covalente con el compuesto de la invención, con el fin de facilitar la disolución o la suspensión homogénea del compuesto en el sistema de administración acuoso. Los análogos de lipoxina A4, o sus sales aceptables para el uso farmacéutico, se administrarán en una cantidad efectiva para el uso terapéutico que variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el modo y el tiempo de administración; la tasa de excreción; la combinación de drogas; la severidad del trastorno o la condición particular; y el sujeto sometido a la terapia. En general, una dosis diaria efectiva para el uso terapéutico (para un mamífero de 70 kg) es de entre aproximadamente 0,001 mg/kg (es decir, 0,7 mg) y aproximadamente 100 mg/kg (es decir, 7,0 g); preferiblemente, una dosis efectiva para el uso terapéutico (para un mamífero de 70 kg) es de entre aproximadamente 0,01 mg/kg (es decir, 7 mg) y aproximadamente 50 mg/kg (es decir, 3,5 g); más preferiblemente, una dosis efectiva para el uso terapéutico (para un mamífero de 70 kg) es de entre aproximadamente 1 mg/kg (es decir, 70 mg) y aproximadamente 25 mg/kg (es decir, 1 ,75 g). En general, aquél entrenado en la técnica, actuando sobre la base de su conocimiento personal y la descripción en esta solicitud, podrá determinar una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de fórmula (I), (II) o (ll-a) en la Patente de los EEUU 6831186 para tratar una enfermedad dada. Los análogos de lipoxina A4, o sus derivados aceptables para el uso farmacéutico, también pueden administrarse de forma simultánea, antes o después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar o prevenir la fibrosis intestinal. Esta terapia de combinación incluye la administración de una sola formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de la invención y uno o más agentes activos adicionales, y también la administración del compuesto de la invención y cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de la invención, y el otro agente activo, pueden administrársele al paciente combinados, en una sola composición de dosificación oral, tal como una tableta o una cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación oral separadas. Cuando se usen formulaciones de dosificación separadas, los compuestos de la invención, y uno o más agentes activos adicionales, podrán administrarse esencialmente al mismo tiempo, es decir, de forma concurrente, o en ocasiones separadas, es decir, de forma consecutiva; ha de interpretarse que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes. Sin más elaboración, se cree que aquél entrenado en la técnica, usando la descripción precedente, podrá utilizar la presente invención en su extensión más completa. Por consiguiente, las siguientes realizaciones específicas han de interpretarse como meramente ilustrativas, y no como limitativas del resto de la descripción de modo alguno. EJEMPLOS Estudios experimentales in vivo: inducción de colitis crónica y evaluación macroscópica Materiales y métodos En estos estudios se usó un modelo de inflamación crónica inducida por la administración durante 7 semanas de ácido 2,4,6-trinitrobencensulfónico (TNBS) de forma esca-lada. Este modelo resulta en una fibrosis dirigida por inflamación que se asocia con un incremento significativo en el contenido de colágeno en el intestino. La inducción de la colitis crónica se efectuó de acuerdo con el protocolo propuesto por Lawrance et al., Gastroenterology (2003) 125:1750-1761. Se obtuvieron ratones hembra de la cepa BALB/c de seis semanas de edad en Charles River (laboratorios de cría, Monza, Italia). En los siguientes estudios, se usó el análogo de lipoxina A4 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-fluorofenoxi)-2,3, 12-trihidroxitrideca-4,6,10-trien-8-iniloxi)acetato de sodio: como compuesto de prueba. Sin embargo, ha de interpretarse que esto solamente se realiza con fines ilustrativos, y que en esta invención se incluyen los otros análogos de lipoxina A» con efectividad farmacéutica de las fórmulas (I), (II) y (ll-a). Protocolo del estudio 1: En un primer experimento in vivo, los ratones BALB/c del grupo control (n = 7) recibieron 0,1 mi de solución salina por semana por medio de inyecciones ¡ntracolónicas. Los ratones del grupo TNBS (n = 15) fueron tratados por 8 semanas con dosis crecientes (entre 0,5 y 1 ,25 mg, con un incremento de 0,25 mg cada dos semanas) de TNBS en etanol al 30%, por medio de inyecciones i ntracolónicas a intervalos semanales. Los ratones del grupo tratado con TNBS + análogo de lipoxina A (n = 15) recibieron la misma administración semanal de TNBS que el grupo tratado solamente con TNBS, más 1 mg/kg del análogo de lipoxina A4 en forma diaria por administración intragástrica. Cada semana se examinó la pérdida de peso, la diarrea y la hemorragia rectal en los ratones. Dos días después de la última administración de TNBS, los ratones se sacrificaron y sus colon fueron extraídos y examinados. Se analizó su apariencia macroscópica, considerando la presencia de induraciones, edema, engoramientos y evidencias de hemorragia en la mucosa. Protocolo del estudio 2: Para evaluar la influencia de los análogos de lipoxina en la respuesta inflamatoria y fibrótica en animales con colitis establecida, en un segundo estudio in vivo se dosificó un análogo de lipoxina A (1 mg/kg) por vía oral a partir de la tercer semana de administración de TNBS (con un protocolo igual al descripto con anterioridad). Cada semana se examinó la pérdida de peso, la diarrea y l hemorragia rectal en los ratones. Dos días después de la última administración de TNBS, los ratones se sacrificaron y sus colon fueron extraídos y examinados. Se analizó su apariencia macroscópica, considerando la presencia de induraciones, edema, engoramientos y evidencias de hemorragia en la mucosa. Ensayos MPO: La infiltración de neutrófilos en el colon se monitoreó midiendo la actividad de MPO, usando un ensayo espectrofotométrico con trimetilbenzidina (TMB) como sustrato, de acuerdo con un método publicado con anterioridad. La actividad se expresa como U por mg de proteína. Histología del colon: Para el examen histológico, se fijaron secciones del colon proximal, medio y distal de cada animal en formalina al 10%, se las embebió en parafina, se las seccionó y se las coloreó con hematoxilina y eosina (H&E), o rojo Sirius. Para esto último, las secciones se incubaron por 30 minutos en rojo Sirius F3B al 0,1 %, que contenía ácido pícrico saturado y 0,1% de verde rápido. Después de lavar dos veces con agua destilada, las secciones se deshidrataron brevemente con etanol al 70%. Las imágenes de las secciones de colon se adquirieron con un microscopio BX60 (Olympus Co., Rome, Italia), se digitalizaron usando una cámara SPOT-2 (Diagnostic Instruments Inc., Sterling Heights, MI) con una resolución de 1315 X 1033 píxeles, y se analizaron usando un sistema de análisis de imágenes por computadora (Image Acquisition System Ver. 005, Delta Sistemi, Roma, Italia). Las secciones de colon de cada animal se examinaron de forma ciega. El grado de inflamación y fibrosis se calificó de acuerdo con un método establecido (Lawrance et al., supra; Neurath et al., J. Exp. Med. (1995) 182:1281-1290). Brevemente, la inflamación se calificó como ausente, media, moderada o severa, dependiendo de la densidad y la extensión de las infiltraciones inflamatorias, la pérdida de células caliciformes y el espesamiento de la pared del intestino. También, la fibrosis se calificó como ausente, leve, moderada o severa, sobre la base de la densidad y la extensión de la coloración del tejido conectivo positivo para rojo Sirius, en comparación con los ratones control tratados con agua. Expresión de genes en tejido de colon y fibroblastos intestinales: La cuantificación de la expresión de genes de ratón en tejidos de colon y fibroblastos intestinales se realizó a través de una reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa a tiempo real (RT-PCR) (Heid CA 1996), usando los cebadores en el sentido de lectura y antisentido indicados en la Tabla 1. Todos los cebadores de PCR se diseñaron usando software PRIMER3-OUTPUT, con datos de secuencias publicadas de la base de datos del NCBI. Se aisló ARN total (reactivo TRIzol, Invitrogen srl, Milán, Italia) de especímenes tomados de colon distales y fibroblastos intestinales. Se trató un microgramo de ARN purificado con ADNasal por 15 minutos a temperatura ambiente, a lo que siguió una incubación a 95°C por 5 minutos, en presencia de 2,5 mmol/l de EDTA. El ARN se sometió a una transcripción inversa con Superscript III (Invitrogen srl, Milán, Italia) en un volumen de reacción de 20 µ?, usando cebadores al azar. Para la RT-PCR cuantitativa, se disolvieron 100 ng de molde en 25 µ? que contenían 0,3 µ?t???/? de cada cebador y 12,5 µ? de mezcla maestra de PCR 2XZ SYBR Green (Bio-Rad, Hercules, CA). Todas las reacciones se realizaron por triplicado, y las condiciones de ciclado térmico fueron las siguientes: 2 minutos a 95°C, seguidos por 50 ciclos de 95°C por 10 segundos, y 60°C por 30 segundos en un instrumento iCicler iQ (Bio-Rad, Hercules, CA). Se calculó el valor promedio de las réplicas para cada muestra, y se lo expresó como ciclo umbral (CT; número de ciclo en el que cada reacción de PCR alcanza un umbral fluorescente predeterminado, fijado dentro del rango lineal de todas las reacciones). Luego se calculó la magnitud de la expresión genética como la diferencia (.CT) entre el valor de CT de la muestra para el gen blanco y el valor de CT promedio de la muestra para el control endógeno (GAPDH). La expresión relativa se calculó como la diferencia (..CT) entre los valores de CT de la muestra de prueba control para cada gen blanco. El nivel de expresión relativa se expresó como 2-..CT.

TABLA 1 - Cebadores de la RT-PCR cuantitativa Resultados Los dos estudios anteriores ilustran que un análogo de lipoxina A4 estable es efectivo para proporcionar protección contra el desarrollo de la fibrosis en el modelo de inflamación crónica de colon. Cuando se lo administró a ratones por siete semanas, atenuó significativamente el desarrollo de la fibrosis de colon, medido con un análisis morfométrico del colon coloreado con rojo Sirius y con marcadores de fibrosis de colon, incluyendo la expresión de ARNm de TGFp, a-SMA, colágeno ot1 y fibronectina en colon. Además, la modulación ejercida por un análogo de A» sobre los marcadores de fibrosis se confirmó a nivel proteico, ya que se descubrió que la proteína TGBp se hallaba reducida en los ratones a los que se les había administrado el análogo de lipoxina A4, en comparación con los ratones a los que se les había administrado TNBS solo. Además de este efecto, el análogo de lipoxina A4 administrado por vía oral atenuó la inflamación del colon. Además, los resultados del segundo estudio confirmaron que un análogo de lipoxina A4 también es efectivo cuando se administra de forma terapéutica, es decir, comenzando la tercera semana después de la administración de TNBS.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar la fibrosis intestinal en un paciente que necesita dicho tratamiento, CARACTERIZADO PORQUE comprende administrarle al paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto análogo de lipoxina A4 de fórmula (I) o fórmula

(II) donde: cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente halo, -OR6, -SR6, -S(0)tR7 (donde t es 1 ó 2) o -N(R7)R8; o R1 y R2, junto con los carbonos a los que están unidos, forman una estructura heterocíclica monocíclica seleccionada entre las siguientes: o R1 y R2, junto con los carbonos a los que están unidos, forman la siguiente estructura heterocíclica bicíclica: (donde q es entre 0 y 3, p es entre 1 y 4, y cada R15 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo); cada R4 es -R9-R12, -R9-R13-R11, -R9-O-R10-R11, -R9-0-R12, -R9-C(O)-R10-R11, -R9-N(R7)-R10-R11, -R9- S(O)t-R10-R11 (donde t es entre 0 y 2), o -R9-C(F)2-R9-R11; cada R5 es arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo) o aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo); cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R7, -C(S)R7, -C(0)OR14, -C(S)OR14, -C(0)N(R7)R8, o -C(S)N(R7)R8; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R7, -C(0)OR14, o cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, -N(R7)2, y -C(0)OR7); cada R9 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada; cada R10 es independientemente una cadena de alquileno recta o ramificada, una cadena de alquenileno recta o ramificada, una cadena de alquinileno recta o ramificada, o un cicloalquiíeno; cada R11 es independientemente -C(0)OR7, -C(0)N(R7)2, -P(0)(OR7)2, -S(0)2OR7, -S(0)2N(H)R7 o tetrazol; R 2 es arilo (sustituido con -C(0)OR7 o -C(0)N(R7)2, y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo) o aralquilo (sustituido con -C(0)OR7 o -C(0)N(R7)2, y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo); R13 es una cadena de alquileno ramificada, una cadena de alquenileno recta o ramificada, o un cicloalquiíeno; y

R es alquilo, arilo o aralquilo; como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o una mezcla racémica de estereoisómeros; o como un clatrato de ciclodextrina de éste, o como una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico. 2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE el análogo de lipoxina A se selecciona entre los compuestos de fórmula (I). 3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE el análogo de lipoxina A se selecciona entre los compuestos de fórmula (II).

4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3, CARACTERIZADO PORQUE el análogo de lipoxina A4 se selecciona entre los compuestos de fórmula (ll-a): (ll-a) donde: R1 es -O-, -S(O)1- (donde t es 0, 1 ó 2), o una cadena de alquileno recta o ramificada; y R2 es arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo) o aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo); como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o una mezcla racémica de estereoisómeros; o como un clatrato de ciclodextrina de éste, o como una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico.

5. Un método de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO PORQUE el análogo de lipoxina A4 es ácido 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-fluorofenoxi)-2,3,12- tr¡h¡drox¡tr¡deca-4,6,10-trien-8-inilox¡)acético, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico.

6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5, CARACTERIZADO PORQUE el análogo de lipoxina A4 es 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-fluorofenoxi)-2,3,12-trihidroxitrideca-4,6,10-trien-8-iniloxi)acetato de sodio.

7. Un método para prevenir la fibrosis intestinal en un paciente que necesita dicho tratamiento, CARAC-TERIZADO PORQUE comprende administrarle al paciente una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto análogo de lipoxina A4 de fórmula (I) o fórmula donde: cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente halo, -OR6, -SR6, -S(0)tR7 (donde t es 1 ó 2) o -N(R7)R8; o R1 y R2, junto con los carbonos a los que están unidos, forman una estructura heterocíclica monocíclica seleccionada entre las siguientes: o R y R2, junto con los carbonos a los que están unidos, forman la siguiente estructura heterocíclica bicíclica: (donde q es entre 0 y 3, p es entre 1 y 4, y cada R15 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o arilo); cada R4 es -R9-R12, -R9-R13-R11, -R9-O-R10-R11, -R9-0-R12, -R9-C(O)-R10-R11, -R9-N(R7)-R10-R11, -R9- S(O)t-R 0-R11 (donde t es entre 0 y 2), o -R9-C(F)2-R9-R11; cada R5 es arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo) o aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo); cada R6 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R7, -C(S)R7, -C(0)OR14, - C(S)OR14, -C(0)N(R7)R8, o -C(S)N(R7)R8; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R7, -C(0)OR14, o cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, -N(R7)2, y - C(0)OR7); cada R9 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno recta o ramificada; cada R 0 es independientemente una cadena de alquileno recta o ramificada, una cadena de alquenileno recta o ramificada, una cadena de alquinileno recta o ramificada, o un cicloalquileno; cada R11 es independientemente -C(0)OR7, -C(0)N(R7)2, -P(0)(OR7)2, -S(0)2OR7, -S(0)2N(H)R7 o tetrazol; R12 es arilo (sustituido con -C(0)OR7 o -C(0)N(R7)2, y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo) o aralquilo (sustituido con -C(0)OR7 o -C(0)N(R7)2, y opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo); R13 es una cadena de alquileno ramificada, una cadena de alquenileno recta o ramificada, o un cicloalquileno; y R14 es alquilo, arilo o aralquilo; como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o una mezcla racémica de estereoisómeros; o como un clatrato de ciclodextrina de éste, o como una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico.

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, CARACTERIZADO PORQUE el análogo de lipoxina A4 se selecciona entre los compuestos de fórmula (I).

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, CARACTERIZADO PORQUE el análogo de lipoxina A4 se selecciona entre los compuestos de fórmula (II).

10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9, CARACTERIZADO PORQUE el análogo de lipoxina A4 se selecciona entre los compuestos de fórmula (ll-a): (ll-a) donde: R1 es -O-, -S(O)'- (donde t es 0, 1 ó 2), o una cadena de alquileno recta o ramificada; y R2 es arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo) o aralquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, halo, haloalquilo y haloalcoxilo); como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, o una mezcla racémica de estereoisómeros; o como un clatrato de ciclodextrina de éste, o como una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico.

11. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, CARACTERIZADO PORQUE el análogo de Npoxina A4 es ácido 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-fluorofenox¡)-2,3,12-trihidroxitrideca-4,6,10-tr¡en-8-¡niloxi)acético, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico.

12. Un método de acuerdo con la reivindicación 11 , CARACTERIZADO PORQUE el análogo de lipoxina A4 es 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-fluorofenoxi)-2,3,12-trihidroxitrideca-4,6, 10-trien-8-iniloxi)acetato de sodio.