MX2009001699A - IMIDAZOL AMINAS COMO INHIBIDORES DE LA ß-SECRETASA. - Google Patents
IMIDAZOL AMINAS COMO INHIBIDORES DE LA ß-SECRETASA.Info
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Abstract
La presente invención suministra un compuesto de fórmula I y el uso del mismo para el tratamiento terapéutico, la prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos elevados de ß-amiloide o niveles elevados de ß-amiloide en un paciente. (ver fórmula (I)).
Description
1MIDAZ0L AMINAS COMO INHIBIDORES DE LA ß-SECRETASA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (AD), una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro está asociada principalmente con la edad, y es un serio problema de salud. Clínicamente, el AD está caracterizado por la pérdida de memoria, de cognición, de razonamiento, de juicio, y de orientación. También se afectan, a medida que la enfermedad progresa, las habilidades motoras, sensoriales, y lingüísticas hasta que un deterioro global de múltiples funciones cognitiva ocurren. Esas pérdidas cognitivas tienen lugar gradualmente, pero típicamente llevan a un deterioro severo y eventualmente la muerte en 4-12 años. Los pacientes con AD muestran depósitos de ß-amiloide característico en el cerebro y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía ß-amiloide) como también marañas neurofibrilares. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también caracterizan los cerebros de pacientes con trisomía 21 (Síndrome de Down). La hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D), y otros trastornos neurodegenerativos. Las marañas neurofibrilares también ocurren en otros trastornos que inducen la demencia.
La familia de proteínas conocidas como ß-amiloides se piensa que son la causa para la patología y la declinación cognitiva subsiguiente en la enfermedad de Alzheimer. El proceso proteolítico de la proteína precursora de amiloide (APP) genera el péptido amiloide ß (A-beta), específicamente, el A-beta es producido por la división del APP en el Terminal N mediante la ß-secretasa y en el Terminal C mediante uno o mas v-secretasas. La enzima de la proteasa de aspartilo, o la enzima ß-secretasa (BACE), su actividad es correlacionada directamente a la generación del péptido A-beta de APP (Sinha, et al, Nature, 1999,402, 537-540). De manera incrementada, los estudios indican que la inhibición de la enzima ß-secretasa, inhibe la producción del péptido A-beta. La inhibición de la ß-secretasa y la disminución consecuente del péptido A-beta puede llevar a la reducción de los depósitos ß-amiloides en el cerebro y los niveles de ß-amiloide en los vasos sanguíneos cerebrales y por lo tanto a un tratamiento efectivo de una enfermedad o trastorno causado así.
Por lo tanto, es un objeto de esta invención suministrar compuestos que son inhibidores de la ß-secretasa y son útiles como agentes terapéuticos en el
tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos de ß-amiloides elevados o niveles de ß-amiloide en un paciente.
Otro objetivo de esta invención es suministrar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento, prevención, o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos de ß-amiloide elevados o niveles de ß-amiloide en un paciente.
Es un rasgo de esta invención que los compuestos suministrados pueden también ser útiles para estudios adicionales y para elucidar la enzima ß-secretasa.
Esos y otros objetivos y rasgos de la invención serán mas evidentes mediante la descripción detallada que sigue aquí.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención suministra una imidazol amina de fórmula 1
(I)
En donde
Q es O, S o CH2; W es O. S o CH2; X es N, NO, SOm, O o CH; Y es N, NO, SOm, O o CR10;
Z es N, NO, SOm, O o CRu con la condición de que cuando X es CH, Y is CR 0 y Z es CRu entonces uno entre Q o W debe ser O o S; m es 0, 1 o 2; n es 0 o 1 ; R, y R2 son cada uno independientemente H o un grupo alquiloalquinilo C C4 sustituido;
R3 y R4 son cada uno independientemente H, o un grupo alquiloalquinilo C C4 opcionalmente sustituido o R3 y R4 pueden tomarse juntos para formar un anillo de 4- a 7 miembros que contienen en opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S;
R5 y R6 son cada uno independientemente H, halógeno, N02, CN, OR12, C02Ri3, CORi4, NRi7R18, SOpNR19R2o o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o grupo cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido;
R7 y R8 son cada uno independientemente H, halógeno, N02, CN, OR15, NR17R18 o un grupo alquilo CrC6, haloalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o cicloheteroalquilo cada uno opcionalmente sustituido o cuando están ligados a átomos de carbono adyacentes R7 y R8 pueden ser tomados juntos con los átomos a los cuales están sujeto para formar un anillo de 5- a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S;
R9 es H, halógeno, N02, CN, OR 5, NR 7R 8 o un grupo alquilo CrC6, haloalquilo C C6; alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido.
R 0 y R11 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C C6, haloalquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloheteroalquilo o arilo cada uno opcionalmente sustituido.
R12. R13, R-H y R15 son cada uno independientemente H o un alquilo C C6, haloalquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido;
R-17, Ría, Ri9 y R2o son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, cicloalquilo de C3-C8 o R17 y Ría o Ri9 y R2o pueden ser tomados juntos con el átomo al cual están sujetos para formar un anillo de 5- a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N o S; y
p es 0, 1 o 2; o
un subtautómero, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también suministra métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticamente útiles para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos de ß-amiloide elevados o niveles de ß-amiloide incrementados en un paciente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad degenerativa principal del cerebro que se presenta clínicamente por la pérdida progresiva de memoria, cognición, el razonamiento, el juicio y la estabilidad emocional y gradualmente lleva a un deterioro mental profundo y a la muerte. La causa exacta del AD es desconocida, pero la evidencia incremental indica que el péptido amiloide beta (A-beta) juega un papel central en la patogénesis de la enfermedad. (D. B. Schenk; R. E: Rydel et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 21 ,4141 y D. J. Selkoe, Physiology Review, 2001 , 81 ,741 ). Los pacientes con AD exhiben marcadores neuropatológicos característicos tales como placas neuríticas (y en la angiopatía ß-amiloide, depósitos en los vasos sanguíneos cerebrales), lo mismo que marañas neurofibrilares detectadas en el cerebro en la autopsia. El A-beta es un componente principal de las placas neuríticas en los cerebros con AD. Adicionalmente, los depósitos de ß-amiloide y la angiopatía de ß-amiloide vascular también caracteriza individuos con el síndrome de Down, con hemorragia cerebral hereditaria, con amiloidosis del tipo Dutch y otros trastornos neurodegenerativos y que inducen demencia. La sobreexpresión de la proteína precursora amiloide (APP), alteró la división del APP en A-beta o una disminución en la clarificación de la A-beta de un cerebro en un paciente puede incrementar los niveles de las formas fibrulares o solubles de A-beta
en el cerebro. La enzima de división del APP en el sitio ß, BACE1 , también llamada memapsin-2 o Asp-2, fue identificada en 1999 (R. Vassar. B. D. Bennett, et al, Nature, 1999, 402,537). BACE1 es una proteasa aspártica ligada a la membrana con todas las propiedades funcionales conocidas y con las características de la ß-secretasa. Paralelo a la BACE1 , una segunda proteasa de aspartilo homologa llamada BACE2 se le encontró actividad de ß-secretasa in Vitro. Los inhibidores no relacionados con sustrato que no son péptidos de bajo peso molecular del BACE1 o de la ß-secretasa se piensa rápidamente que ambos son una ayuda en el estudio de la enzima ß-secretasa y como agentes terapéuticos potenciales.
De manera sorprendente se ha encontrado que los compuestos de imidazol amina de fórmula 1 demuestran la inhibición de la ß-secretasa y la inhibición selectiva del BACE1. Ventajosamente, dichos compuestos de imidazol amina pueden ser usados como agentes terapéuticos. efectivos para el tratamiento, prevención, o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos elevados de ß-amiloide o niveles elevados de ß-amiloide en un paciente. De acuerdo a lo anterior, la presente invención suministra un compuesto de imidazol amina de fórmula I
(i)
En donde
Q es O, S o CH2; W es O, S o CH2; X es N, NO, SOm, O o CH; Y es N, NO, SOm, O o CR10; Z es N, NO, SOm, O o CRu con la condición de que cuando X es CH, Y es CR 0 y Z es CRu entonces uno de entre Q o W debe ser O o S;
m es O, 1 o 2; n es 0 o 1 ;
Ri y R2 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C C4 opcionalmente sustituido,
R3 y RA, son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o R3 y R4 pueden tomarse juntos para formar un anillo de 4- a 7 miembros que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S;
Rs y Re son cada uno independientemente H, halógeno, N02, CN, OR12, CO2R13, COR-I4, NR 7Ri8, SOpNR19R2o o un grupo alquilo de C C6, haloalquilo de C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o grupo cicloalquilo C3-C8; cada uno opcionalmente sustituido;
R7 y R8, son cada uno independientemente H, halógeno N02, CN, OR15, NR17R 8 o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o cicloheteroalquilo cada uno opcionalmente sustituido o cuando están sujetos a átomos de carbono adyacentes R7 y R8 pueden ser tomados juntos con el átomo al cual están sujetos para formar un anillo de 5- a 7 miembros opcionalmente sustituidos y que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S;
R9 es H, halógeno, NQ2, CN, OR-|5, NR17R18 o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C-r C6, alquenilo C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo C3-C8„ cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido;
R-io y R11 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloheteroalquilo o arilo cada uno opcionalmente sustituido;
Ri2, i3, RM y Ris son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C^Ce, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido;
Ri7, R18, R19 y R20 son cada uno independientemente H, grupo alquilo C C4, cicloalquilo C3-C8 o R17 y Ri8 o R19 y R2o pueden ser tomados juntos con el átomo al cual están ligados para formar un anillo de 5- a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N o S; y p es 0, 1 o 2; o
un subtautómero, un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se usa en la especificación y en las reivindicaciones, el término halógeno designa F, Cl, Br o I y el término cicloheteroalquilo designa un sistema de anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, que puede ser iguales o diferentes, seleccionados entre N, O o S y que contiene opcionalmente un enlace doble. Ilustraciones de sistemas de anillos de cicloheteroalquilo incluidos en el término son designados aquí como los siguientes anillos en donde X-i es NR, O o S; y R es H o un sustituyente opcional como se describe de aquí en adelante.
Similarmente, como se usa en la especificación y en las reivindicaciones, el término heteroarilo designa n sistema de anillo aromático de cinco a diez miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre N, O o S. Tales sistemas de anillo heteroarilo incluyen pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, ¡midazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzótienilo, benzofuranilo, benzoisoxazolilo o similares. El término arilo designa un sistema de anillo aromático carbocíclico por ejemplo de de 6 a 14 átomos de carbono tales como fenilo, naftilo, antracenilo o similares. El término arilalquilo (C C4) designa un grupo arilo como se definió anteriormente sujeto a un grupo alquilo C1-C4 que puede ser recto o ramificado. Dichos grupos arilalquilo C C4 incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo, o similares. El término haloalquilo como se usó aquí designa un grupo CnH2n+i que tiene entre uno o 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes y el término haloalcoxi usado aquí designa un grupo O CnH2n+i
que tiene entre uno o 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente el término haloalquilo designa CF3 y el término haloalquilo designa0 CF3.
En la especificación y en las reivindicaciones, cuando los términos tales como alquilo C C6, alquenilp C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C3, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo con (CrC ) o heteroarilo son designados como opcionalmente sustituidos, los grupos sustituyentes que están presentes opcionalmente pueden ser uno o mas de estos empleados usualmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o la modificación de tales compuestos para influenciar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otras propiedades benéficas. Ejemplos específicos de tales sustituyentes incluyen átomos de halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo (por ejemplo, heteroarilo, cicloheteroalquilo) o grupos cicloalquilo, preferiblemente los átomos de halógeno o los grupos alquilo menores o alcoxi menores, en donde el menor denota que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Típicamente, 0 a 3 sustituyentes pueden estar presentes. Cuando cualquiera de los sustituyentes anteriores representa o contiene un grupo sustituyente alquilo, este puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12, preferiblemente hasta 6, mas preferiblemente hasta 4 átomos de carbono.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser cualquier sal de adición de ácido formada mediante un compuesto de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como el ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-tolueno sulfónico, ácido metano sulfónico o similares.
Los compuestos de la invención incluyen ésteres, carbamatos u otras formas de prodrogas convencionales, que en general, son derivados funcionales de los compuestos de la invención y que son convertidos fácilmente a partes activas de la inventiva in vivo. Correspondientemente, el método de la invención abarca el tratamiento de diversas condiciones descritas aquí anteriormente con un compuesto de fórmula I o con un compuesto que no está descrito específicamente pero que, luego de su administración se convierte en un compuesto de fórmula I in vivo.
También están incluidos los metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas luego de la introducción de estos compuestos en un sistema biológico.
Los compuestos de la invención pueden existir como uno o más tautómeros. Una persona versada en la técnica podrá reconocer que los compuestos de fórmula I pueden también existir como tautómeros it como se muestra mas adelante.
Los tautómeros frecuentemente existen en equilibrio unos con otros. Como estos tautómeros se interconvierten bajo condiciones ambientales y fisiológicas, ellos suministran los mismos efectos útiles biológicos. La presente invención incluye mezclas de tales tautómeros lo mismo que los tautómeros individuales de fórmula I y fórmula It.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o mas átomos de carbono asimétricos o uno o mas centros asimétricos (quiral) y por lo tanto pueden dar lugar a isómeros y diastereómeros ópticos. Así, la invención incluyen tales isómeros ópticos y diastereómeros; lo mismo que estereoisómeros racémicos y resueltos, enantioméricamente puros; lo mismo que otras mezclas de los estereoisómeros R y S. Una persona versada en la técnica podrá apreciar que un estereoisómero puede ser mas activo o puede exhibir efectos benéficos cuando es enriquecido con relación a los otros estereoisómeros o cuando es separado de los otros estereoisómeros. Adicionalmente, el artesano versado conoce como separar, enriquecer o preparar de manera selectiva dichos estereoisómeros. De acuerdo a lo anterior, la presente invención comprende compuestos de fórmula I, sus estereoisómeros, sus tautómeros
y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales, o como una forma ópticamente activa o enantioméricamente pura.
El punto de sujeción puede ser mediante Z en aquellos casos para completar los requerimientos de valencia ausentes en R-n.
Cuando n es 0, un ejemplo del anillo de cinco miembros es pirazolilo tal como pirazol-4-ilo (es decir, X y Y son N), dicho anillo puede ser opcionalmente sustituido, por ejemplo, 1-etil pirazol-4-ilo o 1-(2,2,2-trifluoroetil) pirazol-4-ilo.
Cuando N es 1 , un ejemplo del anillo de seis miembros es piridilo tal como piril-4-ilo, o fenilo, dichos anillos pueden ser sustituidos opcionalmente, por ejemplo, 2,6-diet¡lbutin-4-¡lo, o 4-trifluorometoxifenilo.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde Ri y R2 son H. Otro grupo de compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde R9 es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. También preferidos son aquellos compuestos de fórmula l en donde X es N. Un grupo adicional de compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde R9 es un grupo de heteroarilo opcionalmente sustituido y está sujeto al anillo fenilo en la posición 3 del anillo fenilo.
Compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde R y R2 son H y R9 es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde Ri y R2 son H y R9 es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; y X es N. Un grupo adicional de compuestos más preferidos de la invención son compuestos de la fórmula I en donde R-¡ y R2 son H y R9 es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido y está sujeto al anillo fenilo en la posición 3 del anillo fenilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen:
8-[3-(2-fluoropir¡d¡na-3-il)-fenil]-8-pifidin-4-¡l-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin- 6-amina;
8-(2,6-diet¡¡p¡ridin-4-il)-8-[3-(2-fluoro a]p¡r¡mid¡n-6-am¡na; 8-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)-8-[3-(2-fluoropirid¡n-3-il)fenil]-2,3,4,8-tetrah¡dro-¡midazo[1 ^ a]pir¡midin-6-amina; 8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fen¡l]-8-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-¡l]-2,3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]p¡rim¡din-6-amina; 8-[3-(2-fluoropirid¡n-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fen¡l]-3,4-dih¡dro-8H-im c][1 ,2,4]oxadiaz¡n-6-am¡na; 8-[3-(5-fiuoropirid¡n-3-il)fenil]-8-t4-(tr¡fluorometox¡)fenil]-3,4-dihidro-8H-im¡dazo[5,1- c][1 ,2,4]oxadiazin-6-amina;
Sus tautómeros; sus esíereoisómeros; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Ventajosamente, la presente invención suministra un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I en donde R9 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (la) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en donde Hal es Cl o Br con un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos que tienen un grupo de partida seleccionado entre B(OH)2, Sn(Bu)3 o Sn(CH3)3 en la presencia de un catalizador de paladio y una base inorgánica opcionalmente en la presencia de un solvente. El proceso es mostrado en el diagrama de flujo I, en donde A representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; W es B(OH)2, Sn(Bu)3 o Sn(CH3)3; y Hal es Cl o Br.
Los catalizadores de paladio adecuados para uso en el proceso de la invención Incluyen catalizadores Pd(0) o Pd(ll) tal como diclorobist(tri-o-olilfosfina)paladio(ll), d(OCOCH3)2/tri-o-tolifosfina, tetrakis(trifenilfosfina) paladio(O), tris(dibencilideneacetona)dipaladio (O)trifenilfosfina. o similares.
Las bases inorgánicas adecuadas para uso en el proceso de la invención incluyen hidróxidos de Na o K, carbonatos o bicarbonatos, preferiblemente Na2C03 o K2C03.
Los disolventes adecuados para usar en el proceso de la invención incluyen disolventes orgánicos polares o no polares tales como tolueno, dietoxietiléter, dioxano, etilenglicoldimetiléter y cualquier solvente orgánico no reactivo que sea capaz de solubilizar la fórmula II o los compuestos de heteroarilo.
Los compuestos de fórmula II pueden ser preparados usando métodos sintéticos convencionales y, si es requerido, técnicas de separación o aislamiento estándar. Por ejemplo, los compuestos de fórmula II en donde R<¡ y R2 are H y Q y W son CH2 (lia), pueden ser preparados mediante hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con una diamina de fórmula IV para dar el compuesto bicíclico de fórmula V y hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula V con hidroperóxido de t-butilo e hidróxido de amonio para dar el compuesto de fórmula lia deseada. La reacción es mostrada en el diagrama de flujo II en donde Hal es Cl o Br.
Diagrama de Flujo II
Similarmente, los compuestos de fórmula II en donde y R2 son H; R3 y R4 son H; Q es CH2; y W es O (llb) pueden ser preparado mediante hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con diclorhidrato 2-(aminooxi)etanamina en la presencia de una base tal como trietilamina y un disolvente para dar el compuesto bicíclico de fórmula VI y hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula VI con hidroperóxido de t-butilo e hidróxido de amonio para dar el compuesto de fórmula llb deseada. La reacción es mostrada en el diagrama de flujo III en donde Hal es Cl o Br.
Diagrama de flujo III
(Hb)
Los compuestos de fórmula II en donde Rí y R2 son H; R3 y R4 son H; Q es O; y W es CH2 (lie) puede ser preparado mediante el hacer reaccionar el compuesto de fórmula III 2-(am¡nooxi)etanamina protegida con Boc para dar el compuesto de amina protegida de fórmula VII; Desproteger dicho compuesto de fórmula VII en la presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético para dar la amina libre correspondiente de fórmula VIII y ciclizar el compuesto de fórmula VIII para dar el compuesto bicíclico de fórmula IX y hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula IX con hidroperóxido de t-butilo e hidróxido de amonio para dar el compuesto de fórmula lie deseada. La reacción es mostrada en el diagrama de flujo IV en donde Boc es t-butilcarboniloxi y Hal es Cl o Br.
Diagrama de Flujo IV
( IH)
Los compuestos de la fórmula lia, llb y lie pueden ser convertidos a los compuestos correspondientes de fórmula la en donde Ri y R2 son H usando el procedimiento descrito aquí anteriormente en el diagrama de flujo I.
Los compuestos de fórmula III pueden ser preparados fácilmente mediante hacer reaccionar un compuesto de Haluro de hereroarilo de fórmula X con un compuesto de benzonitrilo de fórmula XI en la presencia de una base tal como t-butil litio para dar una metilamina de fórmula XII: Hacer reaccionar dicha amina de fórmula XII con tiofosgéno en la presencia de una base tal como NaHC03 para dar el compuesto de tiocianato de fórmula XIII; y reaccionar dicho tiocianato de fórmula XIII con disulfuro de carbono en la presencia de una base tal como t-butóxido de potasio para dar el compuesto deseado de fórmula III. La reacción es mostrada en el diagrama de flujo V en donde Hal representa Cl o Br.
DIAGRAMA DE FLUJO V
Los compuestos de fórmula I en donde R9 es diferente de un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido puede ser preparado mediante las reacciones mostradas aquí anteriormente en los diagramas de flujo II a IV y empleando el compuesto de fórmula III correspondiente en donde Hal es reemplazado por el sustituyente R9 deseado.
Los compuestos de fórmula I en donde R-i y R2 son diferentes a H pueden ser preparados usando las técnicas de alquilación estándar tales como hacer reaccionar el compuesto de fórmula I en donde y R2 son H con un haluro de alquilo, R Hal, para dar el compuesto de fórmula I en donde R2 es H (Id) y opcionalmente hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula Id con un segundo haluro de alquilo, R2-Hal, para dar el compuesto de fórmula I deseado en donde R-i y R2 son otro que H.
Ventajosamente, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos de ß-amiloide elevados o niveles elevados de ß-amiloide en un paciente, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch u otros trastornos neurodegenerativos que induzcan demencia. De acuerdo a lo anterior, la presente invención suministra un método para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos elevados de ß-amiloide o niveles elevados de ß-amiloide en un paciente que comprende suministrar a dicho paciente con una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I según se describió aquí anteriormente. El compuesto puede ser suministrado mediante administración oral o parenteral, o de cualquier manera conocida común para que sea una administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente que lo necesita.
El término "suministrar" como se usa aquí con respecto a suministrar un compuesto o sustancia abarcada por la invención, designa una administración directa tal como el compuesto o la sustancia, o una administración de una prodroga, derivado o análogo que forma una cantidad equivalente del compuesto o sustancia dentro del cuerpo.
La cantidad terapéuticamente efectiva suministrada en el tratamiento de un trastorno CNS específico puede variar de acuerdo con la condición específica a ser tratada, el tamaño, la edad, y el patrón de respuesta del paciente, la severidad del trastorno, el juicio del médico que lo atiende y similares. En general, las cantidades efectivas para una administración oral diaria puede de ser cerca de 0.01 a 1000 mg/kg, preferiblemente cerca de 0.5 a 500 mg/kg y cantidades efectivas para administración parenteral pueden estar alrededor de 0.1 a 100 mg/kg, preferiblemente cerca de 0.5 a 50 mg/kg.
En la práctica real, los compuestos de la invención son suministrados mediante administrar el compuesto o un precursor del mismo en una forma sólida o líquida, sea nítida o en combinación con uno o mas portadores convencionales farmacéuticos o excipientes. De acuerdo a lo anterior, la presente invención suministra una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente.
Los portadores sólidos adecuados para el uso en la composición de la invención incluyen una o mas sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, cargas, deslizantes, auxiliares de compresión, aglomeradores, agentes de desintegración de tableta o materiales de encapsulamiento. Entonces, el portador puede ser un sólido finamente dividido que está en mezcla con el compuesto de fórmula I finamente dividido. En tabletas, el compuesto de fórmula I puede ser mezclado con un portador que tenga las propiedades de compresión necesaria en proporción adecuada y compactado en la forma y tamaños deseados. Dichos polvos y tabletas pueden
contener hasta 99% en peso de la fórmula I. Los portadores sólidos adecuados para uso de la composición de la invención incluyen fosfato de calcio, estereato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboxilmetllcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de baja fusión y resinas de intercambio iónico.
Cualesquier portador líquido farmacéuticamente aceptable para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires pueden ser empleado en la composición de la invención. Los compuestos de fórmula I pueden ser disolventes o suspendidos en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable, o mezclas de ellos. Dicha composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizadores, emulsificadores, amortiguadores, preservativos, endulzantes, agentes de sabor, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizadores, osmoreguladores, o similares. Ejemplos de portadores líquidos adecuados para la administración oral o parenteral incluyen agua (particularmente que contenga aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente una solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos, alcoholes pollhídricos, por ejemplo glicoles) o sus derivados, o aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate). Para la administración parenteral su portador puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo o miristato de isopropilo.
Las composiciones de la invención que son soluciones estériles o suspensiones estériles son adecuadas para inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden ser administradas intravenosamente. Las composiciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en una forma de composición líquida o sólida.
Alternativamente, el uso de dispositivos de suministro sostenido puede ser deseables, para poder evitar la necesidad de que el paciente tome medicamentos sobre una base diaria, "suministro sostenido" está definido como retardar la liberación de un agente activo, es decir, un compuesto de la invención, hasta después de colocarlo en un ambiente de suministro, seguido por una liberación sostenida del agente en un tiempo posterior. Aquellos versados en la técnica conocen dispositivos adecuados de suministros sostenidos. Ejemplos de dispositivos de suministro
sostenidos adecuados incluyen, por ejemplo, hidrogeles (ver, por ejemplo, las Patentes Estadounidense No. 5,266,325; 4,959,217; y 5,292,515), una bomba osmótica tal como la descrita por Alza (Patentes Estadounidense Nos. 4,295,987 y 5,273,752) o Merck (Patente Europea No. 314,206) entre otros; materiales de membrana hidrofóbicas, tales como etilenmetacrilato (EMA) y etilenevinilacetato (EVA); En sistemas de polímeros bioreabsorbible (ver, por ejemplo, la publicación de patente internacional No. WO 98/44964, Bioxid y Cellomeda; La patente US Nos. 5,756,127 y 5,854,388); Otros dispositivos de implante bioabsorbentes han sido descritos como compuestos de, por ejemplo, poliésteres, polianhídridos, o copolímeros de ácido láctico/ácido glicólico (ver, por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 5,817,343 (Alkermes Inc.). Para uso en tales dispositivos de suministro sostenido, los compuestos de la invención pueden ser formulados cornos se describió aquí.
En otro aspecto, la invención suministra un kit farmacéutico para el suministro de un producto. Adecuadamente, el kit contiene el empaque o contenedor con el compuesto formulado para la vía de suministro deseada. Por ejemplo, sí el kit está diseñado para administración mediante inhalación, éste puede contener una suspensión que contiene un compuesto de la invención formulado para aerosol o para suministro por rociado de una dosis predeterminada mediante inhalación. Adecuadamente, el kit contiene instrucciones sobre la dosificación y un inserto con respecto al agente activo. Opcionalmente, el kit puede contener adicionalmente instrucciones para monitorear niveles de circulación del producto y de los materiales para llevar a cabo tales ensayos incluyendo, por ejemplo, reactivos, placas con pozos, contenedores, marcadores o etiquetas, y similares. Tales kits son empacados fácilmente de una manera adecuada para el tratamiento de una indicación deseada. Por ejemplo, el kit también puede contener instrucciones para el uso de la bomba de rociado u otro dispositivo de suministro.
Otros componentes adecuados de tales kits pueden ser evidentes fácilmente para aquellos versados en la técnica, tomando en consideración la indicación deseada y la vía de suministro. La dosis puede ser repetida diaria, semanalmente o mensualmente, durante una longitud de tiempo predeterminada o como se haya prescrito.
Para un entendimiento más claro, y para poder ilustrar la invención mas claramente, ejemplos específicos de la misma se establecen de aquí en adelante. Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no deben ser entendidos como limitantes del alcance y de los principios destacados de la invención de ninguna manera. Aunque, varias modificaciones de la invención, en adición de aquellas mostradas y descritas aquí, serán evidentes para aquellos versados en la técnica a partir de los ejemplos establecidos de aquí en adelante y de la descripción anterior. Tales modificaciones tienen también el propósito de caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se indique otra cosa, todas las partes están en partes en peso. El término RMN designa resonancia magnética nuclear. Los términos DME y DMF designan etilenglicol dimetil éter y dimetilformamida, respectivamente.
EJEMPLO 1 Preparación de S-fS-tZ-Fluoropiridin-S-iDfenin-S-piridin^-il- ^^^-tetrahidroimidazori,5-alpirimidin-6-amina
A) preparación del compuesto 1
Una solución de ferf-butil litio (30.0 mL de 1.7 M en pentano, 51.0 mmol) en dietil éter, a -78° C, fue tratada gota a gota con una solución de 4-bromopiridina (25.7 mmol) en dietil éter, se agitó a -78° C durante 40 min, se le permitió calentarse a 0o C, se trató secuencialmente con metanol o hidruro de sodio (1.94 g, 51.0 mmol), se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y se concentró bajo presión reducida para remover la mayor parte del metanol y del dietiléter. El residuo acuoso resultante fue extraído con cloruro de metileno. Los extractos fueron combinados, lavados con salmuera, secados sobre sulfato de sodio y concentrados al vacío. La purificación de este residuo mediante cromatografía flash (sílice, cloruro de metileno a 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) proporcionó el compuesto 1 como un jarabe amarillo, 4.21 g (69% de rendimiento), RMN H (300 MHz, CDCI3) d 8.54 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 6H), 5.14 (s, 1 H), 1.25 (s, 2H, br); ESI MS m/z 264 [C12HnBr 2+ Hf .
B) Preparación del compuesto 2
Una mezcla de terf-butóxido de potasio (0.355 g, 3.16 mmol) en tetrahidrofurano a -78° C fue tratada gota a gota con una solución de 1 (0.665 g, 2.53 mmol) en tetrahidrofurano, se agitó durante 10 minutos, se trató con disulfuro de carbono (0.635 g, 8.34 mmol), se le permitió calentarse a temperatura ambiente lentamente y se agitó por 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue empleada a -78° C, se trató con -2-piridil-tiocarbonato (0.880 g, 3.79 mmol), se consiguió calentarse a temperatura ambiente, se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El residuo resultante fue purificado por cromatografía flash (sílice, 97.5:2.5 cloruro de metileno/metanol) para dar un compuesto 2 como un aceite rosado, 0.310 g (32% de rendimiento), RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8.66 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.57 (dt, J = 6.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H); ESI MS m/z 381
+ H]+.
C) Preparación del compuesto 3
Una mezcla de 2 (0.310 g, 0.810 mmol) y 1 ,3-diaminopropano (0.181 g, 2.44 mmol) en etanol fue calentado a 70° C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta el secado. La concentración del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 97.5:2.5:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) proporcionó el compuesto 3 como un sólido blanco, 0.260 g (83% de rendimiento), RMN 1H (500 MHz, CD3OD) d 8.57 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.88 (tt, J = 6.0, 5.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 387 [C17H15BrN4S + H]+.
D) Preparación del compuesto 4
Una mezcla de 3 (0.260 g, 0.670 mmol) e hidroperóxido de f-butilo (1.73 g de una solución de un 70% en agua, 13.4 mmol) en metanol e hidróxido de amonio concentrado acuoso fue agitado durante la noche a temperatura ambiente y se concentró en vacío. La Purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) proporcionó el compuesto 4 como un sólido blanco, 0.210 g (84% de rendimiento), RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8.48 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.46 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.32 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.69 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 1.86 (t, J= 6.0 5.1 Hz, 2H) ESI MS m/z 370 [C17H16BrN5 + H]+
D) Preparación de 8-[3-(2-Fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[ ,5-a]pirimidin-6-amina
Una mezcla de 4 (0.100 g, 0.27 mmol), ácido 2-fluoropiridina-3- borónico (0.076 g, 0.540 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfino) paladio(ll) (0.010 g, 0.014 mmol), trifenilfosfina (0.0071 g, 0.027 mmol) y carbonato de sodio (0.086 g, 0.810 mmol) en DME/agua al 3:1 fue calentado a temperatura de reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada en vacío La purificación del residuo mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido concentrado de amonio) proporcionó un sólido blanco. Este material fue secado por congelamiento a partir de acetonitrilo/agua en una proporción de 2:1 para proporcionar el producto
titulado como un sólido blanco, 0.082g (79% de rendimiento), pf 125-131° C; RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 8.16 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.16 (dt, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 9.5, 7.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.52 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.47-7.46 (m, 1 H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.24 (ddd, J = 7.5, 5.0, 2.0 Hz, 1 H), 3.62-3.57 (m, 4H), 1.88 (m, 2H); ESI MS m/z 387 [C22H19FN6 + H]+.
EJEMPLO 2 Preparación de 8-(2,6-Dietilpirid¡n-4-il)-8-r3-(2-fluoropiridin-3-¡l)fen¡n-2.3,4,8- tetrahidroim¡dazori,5-alpirimidin-6-amina
Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 y empleando 4-bromo-2,6-dietilpiridina en la etapa A, el producto titulado es obtenido como un sólido blanco, 0.095 g, pf 74-176° C; RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 8.16 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.04-7.98 (m, 1 H), 7.54-7.37 (m, 5H), 7.13 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.8 Hz, 4H), 1.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.8 Hz, 6H); ESI MS m/z 443 [C26H27FN6 + Hf
EJEMPLO 3 Preparación de 8-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-8-r3-(2-fluorop¡r¡d¡n-3-infenin-2,3,4.8- tetrahidroimidazor .5-a1p¡rim¡din-6-amina
A) Preparación del compuesto 1
Una mezcla de t-butll litio (16.2 mL de una solución al 1.7 M en pentano, 27.5 mmol) y dietil éter fue enfriada a -78° C, tratada gota a gota durante 15 minutos de periodo con una solución de 4-bromo-1-etilpirazol (2.3 g, 13.1 mmol) en dietil éter, agitado a -78° C por 10 minutos, se trató gota a gota con una solución de 3-bromobenzonitrilo (2.58 g, 14.1 mmol) en éter, se agitó a -78° C por 45 minutos y se le permitió calentarse a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción fue tratada con metanol anhidro, enfriada a 0o C, tratada con hidruro de sodio (0.991 g, 26.2 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó por 1 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0o C y se calmó mediante la adición cuidadosa de cloruro de amonio saturado hasta que la evolución de gas había cesado y todos los precipitados se habían disuelto. La mezcla de reacción fue diluida con cloruro de metileno y agua. Las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada en vacío. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, cloruro de metileno/metanol 95:5) proporcionó el compuesto 1 como un aceite sin color, 1.91 g (52% de rendimiento), RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.54 (br s, 1 H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 263 [(C12H14BrN3 - NH2) + H]+.
B) Preparación de compuesto 2
Una mezcla de 1 (0.112 g, 0.40 mmol) en cloruro de metileno y bicarbonato de sodio y acuoso saturado fue enfriado con un baño de hielo, se trató con tiofosgeno (0.05 g, 0.44 mmol), se agitó vigorosamente durante 30 minutos y se diluyó con cloruro de metileno. Las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar el compuesto 2 como un jarabe amarillo, 0.11 g (84% de rendimiento), RMN H (300 MHz, CDCI3) d 7.51-7.45 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 5.93 (s, 1 H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
C) Preparación de Compuesto 3
Una mezcla de f-butóxido de potasio (0.04 g, 0.37 mmol) en tetrahidrofurano a -78° C fue tratada gota a gota durante un periodo de 2 minutos con una solución de 2 (0.11 g, 0.34 mmol) y disulfgro de carbono (0.04 g, 0.51 mmol) en tetrahidrofurano, se agitó a -78° C durante 0.5 h, se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se diluyó con cloruro de metileno y agua. Las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada para proporcionar el compuesto 3 como un sólido amarillo, 0.089 g (66% de rendimiento), RMN 1H (300 MHz, DMSO-c/6) d 7.88-7.26 (m, 6H), 4.15, 4.06 (2q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41-1.39 (m, 3H); ESI MS m/z 398
D) Preparación del compuesto 4
Una mezcla de 3 (0.50 g, 1.25 mmol) y 1 ,3-diaminopropano (0.28 g, 3.75 mmol) en etanol fue calentada a 70° C por 1 h, enfriada a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante fue particionado entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue separada, lavada con salmuera, secada sobre sulfato de sodio y concentrada en vacío para proporcionar el compuesto 4 como un aceite amarillo pálido, 0.38 g (75% de rendimiento), RMN H (300 MHz, CDCI3) 67.63 (s, 1 H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.43-7.23 (m, 3H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.0
Hz, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 404 [C17H18BrN5S + H]+.
E) Preparación del Compuesto 5
Una mezcla del compuesto 4 (0.38 g, 0.94· mmol) y hidroperóxido de f-butilo (3.6 g de una solución a 70% en agua, 28.2 mmol) en metanol e hidróxido de amonio concentrado acuoso fue agitado durante la noche a temperatura ambiente, se trató con 0% de tiosulfato de sodio acuoso (30 ml_) y se concentró bajo presión reducida para remover la mayor parte del metanol. La mezcla acuosa resultante fue extraída con cloruro de metileno. Los extractos fueron combinados, lavados secuencialmente con agua y salmuera, secados sobre sulfato de sodio concentrados en vacío. La purificación de este residuo mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) proporcionó el compuesto 5 como un jarabe sin color 0.09 g (25% de rendimiento), RMN H (300 MHz, CDCI3) d 7.66 (s, 1 H), 7.48-7.34 (m, 4H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 387 [C17H19BrN6 + H]+.
Preparación de 8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-8-[3-(2-fluoropiridin-3-ii)fenil]-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina
Una mezcla de 5 (0.090 g, 0.230 mmol), ácido 2-fluoropiridina-3-borónico (0.065 g, 0.460 mmol), cloruro bis(trifenilfosfino)paladio(ll) (0.008 g, 0.011 mmol), trifenilfosfina (0.006 g, 0.022 mmol) y carbonato de sodio (0.073 g, 0.690 mmol) en 3:1 DME/agua en una proporción de 3:1 se calentó a temperatura de reflujo durante 1.5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada en vacío. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0:25 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) proporcionó 0.035 g de un sólido muy blanco. Este material fue secado por congelamiento a partir de acetonitrilo/agua en una proporción de 2:1 para proporcionar un sólido blanco, el cual fue contaminado con dimetilformamida. La purificación de este sólido mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) proporcionó un sólido blanco, el cual fue secado por congelamiento a partir de
acetonitrilo/agua en una concentración de 2:1 para proporcionar el producto titulado como un sólido blanco, 0.0034 g (35% de rendimiento), pf 91-115° C; RMN 1H (300 MHz, CDCIs) d 8.20-8.12 (m, 1 H), 7.90-7.81 (m, 1 H), 7.71 (br s, 1 H), 7.59-7.40 (m, 6H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.95- 1.82 (m, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 404 [C22H22F 7 + H]+.
EJEMPLO 4 Preparación de 8-r3-(2-Fluoropirid¡n-3-il)fenin-8-ri-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1H-pirazol- 4-in-2,3,4,8-tetrahidroimidazon,5-a1pirim¡din-6-amina
Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 3 y empleando 1(4-bromofen¡l)-1-[(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]metilamina en la etapa B, el producto titulado fue obtenido como un sólido blanco, pf 106-116° C, 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.17 (dd, J = 1.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.59 (s, 1H), 7.57-7.41 (m, 3H), 7.23 (m, 1 H), 4.68 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), 1.85 (m, 2H); ESI MS m/z 458 [C22H19F4N7 + Hf.
EJEMPLO 5 Preparación de 8-r3-(2-Fluoropiridin-3-il)fen¡l1-8-r4-(trifluorometox' -fen¡n-3,4- dihidro-8H-imidazor5,1-ciri,2,41oxadiazin-6-amina
A) Preparación del Compuesto 1
Una mezcla de 4-(3-bromofen¡l)-4-[4-(trifluorometox¡)fen¡l]-1 ,3-t¡azolld¡n-2,5-dit¡ona (0.50 g, 1.08 mmol), 2-(am¡nooxi)etanamina (0.48 g, 3.23 mmol, preparado como se describió en J. Med. Chem. 2000, 43(12), 2347) y trietilamina (0.71 g, 7.00 mmol en etanol se agitó a temperaturas de un baño de hielo a 2 h, se calentó a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se calentó a 70° C, se agitó a 70° C por 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue particionado entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue lavada secuencialmente con HCI al 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. La purificación de este residuo mediante cromatografía flash (sílice, 1 :5 acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto 1 como un sólido blanco, 0.277 g (54% rendimiento), 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.53 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38-7.22 (m, 4H), 4.11 (m, 2H), 4.03 (m, 2H); ESI MS m/z 472 [C18H13BrF3N302S + H]+.
B) Preparación del Compuesto 2
Una mezcla del compuesto 1 (0.27 g, 0.571 mmol) e hidroperóxido de í-butilo (1.47 g de a 70% solución en agua, 11.4 mmol) en metanol e hidróxido de amonio concentrado se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se trató con tiosulfato de sodio acuoso al 10% y se concentró para remover la mayor parte del metanol. La mezcla acuosa resultante fue extraída con cloruro de metileno. Los extractos fueron combinados, lavados con salmuera, secados sobre sulfato de magnesio y
concentrados en vacío. La purificación de este concentrado mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) proporcionó el compuesto 2 como un sólido blanco, 0.166 g (64% de rendimiento), 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.70 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H). 7.45-7.37 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 3H), 3.99 (m, 2H), 3.77 (m, 2H); ESI MS m/z 456
C) Preparación de 8-t3-(2-Fluoropir¡d¡n-3-¡l)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)-fen¡I]-3,4-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,2,4]oxadiazin-6-amina
Una mezcla de 2 (0.16 g, 0.351 mmol), ácido- 2-fluoropiridina-3-borónico (0.089 g, 0.633 mmol), cloruro de bis(trifenifosfino)paladio(ll) (0.012 g, 0.018 mmol), trifenifosfina (0.0092 g, 0.035 mmol) y carbonato de sodio (0.112 g, 1.05 mmol) en D E/agua con una concentración de 3:1 fue calentada a reflujo durante 3 h, enfriado a temperatura ambiente y diluido con acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue separada, lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0,25 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) proporcionó 0,12 g de un sólido blanco. Este material fue secado por congelamiento a partir de acetonitrilo/agua en una proporción 2:1 (6 mL) para proporcionar el producto titulado como un sólido blanco, 0.109 g (66% de rendimiento), pf 102-117° C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.16 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.25 (m, 1 H), 7.15 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.78 (m, 2H); ESI MS m/z 472 [C23H17F4N502+ H]+.
EJEMPLO 6 Preparación de 8-r3-(5-Fluoropir¡din-3-il)fenin-8-r4-(tr¡fluorometoxi)fen¡n-2,8-dihidro-3H-imidazori,5-b1F1,2,41oxadiazin-6-amina
4
A) Preparación del Compuesto 1
Una mezcla de 4-(3-bromofenil)-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,3-tiazolidina-2,5-dltiona (1.32 g, 2.84 mmol) y 2-(aminooxi)etanamina protegida mediante Boc (1.49 g, 8.53 mmol) en etanol fue agitado a 70° C durante 1.5 h,.se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue particionado entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue separada, lavada con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. La purificación de este residuo mediante cromatografía flash (sílice, 1 :4 acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto 1 como un sólido blanco, 1.12 g (65% de rendimiento), 1H N R (500 MHz, CDCI3) d 7.72 (bs, 1H), 7.56 (dt, J = 4.1 , 1.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (m, '3H), 4.68 (bs, 1 H), 4.21 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.37 (bs, 2H), 1.43 (s, 9H); ESI MS m/z 607 [CzeHzsBrFaNaOíSz + Hf.
B) Preparación del Compuesto 2
Una mezcla del compuesto 1 (1.12 g, 1.85 mmol), ácido trifluoroacético (6.0 mL) y cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente por 1 h y se concentró bajo presión reducida. El concentrado fue basificado con 10% de carbonato de potasio acuoso a pH 9 y extraído con cloruro de metileno. Los extractos fueron combinados,
secados sobre sulfato de sodio y secados para proporcionar el compuesto 2 como un sólido muy blanco, 0.842 g (90% de rendimiento), 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.21-7.60 (m, 6H), 7.11-7.25 (m, 2H), 4.22 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H); ESI MS m/z 507 [C18H15BrF3N302S2 + H]+.
C) Preparación del compuesto 3
Una solución del compuesto 2 (0.842 g, 1.66 mmol) en etanol fue calentada a temperatura de reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía flash (sílice, 3:1 acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto 3 como un sólido blanco, 0.437g (56% de rendimiento), 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.63 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 4.6, 2.1 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 3.2 Hz, 2H); ESI MS m/z 473 [C18H13BrF3N302S + H]+;
D) Preparación del Compuesto 4
Una mezcla del compuesto 3 (0.434 g, 0.920 mmol) e hidroperóxido de t-butilo (3.55 de una solución de 70% en agua, 27.6 mmol) en metanol y e hídróxido de amonio acuoso concentrado se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se trató con tiosulfato de sodio acuoso al 10% y se concentró para remover la mayor parte del metanol. La mezcla acuosa resultante fue extraída con cloruro de metileno. Los extractos fueron combinados, secados sobre sulfato de sodio y concentrados en vacío. La purificación de este residuo mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) proporcionó el compuesto 4 como un sólido muy blanco, 0.284 g (68% de rendimiento), H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.69 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 4.7, 2.1 Hz, 2H), 7.42 (dt, J = 5.2, 1.0 Hz, 1 H), 7.40 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.18 (m, 3H), 4.00 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 456 [C18H14BrF3N402 + Hf.
E) Preparación de 8-[3-(5-Fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-2,8-dihidro-3H-imidazo[1 ,5-b][1 ,2,4]oxadiazin-6-amina
Una mezcla del compuesto 4 (0.095 g, 0.209 mmol), compuesto 5 (0.122 g, 0.3 3 mmol), y díclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (0.007 g, 0.011 mmol) en DMF fue degasificado y entonces calentado a 150° C en un tubo sellado durante 1.5 h. La
mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con acetato de etilo y LiCI acuoso al 5%. La fase orgánica fue separada, lavada con LiCI acuoso al 5%, secada sobre sulfato de sodio y concentrada en vacío. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0,25 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) proporcionó el producto titulado como un sólido blanco. 0.050 g (38% rendimiento), pf 120-135° C, 1H NMR (500 MHz, CDCIs) d 8.67 (bs, 1 H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.78 (bs, 1 H), 7.45-7.62 (m, 6H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.05 (bs, 2H), 3.99 (bs, 2H); ESI MS m/z 472 [C23H17F4N5O2+ H]+.
EJEMPLO 7 Evaluación de la Actividad de la Enzima de los Compuestos de ensayo y la inhibición de hBACEl , MuBACEl y hBACE2 mediante los compuestos de ensayo
Condiciones del ensayo: BACE1 humano 10 nM (o 10 nM de BACE1 de Murina, 1.5 n de BACE2 humano) 25 µ? de sustrato (WABC-6, peso específico 1549.6, de AnaSpec); condiciones de amortiguamiento final; 50 mWI de Na-Acetato, pH 4.5, 0.05% de CHAPS, 25% de PBS; temperatura: temperatura ambiente; información del reactivo: Na-Acetato: Aldrich, Cat.# 24,124-5 CHAPS: Research Organics, Cat. # 1304C 1X PBS: Mediatech (Cellgro), Cat# 21-031-CV; sustrato de péptido AbzSEVNLDAEFRDpa: AnaSpec, Nombre del péptido: WABC-6; determinación de la concentración del sustrato de partida (AbzSEVNLDAEFRDpa): una solución de • partida de 25 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO) es preparada usando el peso del péptido y el peso específico y se diluyó a 25 µ?. La concentración es determinada mediante absorbancia en 354 nm usando el coeficiente de extinción e 18172 M"1cm"1, el material de sustrato es almacenado en alícuotas pequeñas a -80° C. [material de sustrato] = ABS 35 nm * 106 / 18172 (en mM)
Determinación de la concentración de la Enzima de partida: la concentración del material de cada enzima mediante ABS a 280 nm usando ? de 64150 M"1cm"1 para hBACEl y MuBACEl , 62870 M"1cm"1 para hBACE2 en 6 M clorhidrato de guanidinio (de Research Organics, Cat. # 5134G-2), pH 6.
(El coeficiente de extinción e nm para cada enzima fue calculado con base en la composición de aminoácido conocida y los coeficientes de extinción publicados para Trp (5.69 M"1 cm"1) y Tyr (1.28 M"1 cm"1) residuos (Anal. Biochem. 182, 319-326).
Etapas de dilución y de mezclado: El volumen de reacción total: 100 µ?_
1. Se prepararon Diluciones del inhibidor 2X en amortiguador A (66.7 mM de Na- Acetato, pH 4.5, 0.0667% de CHAPS),
2. Se prepararon 4X dilución de enzima en amortiguador A (66.7 mM de a-Acetato, pH 4.5, 0.0667% de CHAPS),
3. Se prepararon 100 µ? de dilución de sustrato en 1X PBS
4. Se agregó 50 pl_ de 2X Inhibidor y25 µ?_ 100 µ? sustrato a cada pozo de una placa de 96 pozos (de DYNEX Technologies, VWR #: 11311-046), se agregó inmediatamente 25 µ[_ de 4 X enzima al inhibdor y mezclador de sustrato, las lecturas de fluorescencia son iniciadas.
5. Lecturas de Fluorescencia. Las lecturas ? ex 320 nm ? em 420 nm son tomadas cada 40-sec durante 30 min a temperatura ambiente para determinar la pendiente lineal para la velocidad de división del sustrato (v¡).
6. Calculo de % de Inhibición: % de inhibición = 100 * (1- v¡ / v0) (v¡= rata de división del sustrato en presencia del inhibidor, v0= rata de división del sustrato en ausencia del inhibidor) Determinación del ICS0: % Inhibición = [(B * IC50n) + (100 * l0n)] / (IC50n + lo"),
Ensayo de la Cinética Fluorescente para el BACE 2 Recombinante Humano
Este ensayo es usado para suministrar la cinética y los parámetros de selectividad para el análisis de los compuestos ensayados.
Materiales y Métodos; Condiciones finales del ensayo: 10 nM de BACE1 humano (o 10 de nM Murina BACE1 , 1.5 nM de BACE2 humano) 25 de µ? Sustrato (WABC-6, MW peso específico 1549.6, de AnaSpec). Condiciones de
amortiguación final: 50 mM a-Acetato, pH 4.5, 0.05% de CHAPS, 25% PBS. Temperatura: temperatura ambiente, Información del reactivo: Na-Acetato: Aldrich, Cat.# 24,124-5 CHAPS: Research Organics, Cat. # 1304C 1X PBS: Mediatech (Cellgro), Cat# 21-031-CV Sustrato de péptido AbzSEVNLDAEFRDpa: AnaSpec, Nombre del Péptido: WABC-6
Determinación del sustrato de partida concentración (AbzSEVNLDAEFRDpa): Una solución de partida de 25 mM en DMSO se prepara utilizando el peso específico del péptido, y MW, y diluido a 25 pM. La concentración es determinada mediante absorbancia a 354 nm usando el coeficiente de extinción e de 18172 M"1cm"1. El material del sustrato es almacenado en pequeñas alícuotas a -80° C. [material de sustrato] = ABS 35 nm * 106 / 18172 (en mM)
Determinación de la concentración de la enzima de partida: La concentración del material de cada enzima es determinado mediante ABS a 280 nm usando e de 64150 M' 1 para hBACEl y MuBACEl , 62870 M"1cm"1 para hBACE2 en 6 M de clorhidrato de guanidinio (de Research Organics, Cat. # 5134G-2), pH 6. (El coeficiente de extinción e280 nm para cada enzima es calculado con base en la composición de aminoácido conocida y los coeficientes de extinción publicados para Trp (5.69 M"1 cm"1) y los residuos Tyr (1.28 M" cm"1) (Anal. Biochem. 182, 319-326).)
Dilución y Etapas de mezclado: Volumen total de la reacción: 100 pL
1. Se prepararon 2X diluciones de inhibidor en amortiguador A (66.7 mM de Na-Acetato, pH 4.5, 0.0667% de CHAPS),
2. Se prepararon 4X dilución de enzima en amortiguador A (66.7 mM de Na-Acetato, pH 4.5, 0.0667% de CHAPS),
3. Se agregó 100 µ? de dilución de sustrato en 1X PBS, 50 pL 2X Inhibidor y 25 pL de 100 µ? sustrato a cada pozo de una placa de 96 pozos (de DYNEX Technologies, VWR #: 11311-046), luego se agregó inmediatamente 25 pL 4X enzima al inhibidor y el mezclador de sustrato y las lecturas de fluorescencia se iniciaron.
Lecturas de fluorescencia: Lecturas a ? ex 320 nm, ? em 420 nm son tomadas cada 40-sec durante 30 min a temperatura ambiente y para determinar la pendiente lineal para la rata de división de sustrato (v¡).
Análisis del sustrato del % inhibición: % Inhibición = 100 * (1- v¡ / v0) (vi = rata de división del sustrato en presencia del inhibidor, v0= rata de división dei sustrato en ausencia del inhibidor) Determinación del IC50: % Inhibición = [(B * IC50n) + (100 * l0n)] / (IC50n + l0"), Determinación IC50 % Inhibición = ((B * IC50n) + (100 * l0n)) / (IC50n + l0n),
Los datos obtenidos son mostrados en la tabla 1 que sigue. Al menos que se anote de otra manera, los valores IC50 representan los valores obtenidos con 100% de inhibición
TABLA I
Ejemplo BACE1 BACE2 Número IC50 IC50
1 0.52 51% a 25 µ? 2 0.01 38% a 25 µ 3 0.09 3.52 4 0.08 5.12 5 0.03 2.02 6 0.05 1.19
Resultados y Discusiones:
Como puede verse los datos mostrados en la tabla I aquí anterior, los compuestos de la invención son inhibidores, agentes selectivos del BACE1.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula 1 En donde Q es O, S o CH2; W es O, S o CH2; X es N, NO, SOmi O o CH; Y es N, NO, SOm, O o CR10; Z es N, NO, SOm, O o CRn con la condición de que cuando X es CH, Y es CR 0 y Z es CRn entonces uno entre Q o W debe ser O o S; m es 0, 1 o 2 n es 0 o 1 ; R-i y R2 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C C4 opcionaimente sustituido; R3 y R son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C1-C opcionaimente sustituido o R3 y R4 pueden ser tomados juntos para formar un anillo con 4- a 7-miembros que contiene opcionaimente uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S; R5 y R6 son cada uno independientemente H, halógeno, N02, CN, OR12, CO2R13, COR14, NR 7Ri8l SOpNR19R2o o un grupo alquilo C C6, haloalquilo CrC6; alqueniio C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido; R7 y R8 son cada uno independientemente H, halógeno, N02, CN, OR15, NR17R18 o un alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alqueniio C2-C6, alquinilo C C6, cicloalquilo C3-C8 o cicloheteroalquilo cada uno opcionalmente sustituido o cuando están sujetos a átomos de carbono adyacentes a R7 y R8 pueden ser tomados juntos con los átomos a los cuales están sujetos para formar un anillo opcionalmente sustituido con 5- a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S; R9 es H, halógeno, N02, CN, OR15, NR17Ri8 o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alqueniio C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R-11 son cada uno independientemente puede ser H o un grupo alquilo C C6 haloalquilo C C6, alqueniio C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 cicloheteroalquilo o arilo cada uno opcionalmente sustituido; R-I2, Ri3, i4 y Ri5 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alqueniio C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R17, R18, R 9 y R20 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3- C8 o R1 y R18 o R19 y R20 pueden ser tomados juntos con el átomo a los cuales están sujetos para formar un anillo sustituido con 5- a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, N o S; p es 0, 1 o 2; o Su tautómero, sus estereoisómeros o sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en donde R-¡ y R2 son H.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en donde R9 es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde R9 está sujeto al anillo fenilo en la posición 3 del anillo fenilo.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde X es N.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R3 y R4 son H.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde n es 0 y X y Y son N.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde n es 1 , y X es CH o N y Y es CR10.
El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 el cual es uno de los siguientes: 8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)-fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6- amina; 8-(2,6-dietilpiridin-4-il)-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)-fen¡l]-2,3,4,8-tetrahidro-imidazo a]pirimidin-6-amina; 8-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)-8-[3-(2-fluoropir¡din-3-il)fenil]-2,3,4,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5- a]pirimidin-6-amina; 8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il]-2,3,4,8- tetrahidroimidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-amina; 8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)fen¡l]-3,4-dihidro-8H-imidazo[5,1- c][1 ,2,4]oxadiazin-6-amina; 8-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-[4-(trifluorometoxi)feni ]-3,4-dihidro-8H-imidazo[5,1- c][1 ,2,4]oxadiazin-6-amina; su tautómero; su estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos
10. Un método para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos elevados de ß-amiloide o niveles elevados de ß-amiloide en un paciente que comprende suministrar a dicho paciente con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I según se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o su tautómero, o su estereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable
11. El método de acuerdo con la reivindicación 10 en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona de enfermedad de Alzheimer; el deterioro cognitivo; el síndrome de Down; HCHWA-D, declinación cognitiva; angiopatía amiloide cerebral; y un trastorno neurodegenerativo.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 10 en donde dicha enfermedad o trastorno está caracterizada por la producción de depósitos ß-amiloides o marañas neurofibrilares.
13. Un método para modular la actividad del BACE que comprende poner en contacto un receptor de! mismo con una cantidad efectiva de un compuesto según se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
14. Un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzeheimer en un paciente que lo necesita que comprende suministrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto según se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
15. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I según se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 su tautómero, su estereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable.
16. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I según se definió en la reivindicación 1 en donde R9 es un grupo ariio o heteroarilo opcionalmente sustituido; dicho proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II. en donde Hal es Cl o Br.y Ri , R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R-, n, Q, W, X, Y y Z son según se definió para la fórmula I anterior con un compuesto de fórmula A-W en donde A es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y W es un grupo de partida seleccionado entre B(OH)2, Sn(n Bu)3 o Sn(CH3)3 en la presencia de un catalizador de paladio opcionalmente en la presencia de un disolvente.
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