MX2010011563A

MX2010011563A - Compuestos 2-imino-3-metil pirrolo pirimidinona fenil-sustituidos como inhibidores de enzima de escision de proteina precursora amiloide sitio beta-1, composiciones y su uso.

Info

Publication number: MX2010011563A
Application number: MX2010011563A
Authority: MX
Inventors: Yusheng Wu; Zhaoning Zhu; Jared N Cumming; Guoqing Li; Ulrich Iserloh; Andrew W Stamford; Xiaoxiang Liu; Mihirbaran Mandal
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2008-04-22
Filing date: 2009-04-21
Publication date: 2010-11-12
Also published as: CN102066380A; PE20091834A1; EP2288613A1; IL208465A0; CA2723222C; CO6321265A2; JP2011518225A; AU2009239535A1; EP2288613B1; WO2009131974A1; EP2283016B1; JP2011518224A; CL2009000954A1; MA32252B1; SV2010003714A; US20110110927A1; US8541427B2; US8450331B2; TW201004957A; AR072952A1

Abstract

En sus muchas modalidades, la presente invención provee ciertos compuestos 2-imino-3-metil pirrolo pirimidona, que incluyen compuestos de fórmula (II): (ver fórmula II) e incluye tautómeros, estereoisómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, estereoisómeros o dichos tautómeros, en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente y es como se define aquí; también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos para su preparación y uso en el tratamiento de patologías asociadas con proteína beta amiloide (Aß), que incluye enfermedad de Alzheimer.

Description

COMPUESTOS 2-IMINO-3-METIL PIRROLO PIRIMIDINONA FENIL- SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ENZIMA DE ESCISIÓN DE PROTEÍNA PRECURSORA AMILOIDE SITIO BETA-1, COMPOSICIONES Y SU USO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama la prioridad de solicitud provisional de E.U.A. Serie No. 61/047,006, presentada el 22 de abril, 2008, incorporada para referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención provee ciertos compuestos de 2-¡mino-3-metil pirrólo pirimidinona novedosos y composiciones que comprenden estos compuestos. Los compuestos y composiciones de la invención son útiles como inhibidores de BACE-1 y para el tratamiento y prevención de varias patologías relacionadas con la producción de ß-amiloide ("?ß").

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Péptido beta amiloide ("?ß") es un componente primario de fibrilos y placas de ß amiloide, que se consideran como un aspecto causante en un número incrementado de patologías. Ejemplos de dichas patologías incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, pérdida de memoria (que incluye pérdida de memoria asociada con enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson), síntomas de déficit de atención (que incluyen síntomas de déficit de atención asociados con enfermedad de Alzheimer ("AD"), enfermedad de Parkinson, y síndrome de Down), demencia (que incluye demencia pre-senil, demencia senil, demencia asociada con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y síndrome de Down), parálisis supranuclear progresiva, degeneración basal cortical, neurodegeneración, deterioro olfativo (que incluye deterioro olfativo asociado con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y síndrome de Down), angiopatía de ß-amiloide (que incluye angiopatía amiloide cerebral), hemorragia cerebral hereditaria, deterioro cognitivo ligero ("MCI"), glaucoma, amiloidosis, diabetes tipo II, hemodiálisis (microglobulinas ß2 y complicaciones que surgen entre estas), enfermedades neurodegenerativas tales como tembladera de cordero, encefalitis espongiforme bovina, y enfermedad de Creutzfeld-Jakob y lo similar.

Péptidos ?ß son péptidos cortos que se producen a partir de la descomposición proteolítica anormal de la proteína de transmembrana denominada proteína precursora amiloide ("APP"). Péptidos ?ß se producen a partir de la escisión de APP mediante actividad de ß-secretasa en la posición correspondiente al N-término de ?ß y mediante actividad de C-secretasa en la posición correspondiente al C-término de ?ß. (APP también se divide por actividad de C-secretasa que resulta en el fragmento no amiloidogénico, secretado conocido como APPa soluble). Enzima de escisión de APP de sitio beta ("BACE-1 ") se considera como la proteasa de aspartilo primaria responsable para la producción de ?ß anormal mediante actividad de ß-secretasa. La inhibición de BACE-1 se ha mostrado que inhibe la producción de ?ß.

La enfermedad de Alzheimer ("AD") se estima que afecta más de 20 millones de personas alrededor de mundo y se cree que es la causa más común de demencia. AD es una enfermedad caracterizada por la degeneración y pérdida de neuronas y también por la formación de placas seniles y ovillos neurofibrilares. Actualmente, el tratamiento de enfermedad de Alzheimer se limita al tratamiento de sus síntomas más que las causas subyacentes. Agentes que mejoran los síntomas aprobados para este propósito incluyen, por ejemplo, antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato tal como memantina (Namenda®, Forrest Pharmaceutical, Inc.), inhibidores de colinesterasa tales como donepezil (Aricept®, Pfizer), rivastigmina (Exelon®, Novartis), galantamina (Razadyne Reminyl®), y tacrina (Cognex®).

En AD, péptidos ?ß, formados anormalmente a través de actividad de ß-secretasa y C-secretasa, pueden formar estructuras terciarias que se agregan para formar fibrilos amiloide. Péptidos ?ß también se ha mostrado que forman oligómeros ?ß (algunas veces referidos como "agregados Abeta" u "oligómeros Abeta"). Oligómeros ?ß son estructuras multiméricas pequeñas compuestas de 2 a 12 péptidos ?ß que son distintas estructuralmente de fibrilos ?ß. Fibrilos amiloide pueden depositar fuera neuronas en formaciones densas conocidas como placas seniles, placas neuríticas, o placas difusas en regiones del cerebro importantes a la memoria y cognición. Oligómeros ?ß son citotóxicos cuando se inyectan en los cerebros de ratas en cultivo celular. Esta formación de placa ?ß y deposición y/o formación de oligómero ?ß, y la muerte neuronal resultante y deterioro cognitivo, están entre las características la patofisiología de AD. Otras características de patofisiología de AD incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares comprendidos de proteína tau fosforilada anormalmente y neuroinflamación.

Evidencia sugiere que ?ß y fibrilos ?ß y placa juegan una función causal en patofisiología de AD. (Véase, Ohno et al., Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134- 145.). Mutaciones en los genes para APP y presenilinas 1/2 (PS1/2) se conoce que causan AD familiar y un incremento en la producción de la forma de aminoácido 42 de ?ß se considera como causante. ?ß se ha mostrado que es neurotóxica en el cultivo y in vivo. Por ejemplo, cuando se inyecta en los cerebros de primates viejos, ?ß fibrilar causa muerte celular neuronal alrededor del sitios de inyección. Otra evidencia circunstancial y directa de la función de ?ß en etiología de Alzheimer también se ha publicado.

BACE-1 ha llegado a ser un objetivo terapéutico aceptado para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, McConlogue et al., J. Bio. Chem., vol. 282, No. 36 (Sept. 2007), ha mostrado que reducciones parciales de actividad enzimática de BACE-1 y reducciones concomitantes de niveles ?ß conduce a una inhibición dramática de patología tipo AD manejada por ?ß (mientras minimiza los efectos secundarios de la inhibición completa), produciendo ß-secretasa como un objetivo para intervención terapéutica en AD. Ohno et al. Neurobiology of Disease, No. 26 (2007), 134-145, reporta que la supresión genética de BACE-1 en ratones 5XFAD anula la generación ?ß, bloquea la deposición amiloide, previene la pérdida neuronal encontrada en la corteza cerebral y subiculum (regiones cerebrales que manifiestan la amiloidosis más severa en ratones 5XFAD) y rescata déficits de memoria en ratones 5XFAD. El grupo también reporta que ?ß es finalmente responsable de muerte neuronal en AD y concluye que la inhibición de BACE-1 se ha validado como un método para el tratamiento de AD. Roberds et al., Human Mol. Genetics, 2001 , Vol. 10, No. 12, 1317-1324, establece que la inhibición o pérdida de actividad ß-secretasa no produce defectos fenotípicos profundos mientras induce una reducción concomitante en péptido ß-amiloide. Luo et al., Nature Neuroscience, vol. 4, no. 3, Marzo 2001 , reporta que los ratones deficientes en BACE-1 tienen fenotipo normal y suprimen la generación de ß-amiloide.

BACE-1 también se ha identificado o implicado como un objetivo terapéutico para un número de otras patologías diversas en las cuales ?ß y fragmentos de ?ß se ha identificado que juegan una función causante. Un ejemplo es el tratamiento de síntomas de tipo AD de pacientes con síndrome de Down. El gen que codifica APP se encuentra en el cromosoma 21 , que también es el cromosoma encontrado como una copia extra en síndrome de Down. Pacientes con síndrome de Down tienden a adquirir AD a una edad temprana, con casi todos ellos alrededor de los 40 años de edad que muestra patología tipo Alzheimer. Esto se piensa que es debido a la copia extra del gen APP encontrado en estos pacientes, que conduce a la sobreexpresión de APP y por lo tanto a niveles incrementados de ?ß que causan que prevalezca el AD observado en esta población. Además, pacientes con Down que tienen una duplicación de una región pequeña del cromosoma 21 que no incluyen el gen APP no desarrollan la patología de AD. De esta manera, se piensa que los inhibidores de BACE-1 pueden ser útiles en la reducción de patología tipo Alzheimer en pacientes con síndrome de Down.

Otro ejemplo es en el tratamiento de glaucoma (Guo et al., PNAS, vol. 104, no. 33, August 14, 2007). Glaucoma es una enfermedad retinal del ojo y una causa principal de ceguera irreversible alrededor del mundo. Guo et al., reporta que ?ß colocaliza con células del ganglio retinal apoptótico (RGCs) en glaucoma experimental e induce pérdida celular de RGC significante in vivo en una manera dependiente del tiempo y dosis. El reporte del grupo ha demostrado que dirigir diferentes componentes de la formación de ?ß y trayectoria de agregación, que incluye la inhibición de ß-secretasa solo y junto con otros métodos, puede reducir efectivamente la apóptosis de RGC glaucomatosa in vivo. De esta manera, la reducción de la producción de ?ß por la inhibición de BACE-1 puede ser útil, sola o en combinación de otros métodos para el tratamiento de glaucoma.

Otro ejemplo es en el tratamiento de deterioro olfativo. Getchell et al., Neurobiology of Aging, 24 (2003), 663-673, ha observado que el epitelio olfativo, un neuroepitelio que delinea la región posterior-dorsal de la cavidad nasal, exhibe muchos de los mismos cambios patológicos encontrados en los cerebros de pacientes con AD, que incluyen depósitos de ?ß, la presencia de proteína tau hiperfosforilada, y neuritos distróficos entre otros. Otra evidencia en esta conexión se ha reportado por Bacon AW, et al., Ann NY Acad Sci 2002; 855:723-31 ; Crino PB, Martin JA, Hill WD, et al., Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995; 104:655-61 ; Davies DC, et al., Neurobiol Aging, 1993;14:353-7; Devanand DP, et al., Am J Psychiatr, 2000; 157: 1399-405; y Doty RL, et al., Brain Res Bull, 1987; 18:597-600. Es razonable sugerir que dirigir dichos cambios mediante la reducción de ?ß mediante la inhibición de BACE-1 puede ayudar a restaurar la sensibilidad olfativa en pacientes con AD.

Otras patologías diversas caracterizadas por la formación inapropiada y deposición de ?ß o sus fragmentos, y/o mediante la presencia de fibrilos amiloide, incluyen enfermedades neurodegenerativas tales como tembladera de cordero, encefalitis espongiforme bovina, enfermedad de Creutzfeld-Jakob y lo similar, diabetes tipo II (que se caracteriza por la acumulación localizable de fibrilos amiloide citotóxicos en las células que producen insulina del páncreas), y angiopatia amiloide. En este respecto la referencia se puede hacer a la literatura de patente. Por ejemplo, Kong et al., US2008/0015180, describe métodos y composiciones para el tratamiento de amiloidosis con agentes que inhiben la formación de péptido ?ß. Aún otras diversas patologías caracterizadas por la formación inapropiada y deposición de ?ß o sus fragmentos, y/o por la presencia de fibrilos amiloide, y/o para los que el o los inhibidores de BACE-1 se espera que sean de valores terapéuticos se discuten además aquí más adelante.

El potencial terapéutico de inhibición de la deposición de ?ß ha motivado muchos grupos para caracterizar BACE-1 y para identificar BACE-1 y otros inhibidores de enzima secretasa. Ejemplos de la literatura de patente se especifican e incluyen WO2006009653, WO2007005404, WO2007005366, WO2007038271 , WO2007016012, US2005/0282826, US2007072925, WO2007149033, WO2007145568, WO2007145569, WO2007145570, WO2007145571 , WO2007114771 , US20070299087, WO2005/016876, WO2005/014540, WO2005/05831 1 , WO2006/065277, WO2006/014762, WO2006/014944, WO2006/138195, WO2006/138264, WO2006/138192, WO2006/138217, WO2007/050721 , WO2007/053506, y WO2007/146225, WO2006/138264, (Zhu et al) describe ciertos inhibidores de aspartil proteasa, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y su uso en el tratamiento de enfermedad cardiovascular, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y su uso como inhibidores de virus de insuficiencia humana, plasmepsinas, catepsína D, y enzimas de protozoos. Los compuestos descritos en Zhu et al incluyen compuestos de la fórmula: en donde R5 y R6 son como se define aquí. Todos los compuestos ejemplificados en WO'264 contienen un grupo tiofenilo o tiofenilo sustituido en la posición correspondiente a R6.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención provee ciertos compuestos 2-¡mino-3-metil-pirrolo pirimidona (colectivamente o individualmente referido aquí como "compuesto(s) de la invención"), como se describe aquí.

En una modalidad, los compuestos de la invención tiene la fórmula e incluye sus tautómeros, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y sus tautómeros, en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente y en donde: R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo y ciano; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R5 se selecciona de hidrógeno, flúor y cloro; R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo; y R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior.

En otras modalidades, la invención provee composiciones, que incluyen composiciones farmacéuticas, que comprenden uno o más compuestos de la invención (por ejemplo, un compuesto de la invención), o su tautómero, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho(s) compuesto(s) y/o dicho(s) tautómero(s), opcionalmente junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente en un portador o diluyente aceptable (por ejemplo farmacéuticamente aceptable).

En otras modalidades, la invención provee varios métodos de tratamiento, prevención, mejoramiento, y/o retardo del comienzo de una patología ß de amiloide (patología ?ß) y/o su síntoma o síntomas, que comprende la administración de una composición que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención, o su tautómero, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho(s) compuesto(s) y/o dicho(s) tautómero(s), a un paciente en su necesidad. Dichos métodos comprenden adicionalmente de manera opcional la administración de una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales adecuados para el tratamiento a ser tratado.

Estas y otras modalidades de la invención, que se describen con detalle posteriormente o llegarán a ser fácilmente aparentes para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, se incluyen dentro del alcance de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II) como se define anteriormente.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (ll-A): (??-?) e incluye sus tautómeros, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o sus tautómeros, en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 cada uno se selecciona independientemente y en donde: R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R5 se selecciona de hidrógeno, flúor y cloro; R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, la presente invención incluye un estereoisómero o mezcla racémica de un compuesto de la invención, o su tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero. Se debe apreciar que, mientras la presente invención incluye todos los esteroisómeros y mezclas racémicas de los compuestos de la invención, la estereoconfiguración mostrada en las fórmulas estructurales y en los ejemplos son estereoisómeros preferidos.

En otra modalidad, la presente invención incluye deuteratos de los compuestos de la invención, o sus tautómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto deuterado o tautómero de la invención. Ejemplos no limitantes, específicos de compuestos deuterados de la invención se describen y ejemplifican aquí e incluyen, compuestos deuterados de fórmulas (lld), (ll-AAd1), y (ll-AAd2), y los compuestos deuterados de los ejemplos 44 y 45, posteriores. Aquellos de experiencia en la técnica apreciarán fácilmente que, además de los ejemplos no limitantes muestran, otros átomos de hidrógeno disponibles se pueden deuteriar en una manera similar como se describe aquí más adelante. Dichos compuestos deuteriados también se consideran como que están entre los compuestos de la invención.

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; y R2, R3, R4 y R5 cada uno es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1 -difluoroetilo, y 2,2,2-trifluoroetilo; y R2, R3, R4 y R5 cada uno es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, -alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y -O-alquil-cicloalquilo; y R2, R3, R4 y R5 cada uno es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi; y R2, R3, R4 y R5 cada uno es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 es metoxi; R7 es flúor; R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo, y alcoxi inferior; y R2, R3, R4 y R5 cada uno es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 es metoxi; R7 es flúor; R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, y etoxi; y R2, R3, R4 y R5 cada uno es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 es metoxi; R7 es flúor; R8 es metilo; y R2, R3, R4 y R5 cada uno es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 es metoxi; R7 es flúor; R8 es etilo; y R2, R3, R4 y R5 cada uno es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 es metoxi; R7 es flúor; R8 es ciclopropilo; y R2, R3, R4 y R5 cada uno es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 es metoxi; R7 es flúor; R8 es metoxi; y R2, R3, R4 y R5 cada uno es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, y ciclopropilo. En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y - CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo.

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo y metoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi y ciclopropilo.

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 es metilo; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (II) y (ll-A), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3, y - CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo, y etilo; y el radical mostrado en la fórmula (ll-A) se selecciona de: mostrado en la fórmula (ll-A) se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (ll-AA): (ll-AA), e incluye sus tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y sus tautómeros, en donde: R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; y R5 se selecciona de hidrógeno, flúor y cloro.

Como se nota anteriormente, uno o más átomos de hidrógeno disponibles en los compuestos de la invención se pueden reemplazar por deuterio. El compuesto resultante se refiere aquí como un compuesto "deuterado" de la invención o, de manera alternativa, como "deuterado(s) de compuesto de la invención. Los compuestos de la invención pueden ser deuterados en una manera conocida por aquellos de experiencia en la técnica, por ejemplo, como se describe posteriormente.

De esta manera, en una modalidad, compuestos deuterados de la invención tienen la fórmula estructural (lld): e incluye sus tautómeros, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos deuterados y dichos tautómeros; en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente y en donde: el radical -CD3 representa una forma deuterada del radical -CH3; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo y ciano; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R5 se selecciona de hidrógeno, flúor y cloro; R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo; y R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior.

En otra modalidad, en la fórmula (lld), uno o más átomos de hidrógeno disponibles adicionales en R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se pueden intercambiar por deuterio. Versiones de deuteradas de todas las modalidades de los compuestos de la invención descritos aquí se contemplan que están dentro del alcance de la invención.

En otra modalidad, los compuestos de la invención son deuterados y tienen la fórmula estructural (ll-AAd1): (??-??a?), e incluye sus tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos tautómeros; en donde: el radical -CD3 representa una forma deuterada del radical -CH3; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; y R5 se selecciona de hidrógeno, flúor y cloro.

En otra modalidad, los cmpuestos de la invención son deuterados y tienen la fórmula estructural (ll-AAd2): (??-??a'), e incluye sus tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos tautómeros; en donde: el radical -CD3 representa una forma deuterada del radical -CH3; el radical -OCD3 representa una forma deuterada del radical - R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; y R5 se selecciona de hidrógeno, flúor y cloro.

En otra modalidad, en cada una de las fórmulas (lld), (ll-AA), (II- ) y (ll-AAa¿): el radical mostrado en la fórmula (ll-AA) se selecciona de: En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (ll-AB): (ll-AB), e incluye sus tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos tautómeros; en donde: cada variable se selecciona independientemente de otras y en donde: el radical mostrado en (ll-AB) se selecciona del grupo que consiste de ya sea R2 es F y R3 es H o R2 es ? y R3 es F.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A1): (II-A1 ) e incluye tautomeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos tautomeros; en donde: cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A1 ), cada variable se selecciona independientemente de otra y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxí, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxí, y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A1), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A1), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro, y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A1), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A1), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A1), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y - CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A1), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior. En otra modalidad, en la fórmula (II-A1): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad, en la fórmula ( 11 -A 1 ) : R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A1 ): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A1 ): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A1 ): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A2): (II-A2) e incluye tautómeros, y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautomeros; en donde: cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A2), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A2), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1 -difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A2), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A2), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A2), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A2), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y - R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A2): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior. En otra modalidad, en la fórmula (II-A2): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad, en la fórmula (II-A2): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A2): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A2): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A2): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A3): (II-A3) e incluye tautómeros, y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautómeros; en donde: cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A3), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A3), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A3), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A3), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A3), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A3), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y - R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A3): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior. En otra modalidad, en la fórmula (II-A3): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad, en la fórmula (II-A3): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A3): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A3): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A3): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A4): (II-A4) e incluye tautomeros, y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautomeros; en donde: cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A4), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A4), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1 -difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A4), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A4), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A4), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A4), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y - CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A4): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A4): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad, en la fórmula (II-A4): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A4): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A4): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A4): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A5): (II-A5) e incluye tautomeros, y/o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautomeros; en donde: cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A5), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, ¡sopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A5), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A5), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloaiquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A5), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A5), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A5), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y -CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A5): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior. En otra modalidad, en la fórmula (II-A5): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A5): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A5): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A5): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A5): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A6): (II-A6) e incluye tautomeros, y/o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautomeros; en donde: cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A6), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A6), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1 -difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A6), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A6), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A6), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A6), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y -CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A6): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior. En otra modalidad, en la fórmula (II-A6): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad, en la fórmula (II-A6): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A6): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A6): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A6): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A7): (II-A7) e incluye tautomeros, y/o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautomeros; en donde: cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A7), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A7), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A7), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A7), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A7), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A7), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y - CF2CH3¡ R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A7), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo y metoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi y ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A7): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior. En otra modalidad, en la fórmula (II-A7): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad, en la fórmula (II-A7): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A7): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A7): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A7).

R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A8): (II-A8) e incluye tautomeros, y/o sales o solvatos- farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautomeros; en donde cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A8), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo y metoxi; R7 se selecciona de flúor o cloro; y R8 se selecciona de metoxi y ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A8), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A8), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A8), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A8), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A8), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y - CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A8), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo y metoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi y ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A8), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 , 1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A8): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior. En otra modalidad, en la fórmula (II-A8): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad, en la fórmula (II-A8): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A8): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A8): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A8): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A9): (II-A9) e incluye tautómeros, y/o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautómeros; en donde cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A9), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A9), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1 -difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A9), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O- alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A9), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A9), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A9), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y - CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A9).

R6 es metoxi; R7 es flúor; y R se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior. En otra modalidad, en la fórmula (II-A9): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A9): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A9): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A9): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A9): R6 es metoxi, R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A10): (II-A10) e incluye tautomeros, y/o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautomeros; en donde cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A10), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A10), cada variable se selecciona independientemente de las otras y.

R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A10), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi, R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A10), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A10), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A10), cada variable s selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A10): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior. En otra modalidad, en la fórmula (II-A10): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad, en la fórmula (II-A10): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A10): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A10): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A10): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A 1): (II-A11 ) e incluye tautomeros, y/o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautomeros; en donde cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A11), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi, R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A11), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1 -difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A11), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A1 1), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ¡sopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A1 1), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A11), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y - CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A1 1): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A1 1): R6 es metox¡; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad, en la fórmula (II-A1 1 ): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A1 1 ): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A1 1): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A1 1 ): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A12): (II-A12) e incluye tautomeros, y/o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautomeros; en donde cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A12), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A12), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A12), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A12), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A12), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A12), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y - CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A12): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior. En otra modalidad, en la fórmula (II-A12): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad, en la fórmula (II-A12): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A12): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A12): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A12): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A13): (II-A13) e incluye tautomeros, y/o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautomeros; en donde cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A13), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A13), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1 -difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A13), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquiio, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A13), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A 3), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A13), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y - CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A13): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquiio y alcoxi inferior.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A 3): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad, en la fórmula (II-A13).

R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A13).

R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A13): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A13): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A14): (II-A14) e incluye tautomeros, y/o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautomeros; en donde cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A14), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A14), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A14), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A14), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A14), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A14), cada variable s selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y CF2CH3¡ R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A14): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior. En otra modalidad, en la fórmula (II-A14): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad, en la fórmula (II-A14): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A14): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A14): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A14): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A15): (II-A15) e incluye tautómeros, y/o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautómeros; en donde cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A15), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A15), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1 -difluoroetilo y 2,2, 2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A15), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A15), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, tnfluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1 -difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A15), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxí inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo. En otra modalidad, en la fórmula (II-A15), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y - CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A15): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A15): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad, en la fórmula (II-A15): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A15): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A15): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A15): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural (II-A16): (II-A16) e incluye tautomeros, y/o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y/o dichos tautomeros; en donde cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente y es definido en la fórmula (II).

En otra modalidad, en la fórmula (II-A16), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi, y trifluoroetoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A16), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, y trifluorometoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A16), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A16), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metoxi y etoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, y 2,2,2-trifluoroetoxi.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A16), cada variable se selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior y ciclopropilo En otra modalidad, en la fórmula (II-A16), cada variable selecciona independientemente de las otras y: R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A16): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de alquilo inferior, cicloalquilo y alcoxi inferior En otra modalidad, en la fórmula (II-A16): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 se selecciona de metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi y etoxi. En otra modalidad, en la fórmula (II-A16): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A 6): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es etilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A16): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II-A16): R6 es metoxi; R7 es flúor; y R8 es metoxi.

En otra modalidad, 1 a 3 átomos de carbono de los compuestos de la invención se pueden reemplazar con 1 a 3 átomos de silicio mientras todos los requerimientos de valencia se satisfacen.

En otra modalidad, los compuestos de la invención son cada uno de los compuestos del cuadro I posterior y tienen una estructura mostrada para el ejemplo correspondiente en los ejemplos preparativos posteriores.

Otras modalidades, la presente invención incluyen tautómeros y estereoisómeros de cada uno de los compuestos en el cuadro I posterior, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, dichos estereoisómeros y/o dichos tautómeros.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 1 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 2 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 3 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 4 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 5 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 6 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 7 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 8 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 9 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 10 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 11 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 12 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 13 o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 14 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 15 o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 16 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 17 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 18 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 19 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 20 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 21 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 22 en el cuadro I posterior o un tautomero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 23 en el cuadro I posterior o un tautomero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 24 en el cuadro I posterior o un tautomero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 25 en el cuadro I posterior o un tautomero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 26 en el cuadro I posterior o un tautomero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 27 en el cuadro I posterior o un tautomero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 28 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 29 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 30 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 31 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 32 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 33 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 34 en el cuadro I posterior o un tautomero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 35 en el cuadro I posterior o un tautomero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 36 en el cuadro I posterior o un tautomero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 37 en el cuadro I posterior o un tautomero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 38 en el cuadro I posterior o un tautomero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 39 en el cuadro I posterior o un tautomero del mismo.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 40 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 41 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 42 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 43 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 44 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

En otra modalidad, un compuesto de la invención es el compuesto del ejemplo 45 en el cuadro I posterior o un tautómero del mismo. En otra modalidad, un compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero.

CUADRO I \ En otra modalidad, la invención provee una composición que comprende al menos un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, y un portador o diluyente adecuado.

En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que comprende al menos solvato de un compuesto de la invención, o un tautómero o isómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que comprende al menos una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, o un tautómero o esteroisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que comprende al menos un tautómero de un compuesto de la invención, o un tautómero o esteroisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención, o un tautómero o esteroisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, junto con al menos un agente terapéutico adicional, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para el uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen fármacos seleccionados del grupo que consiste de: (a) fármacos útiles para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y/o fármacos útiles para el tratamiento de uno o más síntomas de enfermedad de Alzheimer, (b) fármacos útiles para inhibir la síntesis de ?ß, y (c) fármacos útiles para tratar enfermedades neurodegenerativas.

Ejemplos no limitantes adicionales de agentes terapéuticos adicionales para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen fármacos útiles para el tratamiento, prevención, retardo de comienzo, mejoramiento de cualquiera de las patologías asociadas con ?ß y/o un síntoma de los mismos. Ejemplos no limitantes de patologías asociadas con ?ß incluyen: enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, pérdida de memoria, pérdida de memoria asociada con enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria asociada con enfermedad de Parkinson, síntomas de déficit de atención, síntomas de déficit de atención asociados con enfermedad de Alzheimer ("AD"), enfermedad de Parkinson, y/o síndrome de Down, demencia, apoplejía, microgliosis e inflamación cerebral, demencia pre-senil, demencia senil, demencia asociada con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y síndrome de Down, parálisis supranuclear progresiva, degeneración basal cortical, neurodegeneración, deterioro olfativo, deterioro olfativo asociado con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y/o síndrome de Down), angiopatía ß-amiloide, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, deterioro cognitivo ligero ("MCI"), glaucoma, amiloidosis, diabetes tipo II, complicaciones de hemodiálisis (de microglobulinas ß2 y complicaciones que surgen entre estas en pacientes con hemodiálisis), tembladera de cordero, encefalitis espongiforme bovina, y enfermedad de Creutzfeld-Jakob, que comprende la administración a dicho paciente de al menos un compuesto de la invención, o un tautómero o isómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, en una cantidad efectiva para inhibir dicha patología o patologías.

En modalidades de la invención que comprenden al menos un agente terapéutico adicional, ejemplos no limitantes adicionales de agentes terapéuticos adicionales para uso en combinación con compuestos de la invención incluyen: antagonistas muscarínicos (por ejemplo, agonistas de ITH (tal como acetilcolina, oxotremorina, carbacol o McNa343), o antagonistas de m2 (tal como atropina, dicicloverina, tolterodina, oxibutinina, ipratripio, metoctramina, tripitamina, o galamina)); inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, inhibidores de acetil- y/o butirilcolinesterasa tal como donepezil (Aricept®), galantamina (Razadyne®), y rivastigimina (Exelon®); antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (por ejemplo, Namenda® (HCI de memantina, disponible de Forrest Pharmaceuticals, Inc.); combinaciones de inhibidores de colinesterasa y antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato; moduladores de gamma secretasa; inhibidores de gamma secretasa; agente anti-inflamatorios no esteroidales; agentes anti-inflamatorios que pueden reducir neuroinflamación; anticuerpos anti-amiloide (tal como bapineuzemab, Wyeth/Elan); vitamina E; agonistas del receptor acetilcolina nicotínica; agonistas inversos del receptor CB1 o antagonistas del receptor CB1 ; antibióticos; secretagogos de la hormona de crecimiento; antagonistas H3 de histamina; agonistas de AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos GABAA; inhibidores de agregación de amiloide; inhibidores de sintasa quinasa beta de glicógeno; promotores de actividad de alfa secretasa; inhibidores de PDE-10; inhibidores de quinasa Tau (por ejemplo, inhibidores de GSK3beta, inhibidores de cdk5, o inhibidores de ERK); inhibidores de agregación Tau (por ejemplo, Rember®); inhibidores de RAGE (por ejemplo, TTP 488 (PF-4494700)); vacuna anti-Abeta; ligandos APP; agentes que sobre-regulan insulina, agentes de disminución de colesterol tal como inhibidores de reductasa HMG-CoA (por ejemplo, estatinas tal como Atorvastatina, Fluvastatina, Mevastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina) y/o inhibidores de absorción de colesterol (tal como Ezetimiba), o combinaciones de inhibidores de reductasa HMG-CoA e inhibidores de absorción de colesterol (tal como, por ejemplo, Vytorin®); fibratos (tal como, por ejemplo, clofibrato, clofibride, etofibrato y clofibrato de aluminio); combinaciones de agentes de disminución de fibratos y colesterol y/o inhibidores de absorción de colesterol; agonistas del receptor nicotínico; niacina; combinaciones de inhibidores de absorción de niacina y colesterol y/o agentes de disminución de colesterol (por ejemplo, Simcor® (niacina/simvastatina, disponible de Abbott Laboratorios); agonistas de LXR; imitadores de LRP; antagonistas del receptor H3; inhibidores de histona deacetilada; inhibidores de hsp90; agonistas de 5-HT4 (por ejemplo, PRX-03140 (Epix Pharmaceuticals)); antagonistas del receptor 5-HT6; moduladores o antagonistas del receptor mGluRI ; moduladores o antagonistas del receptor mGluR5; antagonistas de mGluR2/3; antagonistas del receptor EP2 prostaglandina; inhibidores de PAI-1 , agentes que pueden inducir eflujo Abeta tal como gelsolina; compuesto que atenúa metal-proteína (por ejemplo, PBT2); y moduladores de GPR3; y anti-histaminas tal como Dimebolin (por ejemplo, Dimebon®, Pfizer).

En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención, y cantidad efectiva de uno o más inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, inhibidores de acetil- y/o butirilcolinesterasa), y un portador farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención, y cantidad efectiva de uno o más antagonistas muscarínicos (por ejemplo, agonistas de mi o antagonistas de m2), y un portador farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad, la invención provee combinaciones que comprenden una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de la invención, en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1 -(fenilmetil)-4-piperidin]metil]-1 H-inden-1 -ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), inhibidores del receptor N-metil-D-aspartato (tal como, por ejemplo, Namenda® (HCI de memantina)); anticuerpos anti-amiloide (tal como bapineuzumab, Wyeth/Elan); inhibidores de gamma secretasa, moduladores de gamma secretasa, e inhibidores de beta secretasa diferentes de los compuestos de la invención.

En una modalidad, la invención provee combinaciones que comprenden una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de la invención, en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo, clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidin]met¡l]-1 H-inden-1-ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), inhibidores del receptor N-metil-D-aspartato (tal como, por ejemplo, Namenda® (HCI de memantina)).

En una modalidad, la invención provee combinaciones que comprenden una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de la invención, en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos inhibidores de gamma secretasa.

En una modalidad, la invención provee combinaciones que comprenden una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de la invención, en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos moduladores de gamma secretasa.

En una modalidad, la invención provee combinaciones que comprende una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más inhibidores de gamma secretasa y en combinación adicional con uno o más moduladores de gamma secretasa.

En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, en forma pura.

En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, en forma aislada.

En otra modalidad, la invención provee un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, en forma pura y aislada.

Esteres y profármacos de los compuestos de la invención, o tautomeros o estereoisómeros de los mismos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, dichos estereoisómeros, y/o dichos tautomeros, también se contemplan como que se incluyen dentro del alcance de la invención, y se describen más completamente posteriormente.

Deuteratos de los compuestos de la invención, o tautómeros o estereoisómeros de dichos deuteratos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos deuteratos, dichos estereoisómeros, y/o dichos tautómeros, también se contemplan como que se incluyen dentro del alcance de la invención, y se describen más completamente posteriormente.

En otra modalidad, la invención provee un método para preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de mezclar al menos un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir ß-secretasa que comprende la exposición de una población de células que expresan ß-secretasa a por lo menos un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, en una cantidad efectiva para inhibir ß-secretasa.

En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir ß-secretasa en un paciente en necesidad del mismo que comprende la exposición de al menos un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, en una cantidad efectiva para inhibir ß-secretasa en dicho paciente.

En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir BACE-1 que comprende exponer una población de células que expresan BACE-1 a por lo menos un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, en una cantidad efectiva para inhibir BACE-1 en dicho paciente. En una modalidad, dicha población de células es in vivo. En otra modalidad, dicha población de células es ex vivo. En otra modalidad, dicha población de células es in vitro.

En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir BACE-1 en un paciente en su necesidad que comprende la administración a dicho paciente de al menos un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, en una cantidad terapéuticamente efectiva para inhibir BACE-1 en dicho paciente.

En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir la formación de ?ß a partir de APP en un paciente en su necesidad, que comprende la administración a dicho paciente de al menos un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, en una cantidad efectiva para inhibir dicha formación de ?ß.

En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir la formación de placa ?ß en un paciente en su necesidad, que comprende la administración a dicho paciente de al menos un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, en una cantidad efectiva para inhibir dicha formación de placa ?ß.

En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir la formación de fibrilos ?ß en un paciente en su necesidad, que comprende la administración a dicho paciente de al menos un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, en una cantidad efectiva para inhibir dicha formación de fibrilo ?ß.

En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir la formación de oligómeros ?ß en un paciente en su necesidad, que comprende la administración a dicho paciente de al menos un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, en una cantidad efectiva para inhibir dicha formación de fibrilo ?ß.

En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir la formación de fibrilos ?ß y oligómeros ?ß en un paciente en su necesidad, que comprende la administración a dicho paciente de al menos un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, en una cantidad efectiva para inhibir dicha formación de f ib rilo ?ß.

En otra modalidad, la invención provee un método para inhibir la formación de placas seniles y/u ovillos neurofibrilares en un paciente en su necesidad, que comprende la administración a dicho paciente de al menos un compuesto de la invención, o un tautomero o estereoisomero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisomero, o dicho tautomero, en una cantidad efectiva para inhibir dicha formación de fibrilo ?ß.

En otra modalidad, la invención provee un método para tratar, prevenir y/o retardar el comienzo de una patología ß amiloide ("patología ?ß") y/o uno o más síntomas de dicha patología que comprende la administración de al menos un compuesto de la invención, o un tautomero o estereoisomero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisomero, o dicho tautomero, a un paciente en su necesidad en una cantidad efectiva para tratar dicha patología.

En otra modalidad, la invención provee un método para tratar, prevenir y/o retardar el comienzo de una o más patologías asociadas con ?ß y/o uno o más síntomas de una o más patologías asociadas con ?ß. Ejemplos no limitantes de patologías asociadas con ?ß incluyen: enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, pérdida de memoria, pérdida de memoria asociada con enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria asociada con enfermedad de Parkinson, síntomas de déficit de atención, síntomas de déficit de atención asociados con enfermedad de Alzheimer ("AD"), enfermedad de Parkinson, y/o síndrome de Down, demencia, apoplejía, microgliosis e inflamación cerebral, demencia pre-senil, demencia senil, demencia asociada con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y/o síndrome de Down, parálisis supranuclear progresiva, degeneración basal cortical, neurodegeneración, deterioro olfativo, deterioro olfativo asociado con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y/o síndrome de Down, angiopatía ß-amiloide, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, deterioro cognitivo ligero ("MCI"), glaucoma, amiloidosis, diabetes tipo II, complicaciones de hemodiálisis (de microglobulinas ß2 y complicaciones que surgen entre estas en pacientes con hemodiálisis), tembladera de cordero, encefalitis espongiforme bovina, y enfermedad de Creutzfeld-Jakob, que comprende la administración a dicho paciente de al menos un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, en una cantidad efectiva para inhibir dicha patología o patologías.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar una o más enfermedades neurodegenerativas, que comprende la administración de una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero) a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteína beta amiloide), en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), que comprende la administración de una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero) a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para inhibir la deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteína beta amiloide), en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), que comprende la administración de una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de un compuesto de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero) a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero) a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero) en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más agentes terapéuticos útiles para tratar enfermedad de Alzheimer a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero) en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo clorhidrato de (+)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidin]metil]-1 H-inden-1-ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero) en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de anticuerpo ?ß, inhibidores de gamma secretasa e inhibidores de beta secretasa diferentes de un compuesto de la invención.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de anticuerpo ?ß, inhibidores de gamma secretasa e inhibidores de beta secretasa.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores BACE.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautomero), en combinación con una cantidad efectiva de Exelon (rivastigmina).

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautomero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautomero), en combinación con una cantidad efectiva de Cognex (tacrina).

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautomero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautomero), en combinación con una cantidad efectiva de inhibidor de quinasa Tau.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautomero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautomero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de quinasa Tau (por ejemplo, inhibidor GSK3beta, inhibidor cdk5, inhibidor ERK).

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de una vacuna anti-Abeta (inmunización activa).

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más ligandos APP.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes que sobre-regulan enzima y/o neprilisina que degrada insulina.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes de disminución de colesterol (por ejemplo, estatinas tal como atorvastatina, fluvastatina lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, e inhibidor de absorción de colesterol tal como ezetimiba).

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más fibratos (por ejemplo, clofibrato, clofibride, etofibrato, clofibrato de aluminio).

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agonistas LXR.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más imitadores LRP.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor 5-HT6.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agonistas del receptor nicotínico.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor H3.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de histona deacetilasa.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de hsp90.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo; o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agonistas del receptor muscarínico m Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor 5-HT6, o moduladores o agonistas alostéricos positivos mGluR5.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más antagonistas mGluR2/3.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes anti-inflamatorios que pueden reducir neuroinflamación.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más antagonistas del receptor EP2 prostaglandina.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores PAI-1.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes que pueden inducir eflujo Abeta tal como gelsolina.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar síndrome de Down, que comprende la administración de una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar síndrome de Down, que comprende la administración de una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero) en combinación con una cantidad efectiva (es decir, terapéuticamente efectiva) de uno o más inhibidores de colinesterasa (tal como, por ejemplo clorhidrato de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidin]metil]-1 H-inden-1 -ona, es decir, clorhidrato de donepezil, disponible como la marca Aricept® de clorhidrato de donepezil), a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar deterioro cognitivo ligero, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar deterioro cognitivo ligero, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), y una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales adecuados para uso en dichos pacientes, a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar glaucoma, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar glaucoma, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisomero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisomero, o dicho tautómero), y una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales adecuados para el uso en dichos pacientes, a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar angiopatia amiloide cerebral, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisomero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisomero, o dicho tautómero), a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar angiopatia amiloide cerebral, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisomero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisomero, o dicho tautómero), y una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales adecuados para el uso en dichos pacientes, a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar apoplejía, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisomero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar apoplejía, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), y una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales adecuados para el uso en dichos pacientes, a un paciente en necesidad de tratamiento. f En una modalidad, la invención provee un método para tratar demencia, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar demencia, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), y una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales adecuados para uso en dichos pacientes, a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar microgliosis, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar microgliosis, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), y una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales adecuados para el uso en dichos pacientes, a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar inflamación cerebral, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar inflamación cerebral, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero), y una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales adecuados para el uso en dichos pacientes, a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar pérdida de función olfativa, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisomero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisomero, o dicho tautómero), a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar pérdida de la función olfativa, que comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de la invención (o un tautómero o estereoisomero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisomero, o dicho tautómero), y una cantidad efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales adecuados para el uso en dichos pacientes, a un paciente en necesidad de tratamiento.

En una modalidad, la invención provee un kit que comprende, en contenedores separados, en paquetes sencillos, composiciones farmacéuticas para uso en combinación, en donde un contenedor comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención (o un tautómero o estereoisomero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisomero, o dicho tautómero), en un portador farmacéuticamente aceptable, y otro contenedor (es decir, segundo contenedor) comprende una cantidad efectiva de otro ingrediente farmacéuticamente activo, las cantidades combinadas del compuesto de la invención y el otro ingrediente farmacéuticamente activo siendo efectivas para: (a) tratar enfermedad de Alzheimer, o (b) inhibir la deposición de proteína amiloide en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), o (c) tratar enfermedades neurodegenerativas, o (d) inhibir la actividad de BACE-1.

En una modalidad, la invención provee un kit que comprende, en contenedores separados, en paquetes sencillos, composiciones farmacéuticas para uso en combinación, en donde un contenedor comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención (o un tautomero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautomero), en un portador farmacéuticamente aceptable, y otro contenedor (es decir, segundo contenedor) comprende una cantidad efectiva de otro ingrediente farmacéuticamente activo (como se describe posteriormente), las cantidades combinadas del compuesto de la invención y el otro ingrediente farmacéuticamente activo siendo efectivas para: (a) tratar enfermedad de Alzheimer, o (b) inhibir la deposición de proteina amiloide (por ejemplo, proteína beta amiloide) en, sobre o alrededor de tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro), o (c) tratar enfermedades neurodegenerativas, o (d) inhibir la actividad de BACE-1.

En varias modalidades, la invención provee cualquiera de los métodos descritos anteriormente y posteriormente en donde el o los compuestos de la invención es un compuesto o compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos ejemplares de la invención descritos posteriormente.

En varias modalidades, la invención provee cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente y posteriormente en donde el o los compuestos de la invención es un compuesto o compuestos seleccionados del grupo que consiste de los compuestos ejemplares de la invención descritos posteriormente.

Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores que están dirigidas a compuestos de la invención, o el uso de compuestos de la invención (por ejemplo, las modalidades dirigidas a métodos de tratamiento, composiciones farmacéuticas y kits).

En otra modalidad, la invención se provee para el uso de un compuesto de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento, el retardo del comienzo y/o la prevención de uno o más patologías ?ß y/o en el tratamiento, el retardo del comienzo, y/o prevención de uno o más síntomas de una o más patologías ?ß.

En otra modalidad, la invención provee un kit que comprende: (a) uno o más compuestos de la invención, o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, preferiblemente provisto como una composición farmacéutica y en un contenedor o contenedores adecuados y/o con empaque adecuado; (b) opcionalmente uno o más agentes activos adicionales, que si están presentes son preferiblemente provistos como una composición farmacéutica y en un contenedor o contenedores adecuados y/o con empaques adecuados; y (c) instrucciones para uso, por ejemplo instrucciones escritas en como administrar el compuesto o composiciones.

En otra modalidad, la invención provee un kit que comprende un contenedor sencillo o contenedores múltiples: (a) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más compuestos de la reivindicación 1 , o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero, (b) opcionalmente una composición farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales; y (c) instrucciones para su uso. Dicho kit puede comprender adicionalmente etiquetas apropiadas para el uso o usos destinados.

Definiciones Los términos usados aquí tienen su significado ordinario y el significado de dichos términos es independiente de cada ocurrencia del mismo. Esto no obstante y excepto donde se establece de otra manera, las siguientes definiciones aplican a través de las especificaciones y reivindicaciones. Nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas se pueden usar de manera intercambiable para describir esta misma estructura. Estas definiciones aplican con respecto a si un término se usa por si mismos o en combinación con otros términos, a menos que se indique de otra manera. Por lo tanto, la definición de "alquilo" aplica a "alquilo" así como la porción "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "arilalquil-", alquilaril-, "alcoxi" etc.

"Al menos uno" significa uno o más de uno, por ejemplo, 1 , 2, o 3 o. en otro ejemplo, 1 o 2 o en otro ejemplo 1.

"Uno o más" significa uno o más de uno, por ejemplo, 1 , 2, o 3 o en otro ejemplo, 1 o 2, o en otro ejemplo 1.

"Paciente" incluye tanto humanos como animales. Animales no humanos incluyen aquellos animales de investigación y animales de compañía tales como ratones, primates, monos, simios grandes, caninos (por ejemplo, perros), y felinos (por ejemplo gatos hogareños).

"Composición farmacéutica" (o "composición farmacéuticamente aceptable") significa una composición adecuada para administración a un paciente. Dichas composiciones pueden contener un compuesto puro (o compuestos) de la invención o sus mezclas, o sales, solvatos, profármacos, isómeros o tautómeros de los mismos, o pueden contener uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. El término "composición farmacéutica" se destina a incluir la composición a granel y unidades de dosificación individuales que comprenden de más de uno (por ejemplo, dos) agentes activos farmacéuticamente tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de los agentes adicionales descritos aquí, junto con cualquiera de los excipientes inactivos farmacéuticamente. La composición a granel y cada unidad de dosificación individual puede contener cantidades fijadas de "más de uno de los agentes activos farmacéuticamente" mencionados anteriormente. La composición a granel es material que aún no se ha formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como tabletas, pildoras y lo similar. De manera similar, el método descrito aquí para tratar un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención también se destina a incluir la administración de la composición a granel mencionada anteriormente y unidades de dosificación individuales.

"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Son preferidos flúor, cloro y bromo.

"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unan a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. "Alquilo" puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que pueden ser lo mismo o diferente, cada sustituyente siendo como se describe aquí o seleccionado independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo, haloalquilo, espirocicloalquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, -0-C(0)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -O-C(0)-cicloalquilo, carboxi y -C(0)0-alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.

"Haloalquilo" significa un alquilo como se define anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo se reemplazan por un grupo halo definido anteriormente.

"Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se define anteriormente, que tiene uno o más átomos de carbono, por ejemplo uno, dos o tres átomos de carbono, reemplazados con uno o más heteroátomos, que pueden ser lo mismo o diferente, donde el punto de unión del resto de la molécula es a través del átomo de carbono del radical heteroalquilo. Heteroátomos adecuados incluyen O. S. S(O), S(0)2 y -NH-, -N(alquilo)-. Ejemplos no limitantes incluyen éteres, tioéteres, aminas, hidroximetilo, 3-hidroxipropilo, 1 ,2-dihidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, y lo similar.

"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unan a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. "Alquenilo" puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que pueden ser lo mismo o diferente, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.

'Alquileno" significa un grupo disfuncional obtenido mediante la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un grupo alquilo que se define anteriormente. Ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno. Más generalmente, el sufijo "eno" en alquilo, arilo, heterocicloalquilo etc., indica un radical divalente, por ejemplo, -CH2CH2 es etileno y es para-fenileno.

'Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo se unen a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butirilo y 3-metilbutirilo. "Alquinilo" puede ser no sustituido o sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que pueden ser lo mismo o diferente, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo.

"Alquenileno" significa un grupo disfuncional obtenido mediante la remoción de un hidrógeno a partir de un grupo alquenilo que se define anteriormente. Ejemplos no limitantes de alquenileno incluyen -CH=CH-, -C(CH3)=CH- y -CH=CHCH2.

"Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que puede ser lo mismo o diferente, y son como se define aquí. Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.

"Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en que uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que puede ser lo mismo o diferente, y son como se define aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido correspondiente. "Heteroarilo" también puede incluir un heteroarilo como se define anteriormente fusionado a un arilo como se define anteriormente. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirtmidinilo, piridona (que incluye piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1 -b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolínilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4- triazinilo, benzotiazolilo y lo similar. El término "heteroarilo" también se refiere a radicales heteroarilo saturados parcialmente tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y lo similar.

"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que puede ser lo mismo o diferente, y son como se define aquí. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclohexilo, cicloheptilo y lo similar. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y lo similar. Ejemplos no limitantes adicionales de cicloalquilo incluyen los siguientes: "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multiciclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Anillos cicloalquenilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que puede ser lo mismo o diferente, y son como se define anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo, y lo similar. Ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multiciclico adecuado es norbornilenilo.

"Heterocicloalquilo" (o "heterociclilo") significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Heterocíclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. Cualquiera de -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(tos) y lo similar; dichas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que puede ser lo mismo o diferente, y son como se define aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-óxido correspondiente. De esta manera, el término "óxido", cuando aparece en una definición de una variable en una estructura general descrita aquí, se refiere al N-óxido, S-óxído o S, S-óxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y lo similar. "Heterociclilo" también incluye anillos en donde =0 reemplaza dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono (es decir, heterociclilo incluye anillos que tienen un grupo carbonilo en el anillo). Dichos grupos =0 se pueden referir aquí como "oxo". Un ejemplo de dicho radical es pirrolidinona (o pirrolidona): "Heterocicloalquilo" (o "heterociclenilo") significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo átomo de nitrógeno oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono o enlace doble carbono-nitrógeno. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema. Anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente en un átomo de anillo. El heterociclenilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes del sistema de anillo, en donde "sustituyente del sistema de anillo" es como se define anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-óxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1 ,2,3,4- tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6- tetrahidropiridinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2- imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1 jheptenilo, dihidrothiofenilo, dihidrotiopiranilo y lo similar. "Heterociclenilo" también incluye anillos en donde =0 reemplaza dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono (es decir, heterociclilo incluye anillos que tienen un grupo carbonilo en el anillo). Ejemplo de dicho radical es pirrolidenona (o pirrolona): Se debe notar que en heteroátomo que contiene sistemas de anillo de esta invención, no existen grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a N, O o S, así como no existen grupos N o S en carbono adyacente a otro heteroátomo. De esta manera, por ejemplo, en el anillo: no existe -OH unido directamente a carbonos marcados 2 y 5.

Se debe notar que formas tautoméricas de los compuestos de la invención también se contemplan como que están dentro del alcance de la invención. De esta manera por ejemplo, las fórmulas: se consideran equivalentes en varios compuestos de la invención.

"Arilcicloalquilo" (o "cicloalquilo arilfusionado") significa un grupo derivado de un arilo fusionado y cicloalquilo se definen aquí. Arilcicloalquilos preferidos son aquellos en donde arilo es fenilo (que puede ser referido como "benzofusionado") y cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El arilcicloalquilo se puede sustituir opcionalmente como se describe aquí. Ejemplos no limitantes incluyen arilcícloalquilos adecuados incluyen indalilo (un cicloalquilo benzofusionado) y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo y lo similar. El enlace al radical de origen es a través de un átomo de carbono no aromático.

"Arilheterocicloalquilo" (o "heterocicloalquilo arilfusionado") significa un grupo derivado de un arilo fusionado y heterocicloalquilo como se define aquí. Arilheterocicloalquilos preferidos son aquellos en donde arilo es fenilo (que puede ser referido como "benzofusionado") y heterocicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El arilheterocicloalquilo se puede sustituir opcionalmente, y/ó contiene el óxido u oxo, como se describe aquí. Ejemplos no limitantes de heterocicloalquilos arilfusionados adecuados incluyen: El enlace al radical de origen es a través de un átomo de carbono no aromático. También se entiende que los términos "arilo arilfusionado", "cicloalquilo arilfusionado", "cicloalquenilo arilfusionado", "heterocicloalquilo arilfusionado", "heterocicloalquenilo arilfusionado", "heteroarilo arilfusionado", "arilo cicloalquilfusionado", "cicloalquilo "cicloalquilfusionado", " heteroarilo cicloalqueenilfusionado", "arilo heterocicloalquilfusionado", "cicloalquilo heterocicloalquilfusionado", "cicloalquenilo heterocicloalquilfusionado", "heterocicloalquilo heterocicloalquilfusionado", "heterocicloalquenilo heterocicloalquilfusionado", "heteroarilo heterocicloalquilfusionado", "arilo heterocicloalquenilfusionado", "cicloalquilo heterocicloalquenilfusionado", "cicloalquenilo heterocicloalquenilfusionado", "heterocicloalquilo heterocicloalquenilfusionado", "heterocicloalquenilo heterocicloalquenilfusionado", " heteroarilo heterocicloalquenilfusionado", "arilo heteroarilfusionado", "cicloalquilo heteroarilfusionado", "cicloalquenilo heteroarilfusionado", "heterocicloalquilo heteroarilfusionado", "heterocicloalquenilo heteroarilfusionado", y "heteroarilo heteroarilfusionado" se representan similarmente por la combinación de los grupos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo, como se describe previamente. Cualquiera de dichos grupos puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillo en cualquier posición disponible como se describe aquí.

"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- en que el arilo y alquilo son como se describen previamente. Aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al radical de origen es a través de alquilo. El término (y términos similares) se pueden escribir como "arilalquilo-" para indicar el punto de unión al radical de origen.

De manera similar, "heteroarilalquilo", "cicloalquilalquilo", "cicloalquenilalquilo", "heterocicloalquilalquilo", "heterocicloalquenilalquilo", etc., significa un heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, etc., como se describe aquí unido a un radical de origen a través de un grupo alquilo. Grupos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Dichos grupos alquilo pueden ser rectos o ramificados, no sustituidos y/o sustituidos como se describe aquí.

De manera similar, "arilalquil- arilfusionado", cicloalquilalquil-arilfusionado, etc., significa un grupo arilo arilfusionado, grupo cicloalquilo arilfusionado, etc., enlazado a un radical de origen a través de u grupo alquilo. Grupos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Dichos grupos alquilo pueden ser rectos o ramificados, no sustituidos y/o sustituidos como se describe aquí.

"Arilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en que el alquilo y arilo son como se describe previamente. Arilalquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace al radical de origen es a través de arilo.

"Cicloalquileter" significa un anillo no aromático de 3 a 7 miembros que comprenden un átomo de oxígeno y 2 a 7 átomos de carbono. Átomos de carbono de anillo pueden ser no sustituidos, con la condición de que los sustituyentes adyacentes al oxígeno de anillo no incluyen halo o sustituyentes unidos al anillo a través de un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.

"Cicloalquilalquilo" significa un radical de origen como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo, adamantilpropilo, y lo similar.

"Cicloalquenilalquilo" significa un radical cicloalquenilo como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilalquilos adecuados incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo y lo similar.

"Heteroarilalquilo" significa un radical heteroarilo como se define anteriormente enlazado vía un radical de origen (definido anteriormente) a un núcleo de origen. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y lo similar.

"Heterociclilalquilo" (o "heterocicloalquilalquilo") significa un radical heterociclilo como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un radical de origen. Ejemplos no limitantes de heterociclilalquilos adecuados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y lo similar.

"Heterociclenilalquilo" significa un radical heterociclenilo como se define anteriormente enlazado vía un radical alquilo (definido anteriormente) a un núcleo de origen.

"Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo en que el alquinilo y alquilo son como se describe previamente. Alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace al radical de origen es a través de alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.

"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en que el heteroarilo y alquilo son como se define previamente. Heteroaralquilo preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al radical de origen es a través del alquilo.

"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en que alquilo es como se define previamente. Hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.

"Cianoalquilo" significa un grupo NC-alquil- en que alquilo es como se define previamente. Cianoalquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos cianoalquilos adecuados incluyen cianometilo y 2-cianoetilo.

"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en que varios grupos son como se describe previamente. El enlace de radical de origen es a través de carbonilo. Acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.

"Aroilo" significa un grupo aril-C(O), en que el grupo arilo es como se define previamente. El enlace al radical de origen es a través de carbonilo. Ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo.

"Heteroaroilo" significa un grupo heteroaril-C(O)- en que el grupo heteroarilo es como se describe previamente. El enlace al radical de origen es a través de carbonilo. Ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen piridoilo.

"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en que el grupo alquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace al radical de origen es a través del oxígeno de éter.

"Alcoxialquilo" significa un grupo derivado de un alcoxi y alquilo como se define anteriormente aquí. El enlace al radical de origen es a través del alquilo.

"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en que el grupo arilo es como se define previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al radical de origen es a través de oxígeno de éter.

"Aralquiloxi" (o "arilalquiloxi") significa un grupo aralquil-O- (un grupo arilalquil-O-) en que el grupo aralquilo es como se define previamente. Ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1-o 2-naftalenometoxi. El enlace al radical de origen es a través de oxígeno de éter.

"Arilalquenilo" significa un grupo derivado de arilo y alquenilo como se define previamente. Arilalquenilos preferidos son aquellos en donde arilo es fenilo y el alquenilo consiste de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquenilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes. El enlace al radical de origen es a través de un átomo de carbono no aromático.

"Arilalqunilo" significa un grupo derivado de arilo y alquenilo como se define aquí. Arilalquinilos preferidos son aquellos en donde arilo es fenilo y el alquinilo consiste de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquinilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes. El enlace al radical de origen es a través de un átomo de carbono no aromático.

"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- ñeque el grupo alquilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metilito y etiltio. El enlace al radical de origen es a través del azufre.

"Ariltio" significa un grupo aril-S- en que el grupo arilo es como se describe previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al radical de origen es a través de azufre.

"Aralquiltio" significa ujn grupo aralquil-S- en que el grupo aralquilo es como se describe previamente. Ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al radical de origen es a través de azufre.

"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo.

"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O). Ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través del carbonilo.

"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O). Ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al radical de origen es a través de carbonilo.

"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. Grupos preferidos son aquellos en que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al radical de origen es a través de sulfonilo.

"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02). El enlace al radical de origen es a través de sulfonilo.

"Espirocicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo unido a un radical de origen en un átomo de carbono sencillo. Ejemplos no limitantes de espirocicloalquilo en donde el radical de origen es cicloalquilo incluyen espiro[2.5]octano, espiro[2.4]heptano, etc. Ejemplos no limitantes es espirocicloalquilo en donde el radical de origen es un radical alquilo el radical alquilo enlazado a sistemas de anillo fusionado (tal como el radical alquilo en heteroarilalquilo- heteroarilfusionado) se pueden sustituir opcionalmente con espirocicloalquilo u otros grupos descritos aquí. Grupos espirocicloalquilos no limitantes incluyen espirociclopropilo, espirociclobutilo, espirocicloheptilo y espirociclohexilo.

El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia del átomo designado bajo circunstancias existentes no se exceda, y que la sustitución resulta en un compuesto estable. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" significa un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.

El término "sustituido opcionalmente" significa sustitución opcional con grupos, radicales o porciones especificados.

Sustitución en un radical cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo- arilfusionado o lo similar incluye la sustitución en cualquier porción de anillo y/o en la porción alquilo del grupo.

Cuando una variable aparece más de una vez en un grupo, por ejemplo, R8 en -N(R8)2, o una variable aparece más de una vez en una estructura presentada aquí, las variables pueden ser las mismas o diferentes.

Con referencia al número de radicales (por ejemplo sustituciones, grupos en anillos) en un compuesto, a menos que se indique de otra manera define, las frases "uno o más" y "al menos uno" significa que puede existir como muchos radicales como se permite químicamente, y la determinación del número máximo de dichos radicales está bien dentro del conocimiento de aquellos de experiencia en la técnica. Con respecto a las composiciones y métodos que comprenden el uso de "al menos un compuesto de la invención, por ejemplo de fórmula (II)" uno a tres compuestos de la invención, por ejemplo de fórmula (II) se puede administrar al mismo tiempo, preferiblemente uno.

Compuestos de la invención pueden contener uno o más anillos que tienen uno o más sustituyentes de sistema de anillo. "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Sustituyentes del sistema de anillo puede ser lo mismo o diferente, cada uno siendo como se describe aquí o seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquoxi, ariloxi, aralquoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alquoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -O-C(0)-alquilo, -O-C(O)-arilo, -O-C(0)-cicloalquilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y,Y2-, YiY2N-alquilo-, Y1Y2NC(0)-I YiY2NS02- y -S02 Y^, en donde Y yY2 pueden ser lo mismo o diferente y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" también significa un radical sencillo que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dichos radicales son anillos tales como anillos heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquenilo. Ejemplos no limitantes adicionales incluyen metilenodioxi, etilenodioxi, -C(CH3)2- y lo similar que forma radicales tales como, por ejemplo: Como se usa aquí, el término "composición" se destina a incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

La línea— como un enlace generalmente indica una mezcla de, o ya sea de, los isómeros posibles, por ejemplo, que contiene estereoquímica (R)- o (S). Por ejemplo: La línea ondulada jx uxj , como se usa aquí, indica un punto de unión al resto del compuesto. Por ejemplo, cada línea ondulada en la siguiente estructura: indica un punto de unión a la estructura de núcleo, como se describe aquí.

Lineas dibujadas en los sistemas de anillos, tal como, por ejemplo: indica que la línea indicada (enlace) puede ser unido a cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituible.

"Oxo" se define como átomo de oxígeno que es enlazado doble a un carbono de anillo en un cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, u otro anillo descrito aquí, por ejemplo, En esta especificación, cuando existen átomos de oxígeno y/o azufre en un sistema de anillo, no puede existir cualquier oxígeno y/o azufre adyacente presente en dicho sistema de anillo.

Se hace notar que los átomos de carbono para compuestos de la invención pueden ser reemplazados con 1 a 3 átomos de silicio mientras todos los requerimientos de valencia sean satisfechos.

Como es conocido en la técnica, un enlace dibujado de un átomo particular en donde el radical no se representa en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través de este enlace al átomo, a menos que se establezca de otra manera. Por ejemplo: El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un procedimiento sintético (por ejemplo, de una mezcla de reacción), o fuente natural o combinación del mismo. De esta manera, el término "puirificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto (o un tautómero o estereoisómero del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho estereoisómero, o dicho tautómero) después de ser obtenido de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos aquí o bien conocidos por aquellos de experiencia (por ejemplo, cromatografía, recristalización y lo similar), en pureza suficiente para ser adecuado para uso médico ¡n vivo y/o se puede caracterizar por técnicas analíticas estándar descritas aquí o bien conocidas para aquellos de experiencia.

Se debe notar que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros aquí se asume que tienen el número suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias.

Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para excluir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica así como por la referencia a libros de texto estándar tal como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups ¡n organic Synthesis (1991), Wiley, New York.

Como se usa aquí, el término "composición" se destina a incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Profarmacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. Una discusión de profarmacos se provee en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para producir un compuesto de la invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (por ejemplo, por procedimientos metabólicos o químicos), tal como, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profarmacos se provee por T. Higuchi and W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Por ejemplo, si un compuesto de la invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (Ci-C8), alcanoiloximetilo de (C2-C12), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)metilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-?,?-alquilamino (Ci-C2)-alquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C1-C2), ?,?-dialquilcarbamoil (C-i-C2)-alqu¡lo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo de (C2-C3), y lo similar.

De manera similar, si un compuesto de la invención contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar al reemplazar el átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo de (C-i-Ce), 1-(alcanoiloxi (Ci-C6))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi (C C6)etilo, alcoxicarboniloximetilo de (C C6) , N-alcoxicarbonilaminometilo (C Ce), succinoilo, alcanoiloxi de (C1-C6), a-aminoalcanilo de (C1-C4), arilacilo y a-aminoacilo, 0 -aminoacilo-a-aminoacilo, donde cada grupo a-animoacilo se selecciona independientemente de L-aminoácidos de origen natural, P(0)(OH)2, -P(0)(0-alquilo (C1-C6))2 o glicosilo (el radical resultante de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y lo similar.

Si un compuesto de la invención incorpora un grupo funcional amino, un profármaco se puede formar al reemplazar un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de (C-1-C10), cicloalquilo de (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY1 en donde Y1 es H, alquilo de (C Ce) o bencilo, -C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo de (C C4) y Y3 es alquilo de (C C6) , carboxialquilo de (C Ce), amioalquilo de (C1-C4) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo (CrC6), -C(Y4)Y5 en donde V4. es H o metilo y Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilaminomorfolino (CrC6), piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, y lo similar.

Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y lo similar, y se intenta que la invención incluya las formas solvatadas y no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra la variación de grados de unión iónica y covalente, que incluye unión de hidrógeno. En ciertas circunstancias el solvato es capaz de aislamiento, por ejemplo cuando uno o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye solvatos de solución-fase y que se pueden aislar. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos metanolatos, y lo similar. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20.

Uno o más compuestos de la invención se pueden convertir a un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. De esta manera, por ejemplo, M. Caira et a/, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-61 1 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo así como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y lo similar se describen por E. C. van Tonder et a/, AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); and A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un procedimiento no limitante, usual involucra disolver el compuesto inventivo en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o sus mezclas) a una temperatura más alta de la ambiente, y enfriamiento de la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que después se aislan por métodos estándar. Técnicas analíticas tal como, por ejemplo espectroscopia I.R., muestra la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).

"Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significa que describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva en inhibir las enfermedades anotadas anteriormente y de esta manera producen el efecto terapéutico, de mejora, inhibidor o preventivo deseado.

Los compuestos de la invención pueden formar sales que están dentro del alcance de la invención. La referencia a un compuesto de la invención aquí se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique de otra manera. El término "sal(es)", como se emplea aquí, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la invención contiene un radical básico, tal como, pero sin limitarse a piridina o imidazol, y un radica ácido, tal como, pero sin limitarse a ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente aceptables, no tóxicas) se prefieren, aunque otra sales también se incluyen. Sales de los compuestos de la invención se pueden formar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la invención con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización.

Sales de adición ácida ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, (también conocidos como tosilatos) y lo similar. De manera adicional, ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales útiles farmacéuticamente de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan aquí para referencia a esto.

Sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas. T-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y lo similar. Grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Todas las sales ácidas y sales básicas se destinan a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención.

Esteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1) ésteres del ácido carboxílico mediante esterificación de grupos hidroxi, en que el radical no carbonita de la porción de ácido carboxílico de la agrupación de éster se selcciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de Ci-4 o alcoxi de C1- o amino); (2) ésteres sulfonato, tal como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato se pueden esterificar adicionalmente por, por ejemplo, un alcohol Ci-2o o su derivado reactivo, o por un 2,3-diacilglicerol (C6-24).

Compuestos de la invención, y sales, solvatos, ésteres y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o ¡mino éter). Todas las formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención.

Los compuestos de la invención pueden contener centro asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisómericas. Se intenta que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención así como sus mezclas, que incluyen mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, ambas formas cis y trans, así como mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención.

Mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en las bases de sus diferencias físico químicas por métodos bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica, tal como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Enantiómeros se pueden separar al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto activo ópticamente apropiado (por ejemplo, auxiliaridad quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), que separa los diastereómeros y convierten (por ejemplo, hidrolizan) los diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Enantiómeros también se pueden preparar por el uso de columna de HPLC quiral.

También es posible que los compuestos de la invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas las formas se incluyen dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.

Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y lo similar) de los compuestos presentes (que incluyen aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos asi como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, que incluyen formas enantioméricas (que pueden existir aún en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como isómeros posicionales (tal como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, las formas cis- y trans, así como mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención).

Estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, pueden, por ejemplo, ser sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y lo similar, se destina a aplicar igualmente a la sal, solvato, éster o profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos inventivos.

La presente invención también incluye compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a aquellos rescritos aquí, pero para el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente.

Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de la invención (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución de tejido de compuesto y/o sustrato. Isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbon-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos para su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de estabilidad metabólica mayor (por ejemplo, incremento de vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducidos) y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. Compuestos etiquetados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente al seguir procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos aquí posteriormente, al sustituir un reactivo etiquetado isotópicamente apropiado para reactivo etiquetado no isotópicamente.

Ejemplos no limitantes de compuestos de deuterio de la invención se describen aquí posteriormente.

Formas polimórficas de los compuestos de la invención, y de las sales, solvatos, ásteres y profármacos de los compuestos de la invención, se destinan a ser incluidas en la presente invención.

Dosis adecuadas para la administración de compuestos de la invención a pacientes pueden ser fácilmente determinadas por aquellos de experiencia en la técnica, por ejemplo, por un medico que atiende, farmacólogo, u otro trabajador con experiencia, y pueden variar de acuerdo con la salud del paciente, edad, peso, frecuencia de administración, uso con otros ingredientes activos, y/o indicación para los que los compuestos se administran. Las dosis pueden variar de aproximadamente 0.001 a 500 mg de peso del cuerpo/día del compuesto de la invención. En una modalidad, la dosificación es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg del peso del cuerpo/día de un compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. En otra modalidad, la cantidad del compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg de acuerdo con la aplicación particular. En otra modalidad, un régimen de dosificación diaria recomendada usual para administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/dia a aproximadamente 500 mg/día, preferiblemente 1 mg/día a 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.

Como se discute anteriormente, la cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos serán regulados de acuerdo con el juicio del medico clínico que atiende considerando dichos factores como edad, condición y tamaño del paciente, así como la severidad de los síntomas a ser tratado.

Cuando se usan en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, los compuestos de esta invención se pueden administrar juntos o se manera secuencial. Cuando se administran de manera secuencial, compuestos de la invención se pueden administrar antes o después de uno o más agentes terapéuticos adicionales, como se determina por aquellos de experiencia en la técnica o paciente preferido.

Si se fórmula como dosis fijada, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito aquí y el otro agente o tratamiento farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación.

En consecuencia, en un aspecto, esta invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de al menos un compuesto de la invención, o sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable, y una cantidad efectiva de uno o más agentes adicionales descritos aquí.

Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar por un número de ensayos farmacológicos.

Ciertos ensayos se ejemplifican más adelante en este documento.

Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por esta invención, portadores farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos. Preparaciones en forma sólico incluye polvos, tabletas, gránulos dispersibles, cápsulas, pastillas y supositorios. Los polvos y tabletas se pueden comprimir de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento del ingrediente activo. Portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Tabletas, polvos, pastillas y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación de varias composiciones se puede encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.

Preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno.

También se incluyen preparaciones en forma sólida que se destinan a ser convertidas, brevemente antes del uso, a preparaciones en forma liquida para administración oral o parenteral. Dichas formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones.

Los compuestos de la invención también se pueden suministrar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o tipo depósito como son convencionales en la técnica para este propósito.

Los compuestos de esta invención se pueden suministrar subcutáneamente.

En una modalidad, el compuesto se administra oralmente.

En algunas modalidades, puede ser ventajoso para la preparación farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la invención ser preparada enana forma de dosificación unitaria. En dichas formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado.

EJEMPLOS PREPARATIVOS Compuestos de la invención se pueden elaborar usando procedimientos conocidos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción muestran procedimientos usuales, pero aquellos de experiencia en la técnica reconocerán que otros procedimientos también pueden ser adecuados. Cuando los datos RMN se presentan, los espectros se obtienen de espectrómetros Varían VXR-200 (200 MHz, 1H), Vahan Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz), o Broker AVANCE 300 o 500 MHz y se reportan como ppm (d) debajo del campo Me4Si con número de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertz indicado entre paréntesis. Cuando los datos LC/EM se presentan, los análisis se realizan usando un espectrómetro de masa API-100 Applied Biosystems y columna Shimadzu SCL-10A LC: Alltech Platinum C18, 3 mieras, 33 mm x 7 mm ID; flujo gradiente: 0 min - 10% de CH3CN/0.1 % de TFA/agua, 5 min- 95% de CH3CN/0.1% de TFA/agua; 7 min - 95% de CH3CN/0.1 % de TFA/agua, 7.5 min - 10% de CH3CN/0.1% de TFA/agua, 9 min - alto; o con una columna ODS-2; flujo de gradiente: 0 min -10% de CH3CN/0.05% de TFA/agua, 4 min - 100% de CH3CN/0.05% de TFA/agua, 2 min - 100% de CH3CN/0.05% de TFA/agua. El ion de origen observado se proporciona. Los datos de rotación óptica se observan en un polarímetro de Perkin Elmer 341 y concentración de sustrato c se reporta en mg/ml.

Técnicas, solventes y reactivos se pueden referir pos sus siguientes abreviaturas: Cromatografía de capa fina: TLC Cromatografía líquida de alto desempeño: HPLC Acetato de etilo: AcOEt o ETOAc Metanol: MeOH Éter o dietil éter: Et20 Tetrahidrofurano: THF Acetonitrilo: MeCN 1 ,2-dimetoxietano: DME Acido trifluoroacético: TFA Dimetilacetamida: DMA Dimetilformamida: DFM Dimetilsulfóxido: DMSO Trietilamina: Et2N o TEA Terc-butoxicarbonilo: t-Boc o Boc 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo: Teoc Espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN Espectrometría de masa de cromatografía líquida: LCMS Espectrometría de masa de alta resolución; HRMS Mililitros: mi Mílimoles: mmol Microlitros: µ? Gramos: g Miligramos: mg Centímetros: cm Temperatura ambiente (ambiente, aproximadamente 25°C): ta Tiempo de reacción: ÍR N-bromosuccinimida: NBS Bromuro de metil magnesio: MeMgBr Acetilacetonato de hierro (II): Fe(acac)3 Difenilfosforilazida: DPPA Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: EDCI Diisopropiletilamina: DIEA o iPr2NEt Diisopropilamina: iPr2NH 2-(trimetilsilil)etanol: TMSetanol Ácido 3-cloroperoxibenzóico: mCPBA n-butillitio: nBuLi Diisopropilamida del litio: LDA [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II): PdCI2dppf Acetato de paladio (II): Pd(OAc)2 Cloruro de metanosulfonilo: MeS02CI Bencilo: Bn Método A A1 A2 A3 Método A, Etapa 1 Un procedimiento de literatura se adapta (M. Butters, J. Ebbs, S. P. Green, J. MacRae, M. C. Morland, C. W. Murtiashaw and A. J. Pettman Organic Process Research & Development 2001 , 5, 28-36). A una solución de MeMgBr 3.0 M en Et20 ( 5 mi, 45 mmol, 1.5 eq) en THF (20 mi) se añade una solución de A1 (R7 = F, 5 g, 30 mmol, 1 eq) en DME (20 mi) mientras se mantiene la temperatura debajo de 15°C. La solución resultante se agita a 15°C durante 1 hora y después se enfría a 0°C. Una solución de Et2N (4.17 mi, 30 mmol, 1 eq) en THF (10 mi) se añade lentamente a la mezcla de reacción que mantiene la temperatura interna ~5°C, después una solución de yodo (30 mmol, 1 eq) en THF (10 mi) se añade. La mezcla de reacción se templa con agua, se calienta a temperatura ambiente con EtOAc y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografia de columna en gel de sílice (CH2CI2/hexanos) para producir A2 (R8 = Me, R7 = F) en 74% de rendimiento.

Método A, Etapa 2 A una solución de A2 (R7 = F, R8 = Me, 563 mg, 3.1 1 mmol) en THF (6 mi) se añade 25% de metóxido de sodio en MeOH (671 mg) mientras se enfría a 0°C. La solución resultante se calienta lentamente a temperatura ambiente alrededor de 1 hora y después se diluye con agua y se extrae con EtOAc. El extracto de EtOAc se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar A3 (R6 = MeO, R7 = F y R8 = Me) en rendimiento cuantitativo.

Los siguientes compuestos se sintetizan usando métodos similares: B1 B2 A una mezcla de B1 (R6 = Me, R7 = F; 2.34 g, 12 mmol, 1 eq) y Fe(acac)3 (0.213 mg, 0.606 mmol, 0.05 eq) en THF (40 mi) se añade lentamente una solución de MeMgBr en THF (17 mi, 24 mmol, 2 eq) mientras se enfría la mezcla de reacción a -78°C. La mezcla de reacción se agita a - 78°C durante 3 horas y después se templa con NH4CI acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se concentra y el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proveer B2 (R6 = R8 = Me, R7 = F) en 75% de rendimiento.

Los siguientes compuestos se preparan por métodos similares: C1 C2 Un matraz de fondo redondo que contiene THF anhidro (8 mi) se enfría a 0°C bajo N2 con agitación, y nBuLi (2.5 M en hexano, 2.75 mi, 6.88 mmol) se añade, seguido por la adición de iPr2NH (1.02 mi, 7.28 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. A otro matraz de fondo redondo se añade 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina C1 (1.00 g, 5.73 mmol) y THF anhidro (50 mi). La solución se enfría a -78°C bajo N2 con agitación, a los cuales la recién preparada solución de LDA anterior se agrega a través de una bomba de jeringa más de una hora. Después de la adición de LDA, N- fluorobencenosulfonim'ida (2.70 g, 8.56 mmol) en 10 ml de THF anhidro se añade a través de una bomba de jeringa durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 3 horas, después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a -78°C, se templa con NH4CI saturado acuoso (20 ml), se deja calentar a temperatura ambiente y se extrae con CH2CI2 (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran y el residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (Analogix; EtOAc/hexano, 0-2%) para dar C2 (226 mg, 21 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 IvIHz, CDCI3) d 3.99 (s).

D 11 Método D, etapa 1 A una solución de cloruro de 2,3,4,6-tetrafluorobencilo D1 (R2 = R3 = R4 = R5 = F, 25 g, 126 mmol) en MeCN (200 mi) se añade KCN (9.9 g, 1.2 equiv. 152 mmol) y la solución resultante se calienta a reflujo durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, se filtra a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica a través de una columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el nitrilo D2 (R2 = R3 = R4 = R5 = F) con un rendimiento de 80%. 1H RMN (CDCI3) d 6.89 (m, 1 H), 3.72 (s, 2H).

Método D, etapa 2 A una solución de nitrilo D2 (R2 = R3 = R4 = R5 = F, 50 g, 264 mmol) en 500 mi de MeOH se añade monohidrato de ácido glioxílico (29.2 g, 1.2 equiv., 317 mmol). A esta mezcla se añade K2CO3 (77.7 g, 2.1 equiv., 555 mmol) en varias partes mientras se enfría a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente hasta que la reacción se complete. La suspensión resultante se filtra, y el filtrado se evapora para producir un sólido, que se disuelve en H2SO4 concentrado 10% en ácido fórmico (500 mi) y se somete a reflujo hasta que la hidrólisis del nitrilo se complete. La mezcla de reacción se diluye entonces con agua, se extrae con EtOAc y se evapora. El residuo se disuelve en H2SO4 concentrado 5% en MeOH (500 mi) y la mezcla se calienta a reflujo hasta la formación de diéster se complete. La solución resultante se evapora a sequedad, se diluye con agua, se extrae con EtOAc, y la capa orgánica se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el diéster D3 (R2 = R3 = R4 = R5 = F) con un 41 % de rendimiento.

H RMN (CDCI3) d 6.83 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.91-3.83 (m, 6H).

Método D, etapa 3 A una solución de diéster D3 (R2 = R3 = R4 = R5 = F, 8.0 g, 27.4 mmol) en THF (40 mi.) Se añade N-metoximetil-N-trimetilsililmetilbencilamina (9.7 g, 41 mmol). A la solución resultante se añade TFA (0.229 mi, 0.1 equiv., 2.98 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agita en 0°C durante 1 hora, entonces el baño de hielo se retira y la solución resultante se deja en agitación a temperatura ambiente hasta que la reacción se complete. La solución se evapora a sequedad y se purifica a través de una columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar D4 (R2 = R3 = R4 = R5 = F) con un 90% de rendimiento. 1H RMN (CDCI3) d 7.30-7.25 (m, 5H), 6.83 (m, 1 H), 3.75-3.66 (m, 9H), 3.40 (m, 2H), 3.19 (m, 2H).

Método D, etapa 4 Una solución de D4 (R2 = R3 = R4 = R5 = F, 10 g) en H2S04 acuoso al 15% (100 mi) se calienta a reflujo durante 24 horas o hasta que la reacción se complete. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se ajusta a pH 3 con NaOH 6N, y el precipitado resultante se recolecta y seca para dar el producto D5 (R2 = R3 = R4 = R5 = F).

Método D, etapa 5 En un matraz que contiene 10 g de diácido D5 (R2 = R3 = R4 = R5 = F) se añade anhídrido acético (25 mi) y la mezcla se calienta a 90°C durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se evapora a sequedad para dar el compuesto D6 (R2 = R3 = R4 = R5 = F).

Método D, etapa 6 Cbz El anhídrido cíclico D6 (R2 = R3 = R4 = R5 = F) se disuelve en CH2CI2 ( 00 mi) y se enfría a -78°C. A esta solución se añade una mezcla de 1 :2 de Et3N y MeOH (10 mi). La mezcla de reacción se calienta poco a poco a temperatura ambiente, a continuación se evapora a sequedad.

A una solución de este producto en bruto (3 g) en MeOH (8 mi) se añade Pd(OH)2 20% en carbón (800 mg, 0.20 equiv.) y la mezcla de reacción se agita bajo atmósfera de H2 hasta que la reacción se complete. La suspensión se filtra a través de una almohadilla de celite y el filtrado se evapora a sequedad. A una solución del residuo en THF (15 mi) se añade cloroformiato de bencilo (1.23 mi, 1.5 equiv.) seguido de Et3N (2.4 mi, 3 equiv) a 0°C. La solución resultante se calienta a temperatura ambiente más de 30 minutos y se agita hasta que la reacción se complete. La mezcla de reacción se lava con HCI 1 N y la solución acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentran y el residuo se purifica con una columna de gel de sílice (MeOH/CH2CI2) para obtener D7 (R2 = R3 = R4 = R5 = F) con un 70% de rendimiento. 1H RMN (CDCI3) d 7.34-7.31 (m, 5H), 6.83 (m, 1 H), 5.13 (m, 2H), 4.6-4.4 (m, 1 H), 3.95-3.64 (m, 7H).

Método D, etapa 7 A una mezcla de ácido D7 (R2 = R3 = R4 = R5 = F, 1.6 g, 3.5 mmol, 1 equiv.) en tolueno (8 mi) se añade DPPA (2 equiv., 7.03 mmol, 1.5 mi) seguido de Et3N (1.9 mi, 4 equiv., 14 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente hasta que el ácido se consume. Luego TMSetanol (2 mi, 4 equiv., 14 mmol) se añade y la solución resultante se calienta a 125°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar el compuesto D8 (R2 = R3 = R4 = R5 = F) que se utiliza directamente en la próxima etapa.

Método D. etapa 8 A D8 (R2 = R3 = R4 = R5 = F) obtenido en la etapa 7 se añade HCI 4N (50 mi) y la mezcla de reacción se agita durante 24 horas. La solución resultante se evapora a sequedad para dar D9 crudo (R2 = R3 = R4 = R5 = F). 1H RMN (CD3OD) d 7.39-7.32 (m, 6H), 5.18 (s, 2H), 4.2-4.6 (m, 2H), 4.1 (m, 1 H), 3.6-3.8 (m, 5H).

Método D, etapa 9 enantiómero B A una solución de D9 (R2 = R3 = R4 = R5 = F, 1.4 g, 3.28 mmol, 1 equiv.) en DMF (8 ml) se añade N-Boc-N'metiltiourea (0.936 g, 4.92 mmol, 1.5 equiv.), EDCI (0.936 g, 4.92 mmol, 1.5 equiv.) e IDEA (2.85 ml, 16.4 mmol, 5 equiv.) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente hasta que la reacción se complete. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con agua. La capa EtOAc se evapora y el residuo se purifica por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/hexanos). Los enantiómeros se separan por HPLC quiral (Chiracel AD, 50 ml/min, 10% isopropanol/hexanos, enantiómero A, tR = 8.4 min, enantiómero B, tR = 10.5 minutos) para proporcionar los enantiómeros separados de D10 (R2 = R3 = R4 = R5 = F) 1H RMN (CDCI3) d 10.6 (m, 1 H), 7.37 (m, 5H), 6.85 (m, 1 H), 5.2 (m, 2H), 4.6-4.4 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.25 (m, 3H).

Método D, etapa 10 A una solución de D10 (enantiómero B, t = 10.5 min., R2 = R3 = R4 = R5 = F, 350 mg) en MeOH (3 mi) se agrega Pd(OH)2/C 20% (150 mg) y la suspensión resultante se agita bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celite y el filtrado se evapora a sequedad para dar D11 (R2 = R3 = R4 = R5 = F).

El siguiente compuesto D12 se sintetiza usando métodos similares al método D: D12 Método alternativo para la síntesis de D6: Un matraz se carga de forma secuencial con dicarboxilato de dietilacetileno (5.0 g, 29 mmol), ácido 2,6-difluorofenilborónico (5.57 g, 35.3 mmol), 1 ,4-dioxano (90 mi), tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) (1.36 g, 1.18 mmol), y ácido acético (0.167 mi, 2.94 mmol). La mezcla resultante se desgasifica por evacuación y posterior relleno con N2 (3X) y se sumerge en un baño de aceite a 80°C. Después de 16 horas, la reacción se diluye con agua y EtOAc y se agita vigorosamente hasta que las dos fases se clarifican. Se separan las fases y la parte acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las partes orgánicas combinadas se lavan con NaHCO3 saturado acuoso y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. La muestra cruda se somete a cromatografía en columna (330 g de sílice, 90 ml/minuto, 0% a 25% EtOAc/hexanos) para dar D13 (R4 = R5 = F, R2 = R3 = H; 2.85 g, 34%). 1H RMN (CDCI3): d 7.32 (m, 1 H), 6.94 (m, 2H), 6.45 (s, 1 H), 4.30 (t, J = 12.2 Hz, 2H) superposición 4.26 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.32 (q, J = 12.2 Hz, 3H) superposición 1.30 (q, J = 12.2 Hz, 3H).

Método alternativo D, etapa 2.

Un matraz se carga con D13 (R4 = R5 = F, R2 = R3 = H, 1.34 g, 4.71 mmol), THF (100 mi), agua (25 mi), y monohidrato de hidróxido de litio (0.99 g, 24 mmol). La mezcla resultante se sumerge en un baño de aceite de 40°C y se agita vigorosamente. Después de 18 horas a 40°C, la reacción se enfría, se diluye con HCI 1 N y EtOAc, y se agita vigorosamente hasta que las dos fases se clarifiquen. Se separan las fases y la parte acuosa se extrae dos veces con THF/EtOAc (3/1 ). Las partes orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra.

El material crudo anterior se disuelve en anhídrido acético (25 mi, 260 mmol) y se sumerge en un baño de aceite de 90°C. Después de 90 minutos, la mezcla se concentra a un semi-sólído y forma azeótropo una vez con tolueno (50 mi) para dar el producto D1 (R4 = R5 = F, R2 = R3 = H; 1.0 g). 1H RMN (CDCI3): d 7.53 (m, 1 H), 7.09 (m, 3H).

Método alternativo D, etapa 3.

A una mezcla a 0°C de D14 (R4 = R5 = F, R2 = R3 = H, 37.8 g, 180 mmol) y THF (400 mi) se añade N-bencil-N-metoximetil-N-(trimetilsilil)metilamina (64.5 mi, 252 mmol) y después ácido trifluoroacético (1.39 rnl, 18.0 mmol). El baño de enfriamiento se retira y la mezcla se deja agitar. Después de 75 minutos, la reacción se sumerge en un baño a -60°C, y una solución pre-mezclada de trietilamina (50.2 mi, 360 mmol) en metanol (180 mi) se añade a través de embudo de goteo por más de 15 minutos. La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2.5 días. En ese momento, algunos sólidos se trituran y se aislan por filtración con lavados de éter. El filtrado se concentra parcialmente causando que más sólido se precipite y se aisle por filtración. Un tercer lote de sólidos se obtiene por filtración después que el licor madre se deja en reposar durante una semana. El rendimiento combinado de los tres cultivos de producto D15 (R4 = R5 = F, R2 = R3 = H) es de 48.4 g (56% como la sal de trietilamonio). Una parte de este material se convierte en su sal HCI por el tratamiento con HCI 4N/dioxano.

EM: m/e = 376.1 (M+H).

Método alternativo D, etapa 4.

Una mezcla de D15 (R4 = R5 = F, R2 = R3 = H, 8.5 g, 18 mmol) y MeOH (250mL) se trata con HCI 4N/dioxano (100 mi) y se concentra. El residuo resultante se disuelve nuevamente en MeOH (250 mi) e hidróxido de paladio 20% sobre carbón (4.0 g) se agrega en dos lotes. La mezcla se agita vigorosamente, y el matraz se evacúa y se llena nuevamente con H2 de un balón (3X). La reacción se mantiene con el balón de H2 durante 3 horas. En ese momento, el matraz se evacúa y se llena nuevamente con N2 (2X), y la mezcla se filtra a través de una almohadilla de celite con lavados con MeOH abundantes. El filtrado se concentra para dar un producto bruto que se disuelve en THF (200 mi) y se trata con trietilamina (6.2 mi, 44 mmol). Dioxano (100 mi) se añade, seguido de cloroformiato de bencilo (3.0 mi, 21 mmol). Después de 1 hora, la reacción se diluye con HCI 1 N y EtOAc y se agita vigorosamente hasta que las dos fases se clarifiquen. Se separan las fases y la parte acuosa se extrae con THF:EtOAc 1 :1 (3 veces). Las partes orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. La muestra cruda se toma en tolueno (100 mi), se concentra de nuevo, y se somete a cromatografía de columna (330 g de sílice, 80 ml/minuto, 0% a 10% MeOH/DCM) para dar D7 (R4 = R5 = F, R2 = R3 = H; 4.8 g, 64%). 1H RMN (CDC ): d 7.34 (m, 4?), 7.31 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 5.15 12.0 Hz, Jd = 4.0 Hz, 2H), 4.63-4.51 (m, 1 H), 3,98 (m, 2H), 3.86 (m, H), 3.77 (dd, J = 16.0. 2.8 Hz, 1 H), 3.71 (m, 3H).

El siguiente compuesto se sintetiza usando métodos similares s Métodos Alternativos D:D16.

Método E, etapa 1 A un matraz de fondo redondo se añade D2 (R2 = R4 = H, R3 = R5 F =, 75.0 g, 0.490 mol), MeOH (31) y ácido glioxílico (50% en peso en agua, 81.8 mi, 1 .5 equiv., 0.735 mol). La mezcla de reacción se enfria en un baño de hielo con agitación, y K2C03 (169 g, 2.5 equiv., 1.2 mol) se añade en porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se calienta a 70°C y se agita durante la noche luego se deja enfriar a temperatura ambiente. El precipitado blanco resultante se recolecta por filtración y se lava con agua fría y MeOH para dar E2 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F) como un sólido blanco después del secado en un horno de vacío (108 g, 89%). 1H RMN (DMSO-d6) d 7.51 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H).

Método E, etapa 2 A una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (0.630 I) y 99% de ácido fórmico (8.37 I) a temperatura ambiente se añade E2 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F; 1.424 g, 5.76 mol) en varias porciones más de 15 minutos. La solución resultante se calienta a reflujo durante 3 horas y se deja enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El sólido precipitado se recolecta por filtración al vacío y se disuelve nuevamente en tolueno (1.5 I). La solución resultante se concentra a presión reducida para dar E3 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F, 568 g, 47%) como un sólido blanco. El filtrado de la reacción se extrae entonces con tolueno (3 x 4 I) y los extractos combinados se concentra a presión reducida para producir E3 adicional (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F, 569 g, 47%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 8.43 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H).

Método E, etapa 3 Una solución de E3 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F, 252 g, 1.20 mol) en THF (800 mi) se enfría a 0-5°C en un baño de hielo/salmuera y TFA (20 mi, 0.260 mol) se añade a continuación. Una solución de N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina (80% de pureza, 455 g, 1.50 mol) en THF (300 mi) se añade a continuación gota a gota al matraz de reacción por 2 horas. La temperatura interna se controla y se mantiene por debajo de 15°C. Al término de la adición, el baño frío se retira y la reacción se calienta a temperatura ambiente. La solución de color naranja claro se agita durante 18 horas y luego los solventes se eliminan a presión reducida. Metanol (1.10 I) se añade y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Después de este tiempo, el sólido resultante se recolecta por filtración al vacío, se lava con metanol (400 mi) y éter dietílico (500 mi) y se seca para dar E4 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F, 257 g, 57%) como un sólido blancuzco. 1H RMN (DMSO-de) d 7.63 (m, 1 H), 7.30-7.06 (m, 7H), 3.73 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.31 (m, 1 H), 3.09 (m, 2H), 2.97 (m, 1 H).

EM m/e 376.1 1 (M+).

Método E, etapa 4 Trietilamina (67.4 g, 0.666 mol) se añade a una suspensión agitada de E4 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F, 250 g, 0.666 mol) en tolueno anhidro (2.22 I). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Después de este tiempo, DPPA (202 g, 0.733 mol) se añade. La mezcla de reacción se calienta entonces a aproximadamente 63-66°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a 40-50°C y ácido acético (40.0 g, 0.666 mol) se añade, seguido por la adición de 2-(trimetilsilil)etanol (118 g, 0.998 mol). La mezcla resultante se calienta después a reflujo suave y se agita a reflujo suave durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Acetato de etilo (1 I) se agrega al residuo y la suspensión se lava con bicarbonato de sodio acuosa saturada (2 x 800 mi). Las capas acuosas combinadas se extraen nuevamente de nuevo con acetato de etilo (400 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (600 mi), se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna (sílice, EtOAc 5%/heptano) para dar E5 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F, 155 g, 48%) como un aceite de color amarillo claro. 1H RMN (CDCI3) d 7.56 (m, 1 H), 7.32 (m, 5H), 6.82 (m, 3H), 4.08 (m, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (d, 1 H ), 3.40 (t, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 3.01 (m, 2H), 0.98 (m, 1 H), 0.02 (s, 9H).

EM m/e 491.11 (M+).

Método E, etapa 5 Una solución de HCI 4M en 1 ,4-dioxano (313 mi, 1.25 mol) se añade a E5 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F, 68.0 g, 0.139 mol). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida a un jarabe y se basifica a pH 9 mediante la adición lenta de carbonato de sodio acuoso saturado. La suspensión resultante se extrae con acetato de etilo (4 x 300 mi). Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra a presión reducida. El residuo se seca adicionalmente con alto vacío durante 30 minutos para dar la amina cruda E6 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F) que se utiliza directamente en la próxima etapa. 1H RMN (CDCI3) d 7.31 (m, 1 H), 7.43 (m, 5H), 7.90 (m, 2H), 6.19 (m, 1 H), 4.43 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.71 (s, 3H).

Método E, etapa 6 enantiómero B A la solución de la amina cruda E6 (R¿ = R" = H, RJ = R° = F) obtenidos en la etapa 5 en DMF anhidra (700 mi) se añade N,N-diisopropiletilamina (97.0 mi, 0.556 mol), tiourea N-Boc-N'-metilo (33.6 g, 0.177 mol), y EDCI (42.4 g, 0.221 mol) y la mezcla de reacción se agita a 30°C durante 24 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (1.5 I), y se lava sucesivamente con agua (4 x 800 mi) y salmuera (500 mi). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 15%/heptano) para dar E7 racémico (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F; 41.1 g, 63%) como un sólido blanco. Los enantiómeros del E7 racémico (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F) se separan por HPLC quiral (20 Cm columna Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm (chiral Technologies, Inc.) 40 ml/minuto, hexano 95%/isopropanol; enantiómero A, ÍR = 34 minutos; enantiómero B, tR = 65 minutos) para proporcionar los enantiómeros separados de E7 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F). 1H RMN (CDCI3) d 7.39 (m, 5H), 7.31 (m, 1 H), 6.99 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (t, 1 H), 3.38 (s, 3H), 3.37 (m, 3H), 3.20 (m, 1 H), 1.63 (s, 9H).

EM m/e 471.1 1 (M+).

Método E, etapa 7 A un matraz de fondo redondo se añade E7 (enantiómero B, R2 = R4 = H, R3 = R5 = F, 3.57 g, 7.44 mmol), Pd (OH)2/C 20% (0.97 g) y MeOH (30 mi) y la mezcla se desgasifica al vacío y se purga con N2. La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante la noche y se filtra a través de celite. El celite se lava con MeOH y el filtrado combinado y los lavados se evaporan para dar D1 1 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F; 2.63 g, 91 %) que se usa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3) d 7.30 (m, 1 H), 7.00 (m, 2H), 4.03 (m, 1 H), 3.91 (m, 2H), 3.72 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.35 (s, 3H), d 1.60 (s, 9H).

EM m/e 381.21 (M+).

Los siguientes compuestos se sintetizan utilizando métodos similares al método E Método F, etapa 1 A un matraz de fondo redondo se añade (nitrometil)benceno F1 R4 = R5 = H, 3.93 g, 28.6 mmol), glioxilato de etilo/tolueno 50% (6.20 mi, 31.5 mmol), Amberlyst-21 (2.00 g) y THF (20 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se filtra. El filtrado se concentra a vacío y el aducto crudo resultante (5.79 g, 85%) se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. A un matraz de fondo redondo que contiene el aducto crudo (1.29 g, 5.41 mmol) se añade CH3SO2CI (1.30 mi, 16.2 mmol), Et3N (2.30 mi, 16.2 mmol) y CH2CI2 (20 mi) a -20°C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche, entonces se vierte en H20 y se extrae con CH2CI2 (3x100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04), se filtran y se concentran, y el residuo se separa por cromatografía con sílice (Analogix IntelliFlash 280, EtOAc/hexano) para dar F2 (R2 = R3 = R4 = R5 = H, isómero Z, 237 mg y el isómero E, 676 mg, 56%) como sólidos blancos.

Método F, etapa 2 A un matraz de fondo redondo se añade una mezcla de F2 (R2 = R3 = R4 = R5 = H como una mezcla de E/Z, 4.12 g, 18.3 mmol), (R)-N- (metoximetil)-N-(1-fenil)-N-trimetilsililmetilamina (5.61 g, 22.3 mmol) y CH2CI2 (50 mi). La mezcla de reacción se enfría a 0°C1 y TFA (3.4 mi) se añade gota a gota. Después de la adición, la reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra entonces en vacío y se divide entre NaHC03 saturado acuoso y CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (Analogix; EtOAc/hexano; 0-50%) para dar F3 (R2 = R3 = R4 = R5 = H) como un aceite incoloro (5.67g, 84%).

Método F, etapa 3 A un matraz de fondo redondo se añade F3 (R2 = R3 = R4 = R5 = H, 5.67g, 15.4 mmol), MeOH (200 mi), y NiCI2«6H20 (7.32 g, 30.8 mmol). A la mezcla agitada enfriada a 0°C se añade NaBH4 (2.33 g, 61.6 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 35 minutos, y iCI2»6H2O (3.66 g) y NaBH4 (1.67 g) se añaden. La mezcla de reacción se agita durante 20 minutos, se vierte en H20 fría (-100 mi) y se filtra a través de celite. La almohadilla del filtro se lava con CH2CI2. La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3x100 mi) y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran para dar F4 (R2 = R3 = R4 = R5 = H, 3.67 g) que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Método F, etapa 4 A un matraz de fondo redondo se añade F4 crudo (R2 = R3 = R4 = R5 = H, 3.67 g), N-Boc-N'-met¡lt¡ourea (2.27 g, 11.9 mmol), EDCI (3.1 1 g, 16.2 mmol), DIEA (5.6 mi, 32.4 mmol) y DMF (50 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por aproximadamente 4 días y se vierte en agua fría (100 mi). La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3x100 mi) y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan. El residuo se separa por cromatografía en columna de gel de sílice (Analogix, EtOAc/hexano = 0-20%) para dar F5 (R2 = R3 = R4 = R5 = H, 440 mg, 0.98 mmol, 6.4% para las dos etapas).

Siguiendo un método similar al método E, etapa 7, el compuesto D11 (R2 = R3 = R4 = R5 = H) se obtiene a partir del compuesto F5 (R2 = R3 = R4 = R5 = H).

Método G Método G, etapa 1 A un matraz secado a la flama y purgado con N2 se añade A3 (R6 = OMe, R7 = H, R8 = Me, 765 mg, 4.33 mmol), 2'-(di-terc-butilfosfino)-N,N- dimetilbifenil-2-amina (63 mg, 0.18 mmol), Pd (OAc)2 (37 mg, 0.167 mmol) y terc-butóxido de sodio (705 mg, 7.33 mmol) en una porción. A continuación, una solución de D11 (R2 = R3 = R4 = R5 = H, preparada a partir de E7, enantiómero B (Método E), 1.27 g, 3.33 mmol) en tolueno anhidro (10 mi) se agrega. La mezcla de reacción se calienta a 100°C en un baño de aceite con agitación durante 30 minutos y después se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con CH2CI2 (100 mi) y se acidifica con ácido cítrico acuoso al 5%. La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se seca (MgS04), se filtra y se concentra. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (hexano, a continuación 0-15% EtOAc/hexano) para dar el producto G1 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = H, R6 = OMe, R7 = F, R8 = Me 1.30 g, 75%).

Método G, etapa 2: e EJEMPLO 1 Una mezcla de G1 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = H, R6 = OMe, R7 = F y R8 = Me, 634 mg) y TFA/CH2CI2 20% (10 mi), se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentra en el vacío. El residuo concentrado se purifica por HPLC (columna C18, MeCN/H2O (con HCOOH 0.1%) gradiente de 10-90%, 35 ml/minuto) para dar G2 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = H, R6 = OMe, R7 = F, R8 = Me, ejemplo 1 , 566 mg, el 78% de rendimiento) como la sal de formiato.

H RMN (CDCI3) d 7.35 (m, 1 H), 6.92 (m, 2H), 4.50 (d, 1 H, J = 8 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 4.02 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (t, 1H, J = 34 (s, 3H), d 2.29 (d, 3 H, J = 2.8 Hz).

EM m/e 421.12 (M+).

Método H Método H, etapa 1 Una solución de H1 (R2= F, R = Cl, R3= R5 = H, 29.9 g, 134 mmol) en éter dietilico (55 mi) se añade gota a gota a través de un embudo de goteo a una suspensión agitada de nitrito de plata (35.0 g, 227 mmol) en éter dietilico (130 mi) a 0°C. Después de terminar la adición, la mezcla se agita a 0°C a temperatura ambiente por más de 1 hora, y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, 0-15% EtOAc/heptano) para producir H2 (R2= F, R4 = Cl, R3= R5 = H, 19.5 g, 77%) como un aceite incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.46 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1 H), 7.21-7.1 1 (m, 2H), 5.57 (s, 2H).

Método H, etapa 2 A una solución de glioxalato de etilo (50% en tolueno, 40 mi, 202 mmol) y H2 (R2= F, R = Cl, R3= R5 = H, 19.2 g, 101 mmol) se añade Amberlyst A-21 (15 g) a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 20 minutos y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, 0-50% EtOAc/heptano) para dar H3 (R2= F, R = Cl, R3= R5 = H; 24.4 g, 83%, mezcla de isómeros 5:3) como un aceite incoloro.

Isómero Principal: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.58-7.39 (m, 2H), 7.17-7.1 1 (m, 1 H), 6.42 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.68 (dd, J = 5.3. 3.2 Hz, 1 H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.58 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 1.33-1.21 (m, 3H).

Isómero menor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.58-7.39 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1 H), 6.37 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.29 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.35 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 1.33-1.21 (m, 3H).

Método H, etapa 3 Cloruro de trifluorometanosulfonilo (7.81 g, 68.2 mmol) se añade a una solución de H3 (R2= F, R = Cl, R3= R5 = H; 18.0 g, 61.7 mmol) de cloruro de metileno (140 mi) a -5°C, seguido por la adición gota a gota de una solución de trietilamina (26.0 mi, 187 mmol) en cloruro de metileno (20 mi) durante 30 minutos. La mezcla se agita a -5°C durante 1 hora y se vierte lentamente en agua helada (400 mi) y se extrae después con cloruro de metileno (250 mi). La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 N (2 x 200 mi) y salmuera (200 mi), se seca (Na2S04), se filtra y se concentra para producir H4 (R2= F, R4= Cl, R3= R5 = H; 12.9 g, 76%) como un aceite amarillo que se utiliza en la etapa siguiente sin purificación adicional: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.48-7.43 (m, 2H), 7.19 (ddd, J = 16.6, 7.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.0. 3.0 Hz, 1 H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Método H, etapa 4 H5 H6 N-benc¡l-1-metoxi-N-[(trimetilsilil)metil]metanamina (-80%, 16.0 g, 54.0 mmol) se añade a una solución de H4 (R2= F, R4= Cl, R3= R5 = H; 12.0 g, 43.9 mmol) en THF (90 mi) a 0°C seguido por la adición gota a gota de una solución de TFA (0.90 mi, 12.1 mmol) en THF (10 mi) durante 15 minutos. La mezcla se agita a 0°C durante 20 minutos y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo, bicarbonato de sodio saturado (200 mi) se añade y la mezcla se extrae con EtOAc (200 mi). La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, 0-30% EtOAc/heptano) para dar H5 (R2= F, R4= Cl, R3= R5 = H; sólido amarillo, 6.25 g, 36%) y H6 (R2= F, R4= Cl, R3= R5 = H; aceite de color amarillo, 5.62 g, 32%).

H5: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35-7.17 (m, 6H), 7.15 (dd, J = .5, 2.9 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J = 16.0. 7.2. 2.9 Hz, 1 H), 4.91 (ddd, J = 13.6, 4.9, 1.4 Hz, 1 H), 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.81-3.78 (m, 3H), 3.66 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), .55 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J = 9.3. 4.9 Hz, 1 H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

H6: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.70 (dd, J = 10.1. 2.8 Hz, 1 H), .40-7.20 (m, 6H), 7.07 (ddd, J = 16.0. 7.2. 2.9 Hz, 1 H), 4.26-4.12 (m, 3H), .01 (dd, J = 10.9, 6.8 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.85 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.59 (Hz = 12.4 d, J, 1 H), 3.34-3.20 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Método H, etapa 5 Una solución de H5 (R2= F, R4= Cl, R3= R5 = H; 3.40 g, 8.30 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mi) y etanol (60 mi) se somete a condiciones de hidrogenación (H2, 40 psi) sobre níquel Raney (suspensión de H20, se lava con etanol antes de su uso, 2.0 g) durante 2.5 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna [sílice, 3-95% EtOAc (con 1 % Et3N)/heptano] para dar H7 (R2= F, R4= Cl, R3= R5 = H; 2.70 g, 87%) como un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.40-7.24 (m, 6H), 6.94-6.85 (m, 2H), 3.90-3.76 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 8.0. 5.0 Hz, 1 H), 3.50 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.25 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.67-2.60 (m, 3H), 0.92 (t, J Método H, etapa 6 A una solución de H7 (R2= F, R = Cl, R3= R5 = H; 3.15 g, 8.36 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4.4 mi, 25.2 mmol) en DMF (70 mi) se añade N-Boc-N'-metiltiourea (3.20 g, 16.8 mmol), seguido por clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (4.80 g, 25.0 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (300 mi) y se lava con 5% de solución acuosa LiCI (3 x 200 mi). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, 0-50% EtOAc/heptano) para dar H8 (R2= F, R4= Cl, R3= R5 = H; 4.00 g, 90%) como un sólido blanco: ESI EM m/z 533 [M+H]+.

Método H, etapa 7 A una solución de H6 (R2= F, R = Cl, R3= R5 = H; 5.28 g, 13.0 mmol) en isopropanol (120 ml) a 0°C se añade ácido clorhídrico 2N (70 ml) seguido por el polvo de zinc (14.0 g, 214 mmol) en pequeñas porciones y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de este tiempo, la reacción se templa por adición lenta de bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y EtOAc (300 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego la capa orgánica se separa y se lava con salmuera (200 ml), se seca (MgS04), se filtra y se concentra para producir H10 (R2= F, R4= Cl, R3= R5 = H; 3.70 g) como un aceite de color amarillo pálido, que se utiliza en la etapa siguiente sin purificación adicional: ESI EM m/z 377 [M+HJ+.

Método H, etapa 8 A una solución de compuesto H8 (R2= F, R4= Cl, R3= R5 = H; 4.00 g, 7.50 mmol) en THF (120 ml) a 0°C se añade terc-butóxido de potasio (1.60 g, 14.3 mmol) y la mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos. Después de este tiempo, salmuera (200 mi) se agrega y la mezcla se extrae con EtOAc (3 x 200 mi). La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, 0-50% EtOAc/heptano) para proporcionar el producto como una mezcla racémica (2.40 g, 66%). Separación quiral en una columna preparativa Chiralpak AD (eluyente: heptano/isopropanol 99:1 con 0.1 % dietilamina) produce el producto enantiómero H9 (R2= F, R4= Cl, R3= R5 = H; 0.930 g, 25%) como un sólido blanco: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.54 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1 H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.06-6.96 (m, 2H), 3.84-3.71 (m, 3H), 3.53 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 3.38 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.30 (s, 3H), 3.25 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 2.98 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 1 .52 (s, 9H).

Por otra parte, producto racémico H9 (R2= F, R4= Cl, R3= R5 = H, 1.20 g, 26%) se prepara a partir de H10, utilizando el mismo procedimiento descrito en el método H, etapa 6.

Método H, etapa 9 A una mezcla de enantiómero H9 (R2= F, R4= Cl, R3= R5 = H, 1.41 g, 2.90 mmol) de la etapa 8 y carbonato de potasio (2.00 g, 14.5 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (60 mi) a 0°C se añade cloroformiato de 1-cloroetilo (2.60 mi, 23.9 mmol). La mezcla se agita a 0°C durante 5 minutos y luego a reflujo durante 30 minutos. Después de este tiempo, la mezcla se concentra a sequedad y el residuo se disuelve en metanol (50 mi). Bencilamina (2.60 mi, 23.8 mmol) se añade y la mezcla se agita a reflujo durante 35 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna [sílice, 0-30% (80: 18:2 CH2/Cl2/MeOH/NH4OH)/CH2Cl2] para producir H11 (R2= F, R4= Cl, R3= R5 = H; 0.395 g, 34%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 10.57 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.09-6.97 (m, 2H), 3.87-3.66 (m, 3H), 3.55 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 3.34-3.27 (m, 4H), 2.22 (s br, 1 H), 1.53 (s, 9H).

Método H, etapa 10 A una solución de H1 1 (R2= F, R4= Cl, R3= R5 = H; 0.390 g, 0.980 mmol) en tolueno (10 mi) previamente purgado con nitrógeno se añade A3 (R6 = MeO, R7 = F y R8 = Me; 0.230 g, 1.30 mmol), 2'-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (0.020 g, 0.1 13 mmol), terc-butóxido de sodio (0.250 g, 2.60 mmol), y acetato de paladio (II) (0.033 g, 0.050 mmol). La mezcla se agita a 100°C durante 40 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se divide entre el agua (30 mi) y cloruro de metileno (60 mi). La capa orgánica se seca (MgSC ), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, 0-50% EtOAc/heptano) para dar H12 (R2= F, R4= Cl, R3= R5= H, R6 = MeO, R7 = F y R8 = Me; 0.226 g, 43%) en forma de un sólido blancuzco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.70 (s, 1 H), 7.44 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.08-7.02 (m, 2H), 4.53 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 4.29 (dd , J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.30 ( d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.51 (d, 9H).

Método H. etapa 11 EJEMPLO 2 Ácido trifluoroacético (8 mi) se agrega a una solución de H12 (R2= F, R4= Cl, R3= R5= H, R6 = MeO, R7 = F y R8 = Me 0.200 g, 0.372 mmol) en cloruro de metileno (8 mi) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de este tiempo, la mezcla se concentra a sequedad. El residuo se purifica por HPLC preparativa (Waters Symmetry C18 7 m (19 300 mm) columna; gradiente MeCN/H2O 10% que contiene 0.025% HCI - 100% MeCN) y después se liofiliza de agua/acetonitrilo para producir H13 (Ejemplo 2. R2= F, R4= Cl, R3= R5= H, R6 = MeO, R7 = F y R8 = Me; 0.145 g, 83%) como un sólido blanco: [a]25D = -71.2° (c 0.480. MeOH); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.78 (s, 1 H), 9.13 (br s, 2H), 7.67 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.48-4.42 (m, 2H), 4.05-3.94 (m, 6H), 3.18 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); ESI EM m/z 437 [M+H]+.

Método I Preparación de H-¾C F Método I. etapa 1 Compuesto H5 (R2= Cl, R4 = F, R3= R5= H) se prepara esencialmente por el mismo procedimiento descrito en el método H, etapas 1-4. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35-7.26 (m, 7H), 7.03-6.98 (m, 1 H), 4.72-4.69 (m, 1 H), 3.96-3.80 (m, 5H), 3.57-3.45 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 1 H), 1.00-0.90 (m, 3H).

Método I, etapa 2 A una solución de H5 (R2= Cl, R4 = F, R3= R5= H, 4.13 g, 10.2 mmol) en etanol (300 mi) se añade ácido clorhídrico concentrado (8.5 mi) y polvo de hierro (5.70 g). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla se enfría a la temperatura ambiente y luego se filtra a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentra a presión reducida. Al residuo se añade EtOAc (250 mi) y solución acuosa de NaOH 1 N (600 mi) y la mezcla se filtra a través de una segunda almohadilla de Celite. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 500 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04), se filtra y concentra a presión reducida para obtener H7 (R2= Cl, R4 = F, R3= R5= H, 3:48 g, 91 %) como un aceite de color amarillo: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.41-7.29 (m, 5H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1 H), 3.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J = 9.0. 4.5 Hz, 1 H), 2.33 (s br, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI EM m/z 377 [M + H]+.

Compuesto H7 (R2= Cl, R4 = F, R3= R5= H,) se convierte a H12 racémico (R2= Cl, R = F, R3= R5= H, R6 = MeO, R7 = F y R8 = Me), esencialmente por los procedimientos descritos en el método H, etapas 6, 8, 9 y 10. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.44 (br s, 1 H), 7.37-7.32 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.14-7.07 (m, 1 H), 4.35-4.26 ( m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.9-3.94 (m, 2H), 3.77 (t, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.30 (s, 3H), 2.29 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H). Separación quiral (Chiralpak AD, 90:10 heptano/isopropanol) de H12 (R2= Cl, R4= F, R3= R5= H, R6 = MeO, R7 = F y R8 = Me) se sigue por desprotección de acuerdo con el método H, etapa 1 1 para dar H13 (Ejemplo 3, R2= Cl, R = F, R3= R5= H, R6 = MeO, R7 = F y R8 = Me). [a]23D = -61.3° (c, 0.400, metanol); 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d 10.68 (s, 1 H), 8.91 (br s, 2H), 7.61-7.58 (m, 1 H), 7.44-7.37 (m, 2H), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.26-3.85 (m, 1 H), 4.16-3.85 (m, 6H), 3.18 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), ESI EM m/z 437 [M + H]+.

Método J J1 J2 J3 Método J, etapa 1 enantiómero B DMA (25 mi) se añade a una mezcla de J1 (obtenidos mediante métodos similares al método E, las etapas 1-6, 2.96 g, 5.76 mmol), PdC Dppf (817 mg, 1.00 mmol), polvo de zinc (300 mg, 4.61 mmol) y cianuro de zinc (541 mg, 4.61 mmol), seguido de tres ciclos de vacío/nitrógeno para desgasificar. El recipiente de reacción se agita durante 2.5 horas a 85°C, luego se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se diluye con EtOAc y NaHC03 saturado acuoso, y la capa orgánica se lava con agua (1x) y salmuera (1x), se seca sobre MgS04 y se concentra a presión reducida. El aceite resultante se somete a cromatografía de gel de sílice (120 g Si02, detección 254 nm, 0 -> 25% EtOAc/hexano) para dar J2 racémíco en forma de espuma blanca (1.35 g, 2.94 mmol, 51%). J2 se somete a HPLC quiral (columna Chiracel AD, 5 cm de DI x 50 cm, 75 ml/min 5% PIA/hexanos (¡socrático), monitoreado a 220 nm y 254 nm) para dar un enantiómero A (†.R = 17.4 min) y el enantiómero deseado B (tR = 23.7 min).

Método J, etapa 2 El producto de la etapa 1 , J2 (enantiómero B) se convierte en J3 esencialmente por el mismo procedimiento descrito en el método H, etapa 9.

Los siguientes compuestos se sintetizan utilizando los intermediarios adecuados y, esencialmente los procedimientos descritos en los métodos A-J y ejemplos 1-3. Todos los compuestos son enantiomeros individuales de configuración absoluta mostrados, a menos que se indique lo contrario como racémicos. 225 226 Método K K2 ?3 ?4 Método K, etapa 1 A un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con un condensador y un embudo de adición se añade trifluoroacetato etilo (26.79 g, 189 mmol), THF anhidro (50 mi) y 60% de NaH/aceite mineral (3.77 g, 94.3 mmol). La mezcla de reacción agitada se calienta a 50°C, luego se añade fluoroacetato de etilo K1 (10.00 g, 94.3 mmol) gota a gota durante 1.5 horas a través del embudo de adición. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita a 50°C durante 2 horas, luego se enfría a temperatura ambiente y se vierte en hielo (-50 g)/H2SO4 concentrado (-5 mi). La capa acuosa se extrae con Et2Ü (3x100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera y se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía de columna de sílice (Analogix; EtOAc/hexano, 0-35%) para dar K2 (16.7g, 87%) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 5.06 (1 H, d, J = 47.6 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz).

Método K, etapa 2 A un matraz de fondo redondo se añade K2 (5.00 g, 24.7 mmol), bromhidrato de S-etilisotiourea (4.60 g, 24.9 mmol) y 25% NaOMe/MeOH (5.35 g, 24.9 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua fría y se extrae con CH2CI2 (3x50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía de columna de sílice (Analogix; MeOH/CH2Cl2 0-5%) para dar K3 (2.02 g, 30%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 3.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz).

EM, m/e, 243.24 (Obs.).

Método K, etapa 3 A un matraz de fondo redondo se agrega K3 (3.00 g, 12.4 mmol) y POCI3 (25 mi). La mezcla de reacción se calienta a 10°C durante la noche.

Después se enfría a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en hielo y luego se lleva a un pH~8 con NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con Et20 (3x100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo se purifica posteriormente por cromatografía de columna de sílice (Analogix; EtOAc/hexano; 0-30%) para dar K4 (2.02 g, 63%) como una película transparente. 1H RMN (CDCI3) d 3.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz).

Método K, etapa 4 A un matraz de fondo redondo se añade K4 (1.03 g, 3.52 mmol) y THF anhidro (5 mi). La solución se enfría a 0°C con agitación bajo N2, y 25% NaOMe/MeOH (856 mg, 3.96 mmol) se añade. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante dos horas. NaOMe/MeOH 25% adicional (152 mg, 0.704 mmol) se carga a la reacción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora adicional y se carga directamente en una columna de gel de sílice instantánea. Elución con EtOAc/hexano (0-5%) da K5 (900 mg, 99%) como una película transparente. 1H RMN (CDCI3) d 4.10 (3H, s), 3.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz).

Método K, etapa 5 A un matraz de fondo redondo se añade K5 (900 mg, 3.51 mmol) y CH2CI2 anhidro (20 mi). La solución se enfría a 0°C con agitación, y mCPBA (-77% de pureza, 1.80 g, 8.03 mmol) se añade en porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una hora adicional. Después de evaporar la mayor parte del CH2CI2, el residuo se carga en una columna de gel de sílice y se purifica (Analogix; EtOAc/hexano 0-100%) para dar K6 (385 mg, 38%) como un sólido blanco parcial.

H RMN (CDCI3) d 4.29 (3H, s), 3.61 (2H, q, J = 7. 2 Hz), 1.49 (3H t, J = 7.2 Hz).

EM, m/e, 289.15 (Obs.).

Método K, etapa 6 EJEMPLO 41 A un matraz de fondo redondo se añade D11 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F) (200 mg, 0.526 mmol), K6 (227 mg, 0.788 mmol), ¡Pr2NEt (0.26 mi, 1.49 mmol) y DMSO (1.5 mi). La mezcla de reacción se calienta a 50°C y se agita durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se somete directamente a cromatografía en columna de gel de sílice (Analogix; EtOAc/hexano, 0-100%) para dar el derivado Boc protegido de K7, que se trata con 20% TFA/CH2CI2 (5 mi) durante 2 horas a temperatura ambiente. El residuo concentrado se purifica por TLC preparativa [5% (7N NH3/MeOH)/CH2Cl2], y el producto se trata con HCI/Et20 2N (2 mi) para dar K7 (Ejemplo 41 ) como la sal HCI (5.5 mg, 2.0%) como una película clara. 1H RMN (CDCI3) d 7.39 (1 H, m), 7.08 (m, 2H), 4.38 (1 H, m), 4.05-3.70 (7H, m), 3.23 (3H, m).

EM, m/e, 475.3.

El compuesto siguiente (Ejemplo 42) se sintetiza utilizando un método similar al método de K.

CH3 EJEMPLO 42 Masa observada: 471.26.

Método L L3 L4 Método L, etapa 1 A un matraz de fondo redondo se añade A3 (R6 = OMe, R7 = F, R8 = Me; 10.0 g, 56.6 mmol), AIBN (1.0 g, 6.1 mmol), NBS (30.0 g, 168.6 mmol) y CCI4 (120 mi). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante dos días. Después la mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, se vierte en agua fría después se extrae con CH2CI2 (3x200 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04), se filtra y se concentra a vacío para dar el producto en bruto (10.6 g) que contiene aproximadamente una mezcla 1 :3 L1 :A3 (R6 = O e, R7 = F, R8 = Me) por Espectroscopia 1H RMN.

Método L, etapa 2 El producto bruto del método L, etapa 1 se disuelve en MeCN anhidro (20 mi) y NaOAc (1.50 g, 18.3 mmol) se añade. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante la noche. Después la mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, se vierte en agua fría y se extrae con CH2CI2 (3x100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04), se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano; 0-10%) para dar L2 como un aceite claro (2.20 g, 9.38 mmol, 16.6% de rendimiento global de A3. L2 H RMN (CDCb) d 5.15 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

EM, m/e, 235 (M + H)+.

Método L, etapa 3 o F Esencialmente por el procedimiento del Método G, etapa 1. D11 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F, preparado a partir de E7, enantiómero B, 1.60 g, 4.21 mmol), se hace reaccionar con L2 (1.18 g, 5.03 mmol) para dar L3 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F) como un sólido blanco (0.459 g, 0.794 mmol, 19% de rendimiento). 1H RMN (CD3DO) d 7.41 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 5.1 1 (s, 2H), 4.58 (d, 1 H), 4.25 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 2.11 (s, 3H).

LC-EM m/e 479 (M + H)+.

Método L, etapa 4 F EJEMPLO 43 Una mezcla de L3 (R2 = R4 = H, R3 = R5 = F; 0.459 g, 0.794 mmol), K2C03 (0.264 g, 1.91 mmol) y MeOH (30 mi) se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vierte luego en NH4CI saturado (50 mi) y se extrae con CH2CI2 (3x50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04), se filtran y se concentran. El residuo se disuelve a continuación en TFA/CH2CI2 20% (5 mi), la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas, luego se concentra en vacío. El residuo se purifica por HPLC (fase inversa, columna C18, HCOOH/H2O 0.1 %:HCOOH/CH3CN 0.1 % = 0-100%) para dar L4 (Ejemplo 43; R2 = R4 = H, R3 = R5 = F; 0.195 g, 89% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (CD3DO) d 7.34 (m, 1 H), 6.94 (m, 2H), 4.65 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.58 (d, 1 H), 4.35 (t, 1 H), 4.09 (t, 1 H) 4.00 (m, 4H), 3.85 (t, 1 H), 3.34 (s, 3H).

LC-EM, m/e, 437 (M + H)+.

Método M, etapa 1 F A una solución de CD3Mgl (preparado de CD3I siguiendo un procedimiento similar al descrito para MeMgBr (Organic Synthesis, Coll, Vol. 9, p. 649 (1998); Vol. 74, p. 187, (1997)), 45 mmol, 1.5 equiv) en THF (20 mi) se añade una solución de A1 (R7 = F, 5.0 g, 30 mmol, 1 equiv.) en DME (20 mi) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 15°C. La solución resultante se agita a 15°C durante 1 hora y luego se enfría a 0°C. Una solución de trietilamina (30 mmol, 1 equiv., 4.17 mi) en THF (10 mi) se añade lentamente a la mezcla de reacción mientras se mantiene la temperatura interna a ~5°C, a continuación una solución de yodo (30 mmol, 1 equiv.) en THF (10 mi) se añade. La mezcla de reacción se templa con agua, se calienta a temperatura ambiente, y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentra y el producto bruto se purifica (Si02 columna, CH2Cl2/Hexanos) para dar M1 (4.1 g, 74% de rendimiento).

Método M, etapa 2 A una solución de M1 (563 mg, 3.1 1 mmol) en THF (6 mi) se añade una solución de metóxido de sodio 25% (671 mg) en metanol mientras se enfría a 0°C. La solución resultante se calienta lentamente a temperatura ambiente más de 1 hora, y luego se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentra y el producto bruto se purifica (Si02 columna, EtOAc/hexano) proporciona M2 con rendimiento cuantitativo.

H RMN (CDCI3) d 4.1 (s).

Método M, etapa 3 EJEMPLO 44 En esencia por el procedimiento del Método H, las etapas 1 y 2, grupo E9 (250 mg, 0.65 rnrnol) y M2 (138 mg, 1.1 equiv.) se acoplan y el producto resultante se hace reaccionar con TFA para dar M3 (Ejemplo 44) después de HPLC de fase inversa (columna C18; 0.1% de agua/acetonitrilo) 1H RMN (CDCI3) d 7.2 (m, 3H), 4.5 (m, 1 H), 4.2 (m, 2H), 3.95 (m, 5H).

Método N, etapa 1 A una solución de M1 (563 mg, 3.1 1 mmol) en THF (6 mi) se añade una solución de NaOCD3 (671 mg) en THF (preparado por la adición de NaH a una solución de THF de CD3OD) mientras se enfria a 0°C. La solución resultante se calienta poco a poco a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Purificación (S1O2 columna, EtOAc/hexano), provee N1 con rendimiento cuantitativo.

Método N, etapa 2 EJEMPLO 45 En esencia por el procedimiento del Método H, etapas 1 y 2, E9 y N1 se acoplan y el producto resultante se hace reaccionar con TFA para dar N2 (Ejemplo 45). 1H RMN (CDCI3) d 7.2 (m, 3H), 4.5 (m, 1 H), 4.2 (m, 2H), 3.9 (m, 2H).

Ensayos El protocolo que se utiliza para determinar los valores recitados valores se describe de la siguiente manera.

Ensayo BACE1 HTRF FRET Reactivos Na+ -Acetato pH 5.0 1 % Brij-35 Glicerol Sulfóxido de dimetilo (DMSO) Dominio catalítico BACE1 soluble humano recombinante (> 95% de pureza) Sustrato de péptido mutante sueco APP (QSY7-APPsue-Eu): QSY7-EISEVNLDAEFC-Europio-amida Un ensayo FRET resuelto en tiempo homogéneo se utiliza para determinar valores IC5o para los inhibidores del dominio catalítico BACE1 humano. Este ensayo supervisa el incremento de fluorescencia de 620 nm que resulta de escisión BACE1 de un sustrato FRET peptídico mutante APPsue APP sueco (QSY7-EISEVNLDAEFC-Europio-amida). Este sustrato contiene un radical N-terminal QSY7 que sirve como un templador del fluoróforo Europio C-terminal (620 nm Em). En ausencia de actividad enzimática, fluorescencia 620 nm es baja en el ensayo y aumenta linealmente por más de 3 horas en presencia de la enzima BACE1 desinhibida. La inhibición de escisión de BACE1 del sustrato QSY7-APPsue-Eu por inhibidores se manifiesta como una supresión de la fluorescencia de 620 nm.

Diferentes concentraciones de inhibidores en 3x la concentración final deseada en un volumen de 10 ul se pre-incuba con dominio catalítico BACE1 humano purificado (3 nM en 10 Cl) durante 30 minutos a 30°C en regulador de pH de reacción que contiene Na-acetato 200 m pH 5.0, 10% glicerol, 0.1 % Brij-35 y 7.5% DSMO. Las reacciones se inician por la adición de 10 Cl de sustrato 600 nM QSY7-APPsue-Eu (200 nM final) para obtener un volumen final de reacción de 30 Cl en una placa de 384 pozos Nunc HTRF.

Las reacciones se incuban a 30°C durante 1.5 horas. La fluorescencia de 620 nm a continuación se lee en un lector de placas Rubystar HTRF (Labtechnologies BMG) con un retardo de 50 Cs seguido de una ventana de adquisición temporal de 400 milisegundos. Los valores IC50 de inhibidor se derivan de análisis de regresión no lineal de curvas de respuesta a la concentración. Valores K¡ se calculan a partir de valores IC50 mediante la ecuación de Cheng-Prusoff usando un valor previamente determinado Cm de 8 cM para el sustrato QSY7-APPsue-Eu en BACE 1.

Determinación de IC50 celular completa de inhibidor BACE usando células HEK293-APPsue/lon Células HEK293 se obtienen de la colección de cultivo tipo americano (ATCC) y se transfectan establemente con el ADNc de proteina precursora amiloide humana que contiene FAD sueco (incrementa el procesamiento de ß-secretasa) y mutaciones de Londres (aumenta la escisión de ?ß542). Un clon HEK293 estable con expresión ?ß (HEK293-APPSue lon) se identifica y mantiene a 37°C, 5% C02 en el medio de crecimiento recomendado por ATCC con higromicina. Determinación de valores IC50 de compuesto para la inhibición de procesamiento de PPA (reducción de niveles ?ß1-40, ?ß1-42 y e???ß) en células HEK293-APPsue/,on se realiza por tratamiento de células con diferentes concentraciones de compuestos diluidos en medio de crecimiento fresco completo durante 4 horas a 37°C, 5% C02. ?ß40 o ?ß42 se miden en 15 µ? de medios usando un ensayo ELISA basado en mesoscala. Péptidos de longitud completa de ?ß40 y ?ß42 se capturan con el anticuerpo monoclonal biotinilado-W02 específico N-terminal y se detecta usando el anticuerpo monoclonal específico ?ß40 C-terminal rutenilado, G2-10 o el anticuerpo monoclonal específico ?ß42 C-terminal rutenilado G2-1 1 respectivamente. Los valores de electroquimioluminiscencia sin tratamiento se miden usando un lector de placa Imager Sector Mesoscala y se grafican como una función de la concentración del compuesto. Valores IC50 se interpolan de los datos usando análisis de regresión no lineal (ajuste de la respuesta a la dosis Sigmoidal con pendiente variable) de los datos usando el software GraphPad Prism.

Ensayo de inhibición de CYP Con el fin de evaluar el potencial de inhibición de CYP, microsomas de hígado humano (0.4 mg/ml) se incuban con diferentes concentraciones de artículo de prueba (0 a 50 µ?), 1 mM NADPH, y sustratos para varios CYP a 37°C durante 10-20 minutos, dependiendo de la reacción enzimática, en un regulador de pH compuesto por 50 mM Tris-acetato, pH 7.4, y 150 mM cloruro de potasio. El artículo de prueba se disuelve en metanol en una concentración de 5 mM. Diluciones de la solución madre se preparan también en metanol. La concentración de sustrato se mantiene cerca del valor Km para cada reacción CYP. Los sustratos son 100 µ? fenacetina (reacción de O-deetilasa) para CYP1A2, 16 µ? dextrometorfano (reacción de O- desmetilasa) para CYP2D6, 100 µ? testosterona (reacción de ?ß-hidroxilasa) y 5 µ? midazolam (reacción de 1 '-hidroxilasa) para CYP3A4, 200 µ? tolbutamida (reacción 4-hidroxilasa) para CYP2C9, 125 µ? S-(+)-mefenitoina (reacción 4-hidroxilasa) para CYP2C19 y 5 µ? paclitaxel (reacción 6C-hidroxilasa) para CYP2C8. Las reacciones se terminan por la adición de ácido perclórico 35% a una concentración final de 4.5% (vol:vol). Las concentraciones de los metabolitos formados de cada sustrato después de la incubación se determinan por LC-EM/EM utilizando una curva estándar. La concentración de artículo de prueba que inhibe el 50% de los valores de actividad enzimática inicial (IC50) se determina a partir de la gráfica de las concentraciones del artículo de prueba versus porcentaje de inhibición.

Para evaluar la inhibición del metabolismo/inhibición basada en el mecanismo, el artículo de prueba, a las concentraciones indicadas (0 a 50 µ?), se pre-incuban con microsomas de hígado humano por 30 minutos a 37°C en presencia de NADPH y en ausencia de los sustratos. Después de la etapa de pre-incubación, los sustratos CYP se añaden á la concentración ya establecida y las reacciones se dejan continuar como se indica en el párrafo anterior.

Métodos de clasificación hERG lonWorks Quattro El lonWorks Quattro (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) es un dispositivo de clasificación para la realización de mediciones paralelas de sujeción de voltaje. Este dispositivo de Patch Clamp automatizado de segunda generación se utiliza en el modo "Población Patch Clamp" (PPC) en donde las corrientes promedio de hasta 64 células se registran dentro de cualquier pozo determinado. Cada pozo de la placa Patch tiene 64 orificios de 2-1 mieras en el fondo en donde las células podrían instalarse en un arreglo de 8 X 8.

La solución externa utilizada para los estudios lonWorks es PBS de Dulbecco (Life Technologies) suplementado con 1.25 mM KCI para proporcionar una concentración de potasio final de 5.4 mM, 1 mg/ml de glucosa y 1 % DMSO. La solución interna contiene (concentraciones mM): 20 KCI, 130 K-gluconato, 5 HEPES-KOH (pH 7.25), 2 CACI2. 1 MgCI2 + 1 % DMSO. La anfotericina se añade a 5 mg en 70 mi cuando está presente (700 µ? DMSO se usa para disolver la anfotericina antes de la adición). La presencia de DMSO 1 % en todas las soluciones no afecta la estabilidad de la corriente o variabilidad de pozo a pozo. Placas de compuestos se preparan como 3X porque el lonWorks hace tres adiciones de 3.5 µ? a cada pozo (regulador de pH solo, después regulador de pH más células, a continuación 3X compuesto). Los compuestos se agregan a la placa de compuesto 3X procedentes de solución madre en 100% DMSO mediante la adición de 2.5 µ? de solución madre a 250 µ? de solución salina libre de DMSO por pozo de placa de compuesto. Las placas se colocan entonces en un agitador de placas durante al menos 20 minutos.

Células L929 hERG (subclonadas partir de células obtenidas de S. Taffit, SUNY Siracusa) se utilizan para la selección lonWorks Quattro. En el día de los experimentos, las células se liberan de matraces de cultivo con tripsina-EDTA. Las células se forman en pellas y se re-suspenden en solución salina amortiguada de fosfato de Dulbecco suplementada con 1.25 mM KCI en 1.5 millones de células por mi.

Durante una corrida lonWorks, en el cabezal de manejo de fluido de tablero añade 3 diferentes alícuotas de 3.5 µ? a pozos de placa Patch individual. La primera adición es solución salina extracelular. A continuación la suspensión celular se añade. Después "sellos" se forman, el acceso eléctrico al interior de la célula se adquiere por la adición del antibiótico de formación de poros, anfotericina B, a una cámara común debajo de la placa Patch. Para la evaluación de los efectos de las sustancias de prueba en las corrientes hERG, las células se fijan en voltaje transitoriamente en bloques de 48 pozos antes de la adición de los artículos de prueba. Las células se fijan en voltaje transitoriamente nuevamente cinco minutos después de la adición de los artículos de prueba. Las sustancias de prueba se añaden por cuadruplicado de una placa de compuesto polipropileno de 96 pozos. La tasa promedio de éxito (pozos que pasan todos los criterios de aceptación definidos por el usuario) es de aproximadamente 98%. Filtros definidos por el usuario se establecen en 150 pA para amplitud de la corriente del pre-compuesto, 35 ?O para la resistencia del pre-compuesto y de 35 ?O para la resistencia del postcompuesto.

Para los estudios lonWorks, las células se fijan a -80 mV durante 10 segundos antes de la recolección de datos para asegurar que los canales hERG estén plenamente disponibles. La corriente durante una breve (200 msegundos) etapa a -40 mV se muestrean a continuación para obtener una medida de todas las corrientes sin-hERG (corrientes de fuga). La medición de esta corriente de referencia se considera importante debido a que la acumulación en el algoritmo de sustracción de escape utilizado por el programa lonWorks se encuentra con frecuencia para no ser fiable. La etapa de 200 msegundos a -40 mV se sigue por una despolarización de 5 segundos a +20 mV para activar el canal. Corrientes de cola se miden durante un retorno resultante a -40 mV. La amplitud de la corriente de cola hERG se mide como la corriente de cola pico durante la segunda etapa a -40 mV menos la corriente sin hERG a -40 mV.

El porcentaje de inhibición se calcula respecto a la media de un vehículo y el grupo con tiempo controlado de las células mediante la siguiente ecuación: % de inhibición = (1 - (FD/ Fv))*100% donde FD = la fracción promedio de la corriente de línea base después la exposición del fármaco Fv = la fracción promedio de la corriente de línea base después de la exposición del vehículo. La fracción promedio de la corriente que queda después del vehículo varía desde 0.95 hasta 1.05.

Flujo de rubidio La solución de base para los estudios de flujo de rubidio es de 144 mM NaCI, 20 mM HEPES-NaOH (pH 7.4), 2 mM CaCI2. 1 mM MgCI2, y 1 1 mM glucosa. Para preparar el regulador de pH de carga de rubidio 5.4 mM RbCI se añade. El regulador de pH de lavado se complementa con 5.4 mM KCI. El regulador de pH de despolarización se prepara añadiendo 40 mM KCI al regulador de pH de lavado. Los fármacos se añaden como soluciones madre 4X que contienen 10% DMSO con una concentración de DMSO resultante final de 2.5%.

Células hERG-CHO se colocan en placas de 96 pozos de fondo plano y se regresan a la incubadora por 24 horas. En el día de estudio, medio de cultivo se remueve y se reemplaza por una solución salina amortiguada con HEPES que contiene 5.4 mM RbCI. Las células se regresan a la incubadora de cultivo de tejidos durante 3 horas para permitir la carga de rubidio. Compuestos de prueba (4X) en regulador de pH de carga de rubidio más 10% DMSO se añaden y las células se equilibran durante 30 minutos en la incubadora. Las placas se lavan entonces 3 veces con solución salina amortiguada con HEPES que contiene 5.4 mM KCI y rubidio cero. Después del 3er lavado las células se despolarizan por la adición de 200 µ? de solución salina amortiguada con HEPES que contiene 45.4 mM KCI. Las células se incuban en la solución de despolarización durante 5 minutos para permitir el flujo de rubidio. Sobrenadantes se recolectan entonces y se analizan para el contenido de rubidio mediante espectroscopia de absorción atómica de llama automatizada (ICR-8000, Aurora Biosciences). El porcentaje de inhibición se cuantifica en base de una ventana de señal definida por no bloque (vehículo) y bloque completo con 10 µ? dofetilida. Todas las etapas de pipeteado para la clasificación de flujo de rubidio se llevan a cabo utilizando un robot para pipetear capaz de realizar adiciones simultáneas y remoción de 96 pozos (Quadra-96).

Ensayo D FRET catepsina humana Este ensayo se puede ejecutar en cualquier formato continuo o de punto final. El sustrato utilizado a continuación se ha descrito (Y. Yasuda et al., J. Biochem., 125, 1 137 (1999)). Sustrato y la enzima se encuentran disponibles comercialmente.

El ensayo se corre en un volumen final 30 Cl utilizando una placa negra Nunc de 384 pozos. 8 concentraciones del compuesto se pre-incuban con enzima durante 30 minutos a 37°C seguido por la adición de sustrato con la incubación continua a 37°C durante 45 minutos. La tasa de aumento de la fluorescencia es lineal por más de 1 horas, y se mide al final del periodo de incubación con un lector de placa de estación FLEX Molecular Devices. KjS se interpolan a partir de IC50 con un valor Km de 4 Cm y la concentración del sustrato de 2.5 Cm.

Reactivos Na-acetato pH 5 1 % Brij-35 de 10% solución madre (Calbiochem) DMSO Hígado humano purificado (> 95%) catepsina D (Athens Research & Technology Cat# 6-12-030104) Sustrato peptídico (Km = 4 Cm) Mca-Gly-Lys-Pro-lle-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys (Dnp)-D-Arg-NH2 (Bachem Cat# M-2455) Pepstatina se utiliza como inhibidor de control (K¡ ~ 0.5 Nm) (Sigma). 384 placas negras Nunc Condiciones de regulador de pH de ensayo finales Acetato de sodio 100 mM pH 5.0 0.02% Brij-35 1% DMSO Compuesto se diluye a la concentración de 3x final en regulador de pH de ensayo que contiene 3% DMSO. 10 Cl del compuesto se añade a 10 Cl de 2.25 nM enzima (3x) se diluye en regulador de pH de ensayo sin DMSO, se mezcla brevemente, se gira, y se incuba a 37°C durante 30 minutos. 3x sustrato (7.5 CM) se prepara en regulador de pH de ensayo 1x sin DMSO. 10 Cl de sustrato se añade a cada pozo mezclado y gira brevemente para iniciar la reacción. Placas de ensayo se incuban a 37°C durante 45 minutos y se lee en un lector de placas de fluorescencia compatible 384 usando un Ex 328 nm y Em 393 nm.

Los solicitantes han descubierto que los compuestos de la invención, que son nuevos en vista de Zhu et al. (WO2006/138264), presentan una o más propiedades que se espera los hagan aptos para el tratamiento de patologías relacionadas con ?ß, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, y para los otros usos descritos en este documento. Además en algunas modalidades, los solicitantes han encontrado, sorprendente e inesperadamente, que ciertos compuestos o grupos de compuestos de la invención exhiben buena potencia para BACE-1. En algunas modalidades, ciertos compuestos o grupos de compuestos de la invención (incluyendo pero no limitado a los compuestos del siguiente cuadro incluido por la fórmula (II-AA) y/o fórmula (ll-AB)) muestran una inesperada combinación de buena potencia para BACE-1 y buena selectividad con respecto a Catepsina D. En algunas modalidades, ciertos compuestos o grupos de compuestos de la invención presentan una inesperada combinación de buena potencia de BACE-1 , buena selectividad con respecto a la catepsina D, y buena selectividad con respecto a ciertas enzimas del citocromo p450. En algunas modalidades, ciertos compuestos o grupos de compuestos de la invención muestran una inesperada combinación de buena potencia para BACE-1 , buena selectividad con respecto a catepsina D, buena selectividad con respecto a ciertas enzimas del citocromo p450, y buena selectividad con respecto a hERG. En algunas modalidades, ciertos compuestos o grupos de compuestos de la invención presentan una inesperada combinación de buena potencia de BACE-1 y una o más propiedades adicionales, tales como: buena selectividad con respecto a catepsina D, buena selectividad con respecto a ciertas enzimas del citocromo p450; buena selectividad con respecto a hERG; buen perfil farmacocinético; y/o buen perfil farmacodinámico. Propiedades de compuestos ejemplares de la invención se puede apreciar, por ejemplo, al valorar las propiedades mediante métodos conocidos y/o por referencia al cuadro IA siguiente. (Los números ejemplares en la columna izquierda del cuadro IA corresponden a los números de ejemplo para los compuestos presentados en el cuadro I, anterior).

CUADRO ?? IC50 uM IC50 uM IC50 uM HERG lonWork HERG Flujo de CYP 2D6 CYP 3A4 CYP 2C9 s Rb Ej- BACE1 BACE1 SelectiCo pre pre co co pre % de % de % Inhib.

Kl nM ?ß40 vidad de inhib. inhib. 1 ic50 Cat D 10 uM uM uG/ml mi nM 12 12 38 142 18 20 1 4.7 14 458 -30 26.6 >30 >30 >30 >30 45 3 15 8.5 28 158 13.5 -30 >30 >30 21.6 -30 57 6 18 9.3 32 228 11 32 61 254 17 7.3 16 354 -30 25.5 24.1 >30 >30 >30 74 10 4 59 323 248 -30 >30 >30 >30 >30 >30 racé mico 23 154 292 >30 >30 >30 >30 >30 >30 >30 racé mico 24 137 129 22.6 -30 >30 >30 >30 >30 racé mico 5 61 217 -30 >30 >30 >30 >30 >30 racé mico 6 16 144 318 24.9 -30 >30 >30 >30 >30 racé mico CUADRO ?? IC50 uM ic50 uM IC50 uM HERG lonWorks HERG CYP 2D6 CYP 3A4 CYP 2C9 de Rb Ej. BACE1 BACE1 SelectiviCo pre pre co co pre % de % de % % Kl nM ?ß40 dad de Cat inhib. inhib. 1 inhib. Inhib.

D IC50 10 uM uM 5u G/ml 1.5 nM uG/ mi 8 7.7 35 446 >20 >20 >20 >20 >20 >20 89 21 25 44 349 >20 >20 >20 >20 >20 >20 racé mico 7 94 664 Rae émic 0 26 180 >20 >20 >20 >20 >20 >20 racé mico 27 4.4 61.5 1063 14.7 -30 4.2 >30 >30 >30 51 2 28 64 1 14 23.3 -30 >30 >30 >30 >30 14 13 9 5.6 66 386 >30 >30 18.6 >30 -30 -30 71 12 10 1.8 7.5 583 -30 >30 >30 >30 >30 >30 •74 7 29 30 93 99 >30 >30 -30 >30 >30 >30 3 30 6.1 22 163 >30 >30 >30 >30 >30 >30 31 2 31 6.9 31 596 >20 >20 >20 >20 >20 >20 88 21 32 5.3 26 310 >20 >20 >20 >20 >20 >20 95 19 CUADRO ?? ic50 uM IC50 uM IC50 uM HERG lonWorks CYP 2D6 CYP 3A4 CYP 2C9 de Rb Ej- BACE BACE1 SelectiviCo pre pre co co pre % de % de % 1 ?ß40 dad de Cat inhib. 10 inhib. 1 5 uG/ml Inhib.

Kl nM IC50 D uM uM 1.5 nM uG/ ml 13 15 21 773 >20 >20 >20 >20 >20 >20 33 39 176 43 34 5.6 86 88 >20 >20 >20 >20 >20 >20 65 7 35 6.5 90 634 >20 >20 -20 >20 -20 -20 23 5 37 26 235 >20 >20 >20 >20 >20 >20 73 12 38 2.7 31 209 >20 >20 >20 >20 >20 >20 63 12 19 6.8 117 236 >20 >20 >20 >20 >20 >20 20 3 42 11 41 32 67 346 77 1 16 6.0 16.5 143 >30 >30 >30 >30 >30 >20 61 11 14 43 213 >20 >20 >20 >20 >20 >20 59 6 39 9.2 40 221 >20 >20 >20 >20 >20 >20 61 3 racé mico 2 8.9 42 162 >20 >20 >20 >20 >20 >20 50 8 36 14 63 1202 >20 >20 >20 >20 >20 >20 37 3 40 53 224 151 >20 >20 >20 >20 >20 >20 81 15 3 13 109 230 >20 >20 >20 >20 8.5 12.7 89 22 CUADRO ?? IC50 uM IC50 uM IC50 uM HERG lonWorks HERG Flujo CYP 2D6 CYP 3A4 CYP 2C9 de Rt Ej- BACE1 BACE1 SelectiviCo pre pre co co pre % de % de % % Kl nM ?ß40 dad de Cat inhib. inhib. 1 inhib. 5 Inhib.

D IC50 10 uM uM uG/ml 1.5 nM uG/ ml 44 6.1 25 352 >20 >20 >20 >20 >20 >20 67 14 45 7.3 23 341 >20 >20 >20 >20 >20 >20 72 17 43 16 21 116 >20 >20 >20 >20 >20 >20 27 6 20 4.5 9.5 106 >20 >20 8.3 >20 7.5 8.9 93 29 21 4.8 50 50 13.7 10.1 >20 >20 >20 >20 73 7 22 5.6 - 18 53 >20 >20 >20 >20 -20 >20 96 35 Aunque la presente invención se ha descrito junto con las modalidades específicas expuestas antes, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de las mismas serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones se pretenden incluir dentro de la esencia y alcance la presente invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto o un deuterato del mismo, o un tautómero de dicho compuesto o dicho deuterato, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho deuterato, o dicho tautómero, dicho compuesto que tiene la fórmula estructural (ll-A): (ll-A) en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 cada uno se selecciona independientemente y en donde: R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R5 se selecciona de hidrógeno, flúor y cloro; R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, -O-cicloalquilo, y O-alquil-cicloalquilo.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un tautomero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero, caracterizado además porque R6 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior y alquilo inferior-OH; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de alquilo inferior, alcoxi inferior, y ciclopropilo.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un tautomero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero, caracterizado además porque R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y -CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un tautomero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero, caracterizado además porque R6 se selecciona de metilo, etilo y metoxi; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi y ciclopropilo.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un tautomero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautomero, caracterizado además porque R6 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CF3 y -CF2CH3; R7 se selecciona de flúor y cloro; y R8 se selecciona de metoxi, etoxi, ciclopropilo y etilo; y el radical mostrado en la fórmula (ll-A) se selecciona de:

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, caracterizado además porque: el radical: mostrado en la fórmula (ll-A) se selecciona del grupo que consiste de:

7.- Un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o dicho tautómero, dicho compuesto que tiene la fórmula estructural (ll-AA): (?-??), en donde: R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro y ciano; y R5 se selecciona de hidrógeno, flúor y cloro.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, caracterizado además porque: el radical mostrado en la fórmula (ll-AA) se selecciona de:

9.- Un compuesto, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, dicho compuesto que tiene la fórmula estructural (ll-AB): (ll-AB), en donde cada variable se selecciona independientemente de otras y donde: el radical mostrado en (ll-AB) se selecciona del grupo que consiste de ya sea R2 es F y R3 es H o R2 es H y R3 es F.

10.- Un compuesto o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, dicho compuesto se selecciona de: ?65 ?66 ??? ???

11.- Un compuesto, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, dicho compuesto que tiene una estructura seleccionada de: 271

12.- Un compuesto, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, dicho compuesto que tiene la siguiente estructura:

13.- Un compuesto, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, dicho compuesto que tiene la siguiente estructura:

14.- Un compuesto, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, dicho compuesto que tiene la siguiente estructura:

15.- Un compuesto, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, dicho compuesto que tiene la siguiente estructura:

16.- Un compuesto, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, dicho compuesto que tiene la siguiente estructura:

17.- Un compuesto, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho tautómero, dicho compuesto que tiene la siguiente estructura:

18.- Un compuesto deuterado, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto deuterado o dicho tautómero, dicho compuesto deuterado que tiene la siguiente estructura:

19.- Un compuesto deuterado, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto deuterado o dicho tautómero, dicho compuesto deuterado que tiene la siguiente estructura:

20.- Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o un tautómero del mismo, o un estereoisómero de dicho compuesto o dicho tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

21.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o un tautómero del mismo, o un estereoisómero de dicho compuesto o dicho tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un agente terapéutico adicional, en donde dicho al menos un agente terapéutico adicional es al menos un agente seleccionado de: agonistas de ???; antagonistas de m?; inhibidores de colinesterasa, galantamina; rivastigimina; antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato; combinaciones de inhibidores de colinesterasa y antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato; moduladores de gamma secretasa; inhibidores de gamma secretasa; agente antiinflamatorio no esteroidal; agentes anti-inflamatorios que pueden reducir neuroinflamación; anticuerpos anti-amiloide; vitamina E; agonistas del receptor acetilcolina nicotínica; agonistas inversos del receptor CB1 ; antagonistas del receptor CB1 ; antibióticos; secretagogos de la hormona de crecimiento; antagonistas H3 de histamina; agonistas de AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos GABAA; inhibidores de agregación de amiloide; inhibidores de sintasa quinasa beta de glicógeno; promotores de actividad de alfa secretasa; inhibidores de PDE-10; inhibidores de quinasa Tau; inhibidores de agregación Tau; inhibidores de RAGE; vacuna anti-Abeta; ligandos APP; agentes que sobre-regulan insulina, agentes de disminución de colesterol; inhibidores de absorción de colesterol; combinaciones de inhibidores de reductasa HMG-CoA e inhibidores de absorción de colesterol; fibratos; combinaciones de agentes de disminución de fibratos y colesterol y/o inhibidores de absorción de colesterol; agonistas del receptor nicotínico; niacina; combinaciones de inhibidores de absorción de niacina y colesterol y/o agentes de disminución de colesterol; agonistas de LXR; imitadores de LRP; antagonistas del receptor H3; inhibidores de histona deacetilada; inhibidores de hsp90; agonistas de 5-HT4; antagonistas del receptor 5-HT6; moduladores o antagonistas del receptor mGluRI ; moduladores o antagonistas del receptor mGluR5; antagonistas de mGluR2/3; antagonistas del receptor EP2 prostaglandina; inhibidores de PAI-1 , agentes que pueden inducir flujo Abeta; compuesto que atenúa metal-proteína; moduladores de GPR3; y anti- histaminas.

22. - El uso de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento, prevención, y/o retardo del inicio de una patología amiloide ß ("patología ?ß") y/o uno o más síntomas de dicha patología en un paciente.

23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde dicha patología ?ß se selecciona de enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, pérdida de memoria, pérdida de memoria asociada con la enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria asociada con con enfermedad de Parkinson, síntomas de déficit de atención, síntomas de déficit de atención asociados con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y/o síndrome de Down, demencia, apoplejía, microgliosis e inflamación cerebral, demencia pre-senil, demencia senil, demencia asociada con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y/o síndrome de Down, parálisis supranuclear progresiva, degeneración basal cortical, neurodegeneración, deterioro olfativo, deterioro olfativo asociado con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y/o síndrome de Down, angiopatía de ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, deterioro cognitivo ligero ("MCI"), glaucoma, amiloidosis, diabetes tipo II, amiloidogénesis asociada con diabetes, complicaciones de hemodiálisis (de microglobulinas ß2 y complicaciones que surgen entre estas en pacientes con hemodiálisis), tembladera de cordero, encefalitis espongiforme bovina, lesión cerebral traumática ("TBI"), enfermedad de Creutzfeld-Jakob y lesión cerebral traumática.

24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicha patología ?ß es enfermedad de Alzheimer.