MX2009001064A - Metodos para tratar y prevenir mucositis mediante derivados de antocianidina. - Google Patents

Abstract

Métodos para tratar y prevenir mucositis, en particular mucositis después de la administración de fármacos de quimioterapia o una combinación de dichos fármacos con radioterapia, se describen en la presente; más específicamente, descrita en la presente es la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de un antocianósido, una proantocianidina, o un extracto que contiene por lo menos uno de un antocianósido o una proantocianidina para el tratamiento o prevención de mucositis; la cantidad terapéuticamente efectiva de antocianósido, proantocianidina o extracto, puede administrarse sola o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de un agente antiinflamatorio, agente inmunomodulador, analgésico, agente antimicrobiano o agente antimicótico; descritas también en la presente, son composiciones farmacéuticas para tratar y prevenir mucositis.

Description

METODOS PARA TRATAR Y PREVENIR MUCOSITIS MEDIANTE DERIVADOS DE ANTOCIANIDINA CAMPO DE LA INVENCION Métodos para tratar y prevenir mucositis, en particular mucositis después de la administración de fármacos de quimioterapia o una combinación de dichos fármacos con radioterapia, se describen en la presente. Más específicamente, descrita en la presente es la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de un antocianosido, una proantocianidina, o un extracto que contiene por lo menos uno de un antocianosido o una proantocianidina para el tratamiento o prevención de mucositis. La cantidad terapéuticamente efectiva del antocianosido, proantocianidina o extracto, puede administrarse sola o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de un agente antiinflamatorio, agente inmunomodulador, analgésico, agente antimicrobiano o agente antimicotico. Descritas también en la presente, son composiciones farmacéuticas para tratar y prevenir mucositis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El primer propósito de la oncología, es la erradicación completa del tumor por cualquier medio, incluso cuando esta lleve a efectos secundarios serios; el lema primum non nocere ("primero, no dañe") no se usa como un principio en el tratamiento de tumores, pero tiene que reemplazarse con primum succerrere ("primero, apresúrese a ayudar"). El tratamiento oncológico implica normalmente cirugía radical, una radioterapia dirigida que incluye tratamiento fotodinámico, altas dosis de fármacos de quimioterapia, radioterapia, y la dosis tolerada máxima de citocinas cuando los pacientes tienen efectos secundarios serios. Además de estos tratamientos, es práctica establecida administrar anticuerpos monoclonales para tumores específicos en combinación con quimioterapia, la cual tiene efectos secundarios similares a los reportados para la combinación de quimioterapia y radioterapia. El reto que enfrenta la profesión médica, es en consecuencia usar todos los medios disponibles para aumentar al máximo el resultado terapéutico. Sin embargo, los tratamientos actuales no son suficientemente selectivos para elegir como objetivo la célula tumoral sola; la quimioterapia también elige como objetivo todos los tejidos que proliferan activamente, creando problemas en los tejidos, similares a los causados por la radioterapia. Estos tratamientos inducen procesos necróticos que llevan a respuestas inmunes negativas, e inducen procesos inflamatorios serios. Uno de los efectos secundarios de la radioterapia, y toda la quimioterapia anterior, es la mucositis, la cual afecta normalmente al tracto gastroentérico, especialmente la boca, esófago, estómago, intestino y la vagina en mujeres. El colon está implicado en la mayoría de los casos, como lo son otras membranas mucosas accesibles. Además, el tratamiento de la mucositis debe ajustarse para cada tipo de quimioterapia o fármaco antiproliferación usado. La mucositis puede afectar también a los órganos sexuales. Los fármacos que causan principalmente mucositis son antraciclinas, fluorouracilo, paclitaxel, actinomicina, mitramicina, etopósido, topotecan, amsacrina, metotrexato, hidroxiurea, y combinaciones de los mismos con otros fármacos de quimioterapia, tales como los complejos de platino, etc., los cuales son los fármacos más comunes usados en el tratamiento oncológico. La mucositis es un síntoma serio, que afecta adversamente la calidad de vida del paciente, ya que hace difícil la acción de comer, y lleva a infecciones que requieren la descontinuación de la quimioterapia o el reemplazo de constituyentes efectivos de las mezclas, con una reducción consecuente en la eficacia del tratamiento. La combinación de quimioterapia y radioterapia causa mucositis en 90% de los pacientes. La mucositis es causada por reacciones inmunes, las cuales están aún siendo investigadas, en conjunto con el efecto directo de la quimioterapia sobre tejidos que proliferan activamente. Puesto que las membranas mucosas son tejidos que proliferan activamente, las lesiones que se forman durante la quimioterapia, debido al adelgazamiento de la capa mucosa, van seguidas normalmente de infecciones de origen bacteriano, micótico y viral. En vista de la génesis de la mucositis, el tratamiento completo requiere generalmente la administración sistémica de antibióticos, antimicóticos o agentes antiinflamatorios con propiedades inmunoestimuladoras, combinados con tratamientos tópicos que contienen compuestos que modulan la curación de heridas y previenen la infección.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Descritos en la presente, son métodos para tratar o prevenir la mucositis en un paciente, por ejemplo, un paciente que necesita de los mismos, que comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de un antocianósido, una proantocianidina, o un extracto, tal como el extracto de una planta, que comprende por lo menos uno de un antocianósido o una proantocianidina. Por ejemplo, los métodos pueden comprender administrar cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de un antocianósido, una proantocianidina o dicho extracto, o varias combinaciones de dichos compuestos y extractos. Como se usa en la presente, el término "antocianósido(s)" incluye antocianósidos, agliconas de antocianósidos, es decir, antocianidinas, así como sales y derivados de los mismos. Además, como se usa en la presente, el término "antocianósido" es recíproco y sinónimo con el término "antocianidina". Asimismo, como se usa en la presente, el término "aglicona" es recíproco y sinónimo con el término "aglicona". Además, como se usa en la presente, el término "proantocianidina" es recíproco y sinónimo con el término "procianidina".

También descritas en la presente, son composiciones farmacéuticas para tratar o prevenir mucositis, en donde las composiciones comprenden (1 ) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de un antocianósido, una proantocianidina, o un extracto, tal como el extracto de una planta, que comprende por lo menos uno de un antocianósido o una proantocianidina, y (2) un excipiente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las composiciones pueden comprender cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de un antocianósido, una proantocianidina o dicho extracto, o varias combinaciones de dichos compuestos y extractos. Ejemplos de antocianósidos incluyen, sin limitación, glucósidos de cianidina, delfinidina o pelargonidina, o agliconas de dichos glucósidos. Ejemplos de proantocianidinas incluyen, sin limitación, proantocianidina A2 o proantocianidina B2. Ejemplos de extractos de plantas que comprenden por lo menos uno de un antocianósido o una proantocianidina incluyen, sin limitación, extractos derivados de Vaccinium myrtillus, Vitis vinifera u otras plantas que contienen dichos compuestos. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva del antocianósido, proantocianidina o extracto que comprende por lo menos un antocianósido o proantocianidina, puede ser de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg por dosis unitaria. En otras modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva del antocianósido, proantocianidina o extracto que comprende por lo menos un antocianósido o proantocianidina, puede ser de aproximadamente 3000 mg o menos por día. Asimismo, la cantidad terapéuticamente efectiva del antocianósido, proantocianidina o extracto que comprende por lo menos un antocianósido o proantocianidina, puede administrarse al paciente mediante administración sistémica, tal como administración oral, o mediante administración tópica. En ciertas modalidades, los métodos descritos en la presente pueden comprender además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de un agente antiinflamatorio, agente inmunomodulador, analgésico, agente antimicrobiano o agente antimicótico. Asimismo, las composiciones descritas en la presente pueden comprender además una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de dichos agentes. El agente antiinflamatorio, agente inmunomodulador o analgésico puede comprender una andrografolida o un análogo natural o sintético de la misma, un sesquiterpeno de lactona o un análogo natural o sintético del mismo, una partenolida o un análogo natural o sintético de la misma, una cinaropicrina o un análogo natural o sintético de la misma, o una isobutilamida de un ácido graso poliinsaturado, o un extracto lipofílico de Zhanthoxylum bungeanum o un extracto de Echinacea angustifolia. En ciertos métodos y composiciones, el extracto lipofílico de Zhanthoxylum bungeanum o un extracto de Echinacea angustifolia, está presente en cantidades de aproximadamente 0.02 mg a 0.05 mg por dosis unitaria. El agente antimicrobiano o agente antimicótico puede ser natural o sintético. Por ejemplo, el agente antimicrobiano o agente antimicótico puede comprender miconazol; un antibiótico; un benzofurano; un alcaloide de isoquinolina, tal como un alcaloide de benzofenantridina o alcaloide de fenantridina; una sanguinarina o un análogo natural o sintético de la misma; queleritrina o un análogo natural o sintético de la misma; quelidonina o un análogo natural o sintético de la misma; eupomatenoide o un análogo natural o sintético del mismo; o un extracto, tal como el extracto de una planta que comprenda cualquiera de dichos compuestos. Asimismo, el agente antimicrobiano o agente antimicótico puede comprender un extracto de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata o Macleaya microcarpa. La cantidad terapéuticamente efectiva del agente antimicrobiano o el agente antimicótico puede administrarse al paciente mediante administración sistémica, tal como administración oral, o mediante administración tópica. Por ejemplo, el método puede comprender administrar, y la composición puede comprender, una tableta, tal como una tableta de disolución lenta, u otra composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender un extracto de Vaccinium myrtillus, y un alcaloide de isoquinolina extraído de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata o Macleaya microcarpa. La composición farmacéutica puede comprender además un extracto lipofílico de Zanthoxylum bungeanum. La composición farmacéutica puede tomar varias formas. En algunos casos, está en la forma de una tableta, una cápsula, una goma de mascar, una forma líquida, un gel vaginal o granulados. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está en la forma de una tableta, tal como una tableta de disolución lenta, y la cantidad terapéuticamente efectiva del antocianósido, proantocianidina o extracto que comprende por lo menos un antocianósido o una proantocianidina, está contenida en la tableta en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg por tableta. En otra modalidad, la composición farmacéutica está en la forma de una tableta, y la cantidad terapéuticamente efectiva del agente antimicrobiano o el agente antimicótico está contenida en la tableta en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg por tableta. La mucositis en varias partes del cuerpo del paciente puede tratarse o prevenirse usando los métodos y las composiciones que se describen en la presente. Por ejemplo, la mucositis puede ocurrir en una parte del tracto gastroentérico del paciente, tal como la boca, esófago, estómago, intestino o colon del paciente. En otras modalidades, la mucositis puede ocurrir en un órgano sexual, tal como la vagina, o la piel. En ciertos casos que implican un órgano sexual, una cantidad terapéuticamente efectiva de un alcaloide de benzofenantridina, un benzofurano o un análogo del mismo, una hiperforina o un análogo de la misma, o un fluoroglucinol o un análogo del mismo, puede administrarse al paciente o puede incluirse en las composiciones. En algunas modalidades, el paciente tiene un cáncer. Además, la mucositis puede ocurrir con relación a la administración de una quimioterapia o una radioterapia al paciente, tal como la administración de un antraciclina, fluorouracilo, paclitaxel, actinomicina, mitramicina, etopósido, topotecan, amsacrina, metotrexato, hidroxiurea o un complejo de platino. La cantidad terapéuticamente efectiva del antocianosido, proantocianidina o extracto que comprende por lo menos uno de un antocianosido o una proantocianidina, puede administrarse al paciente antes, después, o mientras el paciente recibe una quimioterapia.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los antocianósidos y proantocianidinas son sustancias con diferentes mecanismos de acción asociados parcialmente con su naturaleza química. Estas sustancias son potentes antioxidantes, estimuladores de la proliferación de fibroblastos y producción de moco al nivel gástrico, potentes inhibidores de proteasas (especialmente ß-glucuronidasa, hialuronidasa y colagenasa), y potentes agentes para la curación de heridas. Una característica especial es su efecto sobre la fragilidad y permeabilidad capilar, que lleva con frecuencia a actividad antiinflamatoria tópica significativa. Los antocianósidos y proantocianidinas, asi como composiciones que comprenden dichos compuestos, se describen en la publicación internacional No. WO 2006/0637 6A1 (solicitud del PCT no. PCT/EP2005/013047), la cual se incorpora en su totalidad en la presente para todos los propósitos. Los agentes de polifenol más adecuados se seleccionarán, dependiendo del área afectada por la mucositis. Puesto que los antocianósidos y las antocianidinas tienen una fuerte coloración roja debido a su naturaleza química, se usarán para el tratamiento del tracto gastroentérico. Para el tratamiento de órganos sexuales o áreas de la piel expuestas, los antocianósidos serán reemplazados con proantocianidinas, las cuales no son coloreadas y son igualmente activas para estos propósitos. Los antocianósidos, especialmente los glucósidos de cianidina o delfinidina o las agliconas de dichos glucósidos, los cuales están presentes abundantemente, por ejemplo, en los extractos de Vaccinium myrtillus y otras especies, han demostrado actividad preventiva y curativa significativa contra la úlcera en la rata, cuando se administran oralmente, en varios modelos de úlceras gástricas experimentales (ligadura del píloro, reserpina, fenilbutazona, restricción y ácido acético), sin que afecten la secreción gástrica, y aumentando la capa mucosa según puede demostrarse histológicamente. De nuevo en la rata, estos compuestos protegen la mucosa gástrica contra lesiones inducidas por aspirina, un hallazgo que se ha confirmado también en el hombre midiendo sangre oculta en las heces. Cuando se administran mediante la vía gástrica, los compuestos inhiben la reducción del potencial transmucoso, e incrementan la retrodispersión de H+ inducida por los salicilatos. Todos estos parámetros sugieren que la actividad gastroprotectora está asociada con eficiencia de la barrera mucosa. En voluntarios, la administración de cianidina incrementó significativamente la secreción de PGE2 en comparación con los controles, lo cual ayuda a explicar el efecto gastroprotector de los antocianósidos. La relación de ARN/ADN y la síntesis de proteínas se incrementan también, como lo hace la secreción de moco. El fenómeno más notable se relaciona con la producción de moco, y su almacenamiento después de la formación debido al efecto inhibidor sobre metaloproteasas, tales como hialuronidasa, colagenasa y glucuronidasa. Estas acciones pueden documentarse mediante acción tópica y sistémica directa. Los antocianósidos y las proantocianidinas descritos en la presente tienen una actividad notable en la curación de heridas, lo cual es útil para brindar protección contra el daño a los tejidos. Por lo tanto, es muy importante usar estos productos para tratar a pacientes que sufren quimioterapia con fármacos que es bien sabido causan mucositis. Puesto que las infecciones bacterianas y/o micóticas son particularmente frecuentes en mucositis, un tratamiento, tal como un tratamiento tópico, con sustancias que inhiban el crecimiento de bacterias y hongos, es particularmente importante. Los agentes o sustancias antimicrobianos o antimicóticos elegidos para este propósito, incluyen alcaloides de isoquinolina, tales como alcaloides de benzofenantridina o alcaloides de fenantridina, sanguinarina, queleritrina y quelidonina, los cuales inhiben el crecimiento de bacterias Gram positivas y Gram negativas y numerosas cepas de Candida y otros hongos patógenos, a concentraciones nanomolares. Antimicóticos sintéticos tales como miconazol o antibióticos antimicóticos, y benzofuranos tales como eupomatenoide y sus análogos naturales o sintéticos, pueden usarse en combinación en diferentes formas. La ventaja de los alcaloides de isoquinolina, tales como alcaloides de benzofenantridina o alcaloides de fenantridina, estriba en que estos compuestos son sólo absorbidos a un pequeño grado mediante la administración oral, son antimicrobianos muy potentes, y poseen una fuerte acción analgésica local. En algunas formulaciones para el tratamiento de mucositis inducida por fármacos de quimioterapia, puede ser útil por algunas formas combinar isobutilamidas de ácidos grasos poliinsaturados que posean un efecto agonista sobre los receptores canabinoides CB1 y CB2 y una acción antiinflamatoria y analgésica. El tratamiento con las formulaciones descritas en la presente tiene el rasgo inusual de que todos los constituyentes de la combinación son absorbidos a un grado despreciable tras la administración oral, de modo que pueden administrarse sobre una base preventiva, antes de que comience la quimioterapia, o simultáneamente, continuando el tratamiento entre ciclos para reducir el riesgo de mucositis. Si estos componentes son absorbidos, tienen una actividad angiogenética como se reporta en Free Radical Research, 36, 1023-31 , 2002, inhibiendo la expresión del VEGF. El tratamiento sistémico con ínmunoestimuladores antiinflamatorios, implica el uso de una andrografolida y sus análogos naturales o sintéticos, o el uso de sesquiterpenos de lactona, tales como partenolida, cinaropicrina, o sus análogos naturales o sintéticos. Estos compuestos inhiben procesos inflamatorios actuando sobre el FNT-a y el NF-kB, y estimulan la reactividad inmunológica. Además de agentes antimicrobianos alcaloides, se eligieron benzofuranos naturales o sintéticos que presentan actividad complementaria a la de aquellos agentes, actuando con diferentes mecanismos. Las composiciones descritas en la presente previenen la formación de placas purulentes en la cavidad oral infectada diversamente por saprofitos, evitando el uso de antibióticos, y al mismo tiempo reduciendo la duración de la infección. Las composiciones farmacéuticas que se usarán son formuladas principalmente como tabletas que se disuelven lentamente en la cavidad oral, o como gomas de mascar que permiten la liberación lenta de los constituyentes activos. Estas composiciones se usan principalmente en tratamientos preventivos, pero también curativamente, y para la higiene oral. De conformidad con un aspecto preferido, las composiciones descritas en la presente contendrán también aceites esenciales que incrementan su clasificación de aprobación en términos de frescura de la cavidad oral. En tratamiento farmacológico humano, las dosis que se ha demostrado son efectivas cuando se administran en una formulación adecuada, varían entre 10 y 200 mg por tableta para antocianósidos, proantocianidinas o extractos que comprenden por lo menos un antocianósido o proantocianidina, y una concentración de un alcaloide de isoquinolina, tal como un alcaloide de benzofenantridina o alcaloide de fenantridina, variando entre 2 y 10 mg por tableta, o entre 0.05 y 0.2% cuando se administran en formas líquidas para hacer gárgaras, etc. Asimismo, los métodos pueden comprender administrar, o las composiciones pueden comprender, extractos que contienen un antocianósido o una proantocianidina en cantidades de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg por dosis unitaria. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar, o las composiciones comprenden, extractos que contienen alcaloides de isoquinolina en cantidades de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg por dosis. En particular, las composiciones descritas en la presente ejercen no sólo un efecto preventivo, sino un efecto terapéutico, especialmente con respecto a la duración de la forma patológica. Las composiciones incluyen también formulaciones pediátricas, tales como formas de dulce o goma de disolución lenta compatibles con la estabilidad de los constituyentes activos. Tabletas, cápsulas y granulados dispersables, o formas líquidas orales que promuevan el estrecho contacto entre los constituyentes activos y las paredes del tracto gastroentérico, se usarán para tratar la mucositis gástrica y colorrectal. Las formulaciones para esta indicación específica no pueden contener agentes antimicrobianos, pero siempre contendrán de preferencia agentes antiinflamatorios e inmunomoduladores. El tratamiento se realizará de preferencia con antocianósidos de Vaccinium myrtillus o Vitis vinifera a dosis que varían entre 50 y 500 mg por dosis unitaria, o con cianidina, delfinidina o pelargonidina a dosis similares, con tratamiento diario de hasta 3000 mg. Proantocianidinas, tales como proantocianidina A2 o B2, se usarán para tratar mucositis de los órganos sexuales, especialmente la vagina, de preferencia en combinación con alcaloides de isoquinolina, tales como alcaloides de benzofenantridina o alcaloides de fenantridina, o benzofuranos tales como eupomatenoide y sus análogos, o con terpenos tales como hiperforina y sus análogos y fluoroglucinoles extraídos de Myrtus communis o Humulus luppulus. Estas formulaciones incluyen pesarios vaginales, espumas, geles o cremas, dependiendo de la tolerabilidad de las preparaciones para las membranas mucosas dañadas. Estas composiciones se prepararán por lo tanto de acuerdo con métodos convencionales, tales como los descritos en "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N. Y., USA, junto con excipientes adecuados.

Los siguientes ejemplos ilustrativos se exponen para facilitar el entendimiento de los métodos y composiciones descritos en la presente, y no para limitar los métodos y composiciones reclamados.

EJEMPLOS EJEMPLO I Tabletas - composición por tableta 1 . Extracto de Vaccinium myrtillus 100.0 mg 2. Alcaloides de Sanguinaria ca naden sis 6.0 mg 3. Manitol 688.0 mg 4. Xilitol 600.0 mg 5. Behenato de glicerilo 30.0 mg 6. Acido cítrico anhidro 20.0 mg 7. Dióxido de silicio 5.0 mg 8. Saborizante de regaliz 15.0 mg 9. Saborizante de menta 0.0 mg 10. Estearato de magnesio 7.0 mg 1 1 . Cristales de mentol 5.0 mg 12. Acesulfame potásico 4.0 mg Los cristales de mentol se molieron hasta un polvo fino y se mezclaron con los demás constituyentes de la formulación, usando un mezclador adecuado (por ejemplo, un mezclador en V). La mezcla de polvos se comprimió entonces con una prensa tableteadora, equipada con punzones de dimensiones adecuadas, para dar tabletas de 1500 mg.

EJEMPLO II Tabletas - composición por tableta 1 . Cloruro de cianidina 100.00 mg 2. Alcaloides de Sanguinaria canadensis 4.00 mg 3. Extracto lipofílico de Zanthoxylum bungeanum 0.25 mg 4. Manitol 442.75 mg 5. Xilitol 300.00 mg 6. Lactosa 100.00 mg 7. Palmitoestearato de glicerol 50.00 mg 8. Metilcelulosa 40.00 mg 9. Saborizante suave de frutas 30.00 mg 10. Aceites vegetales hidrogenados 10.00 mg 1 1 . Saborizante de regaliz 10.00 mg 12. Saborizante de menta 6.00 mg 13. Acido cítrico anhidro 5.00 mg 14. Acesulfame potásico 2.00 mg Se mezcló ximenoil isobutilamida, adsorbida sobre una pequeña cantidad de manitol, con cloruro de cianidina, alcaloides de Sanguinaria canadensis, el manitol restante, xilitol, lactosa, saborizante y ácido cítrico anhidro. La mezcla de polvos se mezcló entonces con una solución hidroalcohólica de metilcelulosa (granulación en húmedo). La mezcla obtenida se hizo pasar a través de un tamiz malla 10, se secó en un horno, se tamizó a través de un tamiz malla 20, y finalmente se mezcló con los otros componentes de la formulación usando un mezclador adecuado. La mezcla de polvos se comprimió con una prensa tableteadora, equipada con punzones de dimensiones adecuadas, para obtener tabletas de 1 100 mg.

EJEMPLO Tabletas de 1000 mg 1 . Extracto alcohólico de Vaccinium myrtillus 40.0 mg 2. Sanguiritrinum 2.0 mg 3. Extracto purificado de Zanthoxylum bungeanum 0.025 mg 4. Behenato de glicerilo 30.0 mg 5. Acido cítrico anhidro 20.0 mg 6. Jugo de regaliz pulverizado 80.0 mg 7. Xilitol 628.975 mg 8. Manitol 700.0 mg 9. Dióxido de silicio 15.0 mg 10. Saborizante de menta 10.0 mg 1 1 . Estearato de magnesio 7.5 mg 12. Acesulfame potásico 4.0 mg 13. Mentol 5.0 mg 14. Hidroxipropilcelulosa 0.004 mg Los cristales de mentol se molieron hasta obtener un polvo fino.

El extracto de Zanthoxylum bungeanum se adsorbió sobre una pequeña cantidad de manitol y se mezcló con los componentes restantes de la formulación junto con la porción restante del manitol y con el mentol molido.

La mezcla se hizo pasar a través de un tamiz malla 20 y se comprimió con punzones de tamaño adecuado para obtener tabletas de 1000 mg. Se disolvió hidroxipropilcelulosa en agua purificada y se pulverizó sobre las tabletas.

EJEMPLO IV Tabletas de 1000 mg 1 . Extracto alcohólico de Vaccinium myrtillus 40.0 mg 2. Extracto alcohólico de Sanguinaria canadensis 2.0 mg 3. Extracto purificado de Zanthoxylum bungeanum 0.025 mg 4. Lecitina de soya 30.0 mg 5. Acido cítrico anhidro 5.0 mg 6. L-cisteína 5.0 mg 7. Lactosa 200.0 mg 8. Manitoi 552.475 mg 9. Metilcelulosa 40.0 mg 10. Palmitoestearato de glicerol 50.0 mg 1 1 . Sabor a baya 40.0 mg 12. Acesulfame potásico 0.5 mg 1 3. Talco 10.0 mg 14. Bicarbonato de sodio 25.0 mg El extracto de Zanthoxylum bungeanum se adsorbió sobre una pequeña cantidad de manitoi, y se mezcló con los componentes restantes de la formulación junto con la porción restante del manitoi. La mezcla se hizo pasar a través de un tamiz malla 20 y se comprimió con punzones de tamaño adecuado para obtener tabletas de 1000 mg.

EJEMPLO V Tabletas de 1000 mg 1. Extracto alcohólico de Vitis vinifera 80.0 mg 2. Extracto alcohólico de Sanguinaria canadensis 2.0 mg 3. Extracto purificado de Zanthoxylum bungeanum 0.025 mg 4. Lecitina de soya 30.0 mg 5. Acido cítrico anhidro 5.0 mg 6. L-cisteína 5.0 mg 7. Lactosa 200.0 mg 8. Manitol 512.475 mg 9. Metilcelulosa 40.0 mg 10. Palmitoestearato de glicerol 50.0 mg 1 1. Sabor a baya 40.0 mg 12. Acesulfame potásico 0.5 mg 13. Talco 10.0 mg 14. Bicarbonato de sodio 25.0 mg El extracto de Zanthoxylum bungeanum se adsorbió sobre una pequeña cantidad de manitol, y se mezcló con los componentes restantes de la formulación junto con la porción restante del manitol. La mezcla se hizo pasar a través de un tamiz malla 20 y se comprimió con punzones de tamaño adecuado para obtener tabletas de 1000 mg.

EJEMPLO VI Tabletas de 1000 mq 1 . Extracto alcohólico de Vaccinium myrtillus 40.0 mg 2. Extracto alcohólico de Sanguinaria canadensis 2.0 mg 3. Extracto lipofílico de Echinacea angustifolia 5.0 mg 4. Lecitina de soya 30.0 mg 5. Acido cítrico anhidro 5.0 mg 6. L-cisteína 5.0 mg 7. Lactosa 200.0 mg 8. Manitol 547.5 mg 9. Metilcelulosa 40.0 mg 10. Palmitoestearato de glicerol 50.0 mg 1 1 . Sabor a baya 40.0 mg 12. Acesulfame potásico 0.5 mg 13. Talco 10.0 mg 14. Bicarbonato de sodio 25.0 mg El extracto de Echinacea angustifolia se adsorbió sobre una pequeña cantidad de manitol, y se mezcló con los componentes restantes de la formulación junto con la porción restante del manitol. La mezcla se hizo pasar a través de un tamiz malla 20 y se comprimió con punzones de tamaño adecuado para obtener tabletas de 1000 mg.

EJEMPLO VII Tabletas de 1000 mq 1. Extracto alcohólico de Vitis vinifera 80.0 mg 2. Extracto alcohólico de Sanguinaria canadensis 2.0 mg 3. Extracto lipofílico de Echinacea angustifolia 5.0 mg 4. Lecitina de soya 30.0 mg 5. Acido cítrico anhidro 5.0 mg 6. L-cisteína 5.0 mg 7. Lactosa 200.0 mg 8. Manitol 507.5 mg 9. Metilcelulosa 40.0 mg 10. Palmitoestearato de glicerol 50.0 mg 1 1 . Sabor a baya 40.0 mg 12. Acesulfame potásico 0.5 mg 13. Talco 10.0 mg 14. Bicarbonato de sodio 25.0 mg El extracto de Echinacea angustifolia se adsorbió sobre una pequeña cantidad de manitol, y se mezcló con los componentes restantes de la formulación junto con la porción restante del manitol. La mezcla se hizo pasar a través de un tamiz malla 20 y se comprimió con punzones de tamaño adecuado para obtener tabletas de 1000 mg.

EJEMPLO VIII Cápsulas de gelatina duras - composición por cápsula Cianidina 250 mg Lactosa 100 mg Celulosa microcristalina 100 mg Carboximetilcelulosa de sodio entrelazada 45 mg Dióxido de silicio coloidal 5 mg Los polvos se mezclaron en un mezclador adecuado, y la mezcla obtenida se usó para llenar cápsulas de gelatina duras a una cantidad de 500 mg/cápsula.

EJEMPLO IX Cápsulas de gelatina duras - composición por cápsula 1 . Cianidina 200 mg 2. Andrografolida 70 mg 3. Lactosa 100 mg 4. Celulosa microcristalina 100 mg 5. Carboximetilcelulosa de sodio entrelazada 40 mg 6. Dióxido de silicio coloidal 5 mg 7. Estearato de magnesio 5 mg El método de preparación para el ejemplo IX fue similar al descrito para el ejemplo VIII.

EJEMPLO X Granulado dispersable en agua 1. Extracto alcohólico de Vaccinium myrtillus 100.0 mg 2. Quelidonina 3.0 mg 3. Manitol 1200.0 mg 4. Maltodextrina 913.0 mg 5. Goma guar 120.0 mg 6. Hidroxipropilcelulosa 20.0 mg 7. Saborizante de fresa 15.0 mg 8. Acido cítrico anhidro 15.0 mg 9. Aspartame 10.0 mg 10. Neohesperidina 4.0 mg Se mezclaron extracto alcohólico de Vaccinium myrtillus, quelidonina, manitol, maltodextrina, goma guar, ácido cítrico anhidro, aspartame y neohesperidina con un mezclador adecuado (por ejemplo, un mezclador en V). La mezcla de polvos obtenida de esta manera se mezcló con una solución alcohólica de hidroxipropilcelulosa (granulación en húmedo).

La mezcla obtenida se granuló en un tamiz malla 10, se secó en un horno bajo vacío, se tamizó a través de un tamiz malla 20 y se mezcló con el saborizante.

Se llenaron sachets (saquitos) con el granulado obtenido de esta manera, en la cantidad de 2400 mg/sachet.

EJEMPLO XI Gel vaginal 1 . Proantocianidina A2 1 .0 g 2. Alcaloides de Sanguinaria canadensis 0.003 g 3. Propilenglicol 10.0 g 4. Etoxidiglicol 10.0 g 5. Softigen 767 10.0 g 6. Polisorbato 80 4.0 g 7. Carbómero 2.0 g 8. Solución de trietanolamina a 20% 2.0 g 9. Metilparabeno 0.2 g 10. Propilparabeno 0.1 g 1 1 . Agua purificada, cantidad suficiente para 100.0 g Se añadieron proantocianidina A2 y alcaloides de Sanguinaria canadensis a una mezcla de propilenglicol y etoxidiglicol. La solución se calentó, y se añadió Softigen 767 bajo agitación. Se dejó que la solución se enfriara, y se añadieron polisorbato 80 y metilparabeno y propilparabeno. Se añadió agua purificada a la solución, y el carbómero se dispersó bajo agitación intensa. La solución se desgasificó bajo vacío y se gelificó bajo agitación con solución de trietanolamina a 20%.

EJEMPLO XII Gel vaginal 1. Proantocianidina A2 1 .0 g 2. Sanguinarina 0.002 g 3. Propilenglicol 10.0 g 4. Etoxidiglicol 10.0 g 5. Softigen 767 10.0 g 6. Polisorbato 80 4.0 g 7. Carbómero 2.0 g 8. Solución de trietanolamina a 20% 2.0 g 9. Metilparabeno 0.2 g 10. Propilparabeno 0.1 g 1 1 . Agua purificada, cantidad suficiente para 100.0 g Se añadieron proantocianidina A2 y sanguinarina a una mezcla de propilenglicol y etoxidiglicol. La solución se calentó, y se añadió Softigen 767 bajo agitación. Se dejó que la solución se enfriara, y se añadieron polisorbato 80 y metilparabeno y propilparabeno. Se añadió agua purificada a la solución, y el carbómero se dispersó bajo agitación intensa. La solución se desgasificó bajo vacío y se gelificó bajo agitación con solución de trietanolamina a 20%.

EJEMPLO XIII Gel vaginal 1. Proantocianidina A2 1 .0 g 2. Eupomatenoide 6 0.012 g 3. Propilenglicol 10.0 g 4. Etoxidiglicol 10.0 g 5. Soft¡gen 767 10.0 g 6. Polisorbato 80 4.0 g 7. Carbómero 2.0 g 8. Solución de trietanolamina a 20% 2.0 g 9. Metilparabeno 0.2 g 10. Propilparabeno 0.1 g 1 1 . Agua purificada, cantidad suficiente para 100.0 g Se añadieron proantocianidina A2 y eupomatenoide 6 a una mezcla de propilenglicol y etoxidiglicol. La solución se calentó, y se añadió Softigen 767 bajo agitación. Se dejó que la solución se enfriara, y se añadieron polisorbato 80 y metilparabeno y propilparabeno. Se añadió agua purificada a la solución, y el carbómero se dispersó bajo agitación intensa. La solución se desgasificó bajo vacío y se gelificó bajo agitación con solución de trietanolamina a 20%.

La descripción contenida en la presente es para propósitos de ilustración y no para propósitos de limitación. Los métodos y composiciones descritos en la presente pueden comprender cualquier característica descrita en la presente, ya sea sola o en combinación con cualquier otra característica descrita en la presente. Pueden hacerse cambios y modificaciones a las modalidades de la descripción. Además, variaciones, modificaciones o cambios obvios ocurrirán para los expertos en la técnica. Asimismo, todas las referencias citadas anteriormente se incorporan en su totalidad en la presente como referencia, para todos los propósitos relacionados con esta descripción.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- El uso de una combinación de: por lo menos un antocianósido o una proantocianidina, o un extracto que comprenda por lo menos uno de un antocianósido o una proantocianidina; un agente antiinflamatorio, agente ¡nmunomodulador o agente analgésico que comprenda una andrografolida o un análogo natural o sintético de la misma, un sesquiterpeno de lactona o un análogo natural o sintético del mismo, una partenolida o un análogo natural o sintético de la misma, una cinaropicrina o un análogo natural o sintético de la misma, una isobutilamida de un ácido graso poliinsaturado, o un extracto de Zanthoxylum bungeanum o Echinacea angustifolia; un agente antimicrobiano o agente antimicótico seleccionado de miconazol, un antibiótico, un benzofurano, un alcaloide de isoquinolina, o un extracto que comprenda benzofurano o alcaloides de isoquinolina, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de mucositis.

2. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el antocianósido comprende un glucósido de una cianidina, una delfinidina o una pelargonidina o la aglicona correspondiente.

3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el extracto que comprende por lo menos uno de un antocianósido o una proantocianidina, es el extracto de una planta que comprende un glucósido de una cianidina, una delfinidina o una pelargonidina o una aglicona correspondiente.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la proantocianidina es proantocianidina A2 o proantocianidina B2.

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el extracto que comprende por lo menos un antocianósido o una proantocianidina, es el extracto de una planta que comprende proantocianidina A2 o proantocianidina B2.

6. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el extracto que comprende por lo menos un antocianósido se deriva de Vaccinium myrtillus.

7. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el extracto que comprende por lo menos una proantocianidina se deriva de Vitis vinifera.

8. El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde los alcaloides de isoquinolina comprenden un alcaloide de benzofenantridina o un extracto que comprende un alcaloide de benzofenantridina.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde los alcaloides de isoquinolina comprenden sanguinarina o un análogo natural o sintético de la misma, queleritrina o un análogo natural o sintético de la misma, quelidonina o un análogo natural o sintético de la misma, eupomatenoide o un análogo natural o sintético del mismo, o un extracto de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata o Macleaya microcarpa.

10. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de antocianosido, proantocianidina o del extracto que comprende por lo menos un antocianosido o una proantocianidina, es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg por dosis unitaria. 1 1. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de antocianosido, proantocianidina o del extracto que comprende por lo menos un antocianosido o una proantocianidina, es de aproximadamente 3000 mg o menos por día. 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la mucositis ocurre en una parte del tracto gastroentérico, órgano sexual o piel del paciente. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde la mucositis ocurre en la boca del paciente. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la mucositis ocurre con relación a la administración de una quimioterapia contra el cáncer. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento comprende un extracto de Vaccinium myrtillus, un alcaloide de isoquinolina extraído de Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata o Macleaya microcarpa, y un extracto lipofílico de Zanthoxylum bungeanum. 16. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por vía oral o tópica.