MX2009000885A - Soluciones oftalmicas. - Google Patents

Abstract

Se revelan soluciones oftálmicas acuosas que contienen una combinación de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, hialuronato de sodio y alcohol polivinílico. Estas soluciones poseen un efecto sinérgico en la viscosidad y proveen una mejora estadísticamente significativa sobre las formulaciones del arte previo. Las soluciones se utilizan como lágrima artificial para el tratamiento del síndrome del ojo seco y molestias oculares y pueden administrarse siempre que sea recomendable el uso de lágrimas artificiales. Las soluciones también son adecuadas para utilizarse como vehículo para fármacos oftálmicos.

Description

SOLUCIONES OFTÁLMICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con soluciones oftálmicas. En particular, esta invención se relaciona con soluciones oftálmicas que contienen una combinación de polímeros que poseen un efecto sinérgico sobre la viscosidad y proveen una mejora estadísticamente significativa sobre las formulaciones del arte previo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los ingredientes poliméricos se utilizan para incrementar la viscosidad de las soluciones oftálmicas. Se conoce que ciertas combinaciones de polímeros utilizadas en soluciones oftálmicas proveen efectos sinérgicos en la viscosidad. La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 20040253280 de Chowhan y col. describe varias combinaciones de dos polímeros que, según se reporta, poseen un efecto sinérgico sobre la viscosidad, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa y goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa y un polímero de carboxivinilo, un polímero de carboxivinilo y goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa, ácido hialurónico e hidroxipropilmetilcelulosa, y ácido hialurónico y goma guar. Sin embargo, varias de las combinaciones de dos polímeros se revelaron como combinaciones carentes de un efecto sinérgico sobre la viscosidad, por ejemplo: alcohol polivinílico y sulfato de condroitina; alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona; sulfato de condroitina y polivinilpirrolidona; alcohol polivinílico y carbómero; sulfato de condroitina y carbómero; polivinilpirrolidona y carbómero; hidroxipropilmetilcelulosa y dextrano; guar y dextrano; y carbómero y dextrano. De un mismo modo, Chowhan y col. (Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 20040253202) describen combinaciones de tres polímeros que, según se reporta, poseen un efecto sinérgico sobre la viscosidad, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , goma guar y un polímero carboxivinílico; HPMC, goma guar e hidroxietilcelulosa, HPMC, goma guar y dextrano; HPMC, hidroxietilcelulosa y un polímero carboxivinílico, y HPMC, dextrano y un polímero carboxivinílico. Sin embargo, varias de las combinaciones de tres polímeros se revelaron como combinaciones carentes de un efecto sinérgico en la viscosidad, por ejemplo: alcohol polivinílico, sulfato de condroitina y polivinilpirrolidona; alcohol polivinílico, sulfato de condroitina y carbómero; alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y carbómero; y sulfato de condroitina, polivinilpirrolidona y carbómero. El hialuronano es un mucopolisacárido que se encuentra naturalmente en la piel, en el fluido sinovial, y en el humor vitreo del ojo de los humanos y otros animales. El término hialuronano abarca ácido hialurónico así como sales de ácido hialurónico, tales como el hialuronato de sodio. La unidad repetitiva de disacárido del hialuronano consiste en unidades alternadas de ácido glucurónico y N-acetilglucosamina, que se repiten una y otra vez para formar largas cadenas. Cada repetición de la unidad de disacárido tiene un grupo carboxilato, 4 grupos hidroxilo, y un grupo acetamido. El hialuronano pertenece a un grupo de polisacáridos conocido como glicosaminoglicanos . Se han formulado varias soluciones oftálmicas para el tratamiento del ojo seco y/o malestar del ojo que contienen hialuronato de sodio, por ejemplo Dropstar TG (Farmigea, Italia) , Vismed* (Chemedica, Suiza) , Vislube® (Thea, Estados Unidos; Chemedica, Suiza) , Hyasol (manufacturado por Lab. Pablo Cassará S.R.L. para Bausch & Lomb Argentina S.R.L.), Hyalistil (Sifi, Italia) , Ialurex Ipotonico (Fidia, Italia) , Hialudorf (PharmaDorf , Argentina) , Oxyal (Santen, Alemania) , Lacripharma (ICN Argentina) , Dunason® que también contiene sulfato de condroitina como principio activo (Alcon Laboratorios Do Brasil, Ltd.), y Maxus que también contiene sulfato de condroitina como principio activo (Bausch & Lomb Argentina) . Panoptic Lagrimas (Bausch & Lomb Argentina) se formula conteniendo alcohol polivinilico (0.5% p/v), povidona (0.6% p/v), cloruro de potasio (0.12% p/v), cloruro de sodio (0.8% p/v), sorbato de potasio (0.18% p/v) y hialuronato de sodio (0.15% p/v). Las gotas de ojos con hialuronato según se reporta son beneficiosas para el tratamiento del ojo seco severo en pacientes con síndrome de Sjogren (Br.J. Ophthalmol . (2002 Aug) , 86 (8) , 879-84) . La Publicación de Solicitud de Patente Europea No. EP0323522 de Iwao y col. describe una lágrima artificial y un agente terapéutico para la xerosis de la córnea que contiene hialuronato de sodio, la cual es útil como un suplemento de lágrima. La composición contiene esencialmente hialuronato de sodio, cloruro de sodio, conservadores y reguladores . La Patente Estadounidense No. 5,770,628 otorgada a Cantoro describe una preparación oftálmica para utilizar como lágrima artificial que contiene hialuronato como espesante de la viscosidad, preferentemente en la forma de sal sódica y que posee un peso molecular de 500,000 a 4,000,000 de Daltons, en una concentración de 0.05 a 2% en peso, además de las siguientes cantidades mínimas de especies iónicas: 40 mmol/1 de ión sodio, 12 mmol/1 de ión potasio, 0.4 mmol/1 de ión calcio, 0.4 mmol/1 de ión magnesio, 50 mmol/1 de ión cloruro, 7 mmol/1 de ión fosfato y, preferentemente, 0.7 mmol/1 de ión citrato. La Patente Estadounidense No. 6,528,465 otorgada a Cantoro describe una solución oftálmica con viscosidad aumentada y propiedades detergentes para lentes de contacto. La solución contiene uno o más agentes fisiológicamente aceptables que aumentan la viscosidad en una solución acuosa que posee un comportamiento reológico no-newtoniano, y uno o más surfactantes no iónicos fisiológicamente aceptables. El agente que aumenta la viscosidad es ácido hialurónico o sus sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, y el surfactante no iónico es poloxámero . La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 20050152951 de Lloyd describe una preparación líquida, para instilar en el ojo, que comprende un agente que aumenta la viscosidad que puede ser hialuronato de sodio y/o sulfato de condroitina, un conservador (polihexanida) , y uno o más portadores en los cuales se dispersan el agente y el conservador. Las Publicaciones de Solicitudes de Patente Estadounidenses Nos. 20040137079, 20050260280 y 20050266089, de Cook y col. describen una composición oftálmica estable que, según se reporta, es confortable a - - la constitución del ojo humano. La composición contiene aproximadamente de 0.1% a aproximadamente 0.6% p/v de ácido hialurónico; y aproximadamente de 0.0020% a aproximadamente 0.02% p/v del complejo de oxicloro estabilizado. La composición puede también contener un poliol demulcente tal como glicerina, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polisorbato 80 y propilenglicol , o un demulcente derivado de celulosa tal como carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa. La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 20060008443 de Chang y col. describe composiciones oftálmicas que contienen un componente de portador aceptable, por ejemplo, un portador en base acuosa y una pluralidad de porciones de componentes polianiónicos que poseen diferentes pesos moleculares. Una clase particularmente útil de componentes polianiónicos son uno o más materiales poliméricos que poseen múltiples cargas aniónicas tal como el ácido hialurónico. La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 20060029571 de Karageozian y col. describe preparaciones de hialuronato estabilizadas caracterizada porque el hialuronato se combina con un poliglicol, tal como polietilenglicol.

La Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT No. WO 1991/12808 de Hills describe una composición de lágrima artificial para utilizar en el tratamiento o prevención del síndrome del ojo seco, u ojos irritados. Las soluciones contienen un fosfolípido, y opcionalmente ácido hialurónico o sus sales, en un portador apropiado. El portador es preferentemente una solución isotónica de sal tal como la solución salina o también propilenglicol. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT No. WO 2003/011305 de Babiole Saunier y col. describe una composición farmacéutica oftálmica para el tratamiento de los síntomas del ojo seco. La solución contiene un hialuronato y peróxido de hidrógeno . La Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT No. WO 2003/049747 de Gross y col. describe una composición farmacéutica que contiene al menos pantenol y/o ácido pantoténico y ácido hialurónico y/o hialuronato y opcionalmente adyuvantes farmacéuticos. La Patente Rusa No. 2163123 otorgada a Aznabaev y col. describe gotas oftálmicas que contienen ácido hialurónico de alto peso molecular de 95% de pureza aislado del cordón umbilical humano como sustancia biológicamente activa y solución fisiológica. La Patente Japonesa No. JP4069342 otorgada a Ushio y col. describe una preparación medicinal acuosa estable que posee propiedades antisépticas y contiene cloruro de benzalconio y ácido bórico como conservador en una solución acuosa de ácido hialurónico. La Patente Japonesa No. JP5320055 otorgada a Mitsuno y col. describe un agente terapéutico para la alergia que no posee acción adversa sino que posee una acción antialérgica excelente diferente de aquellos agentes terapéuticos para la alergia convencionales. Este agente terapéutico para la alergia contiene ácido hialurónico y/o sus sales no tóxicas tales como sal de sodio, sal de potasio o sal de calcio como ingrediente activo. La Patente Japonesa No. JP2002020279 otorgada a Egami describe una loción para el ojo para el tratamiento del trastorno de la ectocórnea. La loción para el ojo contiene 0.05-0.3% p/v; ácido hialurónico o sal del mismo, y 1.0-3.0% p/v de taurina. La Patente Japonesa No. JP2002255829 otorgada a Okada y col. describe una composición de solución de colirio que posee un efecto protector de capa de lágrima y contiene ácido hialurónico o sus sales . La Patente Japonesa No. JP2005187354 otorgada a Odaka describe una composición de una preparación acuosa externa, especialmente una composición oftálmica, que contiene uno o más compuestos seleccionados de ácido hialurónico o sus sales, ácido aminoetilsulfónico, ácido L-aspártico, ácido épsilon-aminocaproico, sulfato de condroitina, y sus sales. La solución, según se reporta, tiene excelentes propiedades antisépticas y no irrita los ojos o la mucosa nasal. La solución contiene un derivado de alcohol como agente antiséptico y un líquido que contiene ácido hialurónico o sus sales, y uno o más compuestos seleccionados de L-aspartato, ácido épsilon-aminocaproico, y sulfato de condroitina. Ninguna de las soluciones oftálmicas del arte previo describe una combinación que contiene ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ej . hialuronato de sodio, como ingrediente activo y alcohol polivinílico que posee un efecto sinérgico en la viscosidad que provee tiempos de retención prolongados y contribuye considerablemente a disminuir el daño a la superficie epitelial .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objeto de la invención es proporcionar soluciones oftálmicas, apropiadas para la administración oftálmica que superen las desventajas de las formulaciones del arte previo y proporcionen una mejora estadísticamente significativa sobre dichas formulaciones. La presente invención proporciona soluciones oftálmicas que contienen una combinación de ácido -1 - hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, hialuronato de sodio y alcohol polivinílico . Las soluciones poseen una viscosidad aumentada y propiedades lubricantes y proporcionan una mejora estadísticamente significativa sobre las formulaciones del arte previo. Otro objeto de la invención es proporcionar soluciones oftálmicas que son fácilmente administrables en forma de gotas y que tienen una duración de acción apreciable. La invención proporciona una solución oftálmica acuosa que comprende una cantidad de la combinación de viscosidad aumentada de 0.05 a 0.4% p/v de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 0.25 a 4.0% p/v de alcohol polivinílico, y una viscosidad de 20 a 150 centistokes. La invención también proporciona una solución oftálmica acuosa que comprende una cantidad de la combinación de viscosidad aumentada de 0.05 a 0.4% p/v de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 0.25 a 4.0% p/v de alcohol polivinílico, caracterizada porque la solución posee menos de 0.6% p/v de uno o más agentes de tonicidad iónicos y una viscosidad de 20 a 150 centistokes. Otro objeto de la invención es proporcionar una solución oftálmica que es útil como una lágrima artificial y es efectiva en el tratamiento del síndrome del ojo seco y del malestar ocular. Otro objeto de la invención es proporcionar soluciones oftálmicas que son útiles para el tratamiento de las complicaciones alérgicas rinológicas. La invención también proporciona un método para el tratamiento de condiciones seleccionadas de un grupo consistente en síndrome del ojo seco, queratitis seca, xeroftalmia, queratoconjuntivitis seca, malestar ocular, complicaciones alérgicas rinológicas, síndrome de Sjogren y síndrome de Stevens Johnson que comprende la etapa de administrar una solución oftálmica de la invención. La invención también proporciona soluciones oftálmicas que son útiles como una plataforma para liberar agentes activos tales como 1) agentes anti-glaucoma, 2) agentes antiinfecciosos, 3) agentes antiinflamatorios, 4) antihistaminas , 5) agentes antialérgicos, 6) descongestivos, 7) hormonas, 8) vitaminas, 9) factores de crecimiento, 10) citoquinas, 11) mucinas, 12) fármacos estimulantes de la superficie, 13) inmunomoduladores, 14) modificadores de la respuesta inmune, 15) agentes modificadores de citoquinas, 16) agentes immunosupresores, 17) agentes antineoplásicos, 18) agentes anti-angiogénesis, 19) estimuladores del crecimiento de pestañas y otros medicamentos y mezclas de los mismos.

Otras modalidades de la invención incluyen aquellas caracterizadas porque: 1) el agente anti-glaucoma es un betabloqueador 2) el betabloqueador se selecciona del grupo que consiste en timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, metipranolol , levobunolol, 3) el agente anti-glaucoma es un miótico, 4) el miótico es pilocarpina, 5) agente anti-glaucoma es un inhibidor de la anhidrasa carbónica, 6) el inhibidor de la anhidrasa carbónica se selecciona del grupo que consiste en dorzolamida, brinzolamida, 7) el agente anti-glaucoma es una prostaglandina, 8) la prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en travoprost, latanoprost, bimatoprost, 9) el agente anti-glaucoma es un serotonérgico, 10) el agente anti-glaucoma es un muscarínico, 11) el agente anti-glaucoma es un agonista dopaminérgico, 12) el agente anti-glaucoma es un agonista adrenérgico, 13) el agonista adrenérgico se selecciona del grupo que consiste en apraclonidina, brimonidina, dipivefrina, 14) el agente antiinfeccioso es un antibiótico, 15) el antibiótico se selecciona del grupo que consiste en ciprofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina, tobramicina, gentamicina, sulfacetamida, trimetoprima, polimixina B, 16) el agente antiinfeccioso es un péptido antimicrobiano, 17) el agente antiinfeccioso es un antiviral, 18) el antiviral es trifluridina, 19) el agente antiinfeccioso es un antiparasitario, 20) el agente antiinfeccioso es un antifúngico, 21) el agente antiinflamatorio es un agente antiinflamatorio no esteroideo, 22) el agente antiinflamatorio no esteroideo se selecciona del grupo que consiste en suprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ketorolaco, 23) el agente antiinflamatorio es un agente antiinflamatorio esteroideo, 24) el agente antiinflamatorio esteroideo se selecciona del grupo que consiste en rimexolona, tetrahidrocortisol, prednisolona, dexametasona, 25) el agente antialérgico se selecciona del grupo que consiste en olopatadina, cromolín, lodoxamida, emedastina, epinastina, 26) el descongestivo se selecciona del grupo que consiste en nafazolina, fenilefrina, 27) la hormona es un andrógeno, 28) el factor de crecimiento es factor de crecimiento epidérmico (EGF) .Otras características, ventajas y modalidades de la invención se harán evidentes para aquellos con conocimientos en la técnica a través de la siguiente descripción y ejemplos que la acompañan.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las soluciones oftálmicas acuosas de esta invención pueden ser directamente aplicadas en la superficie ocular de un paciente. Las soluciones comprenden una combinación de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, hialuronato de sodio y alcohol polivinílico (PVA) . El hialuronano, por ejemplo la sal de sodio del ácido hialurónico, y el PVA juntos proporcionan un efecto sinérgico en la viscosidad. Las composiciones de la invención comprenden hialuronano. El término hialuronano abarca ácido hialurónico así como sales de ácido hialurónico, tales como el hialuronato de sodio. El hialuronato de sodio (NaHA, sal de sodio del ácido hialurónico) es un polímero hidrófilo altamente lubricante, que proporciona un efecto protector contra la sequedad del ojo. Genzyme Corp. (Cambridge, MA) y Hyaluron Inc. (Burlington, MA) , entre otras compañías, venden hialuronato de sodio con pesos moleculares que oscilan desde 0.5 a más de 3.0 millones de Daltons. El NaHA se describe en el índice Merck, nava edición (Merck Index, IIth edition) (Merck Index No.:12,4793) y se describe en la Farmacopea Europea 3ra edición (European Pharmacopeia, 3rd Edition), (Supplement 2000, pages 1190-1193, Appendix 3). El número de registro del CAS para hialuronato de sodio es 9067-32-7. Algunos rangos aproximados de peso molecular promedio para el ácido hialurónico son: de 200,000 a 4,000,000 de Daltons, de 750,000 a 2,000,000 de Daltons, de 800,000 a 1,750,000 Daltons, de 900,000 a 1,500,000 Daltons, o de 1,000,000 de Daltons. El contenido de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, hialuronato de sodio en las soluciones oftálmicas de esta invención oscila preferentemente desde 0.05 a 0.4 o desde 0.05 a 0.3 o desde 0.1 a 0.3 o es de aproximadamente 0.2% (p/v) . El alcohol polivinílico (PVA) es un polímero soluble en agua producido por la polimerización del acetato de vinilo seguido por hidrólisis del polímero de acetato de polivinilo. El grado de polimerización determina el peso molecular y la viscosidad en solución. El PVA se puede obtener de compañías tales como Jiangsu Dongzhan Chemical Co. , Ltd (China). El contenido del alcohol polivinílico en las soluciones oftálmicas de esta invención oscila preferentemente entre 0.25 a 4 o 0.25 a 3% (p/v). El efecto sinérgico sobre la viscosidad proporcionado por la combinación de hialuronato de sodio y alcohol polivinílico se revela en los ejemplos 1, 2 y 3. La solución A del ejemplo 1 comprende hialuronato de sodio (0.1% p/v), alcohol polivinílico (2.0% p/v), un agente humectante (1.0% p/v), un agente lubricante (0.4% p/v), un agente de tonicidad (0.38% p/v), agente regulador (0.2% p/v + 0.05% p/v) y un agente conservador (0.001% p/v). La solución B del ejemplo 1 comprende los mismos componentes que la solución A excepto hialuronato de sodio. La solución C del ejemplo 1 comprende los mismos componentes que la solución A excepto alcohol polivinílico. La viscosidad de la solución A, 20.19 cSt, es mayor que el 90% de la simple suma de la viscosidad de la solución B, 6.59 cSt, y C, 3.74 cSt. La solución D del ejemplo 2 comprende hialuronato de sodio (0.2% p/v) , alcohol polivinílico (2.0% p/v) , un agente humectante (1.0% p/v), un agente lubricante (0.4% p/v), un agente regulador (0.2% p/v + 0.05% p/v) y un agente conservador (0.01% p/v). La solución E del ejemplo 2 comprende los mismos componentes que la solución D excepto hialuronato de sodio. La solución F del ejemplo 2 comprende los mismos componentes que la solución D excepto alcohol polivinílico. La viscosidad de la solución D, 74.50 cSt, es mayor que el 140% de la simple suma de la viscosidad de la solución E, 6.81 cSt, y F, 23.57 cSt . La solución G del ejemplo 3 comprende hialuronato de sodio (0.2% p/v), alcohol polivinílico (2.0% p/v), un agente humectante (1.0% p/v), un agente lubricante (0.4% p/v), un agente de tonicidad (0.1% p/v), un agente regulador (0.05% p/v) y un agente conservador (0.18% p/v). La solución H del ejemplo 3 comprende los mismos componentes que la solución G excepto hialuronato de sodio. La solución I del ejemplo 3 comprende los mismos componentes que la solución G excepto alcohol polivinílico. La viscosidad de la solución G, 64.42 cSt, es mayor que el 105% de la simple suma de la viscosidad de la solución H, 7.16 cSt, e I, 23.44 cSt.

Las solución oftálmica Panoptic Lagrimas (Bausch & Lomb Argentina) es formulada conteniendo alcohol polivinílico (0.5% p/v) , povidona (0.6% p/v) , cloruro de potasio (0.12% p/v), cloruro de sodio (0.8% p/v), sorbato de potasio (0.18% p/v) y hialuronato de sodio (0.15% p/v), y posee una viscosidad promedio de 9.67 cSt, una osmolalidad promedio de 331 mOsm/kg, y un valor de pH promedio de 6.09 (todos medidos tres veces). Aunque Panoptic Lagrimas comprende una combinación de hialuronato de sodio y alcohol polivinílico, dicha solución posee una viscosidad de 9.67 cSt comparada con 74.50 cSt de la solución D de la invención. La alta viscosidad de las soluciones de la presente invención resultaría en un tiempo de retención prolongado y contribuiría considerablemente a disminuir el daño de la superficie epitelial y, por consiguiente, sería ventajosa. La solución puede incluir uno o más agentes reguladores farmacéuticamente aceptables, conservadores (incluyendo adyuvantes conservadores) , agentes reguladores de tonicidad, surfactantes , agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes que aumentan el confort, emolientes, agentes para ajustar el pH, demulcentes y/o lubricantes . Los agentes humectantes (demulcentes) que se pueden agregar a la solución de la invención se seleccionan del grupo que comprende glicerina, propilenglicol , hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, polietilenglicol , ácido poliacrílico y mezclas de los mismos. Los agentes humectantes se utilizan en cantidades efectivas para lubricar las superficies de la membrana mucosa y para aliviar la sequedad y la irritación. Por ejemplo, el propilenglicol se usa desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 1.5%, pero preferentemente aproximadamente 1% (p/p) . Puede agregarse un lubricante a la solución de la invención. Ejemplos, no limitantes, de compuestos se seleccionan del grupo que consiste en polietilenglicol, derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa. Otros ejemplos de lubricantes incluyen dextrano 70, gelatina, glicerina, polisorbato 80, propilenglicol, povidona y mezclas de los mismos. Los agentes reguladores de la tonicidad apropiados que pueden ser empleados en las composiciones oftálmicas de la invención incluyen a modo de ejemplo y sin ser limitantes, uno o más sales inorgánicas, electrolitos, cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, sulfatos de sodio y potasio, bicarbonatos de sodio y potasio y sales de metales alcalinotérreos, tales como sales inorgánicas de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio, y sales de magnesio, manitol, dextrosa, glicerina, propilenglicol y mezclas de los mismos. La composición se puede adaptar con una variedad de diferentes osmolalidades : iso-osmolal (con respecto a los fluidos del ojo) soluciones con osmolalidades que típicamente oscilan desde aproximadamente 175 hasta aproximadamente 330 mOsm/kg, pero más preferentemente desde aproximadamente 280 hasta aproximadamente 320 mOsm/kg; soluciones hipotónicas, por ejemplo, alrededor de 130-150 mOsm/kg. El aumento de la cantidad de los agentes iónicos reguladores de la tonicidad, tales como el cloruro de sodio, posee el efecto de disminuir la viscosidad de las soluciones de la invención. Los agentes reguladores incluyen a modo de ejemplo y sin ser limitantes, ácido bórico, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, tris (hidroximetil) aminometano, bis (2-hidroxietil) imino-tris- (hidroximetil) metano, e hidrógeno carbonato de sodio y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte, que pueden ser utilizados para regular el pH. Los reguladores se emplean comúnmente para regular el pH a un rango deseable para uso oftálmico. Usualmente se desea un pH de alrededor de 5 a 9.5, 8.6 a 7.4, 6.5 a 7.5, o 6.9 a 7.4, sin embargo, éste puede necesitar ser regulado debido a otros factores como la estabilidad o la solubilidad del agente terapéuticamente activo o de otros excipientes. Los agentes conservadores se seleccionan del grupo que comprende cloruro de benzalconio, per-sales, tales como perboratos, percarbonatos , y similares; alcoholes, tales como alcohol bencílico, clorobutanol y similares; peróxidos, tales como muy bajas concentraciones de, por ejemplo, aproximadamente 50 a aproximadamente 200 ppm (p/v) de peróxido de hidrógeno y similares; agentes conservadores que contienen sales de amonio cuaternario tales como polyquarterium; conservadores que contienen biguanida tales como polihexametileno biguanida (disponible de Arch, como Cosmocil™ CQ) ; precursores de dióxido de cloro que incluyen dióxido de cloro estabilizado (SCD) , cloritos de metal, como cloritos de metal alcalino y cloritos de metal alcalinotérreo y similares; ácido sórbico y sales oftálmicamente aceptables del mismo tales como sorbato de potasio y mezclas de los mismos. La cantidad de agentes conservadores incluida en las presentes soluciones que contienen dichos componentes varía en un rango relativamente amplio, dependiendo del agente conservador específico empleado. La cantidad de tales agentes preferentemente está en el rango de aproximadamente 0.000001% a aproximadamente 0.05% p/v o más de las composiciones de la invención. El cloruro de benzalconio, típicamente se utiliza en concentraciones desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 0.10% (p/p) . El sorbato de potasio típicamente se utiliza en concentraciones desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 0.20% (p/p). Si no se agregan los conservadores a la solución oftálmica, la solución oftálmica se puede utilizar como gotas de ojos de tipo dosis única, en las cuales la solución oftálmica se aplica en una administración. Por otro lado, la solución oftálmica se puede utilizar como gotas de ojos de tipo multidosis contenidas en un envase provisto con un filtro adosado a un pico vertedor del envase, para dispensar las gotas de ojos. En la monografía de demulcentes oftálmicos de Estados Unidos se describen ejemplos apropiados de demulcentes oftálmicos (Ver 21 CFR 349.12(2003)). Demulcentes adicionales apropiados incluyen, pero no están limitados a, derivados de celulosa, en un rango desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 2.5% tales como carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gelatina en aproximadamente 0.01%; polioles en aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1%, incluyendo también aproximadamente desde 0.2 hasta aproximadamente 1%, tales como glicerina, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polisorbato 80 y propilenglicol ; alcohol polivinílico desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 4%; povidona desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 2%; y extraño 70 desde aproximadamente 0.1% cuando se utiliza con otro demulcente polimérico descrito aquí. Las soluciones oftálmicas de la invención se pueden emplear también como una plataforma para liberar agentes activos. Los ingredientes activos que se podrían utilizar incluyen 1) agentes anti-glaucoma, tales como a) betabloqueadores que incluyen timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, metipranolol, levobunolol, b) mióticos que incluyen pilocarpina, c) inhibidores de la anhidrasa carbónica que incluyen dorzolamida, brinzolamida, d) prostaglandinas que incluyen travoprost, latanoprost, bimatoprost, e) serotonérgicos , f) muscarínicos, g) agonistas dopaminérgicos, h) agonistas adrenérgicos que incluyen apraclonidina, brimonidina, dipivefrina, 2) agentes antiinfecciosos tales como a) antibióticos que incluyen ciprofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina, tobramicina, gentamicina, sulfacetamida, trimetoprima, polimixina B, b) péptidos antimicrobianos, c) antivirales que incluyen trifluridina, d) antiparasitarios, e) antifúngicos , 3) agentes antiinflamatorios tales como a) agentes antiinflamatorios no esteroides que incluyen suprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ketorolaco, b) agentes antiinflamatorios esteroideos que incluyen rimexolona, tetrahidrocortisol, prednisolona, dexametasona, 4) antihistaminas , 5) agentes antialérgicos que incluyen olopatadina, cromolín, lodoxamida, emedastina, epinastina, 6) descongestivos que incluyen nafazolina, fenilefrina, 7) hormonas tales como andrógenos y otras, 8) vitaminas, 9) factores de crecimiento que incluyen factor de crecimiento epidérmico (EGF) , 10) citoquinas, 11) mucinas, 12) fármacos estimulantes de la superficie, 13) inmunomoduladores , 14) modificadores de la respuesta inmune, 15) agentes modificadores de citoquinas, 16) agentes immunosupresores, 17) agentes antineoplásicos, 18) agentes anti-angiogénesis, 19) estimuladores del crecimiento de pestañas y otros medicamentos y mezclas de los mismos. Los agentes activos pueden estar presentes en su forma neutra, iónica, como sal, básica, ácida, natural, sintética, diastereomérica, isomérica, enantioméricamente pura, racémica, como hidrato, solvato, quelato, complejo, derivado, análogo, pro-fármaco, amorfa, polimorfa, cruda, cristalina u otras formas comunes. A menos que se especifique de otra manera, cuando se hace referencia a un fármaco por su nombre, dicha referencia incluye todas las formas conocidas del fármaco. La cantidad del fármaco incluido en las composiciones de la presente invención será cualquier cantidad que sea terapéuticamente efectiva y dependerá de un número de factores, incluyendo la identidad y la potencia del fármaco elegido, el trastorno a ser tratado, la salud del sujeto a ser tratado y otros factores comunes a la industria farmacéutica para la prescripción de fármacos a un sujeto. Los fármacos serán administrados generalmente de acuerdo a sus regímenes de dosificación conocidos tales como aquellos revelados en Pharmaceutical Desk Reference o aquellos reconocidos como apropiados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration) (Estados Unidos) , la Agencia Europea de Medicinas (European Medicines Agency) (Europa) , Instituto Nacional de Ciencias de la Salud (National Institute of Health Sciences) (Japón) y la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (Argentina) . Las soluciones oftálmicas de la invención se pueden usar para el tratamiento del síndrome del ojo seco, también referido como queratitis seca, xeroftalmia y queratoconjuntivitis seca (KCS) , malestar ocular, y complicaciones alérgicas rinológicas tales como la inflamación alérgica de la conjuntiva. Las soluciones se pueden administrar siempre que se recomiende el uso de lágrimas artificiales. Se lleva a cabo un ensayo clínico observacional no randomizado, doble-ciego en humanos para comparar la formulación G del ejemplo 3 con Panoptic Lagrimas (Bausch & Lomb, Argentina) de acuerdo al ejemplo 4. Se espera que la administración de la formulación de la invención proporcione una estabilidad de la lágrima más prolongada estadísticamente significativa medida por el tiempo de ruptura no invasivo (NIBUT) , síntomas significativamente mejorados tales como confort ocular, sensibilidad ocular, ojo rojo, visión borrosa, prurito, y síntomas de cuerpo extraño evaluados por el cuestionario del ojo seco, reducción estadísticamente significativa del daño de la superficie corneal y/o conjuntiva medido por tinción con fluoresceína, reducción estadísticamente significativa de la tinción de la superficie ocular medida por tinción con verde de lisamina, y/o una mejora estadísticamente significativa de la agudeza visual medida por el examen de agudeza visual. Los pacientes mostraron una mejora estadísticamente significativa en la prueba de Schirmer desde el comienzo hasta el final del tratamiento con la formulación G (p= 0,008). La tinción con verde de lisamina mostró una mejora estadísticamente significativa desde el comienzo para ambos grupos de tratamiento en la visita del día 30, y una diferencia estadísticamente significativa en la visita del día 30 favoreciendo a la formulación G sobre Panoptic Lagrimas (p= 0.043). Se observaron mejoras en el NIBUT con la formulación G comparada con Panoptic Lagrimas, pero no se obtuvo una diferencia estadísticamente significativa. Para la tinción con fluoresceína los valores se acercaron a una diferencia estadísticamente significativa pero no se alcanzó una diferencia estadísticamente significativa al final del tratamiento (p=0.063). El cuestionario de síntomas del ojo seco de Texas Eye Research and Technology Center (TERTC-DEQ) entre tratamientos mostró una mejor tendencia para el alivio de la sintomatología con la formulación G. Los datos de seguridad demostraron que ambas, la formulación G del ejemplo 3 y Panoptic Lagrimas, fueron seguras y bien toleradas por los sujetos con ojo seco. Las preparaciones de esta invención pueden ser soluciones líquidas, geles, cremas, o cualquier otra forma utilizable. Las preparaciones de esta invención pueden ser utilizadas por una variedad de aplicaciones médicas y no-médicas (por ejemplo uso doméstico o industrial) , incluyendo la administración tópica en el ojo (por ejemplo, para hidratar el ojo, tratar el ojo seco, promover la cicatrización de la córnea, facilitar la reepitelización por la erosión corneal no infecciosa, manejo del síndrome del ojo seco, conjuntivitis alérgica, y uso de lentes de contacto, etc.), administración tópica (por ejemplo, para hidratar la piel, para tratar la piel seca o trastornos dermatológicos) , lubricación de los tejidos del cuerpo u orificios del cuerpo, lubricación de dispositivos (por ejemplo catéteres, escopios, instrumentos, etc.), aplicación a los tejidos durante la cirugía para impedir la formación de adhesión post-quirúrgica, etc. Las preparaciones de la invención pueden ser utilizadas para tratar enfermedades de la superficie ocular tales como el síndrome del ojo seco donde el síndrome del ojo seco va desde una mera sensación, por ejemplo, prurito, picazón, arenilla, cansancio ocular, enrojecimiento, ardor y lagrimeo, a un ojo seco patológico, por ejemplo, síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca, y síndrome de Stevens Johnson. El clorhidrato de dorzolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica, se indica para el tratamiento de presión intraocular elevada en pacientes con hipertensión ocular o glaucoma de ángulo abierto. El nombre químico del clorhidrato de dorzolamida es monoclorhidrato de 7,7-dióxido de (4S-trans) -4- (etilamino) -5 , 6-dihidro-6-metil-4H-tieno- [2, 3-b] tiopiran-2-sulfonamida. La solución J del ejemplo 5 describe una solución oftálmica que comprende clorhidrato de dorzolamida y una cantidad de la combinación de viscosidad aumentada de hialuronato de sodio y PVA. La solución J comprende clorhidrato de dorzolamida (2.23% p/v) , hialuronato de sodio (0.2% p/v) , alcohol polivinílico (2.0% p/v) , un agente humectante (1.0% p/v), un agente lubricante (0.4% p/v), un agente de tonicidad (0.1% p/v), un agente regulador (0.05% p/v) y un agente conservador (0.18% p/v). La solución K del ejemplo 5 comprende los mismos componentes que la solución J excepto hialuronato de sodio. La solución L del ejemplo 5 comprende los mismos componentes que la solución J excepto alcohol polivinílico. La viscosidad de la solución J, 53.62 cSt, es mayor que el 150% de la simple suma de la viscosidad de la solución K, 6.73 cSt, y L, 14.10 cSt. Los siguientes ejemplos no deben ser considerados exhaustivos, sino meramente ilustrativos de sólo algunas de las muchas modalidades contempladas por la presente invención. Se pueden seguir los métodos aquí descritos para preparar soluciones oftálmicas de acuerdo a la invención.

EJEMPLO 1 Se prepararon soluciones oftálmicas según se describe a continuación conteniendo los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas en la tabla 1: Tabla 1 Composición (% p/v) Ingrediente A B C PVA 2.0 2.0 — Hialuronato de sodio 0.1 — 0.1 NaH2P04.H20 0.05 0.05 0.05 Na2HP04.12H20 0.2 0.2 0.2 Propilenglicol 1.0 1.0 1.0 Polietilenglicol 400 0.4 0.4 0.4 NaCl 0.38 0.38 0.38 Cosmocil CQ 0.001 0.001 0.001 NaOH es. pH 7.4 es. pH 7.4 es. pH 7.4 Agua es. para 100 mi El alcohol polivinílico se agregó lentamente al agua purificada, utilizando alrededor del 80% del volumen del lote deseado, y se dejó hidratar durante aproximadamente 5 horas con agitación continua. Luego la mezcla se calentó a 80 °C con mezclado continuo. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente (entre 22-25°C) con constante agitación. Luego, se incorporaron lentamente los siguientes ingredientes a temperatura ambiente con mezclado continuo, esperando hasta que cada ingrediente se disuelva antes de agregar el próximo: hialuronato de sodio, NaH2P04.H20, Na2HP04.12H20, propilenglicol, polietilenglicol 400, NaCl y finalmente Cosmocil CQ. Luego, se ajustó el pH con una solución de NaOH al 10% p/v, y se agregó la cantidad restante de agua purificada. Las soluciones se prepararon independientemente 3 veces cada una, y se midió el pH, osmolalidad, densidad y viscosidad. Los promedios de los resultados para cada solución se muestran en la siguiente tabla.

*Los valores de la viscosidad se midieron con viscosímetros de tipo Cannon Fenske Routine, de tamaños 100 y 150 (rangos de medición: 3-15 y 7-35 cSt, respectivamente) .

EJEMPLO 2 Se preparó una solución oftálmica según se describe continuación que contiene los siguientes ingredientes las cantidades indicadas en la tabla 2 : Tabla 2 Composición (% p/v) Ingrediente D E F PVA 2.0 2.0 — Hialuronato de sodio 0.2 — 0.2 NaH2P04.H20 0.05 0.05 0.05 Na2HP04.12H20 0.2 0.2 0.2 Propilenglicol 1.0 1.0 1.0 Polietilenglicol 400 0.4 0.4 0.4 Cloruro de benzalconio 0.01 0.01 0.01 NaOH c.s. pH 7.4 c.s. pH 7.4 c.s. pH 7.4 Agua c.s. para 100 mi El alcohol polivinílico se agregó lentamente al agua purificada, utilizando alrededor del 80% del volumen del lote deseado, y se dejó hidratar durante aproximadamente 5 horas con agitación continua. Luego la mezcla se calentó a 80 °C con mezclado continuo. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente (entre 22-25°C) con constante agitación. Luego, se incorporaron lentamente los siguientes ingredientes a temperatura ambiente con mezclado continuo, esperando hasta que cada ingrediente se disuelva antes de agregar el próximo: hialuronato de sodio, NaH2P04.H20, Na2HP04.12H20, propilenglicol, polietilenglicol 400 y finalmente cloruro de benzalconio. Luego, se ajustó el pH con una solución de NaOH al 10% p/v, y se agregó la cantidad restante de agua purificada. Las soluciones se prepararon independientemente 3 veces cada una, y se midieron el pH, la osmolalidad, la densidad y la viscosidad. Los promedios de los resultados para cada solución se muestran en la siguiente tabla.

**Los valores de la viscosidad se midieron con viscosimetros de tipo Cannon Fenske Routine, de tamaños 100, 150 y 200 (rangos de medición: 3-15 cSt, 7-35 cSt y 20-100 cSt respectivamente) .

EJEMPLO 3 Se preparó una solución oftálmica según se describe a continuación que contiene los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas en la tabla 3 : Tabla 3 Composición (% p/v) Ingrediente G H I PVA 2.0 2.0 — Hialuronato de sodio 0.2 — 0.2 NaH2P04.H20 0.05 0.05 0.05 Propilenglicol 1.0 1.0 1.0 Polietilenglicol 400 0.4 0.4 0.4 NaCl 0.1 0.1 0.1 Sorbato de potasio 0.18 0.18 0.18 HC1 c.s. pH 5.5 c.s. pH 5.5 c.s. pH 5.5 Agua c.s. para 100 mi El alcohol polivinílico se agregó lentamente al agua purificada, utilizando alrededor del 80% del volumen del lote deseado, y se dejó hidratar durante aproximadamente 5 horas con agitación continua. Luego la mezcla se calentó a 80 °C con mezclado continuo. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente (entre 22-25 °C) con constante agitación. Luego, se incorporaron lentamente los siguientes ingredientes a temperatura ambiente con mezclado continuo, esperando hasta que cada ingrediente se disuelva antes de agregar el próximo: hialuronato de sodio, NaH2P04.H20, propilenglicol, polietilenglicol 400, cloruro de sodio y finalmente sorbato de potasio. Luego, se ajustó el pH con una solución de HC1 al 10% p/v, y se agregó la cantidad restante de agua purificada. Las soluciones se prepararon independientemente 3 veces cada una, y se midieron el pH, la osmolalidad, la densidad y la viscosidad. La solución G se filtró a través de una membrana de 0.2 µ?? para obtener una solución aséptica. Los promedios de los resultados para cada solución se muestran en la siguiente tabla.

EJEMPLO 4 Se lleva a cabo un ensayo clínico observacional no randomizado, doble -ciego en un grupo simple de 36 pacientes para comparar la formulación G del ejemplo 3 con Panoptic Lagrimas (Bausch & Lomb, Argentina) . Se reclutan pacientes masculinos y femeninos de 21 a 70 años con leve a moderado síndrome del ojo seco. La intensidad del ojo seco se evalúa por la severidad del ojo seco en los pacientes reclutados (KCS leve o moderada) , cuestionario del paciente (ninguna, leve, moderada) , reporte clínico (ninguna, leve, moderada) y pruebas de mediciones cuantitativas en cada visita del paciente . Cada paciente se trata con dos gotas por día durante 30 días de la formulación G del ejemplo 3 en el ojo derecho y Panoptic Lagrimas en el ojo izquierdo. Se llevan a cabo los siguientes análisis: agudeza visual, test de Schirmer (sin anestesia) , examen en lámpara de hendidura, cuestionario de síntomas del ojo seco de Texas Eye Research and Technology Center (TERTC-DEQ) , prueba no invasiva de tiempo de ruptura lagrimal, tinción con verde de lisamina y tinción con fluoresceína . Se evalúan las siguientes patologías antes y después del tratamiento: hiperemia de la córnea, hiperemia conjuntival, disfunción de la glándula meibomiana, pterigión, pinguécula, blefaritis, fimosis del punto lagrimal, oclusión del punto lagrimal, oclusión canalicular, vascularización de la córnea, cicatrices de la córnea, abrasión de la córnea, y úlceras de la córnea. Se registra el TERTC-DEQ al comienzo y a los 30 días. Se registran los síntomas y signos en el comienzo, 7, 21 y 30 días. Para todas las variables cuantitativas se utiliza un análisis de varianza (ANOVA) para detectar diferencias entre los grupos de tratamiento con la formulación G del ejemplo 3 y Panoptic Lagrimas. Se asume una diferencia estadísticamente significativa en el nivel de confianza del 95% en presencia de un valor de p<0.05.

EJEMPLO 5 Se prepararon soluciones oftálmicas según se describe a continuación que contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas en la tabla 4 : ***2.23% p/v de clorhidrato de dorzolamida es equivalente a 2% p/v de dorzolamida base. El alcohol polivinílico se agregó lentamente al agua purificada, utilizando alrededor del 80% del volumen del lote deseado, y se dejó hidratar durante aproximadamente 5 horas con agitación continua. Luego la mezcla se calentó a 80 °C con mezclado continuo. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente (entre 22-25°C) con constante agitación. Luego, se incorporaron lentamente los siguientes ingredientes a temperatura ambiente con mezclado continuo, esperando hasta que cada ingrediente se disuelva antes de agregar el próximo: hialuronato de sodio, NaH2P04.H20, propilenglicol, polietilenglicol 400, cloruro de sodio, sorbato de potasio y clorhidrato de dorzolamida. Luego, se ajustó el pH con una solución de NaOH al 10% p/v, y se agregó la cantidad restante de agua purificada. Las soluciones se prepararon independientemente 3 veces cada una, y se midieron el pH, la osmolalidad, la densidad y la viscosidad. Los promedios de los resultados para cada solución se muestran en la tabla a continuación. Las soluciones se filtraron a través de una membrana de 0.2 µp? para obtener soluciones asépticas. Los promedios de los resultados para cada solución se muestran en la siguiente tabla.

Lo que antecede es una descripción detallada de modalidades particulares de la invención. Se reconoce que se pueden hacer cambios en las modalidades descritas dentro del alcance de la invención y que a una persona con conocimientos en el arte se le ocurrirán modificaciones obvias. Aquellos con conocimientos en el arte apreciarán, a la luz de la presente descripción, que pueden hacerse muchos cambios en las modalidades específicas que aquí se revelan y aún obtener un resultado igual o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las modalidades aquí reveladas y reivindicadas se pueden realizar y ejecutar sin excesiva experimentación y bajo la luz de la presente descripción.

Claims (34)

1. REIVINDICACIONES 1. Una solución oftálmica acuosa que comprende una cantidad de la combinación de viscosidad aumentada de 0.05 a 0.4% p/v de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 0.25 a 4.0% p/v de alcohol polivinílico, en donde la solución posee una viscosidad de 20 a 150 centistokes y está regulada" a un pH de 5.0 a 8.5.
2. 2. La solución de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la solución posee menos de 0.6% p/v de uno o más agentes de tonicidad iónicos.
3. 3. La solución de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable del ácido hialurónico es hialuronato de sodio.
4. 4. La solución de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el contenido de hialuronato de sodio varía desde 0.05 a 0.3% p/v.
5. 5. La solución de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el contenido de alcohol polivinílico varía desde 0.25 a 3% p/v.
6. 6. La solución de conformidad con la reivindicación 5, que además comprende uno o más agentes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en agentes reguladores, agentes conservadores, adyuvantes conservadores , surfactantes, agentes solubilizantes , agentes estabilizantes, agentes que aumentan el confort, emolientes, agentes para ajustar el pH, demulcentes, lubricantes y mezclas de los mismos.
7. 7. La solución de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el agente regulador se selecciona del grupo que consiste en ácido bórico, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, tris (hidroximetil) aminometano, bis (2-hidroxietil) imino-tris- (hidroximetil) metano, bicarbonato de sodio y mezclas de los mismos; el agente conservador se selecciona del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, per-sales, alcoholes, peróxidos, agentes conservadores que contienen sales de amonio cuaternario, conservadores que contienen biguanida, precursores de dióxido de cloro, cloritos de metal, ácido sórbico y sales oftálmicamente aceptables del mismo y mezclas de los mismos; el demulcente se selecciona del grupo que consiste en glicerina, propilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, polietilenglicol , ácido poliacrílico, y mezclas de los mismos; y el lubricante se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol, derivados de celulosa, dextrano 70, gelatina, glicerina, polisorbato 80, propilenglicol , povidona y mezclas de los mismos.
8. 8. La solución de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el contenido de fosfato monobásico de sodio es aproximadamente 0.05% p/v.
9. 9. La solución de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el conservador que contiene biguanida es polihexametileno biguanida o cloruro de benzalconio.
10. 10. La solución de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el contenido de polihexametileno biguanida es aproximadamente 0.001% p/v o el contenido de cloruro de benzalconio varía desde aproximadamente 0.01 a 0.10% p/v.
11. 11. La solución de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la sal oftálmicamente aceptable de ácido sórbico es sorbato de potasio.
12. 12. La solución de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el contenido de sorbato de potasio varía desde aproximadamente 0.10 a 0.20% p/v.
13. 13. La solución de conformidad con la reivindicación 1, que además comprende un agente de tonicidad.
14. 14. La solución de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el agente de tonicidad se selecciona del grupo que consiste en sales inorgánicas, electrolitos, cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, sulfatos de sodio y de potasio, bicarbonatos de sodio y de potasio, sales de metales alcalinotérreos , manitol, dextrosa, glicerina, propilenglicol y mezclas de los mismos.
15. 15. La solución de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente de tonicidad iónico es cloruro de sodio.
16. 16. La solución de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el contenido de cloruro de sodio es de aproximadamente 0.1% a 0.38% p/v.
17. 17. La solución de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el contenido de propilenglicol es aproximadamente 1.0% p/v.
18. 18. La solución de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el contenido de polietilenglicol es aproximadamente 0.4% p/v.
19. 19. La solución de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende uno o más agentes activos .
20. 20. La solución de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste en agente anti-glaucoma, agente antiinfeccioso, agente antiinflamatorio, antihistamina, agente antialérgico, descongestivo, hormona, vitamina, factor de crecimiento, citoquina, mucina, fármaco estimulante de la superficie, inmunomodulador, modificador de la respuesta inmune, agente modificador de citoquinas, agente inmunosupresor, agente antineoplástico, agente anti-angiogénesis, estimulador del crecimiento de pestañas y combinaciones de los mismos.
21. 21. La solución de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el agente anti-glaucoma se selecciona del grupo que consiste en betabloqueador, agente miótico, inhibidor de la anhidrasa carbónica, prostaglandina, serotonérgico, muscarínico, agonista dopaminérgico, agonista adrenérgico y mezclas de los mismos.
22. 22. La solución de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el agente anti-glaucoma se selecciona del grupo que consiste en timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, metipranolol , levobunolol, pilocarpina, dorzolamida, brinzolamida, clorhidrato de dorzolamida, travoprost, latanoprost, bimatpprost, apraclonidina, brimonidina, dipivefrina y mezclas de los mismos .
23. 23. La solución de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el agente antiinfeccioso se selecciona del grupo que consiste en antibiótico, péptido antimicrobiano, antiviral, antiparasitario, antifúngico y mezclas de los mismos.
24. 24. La solución de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el agente antiinfeccioso se selecciona del grupo que consiste en ciprofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina, tobramicina, gentamicina, sulfacetamida, trimetoprima, polimixina B, trifluridina y mezclas de los mismos .
25. 25. La solución de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en agente antiinflamatorio no esteroideo, agente antiinflamatorio esteroideo, y mezclas de los mismos.
26. 26. La solución de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en suprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ketorolaco, rimexolona, tetrahidrocortisol, prednisolona, dexametasona y mezclas de los mismos.
27. 27. La solución de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el agente antialérgico se selecciona del grupo que consiste en olopatadina, cromolín, lodoxamida, emedastina, epinastina y mezclas de los mismos.
28. 28. La solución de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el descongestivo se selecciona del grupo que consiste en nafazolina, fenilefrina y mezclas de los mismos.
29. 29. La solución de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la hormona es un andrógeno.
30. 30. La solución de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el factor de crecimiento es factor de crecimiento epidérmico.
31. 31. Una solución oftálmica que comprende los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas: Ingrediente Composición (% p/v) PVA 2.0 Hialuronato de 0.2 sodio NaH2P04.H20 0.05 Propilenglicol 1.0 Polietilenglicol 0.4 400 NaCl 0.1 Sorbato de 0.18 potasio HC1 C.s. pH 5.5 Agua c.s. para 100 mi
32. 32. Uso de la solución de la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para tratar condiciones seleccionadas del grupo que consiste en síndrome del ojo seco, queratitis seca, xeroftalmia, queratoconjuntivitis seca, malestar ocular, complicaciones alérgicas rinológicas, síndrome de Sjogren y síndrome de Stevens Johnson.
33. 33. Uso de la solución de la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para la lubricación de un ojo.
34. 34. Una solución oftálmica acuosa que comprende una cantidad de la combinación de viscosidad aumentada de 0.05 a 0.3% p/v de hialuronato de sodio, 0.25 a 3.0% p/v de alcohol polivinílico, aproximadamente 0.05% p/v de fosfato monobásico de sodio, conservadores, agentes de tonicidad, demulcentes, lubricantes, uno o más agentes activos, en donde la solución posee una viscosidad de 20 a 150 centistokes y está regulada a un pH de 5.0 a 8.5, y la solución posee menos de 0.6% p/v de uno o más agentes de tonicidad iónicos.