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MX2007011165A - Composición farmacéutica estable de timolol, dorzolamida y brimonidina. - Google Patents

Composición farmacéutica estable de timolol, dorzolamida y brimonidina.

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MX2007011165A
MX2007011165A MX2007011165A MX2007011165A MX2007011165A MX 2007011165 A MX2007011165 A MX 2007011165A MX 2007011165 A MX2007011165 A MX 2007011165A MX 2007011165 A MX2007011165 A MX 2007011165A MX 2007011165 A MX2007011165 A MX 2007011165A
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MX
Mexico
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treatment
ocular hypertension
pharmaceutical composition
stable pharmaceutical
composition
Prior art date
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MX2007011165A
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Inventor
Juan De Dios Quintana Hau
Jose Ruben Tornero Montano
Leopoldo Martin Baiza Duran
Original Assignee
Arturo Jimenez Bayardo
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Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones oftálmicas para el tratamiento de padecimientos oculares. Más específica mente, está relacionada con la industria farmacéutica de producción de medicamentos oftálmicos para el tratamiento de la hipertensión ocular. La ventaja de la presente invención con respecto a los del estado de la técnica es que se logra una composición de Clorhidrato de Dorzolamida, Maleato de Timolol y Tartrato de Brimonidina con excelentes propiedades de estabilidad; no da origen a reacciones químicas que produzcan modificación en las moléculas activas; sin efecto antagónico entre los componentes. La presente invención consiste en una composición farmacéutica estable para el tratamiento de la hipertensión ocular caracterizada por comprender los siguientes excipientes: Polioxil 40 Estearato, Borato de Sodio De cahidratado, Cloruro de Sodio, Manitol y Cloruro de Benzalconio.

Description

I COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ESTABLE DE TIMOLOL, DORZOLAMIDA Y BRIMONIDINA.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones oftálmicas para el tratamiento de padecimientos oculares. Más específicamente se trata de una formulación en solución a base de Maleato de Timolol, Clorhidrato de Dorzolamida y Tartrato de Brimonidina, la cual contiene una combinación de un agente tonificante, un agente amortiguador, un agente solubilizante, un agente conservador, y que se caracteriza porque tiene excelentes propiedades de estabilidad. Más específicamente, la presente invención está relacionada con la industria farmacéutica de producción de medicamentos oftálmicos para el tratamiento de la hipertensión ocular.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La combinación de Clorhidrato de Dorzolamida, Maleato de Timolol y Tartrato de Brimonidina ha demostrado tener ventajas significativas sobre los agentes hipotensores oculares del estado de la técnica.
Es bien conocido que las composiciones farmacéuticas en general comprenden excipientes con diversas funciones.
En el caso de los medicamentos oftálmicos, por su aplicación tópi-ca en el ojo, son productos en solución generalmente acuosa.
Para obtener una fórmula estable, es importante considerar una serie de excipientes necesarios para lograr una adecuada estabilidad química evitando que los principios activos de que está com-puesta, se degraden ó reaccionen entre sí, como pueden ser un amortiguador de pH, un conservador, un agente que regula la os-molaridad, un solubilizante, etc.
Es decir, los excipientes son una combinación de un agente tonifi-cante, un agente amortiguador, un agente solubilizante y un agente conservador.
A pesar de este conocimiento del estado de la técnica, se requiere de investigación y desarrollo farmacéutico para efecto de determi-nar qué excipientes específicos son posibles para un producto con la combinación de las tres moléculas en cuestión.
El Manitol es ampliamente usado en formulaciones farmacéuticas y alimentos. En preparaciones farmacéuticas principalmente es usa- do como diluente en tabletas, y en soluciones acuosas para ajustar la osmolaridad. Terapéuticamente el Manitol administrado parenteralmente es usado como un diurético osmótico, como agente de diagnóstico para función renal, así también es usado como reductor de la presión intracraneal, para el tratamiento del edema cerebral y reduce la presión infraocular.
El Manitol se encuentra presente en casi todos los vegetales. Tie-ne efectos laxantes si se consume en grandes cantidades. Después de una inyección intravenosa, el Manitol no es metabolizado y es ligeramente absorbido por el tubo renal, por lo que cerca del 80% de la dosis comienza a excretarse por la orina en 3 horas.
Ei P o i i o x i I 40 Estearato es generalmente utilizado como emulsifi-cadores en tipo aceite/agua en cremas y lociones. El Polioxil 40 Estearato ha sido usado como un agente emulsificante en infusiones intravenosas.
Aunque los Estearatos de Polioxietilenos son principalmente usados como agentes emulsificantes en formulaciones farmacéuticas tópicas, ciertos materiales, particularmente el Polioxil 40 Estearato, fueron usados también en inyecciones intravenosas y preparaciones orales.
Los Estearatos de Polioxietilenos han sido probados extensivamente en estudios de toxicidad en animales y son ampliamente usados en formulaciones farmacéuticas y cosméticos.
Son generalmente clasificados como materiales no tóxicos y no irritantes.
La combinación del Ácido Bórico y Borato de Sodio tiene buena capacidad amortiguadora y son usados comúnmente en preparaciones oftálmicas como amortiguadores de pH.
El Cloruro de Sodio es ampliamente utilizado en una variedad de formulaciones farmacéuticas parenterales y no parenterales, donde el principal uso es producir soluciones isotónicas. En formulacio-nes oftálmicas el principal uso es el de ajustar la osmolaridad.
El Cloruro de Sodio es la más importante sal en el cuerpo para mantener la tensión osmótica de la sangre y tejidos. Cerca de 5 a 12 g de Cloruro de Sodio es consumido diariamente, en una dieta normal, y corresponde la misma cantidad excretada diariamente por la orina. Como excipiente, el Cloruro de Sodio pude ser agregado como material no tóxico y no irritante.
El Cloruro de Benzalconio es un componente de Amonio cuaternario usado en formulaciones farmacéuticas como conservador en aplicaciones similares a otros surfactantes catiónicos tales como Cetri-mida.
En formulaciones oftálmicas, el Cloruro de Benzalconio es uno de los conservadores más ampliamente usados en concentraciones de 0.01 a 0.02%.
El Cloruro de Benzalconio es usualmente no irritante y es bien tolerado en las concentraciones normalmente empleadas para piel y mucosas. Sin embargo, el Cloruro de Benzalconio fue asociado con efectos adversos en algunas formulaciones oftálmicas. Experimentos de toxicidad en conejos mostraron que el Cloruro de Benzalco-nio es dañino en concentraciones más altas que las que normalmente son utilizadas en formulaciones. Sin embargo, el ojo humano parece ser menos afectado que el ojo del conejo.
A la fecha no se conoce de una formulación oftálmica que proponga específicamente la combinación de Clorhidrato de Dorzolamida, Maleato de Timolol y Tartrato de Brimonidina para el tratamiento de la hipertensión ocular, por lo que la presente invención tiene méritos inventivos propios como se deducirá evidentemente de la siguiente descripción.
OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Uno de los objetivos de la invención es lograr una composición de Clorhidrato de Dorzolamida, Maleato de Timolol y Tartrato de Bri-monidina, los cuales son fisicoquímicamente compatibles y estables.
Otro de los objetivos es el determinar la composición cualitativa de los excipientes que logren el objetivo anterior.
Aún otro objetivo es el determinar si en las combinaciones que logran el primer objetivo se dan reacciones químicas que produzcan modificación en las moléculas activas.
Todavía otro objetivo de la presente invención es demostrar que no hay efecto antagónico entre los componentes.
Y todos aquellos objetivos que se harán aparentes con la presente descripción y los anexos incluidos.
BREVE DESCIPCIÓN DEL INVENTO La presente invención consiste tanto en una composición cualitativa, como en una composición cuantitativa novedosa para el trata-miento de la hipertensión ocular que contiene la combinación de Clorhidrato de Dorzolamida, Maleato de Timolol y Tartrato de Bri-monidina, con excipientes que permiten una coexistencia de los tres principios activos con una buena estabilidad.
Después de múltiples esfuerzos de selección se pudo determinar que el conjunto base de los excipientes comprende al menos los siguientes componentes: Polioxil 40 Estearato, Borato de Sodio Decahidratado, Cloruro de Sodio y Cloruro de Benzalconio.
En una de las modalidades preferidas, a la composición de excipientes base anterior se le incluye Manitol.
En otra de las modalidades preferidas a la composición cualitativa de excipientes base se agrega Hidroxipropilbetaciclodextrinas y Hialuronato de Sodio.
De manera general, una de las vertientes de la invención consiste en una composición de Clorhidrato de Dorzolamida, Maleato de Timolol y Tartrato de Brimonidina con la siguiente composición cuan- titativa: En base a los resultados de las pruebas de compatibilidad de excipientes se pudo obtener la base para la realización de las siguientes fórmulas, las cuales se sometieron a estabilidad acelerada de 3 meses (40°C) en frascos de polietileno de baja densidad.
Componente Cantidad (g_) Polioxil 40 Estearato 5.0-7.0 Borato de Sodio Decahidratado 0.34-0.56 Cloruro de Sodio 0.10-0.18 Cloruro de Benzalconio 0.02-0.022 Maleato de Timolol 0.68 Tartrato de Brimonidlna 0.20 Clorhidrato de Dorzolamida 2.22 Agua c. b. p 100.0 mi Se tiene una segunda fórmula, con el siguiente contenido: Y finalmente una fórmula 3 con el siguiente contenido: Componente Cantidad (gj Polioxil 40 Estearato 5.0-7.0 Borato de Sodio Decahidratado 0.34-0.56 Cloruro de Sodio 0.10-0.18 Cloruro de Benzalconio 0.02-0.022 Hidroxipropilbetaciclodextrinas 1.0 Hialuronato de Sodio 0.20 Maleato de Timolol 0.68 Tartrato de Brimonidina 0.20 Clorhidrato de Dorzolamida 2.22 Agua c. b. p 100.0 mi Para una mejor comprensión del invento, se pasará a hacer la descripción detallada de la presente invención mostrando los resultados de las diversas pruebas llevadas a cabo con la composición seleccionada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De manera detallada las dos vertientes del presente invento serán descritos a continuación: Después de múltiples esfuerzos de selección se pudo determinar que el conjunto base de los excipientes debe comprender al menos los siguientes componentes: un agente solubilizante como el Po-lioxil 40 Estearato, un agente que ayuda a amortiguar el pH como el Borato de Sodio Decahidratado, un agente tonificante como el Cloruro de Sodio y un conservador antimicrobiano como el Cloruro de Benzalconio.
En una de las modalidades preferidas, a la composición de excipientes base anterior se le incluye otro agente tonificante como el Manitol .
En otra de las modalidades preferidas a la composición cualitativa de excipientes base se agrega Hidroxipropilbetaciclodextrinas y Hialuronato de Sodio.
En base a los resultados de las pruebas de compatibilidad de excipientes se pudo obtener la base para la realización de las siguien-tes fórmulas, las cuales se sometieron a estabilidad acelerada de 3 meses (40°C) en frascos de polietileno de baja densidad.
Componente Cantidad (g) Polioxil 40 Estearato 5.0-7.0 Borato de Sodio Decahidratado 0.34-0.56 Cloruro de Sodio 0.10-0.18 Cloruro de Benzalconio 0.02-0.022 Maleato de Timolol 0.68 Tartrato de Brimonidina 0.20 Clorhidrato de Dorzolamida 2.22 Agua c. b. p 100.0 mi Se tiene una segunda fórmula, con el siguiente contenido: Y finalmente una fórmula 3 con el siguiente contenido: Componente Cantidad (g) Polioxil 40 Estearato 5.0-7.0 Borato de Sodio Decahidratado 0.34-0.56 Cloruro de Sodio 0.10-0.18 Cloruro de Benzalconio 0.02-0.022 Hidroxipropilbetaciclodextrinas 1.0 Hialuronato de Sodio 0.20 Maleato de Timolol 0.68 Tartrato de Brimonidina 0.20 Clorhidrato de Dorzolamida 2.22 Agua c. b. p 100.0 mi Se realizaron pruebas de nivel de ardor con 5 personas, los cuales refirieron el siguiente resultado: NULO 2: LIGERO 3: INTENSO En base al resultado anterior se someten a estabilidad acelerada solamente la fórmula 2 y 3.
Los resultados de pruebas de estabilidad aceleradas se muestran a continuación : MALEATO DE TIMOLOL FÓRMULA INICIAL* 1 MES 2 MESES 3 MESES 2 100.0 101.01 99.89 102.73 3 100.0 99.59 101.20 103.72 *Resultados normalizados al 100 %.
TARTRATO DE BRI ONIDINA *Resultados normalizados al 100 %.
CLORHIDRATO DE DORZOLAMIDA *Resultados normalizados al 100 %.
En base a los resultados de estabilidad se seleccionó la fórmula F2 por su estabilidad química y menor ardor.
Es decir, que en una de sus modalidades preferidas, la invención consiste en: Polioxil 40 Estearato 7.00 g Borato de Sodio Decahidratado 0.56 g Cloruro de Sodio 0.10 g Cloruro de Benzalconio 0.02 g Manitol 0.50 g Maleato de Timolol 0.68 g Tartrato de Brimonidina 0.20 g Clorhidrato de Dorzolamida 2.22 g Agua c. b. p. 100.0 mL pH= 5.65. Habiendo establecido esta fórmula como la óptima, se llevaron a cabo ciertas pruebas para encontrar los intervalos funcionales de los componentes, ubicando como adecuado los siguientes intervalos: Polioxil 40 Estearato 6, ,15 -8.00 g Borato de Sodio Decahidratado 0, .48 -0.65 g Cloruro de Sodio 0, .09 - 0.12 g Cloruro de Benzalconio 0, .02 -0.023 g Manitol 0, .35 -0.85 g Maleato de Timolol 0 ,68 g Tartrato de Brimonidina 0 .20 g Clorhidrato de Dorzolamida 2 .22 g Agua c.b.p. 100. 0 mL pH= 5.65.
El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en la presente Invención. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud, sin embargo, si para la aplicación de estas modificaciones en una composición determinada, se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichos procesos y soluciones deberán ser comprendidos dentro del alcance de la invención.

Claims (6)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiendo descrito suficientemente la invención, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes cláusulas reivindicatorías:
1. Composición farmacéutica estable para el tratamiento de la hipertensión ocular del tipo que comprende las moléculas activas Maleato de Timólo!, Tartrato de Brimonidina y Clorhidrato de Dor-zolamida, caracterizada por comprender fundamentalmente los si-guientes excipientes: Polioxil 40 Estearato, Borato de Sodio De-cahidratado, Cloruro de Sodio y Cloruro de Benzalconio.
2. Composición farmacéutica estable para el tratamiento de la hipertensión ocular, tal y como se reclama en la reivindicación an-terior, caracterizada porque comprende además el excipiente Ma-nitol.
3. Composición farmacéutica estable para el tratamiento de la hipertensión ocular, tal y como se reclama en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además los excipientes: Hidroxi-propilbetaciclodextrinas y Hialuronato de Sodio.
4. Composición farmacéutica estable para tratamiento de la hipertensión ocular, tal y como se reclama en las reivindicaciones 1,2 Y 3, caracterizada porque comprende la siguiente composición cuantitativa:
5. Composición farmacéutica estable para tratamiento de la hipertensión ocular, tal y como se reclama en la reivindicación 2, caracterizada porque comprende una composición cuantitativa con el siguiente contenido: Polioxil 40 Estearato 6.15-8.00 g Borato de Sodio Decahidratado 0.48-0.65 g Cloruro de Sodio 0.09-0.12 g Cloruro de Benzalconio 0.02-0.023 g Manitol 0.35-0.85 g Maleato de Tlmolol 0.68 g Tartrato de Brimonidina 0.20 g Clorhidrato de Dorzolamida 2.22 g Agua c.b.p. 100.0 ml_ pH= 5.65
6. Composición farmacéutica estable para el tratamiento de la hipertensión ocular, tal y como se reclama en la reivindicación anterior caracterizada porque comprende una composición cuantitativa con el siguiente contenido: Polioexil 40 Estearato 7 .00 g Borato de Sodio Decahidratado 0, .56 g Cloruro de Sodio 0, .10 g Cloruro de Benzalconio 0 .02 g Manitol 0, .50 g Maleato de Timolol 0, ,68 g Tartrato de Brimonidina 0, .20 g Clorhidrato de Dorzolamida 2, .22 g Agua c.b.p. 100.0 mL pH= 5.65. R E S U E N La presente invención se refiere a formulaciones oftálmicas para el tratamiento de padecimientos oculares. Más específicamente, está relacionada con la industria farmacéutica de producción de medicamentos oftálmicos para el tratamiento de la hipertensión ocular. La ventaja de la presente invención con respecto a los del estado de la técnica es que se logra una composición de Clorhidrato de Dorzolamida, Maleato de Timolol y Tartrato de Brimonidina con ex-celentes propiedades de estabilidad; no da origen a reacciones químicas que produzcan modificación en las moléculas activas; sin efecto antagónico entre los componentes. La presente invención consiste en una composición farmacéutica estable para el tratamiento de la hipertensión ocular caracterizada por comprender los siguientes excipientes: Polioxil 40 Estearato, Borato de Sodio De-cahidratado, Cloruro de Sodio, Manitol y Cloruro de Benzalconio.
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