MX2007010025A - Composición farmacéutica para tratamiento de hipertensión ocular. - Google Patents
Composición farmacéutica para tratamiento de hipertensión ocular.Info
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Abstract
La presente invención está relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria farmacéutica de producción de composiciones oftálmicas en particular. Más específicamente, la presente invención está relacionada con la industria farmacéutica de producción de fármacos oftalmológicos para tratamiento hipertensión ocular. La ventaja de la presente invención con respecto de los del estado de la técnica es el lograr un efecto sinérgico desus componentes para la disminución de la hipertensión ocular sin efecto antagónico entre los componentes. La presente invención consiste en una composición farmacéutica para tratamiento de hipertensión ocular caracterizada por comprender una cantidad farmacológicamente efectiva de dorsolamida, con una cantidad farmacológicámente efectiva de timolol y una cantidad farmacológica mente efectiva de brimonidina.
Description
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COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN OCULAR
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria farmacéutica de producción de composiciones oftálmicas en particular. Más específicamente, la presente invención está relacionada con la industria farmacéutica de producción de fármacos oftalmológicos para tratamiento hipertensión ocular.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Existen muchas opciones terapéuticas cuando la terapia con beta-bloqueadores falla, para lograr la presión infraocular meta. Dos de las opciones más frecuentes son la combinación fija con dorsola-mida/timolol.
Si la terapia inicial es exitosa pero se requiere disminución adicional de la PIO, se añade al beta-bloqueador un fármaco tópico como un agonista alfa2-adrenérgico, un inhibidor de la anhidrasa carbónica tópico o un análogo de prostaglandinas, individualmente de
acuerdo a las características del paciente y a la condición clínica del mismo. Posteriormente, si la primera combinación de fármacos tiene un efecto aditivo pero no alcanza completamente los objetivos clínicos, se puede añadir otro fármaco. Este proceso puede continuar hasta que se obtiene un incremento mínimo en el beneficio y un incremento máximo en el costo y la inconveniencia para el paciente. ((10) Marchetti A, Magar R, An P. Clínical and Economic Impact of new trends in glaucoma treatment Medscape General Medicine July, 2001)
La dorsolamida es un inhibidor de la anhídrasa carbónica tópico que reduce la presión intraocular por disminuir la producción del humor acuoso. Es frecuentemente prescrito como terapia adjunta al timolol para alcanzar reducción de la presión infraocular adicio-nal. En estudios clínicos controlados, la dorsolamida provee reducción de la presión intraocular adicional, siendo este efecto aditivo clínicamente significativo de 13 a 21% en la reducción de la presión intraocular cuando es añadido a betabloqueadores. ((11) Pfeiffer N. Dorzolamide: Developement and Clinical Application of a topical carbonic anhydrase inhibitor. Survey Ophhtalmology 1997; 42(2) : 137-151 )
El efecto aditivo de la disminución de la presión intraocular de dos o más medicamentos debe ser esperado cuando estas drogas son
usadas conjuntamente con medicamentos que actúan por diferentes mecanismos. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica son aditivos a los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos a pesar de su inhibición mutua de producción de humor acuoso, porque el meca-nismo de acción del beta-bloq ueador no reduce la actividad de la anhidrasa carbónica. ((12) Brubaker R, Ingram C, Schoff E, et al. Comparison of the efficacy of betaxolol-brinzolamide and timólo!-dorzolamide as supressors of aqueous humor flow in human sub-jects. Ophthalmology 2000; 107:283-287)
El tartrato de brimonidina es un medicamento hipotensor ocular agonista alfa-2 adrenérgico altamente selectivo. A pesar de que la brimonidina está relacionada estructuralmente a la clonidina, la brimonidina tiene mayor selectividad para los receptores alfa-2-adrenérgicos. Algunos estudios sugieren que la brimonidina puede ser útil como tratamiento adjunto a la terapia con el beta-bloqueador tópico, produciendo un efecto aditivo reductor de la presión infraocular de 5 y 3.7mmhg. ((13) A Useful New Topical treatment for glaucoma and ocular hypertension . Drug Ther Pers-pect 13(1 ): 1 -4 1999)
La dorsolamida al 2% y la brimonidina al 0.2% tienen perfiles de eficacia y tolerabilidad bien documentados. Cuando se uso como terapia adjunta al tratamiento con beta-bloqueadores tópicos en
adultos con GPAA o hipertensión ocular, la brimonidina al 0.2% fue encontrada por Simmons ser efectiva en reducir la PIO en más pacientes que dorsolamida al 2%. Alternativamente Cantor y colaboradores no encontraron diferencias estadísticamente significativas en eficacia de brimonidina y dorsolamida usadas adjuntamente en pacientes con GPAA o hipertensión ocular aplicando beta-bloqueadores tópicos. ((14) Whitson J, henry C, Hughes B. Com-parison of the safety and efficacy of dorzolamide 2% and bri-monidine 0.2% in patients with glaucoma or ocular hypertension . J Glaucoma 2004; 13:168-173)
Ermis y colaboradores evaluaron el efecto hipotensor ocular de la dorsolamida al 2% en pacientes con presión intraocular de por lo menos 22 mm Hg tratados con brimonidina tópica, demostrando el efecto reductor adicional de la dorsolamida en estos pacientes disminuyendo hasta un 29% en un lapso de 30 días.
La brimonidina y dorsolamida, usadas individualmente como mono-terapia, tienen similar efecto hipotensor ocular. Se ha reportado que la dorsolamida reduce la PIO 20% cuando es añadida a ti moiol , indicando buen efecto aditivo de dorsolamida y ti m o I o l . La brimonidina disminuye la PIO al reducir la producción de humor acuoso e incrementando el flujo de la vía u eoescleral . La brimonidina y la dorsolamida pueden resultar ser una efectiva combinación. ((15)
Ermis S, Ozturk F, Ubeyt Umit. The short term PlO-lowering effect of brimonidine 0.2% and dorzolamide 0.2% combination in primary open-angle glaucoma. Acta Ophthalmol Scand. 2002:80:632-634) El éxito del tratamiento del glaucoma está basado no sólo en la eficacia sino en los efectos adversos y el cumplimiento por parte del paciente al tratamiento. La prevalencia de no cumplimiento, o falla en la toma de medicamentos como son prescritos, es alta en pacientes con glaucoma en un rango de 27% a 56%, dependiendo de la población y el método de medición. Con la disponibilidad de nuevos productos oftálmicos, la terapia médica máxima puede llegar a ser cada vez más compleja debido a que los nuevos productos tienen diferente duración de acción y diferentes esquemas de prescripción. Su uso en conjunto con otros agentes tópicos puede llevarse de 30 a 60 minutos dos veces al día para una aplicación apropiada. Este tipo de tratamientos pueden tener serias implicaciones económicas para los pacientes. A mayor complicación del tratamiento existe un menor cumplimiento. ((10 Marchetti op cit.)
Aunado a esto, numerosos estudios han demostrado que el uso crónico de medicamentos hipotensores pueden causar cambios significativos sobre la superficie ocular ya que el uso prolongado de medicamentos tópicos que contienen conservadores, pueden inducir cambios en la superficie ocular y dañar a las células epiteliales conjuntivales y corneales así como infiltración anormal de células
inflamatorias y/o marcadores fibroblásticos. ((16) Noecker R, Her- rygers L, Anwaruddin R. Corneal and conjunctival changes caused by commonly used glaucoma medications. Corna 2004;23:490-496; 17) Baudouin C, Pisella PJ, Fillacier K, et al. Ocular surface in-flammatory changes induced by topical antiglaucoma drugs. Opht- halmology.1999; 106:556-563)
Históricamente los agentes adicionales eran típicamente administrados con los betabloqueadores en una forma concomitante. Sin embargo, una tendencia actual en el desarrollo de drogas en glaucoma ha sido la combinación fija de dos agentes.
Januleviciene y cois. (Januleviciene I, Harris A, Kagemann L, et al. A comparison of the effects of dorzolamide/timolol fixed combina-tion versus latanoprost on infraocular pressure and pulsatile ocular blood flow in primary open-angle glaucoma patients. Acta Ophthal-mol Scand. 2004;82:730-737) realizaron un estudio para valorar los efectos de la combinación fija dorsolamida/timolol, comparándola con latanoprost sobre la presión intraocular en 30 pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto(20). La combinación fija dorsolamida/timolol y el latanoprost presentaron reducción de la presión intraocular estadísticamente significativa, 4.6mmHg y 3.75mmHg respectivamente y, presentaron un incremento en el flujo sanguíneo ocular pulsátil de 2.048 Ml/segundo y
2.147 1 /segundo respectivamente.
El timolol es un agente bloqueador beta-adrenérgico no selectivo de receptores B1 y B2, que reduce la presión intraocular elevada, así como la presión intraocular normal. El inicio de la acción con una gota de se puede detectar dentro de la primera hora después de su instilación tópica ocular, con un efecto máximo observado a las 2 a 4 horas. Se puede mantener una reducción significativa de la presión intraocular por periodos hasta de 24 horas con una sola dosis. El medicamento puede absorberse sistémicamente y provocar una disminución de la frecuencia cardíaca, arritmias cardíacas y espasmo bronquial. El timolol ejerce poco o ningún efecto sobre el tamaño de la pupila o la acomodación. (1,7)
No ha sido posible elucidar el grado de absorción sistémica que ocurre luego de la aplicación tópica del timolol. Luego de la administración tópica ocular de una gota de timolol al 0.5% el inicio de la acción se puede detectar dentro de la primera hora después de su instilación tópica ocular. El efecto máximo del timolol sucede a las 2 horas y dicho efecto dura más de 24 horas. La eficacia de estos fármacos puede disminuir algo con el tiempo (taquifilaxia), aunque el efecto hipotensor ocular ha sido mantenido con éxito hasta por tres años. Los antagonistas betaadrenérgicos no reducen la presión intraocular durante el sueño.
Cuando se administra vía tópica la dorsolamida alcanza rápidamente la circulación sistémica y se une rápidamente a los eritrocitos. Los eritrocitos humanos contienen las isoenzimas de anhidrasa carbónica I y II. La cromatografía de líquidos ha identificado un metabolito de la dorsolamida, n-dorsolamida desetilado. La dorso-lamida tiene mayor afinidad por la isoenzima II de la anhidrasa carbónica mientras que el metabolito N- desetilado tiene mayor afinidad por la anhidrasa carbónica I. La dorsolamida se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (aprox 33%). Después de 4 semanas de tratamiento bilateral, la actividad de la isoenzima de anhidrasa carbónica decrementa el 21% de la actividad basal.
Estudios fluorofotométricos en animales y humanos sugieren que la solución de tartrato de brimonidina reduce la presión intraocular por decrementar la producción de humor acuoso e incrementar el flujo uveoescleral. Los efectos hipotensores oculares pico ocurren 2-3 horas posteriores a la administración tópica de la solución oftálmica de tartrato de brimonidina.
El uso de terapias combinatorias presenta serias deficiencias cuando se usan una aplicación después de la otra. Para el tratamiento de algunas patologías oftalmológicas se han propuesto combinaciones de inhibidores de anhidraza carbónica y agentes bloqueadores beta adrenérgicos
No ha sido demostrado de manera determinante que todos los inhibidores de la anhidraza carbónica y todos ios agentes bloqueado-res beta adrenérgico sean eficientes para el tratamiento de hipertensión ocular. Por otra parte tampoco se ha demostrado si en las combinaciones se presenten efecto antagónico en la acción de la combinación de estos tipos de agentes.
Tampoco ha sido estudiado si al formular la composición haya al-guna reacción entre dichos componentes.
OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN
Uno de los objetivos de la invención es lograr una composición con efecto sinérgico de sus componentes para la disminución de la hipertensión ocular.
Otro de los objetivos es el de determinar la composición cuantitati-va de estos fármacos.
Aún otro objetivo es el de determinar si en las combinaciones que logran el primer objetivo se dan reacciones químicas que produzcan modificación en las moléculas activas.
Todavía otro objetivo de la presente invención es demostrar que no hay efecto antagónico entre los componentes.
Y todos aquellos objetivos que se harán aparentes con la presente descripción y los anexos incluidos.
BREVE DESCIPCIÓN DEL INVENTO
En pocas palabras la presente invención consiste en una composición cualitativa novedosa para el tratamiento de hipertensión ocular consistente en la combinación de dorsolamida, timolol y brimo-nidina.
En una de sus modalidades, la presente invención consiste en una composición cuantitativa de timolol al 0.5%, dorsolamida al 2% y brimonidina al 0.2%.
La selección de estos componentes se llevó a cabo mediante la de-terminación de cuales productos son más eficientes y efectivas en su uso secuencial.
La dorsolamida, timolol y brimonidina han sido formulados como un producto combinado que proveerá un régimen más conveniente para
pacientes que requieran múltiples medicamentos. La reducción en el número de productos y el número de instalaciones requeridas diariamente puede mejorar el grado de cumplimiento y reducir el efecto de dilución de dos diferentes gotas aplicadas una inmedia-tamente de la otra y consecuentemente mejorar el control de la presión intraocular, así como disminuir el riesgo que conlleva el uso crónico de soluciones oftálmicas multidosis con conservador.
Posterior a esta determinación se evaluó la eficiencia in vivo de estas combinaciones para determinar la no competencia entre ellas en su efecto sobre la presión ocular.
Asimismo se determinó la no reacción de las moléculas entre sí al estar en combinación.
Como determinación colateral se evaluaron la evolución del índice de severidad de ojo rojo y el índice de mejoría de ardor para evaluar dicha composición.
Para una mejor comprensión del invento, se pasará a hacer la descripción detallada de la presente invención mostrando los resultados de las diversas pruebas llevadas a cabo con la composición seleccionada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 muestra la gráfica de la evolución de la presión ocular en el eje de las ordenadas y el tiempo en el eje de las abscisas para los tratamientos con la combinación timolol al 0.5%, dorso-lamida al 2% y brimonidina al 0.2%.
La figura 2 es la gráfica donde se plasma la evolución del índice de severidad de ojo rojo en el eje de las ordenadas y el tiempo en el eje de las abscisas.
La figura 3 gráfica el índice de mejoría del ardor en el eje de las ordenadas y el tiempo en el eje de las abscisas
La figura 4 muestra el cromatograma en donde se imprimieron los picos de la brimonidina y dorsolamida de un estándar inicial.
La figura 5 es del cromatograma de dorsolamida y brimonidina de un lote recién preparado de dorsolamida, brimonidina y timolol.
La figura 6 es el cromatograma de una corrida de los estándares al momento de hacer la corrida del mismo lote que sirvió para determinar el cromatograma de la figura 5, seis meses después.
La figura 7 es el cromatograma del mismo lote que dio por resultado la gráfica con los picos de la figura 5, pero seis meses después.
La figura 8 muestra el cromatograma con el pico del timolol en un estándar al momento de la valoración inicial del timolol en el lote de los anteriores cromatogramas.
La figura 9 muestra el cromatograma con el pico del timolol en un lote recién preparado de dorsolamida, brimonidina y timolol, que es el mismo lote de de los diferentes cromatograma donde se menciona lote.
La figura 10 es el cromatograma del mismo lote al que se le hizo la corrida para el cromatograma de la figura 9, pero 6 meses después.
Para una mejor comprensión del invento, se pasará a hacer la descripción detallada de la invención mostrando la mejor manera de llevar a cabo la invención y cumpliendo con la característica de habilitación a un tercero con conocimientos medios en la materia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Estudio multicéntrico comparativo de la seguridad y eficacia de una solución oftálmica estéril a base de timolol al 0.5, dorsolamida al 2% tartrato de brimonidina al 0.2%.
El propósito del estudio fue evaluar la seguridad, tolerancia y eficacia de una una solución oftálmica de timolol al 0.5%, dorsolamida al 2% y brimonidina al 0.2% en combinación fija (Krytantek Of-teño®) elaborado por Laboratorios Sophia SA. de C.V. y comparalas con las de una solución tópica de dorsolamida y timolol (Co-sopt®) en pacientes con diagnóstico de Glaucoma Primario de Ángulo Abierto y/o hipertensión ocular con ó sin pseudoexfoliación.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorio y doble ciego, en el cual se seleccionaron pacientes con diagnóstico de Glaucoma Primario de Ángulo abierto y/o hipertensión ocular, divididos en dos grupos de tratamiento, los cuales fueron evaluados durante un periodo de 3 meses. Durante éste tiempo, uno de los grupos recibió de manera aleatoria y cegada, una gota cada 12 horas de Krytantek Ofteno® (timolol al 0.5%, dorsolamida al 2% y
brimonidina al 0.2%, Laboratorios Sophia) mientras que el otro grupo fue tratado en igualdad de condiciones con Cosopt® (timolol al 0.5% y dorsolamida al 2%, Laboratorios MSD). Los parámetros de eficacia y seguridad evaluados incluyeron agudeza visual (Log-Mar), presión intraocular (PIO) con tonómetro de Goldman, evaluación de campos visuales con perimetría automatizada de Humphrey (estrategia 24-2 blanco/blanco), tinciones con Rosa de Bengala y fluoresceína, hiperemia conjuntival, evaluación de la superficie corneal, dolor, fotofobia y sensación de cuerpo extraño. Los resul-tados del estudio fueron sometidos a un análisis estadístico inferencia! utilizando las pruebas T de Student para muestras independientes, Wilcoxon, U de Mann-Whitney y la Prueba de Ji-cuadrada.
RESULTADOS
Con la participación de 12 diferentes centros de investigación, se incluyeron un total de 104 pacientes (25.5% hombres y 74.5% mujeres), con una edad promedio de 58 años. Mediante la prueba de Mann-Whitney, en ambos medicamentos se observó una reducción importante de la PIO, marcando diferencias significativas cuando se compararon con sus propios valores promedio básales (intragru-po), mientras que el comportamiento de estos valores comparando el grupo que recibió Krytantek Ofteno® mostró diferencias estadís-
ticamente significativas (p<0.05) con respecto a Cosopt® (Figura 1), a favor de Krytantek Ofteno®.
En io que respecta a la agudeza visual, tinción con rosa de Benga-la y f luoresceín a, evolución de los campos visuales, estado de la superficie corneal, fotofobia y sensación de cuerpo extraño, no se presentaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos a lo largo del tratamiento. Sin embargo, en cuanto al ardor e hiperemia conjuntival, el grupo de tratamiento de Krytantek Ofteno mostró valores menores cuando se comparó con Cosopt (Ji-Cuadrada p<0.05), al día 90 de tratamiento (Figuras 2 y 3).
CONCLUSIONES:
De acuerdo a los resultados obtenidos podemos concluir que Krytantek Ofteno® es más eficaz que Cosopt® al disminuir la Presión Infraocular en pacientes con Glaucoma Primario de Ángulo Abierto y/o Hipertensión Ocular, mostrando además una tendencia estad ís-ticamente significativa de mayor tolerancia en los pacientes usuarios para Krytantek Ofteno®.
Con respecto a la estabilidad de los diferentes componentes de la composición objeto de la presente descripción, se hicieron diferen-
tes corridas en cromatógrafo para medir los distintos cambios en las moléculas.
Para las corridas siempre se requiere de un estándar para verificar la coincidencia de los picos. En la figura 4 se muestra el cromato-grama en donde se imprimieron los picos de la brimonidina y dorsolamida de un estándar inicial. Este fue un estándar secundario de un estándar USP.
La figura 5 es del cromatograma de dorsolamida y brimonidina de un lote recién preparado de dorsolamida, brimonidina y timolol. Este es el lote al cual 6 meses después se le hizo la misma determinación.
La figura 6 es el cromatograma de una corrida de los estándares al momento de hacer la corrida del mismo lote que sirvió para determinar el cromatograma de la figura 5, seis meses después. Este estándar se preparó al momento de hacer las corridas para minimizar el error.
La figura 7 es el cromatograma del mismo lote que dio por resultado la gráfica con los picos de la figura 5, pero seis meses después. El lote fue conservado a condiciones extremas para evaluar correctamente la estabilidad de las diferentes moléculas.
La figura 8 muestra el cromatograma con el pico del timolol en un estándar al momento de la valoración inicial del timolol en el lote de los anteriores cromatogramas
La figura 9 muestra el cromatograma con el pico del timolol en un lote recién preparado de dorsolamida, brimonidina y timolol, que es el mismo lote de de los diferentes cromatograma donde se menciona lote. La separación de este cromatograma del resto fue llevado a cabo para una mejor claridad del diagrama.
La figura 10 es el cromatograma del mismo lote al que se le hizo la corrida para el cromatograma de la figura 9, pero 6 meses después.
El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en la presente invención. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud, sin embargo, si para la aplicación de estas modificaciones en una composición determinada determinada, se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas procesos y soluciones deberán ser comprendidas dentro del alcance de la invención.
Claims (5)
1. Composición farmacéutica para tratamiento de hipertensión ocular caracterizado por comprender una cantidad farmacológicamente efectiva de dorsolamida, con una cantidad farmacológicamente efectiva de timolol y una cantidad farmacológicamente efectiva de brimonidina.
2. Composición farmacéutica para tratamiento de hipertensión ocular, tal y como se reclama en la reivindicación anterior, caracterizado porque el porcentaje de dorsolamida es de 2% peso/peso con respecto de la composición final.
3. Composición farmacéutica para tratamiento de hipertensión ocular, tal y como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el porcentaje de timolol es de 0.5% peso/peso con res-pecto de la composición final.
4. Composición farmacéutica para tratamiento de hipertensión ocular, tal y como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el porcentaje de brimonidina es de 0.2% peso/peso con respecto de la composición final.
5. Composición farmacéutica para tratamiento de hipertensión ocular, tal y como se reclama en la reivindicación 1, caracterizado porque el porcentaje de dorsolamida es de 2.0 % peso/peso con respecto de la composición final; el porcentaje de timolol es de 0.5% peso/peso con respecto de la composición final y el porcentaje de brimonidina es de 0.2% peso/peso con respecto de la composición final. R E S U M E N La presente invención está relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria farmacéutica de producción de composiciones oftálmicas en particular. Más específicamente, la presente invención está relacionada con la industria farmacéutica de producción de fármacos oftalmológicos para tratamiento hipertensión ocular. La ventaja de la presente invención con respecto de los del estado de la técnica es el lograr un efecto sinérgico de sus componentes para la disminución de la hipertensión ocular sin efecto antagónico entre los componentes. La presente invención consiste en una composición farmacéutica para tratamiento de hipertensión ocular caracterizada por comprender una cantidad farmacológicamente efectiva de dorsolamida, con una cantidad farma-cológicamehte efectiva de timolol y una cantidad farmacológicamente efectiva de brimonidina.
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