MX2009000358A

MX2009000358A - Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de fabricacion de ella.

Info

Publication number: MX2009000358A
Application number: MX2009000358A
Authority: MX
Inventors: Michael Fox
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2006-07-10
Filing date: 2006-07-10
Publication date: 2009-01-27
Also published as: NO20090609L; WO2008008057A1; BRPI0621867A2; CN101478983A; CA2659814A1; IL196273A0; JP2009542806A

Abstract

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas estables que comprenden una combinación de ingredientes farmacéuticos activos. La composición farmacéutica de la presente invención comprende un fármaco sensible a la humedad, en particular un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tal como Cilazapril, como ingrediente activo, un segundo ingrediente farmacéuticamente activo tal como por ejemplo Hidroclorotiazida, y por lo menos un excipiente farmacéutico, en donde el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad se granula húmedo con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico, y métodos para preparar dichas composiciones farmacéuticas.

Description

FORMULACION ESTABLE QUE COMPRENDE UNA COMBINACION DE UN FARMACO SENSIBLE A. LA HUMEDAD Y UN SEGUNDO FÁRMACO Y PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN DE ELLA Campo de la invención La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas estables que comprenden una combinación de un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad (fármaco) , en particular un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tal como Cilazapril y un segundo fármaco, tal como hidroclorotiazida, como los ingredientes activos y métodos para preparar tales composiciones farmacéuticas estables .

Antecedentes de la invención Cilazapril es evidentemente un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina ("ACE"), cuya enzima inhibe la formación de angiotensina II desde angiotensina I inhibiendo la enzima convertidora de angiotensina. Se informa que, químicamente, Cilazapril es ácido (1S , 9S) -9- [ (S) -1-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino] -10-oxoperhidropiridazino [1,2-a] [1, 2] diazepina-l-carboxílico y se entiende que se revela en la Patente Estadounidense N° 4.512.924.

? Cilazapril se ha recetado en el tratamiento de pacientes que padecen hipertensión. Cilazapril tiene la siguiente fórmula general : Hidroclorotiazida es evidentemente un diurético y un antihipertensivo . Químicamente, hidroclorotiazida, un 3,4-dihidro derivado de clorotiziada, se informa que es 1,1-dióxido de 6- cloro-3,4-dihidro-2H-l,2,4-benzotiazidina-7-sulfonamida y tiene la siguiente fórmula general: La hidroclorotiazida está indicada como terapia agregada en el edema asociado con la insuficiencia cardiaca congestiva, la 15 cirrosis hepática, y la terapia de corticosteroide y el estrógeno .

Se ha considerado útil en el edema debido a diferentes formas de disfunción renal tal como síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda e insuficiencia renal crónica. Además, la hidroclorotiazida está indicada en el manejo de la hipertensión como el único 5 agente terapéutico o para mejorar la eficacia de otros agentes antihipertensivos en las formas más graves de la hipertensión.

Uno de los requisitos para una composición farmacéutica aceptable es que debe ser estable. Una composición farmacéutica estable no 10 presenta una descomposición sustancial del ingrediente activo durante el tiempo entre la fabricación de la composición y su uso por un paciente. Cilazapril y otros numerosos fármacos tienen problemas de inestabilidad porque el ingrediente farmacéutico activo se degrada rápidamente en la presencia de agua/humedad. 15 Dichos ingredientes farmacéuticos activos (fármacos) en consecuencia se pueden caracterizar como fármacos sensibles a la humedad .

Se sabe que las mezclas de tabletas se pueden mezclar en seco, 20 granular en seco o granular húmedas antes de la fabricación de tabletas. La elección del procedimiento precedente, la mezcla en seco, la granulación en seco, la granulación húmeda, o algún otro proceso de granulación, depende de las propiedades del fármaco y los excipientes elegidos.

Generalmente, se piensa que un proceso de fabricación en seco es preferible para los fármacos sensibles a la humedad.

Para mejorar la estabilidad de los fármacos sensibles a la humedad, los compuestos depuradores de agua se pueden incorporar en una matriz de la tableta. Uno de tales compuestos depuradores de agua es el ligante Copovidona (Plasdone S-630®) , cuyo ligante se recomienda específicamente para fármacos sensibles a la humedad. Sin embargo, con muy poco éxito se hicieron intentos para formular tabletas de Cilazapril usando este material en un proceso de granulación en seco. En dichas tabletas de Cilazapril la degradación del ingrediente farmacéutico activo fue evidente .

Los procesos de granulación húmeda no se han considerado apropiadas para los fármacos sensibles a la humedad ya que la propia naturaleza de estos procesos puede incluir la presenci de agua/humedad. Sin embargo, como se describe en la solicitud de patente estadounidense en trámite 11/446.336, presentada el 2 de junio de 2006, los mejores resultados de la estabilidad se pueden lograr con una composición o formulación que comprende el fármaco sensible a la humedad y un ligante tal como Copovidona, en donde la formulación/composición se prepara usando un proceso de granulación húmeda, que comprende humedecer y luego secar la composición a una temperatura elevada.

Las composiciones farmacéuticas de dichos ingredientes farmacéuticos activos sensibles a la humedad (sustancias farmacológicas activas) pueden contener una o más sustancias farmacológicas adicionales en una composición farmacéutica de combinación. Dicha composición farmacéutica de combinación puede proporcionar eficacia del tratamiento mejorada o proporcionar un tratamiento mientras mejora los efectos colaterales de uno de tales ingredientes farmacéuticos activos sensibles a la humedad. Sin embargo, la combinación de ingredientes activos en una composición requiere que los ingredientes farmacéuticos activos sean compatibles en términos de la actividad, los efectos colaterales y la eficacia por ejemplo.

La hidroclorotraziada (HCTZ) se puede usar en combinación con otros antihipertensivos . Además, las composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de la hipertensión pueden comprender una combinación de hidroclorotiazida y un agente antihipertensivo . Además, la HCTZ es compatible con el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad Cilazapril para su inclusión en una composición farmacéutica de combinación.

Sin embargo, una composición farmacéutica que comprende un sustancia farmacológica sensible a la humedad y una segunda sustancia farmacológica preparada usando un solo proceso de granulación húmeda de los ingredientes activos combinados no pareció ser una composición farmacéutica estable pero presentó degradación de Cilazapril.

Sorpresivamente, los mejores resultados de estabilidad se pueden lograr si un proceso de granulación húmeda para preparar la composición farmacéutica de combinación se divide en por lo menos dos pasos, en donde la segunda sustancia farmacológica, preferentemente hidroclorotiazida (HCTZ) se agrega al granulado húmedo después de que es termina la granulación húmeda de la sustancia farmacológica sensible a la humedad, preferentemente Cilazapril .

Extracto de la invención La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas estables de una combinación de Cilazapril e Hidroclorotiazida (HCTZ) , y métodos de su preparación.

En un aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende : a) un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad; y b) un segundo ingrediente farmacéutico activo; en donde el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad primero se granula húmedo con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico en por lo menos un solvente de procesamiento antes de la granulación con el segundo ingrediente farmacéutico activo. Preferentemente, por lo menos un excipiente es un ligante.

En otra realización la presente invención proporciona un método para preparar una composición granulada combinada que comprende un ingrediente farmacéutico sensible a la humedad granulado húmedo y un segundo ingrediente farmacéutico activo que comprende los siguientes pasos de: a) proporcionar un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad; b) mezclar el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que no es un ligante, formar una mezcla; y c) granular húmeda la mezcla con una solución de un excipiente ligante disuelto en uno o más solventes de procesamiento y formar una granulación húmeda; d) proporcionar un material que comprende un segundo ingrediente farmacéutico activo y optativamente uno o más excipientes farmacéuticos; y e) agregar el material del paso d) al granulado húmedo del paso c) y formar un granulado combinado, en donde cuando el material del paso d) comprende un segundo ingrediente farmacéutico y uno o más excipientes farmacéuticos el material optativamente es una mezcla obtenida mezclando el segundo ingrediente farmacéutico con uno o más excipientes farmacéuticos.

En otra realización de la presente invención el método también comprende pasos de preparar una composición farmacéutica en tabletas de la presente invención en donde el método también comprende los pasos de : f) mezclar el granulado combinado con uno o más excipientes y formar una mezcla final; g) prensar la mezcla final en una tableta; y h) optativamente recubrir la tableta con un recubrimiento cosmético.

La presente invención también proporciona un método para tratar a un paciente que padece una enfermedad, preferentemente hipertensión, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica estable que comprende un ingrediente farmacéutico sensible a la humedad, preferentemente Cilazapril, un segundo ingrediente farmacéutico activo, preferentemente hidroclorotiazida, y por lo menos un excipiente farmacéutico, en donde los ingredientes farmacéuticos activos se granulan húmedos con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico.

Descripción detallada de la invención Como se usa en la presente el término ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad se refiere a un ingrediente farmacéutico activo que se degrada rápidamente en la presencia de agua / humedad. Al entender el término "ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad" es útil para considerar cómo el Cilazapril ejemplificado se comporta en almacenamiento. Cuando las tabletas de Cilazapril comercialmente disponibles (Vascace®) se almacenan a 55 °C y al 75% de humedad relativa en el paquete comercializado, los "blisteres de forma fría de aluminio y aluminio" , que se consideran el "estándar de oro" en el empaquetado de blister con respecto a los paquetes de blister con barrera para la humedad, la degradación evidenciada por la formación de Cilazaprilat es del orden del uno por ciento aproximadamente sobre el contenido inicial de Cilazaprilat comparado con el contenido inicial de Cilazaprilat, durante un período de almacenamiento de siete días, mientras que cuando las tabletas se retiran de este paquete y se almacenan en las mismas condiciones y por lo tanto se exponen a la humedad, durante solamente 48 horas, se observa más de cinco veces la formación de Cilazaprilat, véase la Tabla 1 a continuación. Es este tipo de característica la que identifica a Cilazapril como un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad. Tabla 1 Lote N° Condiciones de Período de Productos de Almacenamiento almacenamiento, degradación horas total, % N° B2017 Empaquetado Tiempo "0" 1,1 N° B2017 Empaquetado 168 2,1 (1%) N° B2017 Empaquetado 336 2,8 (1,7%) N° B2017 No empaquetado 48 7,5 (6,4%) Los procesos de granulación húmeda no se han considerado apropiados para los fármacos sensibles a la humedad ya que la propia naturaleza de estos procesos puede incluir la presencia de agua/humedad. Sin embargo, como se describe en la solicitud de patente estadounidense en trámite 11/446.336, presentada el 2 de junio de 2006, los mejores resultados de estabilidad se pueden lograr con una composición o formulación que comprende el fármaco sensible a la humedad y un ligante tal como Copovidona, en donde la formulación/composición se prepara usando un proceso de granulación húmeda, que comprende humedecer y luego secar la composición a una temperatura elevada.

Las composiciones farmacéuticas de dichos ingredientes farmacéuticos activos sensibles a la humedad (sustancias farmacológicas activas) pueden contener una o más sustancias farmacológicas activas adicionales en una composición farmacéutica de combinación. Dicha composición farmacéutica de combinación puede proporcionar eficacia de tratamiento mejorada o proporcionar el tratamiento mientras mejora los efectos colaterales no deseados de dicho ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad. Sin embargo, la combinación de ingredientes farmacéuticos activos en una composición requiere que las sustancias farmacológicas sean compatibles en términos de actividad, efectos colaterales, y eficacia por ejemplo.

Una segunda sustancia farmacológica compatible para su inclusión en una composición farmacéutica de combinación que comprende la sustancia farmacológica sensible a la humedad Cilazapril, es por ejemplo Hidroclorotiazida (HCTZ) .

Sin embargo, una composición farmacéutica que comprende una sustancia farmacológica sensible a la humedad y una segunda sustancia farmacológica usando granulación húmeda de las sustancias farmacológicas combinadas no parecieron ser una composición farmacéutica estable. En particular, dicha composición farmacéutica que contiene solamente Cilazapril como su ingrediente farmacéutico activo se mostró que era útil pero presentó una degradación inaceptable para a Cilazaprilat , cuando Cilazaprilat se combinó con una segunda sustancia tal como HCTZ en una composición donde una mezcla combinada de la sustancia farmacológica se granuló húmeda.

Sorpresivamente los mejores resultados de estabilidad se pueden lograr, si un proceso de granulación húmeda para preparar la composición farmacéutica de combinación se divide en por lo menos dos pasos, en donde la segunda sustancia farmacológica, preferentemente Hidroclorotiazida (HCTZ) , se agrega al granulado húmedo después de que se termina la primera granulación de la sustancia farmacológica sensible a la humedad, preferentemente Cilazapril . HCTZ se puede agregar al granulado húmedo sola o junto con otros ingredientes y/o en una solución de granulación.

En un aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a) un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, preferentemente Cilazapril, y b) un segundo ingrediente farmacéutico, preferentemente hidroclorotiazida; en donde el ingrediente farmacéutico primero se granula húmedo con por lo menos un excipiente farmacéutico en por lo menos un solvente de procesamiento antes de la granulación con el segundo ingrediente farmacéutico activo. La composiciones de este aspecto de la invención son estables. En el contexto de la presente invención, el primer paso de granulación húmedo preferentemente no debe comprender una proporción significativa del segundo ingrediente activo, y más preferentemente no contiene ninguno del segundo ingrediente farmacéutico activo. Preferentemente, por lo menos un excipiente es un ligante y la composición farmacéutica comprende por lo menos dos excipientes farmacéuticos .

Preferentemente, la cantidad del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad de la composición es del 0,1% al 25%, más preferentemente del 0,5% al 15% del peso total de la composición. Una cantidad más preferida del ingrediente farmacéutico sensible a la humedad de la composición es del 0,6% al 2,7% del peso total de la composición. Preferentemente, el ingrediente activo sensible a la humedad es Cilazapril .

Preferentemente, la cantidad del segundo ingrediente activo de la composición es del 1% al 25%, más preferentemente del 3% al 15% del peso total de la composición. Una cantidad más preferida del segundo ingrediente farmacéutico activo de la composición es del 5% al 10% del peso total de la composición. Preferentemente, cuando el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es un "inhibidor de ACE" , el segundo ingrediente farmacéutico activo es preferentemente un fármaco diurético. Más preferentemente, un derivado de tiazida. Más preferentemente, hidroclorotiazida (HCTZ) .

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica estable que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, un segundo ingrediente farmacéutico activo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición contiene no más del 3% (p/p de la cantidad inicial del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad) del producto principal de la degradación después del almacenamiento en un paquete con propiedades de barrera contra la humedad cuyas propiedades son por lo menos tan eficientes como los blisteres de forma fría de aluminio y aluminio. Preferentemente, la concentración del producto principal de la degradación de la composición farmacéutica estable de la presente invención después del almacenamiento descrita anteriormente es no más del 2%. Más preferentemente, la concentración del producto principal de la degradación de la composición farmacéutica estable de la presente invención después del almacenamiento descrito anteriormente es no más del 1%. El almacenamiento puede comprender el almacenamiento a una temperatura de 55 °C durante 14 días y el almacenamiento a una temperatura de 40 °C y al 75% de humedad relativa durante tres meses . El producto de la degradación se puede detectar mediante el análisis de HPLC . Preferentemente, el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es Cilazapril y el producto principal de la degradación Cilazaprilat . Preferentemente, el segundo ingrediente es HCTZ .

Una composición farmacéutica estable de la presente invención en consecuencia proporciona una composición farmacéutica de un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad y un segundo ingrediente farmacéutico, preferentemente Cilazapril y HCTZ respectivamente, caracterizada porque comprende no más del 3%, preferentemente no más del 2%, más preferentemente no más del 1%, en peso de la cantidad total del ingrediente farmacéutico sensible a la humedad, Cilazapril, de su producto principal de la degradación de Cilazaprilat al almacenarlo.

Se entiende que Cilazaprilat tiene la siguiente estructura: Preferentemente, la composición farmacéutica estable de la presente invención comprende por lo menos un 4% de un ligante en el peso total de la composición. Preferentemente, la composición farmacéutica comprende del 4% al 20%, más preferentemente del 5% al 10% de un ligante en el peso total de la composición. El ligante comprende por ejemplo, uno o más de un derivado de celulosa, una polivinil' pirrolidona (PVP) y sus derivados, un acetato de polivinilo (PVA) o un alcohol polivinílico . Ejemplos de derivados de celulosa adecuados como un ligante en la presente invención son Hidroxipropilmetil celulosa (HP C) o Hidroxipropil celulosa (HPC) .

Más preferentemente, el ligante es la Copovidona, por ejemplo Plasdone® S-630 (Copovidona) , que es un copolimero aleatorio, lineal, 60:40, sintético de N-vinil-2 -pirrolidona y acetato de vinilo, y que tiene una hxdrofilicidad reducida y una temperatura de transición del vidrio polimérico reducida (Tg) comparado con un homopolímero de polivinil pirrolidona (PVP) . En la composición farmacéutica estable de la presente invención este ligante se granula húmedo con el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad y uno o más excipientes farmacéuticos de un solvente de procesamiento para formar un granulado húmedo antes de granular el granulado húmedo con una segunda sustancia farmacológica .

Las composiciones farmacéuticas estables que comprenden un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad y una segunda sustancia farmacológica de la presente invención también puede contener excipientes tales como rellenos de tabletas y cápsulas y diluyentes (tales como celulosa microcristalina, lactosa, almidón y fosfato de calcio tribásico) , desintegradores (tales como almidón, sodio de croscarmelosa, crospovidona y glicolato de almidón de sodio) , y deslizantes (tales como dióxido de silicio coloidal y talco) , lubricantes (tales como estearato de magnesip, sulfato de laurilo de sodio, ácido esteárico y fumarato de estearilo de sodio) .

Más preferentemente, los diluyentes y rellenos adecuados para su uso en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel®) , lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextrato, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención incluye lactosa monohidratada, más preferentemente, del 55% al 60% en el peso total de la composición.

En una realización preferida alternativa, la composición farmacéutica de la presente invención incluye talco, más preferentemente en una cantidad del 1% al 2% en peso de la composición.

La composición farmacéutica también puede incluir tanto lactosa monohidratada como talco en las cantidades especificada anteriormente .

Las composiciones f rmacéuticas sólidas de la presente invención que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta, puede incluir el agregado de un desintegrador en la composición. Los desintegradores incluyen sodio de croscarmelosa (por ejemplo, Ac Di Sol®, Primellose®) , crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®) , celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab®, Primoljel®) y almidón.

Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención incluye almidón, más preferentemente en una cantidad de 1 20% al 30%, más preferentemente un 25% en el peso total de la composición .

Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida antes de la compactación y para mejorar la precisión de la dosificación especialmente durante la compactación y el llenado de las cápsulas .

Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, y talco.

Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y/o para facilitar el desperendimiento del producto desde por ejemplo, el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, polietilenglicol , sulfato de laurilo de sodio, fumarato de estearilo de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.

Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención incluye fumarato de estearilo de sodio, más preferentemente, en una cantidad del 0,5% al 1,5%, más preferentemente el 1% en el peso total de la composición.

Otros excipientes que se pueden incorporar en la formulación incluyen conservantes, surfactantes , antioxidantes, o cualquier otro excipiente usado comúnmente en la industria farmacéutica.

En una realización preferida de la presente invención, la formulación estable comprende Cilazapril, HCTZ, copovidona, lactosa monohidratada, glicolato de almidón de sodio, talco extrafino y fumarato de estearilo de sodio. Preferentemente, la composición farmacéutica comprende (en el peso total de la composición), Cilazapril en una cantidad del 0,5% a 15%, más preferentemente del 0,6% al 2,7%, HCTZ en una cantidad del 3% al 15%, más preferentemente del 5% al 10%, lactosa monohidratada en una cantidad del 50% al 65%, más preferentemente del 55% al 60%, talco en una cantidad del 1% al 2%, almidón en una cantidad del 20% al 30%, más preferentemente un 25%, un ligante, preferentemente copovidona, en una cantidad del 4% al 20%, más preferentemente del 5% al 10%, y fumarato de estearilo de sodio en una cantidad del 0,5% al 1,5%, más preferentemente el 1%.

Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal y rectal. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y la severidad de la condición que se está tratando, la via más preferida de la presente invención es la oral .

Las dosificaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar en cualquier forma de dosificación tal como un granulado comprimido en la forma de una tableta por ejemplo, Además, se obtienen granulados no comprimidos y mezclas de polvos que se obtienen mediante el método de la presente invención en los pasos de precompresión simplemente se pueden proporcionar en una forma de dosificación de una cápsula o sachet . En consecuencia, las formas de dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, sachets, etc. La forma de dosificación de la presente invención también pueden ser una cápsula quecontiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede hacerse de gelatina y optativamente contener un plastificador tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacador o colorante.

Una vez que una composición sólida que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, preferentemente Cilazapril, y una segunda sustancia farmacológica, preferentemente HCTZ, se prepara de acuerdo con la presente invención, preferentemente se formula en formulaciones farmacéuticas tales como formas de dosificación que incluyen tabletas y cápsulas . Las tabletas son una forma de dosificación preferida. Además, las tabletas se pueden recubrir con un recubrimiento de tabletas cosmético opcional . Más preferentemente el recubrimiento cosmético tiene propiedades de "barrera contra la humedad" . Esta propiedad de barrera contra la humedad proporciona protección contra la humedad ambiente para núcleos sensibles, mejora la estabilidad del producto, y mejora la duración. Preferentemente, el recubrimiento cosmético es un recubrimiento de tabletas basado en alcohol polivinílico . Más preferentemente, el recubrimiento cosmético comprende alcohol polivinílico, talco y polietilenglicol (PEG) . Más preferentemente, el recubrimiento cosmético también comprende un opacador y/o un colorante, por ejemplo dióxido de titanio y/u óxido de hierro .

La serie disponible comercialmente de mezclas de polvos para la suspensión de recubrimiento vendida como la serie Opadry®II 85F (un recubrimiento con propiedades de barrera contra la humedad) , disponible en Colorcon, que están basadas en alcohol polivinílico, son ejemplos de tal recubrimiento cosmético.

Además del alcohol polivinílico, esta serie de productos Opadry comprende talco, PeG 3350, Dióxido de Titanio y pigmentos. Preferentemente, las tabletas de la presente invención comprenden un recubrimiento cosmético del 2% al 6% del peso de la tableta, más preferentemente del 2,5% al 4,5% del peso de tableta, más preferentemente del 3% al 3,5% del peso de la tableta.

En otra realización la presente invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad y un segundo ingrediente farmacéutico activo que comprende los siguientes pasos de: a) proporcionar un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad; b) mezclar el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y formar una mezcla; y c) granular húmeda la mezcla con una solución de un excipiente de ligante disuelto en uno o más solventes de procesamiento y formar una granulado húmedo; d) proporcionar un material que comprende un segundo ingrediente farmacéutico activo y optativamente uno o más excipientes farmacéuticos; y e) agregar el material del paso d) al granulado húmedo del paso c) y formar un granulado combinado; en donde cuando el material del paso d) comprende un segundo ingrediente farmacéutico y uno o más excipientes farmacéuticos el material es optativamente una mezcla obtenida mezclando el segundo ingrediente farmacéutico con uno o más excipientes farmacéuticos .

Preferentemente, el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es Cilazapril y el segundo ingrediente farmacéutico activo es hidroclorotiazida (HCTZ) . En una realización preferida, el excipiente (s) farmacéutico empleado en el paso b) no incluye un ligante .

Preferentemente, la cantidad del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad de la composición es del 0,1% al 25%, más preferentemente del 0,5% al 15% del peso total de la composición. Una cantidad más preferida del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad de la composición es del 0,6% al 2,7% del peso total de la composición. Preferentemente, el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es Cilazapril.

Preferentemente, la cantidad del segundo ingrediente activo de la composición es del 1% al 25%, más preferentemente del 3% al 15% del peso total de la composición. Una cantidad más preferida del segundo ingrediente farmacéutico activo de la composición es del 5% al 10% del peso total de la composición. Preferentemente, cuando el ingrediente farmacéutico sensible a la humedad es un inhibidor de AGE, el segundo ingrediente farmacéutico activo es hidroclorotiazida (HCTZ) .

Al preparar una composición farmacéutica de la presente invención, un proceso de granulación típico comprende mezclar el ingrediente activo sensible a la humedad y posiblemente excipientes en un mezclador. El ligante se disuelve en el solvente de procesamiento usado para la granulación aunque otra porción del ligante u otro ligante puede ser uno de los excipientes agregados en el estado de mezcla seco inicial con la sustancia farmacológica sensible a la humedad. El solvente de granulación/procesamiento, la solución o la suspensión se agrega a los polvos secos del mezclador y se mezcla para formar un granulado húmedo. La segunda sustancia farmacológica se agrega al granulado húmedo solo o con uno o más excipientes, optativamente en un solvente de procesamiento, y se mezcla hasta que se logran las características deseadas.

Esto habitualmente produce un gránulo que tiene características adecuadas para producir tabletas con una dureza suficiente, disolución uniformidad de contenido, y otras características físicas. Después del paso de granulación húmeda, el producto con más frecuencia se seca y luego se muele después de secarlo, para obtener un porcentaje principal del producto dentro de la gama de tamaños deseada. Preferentemente, el producto después de la granulación húmeda se seca hasta que la pérdida al secar (LOD) es no más del 2,5%, más preferentemente no más del 1,5%. Preferentemente, el producto se muele o se dimensiona a través de un tamiz con perforaciones de 1 mm, más preferentemente a través de un tamiz de con perforaciones de 0,8 mm.

Preferentemente, la composición farmacéutica estable de la presente invención se prepara mediante granulación húmeda con un solvente/solvente de procesamiento adecuado. Un solvente/solvente de procesamiento adecuado puede disolver el ligante seleccionado. Preferentemente, el solvente/solvente de procesamiento es capaz de disolver el ligante para alcanzar una concentración de por lo menos el 10% p/p. Más preferentemente, el solvente/solvente de procesamiento se selecciona del grupo formado por etanol, alcohol isopropílico, agua y combinaciones de ellos. Preferentemente, la formulación estable preparada mediante granulación húmeda comprende un 4$, preferentemente del 4% al 20%, más preferentemente del 5% al 10%, de un ligante en peso de la formulación. Los ligantes adecuados para su uso en el método de la presente invención incluyen derivados de celulosa, polivinil pirrolidona (PVP) y sus derivados, acetato de polivinilo (PVA) , o alcoholes polivinílicos . Preferentemente, el ligante comprende por lo menos Copovidona, y más preferentemente, el ligante se aplica como una solución en etanol o agua, una solución preferida del ligante en etanol o agua comprende del 25% al 55% (p/p) de ligante, preferentemente Copovidona, más preferentemente del 30% al 50% (p/p) de ligante, preferentemente Copovidona.

Sin embargo, la solicitud de patente estadounidense en trámite 11/446.336, presentada el 2 de junio de 2006, incorporada en la presente como referencia, también describe la preparación de una composición farmacéutica estable que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad usando la granulación húmeda. En la presente se describe proceso para preparar un granulado húmedo que comprende un ingrediente farmacéutico sensible a la humedad y un ligante .

El método de la presente invención también puede comprender pasos en la preparación de una tableta o cápsula de la composición farmacéutica de la presente invención. Al preparar dicha tableta el método también comprende los pasos de : f) mezclar el granulado combinado del paso e) con uno o más excipientes y formar una mezcla final; g) prensar la mezcla final en una tableta; y h) optativamente recubrir la tableta con un recubrimiento cosmético. Preferentemente, el recubrimiento cosmético tiene propiedades de barrera contra la humedad. Ejemplos de tales recubrimientos cosméticos son recubrimientos de tabletas basados en alcohol polivinílico . El recubrimiento cosmético opcional de la tableta preferentemente comprende preparar una suspensión que comprende del 10% al 25%, preferentemente del 12% al 15%, más preferentemente del 12% al 13% de una mezcla en polvo para el recubrimiento cosmético, y aplicar la suspensión sobre la tableta. La suspensión de recubrimiento cosmético preferentemente se prepara de manera tal que la tableta comprenda del 2% al 6%, preferentemente del 2,5% al 4,5% de un recubrimiento cosmético. El recubrimiento cosmético de las tabletas de la presente invención tiene propiedades de "barrera contra la humedad" . La serie disponible comercialmente de mezclas de polvo para la suspensión de recubrimiento vendida como la serie Opadry®!! 85F, disponible en Colorcon, que está basada en alcohol polivinílico, son ejemplos de tal recubrimiento cosmético con propiedades de barrera contra la humedad.

Se pueden preparar cápsulas que comprenden una cápsula dura o blanda y que contienen la composición de la presente invención. La cápsula puede hacerse de gelatina y optativamente contener un plastificador tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacador o un colorante. Un relleno de cápsulas de la presente invención puede comprender los granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, una mezcla final de una composición de granulado de la presente invención mezclada con uno o más excipientes, aunque no se los somete al paso final de fabricación de tabletas. Además, dichas cápsulas se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.

Además, en una realización, la presente invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica estable que comprende : a) mezclar cilazapril, lactosa, talco y almidón; b) agregar una solución de un ligante, preferentemente copovidona, a la mezcla obtenida en el paso a) para formar un granulado húmedo; c) optativamente combinar el granulado húmedo con almidón adicional y mezclar; d) agregar HCTZ al granulado húmedo y mezclar; e) secar y luego moler el granulado; y f) agregar fumarato de estearilo de sodio al granulado obtenido en el paso e) y mezclar para obtener una mezcla final .

Las composiciones de la presente invención son útiles en terapia. En particular, las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de la hipertensión.

La presente invención también proporciona un método para tratar a un paciente que padece una enfermedad, preferentemente hipertensión, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica estable que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, preferentemente Cilazapril, un segundo ingrediente farmacéutico activo, preferentemente Hidroclorotiazida, y por lo menos un excipiente farmacéutico, en donde los ingredientes farmacéuticos activos se granulan húmedos con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente la invención. No se debe interpretar de ninguna manera que estos ejemplos limiten la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1. Granulación húmeda, Hipromelosa (HPMC) como ligante, granulación de un paso En un mezclador de alto corte se mezclaron durante 1 minuto, 7,8 g de Cilazapril Monohidratado, 178,8 g de Lactosa Monohidratada, 4,5 g de Talco Extrafino, 18,8 g de Hidroclorotiazida y 75,0 g de Almidón. Se agregaron 60 g de 20% (p/p) de solución acuosa de Hipromelosa y la masa se mezcló en el mezclador de alto corte durante 4 minutos . Se agregaron 6 g de agua y la mezcla se mezcló durante 1 minuto en el mezclador de alto corte. El granulado obtenido se secó usando un secador de lecho fluido y el granulado seco se molió en un granulador oscilante a través de un tamiz de 0,8 mm. El granulado molido se combinó con 2,7 g de Fumarato de Estearilo de Sodio tamizado y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 5 minutos.

Las tabletas se prensaron desde la mezcla final en una prensa rotatoria de tabletas . Las tabletas se empaquetaron en un blister de aluminio formado en frío con lámina de aluminio .

Las tabletas empaquetadas se agitaron a 55 °C. El producto principal de la degradación, Cilazaprilat , se ensayó usando el método de HPLC .

Ejemplo 2: Granulación húmeda, Copovidona como ligante, granulación de un paso En un mezclador de alto corte se mezclaron durante 1 minuto, 5,2 g de Cilazapril Monohidratado, 115,3 g de Lactosa Monohidratada, 3 , 0 g de Talco Extrafino, 12,5 g de Hidroclorotiazida y 50,0 g de Almidón. Se agregaron 33 g de 36,4% (p/p) de solución acuosa de Copovidona y la masa se mezcló en el mezclador de alto corte durante 3 minutos . El granulado obtenido se secó usando un secador de lecho fluido y el granulado seco se molió en un granulador oscilante a través de un tamiz de 0,8 mm. El granulado molido se combinó con 1,6 g de Fumarato de Estearilo de Sodio tamizado y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 5 minutos .

Las tabletas se prensaron desde la mezcla final en una prensa rotatoria de tabletas . Las tabletas se empaquetaron en un blister de aluminio formado en frío cubierto con una lámina de aluminio.

Las tabletas empaquetadas se almacenaron a 55 °C. El producto principal de la degradación, Cilazaprilat , se ensayó usando el método de HPLC .

Ejemplo 3: Granulación Húmeda, Hipromelosa (HPMC) como ligante, granulación de dos pasos En un mezclador de alto corte se mezclaron durante 1 minuto, 10,4 g de Cilazapril Monohidratado, 238,4 g Lactosa Monohidratada, 6,0 g de Talco Extrafino, y 100,0 g de Almidón. Se agregaron 80 g de 20% (p/p) de solución acuosa de Hipromelosa y la masa se mezcló con un mezclador de alto corte durante 3 minutos . Se agregaron 8,2 g de agua y la mezcla se mezcló durante 1 minuto en un mezclador de alto corte. Se agregaron 25,0 g de Hidroclorotiazida a la mezcla húmeda y la masa se mezcló durante 2 minutos en el mezclador de alto corte . El granulado obtenido se secó usando un secador de lecho fluido y el granulado seco se molió en un granulador oscilante a través de un tamiz de 0,8 mm. El granulado molido se combinó con 3,8 g de Fumarato de Estearilo de Sodio tamizado y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 5 minutos .

Las tabletas se prensaron desde la mezcla final en una prensa rotatoria de tabletas. Las tabletas se empaquetaron en un blister de aluminio formado en frío cubierto con una lámina de aluminio. Las tabletas empaquetadas se almacenaron a 55 °C. El producto principal de la degradación, Cilazaprilat , se ensayó usando un método de HPLC.

Ejemplo 4: Granulación Húmeda, Copovidona como ligante, granulación de dos pasos En un mezclador de alto corte se mezclaron durante 1 minuto, 10,4 g de Cilazapril Monohidratado, 234,4 g Lactosa Monohidratada, 6,0 g de Talco Extrafino, y 100,0 g de Almidón. Se agregaron 66 g de 36,4% (p/p) de solución acuosa de Copovidona y la masa se mezcló con un mezclador de alto corte durante 10 minutos. Se agregaron 25,0 g de Hidroclorotiazida a la mezcla húmeda y la masa se mezcló durante 2 minutos en el mezclador de alto corte. El granulado obtenido se secó usando un secador de lecho fluido y el granulado seco se molió en un granulador oscilante a través de un tamiz de 0,8 mm. El granulado molido se combinó con 3,9 g de Fumarato de Estearilo de Sodio tamizado y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 5 minutos .

Las tabletas se prensaron desde la mezcla final en una prensa rotatoria de tabletas. Las tabletas se empaquetaron en un blister de aluminio formado en frió cubierto con una lámina de aluminio.

Las tabletas empaquetadas se almacenaron a 55°C. El producto principal de la degradación, Cilazaprilat , se ensayó usando un método de HPLC .

Ejemplo 5. Granulación Húmeda, Copovidona como ligante, granulación de dos pasos, almidón y parte de la solución de granulación agregada en el segundo paso de granulación En un mezclador de alto corte se mezclaron durante 1 minuto, 5,2 g de Cilazapril Monohidratado, 115,3 g Lactosa onohidratada y 3 , 0 g de Talco Extrafino. Se agregaron 27,5 g de 36,4% (p/p) de solución acuosa de Copovidona y la masa se mezcló con un mezclador de alto corte durante 1,7 minutos. Se agregaron 50,0 g de almidón a la mezcla húmeda y la masa se mezcló durante 2 minutos en un mezclador de alto corte. Se agregaron 12,5 g de Hidroclorotiazida a la mezcla húmeda y la masa se mezcló durante 20 minutos en el mezclador de alto corte. Se agregaron 5,5 g de 36,4% (p/p) de solución acuosa de Copovidona y la masa se mezcló en el mezclador de alto corte durante 2 minutos .

El granulado obtenido se secó usando un secador de lecho fluido y el granulado seco se molió en un granulador oscilante a través de un tamiz de 0,8 mm. El granulado molido se combinó con 1,7 g de Fumarato de Estearilo de Sodio tamizado y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 5 minutos .

Las tabletas se prensaron desde la mezcla final en una prensa rotatoria de tabletas . Las tabletas se empaquetaron en un blister de aluminio formado en frío cubierto con una lámina de aluminio. Las tabletas empaquetadas se almacenaron a 55 °C. El producto principal de la degradación, Cilazaprilat , se ensayó usando un método de HPLC .

Tabla 1. Ejemplos y ejemplos comparativos de composiciones farmacéuticas que comprenden Cilazapril, un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad e Hidroclorotiazida Ejemplo Ej . 1 y 3 Ej. 2 Ej. 4 Ej. 5 Ligante HP C Copovidona Copovidona Copovidona Ingrediente Contenido, % del peso final de la tableta Cilazapril 2,61 2, 58 2, 61 2, 61 monohidratado Hidroclorotiazida 6,25 6, 19 6,25 6, 25 Lactosa 59,59 58, 01 57, 64 57, 64 monohidratada Talco extrafino 1,50 1,49 1, 50 1, 50 Almidón 25,00 24, 75 25, 00 25, 00 Hipromelosa 4, 00 Copovidona 5,94 6,00 6, 00 Fumarato de 1, 05 1, 04 1,00 1,00 estearilo de sodio Agua (solamente 22,2/18,2 10,5 10, 5 10, 5 solvente de proceso) Ejemplo 6. Ensayo de estabilidad de composiciones farmacéuticas de Cilazapril y HCTZ Se realizaron ensayos comparativos de estabilidad comparando la estabilidad de composiciones farmacéuticas de Cilazapril y HCTZ preparadas en un proceso de granulación húmeda de una mezcla de Cilazapril y HCTZ (un "proceso de granulación húmeda de un solo paso") con aquellas composiciones farmacéuticas preparadas en un proceso de granulación húmeda en primer lugar de cilazapril que forma un granulado húmedo al cual se agrega HCTZ (un "proceso de granulación húmeda de dos pasos") . La Tabla 3 muestra los resultados del almacenamiento de dichas composiciones (Ejemplos 1-5) en condiciones de esfuerzo de 55°C durante 4 semanas. Los resultados de la tabla indican que el proceso de granulación húmeda de dos pasos de composiciones farmacéuticas de Cilazapril y HCTZ de la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable comparado con el proceso de granulación húmeda de un paso.

Tabla 3. Degradación en condiciones de "esfuerzo" (55 °C, período de almacenamiento de 4 semanas) , de Cilazapril y HCTZ presentada en función de diferentes formulaciones y métodos de fabricación Descripción Granulación Granulación Granulación Granulación Granulación de un paso. de un paso. de dos de dos de dos HPMC como Copovidona pasos, HPMC pasos. pasos , ligante (ej. como ligante como ligante Copovidona Copovidona 1) (ej. 2) (ej. 3) como ligante como ligante (ej. 4) (ej. 5) Producto 0,3 0,2 0,1 0,1 0,1 principal de la degradación. Cilazaprilat, Tiempo "Cero" , % de por reclamo marcado de Cilazapril Producto 8,8 8,3 2,4 1,3 1,4 principal de degradación. Cilazaprilat , período de almacenamiento de 4 semanas. % por reclamo marcado de Cilazapril

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica estable que comprende : a) un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, y b) un segundo ingrediente farmacéutico activo, en donde el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad primero se granula húmedo con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico en por lo menos un solvente de procesamiento antes de la granulación con el segundo ingrediente farmacéutico activo.

2. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es del 0,1% al 25% del peso total de la composición.

3. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde la cantidad del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es del 0,5% al 15% del peso total de la composición.

4. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 3 , en donde la cantidad del ingrediente farmacéutico activo se del 0,6% al 2,7% del peso total de la composición.

5. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es Cilazapril .

6. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad del segundo ingrediente farmacéutico activo es del 1% al 25% del peso total de la composición .

7. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la cantidad del segundo ingrediente farmacéutico activo es del 5% al 10% del peso total de la composición .

8. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el segundo ingrediente activo es Hidroclorotiazida .

9. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde por lo menos un excipiente farmacéutico es un ligante.

10. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el ligante se selecciona del grupo formado por derivados de celulosa, polivinil pirrolidona y sus derivados, acetatos de polivinilo y alcoholes polivinílicos .

11. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 10, donde el ligante se selecciona del grupo formado por Copovidona e Hipromelosa.

12. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la cantidad del ligante es por lo menos el 4% del peso total de la composición.

13. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la cantidad del ligante es del 4% al 20% del peso total de la composición.

14. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la cantidad del ligante es del 5% al 10% del peso total de la composición.

15. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad tiene un producto principal de la degradación y en donde la composición comprende este producto principal de la degradación en una cantidad no mayor del 3% en peso del peso inicial total del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad de la composición farmacéutica después del almacenamiento .

16. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 15 , en donde en la cantidad del producto principal de la degradación del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad en la composición farmacéutica es no más del 2% en peso del peso inicial total del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad.

17. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 16, en donde en la cantidad del producto principal de la degradación del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad en la composición farmacéutica es no más del 1% en peso del peso inicial total del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad.

18. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el almacenamiento es en un paquete con propiedades de barrera contra la humedad, que son por lo menos tan eficientes como los blisteres de formación en frío de aluminio y aluminio .

19. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el almacenamiento es a 55 °C durante cuatro horas .

20. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición está en una forma de dosificación sólida.

21. La composición farmacéutica estable de acuerdo con reivindicación 20, en donde la forma de dosificación selecciona del grupo formado por una tableta y una cápsula.

22. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la forma de dosificación es una tableta .

23. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la tableta comprende un recubrimiento de tabletas cosmético.

24. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el recubrimiento de tabletas cosmético tiene propiedades de barrara contra la humedad.

25. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el recubrimiento de tabletas cosmético que tiene propiedades de barrera contra la humedad se selecciona del grupo formado por recubrimientos de tableta de la serie Opadry® 85F.

26. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el recubrimiento para tabletas cosmético está en una cantidad del 2% al 6% del peso de la tableta .

27. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la cantidad del recubrimiento de tabletas cosmético es del 3% al 3,5% del peso de la tableta.

28. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad y un segundo ingrediente farmacéutico activo que comprende los siguientes pasos de: a) proporcionar un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad; b) mezclar el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, formar una mezcla, y c) granular húmeda la mezcla con una solución de un excipiente ligante disuelto en uno o más solventes de procesamiento y formar un granulado húmedo; d) proporcionar un material que comprende un segundo ingrediente farmacéutico activo y optativamente uno o más excipientes f rmacéuticos; y e) agregar el material del paso d) al granulado húmedo del paso c) y formar un granulado combinado, en donde cuando el material del paso d) comprende un segundo ingrediente farmacéutico y uno o más excipientes farmacéuticos el material es optativamente una mezcla obtenida mezclando el segundo ingrediente farmacéutico con uno o más excipientes farmacéuticos .

29. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la cantidad del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es del 0,1% al 25% y la cantidad del segundo ingrediente farmacéutico activo es del 1% al 25% del peso total de la composición.

30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la cantidad del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es del 0,6% al 2,7% y la cantidad del segundo ingrediente farmacéutico activo es del 5% al 10% del peso total de la composición .

31. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde le ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es Cilazapril y el segundo ingrediente farmacéutico es Hidroclorotiazida .

32. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el ligante se selecciona del grupo formado por derivados de celulosa, polivinil pirrolidona y sus derivados, acetato de polivinilo y alcoholes polivinílicos .

33. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el ligante se selecciona del grupo formado por Copovidona e Hipromelosa .

34. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la cantidad del ligante es por lo menos el 4% del peso total de la composición.

35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la cantidad del ligante es del 5% al 10% del peso total de la composición.

36. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el solvente de procesamiento se selecciona del grupo formado por etanol, isopropanol, agua y combinaciones de ellos.

37. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el ligante se aplica como una solución en agua o etanol.

38. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la solución del ligante en agua o etanol comprende del 25% al 55% (p/p) del ligante. á 50

39. El método de acuerdo con la reivindicación 38, en donde la solución del ligante en agua o etanol comprende del 30% al 50% (p/p) del ligante. 5

40. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el método también comprende los pasos de : f) mezclar el granulado combinado con uno o más excipientes y formar una mezcla final; g) prensar la mezcla final en una tableta; y 10 ) optativamente recubrir la tableta con un recubrimiento cosmético .

41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el paso de recubrir la tableta comprende preparar una suspensión que 15 comprende del 10% al 15% de una mezcla en polvo para el recubrimiento cosmético, y aplicar la suspensión sobre la tableta .

42. El método de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la 20 suspensión comprende del 12% al 13% de una mezcla de polvo para el recubrimiento cosmético.

43. El método de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el recubrimiento cosmético tiene propiedades de barrera contra la humedad y la mezcla de polvo para el recubrimiento cosmético se selecciona de la mezcla de polvo de la serie Opadry® 85F.

44. El método de acuerdo con la reivindicación 28 en la preparación de una composición farmacéutica, en donde el método también comprende mezclar el granulado con uno o más excipientes y formar una mezcla final y llenar una cápsula con la mezcla final.

45. ün método para tratar a un paciente que padece una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica estable que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, un segundo ingrediente farmacéutico activo y por lo menos ún excipiente farmacéutico, en donde los ingredientes farmacéuticos activos se granulan húmedos con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico, y en donde el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad primero se granula húmedo con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico en un solvente de procesamiento que no contiene el segundo ingrediente farmacéutico activo antes de la granulación con el segundo ingrediente farmacéutico activo.

46. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde la enfermedad es hipertensión.

47. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es Cilazapril, el segundo ingrediente farmacéutico activo es Hidroclorotiazida, y por lo menos un excipiente farmacéutico es un ligante.

48. El método de acuerdo con 1 reivindicación 47, en donde el lignte se selecciona del grupo formado por Copovidona e Hipromelosa.