MX2008015343A - Formulacion estable que comprende farmacos sensibles a la humedad y procedimiento de fabricacion de ella. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas estables que comprenden fármacos sensibles a la humedad. Específicamente, un inhibidor de la enzima convertidora de angiontensina (ACE), tal como Cilazapril, como el ingrediente activo, y por lo menos un excipiente farmacéutico, en donde el ingrediente farmacéutico activo se granula húmedo con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico, y métodos para preparar dichas composiciones farmacéuticas estables.

Description

FORMULACIÓN ESTABLE QUE COMPRENDE FÁRMACOS SENSIBLES A LA HUMEDAD Y PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN DE ELLA Campo de la invención La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden fármacos sensibles a la humedad, específicamente un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina (ACE) , tal como Cilazapril, como el ingrediente activo y métodos para preparar dichas composiciones farmacéuticas .

Antecedentes de la Invención Cilazapril es evidentemente un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina ("ACE")/ cuya enzima inhibe la formación de angiotensina II desde angiotensina I inhibiendo la enzima convertidora de angiotensina. Se informa que químicamente, Cilazapril es ácido (1S, 9S) -9- [ (S) -l-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino] - 10 -oxoperhidropiridazino [1 , 2 -a] [1 , 2 ] diazepina-1- carboxílico y se entiende que se revela en la Patente Estadounidense N° 4.512.924. Cilazapril se ha recetado en el tratamiento de pacientes que sufren hipertensión.

Uno de los requisitos para una composición farmacéutica aceptable es que debe ser estable. Una composición farmacéutica estable no presenta la descomposición sustancial del ingrediente farmacéutico activo durante el tiempo entre la fabricación de la composición y su uso por un paciente. Cilazapril y otros numerosos fármacos tienen problemas de inestabilidad porque el ingrediente farmacéutico activo se degrada rápidamente en la presencia de agua/humedad. Dichos ingredientes farmacéuticos activos (fármacos) pueden luego caracterizarse como fármacos sensibles a la humedad.

Se sabe que, las mezclas de tabletas se pueden mezclar en seco, granular en seco o granular húmedas antes de fabricar las tabletas. La elección del procedimiento de procesamiento, mezcla en seco, granulación en seco, granulación húmeda, u algún otro proceso de granulación, depende de las propiedades del fármaco y de los excipientes elegidos. En general, se piensa que un proceso de fabricación en seco es preferible para los fármacos sensibles a la humedad.

Para mejorar la estabilidad de los fármacos sensibles a la humedad, se pueden incorporar compuestos depuradores de agua en la matriz de las tabletas. Uno de tales compuestos depuradores de agua es el ligante Copovidona (Plasdone S-6300") , que está específicamente recomendado para los fármacos sensibles a la humedad. Sin embargo, se hicieron intentos con muy poco éxito, de formular tabletas de Cilazapril usando este material en un proceso de granulación en seco. En dichas tabletas de Cilazapril, la degradación del ingrediente farmacéutico activo fue evidente.

Los procesos de granulación húmeda se han considerado apropiados para los fármacos sensibles a la humedad ya que la propia naturaleza de estos procesos puede incluir la presencia de agua/humedad .

Sorpresivamente, descubrimos que los mejores resultados de estabilidad se pueden obtener con una composición o formulación que comprende el fármaco sensible a la humedad y un ligante tal como Copovidona, en donde la formulación/composición se prepara usando un proceso de granulación húmeda, que comprende humedecer y luego secar la composición a una temperatura elevada.

Extracto de la invención La invención proporciona composiciones de Cilazapril y métodos para su preparación.

En un aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende: a) un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad; y b) por lo menos un excipiente farmacéutico; en donde el ingrediente farmacéutico activo se granula húmedo con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico. Preferentemente, por lo menos un excipiente es un ligante.

En otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar una composición granulada que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad granulado húmedo que comprende los siguientes pasos: a) proporcionar un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad; b) mezclar el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que no es un ligante, formar una mezcla y c) granular húmeda la mezcla con una solución de un excipiente ligante disuelto en uno o más solventes de procesamiento y formar así un granulado.

La presente invención también proporciona un método para tratar a un paciente que sufre una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica estable que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, preferentemente Cilazapril, y por lo menos un excipiente farmacéutico, en donde el ingrediente farmacéutico activo se granula húmedo con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico .

Breve Descripción de las Figuras Figura 1. Muestra una comparación de la degradación a 55°C durante el ensayo de estabilidad de diferentes tabletas de Cilazapril empaquetadas en un blister en forma fría de aluminio, de acuerdo con la invención, con una tableta granulada en seco y una tableta disponible comercialmente. Se determinó el aumento de Cilazapril, el principal producto de la degradación de Cilazapril .

Figura 2. Muestra el comportamiento de la ' estabilidad de las tabletas de Cilazapril cuando se comparan los procesos de granulación acuosos y basados en etanol .

Figura 3. Muestra el comportamiento de estabilidad de las tabletas de Cilazapril cuando se compara un recubrimiento de tableta basado en Alcohol Polivinílico (Opadry II (85 Series) y un recubrimiento de tableta basado en Hidroxipropil Meticelulosa.

Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la presente el término ingredientes farmacéuticos activos sensibles a la humedad se refiere a un ingrediente farmacéutico activo que se degrada en la presencia de agua/humedad .

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, por ejemplo Cilazapril, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es un ligante. Preferentemente, la composición farmacéutica comprende por lo menos dos excipientes farmacéuticamente aceptables.

En una realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica estable que comprende: a) un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad; y b) por lo menos un excipiente farmacéutico, en donde el ingrediente farmacéutico activo se granula húmedo con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico. Preferentemente, el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es Cilazapril y por lo menos un excipiente farmacéutico es un ligante.

Preferentemente, la cantidad del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad de la composición es del 0,1% 1 25%, más preferentemente del 0,5% al 15%, del peso total de la composición. Una cantidad más preferida del ingrediente farmacéutico activo de la composición es del 0,6% al 2,7% del peso total de la composición.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la formulación contiene no más del 3% (p/p de la cantidad inicial del ingrediente activo) de un producto de la degradación después del almacenamiento en un paquete con propiedades de barrera sensible a la humedad que son por lo menos tan eficientes como los blister de forma fría de aluminio y aluminio. Preferentemente, la concentración del producto de la degradación de la composición estable de la presente invención después del almacenamiento como se describió anteriormente es no más del 2%. Más preferentemente, la concentración del producto de la degradación de la composición farmacéutica estable de la presente invención después del almacenamiento como se describió anteriormente es no más del 1%. El almacenamiento puede comprender el almacenamiento a una temperatura de 55 °C durante 14 días y el almacenamiento a una temperatura de 40 °C y al 75% de humedad relativa durante tres meses. El producto de la degradación se puede detectar mediante el análisis de HPLC. Preferentemente, el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es Cilazapril y el producto de la degradación es su principal producto de la degradación Cilazapril .

Una composición farmacéutica estable de la presente invención en consecuencia proporciona una composición farmacéutica de un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, preferentemente Cilazapril, caracterizado porque comprende no más del 3%, preferentemente no más del 2%, más preferentemente no más del 1%, en peso por peso del ingrediente farmacéutico, de su principal producto de la degradación Cilazaprilat al almacenarlo.

Preferentemente, la composición farmacéutica estable de la presente invención comprende por lo menos un 4% de un ligante en el peso total de la composición. Preferentemente, la composición farmacéutica comprende del 4% al 20%, más preferentemente del 5% al 10% de un ligante en el peso total de la composición. El I ¡ ligante comprende por ejemplo uno o más de un derivado de celulosa, una polivinil pirrolidona (PVP) y sus derivados, un j acetato de polivinilo (PVA) o un alcohol polivinílico . Ejemplos ¡5 de derivados de celulosa adecuados como un ligante de la presente ! invención son Hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) o Hidroxipropil celulosa (HPC) . Más preferentemente, el ligante es Copovidona, por ejemplo Plasdone S-630 (Copovidona) , que es un copolímero sintético, lineal, 60:40, de N-vinil -2 -pirrolidona y acetato de l vinilo y que tiene hidrofobicidad reducida y una temperatura de i ¡ transición de vidrio de polímero reducida (Tg) comparado con un i homopolímero de polivinil pirrolidona (PVP) . 1 Las composiciones farmacéuticas estables que comprenden un 15 ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad de la I presente invención también pueden contener excipientes tales como i rellenos de tabletas y cápsulas y diluyentes (tales como celulosa i \ microcristalina, lactosa, almidón y fosfato de calcio tribásico) , ! disintegradores (tales como almidón, sodio de croscarmelosa, 20 crospovidona y glicolato de almidón de sodio) , y deslizantes j (tales como dióxido de silicio coloidal y talco) , lubricantes ! (tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, ácido ¡ esteárico y fumarato de estearilo de sodio) .

Más específicamente, los diluyentes y rellenos estables para su uso en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen celulosa microcristalina (e.g. Avicel18) , lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol o talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención que se compactan en una forma de dosificación, tales como una tableta, pueden incluir el agregado de un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen sodio de croscarmelosa (por ejemplo, Ac Di Sol81, Primellose*) , crospovidona (por ejemplo, Kollidon8, Polyplasdone*) , celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab0, Primoljel*) y almidón.

Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida antes la compactación y para mejorar la precisión de la dosificación especialmente durante la compactación y el llenado de la cápsula. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo y talco.

Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y/o facilitar el desprendimiento del producto desde por ejemplo el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol , sulfato de laurilo de sodio, fumarato de estearilo de sodio, ácido esteárico y estearato de zinc.

Otros excipientes que se pueden incorporar en la formulación incluyen conservantes, surfactantes , antioxidantes, u cualquier otro excipiente usado comúnmente en la industria farmacéutica.

En una realización preferida de la presente invención, la formulación estable comprende además de Cilazapril, copovidona, lactosa monohidratada, glicolato de almidón de sodio, talco fumarato de estearilo de sodio extrafino.

Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal y rectal. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la gravedad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es oral. Las dosificaciones se pueden presentar en forma conveniente en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en los artes farmacéuticos.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar en cualquier forma de dosificación tal como un granulado comprimido en la forma de una tableta por ejemplo. Además, los granulados no compactados y mezclas de polvo que se obtienen mediante el método de la presente invención en los pasos de precompresión se pueden proporcionar simplemente en una forma de dosificación de una cápsula o sachet . En consecuencia, las formas de dosificación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, sachetx, etc. La forma de dosificación de la presente invención también puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda.

La cápsula se puede elaborar a partir de gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacador o colorante.

Una vez que un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, específicamente Cilazapril, se prepara una composición sólida de acuerdo con la presente invención, preferentemente se formula en formulaciones farmacéuticas tales como formas de dosificación convencionales, que incluyen tabletas y cápsulas. Las tabletas son una forma de dosificación preferida. Además, las tabletas se pueden recubrir con un recubrimiento de tableta cosmético optativo. Más preferentemente este recubrimiento cosmético tiene propiedades de "barrera para la humedad" . Esta propiedad de barrera para la humedad proporciona protección contra la humedad ambiental para los núcleos sensibles, aumenta la estabilidad del producto, y mejora la vida útil. Preferentemente, el recubrimiento cosmético es un recubrimiento de tableta basado en alcohol polivinílico . Más preferentemente, el recubrimiento cosmético comprende alcohol polivinílico, talco y polietilenglicol (PEG) . Más preferentemente, el recubrimiento cosmético también comprende un opacador y/o un colorante, por ejemplo dióxido de titanio y/o óxido de hierro.

Como se muestra en la Figura 3, se hace una comparación entre la ¡ estabilidad de una tableta recubierta con Opadry®II 85F (un recubrimiento con propiedades de barrera para la humedad) y una j tableta recubierta con un recubrimiento basado en HP C. La serie |5 comercialmente disponible de mezclas de polvos para recubrir la suspensión vendida como la serie O adry81!! 85F, disponible en Colorcon, que está basada en alcohol polivinílico, son ejemplos de dicho recubrimiento cosmético. Además del alcohol polivinílico, esta serie de productos Opadry comprende Talco, PEG O 3350, Dióxido de Titanio y pigmentos. Preferentemente, las ' tabletas de la presente invención comprenden un recubrimiento cosmético del 2% al 6% del peso de la tableta, más preferentemente del 2,5% al 4,5% del peso la tableta, más preferentemente del 3% al 3,5% del peso de la tableta. ¡5 j En otra realización la presente invención proporciona un método ¡ para preparar una composición granulada que comprende un j ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad granulado : húmedo, preferentemente Cilazapril, que comprende los siguientes |0 pasos : a) proporcionar un ingrediente farmacéutico activo sensible a j la humedad; b) mezclar el ingrediente farmacéutico activo sensible a la ; humedad con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, preferentemente diferente de un ligante y formar una mezcla y c) granular húmeda la mezcla con una solución de un ligante en un solvente de procesamiento y formar un granulado.

Al preparar una composición farmacéutica de la presente invención un proceso de granulación típico comprende mezclar el ingrediente activo y posiblemente excipientes en un mezclador. El ligante se disuelve en el solvente usado para la granulación aunque otra parte del ligante u otro ligante puede ser uno de los excipientes agregados en el estado de mezcla en seco. El solvente de granulación, la solución o la suspensión se agrega a los polvos secos en el mezclador y se mezcla hasta que se obtienen las características deseadas. Esto habitualmente produce un gránulo que tendrá características adecuadas para producir tabletas con dureza suficiente, disolución, uniformidad de contenido y otras características físicas. Después del paso de granulación húmeda, el producto se seca con más frecuencia y luego se mulé después de secar, para obtener un porcentaje principal del producto dentro de una gama de tamaños deseada. Preferentemente, el producto después de la granulación húmeda se seca hasta que la pérdida al secar (LOD) es no más del 1,5%, más preferentemente no más del 1,1%. Preferentemente, el producto se muele o se dimensiona a través de un tamiz de 1 mm, más preferentemente a través de un tamiz de 0,8 mm.

Preferentemente, la composición farmacéutica estable de la presente invención se prepara mediante granulación húmeda con un solvente/solvente de procesamiento adecuado. Un solvente/solvente de procesamiento adecuado puede disolver el ligante seleccionado. Preferentemente, el solvente/solvente de procesamiento es capaz de disolver el ligante para alcanzar una concentración de por lo menos el 10% p/p. Más preferentemente, el solvente/solvente de procesamiento se selecciona del grupo formado por etanol, alcohol isopropílico, agua y combinaciones de ellos. Preferentemente, la formulación estable preparada mediante granulación húmeda comprende por lo menos un 4%, preferentemente del 4% al 20%, más preferentemente del 5% al 10%, de un ligante en peso de la formulación. Preferentemente, el ligante comprende por lo menos Copovidona y más preferentemente, el ligante se aplica como una solución en etanol o agua. Una solución preferida del ligante en etanol o agua comprende del 25% al 55% (p/p) de ligante, preferentemente Copovidona, más preferentemente del 30% al 50% (p/p) de ligante, preferentemente Copovidona.

Sorpresivamente, se determinó que la elección del solvente de procesamiento usado en la granulación húmeda impacta en la estabilidad del producto final en forma diferente que depende de la dosis/cantidad de Cilazapril en el producto final. Por lo tanto, para las composiciones que comprenden 1 mg de Cilazapril se determinó que un solvente de procesamiento de granulación que comprende predominantemente etanol, tal como etanol (95%), produce composiciones farmacéuticas más estables que el mismo proceso en donde el solvente de procesamiento predominantemente comprende agua .

En cambio, con respecto a las composiciones farmacéuticas que comprenden 5 mg de Cilazapril, se determinó que un solvente de procesamiento de granulación que comprende predominantemente agua (granulación acuosa) produce una composición farmacéutica más estable que el mismo proceso en donde el solvente de procesamiento predominantemente comprende etanol (95%) .

El efecto se puede caracterizar en relación con la concentración del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad en el granulado secado. En consecuencia, los granulados secados que comprenden un 0,6% del ingrediente farmacéutico activo preferentemente se preparan mediante la granulación húmeda con un solvente de procesamiento de granulación alcohólica, mientras que los granulados secos que comprenden un 2,7% del ingrediente farmacéutico activo preferentemente se preparan mediante granulación húmeda con un solvente de procesamiento de granulación acuosa. Los granulados con concentraciones intermedias del ingrediente farmacéutico activo presentan un efecto intermedio.

En consecuencia, las composiciones farmacéuticas finales de la presente invención que comprenden no más del 1,7% del ingrediente activo sensible a la humedad en el granulado seco preferentemente se preparan mediante granulación húmeda con un solvente de proceso de granulación alcohólico. Preferentemente, la granulación húmeda con un solvente de procesamiento alcohólico se usa para tales composiciones que comprenden no más del 0,6% del ingrediente activo sensible a la humedad en el granulado seco. Las composiciones farmacéuticas que comprenden más del 1,7% del ingrediente activo sensible a la humedad en el granulado seco preferentemente se preparan mediante la granulación húmeda con agua (una granulación acuosa) como el solvente de procesamiento de la granulación. Preferentemente, la granulación húmeda con un solvente de procesamiento acuoso se usa para tales composiciones que comprenden no menos del 2,7% del ingrediente activo sensible a la humedad en el granulado seco. El ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad preferido es Cilazapril.

El método de la presente invención puede comprender también pasos en la preparación de una tableta de la composición farmacéutica de la presente invención. Al preparar dichas tabletas el método también comprende los pasos de: d) mezclar el granulado con uno o más excipientes y formar una mezcla final; e) prensar la mezcla final en una tableta; y f) optativamente recubrir la tableta con un recubrimiento cosmético. Preferentemente, el recubrimiento cosmético tiene propiedades de barrera para la humedad. Ejemplos de dichos recubrimientos cosméticos son recubrimientos de tabletas basados en alcohol polivinílico .

El recubrimiento cosmético optativo de la tableta preferentemente comprende preparar una suspensión que comprende del 10% al 25%, preferentemente del 12% al 15%, más preferentemente del 12% al 13%, de una mezcla en polvo para el recubrimiento cosmético y aplicar la suspensión sobre la tableta. La suspensión de recubrimiento cosmético preferentemente se prepara de manera tal que la tableta comprenda del 2% al 6%, preferentemente del 2,5% al 4,5% de un recubrimiento cosmético. El recubrimiento cosmético de la tableta en la presente invención preferentemente tiene propiedades de "barrera para la humedad" . La serie disponible comercialmente de mezclas de polvo para recubrir la suspensón vendidas como la serie O adry0]!! 85F, disponibles en Colorcon, que están basadas en alcohol polivinílico, son ejemplos de tal recubrimiento cosmético.

Se pueden preparar cápsulas que comprenden una cápsula dura o blanda y que contienen la composición de la presente invención. La cápsula puede elaborarse desde gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacador o colorante. Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender los granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, una mezcla final de una composición de granulado de la presente invención mezclada con uno o más excipientes, aunque se las puede someter a un paso de fabricación de tabletas final. Además, dichas cápsulas se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en los artes farmacéuticos.

Además, en una realización preferida, la presente invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica estable que comprende: a) mezclar cilazapril, lactosa, talco y glicolato de almidón de sodio; b) agregar una solución de copovidona a la mezcla obtenida del paso a) para formar un granulado; c) secar y luego moler el granulado; d) combinar el granulado molido con otro glicolato de almidón de sodio y mezclar; y e) agregar glicolato de estearilo de sodio a la mezcla obtenida del paso iv) y mezclar para obtener una mezcla final .

En una realización más preferida, la composición farmacéutica es una tableta de 1 mg y el paso b) se realiza usando una solución de granulación que comprende etanol . En una realización preferida alternativa, la composición farmacéutica es una tableta de 5 mg y el paso b) se realiza usando una solución de granulación acuosa.

La presente invención también proporciona un método para tratar a un paciente que sufre una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad, preferentemente Cilazapril y por lo menos un excipiente farmacéutico, en donde el ingrediente farmacéutico activo se granula húmedo con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico. Preferentemente, la enfermedad es hipertensión.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente la invención. De ninguna manera se debe interpretar que estos ejemplos limitan la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Tabletas de 1 mg, granulación en seco, * 5% (p/p) de ligante (Ejemplo Comparativo) (* % del ligante calculado por cada núcleo de tableta) En una bolsa de polietileno se mezclaron 8,4 g de Cilazapril Monohidratado, 1360 g de Lactosa Monohidratada, 64 g de Talco Extrafino y 80 g de Copovidona. La mezcla se tamizó a través de un tamiz de 0,71 mm, se transfirió a un mezclador seco de dos cápsulas (cono en Y) y se mezcló durante 25 minutos. A esta mezcla, se agregaron 16 g de Fumarato de Estearilo de sodio tamizado y todos los materiales se mezclaron en un mezclador de cono en Y durante 5 minutos .

La mezcla se prensó en pedazos sobre una prensa de tabletas giratoria y los pedazos se molieron a un granulado en un granulador oscilante a través de un tamiz de 0,8 mm.

El granulado obtenido se combinó con 64 g de Glicolato de Almidón de Sodio tamizado (tipo A) y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 10 minutos. A la mezcla granulada se agregaron 8 g de Fumarato de Estearilo de Sodio tamizado y todos los materiales se mezclaron en un mezclador de cono en Y durante 5 minutos.

Las tabletas se prensaron en una prensa de tabletas giratoria. Posteriormente, una parte de los núcleos de las tabletas se recubrieron con: a) Opadry® II 85F22055 (Amarillo) , que comprende alcohol polivinílico, talco, PEG 3350, dióxido de titanio y óxido de hierro, como una suspensión acuosa al 13% usando un recubridor de película Glatt, para obtener aproximadamente un 2,7% p/p de recubrimiento. Las tabletas luego se empaquetaron en blisters de aluminio cubiertos con lámina de aluminio (blisters de Aluminio de forma fría) . Otra parte de los núcleos de las tabletas se recubrieron con: b) Opadry* 02G222555 (Amarillo) , que comprende Hidroxipropil Metilcelulosa (HPMC) , talco, PEG, dióxido de titanio y óxido de hierro, como una suspensión acuosa al 11%, usando un recubridor de película Glatt, para obtener aproximadamente un 2,2% p/p de recubrimiento. Las tabletas luego se empaquetaron en blisters de aluminio cubiertos con lámina de aluminio (blisters de aluminio de ¡ forma fría) . i ! Las tabletas empaquetadas se almacenaron a 55 °C o a 40 °C y al 75% ¡ 5 de humedad relativa (RH) . La presencia del producto de la degradación principal, Cilazapril, se determinó usando el método de HPLC. En la figura 1 se muestra la presencia de de este producto de la degradación principal de Cilazapril después de dicho almacenamiento. Además, la figura 3 comprende la 10 degradación de tabletas de Cilazapril, en función de de la ' presencia de este producto de la degradación principal después I del almacenamiento, de las tabletas recubiertas con un i recubrimiento cosmético de Opadry®II 85 F22055 con tabletas que ; tienen un recubrimiento cosmético de Opadry® 02G222555 (basado en 1¡5 HPMC) . i 1 Ejemplo 2 Tabletas de 1 mg, granulación húmeda, 5% (p/p) de ligante i I 20 2,1 g de Cilazapril Monohidratado, 333,9 g de Lactosa ! onohidratada, 16 g de Talco Extrafino y 16 g de de Glicolato de I Almidón de Sodio (tipo A) se mezclaron durante 1 minuto en un I mezclador de alto corte. Se agregaron 70 g de una solución al i 28,6% (p/p) de Copovidona (ligante) en Alcohol (95%) y se mezclaron en el mezclador de alto corte durante 2,5 minutos. Se agregaron 10 g de Alcohol (95%) y se mezcló durante 1 minuto. El granulado obtenido se secó usando un secador de lecho fluido hasta que la Pérdida al Secar (LOD) del granulado seco (medida con ettler HR73 a 80°C, nivel 5) fue no más de (N T) 1,1%. El granulado se molió o se "dimensionó" en un granulador oscilante a través de un tamiz de 0,8 mm.

El granulado molido se combinó con 8 g de Glicolato de Almidón de Sodio tipo A (desintegrador) y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 10 minutos. Se agregaron 4 g de Fumarato de Estearilo de Sodio tamizado (lubricante) a la mezcla y se mezcló durante 5 minutos y se obtuvo una mezcla final.

Las tabletas se prensaron desde la mezcla final en una prensa de tabletas giratoria. Las tabletas se recubrieron con una mezcla de polvo de recubrimiento de tabletas disponible comercialmente Opadry®II 85F22055 (Amarillo) como una suspensión al 12%, usando un recubridor de película Glatt, para obtener aproximadamente un 3% p/p de recubrimiento.

Las tabletas se empaquetaron en un blister de aluminio con lámina de aluminio. Las tabletas empaquetadas se almacenaron a 55 °C.

La presencia del producto de la degradación principal, Cilazaprilat , se determinó usando un método de HPLC.

Ejemplo 3 Tabletas de 1 mg, granulación húmeda, 9% (p/p) de litgante 20,1 g de Cilazapril Monohidratado, 3099,1 g de Lactosa Monohidratada, 160 g de Talco Extrafino y 160 g de de Glicolato de Almidón de Sodio (tipo A) se mezclaron durante 2 minutos en un mezclador de alto corte. Se agregaron 790 g de una solución al 45,5% (p/p) de Copovidona en Alcohol (95%) y se mezclaron en el mezclador de alto corte durante 5 minutos. El granulado obtenido se secó usando un secador de lecho fluido hasta que la Pérdida al Secar (LOD) del granulado seco fue no más de (NMT) 1,1% ensayada a 80 °C. El granulado seco se molió en un molino de martillo a través de un tamiz de 0,84 mm.

El granulado molido se combinó con 160 g de Glicolato de Almidón de Sodio (tipo A) y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 10 minutos. Se agregaron 40 g de Fumarato de Estearilo de Sodio tamizado (lubricante) a la mezcla y se mezcló en un mezclador de cono de Y durante 5 minutos y se obtuvo una mezcla final .

Las tabletas se prensaron desde la mezcla final en una prensa de tabletas giratoria. Las tabletas se recubrieron con Opadry®II 85F22055 Amarillo como una suspensión al 13%, usando un recubridor de película 0' HARA, para obtener aproximadamente un 3,5% p/p de recubrimiento.

Las tabletas se empaquetaron en un blister de aluminio con lámina de aluminio. Las tabletas empaquetadas se almacenaron a 55 °C o a 40 °C y al 75% de RH. La presencia del producto de la degradación principal, Cilazaprilat , se determinó usando un método de HPLC.

Ejemplo 4 Tabletas de 1 mg , granulación húmeda, 10% (p/p) de ligante 2,1 g de Cilazapril Monohidratado, 305,9 g de Lactosa Monohidratada, 16 g de Talco Extrafino y 16 g de de Glicolato de Almidón de Sodio (tipo A) se mezclaron durante 1 minuto en un mezclador de alto corte. Se agregaron 105 g de una solución al 38,1% (p/p) de Copovidona (ligante) en Alcohol (95%) y se mezclaron en el mezclador de alto corte durante 1 minuto. El granulado obtenido se secó usando un secador de lecho fluido hasta que la Pérdida al Secar (LOD) del granulado seco fue no más de (NMT) 1,1% ensayado a 80 °C. El granulado se molió en un granulador oscilante a través de un tamiz de 0,8 mm.

El granulado molido se combinó con 16 g de Glicolato de Almidón de Sodio (tipo A) y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 10 minutos. Se agregaron 4 g de Fumarato de Estearilo de Sodio tamizado a la mezcla y se mezcló en un mezclador de cono de Y durante 5 minutos y se obtuvo una mezcla final.

Las tabletas se prensaron desde la mezcla final en una prensa de tabletas giratoria. Las tabletas se recubrieron con Opadry®II 85F22055 Amarillo como una suspensión al 12%, usando un recubridor de película Glatt, para obtener aproximadamente un 3% p/p de recubrimiento.

Las tabletas se empaquetaron en un blister de aluminio con lámina de aluminio. Las tabletas empaquetadas se almacenaron a 55 °C. La presencia del producto de la degradación principal, Cilazaprilat , se determinó usando un método de HPLC.

Ejemplo 5 Tabletas de 5 mg , granulación acuosa húmeda, 5% (p/p) de ligante Los siguientes componentes se mezclaron durante 1 minuto en un mezclador de alto corte: 10,4 g de Cilazapril Monohidratado, 318 g de Lactosa Monohidratada, 16 g de Talco Extrafino y 16 g de de Glicolato de Almidón de Sodio (tipo A) . Se agregaron 50 g de una solución al 40% (p/p) de Copovidona en Alcohol (95%) y se mezclaron en el mezclador de alto corte durante 5 minutos. El granulado obtenido se secó usando un secador de lecho fluido hasta que la Pérdida al Secar (LOD) del granulado seco fue no >5 más de (N T) 1,1% ensayado a 80 °C. El granulado se molió en un granulador oscilante a través de un tamiz de 0,8 mm.

El granulado molido se combinó con 16 g de Glicolato de Almidón de Sodio (tipo A) y se mezcló en un mezclador de cono en Y 10 durante 10 minutos. A la mezcla resultante se agregaron 4 g de ' Fumarato de Estearilo de Sodio tamizado y se mezcló en un mezclador de cono de Y durante 5 minutos y se obtuvo una mezcla 1 final. 15 Las tabletas se prensaron en una prensa de tabletas giratoria. Las tabletas se empaquetaron en un blister de aluminio cubiertas i ' con lámina de aluminio. Las tabletas empaquetadas se almacenaron ¡ a 55 °C o a 40 °C y al 75% de humedad relativa. La presencia del I producto de la degradación principal, Cilazaprilat , se determinó Ij ¿0 usando un método de HPLC. I Ejemplo 6 ¡ Comparaciones de estabilidad de diferentes composiciones farmacéuticas Cilazapril ¡5 La estabilidad de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con j la presente invención se comparó con la estabilidad de un ejemplo ! comparativo granulado en seco de una tableta de Cilazapril y con , un producto comercializado. Las muestras del producto comercializado fueron tabletas de 1 mg de Vascace0, producidas ¡0 por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Suiza. La Tabla 1 muestra las formulaciones de estas composiciones farmacéuticas con la excepción del producto comercializado que se obtuvo como un i producto terminado. 5 0 Tabla 1. Comparación de formulaciones y métodos de fabricación * ejemplo comparativo La estabilidad se midió determinando la presencia del producto de la degradación de Cilazapril, Cilazaprilat en la composición farmacéutica después del almacenamiento. Se aplicó un método de HPLC para determinar la cantidad de los productos de la degradación de Cilazapril. La fase móvil fue una mezcla de tampón de trietilmina, tetrahidrofurano y acetonitrilo . El detector fue un espectrofotómetro de radiación ultravioleta fijado a 214 nm.

La Figura 1 muestra los resultados del ensayo de estabilidad comparando la degradación después del almacenamiento a 55 °C durante 14 días de diferentes tabletas de Cilazapril, preparadas de acuerdo con la invención mediante el proceso de granulación húmeda, con las tabletas (control) preparadas mediante granulación en seco y tabletas comercialmente disponibles. Todas las tabletas ensayadas se empaquetaron en blisters de aluminio. El producto comercialmente disponible también se empaqueta en un blister de aluminio. Se determinó la presencia de niveles crecientes de Cilazaprilat durante el tiempo. Además, los resultados del ensayo para la degradación de algunas de estas formulaciones en condiciones de esfuerzo normal se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Degradación en condiciones de "esfuerzo" normal (40°C 75% de humedad relativa) , de Cilazapril presentada en función diferentes formulaciones y métodos de formulación * Ejemplo comparativo (ejemplo 1) ** Ejemplo 3 *** Ejemplo 5 Ejemplo 7 Tabletas de 1 mg , granulación húmeda, 9% (p/p) de ligante (% del ligante calculado por núcleo de tableta), (lote N° : K-33603, como se muestra en la tabla 3) En un mezclador de alto corte se mezclaron los siguientes componentes durante 2 minutos: 20,9 g de Cilazapril Monohidratado, 3099,1 g de Lactosa Monohidratada, 160 g de Talco Extrafino y 160 g de de Glicolato de Almidón de Sodio (tipo A) . Se agregaron 770 g de una solución al 46,8% (p/p) de Copovidona en Alcohol (95%) y se mezclaron en el mezclador de alto corte durante 5 minutos. El granulado obtenido se secó usando un secador de lecho fluido. La Pérdida al Secar (LOD) del granulado seco fue no más de (N T) 1,1% ensayado con Mettler HR73 a 80°C, nivel 5. El granulado seco se molió en un molino de martillo a través de un tamiz de 0,84 mm.

El granulado molido se combinó con 160 g de Glicolato de Almidón de Sodio (tipo A) y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 15 minutos. Se agregaron 40 g de Fumarato de Estearilo de Sodio tamizado a la mezcla y los materiales se mezclaron en un mezclador de cono de Y durante 5 minutos y se obtuvo una mezcla final .

Las tabletas se prensaron en una prensa de tabletas giratoria. Las tabletas se recubrieron con Opadry* II 85F22055 Amarillo como una suspensión acuosa al 13%, usando un recubridor de película O'HARA y se obtuvo un recubrimiento de aproximadamente 3,5% p/p. 5 Las tabletas se empaquetaron en blisters de aluminio cubiertos con lámina de aluminio. Las tabletas empaquetadas se almacenaron a 40 °C y al 75% de humedad relativa. La presencia del producto de la degradación principal, Cilazaprilat , se determinó usando el Í0 método de HPLC descrito anteriormente.

Ejemplo 8 Tabletas de 2,5 mg, granulación húmeda, * 9% (p/p) de ligante 15 * (% del ligante calculado por cada núcleo de tableta) , (lote N° K-33604, como se muestra en la tabla 3) . í Los siguientes componentes se mezclaron durante 2 minutos en un I mezclador de alto corte: 52,2 g de Cilazapril Monohidratado, 3068 20 g de Lactosa Monohidratada, 160,00 g de Talco Extrafino y 160,00 g de de Glicolato de Almidón de Sodio (tipo A) . Se agregaron 770 g de una solución al 46,8% (p/p) de Copovidona en Alcohol (95%) y se mezclaron en el mezclador de alto corte durante 5 minutos. El granulado obtenido se secó usando un secador de lecho fluido.

La Pérdida al Secar (LOD) del granulado seco fue no más de (N T) 1,1% ensayado con Mettler HR73 a 80 °C y se molió en un molino de martillo a través de un tamiz de 0,84 mm.

El granulado molido se combinó con 160,00 g de Glicolato de Almidón de Sodio (tipo A) y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 15 minutos. Se agregaron 40,00 g de Fumarato de Estearilo de Sodio tamizado a la mezcla y los materiales se mezclaron en un mezclador de cono de Y durante 5 minutos.

Las tabletas se prensaron en una prensa de tabletas giratoria. Las tabletas se recubrieron con Opadry* II 85F22055 Amarillo como una suspensión acuosa al 13%, usando un recubridor de película O'HARA y se obtuvo un recubrimiento de aproximadamente 3,5% p/p.

Las tabletas se empaquetaron en blisters de aluminio cubiertos con lámina de aluminio. Las tabletas empaquetadas se almacenaron a 40 °C y al 75% de humedad relativa. La presencia del producto de la degradación principal, Cilazaprilat , se determinó usando el método de HPLC descrito anteriormente.

Ejemplo 9 Tabletas de 5 mg, granulación húmeda, 9% (p/p) de ligante (% del ligante calculado por cada núcleo de tableta) , (lote K-33749, como se muestra en la Tabla 3) Los siguientes componentes se mezclaron durante 2 minutos en un mezclador de alto corte: 522 g de Cilazapril Monohidratado, 30678 g de Lactosa Monohidratada, 1600 g de Talco Extrafino y 1600 g de de Glicolato de Almidón de Sodio (tipo A) . Se agregaron 6600 g de una solución al 54,55% (p/p) de Copovidona en Alcohol (95%) y se mezclaron en el mezclador de alto corte durante 3,5 minutos. El granulado obtenido se secó usando un secador de lecho fluido hasta que la Pérdida al Secar (LOD) del granulado seco fue no más de (N T) 1,1% ensayado con ettler HR73 a 80 °C, nivel 5. El granulado seco se molió en un molino de martillo a través de un tamiz de 0,84 mm.

El granulado molido se combinó con 1600 g de Glicolato de Almidón de Sodio (tipo A) y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 15 minutos. Se agregaron 400 g de Fumarato de Estearilo de Sodio tamizado a la mezcla y los materiales se mezclaron en un mezclador de cono de Y durante 5 minutos y se obtuvo una mezcla final .

Las tabletas se prensaron desde la mezcla final en una prensa de tabletas giratoria. Las tabletas se recubrieron con Opadry® II 85F22055 Amarillo como una suspensión acuosa al 13%, usando un recubridor de película 0' HARA y se obtuvo un recubrimiento de aproximadamente 3,5% p/p.

Las tabletas se empaquetaron en blisters de aluminio cubiertos con lámina de aluminio. Las tabletas empaquetadas se almacenaron a 40 °C y al 75% de humedad relativa. La presencia del producto de la degradación principal, Cilazaprilat , se determinó usando el método de HPLC descrito anteriormente.

Tabla 3. Composición de tabletas de Cilazapril, formuladas mediante un proceso de granulación húmeda. Se usó etanol (95%) como solvente de proceso Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Tabletas de Tabletas de Tabletas de 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, Ingrediente K-33603 K-33604 K-33749 % de Contenido, del peso total de la tableta Cilazapril 0, 50 1,26 1,26 Monohidratado Lactosa Monohidratada 74, 86 74, 10 74, 10 Talco Extrafino 3, 86 3, 86 3, 86 1 1 Glicolato de almidónde 7, 73 7, 73 7, 73 1 sodio i 5 Copovidona 8, 70 8, 70 8, 70 i Fumarato de estearilo 0, 97 0, 97 0, 97 de sodio 1 Opadry II 85F22055 3,38 Amarillo o Opadry II 85F24033 3 , 38 Rosa Opadry II 85F25401 3,38 Rojo *Etanol 95% (solvente 10,3 10, 3 9,9 1 5 del proceso) *Removido durante el proceso de secado Ejemplo 10 Lote R-02474: tabletas de 1 mg, granulación acuosa húmeda, 7,5% (p/p) de ligante (como se muestra en la tabla 4) En un mezclador de alto corte se mezclaron durante 1 minuto: 2,09 g de Cilazapril Monohidratado, 315,91 g de Lactosa Monohidratada, 16,00 g de Talco Extrafino y 16,00 g de de Glicolato de Almidón de Sodio (tipo A). Se agregaron 65 g de 46,2% (p/p) de solución acuosa de Copovidona y se mezclaron en el mezclador de alto corte durante 4 minutos. El granulado obtenido se secó usando un secador de lecho fluido. La Pérdida al Secar (LOD) del granulado seco fue no más de (NMT) 1,1% ensayado con Mettler HR73 a 80°C, nivel 5 y se molió en un molino de martillo a través de un tamiz de 0 , 8 mm.

El granulado molido (359,34 g) se combinó con 15,13 g de Glicolato de Almidón de Sodio (tipo A) y se mezcló en un mezclador de cono en Y durante 15 minutos. A la mezcla se agregaron 3,78 g de Fumarato de Estearilo de Sodio tamizado a la mezcla y los materiales se mezclaron en un mezclador de cono de Y durante 5 minutos. Las tabletas se prensaron en una prensa de tabletas giratoria.

Las tabletas se empaquetaron en blisters de aluminio cubiertos con lámina de aluminio. Las tabletas empaquetadas se almacenaron a 55 °C o a 40 °C y al 75% de humedad relativa. La presencia del producto de la degradación principal, Cilazaprilat , se determinó usando el método de HPLC descrito anteriormente.

Tabla 4. Composiciones de tabletas de Cilazapril , formuladas mediante un proceso de granulación húmeda. Se usó agua como solvente de proceso *Removido durante el proceso de secado I Ejemplo 11 Comparación de estabilidad de diferentes composiciones farmacéuticas de Cilazapril ¡5 Se comparó la estabilidad de las composiciones farmacéuticas de ? acuerdo con la presente invención preparadas con etanol (95%) o i agua como el solvente de procesamiento. Además, la estabilidad de productos comercialmente disponibles se determinó en las mismas condiciones de ensayo. Las muestras del producto comercializado fueron tabletas de 1 mg de Vascace®, producidas por F. Hoffmann- La Roche Ltd, Basel, Suiza. Como se muestra en la tabla 5 las i formulaciones comparables de formulaciones de Cilazapril i procesadas predominantemente usando etanol, que solamente ; difieren con respecto al contenido de Cilazapril en mg/tableta 5 tienen perfiles de degradación muy diferentes, de manera tal que i ! las tabletas de 1 mg son las más estables y las de 5 mg las menos ¡ estables.

Tabla 5. Resultados del Monitoreo de tabletas de Cilazapril , i 0 colocadas en condiciones de esfuerzo normal (40°C y 75% de i I humedad relativa) , comparadas con un producto comercialmente disponible. Empaquetado: blister de aluminio i I Muestras de Ensayo Vascace™ Lote K-33603 K-33604 K-33749 #B2022 #B2141 #B2117 Resistencia 1 mg 2 , 5 mg 5 mg 1 mg 2 , 5 mg 5 mg Principal producto de degradación, Cilazaprilat Intervalo % por reclamo marcado de Cilazapril de ensayo Tiempo "0" 0,2 0,2 0,2 0,9 0,5 0,4 1 Mes 0,3 0,8 1,2 2,0 1,4 0,8 2 Meses 0,4 1,1 2,0 2,5 1,7 1,0 3 Meses 0,8 2,2 2,7 3,5 2,3 1,3 6 Meses 1,6 4,2 4,8 5,1 3,4 1,8 En cambio, la tabla 6 muestra que las formulaciones comparables de Cilazapril procesado predominantemente usando agua como solvente de procesamiento que solamente difieren con respecto al contenido de Cilazapril en mg/tableta tienen las características de degradación opuestas, de manera tal que las tabletas de 5 mg son las más estables y las de 1 mg las menos estables.

Tabla 6. Resultados del Monitoreo de tabletas Cilazapril, colocadas en condiciones de esfuerzo normal (40°C y 75% de humedad relativa) . Empaquetado : aluminio de blister Lote R-02474 R-02636 Resistencia 1 mg 5 mg Cilazaprilat, % por reclamo Intervalo marcado de Cilazapril de Ensayo Tiempo "0" 1,0 0,2 3 Meses 2,9 0,8

Claims (47)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende: a) un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad; y b) por lo menos un excipiente farmacéutico, en donde el ingrediente farmacéutico activo se granula húmedo con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico.

2. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es cilazapril.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición comprende del 0,1% al 25,0% de Cilazapril en el peso total de la composición.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde por lo menos un excipiente es un ligante.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la composición farmacéutica comprende por lo menos un 4% en el peso total de la composición del ligante.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el ligante comprende del 4% al 20% en peso de la composición farmacéutica.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el ligante comprende del 5% al 10% en peo total de la composición .

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde por lo menos un excipiente se selecciona del grupo formado por derivados de celulosa, una polivinil pirrolidona (PVP) y sus derivados, acetatos de polivinilo (PVA) , alcoholes polivinílieos , y mezclas de ellos.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el excipiente es copovidona.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde copovidona es Plasdone S-630.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende por lo menos dos excipientes farmacéuticamente aceptables .

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende Cilazaprilat , el producto principal de la degradación de Cilazapril, en una cantidad de no más del 3% en peso de la cantidad inicial de Cilazapril, después del almacenamiento en un paquete, en donde el paquete tiene propiedades de barrera para la humedad por lo menos tan eficiente como los blisters de forma fría de aluminio y aluminio.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el almacenamiento es a una temperatura de de 55 °C durante 14 días.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el almacenamiento es a una temperatura de 40°C y a una humedad relativa del 75% durante 3 meses.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende no más del 2% en peso de un producto de degradación principal de Cilazapril.

16. La composición farmacéutica de cuerdo con la reivindicación 14, que comprende no más del 1% en peso de un producto de degradación principal de Cilazapril.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica está en una forma de dosificación sólida seleccionada del grupo formado por tabletas, polvos, cápsulas, sachets, pedacitos y pastillas.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la forma de dosificación sólida es una tableta.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la tableta emprende del 2% al 6% en peso de un recubrimiento de tableta cosmético.

20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la tableta comprende del 2,5% al 4,5% en peso de un recubrimiento de tabletas cosmético.

21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el recubrimiento de tabletas cosmético tiene propiedades de barrera para la humedad.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el recubrimiento de tabletas cosmético se prepara usando mezclas de polvo para suspensiones de recubrimiento de la serie Opadry* II 85F.

23. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad granulado que comprende los siguientes pasos: j ¡ a) proporcionar un ingrediente farmacéutico activo sensible a la 5 humedad; b) mezclar el ingrediente farmacéutico activo sensible a la i humedad con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y formar una mezcla; c) granular húmeda la mezcla con una solución de un ligante en un 10 solvente de proceso y formar una composición farmacéutica.

¡ 24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad i Cilazapril. 15 i

25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la j composición comprende del 0,1% al 25,0% de Cilazapril en el peso total de la composición. i j 20

26. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el ¡ ligante comprende por lo menos el 4% en el peso total de la composición.

27. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el ligante se selecciona del grupo formado por derivados de celulosa, una polivinil pirrolidona (PVP) y sus derivados, acetatos de polivinilo (PVA) , alcoholes polivinílieos y mezclas de ellos.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el ligante se copovidona.

29. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la copovidona es Plasdone S-630.

30. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el solvente del proceso se selecciona del grupo formado por solventes capaces de disolver el ligante para alcanzar una concentración de por lo menos un 10% p/p.

31. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el solvente del proceso se selecciona del grupo formado por agua, etanol, alcohol isopropílico, y combinaciones de ellos.

32. El método de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el solvente del proceso es una solución de etanol concentrada y en donde la concentración del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad en la composición farmacéutica es no más del 1,7%.

33. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la concentración del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es no más del 0,6% en la composición farmacéutica.

34. El método de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el solvente del proceso es agua y en donde la concentración del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es más del 1,7% en la composición farmacéutica.

35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la concentración del ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es no más del 2,7% en la composición farmacéutica.

36. El método de acuerdo con la reivindicación 23, que también comprende los pasos de : d) mezclar el granulado con uno o más excipientes y formar una mezcla final; y e) prensar la mezcla final en una tableta.

37. El método de acuerdo con la reivindicación 36, que también comprende los pasos de: f) recubrir la tableta con un recubrimiento de tableta cosmético.

38. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el recubrimiento de tabletas cosmético tiene propiedades de barrera para la humedad.

39. El método de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el recubrimiento de tabletas cosmético comprende una mezcla de polvo para recubrir suspensiones de la serie Opadry'8 II 85F.

40. El método de acuerdo con la reivindicación 39, que también comprende un paso de proporcionar la mezcla de polvo para recubrir suspensiones de la serie Opadry8 II 85F en una solución o suspensión que comprende del 10% al 25% de la mezcla de polvo de recubrimiento de tableta cosmético.

41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la mezcla de polvo para recubrir suspensiones de la serie Opadry* II 85F se proporciona en una solución o suspensión que comprende del 12% al 13% de la mezcla de polvo de recubrimiento de tabletas cosmético .

42. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el recubrimiento de tabletas cosmético comprende del 2% al 6% de la composición farmacéutica.

43. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el recubrimiento de tabletas cosmético comprende del 2,5% al 4,5% de la composición farmacéutica.

44. Un método para tratar a un paciente que sufre una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el ingrediente farmacéutico activo se granula húmedo con por lo menos un excipiente farmacéutico.

45. Un método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es Cilazapril .

46. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es un ligante.

47. El método de acuerdo con reivindicación 46, en donde enfermedad es hipertensión.