MX2008015244A

MX2008015244A - Sales de succinato de la 6-metoxi-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-il -piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina y formas cristalinas de la misma.

Info

Publication number: MX2008015244A
Application number: MX2008015244A
Authority: MX
Inventors: Jessica K Liang; Shumei Wang
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-06-09
Filing date: 2007-06-08
Publication date: 2008-12-17
Also published as: JP2009539860A; BRPI0713107A2; EP2027112A2; WO2007146202A3; AR061299A1; AU2007258412A1; PE20080936A1; TW200808740A; WO2007146202A2; US20080045510A1; CN101460486A; CA2653686A1

Abstract

La presente invención se refiere a las formas salinas del ácido succínico del agente de enlace a 5-HT1A LA 6-metoxi-8-[4-(1-(5-flu oro)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina, así como las formas cristalinas de la misma, y las composiciones farmacéuticas de la misma, y los métodos de uso de las mismas.

Description

SALES DE SUCCINATO DE LA 6-METOXI-8- [4- (1- (5-FLUORO) - QUINOLIN-8-IL-PIPERIDIN-4-IL) -PIPERAZIN-1-IL] -QUINOLINA Y FORMAS CRISTALINAS DE LA MISMA Campo de la Invención La presente invención se refiere a las sales del ácido succinico del agente de enlace a 5-HTiA, la 6-metoxi-8-[4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina, asi como las formas cristalinas de la misma, las composiciones farmacéuticas de la misma, y los métodos de uso de la misma.

Antecedentes de la Invención Se. sabe que los derivados de N-aril-piperazina se enlazan a los receptores de 5-HTi¾ y son útiles como agentes farmacéuticos para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central (SNC), tales como los trastornos cognoscitivos, trastornos de ansiedad y depresión. Ver por ejemplo, Childers, et al., J. Med. Chem. , 2005, 48, 3467; y Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,465,482; 6,127,357; 6,469,007; y 6,586,436, asi como WO 97/03982. Entre éstos, ciertos compuestos de N-aril-piperazin-piperidina, incluyendo la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina (ver Fórmula I), que se describe en WO 2006/135839 se ha encontrado que modulan la actividad del Ref.: 198442 receptor de 5-HTiA y son útiles, por ejemplo, para mejorar la cognición, tratar la ansiedad y tratar la depresión, entre otros trastornos del sistema nervioso central. Los compuestos farmacológicos son típicamente combinados con otros ingredientes farmacéuticamente aceptable para formar composiciones adecuadas para un modo deseado de administración. Las formulaciones sólidas a menudo requieren que el compuesto farmacológico tengan características en estado sólido trabajables tales como la estabilidad para el calor y la humedad, facilidad de manejo y otras características que faciliten la preparación de las formas de dosis sólidas. Al mismo tiempo, se desea también la buena solubilidad en agua, la cual a menudo se traduce en buena biodisponibilidad . En consecuencia, existe una necesidad continua para formas sólidas más estables y más solubles de las moléculas farmacológicas existentes. La sal y las formas cristalinas de la 6-metoxi-8- [ 4- ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina descrita en la presente están dirigidas hacia este fin.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona una sal de succinato, incluyendo una sal de trisuccinato, de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina . La presente invención proporciona además una forma cristalina del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina designada como Forma A. La presente invención proporciona además una forma cristalina del trisuccinato de 6-metoxi-8- [ 4- ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina designada como Forma B. La presente invención proporciona además una forma cristalina del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina designada como Forma C. La presente invención proporciona además una forma cristalina del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina designada como Forma D. La presente invención proporciona además las composiciones que comprenden las sales y las formas cristalinas descritas en éstas. La presente invención proporciona además procesos para la preparación de las sales y las formas cristalinas descritas en éstas. La presente invención proporciona además las sales y las formas cristalinas preparadas mediante los procesos de preparación descritos en la presente. La presente invención proporciona además los métodos de tratamiento de las enfermedades asociadas a 5-???? al administrarle a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o forma cristalina descrita en la presente, o composición de la misma. La presente invención proporciona además una sal o forma cristalina, o una composición de la misma, descrita en la presente, para el uso en terapia. La presente invención proporciona además una sal o una forma cristalina, o una composición de la misma, descrita en la presente, para la preparación de un medicamento para el uso en terapia.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 describe un patrón de XRPD consistente con la Forma A. La Figura 2 describe un patrón de XRPD consistente con la Forma B. La Figura 3 describe un patrón de XRPD consistente con la Forma C.

La Figura 4 describe un patrón de XRPD consistente con la Forma D. La Figura 5 describe los datos de DSC y TGA consistentes con la Forma A. La Figura 6 describe los datos de DSC consistente con la Forma B. La Figura 7 describe los datos de DSC consistente con la Forma C. La Figura 8 describe los datos de DSC consistente con la Forma D. La Figura 9 describe TGA data consistente con la Forma D.

Descripción Detallada de la Invención Sales de succinato La presente invención proporciona, entre otras cosas, las sales del ácido succinico [CH2 (O) (OH) -CH2C (O) (OH) ] , incluyendo la sal de trisuccinato, del compuesto 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina (ver Fórmula I anterior) que puede modular el receptor 5-???? y es útil en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) . Las sales de la invención pueden ser cristalinas, amorfas o una combinación de las mismas. En algunas modalidades, la sal es una sal de trisuccinato que es sustancialmente cristalina. En modalidades adicionales, la sal de trisuccinato cristalina está caracterizada por poseer una forma cristalina particular, tal como cualquiera de aquellas descritas en la presente. La sal de trisuccinato de la 6-metoxi-8- [4- ( 1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina posee numerosas ventajas sobre la forma de base libre. Por ejemplo, la base libre tiene una solubilidad relativamente pobre en medios acuosos (aproximadamente 0.4 yg/ml), incluso en presencia de surfactantes , indicando la potencial pobre biodisponibilidad . En contraste, la sal de trisuccinato es mucho más soluble en agua (1.2 mg/ml) que la base libre, y tiene biodisponibilidad mejorada sobre la base libre. Otras ventajas de la sal de trisuccinato incluyen su cristalinidad que ayuda en la preparación de API sustancialmente pura y facilita el manejo.

Formas cristalinas Como se utiliza en la presente, "forma cristalina" se entiende que se refiere a una cierta configuración en red de una sustancia cristalina. Diferentes formas cristalinas de la misma sustancia (por ejemplo, trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina) tiene típicamente diferentes redes cristalinas (por ejemplo, celdas unitarias), tienen típicamente diferentes propiedades físicas atribuidas a sus redes cristalinas diferentes, y en algunos casos, tienen diferente contenido de agua de solvente. Las diferentes redes cristalinas pueden ser identificas por métodos de caracterización en estado sólido tales como mediante difracción de polvo de rayos X (XRPD) . Otros métodos de caracterización tales como calorimetría de exploración diferencial (DSC, por sus siglas en inglés), análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) , porción de vapor dinámico (DVS, por sus siglas en inglés) , y similares, ayudan adicionalmente a identificar la forma cristalina así como también ayudan a determinar la estabilidad y el contenido de solvente/agua. Diferentes formas cristalinas de una sustancia particular, tal como una sal de la invención, pueden incluir formas anhidras de esa sustancia y formas solvatadas/hidratadas de esa sustancia, donde cada una de las formas anhidras y formas solvatadas/hidratadas son distinguidas una de la otra por diferentes patrones de XRPD, con lo cual significa diferentes redes cristalinas. En algunos casos, una forma cristalina simple (por ejemplo, identificada por un patrón XRPD único) puede tener contenido variable de agua o solvente, en donde la red permanece sustancialmente sin cambio (como lo hace el patrón de XRPD) , a pesar de la variación composicional con respecto al agua y/o al solvente.

Un patrón de XRPD de las reflexiones (picos) es típicamente considerado una huella digital de una forma cristalina particular. Es bien conocido que las intensidades relativas de los picos de XRPD pueden variar ampliamente dependiendo de, entre otras cosas, la técnica de preparación de la muestra, la distribución del tamaño del cristal, diversos filtros utilizados, el procedimiento de montaje de la muestra, y el instrumento particular empleado. En algunos casos, pueden ser observados nuevos picos o los picos existentes pueden desaparecer, dependiendo del tipo de la máquina o de los ajustes (por ejemplo, si es o no utilizado un filtro de Ni) . Como se utiliza en la presente, el término "pico" se refiere a una reflexión que tiene una altura/intensidad relativa de al menos aproximadamente 4% de la altura/intensidad pico máxima. Además, la variación instrumental y otros factores pueden afectar los valores de 2-teta. De este modo, las asignaciones pico, tales como aquellas reportadas en la presente, pueden variar por más o menos aproximadamente 0.2° (2-teta), y el término "sustancialmente" como es utilizado en el contexto de XRPD en la presente se entiende que abarca las variaciones anteriormente mencionadas. De la misma manera, las lecturas de temperatura en conexión con DSC, TGA, u otros experimentos térmicos pueden variar aproximadamente ± 3°C dependiendo del instrumento, los ajustes particulares, la preparación de la muestra, etc. En consecuencia, una forma cristalina reportada en la presente que tiene un termograma de DSC "sustancialmente" como se muestra en cualquiera de las Figuras, se entiende que acomoda tal variación. La presente invención proporciona cuatro formas cristalinas del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina . Una primera forma cristalina, designada Forma A, se cree que es sustancialmente anhidra y sustancialmente no higroscópica. La Forma A es caracterizada de acuerdo al patrón de XRPD de la Figura 1 (ver Tabla 1 para datos de los picos) asi como los datos de DSC y TGA proporcionados en la Figura 5 (ver Tabla 2) . El trazo de DSC mostró una endoterma simple centrada aproximadamente 179°C, lo cual es atribuido a un evento de fusión. Los datos de TGA mostraron pérdida en peso esencialmente despreciable hasta de aproximadamente 125°C y luego mayor pérdida de peso desde aproximadamente 125°C hasta aproximadamente 300°C, lo cual se cree que corresponde a los eventos de fusión y descomposición. Se encontró que la Forma A es estable a temperatura ambiente y a alta humedad relativa, pero puede convertirse a la Forma D (putativamente un hidrato) después de la dispersión en agua por unos pocos minutos en condiciones ambientales. Una segunda forma cristalina, designada Forma B, se cree que es sustancialmente anhidra. La Forma B, está caracterizada de acuerdo al patrón de XRPD en la Figura 2 (ver Tabla 1 para datos pico) asi como los datos de DSC proporcionados en la Figura 6 (ver Tabla 2). El trazo de DSC mostró un endoterma centrada a aproximadamente a 142°C, una exoterma centrada a aproximadamente a 149°C, y una segunda endoterma centrada a aproximadamente a 169°C que es atribuida a un evento de fusión/descomposición. La Forma B pareció convertirse a la Forma A cuando fue suspendida por dos horas a una mezcla de THF y heptano en un baño de agua/hielo. Una tercera forma cristalina, designada Forma C, se cree que es un hidrato. La Forma C es caracterizada de acuerdo al patrón de XRPD de la Figura 3 (ver Tabla 1 para datos de los picos) asi como los datos de DSC proporcionados en la Figura 7 (ver Tabla 2) . El trazo de DSC mostró una primera endoterma centrada a aproximadamente a 81°C (posiblemente un evento de deshidratación) y una segunda endoterma centrada a aproximadamente a 188 °C. Una cuarta forma cristalina, designada Forma D, se cree que es un hidrato. La Forma D es caracterizada de acuerdo al patrón de XRPD de la Figura 4 (ver Tabla 1 para datos de los picos) asi como los datos de DSC proporcionados en la Figura 8 y los datos de TGA proporcionados en la Figura 9 (ver Tabla 2). El trazo de DSC mostró una primera endoterma centrada aproximadamente a 84 °C, que se cree corresponde a un evento de deshidra t ación . Fueron observadas dos exotermas a aproximadamente 158°C y aproximadamente 163°C. Fueron observadas dos endotermas adicionales aproximadamente a 172°C y aproximadamente a 181 ° C , atribuidas a la descomposición. Los datos de TGA mostraron una pérdida en peso de aproximadamente 3.27% desde aproximadamente 45°C hasta aproximadamente 100°C, que correspondió a aproximadamente a 1.5 moles de agua. La pérdida en peso adicional fue observada a temperaturas mayores de 150°C, lo cual puede ser debida a la descomposición. Los datos de pico y de intensidad de XRPD adquiridos para cada una de las cuatro formas cristalinas se proporcionan en seguida en la Tabla 1. Los parámetros instrumentales y de recolección son proporcionados en seguida en los Ejemplos. Las intensidades son proporcionadas como intensidades relativas tal que +++ representa una intensidad que es igual o mayor que 50% de la intensidad máxima; + + representa una intensidad que es igual a o mayor de 25% de la intensidad máxima, pero menor de 50% de la intensidad máxima; y + representa una intensidad que es menor de 25% de la intensidad máxima.

Tabla 1 Forma A Forma B Forma C Forma D -teta intensidad 2-teta intensidad 2- intensidad 2- intensidad teta teta 7.3 ++ 7.1 ++ 8.0 — 1 1.0 +++ 8.1 + 8.7 ++ 10.7 +++ 1 1.6 + 0.2 ++ 10.2 + 1 1.7 + 12.0 + 3.7 + 14.0 ++ 12.8 + 12.9 + 4.3 + 14.5 +++ 13.4 + 14.1 ++ 4.7 + 15.5 +++ 14.3 + 15.0 ++ 5.2 + 16.1 +++ 15.0 + 15.6 + 5.4 + 17.5 +++ 16.1 +++ 16.6 + 6.1 + 17.9 +++ 17.1 + 18.6 + 6.9 +++ 19.3 +++ 18.7 ++ 19.3 ++ 7.3 +++ 21.0 +++ 19.1 +++ 20.3 ++ 7.7 ++ 21.5 +++ 20.3 + 20.7 +++ 8.8 + 22.9 ++ 20.8 + 21.4 + 9.4 + 23.3 +++ 21.9 +++ 22.0 ++ 0.0 + 24.0 ++ 22.7 +++ 24.1 + 0.5 + 25.9 +++ 23.1 +++ 25.6 ++ 1.5 + 24.0 + 27.3 +++ 2.4 +++ 24.7 ++ 28.3 +++ 3.2 +++ 26.0 ++ 30.6 + 4.1 + 26.2 ++ 32.3 + 24.8 + 26.9 ++ .5 + 28.0 + 26.5 ++ 28.7 + 27.3 ++ 30.4 + 28.5 + 30.8 + 29.3 + 32.5 + 29.7 + 33.3 + 30.3 + 33.5 + 31.4 + 36.2 + 32.2 + 32.5 + 32.9 + 38.6 + Las propiedades físicas selectas para cada una de las cuatro formas cristalinas descritas en la presente, son comparadas en la Tabla 2.

Tabla 2 Forma A Forma B Forma C Forma D Picos selectos 7, 3, 8.1 , 10.2, 7.1 , 8.7, 14.5, 8.0, 10.7, 16.1 , 11.0, 14.1 , de XRPD 16.9, 17.3, 16.1 , 17.9, 18.7, 19.1 , 15.0, 19.3, (°2-teta) 17.7, 22.4, 21.0, 23.3 21.9, 22.7, 20.3, 20.7, 23.2 23.1 , 24.7 27.3, 28.3 DSC 179 (endo) 143 (endo) 81 (endo) 84 (endo) (°C) 149 (exo) 188 (endo) 158 (endo) 169 (endo) 163 (endo) 172 (endo) 181 (endo) Pérdida en peso pérdida en peso TGA despreciable de 3.27% hasta 125°C desde 45°C hasta 100°C Pérdida en peso — Pérdida significativa entre significativa de 125°C y 300°C peso por arriba (fusión/ de 150°C descomposición) Las ventajas de cada una de las formas cristalinas es fácilmente aparente. Por ejemplo, las propiedades no higroscópicas de la Forma A aunada con la estabilidad termodinámica aparente podrían impartir una vida en anaquel relativamente prolongada a las formulaciones farmacéuticas sólidas elaboradas con esta forma cristalina. La Forma B como una forma meta-estable podría esperarse que tenga solubilidad mejorada sobre la Forma A y por lo tanto muestre mejor biodisponibilidad . Las Formas C y D como hidratos podrían tener la ventaja de ser capaces de ser preparadas bajo condiciones que no fueran rigurosamente libres de agua, y permiten el uso de solventes acuosos menos peligrosos durante la preparación. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma A) del trisuccinato de la 6-metoxi-8- [4- ( 1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°), aproximadamente a 8.1 y aproximadamente a 22.4. En algunas modalidades, el patrón de XRPD comprende además un pico característico aproximadamente a 10.2. En otras modalidades adicionales, el patrón de XRPD comprende además un pico característico aproximadamente a 16.9. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma A) del trisuccinato de la 6-metoxi-8- [ 4- ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico, en términos de 2T (°), de aproximadamente a 8.1 y al menos tres picos característicos, en términos de 2T, seleccionado de aproximadamente 7.3, a aproximadamente 10.2, a aproximadamente 16.9, a aproximadamente 17.3, a aproximadamente 17.7, a aproximadamente 22.4, a aproximadamente 23.2, a aproximadamente 26.5, a aproximadamente 27.3, y a aproximadamente 29.7. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma A) del trisuccinato de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 1. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma A) que tiene un termograma de DSC que está caracterizado por un pico endotérmico de aproximadamente a 179°C. En modalidades adicionales, la forma cristalina tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 5. En modalidades adicionales, la forma cristalina tiene un perfil de TGA sustancialmente como se muestra en la Figura 5. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma B) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°), a aproximadamente 7.1 y a aproximadamente 21.0. En algunas modalidades, el patrón de XRPD comprende además un pico característico a aproximadamente 15.5. En modalidades adicionales, el patrón de XRPD comprende además un pico característico aproximadamente a 25.9. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma B) de trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico, en términos de 2T, de aproximadamente 7.1 y al menos tres picos característicos, en términos de 2T, seleccionado de aproximadamente 8.7, de aproximadamente 14.5, de aproximadamente de 15.5, aproximadamente de 16 • 1, aproximadamente de 17.9, aproximadamente de 19 .3, aproximadamente de 21.0, aproximadamente de 23 • 3, aproximadamente de 24.0, y de aproximadamente 25.9. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma B) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 2. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 6. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma C) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°), a aproximadamente 8.0 y a aproximadamente 10.7. En algunas modalidades, el patrón de XRPD comprende además un pico característico a aproximadamente 16.1. En modalidades adicionales, el patrón de XRPD comprende además un pico característico aproximadamente a 23.1. En algunas modalidades, la presente invención proporciona · una forma cristalina (Forma C) de trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico, en términos de 2T, de aproximadamente 10.7 y al menos tres picos característicos, en términos de 2T, seleccionado de aproximadamente 8. o, a aproximadamente 16. 1, a aproximadamente 18 • 7, a aproximadamente 19. 1, a aproximadamente 21 • 9, a aproximadamente 22. 7, a aproximadamente 23 • 1, a aproximadamente 24. 7, a aproximadamente 26 -0, a aproximadamente 26. 3, a aproximadamente 26 • 9, y a aproximadamente 32.5. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma C) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) - piperazin-l-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 3. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 7. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma D) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 20 (°), a aproximadamente 11.0 y a aproximadamente 27.3. En algunas modalidades, el patrón de XRPD comprende además un pico característico a aproximadamente 28.3. En modalidades adicionales, el patrón de XRPD comprende además un pico característico aproximadamente a 20.7. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma D) de trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico, en términos de 2T, de aproximadamente 11.0 y al menos tres picos característicos, en términos de 2T, seleccionado de aproximadamente 14.1, aproximadamente 15.0, aproximadamente 19.3, aproximadamente 20.3, aproximadamente 20.7, aproximadamente 22.0, aproximadamente 25.6, a aproximadamente 27.3, a aproximadamente 28.3, y a aproximadamente 32.3. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma D) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 4. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 8. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina que tiene un perfil de TGA sustancialmente como se muestra en la Figura 9.

Composiciones La presente invención proporciona además composiciones que comprenden una sal de succinato o la forma cristalina de la invención y uno o más de otros ingredientes. En algunas composiciones, la invención contiene al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 98.0%, al menos aproximadamente 98.1%, al menos aproximadamente 98.2%, al menos aproximadamente 98.3%, al menos aproximadamente 98.4%, al menos aproximadamente 98.5%, al menos aproximadamente 98.6%, al menos aproximadamente 98.7%, al menos aproximadamente 98.8%, al menos aproximadamente 98.9%, al menos aproximadamente 99.0%, al menos aproximadamente 99.1%, al menos aproximadamente 99.2%, al menos aproximadamente 99.3%, al menos aproximadamente 99.4%, al menos aproximadamente 99.5%, al menos aproximadamente 99.6%, al menos aproximadamente 99.7%, al menos aproximadamente 99.8%, o al menos aproximadamente 99.9% en peso de la sal de trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina. En algunas modalidades, la composición es una composición farmacéutica que contiene al menos un ingrediente farmacéutico activo el cual es el trisuccinato de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición contiene al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 98.0%, al menos aproximadamente 98.1%, al menos aproximadamente 98.2%, al menos aproximadamente 98.3%, al menos aproximadamente 98.4%, al menos aproximadamente 98.5%, al menos aproximadamente 98.6%, al menos aproximadamente 98.7%, al menos aproximadamente 98.8%, al menos aproximadamente 98.9%, al menos aproximadamente 99.0%, al menos aproximadamente 99.1%, al menos aproximadamente 99.2%, al menos aproximadamente 99.3%, al menos aproximadamente 99.4%, al menos aproximadamente 99.5%, al menos aproximadamente 99.6%, al menos aproximadamente 99.7%, al menos aproximadamente 99.8%, o al menos aproximadamente 99.9% en peso del trisuccinato de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il ] -quinolina que tiene las formas cristalinas, Forma A, Forma B, Forma C, o Forma D. En algunas modalidades adicionales, las formas cristalinas, Forma A, Forma B, Forma C, o Forma D constituyen al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 98.0%, al menos aproximadamente 98.1%, al menos aproximadamente 98.2%, al menos aproximadamente 98.3%, al menos aproximadamente 98.4%, al menos aproximadamente 98.5%, al menos aproximadamente 98.6%, al menos aproximadamente 98.7%, al menos aproximadamente 98.8%, al menos aproximadamente 98.9%, al menos aproximadamente 99.0%, al menos aproximadamente 99.1%, al menos aproximadamente 99.2%, al menos aproximadamente 99.3%, al menos aproximadamente 99.4%, al menos aproximadamente 99.5%, al menos aproximadamente 99.6%, al menos aproximadamente 99.7%, al menos aproximadamente 99.8%, o al menos aproximadamente 99.9% en peso del trisuccinato de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina total presente en la composición. En algunas modalidades, la composición es una composición farmacéutica que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo que es el trisuccinato de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina que tiene la Forma A, Forma B, Forma C, o Forma D y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En modalidades adicionales, la composición es una composición farmacéutica que contiene al menos un ingrediente farmacéutico activo que es el trisuccinato de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il ] -quinolina que tiene la Forma A, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es adecuada para la administración oral. En algunas modalidades, la composición es proporcionada en la forma de una forma de dosis de liberación sostenida . En algunas modalidades, las composiciones pueden contener mezclas de la Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, o y cualquier subgrupo de las mismas. La presencia de diferentes formas cristalinas en una composición puede ser averiguada mediante un método espectroscópico adecuado, tal como difracción de polvo de rayos X. La composición farmacéutica de la invención puede contener además uno o más ingredientes farmacéuticos activos adicionales (APIs) . Por ejemplo, las composiciones pueden incluir además uno o más antidepresivos o ansioliticos . Las clases ejemplares de antidepresivos incluyen inhibidores de la reacción de norepinefriña, inhibidores seleccionados de la reabsorción de serotonina (SSRIs) , antagonistas del receptor NK-I, inhibidores de la monoamina-oxidasa (MAOs), inhibidores reversibles de la monoamina-oxidasa (RIMAs), inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina (SNRIs), antagonistas del factor de liberación de corticotrofina (CRF) , antagonistas del alfa-adrenorreceptor , y antidepresivos atípicos. Los inhibidores de la reabsorción de norepinefriña adecuados, ejemplares, incluyen compuestos triciclicos de aminas terciarias y compuestos triciclicos de aminas secundarias. Los compuestos triciclicos de aminas terciarias adecuadas" y los compuestos triciclicos de aminas secundarias incluyen amitriptilina, clomipramina , doxepina, imipramina, trimipramina, dotbiepina, butripilina, iprindol, lofepramina, nortriptlina, protriptlina, amoxapina, desipramina y maprotilina. Los inhibidores selectivos adecuados de la reabsorción de serotonina incluyen fluoxetina, fluvoxaina, paroxetina y sertralina. Los ejemplos de inhibidores de la monoamina-oxidasa incluyen isocarboxazid, feneizina, y tranilciclopramina . Los inhibidores reversibles adecuados de la monoamina-oxidasa incluyen moclobemida. Los inhibidores adecuados de la reabsorción de serotonina y noradrenalina incluyen venlafaxina. Los antagonistas de CRF adecuados incluyen aquellos descritos en los documentos WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, y WO 94/13677. Los antidepresivos atipicos adecuados incluyen bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina. Los antagonistas adecuados del receptor de NK-I incluyen aquellos descritos en el documento WO 01/77100. Los ansioliticos que pueden ser utilizados en combinación con las sales y formas cristalinas de la invención, incluyen benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de serotonina 1A (5-HTi¾) , incluyendo agonistas parciales y antagonistas de CRF. Las benzodiazepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, y prazedpam. Los agonistas o antagonistas del receptor de 5-HT1A adecuados, incluyen buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona . En algunas modalidades, la composición farmacéutica es proporcionada en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En tal forma, la composición es subdividida en dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, frascos, ampolletas, jeringas pre-llenadas o sacos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta misma, o ésta puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma envasada. Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como, por ejemplo, aquellos descritos en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos portadores que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y son biológicamente aceptables.

Preparación de Sal y Formas Cristalinas Las sales de succinato de la invención pueden ser preparadas de acuerdo a los métodos rutinarios. Por ejemplo, el compuesto de base libre 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) - quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina puede ser combinado con una cantidad apropiada de ácido succinico para formar una sal de succinato. Dependiendo de la sal deseada, pueden ser utilizadas diferentes proporciones molares de la base libre al ácido. Por ejemplo, la proporción molar base libre: ácido de aproximadamente 1:1 puede ser utilizada para generar una sal de monosuccinato; una proporción molar de base libre: ácido de aproximadamente 1:2 puede ser utilizada para generar una sal de disuccinato ; una proporción molar de base libre: ácido de aproximadamente 1:3 para generar una sal de trisuccinato . La combinación puede ser llevada a cabo mediante cualquier método adecuado. Por ejemplo, una solución de la base libre en un solvente orgánico adecuado puede ser combinada con una solución del ácido succinico en un solvente orgánico diferente. Debido a que la base libre es típicamente menos soluble en solventes acuosos y polares que las formas de sal de succinato de la base libre, los solventes pueden ser elegidos tal que el solvente final o la mezcla de solventes resultantes de la combinación de soluciones separadas de la base libre y el ácido succinico, es un solvente pobre para la sal de ácido succinico final de la 6-metoxi-8- [ 4- ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina, con lo cual se ayuda en la precipitación, separación y/o purificación del producto salino sólido.

La Forma cristalina A puede ser preparada mediante precipitación a partir de una solución del trisuccinato de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina en un solvente orgánico que está sustancialmente libre de agua. Los solventes orgánicos adecuados, incluyen por ejemplo solventes alifáticos (por ejemplo, pentano, hexanos, heptano, etc.), alifáticos halogenados (por ejemplo, diclorometano) , aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, piridina, clorobenceno, etc.), cetonas (por ejemplo, acetona, 2-butanona, etc.), éteres (éter dietilico, tetrahidrofurano, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, butanol, etc.), y similares, y mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el solvente orgánico contiene diclorometano, acetona, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos. El término "sustancialmente libre de agua" se entiende que se refiere a los solventes orgánicos que contienen aproximadamente 3% de agua o menos, aproximadamente 2% de agua o menos, aproximadamente 1% de agua o menos, o aproximadamente 0.5% de agua o menos, en una base volumétrica. En algunas modalidades, el solvente contiene aproximadamente 0.5% o menos de agua en volumen. La precipitación puede ser inducida mediante cualquiera de los muchos métodos rutinarios incluyendo disminución de la temperatura de la solución, concentración de la solución mediante evaporación (por ejemplo, bajo aire, bajo flujo de gas, o bajo vacio), siembra, adición de antisolvente, o combinación de cualquiera de estas técnicas. En algunas modalidades, la precipitación es inducida por la adición de un antisolvente (por ejemplo, heptano u otro solvente alifático) y/o reducción de la temperatura de la solución. En algunas modalidades, la precipitación inmediata puede dar como resultado una forma cristalina diferente de la Forma A; no obstante, el paso de suficiente tiempo en la solución a partir de la cual precipitó el material, puede dar como resultado la formación de la Forma A debido a su estabilidad termodinámica putativa. La Forma cristalina B puede ser preparada mediante la precipitación a partir de una solución del trisuccinato de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina en solvente orgánico que está sustancialmente libre de agua. Los solventes orgánicos adecuados incluyen aquellos que son listados anteriormente. En algunas modalidades, el solvente contiene aproximadamente 0.5% o menos de agua en volumen. En algunas modalidades, el solvente orgánico contiene tetrahidrofurano . La precipitación puede ser inducida mediante cualquiera de los métodos descritos anteriormente. En algunas modalidades, la precipitación es inducida por la adición de antisolvente (por ejemplo, heptano u otro solvente alifático) y/o la reducción de la temperatura de la solución. La Forma B es típicamente aislada antes de su conversión a otra forma cristalina, tal como la Forma A. En algunas modalidades, la Forma B es inmediatamente aislada de la solución en la cual ésta se formó . La Forma cristalina C puede ser preparada mediante la combinación de la Forma A con un solvente acuoso. En algunas modalidades, la Forma A puede ser suspendida en agua por un tiempo suficiente para generar la Forma C. La siembra con la Forma C puede ser ayudada adicionalmente en las preparaciones de la forma cristalina. La Forma cristalina D puede ser preparada mediante la combinación de la Forma A con un solvente acuoso. En algunas modalidades, la Forma A puede ser suspendida en una mezcla que contiene agua y alcohol por un tiempo suficiente para formar la Forma cristalina D. En algunas modalidades, el alcohol es etanol. La siembra con la Forma D puede ayudar adicionalmente en las preparaciones de esa forma cristalina. La presente invención proporciona además las Formas cristalinas A, B, C, y D, preparadas mediante cualquiera de los métodos descritos en la presente.

Composiciones La presente invención proporciona además las composiciones que contienen una sal o la forma cristalina de la invención y uno o más de otros ingredientes. En algunas composiciones, la invención contiene al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 98.0%, al menos aproximadamente 98.1%, al menos aproximadamente 98.2%, al menos aproximadamente 98.3%, al menos aproximadamente 98.4%, al menos aproximadamente' 98.5%, al menos aproximadamente 98.6%, al menos aproximadamente 98.7%, al menos aproximadamente 98.8%, al menos aproximadamente 98.9%, al menos aproximadamente 99.0%, al menos aproximadamente 99.1%, al menos aproximadamente 99.2%, al menos aproximadamente 99.3%, al menos aproximadamente 99.4%, al menos aproximadamente 99.5%, al menos aproximadamente 99.6%, al menos aproximadamente 99.7%, al menos aproximadamente 99.8%, o al menos aproximadamente 99.9% en peso de una sal del ácido succinico de la 6-metoxi-8- [4-(1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il ] -quinolina. En algunas modalidades, la sal es una sal del ácido trisuccinico . En algunas modalidades, la composición contiene al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 98.0%, al menos aproximadamente 98.1%, al menos aproximadamente 98.2%, al menos aproximadamente 98.3%, al menos aproximadamente 98.4%, al menos aproximadamente 98.5%, al menos aproximadamente 98.6%, al menos aproximadamente 98.7%, al menos aproximadamente 98.8%, al menos aproximadamente 98.9%, al menos aproximadamente 99.0%, al menos aproximadamente 99.1%, al menos aproximadamente 99.2%, al menos aproximadamente 99.3%, al menos aproximadamente 99.4%, al menos aproximadamente 99.5%, al menos aproximadamente 99.6%, al menos aproximadamente 99.7%, al menos aproximadamente 99.8%, o al menos aproximadamente 99.9% en peso del trisuccinato de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina como Forma A, Forma B, Forma C o Forma D. En algunas composiciones, la composición es la composición farmacéutica que contiene al menos una sal o forma cristalina de la invención, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En modalidades adicionales, la composición es la composición farmacéutica que contiene al menos un ingrediente farmacéutico activo que es la sal del ácido trisuccinico del ácido de la 6-metoxi-8- [ 4- ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina o hidrato de la misma, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es adecuada para la administración oral. En algunas modalidades, la composición es proporcionada en la forma de una forma de dosis de liberación sostenida . Los excipientes farmacéuticamente aceptables (portadores) pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal o sintéticos, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, y similares. Los excipientes pueden ser salinos, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares. Además, pueden ser utilizados agentes auxiliares, estabilizadores, espesantes, lubricantes y colorantes. En una modalidad, los excipientes son estériles cuando son administrados a un animal. El excipiente debe ser estable por las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe ser preservado contra la acción contaminante de los microorganismos. El agua es un excipiente particularmente útil cuando el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es administrada intravenosamente. Las soluciones salinas y dextrosa, acuosa y soluciones de glicerol pueden ser también empleadas como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de leche, leche en polvo descremada, glicerol propilenglicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones si se desea, pueden también contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsificantes, o agentes amortiguadores del pH. Los portadores líquidos pueden ser utilizados en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. Las sales y formas cristalinas de esta invención pueden ser disueltas o suspendidas en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados incluyendo solubilizadores , emulsificantes, amortiguadores, conservadores, endulzantes, agentes saborizantes, agentes suspensores, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (que contienen particularmente aditivos como se describió anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, incluyendo solución de carboximetilcelulosa de sodio) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite fraccionado de coco y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral, el portador puede ser también un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son utilizados en composiciones de forma líquida estériles para la administración parenteral. El portador líquido para las composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, pelotillas, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorio, emulsiones, aerosoles, rocíos, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para el uso. En una modalidad, la composición está en la forma de una cápsula. Otros ejemplos de excipientes adecuados son descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447 1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995) . En una modalidad, las formas salinas y cristalinas de la invención son formuladas de acuerdo con procedimientos rutinarios como una composición adaptada para la administración oral, a humanos. Las composiciones para la distribución oral pueden estar en la forma de tabletas, pastillas, formas bucales, trociscos, soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elíxires, por ejemplo. Las composiciones oralmente administradas pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes endulzantes, tales como fructosa, aspartame o sacarina; agentes saborizantes tales como menta, aceite de gauteria o cereza; agentes colorantes; y agentes conservadores, para proporcionar una preparación farmacéuticamente grata al paladar. En polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido, el cual es una mezcla con el compuesto finamente dividido o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. En tabletas, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es mezclado con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas, y compactada en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y tabletas pueden contener hasta aproximadamente 99% de la sal o la forma cristalina. Las cápsulas pueden contener mezclas de los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos con rellenadores inertes y/o diluyentes tales como almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, maíz, almidón de maíz, papa o tapioca) , azúcares, agentes endulzantes artificiales, celulosas en polvo (tales como celulosas cristalinas), harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones en tabletas pueden ser elaboradas mediante compresión convencional, granulación húmeda, o métodos de granulación en seco y utilizan diluyentes farmacéuticamente aceptables, agentes aglutinantes, lubricantes, desintegradores, agentes modificadores de la superficie (incluyendo surfactantes ) , agentes suspensores o estabilizadores (incluyendo, pero no limitados a, estearato de magnesio, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, azúcar, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidina, ácido alginico, goma de acacia, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicinas, sucrosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico) . Los agentes modificadores de la superficie incluyen agentes modificadores de la superficie no iónicos y aniónicos. Los ejemplos representativos de los agentes modificadores de la superficie incluyen, pero no están limitados a, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestarílico, cera emulsificante de cetomacrogol , ésteres de sorbitan, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de magnesio y aluminio, y trietanolamina . Cuando están en la forma de tableta o pildora, las composiciones pueden ser recubiertas para retardar la desintegración de la absorción en el tracto gastrointestinal, con lo cual se proporciona una acción sostenida en un periodo prolongado de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de impulsión osmóticamente activa o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, son también adecuadas para las composiciones oralmente administradas. En estas últimas plataformas, el fluido proveniente del ambiente que rodea la cápsula puede ser embebido por el compuesto de impulsión, el cual se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de distribución pueden proporcionar un perfil de distribución esencialmente de orden cero en oposición a los perfiles en pico de las formulaciones de liberación inmediata. Un material de retraso tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol puede ser también utilizado. Las composiciones orales pueden también incluir excipientes estándares tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son de grado farmacéutico. En otra modalidad más, las sales y las formas pueden ser formuladas para la administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para la administración intravenosa comprenden amortiguador acuoso, isotónico estéril Donde sea necesario, las composiciones pueden también incluir un agente solubilizante . Las composiciones para la administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaina para aminorar el dolor en el sitio de la inyección. En general, los ingredientes son suministrados ya sea separadamente o mezclados conjuntamente en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente sellado, tal como una ampolleta o saco, indicando la cantidad del agente activo. Donde las sales y las formas cristalinas van a ser administradas por infusión, éstas pueden ser surtidas, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua o solución salina grado farmacéutico, estériles. Donde las sales y las formas cristalinas son administradas por inyección, una ampolleta de agua estéril para inyección o solución salina puede ser proporcionada, de modo que los ingredientes pueden ser mezclados antes de la administración. En otra modalidad, las sales y las formas cristalinas pueden ser administradas transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico . Las administraciones transdérmicas incluyen administraciones a través de la superficie del cuerpo y los revestimientos internos de los pasajes corporales, incluyendo los tejidos epiteliales y mucosales. Tales administraciones pueden ser llevadas a cabo utilizando las sales actuales y las formas cristalinas en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (por ejemplo, rectales o vaginales) .

La administración transdérmica puede ser llevada a cabo a través del uso de un parche transdérmico que contiene la sal o la forma cristalina de la invención y un portador que es inerte para el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, que es no tóxico para la piel, y permite la distribución del agente para la absorción sistémica dentro de la corriente sanguínea vía la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas o ungüentos, pastas, geles o dispositivos oclusivos. Las cremas o ungüentos pueden ser emulsiones líquidas o semi-sólidas viscosas ya sea del tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprendidas de polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico que contienen el ingrediente activo pueden ser también adecuadas. En una variedad de dispositivos oclusivos, pueden ser utilizados para liberar el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto hacia la corriente sanguínea, tal como membrana semi-permeable que cubre un depósito que contiene el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Las sales y las formas cristalinas de la invención pueden ser administradas rectalmente o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Las formulaciones para supositorio pueden ser elaboradas a partir de materiales tradicionales, incluyendo manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. Las bases para supositorios solubles en agua, tales como polietilenglicoles y diversos pesos moleculares, pueden ser también utilizadas. Las sales y las formas cristalinas de la invención pueden ser administradas por medios de liberación controlada o liberación sostenida, o mediante dispositivos de distribución que son conocidos para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Tales formas de dosis pueden ser utilizadas para proporcionar . liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de capas múltiples, microparticulas , liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variantes. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas, conocidas para aquellos expertos en la materia, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden ser fácilmente seleccionadas para el uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca de este modo, formas de dosis unitarias simples adecuadas para la administración oral tales como, pero no limitadas a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel y caplets que son adaptadas para la liberación controlada sostenida. En una modalidad, una composición de liberación controlada o sostenida, comprende una cantidad mínima de la sal o la forma cristalina para tratar o prevenir un trastorno relacionado a 5-???? en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen actividad extendida del fármaco, frecuencia reducida de la dosificación, y cumplimiento incrementado por el animal que se trate. Además, las composiciones de liberación controlada sostenida pueden ser afectar favorablemente el tiempo de inicio de acción u otras características, tales como los niveles sanguíneos del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y pueden de este modo reducir la aparición de efectos secundarios adversos. Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad del compuesto que produce prontamente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y gradual y continuamente liberan otras cantidades del compuesto a este nivel de efecto terapéutico profiláctico en un periodo prolongado de tiempo. Para mantener un nivel constante del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en el cuerpo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto puede ser liberado de la forma de dosis a una velocidad que reemplazará la cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, que es metabolizada y excretada del cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo puede ser estimulada por diversas condiciones, incluyendo pero no limitadas a, cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración de disponibilidad de enzima, concentración o disponibilidad del agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos . La cantidad de la sal o la forma cristalina distribuida es una cantidad que es efectiva para tratar o prevenir el trastorno relacionado a 5-HTiA. Además, los ensayos in vitro o in vivo pueden ser empleados opcionalmente para ayudar a identificar los intervalos de dosis óptimos. La dosis precisa que va a ser empleada puede también depender de la ruta de administración, la condición, la seriedad de la condición que se trate, asi como de diversos factores físicos relacionados al individuo que se trate, y pueden ser decididos de acuerdo al juicio de un médico de cabecera que cuida de la salud. Las dosis equivalentes pueden ser administradas en diversos periodos de tiempo incluyendo pero no limitados a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. El número y frecuencia correspondientes a un curso completo de terapia, será determinado de acuerdo al juicio de un médico de cabecera que cuida de la salud. Las cantidades de dosis efectivas descritas en la presente se refieren a las cantidades totales administradas; es decir, si más de un compuesto es administrado, las cantidades de dosis efectiva corresponden a la cantidad total administrada. La cantidad de la sal o la forma cristalina que es efectiva para tratar o prevenir un trastorno relacionada a 5-HTIA estará típicamente en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 600 mg/kg de peso corporal por día, en una modalidad de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 600 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, y en otra modalidad, de aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día. En una modalidad, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como una tableta, cápsula, polvo, solución, suspensión, emulsión, gránulo o supositorio. En tal forma, la composición es subdividida en dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; la forma de dosis unitaria pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, frascos, ampolletas, jeringas pre-llenadas o sacos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser por ejemplo, una cápsula o tableta misma, o ésta puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de envase o paquete. Tal forma de dosis unitaria puede contener de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg, y puede ser administrada en una dosis simple o en dos o más dosis divididas. Las variaciones en la dosificación ' ocurrirán necesariamente dependiendo de la especie, el peso y la condición del paciente que se trate, y de la respuesta individual del paciente hacia el medicamento. En una modalidad, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1000 mg. En otra modalidad, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 4 0.01 hasta aproximadamente 500 mg; en otra modalidad más, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 250 mg; en otra modalidad más, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg; en otra modalidad más, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50 mg; en otra modalidad más, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 25 mg; en otra modalidad más, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg; en otra modalidad más, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 5 mg; y en otra modalidad más, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg . En algunas modalidades, la composición es adecuada para la administración oral y/o comprende una forma de dosis oral . Las sales y las formas cristalinas pueden ser evaluadas in vitro o in vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes del uso en humanos. Los sistemas modelo animales pueden ser utilizados para demostrar la seguridad y la eficacia. Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas de acuerdo con los procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como por ejemplo, aquellos descritos en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17a edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) , la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos portadores que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y son biológicamente aceptables .

Métodos Farmacéuticos Las sales y formas cristalinas de la invención son moduladores de 5-HTiA que son útiles en métodos de tratamiento de diversas enfermedades o trastornos relacionados a 5-???? tales como trastornos relacionados a la cognición o trastornos relacionados a la ansiedad. Los trastornos relacionados a la cognición pueden incluir el mejoramiento de la función cognoscitiva o a la inhibición de los déficits cognoscitivos. Los ejemplos de mejoramientos en la función cognoscitiva incluyen, sin limitación, mejoramiento de la memoria y retención de la información aprendida. En consecuencia, los compuestos son útiles para retardar la pérdida de la memoria y la cognición, y para mantener la función independiente para pacientes afectados con un trastorno relacionado a la cognición. En consecuencia, las sales y las formas cristalinas de la presente invención son útiles para mejorar la función cognoscitiva. Los ejemplos adicionales de trastornos relacionados a la cognición incluyen demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, déficits cognoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo leve y esquizofrenia. Los ejemplos de trastorno relacionados a la ansiedad incluyen trastorno de déficit de la atención, trastorno obsesivo compulsivo, adicción a sustancias, abstinencia a sustancias adictivas, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de ansiedad social, anorexia nerviosa, y bulimia nerviosa. Las sales y formas cristalinas de la invención, son además útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer. En algunas modalidades, el método para tratar la enfermedad de Alzheimer incluye la administración de un segundo agente terapéutico. En algunas modalidades, el segundo agente terapéutico es un agente antidepresivo, un ansiolitico, un agente anti-sicótico, o un mejorador cognoscitivo. Las sales y formas cristalinas de la invención son además útiles para tratar deterioro cognoscitivo leve en (MCI). En algunas modalidades, el método para tratar MCI incluye administrar un segundo agente terapéutico. En algunas modalidades, el segundo agente terapéutico es un agente anti-depresivo, un ansiolitico, un agente anti- sicótico o un mejorador cognoscitivo. Las sales formas cristalinas de la invención son además útiles para tratar depresión. En algunas modalidades, el método para tratar la depresión incluye la administración de un segundo agente terapéutico. En algunas modalidades, el segundo agente terapéutico es un agente anti-depresivo, un ansiolitico, un agente anti-sicótico, o un mejorador cognoscitivo . Las sales y formas cristalinas de la invención son además útiles para tratar la disfunción sexual, tales como la disfunción sexual asociada con el tratamiento con fármacos (por ejemplo, con un antidepresivo o un anti-sicótico, o un anti-convulsivo) . En ciertas modalidades, el tratamiento con fármaco asociado con la disfunción sexual involucra un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI) (por ejemplo, fluoxetina, citalopram, oxalato de escitalopram, maleato de fluvoxamina, paroxetina, o sertralina) , un anti-depresivo triciclico (por ejemplo, desipramina, amitriptilina, amoxipina, clomipramina , doxepina, imipramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina , dotiepina, butriptilina, iprindol, o lofepramina) , un compuesto de la clase de las aminocetonas (por ejemplo, bupropion) . En algunas modalidades, el fármaco es un inhibidor de la monoamina-oxidasa (MAOI) (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazid, o tranilcipromina) , un inhibidor de la reabsorción de la serotonina y norepinefriña (SNRI) (por ejemplo, venlafaxina, nefazodona, milnacipran, duloxetina) , un inhibidor de la reabsorción de norepinefriña (NRI) (por ejemplo, reboxetina) , un agonista parcial de 5-HTiA (por ejemplo, buspirona) , un antagonista del receptor 5-???? (por ejemplo, nefazodona) , un fármaco anti-sicótico típico o un fármaco anti-sicótico atípico. Los ejemplos de tales fármacos anti-sicóticos incluyen getiacina alifática, una fenotiacina de piperazina, butirofenona, una benzamida sustituida, y una tioxantina. Los ejemplos adicionales de tales fármacos incluyen haloperidol, olanzapina, clozapina, risperidona, pimozida, aripiprazol, y ziprasidona. En algunos casos, el fármaco es un anti-convulsivo, por ejemplo, fenobarbital , fenitoina, primidona, o carbamazepina . En algunos casos, el paciente en necesidad del tratamiento para la disfunción sexual está siendo tratado con al menos dos fármacos que son fármacos anti-depresivos , fármacos anti-sicóticos, fármacos anticonvulsivos o una combinación de los mismos. En algunas modalidades de la invención, la disfunción sexual comprende una deficiencia en la erección del pene. En algunas modalidades, las sales o formas cristalinas son efectivas para mejorar la disfunción sexual en un modelo animal de disfunción sexual asociado con el tratamiento con fármacos, por ejemplo, en un modelo animal de disfunción sexual que es un modelo inducido por fármacos anti-depresivo, de la disfunción sexual. Las sales y formas cristalinas de la invención son además útiles para mejorar la función sexual en un paciente. Como se utiliza en la presente, el término "paciente" se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, reses, ovejas, caballos o primates, y lo más preferentemente humanos. En algunas modalidades, el paciente está en necesidad de tratamiento. Como se utiliza en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto activo o del agente farmacéutico que promueve la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye uno o más de los siguientes: (1) la prevención de la enfermedad; por ejemplo, la prevención de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que todavía no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) la inhibición de la enfermedad; por ejemplo, la inhibición de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentado o mostrando la patología o sintomatologia de la enfermedad, condición o trastorno (por ejemplo, la detención o el retraso del desarrollo adicional de la patología y/o la sintomatologia) ; y (3) el mejoramiento de la enfermedad; por ejemplo, el mejoramiento de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatologia de la enfermedad, condición o trastorno (por ejemplo, la reversión de la patología y/o la sintomatologia) .

Administración , Composiciones y Formas de Dosis Las sales y formas cristalinas de la invención pueden ser administradas todas o como un componente de una composición que comprende un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica de la invención puede ser preparada utilizando un método que comprende el mezclado del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable. El mezclado puede ser logrado utilizando métodos bien conocidos para mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y un portador, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable. Las presentes composiciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente. La sales y formas cristalinas de la invención pueden ser también administradas mediante cualquier otra ruta conveniente, por ejemplo, mediante infusión o inyección de bolo, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, oral, rectal, vaginal, y mucosa intestinal, etc.) y pueden ser administradas junto con otro agente terapéutico. La administración puede ser sistémica o local. Pueden ser utilizados diversos sistemas de distribución conocidos, incluyendo encapsulamiento en liposomas, microparticulas , microcápsulas, y cápsulas. Los métodos de administración incluyen, pero no están limitados a, la administración intradérmica, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral , intravaginal , transdérmica, rectal, por inhalación, o tópica, particularmente a los oídos, la nariz, los ojos o la piel. En algunos casos, la administración resultará de la liberación del compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto hacia la corriente sanguínea. El modo de administración es dejado a la discreción del médico de cabecera. En una modalidad, las sales y las formas cristalinas de la invención son administradas oralmente. En otra modalidad más, las sales y las formas cristalinas de la invención son administradas intravenosamente . En otra modalidad más, puede ser deseable administrar las sales y las formas cristalinas de la invención localmente. Esto puede ser logrado, por ejemplo, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en conjunto con un aposito de herida después de la cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, por medio de un supositorio o edema, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas, o fibras. En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir sales y las formas cristalinas de la invención dentro del sistema nervioso central, el sistema circulatorio o el tracto gastrointestinal, mediante cualquier ruta adecuada, incluyendo intraventricular, inyección intratecal, inyección paraespinal, inyección epidural, enema, y mediante inyección adyacente al nervio periférico. La inyección intraventricular puede ser facilitada por un catéter intraventricular, por ejemplo, acoplado a un depósito, tal como un depósito de Ommaya. La administración pulmonar puede también ser empleada, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y la formación con un agente de aerosolización, o vía la perfusión en un fluorocarburo o surfactante pulmonar sintético. En ciertas modalidades, las sales y las formas cristalinas, pueden ser formuladas como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos . En otra modalidad, las sales y las formas cristalinas de la invención pueden ser distribuidas en una vesícula, en particular un liposoma (ver Langer, Science 249:1527-1533 (1990) y Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer 317-327 y 353-365 (1989)). En otra modalidad más, las sales y las formas cristalinas de la invención pueden ser distribuidas en un sistema de liberación controlada o en un sistema de liberación sostenida (ver, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, vol. 2, pp. 115 138 (1984)). Otros sistemas de liberación controlada o sostenida discutidos en la revisión por Langer, Science 249:1527 1533 (1990) pueden ser utilizados. En una modalidad, puede ser utilizada una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl . J Med. 321:574 (1989)). En otra modalidad más, pueden ser utilizados materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Reléase (Langer y Wise eds . , 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen y Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci .

Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1935); During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71 : 105 (1989)).

Terapia en Combinación Las sales y formas cristalinas de la invención pueden ser administradas a un paciente en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Las cantidades efectivas de los agentes terapéuticos adicionales son bien conocidas por aquellos expertos en la materia. Esta muy dentro del panorama del técnico experto determinar el intervalo de la cantidad efectiva óptima del otro agente terapéutico. La sal o la forma cristalina y el otro agente terapéutico pueden actuar aditivamente o, en una modalidad, sinérgicamente . En una modalidad de la invención, donde otro agente terapéutico es administrado a un animal, la cantidad efectiva de la sal o de la forma cristalina es menor que la que podría ser su cantidad efectiva donde el otro agente terapéutico no es administrado. En este caso, sin estar comprometidos por teoría, se cree que la sal o la forma cristalina y el otro agente terapéutico pueden actuar sinérgicamente. En algunos casos, el paciente en necesidad de tratamiento ha sido tratado con uno o más de otros agentes terapéuticos. En algunos casos, el paciente en necesidad de tratamiento está siendo tratado con al menos dos de otros agentes terapéuticos. En una modalidad, el otro agente terapéutico se selecciona de uno o más de los siguientes: agentes antidepresivos, agentes, anti-ansiedad, agentes anti-sicóticos, o mejoradores de la cognición. Los ejemplos de clases de depresivos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen inhibidores de la reabsorción de norepinefriña, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs) , antagonistas del receptor NK-1, inhibidores de la monoamina-oxidasa (MAOs), inhibidores reversibles de la monoamina-oxidasa (RI As) , inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina (SNRIs) , antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) , antagonistas del a-adrenorreceptor, y anti-depresivos atipicos. Los inhibidores de la reabsorción de norepinefriña adecuados incluyen compuestos triciclicos de la amina terciaria y triciclicos de la amina secundaria. Los compuestos triciclicos de amina terciaria y los compuestos triciclicos de amina secundaria incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butriptilina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina y maprotilina. Los inhibidores adecuados de la reacción de serotonina, selectivos, incluyen fluoxetina, citolopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Los ejemplos de inhibidores de la monoamina-oxidasa incluyen isocarboxazid, fenelzina, y tranilcipromina . Los inhibidores reversibles adecuados de la monoamina-oxidasa incluyen moclobemida. Los inhibidores adecuados de la reabsorción de serotonina y noradrenalina de uso en la presente invención incluyen venlafaxina, nefazodona, milnacipran, y duloxetina. Los antagonistas de CRF adecuados incluyen aquellos compuestos descritos en las Publicaciones de Patente Internacional Nos. WO 94/13643, WO 94/13644, O 94/13661, WO 94/13676 y WO 94/13677. Los antidepresivos atipicos adecuados incluyen bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina. Los antagonistas adecuados del receptor de NK-1 incluyen aquellos referidos de la Publicación de Patente Internacional WO 01/77100. Los ansioliticos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen, sin limitación, benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de serotonina 1A (5-????) , especialmente agonistas parciales de 5-HTi¾, y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) . Las benzodiazepinas adecuadas ejemplares incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, y prazepam. Los agonistas o antagonistas del receptor de 5-HTiA, adecuadas, ejemplares, incluyen buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona.

Los agentes anti-sicóticos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos activos de la invención incluyen sin limitación la fetiazina alifática, una piperazin-fenotiazina, una butirofenona , una benzamida sustituida, y una tioxantina. Los ejemplos adicionales de tales fármacos incluyen sin limitación haloperidol, olanzapina, clozapina, risperidona, pimozida, aripiprazol, y ziprasidona. En algunos casos, el fármaco es un anticonvulsivo, por ejemplo, fenobarbital , fenitoina, primidona, o carbamazepina . Los mejoradores de la cognición que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen, sin limitación, fármacos que modulan los niveles de neurotransmisores' (por ejemplo, inhibidores de acetilcolinesterasa o colinesterasa, agonistas del receptor colinérgico o antagonistas del receptor de serotonina) , fármacos que modulan el nivel de ?ß soluble, la formación de fibrillas amiloides, o la carga de placa amiloide (por ejemplo, inhibidores de la ?-secretasa, ß-secretasa, terapias con anticuerpo o enzimas degradativas ) , y fármacos que protegen la integridad neuronal (por ejemplo, antioxidantes, inhibidores de cinasa, inhibidores de caspasa y hormonas). Otros fármacos candidatos representativos que son coadministrados con los compuestos de la invención incluyen inhibidores de colinesterasa' (por ejemplo, tacrina (COGNEX®) , donepezil (ARICEPT ) , rivastigmina ( EXELON ) galantamina (REMINYL®) , metrifonato, fisostigmina, y Huperzina A) , antagonistas y agonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA) (por ejemplo, dextrometorfan, memantina, maleato de dizocilpina (MK-801) , xenón, remacemida, eliprodil, amantadina, D-cicloserina, felbamato, ifenprodil, CP-101606 (Pfizer) , Delucemina, y compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,821,985 y 6,635,270), ampacinas (por ejemplo, ciclotiazida, aniracetam, CX-516 (Ampalex®) , CX-717, CX-516, CX-614, y CX-691 (Cortex Pharmaceuticals , Inc. Irvine, CA) , S,S-dióxido de 7-cloro-3-metil-3-4-dihidro-2H-l, 2, 4-benzotiadiazina (ver Zivkovic et al, 1995, J. Pharmacol. Exp. Therap., 272:300-309; Thompson et al., 1995, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos, 92:7667-7671), 3-biciclo [2, 2, 1] hept-5-en-2-il-6-cloro-3, 4-dihidro-2H-l,2, 4-benzotiadiazin-7-sulfonamida-1 , 1-dióxido (Yamada, et al., 1993, J. Neurosc. 13: 3904-3915); 7-fluoro-3-metil-5-etil-l , 2 , 4-benzotiadiazin-S,S-dióxido; y los compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,620,808 y las Solicitudes de Patente Internacionales Nos. O 94/02475, WO 96/38414, WO 97/36907, WO 99/51240, y WO 99/42456), moduladores del complejo benzodiazepin (BZD) /receptor de GABA (por ejemplo, progabida, gengabina, zaleplon, y compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,538,956, 5,260,331, y 5,422,355); antagonistas de serotonina (por ejemplo, moduladores del receptor de 5HT, antagonistas o agonistas de 5HTiA (incluyendo sin limitación lecozotan y compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,465,482, 6,127,357, 6, 469, 007, y 6, 586, 436, y en la Publicación del PCT No. WO 97/03982) y antagonistas de 5-HT6 (incluyendo sin limitación los compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,727,236, 6,825,212, 6,995,176, y 7,041,695)); nicotinicos (por ejemplo, niacina) ; muscarinicos (por ejemplo, xanomelina, CDD-0102, cevimelina, talsaclidina, oxibutina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsium y darifenacina ) ; inhibidores de la monoamina tipo B (MAO B) (por ejemplo, rasagilina, selegilina, deprenil, lazabemida, safinamida, clorgilina, pargilina, clorhidrato N- (2-aminoetil) -4-clorobenzamida, y clorhidrato de N- ( 2-aminoetil ) -5 ( 3-fluorofenil ) -4-tiazolcarboxamida) ; inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) IV (por ejemplo, roflumilast, arofilina, cilomilast, rolipram, RO-20-1724, teofilina, denbufilina, ARIFLO, ROFLUMILAST, CDP-840 (un tri-aril-etano ) CP80633 (una pirimidona) , RP 73401 (Rhone-Poulenc Rorer) , denbufilina (SmithKline Beecham) , arofilina (Almirall) , CP-77,059 (Pfizer), pirid [2, 3d] piridazin-5-onas (Syntex) , EP-685479 (Bayer) , T-440 (Tanabe Seiyaku) , y SDZ-ISQ-844 (Novartis)); proteínas G; moduladores de los canales; agentes inmunoterapéuticos (por ejemplo, compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes de los Estados Unidos Publicación Nos.

US 2005/0197356 y US 2005/0197379); agentes anti-amiloides que disminuyen los amiloides (por ejemplo, bapineuzumab y compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,878,742 o en las Solicitudes de Patentes de los Estados Unidos Publicaciones Nos. US 2005/0282825 o US 2005/0282826); estatinas y moduladores del receptor activado por proliferadores de peroxisoma (PPARS) (por ejemplo, gemfibrozil (LOPID®) , fenofibrato (TRICOR®) , maleato de rosiglitazona (AVANDIA®) , pioglitazona (ActosMR) , rosiglitazona (ArandiaMR) , clofibrato y bezafibrato) ; inhibidores de la cisteinil-proteasa ; un inhibidor del receptor para el producto final de la glicatación avanzada (RAGE) (por ejemplo, aminoguanidina, piridoxaminem-carnosina, fenazindiamina, OPB-9195, y tenilsetam) ; agentes neurotrópicos directos o indirectos (por ejemplo, Cerebrolysin®, piracetam, oxiracetam, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454)); inhibidores de beta-secretasa (BACE) , o¡-secretasa, inmunofilinas , inhibidores de caspasa-3, inhibidores de la cinasa Src, activadores del activador de plasminógeno tisular (TPA) , moduladores de AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico) , agonistas de M4, inhibidores de JNK3, agonistas de LXR, antagonistas de H3, y antagonistas de la angiotensina IV. Otros mejoradores cognoscitivos incluyen, sin limitación, acetil-l-carnitina, citicolina, huperzina, DMAE (dimetilaminoetanol) , extracto de Bacopa monneiri, extracto de Sage, L-alfa-gliceril-fosforil-colina, Ginko biloba y extracto de Ginko biloba, Vinpocetina, DHA, nootrópicos incluyendo feniltropina, Picatropina (de Creative Compounds, LLC, Scott City, MO) , besipirdina, linopirdina, sibopirdina, estrógeno y compuestos estrogénicos , idebenona, T-588 (Toyama Chemical, Japón), y FK960 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.)- Los compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,219,857, 4,904,658, 4,624,954 y 4,665,183 son también útiles como mejoradores cognoscitivos como se describe en la presente. Los mejoradores cognoscitivos que actúan a través de uno o más de los mecanismos anteriores están también dentro del alcance de esta invención. En una modalidad, la sal o la forma cristalina de la invención y el mejorador cognoscitivo actúan aditivamente o, . en una modalidad, sinérgicamente . En una modalidad, donde un mejorador cognoscitivo y una sal o forma cristalina de la invención son co-administrados a un animal, la cantidad efectiva de la sal o la forma cristalina de la invención es menor que la cantidad efectiva que podría ser donde el agente mejorador cognoscitivo no es administrada. En una modalidad, donde un mejorador cognoscitivo y una sal o forma cristalina de la invención son co-administrados a un animal, la cantidad efectiva del mejorador cognoscitivo es menor que la cantidad efectiva que podría ser donde la sal o la forma cristalina de la invención no es administrada. En una modalidad, un mejorador cognoscitivo y una sal o forma cristalina de la invención son co-administrador a un animal en dosis que son menores que sus cantidades efectivas que podrían ser si éstos no fueran co-administrados . En estos casos, sin estar comprometidos por teoría, se cree que el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la invención y el mejorador cognoscitivo actúan sinérgicamente . En una modalidad, el otro agente terapéutico es un agente útil para tratar la enfermedad de Alzheimer o condiciones asociadas con la enfermedad de Alzheimer, tales como demencia. Los agentes ejemplares útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer incluyen, sin limitación, donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina, y tacrina. En una modalidad, la sal o forma cristalina es administrada concurrentemente con al menos un agente terapéutico adicional. En una modalidad, una composición que comprende una cantidad efectiva de la sal o la forma cristalina y una cantidad efectiva de al menos un agente terapéutico adicional dentro de la misma composición, pueden ser administrados. En otra modalidad más, pueden ser concurrentemente administradas una composición que comprende una cantidad efectiva de la sal o la forma cristalina, y una composición separada que comprende una cantidad efectiva de un agente terapéutico adicional. En otra modalidad adicional, una cantidad efectiva de la sal o la forma cristalina es administrada antes de o subsecuentemente a la administración de una cantidad efectiva de un agente terapéutico adicional. En esta modalidad, la sal o forma cristalina es administrada mientras que el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, y el otro agente terapéutico es administrado mientras que la sal o la forma cristalina ejerce su efecto preventivo o terapéutico para tratar o prevenir un trastorno relacionado a 5-HTi¾. Con el fin de que la invención descrita en la presente pueda ser más eficientemente entendida, son proporcionados los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son para fines ilustrativos únicamente, y no deben ser considerados como limitantes de la invención, de ninguna manera.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de la 6-metoxi-8- [4- ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (base libre) Paso 1: 6-metoxi-8- (1-piperazinil) quinolina Una mezcla de 8-amino-6-metoxiquinolina (150.0 g, 0.862 mol) y bis ( 2-cloroetil ) amina (219 g, 1.23 mol) en 6 partes (volumen de hexanol v. peso de 8-amino-6- metoxiquinolina) y 900 mi de 1-hexanol fueron calentados a 145°C y se agitó a 21 horas. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió a 50—60°C y se agregaron lentamente 507 g de una solución acuosa de hidróxido de sodio La mezcla de reacción se enfrió a 25—30°C y se agregaron 750 mi de acetato de isopropilo. La mezcla se clarificó a través de un lecho de Celite. La fase acuosa se dividió luego. La solución orgánica se trató con una suspensión de ácido adipico (126 g, 0.862 mol) en 250 mi de acetato de isopropilo La mezcla resultante se agitó por 16 horas para formar la sal de adipato de la 6-metoxi-8- ( 1-piperazinil ) quinolina . La sal de adipato fue filtrada y lavada con acetato de isopropilo (2 x 150 mi) y se secó mediante flujo de nitrógeno para dar el adipato de la 6-metoxi-8-piperazin-l-il-quinolina (186 g, 55% de rendimiento) con un área de ~ 97% por HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución) , 88% de pureza con un rendimiento de 51%. Para la purificación de la sal, 580 g de la sal de adipato cruda, y 2.8 litros de metanol se mezclaron y se calentaron a 65°C y se obtuvo una solución oscura. A esta solución se cargó lentamente 1.1 litro de acetato de isopropilo en 40 minutos a aproximadamente 63°C. La mezcla se agitó a aproximadamente 63°C por aproximadamente 1 hora y se enfrió a 0-5°C. Después de la agitación a 0-5°C por 2 horas, la mezcla se filtró y se lavó con 300 mi de acetato de isopropilo y se secó con flujo de aire. Rendimiento, 395 g, recuperación de producto de 68.1%. Para liberar la 6-metoxi-8- ( 1-piperazinil ) quinolina de su sal de adipato, 100 g (0.257 mol) de la sal de adipato se agregaron a un reactor de 2 litros, seguido por la adición de 500 mi de diclorometano . A esta mezcla se agregaron 100 g de agua, seguido por la adición lenta (en aproximadamente 15 minutos) de 41 g de solución de hidróxido de sodio al 50% para mantener el pH en el intervalo de 13-14, agregando la solución de hidróxido de sodio como fuera necesario si el pH está por debajo de 10. La capa inferior orgánica fue separada y filtrada a través de un lecho de óxido de aluminio básico activado (100 g, 6.5 cm de diámetro x 3 cm de profundidad) . El lecho fue lavado con 100 mi de acetato de isopropilo dos veces. El diclorometano se reemplazó con tolueno mediante destilación a vacío (450 a 500 mm Hg) mientras que se agregaban 3 x 150 mi de tolueno dentro del reactor, hasta que el volumen final fue de aproximadamente 135 mi. Después de la destilación precipitó algo de sólido blanco, este sólido fue retirado mediante filtración, la torta de filtro prensa fue lavada con 50 mi de tolueno. El volumen final, 185 mi, pureza 97.56%, fuerza de la solución 27.4%) .

Paso 2: 8-bromo-5-fluoroquinolína Un reactor de 2 litros equipado con un agitador mecánico, un condensador, un termopar, un deflector y entrada de nitrógeno fue cargado con 228 g de agua, 200 g de 2-bromo-5-fluoroanilina y 80 g de 4-nitrofenol . A esta mezcla se cargó ácido sulfúrico al 96% en 10-30 minutos a 20-120°C. La mezcla se calentó a 135-140°C y se cargaron 194 g de glicerol dentro del reactor en dos horas a 135-145°C. La mezcla se mantuvo a 135-145°C por 1 hora después de la adición. La mezcla de reacción se enfrió por debajo de 20-50°C y se transfirió lentamente a un reactor de 5 litros que contenia 1100 g de agua y 1210 g de tolueno. El reactor 2 litros se lavó con 300 g de agua y el lavado se combinó dentro del reactor de 5 litros. El pH de los contenidos en el reactor de 5 litros fue ajustado a pH 8-10 por la adición de aproximadamente 1233 g (1370 mi) de hidróxido de amonio (28-30% NH3) a 20-40°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y el sub-producto sólido se filtró mientras que el filtrado era retenido. La torta de filtro prensa se lavó con 400 mi de tolueno y todo el filtrado se combinó y se cargó dentro de un reactor de 3 litros. Aproximadamente 500 mi' de una solución de KOH al 8.5% se cargaron de un reactor de 3 litros y se agitó por 10 minutos y la capa acuosa inferior se dividió. Una segunda porción de 500 mi de solución de KOH al 8.5% se agregó y la mezcla se agitó por 15 minutos, y la capa acuosa inferior se dividió. Se agregaron 500 mi de agua y se agitó por 15 minutos antes que la capa acuosa inferior fuera dividida. La capa orgánica se calentó para destilar aproximadamente 100-200 mi de tolueno para eliminar azeotrópicamente el agua. Se obtuvo una solución clara. Rendimiento: aproximadamente 178 g de la 8-bromo-5-fluoroquinolina, ~ 75%. Alternativamente, la 8-bromo-5-fluoroquinolina fue preparada mediante la adición de una mezcla caliente que contenia 2-bromo-5-fluoroanilina (100 g, 1.0 eq) , 4-nitrofenol (40 g, 0.54 eq) , y glicerol (97 g, 2.0 eq) en 1.5 horas al ácido sulfúrico (267 mi) y 114 mi de agua a 140-150°C. La mezcla inicial mostró 37.8% de 4-nitrofenol por el área porcentual de HPLC relativa. Las muestras mostraron 4.7% de 4-nitrofenol inmediatamente después de la adición de 50% de los materiales iniciales mixtos y 5.0% inmediatamente después de la adición de todos los materiales. El rendimiento después del tratamiento fue de 87.5%, con las impurezas totales de 0.29%. La adición de menos (0.46 eq, 34 g) 4-nitrofenol también produjo exitosamente el intermediario de interés con un rendimiento aceptable.

Paso 3: l-(5-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-ona Un reactor cilindrico con chaqueta, de 5 litros equipado con un agitador estilo propulsor, condensador, termopar, y entrada de vacío/nitrógeno se cargó con 2 litros de una solución al 15% en tolueno de 8-bromo-5-fluoroquinolina, 209 g de 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decano. Mientras tanto, en un matraz Erlenmeyer de 500 mi, se preparó una suspensión de 16.5 g (26.5 mmol) ±-[ 1 , 1 ' -binaftalen] -2, 2 ' -diilbis [difenil-fosfina, y 6.08 g (6.64 mmol) del tris [µ- [ (1, 2-?: , 5-?) - (1E, 4E) -1 , 5-difenil-1 , 4-pentadien-3-ona] ] dipaladio en 260 g de tolueno. Esta suspensión recién preparada fue cargada dentro del reactor de 5 litros, seguido por un enjuague de 170 g de tolueno. 166 g de ter-butóxido de sodio se cargaron luego dentro del reactor, seguido por un enjuague con 430 g de tolueno. El reactor se desgasificó por vacio a menos de 125 mmHg y luego se rellenó con nitrógeno a presión atmosférica tres veces. La mezcla se calentó luego a 50-60°C y se agitó por 1 hora y luego se calentó a 65-75°C y se agitó a esta temperatura por aproximadamente 10 horas. La mezcla se enfrió a 40-50°C y luego se apagó con 800 g de agua La capa acuosa inferior se dividió y el volumen de la capa orgánica se redujo a aproximadamente 1.5 litro mediante destilación a vacio. A este residuo se cargaron 2.28 kg de ácido sulfúrico al 20% a 25-30°C. La mezcla se agitó por una hora y se clarificó mediante filtración y se obtuvo un filtrado bifásico. La fase acuosa se dividió y se retuvo. Se agregaron 870 g de tolueno a la solución acuosa y la mezcla se neutralizó al agregarle lentamente 770 g de solución de hidróxido sodio al 50%. La capa inferior fue dividida y extraída con 600 g de tolueno. Las capas orgánicas se combinaron y el volumen de la reacción se redujo hasta aproximadamente 1 litro mediante destilación a vacío. El residuo se enfrió a temperatura ambiente y se cargaron 480 g de tolueno. La mezcla se calentó a 45-55°C para formar una solución clara, la cual se filtró a través de un lecho de celite/carbón mineral para eliminar el paladio. El filtrado se concentró mediante destilación a vacío hasta aproximadamente 0.7 litros y luego se diluyó con 620 g de heptano, se enfrió a —15 hasta -5°C para formar una suspensión. El sólido se recolectó mediante filtración. El producto se secó mediante flujo de aire a temperatura ambiente. El rendimiento típico es de aproximadamente 70%.

Paso 4: 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1 -ilj-quinolina Se mezclaron 118 g de tolueno, 44.5 g de triacetoxiborohidruro de sodio a 0°C a temperatura ambiente. A esta mezcla se cargó una solución en tolueno pre-mezclada de 6-metoxi-8- ( 1-piperazinil) quinolina (Paso 1, 160 g, 27.4% en peso de tolueno) y 1- ( 5-fluoroquinolin-8-il ) piperidin-4-ona (Paso 3, 41 g) . La mezcla resultante se agitó por 2 a 3 horas aproximadamente a 30°C. Se cargo una solución de KOH (443 g, 9% en agua) para apagar el triacetoxiborohidruro de sodio residual. Se agregaron 118 g de heptano para precipitar adicionalmente el producto. El producto se filtró luego y se lavó con etanol (2 x 100 mi) . Rendimiento 68 g, 86%. Este producto crudo (67 g) se disolvió en 586 g de diclorometano, y se pasó a través de un lecho de carbón mineral/celite para eliminar el paladio. El diclorometano se destiló mientras que se agregaban lentamente 400 g de etanol, al mismo tiempo. La suspensión resultante se filtró y se lavó con etanol dos veces (65 g + 100 g) . El producto se secó en un horno a 55°C toda la noche. El rendimiento de la recuperación por purificación fue de 59.9 g, 89.4%.

Ejemplo 2 Preparación de la sal de trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fInoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (Forma A: Método 1) La 6-metoxi-8- [ 4- ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina (1.5089 g) se suspendió a 100 mi de diclorometano (99.8% de HPLC) para obtener una solución amarilla clara de base libre. El ácido succinico (99%; 258.6 mg) se disolvió en 17 mi de acetona (99% de HPLC) . Luego, se agregaron 15.275 mi de la solución de ácido succinico a 20 mi de la solución de base libre lentamente. No se observó precipitación inmediata. La solución resultante se dejó evaporar hasta sequedad a temperatura ambiente. El sólido se analizó mediante difracción de rayos X de polvo y se encontró que era cristalino, teniendo la Forma A.

Ejemplo 3 Preparación de la sal de trisuccinato de la 6-metoxi-8- [4- (1-(5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (Forma A: Método 2) La 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (1.5089 g) se agregó a 100 mi de diclorometano (99.8% de HPLC) para obtener una solución amarilla clara de la base libre. El ácido succinico (99%; 258.6 mg) fue disuelto en 17 mi de acetona (99% de HPLC) . Luego, se agregaron 10 mi de la solución de base libre en 10.265 mi de la solución de ácido succinico. No se observó precipitación inmediata. La solución resultante se volvió turbia después de agitar con una barra de agitación magnética a temperatura ambiente por un periodo corto de tiempo. La suspensión resultante fue agitada toda la noche a temperatura ambiente y luego se filtró por succión utilizando papel filtro de 0.2 µ??. El sólido blanquecino fue analizado mediante difracción de rayos X de polvo y se encontró que era cristalino, teniendo la Forma A.

Ejemplo 4 Preparación de la sal de trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (Forma ?: Método 3) La 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (102.0 mg) fue agregada a 5 mi de tetrahidrofurano (THF) . La suspensión resultante fue calentada a aproximadamente a 50°C para obtener una solución clara. En un frasco separado, se suspendieron 81.0 mg del ácido succinico (99%) en 1.5 mi de THF. La suspensión ácida fue sonicada por aproximadamente 1 minuto para obtener una solución clara. La solución ácida fue agregada dentro de la solución de base libre. Luego, se agregaron 3 mi de heptano en 3.25 mi de la mezcla en solución como anti-solvente . La precipitación inmediata fue observada y la suspensión fue agitada en un baño de hielo/agua por aproximadamente 2 horas y luego se filtró a vacio utilizando un papel filtro de 0.2 um. El sólido fue caracterizado por calorimetría de exploración diferencial y difracción de rayos X de polvo que fue consistente con la Forma A.

Ejemplo 5 Preparación de la sal de trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (Forma B) La 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (102.0 mg) fue agregada a 5 mi de THF. La suspensión se calentó aproximadamente a 50°C para obtener una solución clara de la base libre. A un frasco separado, se agregaron 81.0 mg de ácido succinico (99%) suspendido en 1.5 mi de THF. La suspensión ácida fue sonicada por aproximadamente 1 minuto para obtener una solución clara. La solución ácida fue agregada dentro de la solución de base libre. Luego, 3.25 mi de la mezcla de ácido y base se transfirieron a un frasco separado y el frasco se enfrió en un baño de hielo/agua. Luego, se agregaron 3 mi de heptano a la mezcla como anti-solvente. Se observó la precipitación inmediata. La suspensión fue removida del baño de hielo/agua y el sólido fue aislado mediante filtración a vacio. El sólido fue analizado mediante difracción de rayos X de polvo y se encontró que era cristalino, teniendo la Forma B. Esta muestra fue adicionalmente caracterizada por calorimetría diferencial como se describe en la presente y pareció ser anhidra. Se encontró que la Forma B se convertía a la Forma A cuando era suspendida en una mezcla de THF y heptano por aproximadamente 2 horas en un baño de hielo/agua.

Ejemplo 6 Preparación de la sal de trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (Forma C) ' Se agregó agua (HPLC; 20 mi) dentro de 16.9 mg del trisuccinato Forma A (ver Ejemplo 2) . La mezcla se sónico por aproximadamente 1 minuto hasta obtener una solución turbia. La solución se suspendió a temperatura ambiente por aproximadamente 13 días. El sólido fue aislado de la solución turbia mediante filtración a vacio utilizando un papel filtro de 0.2 µp?. El sólido blanco fue analizado mediante filtración de polvo de rayos X y se encontró que era cristalino, teniendo la Forma C. Esta muestra fue además caracterizada por calorimetría de exploración diferencial como se describe en la presente, y pareció ser hidratada.

Ejemplo 7 Preparación de la sal de trisuccinato de 6-metoxi-8-[4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (Forma D; Método 1) 200 µ? de agua destilada fue agregado a la Forma A. La suspensión resultante fue rápidamente mezclada con una espátula y luego filtrada a vacío utilizando papel filtro de 0.2 µp?. El sólido se analizó mediante difracción de rayos X de polvo y se encontró que era cristalino, teniendo la Forma D. Esta muestra fue además caracterizada por calorimetría de exploración diferencial como se describe en la presente, y pareció estar hidratada.

Ejemplo 8 Preparación de la sal de trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (Forma B; Método 2) Se agregaron agua (HPLC, 1 mi) y 1 mi de etanol (99%, HPLC) a 14.4 mg de la Forma A de trisuccinato (ver Ejemplo 3) . La mezcla se agitó para obtener una solución clara. La solución se filtró utilizando una jeringa equipada con una punta de filtro de 0.2 pm y se dejó evaporar hasta sequedad a temperatura ambiente. El polvo amarillo claro recuperado fue analizado mediante difracción de rayos X de polvo y se encontró que era cristalino, teniendo la Forma D. El sólido fue caracterizado también por calorimetría de exploración diferencial.

Ejemplo 9 Caracterización por RMN XH de sal de trisuccinato 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -quinolina Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN 1H) fueron obtenidos sobre un espectrómetro de RMN Broker Advance DRX-400 MHz, equipado con una sonda QNP de 5 mm . Aproximadamente 5 mg de la muestra fueron disueltos en 0.6 mi de DMSO-dg (99.9% D ) , que contenía 0.05% de TMS como una referencia interna. La e s t equi orne t r í a de las sales fue determinación del área pico del succinato a 2.42 ppm y comparándolo a las áreas pico únicas de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina para obtener la proporción molar del ácido succínico a la base libre. Las sales preparadas de acuerdo a los Ejemplos 2 y 3 fueron confirmadas como sales de trisuccinato. Los porcentajes de iones contrarios fueron además confirmados, utilizando un peso molecular de 471.57 para la base libre y 118.09 para el ácido succínico, y fueron consistentes con una sal de trisuccinato. Ver Tabla 4 más adelante.

Tabla 3 ID de la Ión contrario Proporción Ión P.M. muestra molar de contrario ácido/base % en peso libre Ejemplo 1 Base libre N/A NA 471.57 Ejemplo 2 Trisuccinato 2.9 42% 825.87 Ejemplo 3 Trisuccinato 2.9 42% 825.87 Ejemplo 10 Parámetros de recolección de difracción de polvo de rayos X (XRPD) Los patrones de difracción de polvo de rayos X fueron obtenidos sobre un Sistema de Difracción Rigaku iniflex (Rigaku MSC inc. ) . Las muestras de polvo fueron depositadas sobre un portamuest ras de silicio pulido, de antecedente cero. Un tubo de rayos x de cobre de foco normal a 0.45 kW equipado con un filtro de Ni ?ß que explora a 2 grados /minuto desde 3.00 hasta 40.00 grados 2-teta, fue utilizado como la fuente de rayos X. El procedimiento de los datos fue llevado a cabo utilizando el software Jade 6.0.

Ejemplo 11 Parámetros de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) Los datos de DSC fueron recolectados utilizando un DSC Q1000 (TA inst rument s ) .

Típicamente 3.5 mg de la muestra fueron depositados en un recipiente de aluminio herméticamente sellado (sin orificios diminutos) . La muestra fue calentada desde 40 hasta 250°C a una velocidad de elevación de 10°C/minuto. Los datos de flujo de calor fueron analizados utilizando el software Universal Analysis (TA instruments) .

Ejemplo 12 * Parámetros del Análisis Termogravimetrico (TGA) Los datos de TGA fueron recolectados utilizando un analizador t ermogravimét r ico Q500 (TA instruments) . Aproximadamente 5-20 mg de la muestra fueron depositados sobre un recipiente de platino limpio y calentados de 25°C hasta 300°C a 10°C/minuto bajo un flujo de N2 de 40 ml/minuto. Los datos fueron analizados utilizando software Universal Analysis (TA instruments ) . Diversas modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán aparentes para aquellos expertos en la materia a partir de la descripción anterior. Se pretende que tales modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Cada referencia incluyendo todas las patentes, solicitudes de patente, y literatura de revistas, citadas en la presente solicitud es incorporada por referencia en la presente, en su totalidad.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una sal de succinato, caracterizada porque es de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina.
2. La sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una sal de trisuccinato .
3. La sal de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque es cristalina.
4. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 3, caracterizada porque es anhidra.
5. La forma cristalina (Forma A) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°), a aproximadamente a 8.1 y a aproximadamente a 22.4.
6. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (+) , a aproximadamente a 10.2.
7. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (+) , a aproximadamente a 16.9. 8. Una forma cristalina (Forma A) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico, en términos de 2T, de aproximadamente
8.1 y al menos tres picos característicos, en términos de 2T (°), seleccionado de aproximadamente 7.3, aproximadamente 10.2, aproximadamente 16.9, aproximadamente 17.3, aproximadamente 17.7, aproximadamente 22.4, aproximadamente 23.2, aproximadamente 26.5, aproximadamente 27.3, y aproximadamente 29.7.
9. Una forma cristalina (Forma A) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X, sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
10. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a la 9, caracterizada porque tiene un termograma de calorimetría de exploración diferencial DSC que se caracteriza por un pico endotérmico a aproximadamente a 179°C.
11. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a la 10, caracterizada porque tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 5.
12. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a la 11, caracterizada porque tiene un perfil de TGA sustancialmente como se muestra en la Figura 5.
13. La forma cristalina (Forma B) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°), a aproximadamente a 7.1 y a aproximadamente a 21.0. 14. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (+) , a aproximadamente a 15.5. 15. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), a aproximadamente a 25.9. 16. Una forma cristalina (Forma B) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [ - ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il- piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico, en términos de 2T (°), de aproximadamente 7.1 y al menos tres picos característicos, en términos de 2T, seleccionado de aproximadamente 8.7, aproximadamente
14.5, aproximadamente
15.5, aproximadamente
16.1, aproximadamente 17.9, aproximadamente 19.3, aproximadamente 21.0, aproximadamente 23.3, aproximadamente 24.0, y aproximadamente 25.9.
17. Una forma cristalina (Forma B) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X, sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
18. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a la 17, caracterizada porque tiene un termograma de DSC, sustancialmente como se muestra en la Figura 6.
19. La forma cristalina (Forma C) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°), a aproximadamente a 8.0 y a aproximadamente a 10.7.
20. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), a aproximadamente a 16.1. 21. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 19 o la reivindicación 20, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), a aproximadamente a 23.1. 22. Una forma cristalina (Forma C) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico, en términos de 2T, de aproximadamente 10.7 y al menos tres picos característicos, en términos de 2T (°), seleccionado de aproximadamente 8.0, aproximadamente 16.1, aproximadamente 18.7, aproximadamente 19.1, aproximadamente
21.9, aproximadamente
22.7, aproximadamente 23.1, aproximadamente 24.7, aproximadamente 26.0, aproximadamente 26.3, aproximadamente 26.9, y aproximadamente 32.5.
23. Una forma cristalina (Forma C) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [ 4- ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X, sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
24. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a la 23, caracterizada porque tiene un termograma de DSC, sustancialmente como se muestra en la Figura 7.
25. La forma cristalina (Forma D) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 20 (°), a aproximadamente a 11.0 y a aproximadamente a 27.3.
26. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 20 (°), a aproximadamente a 28.3. 27. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 25 o la reivindicación 26, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), a aproximadamente a 20.7. 28. Una forma cristalina (Forma D) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico característico, en términos de 20 (°), de aproximadamente 11.0 y al menos tres picos característicos, en términos de 2T, seleccionado de aproximadamente 14.1, aproximadamente 15.0, aproximadamente 19.3, aproximadamente 20.3, aproximadamente 20.7, aproximadamente 22.0, aproximadamente 25.6, aproximadamente
27.3, aproximadamente
28.3, y aproximadamente 32.3.
29. Una forma cristalina (Forma D) del trisuccinato de 6-metoxi-8- [ 4- ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X, sustancialmente como se muestra en la Figura .
30. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a la 29, caracterizada porque tiene un termograma de DSC, sustancialmente como se muestra en la Figura 8.
31. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a la 30, caracterizada porque tiene un perfil de TGA sustancialmente como se muestra en la Figura 9.
32. Un proceso para preparar la forma cristalina (Forma A) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a la 12, caracterizado porque comprende la precipitación de la forma cristalina a partir de una solución del trisuccinato de 6-metoxi-8- [ 4- ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina en un solvente orgánico, el cual está sustancialmente libre de agua.
33. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el solvente orgánico comprende aproximadamente 1% en volumen de agua o menos.
34. El proceso de conformidad con la reivindicación 32 o la reivindicación 33, caracterizado porque el solvente orgánico comprende diclorometano, acetona, tetrahidrofurano, o una combinación de los mismos.
35. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a la 34, caracterizado porque la precipitación es inducida por la adición de anti-solvente o reducción de la temperatura, o una combinación de ambos.
36. Un proceso para preparar la forma cristalina (Forma B) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a la 18, caracterizado porque comprende la precipitación de la forma cristalina a partir de una solución del trisuccinato de 6-metoxi-8- [ 4- ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina en un solvente orgánico, el cual está sustancialmente libre de agua.
37. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el solvente orgánico comprende aproximadamente 1% en volumen de agua o menos.
38. El proceso de conformidad con la reivindicación 36 o la reivindicación 37, caracterizado porque el solvente orgánico comprende tetrahidrofurano .
39. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a la 38, caracterizado porque la precipitación es inducida por la adición de anti-solvente y reducción de la temperatura.
40. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a la 39, caracterizado porque comprende además el aislamiento de la forma cristalina a partir de la mezcla de reacción antes de su conversión a una forma cristalina diferente.
41. Un proceso para preparar la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a la 24, caracterizado porque comprende la suspensión de la Forma A en agua.
42. Un proceso para preparar la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a la 31, caracterizado porque comprende la suspensión de la Forma A en una mezcla que comprende agua y un alcohol.
43. El proceso de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el alcohol es etanol.
44. Una forma cristalina, caracterizada porque es preparada mediante el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a la 43.
45. Un método para tratar un trastorno relacionado a 5-HTIA en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un sal o forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 31 ó 44.
46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el trastorno relacionado a 5-HTiA es un trastorno relacionado a la cognición o un trastorno relacionado a la ansiedad.
47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el trastorno relacionado a la cognición es demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, déficits cognoscitivos asociados con enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo leve o esquizofrenia.
48. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el trastorno relacionado a la ansiedad es trastorno de déficit de atención, trastorno obsesivo compulsivo, adicción a sustancias, abstinencia a sustancias adictivas, trastorno disfórico pre-menstrual, trastorno de ansiedad social, anorexia nerviosa, o bulimia nerviosa .
49. Un método para tratar la enfermedad de Alzheimer en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 31 ó 44.
50. Un método para tratar el deterioro cognoscitivo leve (MCI) en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 31 ó 44.
51. Un método para tratar la depresión de un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 31 ó 44.
52. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 a la 51, caracterizado porque comprende además la administración de un segundo agente terapéutico.
53. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es un agente anti-depresivo, un ansiolitico, un agente anti-sicótico, o un mejorador cognoscitivo.
54. El método de conformidad con la reivindicación 52 o la reivindicación 53, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina.
55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertalina, clonazepam, diazepam, buspirona, haloperidol, olanzapina, o clozapina.
56. El método de conformidad con la reivindicación 52 o la reivindicación 53, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es un inhibidor de la colinesterasa .
57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es tacrina, donepezil, rivastigmina, o galantamina.
58. Un método para tratar la disfunción sexual asociada con tratamiento con fármacos en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva o una sal o forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 31 ó 44.
59. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el tratamiento con el fármaco es tratamiento con fármacos anti-depresivos , tratamiento con fármacos anti-sicóticos o tratamiento con fármacos anti-convulsivos.
60. Un método para mejorar la función sexual en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una sal o forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 31 ó 44.
61. Una composición, caracterizada porque comprende una sal o forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 31 ó 44 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
62. La composición de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque comprende además un segundo agente terapéutico.
63. La composición de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque el segundo agente terapéutico es un agente anti-depresivo, un ansiolitico, un agente anti-sicótico o un mejorador cognoscitivo.
64. La composición de conformidad con la reivindicación 62 o la reivindicación 63, caracterizada porque el segundo agente terapéutico es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina .
65. La composición de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque el segundo agente terapéutico es fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertalina, clonazepam, diazepam, buspirona, haloperidol, olanzapina, o clozapina.
66. La composición de conformidad con la reivindicación 62 o la reivindicación 63, caracterizada porque el segundo agente terapéutico es un inhibidor de colinesterasa .
67. La composición de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada porque el segundo agente terapéutico es tacrina, donepezil, rivastigmina, o galantamina .