MXPA99007112A - 1-fenil-4-bencilpiperazinas:ligandos(d4)especificos del subtipo de receptor de dopamina - Google Patents
1-fenil-4-bencilpiperazinas:ligandos(d4)especificos del subtipo de receptor de dopaminaInfo
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Abstract
Se describen los compuestos dela fórmula (I) o las sales por adición farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde:R1, es halógeno o alquilo de 1 a 4átomos de carbono;y R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 tomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 tomos de carbono, alquiltio, hidroxilo, amino, mono-(alquilamino de 1 a 4átomos de carbono) di-(alquilamino de 1 4átomos de carbono) , o R2 y R3 conjuntamente representan una porción alquenileno de 4átomos de carbono que conjuntamente con el anillo de fenilo al cual están unidos forman una porción naftilo, cuyos compuestos son antagonistas D4 de la dopamina yútiles en el tratamiento de las enfermedades neurosicológicas tales como la esquizofrenia, depresión sicótica y manía.
Description
l-FENIL-4-BENCILPIPERAZINAS: IGANDOS (D4) ESPECÍFICOS DEL SUBTIPO DE RECEPTOR DE DOPAMINA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la Invención
Esta invención se refiere a ciertas 1-fenil-4-bencilpiperazinas y a las composiciones farmacéuticas que las contienen. Ésta se refiere también al uso de tales compuestos en el tratamiento o prevención de desórdenes sicóticos tales como esquizofrenia y otras enfermedades del sistema nervioso central. El uso de los compuestos de esta invención para el tratamiento de estos desórdenes es indicado por la habilidad de los compuestos para enlazarse selectivamente a los subtipos de receptores de la dopamina.
Descripción de la Técnica Relacionada
El efecto terapéutico de los antisicóticos convencionales, conocidos como neurolépticos , se cree en general que es ejercido a través del bloqueo de los receptores de la dopamina. No obstante, los
REF.: 31005
neurolépticos son frecuentemente responsables de los efectos colaterales extrapirai?idales indeseables (EPS) y las discinesias tardías, las cuales son atribuidas al bloqueo de los receptores D2 en la región del cuerpo estriado del cerebro. El subtipo de receptor D4 de la dopa 'ina ha sido recientemente identificado (Van Tol, H. H. y colaboradores, Na t ure, 1991, 350, 610) . Su localización única en las áreas limbicas del cerebro y su reconocimiento diferencial de diversos antisicóticos, sugiere que el receptor D4 juega un papel en la etiología de la esquizofrenia. Los antagonistas de D4 selectivos son antisicóticos efectivos libres de los efectos colaterales neurológicos mostrados por los neurolépticos convencionales. Ya que los receptores D4 de la dopamina están concentrados en el sistema limbico el cual controla la cognición y la emoción, los compuestos que interactúan con estos receptores tienen utilidad en el tratamiento de desórdenes cognoscitivos. Tales desórdenes incluyen los déficits cognoscitivos los cuales son un componente significativo de los síntomas negativos (aislamiento social y falta de capacidad de respuesta) de la esquizofrenia. Otros desórdenes que involucran el deterioro de la memoria
o desórdenes del déficit de atención pueden también ser tratados con compuestos que interactúan específicamente con el subtipo del receptor D4 de la dopamina . La Patente Japonesa JP 47017306 describe las m-trifluoromet ilfenil-bencil-piperazinas como tranquilizantes y agentes analgésicos. Nucí. Med. Biol. 20 (6) , 777-94, 1993, describe la 1- ( [4- { fluoro-18F} fenilJmeti 1 ) -4- ( 3-[trifluorometil]fenilpiperazina ) radiomarcada, como un agente de formación de imagen. J. Med. Chem. 37, 1060-1062, 1994, y la Solicitud internacional No. WO 9304684 describen las 4-arilpiperazinas y las 4-arilpiperidinas . J. Med. Chem. 11, 1144-1150, 1968, describe ciertas 1-fenil-4-bencilpiperazinas como agentes antihipertensores.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención proporciona novedosos compuestos de la Fórmula I los cuales interactúan con los subtipos del receptor de la dopamina. En consecuencia, una modalidad amplia de la invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula I:
o las sales por adición farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde: Ri es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
Y R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio, hidroxilo, amino, mono ( alquilamino de
1 a 4 átomos de carbono), di (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono), o R2 y R3 conjuntamente representan una porción alquenileno de 4 átomos de carbono que conjuntamente con el anillo de fenilo al cual están unidos forman una porción de naftilo. Los compuestos de la presente invención demuestran alta afinidad y selectividad en el enlace al subtipo del receptor D4 de la dopamina. En consecuencia, éstos son útiles en el tratamiento de
la esquizofrenia, la depresión sicótica y la mania. Otras enfermedades mediadas por la dopamina tales como el Parkinsonismo y las discinesias tardías pueden también ser tratadas directa o indirectamente por modulación de los receptores D . Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de los efectos colaterales extrapiramidales asociados con el uso de agentes neurolépticos convencionales asi co o en el tratamiento de otros desórdenes que responden al bloqueo dopaminérgico tal como el abuso de sustancias y el desorden obsesivo-compulsivo. Además, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de la depresión, deterioro de la memoria o enfermedad de Alzheimer, por modulación de los receptores D4 que selectivamente existen en las áreas limbicas que se sabe controlan las funciones de emoción y las funciones cognoscitivas. La interacción de las l-fenil-4-bencilpiperazinas con los subtipos del receptor de la dopamina, es mostrado también. Esta interacción da como resultado las actividades farmacológicas de estos compuestos. La invención proporciona además las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la Fórmula I . Ésta se refiere también
al uso de tales compuestos y composiciones en el tratamiento y/o prevención de los desórdenes neurosicológicos incluyendo, pero no limitados a, esquizofrenia, mania, demencia, depresión, ansiedad, distonia, comportamiento compulsivo, abuso de sustancias, deterioro de la memoria, déficits cognoscitivos, desórdenes motores similares al Parkinsonismo y desórdenes del movimiento relacionados al uso de agentes neurolépticos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se mencionó anteriormente, la invención abarca las 1-fenil-4-bencilpiperazinas sustituidas de la fórmula I. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde R2 y R3 no pueden ser 2-isopropoxilo e hidrógeno, respectivamente, cuando Ri es bromo . La invención también proporciona los compuestos de la fórmula IA:
IA
o las sales de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde: Ri es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 es hidrógeno; o Ri y Ra conjuntamente representan alquileno de 3 a 5 átomos de carbono que contiene uno o dos átomos de oxigeno, los cuales conjuntamente con el grupo fenilo forman un anillo de cinco o de seis miembros que contiene uno o dos átomos de oxigeno; R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio, hidroxilo, nitro, amino, monoalquilamino o dialquilamino, o R2 y R3 conjuntamente representan alquileno de 3 a 5 átomos de carbono o alquenileno que contiene uno o dos átomos de oxigeno los cuales conjuntamente con el fenilo forman un anillo de cinco o de seis miembros sustituidos con uno o dos átomos de oxigeno , con la condición de que R2 y R3 no pueden ser 2- isopropoxilo e hidrógeno respectivamente cuando Ri es bromo .
La invención también abarca los compuestos de la fórmula II:
p
en donde Rx es flúor, cloro, bromo, o yodo; y R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio, hidroxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino . En las modalidades preferidas de la fórmula II, R2 y R3 no pueden ser 2-isopropoxilo e hidrógeno, respectivamente, cuando Ri es bromo. Los compuestos más preferidos de la fórmula II son aquellos donde Ri es cloro, R2 y R3 no pueden ser 2-isopropoxilo e hidrógeno, respectivamente, cuando Ri es bromo; R2 es halógeno, más preferentemente cloro, o metilo o metoxi; y R3 es hidrógeno o metilo.
La invención también abarca los compuestos de la fórmula III:
m
en donde Ra es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio, hidroxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino . En las modalidades preferidas de la fórmula III, R4 es metilo; R2 es halógeno, más preferentemente cloruro, o metilo o metoxi; y R3 es hidrógeno o metilo . Los compuestos particularmente preferidos de las fórmulas II y III son aquellos donde el grupo fenilo sustituido con R2 y/o R3 se selecciona del grupo que consiste de:
La invención también abarca los compuestos de la fórmula VI:
VT
en donde Ri es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula VI son aquellos donde Ri es metilo, Cl o F.
La invención también abarca un método para el tratamiento o prevención de los desórdenes neurosicológicos tales como, por ejemplo, esquizofrenia y otras ' enfermedades del sistema nervioso central, el cual comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento, de un compuesto de la invención. Los compuestos representativos de la presente invención, los cuales son abarcados por la fórmula I, incluyen, pero no están limitados a los compuestos de la Tabla I y sus sales f rmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyen sales de ácidos tales como los ácidos clorhídrico, fosfórico, bromhidrico, sulfúrico, sulfinico, fórmico, toluensul fónico , metansulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhidrico, alcanoico tal como acético, HOOC-(CH2)n donde n es 0-4, y similares. Aquellos expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales por adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas. La presente invención también abarca los profármacos acilados de los compuestos de la Fórmula I . Aquellos expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden ser
empleadas para preparar las sales por adición farmacéuticamente aceptables, no tóxicas y los profármacos acilados de los compuestos abarcados por la Fórmula I . Por los términos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo inferior se entiende los grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, asi como los grupos alquilo cíclicos tales como por ejemplo, ciclopropilo y ciclobutilo. Los ejemplos específicos de tales grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, y secbutilo. Los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferidos son metilo y etilo. Por los términos alcoxi y alcoxi inferior de
1 a 4 átomos de carbono se entienden los grupos alcoxi de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Por el término alquiltio se entienden los grupos alquilo inferior enlazados al sistema madre, por ejemplo, un grupo fenilo, por un átomo de azufre. Por halógeno, halo, o haluro se entiende los sustituyentes de flúor, cloro, bromo y yodo. Donde R2 y R3 conjuntamente representan alquileno de 3 a 5 átomos de carbono o alquenileno de
3 a 5 átomos de carbono que contienen uno o dos átomos de oxigeno, los cuales conjuntamente con el fenilo forman un anillo de cinco o de seis miembros sustituido con uno o dos átomos de oxigeno, los grupos resultantes incluyen los siguientes:
£0 J O
Los ejemplos representativos de acuerdo a la invención se muestran en la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1
Compu es o 2
Compuesto 3
Compues to 4
La utilidad farmacéutica de los compuestos de esta invención es indicada por los siguientes ensayos para la afinidad del subtipo de receptor de la dopamina.
Ensayo para la Actividad de Enlace de Receptores D2 y D4
Botones o concentrados de células COS que contienen los receptores D2 o D4 producidos recombinantemente de humano, se utilizan para los ensayos. La muestra es homogeneizada en 100 volúmenes (peso/volumen) de amortiguador Tris HCl 0.05 M a 4°C y pH 7.4. La muestra es luego
centrifugada a 30,000 x g y resuspendida y rehomogeneizada . "La muestra es luego centrifugada como se describe anteriormente y la muestra de tejido final es congelada hasta el uso. El tejido es resuspendido 1:20 (peso/vol) en amortiguador de Tris HCl 0.05 M que contiene cloruro de sodio 100 mM . Las incubaciones se llevan a cabo a 48°C y contienen 0.4 ml de muestra de tejido, 3H-YM 09151-2 0.5 nM y el compuesto de interés en una mezcla de incubación total de 1.0 ml . El enlace no especifico es definido como aquel enlace encontrado en presencia de espiperona 1 nM; sin agregados adicionales, el enlace no especifico es menor de 20% del enlace total. Las caracteristicas de enlace representativas para los compuestos de la invención para los subtipos de receptores D2 y D4 se muestran en la Tabla 2 para los receptores de la dopamina humana clonados. Tipicamente, los compuestos de la invención tienen perfiles de enlaces similares.
Tabla 2
Número de Compuesto D4 Ki (nM) D2 Ki (nM)
1 5 >1000 2 16 >600
3 5 >1000 4 15 >300
Los números de compuestos se refieren a los compuestos descritos más adelante en los ejemplos. Los compuestos descritos en la Patente Japonesa JP 47017306 y en Nucí. Med. Biol. 20(6),
777-94, 1993 se prepararon y se probaron utilizando el ensayo anterior. Esos compuestos no se enlazaron selectivamente a los subtipos de dopamina. El compuesto descrito en J. Med. Chem. 11, 1144-1150, 1968, como Compuesto 97, por ejemplo, un derivado de 4-metoxi, fue preparado y se encontró que no se enlaza selectivamente a los subtipos de la dopamina . Los compuestos de la fórmula I, pueden ser administrados oralmente, tópicamente, parenteralmente, por inhalación o roció o rectalmente, en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales. El término parenteral como se utiliza en la presente incluye las inyecciones subcutáneas, la inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal, o las técnicas de infusión. Además,
se proporciona la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general I y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de la fórmula general I pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, y si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula general I pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsión, cápsulas de gelatina dura o suave, o jarabes o elixires. Las composiciones diseñadas para el uso oral pueden ser preparadas de acuerdo a cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y gratas al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente
aceptables, no tóxicos, los cuales son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo, almidón de maiz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y con esto proporcionan una acción sostenida en un periodo prolongado. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, pueden ser también empleados . Las formulaciones para el uso oral pueden también ser presentadas como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo
aceite de cacahuate, parafina liquida o aceite de oliva . Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes suspensores, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxiet ilensorbitol , o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de pol ietilensorbitan . Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservadores, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes endulzantes, tales como sucrosa o sacarina . Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas mediante suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes tales como aquellos descritos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar preparaciones orales gratas al paladar. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un agente antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos dispersables y los granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente suspensor y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores son
ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes endulzantes, saborizantes y colorantes pueden también estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un agente vegetal, por ejemplo aceite de oliva, o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina liquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural, por ejemplo de soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden también contener agentes endulzantes y saborizantes. Los jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones pueden también contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo a la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles, son convencionalmente empleados como un solvente o medio suspensor. Para este propósito puede ser empleada cualquier mezcla de aceite fijo, incluyendo 'mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables . Los compuestos de la fórmula general I pueden también ser administrados en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas
mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante, adecuado, el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero liquido a la temperatura rectal, y se fundirá por lo tanto en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles . Los compuestos de la fórmula general I pueden ser administrados parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguadores pueden ser disueltos en el vehículo. Los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día, son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriormente indicadas (aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por dia) . La cantidad del ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una forma de dosis simple variará dependiendo del huésped tratado y del modo en particular de administración. Las formas de dosis unitaria contendrán en general entre aproximadamente
1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo . Se entenderá, no obstante, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción, la combinación del fármaco y la severidad de la enfermedad particular sujeta a terapia. Una ilustración representativa de los métodos adecuados para la preparación de los compuestos de la presente invención, se muestra en los Esquemas I. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los materiales iniciales pueden ser variados y los pasos adicionales empleados para producir compuestos abarcados por la presente invención. Por ejemplo, en ciertas situaciones, será requerida la protección de las porciones reactivas tales como los grupos amino.
Preparación de 1-fenil-4-bencilpiperazinas
En el Esquema anterior, Ri, R2 y R3 son como se definen anteriormente en la fórmula I. Como se muestra, un agente alquilante de bencilo 4-sustituido de la estructura general IV, que posee un grupo saliente X, se hace reaccionar con una 1-fenilpiperazina de la estructura general V en presencia de una base adecuada para proporcionar un compuesto de la Fórmula I como el producto deseado. El grupo saliente X puede ser un halógeno, un éster de ácido sulfónico o similar. La reacción es típicamente llevada a cabo en un solvente tal como acetonitrilo con calentamiento, por ejemplo a refluj o .
Donde éstos no son comercialmente disponibles, los compuestos d'e las estructuras generales IV y V pueden ser preparados utilizando procedimientos conocidos o procedimientos análogos a aquellos descritos en la literatura. Aquellos de experiencia en la técnica reconocerán que los materiales iniciales pueden ser variados y se pueden emplear pasos adicionales para producir los compuestos abarcados por la presente invención. Las descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo las patentes, se incorporan por referencia en la presente. La invención es ilustrada además por los siguientes ejemplos, los cuales no tienen que ser considerados como limitantes de la invención en alcance o en espíritu, a los procedimientos específicos y los compuestos descritos en ella.
Ejemplo 1
Diclorhidrato de 4-clorofenil) -4- (4-clorobencil ) piperazina (Compuesto 1)
Una mezcla de 1- ( 4-clorofenil ) piperazina (1.61 g, 0.01 mol), cloruro de 4-clorobencilo (2.10
g, 0.01 mol) y carbonato de potasio (2 g) en 40 ml de acetonitrilo se calienta a reflujo por 6 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vacía en 50 ml de agua y en 50 ml de éter. La capa acuosa se desecha y la capa orgánica se extrae con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. El extracto ácido se neutraliza con solución de hidróxido de amonio 6 N y se extrae con éter. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para proporcionar la base libre cruda de la piperazina no simétricamente sustituida, deseada. Este material se disuelve en isopropanol caliente (10 ml ) y se trata con una solución de HCl 1 N en éter hasta que está ácido al papel pH . Después del enfriamiento, se recolectan los cristales de la sal de diclorhidrato (2.2 g, 56%) . Los siguientes compuestos se preparan esencialmente de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 1. (a) dibromhidrato de 1- ( 3-clorofenil-4- ( 4- clorobencil ) piperazina (p.f. 238-240°C) (b) dioxalato de la 1- (2-clorofenil ) -4- ( 4- clorobencil ) piperazina (p.f. 203-204°C) ( c ) 1- ( 3 , 4 -diclorofenil ) -4- (4-clorobencil) iperazina (p.f. 82-83°C)
(d) dioxalato de la 1- (4-metilfenil) -4- (4- clorobencil ) piperazina (p.f. 204-206°C) (e) dioxalato de la 1- ( 3-metilfenil ) -4- ( 4- clorobencil) piperazina (p.f. 233-235°C) (f) dioxalato de la 1- (2-metilfenil) -4- (4- clorobencil ) piperazina (p.f. 205-206°C) (g) diclorhidrato de 1- ( 3, 4-dimetilfenil ) -4- ( 4- clorobencil) piperazina (p.f. 225-228°C, Compuesto
2) (h) dioxalato de la 1- ( 4-metoxifenil ) -4- ( 4- clorobencil) piperazina (p.f. 211-212°C, Compuesto
3) (i) dioxalato de la 1- ( 3-metoxifenil ) -4- ( 4- clorobencil ) piperazina (p.f. 205-207°C) (j) dioxalato de la 1- (2-metoxifenil ) - 4 - (4- clorobencil ) piperazina (p.f. 217-220°C) (k) diclorhidrato de la 1- ( 4-etoxi fenil ) -4- ( 4- clorobencil ) piperazina (p.f. 235-237°C) (1) dibromhidrato de la 1- ( 2-etoxifenil ) -4- ( 4- clorobencil ) piperazina (p.f. 215-217°C) (m) dioxalato de la 1-fenil-4- (4- clorobencil ) piperazina (p.f. 228-231°C) (n) dibromhidrato de la 1- ( 4-clorofenil ) -4- ( 4- fluorobencil ) piperazina
(o) dibromhidrato de la 1- ( 4-clorofenil ) -4- ( 4- metilbencil) piperazina (Compuesto 4) (p) dioxalato de la 1- ( 3-clorofenil ) -4- ( 4- metilbencil ) piperazina (p.f. 199-200°C) (q) dioxalato de la 1- ( 4-clorofenil ) -4- ( 4- metilbencil) piperazina (p.f. 219-221°C) (r) dibromhidrato de la 1- ( 3 , 4-diclorofenil ) -4- ( 4- meti Ibencil ) piperazina (s) dioxalato de la 1- ( 4-metilfenil ) -4- ( 4- metilbencil ) piperazina (p.f. 203-204°C) (t) dioxalato de la 1- (2-metilfenil ) -4- ( 4- metilbencil ) piperazina (p.f. 180-182°C) (u) dibromhidrato de la 1- ( 4 -metoxi fenil ) -4- ( 4- metilbencil ) piperazina (v) dibromhidrato de la 1- ( 2-metoxi fenil ) -4- ( 4- metilbencil ) iperazina (p.f. 234-235°C)
enlace del receptor en los ensayos anteriores (nm) : D4 : 900; D3 : 6300; D2 : 4166
(cc)
ato p.f. 143°C
enlace al receptor en el ensayo D4 descrito anteriormente: 50 nm
enlace al receptor en el ensayo D4 des crito anteriormente: 554 nm
enlace al receptor en el ensayo D4 descrito anteriormente: D4 : 47; D2 : 447 nm
enlace al receptor en el ensayo D4 descrito anteriormente: D4 : 37; D2 : 1730
enlace al receptor en el ensayo D4 des crito anteriormente : D4 : 6 ; D2 : 10 , 000
La invención y la manera y proceso para elaborarla y utilizarla, son ahora descritos en términos tan claros, completos, concisos y exactos como para hacer posible que cualquier persona experta en la técnica a la cual pertenece ésta, elabore y use la misma. Se entenderá que lo anterior describe las modalidades preferidas de la presente invención, y que pueden ser realizadas modificaciones en ésta sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención, como se describe en las reivindicaciones. Para señalar particularmente y reclamar distintamente la materia de interés considerada como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención
Claims (55)
1. Los compuestos de la fórmula: o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque: Ri es halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 es hidrógeno; o Ri y R2 conjuntamente representan alquileno de 3 a 5 átomos de carbono que contiene uno o dos átomos de oxigeno los cuales conjuntamente con el grupo fenilo forman un anillo de cinco o de seis miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; o Ri y Ra conjuntamente represe :ínta - o* R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio, hidr?xilo, nitro, amino, monoalquilamino o dialquilamino, o R2 y R3 conjuntamente representan alquileno de 3 a 5 átomos de carbono o alquenileno que contiene uno o dos átomos de oxigeno, los cuales conjuntamente con el fenilo forman un anillo de cinco o de seis miembros sustituido con uno o dos átomos de oxigeno, con la condición de que R2 y R3 no pueden ser 2- isopropoxilo e hidrógeno respectivamente cuando Ri es bromo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es metilo.
Un compuesto de la fórmula o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque Rx es flúor, cloro, bromo o yodo; y R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio, hidroxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino .
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 y R3 no pueden ser 2-isopropoxilo e hidrógeno, respectivamente, cuando Ri es bromo.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Rx es cloro; R2 y R3 no pueden ser 2-isopropoxilo e hidrógeno, respectivamente, cuando Ri es bromo; R2 es cloruro, metilo o metoxi; y R3 es hidrógeno o metilo.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el grupo fenilo sustituido con R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste de:
7. Un compuesto de la fórmula: o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, carac erizado porque: Ra es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio, hidroxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Rx es metilo.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 es cloruro, fluoruro, metilo o metoxi; y R3 es hidrógeno o metilo .
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el grupo fenilo sustituido con R2 y R3 se selecciona del grupo que consiste de:
11. Un compuesto de la fórmula o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Ri es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ri es cloro.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(3-clorofenil) -4- ( 4-clorobencil ) piperazina .
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(2-clorofenil) -4- ( 4-clorobencil ) piperazina .
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(3,4-diclorofenil) -4- (4-clorobencil) piperazina.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(4-metilfenil) -4- ( 4-clorobencil ) piperazina .
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(3-metilfenil ) -4- ( 4 -clorobencil ) piperazina.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(2-metilfenil ) -4- ( 4 -clorobencil ) piperazina.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es dibromhidrato de 1- ( 3 , 4-dimetilfenil ) -4- ( 4-clorobencil ) piperazina.
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es dibromhidrato de 1- ( 4-metoxifenil ) -4- ( 4-clorobencil ) piperazina.
21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(3-metoxifenil) -4- ( 4-clorobencil ) piperazina .
22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(2-metoxifenil) -4- ( 4-clorobencil ) piperazin .
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(4-etoxifenil) -4- (4-clorobencil) piperazina.
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-{2-etoxifenil) -4- ( 4-clorobencil ) piperazina .
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-fenil-4- ( 4-clorobencil ) piperazin .
26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(4-clorofenil) -4- (4-fluorobencil) piperazina.
27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(4-clorofenil) -4- ( 4-metilbencil ) piperazina .
28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(3-clorofenil) -4- ( 4-metiIbenei 1 ) piperazina.
29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(3,4-dicloro fenil ) -4- (4-metilbencil) iperazina.
30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(4-met ilfenil ) -4- ( 4-met iIbenei 1 ) piperazina.
31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(2-metilfenil) -4- ( -metilbencil ) piperazina .
32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(4-metoxi fenil) - 4 - (4-metilbencil) piperazina.
33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-(2-metoxi fenil ) -4- ( 4 -metilbencil ) piperazina.
34. Un método para el tratamiento o la prevención de desórdenes neurosicológicos, caracterizado porque comprende el administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, un compuesto seleccionado del grupo que consiste de (a) 3-cloro fenil) -4- (4-clorobencil) piperazina. (b) 1- 2 -clorofenil ) -4- (4-clorobencil) piperazina. (c) 1- 3, 4-diclorofenil) -4- ( 4-clorobencil ) piperazina (d) 1- 4-metilfenil ) -4- (4-clorobencil) piperazina. (e) 1- 3 -metil fenil ) -4- (4-clorobencil) piperazina. (f) 1- 2-metilfenil ) -4- (4-clorobencil) piperazina. (g) 1- 3, 4 -dimet ilfenil ) -4- (4-clorobencil) piperazina (h) 1- 4 -metoxi fenil ) -4- (4-clorobencil) piperazina. (i) 1- 3 -metoxi fenil ) -4- (4 -clorobencil) piperazina. (j) 1- 2 -metoxi fenil ) -4- (4 -clorobencil) piperazina. (k) 1- 4-etoxifenil ) -4- ( 4-clorobencil ) piperazina . (1) 1- 2-etoxi fenil ) -4- ( 4-clorobencil ) piperazina . (m) l-fenil-4- ( 4-clorobencil ) piperazina (n) 1- 4-cloro fenil) -4- ( 4- fluorobencil) piperazina. (o) 1- 4 -cloro fenil) -4- (4-metilbencil) piperazina. (P) 1- 3-cloro fenil) -4- (4-metilbencil) piperazina. (q) 1- 4-cloro fenil) -4- ( 4 -metilbencil ) piperazina. (r) 1- 3, 4-diclorofenil) -4- ( 4-metilbencil ) iperazina. (s) 1- 4-metilfenil ) -4- ( 4-metilbencil ) piperazina. (t) 1- 2-metilfenil ) -4- ( 4-metilbencil ) piperazina . (u) 1- ( 4 -metoxi fenil ) -4- ( 4 -metilbencil ) piperazina. ( ) 1- ( 2 -metoxi fenil ) -4- ( 4-metilbéncil ) piperazina. (w) diclorhidrato de 1- ( 4-clorofenil ) -4- ( 4- clorobencil ) piperazina; y (x) 1- (2-isopropoxi fenil) -4- ( 4-bromobencil ) - piperazina .
35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-Naftil-4-(4-clorobencil) piperazina.
36. Un compuesto de la fórmula o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Ri es cloro, flúor, o metilo; y se selecciona del grupo que consiste de:
37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque Ri es Cl .
38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque Ri es F.
39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque Ri es metilo.
40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque es 4-clorofenilo o 4-metoxifenilo
41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque es 4-metilfenilo, 4-clorofenilo , o 4-metoxifenilo .
42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque es 4-etoxifenilo, 4-metilfenilo, o 4-clorofenilo
43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es
44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es
45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es
46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es
47. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es
48. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es
49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es
50. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es
51. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es
52. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es
53. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es
54. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es
55. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es
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| US08791673 | 1997-01-30 |
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