MX2008015257A - Formas cristalinas de 6-metoxi-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-il-pi peridin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a las formas cristalinas del agente que se enlaza 5-HT1A, la 6-metoxi-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinol in-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina, así como las composiciones farmacéuticas de la misma, y los métodos de uso de la misma.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE 6-METOXI-8- [4- (1- (5-FLUORO) -QUINOLIN-8- IL-PIPERIDIN-4-IL) -PIPERAZIN-l-IL] -QUINOLINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a formas cristalinas del agente de enlace 5-HTiA, la 6-metoxi-8- [4- ( 1-(5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina, asi como las composiciones farmacéuticas de la misma, y los métodos de uso de la misma Antecedentes de la Invención Se sabe que los derivados de N-aril-piperazina se enlazan a los receptores de 5-HTIA y son útiles como agentes farmacéuticos para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central (SNC) , tales como los trastornos cognoscitivos, trastornos de 1 ansiedad y depresión. Ver por ejemplo, Childers, et al., J. Med. Chem. , 2005, 48, 3467; y Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,465,482; 6,127,357; 6,469,007; y 6,586,436, asi como WO 97/03982. Entre éstos, ciertos compuestos de N-aril-piperazin-piperidina, incluyendo la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il ] -quinolina (ver Fórmula I), que se describe en WO 2006/135839 se ha encontrado que modulan la actividad del receptor de 5-HTIA y son útiles, por ejemplo, para mejorar la cognición, tratar la ansiedad y tratar la depresión, entre REF.: 198444 otros trastornos del sistema nervioso central. Los compuestos farmacológicos son típicamente combinados con otros ingredientes farmacéuticamente aceptable para formar composiciones adecuadas para un modo deseado de administración. Las formulaciones sólidas a menudo requieren que el compuesto farmacológico tengan características en estado sólido trabajables tales como la estabilidad para el calor y la humedad, facilidad de manejo y otras características que faciliten la preparación de las formas de dosis sólidas. En consecuencia, existe una necesidad continua para formas más estables de las moléculas farmacológicas existentes, así como los intermediarios y métodos para preparar tales formas. Las formas cristalinas de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina descritas en la presente, están dirigidas hacia este fin.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona las formas cristalinas de la 6-metoxi-8- [4- ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina. La presente invención proporciona además una forma cristalina de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina designada como Forma A. La presente invención proporciona además una forma cristalina de 6-metoxi-8- [ 4- ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina designada como Forma B. La presente invención proporciona además una forma cristalina de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina designada como Forma C. La presente invención proporciona además una forma cristalina de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina designada como Forma D. La presente invención proporciona además una forma cristalina de 6-metoxi-8- [4- ( 1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina designada como Forma E. La presente invención proporciona además las composiciones que comprenden las formas cristalinas descritas en la presente. La presente invención proporciona además los procesos para la preparación de las formas cristalinas descritas en la presente. La presente invención proporciona además las formas cristalinas preparadas mediante los procesos de preparación descritos en la presente. La presente invención proporciona además las formas cristalinas descritas en la presente, para el uso en terapia. La presente invención proporciona las formas cristalinas descritas en la presente para la preparación de un medicamento para el uso en terapia.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 describe un patrón XRPD consistente con la Forma A. La Figura 2 describe un patrón XRPD consistente con la Forma B. La Figura 3 describe un patrón XRPD consistente con la Forma C. La Figura 4 describe un patrón XRPD consistente con la Forma D. La Figura 5 describe un patrón XRPD consistente con la Forma E. La Figura 6 describe los trazos DSC consistentes con las Formas A, B, C, D y E.

Descripción Detallada de la Invención Formas Cristalinas La presente invención proporciona las formas cristalinas del compuesto 6-metoxi-8- [4- ( 1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il ] -quinolina (ver Fórmula I anterior) que puede modular el receptor de 5-HTi¾ y es útil en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) . Como se utiliza en la presente, "forma cristalina" se entiende que se refiere a una cierta configuración en red de una sustancia cristalina. Diferentes formas cristalinas de la misma sustancia (por ejemplo, trisuccinato de 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina ) tiene típicamente diferentes redes cristalinas (por ejemplo, celdas unitarias), tienen típicamente diferentes propiedades físicas atribuidas a sus redes cristalinas diferentes, y en algunos casos, tienen diferente contenido de agua de solvente. Las diferentes redes cristalinas pueden ser identificas por métodos de caracterización en estado sólido tales como mediante difracción de polvo de rayos X (XRPD) . Otros métodos de caracterización tales como calorimetría de exploración diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) , análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) , porción de vapor dinámico (DVS, por sus siglas en inglés) , y similares, ayudan adicionalmente a identificar la forma cristalina asi como también ayudan a determinar la estabilidad y el contenido de solvente/agua. Diferentes formas cristalinas de una sustancia particular pueden incluir formas anhidras de esa sustancia y formas solvatadas/hidratadas de esa sustancia, donde cada una de las formas anhidras y las formas solvatadas/hidratadas son distinguidas una de la otra por diferentes patrones de XRPD (o diferentes celdas unitarias en el caso de la cristalografía de rayos X de cristales simples) , lo que significa diferentes redes cristalinas. En algunos casos, una forma cristalina simple (por ejemplo, identificada por un patrón único XRPD) puede tener un contenido variable de agua o de solvente, donde la red permanece sustancialmente sin cambio (como lo hace el patrón de XRPD) a pesar de la variación composicional con respecto al agua y/o al solvente. Un patrón de XRPD de las reflexiones (picos) es típicamente considerado una huella digital de una forma cristalina particular. Es bien conocido que las intensidades relativas de los picos de XRPD pueden variar ampliamente dependiendo de, entre otras cosas, la técnica de preparación de la muestra, la distribución del tamaño del cristal, diversos filtros utilizados, el procedimiento de montaje de la muestra, y el instrumento particular empleado. En algunos casos, pueden ser observados nuevos picos o los picos existentes pueden desaparecer, dependiendo del tipo de la máquina o de los ajustes (por ejemplo, si es o no utilizado un filtro de Ni) . Como se utiliza en la presente, el término "pico" se refiere a una reflexión que tiene una altura/intensidad relativa de al menos aproximadamente 4% de la altura/intensidad pico máxima. Además, la variación instrumental y otros factores pueden afectar los valores de 2-teta. De este modo, las asignaciones pico, tales como aquellas reportadas en la presente, pueden variar por más o menos aproximadamente 0.2° (2-teta), y el término " sustancialmente" como es utilizado en el contexto de XRPD en la presente se entiende que abarca las variaciones anteriormente mencionadas. De la misma manera, las lecturas de temperatura en conexión con DSC, TGA, u otros experimentos térmicos pueden variar aproximadamente ± 3°C dependiendo del instrumento, los ajustes particulares, la preparación de la muestra, etc. En consecuencia, una forma cristalina reportada en la presente que tiene un termograma de DSC "sustancialmente" como se muestra en cualquiera de las Figuras, se entiende que acomoda tal variación. La presente invención proporciona cinco formas cristalinas de la base libre de la 6-metoxi-8- [4- ( 1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina. Una primera forma cristalina, designada Forma A, se cree que es sustancialmente anhidra y no solvatada, con un punto de fusión de aproximadamente 196°C. La Forma A es caracterizada de acuerdo al patrón de XRPD de la Figura 1 (ver Tabla 1 para datos de los picos) asi como los datos de DSC proporcionados en la Figura 6. El trazo de DSC mostró una endoterma simple centrada aproximadamente a 196°C que es atribuida a un evento de fusión . Una segunda forma cristalina, designada Forma B, se cree que es un hidrato. La Forma B es caracterizada de acuerdo al patrón de XRPD de la Figura 2 (ver Tabla 1 para datos de los picos) asi como los datos de DSC proporcionados en la Figura 6. El trazo de DSC mostró una endoterma amplia aproximadamente a 97 ° C ; un exoterma aproximadamente a 122°C, y un endoterma aguda a aproximadamente 196°C. Una tercera forma cristalina, designada Forma C, se cree que es sustancialmente anhidra y no solvatada. La Forma C es caracterizada de acuerdo al patrón de XRPD de la Figura 3 (ver Tabla 1 para datos de los picos) asi como los datos de DSC proporcionados en la Figura 6. El trazo de DSC mostró una endoterma aguda centrada aproximadamente a 192°C. Una cuarta forma cristalina, designada Forma D, se cree que es un solvato. La Forma D es caracterizada de acuerdo al patrón de XRPD de la Figura 4 (ver Tabla 1 para datos de los picos) asi como los datos de DSC proporcionados en la Figura 6. El trazo de DSC mostró una primera endoterma amplia centrada aproximadamente a 188°C, que se cree corresponde a un evento de desolvatación y otra endoterma amplia aproximadamente a 192°C. Una quinta forma cristalina, designada Forma E, se .cree que es un solvato. La Forma E es caracterizada de acuerdo al patrón de XRPD de la Figura 5 (ver Tabla 1 para los datos de los picos) asi como los datos de DSC proporcionados en la Figura 6. El trazo de DSC mostró un hombro amplio a 185°C y endotermas amplios a 189°C y 196°C. Los datos de pico y de intensidad de XRPD adquiridos para cada una de las cuatro formas cristalinas se proporcionan en seguida en la Tabla 1. Los parámetros instrumentales y de recolección son proporcionados en seguida en__los Ejemplos. Las intensidades son proporcionadas como intensidades relativas tal que +++ representa una intensidad que es igual o mayor que 50% de la intensidad máxima; ++ representa una intensidad que es igual a o mayor de 25% de la intensidad máxima, pero menor de 50% de la intensidad máxima; y + representa una intensidad que es menor de 25% de la intensidad máxima.

Tabla. 1 Forma A Forma B Forma C Forma D Forma E 2T Inten. 2T Inten. 2T Inten 2T Inten. 2T Inten. 7.7 + 9.0 +++ 9.6 ++ 9.5 + 7.3 + 9.6 ++ 12.6 ++ 10.4 + 10.5 + 7.5 + .4 + 13.4 ++ 13.1 +++ 12.2 +++ 9.8 + 13.1 +++ 15.9 +++ 14.3 + 12.8 ++ 12.3 +++ 14.7 + 17.9 + 14.7 + 13.0 + 12.9 ++ .0 + 20.3 + 15.7 ++ 14.3 + 14.6 + .8 + 20.9 + 17.6 + 14.9 + 15.0 + 17.1 + 22.4 +++ 18.5 + 15.6 + 16.8 + 17.7 + 25.2 +++ 19.4 +++ 16.7 + 17.2 + 18.4 + 30.3 + 20.2 ++ 17.1 + 18.9 ++ 19.0 + 21.5 + 17.6 + 19.7 +++ 19.5 ++ 22.4 +++ 18.8 + 20.4 + .3 ++ 22.8 +++ 19.6 + 20.7 + 21.5 + 23.8 +++ 20.2 + 21.3 + 22.0 + 24.4 + 20.7 + 21.8 ++ 22.6 +++ 25.1 + 21.6 + 22.1 ++ 23.0 ++ 26.9 + 21.9 + 22.8 + 24.0 +++ 28.7 + 22.4 + 23.4 + 24.5 + 29.5 + 22.9 + 24.0 + .2 + 29.8 + 23.9 + 24.7 + 25.7 + 31.6 + 24.3 + 25.5 + 27.2 + 24.6 + 25.9 + 29.0 + 25.1 + 26.3 + 29.8 + 26.6 + 26.8 + 30.1 + 26.9 + 27.4 + 30.9 + 28.8 + 27.7 + 31.9 + 29.6 + 29.5 + 32.1 + 31.2 + 30.8 + 31.4 + 31.6 + 32.3 + 33.1 + 33.9 + 35.7 + 36.3 + 36.7 + 37.4 + 38.2 + 39.1 + Las ventajas de cada una de las formas cristalinas es fácilmente aparente. Por ejemplo, el alto punto de fusión de la Forma A implica estabilidad superior, con lo cual se imparte un tiempo de conservación relativamente larga a las formulaciones farmacéuticas sólidas elaboradas con esta forma cristalina. La Forma C, que tiene un punto de fusión más bajo, podría esperarse que tenga mejor solubilidad y por lo tanto mostrar una mejor biodisponibilidad . La Forma B como un hidrato tendría la ventaja de ser capaz de ser preparada bajo condiciones que no fueran rigurosamente libres de agua, y permitir el uso de solventes acuosos menos peligrosos durante la preparación. Las Formas D y E pueden ser intermediarios útiles en la preparación de la Forma A o las formas no solvatadas, anhidras adicionales. En algunas modalidades, La presente invención proporciona una Forma cristalina A de la 6-metoxi-8- [4- ( 1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°), aproximadamente a 9.6 y aproximadamente a 13.1, y que tiene un termograma de DSC que es caracterizado por un pico endotérmico aproximadamente a 196°C. En algunas modalidades, el patrón comprende además un pico característico, en términos de 2T (°) aproximadamente a 22.6. En modalidades adicionales, el patrón comprende además un pico característico, en términos de 2T (°) aproximadamente a 24.0. En algunas modalidades, la presente invención proporciona las formas cristalinas (Forma A) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos tres picos característicos, en términos de 2T (°), seleccionados de aproximadamente 9.6, aproximadamente 13.1, aproximadamente 22.6, aproximadamente 24.0, aproximadamente 19.5, y aproximadamente 20.3, y que tiene un termograma de DSC que está caracterizado por un pico endotérmico aproximadamente a 196°C. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma A) de la 6-metoxi-8-[4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 1. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma A) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il] -quinolina que tiene un termograma de DSC que está caracterizado por un pico endotérmico aproximadamente a 196°C. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina de la reivindicación 6 que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 6. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma B) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°) aproximadamente a 9.0 y aproximadamente 15.9. En algunas modalidades, el patrón comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 22.4. En modalidades adicionales, el patrón comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 25.2. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma B) de la 6-metoxi-8-[4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°) aproximadamente a 9.0 y al menos tres picos característicos, en términos de 2T, seleccionados de aproximadamente 12.6, aproximadamente 13.4, aproximadamente 15.9, aproximadamente 22.4, y aproximadamente 25.2. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma B) de la 6-metoxi-8-[4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 2. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma B) que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 6. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma C) de la 6-metoxi-8-[4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°), aproximadamente a 9.6 y aproximadamente 13.1, y que tiene un termograma de DSC que está caracterizado por un pico endotérmico aproximadamente a 192 °C. En algunas modalidades, el patrón comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 22.4. En algunas modalidades, el patrón que comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 23.8. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma C) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos tres picos característicos, en términos de 2T (°), seleccionados de aproximadamente 9.6, aproximadamente 13.1, aproximadamente 15.7, aproximadamente 19.4, aproximadamente 22.4, aproximadamente 22.8, aproximadamente 23.8, y que tiene un termograma de DSC que está caracterizado por un pico endotérmico aproximadamente a 192 °C. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma C) de la 6-metoxi-8-[4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 3. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma C) de la 6-metoxi-8-[4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina que tiene un termograma de DSC que está caracterizado por un pico endotérmico aproximadamente a 192°C. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma C que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 6. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma D) de la 6-metoxi-8-[4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°) aproximadamente a 12.2 y aproximadamente 12.8. En algunas modalidades, el patrón comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 13.0. En algunas modalidades, el patrón comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 19.6. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma D) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°) aproximadamente a 12.2 y al menos tres picos característicos, en términos de 2T, seleccionados de aproximadamente 12.8, aproximadamente 13.0, aproximadamente 18.8, aproximadamente 19.6, aproximadamente 22.4. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma D) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 4. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma D) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 6. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma E) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1- il] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°) aproximadamente a 9.0 y aproximadamente 19.7. En algunas modalidades, el patrón comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 18.9. En algunas modalidades, el patrón comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 21.8. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma E) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1- il ] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°) aproximadamente a 12.9, aproximadamente a 18.9, aproximadamente a 19.7, aproximadamente 21.8, aproximadamente 22.1. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma E) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1- il] -quinolina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 5. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina (Forma E) de la 6-metoxi-8-[4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1-il ] -quinolina que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 6.

Preparación de las Formas Cristalinas Las formas cristalinas de la invención pueden ser preparadas, mediante métodos rutinarios tales como mediante precipitación de la forma cristalina a partir de una solución que contiene la 6-metoxi-8- [ 4 -( 1- ( 5-fluoro ) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina o suspendiendo la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina sólida en un solvente orgánico, agua o mezcla de los mismos. La precipitación puede ser llevada a cabo mediante cualquier medio adecuado tal como mediante enfriamiento, reducción del volumen de solvente (por ejemplo, evaporación) , o adición de antisolvente (por ejemplo, difusión de vapor, difusión en capas, mezclado directo, etc.). Los sólidos pueden estar recolectados mediante filtración, secados y analizados de acuerdo a métodos rutirí'arios . La Forma cristalina A puede ser preparada mediante precipitación a partir de una solución de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina en varios solventes orgánicos. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, solventes alifáticos (por ejemplo, pentano, hexanos, heptano, etc. ) , alifáticos halogenados (por ejemplo, diclorometano) , aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, piridina, clorobenceno, etc.), cetonas (por ejemplo, acetona, 2-butanona, metil-etil-cetona, etc.), éteres (éter dietilico, tetrahidrofurano, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, butanol, 2-propanol, etc.), acetatos (por ejemplo, acetato de metilo) y similares y mezclas de los mismos. La precipitación puede ser inducida mediante cualquiera de los muchos métodos rutinarios incluyendo disminución de la temperatura de la solución, concentración de la solución mediante evaporación (por ejemplo, bajo aire, bajo flujo de gas, o a vacio), siembra, adición de antisolvente, o combinación de cualquiera de estas técnicas. En algunas modalidades, la precipitación es inducida mediante evaporación . La Forma cristalina B puede ser preparada mediante precipitación a partir de una solución de la 6-metoxi-8- [ 4-(1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina en DMSO o un solvente similar. La precipitación puede ser inducida mediante la adición de agua que actúa como un antisolvente. La Forma cristalina C puede ser preparada mediante la precipitación a partir de una solución de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina en una mezcla de cetona (tal como metiletilcetona) y dioxano. La precipitación puede ser inducida mediante evaporación del solvente. La Forma cristalina D puede ser preparada mediante precipitación a partir de una solución de la de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il] -quinolina en un acetato tal como acetato de etilo. La precipitación puede ser inducida, por ejemplo, mediante evaporación. La Forma cristalina E puede ser preparada mediante la suspensión de la Forma A en un solvente orgánico tal como un tetrahidrofurano a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 40 a aproximadamente 60 °C tal como aproximadamente 50°C) . La presente invención proporciona además las Formas cristalinas A, B, C, D y E preparadas mediante cualquiera de los métodos descritos en la presente.

Composiciones La presente invención proporciona además las composiciones que contienen la forma cristalina de la invención y uno o más de otros ingredientes. En algunas composiciones, la invención contiene al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 98.0%, al menos aproximadamente 98.1%, al menos aproximadamente 98.2%, al menos aproximadamente 98.3%, al menos aproximadamente 98.4%, al menos aproximadamente 98.5%, al menos aproximadamente 98.6%, al menos aproximadamente 98.7%, al menos aproximadamente 98.8%, al menos aproximadamente 98.9%, al menos aproximadamente 99.0%, al menos aproximadamente 99.1%, al menos aproximadamente 99.2%, al menos aproximadamente 99.3%, al menos aproximadamente 99.4%, al menos aproximadamente 99.5%, al menos aproximadamente 99.6%, al menos aproximadamente 99.7%, al menos aproximadamente 99.8%, o al menos aproximadamente 99.9% en peso de una forma cristalina de la invención o mezcla de las mismas. En algunas modalidades, la composición contiene al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 98.0%, al menos aproximadamente 98.1%, al menos aproximadamente 98.2%, al menos aproximadamente 98.3%, al menos aproximadamente 98.4%, al menos aproximadamente 98.5%, al menos aproximadamente 98.6%, al menos aproximadamente 98.7%, al menos aproximadamente 98.8%, al menos aproximadamente 98.9%, al menos aproximadamente 99.0%, al menos aproximadamente 99.1%, al menos aproximadamente 99.2%, al menos aproximadamente 99.3%, al menos aproximadamente 99.4%, al menos aproximadamente 99.5%, al menos aproximadamente 99.6%, al menos aproximadamente 99.7%, al menos aproximadamente 99.8%, o al menos aproximadamente 99.9% en peso del trisuccinato de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina como la Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E o mezcla de las mismas. En algunas modalidades, la composición es una composición farmacéutica que contiene al menos una forma cristalina de la invención y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es adecuada para la administración oral. En algunas modalidades, la composición es proporcionada en la forma de una forma de dosis de liberación sostenida . Los excipientes farmacéuticamente aceptables (portadores) pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal o sintéticos, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, y similares. Los excipientes pueden ser salinos, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares. Además, pueden ser utilizados agentes auxiliares, estabilizadores, espesantes, lubricantes y colorantes. En una modalidad, los excipientes son estériles cuando son administrados a un animal. El excipiente debe ser estable por las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe ser preservado contra la acción contaminante de los microorganismos. El agua es un excipiente particularmente útil cuando el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es administrada intravenosamente. Las soluciones salinas y dextrosa, acuosa y soluciones de glicerol pueden ser también empleadas como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche en polvo descremada, glicerol propilenglicol , agua, etanol y similares. Las presentes composiciones si se desea, pueden también contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsificantes, o agentes amortiguadores del pH. Los portadores líquidos pueden ser utilizados en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. Las sales y formas cristalinas de esta invención pueden ser disueltas o suspendidas en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador liquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados incluyendo solubilizadores , emulsificantes, amortiguadores, conservadores, endulzantes, agentes saborizantes, agentes suspensores, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (que contienen particularmente aditivos como se describió anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, incluyendo solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite fraccionado de coco y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral, el portador puede ser también un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son utilizados en composiciones de forma líquida estériles para la administración parenteral. El portador líquido para las composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable."^- Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, pelotillas, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorio, emulsiones, aerosoles, rocíos, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para el uso. En una modalidad, la composición está en la forma de una cápsula. Otros ejemplos de excipientes adecuados son descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447 1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995) . En una modalidad, las formas cristalinas de la invención son formuladas de acuerdo con procedimientos rutinarios como una composición adaptada para la administración oral, a humanos. Las composiciones para la distribución oral pueden estar en la forma de tabletas, pastillas, formas bucales, trociscos, soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elíxires, por ejemplo. Las composiciones oralmente administradas pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes endulzantes, tales como fructosa, aspartame o sacarina; agentes saborizantes tales como menta, aceite de gauteria o cereza; agentes colorantes; y agentes conservadores, para proporcionar una preparación farmacéuticamente grata al paladar. En polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido, el cual es una mezcla con el compuesto finamente dividido o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. En tabletas, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es mezclado con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas, y compactada en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y tabletas pueden contener hasta aproximadamente 99% de la sal o la forma cristalina. Las cápsulas pueden contener mezclas de los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos con rellenadores inertes y/o diluyentes tales como almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, maíz, almidón de maíz, papa o tapioca) , azúcares, agentes endulzantes artificiales, celulosas en polvo (tales como celulosas cristalinas), harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones en tabletas pueden ser elaboradas mediante compresión convencional, granulación húmeda, o métodos de granulación en seco y utilizan diluyentes farmacéuticamente aceptables, agentes aglutinantes, lubricantes, desintegradores, agentes modificadores de la superficie (incluyendo surfactantes ) , agentes suspensores o estabilizadores (incluyendo, pero no limitados a, estearato de magnesio, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, azúcar, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidina, ácido alginico, goma de acacia, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicinas, sucrosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico) . Los agentes modificadores de la superficie incluyen agentes modificadores de la superficie no iónicos y aniónicos. Los ejemplos representativos de los agentes modificadores de la superficie incluyen, pero no están limitados a, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol- cetoestarílico, cera emulsificante de cetomacrogol, ásteres de sorbitan, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de magnesio y aluminio, y trietanolamina . Cuando están en la forma de tableta o pildora, las composiciones pueden ser recubiertas para retardar la desintegración de la absorción en el tracto gastrointestinal, con lo cual se proporciona una acción sostenida en un periodo prolongado de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de impulsión osmóticamente activa o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, son también adecuadas para las composiciones oralmente administradas. En estas últimas plataformas, el fluido proveniente del ambiente qué"' rodea la cápsula puede ser embebido por el compuesto de impulsión, el cual se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de distribución pueden proporcionar un perfil de distribución esencialmente de orden cero en oposición a los perfiles en pico de las formulaciones de liberación inmediata. Un material de retraso tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol puede ser también utilizado. Las composiciones orales pueden también incluir excipientes estándares tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son de grado farmacéutico. En otra modalidad más, las formas cristalinas pueden ser formuladas para la administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para la administración intravenosa comprenden amortiguador acuoso, isotónico estéril. Donde sea necesario, las composiciones pueden también incluir un agente solubilizante . Las composiciones para la administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaina para aminorar el dolor en el sitio de la inyección. En general, los ingredientes son suministrados ya sea separadamente o mezclados conjuntamente en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente sellado, tal como una ampolleta o saco, indicando la cantidad del agente activo. Donde las sales y las formas cristalinas van a ser administradas por infusión, éstas pueden ser surtidas, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua o solución salina grado farmacéutico, estériles. Donde las sales y las formas cristalinas son administradas por inyección, una ampolleta de agua estéril para inyección o solución salina puede ser proporcionada, de modo que los ingredientes pueden ser mezclados antes de la administración. En otra modalidad, las sales y · las formas cristalinas pueden ser administradas transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico . Las administraciones transdérmicas incluyen administraciones a través de la superficie del cuerpo y los revestimientos internos de los pasajes corporales, incluyendo los tejidos epiteliales y mucosales. Tales administraciones pueden ser llevadas a cabo utilizando las sales actuales y las formas cristalinas en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (por ejemplo, rectales o vaginales) . La administración transdérmica puede ser llevada a cabo a través del uso de un parche transdérmico que contiene la sal o la forma cristalina de la invención y un portador que es inerte para el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, que es no tóxico para la piel, y permite la distribución del agente para la absorción sistémica dentro de la corriente sanguínea vía la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas o ungüentos, pastas, geles o dispositivos oclusivos.

Las cremas o ungüentos pueden ser emulsiones liquidas o semi-sólidas viscosas ya sea del tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprendidas de polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrofilico que contienen el ingrediente activo pueden ser también adecuadas. En una variedad de dispositivos oclusivos, pueden ser utilizados para liberar el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto hacia la corriente sanguínea, tal como membrana semi-permeable que cubre un depósito que contiene el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Las formas cristalinas de la invención pueden ser administradas rectalmente o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Las formulaciones para supositorio pueden ser elaboradas a partir de materiales tradicionales, incluyendo manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. Las bases para supositorios solubles en agua, tales como polietilenglicoles y diversos pesos moleculares, pueden ser también utilizadas. Las formas cristalinas de la invención pueden ser administradas por medios de liberación controlada o liberación sostenida, o mediante dispositivos de distribución que son conocidos para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Tales formas de dosis pueden ser utilizadas para proporcionar liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa , otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de capas múltiples, microparticulas , liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variantes. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas, conocidas para aquellos expertos en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden ser fácilmente seleccionadas para el uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca de este modo, formas de dosis unitarias simples adecuadas para la administración oral tales como, pero no limitadas a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel y caplets que son adaptadas para la liberación controlada sostenida . En una modalidad, una composición de liberación controlada o sostenida, comprende una cantidad mínima de la sal o la forma cristalina para tratar o prevenir un trastorno relacionado a 5-HTiA en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen actividad extendida del fármaco, frecuencia reducida de la dosificación, y cumplimiento incrementado por el animal que se trate. Además, las composiciones de liberación controlada sostenida pueden ser afectar favorablemente el tiempo de inicio de acción u otras características, tales como los niveles sanguíneos del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y pueden de este modo reducir la aparición de efectos secundarios adversos. Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad del compuesto que produce prontamente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y gradual y continuamente liberan otras cantidades del compuesto a este nivel de efecto terapéutico profiláctico en un periodo prolongado de tiempo. Para mantener un nivel constante del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto en el cuerpo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto puede ser liberado de la forma de dosis a una velocidad que reemplazará la cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, que es metabolizada y excretada del cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo puede ser estimulada por diversas condiciones, incluyendo pero no limitadas a, cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración de disponibilidad de enzima, concentración o disponibilidad del agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.

La cantidad de la forma cristalina distribuida es una cantidad que es efectiva para tratar o prevenir el trastorno relacionado a 5-????. Además, los ensayos ín vitro o in vivo pueden ser empleados opcionalmente para ayudar a identificar los intervalos de dosis óptimos. La dosis precisa que va a ser empleada puede también depender de la ruta de administración, la condición, la seriedad de la condición que se trate, asi como de diversos factores físicos relacionados al individuo que se trate, y pueden ser decididos de acuerdo al juicio de médico de cabecera que cuida de la salud. Las dosis equivalentes pueden ser administradas en diversos periodos de tiempo incluyendo pero no limitados a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. El número y frecuencia correspondientes a un curso completo de terapia, será determinado de acuerdo al juicio de médico de cabecera que cuida de la salud. Las cantidades de dosis efectivas descritas en la presente se refieren a las cantidades totales administradas; es decir, si más de un compuesto es administrado, las cantidades de dosis efectiva corresponden a la cantidad total administrada. La cantidad de la forma cristalina que es efectiva para tratar o prevenir un trastorno relacionada a 5-HTiA estará típicamente en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 600 mg/kg de peso corporal por día, en una modalidad de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 600 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, y en otra modalidad, de aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día. En una modalidad, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como una tableta, cápsula, polvo, solución, suspensión, emulsión, gránulo o supositorio. En tal forma, la composición es subdividida en dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; la forma de dosis unitaria pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, frascos, ampolletas, jeringas pre-llenadas o sacos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser por ejemplo, una cápsula o tableta misma, o ésta puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de envase o paquete. Tal forma de dosis unitaria puede contener de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg, y puede ser administrada en una dosis simple o en dos o más dosis divididas. Las variaciones en la dosificación ocurrirán necesariamente dependiendo de la especie, el peso y la condición del paciente que se trate, y de la respuesta individual del paciente hacia el medicamento. En una modalidad, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1000 mg. En otra modalidad, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 500 mg; en otra modalidad más, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 250 mg; en otra modalidad más, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg; en otra modalidad más, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50 mg; en otra modalidad más, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 25 mg; en otra modalidad más, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg; en otra modalidad más, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 5 mg; y en otra modalidad más, la forma de dosis unitaria es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg . En algunas modalidades, la composición es adecuada para la administración oral y/o comprende una forma de dosis oral . Las formas cristalinas pueden ser evaluadas in vitro o in vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes del uso en humanos. Los sistemas modelo animales pueden ser utilizados para demostrar la seguridad y la eficacia. Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas de acuerdo con los procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como por ejemplo, aquellos descritos en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17a edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, ack Publishing Company, Easton, PA (1985) , la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos portadores que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y son biológicamente aceptables .

Métodos Farmacéuticos Las formas cristalinas de la invención son moduladores de 5-HTiA que son útiles en métodos de tratamiento de diversas enfermedades o trastornos relacionados a 5-???? tales como trastornos relacionados a la cognición o trastornos relacionados a la ansiedad. El término "trastorno relacionado a 5-????" como se utiliza en la presente, se refiere a una condición que es mediada a través del receptor de 5-HTi¾. En algunas modalidades, un trastorno relacionado a 5-HTiA es una condición para la cual seria benéfico prevenir la activación del receptor de 5-HTiA. En otras modalidades, un trastorno relacionado a 5-HTiA es una condición para la cual seria benéfico activar el receptor de 5-????. En una modalidad, un trastorno relacionado a 5-HTiA afecta el sistema nervioso central (por ejemplo, un trastorno relacionado al SNC) . Los trastornos ejemplares relacionados a 5-HTiA incluyen, sin limitación, depresión, trastornos depresivos mayores, simples en episodios o recurrentes, trastornos distimicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano en la mañana o retardo psicomotor, depresión atipica (o depresión reactiva) incluyendo apetito incrementado, hipersómnia, agitación sicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional, depresión pediátrica, depresión inducida por abuso de niños y depresión post-parto; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotimico; trastorno de la conducta, trastorno disruptivo del comportamiento; trastornos de atención y aprendizaje tales como trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y dislexia; perturbaciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno autista, trastorno penetrante del desarrollo y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno del pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias especificas, por ejemplo, fobias animales especificas, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del estrés que incluyen trastorno del estrés post-traumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; trastorno de personalidad limítrofe; esquizofrenia y otros trastornos sicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos de alucinaciones, trastornos sicóticos breves, trastornos sicóticos compartidos, trastornos sicóticos con alucinaciones, episodios sicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos sicóticos del humor tales como trastorno depresivo mayor severo; trastornos del humor asociados con trastornos sicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos del 4 humor asociados con esquizofrenia, trastornos sicóticos asociados por sustancias, trastorno sicótico compartido, y trastorno sicótico debido a una condición médica general, delirio, demencia, y trastornos amnésicos y otros trastornos cognoscitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD) , enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, deterioro cognoscitivo leve (MCI) , trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutora, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , trauma craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt Jacob o debido a etiologías múltiples; déficits cognoscitivos asociados con condiciones neurológicas que incluyen, por ejemplo, enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD) , enfermedad de Alzheimer; trastornos del movimiento, trastornos de movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxismales familiares, espasticidades , síndrome de Tourette, síndrome de Scout, parálisis y síndrome acinético-rígido; trastornos de movimiento extrapiramidales tales como trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, por ejemplo, Parkinsonismo inducido neuroléptico, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida neuroléptica, acatisia aguda inducida neuroléptica, discinesia tardía inducida neuroléptica y tremor postural inducido por medicamentos; dependencias a productos químicos y adicciones (por ejemplo, dependencias sobre, o adicciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas , nicotina o fenobarbitol ) ; adicciones conductuales tales como una adicción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica; disfunción sexual asociada con tratamiento con fármacos (por ejemplo, disfunción sexual asociada con SSRI's). Un ejemplo no limitante de un trastorno relacionado a 5-HTIA es un trastorno relacionado a la cognición (por ejemplo, disfunción cognoscitiva. Los trastornos ejemplares relacionados a la cognición incluyen, sin limitación, deterioro cognoscitivo leve (MCI), demencia, delirio, trastorno amnésico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, trastornos de la memoria incluyendo déficit de la memoria asociados con depresión, demencia senil, demencia de enfermedad de Alzheimer, déficits cognoscitivos, disfunción cognoscitiva asociada con condiciones neurológicas que incluyen, por ejemplo, enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD) , enfermedad de Alzheimer, depresión y esquizofrenia (y otros trastornos sicóticos tales como paranoia y enfermedad maniaco-depresiva) ; disfunción cognoscitiva y esquizofrenia, trastornos de la atención y del aprendizaje tales como trastornos de déficit de atención (por ejemplo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) ) y dislexia, disfunción cognoscitiva asociada con trastornos del desarrollo tales como síndrome de Down y síndrome de X frágil, pérdida de la función ejecutora, pérdida de la función aprendida, demencia vascular, esquizofrenia, declinación cognoscitiva, trastorno neurodegenerativo, y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad del VIH, trauma craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debido a etiologías múltiples. Los trastornos relacionados a la cognición también incluyen, sin limitación, disfunción cognoscitiva asociada con MCI y demencias tales como Cuerpos de Lewy, demencias vasculares y post-apoplej ía . La disfunción cognoscitiva asociada con los procedimientos quirúrgicos, daño cerebral traumático o apoplejía pueden también ser tratados de acuerdo con la presente invención. Otro ejemplo no limitante de un trastorno relacionado a 5-HTiA es un trastorno relacionado a la ansiedad. Los trastornos relacionados a la ansiedad ejemplares incluyen, sin limitación, trastornos de ansiedad generalizada, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, adicción a sustancias, abstinencia de drogas, alcohol o adicción a nicotina, trastornos de pánico, ataques de pánico, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico pre-menstrual, trastorno de ansiedad social, trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, ruborización vasomotora, y fobias, incluyendo fobia social, agorafobia y fobias especificas. La adicción a sustancias incluye, sin limitación, adicción a drogas, alcohol o nicotina. En algunas modalidades, los trastornos relacionados a la cognición pueden incluir el mejoramiento de la función cognoscitiva o la inhibición de los déficits cognoscitivos. Los ejemplos de mejoramientos en la función cognoscitiva incluyen, sin limitación, mejoramiento de la memoria y retención de la información aprendida. En consecuencia, los compuestos son útiles para retardar la pérdida de la memoria y la cognición y para mantener la función independiente para pacientes afectados con un trastorno relacionado a la cognición. En consecuencia, las sales y las formas cristalinas de la presente invención son útiles para mejorar la función cognoscitiva. Los ejemplos adicionales de trastornos relacionados a la cognición incluyen demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, déficits cognoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo leve y esquizofrenia . En algunas modalidades, los trastornos relacionados a la ansiedad incluyen trastorno de déficit de atención, trastorno obsesivo compulsivo, adicción a sustancias, abstinencia a sustancias adictivas, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de ansiedad social, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa. Las formas cristalinas de la invención, son además útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer. En algunas modalidades, el método para tratar la enfermedad de Alzheimer incluye la administración de un segundo agente terapéutico. En algunas modalidades, el segundo agente terapéutico es un agente antidepresivo, un ansiolitico, un agente anti-sicótico, o un mejorador cognoscitivo. Las formas cristalinas de la invención son además útiles para tratar deterioro cognoscitivo leve en (MCI). En algunas modalidades, el método para tratar MCI incluye administrar un segundo agente terapéutico. En algunas modalidades, el segundo agente terapéutico es un agente antidepresivo, un ansiolitico, un agente anti-sicótico o un mejorador cognoscitivo. Las formas cristalinas de la invención son además útiles para tratar depresión. En algunas modalidades, el método para tratar la depresión incluye la administración de un segundo agente terapéutico. En algunas modalidades, el segundo agente terapéutico es un agente anti-depresivo, un ansiolitico, un agente anti-sicótico, o un mejorador cognoscitivo . Las formas cristalinas de la invención son además útiles para tratar la disfunción sexual, tales como la disfunción sexual asociada con el tratamiento con fármacos (por ejemplo, con un antidepresivo o un anti-sicótico, o un anti-convulsivo) . En ciertas modalidades, el tratamiento con fármaco asociado con la disfunción sexual involucra un inhibidor selectivo de la reasorción de serotonina (SSRI) (por ejemplo, fluoxetina, citalopram, oxalato de escitalopram, maleato de fluvoxamina, paroxetina, o sertralina) , un anti-depresivo triciclico (por ejemplo, desipramina, amitriptilina, amoxipina, clomipramina , doxepina, imipramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina , dotiepina, butriptilina, iprindol, o lofepramina) , un compuesto de la clase de las aminocetonas (por ejemplo, bupropion) . En algunas modalidades, el fármaco es un inhibidor de la monoamina-oxidasa (MAOI) (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazid, o tranilcipromina) , un inhibidor de la reasorción de la serotonina y norepinefriña (SNRI) (por ejemplo, venlafaxina, nefazodona, milnacipran, duloxetina) , un inhibidor de la reasorción de norepinefriña (NRI) (por ejemplo, reboxetina) , un agonista parcial de 5-???¾ (por ejemplo, buspirona) , un antagonista del receptor 5-HTi¾ (por ejemplo, nefazodona) , un fármaco anti-sicótico típico o un fármaco anti-sicótico atípico. Los ejemplos de tales fármacos anti-sicóticos incluyen getiacina alifática, una fenotiacina de piperazina, butirofenona, una benzamida sustituida, y una tioxantina. Los ejemplos adicionales de tales fármacos incluyen haloperidol, olanzapina, clozapina, risperidona, pimozida, aripiprazol, y ziprasidona. En algunos casos, el fármaco es un anti-convulsivo, por ejemplo, fenobarbital , fenitoina, primidona, o carbamazepina . En algunos casos, el paciente en necesidad del tratamiento para la disfunción sexual está siendo tratado con al menos dos fármacos que son fármacos anti-depresivos , fármacos anti-sicóticos, fármacos anticonvulsivos o una combinación de los mismos. En algunas modalidades de la invención, la disfunción sexual comprende una deficiencia en la erección del pene. En algunas modalidades, las formas cristalinas son efectivas para mejorar la disfunción sexual en un modelo animal de disfunción sexual asociado con el tratamiento con fármacos, por ejemplo, en un modelo animal de disfunción sexual que es un modelo inducido por fármacos anti-depresivo, de la disfunción sexual. Las formas cristalinas de la invención son además útiles para mejorar la función sexual en un paciente. Como se utiliza en la presente, el término "paciente" se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, reses, ovejas, caballos o primates, y lo más preferentemente humanos. En algunas modalidades, el paciente está en necesidad de tratamiento. Como se utiliza en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto activo o del agente farmacéutico que promueve la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye uno o más de los siguientes: (1) la prevención de la enfermedad; por ejemplo, la prevención de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que todavía no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) la inhibición de la enfermedad; por ejemplo, la inhibición de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentado o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (por ejemplo, la detención o el retraso del desarrollo adicional de la patología y/o la sintomatología) ; y (3) el mejoramiento de la enfermedad; por ejemplo, el mejoramiento de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatologia de la enfermedad, condición o trastorno (por ejemplo, la reversión de la patología y/o la sintomatologia) .

Administración , Composiciones y Formas de Dosis Las formas cristalinas de la invención pueden ser administradas todas o como un componente de una composición que comprende un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica de la invención puede ser preparada utilizando un método que comprende el mezclado del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable. El mezclado puede ser logrado utilizando métodos bien conocidos para mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y un portador, excipiente o diluyente fisiológicamente aceptable. Las presentes composiciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente. Las formas cristalinas de la invención pueden ser también administradas mediante cualquier otra ruta conveniente, por ejemplo, mediante infusión ó inyección de bolo, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, oral, rectal, vaginal, y mucosa intestinal, etc.) y pueden ser administradas junto con otro agente terapéutico. La administración puede ser sistémica o local. Pueden ser utilizados diversos sistemas de distribución conocidos, incluyendo encapsulamiento en liposomas, micropartículas, microcápsulas , y cápsulas. Los métodos de administración incluyen, pero no están limitados a, la administración intradérmica , intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal , transdérmica, rectal, por inhalación, o tópica, particularmente a los oídos, la nariz, los ojos o la piel. En algunos casos, la administración resultará de la liberación del compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto hacia la corriente sanguínea. El modo de administración es dejado a la discreción del médico de cabecera. En una modalidad, las formas cristalinas de la invención son administradas oralmente. En otra modalidad más, las formas cristalinas de la invención son administradas intravenosamente. En otra modalidad más, puede ser deseable administrar las formas cristalinas de la invención localmente. Esto puede ser logrado, por ejemplo, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en conjunto con un aposito de herida después de la cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, por medio de un supositorio o edema, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material 5 poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas, o fibras. En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir sales y las formas cristalinas de la invención dentro del sistema nervioso central, el sistema circulatorio o el tracto gastrointestinal, mediante cualquier ruta adecuada, incluyendo intraventricular , inyección intratecal, inyección paraespinal, inyección epidural, enema, y mediante inyección adyacente al nervio periférico. La inyección intraventricular puede ser facilitada por un catéter intraventricular, por ejemplo, acoplado a un depósito, tal como un depósito de Ommaya. La administración pulmonar puede también ser empleada, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y la formación con un agente de aerosolización, o via la perfusión en un fluorocarburo o surfactante pulmonar sintético. En ciertas modalidades, las sales y las formas cristalinas, pueden ser formuladas como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos . En otra modalidad, las formas cristalinas de la invención pueden ser distribuidas en una vesícula, en particular un liposoma (ver Langer, Science 249:1527-1533 (1990) y Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer 317-327 y 353-365 (1989)).

En otra modalidad más, las formas cristalinas de la invención pueden ser distribuidas en un sistema de liberación controlada o en un sistema de liberación sostenida (ver, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, vol. 2, pp. 115 138 (1984)). Otros sistemas de liberación controlada o sostenida discutidos en la revisión por Langer, Science 249:1527 1533 (1990) pueden ser utilizados. En una modalidad, puede ser utilizada una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J Med. 321:574 (1989)). En otra modalidad más, pueden ser utilizados materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Reléase (Langer y Wise eds . , 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen y Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1935); During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)).

Terapia en Combinación Las formas cristalinas de la invención pueden ser administradas a un paciente en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Las cantidades efectivas de los agentes terapéuticos adicionales son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Esta muy dentro del panorama del técnico experto determinar el intervalo de la cantidad efectiva óptima del otro agente terapéutico. La forma cristalina y el otro agente terapéutico pueden actuar aditivamente o, en una modalidad, sinérgicamente . En una modalidad de la invención, donde otro agente terapéutico es administrado a un animal, la cantidad efectiva de la sal o de la forma cristalina es menor que la que podría ser su cantidad efectiva donde el otro agente terapéutico no es administrado. En este caso, sin estar comprometidos por teoría, se cree que la sal o la forma cristalina y el otro agente terapéutico pueden actuar sinérgicamente. En algunos casos, el paciente en necesidad de tratamiento ha sido tratado con uno o más de otros agentes terapéuticos. En algunos casos, el paciente en necesidad de tratamiento está siendo tratado con al menos dos de otros agentes terapéuticos . En una modalidad, el otro agente terapéutico se selecciona de uno o más de los siguientes: agentes antidepresivos, agentes, anti-ansiedad, agentes anti-sicóticos , o me oradores cognoscitivos. Los ejemplos de clases de depresivos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen inhibidores de la reabsorción de norepinefriña, inhibidores selectivos de la reasorción de serotonina (SSRIs) , antagonistas del receptor NK-1, inhibidores de la monoamina-oxidasa (MAOs), inhibidores reversibles de la monoamina-oxidasa (RIMAs), inhibidores de la reasorción de serotonina y noradrenalina (SNRIs) , antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) , antagonistas del a-adrenorreceptor, y anti-depresivos atipicos. Los inhibidores de la reabsorción de norepinefriña adecuados incluyen compuestos triciclicos de la amina terciaria y triciclicos de la amina secundaria. Los compuestos triciclicos de amina terciaria y los compuestos triciclicos de amina secundaria incluyen amitriptilina , clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butriptilina, iprindol, lofepramina, nortriptilina , protriptilina , amoxapina, desipramina y maprotilina. Los inhibidores adecuados de la reacción de serotonina, selectivos, incluyen fluoxetina, citolopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Los ejemplos de inhibidores de la monoamina-oxidasa incluyen isocarboxazid, fenelzina, y tranilcipromina . Los inhibidores reversibles adecuados de la monoamina-oxidasa incluyen moclobemida. Los inhibidores adecuados de la reasorción de serotonina y noradrenalina de uso en la presente invención incluyen venlafaxina, nefazodona, milnacipran, y duloxetina. Los antagonistas de CRF adecuados incluyen aquellos compuestos descritos en las Publicaciones de Patente Internacional Nos. 4 WO 94/13643, O 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 y O 94/13677. Los antidepresivos atipicos adecuados incluyen bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina. Los antagonistas adecuados del receptor de NK-1 incluyen aquellos referidos de la Publicación de Patente Internacional WO 01/77100. Los ansioliticos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen, sin limitación, benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de serotonina 1A (5-HTiA), especialmente agonistas parciales de 5-HTiA, y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) . Las benzodiazepinas adecuadas ejemplares incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, y prazepam. Los agonistas o antagonistas del receptor de 5-????, adecuadas, ejemplares, incluyen buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona. Los agentes anti-sicóticos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos activos de la invención incluyen sin limitación la fetiazina alifática, una piperazin-fenotiazina, una butirofenona, una benzamida sustituida, y una tioxantina. Los ejemplos adicionales de tales fármacos incluyen sin limitación haloperidol, olanzapina, clozapina, risperidona, pimozida, aripiprazol, y ziprasidona. En algunos casos, el fármaco es un anti-convulsivo, por ejemplo, fenobarbital , fenitoina, primidona, o carbamazepina . Los mejoradores cognoscitivos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen, sin limitación, fármacos que modulan los niveles de neurotransmisores (por ejemplo, inhibidores de acetilcolinesterasa o colinesterasa, agonistas del receptor colinérgico o antagonistas del receptor de serotonina) , fármacos que modulan el nivel de ?ß soluble, la formación de fibrillas amiloides, o la carga de placa amiloide (por ejemplo, inhibidores de la ?-secretasa, ß-secretasa, terapias con anticuerpo o enzimas degradativas) , y fármacos que protegen la integridad neuronal (por ejemplo, antioxidantes, inhibidores de cinasa, inhibidores de caspasa y hormonas). Otros fármacos candidatos representativos que son co-administrados con los compuestos de la invención incluyen inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, tacrina (COGNEX®) , donepezil (ARICEPT®) , rivastigmina (EXELON®) galantamina (REMINYL®) , metrifonato, fisostigmina , y Huperzina A) , antagonistas y agonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA) (por ejemplo, dextrometorfan, memantina, maleato de dizocilpina (MK-801), xenón, remacemida, eliprodil, amantadina, D-cicloserina, felbamato, ifenprodil, CP-101606 (Pfizer), Delucemina, y compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,821,985 y 6,635,270), ampacinas (por ejemplo, ciclotiazida, aniracetam, CX-516 (Ampalex®) , CX-717, CX-516, CX-614, y CX-691 (Cortex Pharmaceuticals , Inc. Irvine, CA) , S,S-dióxido de 7-cloro-3-metil-3-4-dihidro-2H-1 , 2 , -benzotiadiazina (ver Zivkovic et al, 1995, J. Pharmacol. Exp. Therap., 272:300-309; Thompson et al., 1995, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos, 92:7667-7671), 3-biciclo [2, 2, 1] hept-5-en-2-il-6-cloro-3, 4-dihidro-2H-l , 2, 4-benzotiadiazin-7-sulfonamida-1 , 1-dióxido (Yamada, et al., 1993, J. Neuroso. 13:3904-3915); 7-fluoro-3-metil-5-etil-1, 2, 4-benzotiadiazin-S, S-dióxido; y los compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6, 620, 808 y las Solicitudes de Patente Internacionales Nos. WO 94/02475, O 96/38414, WO 97/36907, WO 99/51240, y WO 99/42456), moduladores del complejo benzodiazepin (BZD) /receptor de GABA (por ejemplo, progabida, gengabina, zaleplon, y compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,538,956, 5,260,331, y 5,422,355); antagonistas de serotonina (por ejemplo, moduladores del receptor de 5HT, antagonistas o agonistas de 5???¾ (incluyendo sin limitación lecozotan y compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,465,482, 6,127,357, 6,469,007, y 6, 586, 436, y en la Publicación del PCT No. WO 97/03982) y antagonistas de 5-HT6 (incluyendo sin limitación los compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,727,236, 6,825,212, 6,995,176, y 7,041,695)); nicotínicos (por ejemplo, niacina) ; muscarinicos (por ejemplo, xanomelina, CDD-0102, cevimelina, talsaclidina, oxibutina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsium y darifenacina) ; inhibidores de la monoamina tipo B (MAO B) (por ejemplo, rasagilina, selegilina, deprenil, lazabemida, safinamida, clorgilina, pargilina, clorhidrato N-(2-aminoetil) -4-clorobenzamida, y clorhidrato de N-(2-aminoetil) -5 (3-fluorofenil) -4-tiazolcarboxamida) ; inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) IV (por ejemplo, roflumilast, arofilina, cilomilast, rolipram, RO-20-1724, teofilina, denbufilina, ARIFLO, ROFLUMILAST, CDP-840 (un tri-aril-etano) CP80633 (una pirimidona) , RP 73401 (Rhone-Poulenc Rorer) , denbufilina (SmithKline Beecham) , arofilina (Almirall) , CP-77, 059 (Pfizer), pirid [2 , 3d] piridazin-5-onas (Syntex), EP-685479 (Bayer) , T-440 (Tanabe Seiyaku) , y SDZ-ISQ-844 (Novartis) ) ; proteínas G; moduladores de los canales; agentes inmunoterapéuticos (por ejemplo, compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes de los Estados Unidos Publicación Nos. US 2005/0197356 y US 2005/0197379); agentes anti-amiloides que disminuyen los amiloides (por ejemplo, bapineuzumab y compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,878,742 o en las Solicitudes de Patentes de los Estados Unidos Publicaciones Nos. US 2005/0282825 o US 2005/0282826) ; estatinas y moduladores del receptor activado por proliferadores de peroxisoma (PPARS) (por ejemplo, gemfibrozil (LOPID®) , fenofibrato (TRICOR®) , maleato de rosiglitazona (AVANDIA®) , pioglitazona (ActosMR) , rosiglitazona (ArandiaMR) , clofibrato y bezafibrato) ; inhibidores de la cisteinil-proteasa; un inhibidor del receptor para el producto final de la glicatación avanzada (RAGE) (por ejemplo, aminoguanidina, piridoxaminem-carnosina, fenazindiamina, OPB-9195, y tenilsetam) ; agentes neurotrópicos directos o indirectos (por ejemplo, Cerebrolysin®, piracetam, oxiracetam, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454)); inhibidores de beta-secretasa (BACE) , a-secretasa, inmunofilinas , inhibidores de caspasa-3, inhibidores de la cinasa Src, activadores del activador de plasminógeno tisular (TPA) , moduladores de AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) , agonistas de M4, inhibidores de JNK3, agonistas de LXR, antagonistas de H3, y antagonistas de la angiotensina IV. Otros mejoradores cognoscitivos incluyen, sin limitación, acetil-l-carnitina, citicolina, huperzina, DMAE (dimetilaminoetanol ) , extracto de Bacopa monneiri, extracto de Sage, L-alfa-gliceril-fosforil-colina, Ginko biloba y extracto de Ginko biloba, Vinpocetina, DHA, nootrópicos incluyendo feniltropina, Picatropina (de Creative Compounds, LLC, Scott City, MO) , besipirdina, linopirdina, sibopirdina, estrógeno y compuestos estrogénicos , idebenona, T-588 (Toyama Chemical, Japón) , y FK960 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.). Los compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,219,857, 4,904,658, 4,624,954 y 4,665,183 son también útiles como mejoradores cognoscitivos como se describe en la presente. Los mejoradores cognoscitivos que actúan a través de uno o más de los mecanismos anteriores están también dentro del alcance de esta invención. En una modalidad, la forma cristalina de la invención y el mejorador cognoscitivo actúan aditivamente o, en una modalidad, sinérgicamente . En una modalidad, donde un mejorador cognoscitivo y una forma cristalina de la invención son co-administrados a un animal, la cantidad efectiva de la forma cristalina de la invención es menor que la cantidad efectiva que podría ser donde el agente mejorador cognoscitivo no es administrada. En una modalidad, donde un mejorador cognoscitivo y una forma cristalina de la invención son co-administrados a un animal, la cantidad efectiva del mejorador cognoscitivo es menor que la cantidad efectiva que podría ser donde la forma cristalina de la invención no es administrada. En una modalidad, un mejorador cognoscitivo y una forma cristalina de la invención son co-administrador a un animal en dosis que son menores que sus cantidades efectivas que podrían ser si éstos no fueran coadministrados. En estos casos, sin estar comprometidos por teoría, se cree que el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la invención y el mejorador cognoscitivo actúan sinérgicamente . En una modalidad, el otro agente terapéutico es un agente útil para tratar la enfermedad de Alzheimer o condiciones asociadas con la enfermedad de Alzheimer, tales como demencia. Los agentes ejemplares útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer incluyen, sin limitación, donepezil, rivastigmina , galantamina, memantina, y tacrina. En una modalidad, la forma cristalina es administrada concurrentemente con al menos un agente terapéutico adicional. En una modalidad, una composición que comprende una cantidad efectiva de la forma cristalina y una cantidad efectiva de al menos un agente terapéutico adicional dentro de la misma composición, pueden ser administrados. En otra modalidad más, pueden ser concurrentemente administradas una composición que comprende una cantidad efectiva de la forma cristalina, y una composición separada que comprende una cantidad efectiva de un agente terapéutico adicional. En otra modalidad adicional, una cantidad efectiva de la forma cristalina es administrada antes de o subsecuentemente a la administración de una cantidad efectiva de un agente terapéutico adicional. En esta modalidad, la forma cristalina es administrada mientras que el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, y el otro agente terapéutico es administrado mientras que la forma cristalina ejerce su efecto preventivo o terapéutico para tratar o prevenir un trastorno relacionado a 5-HTiA. Con el fin de que la invención descrita en la presente pueda ser más eficientemente entendida, son proporcionados los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son para fines ilustrativos únicamente, y no deben ser considerados como limitantes de la invención, de ninguna manera.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (Forma A) Paso 1: 5-fluoro-8 cloroquinolina A una mezcla de 5 g de 2-cloro-5-fluoroanilina (comercialmente disponible, 6.0 g) , glicerol (6.0 g) y 11 g de la sal de sodio del ácido m-nitrobenceno, se agregaron 20 mi de ácido sulfúrico al 70% gota a gota. La temperatura de reacción fue elevada a 140 °C por 2 horas. La mezcla se enfrió luego, se lavó sobre agua con hielo y se filtro a través de celite. El filtrado se neutralizó con NaOH y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron en un evaporador rotatorio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando 100% de cloruro de metileno para dar 3.7 g del producto deseado como un sólido amarillo. PF = 74-76°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 182 (M+H)+ (100).

Paso 2: 8- (1 , 4-dioxa-8-azaspiro [4 , 5] dec-5-il) -5-fluoroquinolina A una solución de 5-fluoro-8-cloroquinolina (Paso 1, 1.12 g) en 20 mi de tetrahidrofurano anhidro, se agregaron 0.085 g de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3, 0.085 g) , 0.83 g de ter-butóxido de sodio, 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N, -dimetilamino ) -bifenilo (CY AP, 0.036 g) , y 1 , 4-dioxo-8-azaspiro-4 , 5-decano (1.05 g) . La mezcla se calentó a reflujo por 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta la temperatura ambiente, se diluyó con éter, se filtró a través de celite y se concentró en un evaporador rotatorio. El material crudo se purificó luego mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo para dar 0.700 g del producto deseado como un aceite café; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 289 (M+H)+ (100).

Paso 3: l-(5-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-ona Una solución de la 8- ( 1 , 4-dioxa-8-azaspiro [ 4 , 5 ] dec-5-il ) -5-fluoroquinolina (Paso 2, 2.1 g) ) en 10 mi de tetrahidrofurano/HCl acuoso 2N 1:1 se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se alcalinizó con NaOh 1N acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio para dar 1.68 g del producto deseado como un sólido amarillo el cual fue lo suficientemente puro para utilizarse en reacciones subsecuentes: MS m/z = 245 [M+H]+.

Paso 4: 8-cloro-6-hidroxiquinolina En un matraz de 3 bocas de 500 mi equipado con un agitador mecánico, un condensador a reflujo, se agregaron en orden sulfato ferroso (2.0 g) , clorhidrato de 4-amino-3-clorofenol (6.4 g, comercialmente disponible), 2.9 mi de nitrobenceno y una solución de 3.0 g de ácido bórico en 16 g de glicerol. Se agregaron luego 9 mi de ácido sulfúrico concentrado gota a gota con enfriamiento. El baño de hielo fue retirado y reemplazado por un baño de aceite y la mezcla se calentó cuidadosamente a 120°C por 2 horas, luego a 150°C y se mantuvo la agitación bajó esta temperatura por 20 horas. Después del enfriamiento, la reacción se vació sobre hielo triturado y la solución resultante se neutralizó con K2CO3. El producto se separó como un sólido café claro que se filtró, se lavó con agua y hexanos y se secó en un horno a vacio (35°C) toda la noche dando 7 g (77%) del producto deseado. MS (ES) m/z (intensidad relativa) : 180 (M++-H, 100) .

Paso 5: 8-cloro-6-metoxiquinolina A una solución de 3.3 g de 8-cloro-6-hidroxiquinolina (Paso 4, 3.3 g) en dimetilformamida se agregó 3.8 de carbonato de potasio, seguido por 5.2 g de yodometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó luego agua y la mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando 100% de cloruro de metileno, para dar 2.2 g del producto deseado como un sólido beige: PF = 74-75°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 194 (M+H)+ (100).

Paso 6: 6-metoxi-8- [1-ter-butoxicarbonil) -4-píperazin] quinolina A una mezcla de 8-cloro-6-metoxiquinolina (Paso 5, 2.7 g) en tetrahidrofurano anhidro, se agregó tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (Pd2(dba)3, 0.064 g) , ter-butóxido de sodio (1.9 g) , 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino) bifenilo (CYMAP, 0.08 g) y ter-butoxicarbonilpiperazina (3.4 g) . La mezcla se calentó a reflujo por 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con éter, se filtró a través de Celite y se concentró sobre un evaporador rotatorio. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando 100% de cloruro de metileno para dar 4.0 g del producto deseado como un sólido beige. Pf = 92-93°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 344 (M++H) (100).

Paso 7: 6-metoxi-8-piperazinoquinolina A una solución de 6-metoxi-8- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperazino] quinolina {Paso 6, 4.0 g) en 20 mi de dioxano se agregaron 10 mi de HC1 4 N/dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración a vacío, se disolvió en agua, se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio para dar 2.8 g del producto deseado como un sólido beige: PF = 105-107°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 244 (M+H)+ (100).

Paso 8: 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1 -il] -quinolina La 1- (5-fluoro-quinolin-8-il ) -piperidin-4-ona (Paso 3, 4.1 g) y 6-metoxi-8-piperazinoquinolina (Paso 7, 4.3 g) se agitaron en 20 mi de metanol anhidro. Luego se agregó 1.1 equivalente (1.2 g) de cianoborohidruro de sodio y la reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se lavó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se depuró hasta obtener un sólido amarillo dando 7.4 g. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativo (4% de etanol en hexano) . La solución resultante se filtró y el solvente se eliminó (mediante evaporación rotatoria) a partir del filtrado para producir 1.27 g de un sólido amarillo el cual fue caracterizado como la Forma A mediante XRPD. MS [M+H]+ 472.2. p.f. 198 °C . Pureza 94-98%.

Ejemplo 2 Preparación de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (Forma B) La 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina Forma A se disolvió en DMSO. Precipitó un polvo blanquecino después de la adición del antisolvente agua. El sólido se recolectó mediante filtración y se secó al aire. El sólido seco fue caracterizado por XRPD como la Forma B.

Ejemplo 3 Preparación de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (Forma C) La 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina Forma A se disolvió en una mezcla 1:1 de metiletilcetona y dioxano. Después de la evaporación del solvente en un frasco abierto bajo condiciones ambientales, se obtuvieron cristales en forma de placa que fueron caracterizados como la Forma C mediante XRPD.

Ejemplo 4 Preparación de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (Forma D) La 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il ] -quinolina Forma A se disolvió en acetato de etilo. Después de la evaporación del solvente en un frasco abierto bajo condiciones ambientales, se obtuvieron cristales prismáticos amarillos que fueron caracterizados como la Forma D mediante XRPD.

Ejemplo 5 Preparación de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il] -quinolina (Forma E) La 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-l-il] -quinolina Forma A fue suspendida en tetrahidrofurano a 50 °C por aproximadamente 48 horas. El sólido resultante se caracterizó como la Forma E mediante XRPD.

Ejemplo 6 Difracción de rayos X de polvo Los patrones de difracción de rayos X de polvo fueron obtenidos sobre un Sistema de Difracción Rigaku Miniflex (Rigaku MSC Inc.). Las muestras en polvo fueron depositadas sobre un portamuestras de silicio pulido de antecedente cero. Un tubo de rayos X de cobre de foco normal a 0.45 kW equipado con un filtro de Ni ?ß explorando a 1 grado/minuto desde 3.00 hasta 40.00 grados 2-teta fue utilizado como la fuente de rayos X. En algún caso, se aplicó una velocidad de exploración más rápida de 2 grados/minuto. El procesamiento de los datos fue realizado utilizando software Jade 6.0.

Ejemplo 7 Calorimetría de Exploración Diferencial Los datos de DSC fueron recolectados utilizando un Q1000 DSC (TA instruments) . Típicamente se utilizaron 3 a 5 mg de la muestra en un recipiente de aluminio herméticamente sellado (sin orificios diminutos). La muestra fue calentada desde 40°C-300°C a una velocidad de 10 °C/minuto . Los datos de flujo de calor fueron analizados utilizando software Universal Analysis (TA Instruments) . Diversas modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Tales modificaciones están también destinadas a caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Cada referencia, incluyendo todas las patentes, solicitudes de patente y literatura de revistas, citadas en la presente solicitud es incorporada por referencia en la presente en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (55)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una forma cristalina (Forma A) de la 6-metoxi- 8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°) aproximadamente a 9.6 y aproximadamente 13.1, y que tiene un termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) que se distingue por un pico endotérmico aproximadamente a 196°C.
2. 2. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 22.6.
3. 3. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 24.0.
4. 4. La forma cristalina (Forma A) de la 6-metoxi-8- [ 4- ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina , caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos tres picos característicos, en términos de 2T (°), seleccionada de aproximadamente 9.6, aproximadamente 13.1, aproximadamente 22.6, aproximadamente 24.0, aproximadamente 19.5, y aproximadamente 20.3, y que tiene un termograma de DSC que se distingue por un pico endotérmico aproximadamente a 196°C.
5. 5. La forma cristalina (Forma A) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina , caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
6. 6. La forma cristalina (Forma A) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un termograma de DSC que se distingue por un pico endotérmico aproximadamente a 196°C.
7. 7. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 6.
8. 8. La forma cristalina (Forma B) de la 6-metoxi-8- [ 4- ( 1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina , caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°), aproximadamente a 9.0 y aproximadamente 15.9.
9. 9. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 22.4.
10. 10. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 25.2.
11. 11. La forma cristalina (Forma B) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende un pico característico, en términos de 2T (°), de aproximadamente 9.0 y al menos tres picos característicos, en términos de 2T, seleccionados de aproximadamente 12.6, aproximadamente 13.4, aproximadamente 15.9, aproximadamente 22.4, y aproximadamente 25.2.
12. 12. La forma cristalina (Forma B) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
13. 13. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 6.
14. 14. La forma cristalina (Forma C) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°), aproximadamente a 9.6 y aproximadamente 13.1, y que tiene un termograma de DSC que se distingue por un pico endotérmico aproximadamente a 192 °C.
15. 15. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 22.4.
16. 16. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 23.8.
17. 17. La forma cristalina (Forma C) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina , caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°), seleccionado de aproximadamente 9.6, aproximadamente 13.1, aproximadamente 15.7, aproximadamente 19.4, aproximadamente 22.4, aproximadamente 22.8, aproximadamente 23.8, y que tiene un termograma de DSC que se distingue por un pico endotérmico aproximadamente a 192°C.
18. 18. La forma cristalina (Forma C) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
19. 19. La forma cristalina (Forma C) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1-il ] -quinolina, caracterizada porque tiene un termograma de DSC que se distingue por un pico endotérmico aproximadamente a 192°C.
20. 20. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 6.
21. 21. La forma cristalina (Forma D) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°), aproximadamente a 12.2 y aproximadamente 12.8.
22. 22. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 13.0.
23. 23. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 19.6.
24. 24. La forma cristalina (Forma D) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende un pico característico, en términos de 2T (°), de aproximadamente 12.2 y al menos tres picos característicos, en términos de 2T, seleccionados de aproximadamente 12.8, aproximadamente 13.0, aproximadamente 18.8, aproximadamente 19.6, y aproximadamente 22.4.
25. 25. La forma cristalina (Forma D) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 4.
26. 26. La forma cristalina (Forma D) del 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 6.
27. 27. La forma cristalina (Forma E) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos, en términos de 2T (°), aproximadamente a 12.3 y aproximadamente 19.7.
28. 28. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 18.9.
29. 29. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque comprende además un pico característico, en términos de 2T (°), aproximadamente a 21.8.
30. 30. La forma cristalina (Forma E) de la 6-metoxi-8- [4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X que comprende un pico característico, en términos de 2T (°), de aproximadamente 12.3 y al menos tres picos característicos, en términos de 2T, seleccionados de aproximadamente 12.9, aproximadamente 18.9, aproximadamente 19.7, aproximadamente 21.8, y aproximadamente 22.1.
31. 31. La forma cristalina (Forma E) de la 6-metoxi-8- [ - ( 1- ( 5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il ] -quinolina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 5.
32. 32. La forma cristalina (Forma E) del 6-metoxi-8-[4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il ) -piperazin-1-il] -quinolina, caracterizada porque tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 6.
33. 33. Un método para tratar un trastorno relacionado a 5-HTIA en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 32.
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el trastorno relacionado a 5-HTi¾ es un trastorno relacionado a la cognición o un trastorno relacionado a la ansiedad.
35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el trastorno relacionado a la cognición es demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, déficits cognoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo leve, o esquizofrenia.
36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el trastorno relacionado a la ansiedad es trastorno de déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, adicción a sustancias, abstinencia a sustancias adictivas, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de ansiedad social, anorexia nerviosa o bulimia nerviosa .
37. 37. Un método para tratar la enfermedad de Alzheimer en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32.
38. 38. Un método para tratar el deterioro cognoscitivo leve (MCI) en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 32.
39. 39. Un método para tratar la depresión en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 32.
40. 40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a la 39, caracterizado porque comprende además administrar un segundo agente terapéutico.
41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es un agente anti-depresivo, un ansiolitico, un agente anti-sicótico, o un mejorador cognoscitivo.
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina.
43. 43. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertalina, clonazepam, diazepam, buspirona, haloperidol, olanzapina o clozapina.
44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es un inhibidor de colinesterasa .
45. 45. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es tacrina, donepezil, rivastigmina o galantamina.
46. 46. Un método para tratar la disfunción sexual asociada con el tratamiento con fármacos, en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 32.
47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el tratamiento con el fármaco es un tratamiento con fármaco antidepresivo, tratamiento con fármaco anti-sicótico, o tratamiento con fármaco anticonvulsivo .
48. 48. Un método para mejorar la función sexual en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de la forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 32.
49. 49. Una composición, caracterizada porque comprende una forma cristalina, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 32, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
50. 50. La composición de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque comprende además un segundo agente terapéutico.
51. 51. La composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el segundo agente terapéutico es un agente antidepresivo, un ansiolitico, un agente anti-sicótico, o un mejorador cognoscitivo.
52. 52. La composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el segundo agente terapéutico es un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina .
53. 53. La composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el segundo agente terapéutico es fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertalina, clonazepam, diazepam, buspirona, haloperidol, olanzapina o clozapina.
54. 54. La composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el segundo agente terapéutico es un inhibidor de colinesterasa .
55. 55. La composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el segundo agente terapéutico es tacrina, donepezil, rivastigmina o galantamina .