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MX2008015014A - Derivados de piridinona y piridazinona como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp). - Google Patents

Derivados de piridinona y piridazinona como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp).

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Publication number
MX2008015014A
MX2008015014A MX2008015014A MX2008015014A MX2008015014A MX 2008015014 A MX2008015014 A MX 2008015014A MX 2008015014 A MX2008015014 A MX 2008015014A MX 2008015014 A MX2008015014 A MX 2008015014A MX 2008015014 A MX2008015014 A MX 2008015014A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
saturated
methyl
oxo
trifluoroacetate
Prior art date
Application number
MX2008015014A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip Jones
Olaf Kinzel
Giovanna Pescatore
Carsten Schultz-Fademrecht
Bufi Laura Llauger
Federica Ferrigno
Original Assignee
Angeletti P Ist Richerche Bio
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angeletti P Ist Richerche Bio filed Critical Angeletti P Ist Richerche Bio
Publication of MX2008015014A publication Critical patent/MX2008015014A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I: (ver fórmula I) y sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son inhibidores de poh(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) y por tanto útiles para el tratamiento de cáncer, enfermedades inflamatorias, lesiones por reperfusión, afecciones isquémicas, apoplejía, fallo renal, enfermedades cardiovasculares, enfermedades vasculares distintas de las enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitas, enfermedades neurodegenerativas, infecciones retrovirales, daño en la retina, senescencia de piel y daño en piel inducido por radiación UV, y como quimio- y radiosensibilizadores para tratamiento de cáncer.

Description

DERIVADOS DE PIRIDINONA Y PIRIDAZINONA COMO INHIBIDORES DE POLU ADP-RIBOSA)POLIMERASA (PARP) CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de piridinonas y piridazinonas que son inhibidores del enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP), conocidos previamente como poli(ADP-ribosa)sintasa y poli(ADP-ribosil)transferasa. Los compuestos de la presente invención son útiles como mono-terapias en tumores con defectos específicos en rutas de reparación de ADN y como mejorádores de ciertos agentes que dañan el ADN tales como agentes anticáncer y radioterapia. Además, los compuestos de la presente invención son útiles para la reducción de la necrosis celular (en apoplejía e infarto de miocardio), regulando la inflamación y lesión de tejido, tratamiento de infecciones retrovirales y protección contra la toxicidad de quimioterapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) constituye una superfamilia de dieciocho proteínas que contienen dominios catalíticos de PARP (Bioessays (2004) 26:1 148). Estas proteínas incluyen PARP-1 , PARP-2, PARP-3, tanquirasa- , tanquirasa-2, vaultPARP y TiPARP. PARP-1 , el miembro fundador, comprende tres dominios principales: un dominio de unión a ADN amino (N)-terminal que contiene dos dedos de cinc, el dominio de automodificación y un dominio catalítico carboxi (C)-terminal. PARP son enzimas nucleares y citoplásmicos que se escinden NAD+ en nicotinamida y ADP-ribosa para formar polímeros ¡de ADP-ribosa largos y ramificados sobre proteínas diana, incluyendo topoisomerasas, histonás y PARP propiamente (Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) 245:1-10). La poli(ADP-ribosil)ación se ha visto implicada en varios procesos biológicos, incluyendo reparación de ADN, transcripción de genes, progresión del ciclo celular, muerte celular, funciones de cromatina y estabilidad genómica. Se ha demostrado que la actividad catalítica de PARP-1 y PARP-2 es estimulada con prontitud por rupturas de hebra de ADN (véase Pharmacological Research (2005) 52:25-33). En respuesta al daño del ADN, el PARP-1 se une a mellas de ADN simples y dobles. En condiciones fisiológicas normales hay una actividad de PARP mínima, sin embargo, tras daño del ADN tiene lugar una activación inmediata de actividad de PARP de hasta 500 veces. Tanto PARP-1 como PARP-2 detectan interrupciones en hebra de ADN actuando como sensores de mella, proporcionando señales rápidas para detener la transcripción y reclutar las enzimas requeridas para la reparación del ADN en el lugar del daño. Debido a que la radioterapia y muchos enfoques quimioterapéuticos para terapia de cáncer actúan induciendo daño en ADN, los inhibidores de PARP son útiles como quimio- y radiosensibilizadores para tratamiento de cáncer. Se ha descrito que inhibidores de PARP son efectivos en radiosensibilización de células tumorales hipóxicas (documentos US 5.032.617, US 5.215.738 y US 5.041.653). ! La mayoría de los efectos biológicos de PARP están relacionados con este proceso de poli(ADP-ribosil)ación que influye en las propiedades y función de las proteínas diana; en los oligómeros PAR que, cuando se escinden de proteínas poli(ADP-ribosil)adas, confieren distintos efectos celulares; la asociación física de PARP con proteínas nucleares para formar distintos complejos funcionales; y ja reducción del nivel celular de su sustrato NAD+ (Nature Review (2005) 4:421-440). Además de estar involucrado en la reparación de ADN, PARP puede actuar también como un mediador de la muerte celular. Su activación excesiva en condiciones patológicas tales como isquemia y lesión por reperfusión puede dar lugar a depleción sustancial del NAD+ intercelular, que puede conducir al deterioro de varias rutas metabólicas dependientes de NAD+ y dar lugar a muerte celular (véase Pharmacological Research (2005) 52:44-59). Como consecuencia de la activación de PARP, los niveles de NAD+ se reducen de forma significativa. La activación de PARP extensiva conduce a depleción grave de NAD+ en células que sufren de daño de ADN masivo. La corta vida media de poli(ADP-ribosa) da lugar a una rápida tasa de renovación, una vez se forma poli(ADP-ribosa), esta es degradada rápidamente por la poli(ADP-ribosa) glicohidrolasa (PARG) constitutivamente activa. PARP y PARG forman un ciclo que transforma una gran cantidad de NAD+ en ADP-ribosa, lo que provoca una caída de NAD+ y ATP por debajo del 20% del nivel normal. Tal escenario es especialmente perjudicial durante isquemia cuando la privación de oxígeno ya ha comprometido drásticamente la salida de energía celular. Se supone que la producción de radicales libres subsiguiente durante la reperfusión es una causa principal del daño en tejido. Parte de la caída de ATP, que es típica en muchos órganos durante la isquemia y reperfusión, podría estar relacionada con la depleción de NAD+ debido a la renovación de poli(ADP-ribosa). Por tanto, se espera que la inhibición de PARP conserve el nivel de energía celular con lo que se potencia la supervivencia de tejidos isquémicos tras insulto. Por tanto compuestos que son inhibidores d¡e PARP son útiles para el tratamiento de afecciones que resultan de la muerte celular mediada por PARP, incluyendo afecciones neurológicas tales como apoplejía, trauma y enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado que inhibidores de PARP son útiles para asesinar de forma específica tumores deficientes en BRCA-1 y BRCA-2 (Nature (2005) 434:913-916 y 917-921 ; y Cáncer Biology & Therapy (2005) 4:934-936). Se ha demostrado que inhibidores de PARP son selectivos en células asesinas con defectos en ATM, DNA_PK o KU80 (Nucleic Acid Research (2006) 34:1685-1691). Se ha demostrado que inhibidores de PARP mejoran la eficacia de fármacos anticáncer (Pharmacological Research (2005) 52:25-33), incluyendo compuestos de platino tales como cisplatina y carboplatina (Cáncer Chemother Pharmacol (1993) 33:157-162 y Mol Cáncer Ther (2003) 2:371-382). Se ha demostrado que inhibidores de PARP aumentan la actividad antitumor de inhibidores; de topoisomerasa I tales como irinotecano y topotecano (Mol Cáncer Ther (2003) 2:371-302; y Clin Cáncer Res (2000) 6:2860-2867) y esto se ha demostrado en modelos in vivo (J Nati Cáncer Inst (2004) 96:56-67). Se ha demostrado que inhibidores de PARP restauran la susceptibilidad respecto a los efectos citotóxicos y antiproliferativos de temozolomida (TMZ) (véase Curr Med Chem (2002) 9:1285-1301 y Med Chem Rev Online (2004) 1 :144-150). Esto se ha demostrado en un número de modelos in vitro (Br Cáncer (1995) 72:849-856; Br J Cáncer (1996) 74:1030- 1036; Mol Pharmacol (1997) 52:249-258; Leukemia (1999) 13:901-909; Glia (2002) 40:44-54; y Clin Cáncer Res (2000) 6:2860-2867 y (2004) 10:881-889) y modelos in vivo (Blood (2002) 99:2241-2244; Clin Cáncer Res (2003) 9:5370-5379 y J Nati Cáncer Inst (2004) 96:56-67). Se ha demostrado también que inhibidores de PAPR previenen la aparición de necrosis inducida por agentes metilantes de ?/3-adenina selectivos tales como MeOS02(CH2)-lexitropsina (Me-Lex) (Pharmacological Research (2005) 52:25-33). Se ha demostrado que inhibidores de PARP actúan como sensibilizadores de radiación. Se ha descrito que inhibidores de PARP son efectivos en radiosensibilización de células tumorales (hipóxicas) y efectivos en la prevención de células tumorales que se recuperan de daño potencialmente letal (Br. J. Cáncer (1984) 49 (Suppl. VI):34-42; y Int. J. Radial Bioi. (1999) 75:91-100) y sub-letal (Clin. Oncol. (2004) 16(1):29-39) de ADN tras terapia con radiación, presumiblemente por su capacidad de prevenir que la ruptura de la hebra de ADN se una nuevamente y por influir en las varias rutas de señalización del daño de ADN. ! Se han demostrado también que inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de enfermedades de miocardio agudas y crónicas (véase Pharmacological Research (2005) 52:34-43). Por ejemplo, se ha demostrado que inyecciones simples de inhibidores de PARP han reducido el tamaño de infarto provocado por isquemia y reperfusión del corazón o músculo del esqueleto en conejos. En estos estudios, una inyección simple de 3-amino-benzamida (10 mg/kg), bien un [ minuto antes de la oclusión o un minuto antes de la reperfusión, provocó reducciones similares en tamaño de infarto en el corazón (32-42%) mientras que 1 ,5-dihidroxiisoquinolina (1 mg/kg), otro inhibidor de PARP, redujo el tamaño de infarto en un grado comparable (38-48%). Estos resultados hacen que sea razonable suponer que los inhibidores de PARP podrían salvar previamente el corazón isquémico o la lesión por reperfusión del tejido de músculo ¡del esqueleto (PNAS (1997) 94:679-683). Se han descrito hallazgos similares en cerdos (Eür. J. Pharmacol. (1998) 359:143-150 y Ann. Thorac. Surg. (2002) 73:575-581) y en perros (Shock. (2004) 21 :426-32). Se ha demostrado que inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades vasculares, choque séptico, lesión isquémica y neurotoxicidad (Biochim.
Biophys. Acta (1989) 1014:1-7; J. Clin. Invest. (1997) 100: 723-735). El daño del ADN con radical de oxígeno que conduce a rupturas de hebra en ADN, que son reconocidas subsiguientemente por PARP, es un factor de contribución principal a aquellos estados de enfermedad como se demuestra con estudios del inhibidor de PARP (J. Neurosci. Res. (1994) 39:38-46 y PNAS (1996) 93:4688-4692). Se ha demostrado también que PARP juega un papel en la patogénesis de choque hemorrágico (PNAS (2000) 97: 0203-10208). Se ha demostrado que inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias (véase Pharmacological Research (2005) 52:72-82 y 83-92). Se ha demostrado también que la infección retroviral eficiente de células de mamíferos está bloqueada con la inhibición de actividad de PARP. Se ha demostrado que tal inhibición de infecciones por vector retroviral recombinante tiene lugar en varios tipos diferentes de células (J. Virology, (1996) 70(6):3992-4000). Se han desarrollado así inhibidores de PARP para uso en terapias anti-viral y en tratamiento de cáncer (documento WO 91/18591). Experimentos in vitro e in vivo han demostrado que se pueden usar inhibidores de PARP para el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes tales como diabetes de tipo I y complicaciones diabéticas (Pharmacological Research (2005) 52:60-71). Se ha especulado que la inhibición de PARP retarda el comienzo de las características de envejecimiento en fibroblastos humanos (Biochem. Biophys. Res. Comm. (1994) 201(2):665-672 y Pharmacological Research (2005) 52:93-99). Esto se puede relacionar con el papel que juega PARP en el control de la función de los telómeros (Nature Gen., (1999) 23(1):76-80). La gran mayoría de inhibidores de PARP hasta la fecha interactúan con el dominio de unión a nicotamida del enzima y se comportan como inhibidores competitivos respecto a NAD+ (Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14:1531-1551). Análogos estructurales de nicotamida, tales como benzamida y derivados, estaban entre los primeros compuestos que se investigaron como inhibidores de PARP. Sin embargo, estas moléculas tienen una actividad inhibitoria débil y poseen otros efectos no relacionados con la inhibición de PARP. Por tanto, hay una necesidad de proporcionar inhibidores potentes del enzima PARP. El documento US 2005/0234236 describe un procedimiento para la síntesis de piridazinonas, el documento WO2004/085406 describe bencil-piridazinonas como inhibidores de transcriptasa inversa y el doqumento EP0810218 describe bencil-piridazinonas como inhibidores de COX I y COX II.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto ahora de forma sorprendente que derivados de piridinona y piridazinona de la presente invención muestran altos niveles de inhibición de la actividad de PARP. Los compuestos de esta invención son útiles en la inhibición de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP). Estos son particularmente útiles como inhibidores de PARP-1 y/o PARP-2. La presente invención proporciona compuestos de fórmula I: en la que: a es 0 ó 1 ; b es 0, 1, 2 ó 3; c es O, 1 , 2, 3, 4, 5 0 6; d es 0 ó 1 ; e es 0 ó 1 ; f es O ó 1 ; g es O ó 1 ; h es O, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; i es O ó 1 ; j es O ó 1 ; X es N ó CH; Y es arilo C6-io, un heterociclo insaturado de 5 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, pero no más de uno de estos es O ó S, o un heterociclo insaturado de 6 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno; Z es C ó SO; cada R1 es independientemente alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, halógeno o ciano; cada R2 es independientemente hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-ß, alcoxi Ci-6, haloalcoxi C1-6 o NRaRb; R3 es hidrógeno o alquilo Ct-6; R4 es hidrógeno o alquilo C -6; R5 es hidrógeno, hidroxi, ciano, oxo, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2.io, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, alcoxi C1-6, haloalcoxi C -6, alcoxi Ci-6carbonilo, carboxi, nitro o un anillo que es: , arilo C6-10; aril C6-10carbonilo; cicloalquilo C3-10; un anillo heterocíclico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un átomo de O; un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionado de N, O y S, no más de un heteroátomo de estos es O ó S; un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; o un anillo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado o saturado de 7 a 15 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de A-(CR9R10)qR6; cada A es independientemente un enlace directo, O, C=0, (C=0)NR7, NR7(C=0), (C=0)0, 0(C=0), (C=S)NR7, NR7 ó S(0)r; cada q es independientemente 0, 1 , 2, 3, ó 4; r es 0, 1 ó 2; cada R6 es independientemente hidroxi, oxo, ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2.io, haloalquilo C1-6, NRaRb o un anillo que es: cicloalquilo C3-i0; arilo C6-i0; aril C6- 10oxi; un anillo heterocíclico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres átomos independientemente seleccionados de N, O y S; un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, no más de un heteroátomo de estos es O ó S; un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; o un anillo heterocíclico insaturado o parcialmente saturado de 7 a 10 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de R8; R7 es hidrógeno o R6; cada R8 es independientemente hidroxi, oxo, ciano, halógeno, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-i0, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, -0(C=0)alquilo C1-6, -(C=0)Oalquilo C1-6, NRaRb o un anillo que es: cicloalquilo C3-10, arilo C6-io, aril C6.10alquilo C1-6, aril C6-iocarbonilo, aril C6-10oxicarbonilo, aril C6.ioalcox¡ Ci.6carbonilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, no más de un heteroátomo de estos es O ó S ó un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; ''¦ cada uno de los R9 y R10 és independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C -6; cada uno de Ra y R es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6> cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10alquilo Ci-6, arilo C6.;io o aril C6.i0alquilo Ci-6; o una de sus sales o tautómero farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de afecciones que pueden mejorarse con la inhibición de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP). La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de afecciones que se pueden mejorar con la inhibición de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP), tal procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un compuesto de fórmula I. En una realización, las afecciones que se pueden mejorar con la inhibición de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) incluyen enfermedades inflamatorias; lesiones por reperfusión; afecciones isquémicas; apoplejía; fallo renal crónico y agudo; enfermedades vasculares distintas de enfermedades cardiovasculares; enfermedades cardiovasculares; diabetes mellitus; cáncer, de forma iparticular cáncer que es deficiente en actividad reparadora de DSB (roturas de doble hélice) en ADN dependiente de recombinación homologa (HR), por ejemplo tumores deficientes en BRCA-1 ó BRCA-2; enfermedades neurodegenerativas; infecciones retrovirales; daño en la retina; senescencia de piel; daño en piel inducido por radiación UV; y envejecimiento prematuro. En una realización, las afecciones que se pueden mejorar con la inhibición de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) se seleccionan de: lesiones por reperfusión; afecciones I isquémicas; apoplejía; fallo renal crónico y agudo; enfermedades vasculares distintas de enfermedades cardiovasculares; enfermedades cardiovasculares; diabetes mellitus; cáncer, de forma particular cáncer que es deficiente en actividad reparadora de DSB (roturas de doble hélice) en ADN dependiente de recombinación homologa (HR), por ejemplo tumores deficientes en BRCA-1 ó BRCA-2; enfermedades neurodegenerativas; infecciones retrovirales; daño en la retina; senescencia; de piel; daño en piel inducido por radiación UV; y envejecimiento prematuro. En una realización de cada una de las realizaciones anteriores: cada R2 es independientemente hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C -6; R5 es hidrógeno, hidroxi, cíano, oxo, halógeno, alquilo C^, alquenilo C2-io, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo C1-6, alquil C -6carbonilo, alcoxi Ci-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C -6carbonilo, carboxi, nitro o un anillo que es: arilo C6-io; aril C6.iocarbonilo¡ cicloalquilo C3.10; un anillo heterocíclico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un átomo de O; un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, no más de un heteroátomo de estos es O ó S; un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; o un anillo heterocíclico, insaturado o parcialmente saturado de 7 a 10 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; cualquiera de estos anillos está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de A-(CH2)qR6; cada R6 es independientemente hidroxi, oxo, ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-6> alquenilo C2.io, haloalquilo C1-6, o un anillo que es: arilo C6.i0; un anillo heterocíclico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un átomo de O; un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente; de N, O y S, no más de un heteroátomo de estos es O ó S; un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; o un anillo heterocíclico insaturado o parcialmente saturado de 7 a 10 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados! independientemente de N, O y S; estando cualquiera de I estos anillos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de R8; cada R8 es independientemente hidroxi, oxo, ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2.i0, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, -0(C=0)alquilo C1-6, -(C=0)Oalquilo C1-6, amino, alquil d-e-amino, di(alquil C6)amino, arilo C6-io, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, no más de un heteroátomo de estos es O ó S ó un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno. La presente invención proporciona también compuestos nuevos de fórmula I: e: a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente; ondición de que: (a) cuando (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=0)f(0)g(CH2)h(NR4)¡ representa un conector de O, R2 es fluoro, X es N e Y es fenilo entonces R5 no es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de arilo C6-10, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros o un anillo heterocíclico insaturado o parcialmente saturado de 7 a 15 miembros; (b) cuando X es N e Y es fenilo, naftilo o un anillo heterocíclico insaturado o parcialmente saturado de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de Nj O y S, entonces R5 no es alquilo Ci-6, haloalquilo C^, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquil C -6carbonilo o un cicloalquilo C3-10, fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido de piridina, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina, pirimidinilo, pirazinilo o pirrolilo opcionalmente sustituidos; y (c) cuando (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=0)f(0)g(CH2)h(NR4)¡ representa un conector de CO, X es N e Y es fenilo entonces R5 no es un fenilo, piridinilo, tienilo o furilo opcionalmente sustituidos; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización: (a) cuando (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=0)f(0)g(CH2)h(NR )¡ representa un conector de O, R2 es fluoro, X es N: e Y es fenilo entonces R5 no es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de arilo C6-io, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros o un anillo heterocíclico insaturado o parcialmente saturado de 7 a 10 miembros; (b) cuando X es N e Y es fenilo, naftilo o un anillo heterocíclico insaturado o parcialmente saturado de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, entonces R5 no es alquilo C1-6, haloalquilo 01-6, hidroxialquilo C -6 o un cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido, fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido dé piridina, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina, pirimidinilo, pirazinilo o pirrolilo; y (c) cuando (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=0)f(0)g(CH2)h(NR4)¡ representa un conector de CO, X es N e Y es fenilo entonces R5 no es un fenilo, piridinilo, tienilo o furilo opcionalmente sustituidos; En una realización la suma de a y j es 1 ó 2. En una realización b es 0 ó 1. En otra realización b es 1. En una realización c es 0. En una realización d es 1. En una realización e es 0. ' En una realización f es 0. En una realización g es 0. En una realización h es 0. En una realización i es 0. ' En una realización j es 0. En otra realización j es 1.
En una realización X es N. En otra realización X es CH. En una realización Y es fenilb, piridinilo, pirimidinilo, furanilo o tienilo. En otra realización Y es arilo, C6-io- Un grupo Y particular es fenilo. En una realización R1 es fluoroalquilo C1-3, halógeno o alquilo C1-6. En otra realización R1 es alquilo C1-6. Un grupo R particular es: etilo. Grupos R particulares adicionales son metilo e isopropilo. En una realización R2 es halógeno, alcoxi C1-6, amino, alquil C1-6amino o di(alquil d. 6)amino. En otra realización R2 es fluoroalquilo C1-3 o halógeno. En otra realización R2 es halógeno, por ejemplo flúor o cloro. Un grupo R2 particular es flúor. Grupos R2 particulares adicionales son dimetilamino, isopropoxi y metoxi. En una realización R5 es hidrógeno, hidroxi, ciano, halógeno, alquenilo C2-io, alquil C1-6carbonilo, alcoxi C1-6, alcoxi G1-6carbonilo, carboxi, nitro o un anillo que es: un anillo heterocíciico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N; o un anillo heterocíciico saturado o parcialmente saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un átomo de O; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de A-(CH2)qR6. En otra realización R5 es un anillo heterocíciico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N, un anillo heterocíciico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un átomo de O o un anillo heterocíciico insaturado, parcialmente saturado i o saturado de 7 a 15 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de A-(CR9R10)qR6. : En otra realización R5 es un anillo heterocíciico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N, un anillo heterocíciico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un átomo de O o un anillo heterocíclico parcialmente saturado o saturado de 7 a 15 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de A-(CR9R10)qR6. ¡ En otra realización, R5 es un anillo heterocíclico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos p tres átomos de N y cero o un átomo de O; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de A-(CH2)qR6. En otra realización R5 ¡es diazepanilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, espirobenzofuranpiperidinilo, tetrahidroimidazopirazinilo, tetrahidrotriazolopirazinilo, diazaespirodecanilo, tetrahidropirazolopiridinilo, diazaespirononanilo, imidazolidinilo, azetidinilo o tetrahidrotriazolopiridiriilo; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de A-(CR9R 0)qR6. En una realización, cuando R5 es un anillo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos A-(CR9R10)qR6 seleccionados independientemente. En una realización, cuando R5 es un anillo está no sustituido o monosustituido. En una realización, cuando ¾e es un anillo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos de R8 seleccionados independientemente. En otra realización, cuando R6 es un anillo está no sustituido, monosustituido o disustituido. En una realización, cuando R8 es un anillo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente. En otra realización, cuando R8 es un anillo está no sustituido, monosustituido o disustituido. En una realización R7 es hidrógeno. En una realización A es un enlace directo, O, CO ó NH. En otra realización A es un enlace directo, CO ó NH. En otra realización A es un enlace directo ó carbonilo. Un grupo A particular es CO. En una realización q es 0, 1 ó 2. En otra realización q es 0.
I I En una realización R6 es oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C -6, amino, alquil C -6amino, (dialquil C1.6)amino o un anillo que es pirimidinilo, piridinilo, pirazolilo, fenilo, pirazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, quinazolinilo, fenoxi, furilo, benzodioxolilo, tienilo, ciclopropilo o azetidinilo; estando cualquiera de estos anillos opcionamente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de R8. En otra realización R6 es alquilo C1-6. En otra realización R8 es ciano, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi C1-6, amino, alquil Ci-6amino, di(alquil examino, (cicloalquil C3-10alquil C1-6)amino, aril C6-ioamino, (aril C6-ioalquil C1-6)amino o un anillo que es arilo C6-io, aril C6-ioalquilo Ci.6l aril C6-iocarbonilo, aril C6.10oxicarbonilo o aril C6-ioalcoxi C1-6carbonilo; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de i halógeno y alquilo Ci-6. ' Grupos R8 particulares incluyen metoxi, cloro, metilo, trifluorometilo, fluoro, ciano, metilamino, propilo, dimetilamino, bencilo, benzoxicarbonilo, fenilamino, amino, bencilamino, (ciclopropilmetil)amino, isobutilamino, fluorobencilo, metilbencilo, naftilmetilo y etilo. En una realización cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, metilo, flúor o trifluorometilo. En otra realización cada uno de R9 y R10 es hidrógeno. Un grupo R6 particular es metilo. Grupos R6 específicos adicionales incluyen pirimidinilo, piridinilo, metoxipiridinilo, dimetilamino, pirazolilo, cloropiridinilo, fenilo, dimetilpirazinilo, metoxifenilo, tetrahidroisoquinolinilo, ciclopentilo, trifluorometilo, metilamino, difluorometilo, isopropilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, quinazolinilo, metilfenilo, (trifluorometil)fenilo, fluorofenoxi, cianopiridinilo, difluorofenilo, furilo, metilpirrolidinilo, benzodioxolilo, tienilo, ciclopropilo, qxo, difluoroazetidinilo, (metilamino)ciclopentilo, propilpirrolidinilo, metilpiperidinilo, (dimetilamino)ciclopropilo, bencilpirrolidinilo, (metilamino)ciclopropilo, metilazetidinilo, benzoxicarbonil)metilpiperidinilo, (fenilamino)ciclopentilo, aminociclopentilo, (bencilamino)ciclopentilo, [(ciclopropilmetil)amino]ciclopentilo, (isobutilamino)ciclopentilo, (fluorobencil)pirrolidinilo, (metilbencil)pirrolidinilo, (naftilmetil)pirrolidinilo y etilpirrolidinil. Así pues, grupos R5 particulares son diazepanilo y acetildiazepanilo. Grupos R5 particulares adicionales son pirimidinildiazepanilo, piridinipiperidinilo, [(piridinilmetil)oxi]piperidinilo, (metoxipiridinil)piperazinilo, piridinilpirrolidinilo, [(dimetilamino)metil]piperidinilo, espirobenzofuranpiperidinilo, (pirazoliletil)piperidinilo, (cloropiridinil)piperazinilo, benciltetrahidroimidazopirazinilo, (dimetilpirazinil)piperazinilo, feniltetrahidroimidazopirazinilo, (metoxibencil)piperazinilo, tetrahidroisoquinolinilpiperidinilo, piperazinilo, fenilpiperazinilo, bencilpiperazinilo, (piridinilmetil)piperazinilo, (ciclopentilcarbonil)diazepanilo, (trifluorometil)tetrahidrotriazolopirazinilo, propionilpiperazinilo, [(metil)(metilamino)propanoil]piperazinilo, (difluoroacetil)piperazinilo, (trifluoropropanoil)piperazinilo, isobütirilpiperazinilo, (piridinilcarbonil)piperazinilo, (tetrahidrofuranilcarbonil)piperazinilo, [(metil)(dimetilamino)propanoil]piperazinilo, (pentafluoropropanoil)piperazinilo, (pirrolidinilcarbonil)piperazinilo, (trifluoroacetil)piperazinilo, piperidinilpiperidinilo, pirrolidinilpiperidinilo, quinazolinilpiperazinilo, pirimidinilpiperazinilo, diazaespirodecanilo, (metilfenil)tetrahidrotriazolopirazinilo, [(trifluorometil)fenil]tetrahidrotriazolópirazinilo, [(fluorofenoxi)metil]tetrahidrotriazolopirazinilo, (cianopiridinil)piperazinilo, (metil)diazaespirodecanilo, (difluorofenil)tetrahidrotriazolopirazinilo, [(dimetilamino)metil]tetrahidrotriazolopirazinilo, furiltetrahidrotriazolopirazinilo, (pentafluoroetil)tetrahidrotriazolopirazinilo, {[(trifluorometil)fenil]amino}tetrahidrotriazolopirazinilo, (metilprolil)piperazinilo, feniltetrahidrotriazolopirazinilo, benzodioxoliltetrahidrotriazolopirazinilo, tieniltetrahidrotriazolopirazinilo, ciclópropiltetrahidropirazolopiridinilo, (trifluorometil)tetrahidropirazolopiridinilo, piridiniltetrahidrotriazolopirazinilo, diazaespirononanilo, metildioximidázolidinilo, (pirrolidinilmetil)azetidinilo, (difluoroazetidinil)piperidinilo, (trifluóroet¡l)tetrahidrotriazolopiridinilo, {[(metilamino)ciclopentil]carbonil}piperazinilo, metildiazaespirononanilo, [(propilpirrolidinil)carbonil]piperazinilo, (piperidinilcarbonil)piperazinilo, [(metilpiperidinil)carbonil]piperazinilp, {[(dimetilamino)ciclopropil]carbonil}piperidinilo, [(dimetilamino)propanoil]piperidinilo, [(bencilpirrolidinil)carbonil]piperazinilo, (pirrolidinilcarbonil)piperazinilo, {[(metilamino)ciclopropil]carbonil}piperazinilo, [(metilazetidinil)carbonil]piperazinilo, [(metilpirrolidinil)carbonil]piperidinilo, [(dimetilamino)trifluoropropanonil]piperazinilo, [(metilpiperidinil)carbonil]piperidinilo, {[(benzoxicarbonil)metilpiperidinil]carbonil}piperidinilo, [(dimetilamino)metiletil]tetrahidrotriazolopirazinilo, (trifluoroetil)tetrahidrotriazolopiridinilo, [(pirrolidinil)acetil]piperidinilo, etildiazaespirodecanilo, (ciclopropilmetil)diazaespirodecanilo, [(anilinociclopentil)carbonil]piperazinilo, [(aminociclopentil)carbonil]piperazinilo, {[(bencilamino)ciclopentil]carbonil}piperazinilo, ({[(ciclopropilmetil)amino]ciclopentil} arbonil)piperazinilo, {[(isobutilamino)ciclopentil]carbonil}piperazinilo, [(fluorobencil)prolil]piperazinilo, [(metilbencil)prolil]piperazinilo, [(naftilmetil)prolil]piperazinilo y (etilprolil)piperazinilo. Grupos R5 específicos son 1 ,4-diazepan-1-ilo y 4-acetil-1 ,4-diazepan-1-¡lo. Grupos R5 específicos adicionales son 4-(pirimidin-2-il)-1 ,4-diazepan-1-i-l, 4-(piridin-4-il)piperidin-1-ilo, 4-[(piridin-2-ilmetil)oxi]piperidin-1 -ilo, 3-[(piridin-2-ilmetil)ox¡]piperidin-1 -ilo, 4-(5-metoxipiridin-2-il)piperazin-1 -ilo, 4-(4-metoxipiridin-2-il)piperazin-1 -ilo, 3-piridin-4-ilpirrolidin-1 -ilo, 3-[(dimetilamino)metil]piperdin-1 -ilo, 1,'H-espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidin]-1 '-ilo, 4-(1 H-pirazol-1 -ilet¡l)piperidin-1 -ilo, 4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1 -ilo, 4-(6-metoxipiridin-2-il)piperazin-1 -ilo, 3- bencil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7-ilo, 4-(3,6-dimetilpirazin-2-il)piperazin-1 -ilo, 3-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7-ilo, 4-(3-metoxibencil)piperazin-1 -ilo, 4-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, 2-fenilpiperazin-1 -ilo, 2-bencilpiperazin-1 -ilo, 3-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-ilo, 4-(ciclopentilcarbonil)-1 ,4-diazepan-1-ilo, 3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-ilo, 4-propionilpiperazin-1 -ilo, 4-[2-metil-2-(metilamino)propanoil]piperázin-1 -ilo, 4-(difluoroacetil)piperazin-1 -ilo, 4-(3,3,3-trifluoropropanoil)piperazin-1 -ilo, 4-ísobutirilp¡perazin-1 -ilo, 4-(piridin-2-ilcarbonil)piperazin-1 -ilo, 4- (tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilo, 4-[2-metil-2-(dimetilamino)propanoil]piperazin-1-ilo, 4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropanoil)piperazin-1 -ilo, 4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperazin-1 -ilo, 4-(trifluoroacetil)piperazin-l -ilo, 4-(piperidin-1 -il)piperidin-1 -ilo, 4-(pirrolidin-1 -il)piperdin-1 -ilo, 4-(quinazolin-4-il)piperazin-1 -ilo, 4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -ilo, 8-aza-1-azoniaespiro[4.5]decan-8-iío, 3-(3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7-ilo, 3-[4-(trifluorometil)fenil]-5,67,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ilo, 3-[(4-fluorofenoxi)metil]-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ilo, 4-(3-cianopiridin-2-il)piperazin-1 -ilo, 1 -metil-8-aza-1 -azoniaespiro[4.5]decan-8-¡lo, 3-(3,5-difluorofen¡l)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ilo, 3-[(d¡metilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razin-7-¡lo, 3-(2-furil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirazin-7-ilo, 3-(pentafluoroetil)-5,6,7,8-tetrah¡dro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-7-¡lo, 3- {[4-(trifluorometil)fen¡l]amino}-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡raz¡n-7-il^ 4- (2-metilprolil)p¡perazin-1-ilo, 3-fenil-5,6,7,8-tetrah¡dro[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirazin-7-¡lo, 5- ÍI .S-benzodioxol-S-i -S.e^.e-tetralhidrotl ^^ltriazolo .S.-alpirazin^-ilo, 3-(2-tienil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piraz¡n-7-ilo, 3-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]pir¡din-6-ilo, 3-(trifluorometil)-4,5,6!7-tetrah¡dro-1 H-p¡razolo[3,4-c]pir¡din-6-ilo, 3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-p¡razolo[4,3-c]p¡rid¡n-5-ilo, 3-pir¡din-3-il-5,6,7,8-tetrah¡dro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-¡lo, 7-aza-1-azoniaespiro[3.5]nonan-7-¡lo, 4-met¡l-2,5-d¡oxoimidazolid¡n-1-¡lo, 3- (pirrolidin-1 -ilmetil)azetid¡n-1 -ilo, 4-(3,3-difluoroazet¡d¡n-1 -il)piper¡d¡n-1 -ilo, 1 -(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5-ilo, 4- {[1 -(metilamino)ciclopent¡l]carbon¡l}p¡perazin-1 -No, 1 -metil-7-aza-1 -azoniaespiro[3.5]nonan-7-ilo, 8-aza-2-azon¡aespiro[4.5]decan-8-ilo, 4-[(2-prop¡lpirrolidin-2-il)carbonil]p¡peraz¡n-1 -No, 2-met¡l-8-aza-2-azoniaesp¡ro[4.5]decan-8-No, 4-(piper¡d¡n-3-NcarbonN)p¡peraz¡n-1 -No, 4-[(1 -met¡piper¡d¡n-3-N)carbonil]piperaz¡n-1 -ilo, 4-{[1 -(dimetilamino)ciclopropil]carbonil}piperidin-1 -ilo, 4-[3-(dimetilamino)propanoil]piperidin-1 -ilo, 4-[(2-bencilpirrolidin-2-il)carbonil]piperazin-1 -ilo, 4-(pirrolidin-3-ilcarbonil)piperazin-1 -ilo, 4-{[1 -(metilamino)ciclopropil]carbonil}piperazin-1 -ilo, 4-[(2-metilazetidin-2-il)carbonil]piperaz¡n-1 -ilo, 4-[(1 -metilpirrolidin-3-il)carbonil]piperidin-1 -ilo, 4-^-(dirTietilaminoJ-S.S.S-trifluoropropanoillpiperazin-l-ilo, 4-[(2-metilpiperidin-2-N)carbonil]piperidin-1-ilo, 4-{[1-(benzoxicarbonil)-2-metilpiperidin-2-il]carbonil}piperidin-1-ilo, 3- [1-(dimetilamino)-1-metiletil]-5,6-dÍhidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)^^ 1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4,6,7-tetrahid|-o-5H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-ilo, 4- [(2S)-pirrolidin-2-ilacetil]piperidin-1 -ilo, 1 -etil-8-aza-1 -azoniaespiro[4.5]decan-8-ilo, 1-(ciclopropilmetil)-8-aza-1-azoniaespiro[4.5]decan-8-ilo, -anilinociclopentil)carbonil]piperazin-1 -ilo, 4-[(1 -aminociclopentil)carbonil]piperaz¡n-1 -ilo, 4- {[1 -(bencilamino)ciclopentil]carbonil}piperazin-1 -ilo, 4-({1-[(c¡clopropilmet¡l)amino]c¡clopéntil}carbonil)piperazin-1-ilo, 4-{[1 -(¡sobutilamino)c¡clopent¡l]carbonil}p¡peraz¡n-1 -ilo, 4-[2-(4-fluorobencil)prolil]piperazin-1 -ilo, 4-[2-(4-metilbencil)prolil]piperazin-1 -ilo, 4-[2-(naftilmetil)prolil]piperazin-1 -ilo y 4-(2-etilprolíl)piperazin-1-ilo. ¡ En una realización cada uno de RA y RB es independientemente hidrógeno, metilo, fenilo, bencilo o ciclopropilmetilo. En otra realización cada uno de RA y RB es independientemente hidrógeno o alquilo CL 6, por ejemplo, metilo. La presente invención proporciona también compuestos de fórmula II: en la que: a, b, j, q, A, X, Y, R\ R2, R6,, R9 y R10 son como se definen anteriormente; t es 0, 1 , 2 ó 3; cuando t es 0 entonces B es CH2; cuando t es 1 , 2 ó 3 entonces B es CH2, NH ó O; w es 0, 1 , 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente; aceptable o tautómero de los mismos. Para evitar dudas, A-(CR9R10)qR6 puede estar unido al anillo que contiene B en cualquier posición que se pueda sustituir. Las identidades preferidas en referencia a la fórmula II son como se definen previamente para la fórmula I mutatis mutandis. En una realización cada uno de R9 y R10 es hidrógeno. En una realización t es 3. En una realización B es NH. En una realización w es 0. La presente invención proporciona también compuestos de fórmula III: en la que: a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente; con la condición de que: (a) cuando (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=0)f(0)g(CH2)h(NR4)¡ representa un conector de O, R2 es fluoro y X es ¡N, entonces R5 no es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de arilo C6-io, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros o un anillo heterocíclico insaturado o parcialmente saturado de 7 a 15 miembros; (b) cuando X es N, entonces R5 no es alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci-6, alquil C1-6carbonilo o un cicloalquilo C3-io, fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido de piridina, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina, pirimidi ilo, pirazinilo o pirrolilo opcionalmente sustituidos; y (c) cuando (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=0)f(0)g(CH2)h(NR4)¡ representa un conector de CO y X es N, entonces R5 no es un fenilo, piridinilo, tienilo o furilo opcionalmente sustituidos; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos La presente invención proporciona también compuestos de fórmula IV: (IV) en la que: a, b, c, d, e, f, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente; R5 es un anillo heterocíclico! saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un ¡átomo de O o un anillo heterocíclico parcialmente saturado o saturado de 7 a 15 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de A-(CR9R10)qR6; o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero de los mismos. La presente invención proporciona también compuestos de fórmula V: en la que: a, b, d, i, j, X, Y, R1, R2, R4 y R5 son como se definen anteriormente; con la condición de que: (a) cuando X es N, entonces R5 no es alquilo C1-6, haloalquilo 01-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi C -6, alquil C1-6carbonilo o un cicloalquilo C3.10, fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido de piridina, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina, pirimidinilo, pirazinilo o pirrolilo opcionalmente sustituidos; y (b) cuando d es 1 , i es 0 y X es N, entonces R5 no es un fenilo, piridinilo, tienilo o furilo opcionalmente; sustituidos; o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero de los mismos. La presente invención proporciona también compuestos nuevos de fórmula VI: (VI) en la que: a, b, c, d, e, f, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente; R5 es un anillo heterocíclico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un átomo de O o un anillo heterocíclico parcialmente saturado o saturado de 7 a 15 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de A-(CR9R10)qR6; o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero de los mismos. La presente invención proporciona también compuestos de fórmula VII: (Vil) ; en la que: a, b, j, i, X, R1, R2, y R4 son cpmo se definen anteriormente; R5 es un anillo heterocíclico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un átomo de O o un anillo heterocíclico parcialmente saturado o saturado de 7 a 15 miembros ¡que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de A-(CR9R10)qR6; o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero de los mismos. La presente invención proporciona también compuestos de fórmula VIII: (VIH) en la que: a, b, d, Y, R1 y R2 son como.se definen anteriormente; C es un anillo heterocíclico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un átomo de O o un anillo heterocíclico parcialmente saturado o saturado de 7 a 15 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero de los mismos. La presente invención proporciona también compuestos de fórmula IX: (IX) en la que: a, b, d, q, j, A, R1, R2, R6, R9, R10 son como se definen anteriormente; C es un anillo heterocíclico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un átomo de O o un anillo heterocíclico parcialmente saturado o saturado de 7 a 15 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero de los mismos. Grupos C particulares son diazepanilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, espirobenzofuranpiperidinilo, tetrahidroimidazopirazinilo, tetrahidrotriazolopirazinilo, diazaespirodecanilo, tetrahidropirazolopiridinilo, diazaespirononanilo, imidazolidinilo, azetidinilo o tetrahidrotriazolopiridinilo. En una realización de compuestos de una cualquiera de las fórmulas II a XI, X es N. En una realización de compuestos de una cualquiera de las fórmulas II a XI, b es 0 ó 1 y R2 es flúor. En una realización de compuestos de fórmulas II, X y XI, w es 0 ó 1. Las identidades preferidas én referencia a fórmulas III, IV, V, VI, VII y VIII son como se definen previamente para la fórmula I y II mutatis mutandis. La presente invención también incluye dentro de su alcance N-óxidos de los compuestos de fórmula I anterior. En general tales N-óxidos pueden estar formados en cualquier átomo de nitrógeno disponible. Los N-óxidos pueden formarse por medios convencionales, tales como haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con oxona en presencia de alúmina húmeda. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de fórmula I anterior. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula I que son fácilmente transformables in vivo en el compuesto requerido de fórmula I. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de profármacos adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", editorial H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Un profármaco puede ser un derivado farmacológicamente inactivo de una sustancia biológicamente activa (el "fármaco padre" o "molécula padre") que requiere transformación dentro del cuerpo con el fin de liberar el fármaco activo, y que ha mejorado las propiedades de liberación frente a la molécula de fármaco padre. La transformación in vivo puede ser, por ejemplo, el resultado de algún proceso metabólico, tal como hidrólisis química o enzimática de un éster carboxílico, fosfórico o sulfato, o reducción u oxidación de una funcionalidad i susceptible. La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de fórmula I y sales de los mismos, por ejemplo, hidratos. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como sé describe en: E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbón Compounds, John Wiley & Sons, Nueva York, 1994, páginas 11 19-1 190), y existen como racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros individuales, con todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos, estando incluidos todos estos estereoisómeros en la presente invención. Los compuestos descritos en esta invención pueden existir como tautómeros y se pretende que ambas formas tautoméricas estén comprendidas por el alcance de la invención, incluso a pesar de que se ilustre uña única estructura tautomérica. Por ejemplo, compuestos de fórmula I pueden tautomerizarse en compuestos de la siguiente estructura: Los compuestos pueden existir en diferentes formas isoméricas, todas ellas están comprendidas por la presente invención. Los compuestos pueden existir en un número de diferentes formas polimórficas. Cuando se de cualquier variable (por ejemplo, R1 y R2, etc.) más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada caso es independiente en cualquier otro caso. También se permiten combinaciones de sustituyentes y variables únicamente si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. Líneas trazadas en los sistemas de anillo desde sustituyentes representan que el enlace indicado puede unirse a cualquiera de los átomos de anillos que se pueden sustituir. Se entiende que tales sustituyentes y modelos de sustitución en los compuestos de la presente invención se pueden seleccionar por un especialista en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente por técnicas conocidas en la técnica, así como también aquellos procedimientos descritos a continuación, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si un sustituyente está sustituido él mismo con más de un grupo, se entiende que estos grupos múltiples pueden estar en el mismo carbono o en carbonos diferentes, en tanto resulte una estructura estable. La frase "opcionalmente sustituido" se debería considerar que es equivalente a la frase "no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes" y en tales casos la realización preferida tendrá de cero a tres sustituyentes. De forma más particular, hay de cero a dos sustituyentes. Un sustituyente en un heterociclo saturado, parcialmente saturado o insaturado puede estar unido a cualquier posición que se pueda sustituir. Tal como se usa en esta invención, "alquilo" se pretende que incluya grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto ramificados, de cadena lineal como cíclicos que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo 01-6" se define que incluye grupos que tengan 1 , 2, 3, ;4, 5 ó 6 carbonos en una disposición lineal, ramificada o cíclica. Por ejemplo, "alquilo C1-6" incluye de forma específica metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y similares. Grupos alquilo preferidos son metilo y etilo. El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado monocíclico, bicíclico o policíclico que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-7" incluye ciclopropilo, metil-ciclopropilo, 2,2-dimetil-ciclobutilo, } 2-etil-ciclopentilo, ciclohexilo, y similares. En una realización de la invención el término "cicloalquilo" incluye los grupos descritos justo anteriormente e incluye además grupos hidrocarburo alifáticos insaturados monocíclicos. Por ejemplo "cicloalquilo" como se define en esta realización incluye ciclopropilo, metilo-ciclopropilo, 2,2-dimetil-ciclobutilo, 2-etil-ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclobutenilo, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptilo y similares. Grupos cicloalquilo preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Tal como se usa en esta invención, el término "alquenilo C se refiere a un radical hidrocarburo no aromático, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono a carbono. Preferiblemente está presente un enlace doble carbono a carbono y pueden estar presentes hasta cuatro enlaces dobles carbono-carbono no aromáticos. Grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo y 2-metilbutenilo. Grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo y propenilo. Tal como se usa en esta invención, el término "alquinilo C se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono a carbono. Pueden estar presentes hasta tres enlaces triples carbono-carbono. Grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, 3-metilbutinilo y similares. Grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo y propinilo. "Alcoxi" representa un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos por un puente de oxígeno. "Alcoxi" comprende por tanto las definiciones de alquilo anteriores. Ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi y t-butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi. Los grupos alcoxi preferidos son metoxi y etoxi. El término "ariloxi C6-i0" puede estar constituido de una forma análoga. Un grupo preferido de este tipo es fenoxi. Los términos "haloalquilo C1-6" y "haloalcoxi d.6" significan un grupo alquilo C1-6 o alcoxi Ci-6 en el que se han reemplazado uno o más (en particular, de 1 a 3) átomos de hidrógeno, especialmente átomos de flúor o cloro. Se prefieren grupos fluoroalquilo Ci-6 y fluoroalcoxi C1-6, en particular grupos fluoroalquilo Ci-3 y fluoroalcoxi Ci-3, por ejemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 o OCH2CF3, y lo más especialmente CF3, OCF3 y OCHF2. Tal como se usa en esta invención, el término "hidroxialquilo C^" significa un grupo alquilo C1-6 en el que se han reemplazado uno o más átomos de hidrógeno (en particular, de 1 a 3) con grupos hidroxi. Se prefieren CH2OH, CH2CHOH y CHOHCH3. Tal como se usa en esta invención, el término "alquil C -6carbonilo" o "alcoxi 6carbonilo" denota un radical alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, respectivamente, unido mediante un radical carbonilo (C=0). Ejemplos adecuados de grupos alquil C1-6carbonilo incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo y terc-butilcarbonilo. Ejemplos de alcoxi Ci-6carbonilo incluye metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo. El término "aril C6-iocarbonilo' puede estar construido de una forma análoga. , Los anillos presentes en los compuestos de esta invención pueden ser monocíclicos o multicíclicos, de forma particular bicíclicos. Los anillos multicíclicos pueden estar condensados, puenteados o unidos espiro. Tal como se usa en esta invención, se pretende que "arilo C6.io" signifique cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico estable de 6 a 10 átomos, en el que al menos un anillo sea aromático. Ejemplos de tales elementos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y tetrah¡drobenzo[7]anulenp. El grupo arilo preferido es fenilo o naftilo, especialmente fenilo. Heterociclos de 7-15 miembros incluyen heterociclos de 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14 y 15 miembros. Ejemplos de heterociclos particulares de esta invención son bencimidazolilo, benzofurandionilo, benzofuranilO| benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoxazolonilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzodioxolilo, benzoxadiazolilo, benzoisoxazolilo, : benzoisotiazolilo, chromenilo, chromanilo, isochromanilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, époxidilo, furilo, furazanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo; oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, oxetanilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, tetrazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinolizinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopirariilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, dihidroisochrómenilo, dihidrochromenilo, dihidroimidazolonilo, dihidrotriazolonilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, dihidroimidazopirazinilo, metilenedioxibenzoilo, tetrahidrofuránilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolidinonilo, imidazolonilo, isoindolinonilo, octáhidroquinolizinilo, octahidroisoindolilo, imidazopiridinilo, azabicicloheptanilo, chromenonilo, triazolopirimidinilo, dihidrobenzoxazinilo, tiazolotriazolilo, azoniabicicloheptanilo, azoniabiciclooctanilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, pteridinilo, dihidroquinazolinilo, dihidroftalazinilo, bencisoxazolilo, tetrahidronaftiridinilo, dibenzo[í),d]furanilo, dihidrobenzotiazolilo, imidazotiazolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrobenzotienilo, héxahidronaftiridinilo, tetrahidroimidazopiridinilo, tetrahidroimidazopirazinilo, pirrolopiridinilo, diazepanilo y N-óxidos de los mismos. Ejemplos adicionales incluien espirobenzofuranpiperidinilo, tetrahidrotriazolopirazínilo, diazaespirodecanilo, tetrahidropirazolopiridinilo, diazaespirononanilo, y tetrahidrotriazolopiridinilo. Un heterociclo saturado de 4 miembros preferido es azetidinilo. La unión de un sustituyente heterociclilo puede tenér lugar por un átomo de carbono o por un heteroátomo. Heterociclos saturados o parcialmente saturados de 5, 6 ó 7 miembros preferidos son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofurano, tiomorfolinilo y diazepanilo. Anillos heteroaromáticos dé 5 miembros preferidos son tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo,; tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo y pirrolilo. Son anillos heteroaromáticos de 6 miembros preferidos piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo. Son anillos heterocíclicos parcialmente saturados o insaturados de 7 a 10 miembros preferidos tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, indolilo, imidazopiridinilo, benzotiazolilo, quinoxalinilo, benzotiadiazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzodioxinilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroindolilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoisotiazolilo, dihidroimidazopírazinilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, tiazolotriazolilo, dihidrotiazolopirimidinilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidroquinazolinilo, dihidroftalazinilo, indazolilo, bencisoxazolilo, tetrahidronaftiridinilo, triazolopirimidinilo, dibenzo[ó,c/]furanilo, naftiridinilo, dihidroquinolinilo, díhidroisochromenilo, dihidrochromenilo, dihidrobenzotiazolilo, imidazotiazolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrobenzotienilo, héxahidronaftiridinilo, tetrahidroimidazopiridinilo, tetrahidroimidazopirazinilo, pirrolopiridinilo, quinazolinilo y indolizinilo. Anillos heterocíclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 7 a 15 miembros preferidos adiciónales incluyen espirobenzofuranpiperidinilo, tetrahidrotriazolopirazínilo, diazaespirodecanilo, tetrahidropirazolopiridinilo, diazaespirononanilo, y tetrahidrotriazolopiridinilo.
Tal como se usa en esta invención, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, de los cuales se prefieren flúor y cloro. Compuestos particulares dentro del alcance de la presente invención son: trifluoroacetato de 4-{5-[(5-etil-6-oxo'-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-1 ,4-diazepan-1-io; trifluoroacetato de 4-{5-[(4-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-1 ,4-diazepan-1-io; 6-{3-[(4-acetil-1 ,4-diazepan-1-il)carbonil]-4-fluorobencil}-4-etilpiridazin-3(2H)-ona; 1-acetil-4-{5-[(6-cloro-4-etilpiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-1 ,4-diazepano; y sales, bases libres y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos particulares adicionales dentro del alcance de la presente invención son: 4-etil-6-(4-fluoro-3-{[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}bencil)piridazin-3(2/-/)-ona; trifluoroacetato de 4-{5-[(5-etil-4-metiil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-1 ,4-diazepan-1-io; trifluoroacetato de 4-{5-[(4-etil-5-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-1 ,4-diazepan-1-io; trifluoroacetato de 4-{2-fluoro-5-[(5-isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]benzoil}-1 ,4-diazepan-1-io; ¡ trifluoroacetato de 4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-1 ,4-diazepan-1-io ; i trifluoroacetato de 1-(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1-il)-A/,2-dimetil-1-oxopropan-2-aminio; 8-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-8-aza-1-azoniaespiro[4.5]decanotrifluoroacetato; 8-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-2-io-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-1-meti azoniaespiro[4.5]decanobis(trifluoroacetato); trifluoroacetato de 4-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-/V,A-dimetil-2-{[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazólo[4,3-a]pirazin-7(8/^-il]carbonil}benc trifluoroacetato de 6-(4-isopropoxi-3†{[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8/^-il]carbonil}bencil)-4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1-io; 6-(4-fluoro-3-{[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin^ 4,5-dimetilpiridazin-3(2/-/)-ona; 6-(4-fluoro-3-{[4-(2-metilprolil)piperazin-1-il]carbonil}bencil)-4,5-dimeti trifluoroacetato de 6-[4-fluoro-3-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)bencil]-4,5-dimet¡l-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1-io; trifluoroacetato de 6-(3-{[3-[1-(dimetílamino)-1-met¡letil]-5,6-di^^ 7(8/^-il]carbonil}-4-fluorobencil)-4,5^dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1-i trifluoroacetato de (2f?)-2-[(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1-il)carbonil]-2-metilazetidinio; trifluoroacetato de 6-{4-fluoro-3-[(4-{[1 -(isobutilamino)ciclopentil]carbonil}piperazin-1 -il)carbonil]bencil}-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona; trifluoroacetato de 2-(4-{5-[(5-etil-6-dxo-1 ,6-dih¡dropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzo¡l}-1 ,4-diazepan-1 -il)pirimidin-1 -io; trifluoroacetato de 4-(1 -{5-[(5-etil-6-óxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperidin-4-il)piridinio; ¡ trifluoroacetato de 2-{[(1-{5-[(5-etil-67oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperidin-4-il)oxi]metil}piridinio; trifluoroacetato de 2-{[(1-{5-[(5-etil-6^oxo-1 ,6-dihidrop¡ridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperidin-3-il)oxi]metil}piridinio; trifluoroacetato de 2-(4-{5-[(5-etil-6-dxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}p¡peraziri 1 -il)-5-metoxipiridinio; trifluoroacetato de 2-(4-{5-[(5-etil-6-dxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin 1-¡l)-4-metoxipir¡dinio; ; trifluoroacetato de 4-(1 -{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}pirrolidin- I 3-il)piridinio¡ trifluoroacetato de 1 -{5-[(5-etil-6-oxo†1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperidin-3-il)-N,N-dimetilmetanaminio; 4-etil-6-[4-fluoro-3-(1 'H-eespiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)bencil]piridazin-3(2H)-ona; trifluoroacetato de 1-[2-(1-{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperidin-4-il)etil]-1 H-pírazol-2-io; trifluoroacetato de 5-cloro-2-(4-{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1-il)piridinio; trifluoroacetato de 2-(4-{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1 -il)-6-metoxipiridinio; trifluoroacetato de 3-bencil-7-{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-1 -io; trifluoroacetato de 2-(4-{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1 -il)-3,6-dimetilpirazin-1 -io; trifluoroacetato de 4-etil-6-{4-fluoro-3-[(3-fenil-5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]pirazin-7(8H)-il)carbonil]bencil}-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1-io; trifluoroacetato de 4-{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-1 -(3-metoxibencil)piperazin-1 -io; trifluoroacetato de 2-(1 -{5-[(5-etil-6-bxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperidin-4-i!)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio; trifluoroacetato de 4-{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1 -io; trifluoroacetato de 4-{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-3-fenilpiperazin-1-io; trifluoroacetato de 3-bencil-4-{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1 -io; bis(trifluoroacetato) de 4-{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-2-(piridinio-3-ilmetil)piperazin-1-io; 6-(3-{[4-(ciclopentilcarbonil)-1 ,4-diazepan-1-il]carbonil}-4-fluorobencil)-4,5-dimeti 3(2H)-ona; 6-(3-{[4-(ciclopentilcarbonil)-1 ,4-diazepan-1-il]carbonil}-4-fluorobencil)-4-etilpiri ona; ¡ trifluoroacetato de 4-{5-[(4,5-dietil-6-|oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-1 ,4-diazepan-1-io; i trifluoroacetato de 4-{2-fluoro-5-[(5-isopropil-4-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]benzoil}-1 ,4-diazepan-1 -io; i trifluoroacetato de 4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1-io; | 6-{4-fluoro-3-[(4-propionilpiperazin-1i -il)carbonil]benc¡l}-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona; 6-(3-{[4-(difluoroacetil)piperazin-1-il]parbon¡l}-4-fluorobencil)-4,5-dimetilpirid 6-(4-fluoro-3-{[4-(3,3,3-trifluoropropanoil)piperazin-1-il]carbonil}bencil)-4,5-dimeW 3(2H)-ona; ¡ trifluoroacetato de 6-{4-fluoro-3-[(4-isobutirilpiperazin-1-il)carbonil]bencil}-4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1-io; trifluoroacetato de 2-[(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- i fluorobenzoil}piperazin-1-il)carbonil]pir¡dinio; 6-(4-fluoro-3-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarb^ I 3(2H)-ona; j trifluoroacetato de 1-(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1 -il)-N,N,2-trimetil-1-oxopropan-2-aminio; trifluoroacetato de 6-(4-fluoro-3-{[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropanoil)piperazin-1 -il]carbonil}bencil)-4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1-io; trifluoroacetato de 6-(4-fluoro-3-{[4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperazin-1 -il]carbonil}bencil)-4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1-io; trifluoroacetato de 6-(4-fluoro-3-{[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-¡l]carbonil}bencil)-4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1-io; ¡ trifluoroacetato de 1-(1-{5-[(4,5-dimétil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}p¡peridin-4-il)piperidinip; trifluoroacetato de 1-(1-{5-[(4,5-dimétil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperidin-4-il)pirrolidinib; trifluoroacetato de 4-(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- i fluorobenzoil}p¡perazin-1 -il)quinazoli'n-1 -io; trifluoroacetato de 2-(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1 -il)pir¡midin-1 -io; bis(trifluoroacetato) de 7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-3-(3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1 ,4-diio; trifluoroacetato de 7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-3-[4-(trifluorometi fenill-S.ej.S-tetrahidroIl ^^ltriazolo .S-alpirazin-l-io; trifluoroacetato de 7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)rnetil]-2-fluorobenzoil}-3-[(4-fluorofenoxi)metil]-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-2-io¡ trifluoroacetato de 3-ciano-2-(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1 -il)piridinio; i trifluoroacetato de 3-(3,5-d¡fluorofenN)-7-{5-[(4,5-d¡met¡l-6-oxo-fluorobenzoil}-5,6,7>8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-io; bis(trifluoroacetato) de 3-[(dimetilamonio)metil]-7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-5,6J,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-2-io; trifluoroacetato de (7-{5-[(4,5-dimetilr6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-¡l)metil]-2-fluorobenzoil}- 5,6 ,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-N,N-dimetilmetanaminio; trifluoroacetato de 7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)rnetil]-2-fluorobenzoil}-3-(2-furil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-io; trifluoroacetato de 7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-d¡hidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-3- i (pentafluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-io; trifluoroacetato de 7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-3-{[4- (trifluorometil)fenil]amino}-5,67,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-io^ cloruro de 2-[(4-{2-fluoro-5-[(6-hidroxi-4,5-dimetilpiridazin-3-il)metil]benzoil}piperazin-1 -il)carbonil]-2-metilpirrolidinio; | trifluoroacetato de 7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1 -io; trifluoroacetato de 3-(1 ,3-benzodioxól-5-il)-7-{5-[(4,5-dimet¡l-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3- ¡l)met¡l]-2-fluorobenzoil}-5,6,7>8-tetrah¡dro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡ra2¡n-1-io; trifluoroacetato de 7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-3-(2-tienil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirazin-1 -io; trifluoroacetato de 3-ciclopropil-6-{5-[(4,5-d¡met¡l-6-oxo-1 ,6-d¡hidrop¡ridaz¡n-3-il)metil]-2-fluorobenzo¡l}-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-p¡razolo[3,4-c]piridin-2-io; trifluoroacetato de 6-{5-[(4,5-dimet¡l-6-oxo-1 ,6-dih¡drop¡ridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-io; trifluoroacetato de 5-{5-[(4,5-d¡metil-6-oxo-1 ,6-d¡h¡drop¡r¡dazin-3-il)rnet¡l]-2-fluorobenzoil}-3-(tr¡fluoromet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-|pirazolo[4,3-c]pir¡din-2-io; bis(trifluoroacetato) de 7-{5-[(4,5-dimet¡l-6-oxo-1 ,6-d¡hidropiridazin-3-il)met¡l]-2-fluorobenzoil}-3-piridinio-3-il-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-2-io; 7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-d¡hidrop¡r¡dazin-3-il)metil]-2-fluorobenzo¡l}-7-aza-1-azon¡aespiro[3.5]nonanotrifluoroacetato; trifluoroacetato de l -IÍI-ÍS-^.S-dimétil-S-oxo-l .e-dihidropiridazin-S-i metil]^-fluorobenzoil}azetidin-3-il)metil]p¡rro|idinio; trifluoroacetato de 1-(1-{3-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dih¡dropir¡daz¡n-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}p¡perid¡n-4-¡l)-3,3-difluoroazet¡dinio; trifluoroacetato de 5-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-d¡hidrop¡r¡dazin-3-il)metil]-2-fluorobenzo¡l}-1 -(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-c]p¡rid¡n-3-io; trifluoroacetato de 1-[(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}p¡peraz¡n-1-il)carbon¡l]-n-met¡lciclopentanamin¡o; 7- {5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dih¡drop|ridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzo¡l}-1-m azon¡aespiro[3.5]nonanotr¡fluoroacetato; trifluoroacetato de 6-(4-metoxi-3-{[3 (trifluorometil)-5,6-dihidro[1 l2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}bencil)-4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1-io; 8- {5-[(4,5-dimetN-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-N)metil]-2-fluorobenzoil}-8-aza-2-azon¡aespiro[4.5]decanotr¡fluoroaceíato; trifluoroacetato de 2-[(4-{5-[(4,5-dim!etil-6-oxo-1 ,6-dih¡drop¡r¡daz¡n-3-il)met¡l]-2-fluorobenzo¡l}piperaz¡n-1 -il)carbonil]-2-propilp¡rrolid¡nio; 8-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropindazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-2-metil-8-aza-2-azoniaespiro[4.5]decanotrifluoroacetato; I trifluoroacetato de 3-[(4-{5-[(4,5-dimétil-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡ridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1-il)carbonil]piperidinio; trifluoroacetato de 3-[(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperaz¡n-1-il)carbonil]Í1-met¡lpiper¡dinio; dihidropiridazin-1-io; j trifluoroacetato de 3-[(4-{5-[(4,5-dimet¡l-6-oxo-1 ,6-dihidropir¡dazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1-il)carbonil]p¡rrolidinio; trifluoroacetato de 1-[(4-{5-[(4,5-dim til-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1-il)carbonil]÷N-metilciclopropanaminio; trifluoroacetato de 3-[(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡ridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1 -il)carbonil] 1 -metilpirrolidinio; trifluoroacetato de 3-(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1 -il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-N, N-d¡metil-3-oxopropan-2-aminio; trifluoroacetato de 2-[(4-{5-[(4,5-dimétil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}piperazin-1-il)carbonil]-2-metilpiperidinio; 2-[(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluoroben il)carbonil]-2-met¡lpiperidin-1-carboxilato de bencilo; i 4-etil-6-(4-fluoro-3-{[1 -(2,2,2-trifluorpetil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-5h-[1 ^.SltriazoloK.S-^piridin-S- il]carbonil}bencil)piridazin-3(2H)-ona; trifluoroacetato de 4-etil-6-{4-fluoro-3-[(1-met¡l-1 ,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)carbonil]benc¡l}-3-oxo-2,3-dih¡drop¡r¡daz¡n-1-io; trifluoroacetato de (2S)-2-[2-(4-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dih¡drop¡ridazin-3-¡l)met¡l]-2-fluorobenzoil}piperaz¡n-1-il)-2-oxoeti|]pirrolidin¡o; 8-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)met¡l]-2-fluorobenzoil}-1 -etil-8-aza-1 -azoniaespiro[4.5]decanotrifluoroacetato; 1-(ciclopropilmetil)-8-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2-fluorobenzo aza-1-azoniaespiro[4.5]decanotrifluoroacetato; 6-[3-({4-[(1-An¡l¡nocidopentil)carbon¡l]piperaz¡n-1-¡l}carbon¡l)-4-fluorobenc¡l]-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona; , 6-[3-({4-[(1-Am¡noc¡clopent¡l)carbonií]p¡perazin-1-il}carbonil)-4-fluorobencil]-4,5-d¡ 3(2H)-ona; trifluoroacetato de 6-{3-[(4-{[1 -(Bencilamino)c¡clopentil]carbonil}piperaz¡n-1 -il)carbonil]-4-fluorobencil}-4,5-dimet¡lpiridazin-3(2H)-ona; trifluoroacetato de 6-(3-{[4-({1 -[(Ciclopropilmetil)amino]ciclopentil}carbonil)piperazin-1 -il]carbonil}-4-fluorobencil)-4,5-dirnetiipiridazin-3(2/-/)-ona; trifluoroacetato de 6-[4-fluoro-3-({4-[2-(4-fluorobencil)prolil]piperazin-1-il}carbonil)bencil]-4,5-dimetilpiridazin-3(2/-/)-ona; trifluoroacetato de 6-[4-fluoro-3-({4-[2-(4-metilbencil)prolil]piperazin-1-il}carbonil)bencil]-4,5-dimetilpiridazin-3(2/-/)-ona; ¡ trifluoroacetato de 6-[4-fluoro-3-({4-[2-(1-naftilmetil)prolil]piperazin-1-il}carbonil)bencilH dimetilpiridazin-3(2A7)-ona; trifluoroacetato de 6-(3-{[4-(2-etilprolil)piperazin-1 -il]carbonil}-4-fluorobencil)-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona; y sales, bases libres y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Incluida en la presente invención está la base libre de compuestos de fórmula I, así como también las sales farmacéuticamente aceptables y esteroisómeros de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden protonar en el(los) átomo(s) de N de una I amina y/o resto heterociclo que contiene N para formar una sal. El término "base libre" se refiere a los compuestos de amina en forma no de sal. Las sales farmacéuticamente aceptables comprendidas no sólo incluyen las sales ejemplificadas para los compuestos específicos descritos en esta invención, sino también todas las sales farmacéuticamente aceptables de la forma libre de compuestos de fórmula I. La forma libre de los compuestos de sal específicos descritos se pueden aislar usando técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, la forma libre se puede regenerar mediante tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio.. Las formas libres pueden diferir de sus formas de sal i respectivas un poco en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero las sales ácidas y básicas son de otro modo farmacéuticamente equivalentes respecto a sus formas libres respectivas para los fines de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos se pueden sintetizar a partir de los compuestos de esta invención que contienen un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. En general, las sales de los compuestos básicos se preparan bien mediante cromatográfica de intercambio iónico o haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico que forma la sal deseada en un disolvente adecuado o diversas combinaciones de disolventes. De forma similar, las sales de los compuestos ácidos se forman mediante reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada. Por tanto, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de esta invención según se forman haciendo reaccionar un compuesto presente básico con un ácido inorgánico, orgánico o polimérico. Por ejemplo, sales no tóxicas convencionales no tóxicas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, sulfámico, fosfórico, fosforoso, nítrico y similares, así como también sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico^, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, jetanodisulfónico, oxálico, isetiónico, palmítico, glucónico, i ascórbico, fenilacético, aspártico, ; cinámico, pirúvico, etanosulfónico, etano, disulfónico, valérico, trifluoroacético y similares. Ejemplos de sales poliméricas adecuadas incluyen aquellas derivadas de ácidos poliméricos tales como ácido tánico, carboximetilcelulosa. Preferiblemente, una sal farmacéuticamente aceptable de esta invención contiene 1 equivalente de un compuesto de fórmula (I) y 1 , 2 ó 3 equivalentes de un ácido inorgánico u orgánico. De forma más particular, sales farmacéuticamente aceptables de esta invención son las sales trifluoroacetato o cloruro, especialmente las sales de trifluoroacetato. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de las bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, sales de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc y similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, lisina, betaína, cafeína, colina, N,N1-dibenciletilendiamina, etilamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina; tripropilamina, trometamina, diciclohexilamina, butilamina, bencilamina, fenilbencilamina, trometamina y similares. La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe con más detalle en Berg et al (1977) J. Pharm. Sci., 'Pharmaceutical Salts', 66:1-19. Se observará también qué los compuestos de la presente invención son sales potencialmente internas o iones bipolares, ya que en condiciones fisiológicas un resto ácido desprotonado en el compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede ser aniónico, y esta carga electrónica se podría equilibrar luego internamente contra la carga catiónica de un resto básico protonado o alquilado, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario. Los compuestos de la invención se pueden usar en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. La invención proporciona compuestos para uso en el tratamiento o prevención de afecciones que se pueden aliviar ¡con la inhibición de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) (véase, por ejemplo, Nature Review Drug Discovery (2005) 4:421- 440). Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de afecciones que se pueden aliviar con la inhibición de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP). La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de afecciones que ' se pueden aliviar con la inhibición de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP), tal procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un compuesto de fórmula I. Los inhibidores de PARP de¡ la presente invención son útiles para el tratamiento de las enfermedades especificadas en el documento WO 2005/082368. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que incluyen afecciones resultantes del rechazo de transplante de órganos, tales como; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con mayor resorción ósea; enfermedad del intestino inflamadó tal como ileitis, colitis ulcerosa, síndrome de Barrett y enfermedad de Crohn; enfermedades del pulmón inflamado tales como asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, y enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica; enfermedades inflamatorias del ojo incluyendo distrofia córnea, tracoma, oncocerciasis, uveitis, ftalmitis simpatética y endofjtalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de la encía, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; leprosis; enfermedades inflamatorias del riñon incluyendo complicaciones ¡ urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel incluyendo esclerodermatitis, psoriasis y eczema; enfermedades I j 44 inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis j múltiple, neurodegeneración relacionada con SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, I enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis viral o autoinmune; complicaciones diabéticas, incluyendo, pero sin limitarse a estas, vasculisits inmuno-compleja, s gn icat vos, nc uyen o preec amps a, nsu c enc a ep t ca cr n ca, trauma cere ra y médula espinal y síndrome de disfunción múltiple de órganos (MODS) (fallo múltiple de órganos (MOF)). La enfermedad inflamatoria puede ser también una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por choque por gram-positiva o gram negativa, choque hemorrágico o i anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia de cáncer en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias, por ejemplo, choqué asociado con citoquinas pro-inflamatorias. Tal choque i puede ser inducido, por ejemplo, pór un agente quimioterapéutico que se administra como un tratamiento para cáncer. j Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en la preparación de un medicamento! para el tratamiento o prevención de enfermedades i inflamatorias. j La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de de enfermedades inflamatorias, tal procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un compuesto de fórmula I. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también en el tratamiento o I prevención de lesiones por reperfusión, resultantes de episodios de origen natural y durante un procedimiento quirúrgico, tal como lesión por reperfusión intestinal; lesión por reperfusión de miocardio, lesión por reperfusi'ón resultante de" cirugía con derivación cardiopulmonar, cirugía de reparación de aneurisma aórtica, cirugía de endarterectomía de carótida, o choque hemorrágico; y lesión por reoxigenación resultante del transplante de órganos tales como corazón, pulmón, hígado, riñon, páncreas, intestino y córnea. Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de lesiones por reperfusión.
La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de lesiones por reperfusión, tal procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un compuesto de fórmula I. Los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles en el tratamiento o prevención de afecciones isquémicas, incluyendo aquellas que resultan del transplante de órganos, tales como angina estable, angina inestable, isquemia de miocardio, isquemia hepática, isquemia de la arteria mesentérica, isquemia intestinal, isquemia crítica de miembros, isquemia crítica crónica de miembros, isquemia cerebral, isquemia cardiaca aguda, enfermedad renal isquémica, enfermedad hepática isquémica, trastorno de la retina isquémica, choque séptico, y una enfermedad isquémica del sistema nervioso central, tal como apoplejía o isquemia cerebral.; Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de afecciones isquémicas.
La presente invención proporciona también un procedimiento para el tratamiento o prevención de afecciones isquémicas, tal procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un compuesto de fórmula I. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de apoplejía. La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de apoplejía, tal procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un compuesto de fórmula I. Los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles para el tratamiento o prevención de insuficiencia renal crónico o agudo.
Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de insuficiencia renal. La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de insuficiencia renal, tal procedimiento comprende administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un con puesto de fórmula I. i Los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades vasculares distintas de las cardiovasculares, tales como i oclusión arterial periférica, tromboangeitis obliterante, enfermedad y fenómeno de Reynaud, acrocianosis, eritromelalgia, trombosis venosa, venas varicosas, fístula arteriovenosa, linfedema y lipedema. ¡ Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en la I preparación de un medicamento ! para el tratamiento o prevención de enfermedades vasculares distintas de las cardiovasculares. La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de enfermedades vasculares distintas de las cardiovasculares, tal procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una! composición que comprende un compuesto de fórmula I. Los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca crónica, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca congestiva, choque circulatorio, cardiomiopatía, transplante cardiaco, infarto de miocardio, y una arritmia cardiaca, tal como fibrilación atrial, taquicardia supraventricular, palpitación atrial y taquicardia atrial paroxismal. Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en la preparación de un medicamento j para el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares. ! La presente invención proporciona también un procedimiento para el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares, tal procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad del misijio de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I I I o una composición que comprend un compuesto de fórmula I. Los compuestos de esta invención pueden ser también útiles para el tratamiento y prevención de diabetes melitus, incluyendo diabetes de tipo I (diabetes melitus dependiente de la insulina), diabetes de tipo II; (diabetes melitus no dependiente de la insulina), diabetes gestacional, diabetes autoinmune, insulinopatías, diabetes debida a enfermedad pancreática, diabetes asociada con otras enférmedades endocrinas (tales como síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, aldosteronismo primario o somatostatinoma), síndrome de resistencia a la insulina tipo A, síndrome de resistencia a la insulina tipo B, diabetes lipatrófica, y diabetes inducida por toxinas de célula 3. Los compuestos de esta invención pueden ser también útiles para el tratamiento o prevención de complicaciones diabéticas, tales como cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tales como asmicroaluminaria y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperosmolar hiperglicémica no cétótica, mononeuropatías, neuropatía autonómica, úlceras del pie, problemas de articulación, y una complicación de la piel o membrana de la mucosa (tal como una infección, un shin spot, una infección candidal o obesidad por necrobiosis lipídica diabética), hiperlipidemia, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, enfermedad de la arteria coronaria, retinopatía, ¡neuropatía diabética, polineuropatía, mononeuropatías, neuropatía autonómica, una úlcera del pie, un problema de articulación, una infección fúngíca, una infección bacteriana y cardiomiopatía. Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de diabetes. La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de diabetes, tal procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un compuesto de fórmula I. Los compuestos de esta invención pueden ser también útiles para el tratamiento o prevención de cáncer incluyendo tumores sólidos tales como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, sarcoma del endotelio, linfangiosarcoma, sarcoma de linfangioendotelio, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomidsarcoma, cáncer de colon, cáncer colorectal, cáncer de riñon, cáncer pancreático, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer oral, cáncer nasal, cáncer de garganta, carcinoma de células i escamosas, carcinoma celular basal, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistádenocarcinoma, carcinoma de la médula, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hematoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, carcinoma del cuello uterino, cáncer de útero, cáncer de testículos, carcinoma de células pequeñas del pulmón, carcinoma de la vejiga, carcinoma del pulmón, carcinoma del epitelio, cáncer de piel, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma; cánceres transmitidos por la sangre tales como leucemia linfoblástica aguda ("ALL"), leucemia de células B linfoblástica aguda, leucemia de células T linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda ("AML"), leucemia promielocítica aguda ("APL"), leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica agua, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica ("CML"), leucemia linfocítica crónica ("CLL"), leucemia de células capilares y mieloma múltiple, leucemias agudas y crónicas tales como leucemias linfoblástica, mielogenosa, linfocítica, mielocítica; linfomas tales como enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada y policitemia vera; cánceres de sistema nervioso central y de cerebro tales como glioma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplástico, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemanglioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, I meningioma, neuroma acústico, adenoma, tumor cerebral metástico, meningioma, tumor espinal y meduloblastoma. j Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en la I preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de cáncer. La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de cáncer, tal procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un compuesto de fórmula I. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también para el tratamiento de cáncer que es deficiente en actividad reparadora de DSB (roturas de doble hélice) en ADN dependiente de recombinación homologa (HR) (véase el documento WO 2006/021801). La ruta de reparación de DSB en ADN dependiente de HR repara rupturas de doble hebra (DSBs) en ADN mediante mecanismos homólogos para reformar una hélice de ADN continua (Nat. Genet. (2001) 27(3); 247-254). Los componentes de la ruta de reparación de DSB del ADN dependiente de HR: incluyen, pero sin limitarse a estos, ATM (NM-000051 ), RAD51 (NM-002875), RAD51 L1 ' (NM-002877), RAD51 C (NM-002876), RAD51 L3 (NM- 002878) , DMCI (NM-007068), XRCC2 (NM7005431 ), XRCC3 (NM-005432), RAD52 (NM- 002879) , RAD54L (NM-003579), RÁD54B (NM-012415), BRCA-I (NM-007295), BRCA-2 (NM-000059), RAD50 (NM-005732), MREI 1A (NM-005590), NBSI (NM-002485), ADPRT (PARP-1), ADPRTL2 (PARP-2), CTPS, RPA, RPA1 , RPA2, RPA3, XPD, ERCC1 , XPF, MMS19, RAD51 p, RAD51 D.DMC1 , XRCCR, RAD50, MRE1 1 , NB51 , WRN, BLMKU70, RU80, ATRCHK1 , CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 , FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 y RAD9. Otras proteínas involucradas en la ruta de reparación de DSB en ADN dependiente de HR incluyen factores regulatorios tales como EMSY (Cell (2003) 115:523-535). , Un cáncer que es deficiente jen reparación de DSB en ADN dependiente de HR puede comprender o consistir en una o ¡varias células cancerígenas que tienen una capacidad reducida o subrogada para reparar ps DSB en ADN por esa ruta respecto a células normales, es decir, la actividad de la ruta de reparación de DSB para ADN dependiente de HR se puede reducir o abolir en una o más células cancerígenas La actividad de uno o más componentes de la ruta de reparación de DSB en ADN dependiente de HR puede ser abolida en una o más células cancerígenas de un individuo que tenga un cáncer que sea deficiente en reparación de DSB en ADN dependiente de HR. Se encuentran bien caracterizados en la técnica componentes de la ruta de reparación de DSB en ADN dependiente de HR (véase, por ejemplo, Science (2001) 291 :1284-1289) e incluyen los componentes enumerados anteriormente. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un cáncer que sea deficiente en actividad de reparación de DSB en ADN dependiente de HR. La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de un cáncer que es deficiente en actividad reparadora de DSB en ADN dependiente de HR, tal procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un compuesto de fórmula I. En una realización las células cancerígenas son deficientes en actividad reparadora de DSB en ADN dependiente de HR de uno o más fenotipos seleccionados de ATM (NM-000051), RAD51 (NM-002875), RAD51 L1 (NM-002877), RAD51 C (NM-002876), RAD51 L3 (NM-002878), DMCI (NM-007068), XRCC2 (NM7005431 ), XRCC3 (NM-005432), RAD52 (NM-002879), RAD54L (NM-003579), RAD54B (NM-012415), BRCA-I (NM-007295), BRCA-2 (NM-000059), RAD50 (NM-005732), MREI 1A (NM-005590), NBSI (NM-002485), ADPRT (PARP-1 ), ADPRTL2 (PARP-2), CTPS, RPA, RPA1 , RPA2, RPA3, XPD, ERCC1 , XPF, MMS19, RAD51 p, RAD51 D.DMC1 , XRCCR, RAD50, MRE11 , NB51 , WRN, BLMKU70, RU80, ATRCHK1 , CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 , FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 y RAD9. En otra realización, las células cancerígenas tienen un fenotipo deficiente en BRCA1 y/o BRCA2. Las células cancerígenas con este fenotipo pueden ser deficientes en BRCA1 y/o BRCA2, es decir, la expresión y/o actividad de BRCA1 y/o BRCA2 se puede reducir o abolir en las células cancerígenas, por ejemplo, por medio de mutación o polimorfismo en el ácido nucleico que codifica, o por medio de amplificación, mutación o polimorfismo en un gen que codifica un factor regulatorio, por ejemplo, el gen EMSY que codifica un factor regulatorio de BRCA2 (Ce// (2003) 115:523-535). ' BRCA-1 y BRCA-2 son suprésores tumorales conocidos cuyos alelos de tipo salvaje se pierden frecuentemente en tumores de vehículos heterocigóticos (Oncogene, (2002) 21(58):8981-93; Trends Mol Med., (2002) 8(12):571-6). Se encuentra bien caracterizada la asociación de mutaciones de BRGA-1 y/o BRCA-2 con cáncer de mama (Exp Clin Cáncer Res., (2002) 21 (3 Supp/): 9- 12). Es también conocida la amplificación del gen EMSY, que codifica un factor de unión a BRCA-2, por estar asociado con cáncer de mama y de ovarios. Los vehículos de mutaciones en BRCA-1 y/o BRCA-2 se encuentran también en riesgo alto en cáncer de ovario, próstata y páncréas. La detección de la variación en BRCA-1 y BRCA-2 es bien conocida en la técnica y se describe, por ejemplo, en los documentos EP 699 754, EP 705 903, Genet. Test (1992) 1 :75-83; Cáncer Treat Res (2002) 107:29-59; Neoplasm (2003) 50(4):246-50; Ceska Gynekol (2003) 68(1 ):11-16). La determinación de la amplificación de I EMSY del factor de unión a BRCA-2 se describe en Cell 115:523-535. Se ha demostrado que inhibidores de PARP son útiles para asesinar de forma específica tumores deficientes en BRCA-1 y BRCA-2 (Nature (2005) 434:913-916 y 917-920). Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de tumores deficientes en BRCA-1 o BRCA-2. La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de tumores deficientes en BRCA-1 o BRCA-2, tal procedimiento comprende la administración a un paciente en ¡necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un compuesto de fórmula I. En una realización, los inhibidores de PARP de la presente invención se pueden usar en terapia profiláctica para eliminación de células deficientes en BRCA2 (véase, Cáncer Res. (2005) 65:10145). i Los compuestos de esta invención pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas que incluyen, neurodegeneración relacionada con la expansión de poliglutamina, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, ataxia espinocerebral, atrofia dentatorubró palidoluisiana (DRPLA), neurodegeneración relacionada con la agregación de proteínas, enfermedad de Machado-Joseph, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía espongiforme, una enfermedad relacionada con priones y esclerosis múltiple (MS).
Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos neurodegenerativos. La presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas, tal procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un compuesto de fórmula I. Los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles para el tratamiento o prevención de infección retroviral (documento US 5652260), daño retinal (Curr. Eye Res. (2004), 29:403), senescencia de piel y daño en piel inducido por radiación UV (documento US5589483 y Biochem. Pharmacol (2002) 63:921). Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento o prevención de envejecimiento prematuro y postergación del comienzo de la disfunción celular relacionada con la edad (Pharmacological Research (2005) 52:93-99). Los compuestos de esta invención se pueden administrar a mamíferos, preferiblemente humanos, bien solos o en combinación con vehículos, excipientes, diluyentes, adyuvantes, cargas, tampones, estabilizantes, conservantes, lubricantes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. j Los compuestos de esta invención se pueden administrar a un sujeto por cualquier ruta conveniente de administración, bien, sistémicamente/periféricamente o en el lugar deseado de acción, incluyendo pero sin limitarse a estos, por vía oral (por ejemplo, por ingestión); por vía tópica (incluyendo, por ejemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual); por vía pulmonar (por ejemplo, por terapia de inhalación o insuflación usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo por la boca o nariz); por vía rectal; por vía vaginal; por vía parenteral, (por ejemplo, por inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcutilar, intraarticular, subaracnoide, e intrasternal); y mediante implante de un parche (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente).
El sujeto puede ser un eucariote, un animal, un animal vertebrado, un mamífero, un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), un primate, un simio (por ejemplo, un mono o macaco), un mono (por ejemplo, tamarino, babuino), un macaco (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón), o un humano. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso por vía oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas o oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Se pueden preparar composiciones que se pretenden para uso por vía oral de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la preparación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos con técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable del fármaco o retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y con ello proporcionar una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, se puede :usar un material enmascarante del sabor soluble en agua tal como hidroxipropil-metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material de retardo temporal tal como etilcelulosa, acetato butirato de celulosa. También pueden estar presentes formulaciones para uso por vía oral como cápsulas de gelatina dura, en las que el principio activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, I por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo está mezclado con vehículo soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con conservan es, por e emp o, p- rDx enzoa o e e o o n-prop o, uno o m s agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo. Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden i contener un agente espesante, porl ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico.
Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los descritos anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación para vía oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol. Polvos dispersable y gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa proporcionan mediante la ¡adición de agua el principio activo en mezcla con un agentes dispersante o humectante, agentes de suspensión y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican con los ya citados anteriormente. Pueden estar también presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Estas composiciones se pueden conservar con la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de una emulsión aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfatidas de origen natural, por ejemplo, lecitina de semilla de soja y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los ésteres parciales citados con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y antioxidantes. Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y antioxidante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una solución acuosa inyectable en condiciones estériles. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica.
La preparación inyectable estéril puede ser también una microemulsión aceite-en-agua inyectable estéril donde el principió activo se disuelva en la fase oleosa. Por ejemplo, el principio activo se puede disolver en primer lugar en una mezcla de aceite de semilla de soja y lecitina. La solución oleosa se introduce luego en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión. i Las soluciones o microemulsiones inyectables se pueden introducir en un torrente sanguíneo del paciente mediante inyección de bolo local. De forma alternativa, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión de un modo tal que se mantenga una concentración en circulación constante del compuesto en cuestión. Con el fin de mantener tal concentración constante se puede usar un dispositivo de liberación por vía intravenosa continuo. Un ejemplo de tal dispositivo es la bomba para vía intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleagenosa inyectable estéril para administración por vía intramuscular y subcutánea. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han citado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodipl. Además se usan convencionalmente aceites estériles, fijos como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede usar cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además son de uso en la preparación de inyectables ácidos grasos tales como ácido oleico. Se pueden administrar también compuestos de fórmula I en la forma de supositorios para administración por vía rectal ¡del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura del recto y por tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca cacao, gelatina glicerada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de distintos pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol. Para uso por vía tópica se usan cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen él compuesto de fórmula I (para fines de esta solicitud, la aplicación por vía tópica incluirá enjuagues y gárgaras bucales). Los compuestos para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal con uso por vía tópica de vehículos intranasales adecuados y dispositivos de liberación, o por vía transdérmica, usando aquellas formas de parches de piel transdérmicos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Para ser administrados en la forma de un sistema de liberación por vía transdérmica, la administración de dosificación será, por supuesto, más bien continua que intermitente a lo largó del régimen de dosificación. Se pueden liberar también compuestos de la presente invención como un supositorio que usa bases tales como manteca cacao, gelatina glicerada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol. Cuando se administra un compuesto de acuerdo con esta invención a un sujeto, la cantidad de dosificación seleccionada dependerá de una variedad de factores que incluyen, pero sin limitarse a estos, la actividad del compuesto particular, la gravedad de los síntomas individuales, la ruta de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, y de la edad, sexo, peso, estado, salud general, e historial médico previo del paciente. La cantidad de compuesto y ruta de administración estará en última instancia a discreción del facultativo, si bien por lo general la dosificación será aquella que alcance concentraciones locales en el lugar de ación que consigan el efecto deseado sin provocar daño sustancial o efectos secundarios dañinos. La administración in vivo se puede efectuar en una dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos apropiados) en todo el curso de tratamiento. Son bien conocidos 'por los especialistas en la técnica procedimientos de determinación de los medios y dosificación de administración más efectivos y variará con la formulación usada para terapia, los fines de la terapia, la célula diana que se trate, y el sujeto que se trate. Se pueden llevar a cabo administraciones simples o múltiples con el nivel de dosis y modelo que se seleccione por parte del facultativo encargado. En general, una dosis adecuada del compuesto activo está en el intervalo de aproximadamente 100 g a aproximadamente 250 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto al día. Cuando el compuesto! activo es una sal, un éster, un profármaco, o similares, la I cantidad administrada se calcula en base al compuesto padre y el peso exacto que se va a usar se aumenta de forma proporcional. Los presentes compuestos son también útiles en combinación con agentes anti-cáncer o agentes quimioterapéuticos. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles como quimio y radiosensibilizadores para tratamiento de cáncer. Estos son útiles para el tratamiento de mamíferos que han sufrido previamente o están sufriendo en la actualidad tratamiento de cáncer. Tales tratamientos previos incluyen quimioterapia previa, terapia de radiación, cirugía o ¡nmunoterapia, tal como vacunas de cáncer. Por tanto, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de fórmula I y un agente anticáncer para administración simultánea, separada o secuencial. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para uso en la preparación de un medicamento para uso como un adjunto en terapia de cáncer o para potenciar células tumorales para tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos. La presente invención también proporciona un procedimiento de quimioterapia o radioterapia, tal procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una composición que comprende un compuesto de fórmula I en combinación con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos. En terapia de combinación, los compuestos de esta invención se pueden administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos, ¡15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48, horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), de forma I concurrente con, o subsiguientemente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, ¡4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ó 12 semanas después) la administración del otro agente anticáncer a un sujeto en necesidad del mismo. En distintas realizaciones los presentes compuestos y otros agentes anticáncer se administran 1 minuto separadamente, 10 minutos separadamente, 30 minutos separadamente, menos de 1 hora separadamente, 1 hora a 2 horas separadamente, 2 horas a 3 horas separadamente, 3 horas a 4 horas separadamente, 4 horas a 5 horas separadamente, 5 horas a 6 horas separadamente, 6 horas a 7 horas separadamente, 7 horas a 8 horas separadamente, 8 horas a 9 horas separadamente, 9 horas a 10 horas separadamente, 10 horas a 11 horas separadamente, 1 1 horas a 12 horas separadamente, no i más de 24 horas separadamente, o no más de 48 horas separadamente. Los compuestos de esta invénción y el otro agente anticáncer pueden actuar de forma aditiva o sinérgicamente. Una combinación sinérgica de los presentes compuestos y agente anticáncer podría permitir el uso de dosificaciones inferiores de uno o ambos agentes y/o dosificaciones menos frecuentes de uno o ambos de los presentes compuestos y otros agentes anticáncer y/o administrar los agentes menos frecuentemente puede reducir cualquier toxicidad asociada con la administración de los agentes a un sujeto sin reducir la eficacia de los agentes en el tratamiento de cáijicer. Además un efecto sinérgico podría dar lugar a mejor eficacia de estos agentes en el tratamiento de cáncer y/o la reducción de cualquier efecto secundario adverso o no deseado asociado con el uso de un agente solo. Se pueden encontrar ejemplos de agentes contra cáncer o agentes quimioterapéuticos para uso en combinación con los cómpuestos de la presente invención en Cáncer Principies and Practice of Oncology by V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edición (15 de Febrero de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un especialista en la técnica sería capaz de discernir qué combinaciones de jagentes serían útiles en basa en las características particulares de los fármacos y del ¡ cáncer involucrado. Tales agentes anti-cáncer incluyen, I pero sin limitarse a estos, los siguiéntes: inhibidores de HDAC, moduladores del receptor de estrógeno, moduladores del receptor de andrógeno, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos/citostáticos, | agentes antiproliferativos, inhibidores de fenil-proteintransferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa y otros inhibidores de angiogénesis, inhibidores de proliferación celular y señalización: de supervivencia, agentes que inducen la apoptosis y agentes que interfieren con los puntos de control del ciclo celular. Los presentes compuestos son particularmente útiles cuando sé administran conjuntamente con terapia de radiación. Ejemplos de "inhibidores de HDAC" incluyen ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), LAQ824, LBH589, PXD101 , MS275,| FK228, ácido valproico, ácido butírico y CI-994.
"Moduladores del receptor de estrógeno" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de estrógeno al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de moduladores del receptor de estrógeno incluyen, pero sin limitarse a estos, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381 , | LY117081 , toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1 -piperid|nil)etoxi]fenil]-2H-1 -benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona, y SH646. "Moduladores del receptor de andrógeno" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de moduladores del receptor de andrógeno incluyen finasterida y otros inhibidores de la Sareductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona. "Moduladores del receptor rétinoide" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides al receptor, i independientemente del mecanismo. Ejemplos de tales moduladores del receptor rétinoide incluyen bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-A/-(4'-hidroxifenil) retinamida, y A/-4-carboxifenil retinamida. j "Agentes citotóxicos/citostáticos" se refieren a compuestos que provocan la muerte celular o inhiben la proliferación celular principalmente interfiriendo directamente con el funcionamiento de la célula o inhiben o interfieren en la mitosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercaladores, compuestos que se pueden activar con hipoxia, inhibidores de microtúbulos/agentes estabilizantes de microtúbulos, inhibidores de quinesinas mitóticas, inhibidores de quinasas implicados en progresión mitótica, antimetabolitos, modificadores de la respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales, factores de crecimiento hematopoiético, agentes terapéuticos dirigidos al anticuerpo monoclonal, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de proteasoma e inhibidores de ibiquitinligasa. I Ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitarse a estos, ciclofosfamida, clorambucil carmustina (BCNU), lorriustina (CCNU), busulfán, treosulfán, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina> carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, aroplatina, oxaliplatina, temozolomida, metilsulfonato de metilo, procarbazina, dacarbazina, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfán, trofosfamida, nimustina, cloruro ¡ de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulvén, dexifosfamida, cis-amindicloro(2-metil-piridin)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6- i diamin)-mu-[diamin-platino(ll)]bis[diámin(cloro)platino (II)], diarizidinilspermina, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxántrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, doxorubicina, epirubicina, pirarubicina, antineoplastona, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755 y 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfon¡l-daunorub¡cina (véase el documento WO 00/50032). En una realización los compuestos de esta invención se pueden usar en combinación con agentes alquilantes. ¡ I Ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero sin limitarse a estos, mostazas de nitrógeno: ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida y clorambucilo; nitrosoureas: carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU); alquilsulfonatos: busulfán y treosulfán; triazenos: dacarbazina, procarbazina y temozolomida; complejos que contienen platino: cisplatina, carboplatina, aroplatina y oxaliplatina. En una realización el agente alquilante es dacarbazina. La dacarbazina se puede administrar a un sujeto en dosificaciones que varían de aproximadamente 150 mg/m2 (de un área de superficie corporal del sujeto) a aproximadamente 250 mg/m2. En otra realización dacarbazina se administra por vía intravenosa a un sujeto una vez al día durante cinco días consecutivos a una dosis que varía de aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2. En una realización, el agente alquilante es procarbazina. La procarbazina se puede administrar a un sujeto en dosificaciones que varían de aproximadamente 50 mg/m2 (de un área de superficie corporal del sujeto) a aproximadamente 100mg/m2. En otra realización la procarbazina se administra por vía intravenosa a un sujeto una vez al día durante cinco días consecutivos en una dosis que varía de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2. En una realización el agente alquilante es temozolamida. La temozolamida se puede administrar a un sujeto en dosificaciones que varían de aproximadamente 150 mg/m2 (de un área de superficie corporal del sujeto) a aproximadamente 200 mg/m2. En otra realización, la temozolomida se administra por vía oral a un animal una vez al día durante cinco días consecutivos a una dosis que varía de aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2. Ejemplos de agentes anti-mitóticos incluyen: alocolquicina, halicondrina B, colquicina, derivado de colquicina, dolstatina 10, maytansina, rizoxína, tiocolquicina y tritilcisteína. i Un ejemplo de un compuesto que se puede activar por hipoxia es triapazimina. Ejemplos de inhibidores ele proteasoma incluyen, pero sin limitarse a estos, lactacistina, bortezomib, epoxomicina y aldehidos peptídicos tales como MG 132, MG 115 y PSI. Ejemplos de inhibidores de microtúbulos/agentes que estabilizan microtúbulos incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, vincristina, vinblastina, vinorelbina, 3',4'-didehidro-4'-deoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881 , BMS184476, vinflunina, criptoficina, sulfonamida de 2,3,4,5,6-pentafluoro-/V-(3-fluoro-4-metoxifenÍI)benceno, anhidrovinblastina, /V,/V-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258, las eptoilonas (véanse, por ejemplo, la patentes de Estados Unidos númerós 6.284.781 y 6.288.237) y BMS188797. Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecano, irinotecano, rubitecano, exatecano, gimetecanp, diflomotecano, silil-camptotecinas, 9-amínocamptotecina, camptotecina, crisnatol, mitomicina C, 6-etoxipropionil-3',4'-0-exo-benciliden-cartreusina, 9-metoxi-/V,/\/-dimetil-5-nitropirazol[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12/| -benzo[de]pirano[3',4,:b,7]-indolizino[1 ,2b]quinolin- 10,13(9/-/, 15 -/)diona, lurtotecano, 7-[2-(A/-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, I BNPI1100, BN80915, BN80942¡ fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'- I dimetilamino-2'-deoxi-etopós¡do, | GL331 , /V-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[/V-[2- i I (dimet¡lam¡no)etil]-W-metilamm^^ hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilenedioxi)-5-metil-7-hidrox¡-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)am¡no]benzo[g]isoguinolin-5, 10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7, 10-d¡h¡droxi-2-(2-hidrox¡et¡laminomet¡l)-6H-pirazol[4,5, 1 -de]acrid¡n-6-ona, ?/-[1 -[2(diet¡lamino)etilam¡no]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmet¡l]formam¡da, N-(2-(dimetilamino)et¡l)acrid¡n-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1 -c] quinolin-7-ona, y dimesna; inhibidores de topoisomerasa-1 distintos de camptotecina tales como indolocarbazoles; e inhibidores de topoisomerasa-l y II duales tales como benzofenazinas, XR 20 1 1576IMLN 576 y benzopiridoindoles. En una realización, el inhibidor de topoisomerasa es irinotecano. El irinotecano se puede administrar a un sujeto en dosificaciones que varían de aproximadamente 50 mg/m2 (de un área de superficie corporal del sujeto) a aproximadamente 150 mg/m2. En otra realización, el irinotecano se administra por vía intravenosa a un sujeto una vez al día durante cinco días consecutivos a una dosis que varía de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 en los días 1 a 5, luego de nuevo por vía intravenosa una vez al día durante cinco días consecutivos en los días 28 a 32 a una dosis que varía de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2, luego de nuevo por vía intravenosa una vez al día durante' cinco días consecutivos en los días 55 a 59 a una dosis que varía de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2. Ejemplos de inhibidores de quinesinas mitóticas, y en particular la quinesina mitótica humana KSP, se describen en las publicaciones PCT WO 01/30768, WO 01/98278, WO 02/056880, WO 03/050,064, WÓ 03/050,122, WO 03/049,527, WO 03/049,679, WO 03/049,678, WO 03/039460 , WO 03/079973, WO 03/09921 1 , WO 2004/039774, WO 03/105855, WO 03/106417, WO 2004/087050, WO 2004/058700, WO 2004/058148 y WO 2004/037171 y solicitudes de Estados Unidos US 2004/132830 y US 2004/132719. En una realización inhibidores de quinesinas mitóticas incluyen, pero sin limitarse a estos, inhibidores de KSP, inhibidores de MKLP1 , inhibidores de CENP-E, inhibidores de MCAK, inhibidores de Kif14, inhibidores de Mphosp e inhibidores de Rab6-KIFL "Inhibidores de quinasas involucradas en progresión mitótica" incluyen, pero sin limitarse a estos, inhibidores de auroraquinasa, inhibidores de quinasas tipo polo (PLK) (de forma particular inhibidores de PLK-i), inhibidores de bub-1 e inhibidores de bub-R1. i "Agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos de ARN y ADN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 , y INX3001 , y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato de fosteabin sodio, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidenecitidina, 2'-fluorometilen-2'-deoxicitidina, A/-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-A/'-(3,4-diclorofenil)urea, A/6-[4-deoxi- -[/V2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, ácido troxacitabina, 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7, 8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1 ,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster de ácido 1 1-acetil-8-(carbamoiloximet¡l)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1 ,1 1-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilacético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninása, 2'-ciano-2'-deoxi-/V4-palmitoil-1-B-D-arabino furanosil citosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. Ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpo monoclonal incluyen aquellos agentes terapéuticos que tienen agentes citotoxicos o radioisótopos unidos a un anticuerpo monoclonal específico de célula cancerígena o específico de célula diana. Ejemplos incluyen Bexxar. "Inhibidores de la HMG-CoA reductasa" se refiere a inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se pueden usar incluyen, pero sin limitarse a estos, lovastatina (MEVACOR®; véanse patentes de Estados Unidos n° 4.231.938, 4.294.926 y 4.319.039), simvastatina (ZOCOR®; véanse patentes de Estados Unidos n° 4.444.784, 4.820.850 y 4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®; véanse patentes de Estados Unidos n° 4.346.227, 4.537.859, 4.410.629, 5.030.447 y 5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; véanse patentes de Estados Unidos n° 5.354.772, 4.91 1.165, 4.929.437 ,| 5.189.164, 5.118.853, 5.290.946 y 5.356.896) y atorvastatina (LIPITOR®; véanse patentes de Estados Unidos n° 5.273.995, 4.681.893, i 5.489.691 y 5.342.952). Las fórmulas estructurales de estos e inhibidores de la HMG-CoA I reductasa adicionales que se puede'n usar en los presentes procedimientos se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterpl Lowering Drugs", Chemistry & Industry, páginas 85 a 89 (5 de Febrero de 1996) y patentes de Estados Unidos números 4.782.084 y 4.885.314. El término inhibidor de la HMG-CoA reductasa tal como se usa en esta invención incluye todas las lactonas farmacéuticamente aceptables y formas de ácido abierto (es decir, donde el anillo de lactona está abierto para formarj el ácido libre) así como también formas de sal y éster de í compuestos que tienen actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa, y por tanto el uso de tales sales, ésteres, formas de ácido abierto y lactona se incluyen dentro del alcance de esta invención. j "Inhibidor de prenil-proteintransferasa" se refiere a un compuesto que inhibe uno cualquiera o cualquier combinación' de los enzimas de prenil-proteintransferasa, incluyendo farnesil-proteintransferasa (FPTasa), geranilgeranil-proteintransferasa tipo I (GGPTasa-l), y geranilgeranil-proteintransferasa tipo-ll (GGPTasa-ll, también denominada Rab GGPTasa). Se pueden encontrar ejemplos de inhibidores de prenil-proteintransferasa en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/2|8980, WO 98/29119, WO 95/32987, patente de Estados Unidos n° 5.420.245, patente de Estados Unidos n° 5.523.430, patente de Estados Unidos n° 5.532.359, patente de Estados Unid¡os n° 5.510.510, patente de Estados Unidos n° 5.589.485, patente de Estados Unidos n° 5;.602.098, publicación de patente europea 0 618 221 , publicación de patente europea oj 675 112, publicación de patente europea 0 604 181 , publicación de patente europea 0 6¡96 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/|l 0514, patente de Estados Unidos n° 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/lj6443, WO 96/21701 , WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/2461 1 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, patente de Estados Unidos n° 5.571.792, WO 96/17861 , WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31 11 1 , WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y patente de Estados Unidos n° 5.532.359. i Para un ejemplo del papel de un inhibidor de prenil-proteintransferasa sobre angiogénesis véase European J. of Cáncer (1999), 35(9): 1394-1401. "Inhibidores de angiogénesis" se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen, pero sin limitarse a estos, inhibidores de tirosinquinasa, tales como i inhibidores de los receptores de tirosinquinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGFR2), inhibidores de factores de crecimiento derivados de epidermis, derivados de fibroblasto, o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueadores de integrina, interferona- , interleuquina-12, polisulfato de pentosano, inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID) como aspirina e ibuprofeno así como también inhibidores de ciclooxi-genasa-2 selectivos como celecoxib y rofecoxib (PNAS (1992) 89:7384; JNCI (1982) 69:475; Arch. Opthalmol. (1990) 108:573; Anat. i Rec. (1994) 238:68; FEBS Letter's (1995) 372:83; Clin, Orf iop.(1995) 313:76; J. Mol. Endocrinol. (1996) 16:107; Jpn. J. Pharmacol. (1997) 75:105; Cáncer Res.(1997) 57:1625 (1997); Cell (1998) 93:705; Intl. J. Mol. Med. (1998) 2:715; J. Biol. Chem. (1999) 274:9116)), anti-inflamatorios esteroideos (tales como corticosteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotriazol, I combretastatina A-4, escualamina, 6-0-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1 , antagonistas de angiotensina II (véase J. Lab. Clin. Med. (1985) 105:141-145), y anticuerpos para VEGF (véase Nature Biotechnology (1999) 17:963-968; Kim et al (1993) Nature 362:841-844; WO 00/44777; y WO 00/61186). Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis y que se pueden usar también en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes que modulan o inhiben los sistemas de coagulación y de fibrinólisis (véase revisión en Clin.
Chem. La. Med. (2000) 38:679-692). Ejemplos de tales agentes que modulan o inhiben la coagulación y rutas de fibrinólisis incluyen, pero sin limitarse a estos, heparina (véase Thromb.
Haemost. (1998) 80:10-23), heparinas de bajo peso molecular e inhibidores U de carboxipeptidasa (también conocidos como inhibidores de inhibidor de fibrinólisis activable con I trombina activa [TAFIa]) (véase Thrombosis Res. (2001) 101 :329-354). Se han descrito inhibidores de TAFIa en la publicación PCT WO 03/013.526 y patente de Estados Unidos n° de serie 60/349.925 (presentada el ,18 de Enero de 2002). "Agentes que interfieren con los puntos de control del ciclo celular" se refieren a compuestos que inhiben proteinquinasas que transducen señales de puntos de control de ciclo celular, con lo que sensibilizan la célula cancerígena respecto a agentes que dañan el ADN. Tales agentes incluyen inhibidores de ATR, ATM, las quinasas Chk1 y Chk2 y los inhibidores de quinasa cdk y cdc y se ejemplifican de forma específica con 7-hidroxistaurosporina, estaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) y BMS-387032. "Inhibidores de proliferación !celular y ruta de señalización de supervivencia" se refieren a agentes farmacéuticos que inhiben los receptores de superficie celular y cascadas de transducción de señal aguas debajo de los receptores de superficie. Tales agentes incluyen inhibidores de inhibidores de EGFR (por ejemplo, gefitinib y erlotinib), inhibidores de ERB-2 (por ejemplo, trastuzumab), inhibidores de IGFR (por ejemplo, los descritos en el documento WO 03/059951), inhibidores de receptores de citoquina, inhibidores de MET, inhibidores de PI3K (por ejemplo, LY294002), serina/treoninquinasas (incluyendo pero sin limitarse a inhibidores de Akt tal como se describen en (documentos WO 03/086404, WO 03/086403, WO 03/086394, WO 03/086279, WO; 02/083675, WO 02/083139, WO 02/083140 y WO 02/083138), inhibidores de la Raf quinasa (por ejemplo, BAY-43-9006 ), inhibidores de MEK (por ejemplo, CI-1040 y PD-098059) e inhibidores de mTOR (por ejemplo, Wyeth CCI-779 y Ariad AP23573). Tales agentes incluyen compuestos de inhibidor de molécula pequeña y antagonistas anticuerpo. ¡ "Agentes que inducen la apqptosis" incluyen activadores de miembros de la familia del receptor de TNF (incluyendo los receptores de TRAIL). La invención también comprende combinaciones con NSAID que son inhibidores de COX-2 selectivos. Para los fines de! esta memoria descriptiva los NSAID, que son inhibidores selectivos de COX-2, se definen cómo aquellos que poseen una especificidad para inhibir COX-2 frente a COX-1 de al menos 100 veces medida con la relación de Cl50 para COX-2 frente a Cl50 para COX-1 evaluada por ensayos en célula o microsomales. Tales compuestos | incluyen, pero sin limitarse a estos, los descritos en patente de Estados Unidos 5.474.995, patente de Estados Unidos 5.861 ,419, patente de Estados Unidos 6.001.843, patente de Estados Unidos 6.020.343, patente: de Estados Unidos 5.409.944, patente de Estados Unidos 5.436.265, patente de Estados Unidos 5.536.752, patente de Estados Unidos 5.550.142, patente de Estados Unidos 5.604:260, patente de Estados Unidos 5.698.584, patente de Estados Unidos 5.710.140, WO 94/15932, patente de Estados Unidos 5.344.991 , patente de Estados Unidos 5.134.142, patente de Estados Unidos 5.380.738, patente de Estados Unidos 5.393.790, patente de Estados Unidos 5.466.823, patente de Estados Unidos 5.633.272, y patente de Estados Unidos 5.932.598, todos ellos se incorporan a esta invención como referencia. Inhibidores de COX-2 que son particularmente útiles en el presente procedimiento de tratamiento son 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Compuestos que se han descrito como inhibidores específicos de COX-2 y por tanto son útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a estos: parecoxib, CELEBREX® y BEXTRA®o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen, pero sin limitarse a estos, endostatina, ucraína, ranpirnasa, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaespiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1 ,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101 , escualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentaosa sulfatada, disulfonato de 7,7- I (carbonil-bis[imino-/V-metil-4,2-pirrolcarbonilimino[A/-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-b¡s-(1 ,^ naftaleno), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona (SU5416). Como se usó anteriormente "bloqueadores de integrina" se refiere a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan de forma selectiva la unión de un ligando fisiológico a la integrina a?ß3, dando compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan de forma selectiva la unión de un ligando 'fisiológico a la integrina a?ßd, dando compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a ambas integrinas, la integrina a ß3 y la integrina a ßd, y dando compuestos que antagonizan, inhiben o i ? 69 contrarrestan la actividad de la(s) integrina(s) particular(es) expresadas en células del endotelio capilar. El término se refiere también a antagonistas de las integrinas a ßß, a?ßd. I a-| ß? , a2ß? , adß? , aßß? y aßß4· El término se refiere también a antagonistas de cualquier combinación de integrinas a ß3, a?ß5,a?ß6. ??ßd. a ß? , 2ß? , ßda? , ßß? y a6ß4· Algunos ejemplos específicos de inhibidores de tirosinquinasa incluyen ?/- (trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4 carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina, ; /\/-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,1 1 ,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9, 12-epoxi-1 H-diindol[1 ,2,3-fg:3',2',1 '-kl]pirrol[3,4-i][1 ,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteina, STI571 , CEP2563, sulfonato de 4-(3-cloroferiilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidinemetano, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STjl571A, /V-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1 -ftalazinamina, y EMD121974. En una realización, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de la aparición de necrosis inducida por agentes metilantes ?/3-adenina selectivos tales como MeO;S02(CH2)-lexitropsina (Me-Lex). Se encuentran también comprendidas en los presentes procedimientos combinaciones con compuestos distintos de los compuestos anti-cáncer. Por ejemplo, combinaciones de los compuestos reivindicados en el presente documento con agonistas de PPAR-? (es decir, PPAR-gamma) y agonistas de PPAR-d (es decir, PPAR-delta) son útiles en el tratamiento de i ciertas enfermedades malignas. Los PPAR-? y PPAR-d son los receptores activados por el proliferador de peroxisoma nuclear| ? y d. Se ha descrito en la bibliografía la expresión de PPAR-? en células del endotelio y ¡su implicación en la angiogénesis (véase J. Cardiovasc. i Pharmacol. (1998) 31:909-913; J. Biol. Chem. (1999) 274:9116-9121 ; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. (2000) 41:2309-2317). Más recientemente, se ha demostrado que agonistas de PPAR-? inhiben la respuesta angiogénica respecto a VEGF in vitro; tanto troglitazona como maleato de rosiglitazona inhiben el desarrolló de la neovascularización retinal en ratones. (Arch. Ophthamol. (2001) 119:709-717). Ejemplos de agonistas de PPAR-? y agonistas de PPAR-?/a I incluyen, pero sin limitarse a eétos, tiazolidindionas (tales como DRF2725, CS-01 1 , troglitazona, rosiglitazona, y piogíitazona), fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501 , MCC-555, GW2331 , GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2-[(5,7-dipropil-3-trifluorometil-1 ,2-bencisoxazol-6-il)oxi]-2-metilpropiónico (descrito en el documento USSN 09/782.856), y ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenoxi) fenoxi)propoxi)-2-etilcroman-2-carboxílico (descrito en los documentos USSN 60/235.708 y 60/244.697). Otra realización de la presente invención es el uso de los compuestos descritos ahora en combinación con agentes antivirales (tales como análogos de nucleósido que incluyen ganciclovir para el tratamiento de cáncer. Véase el documento WO 98/04290. Otra realización de la presente invención es el uso de los compuestos descritos ahora en combinación con terapia génica! para el tratamiento de cáncer. Para una revisión de las estrategias genéticas para tratamiento de cáncer véase Hall et al (Am J Hum Genet (1997) 61 :785-789) y Kufe et al (Cáncer Medicine, 5a edición, páginas 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). Se puede usar terapia génica para liberar cualquier gen supresor del tumor. Ejemplos de genes incluyen, pero sin limitarse a estos, p53, que se puede liberar mediante transferencia de gen mediada por virus recombinante (véase la patente de Estados Unidos n° 6.069.134, por ejemplo), un antagonista de uPA/uPAR ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August (1998) 5(8): 1 105-13), e interferona gamma (J Immunol (2000) 164:217-222). Los compuestos de la prjesente invención se pueden administrar también en combinación con un inhibidor de resistencia multifármaco inherente (MDR), de forma particular MDR asociado con altos niveles de jexpresión de proteínas transportadoras. Tales inhibidores de MDR incluyen inhibidores de p-glicoproteína (P-gp), tales como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853, veraf amilo y PSC833 (valspodar). Se puede usar un compuesto de la presente invención junto con agentes anti-eméticos para tratar náuseas o emesis, incluyendo emesis aguda, retardada, en la fase tardía, y anticipatoria, que pueden resultar dél uso de un compuesto de la presente invención, sólo o con terapia de radiación. Para la prevención o tratamiento de emesis se puede usar un compuesto de la presente invención junto con otros agentes anti-eméticos, especialmente antagonistas del receptor de la neuroquinina-1 , antagonistas del receptor 5HT3, tal como ondansetrón, granisetrón, tropisetrón y zatisetrón, agonistas del receptor GABAB, tal como baclofeno, un corticoesteroide tal ; como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten u otros como los descritos en las patentes de Estados Unidos números 2.789.1 18, 2.990.401 , 3.048.581 , 3.126.375, 3.929.768, 3.996.359, 3.928.326 y 3.749.712, un antidopaminérgico, tal como las fenotiazinas (por ejemplo, procloroperazina, flufenazina, tioridazina y mesoridazjna), metoclopramida o dronabinol. En una realización se administra un agente anti-emesis de un antagonista del receptor de neuroquinina-1 , un antagonista del receptor de 5HT3 y un corticoesteroide como un adyuvante para el tratamiento o prevención de emesis que puede ,resultar tras administración de los presentes compuestos. I Los antagonistas del receptor de neuroquinina-1 de uso junto con los compuestos de la presente invención se describen completamente, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos números 5.162.339, 5.232.929, 5.242.930, 5.373.003, 5.387.595, 5.459.270, 5.494.926, 5.496.833, 5.637.699, 5.719.147; publicaciones de patentes europeas números EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0| 429 366, 0 430 771 , 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901 , 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681 , 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913,0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0' 699 674, 0 707 006, 0 708 101 , 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891 , 0 723 959, 0 733 632 y 0 776 893; publicaciones de patentes internacionales PCT números WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151 , 92/15585, 92/17449, 92/20661 , 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331 , 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/091 16, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, !93/21 155, 93/21 181 , 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461 , 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311 , '95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, Í95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181 , 96/05193, Í96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661 , ,96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671 , 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 y 97/21702; y en las publicaciones de patentes británicas números 2 266 529, 2 268 931 , 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169, y 2 302 689. La preparación de tales compuestos se describe completamente en las patentes y publicaciones anteriormente citadas, que se incorporan a esta invención como referencia. i En una realización, el antagonista del receptor de neuroquinina-1 para uso junto con los compuestos de la presente invención se selecciona de: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoroofenil)-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-triazol)metil)morfolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que se describe en la patente de Estados Unidos número 5.719.147. Un compuesto de la presente invención se puede administrar también con un agente útil en el tratamiento de anemia. Tal agente de tratamiento de anemia es, por ejemplo, un activador del receptor de eitropoiesis continuo (tal como epoetina alfa). i Se puede administrar también un compuesto de la presente invención con un agente útil en el tratamiento de neutropenia. Tal agente de tratamiento de neutropenia es, por ejemplo, un factor de crecimiento hematopoiético que regula la producción y función de neutrófilos tales como un factor de; estimulación de la colonia de granulocitos humano, (G-CSF). Ejemplos de un G-CSF incluyen filgrastrim. Se puede administrar también un compuesto de la presente invención con un fármaco I de mejora inmunológica tal como levamisol, isoprinosina y zadaxina. Puede ser también útil un cbmpuesto de la presente invención para el tratamiento o prevención de cáncer, incluyendo cáncer de huesos, en combinación con bisfosfonatos (se entiende que incluye biofosfonatos, difosfonatos, ácidos bisfosfónicos y ácidos difosfónicos). Ejemplos de bisfosfonatos incluyén, pero sin limitarse a estos: etidronato (Didronel), pamidronato (Aredia), alendronato (Fosamax), risedronato (Actonel), zoledronato (Zometa), ibandronato (Boniva), incadronato o cimadronato, clodronato, EB-1053, minodronato, neridronato, piridronato y tiludronato que incluyen cualquier y todas las sales, derivados, hidratos y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por tanto, el alcance de la presente invención comprende el uso de los compuestos reivindicados en la presente invención en combinación con radiación ionizante y/o en combinación con un segundo compuesto seleccionado de: inhibidores de HDAC, un modulador del receptor de estrógenp, un modulador del receptor de andrógeno, modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de prenil-proteintransferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un agente anti-viral, un i inhibidor de resistencia multifármaco inherente, un agente anti-emético, un agente útil en el tratamiento de anemia, un agente útil en el tratamiento de neutropenia, un fármaco de mejora inmunológica, un inhibidor de la proliferación celular y señalización de supervivencia, un agente que interfiere con un puntq de control del ciclo celular, un agente de inducción de apoptosis y un bisfosfonato. El término "administración" ¡ y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un ¡compuesto de la invención significa introducción del compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal en necesidad del tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más agentes activos distintos (por ejemplo, un agente citotóxico, etc.), "administración" y sus variantes se entienden que incluyen cada uno introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes. Tal como se usa en esta! invención el término "composición" se pretende que comprenda un producto que comprende los principios especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente de la combinación de los principios especificados en las cantidades especificadas.
I El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se usa en esta invención significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que da lugar a la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema animal o humano que está buscando un investigador, veterinario, médico u o'tro facultativo. El término "tratamiento" se refiere al tratamiento de un mamífero aquejado con una afección patológica y se refiere a un efecto que alivie la afección asesinando las células cancerosas, pero también a un efecto que da lugar a la inhibición del progreso de la afección, e incluye una reducción en la velocidad de progreso, una detención en la velocidad de progreso, mejora de la afección, y cura de la afección. Se incluye también el tratamiento como una medida profiláctica (es decir, profilaxis). El término "farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en esta invención concierne a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, humano) sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o i complicación, consensuado con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, excipiente, etc. debe ser también "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros principios de la formulación. El término "adyuvante" se refiere al uso de compuestos junto con medios terapéuticos conocidos. Tales medios incluyen regímenes citotóxicos de fármacos y/o radiación ionizante como se usa en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. De forma particular, los compuestos activos son conocidos por potenciar las acciones de un número de tratamiento de quimioterapia de cáncer, que incluyen la clase topoisomerasa de venenos (por ejemplo, topotecano, irinotecano, rubitecano) la mayor parte de los agentes alquilantes conocidos (por ejemplo, DTIC, temozolamida) y fármacos basados en platino (por ejemplo, carboplatino, cisplatino) usados en tratamiento de, cáncer. En una realización, el inhibiclor de angiogénesis que se va a usar como el segundo compuesto se selecciona de un inhibidor de la tirosinquinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de fibroblasto, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP (metaloproteasa de matriz), un blóqueador de la integrina, interferona-a, interleuquina-12, polisulfato de pentosano, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-0-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1 , o un anticuerpo para VEGF. En una realización el modulador de receptor de estrógeno es tamoxifeno o raloxifeno. ¡ También está incluido en él alcance de las reivindicaciones un procedimiento de tratamiento de cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórrriula I en combinación con terapia con radiación y/o en combinación con un compuesto seleccionado de: inhibidores de HDAC, un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de prenil-proteintransferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un agente anti-viral, un inhibidor de resistencia multifármaco inherente, un agente anti-emético, un agente útil en el tratamiento de anemia, un agente útil en el tratamiento de neutropenia, un fármaco de mejora inmunológica, un inhibidor de la proliferación celular y señalización de supervivencia, un agente que interfiere con un punto de control del ciclo celular, un agente de inducción de apoptosis y un bisfosfonato. Y aún otra realización de la ¡ invención es un procedimiento de tratamiento de cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto i de fórmula I en combinación con paclitaxel o trastuzumab. La invención comprende además un procedimiento de tratamiento o prevención de i cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en combinación con un inhibidor de la COX-2. La presente invención también incluye una composición farmacéutica útil para el tratamiento o prevención de cáncer que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I y un compuesto seleccionado de: inhibidores de HDAC, un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor i de prenil-proteintransferasa, un inhibidor de la angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un I agonista de PPAR-d, un agente anti!-viral, un inhibidor de la proliferación celular y señalización de supervivencia, un agente que interfiere con un punto de control del ciclo celular, un agente que induce la apoptosis y un bisfosfonato. Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de las indicaciones contenidas en la misma. i Abreviaturas usadas en la descripción de la química y en los ejemplos que siguen: AcOH (ácido acético); DCM (diclorometano); DIPEA (?,?'-diisopropiletilamina); DMA (N,N-dimetilacetamida); DMAP (4-dimetilaminopiridina); DMF (dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); eq. (equivalentes); EtOAc (acetato de etilo); HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N.N.N'.N'-tetrametil-urónio); NaH (hidruro de sodio); RMN (resonancia magnética nuclear); PyBOP (IH-benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio); RP-HPLC (cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa); RT (temperatura ambiente); ac. sat. (acuosa saturada); TBTU (tetrafluoroborato de -(1 H-benzotriazol-1 -il)-/V,A/,A/',/\/ -tetrametiluronio); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); y THF (tetrahidrofurano). Se pueden preparar compuestos de fórmula I en la que c es 0 y d es 1 mediante condensación de un compuesto de fórmula IA con un compuesto de fórmula IB: i I (R2)b : I (IA) ¡ en la que a, b, e, f, g, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo en general en presencia de agentes de acoplamiento tales como HBTU y DIPEA, en un disolvente tal como DMA aproximadamente a temperatura ambiente. Se pueden usar también un agente de acoplamiento tal como TBTU y un disolvente tal como DMF. Se pueden usar condiciones de acoplamiento análogas en cualquier etapa en la síntesis de compuestos de fórmula I usando combinaciones apropiadas de materiales de partida. ' Se pueden preparar compuestos de fórmula IA mediante hidrólisis concurrente y descarboxilación de un compuesto de fórmula IC: I (IC) I i en la que a, b, j, R1, R2, X ¡y Y son como se definen anteriormente, E es un grupo repelente de electrones, tal como ciano y L2 es un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo, flúor o cloro. La reacción se lleva a cabo en general en condiciones ácidas o básicas. Por ejemplo se puede usar una base tal como NaOH a una temperatura de aproximadamente 90° C. La reacción se puede llevar ai cabo en disolventes tales como AcOH y HCI a reflujo. Se pueden preparar compuestos de fórmula IC haciendo reaccionar un compuesto de fórmula ID con un compuesto de fórmula IE: (ID) en las que a, b, j, R1, R2, X, Y, E y cada L2 es independientemente como se define anteriormente. La reacción se lleva a cabo en general en presencia de una base tal como NaH, en un disolvente tal como DMF^ aproximadamente de 0° C a temperatura ambiente. De forma alternativa se pueden preparar compuestos de fórmula I mediante hidrólisis concurrente y descarboxilación de un compuesto de fórmula IF: (IF) en la que a, b, c, d, e, f, g, h ?, j, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, L2 y E son como se definen anteriormente. La reacción se lleva á cabo en general en condiciones ácidas o básicas.
Se pueden preparar compuestos de fórmula IF haciendo reaccionar un compuesto de fórmula ID con un compuesto de fórmula IG: en la que b, c, d, e, f, g > h, i, Y, Z, R2, R3, R4, R5 y E son como se definen anteriormente. La reacción se lleva a cabo en general en presencia de una base tal como NaH, en un disolvente tal como DMF de aproximadamente 0° C a temperatura ambiente. Cuando la síntesis de intermedios y materiales de partida no se describe, estos compuestos se encuentran comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de I compuestos comercialmente disponibles mediante procedimientos convencionales o por extensión de los ejemplos de esta invención. Los compuestos de fórmula ¡ se pueden transformar en otros compuestos de fórmula I mediante procedimientos conocidos o mediante procedimientos descritos en los ejemplos. Durante cualquiera de las secuencias sintéticas descritas en esta invención puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M.; Wiley Interscience, ¡1999 y Kocienski, P. J. Protecting Groups, Thieme, 1994.
Los grupos protectores se pueden eliminar en una fase subsiguiente conveniente usando procedimientos conocidos de la técnica. Por ejemplo, cuando está presente el grupo protector Boc, este se puede eliminar mediante la adición de TFA en disolventes tales como DCM y/o MeCN a aproximadamente temperatura ambiente. Se puede usar también de forma alternativa EtOAc en presencia de HCI y 1 ,4-dióxano a aproximadamente temperatura ambiente. El grupo protector bencilcarbonilo se puede ¡eliminar mediante hidrogenación usando procedimientos convencionales, tales como tratamiento con un catalizador tal como Pd/C, en un disolvente tal I I como metanol en una atmósfera de hidrógeno. Los compuestos de esta ¡¿vención se prepararon de acuerdo con los siguientes esquemas. Todas las variables dentro de las fórmulas son como se definen anteriormente.
Esquema 1 Se pueden preparar compuestos descritos en esta invención usando los procedimientos descritos a continuación. Por ejemplo, se pueden obtener 3,6-dicloro-4-alquilpiridazina y 3,6-dicloro-4,5-c_ialquilpiridazinas por adición de radicales en la dicloropiridazina, los radicales apropiados se generan mediante descarboxilación del ácido alcanoico apropiado con peroxodisulfato de amonio en presencia de Ag(l), como se describe i en Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, J1 17. La reacción de los derivados de 3,6-dicloropiridazina sustituidos con un grupo (hetero)aromático que porta un grupo metileno activado, activado con un grupo repelente de electrones tal como un éster o nitrilo, en presencia de base permite el desplazamiento de los grupos cloro dando una mezcla de las dos 3-((hetero)arilmetil)pir¡dazinas regioisoméricas. La hidrólisis de esta mezcla isomérica, con descarboxilación concurrente e hidrólisis del grupo iminocloruro da la formación del limpiador deseado. En esta fase se puede separar la mezcla de isómeros (esquema 1). i I y todas las variables son como se definen anteriormente Esquema 1 Esquema 2 En ciertas circunstancias el ¡grupo (hetero)aromático puede portar un grupo funcional que se puede manipular adicionalmente dando otros derivados. Por ejemplo, se puede llevar un nitrilo (hetero)aromático por la secuencia sintética. Este grupo funcional se puede hidrolizar durante la reacción de descarboxilación dando el ácido carboxílico correspondiente. Por el contrario, este se puede acolar con varias aminas dando los inhibidores de PARP deseados (esquema 2). en la que: E es un grupo repelente de electrones p.e -0£½- alquilo, -CW; R** = (NR3)e(Z=0)f<0)e(CH2)h(NR¾R5-, y todas las variables son como se definen anteriormente ¡ Esquema 2 ! I Los inhibidores de la presente invención se pueden transformar en otros derivados relacionados mediante transformaciones estándar conocidas por los especialistas en la técnica. Por ejemplo: reacciones de acoplamiento de los grupos amino con: ácidos carboxílicos usando reactivos de acoplamiento como HBTU, HATU, TBTU y PyBoP, o con I grupos acilo activados; reacciones de sulfonilación usando cloruros de sulfonilo; o aminaciones reductoras usando un derivado de carbonilo y un grupo amino, usando un agente i reductor como cianoborohidruro de sodio. i I ! Esquema 3 i Se puede preparar 3,6-dicloro-4-alquilpiridazina mediante adición del radical alquilo a I la dicloropiridazina, como se describe previamente. Se puede formar luego 3,6-dicloro-4-alquil-5-alquil*-pindazinas asimétricas mediante reacción con un segundo radical alquilo mediante I descarboxilación del ácido alcanoic'o apropiado con peroxodisuifato de amonio en presencia de Ag(l), como se describe en Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117. La secuencias de i reacción como se describen anteriormente permiten la elaboración de los inhibidores de I PARP deseados (esquema 3). deseados mediante reacción de acoplamiento en condiciones estándar (esquema 8). De una forma relacionada, el derivado de (hetero)anilina se puede acoplar con un anhídrido de acilo y luego ciclarse adicionalmente en la imida correspondiente con adición de un reactivo de acoplamiento tal como TBTU. De forma alternativa la (hetero)anilina se puede acoplar con un ácido carboxílico que contiene un resto carbamato, la irradiación con microondas subsiguiente en presencia de DMAP permite la ciclación en la correspondiente urea cíclica.
Esquema 4 Esquema 5 Un procedimiento adicional para transformar un tipo de inhibidor en otro es llevar a cabo una reacción de sustitución aromática nucleófila en el anillo Y. Por ejemplo, un grupo halógeno, por ejemplo un fluoruro, se puede desplazar en el anillo (hetero)aromático con un i ión alcóxido o un grupo amino. El tratamiento con un alcóxido de sodio en un disolvente alcohol a reflujo permite que sea| introducido un grupo alcoxi en el anillo Y. De forma alternativa, el calentamiento vigoroso del sustrato en una solución de la amina en un disolvente polar como DMF, en un recipiente de reacción sellado, permite la formación de grupos alquilamino y dialquilamino en el anillo Y. Las manipulaciones del grupo funcional subsiguientes tales como la hidrólisis de grupos nitrilo en medio básico fuerte a reflujo y acoplamiento dan los inhibidores de! PARP deseados (esquema 5).
R* (CH2)c(CO)d(NR¾CZ=0)i<0)g(CH2)ll(NR4)iR5; R, R', R1 y Rrson alquilo C 6 \ y todas las variables son como se definen anteriormente Esquema 5 Los compuestos ejemplificados descritos en esta invención se ensayaron mediante los ensayos descritos a continuación y se encontró que tienen un valor de Cl50 inferior a 5 µ?. Ensayo de PARP-1 con SPA Reactivos de trabajo Tampón de ensayo: Tris 100 mM pH 8, MgCI2 4 mM, Spermine 4 mM, KCI 200 mM, Nonidet P-40 al 0,04%. j i Mezcla de enzima: tampón de ensayo (12,5 ul), DTT 100 mM (0,5 ul), PARP-1 (5 nM, Trevigen 4668-500-01), H20 (hasta 35 ul). Mezcla de dinucleótido de nicotinamida-adenina (NAD)/ ADN: [3H-NAD] (250 uCi/ml, 0,4 ul, Perkin-Elmer NET-443H), NAD (1 ,5 mM, 0,05 ul, SIGMA N-1511), NAD biotinilado (250 uM, 0,03 ul, Trevigen 4670-500-01), timo de ternera activado (1mg/ml, 0,05 ul, Amersham Biosciences 27-4575), H20 (hasta 0 ul). con EtOAc. Se lavaron las fracciones orgánicas reunidas con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. Sej separó una mezcla isomérica de 4- y 5-etilpiridazina I mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:EtOAc 9:1 dando en primer lugar el isómero (A1 ) sustituido en la posición 5 y subsiguientemente el isómero (A2) sustituido en la posición 4. i 5-r(6-cloro-5-etilpiridazin-3-il)(ciano)nietill-2-fluorobenzonitrilo (A1): RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d: 7,80-7,78 (2H, m), 7,48 (1 H, s), 7,31-7,29 (1 H, m), 5,63 (1 H, s), 2,81 (2H, cd, J = 7,6 y 3,1 i Hz), 1 ,31 (3H, t, J = 7,6 Hz). EM (ÍES) C15H10CIFN4 requiere: 300/302, encontrado: 301/303 (M+H)+. i i 5- f(6-cloro-4-etilpiridazin-3-il)(ciano)metill-2-fluorobenzonitrilo (A2): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) I ! 89 ? : 7,75-7,67 (2H, m), 7,45 (1 H, s), 7,30 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 5,74 (1 H, s), 2,80-2,70 (1 H, m), 2,60-2,50 (1 H, m), 1 ,26 (3H, t, J = 7,3 Hz). EM (ES) C15H10CIFN4 requiere: 300/302, encontrado: 301/303 ( +H)+. j Etapa 2: ácido 5-f(5-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metill-2-fluorobenzoico (A3) Se calentó a reflujo una mezcla de compuesto A1 (1 eq) en AcOH, HCI conc. y H20 I (1 :2:1 , 0,065 M) durante la noche, liliego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con H20 y EtOAc y se separó. Se lavó la fase acuosa con EtOAc y se lavaron los extractos reunidos con salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró a presión reducida. Se disolvió el i producto bruto en AcOH y se añadió NaOAc (2 eq). Se calentó la solución resultante a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavó la fase orgánica dos veces con salmuera, se secó (Na2S04) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se recogió el residuo en ¡H20 y se añadió a la suspensión resultante una solución acuosa de NaOH 23 M (8 eq) y se calentó a 90° C durante 30 minutos. Se enfrió la solución de reacción, luego se acidificó hasta pH 4 con HCI 2 M. Se agitó la mezcla durante 10 minutos y se acidificó. Se lavó el sólido resultante secuencialmente con H20, hexanos, Et20, EtOAc y se secó a alto vacío dando el compuesto del título como un polvo naranja pálido. RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d: 13,30 (0,5H, s a), 12,74 (1 H, s), 7,78-7,75 (1 H, m), 7,53 (1 H, m), 7,31-7,25 (1 H, m), 7,72 (1 H, s), 3,94 (2H, s), 2,45 (2H, J = 7,5 Hz), 1 ,11 (3H, t, J = 7,5 Hz). EM (ES) C14H13FN203 requerido: 276, encontrado: 277 (M+H)+. Etapa 3: trifluoroacetato de 4-f5-r(5-etil-6-oxo-1.6-dihidropiridazin-3-il)met¡ll-2-fluorobenzoiD-1 ,4-diazepan-1-io (A4) Se añadió a una solución del compuesto A3 (1 eq) en DMA, HBTU (2 eq), 1-homo-piperazinecarboxilato de tere-butilo (1 ,9 eq), y DIPEA (3,4 eq). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y lúego se concentró la mezcla de reacción, se disolvió el producto bruto en DCM, y se lavó dos veces con H20, se secó (Na2S04) y se concentró a I presión reducida. Se disolvió el aceite naranja resultante en una mezcla de HCI/EtOH 6 M (2:1) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la solución, se basificó con solución de NH3 ac. conc. hasta pH 9, y se extrajeron luego los compuestos orgánicos con DCM. Se lavaron las fracciones orgánicas reunidas con H20, salmuera, se secó I (Na2S04) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC- i " RP preparativa, usando H20 (0,1|% de TFA) y MeCN (0,1 % de TFA) como eluyentes (columna: Water X-Terra C18) y sé liofilizaron las fracciones de producto reunidas dando el compuesto del título como un polvü incoloro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d: 12,76 (1 H, s), 8,79 (2H, s a), 7,45-7,27 (3H, m), 7j,19 (1 H, s), 3,93 (2H, s), 3,85-3,74 (2H, m), 3,56 (1 H, m), I 3,39-3,20 (5H, m), 2,45 (2H, J = 7,5 Hz), 2,08-1 ,91 (2H, m), 1 ,1 1 (3H, t, J = 7,5 Hz). EM (ES) C19H23F 4O2 requerido: 358, encontrado: 359 (M+H)+. ! EJEMPLO 2 Trifluoroacetato de 4-(5-r(4-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)met¡l1-2-fluorobenzoil)-1.4-diazepan-1-io (B3) I Etapa : ácido 5-f(6-cloro-4-etilpiridazin-3-il)metill-2-fluorobenzoico (B1 ) Se calentó a reflujo durante la noche una solución del ejemplo 1 , compuesto A2 (1 eq) i en AcOH:HCI:H20 conc. (1 :10:1 , 0,065 M). Se enfrió luego la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó cón agua/EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró á presión reducida. EM (ES) Ci4H12CIFN202 requerido: 294/296, encontrado: 295/297 (M+H)+. Etapa 2: trifluoroacetato de 4-{5-f(6-cloro-4-etilpiridazin-3-il)metil1-2-fluorobenzoil}-1.4-diazepan-1 -io (B2) j Se añadió a una solución ' del compuesto B1 (1 eq) en DMA, HBTU (2 eq), 1-homopiperazincarboxilato de tere-butilo (2 eq) y DIPEA (3,1 eq) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se ¡concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se í disolvió el producto bruto en DCM, se lavó con H20 (2 veces), se secó (Na2S04), y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el producto bruto resultante en una solución de HChEtOH (3:1) 6 M y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentró la solución de reacción, se basificó con amoniaco acuoso hasta pH 9 y se extrajo la mezcla con DCM. Se lavaron las fracciones orgánicas reunidas con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. jSe purificó el residuo mediante HPLC-RP preparativa, usando H20 (0,1 % de TFA) y MeCN (0,1 % de TFA) como eluyentes (columna: Water X-Terra i C18). Se liofilizaron las fracciones de producto reunidas dando el compuesto del título como aceite amarillo. EM (ES) C19H22CIFN40 requerido: 376/378, encontrado: 377/379 (M+H)+. I Etapa 3: trifluoroacetato de 4-(5-f(4-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-¡l)metill-2-fluorobenzoil}-1.4-diazepan-1-io (B3) Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto B2, NaOAc (2 eq) y AcOH (0,16 M) durante 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC-RP preparativa, usando H20 (0,1% de TFA) y MeCN (0,1% de JFA) como eluyentes (columna: Water X-Terra C18). Se liofilizaron las fracciones de produqto reunidas dando el compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) d: 12,80 (1 H, m), 8,84 (2H, s), 7,38-7,28 (3H, m), 6,66 (1 H, s), 4,01 (2H, s), 3,85-3,7 (2H, m), 3,55 (1 H, m), 3,36-3,32 (2H, m), 3,27 (1 H, m), 3,20 (1 H, m), 3,16 (1 H, m), 2,45-2,42 (2H, m), 2,06 (1 H, m), ¡1 ,90 (1 H, m), 1 ,11-1 ,07 (3H, m). EM (ES) C19H23FN402 I requerido: 358, encontrado: 359 (M+H)+. EJEMPLO 3 I 6-f 3-r(4-Acetil-1 ,4-diazepan-1 -il)carbonin-4-fluorobencil)-4-etilpiridazin-3(2H)-ona (CP Se añadió a una solución del ejemplo 1 , compuesto A4 (1 eq) en DCM:DMF (2:1 , 0.5 M), DIPEA (3 eq), seguido de AcCI (1 ,2 eq). Después de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a presión reducida y se redisolvió el producto bruto en EtOAc, se lavó con HCI 1 M, se secó (Na2S04), y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto bruto resultante en THF:H20 (1 :1) y se añadió LiOH (2 eq), después de agitar durante 40 minutos a temperatura ambiente se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Se lavaron las fracciones orgánicas reilinidas con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título como polvo amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 12,6 (1 H, s), 7,38 (1 H, m), 7,28-7,17 (3H, m), 3,92 (2H, m), 3,82-3,66 (3H, m), i 3,60-3,48 (3H, m), 3,43-3,30 (2H, m), 2,46 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,05 (1 ,5H, s), 1 ,89 (1 ,5H, s), 1 ,88-1 ,49 (2H, m), 1 ,12 (3H, t, J = 7,3 Hz). EM (ES) C21H25FN403 requerido: 400, encontrado: 401 (M+H)+. | EJEMPLO 4 1 -Acetil-4-(5-r(6-cloro-4-etilpiridazin-3-il)metil1-2-fluorobenzoil -1 ,4-diazepano (D1 T> Se preparó el compuesto del título como se describe en el ejemplo 3 del ejemplo 2, compuesto B3. Se obtuvo como polvo blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 12,78 (1 H, s), 7,32-7,14 (3H, m), 6,65 (1H, s), 4,01-3,99 (2H, m), 3,79-3,63 (3H, m), 3,53-3,48 (3H, m), 3,40-3,27 (2H, m), 2,48-2,41 (2H, m), 2,04-2,02 (3H, m), 1 ,86-1 ,78 (1 H, m), 1 ,55-1 ,46 (1 H, m), 1 ,11-1 ,06 (3H, m). EM (ES) C21 H25FN4O3.requerido: 400, encontrado: 401 (M+H)\ EJEMPLO 5 4-Etil-6-(4-fluoro-3-(r3-(trifluoromet¡n-5.6-dihidrori,2.41tr¡azolor4,3-alpiraz¡n-7(8H)-¡ncarbonil)bencil)piridazin-3(2H)-ona (E1) Se añadió a una solución del ejemplo 1 , compuesto A3 (1 eq) en DMF (0,2 mi, 0,28 M) HBTU (1 ,2 eq) y DIPEA (1 eq). ¡ Se agitó la solución resultante durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se ar adió una solución de cloruro de 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinL7-io (solicitud internacional PCT, WO 2005020929) (1 ,1 eq) y DIPEA (1 ,2 eq) en DMF (0,2' mi, 0,28 M). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se purificó el producto bruto mediante HPLC-RP preparativa, usando H20 (0,1% de TFA) y MeCN (0,1% de TFA) como eluyentes. Se liofilizaron las fracciones de producto dando el compuesto del título como un polvo blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d: 12,74 (1 H, s), 7^47-7,31 (3H, m), 7,20 (1 H, s), 5,11-5,09 (1 ,4H, m), 4,77-4,75 (0.7H, m), 4,27-4,18 (2,6H, m),'3,94 (2H, s), 3,80-3,78 (1 ,3H, m), 2,44 (2H, c, J = 7,3 Hz), 1 ,11 (3H, t, J = 7,3 Hz). EM (ES) C2o¡H18F4N602 requerido: 450, encontrado: 451 (M+H)+. EJEMPLO 6 i Trifluoroacetato de 4-(5-r(5-etil-4-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropir¡dazin-3-¡l)metil1-2-fluorobenzoil -1.4-diazepan-1-io (F8) v trifluoroacetato de 4-{5-r(4-etil-5-metil-6-oxo-1.6-dihidropiridazin-3-il)met¡n-2-fluorobenzo¡l>-1 ,4-diazepan-1 -io (F9) i Etapa 1 : 3,6-dicloro-4-etil-5-metilpiridazina (F1) Se añadió a una suspensión de 3,6-dicloro-4-etilpiridazina (1 eq), AgN03 (0,7 eq) y i AcOH (2,8 eq) en H20 (9,4 mi, 0,6 M), una solución de ácido sulfúrico concentrado (6,6 eq) en H20 (9,4 mi, 0,6 M) a 50° C, seguido de la adición de una solución de peroxodisulfato de amonio (5,4 eq) en H20 (9,4 mi, 0,6 M) a 60° C durante 20 minutos. Se calentó la mezcla de reacción a 70-75° C durante 30 minutos. Después de enfriar se ajustó la mezcla de reacción a pH 7 con una solución de hidróxidoj de amonio al 25%, y se extrajo con Et20. Se lavaron los ¡ j extractos con H20 y se secaron (Na2S04) y se eliminó el disolvente a alto vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo: EtOAc 9:1 , dando el producto deseado como cristales incoloros. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d: 2,85 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,45 (3H, s), 1 ,21 (3H, t,! J = 7,6 Hz). Etapa 2: 5-r(6-cloro-5-etil-4-metilpiridazin-3-ih(ciano)metill-2-fluorobenzonitrilo (F2) y 5-r(6-cloro-4-etil-5-metilpiridazin-3-il)(ciano)metin-2-fluorobenzonitrilo (F3) Se prepararon los compuestos del título como se describe en el ejemplo 1 , compuestos A1 y A2. Se obtuvo una mezcla isomérica (relación 1 :1), cuyos isómeros no son capaces de separarse mediante cromatografía en gel de sílice (eluyentes éter de petróleo: EtOAc, 7:3). RMN H (300 MHz, CDCI3) d: 7,77-7,67 (4H, m), 7,32-7,27 (2H, s), 5,76-5,72 (2H, m), 2,84 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,71-2,69 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,31 (3H, s), 1 ,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1 ,06 (3H, t, J = 7,5 Hz). EM (ES) C16H12CIFN4 requiere: 314/316, encontrado: 315/317 (M+H)+. Etapa 3: ácido 5-í(5-etil-4-;metil-6-oxo-1 ,6-dihidropir¡dazin-3-¡l)metill-2-fluorobenzoico (F4) ácido 5-f(4-etil-5-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metill-2-fluorobenzoico (F5) Se prepararon los compuestos del título como se describe en el ejemplo 1 , compuesto A3 a partir de la mezcla de compuestos F2 y F3 y se obtuvieron los productos deseados en una mezcla de isómeros de compuestos F4 y F5. EM (ES) C15H15FN203 requerido: 290, encontrado: 291 (M+H)+. ' Etapa 4: 4-(5-í(5-etil-4-metil-6-oxo-1 ,6-dih¡dropiridazin-3-il)met¡n-2-fluorobenzoil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de tere-butilo (F6) v 4-f5-r(4-etil-5-metil-6-oxo-1.6-dihidropiridazin-3-il)metill-2-fluorobenzoil>-1.4-diazepan-1-carboxilato de tere-butilo (F7) Se añadió a una solución de compuestos F4 y F5 (1 eq) en DMA, HBTU (1 ,2 eq), 1-homo-piperazincarboxilato de tere-butilo (1 ,4 eq), y DIPEA (3 eq). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se purificó el producto bruto mediante HPLC-RP preparativa, usando H20 (0,1% de TFA) y MeCN (0,1% de TFA) como eluyentes y se liofilizaron las fracciones de producto reunidas dando los compuestos del título como una mezcla isomérica 1 ,6:1. EM (ES) C25H33FN404 requerido: 472, encontrado: 473 (M+H) . Etapa 4: trifluoroacetato de 4-(5-f(5-etil-4-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metin-2- fluorobenzoil)-1 ,4-diazepan-1-io (F8) y trifluoroacetato de 4-f5-r(4-etil-5-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metill-2-fluorobehzoil)-1.4-diazepan-1 -io (F9) Se disolvió la mezcla de compuestos F6 y F7 en una solución de TFA:CH2CI2 (1 :2, 2.1 mi) y se agitó la solución resultante durante 1 hora a temperatura ambiente. Se concentró el disolvente y se disolvió el residuo en MeCN:H20, se congeló y luego se liofilizó. Se obtuvieron i los compuestos del título como una mezcla de (relación F8: F9: 0,42/0,58). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d: 12,70-12,67 (1H, m), 8,86 (2H, s), 7,36-7,21 (3H, m), 3,95 (2H, s), 3,90-3,55 (2H, i m), 3,54-3,04 (6H, m), 2,45-2,40 ¡2H, m), 2,02 (3H, s), 1 ,99 (2H, s),1 , 02-0,92 (1 ,7H, m, producto mayoritario), 0,91-081 (1 ,3H, m, producto minoritario), EM (ES) C2oH26FN402 requerido: 372, encontrado: 373 (M+H)+. EJEMPLO 7 Trifluoroacetato de 4-(2-fluoro-5-r(5-isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3- i i0metinbenzoil)-1.4-diazepan-1 -io (G3) Etapa 1 : 5-[(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-il)(ciano)metin-2-fluorobenzonitrilo (G1) í Se añadió en porciones á una solución enfriada con hielo de 5-(cianometil)-2-fluorobenzonitrilo (1 eq) y 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina (1 ,3 eq) (referencia: Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117 y documentó US 4 628 088, 1986) en THF (38 mi, 0,1 M), NaH (1 eq). Se agitó la reacción a 0o C durante 15 minutos y luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se interrumpió la reacción con una solución de NaHC03 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fracciones orgánicas reunidas con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo: EtOAc (8:2) dando el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCjl3) d: 7,80-7,79 (2H, m), 7,49 (1 H, s), 7,31-7,29 (1 H, m), 5,63 (1H, s), 3,34-3,28 (1 H, m), 1 ,36-1 ,29 (6H, m). EM (ES) C16H12CIFN4 requerido: 314/316, encontrado: 315/317 (M+Hf. i Etapa 2: ácido 2-fluoro-5-r(5-isópropil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil1benzoico (G2) Se preparó el compuesto del título como se describe en el ejemplo 1 , compuesto A3.
EM (ES) C15H15FN203 requerido: 290, encontrado: 291 (M+H)+. Etapa 3: trifluoroacetato de 4-(2-fluoro-5-f(5-isopropil-6-oxo-1.6-dihidropiridazin-3- il)metillbenzoil)-1 ,4-diazepan-1 -io (G3) Se preparó el compuesto del título como se describe en el ejemplo 6 etapas 4+5. Se obtuvo el compuesto del título como polvo amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 12,76 (1 H, s), 8,74 (2H, s a), 7,45-7,28 (3H, m), 7,19-7,17 (1 H, m), 3,94 (2H, s), 3,86-3,73 (2H, m), 3,55-3,18 (6H, m), 3,02-3,00 (1 H¿ m), 2,07-1 ,90 (2H, m), 1 ,15-1 ,12 (6H, m). EM (ES) C20H25F 4O2 requerido: 372, encontrado: 373 (M+H)+. ! EJEMPLO 8 Trif luoroacetato de 4-(5-r(4.5-dimetil-6-oxo-1.6-dihidropiridazin-3-il)metin-2-fluorobenzoill-1 ,4-diazepan-1 -io (H2) Etapa 1 : 4-(5-f(4.5-dimetil-6-oxo-1 ,6klihidropiridazin-3-il)metiN-2-fluorobenzo¡l)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de tere-butilo (H1 ) Se añadió a una solución del ejemplo 14, compuesto N4 (1 eq) en DMA (3,7 mi, 0,4 M), HBTU (1 ,2 eq), 1-homo-piperazincarboxilato de tere-butilo (1 ,4 eq), y DIPEA (3 eq). Se agitó la mezcla de reacción durante ¡1 hora a temperatura ambiente. Se interrumpió la reacción con una solución de NaHC03 ac; sat. y se extrajo con CH2CI2. Se lavaron las fracciones orgánicas reunidas con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC-RP preparativa, usando H20 (0,1 % de TFA) y MeCN (0,1% de TFA) como eluyentes, y se liofilizaron las fracciones de producto reunidas dando el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d: 12,69 (1 H, s), 7,31-7,07 (3H, m), 4,00-3,98 (2H, m), 3,72-3,54 (3H, m), 3,39-3,35 (4H, m), 3,29-3,27 (1 H, m), 2,03 (6H, s a), 1 ,79-1 ,77 (1 H, m), 1 ,50-1 ,48 (1 H, m), ¡ 1 ,42 (7,7H, s), 1 ,31 (2.3H, s). EM (ES) C24H3iFN404 requerido: 458, encontrado: 459 (M-»JH)+. Etapa 2: trifluoroacetato de 4-(5-f(4l5-dimetil-6-oxo-1.6-dihidropiridazin-3-il)metill-2-fluorobenzoiD-1 ,4-diazepan-1 -io (H2) Se preparó el compuesto del título como se describe en el ejemplo 6 etapa 5 y se obtuvo como un polvo amarillo. RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d: 12,73 (1 H, s), 8,11 (2H, s, a), 7,36-7,26 (3H, m), 4,00 (2H, s), 3,85-3,54 (2H, m), 3,37-3,20 (6H, m), 2,05-2,03 (7H, m), 1 ,90-1 ,88 (1 H, m). EM (ES) C19H23FN402 requerido: 358, encontrado: 359 (M+H)+.
I EJEMPLO 9 Trifluoroacetato de 1 -(4- 5-r(4.5-dimetil-6-oxo-1.6-dihidropiridazin-3-il)metin-2-fluorobenzoil piperazin-1 -iH-A/.2-dimetil-1 -oxopropan-2-aminio 02) Etapa 1 : trifluoroacetato de! 4-(5-r(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metin-2-fluorobenzoilk>iperazin-1-io (11) j Se añadió a una solución del ejemplo 14 intermedio, compuesto N4 (1 eq) en DMF i (0,97 mi, 0,4 M), HBTU (1 ,2 eq) y DIPEA (5 eq). Después de 10 minutos a temperatura ambiente, se añadió 1-piperazinca^boxilato de tere-butilo (1 ,2 eq) y se agitó la solución de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se interrumpió la reacción con solución de NaHC03 ac. sat. y se extrajo con CH2CI2. Se lavó una vez la fase orgánica con HCI 1 N y salmuera. Se lavaron las fracciones] orgánicas reunidas con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto bruto en una solución de TFA:CH2CI2 (1 :2, 3,4 mi) y se agitó la solución resultante durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente hasta sequedad y se purificó el producto bruto mediante HPLC-RP preparativa, usando H20 (0,1% de TFA) y MeCN (0,1% de TFA) como eluyentes (columna: Water X-Terra C18). Se liofilizaron las fracciones de producto dando el compuesto del título como cristales amarillos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 12,71 (1H, s), 8,92 (2H, s a), 7,32-7,30 (3H, m), 4,00 (2H, s), 3,86-3,84 (2H, m), 3,46-3,44 (2H, m), 3,25-3,23 (2H, m), 3,11-3,09 i (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,04 (3H, s). EM (ES) C18H21FN402 requerido: 344, encontrado: 345 (M+Hf. Etapa 2: trifluoroacetato de l1-(4-(5-r(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dih¡dropiridazin-3-il)met¡n-2-fluorobenzoil)piperazin-1-il)-/\/,2-dimetil-1-oxopropan-2-aminio (12) Se disolvieron la /V-BOC-A/,2-dimetilalanina (3 eq), HATU (3 eq) y DIPEA (3 eq) en DMF (40 µ?_, 0,1 M). Después de 10 min a temperatura ambiente se añadió una solución de compuesto 11 y DIPEA (1 ,2 eq) en DMF (0,1 mi, 0,3 M). Se agitó la solución de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se purificó el producto bruto mediante HPLC-RP preparativa, usando H20 (0,1% de TFA) y MeCN (0,1% de TFA) como eluyentes (columna: Water X-Terra C18). Se liofilizaron (as fracciones de producto dando el compuesto del título como polvo blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 12,72 (1 H, s), 8,84-8,82 (2H, m), 7,38- 7,25 (3H, m), 4,00 (2H, s), 3,71 (4H, s), 3,59 (2H, s a), 3,31 (2H, s a), 2,06 (3H, s), 2,04 (3H, s), 1 ,58 (6H, s). EM (ES) C23H3oFN requerido: 443, encontrado: 444 (M+H)+. EJEMPLO 10 Trif luoroacetato de 8-f 5-r(4.5-dimetil-6-oxo-1.6-dihidropiridazin-3-il)metin-2- I fluorobenzoil}-8-aza-1 -azoniaespiro SIdecano (J1 ) i Se preparó el compuesto del título como se describe en el ejemplo 9. Se acopló el ejemplo 14, compuesto N4 con la sal oxalato de 1 ,8-diazaespiro[4.5]decan-1-carboxilato de tere-butilo. Se obtuvo el compuesto ¡del título como polvo amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 12,71 (1 H, s), 8,73 (2H, s a), 7,36-7,22 (3H, m), 4,15-4,11 (1 H, m), 4,00 (2H, s), 3,38-3,25 (5H, m), 2,05-1 ,76 (14H, m). EM (ES) C22H27FN402 requerido: 398, encontrado: 399 (M+H)+. EJEMPLO 11 Bis(trifluoroacetato) de 8-f 5-r(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-2-io-3-i metil1-2-fluorobenzoil>-1-metil-8-aza-1-azoniaeespiror4.51decano (K1) i Se añadió a una solución del ejemplo 11 , compuesto J1 (1 eq) en MeOH (0,5 mi, 0,1 M) TEA (2,2 eq) hasta pH 6-7. Luego se añadió el formaldehído (10 eq, 37% en H20), NaBH3 (CN) (8 eq) y NaOAc (2,8 eq). Se agitó la solución de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el disolventje y se purificó el producto bruto mediante HPLC-RP preparativa, usando H20 (0,1% de TFA) y MeCN (0,1% de TFA) como eluyentes. Se liofilizaron las fracciones de producto reunidas dando el compuesto del título. El rotámero mayoritario mostró RMN 1H (400 Ml[lz, DMSO-d6) d: 12,72 (1 H, s a), 9,63 (1 H, s a), 7,36-7,24 (3H, m), 4,63-4,60 (1 H, m), 4,00 (2†, s), 3,61 (1H, s a), 3,49-3,42 (1 H, m), 3,23-3,17 (2H, m), 2,98-2,84 (1 H, m), 2,75-2,73 (2H, n ) 2,58 (3H, s), 2,40-2,31 (1 H, m), 2,04 (6H, s), 1 ,97-1 ,79 I (4H, m), 1 ,63-1 ,60 (1 H, m). EM (ES)| C23H29FN402 requerido: 412, encontrado: 413 (M+H)+. | EJEMPL0 12 Trifluoroacetato de 4-r(4,5-dimetil 6-oxo-1 ,6-dihidropiridaz¡n-3-¡l)met¡n-A/,A/-dimetil-2-(r3- i (trifluorometil)-5,6-dihidron.2.41triazolor4.3-a1pirazin-7(8Ay)-incarbonil)bencenaminio (L3) Etapa 1 : 2-(dimetilamino)-5-f(4.5-dimetil-6-oxo-1.6-dihidropiridazin-3-il)metil1benzonitrilo Í 1 ¡ Se selló en un vial de microondas una solución del ejemplo 14, compuesto N3 (1 eq) y dimetilamina (4 eq, 2 M en MeOH) en DMF seco (2,7 mi, 0,1 M). Se calentó la solución de í reacción hasta 180° C y se agitó durante 1 ,5 horas. Luego se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a alto vacío. Se purificó el producto bruto con cartucho de SCX. Se lavó el compuesto del título con una solución de NH3 2 M en metanol y se concentró a presión reducida. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d: 12,67 (1 H, s a), 7,45 (1 H, s), 7,33 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1,H, d, J = 8,4 Hz), 3,90 (2H, s), 2,97 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,03 (3H, s). EM (ES) C16H18N40 requerido: 282, encontrado: 283 (M+H)+. Etapa 2: ácido 2-(dimetilamino)-5-r(4.5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡ridazin-3- ¡Dmetillbenzoico (L2) i Se recogió compuesto L1 (I eq) en H20 (0,4 mi, 0,7 M) y se añadió a la suspensión i resultante una solución acuosa de NaOH 15 M (8 eq.) y se calentó a temperatura de reflujo durante 72 horas. Se enfrió la solución de reacción hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH 4 con HCI 2 M. Se purificó el producto bruto con cartucho de SCX. Se lavó el producto del título con una solución de amoniaco 2 M en metanol y se concentró a presión reducida. EM (ES) C16H19N303 requerido: 301 , encontrado: 302 (M+H)+. Etapa 3: trifluoroacetato de ! 4-f(4.5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metin-A/.A/-dimetil-2-(r3-(trifluorometil)-5.6-dihidrof1.2.41triazolor4.3-alpiraz¡n-7(8H)- I illcarbonil}bencenaminio (L3) Se disolvió el compuesto L2 ¡(1 eq), TBTU (1 ,1 eq) y DIPEA (1 eq) en DMF (0,6 mi, 0,2 M) y se agitó la solución durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se añadió una solución de cloruro de 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-io (solicitud internacional PTC, WO 2005020929) (1 ,1 eq) y DIPEA (1 ,2 eq) en DMF (0,3 mi, 0,2 M). Se agitó la mezcla de reacción ¡ durante la noche a temperatura ambiente. Se purificó el producto bruto mediante HPLC-RP preparativa, usando H20 (0,1 % de TFA) y MeCN (0,1 % de TFA) como eluyentes (columna: Water X-Terra C18). Se liofilizaron las fracciones de producto reunidas dando el compuesto del título como polvo amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 12,67 (1 H, s a), 7,24-7,07 (3H, m), 5,07-5,05 (1 H, m), 4,58 (1 H, s a), 4,26-4,13 (3H, m), 3,92 j I (2H, s), 2,75 (3H, s), 2,5 (3H, pico del disolvente), 2,03 (6H, s). EM (ES) C22H24F3N705 i requerido: 475, encontrado: 476 (M+H)+. EJEMPLO 13 Trifluoroacetato de 6-(4-isopropoxi-3-f r3-(trifluorometil)-5,6-dih¡drori .2.41triazolor4.3-alpirazin-7(8H)-incarbonil>bencil)-4.5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1-io (M3) Etapa 1 : 5-f(4,5-dimetil-6-oxo l ,6-dihidropiridazin-3-¡l)metil1-2-isopropoxibenzonitrilo e prepar una so uc n e soprop x o e so o me ante reacc n e so o , con 2-propanol seco (3 mi, 0,03 M), | se añadió a esto una solución del ejemplo 14, compuesto N3 (1 eq) en 2-propanol seco (2,4 mi, 0,02 M). Se calentó la solución resultante hasta temperatura de reflujo y se agitó durante 5 horas. Se enfrió la solución de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporo!el disolvente a alto vacío. Se disolvió el producto bruto en EtOAc. Se lavó la fase orgánica dos veces con agua, se secó (Na2S04) y se evaporó el disolvente hasta sequedad. EM (ES) C17H19N302 requerido: 297, encontrado: 298 (M+H)+. Etapa 2: ácido 5-r(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡ridazin-3-il)metill-2-isopropoxibenzoico ÍM21 ! Se recogió compuesto M1 (1 eq) en H20 (0,3 mi, 0,7 M) y se añadió a la suspensión resultante una solución acuosa de ¡NaOH 15 M (8 eq) y se calentó a temperatura de reflujo durante 48 horas. Se enfrió la solución de reacción hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH 4 con HCI 2 M. Se purificó el producto bruto con cartucho de SAX. Se lavó el producto del título con una solución de HCI 2 M en metanol y se concentró el disolvente a presión reducida. EM (ES) C17H20N2b4 requerido: 316, encontrado: 317 (M+H)+. Etapa 3: trifluoroacetato I de 6-(4-isopropoxi-3-(f3-(trifluorometil)-5.6-dih¡drori .2,41triazolor4.3-alpirazin-7(8H)-il1carbonil>bencil)-4.5-dimetil-3-oxo-2.3-dihidropiridazin-1-io (M3) ' Se preparo el compuesto del título como se describe en el ejemplo 12 etapa 3 y se obtuvo como un polvo blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 12,70 (1H, s), 7,26-7,24 (1H, m), 7,13-7-05 (2H, m), 5,23-5,19 (Ó,4H, m), 4,93-4,88 (0,4H, m), 4,65-4,63 (1 ,6H, m), 4,54- 4,25 (1 ,6?, m), 4,16-4,10 (2H, m), 3,93-3,87 (3H, m), 2,05-2,03 (6H, m), 1 ,26-1 ,21 (3H, m), 1 ,00-0,92 (3H, m). EM (ES) CsaHssFáNeOa requerido: 490, encontrado: 491 ( +H)+. ¡ EJEMPL0 14 6-(4-Fluoro-3-fr3-ítrifluorometil)-5.6-dihidrori.2.41triazolor4.3-a1pirazin-7f8H)- ¡ncarbonil bencil)-4,5-dimet¡lp¡r¡dázin-3(2H)-ona Etapa 1 : 5-r(6-cloro-4,5-dimetilpiridazin-3-il)(ciano)metil1-2-fluorobenzonitrilo (N1) i El procedimiento siguió el descrito en el ejemplo 1 , etapa 1 , partiendo de 3,6-dicloro-4,5-dimetilpiridazinona (preparada de acuerdo con J. Org. Chem. 1955, 20, 707-13). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d: 8,05-7,96 (1 H, m), 7,95-7,82 (1 H, m), 7,70-7,61 (1 H, m), 6,48 (1 H, s), 2,41 (3H, s), 2,29 (3H, s). EM (ES) G15H10CIFN4 requerido: 300, encontrado: 301 (M+H)+. i Etapa 2: 5-r(6-cloro-4.5-dimetilpiridazin-3-il)metil1-2-fluorobenzonitrilo (N2) j Se suspendió el intermedio N1 en una mezcla de ácido acético, HCI ac. conc. y agua (1 :1 :2, 0,07 M). Se agitó la suspensión y se calentó a reflujo durante 75 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se añadió al residuo solución de NaHC03 ac. sat. y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secó la fase orgánica (Na2S04)', se filtró y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con PE-EtOAc (10-80% de EtOAc) dando el compuesto del título como un sólido amarillo. EM (ES) C14HiiCIFN3 requerido: 275, encontrado: 276 (M-i H)+. Etapa 3: 5-í(4.5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-inmetill-2-fluorobenzonitrilo (N3) Se añadió a una solución del intermedio N2 en ácido acético (0,16 M), NaOAc (2 eq.) y se agitó la mezcla y se calentó a reflujo durante 1 h. Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se suspendió el residuo en agua y se trituró hasta que se obtuvo una suspensión fina. Se filtró el material sólido, se lavó con agua, se secó con corriente de aire y luego a alto vacío. EM (ES) C14H12FN30 requerido: 257, encontrado: 258 (M+H)+. Etapa 4: ácido 5-i(4,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-i metill-2-fluorobenzoico (N4) Se añadió a una solución del intermedio N3 en agua (0,35 M) NaOH (8 eq) y se agitó la mezcla resultante y se calentó hasta 100° C durante 60 minutos. Se enfrió la mezcla con un j baño de hielo y se acidificó lentamente hasta pH 2-3 con HCI 6 N. Se filtró el precipitado amarillo claro formado, se secó en corriente de aire y luego a alto vacío. EM (ES) C14H13FN203 requerido: 276, encontrado: 277 (M+H)+. Etapa 5: 6-(4-fluoro-3-(r3-(tr¡fluorometil)-5,6-dihidron .2.41triazolor4.3-alpirazin-7(8H)-¡ncarbonil)bencin-4.5-dimetilpiridaziri-3(2/-/)-ona (N5) Se disolvió el intermedio N41(1 eq), TBTU (2 eq) y DIPEA (1 ,1 eq) en DMF (1 ,1 mi, 0,2 M) y se agitó la solución durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se añadió una solución de cloruro de 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-io (solicitud internacional PCT, WO 2005020929) (2,2 eq) y DIPEA (1 ,2 eq) en DMF (1 ,4 mi, 0,2 M). Se agitó la mezcla de reaccióh durante 5 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y sé lavó dos veces con salmuera. Se secó la fase orgánica (Na2S04) y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC-RP preparativa, usando H20 (0,1 % de TFA) y MeCN (0,1 % de TFA) como eluyentes. Se liofilizaron las fracciones de producto y se repartió la sal trifluoroacetato resultante entre EtOAc y una solución de NaHC03 ác. sat. Se secó la fase orgánica (Na2S04) y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se obtuvo el compuesto del título como polvo blanco. RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d: 12,70 (1 H, !s), 7,42-7,31 (3H, m), 5,09 (1 H, s a), 4,75 (1 H, s a), 4,28 (1 H, s a), 4,16 (2H, s a), 4,01 (2H, s), 3,78-3,76 (1 H, m), 2,05-2,03 (6H, m). EM (ES) C2oHi8F4N602 requerido: 450, encontrado: 451 (M+H)+. EJEMPLO 15 6-(4-Fluoro-3-(r4-(2-met¡lprolil)p¡pérazin-1-incarbonil)bencil)-4,5-d¡metilpiridaz¡n-3(2Ay)-ona Se calentó a 60° C una mezcla de 1 -(terc-butoxicarbonil)-2-met¡lprolina (1 eq), TEA (2 eq), PyBOP (1 eq) y 6-[4-fluoro-3-(piperazin-1-ilcarbonil)bencil]-4,5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (11 ) en DMF seco (0,1 M) con irradiación con microondas durante 2 horas. Se aisló el producto mediante HPLC preparativa. Tras liofiliazación de las fracciones de producto reunidas se disolvió el residuo en TFA/DCM al 10% y se calentó la solución hasta 45° C durante 1 hora. Se purificó adicionalmente el residuo obtenido tras evaporación del disolvente con cartucho de SCX. La liofilización en agua/MeCN |dio el compuesto del título como un polvo blanco. RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d: 12,67 (1 H, s), 7,38-7,13 (3H, m), 3,96 (2H, s), 3,8-3,5 (5H, m), 3,3 (1 H bajo la señal del agua), 3,26-3,13 |(2H, m), 2,92-2,78 (1 H, m), 2,76-2,58 (1 H, m), 2,34-2,15 (1 H, m), 2,02 (3H, s), 2,00 (3H, s), 1 ,75-1 ,46 (3H, m), 1 ,26 (3H, s). EM (ES) C24H30FN5O3 requiere: 455, encontrado: 456 (M+H)+. I EJEMPL0 16 Trif luoroacetato de 6-r4-fluoro-3-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)bencin-4,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1 -io | Etapa 1 : (5-r(4.5-dimet¡l-6-oxó-1 ,6-d¡hidropir¡dazin-3-il)metin-2-fluorofenil)carbamato de tere-butilo (01) \ Se añadió a una mezcla del ejemplo 14, compuesto N4 en terc-BuOH:tolueno (1 :1 , 0,171 M), difenilfosforilazida (2,2 eq) y Et3N (2,2 eq). Se calentó la reacción a reflujo hasta consumo del material de partida y luego se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida. Se repartió el residuo resultante entre DCM y solución de NaHC03 ac. sat.; se separó la fase orgánica, se secó (Na2S04) y se filtró. La evaporación del disolvente dio aceite amarillo (01) que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación. EM (ES) C18H22FN303 requerido: 347, encontrado: 348 (M+H)+. Etapa 2: trifluoroacetato de, 6-(3-(fN-(etoxicarbonil)alaninamino)-4-fluorobencil)-4.5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1 -io (02) i Se disolvió compuesto 01, en DCM:TFA (1 :1 , 0,17 M) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h yj luego se eliminaron los compuestos volátiles a alto vacío. Se añadieron el aceite resultante y DIPEA a una solución agitada de A/-(etoxicarbonil)alanina, (1 ,35 eq), TBTU (1 ,35 eq) y DIPEA (1.35 eq) en DMF seco (0,3 M). Se agitó la mezcla a i temperatura ambiente durante 2 días y luego se diluyó con DCM y se lavó con agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. Se aisló el producto mediante HPLC preparativa, usando MeCN/agua (0,1% de TFA) como eluyentes. I Se liofilizaron las fracciones de producto reunidas dando el compuesto del título (02) como un polvo blanco mullido. EM (ES) C19H23FN40 requiere: 390, encontrado: 391 (M+H)+. RMN 1H i (300 MHz, DMSO-de) d: 12,65 (1 H, s), 9,61 (1 H, s), 7,76-7,65 (1H, m), 7,45-7,30 (2H, m), 7,23- I 7,10 (1 H, m), 7,01-6,90 (1H, m), 4,27 (1 H, m), 3,98 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,90 (2H, s), 2,03-1 ,96 (6H, m), 1 ,30-1 ,23 (3H, m), 1 ,16 (3H; t, J = 6,6 Hz). i Etapa 3: trifluoroacetato de 6-r4-fluoro-3-(4-rnetil-2,5-d¡oxoimidazolidin-1-il)bencin-4,5- I dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-1 -io (03) Se añadió a una solución de! compuesto 02 en DMF (0,1 M), DMAP (3 eq) y se calentó la mezcla en una estufa de microondas a 180° C durante 2 horas. Se aisló el producto mediante purificación por RP-HPl C preparativa usando H20 (+0,1 % de TFA) y MeCN (+0,1 % de TFA) como eluyentes. Se liofilizaron las fracciones deseadas dando el compuesto del título RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d: 12,67 (1 H, s), 8,52 (1 H, s), 7,35-7,28 (2H, m), 7,25- 7,18 (1 H, m), 4,36-4,26 (1 H, m), 3,97 (2H, s), 2,06-1 ,97 (6H, m), 1 ,38-1 ,31 (3H, m). EM (ES) i C17H18FN403 requiere: 344, encontrado: 345 (M+H)+. EJEMPL0 17 Trifluroacetato de 6-(3-f G3-G1 -(dimetilaminoH -metiletil1-5.6-dihidroH .2.41triazolor4.3-a1piraz¡n-7(8 y)-¡ncarbonil -4-fluorobenc¡l)-4,5-dimet¡l-3-oxo-2,3-dihidropir¡dazin-1-¡o Etapa 1 : A/-(terc-butoxicarbonil)-2-metilalaninato de metilo (P1) Se añadió a una solución de Boc-a-metilalanina en DMF (0,4 M), K2C03 (1 eq) y Mel (1 ,2 eq). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas y luego se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y solución de NaHC03 ac. sat. Se secó la fase orgánica sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d: 7,20 (1 H, s a), 3,58 (3H, s), 1 ,40-1 ,27 (15H, m). EM (ES) C10H19NO4 requiere: 217, encontrado: 240 (M+Na)+. Etapa 2: (2-hidrazino-1 ,1-dimetil-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (P2) I Se añadió a una solución d compuesto P1 en 2-propanol (0,56 M) hidrazina monohidratada (10 eq) y se agitó lia mezcla durante la noche a 90° C. Se eliminaron los compuestos volátiles a alto vacío y se usó el producto bruto obtenido como tal en la siguiente etapa. EM (ES) requiere:¡217, encontrado: 240 (M+Na)+. Etapa 3: 5-(2-(2-f(terc-butoxicarbonil)amino1-2-metilpropanoil)hidrazino)-3,6-dihidropirazin-1(2H)-carboxilato de bencilo (P3): Entretanto, se añadió Me30+BF4" (1 eq) a una solución de 3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (1 eq) en DCM (0,85 ii/l) y se agitó la reacción durante 48 horas. Se añadió entonces P2 suspendido en DCM y se continuó agitando durante 3 días más. Se diluyó la I I mezcla con DCM y se lavó con solución de NaOH 1 N. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del título como aceite transparente que se usó como tal en la siguiente etapa. EM (ES) C2iH31N505 requiere: 433, encontrado: 434 (M+H)+. j Etapa 4: trifluoroacetato de 7-f(benciloxi)carbonin-3-(1-f(terc-butoxicarbonil)amino1-1-metiletil)- 5.6.7.8-tetrahidrori .2.41triazolor4,3-álpirazin-1-io (P4) . i Se sometió a reflujo una solución de compuesto P3 en n-BuOH durante 15 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el producto bruto resultante mediante sistema Biotage eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM de 0 a 15% y se purificó de nuevo con HPLC preparativa de fase inversa usando H20 (0,1% de TFA) y MeCN (0,1% de TFA) como eluyentes. Se liofilizaron las fracciones de producto reunidas dando el compuesto del título como aceite transparente. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d: 7,55 (1 H, s a), 7,44-7,29 (5H, m), 5,14 (2H, s a), 4,81 (2H, s a), 4,08-3,97 (2H, m), 3,90-3,77 (2H, m), 1 ,55 (6H, s a), i 1 ,30 (9H, m). EM (ES) requerido: 415, encontrado: 416 (M+H)+. Etapa 5: 3-ri-(dimetilamirio)-1-metiletil1-5,6-dihidrori .2,4ltriazolor4.3-alpirazin-7(8H)- I carboxilato de bencilo (P5) 1 Se disolvió compuesto P4 en DCM FA (1 :1 , 0,105 M) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 hor s. Se eliminaron los compuestos volátiles a alto vacío, se disolvió el residuo en MeOH (0,.1 M) y luego se añadió TEA (3 eq) hasta pH = 7. Se añadieron formaldehído (37% sol. ac, 10 eq),! NaBH3(CN) (3 eq) y AcOH (4 eq) a la mezcla y esta se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporaron los compuestos volátiles y se purificó el producto bruto resultante sobre cartucho SCX, fluyendo el producto deseado con solución NH3/MeOH. Tras evaporación del disolvente se usó el aceite transparente como tal en la siguiente etapa. EM (ES) C^H^NsC^ requerido: 343, encontrado: 344 (M+H)+. i Etapa 6: A/./V-dimetil-2-(5.6.7.8-tetrahidron ,2,41triazolof4.3-alpirazin-3-inpropan-2-amina (P6) i Se agitó una mezcla de compuesto P5 (0,12 mmol) y Pd/C (10%, 22 mg) en MeOH (0,2 M) en atmósfera de H2 durante la noche. Se filtró el catalizador y se eliminó el disolvente a presión reducida dando un aceite ¡bruto que se usó como tal en la siguiente etapa. EM (ES) C10H19N5 requerido: 209, encontrado: 210 (M+H)+. alpirazin-7(8/^-il1carbonil}-4-fluoro (P7) i Se añadió a una solución del ejemplo 14, compuesto N4 y DIPEA (1 ,3 eq) en DMF (0,3 M), TBTU (1 ,3 eq). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 40 minutos y luego se añadió compuesto P6 (1 éq). Se continuó agitando durante 1 hora y luego se asiló mediante purificación con RP-HPLC¡ preparativa usando H20 (0,1 % de TFA) y MeCN (0,1 % de i TFA) como eluyentes. Se liofilizarori las fracciones de producto reunidas dando el compuesto del título como un polvo blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d: 12,67 (1 H, s), 10,12 (1 H, s a), 7,43-7,36 (1 H, m), 7,35-7,23 (2H, m), 4,99 (1 H, s a), 4,66 (1 H, s a), 4,29 (1 H, s a), 3,98 (2H, s), 4,20-3,63 (3H, parcialmentej bajo la señal del agua), 2,80-2,69 (6H, m), 2,04-1 ,97 (6H, m), 1 ,78-1 ,66 (6H, m). EM (ES) C24H31 F 7O2 requerido: 467, encontrado: 468 (M+H)+. | EJEMPL0 18 Trifluoroacetato de (2?)-2-G(4-( 5-r(4.5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil1-2-fluorobenzoil)piperazin-1 -il)carboh¡n-2-metilazetidinio (Q2) Etapa 1 (2R)-2-r(4-(5-r(4.5-dimetil-6-oxo-1.6-dihidropiridazin-3-¡nmetill-2-fluorobenzoil piperazin-1 -il)carbonill-2-metilazetidin-1-carboxilato de tere-butilo (Q1) Se agitó una solución de ácido (2R)-1 -(terc-butoxicarbonil)-2-metilazetidin-2-carboxílico i (1 ,5 eq) y HATU (1 ,5 eq) en DMF seco (0,1 M) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se añadieron el ejemplo 14J, compuesto N4 (1 ,0 eq) y DIPEA (1 ,5 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 40° C durante 48 horas, luego se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con solución de NaHC03 ac. sat., solución de HCI 1 N y salmuera. Se secó i la solución resultante (Na2S04), se filtró y se concentró dando el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. EM (ES) C28H36FN505 requiere: 541 , encontrado: 542 (M+H)+. j Etapa 2: trifluoroacetato de (2R)-2-r(4-(5-f(4.5-dimetil-6-oxo-1.6-dih¡drop¡ridazin-3-il)metin-2-fluorobenzoil) piperazin-1 -il)carbonilÍ-2-metilazetidinio (Q2) Se disolvió compuesto (Q1) en solución de DCM/TFA (9/1 , 0,06 M) y se agitó durante j 18 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el producto bruto mediante RP-HPLC preparativa usando H20 (0,1 % de TFA) y MeCN (0,1 % de i TFA) como eluyentes. Se liofilizarqn las fracciones deseadas dando el compuesto del título i (Q2) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 300K) d: 12,67 (1 H, s), 9,16 (1 H, s a), 8,91 (1 H, s a), 7,35-7,17 (3H, rri), 4,07-3,91 (3H, m), 3,8-3,15 (9H, m), 2,92-2,73 (1 H, m), 2,60-2,25 (1 H, m solapado con la s'eñal de DMSO), 2,00 (3H, s), 1 ,99 (3H, s), 1 ,77 (1 ,5H, s), 1 ,72 (1 ,5H, s). EM (ES) C25H29F3N5 5 requiere: 441 , encontrado: 442 (M+H)+. j EJEMPL0 19 Trifluoroacetato de 6-(4-fluoro-3-r(4-f G1 -(isobutilamino)ciclopentil1carbonil)piperazin-1 -ihcarboninbencil -4.5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (R2) i Etapa 1 : 6-f3-((4-f( 1 -aminociclopentiDcarbonillpiperazin- -il)carbonil)-4-fluorobencil1-4.5-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (R1) ! Se preparó el compuesto deseado siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 18 etapas 1 y 2, usando ácido 1-[(íerc-butoxicarbonil)amino]ciclopentanocarboxílico y ejemplo 14, compuesto N4 como materiales de partida. De forma adicional se añadió HOBT (1 ,3 equiv.) en la etapa 1. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo tras purificación con un cartucho de SCX. EM (ES+) C24H30FN5O3 requiere: 455, encontrado: 456 (M+H)+. Etapa 2: trifluoroacetato de 6-f4-fluloro-3-f(4-(ri-(isobutilamino)ciclopent¡llcarbonil>piperazin-1-¡l)carbonillbencil>-4.5-dimetilpiridaziri-3(2H)-ona (R2) Se agitaron compuesto R1 (¡1 ,0 eq.) y 2-metilpropanal (1 ,0 eq) en metanol seco (0,04 M) a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió NaBH3(CN) (1 ,0 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se secó la fase orgánica (MgS04), se filtró y se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante RP-HPLC preparativa usando H20 (0,1% de TFA) y MeCN (0,1% de TFA) como eluyentes. Se liofilizaron las fracciones deseadas dando el compuesto del título (CSF2) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 300K) d: 12,66 (1 H, s), 8,40 (2H, s a), 7,35-7;i6 (3H, m), 3,95 (2H, s), 3,72-3,40 (6H, m), 3,28 (2H, m), 2,68 (2H, m), 2,52 (1 H, m), 2,13 (4H, m), 2,08 (3H, s), 1 ,98 (3 H, s), 1 ,88 (4H, m), 0,96 (6H, d, J = 6,4 Hz). EM (ES) C28H38FN5O3 requiere: 511 , encontrado: 512 (M+H)+. Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en los anteriores ejemplos. ¡ i ? Ejemplo Nombre PM [M+H]+ Procedimiento de ejemplo Trifluoroacetato de 2-(4-{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6- 20 dihidropiridaz¡n-3-il)metil]-2-fluorobenzoil}- 1 ,4-diazepan-1 -il)pirimid¡n-1 -io 436 437 5 Trifluoroacetato de 4-(1-{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2- 21 fluorobenzoil}piperidin-4-il)pirid¡nio 420 421 5 Trifluoroacetato de 2-{[(1-{5-[(5-etil-6-oxo- 1 ,6-dihidropir¡dazin-3-il)rrietil]-2- 22 fluorobenzoil}piperidin-4;-il)oxi]metil}piridinio 450 451 5 Trifluoroacetato de 2r{[(1-{5-[(5-etil-6-oxo- 23 1 ,6-dihidrop¡ridazin-3-il)iínetil]-2- fluorobenzoil}piperidin-3-il)oxi]metil}piridinio 450 451 5 Trifluoroacetato de 2-(4 5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6- 24 dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorobenzoil}piperazin-1-il)-5-metoxipiridinio 451 452 5 Trifluoroacetato de 2-(4h{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6- 25 dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorobenzoil}piperazin-1-il)-4-metoxipiridinio 451 452 5 Trifluoroacetato de 4-(1K5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6- 26 dihidropiridazin-3-il)metii]-2- fluorobenzoil}pirrolidin-3-il)piridinio 406 407 5 Trifluoroacetato de 1-{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2- 27 fluorobenzoil}piperidin-3|-¡l)-N,N- 400 401 5 dimetilmetanaminio 4-Etil-6-[4-fluoro-3-(1 'H- spiro[1 -benzofuran- 3,4'-piperidin]-1'-ilcarboriil)bencil]piridazin- 28 3(2H)-ona 447 448 5 Trifluoroacetato de 1-[2-(1-{5-[(5-etil-6-oxo- 1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- 29 fluorobenzoil}piperidin-4^il)etil]-1 H-pirazol-2- 437 438 5 io , Trifluoroacetato de 5-cloro-2-(4-{5-[(5-etil-6- oxo-1 , 6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- 30 455/ 456/ fluorobenzoil}piperazin-1-il)piridinio 457 458 5 Trifluoroacetato de 2-(4-{5-[(5-etil-6-oxo-1 ,6- dihidropiridazin-3-il)metil]-2- 31 fluorobenzoil}piperazin-1-il)-6-metoxipirid¡nio 451 452 5 I Ejemplo Nombre PM [M+H]+ Procedimiento de ejemplo Trifluoroacetato de 7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo- 1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- 67 fluorobenzoil}-3-(2-furil)÷5,6,7,8- 448 449 14 tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1 -io Trifluoroacetato de 7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo- 1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- 68 fluorobenzoil}-3-(pentafluoroetil)-5,6,7,8- 500 501 14 tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[j4,3-a]pirazin-1 -io Trifluoroacetato de 7-{5-[(4,5-d¡metil-6-oxo- 1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- fluorobenzoil}-3-{[4- ' 69 541 542 14 (trifluorometil)fenil]amino}-5,6,7,8- tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-1 -io Cloruro de 2-[(4-{2-fluoro-5-[(6-hidroxi-4,5- dimetilp¡ridazin-3-il)metij]benzoil}piperazin-1- 70 456 457 15 il)carbonil]-2-metilpirrolidinio Trifluoroacetato de 7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo- 1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- 71 fluorobenzoil}-3-fenil-5,6,7,8- 458 459 14 tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1 -io Trifluoroacetato de 3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)- 7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo-^ ,6-dihidropiridazin- 72 3-il)metil]-2-fluorobenzoil}-5,6,7,8- 502 503 14 tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1 -io Trifluoroacetato de 7-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo- 1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- 73 fluorobenzoil}-3-(2-tienil)-5,6,7,8- 464 465 14 tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-io Trifluoroacetato de 3-ciclopropil-6-{5-[(4,5- dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]- 74 2-fluorobenzoil}-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- 421 422 14 pirazolo[3,4-c]piridin-2-ió Trifluoroacetato de 6-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo- 1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- 75 fluorobenzoil}-3-(tr¡fluorpmetil)-4,5,6,7- 449 450 14 tetrahidro-1 H-pirazolo[3,'4-c]piridin-2-io Trifluoroacetato de 5-{5-[(4,5-dimetil-6-oxo- 1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- 76 fluorobenzoil}-3-(trifluorómetil)-4,5,6,7- 449 450 14 tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-io I Bis(trifluoroacetato) de 7-{5-[(4,5-dimetil-6- oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- 77 fluorobenzoil}-3-piridiniOr3-il-5,6,7,8- 459 460 14 tetrahidro[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirazin-2-io í Ejemplo Nombre ' PM [M+H]+ Procedimiento de ejemplo Trifluoroacetato de 3T[(4-{5-[(4,5-dimetil-6- oxo-1 ,6-dihidropiridaziriT3-il)metil]-2- 89 fluorobenzoil}piperazin-1-il)carbonil]-1- 469 470 18 metilpiperidinio Trifluoroacetato de 1-[(4-{5-[(4,5-dimetil-6- oxo-1 ,6-dihidropiridazin†3-il)metil]-2- 90 fluorobenzoil}piperazin-1-il)carbonil]-N,N- 455 456 18 dimetilciclopropanaminio Trifluoroacetato de 3-(4-{5-[(4,5-dimetil-6- oxo-1 ,6-dihidropiridazin†3-il)metil]-2- 91 fluorobenzoil}piperazin-1-il)-N,N-dimetil-3- 443 444 18 oxopropan-1-aminio Trifluoroacetato de 2-bencil-2-[(4-{5-[(4,5- dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidrópiridazin-3-il)metil]- 92 2-fluorobenzoil}piperazin-1 - 531 532 18 il)carbonil]pirrolidinio Trifluoroacetato de ¡ 4,5-dimetil-6-(3-{[3- (trifluorometil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3- 93 a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}bencil)piridazin- 432 433 14 3(2H)-ona ¡ Trifluoroacetato {de 6-[3-(1 ,8- diazaespiro[4.5]dec-8-ilcarbonil)-4- 94 fluorobencil]-4-etil-3-oxó-2,3-dihidropiridazin- 398 399 10 1-io Trifluoroacetato de 3-[(4-{5-[(4,5-dimetil-6- oxo-1, 6-dihidropirrdazin-|3-il)metil]-2- 95 fluorobenzoil}piperazin-1 - 441 442 18 il)carbonil]pirrolidinio Trifluoroacetato de 1- [(4-{5-[(4,5-dimetil-6- oxo-1 ,6-dihidropiridazin- 3-il)metil]-2- 96 fluorobenzoiljpiperazin-' -il)carbonil]-N- 441 442 18 metilciclopropanaminio Trifluoroacetato de 3- [(4-{5-[(4,5-dimetil-6- oxo-1 ,6-dihidropiridazin- 3-il)metil]-2- 97 fluorobenzoil}piperazin-' -il)carbonil]-1- 455 456 18 metilpirrolidinio Trifluoroacetato de 3 -(4-{5-[(4,5-dimetil-6- oxo-1 ,6-dihidropiridazin- 3-il)metil]-2- 98 fluorobenzoil}piperazin-1 -il)-1 ,1 ,1-trifluoro- 497 498 18 N,N-dimetil-3-oxopropar ?-2-aminio Trifluoroacetato de 2-[(4-{5-[(4,5-dimetil-6- oxo-1 , 6-dihidropiridazin-3-il)metil]-2- 99 fluorobenzoil}piperazin-1-il)carbonil]-2- 469 470 18 metilpiperidinio I Ejemplo Nombre | PM [M+H]+ Procedimiento de ejemplo Trifluoroacetato de 6-[4-fluoro-3-({4-[2-(4- metilbenc¡l)prol¡l]piperazin-1 - 111 il}carbonil)bencil]-4,5-dimetilp¡r¡daz¡n-3(2/-/)- 545 546 18 ona Trifluoroacetato de 6-[4-fluoro-3-({4-[2-(1- naftilmet¡l)prolil]piperaz¡n-1 - 112 ¡l}carbon¡l)benc¡l]-4,5-dii¡netilp¡r¡dazin-3(2H)- 581 582 18 ona Trifluoroacetato de 6-(3-{[4-(2- etilprolil)piperazin-1-il]carbonil}-4- 113 fluorobenc¡l)-4,5-d¡metilpiridazin-3(2H)-ona 469 470 18 I

Claims (10)

i ; 116 NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. El uso de un compuesto de fórmula I: (I) en la que: la suma de a y j es 1 ó 2; I bes 0, 1,2ó3; cesO, 1,2, 3, 4, 5 ó 6; ' i d es 0 ó 1 ; i eesOól; ¡ fesOól; I g es 0 ó 1; h esO, 1,2, 3, 4, 5 ó 6; 1 j i es 0 ó 1; ' XesNóCH; ¡ i Z es C ó SO; ¡ cada R1 es independientemente alquilo C1-6, haloalquilo 0-6, halógeno o ciano; cada R2 es independientemente hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-6, haloalquilo I h C1-6, alcoxi C^e, haloalcoxi C1-6 o NRaR ; R3 es hidrógeno o alquilo C^; R4 es hidrógeno o alquilo C^; R5 es hidrógeno, hidroxi, ciano, oxo, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-io, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquil Ci.6carbonilo, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi Ci.6carbonilo, carboxi, nitro o un anillo que es: 'arilo C6-io; aril C6-iocarbonilo; cicloalquilo C3- 0; un anillo heterocíclico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un átomo de O; un anilló heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionado de N, O y S, no más de un heteroátomo de estos es O ó S; un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; o un anillo heterocíclico ¡insaturado, parcialmente saturado o saturado de 7 a 15 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente ele A-(CR9R10)qR6; cada A es independientemente un enlace directo, O, C=0, (C=0)NR7, NR7(C=0), (C=0)0, 0(C=0), (C=S)NR7, NR7 ó S(0)r; cada q es independientemente 0, 1 , 2, 3, ó 4; I r es 0, 1 ó 2; ! cada R6 es independientemente hidroxi, oxo, ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-io, haloalquilo Ci-6, NRaR o un anillo que es: cicloalquilo C3-io; arilo C6.i0; aril C6- 10oxi; un anillo heterocíclico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N; un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres átomos independientemente seleccionados de N, O y S; un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, no más de un heteroátomo de éstos es O ó S; un anillo heteroaromático de 6 miembros i que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; o un anillo heterocíclico insaturado o parcialmente saturado de 7 a 10 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de R ; R7 es hidrógeno o R6; cada R8 es independientemente hidroxi, oxo, ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2.io, haloalquilo C^, haloalcoxi d.6, -0(C=0)alquilo C1-6, -(C=0)Oalquilo C1-6, NRaRb o un anillo que es: cicloalquilo C3-10, aril C6-10alquilo C1-6, aril C6.ioalcoxi C1-6carbonilo, arilo Ce-10, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, no más de un heteroátomo de estos es O ó S ó un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente 'de halógeno, alquilo Ci-6 o haloalquilo C1-6; cada uno de los R9 y R10 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo d-6; ¡ cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-io, cicloalquil C3.i0alquilo C1-6, arilo C6.ib o aril C6- 0alquilo C1-6; i o una de sus sales o tautóméros farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de afecciones que pueden mejorarse con la inhibición de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
2. Un compuesto de fórmula I: (I) en la que: a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, ¡X, Z, R , R2, R3, R4 y R5 son como se definen em la reivindicación 1 ; con la condición de que: (a) cuando (CH2)c(CO)d(NR3!)e(Z=0)f(0)g(CH2)h(NR )¡ representa un conector de O, R2 es fluoro, X es N, entonces R5 no es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de arilo C!6-io, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros o un anillo heterocíclico insaturado o parcialmente saturado de 7 a 15 miembros; (b) cuando X es N, entonces R5 no es alquilo C1-6, haloalquilo C -6, hidroxialquilo Ci-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci 6, alquil C1-6carbonilo o un cicloalquilo C3-10, fenilo, naftilo, piridinilo, N-óxido de piridina, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina, pirimidinilo, pirazinilo o pirrolilo opcionalmente sustituidos; y j (c) cuando (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=0)f(0)g(CH2)h(NR4)¡ representa un conector de CO y X es N, entonces R5 rio es un fenilo, piridinilo, tienilo o furilo opcionalmente sustituidos; ' o una de sus sales o tautóméros farmacéuticamente aceptables. i
3. Un compuesto de la reivindicación 2 de fórmula II: (?) la que: , i a, b, j, q, A, X, R1, R2, R6, R9 y R 0 son como se definen en la reivindicación 1 ; I t es 0, 1 , 2 ó 3; cuando t es 0 entonces B es¡ CH2; cuando t es 1 , 2 ó 3 entonces B es CH2, NH ó O; w es 0, 1 , 2 ó 3; I o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. i
4. Un compuesto de la reivindicación 2 de fórmula IV: (IV) | en la que: j a, b, c, d, e, f, h, i, j, X, Z, R1,j R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 ; R5 es un anillo heterocíclico ¡saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un átomo de O o un anillo heterocíclico parcialmente saturado o saturado de 7 a 15 miembros jque contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de A-(CR9R10)qR6; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de la reivindicación 2 de fórmula V: (R2)b (V) en la que: a, b, d, i, j, X, R1, R2, R4 y R5 |son como se definen en la reivindicación 1 ; con la condición de que: ! (a) cuando X es N, entonces R5 no es alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6r alcoxi C -6, haloálcoxi Ci-6, alquil C^carbonilo o un cicloalquilo C3- 0, fenilo, í naftilo, piridinilo, N-óxido de piridina, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina, pirimidinilo, pirazinilo o pirrolilo opcionalmente sustituidos; y (b) cuando d es 1 , i es 0, y X es N, entonces R5 no es un fenilo, piridinilo, tienilo o furilo opcionalmente sustituidos; Í o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de la reivindicación 2 de fórmula VII: (VII) en la que: a, b, j, i, X, R1, R2, y R4 son como se definen en la reivindicación 1 ; R5 es un anillo heterocíclico! saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un átomo de O o un anillo heterocíclico parcialmente saturado o saturado de 7 a 15 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; estando cualquiera de estos anillos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de A-(CR9R10)qR6; o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la reivindicación 2 de fórmula VIII: en la que: a, b, d, j, q, A, R1, R2, R6, R9 y R 0 son como se definen en la reivindicación 1 ; C es un anillo heterocíclico saturado de 4 miembros que contiene un átomo de N, un i anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N y cero o un átomo de O o un anillo heterocíclico parcialmente saturado o saturado de 7 a 15 miembros 'que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; ! o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. i 8. Un compuesto de la reivindicación 2 de fórmula IX: en de N, un an ene uno, do saturado o saturado de 7 a 15 miembros ! que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; ! o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en el que X es N. ! 10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en el que R es flúor. ! 1 1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 ¡a 10, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. I I ! 125 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anti-cáncer para administración simultánea, por separado o secuencial. 13. Un compuesto de urjia cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia. 14. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o| prevención de afecciones que se pueden mejorar con la inhibición de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP). 15. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento | o prevención de cáncer, enfermedades inflamatorias, lesiones por reperfusión, afecciones isquémicas, apoplejía, fallo renal, enfermedades cardiovasculares, enfermedades vasculares distintas de las enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus; enfermedades neurodegenerativas, infecciones retrovirales, daño en la retina, senescencia de piel y daño en piel inducido por radiación UV. 16. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo como un quimio- o radiosensibilizador para tratamiento 'de cáncer. 1
7. Un procedimiento de tratamiento o prevención de cáncer, enfermedades inflamatorias, lesiones por reperfusión, afecciones isquémicas, apoplejía, fallo renal, enfermedades cardiovasculares, enfermedades vasculares distintas de las enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitas, enfermedades neurodegenerativas, infecciones I retrovirales, daño en la retina, senescencia de piel y daño en piel inducido por radiación UV, i comprendiendo tal procedimiento la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 2 o una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 2.
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