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MX2008014947A - Inhibidores triciclicos fusionados de sulfonamida de gamma-secretasa. - Google Patents

Inhibidores triciclicos fusionados de sulfonamida de gamma-secretasa.

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Publication number
MX2008014947A
MX2008014947A MX2008014947A MX2008014947A MX2008014947A MX 2008014947 A MX2008014947 A MX 2008014947A MX 2008014947 A MX2008014947 A MX 2008014947A MX 2008014947 A MX2008014947 A MX 2008014947A MX 2008014947 A MX2008014947 A MX 2008014947A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
formula
pyrazolo
dihydro
quinoline
Prior art date
Application number
MX2008014947A
Other languages
English (en)
Inventor
Roy Hom
Andrei W Konradi
Christopher M Semko
Albert W Garofalo
Martin L Neitzel
Anh P Truong
Gary Probst
Danielle L Aubele
Original Assignee
Elan Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharm Inc filed Critical Elan Pharm Inc
Publication of MX2008014947A publication Critical patent/MX2008014947A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R1, R2 y los anillos A, B y C son según se define en la presente. Los compuestos de la Fórmula I son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, como enfermedad de Alzheimer. La invención abarca también composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos o sales de la Fórmula I, métodos para preparar los compuestos deseados y métodos para tratar trastornos cognitivos, como enfermedad de Alzheimer, utilizando los compuestos o sales de la Fórmula I.

Description

INHIBIDORES TRICICLICOS FUSIONADOS DE SULFONAMIDA DE GAMMA- SECRETASA CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos triciclicos fusionados de sulfonamido, que inhiben la liberación de péptido ß-amiloide, gamma-secretasa , y/o su síntesis. Por lo tanto, los compuestos triciclicos fusionados de sulfonamido son útiles en la prevención de trastornos cognitivos, como enfermedad de Alzheimer, en pacientes susceptibles de padecer trastornos cognitivos y/o en el tratamiento de pacientes con trastornos cognitivos para inhibir el deterioro progresivo de su condición. Los compuestos de la invención son útiles también para iniciar o incrementar la angiogénesis .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) es un trastorno cerebral degenerativo caracterizado clínicamente por una pérdida progresiva de la memoria, cognición, razonamiento, juicio y estabilidad emocional que conduce en forma gradual a un deterioro mental profundo y en última instancia a la muerte. AD es una causa muy común de insuficiencia mental progresiva (demencia) en personas de edad y se cree que representa la cuarta causa médica más común de muerte en Estados Unidos. Se ha observado AD en Ref. 197874 razas y grupos étnicos a nivel mundial y plantea un problema de gran importancia en materia de salud pública tanto presente como futuro. Se estima que la enfermedad afecta a alrededor de dos a tres millones de personas en Estados Unidos solamente. En el momento, el AD es incurable. No se conoce en la actualidad ningún tratamiento que prevenga en forma efectiva el AD o que revierta sus síntomas y curso. Los cerebros de los individuos con AD exhiben lesiones características calificadas como placas seniles (o amiloides) , angiopatía amiloide (depósitos amiloide en vasos sanguíneos) y enredos neurofibrilares . En pacientes con AD, grandes cantidades de estas lesiones, en particular placas amiloide y enredos neurofibrilares , se encuentran generalmente en varias áreas del cerebro humano importantes para la memoria y la función cognitiva. Cantidades menores de estas lesiones en una distribución anatómica más restrictiva se encuentran también en los cerebros de la mayoría de los humanos más viejos que no tienen un diagnóstico de AD a nivel clínico. Las placas amiloide y angiopatía amiloide son características también de los cerebros de individuos con Trisomía 21 (síndrome de Down) y Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis de Tipo Holandés (HCHWA-D, por sus siglas en inglés) . En la actualidad, una diagnosis definitiva de AD normalmente requiere la observación de las lesiones antes mencionadas en el tejido cerebral de pacientes que han muerto a causa de la enfermedad o, más raramente, en pequeñas muestras de biopsia del tejido cerebral tomadas durante un procedimiento neuroquirúrgico invasivo. El componente químico principal de las placas amiloide y depósitos vasculares amiloide (angiopatía amiloide) característicos de AD y los otros trastornos mencionados anteriormente es una proteína de aproximadamente 4.2 kilodaltones (kD) de alrededor de 39-43 aminoácidos designados como péptido ß-amiloide (ß??) o algunas veces ?ß, ?ß? o ß/?4. El péptido ß-amiloide se purificó por primera vez y se proporcionó una secuencia parcial de aminoácidos en Glenner y col., Biochem. Biophys. Res. Commun . , 120:885-890 (1984) . El procedimiento de aislamiento y los datos de la secuencia para los primeros 28 aminoácidos se describen en la Patente Estadounidense No. 4.666.829. Los análisis químicos de proteínas y biológicos moleculares han mostrado que el péptido ß-amiloide es un pequeño fragmento de una proteína precursora mucho mayor calificada como proteína precursora de amiloide (APP, por sus siglas en inglés), que normalmente se produce a nivel de las células en varios tejidos de varios animales, inclusive los seres humanos. El conocimiento de la estructura del gen que codifica APP ha demostrado que el péptido ß-amiloide surge como un fragmento de péptido que se escinde de APP mediante enzima (s) proteasa (s) . El procesamiento secuencial de la proteina precursora mediante las enzimas a las que se hace referencia generalmente como beta- y gamma-secretasas , da origen al fragmento de péptido ß-amiloide. Ambas enzimas se han clonado ahora a nivel molecular y se caracterizaron a niveles muy diferentes. Varias lineas de prueba indican que la deposición cerebral progresiva de péptido ß-amiloide desempeña un papel seminal en la patogénesis de AD y puede anteceder síntomas cognitivos en años o décadas. Ver, por ejemplo, Selkoe, Neuron, 6:487-498 (1991). La línea de prueba más importante es el descubrimiento de que pueden encontrarse mutaciones de ADN sin sentido en el aminoácido 717 de la isoforma de 770 aminoácidos de APP en miembros afectados pero no en miembros no afectados de varias familias con una forma genéticamente determinada (familiar) de AD (Goate y col., Nature, 349:704-706 (1990); Chartier .. Harían y col., Nature, 353:844-846 (1989); y Murrell y col., Science, 254:97-99 (1991.). Otra de tales mutaciones, conocida como la variante sueca, que 595 comprende una doble mutación que cambia lisina 596 595 596 metionina por asparagma -leucina (en relación a la isoforma 695 se encontró en una familia sueca) se informó en 1992 (Mullan y col., Nature Genet., 1:345-347 (1992). Los análisis de enlace genético han demostrado que estas mutaciones, asi como otras mutaciones en el gen APP, son la causa molecular especifica de AD en los miembros afectados de las familias. Además, se ha identificado una mutación en el aminoácido 693 de la isoforma de 770 aminoácidos de APP como la causa de la enfermedad de deposición de péptido ß-amiloide, HCHWA-D, y un cambio de alanina a glicina en el aminoácido 692 parece causar un fenotipo que se asemeja a AD en algunos pacientes y HCHWA-D en otros. El descubrimiento de éstas y otras mutaciones en APP en casos de AD con base genética demuestran que la alteración del metabolismo de APP y la deposición subsiguiente de su fragmento de péptido ß-amiloide pueden causar AD. A pesar del progreso que se ha hecho en la comprensión de los mecanismos subyacentes de AD y otras enfermedades relacionadas con el péptido ß-amiloide, aún subsiste la necesidad de desarrollar métodos y composiciones para el tratamiento de la(s) enfermedad (es) . En forma ideal, los métodos de tratamiento deberían basarse ventajosamente en fármacos, capaces de inhibir la liberación del péptido ß-amiloide y/o su síntesis in vivo. Un procedimiento hacia la inhibición de la síntesis in vivo del péptido amiloide se realiza mediante la inhibición de gamma-secretasa, la enzima responsable de la escisión carboxi-terminal que conduce a la producción de fragmentos de péptido ß-amiloide de 40 ó 42 residuos de largo. Los sustratos intermediarios para gamma-secretasa son fragmentos carboxi-terminales ß-escindidos, asi como también a-escindidos (CTF, por sus siglas en inglés) de APP. El sitio de escisión de gamma-secretasa en fragmentos a- y ß-CTF se produce en el dominio transmembranal predicho de APP. Se ha demostrado que los inhibidores de gamma-secretasa afectan la patología amiloide en modelos de ratones transgénicos (Dovey, H. F., V. John, J. P. Anderson, L. Z. Chen, P. de Saint Andrieu, L. Y. Fang, S. B. Freedman, B. Folmer, E. Goldbach, E. J. Holsztynska et al. (2001). "Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levéis in brain." J Neurochem 76 (1) : 173-81.). Se reconoce que la gamma-secretasa es un complejo de subunidades múltiples que consiste de presenilinas (PS1 o PS2), Nicastrina, Aph-1, y Pen 2 (De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen- 2, and Nicastrin with Presenilin genérate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12; Edbauer, D., E. inkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner and C. Haass (2003). "Reconstitution of gamma-secretase activity." Nat Cell Biol 5(5): 486-8; Kimberly, W. T., M. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W. Ye, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2003). "Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2." Proc Nati Acad Sci U S A 100(11): 6382-7). Demasiada evidencia indica que PS comprende el resto catalítico del complejo, mientras que las otras subunidades identificadas son necesarias para la debida saturación y localización sub-celular del complejo enzimático activo (reseñado en De Strooper, B. (2003) . "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin genérate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12). En forma coherente con esta hipótesis,' ratones agénicos para PS exhiben reducciones significativas en la producción de ß-amiloide (De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998) . "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; Haass, C. and D. J. Selkoe (1998). "Alzheimer's disease. A technical KO of amyloid-beta peptide." Nature 391(6665): 339-40; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000) . "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2); mutaciones puntuales de residuos de aspartato en sitios activos putativos en dominios transmembranales de PS inhiben la producción ß-amiloide en células de una forma dominante negativa ( olfe, M. S., W. Xia, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, W. T. Kimberly and D. J. Selkoe (1999). "Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity." Nature 398(6727): 513-7; Kimberly, W. T., W. Xia, T. Rahmati, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2000) . "The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation." J Biol Chem 275(5): 3173-8); isosteros de estado de transición en base a sustrato dirigidos a sitio activo diseñados para inhibir gamma-secretasa se conjugan directamente en PS (Esler, W. P., W. T. Kimberly, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, C. L. Moore, J. Y. Tsai, T. Rahmati, W. Xia, D. J. Selkoe and M . S. Wolfe (2000). "Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1. " Nat Cell Biol 2(7): 428-34; Li, Y. M . , M. Xu, M. T. Lai, Q. Huang, J. L. Castro, J. DiMuzio-Mower, T. Harrison, C. Lellis, A. Nadin, J. G. Neduvelil et al. (2000). "Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1." Nature 405(6787): 689-94); finalmente, se ha demostrado que inhibidores alostéricos de gamma-secretasa se unen directamente también a PS (Seiffert, D., J. D. Bradley, C. M. Rominger, D. H. Rominger, F. Yang, J. E. Meredith, Jr . , Q. Wang, A. H. Roach, L. A. Thompson, S. M. Spitz et al. (2000) . "Presenilin-1 and -2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors." J Biol Chem 275(44): 34086-91). Una Prueba reciente sugiere que además del tratamiento de APP que conduce a la síntesis de ß-amiloide, la gamma-secretasa media también la escisión intra-membranal de otras proteínas transmembranales de tipo I (reseñado en Fortini, M. E. (2002) . "Gamma-secretasa-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84, ver también Struhl, G. y A. Adachi (2000). "Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins." Mol Cell 6(3): 625-36.)· Entre otros sustratos conocidos dignos de mención de gamma-secretasa se encuentra el Notch 1 de mamífero. La proteína Notch 1 es importante para la determinación del destino celular durante desarrollo y homeostasis de tejido en el adulto. En el acoplamiento del ligando vía el ectodominio de Notch. Notch experimenta tratamiento extracelular secuencial e intramembranal análogo al de APP. El tratamiento intramembranal de Notch mediado por gamma-secretasa conduce a la liberación del dominio intracelular de Notch (NICD, por sus siglas en inglés) . El fragmento de NICD media la señalización de Notch vía la translocación al núcleo, donde regula la expresión de genes que median la diferenciación celular en muchos tejidos durante desarrollo, así como también en el adulto. La alteración de la señalización de Notch vía agenicidad (KO, por sus siglas en inglés) genética produce un fenotipo letal embrionario en ratones (Swiatek, P. J., C. E. Lindsell, F. F. del Amo, G. Weinmaster and T. Gridley (1994) . "Notchl is essential for postimplantation development in mice." Genes Dev 8(6): 707-19; Conlon, R. A., A. G. Reaume and J. Rossant (1995). "Notchl is required for the coordínate segmentation of somites." Development 121(5): 1533-45). El fenotipo de KO Notch es muy similar al fenotipo observado en ratones KO con PS1, y reproducido en forma precisa mediante ratones KO con PS1/PS2 doble (De Strooper et al. (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; Donoviel, D. B., A. K. Hadj antonakis , . Ikeda, H. Zheng, P. S. Hyslop and A. Bernstein (1999) . "Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects." Genes Dev 13(21): 2801-10; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2). Esta convergencia de fenotipos observada en ratones agénicos de tanto el sustrato (Notch) como la enzima (PS) sugiere que los inhibidores de gamma-secretasa que inhiben también la función de Notch pueden limitarse como agentes terapéuticos debido a la importancia de la función de Notch en tejidos adultos (Fortini, M. E. (2002) . "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84). Dado que los ratones agénicos para APP se desarrollan normalmente y sin un fenotipo manifiesto (Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, R. Hopkins, D. J. Sirinathsinghj i , K. A. Stevens, M. W. Conner, H. H. Slunt, S. S. Sisodia, H. Y . Chen et al. (1996). "Mice deficient for the amyloid precursor protein gene." Ann N Y Acad Sci 777: 421-6; Zheng, H . , M. Jiang, M. E. Trumbauer, D. J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, G. R. Dawson, S. Boyce, . . Conner et al. (1995). "beta-Amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomotor activity." Cell 81(4): 525-31, la prueba acumulada, por lo tanto, sugiere que los inhibidores de gamma-secretasa preferidos presentarían selectividad para inhibir el procesamiento de la gamma-secretasa de APP por sobre el procesamiento de gamma-secretasa de Notch. La inhibición aguda de gamma-secretasa mediante DAPT in-vivo demostró conducir a la reducción de ?ß en el cerebro de ratones PDAPP. Dovey, H. F . , John, V., et al. (2001) . "Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levéis in brain." J Neurochem 76 (1) : 173-81. Los inhibidores de gamma-secretasa han mostrado también incrementar la angiogénesis . Ver US 2006/0264380. Como tal, los inhibidores de gamma-secretasa de la invención son útiles en la promoción de angiogénesis.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un amplio aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula estereoisómeros , tautómeros, hidratos, mezclas de estereoisómeros y/o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el anillo C es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, ariloxi, aril- (alcoxi de Ci-C6) , haloalquilo de Ci- C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci~C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , -NR'R", (alquilo de Ci-C6) -NR'R", -NR'C(0)OR', -COR', -C(0)OR', C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R" ; -(alquilo de Ci- C6)-C(0)0R', -(alquilo de Ci-C6) -C (0.) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, oxo, aril- (alquilo de Ci-C6) , arilo, heteroarilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S(0)z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores son sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR' R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-Cg, alcoxi de x- ^, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR' R"; o donde dos sustituyentes adyacentes forman -0- (CH2) 1-3-O-; anillo A es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde cada anillo se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci- C6, hidroxilo, hidroxi- ( alquilo de C!-C6) , CN, N02/ ariloxi, aril- (alcoxi de Ci-C6) , -S02- (alquilo de Ci-C6) , -NR'R", alcanoilo de Ci-C6, C(0)0R', (alquilo de d-C6) - C(0)0R', heteroarilo, arilo, aril- (alquilo de Ci-C6) , - S02-NR'R", -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)R", NR'C(0)NR'R", o -NR'C(0)0R'; anillo B es un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con un grupo que es independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, NR'R", -S02-NR'R", -C (O) NR'R", -NR'S02R", -NR' S02NR' R" , -NR' S02- (alquilo de Ci-C6) , -NR' S02-fenilo, -NR'C(0)R", -NR'C(0)NR'R", -NR'C(0)OR', -(alquilo de Ci-C6) -NR' R", -(alquilo de Ci-C6) -C (0) OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C (0) NR' R" , N02, CN, C(0)0R', hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , -S (0) z (alquilo de Ci-Ce) , -S (0) z arilo, halógeno, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, fenilo, alcanoilo de Ci-C6, aril- (alcanoilo de Ci-C6) (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, más preferentemente fenilo), aril- (alquilo de Ci-Ce) (preferentemente fenetilo o bencilo, más preferentemente, bencilo) , arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o heteroaril- ( alcanoilo de ??-?ß) , donde el grupo heteroarilo es preferentemente piridilo, pirimidilo, tienilo o furanilo; donde los grupos arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo de i-Ce, alcoxi de Ci-C6, alcanoilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, CN o N02; y donde cada z es independientemente 0, 1, ó 2; hidrógeno o alquilo de Ci-C ; hidrógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C4, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -N02, -CN, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcanoilo de Cx-C6, -C(0)0R', -NR'R", -X(C0)Y, (C (R30) 2) i-4X (CO) Y, cicloalquilo de C3-C6 insustituido, cicloalquilo de C3-C6 sustituido con uno o más grupos (por ejemplo, 1-4) R50, arilo insustituido, arilo sustituido con uno o más grupos (por ejemplo, 1-4) R50, heteroarilo insustituido; o heteroarilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1- 4) grupos R5o, heterocicloalquilo insustituido; o heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos (por ejemplo, 1-4) R5o; donde cada R3o es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Cacada R50 se selecciona independientemente de: halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, -OH, 0- (alquilo de Ci-C6) , -0CF3, -CN, -NR60R7o, -C(0)0- (alquilo de Ci-C6) , -CONR60R7o , alquilo de (Ci-C6)- NReoRvo, -NR60COalquilo, NR60COarilo, NReoCOheteroarilo, NR6oCONR60R7o, X es: -0-, -NH-, o -N (alquilo) -; Y se selecciona de -0- (alquilo de Ci-C6) , -0-fenilo, NR60R70, o -N(R30) (CH2) 2-6NR60R70 R60 y R70 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo, arilaquilo; heteroarilalquilo; y , o R60 y R70 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado de: donde cada R8o es independientemente alquilo insustituido o alquilo de Ci-C6 sustituido con hidroxilo o halógeno; cada R90 es independientemente H; alquilo de Ci-C6 insustituido; alquilo de Ci-C6 sustituido con hidroxilo o halógeno, cicloalquilo insustituido; cicloalquilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50; aril- (alquilo de ??-?ß) ; heteroarilalquilo; -C (0) 0- ('alquilo de C1-C6) , C(0)0-arilo; -S0Z- (alquilo de Ci-C6) ; -SOz-arilo; arilo insustituido; arilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50; heteroarilo; o heteroarilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50; cada R100 es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci- C6; cada r es O a 4; cada s es O a 3; o Ri y R2 combinados son oxo o =N-OR donde R es hidrógeno, alquilo de C1-C6, arilo o arilalquilo; o Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de C3-C6 donde uno de los carbonos puede remplazarse con un heteroátomo seleccionado de N, 0 o S y donde el anillo cicloalquilo de C3-C6 puede sustituirse opcionalmente con alquilo de C1-C6 o halógeno; y R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, o fenilo, donde el fenilo se sustituye opcionalmente con 1 a 5 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C]_-C6, alcanoilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de C1-C6, CN o N02, o R' y R" tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 o S y que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos Reo o Rg0; siempre que 5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina, 2-fenil-5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazólo [4 , 3-c] quinolina, 7-metoxi-2-fenil-5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [4, 3-c] quinolina, 8-metoxi-5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazólo [4,3-c] quinolina, 8-metoxi-2-fenil-5-tosil-4, 5-dihidro-2H-pirazólo [ , 3-c] quinolina, 3- (metiltio) -5-tosil-4, 5-dihidro- 2H-pirazólo [ , 3-c] quinolina, 7-metoxi-5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c] quinolina, -tosil-4, 5-dihidro pirazolo [4, 3-c] quinolina, 1- (4-sulfamoilfenil) -5-tosil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina-3-carboxilato de etilo, 1- ( 4-sulfamoilfenil) -5-tosil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4,3-c] quinolin-3-carboxamida; y l-metil-5-tosil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina-3-carboxilato de etilo, no estén comprendidos en la Fórmula I. Los compuestos de la Fórmula I inhiben la liberación de péptido ß-amiloide y/o su síntesis y, por lo tanto, son útiles en la prevención de la enfermedad de Alzheimer (AD) en pacientes susceptibles de padecer AD y/o en el tratamiento de pacientes con AD para inhibir el deterioro progresivo de su condición. La invención abarca también composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la Fórmula I, y métodos que emplean los compuestos o composiciones en el tratamiento de enfermedades cognitivas, incluyendo enfermedad de Alzheimer. La invención proporciona también un método para tratar a un paciente que padece, o para prevenir que un paciente contraiga, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con discapacidad cognitiva suave (MCI) y para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquéllos que progresarían de MCI a AD, para tratar síndrome de Down, para tratar humanos que tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis de Tipo Holandés, para tratar angiopatía cerebral amiloide y prevenir sus potenciales consecuencias, es decir, hemorragias lobares simples y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen mixto vascular y degenerativo, demencia asociada con mal de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración corticobasal , degeneración macular relacionada con la edad o enfermedad de Alzheimer de tipo cuerpo de Lewy difuso y que necesita el tratamiento que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. La invención proporciona también un método para influir sobre un estado de enfermedad en una célula, un grupo de células o un organismo, que comprende: administrar al menos un inhibidor de gamma-secretasa o un inhibidor de la trayectoria de gamma-secretasa de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a la célula, grupo de células, u organismo, donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de aterosclerosis, hemangioma, hemangioendotelioma, malformaciones vasculares, verrugas, granulomas piogénicos, crecimiento de cabello, sarcoma de Kaposi, cicatrices queloides, edema alérgico, neoplasmas, soriasis, úlceras por estasis o de decubitus, úlceras gastrointestinales, sangrado uterino disfuncional, quistes foliculares, hiperestimulación del ovario, endometriosis, neoplasmas, preeclampsia, insuficiencia de la placenta, dificultad respiratoria, ascitis, esclerosis peritoneal, formación adhesiva, propagación metastásica, enfermedad arterial coronaria, enfermedad isquémica cardiaca, enfermedad de miembro isquémico, obesidad, artritis reumatoide, sinovitis, destrucción ósea, destrucción de cartílagos, osteomielitis, crecimiento de panus, formación osteofítica, cáncer, necrosis aséptica, curación deficiente de fracturas, hepatitis, neumonía, glomerulonefritis , asma, pólipos nasales, regeneración del hígado, hipertensión pulmonar, hipertensión sistémica, diabetes, retinopatía de la premadurez, retinopatía diabética, trastornos coroidales, trastornos intraoculares (por ejemplo degeneración macular relacionada a la edad), leucomalacia, apoplejía, demencia vascular, enfermedad, tiroiditis, ampliación de la tiroides, seudoquiste de tiroides, metástasis tumoral, trastornos linfoproliferativos, linfoedema, SIDA, y malignidades hematológicas . Más aún, la invención proporciona un método para incrementar el proceso angiogénico en una célula, un grupo de células, o un organismo, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de gamma-secretasa o inhibidor de la trayectoria de gamma-secretasa de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a la célula, grupo de células, u organismo. Más aún, la invención proporciona un método para incrementar el proceso angiogénico en una célula, un grupo de células, o un organismo, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de gamma-secretasa o inhibidor de la trayectoria de gamma-secretasa de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a la célula, grupo de células, u organismo, donde la composición farmacéutica se administra para prevenir, tratar o curar una condición seleccionada del grupo que consiste de aterosclerosis, hemangioma, hemangioendotelioma, malformaciones vasculares, verrugas, granulomas piogénicos, crecimiento de cabello, sarcoma de Kaposi, cicatrices queloides, edema alérgico, neoplasmas, soriasis, úlceras por estasis o decúbito, úlceras gastrointestinales, sangrado uterino disfuncional, quistes foliculares, hiperestimulación de ovarios, endometriosis, neoplasmas, preeclampsia, insuficiencia de placenta, dificultad respiratoria, ascitis, esclerosis peritoneal, formación de adhesiones, propagación metastásica, enfermedad coronaria arterial, enfermedad coronaria isquémica, enfermedad del miembro isquémico, obesidad, artritis reumatoide, sinovitis, destrucción ósea, destrucción de cartílagos, osteomielitis, crecimiento de paño, formación osteofita, cáncer, necrosis aséptica, curación deficiente de fracturas, hepatitis, neumonía, glomerulonefritis, asma, pólipos nasales, regeneración del hígado, hipertensión pulmonar, hipertensión sistémica, diabetes, retinopatía por premadurez, retinopatía diabética, trastornos coroidales, trastornos infraoculares (por ejemplo degeneración macular relacionada a la edad) , leucomalacia , apoplejía, demencia vascular, enfermedad, tiroiditis, expansión de la tiroides, seudoquiste de tiroides, metástasis tumoral, trastornos linfoproliferativos , linfoedema, SIDA y malignidades hematológicas . La invención proporciona también un método para seleccionar una sustancia que inicie o aumente la angiogénesis, que comprende: medir una actividad de una trayectoria de gamma-secretasa en presencia de un compuesto candidato en un modelo adecuado; medir la actividad de la trayectoria de gamma-secretasa en ausencia de un compuesto candidato; y comparar la actividad en presencia de un compuesto candidato con la actividad en ausencia del compuesto candidato, donde un cambio en la actividad indica que el candidato inicia o aumenta la angiogénesis.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para preparar los compuestos de interés, asi como también intermediarios útiles para preparar los compuestos de interés . La invención proporciona también un método para tratar una enfermedad relacionada con A beta que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de la Fórmula I a un paciente necesitado del tratamiento .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se describió anteriormente, la invención proporciona compuestos de acuerdo con la Fórmula I . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 2, es decir, compuestos de la Fórmula I en donde el anillo A es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalquilo de ??-?e, haloalcoxi de C1-C6, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , CN, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , -S02- (alquilo de Ci-C6) , NR'R", alcanoilo de Ci-C6, -C(0)OR', -(alquilo de C1-C4)-C(0)OR', piridilo, fenilo, fenil- (alquilo de C1-C4) , -S02-NR'R", -C (O) NR'R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR' C (O) NR' R" , o -NR'C(0)OR', donde cada R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o fenilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 3, es decir, compuestos de la Fórmula I donde el anillo B es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con un grupo que es independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, -NR'R", -C(0)OR', -S02NR'R", C (O) NR'R", -NR'S02R", -NR' S02NR' R" , -NR' S02- ( alquilo de Ci-C6) , -NR' S02-fenilo, -NR'C(0)R", -NR' C (O) NR' R", -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -(alquilo de Ci-C6) -NR' R" , (alquilo de Ci-C4 ) -C (O) OR' , -(alquilo de Ci-C ) -C (O) NR' R", N02, CN, hidroxilo, hidroxi- ( alquilo de Ci-C6) , -S (O) z (alquilo de Ci~C6) , S(0)z fenilo, halógeno, haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de Ci-C4, fenilo, alcanoilo de Ci-Cg, fenil- (alcanoilo de Ci-C4) , fenetilo, bencilo, fenilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o heteroaril- (alcanoilo de Ci-C4) , donde el grupo heteroarilo es piridilo, pirimidilo, tienilo o furanilo; donde los grupos fenilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo de i- e, alcoxi de C1-C6, alcanoilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci~C4, haloalcoxi de Ci-C4, CN o N02. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 4, es decir, compuestos de la Fórmula I donde el anillo A es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de CI-CÉ, haloalquilo de Ci-C4, haloalcoxi de C1-C4, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , CN, feniloxi, benciloxi, -SO2- ( alquilo de C1-C6) , -NR'R", alcanoilo de Ci-C6, -C(0)OR', -(alquilo de C1-C4 ) -C (0) OR' , piridilo, fenilo, fenil- (alquilo de C1-C4) , -S02-NR'R", C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR' C (O) NR' R" , o NR'C(0)OR', donde cada R' y R" es independientemente H, alquilo de C1-C6 o fenilo; y el anillo B es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con un grupo que es independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de CI-CÉ, -NR'R", -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR' C (0) NR' R", -NR'C(0)0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, N02, CN, -C(0)0R', hidroxilo, hidroxi- (alquilo de i- e) , halógeno, S (0) z (alquilo de Ci-C6) , -S (0) z arilo, halógeno, haloalquilo de Ci-C2, haloalcoxi de Ci-C2, bencilo, o fenilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 4-1, e.s decir, compuestos de la Fórmula I donde el anillo C es ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, naftilo, tienilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, furanilo, tiazolilo o piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en cada posición sustituible con grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, ariloxi, aril-(alcoxi de Cj.-C4) , haloalquilo de Ci-C6, (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- ( alquilo de C1-C6) , NR'R", -(alquil de C1-C ) -NR' R" , -NR' C (O) O- (alquilo de Ci~C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, -COR', -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R", -(alquilo de Ci-C6) -C (0) 0R' , -(alquilo de Ci~C6) -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, oxo, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , o -S (0) z arilo, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci~C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de i~ e (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R"; o donde dos sustituyentes adyacentes del anillo C C-0- (CH2) 1-3-O. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 4-2, es decir, compuestos de la Fórmula I, 4, ó 4-1, donde el anillo B es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con un grupo que es independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, -NR'R", -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR' C (0) NR' R", -NR'C(0)0-(alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, N02, CN, -C(0)0R', hidroxilo, hidroxi- ( alquilo de Ci-C6) , halógeno, S (0) z (alquilo de Ci-C6) , -S(0)z arilo, halógeno, haloalquilo de Ci-C2, haloalcoxi de Ci-C2, bencilo, o fenilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 4-3, es decir, compuestos de la Fórmula I, 4, ó 4-1, donde el anillo B tiene la Fórmula: en donde R20 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, -NR'R", - (alquilo de C1-C4) -NR' R", -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , hidroxilo, halógeno, CN, N02, CH2F, CHF2, CF3, -C(0)0R', - C(0)NR'R", -(alquilo de Ci-C6) -C (0) OR' , -(alquilo de Cx- C6) -C (0) NR' R", o fenilo, y R75 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcanoilo de C1-C6, fenil- (alcanoilo de Ci-C6)-, -C(0)NR'R", -S (0) z (alquilo de Ci- C6) , -S (0) z-arilo, -S02NR'R", fenilo, fenil- (alquilo de C1-C6) (preferentemente fenetilo o bencilo, más preferentemente, bencilo) , fenilcarbonilo, bencilcarbonilo, o heteroarilcarbonilo, donde el grupo heteroarilo es piridilo, pirimidilo, tienilo o furanilo; donde z es 0, 1, ó 2. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I, 4, 4-1, ó 4-2, que tienen la Fórmula: Fórmula 5 estereoisómeros, tautómeros, mezclas de estereoisómeros y/o tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el anillo C es un ciclohexilo, fenilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, pirazinilo o piridilo opcionalmente sustituido; R3, R3f , R4, Rio o R son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Cs, alcoxi de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Cj.- C4) , CN, N02, ariloxi (tal como feniloxi), aril- (alcoxi de C1-C4) como benciloxi, -S02- (alquilo de Ci-C6) , -NR'R", alcanoilo de Ci-C6, -C(0)OR', -(alquilo de C1-C4 ) -C (O) OR' , piridilo, fenilo, fenil- (alquilo de C1-C4)-, -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR' C ( 0 ) NR' R" , o - NR'C(0)0-R', donde cada R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, o fenilo, donde el fenilo se sustituye opcionalmente con 1 a 5 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo de Ci-Ce, alcoxi de Ci-C6, alcanoilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C4, haloalcoxi de C1-C4, CN o N02; o R4 y R3' , o Rio y R3' y los carbonos a los que están unidos forman un anillo benzo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6, es decir, compuestos de la Fórmula 5, donde el anillo C es ciclohexilo, fenilo, tienilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, o piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en cada posición sustituible con grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, ariloxi, aril- (alcoxi de Ci-C4) , haloalquilo de Ci-C6, (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , NR'R", -(alquilo de C1-C4) -NR' R", -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R", -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C (O) NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, oxo, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S (O) z (alquilo de Ci-C6) , o -S(0)z arilo, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-Ce, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci~C6, alcoxi de CI-CÉ, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R"; o donde dos sustituyentes adyacentes del anillo C C-O- (CH2) 1-3 -0-. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-1, es decir, compuestos de la Fórmula 6 donde el anillo B es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está insustituido . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-2, es decir, compuestos de la Fórmula 6 donde el anillo B tiene la Fórmula: en donde R2o es hidrógeno, alquilo de i~ e, alcoxi de Ci-C6, -NR'R", - (alquilo de Ci-C4) -NR' R", -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , hidroxilo, halógeno, CN, N02, CH2F, CHF2, CF3, -C(0)0R', -C(0)NR'R", -(alquilo de C!-C6)-C(0)0R' , -(alquilo de Ci-C6) -C(0)NR'R", o fenilo, y R75 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alcanoilo de Ci-C6, fenil- (alcanoilo de Ci-C6)-, -C(0)NR'R", -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , -S (0) z-arilo, - S02NR'R", fenilo, fenil- (alquilo de Ci-C6) (preferentemente fenetilo o bencilo, más preferentemente, bencilo) , fenilcarbonilo, bencilcarbonilo, o heteroarilcarbonilo, donde el grupo heteroarilo es piridilo, pirimidilo, tienilo o furanilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-3, es decir, compuestos de la Fórmula 6-2 donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-4, es decir, compuestos de la Fórmula 6-2 donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-5, es decir, compuestos de la Fórmula 6-2 donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-6, es decir, compuestos de la Fórmula 6-2 donde el anillo B tiene la Fórmula: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-6a, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, ó 6-6, donde R20 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, CH2F, CHF2, CF3, -C(0)OR', -S(0)z (alquilo de Ci-C4) , o hidroxilo; y R75 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, o -S (O) z-fenilo . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-6b, es decir, compuestos de la Fórmula 6-6a, donde R20 es hidrógeno o metilo, y R75 es hidrógeno o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-6c, es decir, compuestos de la Fórmula 6-6a, donde R20 es hidrógeno o metilo, y R75 es hidrógeno . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-6d, es decir, compuestos de la Fórmula 6-6a, donde R20 es hidrógeno y R75 es hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-7, es decir, compuestos de la Fórmula 6 donde el anillo B tiene la Fórmula: donde cada R30 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, -NR'R", alquiltio de C1-C4, hidroxilo, halógeno, CH2F, CHF2, CF3, o fenilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-8, es decir, compuestos de la Fórmula 6-7 donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-9, es decir, compuestos de la Fórmula 6-7 donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-10, es decir, compuestos de la Fórmula 6-7 donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-11, es decir, compuestos de la Fórmula 6-7 donde el anillo B tiene la Fórmula: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-lla, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 6-8, 6-9, 6-10, ó 6-11, donde cada R30 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4, CH2F, CHF2, o CF3. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-llb, es decir, compuestos de la Fórmula 6-lla, donde cada R30 es independientemente hidrógeno o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-llc, es decir, compuestos de la Fórmula 6-lla, donde cada R30 es hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-12, es decir, compuestos de la Fórmula 6 donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-13, es decir, compuestos de la Fórmula 6-12 donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-14, es decir, compuestos de la Fórmula 6-12 donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 6-15, es decir, compuestos de la Fórmula 6-12 donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7, es decir, compuestos de las Fórmulas 4, 4-1, 4-2, 4-3, 5, o cualquiera de las Fórmulas 6, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-6b, 6-6c, 6-6d, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-lla, 6-llb, 6-llc, 6-12, 6-13, 6-14, o 6-15 donde el anillo C es fenilo o ciclohexilo, que se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquilo de C1-C4) -NR'R", -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -C(0)0R', -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R" ; -(alquilo de Ci-C6) -C (O)OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C (O) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, oxo, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -S(0)z fenilo, o -S (O) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidos o insustituidos con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxi, -NR'R" o alcoxi de Ci- s, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) , o -NR' R" o donde dos sustituyentes adyacentes del anillo C forman -0-(CH2)i-3-0-. En una modalidad, el anillo C es un fenilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-1, es decir, ??p??µ?e^? de la Fórmula 7 donde el anillo C es fenilo insustituido . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-la, es decir, compuestos de la Fórmula 7 donde el anillo C es ciclohexilo insustituido. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-2, es decir, compuestos de la Fórmula 7, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, 0CF3, OH, CH20H, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, o -0C (0) N (CH3) 2. En una modalidad, el anillo C está bis-sustituido con al menos un halógeno. En otra modalidad, el halógeno es F. En aún otra modalidad, el halógeno es Cl . En otra modalidad, el anillo C está bis-sustituido con dos halógenos, que son idénticos o diferentes. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido en las posiciones 7 y 8. En otra modalidad, el anillo C está monosustituido con un halógeno. En otra modalidad, el halógeno es F. En aún otra modalidad, el halógeno es Cl. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido en la posición 7. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido en la posición 8. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-2a, es decir, compuestos de la Fórmula 7, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, OCF3, OH, CH20H, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, u -OC(0)N(CH3)2. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-3, es decir, compuestos de la Fórmula 7, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son Cl, F, metil, etilo, isopropilo, metoxi, CF3, OCF3, OH, -OC (O) N (CH3) 2 o con dos sus.tituyentes adyacentes que forman -O- (CH2) 1-3-O- . En una modalidad, el anillo C está monosustituido con un halógeno. En otra modalidad, el halógeno es Cl. En aún otra modalidad, el halógeno es F. En otra modalidad, el anillo C está sustituido en la posición 7. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido en la posición 8. En otra modalidad, el anillo C está bis-sustituido en las posiciones 7 y 8. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido en las posiciones 7 y 8, con un grupo que es halógeno, metilo, o metoxi. En aún otra modalidad, los dos grupos son idénticos. En una modalidad adicional, los dos grupos son idénticos, y son un halógeno (tal como F o Cl) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-3a, es decir, compuestos de la Fórmula 7, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, CF3, OCF3, OH, o -0C (0) N (CH3) 2. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-3b, es decir, compuestos de la Fórmula 7, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci~ C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -C(0)0R', -C(0)NR'R", -(alquilo de Ci-C6)-C(0)0R', -(alquilo de Ci-C6) -C (0) NR' R", -NR'C(0)R", 0C(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R"; N02, CN, fenilo, -S (0) zfenilo, o -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones fenilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) o -NR'R". En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-3c, es decir, compuestos de la Fórmula 7, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -C(0)OR', -C(0)NR'R", -(alquilo de Ci-C6) -C(0)OR' , -(alquilo de C1-C ) -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R"; N02, CN, fenilo, -S (O) zfenilo, o -S (O) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones fenilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-3d, es decir, compuestos de la Fórmula 7, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxi, -NR'R" o alcoxi de C1-C4. En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-3e, es decir, compuestos de la Fórmula 7, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxi, -NR' R" o alcoxi de Ci-C4. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-3f, es decir, compuestos de la Fórmula 7, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)OH, -C (0) O- (alquilo de Ci-C6) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C!-C6) , o -NR'R". En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-3g, es decir, compuestos de la Fórmula 7, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)OH, -C(0)0- (alquilo de Ci-C6) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de CI-CÉ, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci~Ce) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-3h, es decir, compuestos de la Fórmula 7, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -OC(0)NR'R", NR' C (0) NR' R", -NR'C (0)0- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'C (0)0-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de i- e) , o -NR'R". En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-3i, es decir, compuestos de la Fórmula 7, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C4/ alcoxi de Ci-C4, halógeno, -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R", -NR'C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) o -NR' C (0) 0-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Cx-C^ (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4, es decir, compuestos de cualquiera de las Fórmulas 7, 7-1, 7-la, 7-2, 7-2a, 7-3, 7-3a, 7-3b, 7-3c, 7-3d, 7-3e, 7-3f, 7-3g, 7-3h, 7-3i, donde el anillo B tiene la Fórmula: en donde R2o es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, -NR'R", -(alquilo de Ci-C4) -NR' R", -S(0)z (alquilo de Ci-C6) , hidroxilo, halógeno, CN, N02, CH2F, CHF2, CF3, C(0)OR', -C (O) NR'R", -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C (O) NR' R", o fenilo; y R75 es H o alquilo de Ci-C4 (tal como metilo o etilo) . En una modalidad, R2o es hidrógeno o metilo. En otra modalidad, R2o es hidrógeno. En aún otra modalidad, R2o y R7s son ambos H. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4a, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4, donde R es halógeno, haloalquilo de ??-?e, o haloalcoxi de Ci-C6; R3, R3- , Rio y Rn son independientemente halógeno, metilo o hidrógeno; y R2 es hidrógeno, alquilo de C1-C3, o cicloalquilo de C3-C6. En una modalidad, R4 es Cl, mientras que R3, R3- , Rio y n son H. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4aa, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4a, donde R4 es Cl, F, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, o OCF3; R3, R3- , Rio y Rn son independientemente Cl, F, metilo o hidrógeno; y R2 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o ciclopropilo . En una modalidad, Ri es hidrógeno o metilo. En otra modalidad, Ri es hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4al, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4, donde R es halógeno (en un aspecto, cloro o fluoro) , haloalquilo de Ci~C6 o haloalcoxi de Ci-Ce; R3, R3< , Rio y Rn son independientemente halógeno, metilo o hidrógeno; y R2 es N02 o CN. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4a2, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4, donde R4 es halógeno (en un aspecto, cloro o fluoro) , haloalquilo de C1-C6 o haloalcoxi de Ci~C6; R3, R3- , Rio y Rn son independientemente halógeno, metilo o hidrógeno; y R2 es alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6- En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4a3, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4, donde R4 es halógeno (en un aspecto, cloro o fluoro) haloalquilo de Ci-Cg o haloalcoxi de Ci-Ce; R3, R3- , Rio y Rn son independientemente halógeno, metilo o hidrógeno; y R2 es haloalquilo de C1-C4. En una modalidad, R4 es Cl, mientras que R3, R3- , Rio y R11 son H. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4a4, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4, 7-4a, 7-4al, 7-4a2, o 7-4a3 donde Ri es hidrógeno . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4a5, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4, donde Ri y R2 combinados son oxo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4a6, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4, donde Ri y R2 combinados son =N-OR donde R es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, arilo (tal como fenilo) o arilalquilo (tal como bencilo o fenetilo) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de- la Fórmula 7-4a7, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4, donde Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4a8, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4, donde Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4a9, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4 o 7-4a, donde Ri es hidrógeno y R2 es ciclopropilo . En una modalidad, el compuesto es racémico. En otra modalidad, el compuesto está enantioméricamente enriquecido . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4al0, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4 o 7-4a, donde R4 es CF3; Ri es H; R2 es H, o cicloalquilo de C3-C6; R2o es H o metilo; R75 es H o metilo; ¦ y el anillo C es fenilo sustituido con dos halógenos. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4b, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7, 7-1, 7-la, 7-2, 7-2a, 7-3, 7-3a, 7-3b, 7-3c, 7-3d, 7-3e, 7-3f, 7-3g, 7-3h, 7-3i, 7-4, donde R2 es -X(CO)Y o - (C (R3) 2) i-4X (CO) Y . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4c, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4b, donde X es O; e Y es -NR60R70 o -N (R30) (CH2) 2-6NR6oR7o; donde R6o y R70 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, metilo, etilo, cicloalquilo de C3-C8, aril- (alquilo de C1-C6) (tal como bencilo o fenetilo) , 4-piridilmetilo, R60 y R70 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado de: donde cada Rso es alquilo de C1-C independientemente insustituido o alquilo de C1-C4 sustituido con hidroxilo o halógeno; cada R90 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 insustituido, alquilo de C1-C4 sustituido con hidroxilo o halógeno, cicloalquilo de C3-C8 insustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, fenil- (alquilo de C1-C4)-, piridil- (alquilo de C1-C4) -, tienil- (alquilo de C1-C4) , - C (O) O- (alquilo de C1-C4) , -C (O) O-fenilo, -S02- (alquilo de C1-C6) , -S02-fenilo, fenilo insustituido, fenilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, piridilo, tienilo, piridilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, tienilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, donde cada R50 se selecciona independientemente de: halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, -OH, -O- (alquilo de C1-C4) , OCF3, -CN, -NR60R70, -C (O) O- (alquilo de C1-C4) , -CONR60R70, -(alquilo de Ci-C6) -NR60R7o, -NR60CO- (alquilo de C1-C4.) , -NR60CO-fenilo, -NR60CO-piridilo, -NR60CO-tienilo, y -NR60CONR60R7o; cada R100 es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C4; cada r es de 0 a 4; y cada s es de 0 a 3. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4cl, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4b, donde Y es -0- (alquilo de C1-C6) · En una modalidad, Y es -0- (alquilo de C1-C4) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4c2, es decir, compuestos de la Fórmula 7-4b, donde Y es -0-fenilo. otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4d, es decir, compuestos Fórmula 7-4c, donde el grupo es un grupo de la Fórmula: y el grupo (R8)s es un grupo de Fórmula: aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-4dl, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas, 7-4b, 7-4c, 7-4cl, 7-4c2, ó 7-4d, donde Ri es H o alquilo de C1-C4. En una modalidad, Ri es H o metilo. En otra modalidad, Ri es H. aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-5, es decir, compuestos de 1 Fórmulas 4, 4-1, 4-2, 4-3, 5, o cualquiera de las Fórmulas 6 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-6b, 6-6c, 6-6d, 6-7, 6 8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-lla, 6-llb, 6-llc, 6-12, 6-13, 6-14, 6-15 donde el anillo C es o derivados de N-óxido de los mismos, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci~C4, ariloxi, aril-(alcoxi de Ci~C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de Ci~ C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C4), -NR'R", -(alquilo de Ci-C6) -NR' R", -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C (O) NR'R", OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R"; -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , (alquilo de Ci-C6) -C (O) NR' R", -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S (O) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-Ce, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de C]_-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad, la invención proporciona compuestos donde el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -C(0)OR', -C (O) NR'R", -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , alquilo de Ci-C6) -C (O) NR' R" , -NR'C(0)R", -OC(0)NR'R", NR' C (O) NR' R"; N02, CN, fenilo, -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) o -S(0)z (alquilo de Ci-C6) donde las porciones arilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6f alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad alternativa, el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alquenilo de 2- 5, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxi, -NR'R" o alcoxi de C1-C4. En otra modalidad alternativa, el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)OH, -C (O) O- (alquilo de C1-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3), haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-Ce) , o -NR'R". En aún otra modalidad alternativa, el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -OC (O) N- (alquil de Ci-C6)2, -NR'C(0)0- (alquilo de C1-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci~C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3), hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR' R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-5a, es decir, compuestos de las Fórmulas 4, 4-1, 4-2, 4-3, 5, o cualquiera de las Fórmulas 6, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-6b, 6-6c, 6-6d, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-lla, 6-llb, 6-llc, 6-12, 6-13, 6-14, ó 6-15 donde el anillo C es cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2, grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de Ci-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquilo de C1-C4 ) -NR' R" , -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C (O) NR'R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R"; -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , (alquilo de Ci-C6) -C (O) NR' R", -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo, o -S(0)z (alquilo de Ci-Ce) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR' R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Cj.-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci~C6) , o -NR' R" . En una modalidad, la invención proporciona compuestos donde el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (O) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) O-fenilo, -C(0)0R', -C(0)NR'R", -(alquil de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquilo de Ci-C6)-C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -0C(0)NR'R", N02, CN, fenilo, -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) o -S(0)z (alquilo de ??-?ß) donde las porciones arilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci~C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C6) o -NR' R" . En una alternativa, el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidos o insustituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR' R" o alcoxi de Ci-C4. En una modalidad alternativa adicional, el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -COOH, - (0) 0- (alquilo de Ci-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci~ s, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-Ce) , o -NR'R". En aún otra modalidad alternativa, el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4, halógeno, -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -0C (0) N- (alquilo de Ci-C6)2, -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-5b, es decir, compuestos de las Fórmulas 4, 4-1, 4-2, 4-3, 5, o cualquiera de las Fórmulas 6, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-6b, 6-6c, 6-6d, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10/ 6-11, 6-lla, 6-llb, 6-llc, 6-12, 6-13, 6-14, ó 6-15, donde el anillo C es que se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", (alquilo de C1-C4 ) -NR' R" , -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , NR'C(0)Ofenilo, -COR', -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquil de Ci-C6)-C(0)NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C5, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S (0) z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, NR'R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci~ C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de ??-?ß) , o -NR'R". En una modalidad, la invención proporciona compuestos donde el anillo C es pirazina sustituida con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR'C(0)0-(alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, -C(0)0R', -C(0)NR'R", -(alquil de Ci-C6) -C (0) OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -0C (0) N (alquilo de Ci-C6)2, N02, CN, fenilo, -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) o S (0) z (alquilo de Ci-Ce) donde las porciones arilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-Cg) , o -NR'R". En una modalidad alternativa, el anillo C es pirazina sustituida con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de C1-C4. En otro aspecto alternativo, el anillo C es pirazina sustituida con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)0H, -C (0) 0- (alquilo de C1-C4) , NO2, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci- , halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R".
En aún otra modalidad alternativa, el anillo C es pirazina sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C , halógeno, -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -0C (0) N (alquilo de Ci-C6)2, -NR' C (0) 0- (alquilo) o -NR' C (0) 0-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-5c, es decir, compuestos de la Fórmulas 4, 4-1, 4-2, 4-3, 5, o cualquiera de las Fórmulas 6, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-6b, 6-6c, 6-6d, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-lla, 6-llb, 6-llc, 6-12, 6-13, 6-14, ó 6-15 donde el anillo C es: cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de Ci- C6 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C ) , -NR'R", -(alquil de Ci-C6) -NR' R", -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C (O)O-fenilo, -COR' , -C(0)0R' , -C(0)NR'R", 0C(0)NR'R", -NR'C (0) NR'R"; -(alquilo de Ci-C6) -C (0) OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C (0) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) , o -S (0) z (alquilo de ??-?e) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de QL-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-5cl, es decir, compuestos Fórmula 7-5c donde el anillo C es: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-5d, es decir, compuestos de la Fórmula 4, 4-1, 4-2, 4-3, 5, o cualquiera de las Fórmulas 6, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-6b, 6-6c, 6-6d, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-lla, 6-llb, 6-llc, 6-12, 6-13, 6-14, ó 6-15, donde el anillo C es: cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de Ci-C4) , haloalquilo de Ci-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de Ci~ C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C4), -NR'R", -(alquilo de Ci-C6) -NR' R" , -NR' C (O) O- ( alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C(0)NR'R", OC(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , (alquil de Ci-C6) -C (O) NR' R", -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S (O) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidos o insustituidos con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de C^-Ce) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-5dl, es decir, compuestos de la Fórmula 7-5d donde el anillo C es: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-5d2, es decir, compuestos de la Fórmula 7-5d donde el anillo C es: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-6, es decir, compuestos de la Fórmula 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c ó 7-5d, donde el anillo C está insustituido . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-7, es decir, compuestos de la Fórmula 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c ó 7-5d, donde el anillo C está sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, OCF3, OH, o C(0)CH3. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-8, es decir, compuestos de la Fórmula 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c ó 7-5d, donde el anillo C está sustituido con 1 ó 2 grupos que son Cl, F, o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas 7-9, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-6, 7-7, ó 7-8, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro asp <ecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas 7-10, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-6, 7-7, ó 7-8, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas 7-10a, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-6, 7-7, ó 7-8, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas 7-11, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-6, 7-7, ó 7-8, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas 7-lla, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 7-5, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas 7-12, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-6, 7-7, ó 7-8, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: (¾ En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la fórmula 7-12a, es decir, compuestos de la fórmula 4, 4-1, 4-2, 4-3, 5 o cualquiera de las fórmulas 6, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-6b, 6-6c, 6-6d, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-lla, 6-llb, 6-llc, 6-12, 6-13, 6-14, ó 6-15, en donde el anillo C es tiazolilo, el cual es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquilo de Cx-Cg) -NR'R", -NR'C (0)0- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C (O)O-fenilo, -COR', -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR ' C (0) NR ' R" ; -(alquilo de Ci-C6) -C (0) OR ' , -(alquilo de Ci-C6) -C (0) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR"S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferiblemente naftilo o fenilo, aún más preferiblemente, fenilo), o -S(0)z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores son insustituidas o sustituidas con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de C1-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores son opcionalmente sustituidas con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci~C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C 6 ) , o -NR'R". En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 7-12b, es decir, compuestos de fórmula 7-12a, en donde el anillo tiazolilo es sustituido con un grupo que es halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, o bencilo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 7-12c, es decir, compuestos de fórmula 7-12a, en donde el anillo tiazolilo es sustituido con alquilo de C1-C4. En todavía otro aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula 7-12d, es decir, compuestos de fórmula 7-12a, en donde el anillo tiazolilo es sustituido con haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de Ci-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C4), -NR'R", o -(alquilo de Ci-C6) -NR ' R" . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 7-12e, es decir, compuestos de la fórmula 7-12a, en donde el anillo tiazolilo es sustituido con alquilo de C2-C4, -(alquilo de C1-C4 ) -C (0) OR ' , o -(alquilo de C1-C4) -C (0) NR' R" . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 7-12f, es decir, compuestos de la fórmula 7-12a, en donde el anillo tiazolilo es: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas 7-13, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5cl, 7-5d, 7-5dl, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-lla, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e> ó 7-12f, donde R2 es -X(CO)Y o - (C (R3) 2) i-4X (CO) Y. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-13a, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5cl, 7-5d, 7-5dl, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-lla, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ó 7-12f, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de Ci~C3 o cicloalquilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas 7-13b, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5cl, 7-5d, 7-5dl, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-lla, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ó 7-12f, donde R2 es N02 o CN . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-13c, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5cl, 7-5d, 7-5dl, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-lla, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ó 7-12f, donde R2 es alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-13d, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5cl, 7-5d, 7-5dl, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-lla, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ó 7-12f, donde R2 es haloalquilo de C1-C4. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-13e, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5cl, 7-5d, 7-5dl, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-lla, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, 7-12f, 7-13, 7-13a, 7-13b, 7-13c, ó 7-13d, donde Ri es hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-13f, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5cl, 7-5d, 7-5dl, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-lla, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ó 7-12f, donde Ri y R2 combinados son oxo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-13g, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5cl, 7-5d, 7-5dl, 7-5d2, 7-6, 7-7^ 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-lla, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ó 7-12f , donde Ri y R2 combinados son =N-OR, donde R es hidrógeno, alquilo de C!-C6, arilo (tal como fenilo) o arilalquilo (tal como bencilo o fenetilo) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-13h, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5cl, 7-5d, 7-5dl, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-lla, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ó 7-12f, donde Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-13i, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5cl, 7-5d, 7-5dl, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-lla, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ó 7-12f, donde Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-13j, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5cl, 7-5d, 7-5dl, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-lla, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ó 7-12f, donde Ri es hidrógeno y R2 es ciclopropilo. En una modalidad, el compuesto es racémico. En otra modalidad, el compuesto está enant ioméricamente enriquecido. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas 7-14, es decir, compuestos de las Fórmulas 7-13, donde, X es O; e Y es -NR60R7o o -N (R30) (CH2) 2-6NR60R7o; donde R6o y R70 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, metilo, etilo, -cicloalquilo de C3-C8, aril- (alquilo de Ci-C6) (tal como bencilo o fenetilo) , 4-piridilmetilo, 0 o R6o y R70 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado de donde cada R8o es alquilo de C1-C4 independientemente insustituido o alquilo de C1-C4 sustituido con hidroxilo o halógeno; cada R90 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 insustituido, alquilo de C1-C4 sustituido con hidroxilo o halógeno, cicloalquilo de C3-C8 insustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, fenil- (alquilo de C1-C4) , piridil- (alquilo de C1-C4) , tienil- (alquilo de C1-C4) , - C (O) O- (alquilo de C1-C4) , -C (O) O-fenilo, -S02- (alquilo de Ci-C6) , -S02-fenilo, fenilo insustituido, fenilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, piridilo, tienilo, piridilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, tienilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R5o, donde cada R50 se selecciona independientemente de: halógeno, alquilo de i~Ce, haloalquilo de C1-C6, -OH, -0 (alquilo de C1-C4) , OCF3, -CN, -NR60R70, -C (0) 0- (alquilo de Cx-C4) , -CONR60R70, -(alquilo de Ci-C6) -NR60R70, -NR60CO- (alquilo de C1-C4) , -NR60CO-fenilo, -NR60CO-piridilo, -NR60CO-tienilo, cada R100 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4; cada r es de 0 a 4; y cada s es de 0 a 3. otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas 7-15, es decir, compuestos de las Fórmulas 7-14, donde el grupo es un grupo de la Fórmula: y el grupo (F¾o)s es un grupo de la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-16, es decir, compuestos de la Fórmula 7-13, donde Y es -O- (alquilo de Ci- ^) . En una modalidad, Y es -O- (alquilo de C1-C4) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-17, es decir, compuestos de la Fórmula 7-13, donde Y es -O-fenilo. En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 7-18, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas, 7-14, 7-15, 7-16, ó 7-17, donde Ri es H o alquilo de C1-C4. En una modalidad, Ri es H o metilo. En otra modalidad, Ri es H. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 6 o cualquiera de las Fórmulas 7, 7-1, 7-la, 7-2, 7-2a, 7-3, 7-3a, 7-3b, 7-3c, 7-3d, 7-3e, 7-3f, 7-3g, 7-3h, 7-3i, 7-4, 7-4a, 7-4aa, 7-4al, 7-4a2, 7-4a3, 7-4a4, 7-4a5, 7-4a6, 7-4a7, 7-4a8, 7-4a9, 7-4al0, 7-4b, 7-4c, 7-4cl, 7-4c2, 7-4d, 7-4dl, 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5cl, 7-5d, 7-5dl, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-lla, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, 7-12f, 7-13, 7-13a, 7-13b, 7-13c, 7-13d, 7-13e, 7-13f, 7-13g, 7-13h, 7-13Í, 7-13j , 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, ó 7-18 donde R3 y R3' son hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de d-C6, CF3, CN; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, CN, -S02- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R", Rio y Rn son independientemente hidrógeno, o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-1, es decir, compuestos de la Fórmula 8, donde R3 y R3- son independientemente hidrógeno, halógeno, o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-2, es decir, compuestos de la Fórmula 8, donde R4 es hidrógeno, F, Cl, alcoxi de Ci-C6, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, o CN. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-3, es decir, compuestos de la Fórmula 8 donde R4 es, -S02- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-4, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 8, 8-1, 8-2, u 8-3, donde R3, R3- Rio y Rn son hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-5, es decir, compuestos de la Fórmula 8, 8-1, 8-2, u 8-4, donde R4 es CF3.
En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-6, es decir, compuestos de las Fórmulas 8, 8-1, 8-2, u 8-4, donde R4 es cloro. En una modalidad, R4 es Cl, mientras que R3, R3- , Ri0 y Ru son H. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-7, es decir, compuestos de la Fórmula 8, 8-1, 8-2, u 8-4, donde R4 es fluoro. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-8, es decir, compuestos de la Fórmula 8, 8-1, 8-2, u 8-4, donde R4 es 0CF3. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-9, es decir, compuestos de la Fórmula 8-5, 8-6, 8-7 u 8-8, donde el anillo B es un anillo de pirazolilo, el anillo C es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci-Cg, alcoxi de C1-C6, haloalquilo, haloalcoxi, OH o OC (O) (alquilo de ??-06)2; Ri es hidrógeno o alquilo de Ci-C6, y R2 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, o haloalquilo. En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido en las posiciones 7 y 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-10, es decir compuestos de la Fórmula 8-5, 8-6, 8-7, u 8-8, donde el anillo B es un anillo de pirazolilo, el anillo C es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que son independientemente halógeno (tal como F o Cl) , alquilo de Ci-C i alcoxi de C1-C6, haloalquilo (tal como CF3) , haloalcoxi (tal como OCF3) , OH u OC (0) N (alquilo de Ci-C6)2; y Ri y R2 juntos forman un grupo cicloalquilo, oxo o C=N-0R donde R es hidrógeno, alquilo o fenilo. En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido en las dos posiciones 7 y 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-11, es decir compuestos de la Fórmula 8-5, 8-6, 8-7 u 8-8, donde el anillo B es un anillo de pirazolilo, el anillo C es un anillo de piridilo o un anillo de N-óxido de piridilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo, haloalcoxi, OH u OC (O) N (alquilo de Ci-C6)2; Ri es hidrógeno o alquilo de C1-C6, y R2 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 o haloalquilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-lla, es decir compuestos de la Fórmula 8-11, donde el anillo B y el anillo C junto con el anillo de piperidina forman una 4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] [ 1 , 7 ] naftiridina opcionalmente sustituida.
En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas 8-llb, es decir compuestos de las Fórmulas 8-11, donde el anillo B y el anillo C junto con el anillo de piperidina forman un 7-óxido de , 5-dihidro-2H-pirazolo [4, 3-c] [1, 7] naftiridina opcionalmente sustituido. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-llc, es decir compuestos de la Fórmula 8-11, donde el anillo B y el anillo C junto con el anillo de piperidina forman una 4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] [ 1 , 8 ] naftiridina opcionalmente sustituida. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-lld, es decir compuestos de la Fórmula 8-11, donde el anillo B y el anillo C junto con el anillo de piperidina forman un 8-óxido de 4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] [ 1 , 8 ] naftiridina opcionalmente sustituido. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-lle, es decir compuestos de cualquiera de las Fórmulas 8-12, 8-12a, 8-12b, 8-12c, 8-12d, donde Ri es H y R2 es cicloalquilo . En una modalidad, R2 es ciclopropilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. En aún otra modalidad, R2 es ciclopropilo. En otra modalidad, el compuesto es racémico. En aún otra modalidad, el compuesto está enantioméricamente enriquecido. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-12, es decir compuestos de la Fórmula 8-5, 8-6, 8-7 u 8-8, donde el anillo B es un anillo de pirazolilo, el anillo C es un anillo de piridilo o un anillo de N-óxido de piridilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalquilo, haloalcoxi, OH u OC (0) N (alquilo de Ci-C6)2 y Ri y R2 juntos forman un grupo cicloalquilo, oxo o C=N-0R donde R es hidrógeno, alquilo o fenilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-12a, es decir compuestos de la Fórmula 8-12, donde el anillo B y el anillo C junto con el anillo de piperidina forman una 4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] [1, 7] naftiridina opcionalmente sustituida. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-12b, es decir compuestos de la Fórmula 8-12, donde el anillo B y el anillo C junto con el anillo de piperidina forman un 7-óxido de 4 , 5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c] [1,7] naftiridina. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-12c, es decir compuestos de la Fórmula 8-12, donde el anillo B y el anillo C junto con el anillo de piperidina forman una 4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [4 , 3-c] [1, 8] naftiridina opcionalmente sustituida. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-12d, es decir compuestos de la Fórmula 8-12, donde el anillo B y el anillo C junto con el anillo de piperidina forman un 8-óxido de 4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [4, 3-c] [1, 8] naftiridina opcionalmente sustituido. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-13, es decir compuestos de cualquiera de las Fórmulas 8-12, 8-12a, 8-12b, 8-12c, 8-12d, donde R1 y R2 juntos forman un anillo cicloalquilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 8-14, es decir compuestos de cualquiera de las Fórmulas 8-12, 8-12a, 8-12b, 8-12c, 8-12d, donde R1 y R2 junto son oxo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 9, es decir, compuestos de la Fórmula I, donde el anillo A es cicloalquilo de C3-C8, que se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Cx-C6, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , CN, N02, ariloxi (tal como feniloxi) , aril- (alcoxi de C1-C4) (tal como benciloxi) , -S02- (alquilo de Ci-C6) , -NR'R", alcanoilo de Ci~ C6, -C(0)OR', -(alquilo de C1-C4) -C (O) OR' , piridilo, fenilo, fenil- (alquilo de C1-C4) , -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR' C (0) NR' R", -NR' C (0) O- (alquilo de Ci-C6) , o NR' C (0) 0-fenilo donde cada R' y R" es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6; y el anillo B es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, o imidazolidinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con un grupo que es independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, -NR'R", -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR' C (0) R' R", -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, N02, CN, -C(0)0R', hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , -S(0)z arilo, halógeno, haloalquilo de Ci-C2, haloalcoxi de Ci~C2, bencilo o fenilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10, es decir, compuestos de la Fórmula 9 que tienen la siguiente Fórmula: cicloalquilo de C3-C8 Fórmula 10 estereoisómeros , tautómeros, mezclas de estereoisómeros y/o tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce, alcoxi de Ci-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de Ci-C6, hidroxilo, CN, N02, ariloxi, aril-(alcoxi de C1-C4) , -S02- (alquilo de Ci-C6) , NR'R", alcanoilo de Ci-C6, -C(0)OR', -(alquilo de Ci-C4)-C(0)OR', piridilo, fenilo, fenil- (alquilo de Ci-C4) , -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR' C (0) NR' R" , o -NR'C(0)0R', donde cada R' y R" es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Cg; y el anillo C es ciclohexilo, fenilo, tienilo, imidazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, pirazinilo o piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en cada posición sustituible con grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, ariloxi, aril- (alcoxi de Ci-C6) , haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , -NR'R", -(alquilo de C1-C4 ) -NR' R" , -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -COR', -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C (O)NR' R", -NR' C (0) NR' R"; -(alquilo de Ci-C6) -C (0) OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, oxo, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S (0) 2 ( alquilo de ^- s) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR' R" o alcoxi de Ci-Ce, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C6, halógeno, CF3, OCF3, hidroxi, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , o -NR' R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas 10-1, es decir, compuestos de la Fórmula 10, donde el anillo B es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está insustituido . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas 10-2, es decir, compuestos de la Fórmula 10, donde el anillo B tiene la Fórmula: donde es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, -NR'R", (alquilo de C1-C4) -NR' R", -S (O) z (alquilo de Ci-C6) hidroxilo, halógeno, CN, N02, CH2F, CHF2, CF3, -C(0)OR', C(0)NR'R", -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquilo de Ci C6) -C (O) R' R", o fenilo, y R75 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcanoilo de Ci-C6, fenil- (alcanoilo de Ci-C6) , -C(0)NR'R", -S (O) 2 (alquilo de d- C6) , -S (O) 2-arilo, -S02NR'R", fenilo, fenilalquilo de Ci- C6 (preferentemente fenetilo o bencilo, más preferentemente, bencilo) , fenilcarbonilo, bencilcarbonilo, o heteroarilcarbonilo, donde el grupo heteroarilo es piridilo, pirimidilo, tienilo o furanilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-3, es decir, compuestos de la Fórmula 10-2, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas 10-4, es decir, compuestos de la Fórmula 10-2, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-5, es decir, compuestos de la Fórmula 10-2, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-6, es decir, compuestos de la Fórmula 10-2, donde el anillo B tiene la Fórmula: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-6a, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, ó 10-6, donde R2o es hidrógeno, alquilo de C1-C4, CH2F, CHF2, CF3, -C(0)OR', -S (O) z (alquilo de Ci-C ) , o hidroxilo; y R75 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, o -S(0)z -fenilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-6b, es decir, compuestos de la Fórmula 10-6a, donde R20 es hidrógeno o metilo, y R75 es hidrógeno o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-6c, es decir, compuestos de la Fórmula 10-6a, donde R20 es hidrógeno o metilo, y R75 es hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-6d, es decir, compuestos de la Fórmula 10-6a, donde R20 es hidrógeno y R75 es hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-7, es decir, compuestos de la Fórmula 10, donde el anillo B tiene la Fórmula donde R30 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, -NR'R", alquiltio de C1-C4, hidroxilo, halógeno, CH2F, CHF2, CF3, o fenilo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-8, es decir, compuestos de la Fórmula 10-7, donde el anillo B tiene la Fórmula: <30 En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-9, es decir, compuestos de la Fórmula 10-7, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-10, es decir, compuestos de la Fórmula 10-7, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-11, es decir, compuestos de la Fórmula 10-7, donde el anillo B tiene la Fórmula: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-lla, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 10-8, 10-9, 10-10, o 10-11, donde cada R30 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4, CH2F, CHF2, o CF3. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-llb, es decir, compuestos de la Fórmula 10-lla, donde cada R30 es independientemente hidrógeno o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-llc, es decir, compuestos de la Fórmula 10-lla, donde cada R30 es hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-12, es decir, compuestos de la Fórmula 10, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-13, es decir, compuestos de la Fórmula 10-12, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-14, es decir, compuestos de la Fórmula 10-12, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 10-15, es decir, compuestos de la Fórmula 10-12, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 11, es decir, compuestos de la Fórmula 9 o cualquiera de las Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-lla, 10-llb, 10-llc, 10-12, 10-13, 10-14, ó 10-15 donde el anillo C es fenilo o ciclohexilo, que se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril- (alcoxi de Ci-C6) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR' R", -(alquilo de C1-C4) -NR' R", -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C ( O ) O-fenilo , -COR' , -C(0) OR' , -C (O) NR' R", -OC(0) NR' R", -NR' C (O) NR' R" ; -(alquilo de Ci-Ce) -C (O) OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C (O) NR' R" , -NR' C(0) R", N02, CN, oxo, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR' R", -S(0)z arilo, o -S (O) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR' R" o alcoxi de Ci~ er y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de i~Ce) , o -NR' R". En una modalidad, el anillo C es un fenilo opcionalmente sustituido. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 11-1, es decir, compuestos de la Fórmula 11 donde el anillo C es fenilo insustituido . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 11-la, es decir, compuestos de la Fórmula 11 donde el anillo C es ciclohexilo insustituido. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 11-2, es decir, compuestos de la Fórmula 11, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 o -OC (O) N (CH3) 2 · En una modalidad, el anillo C está bis-sustituido con al menos un halógeno. En otra modalidad, el halógeno es F. En aún otra modalidad, el halógeno es Cl. En otra modalidad, el anillo C está bis-sustituido con dos halógenos, que son idénticos o diferentes. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido en las posiciones 7 y 8. En otra modalidad, el anillo C está monosustituido con un halógeno. En otra modalidad, el halógeno es F. En aún otra modalidad, el halógeno es Cl. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido en la posición 7. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-2a, es decir, compuestos de la Fórmula 11, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci~ C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R"; -(alquilo de Ci-C6) -C (0) OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, -S(0)z fenilo, o -S (0) z (alquilo de Ci-Ce) , donde las porciones fenilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-2b, es decir, compuestos de la Fórmula 11, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de Ci~C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci~C4. En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-2c, es decir, compuestos de la Fórmula 11, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)OH, -C (0) 0- ( alquilo de C1-C4) , NO2", CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-2d, es decir, compuestos de la Fórmula 11, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -0C(0)NR'R", NR' C (0) NR' R", -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'C(0)0-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Cj.-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-2e, es decir, compuestos de la Fórmula 11, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, o -0C (0)N (CH3)2- En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-2f, es decir, compuestos de la Fórmula 11, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(alquil de Ci-C4 ) -C (0) 0R' , -(alquil de Ci-C4)-C(0)NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, -S(0)z fenilo, o -S(0)2 (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones fenilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de ??-?d, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-2g, es decir, compuestos de la Fórmula 11, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci~ C4. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-2h, es decir, compuestos de la Fórmula 11, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)0H, -C(0)0-(alquilo de C1-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- ( alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-2i, es decir, compuestos de la Fórmula 11, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C4, halógeno, -C(0)NR'R", -NR'C(0)R'", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R", -NR'C(0)0- (alquilo de Ci-C6) o -NR' C (O) O-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 11-3, es decir, compuestos de la Fórmula 11, donde el anillo C es fenilo o ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, CF3, OCF3, OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 o -OC(0)N(CH3)2. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3a, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11, 11-1, 11-2, ó 11-3, donde R2 es -X(CO)Y o - (C (R3) 2) 1-4X (CO) Y . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3al, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, ll-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, 11-2i, u 11-3, donde R2 es hidrógeno, alquilo de Ci~C3 o cicloalquilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3a2, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, ll-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, 11-2i, u 11-3, donde R2 es N02 o CN . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3a3, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, ll-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, 11-2i, u 11-3, donde R2 es alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3a4, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, ll-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, 11-2i, u 11-3, donde R2 es haloalquilo de Ci~C4. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas ll-3a5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, ll-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, 11-2i, 11-3, ll-3a, ll-3al, ll-3a2, ll-3a3, u ll-3a4, donde Ri es hidrógeno . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3a6, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, ll-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, 11-2i, u 11-3, donde Ri y R2 combinados son oxo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3a7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, ll-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, 11-2Í u 11-3, donde Ri y R2 combinados son =N-OR, donde R es hidrógeno, alquilo de C1-C6, arilo (tal como fenilo) o arilalquilo (tal como bencilo o fenetilo). En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3a8, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, ll-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, 11-2i, u 11-3, donde Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de C3-C6- En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3a9, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, ll-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, 11-2i, u 11-3, donde Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3al0, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, ll-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, 11-2i, u 11-3, donde Rx es hidrógeno y R2 es ciclopropilo. En una modalidad, el compuesto es racémico. En otra modalidad, el compuesto está enantioméricamente enriquecido. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3b, es decir, compuestos de la Fórmula ll-3a, donde, X es O; e Y es -NR60R70 o -N (R30) (CH2) 2-6 R60 70; donde R60 y R70 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, metilo, etilo, cicloalquilo de C3-C8, aril- (alquilo de Ci-C6) (tal como bencilo o fenetilo) , 4-piridilmetilo o ?ß? y R70 tomados conj untamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado de donde cada Reo es alquilo de C1-C4 independientemente insustituido o alquilo de C1-C4 sustituido con hidroxi o halógeno ; cada R90 es independientemente hidrógeno , alquilo de C1- C4 insustituido , alquilo de C1 - C 4 sustituido con hidroxi o halógeno, cicloalquilo de C3-C8 insustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4 ) grupos R50, fenil- (alquilo de C1-C4 ) , piridil- (alquilo de C1-C4 ) , tienil- (alquilo de C1-C4 ) , -C (O) O- (alquilo de C1-C4 ) , -C (O) O- fenilo, -S<¾- (alquilo de Ci-C6) , -S02-fenilo, fenilo insustituido, fenilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, piridilo, tienilo, piridilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4 ) grupos R50, tienilo sustituido con uno o más (por ej emplo , 1-4 ) grupos R50 , donde cada R50 se selecciona independientemente de: halógeno, alquilo de Ci-C6, -haloalquilo de Ci-C6, -OH, -0 (alquilo de C1-C4) , -OCF3, -CN, -NR60R7o, -C (0) 0- (alquilo de C1-C4) , -CONR60R7o, -(alquilo de Ci-C6) -NR60R7o, -NR60CO- (alquilo de C1-C4) , -NR6oCO-fenilo, -NR60CO-piridilo, -NR6oCO-tienilo , y -NR60CONR60R7o, cada R100 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4; cada r es de 0 a 4; y cada s es de 0 a 3. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3bl, es decir, compuestos de la Fórmula ll-3a, donde Y es -0- (alquilo de Ci-C6) . En una modalidad, Y es -0- (alquilo de C1-C4) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3b2, es decir, compuestos de la Fórmula ll-3a, donde Y es -0-fenilo. aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3c, es decir, compuestos de la Fórmula ll-3b, donde el grupo es un grupo de la Fórmula: y, el grupo grupo de la Fórmula: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-3d, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas, ll-3b, ll-3bl, 11-3b2, o ll-3c, donde Ri es H o alquilo de Ci-C4. En una modalidad, Rx es H o metilo. En otra modalidad, Ri es H. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 11-4, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 9 o cualquiera de las Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-lla, 10-llb, 10-llc, 10-12, 10-13, 10-14, ó 10-15 donde el anillo C es o derivados de N-óxido de los mismos, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de Ci-C6) , haloalquilo de Ci~C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquilo de Cx-C4 ) -NR' R" , -NR' C (0) 0- (alquilo de C1-C4) , -NR'C (O)O-fenilo, -COR', -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(alquilo de Ci-C6) -C (0) OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C (0) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S (0) z (alquilo de C1-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci- e, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 11-4 donde el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , NR'C (O)O-fenilo, -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", NR' C (0) NR' R"; -(alquilo de Ci-C6) -C (0) 0R' , -(alquilo de Ci-C6) -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) o -S (0) z (alquilo de Ci-C6) donde las porciones arilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-Ce) , o -NR'R". En una modalidad alternativa, el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidos o insustituidos con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de C1-C4. En otra modalidad alternativa, el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)0H, -C (O) 0- (alquilo de Ci-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otra modalidad alternativa, el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -0C(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R" ; NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , o -NR' C (0) 0-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-Cg, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Cx-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-4a, es decir, compuestos de la Fórmula 9 o cualquiera de las Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13, 10-14, ó 10-15 donde el anillo C es cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de Ci-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci~ C4), -NR'R", -(alquilo de C1-C4) -NR' R", -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C (O) NR'R", (alquilo de d-C6) -C (O) OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C (O) NR' R", -OC(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R"; -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) , o -S(0)z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-4a donde el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -C(0)OR', -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R"; -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquilo de d-C6) -C (O) NR' R", -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, -S (O) z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) o -S(0)z (alquilo de i~ e) donde las porciones arilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de ??-?e) , o -NR'R". En una modalidad alternativa, el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR' R" o alcoxi de C1-C4. En otra modalidad alternativa, el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)OH, -C (O) O- (alquilo de C1-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-Ce, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR' R" . En aún otra modalidad alternativa, el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -0C(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R" ; o NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) o -NR' C (O) O-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR' R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-4b, es decir, compuestos de la Fórmula 9 o cualquiera de las Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-lla, 10-llb, 10-llc, 10-12, 10-13, 10-14, o 10-15 donde el anillo C es que se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquil de Ci-C6) -NR' R", -NR' C (0) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C (O) R'R", -OC(0)NR'R", NR' C (O) NR' R"; -(alquil de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquil de Ci-C6) -C (O) R'R", -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S (O) z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S (O) z (alquilo de C1-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidos o insustituidos con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de CI-CÉ, halógeno, haloalquilo de i~Cs (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-4b donde el anillo C es pirazina sustituida con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -C(0)OR', -C (O) NR'R", -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C (O) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) o -S(0)z (alquilo de C1-C6) donde las porciones arilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad alternativa, el anillo C es pirazina sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de C1-C4. En otra modalidad alternativa, el anillo C es pirazina sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)OH, -C (O) O- (alquilo de C1-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otra modalidad alternativa, el anillo C es pirazina sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C4, halógeno, -C (O) NR'R", -NR'C(0)R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R" ; -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , o -NR' C (O) O-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci~ , alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-4c, es decir, compuestos de la Fórmula 9 o cualquiera de las Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-lla, 10-llb, 10-llc, 10-12, 10-13, 10-14, ó 10-15 donde el anillo C es: cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de Ci-C (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C4), -NR'R", -(alquilo de Ci-C6) -NR' R" , -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C(0)NR'R", OC(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , (alquilo de C -C6) -C (O) NR' R", -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S(0)z (alquilo de i~ ) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci~ Ce, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de i~ 5, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-4cl, es decir, compuestos de la Fórmula ll-4c donde el anillo C es: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-4d, es decir, compuestos de la Fórmula 9 o cualquiera de las Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-lla, 10-llb, 10-llc, 10-12, 10-13, 10-14, ó 10-15 donde el anillo C es: cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci~C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de Ci~ C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci~ C4) , -NR'R", -(alquilo de Ci-C6) -NR' R" , -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C (O)O-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C (O) NR'R", OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R"; -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , (alquilo de Ci-C6) -C (O) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) , o -S(0)z (alquilo de Ci-Ce) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR' R" o alcoxi de Cj-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-Cg, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-4dl, es decir, compuestos de la Fórmula ll-4d donde el anillo C es: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-4d2, es decir, compuestos de la Fórmula ll-4d donde el anillo C es: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 11-5, es decir, compuestos de la Fórmula 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c u ll-4d, donde el anillo C está insustituido . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5a, es decir, compuestos de la Fórmula 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c u ll-4d donde el anillo C está sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, OCF3, OH, o C(0)CH3. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5b, es decir, compuestos de la Fórmula 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c u ll-4d, donde el anillo C está sustituido con 1 ó 2 grupos que son Cl, F, o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5c, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, 11-5, ll-5a, u ll-5b, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5d, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, 11-5, ll-5a, u ll-5b, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5dl, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5e, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, 11-5, ll-5a, u ll-5b, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5el, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 11-4, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aun otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5f, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, 11-5, ll-5a, u ll-5b, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de fórmula ll-5fl, es decir, compuestos de fórmula 9 o cualquiera de las fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-lla, 10-llb, 10-llc, 10-12, 10-13, 10-14, ó 10-15 en donde el anillo C es tiazolilo, el cual se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci~C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de Ci-C ) , haloalquilo de Ci-C (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de Ci~C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C4) , -NR'R", -(alquilo de Ci-C6) -NR' R" , -NR'C(0)0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -COR', C(0)OR', -C (O) NR'R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R" ; -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C (O) NR' R", -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S (O) z (alquilo de ??-06) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci~C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) o -NR'R".
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula ll-5f2, es decir compuestos de la fórmula ll-5fl, en donde el anillo tiazolilo es sustituido con un grupo que es halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C4, o bencilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 11-5Í3, es decir compuestos de la fórmula ll-5fl, en donde el anillo tiazolilo es sustituido con alquilo de C1-C4. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula ll-5f4, es decir compuestos de la fórmula ll-5fl, en donde el anillo tiazolilo es sustituido con haloalquilo de C1-C (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", o - (alquilo de Ci-C6) -NR'R". En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula ll-5f5, es decir compuestos de la fórmula ll-5fl, en donde el anillo tiazolilo es sustituido con alquilo de C2-C4, - (alquilo de C1-C4) -C(0)OR', o - (alquilo de C1-C4) -C (O) NR' R" . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula ll-5f6, es decir compuestos de la fórmula ll-5fl, en donde el anillo tiazolilo es: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5g, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, ll-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, 11-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, ll-5f2, 11-5f3, ll-5f4, ll-5f5, u ll-5f6 donde R2 es -X(CO)Y o -(C(R3)2)i-4X (CO) Y. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5gl, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, ll-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, 11-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, ll-5f2, 11-5f3, 11-5Í4, 11-5Í5, u ll-5f6 donde R2 es H, alquilo de C1-C3 o ciclopropilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5g2, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, ll-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, 11-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, ll-5f2, 11-5f3, 11-5Í4, 11-5Í5, u 11-5Í6 donde R2 es N02 o C . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5g3, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, ll-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, 11-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, 11-5Í2, 11-5f3, 11-5Í4, ll-5f5, u 11-5Í6 donde R2 es alquenilo de C2-C6 o alquinilo de 2- s. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5g4, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, ll-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, 11-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, 11-5Í2, 11-5f3, 11-5Í4, ll-5f5, u 11-5Í6 donde R2 es haloalquilo de Ci-C . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5g5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, ll-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, 11-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, 11-5Í2, 11-5f3, ll-5f4, ll-5f5, ll-5f6, ll-5g, ll-5gl, ll-5g2, ll-5g3, u ll-5g4, donde Ri es hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5g6, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, ll-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, 11-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, ll-5f2, 11-5f3, ll-5f4, ll-5f5, u ll-5f6 donde Ri y R2 combinados son oxo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5g7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, ll-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, 11-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, ll-5f2, 11-5f3, ll-5f4, 11-5Í5, u ll-5f6 donde Ri y R2 combinados son =N-OR, donde R es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, arilo (tal como fenilo) o arilalquilo (tal como bencilo o fenetilo) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5g8, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, ll-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, 11-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, ll-5f2, 11-5f3, 11-5Í4, ll-5f5, u ll-5f6 donde Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5g9, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, ll-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, 11-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, ll-5f2, 11-5f3, ll-5f4, 11-5Í5, o ll-5f6, donde Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5gl0, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, ll-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, 11-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, 11-5Í2, 11-5f3, 11-5Í4, 11-5Í5, o ll-5f6, donde Ri es hidrógeno y R2 es ciclopropilo . En una modalidad, el compuesto es racémico. En otra modalidad, el compuesto está enantioméricamente enriquecido . En todavía otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5h, es decir, compuestos de la Fórmula ll-5g donde, X es 0; e Y es -NR60R7o o -N (R30) (CH2) 2-6 R60R70 ; donde 6o y R?o se seleccionan independientemente de: hidrógeno, metilo, etilo, cicloalquilo de C3-C8, aril- (alquilo de Ci-Ce) (tal como bencilo o fenetilo) , 4-piridilmetilo, 60 y R70 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado de donde cada Reo es alquilo de C1-C independientemente insustituido o alquilo de C1-C4 sustituido con hidroxilo o halógeno; cada R90 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 insustituido, alquilo de C1-C4 sustituido con hidroxilo o halógeno, cicloalquilo de C3-C8 insustituido, cicloalquilo de C3-Cs sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50 , fenil- (alquilo de C1-C4) -, piridil- (alquilo de C1-C4)-, tienil- (alquilo de C1-C4)-, - C (0) 0- (alquilo de C1-C4) , -C (0) 0-fenilo, -S02- (alquilo de Ci-C6 ) -S02-fenilo, fenilo insustituido, fenilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50 , piridilo, tienilo, piridilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, tienilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, donde cada R50 se selecciona independientemente de: halógeno, alquilo de Ci -C6 , haloalquilo de C1-C6, -OH, -0-alquilo de C1-C4, OCF3, -CN, -NR60R70, -C (0) 0- (alquilo de C1-C4) , - CO R60 70 , -(alquil de C1-C4) -NR60R70, -NR60CO- (alquilo de C1-C4) , -NReoCO-fenilo, -NR60CO-piridilo, -NR60CO-tienilo, y -NR60CONR60R70, cada R100 es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C4 ; cada r es 0 a 4; y cada s es 0 a 3. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5hl, es decir, compuestos de la Fórmula ll-5g, donde Y es -0- (alquilo de Ci-C6) . En una modalidad, Y es -0- (alquilo de C1-C4) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5h2, es decir, compuestos de la Fórmula ll-5g, donde Y es -0-fenilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5i, es decir, compuestos de la Fórmula ll-5h, donde el grupo un grupo de la Fórmula y el grupo es un grupo de la Fórmula: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula ll-5j, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas, ll-5h, ll-5hl, 11-5h2, u 11-5Í, donde Ri es H o alquilo de C1-C4. En una modalidad, Ri es H o metilo. En otra modalidad, Ri es H. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 11-6, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 9 o cualquiera de las Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-lla, 10-llb, 10-llc, 10-12, 10-13, 10-14, o 10-15 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, 11-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, 11-2Í, 11-3, ll-3a, ll-3al, ll-3a2, ll-3a3, ll-3a4, ll-3a5, ll-3a6, 11-3a7, ll-3a8, ll-3a9, ll-3al0, ll-3b, ll-3bl, ll-3b2, ll-3c, 11-3d, 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, 11-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, ll-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, ll-5f2, ll-5f3, ll-5f4, ll-5f5, ll-5f6, ll-5g, ll-5gl, ll-5g2, ll-5g3, ll-5g4, ll-5g5, ll-5g6, ll-5g7, 11-5g8, ll-5g9, ll-5gl0, ll-5h, ll-5hl, ll-5h2, 11-5Í, o 11-5j , donde el grupo cicloalquilo de C3-C8 (el anillo A de la Fórmula I) es ciclopropilo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 11-7, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 9 o cualquiera de las Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-lla, 10-llb, 10-llc, 10-12, 10-13, 10-14, o 10-15 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, 11-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, ll-2i, 11-3, ll-3a, ll-3al, ll-3a2, ll-3a3, ll-3a4, ll-3a5, ll-3a6, 11-3a7, ll-3a8, ll-3a9, ll-3al0, ll-3b, ll-3bl, ll-3b2, ll-3c, ll-3d, 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, 11-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, ll-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, 11-5Ü, ll-5fl, ll-5f2, ll-5f3, ll-5f4, 11-5Í5, 11-5Í6, ll-5g, ll-5gl, ll-5g2, ll-5g3, ll-5g4, ll-5g5, ll-5g6, ll-5g7, 11-5g8, ll-5g9, ll-5gl0, ll-5h, ll-5hl, ll-5h2, 11-5Í, o ll-5j, donde el grupo cicloalquilo de C3-C8 (el anillo A de la Fórmula I) es ciclobutilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 11-8, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 9 o cualquiera de las Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-lla, 10-llb, 10-llc, 10-12, 10-13, 10-14, o 10-15 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, 11- 2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, 11-2Í, 11-3, 11-3a, ll-3al, ll-3a2, ll-3a3, ll-3a4, ll-3a5, ll-3a6, 11-3a7, ll-3a8, ll-3a9, ll-3al0, ll-3b, ll-3bl, ll-3b2, ll-3c, ll-3d, 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, 11-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, ll-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, ll-5f2, ll-5f3, ll-5f4, ll-5f5, ll-5f6, ll-5g, ll-5gl, ll-5g2, ll-5g3, ll-5g4, ll-5g5, ll-5g6, ll-5g7, 11-5g8, ll-5g9, ll-5gl0, ll-5h, ll-5hl, ll-5h2, 11-5Í, o ll-5j, donde el grupo cicloalquilo de C3-C8 (el anillo A de la Fórmula I) es ciclopentilo .
En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 11-9, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 9 o cualquiera de las Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-lla, 10-llb, 10-llc, 10-12, 10-13, 10-14, o 10-15 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, 11-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, 11-2Í, 11-3, ll-3a, ll-3al, ll-3a2, ll-3a3, ll-3a4, ll-3a5, ll-3a6, 11-3a7, ll-3a8, ll-3a9, ll-3al0, ll-3b, ll-3bl, ll-3b2, ll-3c, ll-3d, 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, 11-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, ll-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, ll-5f2, 11-5Í3, ll-5f4, ll-5f5, ll-5f6, ll-5g, ll-5gl, ll-5g2, ll-5g3, ll-5g4, ll-5g5, ll-5g6, ll-5g7, 11-5g8, ll-5g9, ll-5gl0, ll-5h, ll-5hl, ll-5h2, 11-5Í, o 11-5j , donde el grupo cicloalquilo de C3~C8 (el anillo A de Fórmula I) es ciclohexilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 11-10, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas la Fórmula 9 ó 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-lla, 10-llb, 10-llc, 10-12, 10-13, 10-14, o 10-15 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, 11-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, ll-2i, 11-3, 11-3a, ll-3al, ll-3a2, ll-3a3, ll-3a4, ll-3a5, ll-3a6, 11-3a7, ll-3a8, ll-3a9, ll-3al0, ll-3b, ll-3bl, ll-3b2, ll-3c, ll-3d, 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, 11-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, ll-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, ll-5f2, 11-5Í3, ll-5f4, ll-5f5, 11-5Í6, ll-5g, ll-5gl, ll-5g2, ll-5g3, ll-5g4, ll-5g5, ll-5g6, ll-5g7, 11-5g8, ll-5g9, ll-5gl0, ll-5h, ll-5hl, ll-5h2, 11-5Í, o ll-5j, donde el grupo cicloalquilo de C3-C8 (el anillo A de la Fórmula I) es cicloheptilo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 11-11, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 9 o cualquiera de las Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-lla, 10-llb, 10-llc, 10-12, 10-13, 10-14, o 10-15 11, 11-1, 11-la, 11-2, ll-2a, 11-2b, ll-2c, ll-2d, ll-2e, ll-2f, ll-2g, ll-2h, 11-2Í, 11-3, ll-3a, ll-3al, ll-3a2, ll-3a3, ll-3a4, ll-3a5, ll-3a6, 11-3a7, ll-3a8, ll-3a9, ll-3al0, ll-3b, ll-3bl, ll-3b2, ll-3c, 11-3d, 11-4, ll-4a, ll-4b, ll-4c, ll-4cl, ll-4d, ll-4dl, 11-4d2, 11-5, ll-5a, ll-5b, ll-5c, ll-5d, ll-5dl, ll-5e, ll-5el, ll-5f, ll-5fl, 11-5Í2, 11-5Í3, 11-5Í4, ll-5f5, ll-5f6, ll-5g, ll-5gl, ll-5g2, ll-5g3, ll-5g4, ll-5g5, ll-5g6, ll-5g7, 11-5g8, ll-5g9, ll-5gl0, ll-5h, ll-5hl, ll-5h2, 11-5Í, o ll-5j, donde el grupo cicloalquilo de C3-C8 (el anillo A de la Fórmula I) es ciclooctilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 12, es decir, compuestos de la Fórmula I, donde el anillo A es heteroarilo, que es piridilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, o oxazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de Ci-C6, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , CN, N02, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) (tal como benciloxi ), -S02- ( alquilo de Cx-Ce) , -NR'R", alcanoilo de Ci-C6, -C(0)OR', -(alquil de C1-C4) -C (0) OR' , heteroarilo, arilo, aril- (alquilo de Ci- C4) , -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)R", - NR' C (0) NR' R", -NR'C (0)0- (alquilo de Ci-C6) o -NR'C(0)0- fenilo, donde cada R' y R" es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci~C6. En una modalidad, el anillo B es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con un grupo que es independientemente alquilo de Cx-C6, alcoxi de Ci-C6, -NR'R", -S02-NR'R", - C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR' C (0) NR' R", -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, N02, CN, -C(0)0R', hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , -S(0)zarilo, halógeno, haloalquilo de Ci-C2, haloalcoxi de Ci-C2, bencilo o fenilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13, es decir, compuestos de la Fórmula I ó 12 que tienen la siguiente Fórmula: rilo Fórmula 13 estereoisómeros , tautómeros, mezclas de estereoisómeros y/o tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, el grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de CI-CÉ, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , CN, N02, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , -S02- (alquilo de Ci-C6) , -NR'R", alcanoilo de Ci-C6, -C(0)OR', -(alquil de Ci-C4 ) -C (O) OR' , piridilo, fenilo, fenil- (alquilo de Ci-C4) , -S02-NR'R", -C (O) NR'R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR' C (O) NR' R" , o -NR'C(0)OR', donde cada R' y R" es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci~ C6. En otra modalidad el grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente según se describe inmediatamente antes y el anillo C es ciclohexilo, fenilo, tienilo, imidazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, pirazinilo o piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en cada posición sustituible con grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, ariloxi, aril-(alcoxi de Ci~ C4) , haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , -NR' R" ,' - (alquil de C1-C4) -NR' R", -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, -COR', C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R" ; -(alquil de Ci-C6) -C (0) OR' , -(alquil de Ci-C6) -C (0) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, oxo, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S (0) z (alquilo de Ci-C6) donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR' R" o alcoxi de Ci-Ce, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, CF3, 0CF3, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-1, es decir, compuestos de la Fórmula 13, donde el anillo B es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está insustituido . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-2, es decir, compuestos de la Fórmula 13, donde el anillo B tiene la Fórmula: donde R2o es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, -NR'R", - (alquil de C1-C4 ) -NR' R" , -S (O) z (alquilo de Ci-C6) , halógeno, hidroxilo, CN, N02, CH2F, CHF2, CF3, -C(0)OR', - C (O) NR'R", -(alquil de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquil de Ci-C6) - C(0)NR'R", o fenilo, y R75 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcanoilo de C1-C6, fenil- alcanoilo de Ci-C6f -C (O) NR'R", -S (O) 2- (alquilo de Ci-C6) , -S (O) 2-arilo, -S02NR'R", fenilo, fenil- (alquilo de Ci-C6) (preferentemente fenetilo o bencilo, más preferentemente, bencilo) , fenilcarbonilo, bencilcarbonilo, o heteroarilcarbonilo, donde el grupo heteroarilo es piridilo, pirimidilo, tienilo o furanilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-3, es decir, compuestos Fórmula 13-2, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-4, es decir, compuestos de la Fórmula 13-2, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-5, es decir, compuestos de la Fórmula 13-2, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-6, es decir, compuestos de la Fórmula 13-2, donde el anillo B tiene la Fórmula: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-6a, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 13-2, 13-3, o 13-4, donde R20 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, CH2F, CHF2, CF3, -C(0)OR', -S(0)z (alquilo de C1-C4) , o hidroxilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-6b, es decir, compuestos de la Fórmula 13-6a, donde R2o es hidrógeno o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-6c, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 13-2, 13-5 ó 13-6, donde R75 es hidrógeno o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-6d, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 13-2, 13-5 ó 13-6, donde R75 es hidrógeno. En una modalidad, R20 y R75 son ambos hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-7, es decir, compuestos de la Fórmula 13-2, donde el anillo B tiene la Fórmula: donde R30 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, -NR'R", alquiltio de C1-C4, halógeno, hidroxi, CH2F, CHF2, CF3, o fenilo.
En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-8, es decir, compuestos de la Fórmula 13-7, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-9, es decir, compuestos de la Fórmula 13-7, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-10, es decir, compuestos de la Fórmula 13-7, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-11, es decir, compuestos de la Fórmula 13-7, donde el anillo B tiene la Fórmula: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-lla, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 13-8, 13-9, 13-10, o 13-11, donde cada R30 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4, CH2F, CHF2, o CF3. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-llb, es decir, compuestos de la Fórmula 13-lla, donde cada R30 es independientemente hidrógeno o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-llc, es decir, compuestos de la Fórmula 13-lla, donde cada R30 es hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-12, es decir, compuestos de la Fórmula 10, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-13, es decir, compuestos de la Fórmula 13-12, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-14, es decir, compuestos de la Fórmula 13-12, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 13-15, es decir, compuestos de la Fórmula 13-12, donde el anillo B tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 12 o cualquiera de las Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-lla, 13-llb, 13-llc, 13-12, 13-13, 13-14, o 13-15, donde el anillo C es fenilo o ciclohexilo, que se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C4 alcoxi de Ci~C4, ariloxi, aril-(alcoxi de Ci-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C4) , -NR'R", -(alquil de C1-C4 ) -NR' R" , -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -COR', -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R"; -(alquil de Ci-C6) -C (0) OR' , -(alquil de Ci-C6)-C(0)NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (tal como fenilo), o -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas .0 insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-Ce, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de C -C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad, el anillo C es un fenilo opcionalmente sustituido. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-1, es decir, compuestos de la Fórmula 14 donde el anillo C es fenilo insustituido . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-la, es decir, compuestos de la Fórmula 14 donde el anillo C es ciclohexilo insustituido.
En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-2, es decir, compuestos de la Fórmula 14 donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, u -OC(0)N(CH3)2. En una modalidad, el anillo C está bis-sustituido con al menos un halógeno. En otra modalidad, el halógeno es F. En aún otra modalidad, el halógeno es Cl. En otra modalidad, el anillo C está bis-sustituido con dos halógenos, que son idénticos o diferentes. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido en las posiciones 7 y 8. En otra modalidad, el anillo C está monosustituido con un halógeno. En otra modalidad, el halógeno es F. En aún otra modalidad, el halógeno es Cl. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido en la posición 7. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-2a, es decir, compuestos de la Fórmula 14, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -C(0)OR', -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(alquil de Ci-C6) -C (0) OR' , -(alquil de Cx-C6) -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, -S(0)z fenilo, o -S (O) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones fenilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-2b, es decir, compuestos de la Fórmula 14, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de C1-C4. En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-2c, es decir, compuestos de la Fórmula 14, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)OH, -C (O) O- (alquilo de C1-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-2d, es decir, compuestos de la Fórmula 14, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, -C (O) NR'R", -NR'C(0)R", -OC(0)NR'R", NR' C (O) NR' R"; o -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci~ C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-2e, es decir, compuestos de la Fórmula 14 donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, o -OC (O) N (CH3) 2.
En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-2f, es decir, compuestos de la Fórmula 14, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(alquil de Ci-C ) -C (0) OR' , -(alquil de Ci-C4)-C(0)NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, -S (0) z fenilo, o -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones fenilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-2g, es decir, compuestos de la Fórmula 14, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci~ C4. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-2h, es decir, compuestos de la Fórmula 14, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)OH, -C(0)0-(alquilo de C1-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de i-Ce) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-2i, es decir, compuestos de la Fórmula 14, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, -C (O) NR'R", -NR'C(0)R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) o -NR' C (O) O-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3, es decir, compuestos de la Fórmula 14 donde el anillo C es fenilo o ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son Cl, F, metilo, isopropilo, metoxi, CF3, OCF3, OH, o -OC (O) N (CH3) 2. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3a, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2Í, o 14-3, donde R2 es -X(CO)Y o - (C (R3) 2) i_4X (CO) Y. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3al, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, o 14-3, donde R2 es hidrógeno, alquilo de C1-C3 o ciclopropilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3a2, es decir, compuestos de acuerdo/ con cualquiera de las Fórmulas 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2Í, o 14-3, donde R2 es N02 o CN . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3a3, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, o 14-3, donde R2 es alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3a4, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, o 14-3, donde R2 es haloalquilo de C1-C4. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3a5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2Í, 14-3, 14-3a, 14-3al, 14-3a2, 14-3a3, o 14-3a4, donde Ri es hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3a6, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, o 14-3, donde Ri y R2 combinados son oxo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3a7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, o 14-3, donde Ri y R2 combinados son =N-OR, donde R es hidrógeno, alquilo de C1-C6, arilo (tal como fenilo) o arilalquilo ( tal como bencilo o fenetilo) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3a8, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2Í, o 14-3, donde Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3a9, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14- 2h, 14-2i, o 14-3, donde Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3al0, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14- 2h, 14-2i, o 14-3, donde Ri es hidrógeno y R2 es ciclopropilo. En una modalidad, el compuesto es racémico. En otra modalidad, el compuesto está enantioméricamente enriquecido. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3b, es decir, compuestos de la Fórmula 14-3a, donde X es O; e Y es -NR60R7o o -N (R30) (CH2) 2-6NR60 70 ; donde Reo y R70 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, metilo, etilo, cicloalquilo (de C3-C8) , aril-alquilo (de Ci-C6) (tal como bencilo o fenetilo) , 4-piridilmetilo, O o 60 y R70 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado de donde, cada Reo es alquilo de C1-C independientemente insustituido o alquilo de C1-C4 sustituido con hidroxilo o halógeno; cada R90 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 insustituido, alquilo de C1-C4 sustituido con hidroxilo o halógeno, cicloalquilo de c3-c8 insustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) R50, fenil- (alquilo de Ci-C4)-, piridil- (alquilo de C1-C4)-, tienil- (alquilo de C1-C4) , -C(0)0- (alquilo de C1-C4) , -C (O) O-fenilo, -S02- (alquilo de Ci- C6) , -S02-fenilo, fenilo insustituido, fenilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, piridilo, tienilo, piridilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, tienilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, donde R50 se selecciona independientemente de: halógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -OH, -O (alquilo de C1-C4) , OCF3, -CN, - NR60R7o, -C (O) O- (alquilo de C1-C4) , - CONR60R70, -(alquil de Ci-C6) -NR60R70/ -NR60CO- (alquilo . de de C1-C4) , -NR60CO-fenilo, -NR60CO-piridilo, -NR60CO- tienilo, y -NR60CONR60R7o, cada R100 es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C4; cada r es 0 a 4; y cada s es 0 a 3. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3bl, es decir, compuestos de la Fórmula 14-3a, donde Y es -0- (alquilo de Ci-C6) . En una modalidad, Y es -0- (alquilo de C1-C4) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3b2, es decir, compuestos de la Fórmula 14-3a, donde Y es -0-fenilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3c, es decir, compuestos de la Fórmula 14-3b, donde el grupo es un grupo de la Fórmula: y, el grupo es un grupo de la Fórmula: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-3cl, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas, 14-3b, 14-3bl, 14-3b2, o 14-3c, donde Ri es H o alquilo de C1-C4. En una modalidad, Ri es H o metilo. En otra modalidad, Ri es H. aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-4, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 12 o cualquiera de las Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-lla, 13-llb, 13-llc, 13-12, 13-13, 13-14, o 13-15 el anillo C es o derivados de N-óxido de los mismos, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de Ci~ C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquilo de Ci-C6) -NR' R", -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -COR' , -C(0)OR' , -C (O) NR'R", OC(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(alquil de Ci-C6) -C (O) 0R' , (alquil de Ci-C6) -C (0) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)zarilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S(0)z (alquilo de Ci~C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidos con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR' R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de i- &) , o -NR'R". En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-4 donde el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (0) 0- ( alquilo de Ci-C6) , NR' C (0) 0-fenilo, -C(0)0R', -C(0)NR'R", -(alquil de Ci-C6) -C(0)0R', -(alquil de Ci-C6) -C (0) NR' R", -NR'C(0)R", 0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; N02, CN, fenilo, -S (0) z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) o -S(0)z (alquilo de Ci-C6) donde las porciones arilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de CI-CÉ, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-Ce) , o -NR'R". En una modalidad alternativa, el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de C1-C4. En otra modalidad alternativa, el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente C(0)OH, -C (O) O- (alquilo de Ci-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de C1-C6) , o -NR'R". En aún otra modalidad alternativa, el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C4, halógeno, -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R" ; o -NR' C (O) O- (alquilo de C1-C6) , o -NR' C (O) O-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-alquilo de Ci-C6, o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-4a, es decir, compuestos de la Fórmula 12 o cualquiera de las Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-lla, 13-llb, 13-llc, 13-12, 13-13, 13-14, o 13-15, donde el anillo C es cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alcanoilo de Ci-C6, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C4), -NR'R", -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6)., -NR'C(0)0-fenilo, -C(0)OR', -C (O) R'R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R"; -(alquil de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquil de Ci-C6) -C (O) NR' R", -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S(0)z (alquilo de C^Ce) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Cx-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-Ce) , o -NR'R". En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-4a, donde el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (O) O- (alquilo de Ci~C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -C(0)OR', -C (O) NR'R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R" ; - (alquil de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquil de Ci-C6) -C (O) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) o -S (0) z (alquilo de ? -??) donde las porciones arilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci~C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad alternativa, el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de Ci~C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de C1-C4. En otra modalidad alternativa, el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)OH, -C (0) 0- (alquilo de C1-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otra modalidad alternativa, el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -0C(0)NR'R", -NR' C (0) R' R"; NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , o -NR' C (0) 0-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-4b, es decir, compuestos de la Fórmula 12 o cualquiera de las Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-lla, 13-llb, 13-llc, 13-12, 13-13, 13-14, o 13-15, donde el anillo C es que se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4, ariloxi, aril- (alcoxi de Ci-C6) , haloalquilo de Ci~C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de Ci~C (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquil de C1-C4) -NR'R", -NR'C (0)0- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -COR', -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", NR' C (O) NR' R"; -(alquil de Ci-C6) -C (0) 0R' , -(alquil de Ci-C6) -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S (0) z ( alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de C1-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-4b donde el anillo C es pirazina sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R" ; -(alquil de Ci-C6) -C (0) OR' , -(alquil de Ci-C6) -C (0) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) o -S(0)z (alquilo de Ci-C6) donde las porciones arilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-Cg, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de ??-Ce) r o -NR'R". En una modalidad alternativa, el anillo C es pirazina sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-C4. En otra modalidad alternativa, el anillo C es pirazina sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)0H, -C (0) 0- (alquilo de C1-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otra modalidad alternativa, el anillo C es pirazina sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, -C (O) NR'R", NR'C(0)R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R" ; -NR' C (O) O- (alquilo de C1-C6) o -NR' C (O) O-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-4c, es decir, compuestos de la Fórmula 12 o cualquiera de las fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-lla, 13-llb, 13-llc, 13-12, 13-13, 13-14, o 13-15, donde el anillo C es: cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci~C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de Ci-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C ), -NR'R", -(alquil de Ci-C6) -NR' R", -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, -COR', -C(0)0R', -C(0)NR'R", 0C(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R"; -(alquil de Ci-C6) -C (0) OR' , (alquil de Ci-C6) -C (0) NR' R", -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-Cg, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S(0)z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de C1-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-4cl, es decir, compuestos de la fórmula 1 - c donde el anillo C es: aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-4d, es decir, compuestos fórmula 12 o cualquiera de las fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-lla, 13-llb, 13-llc, 13-12, 13-13, 13-14, o 13-15, donde el anillo C es: cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de Ci-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci~ C4) , -NR'R", -(alquil de Ci-C6) -NR' R" , -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C (O) NR'R", OC(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(alquil de Ci-Cg) -C (O) OR' , (alquil de Ci-C6) -C (O) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de 2- &, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S(0)z (alquilo de Ci-Ce) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci~ C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-4dl, es decir, compuestos de la fórmula 14-4d donde el anillo C es: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-4d2, es decir, compuestos de la Fórmula 14-4d donde el anillo C es: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 14-5, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, o 14-4d, donde el anillo C está insustituido . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5a, es decir, compuestos de la Fórmula 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, o 14-4d, donde el anillo C está sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, o -C(0)CH3. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5b, es decir, compuestos de la Fórmula 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, o 14-4d, donde el anillo C está sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5c, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14-4, 14-5, 14-5a, o 14-4b, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5d, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14-4, 14-5, 14-5a, o 14-5b, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro asp «ecto,; la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5dl, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 14-4, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5e, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14-4, 14-5, 14-5a, o 14-5b, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5el, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 14-4, 14-5, 14-5a, o 14-5b, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5f, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 14-4, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5fl, es decir, compuestos de la fórmula 12 o cualquiera de las Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-lla, 13-llb, 13-llc, 13-12, 13-13, 13-14, o 13-15, en donde el anillo C es tiazolilo, el cual está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquil de Ci-C6)-NR'R", -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, -COR', -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R" ; -(alquil de Ci-C6) -C (0) OR' , -(alquil de Ci-C6) -C (0) NR' R" , -NR'C(0)R", NO2, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S(0)z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5f2, es decir, compuestos de la fórmula 14-5fl, donde el anillo tiazolilo está sustituido con un grupo que es halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, o bencilo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5f3, es decir, compuestos de la fórmula 14-5fl, donde el anillo tiazolilo está sustituido con alquilo de C1-C4. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5f4, es decir, compuestos de la fórmula 14-5fl, donde el anillo tiazolilo está sustituido con haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de Cx-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C4), -NR'R", o -(alquil de Ci-C6) -NR' R" . En todavía otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5f5, es decir, compuestos de la fórmula 14-5fl, donde el anillo tiazolilo está sustituido con alquilo de C2-C4, -(alquil de C1-C4) -C (0) OR' , o -(alquil de Ci-C4)-C(0)NR'R". En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5f6, es decir, compuestos de la fórmula 14-5fl, donde el anillo tiazolilo es En todavía otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5g, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5Í2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, o 14-5f6, donde R2 es -X(CO)Y o -(C(R3)2)i-4X(CO)Y. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5gl, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5f2, 14-5f3, 14-5Í4, 14-5Í5, o 14-5f6, donde R2 es hidrógeno, alquilo de C1-C3 o cicloalquilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5g2, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, o 14-5f6, donde R2 es N02 o C . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5g3, es decir, compuestos dé acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, o 14-5f6, donde R2 es alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6.
En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5g4, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5Í2, 14-5f3, 14-5Í4, 14-5f5, o 14-5f6, donde R2 es haloalquilo de Ci-C . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5g5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, o 14-5f6, 14-5g, 14-5gl, 14-5g2, 14-5g3, o 14-5g4 donde Ri es hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5g6, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5Í1, 14-5Í2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, o 14-5Í6, donde Ri y R2 combinados son oxo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5g7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5Í2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, o 14-5f6, donde Ri y R2 combinados son =N-OR, donde R es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, arilo (tal como fenilo) o arilalquilo ( tal como bencilo o fenetilo) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5g8, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5Í2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, o 14-5f6, donde Rx y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5g9, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de la Fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, o 14-5f6, donde Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5gl0, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5f2, 14-5f3, 14-5Í4, 14-5f5, o 14-5f6, donde Ri es hidrógeno y R2 es ciclopropilo . En una modalidad, el compuesto es racémico. En otra modalidad, el compuesto está enantioméricamente enriquecido . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5gll, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5Í2, 14-5f3, 14-5Í4, 14-5f5, o 14-5f6, donde R2 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o ciclopropilo; y Ri es H o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5h, es decir, compuestos de la Fórmula 14-5g, donde X es O; e Y es -NR60R7o o -N (R30) (CH2) 2-e R6oR7o; donde R6o y 70 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, metilo, etilo, cicloalquilo (C3-C8) , arilalquilo (Ci-C6) (tal como bencilo o fenetilo) , 4-piridilmetilo, R60 y R70 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado de donde cada Reo es alquilo de C1-C4 independientemente insustituido o alquilo de C1-C4 sustituido con hidroxilo o halógeno; cada R90 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 insustituido, alquilo de C1-C4 sustituido con hidroxilo o halógeno, cicloalquilo de C3-C8 insustituido, cicloalquilo de C3-Cg sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, fenil- (alquilo de C1-C4) , piridil- (alquilo de C1-C4) , tienil- (alquilo de C1-C4) , C (O) 0- (alquilo de C1-C4) , -C (O) 0-fenilo, -S02- (alquilo de Ci-C6) , -S02~fenilo, fenilo insustituido, fenilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, piridilo, tienilo, piridilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, tienilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, donde cada R50 se selecciona independientemente de: halógeno, alquilo de Ci-C6, -haloalquilo de C1-C6, -OH, -O alquilo de C1-C4, OCF3, -CN, -NR60R7o, -C (O) 0- (alquilo de C1-C4) , - CONR60R70, -(alquil de Ci-C 6 ) -NR60R70 , -NR60CO- ( alquilo de Ci -C4 ) , -NR60CO-fenilo, -NR60CO-piridilo, -NR60CO-tienilo, y -NR60CONR60R7o, cada Rioo es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C4 ; cada r es de 0 a 4; y cada s es de 0 a 3. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5hl, es decir, compuestos de la Fórmula 14-5g, donde Y es -0- (alquilo de Ci -Ce ) . En una modalidad, Y es -0- (alquilo de Ci-C ) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5h2, es decir, compuestos de la Fórmula 14-5g, donde Y es -0-fenilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-5i, es decir, compuestos de la Fórmula 14-5h, donde el grupo es un grupo de la Fórmula: y el grupo es un grupo de la Fórmula: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14—5j , es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas, 14-5h, 14-5hl, 14-5h2, o 14-5i, donde Ri es H o alquilo de C1-C4. En una modalidad, Ri es H o metilo. En otra modalidad, Ri es H. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-6, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-lla, 13-llb, 13-llc, 13-12, 13-13, 13-14, o 13-15, 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2Í, 14-3, 14-3a, 14-3al, 14-3a2, 14-3a3, 14-3a4, 14-3a5, 14-3a6, 14-3a7, 14-3a8, 14-3a9, 14-3al0, 14-3b, 14-3c, 14-3cl, 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5f2, 14-5f3, 14-5Í4, 14-5Í5, 14-5f6, 14-5g, 14-5gl, 14-5g2, 14-5g3, 14-5g4, 14-5g5, 14-5g6, 14-5g7, 14-5g8, 14-5g9, 14-5gl0, 14-5h, 14-5hl, 14-5h2, 14-5i, o 14-5 , donde el grupo heteroarilo (el anillo A de la Fórmula I) es piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, hidroxi, amino, o mono o di (alquil de C1-C4) amino. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-7, es decir, compuestos 14-6, donde el piridilo está sustituido con un grupo que es halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalquilo de Ci-C4, haloalcoxi de C1-C4, hidroxi, amino, o mono o di (alquil de C1-C4) amino . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-8, es decir, compuestos de la Fórmula 14-7, donde el piridilo está sustituido en la posición 4. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-8a, es decir, compuestos de la Fórmula 14-7, donde el piridilo está sustituido en la posición 2, es decir, inmediatamente próximo al nitrógeno del anillo de piridilo. En una modalidad, el anillo de piridilo está sustituido en la posición 2, es decir, inmediatamente próximo al anillo de piridil nitrógeno y el anillo de piridilo está unido al grupo -S02- en la posición 5. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-9, es decir, compuestos de la Fórmula 14-8, donde el piridilo está sustituido con un grupo que es halógeno (preferentemente cloro) o haloalquilo de C1-C4 (preferentemente CF3) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-10, es decir, compuestos de la Fórmula 14-9, donde el grupo heteroarilo presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-10a, es decir, compuestos de la Fórmula 14-9, donde el grupo heteroarilo presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-10b, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-lla, 13-llb, 13-llc, 13-12, 13-13, 13-14, o 13-15, 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2Í, 14-3, 14-3a, 14-3al, 14-3a2, 14-3a3, 14-3a4, 14-3a5, 14-3a6, 14-3a7, 14-3a8, 14-3a9, 14-3al0, 14-3b, 14-3c, 14-3cl, 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, 14-5f6, 14-5g, 14-5gl, 14-5g2, 14-5g3, 14-5g4, 14-5g5, 14-5g6, 14-5g7, 14-5g8, 14-5g9, 14-5gl0, 14-5h, 14-5hl, 14-5h2, 14-5Í, o 14-5j , donde el grupo heteroarilo es piridilo, o tienilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halo, metilo, metoxi, CF3, o OCF3. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-11, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-lla, 13-llb, 13-llc, 13-12, 13-13, 13-14, o 13-15, 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, 14-3, 14-3a, 14-3al, 14-3a2, 14-3a3, 14-3a4, 14-3a5, 14-3a6, 14-3a7, 14-3a8, 14-3a9, 14-3al0, 14-3b, 14-3c, 14-3cl, 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, 14-5f6, 14-5g, 14-5gl, 14-5g2, 14-5g3, 14-5g4, 14-5g5, 14-5g6, 14-5g7, 14-5g8, 14-5g9, 14-5gl0, 14-5h, 14-5hl, 14-5h2, 14-5Í, o 14-5j, donde el grupo heteroarilo es un piridilo insustituido. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-12, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-lla, 13-llb, 13-llc, 13-12, 13-13, 13-14, o 13-15, 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2Í, 14-3, 14-3a, 14-3al, 14-3a2, 14-3a3, 14-3a4, 14-3a5, 14-3a6, 14-3a7, 14-3a8, 14-3a9, 14-3al0, 14-3b, 14-3c, 14-3cl, 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5Í5, 14-5f6, 14-5g, 14-5gl, 14-5g2, 14-5g3, 14-5g4, 14-5g5, 14-5g6, 14-5g7, 14-5g8, 14-5g9, 14-5gl0, 14-5h, 14-5hl, 14-5h2, 14-5Í, o 14-5j , donde el grupo heteroarilo (el anillo A de la Fórmula I) es tienilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de Ci~C4, hidroxi, amino, o mono o di (alquil de C1-C4) amino. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-13, es decir, compuestos de la Fórmula 14-12 donde el grupo tienilo está sustituido con un grupo que es halógeno, alquilo de Ci~C4, alcoxi de Ci-C , haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de Ci-C4, hidroxi, amino, o mono o di (alquil de C1-C4) amino. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-13a, es decir, compuestos de la Fórmula 14-12 donde el grupo tienilo está sustituido con uno grupo que se sustituye opcionalmente con heteroarilo (por ejemplo piridilo) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-14, es decir, compuestos de la Fórmula 14-13, donde el grupo tienilo está sustituido con un halógeno (preferentemente Cl). En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-15, es decir, compuestos de la Fórmula 14-14, donde el grupo tienilo tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-16, es decir, compuestos de la Fórmula 14-12, donde el grupo tienilo está insustituido . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-17, es decir, compuestos de la Fórmula 14-16, donde el grupo tienilo tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-18, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-lla, 13-llb, 13-llc, 13-12, 13-13, 13-14, o 13-15, 14, 14-1, 14-la, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2Í, 14-3, 14-3a, 14-3al, 14-3a2, 14-3a3, 14-3a4, 14-3a5, 14-3a6, 14-3a7, 14-3a8, 14-3a9, 14-3al0, 14-3b, 14-3c, 14-3cl, 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5f2, 14-5f3, 14-5Í4, 14-5Í5, 14-5Í6, 14-5g, 14-5gl, 14-5g2, 14-5g3, 14-5g4, 14-5g5, 14-5g6, 14-5g7, 14-5g8, 14-5g9, 14-5gl0, 14-5h, 14-5hl, 14-5h2, 14-5i, o 14-5j , donde el grupo heteroarilo (el anillo A de la Fórmula I) comprende tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, u oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, hidroxi, amino, o mono o di (alquil de C1-C4) amino. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-19, es decir, compuestos de Fórmula 14-18, donde el grupo tiazolilo está insustituido tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-19a, es decir, compuestos de la Fórmula 14-18 donde el grupo heteroarilo (el anillo A de la Fórmula I) es un grupo tiazolilo que está sustituido con uno o dos grupos que son halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de Ci~ C4, haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, hidroxi, amino, o mono o di (alquil de C1-C4) amino. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-19b, es decir, compuestos de la Fórmula 14-18, donde el grupo heteroarilo (el anillo A de la Fórmula I) es un grupo tiazolilo que tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-20, es decir, compuestos de la Fórmula 14-18, donde el grupo heteroarilo (el anillo A de la Fórmula I) es un grupo pirazolilo que está insustituido y tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-20a, es decir, compuestos de la Fórmula 14-18 donde el grupo heteroarilo (el anillo A de la Fórmula I) es un grupo pirazolilo que está sustituido con uno o dos grupos que son halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C4, haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, hidroxi, amino, o mono o di (alquil de C1-C4) amino. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-20b, es decir, compuestos de la Fórmula 14-18, donde el grupo heteroarilo (el anillo A de la Fórmula I) es un grupo pirazolilo que tiene la Fórmula: En aun otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-21, es decir, compuestos de la Fórmula 14-18, donde el grupo heteroarilo (el anillo A de la Fórmula I) es un grupo isoxazolilo que está insustituido y tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-21a, es decir, .compuestos de la Fórmula 14-18 donde el grupo heteroarilo (el anillo A de la Fórmula I) es un grupo isoxazolilo que está sustituido con uno o dos grupos que son halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, hidroxi, amino, o mono o di (alquil de C1-C4) amino. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-21b, es decir, compuestos de la Fórmula 14-18, donde el grupo heteroarilo (el anillo A de la Fórmula I) es un grupo isoxazolilo que tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-22, es decir, compuestos de la Fórmula 14-18, donde el grupo heteroarilo (el anillo A de la Fórmula I) es un grupo imidazolilo que está insustituido y tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-22a, es decir, compuestos de la Fórmula 14-18 donde el grupo heteroarilo (el anillo A de la Fórmula I) es un grupo imidazolilo que está sustituido con uno o dos grupos que son halógeno., alquilo de C1-C , alcoxi de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, hidroxi, amino, o mono o di (alquil de C1-C4) amino. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-22b, es decir, compuestos de la Fórmula 14-18, donde el grupo heteroarilo (el anillo A de la Fórmula I) es un grupo imidazolilo que tiene la Fórmula: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-23, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas ' 12, 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-lla, 13-llb, 13-llc, 13-12, 13-13, 13-14, o 13-15, 14, 14-1, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2c, 14-2d, 14-3, 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4cl, 14-4d, 14-4dl, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5dl, 14-5e, 14-5el, 14-5f, 14-5fl, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, o 14-5f6, donde Ri es H; R2 es H, o cicloalquilo de C3-C6; R2o es H o metilo; R75 es H o metilo; y el anillo C es fenilo sustituido con dos halógenos. En una modalidad, R20 y R75 son ambos hidrógeno. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 14-24, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 13, donde el anillo A es un grupo heteroarilo, que presenta las siguientes estructuras: hidrógeno o metilo; R2 es H, metilo, ciclopropilo; el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), o N(CH3)2; y el anillo B tiene la Fórmula: donde R2o y R75 son independientemente etilo. En una modalidad, el anillo C está bis-sustituido con al menos un halógeno. En otra modalidad, el halógeno es F. En aún otra modalidad, el halógeno es Cl. En otra modalidad, el anillo C está bis-sustituido con dos halógenos, que son idénticos o diferentes. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido en las posiciones 7 y 8. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido con dos halógenos, que son idénticos, y se unen a las posiciones 7 y 8. En otra modalidad, el anillo C está monosustituido con un halógeno. En otra modalidad, el halógeno es F. En aún otra modalidad, el halógeno es Cl. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido en la posición 7. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido en la posición 8. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 15, es decir, compuestos de la Fórmula I, donde el anillo A es heterocicloalquilo, que se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de Ci- C6, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , CN, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) como benciloxi, -S02- (alquilo de Ci-C6) , -NR'R", alcanoilo de Ci-C6, -C(0)OR', -(alquil de C1-C4) -C (0) OR' , heteroarilo, arilo, arilo alquilo de Ci- C4, -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)R", - NR' C (0) NR' R", -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'C(0)0- fenilo, donde cada R' y R" es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6; y el anillo B es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con un grupo que es independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, NR'R", -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR' C (0) NR' R", -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, N02, CN, -C(0)0R', hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , S (0) z (alquilo de Ci~C6) , -S(0)zarilo, halógeno, haloalquilo de Ci-C2, haloalcoxi de Ci-C2, bencilo, o fenilo . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16, es decir, compuestos de la Fórmula I o la Fórmula 15, que tienen la estructura heterocicloalquilo Fórmula 16 estereoisómeros , tautómeros, mezclas de estereoisómeros y/o tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el grupo heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente en cada posición sustituible con halógeno, alquilo de Ci~C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , CN, N02, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , -S02- (alquilo de Ci-C6) , -NR'R", alcanoilo de Ci-C6, -C(0)OR', -(alquilo de C1-C4 ) -C (0) OR' , piridilo, fenilo, fenil- (alquilo de C1-C4) , -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR' C (0) NR' R" , o -NR'C0(0)R', donde cada R' y R" es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6; y donde el anillo C es ciclohexilo, fenilo, tienilo, imidazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, pirazinilo o piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en cada posición sustituible con grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6)-, -NR'R", -(alquil de Ci-C6) -NR' R" , -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, -COR', -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(alquil de Ci-C6) -C (0) OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, oxo, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S(0)z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci~ C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, CF3, 0CF3, hidroxilo, hidroxi- ( alquilo de C1-C4) , o -NR' R". En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-1, es decir, compuestos de la Fórmula 16, donde el anillo B es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está insustituido . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-2, es decir, compuestos de la Fórmula 16, donde el anillo B tiene la Fórmula: donde R20 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, -NR'R", - (alquil de C1-C4 ) -NR' R" , -S (0) 2 (alquilo de Cx-C6) , hidroxilo, halógeno, CN, N02, CH2F, CHF2, CF3, -C(0)0R', - C(0)NR'R", -(alquil de Ci-C6) -C (0) OR' , -(alquil de Ci-C6) - C(0)NR'R", o fenilo, y R75 es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alcanoilo de Ci-C6, fenil- (alcanoilo de Ci-C6) , -C(0)NR'R", -S (0) 2-alquilo (de d- C6) , -S (0) 2-arilo, -S02NR' R, fenilo, fenil- ( alquilo de Ci~ C6) (preferentemente fenetilo o bencilo, más preferentemente, bencilo) , fenilcarbonilo, bencilcarbonilo, o heteroarilcarbonilo, donde el grupo heteroarilo es piridilo, pirimidilo, tienilo o furanilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-3, es decir, compuestos Fórmula 16-2, donde el anillo B tiene la Fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-4, es decir, compuestos de la Fórmula 16-2, donde el anillo B tiene la Fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-5, es decir, compuestos de la Fórmula 16-2, donde el anillo B tiene la Fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-6, es decir, compuestos de la Fórmula 16-2, donde el anillo B tiene la Fórmula: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-6a, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 16-2, 16-3, o 16-4, donde R2o es hidrógeno, alquilo de C1-C4, CH2F, CHF2, CF3, C(0)OR', -S(0)z (alquilo de C1-C4) , o hidroxilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-6b, es decir, compuestos de la Fórmula 16-6a, donde R20 es hidrógeno o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-6c, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 16-2, 16-5 o 16-6, donde R75 es hidrógeno o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-6d, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 16-2, 16-5 o 16-6, donde R75 es hidrógeno. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-7, es decir, compuestos de la Fórmula 16, donde el anillo B tiene la Fórmula: donde R3o es hidrógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR'R", alquiltio de C1-C4, hidroxilo, halógeno, CH2F, CHF2, CF3, o fenilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-8, es decir, compuestos de la Fórmula 16-7, donde el anillo B tiene la Fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-9, es decir, compuestos de la Fórmula 16-7, donde el anillo B tiene la Fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-10, es decir, compuestos de la Fórmula 16-7, donde el anillo B tiene la Fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-11, es decir, compuestos de la Fórmula 16-7, donde el anillo B tiene la Fórmula: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-lla, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 16-8, 16-9, 16-10, o 16-11, donde cada R30 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4, CH2F, CHF2, o CF3. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-llb, es decir, compuestos de la Fórmula 16-lla, donde cada R3o es independientemente hidrógeno o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-llc, es decir, compuestos de la Fórmula 16-lla, donde cada R30 es hidrógeno. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-12, es decir, compuestos de la Fórmula 16, donde el anillo B tiene la Fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-13, es decir, compuestos de la Fórmula 16-12, donde el anillo B tiene la Fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-14, es decir, compuestos de la Fórmula 16-12, donde el anillo B tiene la Fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 16-15, es decir, compuestos de la Fórmula 16-12, donde el anillo B tiene la Fórmula: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17, es decir, compuestos de las Fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-lla, 16-llb, 16-llc, 16-12, 16-13, 16-14, o 16-15 donde el anillo C es fenilo o ciclohexilo, que se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de Ci-Ce) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquil de C1-C ) -NR' R" , -NR' C (0) O- ( alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C(0)NR'R", OC(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R"; -(alquil de Ci-C6) -C (O) OR' , (alquil de Ci-C6) -C (O) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, oxo, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -S(0)zarilo, o -S(0)z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-Ce, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad, el anillo C es un fenilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-1, es decir, compuestos de la Fórmula 17 donde el anillo C es fenilo insustituido . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-la, es decir, compuestos de la Fórmula 17 donde el anillo C es ciclohexilo insustituido. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-2, es decir, compuestos de la Fórmula 17 donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), o N(CH3)2, o -OC(0)N(CH3)2. En una modalidad, el anillo C está bis-sustituido con al menos un halógeno. En otra modalidad, el halógeno es F. En aún otra modalidad, el halógeno es Cl. En otra modalidad, el anillo C está bis-sustituido con dos halógenos, que son idénticos o diferentes. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está -sustituido en las posiciones 7 y 8. En otra modalidad, el anillo C está monosustituido con un halógeno. En otra modalidad, el halógeno es F. En aún otra modalidad, el halógeno es Cl . En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido en la posición 7. En aún otra modalidad, el anillo C está sustituido en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-2a, es decir, compuestos de la Fórmula 17, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci~ C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -C(0)0R', -C (O)NR' R", -0C(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R", -(alquil de Ci-C6) -C (0) 0R' , -(alquil de Ci-C6)-C(0)NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, -S(0)z fenilo, o -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones fenilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquiloCi-c6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi-alquilo de C1-C6, o -NR'R". En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-2b, es decir, compuestos de la Fórmula 17, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de C1-C4. En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-2c, es decir, compuestos de la Fórmula 17, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)OH, -C (O) O- (alquilo de C1-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-Ce) , o -NR'R". En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8.
En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-2d, es decir, compuestos de la Fórmula 17, donde el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -OC(0)NR'R", NR'C(0)NR'R", -NR'C (0)0- (alquilo de Ci-C6) o -NR' C (0) 0-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 7. En otra modalidad, el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-2e, es decir, compuestos de la Fórmula 17 donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, 0CF3, OH, CH20H, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, o -OC(0)N(CH3)2. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-2f, es decir, compuestos de la Fórmula 17, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R", -(alquil de Ci-C6) -C (0) 0R' , -(alquil de Ci-C6)-C(0)NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, -S(0)z arilo, o -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones fenilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquiloCi-c6/ alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- ( alquilo de Ci-Ce) , o -NR' R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-2g, es decir, compuestos de la Fórmula 17, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR' R" o alcoxi de Ci-C4. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-2h, es decir, compuestos de la Fórmula 17, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)OH, -C(0)0- (alquilo de C1-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3), hidroxilo, hidroxi- ( alquilo de Ci-C6) , o -NR'R".
En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-2i, es decir, compuestos de la Fórmula 17, donde el anillo C es ciclohexilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R", -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) o -NR' C (O) O-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquiloci-ce) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3, es decir, compuestos de la Fórmula 17 donde el anillo C es fenilo o ciclohexilo sustituido con uno o dos grupos que son Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, CF3, OCF3, OH, o -OC (O) N (CH3 ) 2. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3a, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, o 17-3, donde R2 es -X(CO)Y o - (C (R3) 2) 1-4X (CO) Y . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3al, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, o 17-3, donde R2 es hidrógeno, alquilo de C1-C3 o cicloalquilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3a2, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, o 17-3, donde R2 es N02 o CN . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3a3, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, o 17-3, donde R2 es alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-Ce- En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3a4, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, o 17-3, donde R2 es haloalquilo de Ci-C4. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3a5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, 17-3, 17-3a, 17-3al, 17-3a2, 17-3a3, o 17-3a4, donde Ri es hidrógeno . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3a6, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, o 17-3, donde Ri y R2 combinados son oxo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3a7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, o 17-3, donde Rx y R2 combinados son =N-OR, donde R es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, arilo (tal como fenilo) o arilalquilo ( tal como bencilo o fenetilo) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3a8, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, o 17-3, donde Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3a9, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, o 17-3, donde Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3al0, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, o 17-3, donde Ri es hidrógeno y R2 es ciclopropilo . En una modalidad, el compuesto es racémico. En otra modalidad, el compuesto está enantioméricamente enriquecido. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3b, es decir, compuestos de la Fórmula 17-3a, donde X es 0; e Y es -NR60R7o o -N (R30) (CH2) 2-6 R60R70 ; donde 60 y R70 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, metilo, etilo, cicloalquilo (de C3-Cs ), aril- ( alquilo de Ci-C6) 0 R60 y R70 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado de donde cada Reo es alquilo de C1-C4 independientemente insustituido o alquilo de C1-C4 sustituido con grupos hidroxilo o halógeno; cada R90 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 insustituido, alquilo de C1-C4 sustituido con hidroxilo o halógeno, cicloalquilo de C3-Cs insustituido, cicloalquilo de C3-Cs sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) R50, fenil- (alquilo de C1-C4) , piridil- (alquilo de C1-C4) , tienil- (alquilo de C1-C4) , -C(0)0- (alquilo de C1-C4) , -C (0) 0-fenilo, -S02- (alquilo de Ci- Cs) , -S02-fenilo, fenilo insustituido, fenilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, piridilo, tienilo, piridilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, tienilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, donde cada R50 se selecciona independientemente de: halógeno, alquilo de Ci-C6, -haloalquilo de Ci-C6, -OH, -0 (alquilo de C!-C4), OCF3, -CN, - NR60R70, -C (0) 0- (alquilo de C1-C4) , -CONR60R70, -(alquil de Ci-C6) -NR6oR7o, -NR60CO- (alquilo de C1-C4) , -NR60CO-fenilo, -NR60CO-piridilo, -NR60CO-tienilo, y -NR60CONR6oR7o, cada R100 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4; cada r es 0 a 4; y cada s es 0 a 3.
En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3bl, es decir, compuestos de la Fórmula 17-3a, donde Y es -0- (alquilo de Ci - e ) . En una modalidad, Y es -0- (alquilo de Ci-C4) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3b2, es decir, compuestos de la Fórmula 17-3a, donde Y es -0-fenilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3c, es decir, compuestos de la Fórmula 17-3b, donde el grupo es un grupo de la Fórmu y, el grupo es un grupo de la Fórmula: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-3d, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas, 17-3b, 17-3bl, 17-3b2, o 17-3c, donde Ri es H o alquilo de C1-C4. En una modalidad, Ri es H o metilo. En otra modalidad, Ri es H. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-4, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 15, o cualquiera de las Fórmulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-lla, 16-llb, 16-llc, 16-12, 16-13, 16-14, o 16-15, donde el anillo C es o derivados N-óxido de los mismos, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de Ci-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci~ C4), -NR'R", -(alquil de C1-C ) -NR' R" , -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C (O) NR'R", (alquil de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquil de Ci-C6) -C (O) NR' R", -NR'C(0)R", -0C(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de 2- e, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)zarilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S(0)z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR' R" o alcoxi de Ci~ e, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci~C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad, la invención proporciona compuestos donde el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -C(0)OR', -C (O) NR'R", -(alquil de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquil de Ci-C6) -C (0) NR' R", -NR'C(0)R", -0C(0)NR'R", NR'C(0)NR'R", N02, CN, fenilo, -S (0) z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) o -S (0) z (alquilo de Ci-C6) donde las porciones arilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad alternativa, el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-Cg, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxi, -NR'R" o alcoxiCi-c4. En otra modalidad alternativa, el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C (0) 0- (alquilo de Ci-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otra modalidad alternativa, el anillo C es piridilo o N-óxido de piridilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C4, halógeno, -C(0)NR'R", NR'C(0)R", -OC(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R" , -NR' C (0) 0- (alquilo de C1-C6) o -NR' C (0) 0-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci~C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-Ce) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-4a, es decir, compuestos de la Fórmula 15 o cualquiera de las Fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-lla, 16-llb, 16-llc, 16-12, 16-13, 16-14, o 16-15, donde el anillo C es cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de Ci-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de Ci-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquil de C1-C4 ) -NR' R" , -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C(0)NR'R", OC(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(alquil de Ci-C6) -C (O) OR' , (alquil de Ci-C6) -C (O) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) , o -S (O) z (alquilo de Ci-Cg) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci~ C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de i~ e (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-Ce) , o -NR'R". En una modalidad, la invención proporciona compuestos donde el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -C(0)OR', -C (O) NR'R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R", -(alquil de Ci-C6) -C(0)OR', -(alquil de Ci-C6) -C (O) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) o -S(0)z (alquilo de Ci-C6) donde las porciones arilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de ??-?ß (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En una modalidad alternativa, el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de C1-C4. En otra modalidad alternativa, el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -C(0)OH, -C (O) O- (alquilo de C1-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C ) , o -NR'R". En aún otra modalidad alternativa, el anillo C es pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -OC (O)NR' R", -NR' C (O) NR' R" , NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) o -NR' C (O) O-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de CI-CÉ (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- ( alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-4b, es decir, compuestos de la Fórmula 15 o cualquiera de las Fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-lla, 16-llb, 16-llc, 16-12, 16-13, 16-14, o 16-15, donde el anillo C es el cual se sustituye opcionalmente con 1, 2, grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquil de C1-C4) -NR' R", -NR' C (O) O- ( alquilo de Cx-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", NR' C (O) NR' R"; -(alquil de C1-C4) -C (O) OR' , -(alquil de C1-C4)-C (O) NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, piridilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) , o -S(0)z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci~ CQ, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-Ce) , o -NR'R". En una modalidad, la invención proporciona compuestos donde el anillo C es pirazina sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -C(0)OR', -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -NR' C ( O ) NR' R" , -(alquil de Ci-C6) -C(0)OR', -(alquil de Ci-C6) -C (O) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, -S(0)z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo) o S (O) z (alquilo de Ci-Ce) donde las porciones arilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci~C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci~C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de ??-?ß) , o -NR'R". En una modalidad alternativa, el anillo C es pirazina sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insust ituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci~C4. En otra modalidad alternativa, el anillo C es pirazina sustituido con 1 6 2 grupos que son independientemente -C(0)OH, -C (O) O- (alquilo de C1-C4) , N02, CN, o fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-Cs, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto alternativo, el anillo C es pirazina sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4, halógeno, -C (O) NR'R", NR'C(0)R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R" , o NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , ' -NR' C (0) 0-fenilo, donde el grupo fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- ( alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-4c, es decir, compuestos de la Fórmula 15 o cualquiera de las Fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-lla, 16-llb, 16-llc, 16-12, 16-13, 16-14, o 16-15, donde el anillo C es: cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquil de Ci-C6) -NR' R" , -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, -COR', -C(0)0R', -C(0)NR'R", 0C(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R"; -(alquil de Ci-C6) -C (0) OR' , (alquil de Ci-C6) -C (O) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)zarilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S(0)z (alquilo de Ci-Cg) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR' R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de ??-?e, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci~C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-4cl, es decir, compuestos de la Fórmula 17-4c donde el anillo C es: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-4d, es decir, compuestos de la Fórmula 15 o de cualquiera de las Fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-lla, 16-llb, 16-llc, 16-12, 16-13, 16-14, o 16-15, donde el anillo C es cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquil de Ci-C6) -NR' R" , -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR'C(0)0-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C (O) R'R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(alquil de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquil de Ci-C6) -C (O) NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S (O) z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S(0)z (alquilo de C1-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, NR'R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci~ C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi-(alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-4dl, es decir, compuestos de la Fórmula 17-4d donde el anillo C es: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-4d2, es decir, compuestos de la Fórmula 17-4d donde el anillo C es: En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, o 17-4d donde el anillo C está insustituido . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5a, es decir, compuestos de la Fórmula 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, o 17-4d donde el anillo C está sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, OCF3, OH, o -C(0)CH3. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5b, es decir, compuestos de la Fórmula 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, o 17-4d donde el anillo C está sustituido con 1 ó 2 grupos que son Cl, F, o metilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5c, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-5, 17-5a, o 17-5b, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5d, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-5, 17-5a, o 17-5b, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5dl, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-5, 17-5a, o 17-5b, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5e, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-5, 17-5a, o 17-5b, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5el, es decir, compuestos de acuerdo con la Fórmula 17-4, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5f, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-5, 17-5a, o 17-5b, donde el anillo C presenta la siguiente estructura: En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5fl, es decir, compuestos de la Fórmula 15 o cualquiera de las Fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-lla, 16-llb, 16-llc, 16-12, 16-13, 16-14, o 16-15, donde el anillo C es tiazolilo, el cual se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquil de Ci-C6)-NR'R", -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (O) O-fenilo, -COR', -C(0)OR', -C (O) NR'R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R" ; -(alquil de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquil de C1- C 5 ) -C (O) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S (O) z arilo (donde el grupo arilo es preferentemente naftilo o fenilo, aún más preferentemente, fenilo), o -S(0)z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R". En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 17-5f2, es decir, compuestos de la fórmula 17-5fl, donde el anillo tiazolilo está sustituido con un grupo que es halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, o bencilo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 17-5f3, es decir, compuestos de la fórmula 17-5fl, donde el anillo tiazolilo está sustituido con alquilo de C1-C . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 17-5f , es decir, compuestos de la fórmula 17-5fl, donde el anillo tiazolilo está sustituido con haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, C F3 ) , haloalcoxi de Ci -C4 (en otro aspecto, OC F3 ) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C ) , -NR ' R" , o -(alquilo de Ci-C6 ) -NR ' R" . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 17-5f5, es decir, compuestos de la fórmula 17-5fl, donde el anillo tiazolilo está sustituido con alquilo de C2 -C4 , -(alquil de C1-C4) -C (0) OR ' , o -(alquil de Ci -C4 ) -C (0) NR ' R" . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula 17-5f6, es decir, compuestos de la fórmula 17-5fl, donde el anillo tiazolilo es: En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5g, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5Í2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, o 17-5f6, donde R2 es -X(CO)Y o -(C(R3)2)i-4X(CO)Y. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5gl, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, o 17-5f6, donde R2 es hidrógeno, alquilo de Cx-C3 o cicloalquilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5g2, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5f2, 17-5f3, 17-5Í4, 17-5f5, o 17-5f6, donde R2 es N02 o CN . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5g3, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, o 17-5Í6, donde R2 es alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6- En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5g4, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, o 17-5f6, donde R2 es haloalquilo de Ci-C4. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5g5, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5f2, 17-5f3, 17-5Í4, 17-5f5, 17-5f6, 17-5g, 17-5gl, 17-5g2, 17-5g3 o 17-5g4 donde Ri es hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5g6, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5Í2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5Í5, o 17-5f6, donde Ri y R2 combinados son oxo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5g7, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, o 17-5f6, donde Ri y R2 combinados son =N-OR, donde R es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, arilo (tal como fenilo) o arilalquilo (tal como bencilo o fenetilo) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5g8, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5Í2, 17-5f3, 17-5Í4, 17-5f5, o 17-5f6, donde Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de C3-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5g9, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, o 17-5f6, donde Rx y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5gl0, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, o 17-5f6, donde Ri es hidrógeno y R2 es ciclopropilo . En una modalidad, el compuesto es racémico. En otra modalidad, el compuesto está enantioméricamente enriquecido . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5h, es decir, compuestos de la Fórmula 17-5g, donde X es 0; e Y es -NR6oR7o o -N (R30) (CH2) 2-6 R60R70 donde ^60 y R70 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, metilo, etilo, cicloalquilo (C3-C8) , aril-alquilo (de Ci-C6) (tal como bencilo o fenetilo) , 4-piridilmetilo, o o ^60 y R70 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo seleccionado de donde cada Reo es alquilo de C1-C4 independientemente insustituido o alquilo de C1-C4 sustituido con hidroxilo o halógeno; cada R90 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 insustituido, alquilo de C1-C4 sustituido con hidroxilo o halógeno, cicloalquilo de C3-Cs insustituido, cicloalquilo de C3-Cs sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R5, fenil- ( alquilo de C1-C4) , piridil- (alquilo de C1-C4) , tienil- (alquilo de C1-C4) , - C (0) 0- (alquilo de C1-C4) , -C (0) 0-fenilo, -S02- (alquilo de Ci-C6) , -S02-fenilo, fenilo insustituido, fenilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, piridilo, tienilo, piridilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, tienilo sustituido con uno o más (por ejemplo, 1-4) grupos R50, donde cada R50 se selecciona independientemente de: halógeno, alquilo de Ci-C6, -haloalquilo de Ci-C6, -OH, -0- (alquilo de C1-C4) , 0CF3, -CN, - NR60R70, -C (0) 0- (alquilo de C1-C4) , -CONR60R70, -(alquilo de Ci-C6) -NR6oR7o, -NR60CO- (alquilo de C1-C4) , -NR60CO-fenilo, -NR60CO-piridilo, -NR60CO-tienilo, y -NR60CONR6oR7o, cada R100 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4; cada r es de 0 a 4; y cada s es de 0 a 3. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5hl, es decir, compuestos de la Fórmula 17-5g, donde Y es -0- (alquilo de Ci-C6) . En una modalidad, Y es -0- (alquilo de C1-C4) . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5h2, es decir, compuestos de la Fórmula 17-5g, donde Y es -0-fenilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5i, es decir, compuestos de la Fórmula 17-5h, donde el grupo es un grupo de la Fórmu y, el grupo un grupo de la Fórmul En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-5j, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas, 17-5h, 17-5hl, 17-5h2, o 17-5i, donde Ri es H o alquilo de C1-C4. En una modalidad, Ri es H o metilo. En otra modalidad, Ri es H.
En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-6, es decir, compuestos de las Fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16- 6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-lla, 16-llb, 16-llc, 16-12, 16-13, 16-14, o 16-15, 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2Í, 17-3, 17-3a, 17-3al, 17-3a2, 17-3a3, 17-3a4, 17-3a5, 17-3a6, 17-3a7, 17-3a8, 17-3a9, 17-3al0, 17-3b, 17-3bl, 17-3b2, 17-3c, 17-3d, 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5f2, 17-5Í3, 17-5f4, 17-5f5, 17-5f6 17-5g, 17-5gl, 17-5g2, 17-5g3, 17-5g4, 17-5g5, 17-5g6, 17-5g7, 17-5g8, 17-5g9, 17-5gl0, 17-5h, 17-5hl, 17-5h2, o 17-5i, o 17-5j donde el grupo heterocicloalquilo (el anillo A de la Fórmula I) es morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, CN, ariloxi, -S02- (alquilo de ??-?e) , -NR'R", alcanoilo de Ci-C6, piridilo, fenilo, o -S02-NR'R", donde cada R' y R" es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-6a, es decir, compuestos de la Fórmula 17-6 donde el grupo morfolinilo no está unido al azufre del grupo S02 via el anillo de nitrógeno.
En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-6b, es decir, compuestos de la Fórmula 17-6 donde el grupo morfolinilo está unido al azufre del grupo S02 vía el anillo de nitrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-7, es decir, compuestos de las Fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-lla, 16-llb, 16-llc, 16-12, 16-13, 16-14, o 16-15, 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, 17-3, 17-3a, 17-3al, 17-3a2, 17-3a3, 17-3a4, 17-3a5, 17-3a6, 17-3a7, 17-3a8, 17-3a9, 17-3al0, 17-3b, 17-3bl, 17-3b2, 17-3c, 17-3d, 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, 17-5f6 17-5g, 17-5gl, 17-5g2, 17-5g3, 17-5g4, 17-5g5, 17-5g6, 17-5g7, 17-5g8, 17-5g9, 17-5gl0, 17-5h, 17-5hl, 17-5h2, o 17-5i, o 17 -5j donde el grupo heterocicloalquilo (el anillo A de la Fórmula I) es tiomorfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que son independientemente halógeno, alquilo de i~ s, alcoxi de CI-CÉ, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, CN, ariloxi, -S02- (alquilo de ??-?e) , -NR'R", alcanoilo de Cx-C6, piridilo, fenilo, o -S02-NR'R", donde cada R' y R" es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6.
En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-7a, es decir, compuestos de la Fórmula 17-7 donde el grupo tiomorfolinilo no está unido al azufre del grupo SO2 vía el anillo de nitrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-7b, es decir, compuestos de la Fórmula 17-7 donde el grupo tiomorfolinilo está unido al azufre del grupo S02 vía el anillo de nitrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-8, es decir, compuestos de las Fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-lla, 16-llb, 16-llc, 16-12, 16-13, 16-14, o 16-15, 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2Í, 17-3, 17-3a, 17-3al, 17-3a2, 17-3a3, 17-3a4, 17-3a5, 17-3a6, 17-3a7, 17-3a8, 17-3a9, 17-3al0, 17-3b, 17-3bl, 17-3b2, 17-3c, 17-3d, 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5f2, 17-5Í3, 17-5Í4, 17-5f5, 17-5f6 17-5g, 17-5gl, 17-5g2, 17-5g3, 17-5g4, 17-5g5, 17-5g6, 17-5g7, 17-5g8, 17-5g9, 17-5gl0, 17-5h, 17-5hl, 17-5h2, o 17-5Í, o 17-5j , donde el grupo heterocicloalquilo (el anillo A de la Fórmula I) es S,S-dióxido de tiomorfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que son independientemente halógeno, alquilo de CI-CQ, alcoxi de C1-C6, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, CN, ariloxi, -S02- (alquilo de Ci-C6) , -NR'R", alcanoilo de Ci-C6, piridilo, fenilo, o -S02-NR'R", donde cada R' y R" es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-8a, es decir, compuestos de la Fórmula 17-8 donde el grupo S,S-dióxido de tiomorfolinilo no está unido al azufre del grupo S02 via el anillo de nitrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-8b, es decir, compuestos de la Fórmula 17-8 donde el grupo S,S-dióxido de tiomorfolinilo está unido al azufre del grupo S02 via el anillo de nitrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-9, es decir, compuestos de las Fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-lla, 16-llb, 16-llc, 16-12, 16-13, 16-14, o 16-15, 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, 17-3, 17-3a, 17-3al, 17-3a2, 17-3a3, 17-3a4, 17-3a5, 17-3a6, 17-3a7, 17-3a8, 17-3a9, 17-3al0, 17-3b, 17- 3bl, 17-3b2, 17-3c, 17-3d, 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5Í2, 17-5Í3, 17-5Í4, 17-5Í5, 17-5Í6, 17-5g, 17-5gl, 17-5g2, 17-5g3, 17-5g4, 17-5g5, 17-5g6, 17-5g7, 17-5g8, 17-5g9, 17-5gl0, 17-5h, 17-5hl, 17-5h2, o 17-5i, o 17—5 , donde el grupo heterocicloalquilo (el anillo A de la Fórmula I) es piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, CN, ariloxi, -S02- ( alquilo de Ci-C6) , -NR'R", alcanoilo de Ci-C6, piridilo, fenilo, o -S02-NR'R", donde cada R' y R" es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-9a, es decir, compuestos de la Fórmula 17-9 donde el grupo piperidinilo no está unido al azufre del grupo S02 via el anillo de nitrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-9b, es decir, compuestos de la Fórmula 17-9 donde el grupo piperidinilo está unido al azufre del grupo S02 via el anillo de nitrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-10, es decir, compuestos de las Fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-lla, 16-llb, 16-llc, 16-12, 16-13, 16-14, o 16-15, 17, 17-1, 17-la, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, 17-3, 17-3a, 17-3al, 17-3a2, 17-3a3, 17-3a4, 17-3a5, 17-3a6, 17-3a7, 17-3a8, 17-3a9, 17-3al0, 17-3b, 17-3bl, 17-3b2, 17-3c, 17-3d, 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4cl, 17-4d, 17-4dl, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5dl, 17-5e, 17-5el, 17-5f, 17-5fl, 17-5f2, 17-5f3, 17-5Í4, 17-5Í5, 17-5f6 17-5g, 17-5gl, 17-5g2, 17-5g3, 17-5g4, 17-5g5, 17-5g6, 17-5g7, 17-5g8, 17-5g9, 17-5gl0, 17-5h, 17-5hl, 17-5h2, o 17-5i, o 17—5j donde el grupo heterocicloalquilo (el anillo A de la Fórmula I) es piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, CN, ariloxi, -S02- (alquilo de Ci-C6) , -NR'R", alcanoilo de Ci-C6, piridilo, fenilo, o -S02-NR'R", donde cada R' y R" es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-10a, es decir, compuestos de la Fórmula 17-10 donde el grupo piperazinilo no está unido al azufre del grupo S02 vía el anillo de nitrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 17-10b, es decir, compuestos de la Fórmula 17-10 donde el grupo piperazinilo está unido al azufre del grupo S02 vía el anillo de nitrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 18, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas precedentes donde, cuando R2 es un grupo cicloalquilo, R2 es un grupo ciclopropilo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 19, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas precedentes donde, cuando R2 es un grupo cicloalquilo, R2 es un grupo ciclobutilo. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 20, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas precedentes donde, cuando R2 es un grupo cicloalquilo, R2 es un grupo ciclopentilo . En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 21 es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas precedentes donde, cuando R2 es un grupo cicloalquilo, a menos que se identifique específicamente que es diferente de cicloalquilo. En una modalidad, R2 un grupo ciclohexilo. En una modalidad adicional, R2 es ciclopentilo. En una modalidad aún adicional, R2 es ciclopropilo . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula 22, es decir, compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 18, 19, 20, ó 21 donde Ri es hidrógeno, a menos que se identifique específicamente que es distinto de hidrógeno. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos que son: 5- [ (4-clorofenil) sulfonil ] -4 , 5-dihidro-lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -8-fluoro-4, 5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c] quinolina; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -7-fluoro-4 , 5-dihidro-2H-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -9-fluoro-4 , 5-dihidro-2fí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4-metil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [4, 3-c] quinolina ; 5- [ (4-clorofenil ) sulfonil ] -7-metoxi-4-metil- , 5-dihidro-lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolina ; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -9-metoxi-4-metil- , 5-dihidro-lfí-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina ; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-c] quinolina ; 6- (4-clorofenilsulfonil) -4-metoxi-5 , 6-dihidropirimido [5, 4-c] quinolin-2-amina ; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3- (difluorometil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina ; 5- ( 4-cloro-bencensulfonil ) -8-fluoro-4, 5-dihidro-isoxazolo [ 4 , 5-c] quinolina; 6- (4-clorofenilsulfonil) -5, 6-dihidrobenzo [f] [1,7] naftiridina; 5- [ (4-clorofenil) -sulfonil] -4, 5-dihidro-líí-pirazolo [4 , 3-c] quinolin-3-carboxilato de etilo; 5- [ (4-clorofenil) -sulfonil] -8-fluoro-4, 5-dihidro-lfí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolin-3-carboxilato de etilo; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3- (metiltio) -4,5-dihidro-lH-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3- (metilsulfonil ) -4,5-dihidro-lfi-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 8-cloro-5- [ ( 4-clorofenil ) sulfonil] -4, 5-dihidro-2.fi-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 4-metil-5- (piridin-2-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2H-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 5- [ ( 4 -clorofenil) sulfonil] -4 , 5-dihidro-lfí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolin-3-ol ; {5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -8-fluoro-4, 5-dihidro-lfí-pirazólo [4 , 3-c] quinolin-3-il }metanol; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -7.9-dimetoxi-4-metil-4 , 5-dihidro-lfí-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -8-fluoro-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo[4,3-c] quinolin-3-carboxamida ; ácido 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -8-fluoro-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolin-3-carboxilico; 6- ( 4-clorofenilsulfonil ) -5-etil-5, 6-dihidropirazolo [1, 5-c] quinazolina; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -8-fluoro-4, 5-dihidro-lH-pirazolo[4,3-c] quinolin-3-carbonitrilo; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4-metil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [4 , 3-c] quinolina; ( enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de aproximadamente 9.3 min*;) 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4-metil-4, 5-dihidro-2.fi-pirazolo [4 , 3-c] quinolina ( enan'tiómero resuelto, con un tiempo de retención de aproximadamente 20.5 min*;) 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -8-fluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-2fí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (racemato) ; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -8-fluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [4 , 3-c] quinolina (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de aproximadamente 9.8 min*;) 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -8-fluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-2#-pirazolo [4 , 3-c] quinolina (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de aproximadamente 27.1 min*;) 5- [ (4-clorofenil ) sulfonil ] -8-fluoro-4 , 4-dimetil-4 , 5-dihidro-2Jí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ; 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ , 3-c] quinolina (racemato); 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-2-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lfí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de aproximadamente 15.2 min*;) 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-líf-pirazolo [4 , 3-c] quinolina (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de aproximadamente 17.2 min*;) 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 5-dihidro-4Jí-pirazolo [4, 3-c] quinolin-4-ona; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4-metil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo[4,3-c]-l, 5-naftiridina; 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-2-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-líí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 16.3 min*;) 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-etil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 21.4 min*;) 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo[4, 3-c] quinolin-7-ol; 5- (4-clorofenilsulfonil) -8-fluoro-lH-pirazólo [4,3-c] quinolin-4 (5fí) -ona; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4 -metil-4, 5, 5a, 6,7.8.9.9a-octahidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -9-fluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-2F-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -7-fluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-2Jí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 8-fluoro-5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina ; 4-metil-5- (piridin-2-i1sulfonil ) -4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ; (racemato y enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 7.9 min*.) 5- (4-clorofenilsulfonil) -8-fluoro-4-deutero-4-metil-4 , 5-dihidro-lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 9-fluoro-6- (4-fluorofenilsulfonil ) -5-metil-5, 6-dihidropirimido [5, 4-c] quinolin-2-amina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-ciclopropil-4 , 5-dihidro- 2H-pirazolo [4 , 3-c] quinolina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4- ( trifluorometil ) -4, 5-dihidro-2H-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolin-7-ol; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 13.4 min*;) 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolin-7-ol ; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 17.0 min*;) 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-isopropil-4 , 5-dihidro- 2fí-pirazolo [4 , 3-c] quinolina; 1 , 5-bis (4-clorofenilsulfonil ) -lJí-pirazólo [4,3-c] quinolin-4 ( 5H) -ona; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4, 5-dihidro-líf-imidazo [ 1 , 2-a ] pirazolo [ , 3-e] pirimidina; 8-fluoro-5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 7.6 min*;) 8-fluoro-5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4-metil-4, 5-dihidro-IJí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 10.1 min*;) 5 ' - (4-clorofenilsulfonil) -2 ' , 5 ' -dihidrospiro [ciclopropan-1 , 4 ' -pirazolo [4, 3-c] quinolina] ; 5- (4-clorofenilsulfonil) -7.8-difluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-2íf-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina; 7.8-difluoro-4-metil-5- ( tiofen-2-ilsulfonil ) -4,5-dihidro-2H-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4 , 5-dihidro-2H-pirazólo [4 , 3-c] [1,8] naftiridina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-etil-4, 5-dihidro-líí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 6.0 min*;) 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-etil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 9.3 min*;) 5- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -7.8-difluoro-4-metil-4, 5-dihidro-lfl-pirazolo [4, 3-c] quinolina; dimetilcarbamato de 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4 , 5-dihidro-lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolin-7-ilo; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazólo [4,3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 6.0 min*;) 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) - , 5-dihidro-lH-pirazólo [4,3-c] quinolina; (enantiomero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 9.3 min*;) 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolina; (racemato;) 7-cloro-4-metil-5- (4-(trifluorometil) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lfí-pirazólo [3,4-d] tieno [2, 3-b] piridina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-ciclopropil-4 , 5-dihidro-IH-imidazo [l,2-a]pirazolo[4,3-e] pirimidina; 4-etil-7.8-difluoro-5- (5- (trifluorometil ) piridin-2-ilsulfonil) -4 , 5-dihidro-lfl-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 7.8-difluoro-4-metil-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-1Jí-pirazólo [4,3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 7.0 min*;) 7.8-difluoro-4-metil-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-líí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 9.5 min*;) 4- ( 4-ciclopropil-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolin-5 ( 4H) -ilsulfonil) benzonitrilo; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-2H-pirazólo [4 , 3-c] [1,7] naftiridina; 5 ' - (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -1 ' , 5 ' -dihidrospiro [ciclopropan-1 , 4 ' -pirazolo [4, 3-c] quinolina] ; 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-imidazo [l,2-a]pirazolo[4, 3-e] pirimidina; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- ( 5-(trifluorometil) piridin-2-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazólo [ , 3-c] quinolina ; 5- ( 5-clorotiofen-2-ilsulfonil ) -4-ciclopropil-7.8-difluoro-4 , 5-dihidro-2fi-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4-fluorofenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2fí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-2fí-pirazólo [ 4 , 3-c] [ 1 , 8 ] naftiridina ; 4-ciclopropil-5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] [ 1 , 8 ] naftiridina ; 4-ciclopropil-5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2íí-pirazolo [4 , 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-1- (metoximetil ) -5- ( 6- ( trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-lJipirazólo [4, 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- ( tiofen-2-ilsulfonil ) - 4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) - , 5-dihidro-lH-imidazo [l,2-a]pirazolo[4,3-e] pirimidina; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- ( 6- (trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lfí-pirazolo[4,3-c] quinolina; 5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-2tf-pirazólo [4, 3-c] [1,8] naftiridina; 7.8-difluoro-4- (piridin-3-il) -5- (4-(trifluorometil ) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4,3-c] quinolina; 4-ciclopropil-8-fluoro-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina; (racemato y enantiómero resueltos, con un tiempo de retención de alrededor de 8.0 min* y 12.6;) 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-2fí-[1,3] dioxolo [4, 5-g]pirazolo[4, 3-c] quinolina; 5- ( 5-cloropiridin-2-ilsulfonil ) -4-ciclopropil-7.8-difluoro-4 , 5-dihidro-1Jí-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina ; 5- ( 5-clorotiofen-2-ilsulfonil ) -4-ciclopropil-7.8-difluoro-4, 5-dihidro-2íí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 10.3 min*;) 5- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -4-ciclopropil-7.8-difluoro-4 , 5-dihidro-2#-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 16.1 min*;) 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4-fluorofenilsulfonil) -4, 5-dihidro-2íí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 16.9 min*;) 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4-fluorofenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2íf-pirazolo [4, 3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 19.7 min*;) 4-ciclopropil-8-fluoro-5- (6-(trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2.fi-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ; (Enantiómero A) 4-ciclopropil-8-fluoro-5- (6-(trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2.fi-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ; (Enantiómero B) 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (6-( trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 17.3 min*;) 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- ( 6-( trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [ , 3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 13.0 min*;) 7.8-difluoro-4-isopropil-5- (4- ( trifluorometil) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2H-pirazólo [4,3-c] quinolina ; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4- (trifluorometoxi) fenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lH-pirazólo [4,3-c] quinolina; 7.8-difluoro-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) - 4 , 5-dihidro-2H-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-lJipirazolo[4, 3-c] quinolin-7.8-diol ; 5- ( 5-cloropiridin-2-ilsulfonil ) -4-ciclopropil-8-fluoro- , 5-dihidro-líf-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-5- ( 6- (trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-ltf-pirazolo [4, 3-c] quinolina; (R) -4-ciclopropil-7- ( trifluorometoxi ) -5- ( 6-(trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-2fí-pirazolo[4,3-c] quinolina; 7-óxido 4-ciclopropil-5- ( 4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2H-pirazolo [4, 3-c] [ 1 , 7 ] naftiridina ; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-8-ol; 4- ( 8-fluoro-4-metil-líí-pirazolo [4, 3-c] quinolin- 5 (4fí) -ilsulfonil) -3, 5-dimetilisoxazol ; 8-fluoro- -metil-5- ( l-metil-lJí-pirazol-4-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 8-fluoro-4-metil-5- (5- (piridin-2-il ) tiofen-2-ilsulfonil ) - , 5-dihidro-lH-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina; {R) -2-terc-butil-4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4- ( trifluorometil) fenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-2Jí-pirazólo [4,3-c] quinolina; {R) -l-terc-butil-4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4-(trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-líí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; (R) -4-ciclopropil-7- (trifluorometil ) -5- (6-(trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolina; {R) -4-ciclopropil-7- ( trifluorometoxi ) -5- (4-(trifluorometoxi) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2íí-pirazolo [4,3-c] quinolina; ( ?) -4- (4-ciclopropil-7.8-difluoro-líí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolin-5 (4H) -ilsulfonil) anilina; (R) -4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4-nitrofenilsulfonil) -4 , 5-dihidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolina; (R) -4-ciclopropil-8- (trifluorometil ) -5- (6- (trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil ) - , 5-dihidro-lH-pirazólo [4,3-c] quinolina; 5-cloro-2- (4-ciclopropil-7.8-difluoro-líí-pirazolo[4,3-c] quinolin-5 ( 4íí) -ilsulfonil ) tiazol ; (R) -4-ciclopropil-5- (4- ( di fluorometoxi ) fenilsulfonil ) -7.8-difluoro- , 5-dihidro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolina; 4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -4 , 5-dihidro-2H-pirazólo [4,3-c] [1,5] naftiridina; 4-ciclopropil-8-fluoro-5- (5- (trifluorometil ) piridin-2-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-líí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-8-fluoro-5- (5-(trifluorometil) piridin-2-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-5- (4- (difluorometoxi ) fenilsulfonil ) - 8-fluoro- , 5-dihidro-lH-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (5-(trifluorometil ) piridin-2-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo[4,3-c] quinolina; 5- ( 4 -clorofenilsulfonil) -4-metil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo[4,3-c] quinolin-7.8-diol; 8-fluoro-4 -metil-5- ( l-metil-lH-imidazol-4-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-lJí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ; (R) -l-terc-butil-4-etil-7.8-difluoro-5- ( 4- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-líí-pirazólo [4,3-c] quinolina; (R) -4-etil-7.8 -difluoro-5- (4- ( trifluorometil) fenilsulfonil) -4 , 5-dihidro-líí-pirazólo [4,3-c] quinolina; 4- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -4 , 5 , 8.8b-tetrahidro-3aH-isotiazol [ 4 , 5-b] pirazolo [ 3 , 4 -d] piridina; y 7-metil-5- (4- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4,5,5a, 7-tetrahidro-lH-oxazol [ 5, 4 -b] pirazolo [3, 4 -d] piridina; (R) -4-ciclopropil-8-fluoro-5- (4- (trifluorometoxi) fenilsulfonil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [4,3-c] quinolina 4-ciclopropil-7-metil-5- (4-( trifluorometil ) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [3, 4-d] tiazolo[5,4-b] piridina (R) -4-ciclopropil-8-fluoro-5- (4-metoxifenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina; y estereoisómeros , tautómeros, mezclas de estereoisómeros y/o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de la Fórmula I, donde la Fórmula I también incluye : 5-tosil-4, 5-dihidro-2Jí-pirazólo [4 , 3-c] quinolina, 2-fenil-5-tosil-4 , 5-dihidro-2íí-pirazolo [4,3-c] quinolina, 7-metoxi-2-fenil-5-tosil-4 , 5-dihidro-2Jipirazolo[4, 3-c] quinolina, 8-metoxi-5-tosil- , 5-dihidro-2H-pirazólo [4,3-c] quinolina, 8-metoxi-2-fenil-5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [4, 3-c] quinolina, 3- (metiltio) -5-tosil-4, 5-dihidro-2Jí-pirazólo [4,3-c] quinolina, 7-metoxi-5-tosil-4 , 5-dihidro-2fí-pirazolo [4,3-c] quinolina, 5-tosil-4, 5-dihidro-2H-pirazólo [4 , 3-c] quinolina, 1- (4-sulfamoilfenil) -5-tosil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolin-3-carboxilato de etilo, 1- (4-sulfamoilfenil) -5-tosil-4, 5-dihidro-líí-pirazolo[4,3-c] quinolin-3-carboxamida , y 1-metil-5-tosil-4 , 5-dihidro-lfí-pirazólo [4,3-c] quinolin-3-carboxilato de etilo; a un paciente en necesidad del tratamiento. En aún otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto o sal de la Fórmula I, donde la Fórmula I comprende además 3- (metiltio) -5-tosil-4 , 5-dihidro-2fí-pirazolo [4 , 3-c] quinolina, 7-metoxi-5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina , y 5-tosil-4 , 5-dihidro-2fí-pirazolo [4 , 3-c] quinolina, y al menos un solvente, adyuvante, excipiente, portador, aglutinante o desintegrante farmacéuticamente aceptable. En aún otro aspecto, la invención proporciona un Método para tratar la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de la Fórmula I, donde la Fórmula I también incluye 5-tosil-4 , 5-dihidro-2íí-pirazólo [4 , 3-c] quinolina, 2-fenil-5-tosil-4, 5-dihidro-2íí-pirazólo [4,3-c] quinolina, 7-metoxi-2-fenil-5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c] quinolina, 8-metoxi-5-tosil-4 , 5-dihidro-2Jí-pirazólo [4,3-c] quinolina, 8-metoxi-2-fenil-5-tosil-4 , 5-dihidro-2.fi-pirazolo[4,3-c] quinolina, 3- (metiltio) -5-tosil-4, 5-dihidro-2H-pirazólo [4,3-c] quinolina, 7-metoxi-5-tosil-4 , 5-dihidro-2Jí-pirazólo [4,3-c] quinolina, 5-tosil-4, 5-dihidro-2íí-pirazolo [4, 3-c] quinolina, 1- (4-sulfamoilfenil) -5-tosil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolin-3-carboxilato de etilo, 1- (4-sulfamoilfenil) -5-tosil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolin-3-carboxamida; y l-metil-5-tosil-4 , 5-dihidro-lH-pirazólo [4,3-c] quinolin-3-carboxilato de etilo a un paciente en necesidad del tratamiento. En otro aspecto, los compuestos de la invención exhiben interacción mínima o preferentemente, ninguna interacción con Notch.
Definiciones definiciones y explicaciones que siguen refieren a los términos según se los utiliza en el documento en su integridad incluyendo tanto la especificación como las reivindicaciones . Se notará que, según utilizadas en esta especificación y reivindicaciones anexas, las formas singulares "un/a", "el/la" incluyen los referentes plurales a menos que el contenido imponga claramente lo contrario. Asi, por ejemplo, referencia a una composición que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. Debería tenerse en cuenta que el término "o" se emplea generalmente en su sentido incluyendo "y/o" a menos que el contenido imponga claramente lo contrario. Cuando se indican sustituyentes múltiples como unidos a una estructura, se entiende que los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes. Así por ejemplo "Rm opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos Rq" indica que Rm está sustituido con 1, 2, ó 3 grupos Rq donde los grupos Rq pueden ser idénticos o diferentes. Los expertos en la técnica entenderán que con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, los grupos no están destinados a introducir ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean poco viables a nivel estérico y/o no realizables a nivel sintético . La APP, proteína precursora de amiloide, se define como cualquier polipéptido APP, incluyendo variantes de APP, mutaciones e isoformas, por ejemplo, según se divulga en la Patente Estadounidense No. 5,766,846. Un péptido beta, beta amiloide, se define como cualquier péptido producido por la escisión de APP mediado por beta-secretasa, incluyendo péptidos de 39, 40, 41, 42, y 43 aminoácidos, y que se extienden desde el sitio de escisión de beta-secretasa a los aminoácidos 39, 40, 41, 42, ó 43. Farmacéuticamente aceptable se refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para un paciente desde un punto de vista toxicológico y/o de seguridad . Una cantidad terapéuticamente efectiva se define como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un síntoma de la enfermedad que se está tratando o para reducir o retardar el comienzo de uno o más marcadores clínicos o síntomas de la enfermedad. Por "una enfermedad relacionada con beta" se entenderá enfermedades o trastornos que se asocian con la acumulación extracelular de A beta (amiloide) en varios órganos y tejidos del cuerpo e incluyen enfermedades, trastornos, condiciones, patologías, y otras anormalidades de la estructura o función del cerebro, incluyendo componentes del mismo, como el estroma, incluyendo la vasculatura o el parénquima incluyendo regiones anatómicas o funcionales, o las neuronas en sí mismas, en las que el agente causante es A beta (amiloide) . La proteina 4 kDa beta-amiloide (A beta) , una proteína de 39-43 aminoácidos, es un componente de gran importancia de depósitos cerebrales y cerebro vasculares, como placas, que se encuentran en, entre otras, enfermedad de Alzheimer, angiopatía cerebral amiloide, discapacidad cognitiva suave (MCI), y síndrome de Down y se deriva de la escisión proteolítica de un precursor mayor unido a membrana, la proteína precursora A beta (APP) mediante distintas proteasas de aspartilo, una de las cuales es gamma-secretasa . Por "alcanoilo" se entenderá un radical acilo Alq- C(O)-, donde Alq es un radical alquilo según se define en la presente. Ejemplos de alcanoilo incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, 2-metil-butirilo, 2 , 2-dimetilpropionilo, valerilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo y similares. Por "alcanoilo de Ci-Ce" en la presente invención se entiende un radical acilo Alq-C(O)-, donde Alq es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono. Por "alquilo" y "alquilo de Ci-C6" en la presente invención se entiende grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, y 3-metilpentilo . Se entiende que en los casos donde una cadena alquilo de un sustituyente (por ejemplo de un grupo alquilo, alcoxi o alquenilo) es menor o mayor a 6 carbonos, así se indicará en el segundo "C" como, por ejemplo, "C1-C10 indica un máximo de 10 carbonos. Los grupos alquilo pueden ser mono o di-radicales. El significado será claro para un experto en la técnica. El término incluirá también grupos alquilo sustituidos, y se refiere a un grupo alquilo en el que 1 o más átomos de hidrógeno se remplazan con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo: acilo, aciloxi, alcoxi, amino (donde el grupo amino puede ser una amina cíclica) , arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, carboxilo, oxo, amido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, hidroxilo, nitro, sulfamoilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, y ácido sulfónico . Por "alquileno" se entiende un grupo alquilo diradical, a través del cual alquilo es como se definió anteriormente . Por "alcoxi" y "alcoxi de Ci-C6" en la presente invención se entiende grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, unidos a través de al menos un átomo de oxígeno divalente, como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, y 3-metilpentoxi . Por el término "halógeno" en la presente invención se entiende fluoro, bromo, cloro, y/o yodo. "Alquenilo" y "alquenilo de C2-C6" significa radicales hidrocarburo lineales y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de uno a tres enlaces dobles e incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo, l-hex-5-enilo y similares. El término incluirá también grupos alquenilo sustituido, y hace referencia a un grupo alquenilo en el que 1 o más átomos de hidrógeno se remplazan con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo: acilo, aciloxi, alcoxi, amino (donde el grupo amino puede ser una amina cíclica) , arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, carboxilo, oxo, amido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, hidroxilo, nitro, sulfamoilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo y ácido sulfónico, por ejemplo lH-pirrol-2-ilmetileno . "Alquinilo" y "alquinilo de C2-C6" significa radicales hidrocarburo lineales y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos enlaces triples e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares. El término incluirá también grupos alquinilo sustituido, y se refiere a un grupo alquinilo en el que 1 o más átomos de hidrógeno se remplazan con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo: acilo, aciloxi, alcoxi, amino (donde el grupo amino puede ser una amina cíclica) , arilo, heteroarilo, heterociclilo, carboxilo, oxo, amido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, hidroxilo, nitro, sulfamoilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo y ácido sulfónico . Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales carbociclicos saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser monociclico, un sistema fusionado policiclico, o un sistema puenteado bi o policiclico, como adamantilo o biciclo [2.2.1] heptilo . Ejemplos de los radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Grupos cicloalquilo preferidos son ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Los grupos cicloalquilo en la presente están insustituidos o sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, los grupos cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con, por ejemplo, alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-Ce, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, amino, mono (de Ci-C6) alquilamino, di (de i~ e) alquilamino, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci~C6, haloalcoxi de Ci-C6, amino (de Ci-C6) alquilo, mono (de Ci-C6) alquilamino (de Ci-C6) alquilo o di (de Ci-Ce) alquilamino (de CI-CÉ) alquilo . Por "arilo" se entiende un grupo carbociclico aromático que tiene un anillo único (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples condensados en los que al menos uno es aromático, (por ejemplo, 1, 2, 3, -tetrahidronaftilo, naftilo) , que se sustituye opcionalmente en una o más posiciones sustituible. Grupos arilo preferidos de la presente invención son fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, fluorenilo, tetralinilo o 6, 7.8.9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo . Los grupos arilo más preferidos incluyen fenilo y naftilo. El grupo arilo más preferido es fenilo. Los grupos arilo en la presente están insustituidos o, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, los grupos arilo pueden sustituirse opcionalmente con, por ejemplo, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, mono (de Ci-Cg) alquilamino, di (de Ci- e) alquilamino, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de C1-C6, amino (de Ci-C6) alquilo, mono (de Ci-C6) alquilamino (de Ci-C6) alquilo o di (de Ci-C6) alquilamino (de Ci-C6) alquilo . Por "arilalquilo" o "aralquilo" se entiende el grupo -alquilen-arilo, o -alquil-arilo, donde alquileno, alquilo y arilo son como se define en la presente. Por "ariloxi" se entiende el grupo -O-arilo donde el término arilo es según se define en la presente. Por "arilalquiloxi" "arilalquiloxi" o "aralquiloxi" se entiende el grupo -0-Ci_4-alquilen-arilo, u -0-Ci_4-alquil-arilo, donde los términos arilo, alquilo, y alquileno son según se define en la presente. Un ejemplo de arilalquiloxi es benciloxi (o -0-CH2-fenilo) .
Por el término "halógeno" o "halo" en la presente invención se entiende fluoro, bromo, cloro, y/o yodo. Por "haloalquilo" se entiende un radical alquilo que tiene el significado que se define anteriormente donde uno o más hidrógenos se remplazan con un halógeno. Ejemplos de los haloalquilos incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1.1,1-trifluoroetilo y similares. Por "heteroarilo" se entiende al menos uno o más sistemas de anillos aromáticos de 5, 6, ó 7 miembros que incluyen sistemas de anillos fusionados de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Un anillo de heteroarilo puede ser un mono-radical, o di-radical. Por ejemplo, cuando el anillo B es pirazolilo, el anillo de pirazolilo se fusiona con el anillo de piperidina en el núcleo y el anillo pirazolilo es un di-radical. El significado resultará evidente para un experto en la técnica. Grupos de heteroarilo preferidos de la presente invención incluyen piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromonilo, cromanonilo, N-óxido de piridilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, S,S-dióxido de benzotiopiranilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, e isoquinolinilo . Los grupos heteroarilo en la presente están sustituidos o insustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, los grupos de heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente con, por ejemplo, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, mono(Ci-C6) alquilamino, di (Ci-C6) alquilamino, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de CI-CÉ, haloalcoxi de Ci-C6, amino (C1-C6) alquilo, mono (Ci-Ce) alquilamino (Ci-Ce) alquilo o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo . Por "heterociclo" , "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se entiende uno o más sistemas de anillos carbociclicos de 4, 5, 6 ó 7 miembros que incluyen sistemas de anillos fusionados de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre. Heterociclos preferidos de la presente invención incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazolilo, dihidropiridilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo y S-óxido de homotiomorfolinilo . Los grupos heterociclo en la presente están sustituidos o insustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, los grupos heterociclo pueden sustituirse opcionalmente con, por ejemplo, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, amino, mono (C1-C6) alquilamino, di (??-?d) alquilamino, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, amino (Ci-C^) alquilo, mono (??-?ß) alquilamino (Ci-Ce) alquilo, di (Ci-Ce) alquilamino (Ci~ C6) alquilo u oxo. Por "hidroxialquilo" se entiende un alquilo sustituido con un hidroxilo, como hidroximetilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxietilo, o 3-hidroxibutilo . La numeración en el núcleo triciclico cuando el anillo C es un fenilo y el anillo B es pirazolilo: 1 mayor parte de los compuestos se nombraron utilizando Autonom 2000 4.01.305, el cual se encuentra disponible de Beilstein Information Systems, Inc, Englewood, Colorado, o ChemDraw v.10.0, (disponible en Cambridgesoft , con sede en 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140) . De manera alternativa los nombres se generaron basado en las reglas IUPAC. Los compuestos de la presente invención podrán contener uno o más átomos de carbono asimétricos, por lo cual los compuestos podrán existir en varias formas estereoisoméricas . Los compuestos podrán ser, por ejemplo, racematos, isómeros quirales no racémicos o diastereómeros . En estas situaciones, los enantiómeros simples, es decir las formas ópticamente activas, podrán obtenerse mediante síntesis asimétrica o a través de la resolución de racematos. Es posible obtener la resolución de los racematos, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como la cristalización en presencia de un agente de resolución, la cromatografía utilizando por ejemplo una columna quiral de cromatografía líquida de alta resolución /HPLC por sus siglas en inglés/, o mediante la derivación de la mezcla racémica con un agente de resolución para generar diastereómeros, los cuales se separan mediante cromatografía y quitando luego el agente de resolución para dar el compuesto original en una forma enantioméricamente enriquecida. Cualesquiera de los procedimientos mencionados anteriormente podrán repetirse para aumentar la pureza enantiomérica de un compuesto. Dentro de las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables se incluyen, sin ser esta enumeración una limitante, sales de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, hidrobrómico y nítrico o sales de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, cítrico, málico, maleico, fumárico, tartárico, succínico, acético, láctico, metansulfónico, p-toluensulfónico, 2-hidroxietilsulfónico, salicílico, besilato y esteárico. De manera similar, dentro de los cationes farmacéuticamente aceptables se incluyen, pero sin estar limitada a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Quienes conocen la técnica serán capaces de reconocer una amplia variedad de sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables. La invención abarca además profármacos de los compuestos de Fórmula I. La invención abarca también los profármacos de los compuestos de Fórmula I. Quienes conocen la técnica serán capaces de identificar varias metodologías de síntesis que podrán utilizarse para preparar profármacos no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos abarcados dentro de la Fórmula I. Quienes conocen la técnica serán capaces de identificar una amplia variedad de solvatos no tóxicos farmacéuticamente aceptables como agua, etanol, aceite mineral, aceite vegetal y dimetilsulfóxido . La invención abarca además los profármacos acilados de los compuestos de Fórmula I. Quienes conocen la técnica serán capaces de reconocer varias metodologías de síntesis que pueden utilizarse para preparar sales de adición y profármacos acilados no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos abarcados por la Fórmula I. El término "grupo de profármacos ácidos" indica una fracción que se convierte en vivo en un compuesto de ácido carboxílico activo de Fórmula I. Tales grupos de profármacos son generalmente conocidos en la técnica e incluyen grupos formadores de ésteres para formar un profármaco éster como benciloxi, di (Ci-C6) alquilaminoetiloxi , acetoximetilo, pivaloiloximetilo, ftalidoilo, etoxicarboniloxietilo, 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il metilo y alcoxi(de Ci-C6) opc.ionalmente sustituido por N-morfolino y grupos formadores de amidas tales como di (Ci-C6) alquilamino . Dentro de los grupos de profármacos preferidos se incluye el alcoxi de Ci-Cg formador de un éster y 0~ +, donde M+ representa un catión para formar una sal del ácido. Dentro de los cationes preferidos se incluye sodio, potasio y amonio. Entre otros cationes se incluye magnesio y calcio. Otros grupos de profármacos preferidos incluyen 0=M++ donde M++ es un catión divalente tal como magnesio o calcio. Es de esperarse que quienes están familiarizados con la técnica comprenderán que la definición de compuestos de fórmula I contiene carbonos asimétricos y abarca todos los estereoisómeros posibles, mezclas y regioisómeros de los mismos que poseen la actividad que se analiza a continuación. Los regioisómeros podrán obtenerse en forma pura mediante métodos de separación estándar conocidos por los expertos en la técnica. La definición incluye cualesquiera isómeros ópticos y diastereómeros asi como también los estereoisómeros R y S puros racémicos y resueltos enantioméricamente y otras mezclas de los estereoisómeros R y S y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales poseen la actividad que se analiza a continuación. Será posible obtener isómeros ópticos en su forma pura mediante técnicas de separación estándar o síntesis específica de enantiómeros . Se da por sobreentendido que la presente invención abarca todas las formas cristalinas de los compuestos de Fórmula I. En los casos en que los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométricos, y a no ser que se indique lo contrario, la intención es que los compuestos incluyan las configuraciones cis, trans, Z- y E- . De igual modo, se busca también que todas las formas tautoméricas estén incluidas. Los compuestos de Fórmula I general podrán administrarse en forma oral, tópica, parenteral, mediante inhalación o pulverización o por vía rectal mediante formulaciones de dosificación unitaria que contengan vehículos y adyuvantes convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, de la manera como se utiliza en la presente, incluye técnicas de inyección o infusión percutánea, subcutánea, intravascular (por ejemplo intravenosa), intramuscular o intratecal y similares. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que consiste en un compuesto de Fórmula I general y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de la Fórmula I general podrá estar presente en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, y si se desea, con otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de las Fórmula I general podrán estar bajo formas adecuadas para utilización por vía oral, por ejemplo como comprimidos, pildoras, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elíxires. Las composiciones preparadas para uso oral podrán prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y las composiciones podrán contener uno o más agentes seleccionados del grupo conformado por agentes endulzantes, saborizantes , colorantes y conservadores de forma tal de proporcionar preparaciones farmacéuticamente atractivos y con gusto agradable. Los comprimidos contienen el principio activo además de excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables adecuados para la fabricación de comprimidos. Los excipientes podrán ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegradores como por ejemplo almidón de maíz o ácido alginico, agentes de unión tales como almidón, gelatina o goma arábiga y agentes lubricantes como por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos podrán no estar recubiertos o estar recubiertos mediante técnicas conocidas. En algunos casos el recubrimiento podrá prepararse mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y la absorción en el tracto intestinal y por lo tanto proporcionar un efecto sostenido durante un periodo de tiempo mayor. Por ejemplo, podrá utilizarse un material para lograr el retraso como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral podrán además estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el principio activo estará mezclado con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo estará mezclado con agua o un medio oleoso como aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
Las formulaciones para uso oral podrán presentarse también bajo la forma de pastillas. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en adición a los excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Los excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona , goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humidificantes podrán ser fosfátidos naturales como por ejemplo lecitina, o productos de la condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de la condensación de óxido de etileno con alcoholes de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol , o productos de la condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como monooleato de sorbitol polioxietileno, o productos de la condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan polietileno. Las suspensiones acuosas podrán contener además uno o más conservadores, por ejemplo etilo o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más colorantes, uno o más saborizantes y uno o más agentes endulzantes como sacarosa o sacarina. Es posible formular las suspensiones oleosas mediante la suspensión de los principios activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, de oliva, de sésamo o de coco o en un aceite mineral como parafina liquida. Las suspensiones oleosas podrán contener un agente espesante como por ejemplo cera de abeja, parafina sólida o cetil alcohol. Podrán agregarse agentes endulzantes y saborizantes de manera de proporcionar preparaciones orales con gusto agradable. Estas composiciones podrán conservarse mediante la adición de un antioxidante como ácido ascórbico. Los polvos dispersables y los gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua contienen el principio activo junto con un agente de dispersión o humidificante, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humidificantes adecuados asi como los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican en aquellos ya mencionados anteriormente. También podrán estar presentes excipientes adicionales tales como endulzantes, saborizantes y colorantes . Las composiciones farmacéuticas de la invención podrán además estar en forma de emulsión de aceite en agua. La fase oleosa podrá estar compuesta de un aceite vegetal o un aceite mineral o de mezclas de los mismos. Serán agentes emulsionantes adecuados, por ejemplo, gomas naturales tales como goma arábiga o goma acacia, fosfátidos naturales tales como soya, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de la condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, como por ejemplo, monooleato de sorbitan polioxietileno . Las emulsiones podrán además contener endulzantes y saborizantes . Los jarabes y elíxires podrán formularse con agentes endulzantes, como por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol, glucosa o sacarosa. Las formulaciones podrán contener además un emoliente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas podrán estar bajo la forma de suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas. Las suspensiones podrán formularse según la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes, humidificantes y de suspensión adecuados que fueron mencionados con anterioridad. Una preparación inyectable estéril podrá ser además una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1 , 3-butandiol . Dentro de los vehículos y solventes aceptables que pueden utilizarse se encuentra el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites no volátiles, estériles, como medio de suspensión o solvente. Para el fin podrá utilizarse cualquier aceite no volátil con poco cuerpo dentro de los cuales se incluyen los mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico son útiles en la preparación de soluciones inyectables. Los compuestos con la Fórmula I general podrán además administrarse en forma de supositorios, por ejemplo para administración rectal del fármaco. Las composiciones podrán prepararse mediante la mezcla del fármaco con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura ambiente pero liquido a temperatura rectal y que por lo tanto se derretirá en el recto liberando asi el fármaco. Los materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicol . Los compuestos de Fórmula I general podrán administrarse parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, podrá estar suspendido o disuelto en el vehículo. De manera ventajosa, los adyuvantes tales como anestésicos locales, conservadores y agentes tamponantes pueden disolverse en el vehículo. Para trastornos de la vista u otros tejidos externos, por ejemplo de la boca y la piel, es preferible que las formulaciones se apliquen como un gel, pulverizadas, como ungüento o crema tópicos, o bajo la forma de un supositorio que contenga los principios activos en una cantidad total de, por ejemplo, 0.075 a 30% p/p, preferiblemente 0.2 a 20% p/p y más preferiblemente 0.4 a 15% p/p. Cuando las formulaciones formen parte de un ungüento, los principios activos podrán utilizarse ya sea con una base de ungüento parafinico o con una base de ungüento miscible en agua. De manera alternativa, los principios activos podrán formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base cremosa podrá incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihidrico tal como propilenglicol, butan-1, 3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. Es deseable que la formulación tópica incluya un compuesto que mejore la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Dentro de los ejemplos de los elementos que mejoran la penetración dérmica se encuentra el dimetilsulfóxido y sustancias análogas relacionadas al mismo. Los compuestos de la presente invención podrán además administrarse utilizando un aparato transdérmico . Preferiblemente la administración tópica se obtendrá utilizando un parche del tipo de los que tienen un depósito y una membrana porosa o uno de matriz sólida. En cualquiera de los dos casos, el principio activo se libera de manera continua desde el depósito o las microcápsulas a través de una membrana y hacia el adhesivo permeable por el agente activo, el cual está en contacto con la piel o mucosa de quien recibe la formulación. Si el principio activo es absorbido a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del mismo. En el caso de las microcápsulas , el agente encapsulante puede además funcionar como membrana. El parche transdérmico puede incluir el compuesto dentro de un sistema solvente adecuado con un sistema adhesivo como una solución acrilica y un parche de poliéster. La fase oleosa de las emulsiones de la presente invención podrá constituirse a partir de ingredientes conocidos y de manera conocida. A pesar de que la fase es posible que conste de solamente un emulsionante, puede estar compuesta de una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa, un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente se incluye un emulsionante hidrofilico junto con un emulsionante lipofilico que funciona como estabilizante. También es preferible incluir un aceite y una grasa. Juntos, el o los emulsionantes con o sin estabilizantes generan lo que se conoce con el nombre de cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa generan lo que se conoce con el nombre de base de ungüento emulsionante, que forma la fase oleosa que se desvanece de las formulaciones cremosas. Dentro de los emulsionantes y estabilizantes de emulsionantes adecuados para utilizarse en la formulación de la invención se incluye Tween 60, Span 80, alcohol de cetostearilo, alcohol de miristilo, monostearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio entre otros. La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación está basada en la obtención de las propiedades cosméticas deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayor parte de los aceites que posiblemente se utilicen en formulaciones para emulsiones farmacéuticas es muy baja. Por lo tanto, seria preferible que la crema sea no grasosa, que no manche y que sea un producto lavable, con una consistencia adecuada para evitar derrames hacia fuera de los tubos u otros recipientes. Podrán utilizarse ésteres alquilicos mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicol , diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Los mismos podrán utilizarse solos o combinados dependiendo de las propiedades que sean necesarias. De manera alternativa, podrán utilizarse lipidos con puntos de fusión altos como vaselina filante y/o parafina liquida u otros aceites minerales. Dentro de las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la vista se incluyen además gotas oftalmológicas en las cuales los principios activos están disueltos o suspendidos en un vehículo adecuado, especialmente un solvente acuoso de los principios activos. Es preferible que los principios activos con efecto antiinflamatorio presentes en las formulaciones estén en concentraciones de 0.5 a 20%, de manera ventajosa con una concentración de 0.5 a 10% y especialmente con una concentración de alrededor de 1,5% p/p- Con fines terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención de combinación se combinan usualmente con uno o más adyuvantes adecuados para la via de administración indicada. Los compuestos podrán adicionarse con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ásteres celulósicos de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinilico y luego conformados en comprimidos o cápsulas para su administración de manera conveniente. Las cápsulas o comprimidos podrán contener una formulación de liberación controlada de la manera que puede suministrarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa. Las formulaciones para administración parenteral podrán estar bajo la forma de inyecciones isotónicas estériles de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas. Las soluciones o suspensiones podrán prepararse a partir de polvos estériles o gránulos con uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para utilizar en las formulaciones para administración oral. Los compuestos podrán disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o varias soluciones tampón. Otros adyuvantes y modos de administración son ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Los niveles de dosis del orden de alrededor de 0.1 mg a alrededor de 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (alrededor de 0.5 mg a alrededor de 7 g por paciente por día) . La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales que ofician de vehículo para dar como resultado una forma de dosificación unitaria variará según el receptor tratado y con la vía de administración en particular. Las formas de dosificación unitarias contendrán generalmente entre 1 mg y alrededor de 500 mg de principio activo. La dosis diaria podrá administrarse en una a cuatro dosis al día. En el caso de afecciones cutáneas, sería preferible aplicar la preparación tópica de los compuestos de la invención sobre el área afectada de dos a cuatro veces al día. Sin embargo, se dará por sobreentendido que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente en particular dependerá de una serie de factores dentro de los cuales se incluye la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, peso corporal, estado general de salud, y sexo del paciente, la dieta, tiempo de administración, vía de administración y tasa de excreción, asi como también la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad en particular que está sufriendo terapia. En casos de administración a animales no humanos, la composición podrá además agregarse al alimento o el agua del animal. Seria conveniente formular las composiciones en el alimento y agua de los animales de forma tal que el animal consuma una cantidad terapéuticamente adecuada de la composición junto con su dieta. Podría también ser conveniente presentar la composición como una mezcla preparada para que sea agregada al alimento o al agua . Las divulgaciones en el presente documento de todos los artículos y referencias, incluidas las patentes, se incorporan en su totalidad a la presente a modo de referencia . La invención se ilustra aún más mediante los siguientes ejemplos, los cuales no deberán interpretarse como limitantes de la invención a los procedimientos específicos descritos en los mismos en cuanto a su alcance o espíritu. Los materiales de partida y varios intermediarios pueden obtenerse de fuentes comerciales, prepararse a partir de compuestos disponibles comercialmente y/o prepararse utilizando métodos de síntesis conocidos.
Procedimientos generales de síntesis Los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica. Por ejemplo, los compuestos de la invención, así como también todos los intermediarios, pueden sintetizarse mediante procesos conocidos utilizando ya sea técnicas con fases en solución o sólidas, tal y como se muestra a continuación. En los siguientes esquemas de reacción se describen procedimientos representativos para preparar los compuestos de la invención. De manera adicional, y como será evidente para los expertos en la técnica, podrá ser necesario utilizar grupos protectores para evitar que ciertos grupos funcionales participen en reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales, así como también las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales en particular son ampliamente conocidos en la técnica. Por ejemplo, en T. . Greene y G. M. uts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley, Nueva York, 1991 y en las referencias allí citadas se describen numerosos grupos protectores . Esquema de reacción 1 : Ejemplo A Los compuestos V pueden prepararse mediante aminación reductiva de una anilina adecuada y un ß-ceto éster U en un solvente adecuado como diclorometano, 1,2-dicloroetano, benceno, tolueno, tetrahidrofurano o cloroformo, una fuente ácida como ácido acético, ácido propiónico, ácido fórmico, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético y una fuente hidruro como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, decaborano o complejo cloruro hidruro de dibutilo.
Una vez que se completa la reacción es posible neutralizar el exceso de hidruro con una base como NaHC03 acuoso saturado, Na2C03 acuoso saturado o K2C03 acuoso saturado. La solución resultante o mezcla bifásica se trata posteriormente mediante procedimientos de extracción estándar para aislar los productos V. Los compuestos W pueden prepararse mediante la reacción de compuestos V con un cloruro de sulfonilo en un solvente adecuado como diclorometano, 1 , 2-dicloroetano, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, cloroformo o piridina y una base adecuada como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina . Es posible concentrar la mezcla de reacción y reducir el residuo en un solvente adecuado para la extracción acuosa como éter dietilico, acetato de etilo, cloroformo o diclorometano y .posteriormente tratarla mediante procedimientos de extracción estándar para aislar los productos . Los compuestos X pueden prepararse mediante métodos estándar de hidrólisis de ésteres catalizados con ácidos o bases o utilizando otros métodos como los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" tercera edición de Greene y Wuts, Wiley interscience, 1999. Es posible preparar los compuestos Y a través de la ciclización de los compuestos X calentándolos en anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético (mezcla 3:1) seguido por la adición de agua y procesamiento estándar en fase acuosa, o por el método de Friedel-Crafts inverso, de la manera descrita en JACS, 71, 1092 (1949) . Es posible preparar los compuestos Z mediante varios métodos para construir el anillo B deseado. Los compuestos Z en los cuales el anillo B es pirazolilo pueden obtenerse mediante tratamiento de los compuestos Y con agentes acilantes como acetal dimetil dimetilformamida, formato de etilo o acetal dimetil dimetilacetamida seguido de ciclización con hidrazinas en un solvente adecuado como ácido acético para obtener los compuestos Z. En el esquema de reacción anterior, cada una de las variables cumple de manera independiente con las definiciones indicadas anteriormente y P es un grupo protector. Las personas versadas en la técnica apreciarán que el esquema de reacción anterior puede utilizarse para producir de manera selectiva un solo diastereómero y/o un solo enantiómero. Será posible desproteger los compuestos utilizando medios estándar adecuados al tipo de protección empleada de la manera descrita en Greene, Theodora . ; Wuts, Peter G. M. Protective Groups in Organic Synthesis. 2da Ed. (1991) , 473 pp . (tratamiento con yoduro de t r ime t i 1 s i 1 i 1 o , hidrogenación catalítica, alcóxido de sodio, etc.) Procedimientos Experimentales Ciertos compuestos de la presente invención se preparan a partir de otros compuestos de la presente invención utilizando reacciones y transformaciones de grupos funcionales conocidas. Dentro de los ejemplos de las mencionadas transformaciones se incluye la hidrólisis de ásteres, la formación de amidas y la alquilación reductiva, los cuales se describen en las preparaciones que se mencionan a continuación. Es posible obtener los materiales de partida a través de fuentes comerciales o prepararlos utilizando métodos conocidos de la manera descrita en los ejemplos que figuran a continuación. Los compuestos incluidos en la presente invención están ejemplificados por los siguientes ejemplos, los cuales no deberán interpretarse como limitantes del alcance de la presente divulgación. Estructuras análogas y vías de síntesis alternativas dentro del alcance de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica. Ejemplos Los ejemplos de síntesis y biológicos a continuación se proporcionan como modo de ilustrar la presente invención y no deben interpretarse de manera alguna como limitantes del alcance de la presente invención. A no ser que se indique lo contrario, todas las temperaturas se proporcionan en grados Celsius.
Los reactivos y solventes obtenidos de proveedores comerciales se utilizaron sin purificación adicional a no ser que se especifique lo contrario . La cromatograf ía de capa delgada se llevó a cabo en placas precubiertas de 0 . 25 mm de gel de sílice ( E . Merck, gel de sílice 60 , F254 ) . La visuali zación se alcanzó mediante la utili zación de iluminación UV o a través de tinción con ácido fosfomolíbdico, ninhidrina u otros reactivos de tinción comunes . La cromatografía instantánea se realizó utilizando o un sistema Biotage Flash 40 y columnas de gel de sílice empacadas previamente o columnas empacadas manualmente . (Gel de sílice 60 E. Merck, malla 230-400) . La HPLC preparativa se realizó en un cromatógrafo para cromatografía líquida de alta resolución Varían Prepstar. Los espectros de 1HRMN se registraron o en un espectrómetro Varían Gemini de 300 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance de 300 MHz . Los desplazamientos químicos están dados en partes por millón (ppm) (d) y se calibraron utilizando resonancia de solvente no deuterado como estándar interno. Los espectros de masa se registraron en un espectrómetro de masas Agilent serie 1100 conectado a un cromatógrafo de HPLC Agilent serie 1100. En los ej emplos que obran a continuación, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados . Si una abreviatura no estuviera def inida , tendrá el significado aceptado a nivel general . BSA = albúmina de suero bovino DBU = 1 , 8-diazabiciclo [ 5 . . 0 ] undec-7-eno DCE = 1 , 2-dicloroetano DEAD = azodicarboxilato de dietilo DMAP = 4-dimetilaminopiridina DME = 1 , 2-dimetoxietano DMF = dimetilformamida DMF-D A = ,N-dimetilformamida-dimetilacetal DMSO = dimetilsulfóxido DPPA = difenilfosforil azida EDTA = ácido etilendiamin tetraacético EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol Et3N = trietilamina HBSS = solución salina balanceada de Hank HEPES = ácido 4- (2-hidroxietil ) -1-piperazinetansulfónico HOAc = ácido acético HPLC = cromatografía líquida de alta resolución i-PrOH = iso-propanol CL/E = cromatografía líquida/espectroscopia de masas MTBE = metil terc-butiléter PBS = solución salina amortiguada con fosfato PBS++ = PBS con calcio y magnesio Rf = factor de retención (relación entre la distancia que recorrió una sustancia y la distancia recorrida por el frente del solvente) Rt = tiempo de retención SEM = 2- (trimetilsilil) etoximetilo TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía de capa delgada Procedimientos de HPLC ejemplares La pureza de los compuestos se determinó mediante análisis HPLC/MS utilizando varios métodos de análisis: Método 1 = [B] al 20%: [A] al 80% a [B] al 70%: [A] al 30% gradiente en 1.75 min, luego se mantuvo en 2 ml/min, donde [A] = ácido trifluoroacético en agua al 0.1%; [B] = ácido trifluoroacético en acetonitrilo al 0.1% en una columna de 4.6-mm X 30-cm Phenomenex Luna C18 (2), empaque de 3 micrones, detección a los 210 nm, a 35°C. Método 2 = [B] al 50%: [A] al 50% a [B] al 95%: [A] al 5% gradiente en 2.5 min, luego se mantuvo en 2 ml/min, donde [A] = ácido trifluoroacético en agua al 0.1%; [B] = ácido trifluoroacético en acetonitrilo al 0.1% en una columna de 4.6-mm X 30-cm Phenomenex Luna C18 (2), empaque de 3 micrones, detección a los 210 nm, a 35°C. Método 3 = [B] al 5%: [A] al 95% a [B] al 20%: [A] al 80% gradiente en 2.5 min, luego se mantuvo en 2 ml/min, donde [A] = ácido trifluoroacético en agua al 0.1%; [B] = ácido trifluoroacético en acetonitrilo al 0.1% en una columna de 4.6-mm X 30-cm Phenomenex Luna C18 (2), empaque de 3 micrones, detección a los 210 nm, a 35°C.
Método 4 = [B] al 20%: [A] al 80% a [B] al 70%: [A] al 30% gradiente en 2.33 min, luego se mantuvo en 1.5 ml/min, donde [A] = ácido trifluoroacético en agua al 0.1%; [B] = ácido trifluoroacético en acetonitrilo al 0.1% en una columna de 4.6-mm X 30-cm Phenomenex Luna C18 (2), empaque de 3 micrones, detección a los 210 nm, a 35°C. Método 5 = [B] al 50%: [A] al 50% a [B] al 95%: [A] al 5% gradiente en 3.33 min, luego se mantuvo en 1.5 ml/min, donde [A] = ácido trifluoroacético en agua al 0.1%; [B] = ácido trifluoroacético en acetonitrilo al 0.1% en una columna de 4.6-mm X 30-cm Phenomenex Luna C18 (2), empaque de 3 micrones, detección a los 210 nm, a 35°C. Método 6 = [B] al 5%: [A] al 95% a [B] al 20%: [A] al 80% gradiente en 3.33 min, luego se mantuvo en 1.5 ml/min, donde [A] = ácido trifluoroacético en agua al 0.1%; [B] = ácido trifluoroacético en acetonitrilo al 0.1% en una columna de 4.6-mm X 30-cm Phenomenex Luna C18 (2), empaque de 3 micrones, detección a los 210 nm, a 35°C. Método 7 = [B] al 20%: [A] al 80% a [B] al 70%: [A] al 30% gradiente en 10.0 min, luego se mantuvo en 1.5 ml/min, donde [A] = ácido trifluoroacético en agua al 0.1%; [B] = ácido trifluoroacético en acetonitrilo al 0.1% en una columna de .6-mm X 3-cm Phenomenex Luna C18 (2), empaque de 3 micrones, detección a los 210 nm, a 35°C. Método 8 = [B] al 10%: [A] al 90% a [B] al 40%: [A] al 60% gradiente en 10.0 min, luego se mantuvo en 1.5 ml/min, donde [A] = ácido trifluoroacético en agua al 0.1%; [B] = ácido trifluoroacético en acetonitrilo al 0.1% en una columna de 4.6-mm X 3-cm Phenomenex Luna C18 (2), empaque de 3 micrones, detección a los 210 nm, a 35°C. Método 9 = [B] al 23%: [A] al 77% a [B] al 30%: [A] al 70% gradiente en 15.0 min, luego se mantuvo en 1.0 ml/min, donde [A] = ácido trifluoroacético en agua al 0.1%; [B] = ácido trifluoroacético en acetonitrilo al 0.1% en una columna de 2,1-mm X 5-cm Zorbex SB-fenilo C18, empaque de 5 micrones, detección a los 210 nm, a 30°C. Método 10 = [A] al 5%: [B] al 95% isocrático, 1.0 ml/min, donde [A] = isopropanol; [B] = hexanos; en una columna Chiral Technologies AD (4.6 x 250 mm) , empaque de 10 micrones, detección a 220 nm a temperatura ambiente. Método 11 = [A] al 10%: [B] al 90% isocrático, 1.0 ml/min, donde [A] = etanol; [B] = hexanos; en una columna Chiral Technologies AD (4.6 x 250 mm) , empaque de 10 micrones, detección a 220 nm a temperatura ambiente. Método 12 = [A] al 10%: [B] al 90% isocrático, 0.8 ml/min, donde [A] = etanol; [B] = hexanos; en una columna Chiral Technologies IA (4.6 x 250 mm) , empaque de 5 micrones, detección a 220 nm a temperatura ambiente. Método 13 = [A] al 10%: [B] al 90% isocrático, 1.0 ml/min, donde [A] = isopropanol; [B] = hexanos; en una columna Chiral Technologies IA (4.6 x 250 mm) , empaque de 5 micrones, detección a 220 nm a temperatura ambiente. Método 14 = [A] al 10%: [B] al 90% isocrático, 1.0 ml/min, donde [A] = isopropanol; [B] = hexanos; en una columna Chiral Technologies IB (4.6 x 250 mm) , empaque de 5 micrones, detección a 220 nm a temperatura ambiente. Método 15 = [A] al 10%: [B] al 90% isocrático, 1.0 ml/min, donde [A] = etanol; [B] = hexanos; en una columna Chiral Technologies OD (4.6 x 250 mm) , empaque de 10 micrones, detección a 220 nm a temperatura ambiente. Método 16 = [A] al 10%: [B] al 90% isocrático, 1.0 ml/min, donde [A] = isopropanol; [B] = hexanos; en una columna Chiral Technologies OD (4.6 x 250 mm) , empaque de 10 micrones, detección a 220 nm a temperatura ambiente. Método 17 = [A] al 15%: [B] al 85% isocrático, 1.0 ml/min, donde [A] = etanol; [B] = hexanos; en una columna Chiral Technologies OD (4.6 x 250 mm) , empaque de 10 micrones, detección a 220 nm a temperatura ambiente. Método 18 = [A] al 5%: [B] al 95% isocrático, 55 ml/min, donde [A] = isopropanol; [B] = hexanos; en una columna Chiral Technologies AD (5 x 50 cm) , empaque de 20 micrones, detección a 220 nm a temperatura ambiente. Método 19 = [A] al 10%: [B] al 90% isocrático, 0.8 ml/min, donde [A] = etanol; [B] = hexanos; en una columna Chiral Technologies IB (4.6 x 250 mm) , empaque de 10 micrones, detección a 220 nm a temperatura ambiente. Método .20 = [A] al 10%: [B] al 90% isocrático, 1.0 ml/min, donde [A] = etanol; [B] = hexanos; en una columna Chiral Technologies OD-H (4.6 x 250 mm) , empaque de 5 micrones, detección a 220 nm a temperatura ambiente. Método 21 = [A] al 20%: [B] al 80% isocrático, 1.0 ml/min, donde [A] = etanol; [B] = hexanos; en una columna Chiral Technologies OD (4.6 x 250 mm) , empaque de 10 micrones, detección a 220 nm a temperatura ambiente. Método 22 = [A] al 20%: [B] al 80% isocrático, 1.0 ml/min, donde [A] = isopropanol; [B] = hexanos; en una columna Chiral Technologies OD (4.6 x 250 mm) , empaque de 10 micrones, detección a 220 nm a temperatura ambiente. Ejemplo 1 5- [ (4-Clorofenil) sulfonil] -4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [4,3-c] quinolina (7) . Ácido 3- ( fenilamino) propanoico (2). A una solución acuosa al 10% de NaOH (120 mL) se añadió 3-anilinopropionitrilo (_1) (10.3 g, 10.7 mmol) . La suspensión se calentó a reflujo durante 6 h y la solución homogénea resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se lavó con éter (3 x 50 mL) y el pH de la fase acuosa se ajustó entonces a aproximadamente 3 con HC1 conc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 100 mL) y la fase orgánica combinada se lavó con agua (1 x 50 mL) , salmuera (1 x 50 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y concentró para dar (2) (11.6 g, 100%) como un sólido marrón. XH RMN (CDC13) d 7.20 (2 H, t, J = 8.2 Hz)', 6.77 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.46, (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.6 Hz); 13C RMN (CDC13) d 178.5, 147.1, 129.4, 118.5, 113.6, 39.4, 33.5; MS m/z: 166 (M+H)+. Ácido 3- ( 4-cloro-iV-fenilfenilsulfonamido) propanoico (4). A una solución de (2) (2.0 g, 12.3 mmol) en piridina (70 mL) a 0 °C se añadió cloruro de 4-clorobencensulfonilo {3) (2.6 g, 12.3 mmol) por porciones. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces y el residuo se absorbió en EtOAc (100 mL) . La fase orgánica se lavó con HC1 1N (5 x 100 mL) , agua (1 x 100 mL) , salmuera (1 x 50 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y concentró para dar (_4) (3.2g, 77%) como un sólido marrón. ?? RMN (CDC13) d 7.58-7.54 (2H, m), 7.48-7.45 (2H, m) , 7.38-7.36 (3H, m) , 7.08-7.06 (2H, m) , 3.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.2 Hz); S m/z 340 (M+H)+. 1- (4-clorofenilsulfonil) -2, 3-dihidroquinolin-4 {1H) -ona (5) . Se añadió ácido trifluoroacético (5 mL) y anhídrido trifluoroacético (2 mL) a (4) (1.64 g, 4.83 mmol). La solución homogénea se calentó a reflujo durante 3.5 horas, se enfrió y vertió en agua helada y el producto se extrajo con EtOAc (1 x 50 mL, 2 x 10 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con agua (1 x 20 mL) , NaHC03 acuoso saturado (5 x 50 mL) , salmuera (1 x 10 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y concentró para dar (5) (1.48 g, 95%) como un sólido marrón. TLC: Rf = 0.30 (3:1 hexanos/EtOAc, gel de sílice). XH RM (CDC13) d 7.98 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.65-7.61 (3H, m) , 7.45-7.42 (2 H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 4.27 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 2.48 (2H, t, J = 6.6 Hz); MS m/z 322 (M+H)+. 5- (4-clorofenilsulfonil) -4, 5-dihidro-lfí-pirazolo [4, 3-c] quinolina (7) . A una solución de CMF (800 \i ) de (5) (151 mg, 0.470 mmol) se añadió dimetilformamida dimetilacetal (62 uL, 0.470 mmol). La reacción se calentó a 110 °C durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente y se reservó durante la noche. El análisis por HPLC/MS de la mezcla de reacción determinó que el compuesto (6) estaba presente, (M+H)+ = 377, sin ningún remanente de (5). Se eliminaron los volátiles bajo un chorro de nitrógeno y el producto bruto se utilizó directamente en la reacción siguiente. A una solución de EtOH/HOAc glacial (25:1, 2 mL) de (6) bruto (177 mg, 0.470 mmol) se añadió hidrato de hidrazina (73 uL, 2.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se absorbió en EtOAc (10 mL) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 ac. sat. (3 x 20 mL) , salmuera (1 x 10 mL) , se secó sobre MgSC>4 , se filtró y concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar (7) (26 mg, 12% de (5)) como una sal de TFA amarilla. TLC: Rf = 0.35 (1:1 hexanos/EtOAc, gel de sílice). ¾ RMN (DMSO-d6) d 7.68-7.62 (2H, m), 7.46-7.41 (3H, m) , 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.93 (2H, s) ; 13C RMN (DMSO-d6) d 138.9, 137.1, 135.0, 129.6, 129.5, 129.3, 128.9, 128.6, 123.3, 112.3, 44.2; MS m/z 346 (M+H)+ Ejemplo 2 5- [ (4-Clorofenil) sulfonil] -8-fluoro-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ( 14 ) . ácido 3- ( -fluorofenilamino) propanoico (10). Se añadió acrilonitrilo (7.89 mL, 120 mmol) a 4-fluoroanilina (8), (11.1 g, 100 mmol), y H20 (80 mL) . La mezcla bifásica se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temp. Ambiente. El análisis por HPLC/MS de la mezcla de reacción confirmó que el compuesto (9_)_ estaba presente, (M+H)+ = 165.1. Se añadió NaOH (12 g, 300 mmol) a la mezcla de reacción, y la reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas. El análisis por HPLC/MS de la mezcla de reacción confirmó que el compuesto (1_0) , estaba presente sin ningún remanente de (_9) . La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con dietiléter (3 x 50 mL) . El pH se ajustó a aproximadamente 3 con HC1 acuoso 3N y luego la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . La capa acuosa se ajustó entonces a pH 5 con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc (1 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para dar (1_0) como un sólido marrón, (16 g, 87.6 mmol, 87%) MS m/z 184.1 (M+H)+. ácido 3- (4-cloro-N- (4-fluorofenil) fenilsulfonamido) propanoico (11) - A una solución de piridina en agitación rápida a temperatura ambiente (0.5 M, 166 mL) de (10_) (15.19 g, 83 mmol) se añadió cloruro de 4-clorobencensulfonilo (3_) , (17.5 g, 83 mmol) . Luego de 30 minutos, se eliminó la piridina y el residuo se recogió entonces en EtOAc, y se lavó con agua (5 x 50 mL) , salmuera (2 x 50 mL) , y HC1 1M (3 x 50 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y concentró para dar (11) como un sólido marrón (22.2 g, 62.3 mmol, 75 %) . MS m/z 357.9 (M+H)+, 379.9 (M+Na)+. 1- (4-clorofenilsulfonil) -6-fluoro-2, 3-dihidroquinolin-4 {1 ) -ona (12) . Se añadió ácido trifluoroacético (10 mL) y anhídrido trifluoroacético (3.2 mL) a (11) (3.3 g, 9.2 mmol). La solución homogénea se calentó a 80 °C durante 6 horas, se enfrió y vertió en agua helada. El producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHC03 ac. sat. (3 x 25 mL) , y se concentró. El residuo se trituró con dietiléter, y luego se cromatografió con EtOAc para proporcionar (12) (0.8 g, 26%). MS m/z 339.9 (M+H)+. 5- (4-Clorofenilsulfonil) -8-fluoro-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4,3-c]quinolina (14). Se añadió dimetilformamida dimetilacetal (2 mL) a (12) (454 mg, 1.34 mmol). La reacción se calentó a 103 °C durante 20 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. El análisis por HPLC/MS de la mezcla de reacción determinó que el compuesto (13) estaba presente, (M+H)+ = 394.9, sin ningún remanente de (12). Se eliminaron los volátiles y el producto bruto se utilizó directamente en la reacción siguiente. A una solución de HOAc (4 mL) de (13) bruto (1.34 mmol) se añadió hidrato de hidrazina (78 µ?, 1.61 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 1 hora. Se eliminó el solvente y el residuo se cromatografió con 1:1 hexano/EtOAc para proporcionar (14) (432 mg, 89%). MS m/z 364 (M+H)+. ¾ RMN (CD3OD) d 7.77-7.74 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.36-7.33 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H) , 7.20-7.14 (m, 5H), 4.95 (s, 2H) ; 13C RMN (CD3OD) d 163.6, 160.3, 138.8, 136.0, 130.8, 130.7, 128.6, 128.1, 114.6, 114.3, 112.2, 108.7, 108.4, 43.0. Ejemplo 3 5- [ (4-Clorofenil) sulfonil ] -7-fluoro-4 , 5-dihidro-2 H- pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (23_) y 5- [ (4-Clorofenil) sulfonil ] -9-fluoro- , 5-dihidro-2H- pirazolo [ , 3-c] quinolina (24 ) . 3- (3-fluorofenilamino) propanoato de etilo (16). Se calentó una mezcla de 3-fluoroanilina (L5) , 10 g, 90 mmol) , acrilato de etilo (9.9 g, 10.8 L, 95 mmol) y HOAc (400 µ??.) a reflujo durante 17 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se destiló (p.e. 120-130 °C a 0.25 Torr) para dar (16), 12.35 g (65%). 3- (4-cloro-N- ( 3-fluorofenil ) fenilsulfonamido) propanoato de etilo (17). Se disolvió 3- ( 3' -fluoroanilinilo) propionato de etilo ( 1_6) , 12.3 g, 58.2 mmol) en piridina (125 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloruro de 4-clorobencensulfonilo (3_) , 13.5 g, 64 mmol) en porciones sobre 30 min. La mezcla se agitó durante 1 h en un baño de hielo y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante lh. Se eliminaron los volátiles in vacuo y el residuo se diluyó con agua (200 mL) y luego se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HC1 ac. 1? (2 x 100) luego se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron in vacuo para dar 23.2 g de (1/7) (cuantitativo) . ácido 3- (4-cloro-N- ( 3-fluorofenil ) fenilsulfonamido) propanoico (18) . El éster etílico ( 7) (23.2 g, 58 mmol) se absorbió en MeOH (200 mL) y se trató por goteo con una solución de hidróxido de potasio (4.10 g, 73 mmol) en agua (75 mL) . La mezcla se agitó entonces durante 1 h hasta que el análisis por TLC indicó el consumo de material de partida. La mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con agua (200 mL) , luego se acidificó con HC1 ac. sat . 6? . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 mL) , luego se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron in vacuo para dar un residuo de (1_8) . El residuo se recristalizó a partir de EtOAc/hexanos para dar dos pequeñas cosechas de cristales (2.35g, 1.21 g) , pero los líquidos madre restantes se concentraron in vacuo para dar un residuo (16 g) , que se tomó en la etapa siguiente. 1- (4-clorofenilsulfonil) -7-fluoro-2, 3-dihidroquinolin-4 {1H) -ona (19) y 1- (4-clorofenilsulfonil) -5-fluoro-2f 3-dihidroquinolin-4 (1H) -ona (20) . El ácido carboxílico (18_) (16 g) se absorbió en ácido trifluoroacético (75 mL) y se trató con anhídrido trifluoroacético (30 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles in vacuo para dar un residuo que se combinó con dos reacciones anteriores y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (dos veces, hexanos/EtOAc 4:1 eluidos) para dar (19) (5.5 g) y (20) (1.05 g) . 5- (4-clorofenilsulfonil) -7-fluoro-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (23). Se añadió dimetilformamida dimetilacetal (2 mL) a (19) (518 mg, 1.53 mmol) . La reacción se calentó a 103 °C durante 20 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. El análisis por HPLC/ S de la mezcla de reacción determinó que el compuesto (2_1) se encontraba presente, (M+H) = 394.9, sin ningún remanente de (_1_9) . Se eliminaron los volátiles y el producto bruto se utilizó directamente en la reacción siguiente. A una solución de ácido acético (4 mL) de (21) bruto (1.53 mmol) se añadió hidrato de hidrazina (74 µ?,, 1.53 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 1 hora. Se eliminó el solvente y el residuo se cromatografió con HPLC para proporcionar (23) (272 mg, 0.75 mmol). MS m/z 363.9 (M+H)+. XH RMN (CD3OD) d 7.68-7.63 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H) , 7.53-7.49(dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.22-7.14 (m, 5H) , 4.96 (s, 2H) ; 13C RMN (CD3OD) d 163.4, 160.2, 139.0, 136.6, 136.4.8, 136.2, 128.5, 128.2, 123.7, 123.6, 115.7, 115.4, 114.8, 114.5, 43.1. 5- ( 4 -clorofenilsulfonil ) -9-fluoro-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (24). Se añadió dimetilformamida dimetilacetal (2 mL) a (20 ) (530 mg, 1.56 mmol). La reacción se calentó a 103 °C durante 20 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. El análisis por HPLC/MS de la mezcla de reacción determinó que el compuesto (2_2) se encontraba presente (M+H)+ = 394.9, sin ningún remanente de (2_0) . Se eliminaron los volátiles y el producto bruto se utilizó directamente en la reacción siguiente. A una solución de ácido acético (4 mL) de (22 ) bruto (1.56 mmol) se añadió hidrato de hidrazina (76 pL, 1.56 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 1 hora. Se eliminó el solvente y el residuo se cromatografió con HPLC para proporcionar (24_) (253 mg, 45 %). MS m/z 364.0 (M+H)+. 1R RMN (CD3OD) d 7.64-7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.47-7.39 (m, 2H) , 7.24-7.19 (m, 5H) , 4.96 (s, 2H) ; 13C RMN (CD3OD) d 159.2, 155.9, 139.0, 136.2, 128.5, 128.3, 128.2, 127.7, 124.5, 124.4, 114.8, 114.5, 112.7, 43.0. Ejemplo 4 5- ( -clorofenilsulfonil) - -meti1-4, 5-dihidro-2fí-pirazolo [4,3-c]quinolina (31) . 3- ( fenilamino) butanoato de tere-butilo (26). A una solución de 1.2-dicloroetano (100 mL) de anilina (2.52 g, 27.1 mmol) se añadió acetoacetato de t-butilo (2_5) , 4.49 mL, 27.1 mmol) y ácido acético glacial (2.0 mL, 35.2 mmol). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (8.60 g, 40.6 mmol) en porciones y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió lentamente NaHC03 acuoso saturado (200 mL) y la solución bifásica se agitó bien durante 45 min. La solución acuosa se extrajo con dicloroetano (1 x 30 mL) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 20 mL) , se secaron ( gS04) , se filtraron y concentraron para dar (2_6) (5.2, 81%) como un aceite que se solidificó en reposo. MS m/z 236.2 (M+H)+. 3- ( 4-cloro-N-fenilfenilsulfonamido) butanoato de tere-butilo (27) . A una solución de (2_6) (2.34 g, 9.94 mmol) en piridina (25 mL) a 0 °C se añadió cloruro de 4-clorobencensulfonilo (_3) , (6.29 g, 29.8 mmol) por porciones. La reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se calentó a 70 °C durante 5 horas, se enfrió y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró entonces y el residuo se absorbió en EtOAc (150 mL) . La fase orgánica se lavó con HC1 1N frió (5 x 100 mL) , agua (1 x 50 mL) , NaHC03 ac. sat (3 x 50 mL) , salmuera (1 x 20 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y concentró en un aceite. 1H RMN reveló la presencia de cloruro de 4-clorobencensulfonilo sin reaccionar, de modo que se disolvió el producto en piridina (25 mL) y se añadió dimetilaminopropilamina (35 mL) y la solución resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se absorbió en EtOAc (150 mL) y se lavó con HC1 1N frío (6 x 60 mL) , agua (1 x 50 mL) , NaHC03 ac. sat. (3 x 60 mL) , salmuera (1 x 20 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y concentró para dar (2_7) (3.7 g, 91%) como un aceite amarillo pálido. MS m/z: 432.1 (M+Na)+. ácido 3- ( -cloro-N-fenilfenilsulfonamido) butanoico (28). A una solución de (21) (3.35 g, 8.17 mmol) en CH2C12 (15 mL) a 0 °C se añadió TFA (45 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego de agitación durante 72 horas la mezcla de reacción se concentró para dar (2_8) (2.63 g, 91%) como un aceite amarillo pálido que se solidificó en reposo. MS m/z 354.1 (M+H) +. 5- (4-Clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-lfí-pirazolo [ 4 , 3-c]quinolina (31). A una solución de (2_8) (1.02 g, 2.89 mmol) en TFA (3 mL) se añadió anhídrido trifluoroacético (1.2 mL, 8.8 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante uno hora, se enfrió y vertió en hielo roto. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL) y la porción orgánica combinada se lavó con agua (1 x 20 mL) , NaHC03 ac. sat. (3 x 40 mL ) , salmuera (1 x 20 mL ) , se secó (MgS04), se filtró y concentró en un sólido amarillo pegajoso. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con 6:1 hexanos /EtOAc para dar (2_9_) impuro (351 mg) como una espuma de color amarillo pálido. MS m/z: 336.1 (M+H) + . Se calentó una solución · de dimetilformamida dimetilacetal (1.5 mL) de (2_9) (263 mg, 0.782 mmol) a 100 °C durante 3 horas. El análisis por HPLC/MS de la mezcla de reacción determinó que no había ningún remanente del material de partida de modo que la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Luego de concentración, el producto bruto (3_0_) se utilizó directamente en la reacción siguiente. A una solución de EtOH/ácido acético glacial (25:1 v/v, 2 mL) de ( 30 ) (306 mg, 0.782 mmol) se añadió hidrato de hidrazina (189 ]iL , 3.91 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró, y el residuo se absorbió en EtOAc (10 mL ) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 ac. sat . (3 x 20 mL) , salmuera (1 x 10 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y concentró en un semi sólido. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con 10:1 hexanos /EtOAc y luego 2:1 hexanos /EtOAc para dar (3_1) como un sólido dorado pálido. MS m/z 360.0 (M+H)+. 1ti RMN (CDC13) d 7.82 (1H, dd) , 7.66 (1H, dd) , 7.44-7.33 (2H, m) , 7.21 (1H, s) , 7.12-7.02 (4H, m) , 5.62 (1H, q) , 1.30 (3H, d) . 13C RMN (CDC13) 138.9, 136.0, 132.4, 129.8, 128.6, 128.4, 128.3, 127.8, 124.8, 122.4, 118.0, 49.8, 23.1: Ejemplo 5 1- ( 4-clorofenilsulfonil ) -7-metoxi-2-metil-2, 3-dihidroquinolin-4 ( 1H) -ona (35) y 1- ( -clorofenilsulfonil ) -5-metoxi-2-metil-2 , 3-dihidroquinolin-4 ( 1H) -ona (36) . 35 36 3- ( 3-metoxifenilamino) butanoato de tere-butilo (32) . A una solución de m-anisidina (1.00 g, 8.12 mmol) en CH2C12 (10 mL) se añadió acetoacetato de tere-butilo (25) , (1.28 g, 8.12 mmol), seguido de HOAc (0.47 mL, 8.12 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2.41 g, 11.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición lenta de NaHC03 acuoso saturado. Los dos capas se separaron. La solución acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 20% en hexanos) para proporcionar (32 ) (1.09 g, 51%) MS m/z 266.1 (M+H)+. 3- (4-cloro-N- (3-metoxifenil) fenilsulfonamido) butanoato de tere-butilo (33) . A una solución de (3_2) (1.00 g, 3.76 mmol) en piridina (10 mL) se añadió cloruro de 4-clorobencensulfonilo (_3) , (0.79 g, 3.76 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se disolvió en CH2CI2 (15 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (10 mL) , y NaCl acuoso saturado (10 mL) , luego se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 20% en hexanos) para proporcionar (33) (1.32 g, 80%) MS m/z 462.1 (M+Na)+. ácido 3- (4-cloro-N- ( 3-metoxifenil ) fenilsulfonamido) butanoico (34) . A una solución de (3_3) (1.25 g, 2.86 mmol) en CH2C12 (10 mL) se añadió TFA (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se concentró. El residuo resultante se disolvió en CH2CI2 (10 mL) y se lavó con agua (5 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y concentró para proporcionar (3_4) (0.93g, 85%), que se solidificó en reposo. MS m/z 384.1 (M+H)+. 1- (4-clorofenilsulfonil) -7-metoxi-2-metil-2 , 3-dihidroquinolin-4 ( 1H) -ona (35) y 1- (4-clorofenilsulfonil) -5-metoxi-2-metil-2 , 3-dihidroquinolin-4 ( 1H) -ona (36) . A una solución de (3_4) (0.93 g, 2.43 mmol) en ácido trifluoroacético (5 mL) se añadió anhídrido trifluoroacético (2 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3h, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y hielo picado. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con acuoso saturado NaHC03 (3 x 15mL) , NaCl acuoso saturado (15 mL) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 20% en hexanos) para dar los dos regioisómeros (35) (0.66 g, 69%) MS m/z 366.0 (M+H)+, y (36) (0.06 g, 6%) MS m/z 366.0 (M+H)+. Ejemplo 6 5- (4-clorofenilsulfonil) -7-metoxi-4-metil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ( 38 ) . 35 37 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -7-metoxi-4-metil-4 , 5-dihidro-2ff-pirazolo [ 4 , 3-c ] quinolina (38) . A (3_5) (0.25 g, 0.68 mmol) se añadió dimetilformamida dimet ilacetal (5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante de (3_7_) bruto se utilizó sin purificación en la reacción siguiente. A una solución de ( 37 ) en MeOH (5 mL ) se añadió HOAc (0.12 mL, 2.05 mmol) , seguido de hidrazina anhidra (0.06 g, 2.05 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (15 mL ) , se lavó con NaHCC>3 acuoso saturado (10 mL) y NaCl acuoso saturado (10 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 30% en hexanos) para dar (3_8) (0.16 g, 61%); 1ti RMN ( C DC 13 ) d 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.16 (m, 3H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.91 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 5.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; 13C RMN (CDC13) d 159.7, 139.0, 136.1, 133.9, 128.5, 128.3, 123.3, 117.7, 116.9, 114.6, 114.4, 60.5, 55.7, 50.1, 23.2, 14.2; MS m/z 389.0 (M+H)+.
Ejemplo 7 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -9-metoxi-4-metil-4 , 5-dihidro-2íf-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (40) . 36 39 40 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -9-metoxi-4-metil-4 , 5-dihidro-2ff-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (40). A (3_6) (0.06 g, 0.15 mmol) se añadió dimetilformamida dimetilacetal (2 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante de (39) bruto se utilizó sin purificación en la reacción siguiente. A una solución de (3_9_) en MeOH (2 mL) se añadió HOAc (0.02 mL, 0.45 mmol), seguido de hidrazina anhidra (0.02 g, 045 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (15 mL), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (10 mL) y NaCl acuoso saturado (10 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 30% en hexanos) para dar (40) (0.03 g, 59%) ; XH RMN (CDC13) d 7.52 (dd, J, 8.1, 0.8 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.17 (m, 4H) , 6.92 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H) , 5.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.96 (s, 3 H ) , 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3 H ) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 154.4, 139.0, 136.1, 134.0, 132.7, 129.5, 128.7, 122.3, 117.5, 111.3, 109.5, 60.5, 56.1, 50.5, 23.0, 14.3; MS m/z 390.0 (M+H)+. Ejemplo 8 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ( 42 ) . 5- (4-clorofenilsulfonil) -3-meti1-4, 5-dihidro-lH-pirazólo [4,3-c] quinolina (42) . Se calentó cetona (5_) (357 mgs, 1.11 mmol) a disolución en N, N-dimet i lacet amida dime t i 1 a cet a 1 puro (1.63 mL, 11.11 mmol) y se agitó bajo nitrógeno a 103 °C durante 30 min. La solución de color ámbar se enfrió a temperatura ambiente y se secó subsiguientemente mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto (4_1) MS (ES) m/z 391.0 (M+H) +. A una suspensión de ( JL) intermediario (156 mgs, 0.4 mmol) y HOAc glacial (8 mL ) se añadió hidrato de hidrazina (82.4 pL, 1.0 mmol) . La solución se agitó bajo nitrógeno y se calentó a 95 °C durante 18h. Se añadió luego hidrato de hidrazina adicional (82.4 pL, 1.0 mmol) y la reacción se agitó durante 4h adicionales a 95 °C. Luego del consumo completo de (41) (0.3h-22h LC-MS) , la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el solvente mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se disolvió en CH2C12 (20 mL ) , se lavó con agua (2 x 20 mL) y se secó sobre MgS04. Luego de filtración y concentración mediante evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en MeOH (6 mL ) y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, lo que produjo 33 mgs de (4_2) . MS (ES) m/z 359.9 (M+ H)+. 1H RMN (CDC13) d 7.81-7.78 (dd, J = 6.2, 1.5 Hz, 1H) , 7.66-7.63 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H) , 7.16-7.07 (m, 4H) , 4.81 (s, 2H) , 2.21 (s, 3H) ; 13C RMN (CDCI3) d 158.3, 156.2, 143.7, 138.9, 136.5, 135.2, 134.8, 128.7, 128.3, 128.2, 128.1, 127.8, 125.7, 122.4, 109.9, 43.0, 9.6.
Ejemplo 9 5- ( -clorofenilsulfonil ) -9-metoxi-4-metil-4 , 5-dihidro-2fí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (49) . 3- ( 4 -Clorofenilamino) propanonitrilo (44) . Se añadió acrilonitrilo (10.3 mL, 157 mmol) a 4-fluoroanilina (4_3) , (10 g, 78 mmol), y H20 (62 mL) . La mezcla bifásica se calentó a reflujo y se agitó durante 4 días. Se añadieron 10 mL de acrilonitrilo adicionales a la mezcla de reacción y el reflujo continuó durante la noche. La reacción enfriada se extrajo con CH2C12 (100 mL) y la fase orgánica se lavó con 0.1 M de ácido cítrico acuoso (25 mL) y se secó sobre MgS04 para obtener el compuesto (_4_4) (12.7 g, 90%) MS m/z 181 (M+H) +. ácido 3- ( 4-clorofenilamino) propanoico (45). A (4_4) (12.7 g, 70.8 mmol) se añadió NaOH acuoso 1M (71 mL) , y la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. El análisis por HPLC/MS de la mezcla de reacción confirmó que el compuesto (4_5) , estaba presente sin ningún remanente de ( 44 ) . La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró el precipitado. El pH se ajustó a aproximadamente 5 con HC1 al 37% y el producto se filtró produciendo (4_5) como un sólido blanco, (10.0 g, 72%) MS m/z 200(M+H)+. ácido 3- (4-cloro-N- (4-clorofenil) fenilsulfonamido ) propanoico (46) . A una solución de piridina a 0 °C en agitación rápida (0.5 M, 166 mL) de (4_5) (15.19 g, 83 mmol) se añadió cloruro de 4-clorobencensulfonilo (_3) , 17.5 g, 83 mmol). Luego de 1 h se eliminó la piridina y el residuo se recogió entonces en EtOAc, se lavó con agua (2 x 50 mL) y se secó (MgS04) , se filtró y concentró. La muestra se cristalizó con 1:1 hexano:EtOAc y se obtuvo (46) (1.6 g, 46 %) MS m/z 395.9 (M+Na) +. 6-cloro-l- (4-clorofenilsulfonil) -2, 3-dihidroquinolin-4 (lfí) -ona (47 ) . Se añadió ácido trifluoroacético (10 mL) y anhídrido trifluoroacético (3.2 mL) a (4_6) (0.8 g, 2.14 mmol) . La solución homogénea se calentó a reflujo durante 7 horas, se enfrió y vertió en agua helada. El producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (3 x 25 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se cromatograf ió con HPLC para proporcionar (4_7_) (0.192 g, 25%) . MS m/z 355.9 (M+H)+. 8-Cloro-5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lff-pirazolo [4,3-c] quinolina (49) . Se añadió dimetilformamida dimet ilacetal (1 mL) a (4_7_) (192 mg, 0.54 mmol) . La reacción se calentó a 103 °C durante 20 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. El análisis por HPLC/MS de la mezcla de reacción determinó que el compuesto (4_8_) se encontraba presente (M+H)+ = 394.9, sin ningún remanente de (4_7_) . Se eliminaron los volátiles y el producto bruto se utilizó directamente en la reacción siguiente. A una solución de ácido acético (1.35 mL ) de (4_8_) bruto se añadió hidrato de hidrazina (26 yu , 0.54 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 1 hora. Se eliminó el solvente y el residuo se cromatograf ió en HPLC para proporcionar (4_9) (153 mg, 75 %) . MS m/z 379.9 (M+H)+. 1ti RMN (CD3OD) d 7.75-7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64-7.63(d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.44-7.4Q(m 2H) , 7.19-7.18 (m, 4H), 4.95 (s, 2H) ; 13C RMN (CD3OD) d 138.9, 136.1, 133.5, 133.4, 130.1, 128.5, 128.2, 127.6, 121.9, 112.3, 43.0.
Ejemplo 10 4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2tf-pirazolo [4, 3- c]quinolina (55) . 3- (N-fenilpiridin-2-sulfonamido) butanoato de tere-butilo (51) . A una solución de (26) (2.74 g, 11.6 mmol) en piridina (46 mL) a 0 °C se añadió cloruro de 2- piridilsulfonilo (50), (5 g, 23.4 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró entonces y el residuo se absorbió en dietiléter (150 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (1 x 200 mL) , 3N HC1 (1 x 50 mL) , NaHC03 ac. sat. (1 x 50 mL) , agua (1 x 50 mL) , salmuera (1 x 20 mL) , se secó (MgS0 ) , se filtró y concentró para dar (51) (4.192 g, 96%) como un aceite amarillo pálido. MS m/z 377.1 (M+H)+. ácido 3- (N-fenilpiridin-2-sulfonamido) butanoico (52). A (51) (4.19 g, 11.1 mmol) se añadió TFA (8.5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se sónico para formar una solución homogénea. Luego de agitación durante 1.5 horas la mezcla de reacción se concentró, luego se disolvió en CH2C12 (200 mL) y se extrajo con NaHC03 ac. sat. (4 x 100 mL) . Los extractos acuosos recogidos se extrajeron con CH2CI2 y luego se ajustó el pH a 1. La capa acuosa se extrajo luego con EtOAc (4 x 100 mL) . Los extractos orgánicos recogidos se secaron sobre gS04, se filtraron y concentraron para proporcionar (52) (3.26 g, 92%). MS m/z 321.0 (M+H)+. 2-metil-l- (piridin-2-ilsulfonil ) -2, 3-dihidroquinolin-4 ( 1H) -ona ( 53 ) . A una solución de (5_2) (1.32 g, 4.11 mmol) en CH2C12 (30 mL) se añadió cloruro de tionilo (0.45 mL, 6.16 mmol). Luego de 20 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió en un espacio de 15 min a CH2C12 a una solución de AICI3 a 0 °C (40 mL) (1.36 g, 10.27 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar entonces a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. En la mañana, se añadió lentamente HC1 6? (30 mL) a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla bifásica resultante se agitó rápidamente durante 1.5 horas, y luego se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con agua (1 x 50 mL) , NaHC03 ac. sat. (1 x 50 mL) , agua (1 x 50 mL) , salmuera (1 x 50 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y concentró para obtener (53) (1.22 g, 98%) MS m/z 303.0 (M+H) +. -Metí1-5- (piridin-2-ilsulfonil) - , 5-dihidro-lH-pirazólo [4,3-c] quinolina ( 55 ) . Se calentó una solución de dimetilformamida dimetilacetal (6.5 mL) de (53) (1.46 g, 4.83 mmol) a 100 °C durante 2.5 horas. El análisis por HPLC/MS de la mezcla de reacción determinó que no había ningún remanente del material de partida de modo que la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para obtener el producto bruto (5_4) , que se utilizó directamente en la reacción siguiente. A una solución de ácido acético glacial (12 mL) de (5_4) se añadió hidrato de hidrazina (257 µL, 5.31 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 45 min, se concentró, y el residuo se absorbió en dietiléter (100 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (1 x 25 mL) , NaHC03 ac. sat. (1 x 20 mL) , salmuera (1 x 25 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía HPLC preparativa para obtener (5_5) como un sólido amarillo pálido. MS m/z 327.0: (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 8.45-8.43 (m, 2H) , 7.86-7.83 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H) , 7.66-7.63 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 4H) , 7.03-6.99 (m, 1H) , 5.75-5.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.35-1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; 13C RMN (CDC13) d 155.7, 149.3, 137.0, 132.5, 129.3, 128.4, 127.3, 126.4, 124.6, 122.6, 122.1, 118.7, 50.2, 23.1.
Ejemplo 11 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -4 -metí1- , 5-dihidro-lH-pirazolo [4,3-c] [1, 5] naftiridina ( 62 ) .
N- (2-Bromopiridin-3-il) -4-clorobencensulfonamida (57) . A una solución de 3-amino-2-bromopiridina (56) , (2.00 g, 11.6 mmol) en piridina (10 mL) se añadió cloruro de p-clorobencensulfonilo (3_) , 2.44 g, 11.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24h, y luego se filtró y concentró. El residuo resultante se disolvió en CH3CN (10 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa. El residuo resultante se disolvió en CH2C12 (20 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 30 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y concentró para proporcionar ( 57 ) (0.59 g, 25%). MS (ES) m/z 348.8 (M+H)+. N- (3-bromopiridin-2-il) -4-cloro-N- (pent-4-en-2-il) bencensulfonamida (58). A una solución de (57) (1.71 g, 4.93 mmol) en THF (10 mL) se añadió 4-penten-2-ol (0.51 mL, 4.93 mmol), seguido de trifenilfosfina (1.55 g, 5.92 mmol). Se añadió dietilazodicarboxilato (1.08 mL, 5.92 mmol) por goteo a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24h, y luego se concentró. El residuo resultante se disolvió en CH3CN (10 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa. El residuo resultante se disolvió en CH2CI2 (20 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 30 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para proporcionar (5_8) (0.68 g, 33%). MS (ES) m/z 416.9 (M+H)+. 1- ( -clorofenilsulfonil ) -2-metil-4-metilen-l , 2,3,4-tetrahidro-1 , 5-naftiridina (59). A una solución de (58_) (0.68 g, 1.64 mmol) en DMA (5 mL) se añadió acetato de paladio (0.03 g, 0.16 mmol), tri (o-tolil) fosfina (0.16 g, 0.54 mmol), y trietilamina (0.41 mL, 2.95 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 8h. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 (10 mL) , y se lavó con H20 (15 mL) y salmuera (15 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 20% en hexanos) para proporcionar (5_9) (0.31 g, 57%). MS (ES) m/z 335.0 (M+H)+. 1- (4-clorofenilsulfonil) -2-metil-2, 3-dihidro-l, 5-naftiridin-4(lH)-ona (60). A una solución de (5_9) (0.21 g, 0.63 mmol) en una mezcla de terc-butanol (3 mL) y H20 (3 mL) 1:1 a 0°C se añadió AD-mezcla-a (0.88 g, 1.4 g/mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24h mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. La temperatura se redujo luego a 0 °C y se .añadió sulfito de sodio (1.51 g, 1.5 g/mmol). Luego de 10 minutos a 0 °C, el baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (10 mL) y H20 (10 mL) y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (15 mL) , se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró. El residuo resultante se disolvió en una mezcla 1:1 de dioxano (2 mL) y H20 (2 mL) , y se añadió periodato de sodio (0.13 g, 0.63 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (10 mL) y H20 (10 mL) y los dos capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 70% en hexanos) para proporcionar (60J (0.13 g, 61%). MS (ES) m/z 337.0 (M+H)+. 5- (4-Clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-2ff-pirazolo [4, 3-c] [1, 5] naftiridina (62). Se combinaron dimetilformamida dimetilacetal (1 mL) y (60) (0.09 g, 0.28 mmol) y se calentaron a 100 °C durante 2h. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se disolvió en CH2C12 (15 mL) y se lavó con H20 (10 mL) y salmuera (15 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante (6_1) se disolvió en MeOH (1 mL) y la temperatura se redujo a 0 °C. ¦ Se añadió hidrazina anhidra (0.02 mL, 0.55 mmol) a la mezcla de reacción, seguido de HOAc (0.03 mL, 0.55 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18h mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se disolvió en CH2C12 (15 mL) y se lavó con H20 (15 mL) , NaHC03 acuoso saturado (15 mL) , y salmuera (15 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre alúmina (MeOH al 5% en CH2C12) para proporcionar (62) (0.03 g, 32%); XH RMN (CDC13) d 8.64 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H) , 8.21 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.09 (m, 2H) , 5.67 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C RMN (CDCI3) d 147.7, 141.6, 139.6, 137.0, 136.0, 135.3, 129.2, 128.8, 128.3, 123.2, 121.0, 50.7, 23.8. MS (ES) m/z 361.0 (M+H)+.
Ejemplo 12 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-2H-pirazólo [4,3-c]quinolina (76) . 3-yodo-lff-pirazol-4-carboxilato de etilo (64). Se añadió isoamil nitrito (400 mL, 2.98 mol) a una mezcla heterogénea de 3-amino-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (63), 47.69 g, 307 mmol) en diyodometano (800 mL) a -10 °C en un periodo de 30 minutos. La mezcla heterogénea se colocó en un baño de aceite precalentado a 100 °C durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con sulfito de sodio acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió instantáneamente sobre sílice utilizando 9:1, 4:1, 7:3, 3:2, y 1:1 hexanos : EtOAc como eluyente para dar 53.85 g (66%) de (^4) como un sólido amarillo pálido. Método 1: Tiempo de retención 1.26 min mediante HPLC. MS m/z 267 (M+H)+. 3-yodo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (65) y 5-yodo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -lfí-pirazol-4-carboxilato de etilo (66). Se añadió hidruro de sodio (6.00 g, 150 mmol) como una dispersión al 60% en aceite mineral a una solución de 3-yodo-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (64_) , (28.21 g, 106 mmol) en tetrahidrofurano (400 mL) . Luego de agitación durante 1 hora, se añadió (2- (clorometoxi) etil) trimetilsilano (25.0 mL, 142 mmol). Luego de agitación durante 18 horas, la mezcla heterogénea se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con dietiléter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió instantáneamente con 49:1, 24:1, 23:2, 22:3, 21:4 y 4:1 hexanos : EtOAc como eluyente para dar 22.50 g (54%) de ( 65 ) como un líquido amarillo pálido y 18.00 g (43%) de (_66) como un líquido amarillo pálido. XH RMN (CDC13) d 8.02 (s, 1H) , 5.58 (s, 2H) , 4.33 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 3.60 (t, J=8.1 Hz, 2H) , 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 0.91 (t, J=8.1 Hz, 2H) , -0.03 (s, 9H) . ltt RMN (CDCI3) d 7.97 (s, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 3.58 (t, J=8.4 Hz, 2H) , 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 0.90 (t, J=8.4 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H) . ácido 3-yodo-1- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi) metil) -lfí-pirazol-4-carboxílico (67) . Se agitaron 3-yodo-l- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (_6_5) , (22.50 g, 56.8 mmol) y hidróxido de sodio acuoso 3N (50.0 mL, 150 mmol) en dioxano (200 mL) durante cuatro días. La solución se llevó a pH=3 y se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar 20.91 g (100%) de (_67) como un sólido amarillo pálido. Método 7: Tiempo de retención 6.22 min mediante HPLC. MS m/z 369 (M+H)+, 391 (M+Na)+. 3-yodo-l- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -lH-pirazol-4-il)metanol (68) . Se añadió dimetilsulfuro de borano límpido ca . 10M (25 mL, 250 mmol) lentamente a ácido 3-yodo-l- (( 2- (trimetilsilil) etoxi ) metil ) -lH-pirazol-4-carboxílico (67), (20.91 g, 56.8 mmol) en THF (250 mL) a 0 °C. Luego de agitación durante 30 minutos, la solución se colocó en un baño de aceite precalentado a 50 °C. Luego de agitación durante 18 horas, la solución se enfrió a 0 °C y se añadió hielo. Luego de agitación durante 30 minutos, se añadió NH4C1 acuoso saturado y se agitó durante 30 minutos adicionales. La solución se extrajo con CH2C12 y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar 19.50 g (97%) de {6Q_) como un liquido amarillo pálido. Método 7: Tiempo de retención 5.72 min mediante HPLC MS m/z 355 (M+H)+. 3-yodo-l- ( ( 2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -1Jí-pirazol-4-carbaldehido (69). Se añadió periodinano Dess-Martin (13.80 g, 32.5 mmol) a una mezcla heterogénea de (3-yodo-l- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -lH-pirazol-4-il ) metanol (^8 ) , 7.19 g, 20.3 mmol) y NaHC03 (17.44 g, 208 mmol) en CH2C12 (200 mL) . Luego de agitación durante 24 horas, la mezcla heterogénea se diluyó con sulfito de sodio acuoso saturado y agua, y luego se extrajo con dietiléter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo se cromatografió instantáneamente sobre sílice utilizando 99:1 49:1, 24:1, 23:2, 22:3, 21:4, y 4:1 hexanos : EtOAc como eluyente para dar 7.15 g (100%) de (69) como un sólido blanco. Método 1: Tiempo de retención 2.43 min mediante HPLC. MS m/z 353, 375(M+Na)+. ?? RMN (CDC13) d 9.71 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 5.44 (s, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 1.35 0.90 (m, 2H) , -0.03 (s, 9H) . 3- (2-bromo-4, 5-difluorofenil ) -1- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi) metil) -lfí-pirazol-4-carbaldehido (71) . Se colocó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.29 g, 1.12 mmol) , 3-yodo-l- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -1H-pirazol-4-carbaldehido (69), 3.53 g, 10.0 mmol), ácido 2-bromo-4 , 5-difluorofenilborónico ( 7j0 ) , 10.17 g, 42.9 mmol), y K2CO3 (15.91 g, 115 mmol) en un vial que luego se vació y rellenó con nitrógeno tres veces. Se añadió agua (40 mL ) y 1 , 2-dimetoxietano (40 mL) y la solución se colocó en un baño de aceite precalentado a 80 °C. Luego de agitación durante 18 horas, la solución se extrajo con dietiléter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo se cromatograf ió instantáneamente sobre sílice utilizando 49:1, 24:1, 23:2, 22:3, 21:4, y 4:1 hexanos : EtOAc como eluyente para dar 2.10 g puros (50%) y 1.00 g ligeramente impuro (<24%) de (7_1) como un aceite de color anaranjado. Método 2: Tiempo de retención 2.04 min mediante HPLC MS m/z 359 y 361 (M+H) +.
N- ( (3- (2-Bromo-4, 5-difluorofenil) -1- ( (2-( trimetilsilil ) etoxi) metil) -lff-pirazol-4-il) (ciclopropil) metil) -4- (trifluorometil) bencensulfonamida (74) . Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (3.0 mL, 10.2 mmol) a una solución de 3- (2-bromo-4 , 5-difluorofenil ) -1-( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirazol-4-carbaldehído (71), (1.00 g, 2.40 mmol) y 4- ( trifluorometil ) bencensulfonamida (7_2 ) , (970 mg, 4.31 mmol) en THF (10 mL) . Luego de agitación durante 18 horas, la solución se diluyó con CH2CI2, luego agua, y la solución heterogénea se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con CH2CI2, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo se cromatografió instantáneamente sobre sílice utilizando 9:1, 4:1, 7:3, y 3:2 hexanos : EtOAc como eluyente para proporcionar una mezcla de productos que contenía (7_3) , que se utilizó sin purificación adicional . Método 2: Tiempo de retención 2.58 min mediante HPLC (M+=624 y 626) . Se añadió lentamente una solución de bromuro de ciclopropil magnesio 1.0M en THF (20.0 mL , 20.0 mmol) por las paredes del vial a una solución de (73) en THF (20 mL ) a -78 °C. Luego de agitación durante 30 minutos, el baño de hielo seco/acetona se eliminó y se añadió NH4C1 acuoso saturado seguido de agua hasta que la mezcla heterogénea se volvió homogénea. La solución bifásica se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo se cromat ograf ió instantáneamente sobre sílice utilizando 9:1, 4:1, 7:3, y 3:2 hexanos : EtOAc como eluyente para dar 1.13 g (>60%, dos etapas) de (74) como un aceite amarillo. Método 2: Tiempo de retención de 2.55 min mediante HPLC. MS m/z 666 y 668(M+H)+ 4-Ciclopropil-7.8-difluoro-5-(4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -2 - ( ( 2 - (trimetilsilil) etoxi) -metil) -4, 5-dihidro-2fl-pira zolo [ , 3 - c] guiñol ina (75) . Se colocaron acetato de cesio (2.71g, 14.1 mmol) , yoduro cuproso (797 mg, 4.19 mmol) , y N-( (3-(2-bromo-4, 5-difluorofenil) -1- ( ( 2 - (trimetilsilil) etoxi ) metil) -lH-pirazol-4-il) ( ciclopropi 1 ) me t i 1 ) - 4 - ( t r i f 1 uo r orne t i 1 ) bencensul f onami da (74) , 1.13 g, 1.69 mmol) en un vial que luego se vació y rellenó con nitrógeno. Se añadió DMSO desgasificado (1.7 mL ) y la mezcla heterogénea se colocó en un baño de aceite precalentado a 120 °C. Luego de agitación durante 2 horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente. El sólido que se formó se lavó con CH2CI2 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se cromatogra f ió instantáneamente sobre sílice utilizando 19:1, 9:1, 17:3, y 4:1 hexanos : EtOAc como eluyente para dar 645 mg (65%) de (7J5) como un aceite amarillo. Método 2: Tiempo de retención 2.82 min mediante HPLC MS m/z 586 (M+H)+ 608, (M+Na)+. 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5 - (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-2fí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (76) . Se agitó 4 - ci c 1 opr op i 1 - 7.8 - di f luo r o- 5 - ( 4 - (trifluorometil) fenilsulfonil) -2 - ( ( 2 - (trimetilsilil) etoxi)metil) -4, 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (7_5) > 645 mg , 1.10 mmol) en HC1 4N en dioxano (10 mL) y HC1 acuoso al 10% (2 mL) durante 18 horas. La solución se concentró para dar (76) como un sólido amarillo pálido. Método 7: Tiempo de retención 8.34 min mediante HPLC. MS m/z 456.0(M+H)+, 478(M+Na)+. 1H RMN (CDCI3) d 8.64 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H) , 8.21 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H), 7.17 (m, 2H) , 7.09 (m, 2H) , 5.67 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .
Ejemplo 13 (R) -4-ciclopropil-8-fluoro-5- ( 6- ( trifluorometil ) piridin-3- ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-2fí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (8_6) . 3- (2-bromo-5-fluorofenil) -1- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) - lH-pirazol-4-carbaldehído (78) . Se colocaron tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (224 mg, 194 mmol), 3-yodo-l- (( 2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) - lH-pirazol-4-carbaldehido ( 6_9) , (1.71 g, 10.0 mmol), ácido 2- bromo-5-fluorofenilborónico ( 7_7 ) , 1.36 g, 6.23 mmol), y K2C03 (2.86 g, 20.7 mmol) en un vial que se vació y rellenó con nitrógeno tres veces. Se añadieron agua (5 mL) y 1,2-dimetoxietano (5 mL) y la solución se colocó en un baño de aceite precalentado a 80 °C. Luego de agitación durante 18 horas, la solución se extrajo con dietiléter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron. El residuo se cromatografió instantáneamente sobre sílice utilizando 49:1, 24:1, 23:2, 22:3, 21:4, y 4:1 hexanos : EtOAc como eluyente para dar 590 mg (73%) de ( 78 ) como un aceite marrón. Método 2: Tiempo de retención 1.92 min mediante HPLC MS m/z 399 y 401 (M+H)+. (S) - (E) -N- ( (3- (2-bromo-5-fluorofenil) -1- ( (2-( trimetilsilil ) etoxi) metil) -lfí-pirazol-4-il) metilen) -2-metilpropan-2-sulfinamida (80). Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (1.1 mL, 3.75 mmol) a una solución de 3- (2-bromo-5-fluorofenil) -1- ( (2-( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -lH-pirazol-4-carbaldehído ( 7_8 ) , 590 mg, 1.48 mmol) y ( S) -(-) -terc-butanosulfinamida (7_9) , 254 mg, 2.10 mmol) en THF (10 mL) . Luego de agitación durante 18 horas, la solución se colocó en un baño de aceite precalentado a 60 °C. Luego de agitación durante 2 horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, luego agua, y la solución heterogénea se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con CH2CI2, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para dar (8_0) como un aceite que se utilizó sin purificación adicional. Método 2: Tiempo de retención 2.28 min mediante HPLC. MS m/z 502 y 50 (M+H)+. (S) -N- ( (R) - (3- (2-bromo-5-fluorofenil) -1- ( (2-( trimetilsilil ) etoxi)metil) -lff-pirazol-4-il) (ciclopropil)metil) -2-metilpropan-2-sulfinamida (81). Se añadió lentamente una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio 1.0M en THF (15.0 mL, 15.0 mmol) por goteo a una solución de ( S ) - ( E) -N- ( ( 3 - ( 2 -bromo-5-f luorofenil ) -1- ( ( 2- ( t r ime t i lsilil) etoxi)metil) - lfí-pirazol-4-il)metilen) -2 -me t i lpr opan- 2 - sul f inamida (8_0_) en CH2C12 (15 mL ) a -78 C. Luego de agitación durante 30 minutos, el baño de hielo seco/acetona se eliminó y NaHC03 acuoso saturado se añadió seguido de agua hasta que la mezcla heterogénea se volvió homogénea. La solución bifásica se extrajo con CH2C12/ los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para dar (8_1) como un aceite marrón que se utilizó sin purificación adicional. Método 7: Tiempo de retención 9.63 min mediante HPLC, MS m/z 544 y 546 (M+H)+. Para el diast ereómero mayor y 10.03 min mediante HPLC, MS m/z 544 y 546(M+H)+. Para el diastereómero menor.
(R) - (3- (2-bromo-5-fluorofenil) -1- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirazol-4-il) (ciclopropil ) metanamina (82) . Se añadió HC1 4 N en dioxano (1 mL) a una solución de (S) -N- ( (R) - (3- (2-bromo-5-fluorofenil) -1- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirazol-4-il) (ciclopropil) metil) -2-metilpropan-2-sulfinamida (8_1) en MeOH (20 mL) . Luego de agitación durante 1 hora, la solución se concentró. El residuo se diluyó con NaOH acuoso 1N, se extrajo con CH2CI2, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para dar ( 82 ) como un aceite marrón que se utilizó sin purificación adicional . Método 7: Tiempo de retención 5.57 min mediante HPLC MS m/z 423 y 425 (M-NH2)+ y MS m/z 440 y 442(M+H)+. (R) -N- ( (3- (2-bromo-5-fluorofenil) -1- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi)metil) -lH-pirazol-4-il ) (ciclopropil ) metil ) -6- ( trifluorometil ) piridin-3-sulfonamida (84). Se añadió cloruro de 4- (trifluorometil ) benceno-1-sulfonilo (8_3) , (835 mg, 3.40 mmol) a una solución de (i)-(3- (2-bromo-5-fluorofenil) -1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -1H-pirazol-4-il) (ciclopropil ) metanamina (82) y DMAP (120 mg, 982 µp???) en CH2CI2 (5 mL) y trietilamina (1 mL) . Luego de agitación durante 18 horas, la solución se concentró, y el residuo se cromatografió instantáneamente sobre sílice utilizando 9:1, 4:1, 7:3, y 3:2 hexanos : EtOAc como eluyente para dar 525 mg (55%, 4 etapas) de (84 ) como un aceite. Método 7: Tiempo de retención 11.00 min mediante HPLC MS m/z 649 y 651 (M+H)+. (R) -4-Ciclopropil-8-fluoro-5- ( 6- (trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil) -2- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -4, 5-dihidro-2H-pirazolo [ , 3-c] quinolina (85). Se colocaron acetato de cesio (1.46 g, 7.61 mmol) , yoduro cuproso (446 mg, 2.34 mmol), y (R) -N- ( (3- (2-bromo-5-fluorofenil) -1- ( (2-(trimetilsilil) etoxi)metil) -lH-pirazol-4-il) (ciclopropil)metil) -6- (trifluorometil) piridin-3-sulfonamida (84), 613 mg, 944 umol) en un vial que se vació y rellenó con nitrógeno. Se añadió DMSO desgasificado (1.0 mL) y la mezcla heterogénea se colocó en un baño de aceite precalentado a 160 °C. Luego de agitación durante 30 minutos, la solución se enfrió a temperatura ambiente; el sólido que se formó se lavó con CH2C12, y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se cromatografió instantáneamente sobre sílice utilizando 19:1, 9:1, 17:3, 4:1, y 3:1 hexanos: EtOAc como eluyente para dar 405 mg (75%) de (85) como un aceite amarillo. Método 2: Tiempo de retención 2.66 min mediante HPLC MS m/z 569 (M+H)+, 591(M+Na)+. (R) -4-ciclopropil-8-fluoro-5- (6- (trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-2tf-pirazolo [4, 3-c] quinolina (86) . Se añadió HC1 4 N en dioxano (10 mL) a una solución de (R)-4-ciclopropil-8-fluoro-5- (6- (trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil) -2-( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -4, 5-dihidro-2fl-pirazolo [4, 3-c] quinolina (85), (1.30 g, 2.29 mmol) en MeOH (20 mL) que se colocó en un baño de aceite precalentado a 50 C. Luego de agitación durante 1.5 horas, solución se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado, se extrajo con CH2CI2, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo se cromatografió instantáneamente sobre sílice utilizando 9:1, 4:1, 7:3, y 3:2 hexanos : EtOAc como eluyente para dar 1.00 g de (86) como un aceite amarillo pálido. Método 7: Tiempo de retención 7.04 min mediante HPLC MS m/z 439 (M+H)+; 461 (M+Na)+. XH RMN (CDCI3) d 10.13 (amplio s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.85 (dd, J=12.0 y 6.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H) , 7.36 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.14 (dt, J=3.0 y 8.7 Hz, 1H) , 4.99 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 1.01 (m, 1H) , 0.54 (m, 1H), 0.39 (m, 2H) , 0.09 (m, 1H) . La separación de los enantiómeros mayor y menor se logró utilizando Método HPLC Ejemplo 14 ácido 2-bromo-5-fluorofenilborónico (88). 87 88 ácido 2-bromo-5-fluorofenilborónico (88) . Se añadió lentamente cloruro de isopropilmagnesio (36.5 mol, 2.0 M en THF) a una solución de THF a -42 °C (2.0 M) de 1-bromo- 4-fluoro-2-yodobenceno (87) (10 g, 33.2 mmol) bajo N2, y se agitó a -42 °C durante 2 h. Se añadió triisopropilborato (11.4 mL, 49.8 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió NaOH 1N (20 mL) y la mezcla se agitó durante lh. El pH se ajustó a 3 con HC1 3N, y la muestra se extrajo (2 x 20 mL) con EtOAc. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron a través de Celite, y se eliminó el solvente para obtener (5.75 g, 26.39 mmol) de ácido 2-bromo-5-fluorofenilborónico (88) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) d 7.68-7.64 (1H, dd, J= 9.1, 3.2 Hz) , 7.54-7.49 (1H, dd, J= 8.8, 4.8 Hz) , 7.08-7.01 (1H, m) , 5.76 (2H, s) . Ejemplo 15 5- (4-clorofenilsulfonil) -4- ( trifluorometil ) -4, 5-dihidro-2tf-pirazolo [ , 3-c] quinolina ( 94 ) . 2- (trifluorometil) -1, 2,3, 4-tetrahidroquinolina (90) Se colocó una solución de etanol (70 mL) de 4-cloro-2- (trifluorometil ) quinolina (8_9) (5.48 g, 23.66 mmol) , NaOAc (3.88 g, 47.32 mmol) y Pd/C al 10% (500 mg) bajo 45 psi de H2 durante un día. La mezcla de reacción se filtró luego a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se absorbió en EtOAc y se lavó con agua (3 x 50 mi), salmuera (1 x 10 mi), se secó sobre gS04, se filtró y concentró para dar (_90_) (4.43 g, 93%) como un aceite límpido que se solidificó en reposo y se utilizó sin purificación adicional. XH RMN (CDC13) d 7.07-7.02 (m, 2H) , 6.75-6.70 (m, 1H) , 6.60 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 4.09 (br s, 1H) , 3.92-3.84 (m, 1H) , 2.85-2.81 (m, 2H) , 2.15-2.08 (m, 2H) ; MS m/z 202.1 (M+H) +. 1- (4-clorofenilsulfonil) -2- (trifluorometil) -1, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolina (91). A una solución de THF (5.5 mL) de (90) (271 mg, 1.34 mmol) a -78 °C se añadió n-BuLi (2.5M en hexanos, 566 L, 1.41 mmol). Luego de 10 minutos se añadió una solución de THF (2mL) de cloruro de 4-clorobencensulfonilo (341 mg, 1.62 mmol) durante un período de 5 minutos para dar una solución negra. La mezcla de reacción se mantuvo a -78 °C por una hora y luego se calentó a -30 °C. Luego de 30 minutos la mezcla se enfrió a -78 °C, se inactivo con la adición de NH4C1 saturado, se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La porción orgánica se lavó con ácido cítrico 0.2 N (3 x 15 mL), agua (1 x 15 mL) , NaHC03 sat. (3 x 15 mL) , salmuera (1 x 10 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con hexanos/EtOAc 25:1 para dar (91) (178mg, 35%) . XH RMN (CDC13) d 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.42-7.27 (m, 5H) , 7.22-7.18 (m, 1H) , 7.00, (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.91-4.84 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H) , 1.81-1.67 (m, 1H) , 1.51-1.42 (m, 1H) ; S m/z 376.0 (M+H)+. 1- (4-clorofenilsulfonil) -2- (trifluorometil) -2, 3-dihidroquinolin-4 (1H) -ona (92) . A una solución de H5I06 (594 mg, 2.61mmol) en CH3CN (3 mL) se añadió Cr03 (7 mg, 70.1 µp???) . Luego de agitación durante algunos minutos (9JL) (178 mg, 0.47 mmol) se añadió a una solución rojiza para dar una solución de mezcla de reacción heterogénea. El análisis por TLC (hexano/EtOAc 10:1) luego de 6 horas determinó que no había ningún remanente del material de partida de modo que la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con agua (2 x 10 mL) , NaHS03 al 5% (2 x 10 mL) , salmuera (1 x 20 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para dar el producto bruto. La purificación mediante TLC preparativa (hexanos/EtOAc 2:1) dio 92 (37.6 mg, 20%). XH RMN (CDC13) d 7.95-7.92 (m, 1H) , 7.86-7.83 (m, 1H) , 7.66-7.56 (m, 3H) , 7.45-7.32 (m, 3H) , 5.28-5.23 (m, 1H) , 2.84 (dd, J = 19.9, 1.6 Hz, 1H) , 2.64 (dd, J = 18.7, 7.70 Hz, 1H) ; MS m/z 390.0 (M+H)+. 5- (4-Clorofenilsulfonil) -4- ( trifluorometil ) - , 5-dihidro-2fl-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (94). Una solución de dimetilformamida dimetilacetal (173 pL) de (92) (34 mg, 87 pmol) se calentó a 100 °C durante 1 hora. El análisis por HPLC/MS de la mezcla de reacción determinó que no había ningún remanente del material de partida de modo que la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (5 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (3 x 10 mL) , salmuera (1 x 20 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para dar (9_3) que se utilizó directamente en la reacción siguiente. A una solución de EtOH/HOAc glacial (25:1 v/v, 400 L) de (93) (39 mg, 90 µ?t???) se añadió hidrato de hidrazina (21 L, 0.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó 5 días a temperatura ambiente, se transfirió a un tubo sellado y se calentó a 75 °C durante 5 días. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se absorbió en EtOAc (10 mL) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 sat. (3 x 20 mL) , salmuera (1 x 10 mL) , se secó sobre gS04, se filtró y concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar (94 (6.7 mg, 19% en dos etapas) como un polvo blanco. XH RMN (CDC13) d 7.88 (dd, J = 7.70, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.43-7.36 (m, 2H) , 7.25-7.17 (m, 4H) , 6.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H) ; MS m/z 414.0 (M+H)+. Ejemplo 16 Cloruro de 6- (trifluorometil) piridin-3-sulfonilo (83) . 95 83 Cloruro de 6- (trifluorometil ) piridin-3-sulfonilo (83). Se añadió lentamente cloruro de tionilo (31 mL, 0.43 mol) a 175 mL de agua a 0 °C. Durante la adición, la temperatura se mantuvo entre 0-5 °C. Luego de la adición, la solución se calentó a 15 °C y se añadió 0.47 g (4.8 mmol) de CuCl. La solución se diluyó con 100 mL de agua y se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente una solución de 7.21 g (0.10 mol) de NaN02 en 100 mL de agua a una solución de 15.39 g (0.10 mol) de 5-amino-2- (trifluorometil ) piridina (9_5) en 125 mL de HC1 conc. a 0 °C. Durante la adición, la temperatura se mantuvo entre 0-5 °C. Esta mezcla se añadió luego lentamente a la solución preparada anteriormente de modo de mantener una temperatura entre 0-5 °C. Se formó un precipitado voluminoso. La mezcla se agitó durante 30 min adicionales luego de la adición y el sólido se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con agua y se disolvió en CHC13. La solución se secó sobre MgS04, se filtró y se eliminó el solvente para proporcionar 18.03 g (77%) de cloruro de sulfonilo (8_3) como un sólido marrón. XH RMN (CDC13) d 9.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.53 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . Ejemplo 17 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -4 -metil-4 , 5-dihidro-ltf-imidazo [1,2-a] pirazolo [4 , 3-e] pirimidina (104). 1- (3-yodo-l- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -lH-pirazol-4-il) etanol (96) . A una mezcla en agitación de l-(2-hidroxietil) piperidina (149 mg, 1.09 mmol) en CH2C12 seco (25 mL) bajo N2 a temperatura ambiente se añadió Ti(iOPr)4. Luego de 1 h de agitación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió una solución 2.0 de dimetilo de zinc en tolueno (17 mL, 33 mmol) . Luego de 30 min, se añadió una solución de aldehido (69) (1.45 g, 5.45 mmol) en CH2C12 (2 mL) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivo con HC1 1N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSC , se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió instantáneamente con 9:1, 4:1, y 3:1 hexanos : EtOAc como eluyente para dar 1.3 g (85%) de (9_6) como un aceite incoloro. El producto se analizó mediante HPLC/MS utilizando el Método 1. Tiempo de retención = 2.199 min. MS m/z 369.0 (M+H)+. 1ti RMN (300 Hz, CDC13) d 7.45 (s, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 4.79 (q, J = 6.1 Hz, 1H) , 3.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.53 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 0.91 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , -0.03 (s, 9H) . 4- (1-azidoetil) -3-yodo-l- ( ( 2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -1H-pirazol ( 97 ) . A una mezcla en agitación del alcohol (^6) (1,2 g, 3.26 mmol) en THF (0.5 M, 6.5 mL) a temperatura ambiente se añadió DBU (843 mg, 5.54 mmol), seguido de DPPA (1.5 g, 5.54 mmol). La mezcla resultante se volvió lentamente marrón oscura, y se calentó lentamente a 45 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con CH2CI2 y se inactivo con salmuera. Las capas se separaron.
La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió instantáneamente con hexanos : EtOAc 10:1 y 9:1 como eluyente para dar 1.1 g de (_97) como un aceite incoloro. El producto se analizó mediante HPLC/MS utilizando el Método 1. Tiempo de retención = 2.076 min. MS m/z 394.0 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.47 (s, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.58 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , -2.0 (s, 9H) . 1- (3-yodo-l- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi) metil ) -lH-pirazol-4-il)etanamina (98). A una mezcla en agitación de la azida (_97_) (270 mg, 0.7 mmol) en THF/agua se añadió PPh3 (545 mg, 2.08 mmol) y Et3N (0.58 mL, 4.15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió instantáneamente con 2:1, 1:1 hexanos/EtOAc y 10:1:0.1 EtOAc/MeOH/NH4OH para dar 240 mg del compuesto (98) como un aceite incoloro. El producto se analizó mediante HPLC/MS utilizando el Método 1. Tiempo de retención = 1.576 min. MS m/z 368.1 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.66 (s, 1H) , 5.37 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , -1.3 (s, 9H) . 4-cloro-N- (1- (3-yodo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) pirazol-4-il ) etil ) bencensulfonamida (99) . A una mezcla en agitación de amina (98) (100 mg, 0.27 mmol) en CH2CI2 (1.0 mL) a temperatura ambiente se añadió cloruro de 4-clorobencensulfonilo (3), (111 mg, 0.55 mmol), Et3N, y DMAP (4 mg) . Se hizo reaccionar la mezcla de reacción durante 4 h o hasta que se consumió todo el material de partida. La mezcla resultante se diluyó con NaHC03 y se extrajo con EtOAc. El residuo se cromatografió instantáneamente con 2:1, 1:1 y 1:2 hexanos/EtOAc para dar 70 mg de (99) como un aceite incoloro. El producto se analizó mediante HPLC/ S utilizando el Método 1. Tiempo de retención = 2.906 min. MS m/z 564.0 (M+Na)+. 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -4,5-dihidro-lH-imidazo[l,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina (100) . A una mezcla en agitación de sulfonamida (99) (110 mg, 0.2 mmol) en dioxano desoxigenado (0.5 M) se añadió trans-N,^ -dimetilciclohexano-1, 2-diamina (114 mg, 0.812 mmol), Cul (38 mg, 0.2 mmol), CsC03 (263 mg, 0.81 mmol), y 2-bromo-lH-imidazol (38 mg, 0.24 mmol) . La mezcla de reacción se calentó rápidamente a 110 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla bruta se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se cromatografió para dar 78 mg (80%) de (100) como un aceite incoloro. El producto se analizó mediante HPLC/MS utilizando el Método 2. Tiempo de retención = 1.429 min. MS m/z 480.1 (M+H)+. 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a]pirazolo[4, 3-e3pirimidina (101). Se agitó pirimidina (100) en 4N HCl en dioxano (10 mL) y HCl acuoso 6 N (2 mL) durante 18 horas. La solución se concentró para dar el compuesto (101) como un sólido amarillo. El producto deseado se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa utilizando el tipo de columna especificado y se analizó utilizando el Método 1 para dar un sólido blanco. MS(ESI) m/z 350.0 (M+H)+. Tiempo de retención = 1.139 min. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.74-7.72 (m, 2H) , 7.37-7.35 (m, 2H) , 7.32 (s, 2H), 7.08-7.07 (m, 1H) , 5.78 (q, J= 5.7 Hz, 1H) , 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . Ejemplo 18 4-Ciclopropil-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2H-pi 3- (2-bromopiridin-3-il ) -1- (metoximetil ) -lH-pirazol-4-carbaldehido (104) . A una solución de fosfato de potasio (4.78 g, 22.5 mmol) en una mezcla de dimetiléter de etilenglicol (10 mL) y H20 (10 mL) , se añadió pinacol éster del ácido 2-bromopiridin-3-borónico ( 102 ) (2.13 g, 7.52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de la adición de aldehido ( 103 ) (1.00 g, 3.75 mmol) y tetrakistrifenilfosfinpaladio (0.43 g, 0.37 mmol). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 125 °C durante 25 minutos. La mezcla de reacción se diluyó luego con EtOAc (25 mL) y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (15 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 50% en hexanos) para proporcionar (104) (0.68 g, 61%). MS (ES) m/z 295.9, 297.9 (M+H)+. N- ( (3- (2-Bromopiridin-3-il) -1- (metoximetil) -lfí-pirazol-4-il) (ciclopropil) metil) -4- (trifluorometil) bencensulfonamida (106) . A una solución de (104) (0.68 g, 2.30 mmol) en THF (10 mL) se añadió sulfonamida (7_2) (0.77 g, 3.45 mmol), seguido de isopropóxido de titanio (IV) (1.30 g, 4.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó luego con EtOAc (15 mL) , y luego se inactivo con NaCl acuoso saturado (3 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos, y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. La imina resultante ( 105 ) , se utilizó en la reacción siguiente sin purificación. A una solución de (105) en THF a -78 °C se añadió lentamente bromuro de ciclopropilmagnesio (0.5M en THF, 9.20 mL, 4.60 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -78 °C, luego se diluyó con EtOAc (20 mL) y se inactivo con NH4C1 acuoso saturado (10 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (15mL), se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 50% en hexanos) para proporcionar (106) (0.66 g, 53% sobre dos etapas). MS (ES) m/z 544.8 y 546.8 (M+H)+. 4-Ciclopropil-2- (metoximetil ) -5- (4- ( tri luorometil) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-2#-pirazólo [4,3-c] [1, 8] naftiridina (107). Se disolvió sulfonamida (106) (0.30 g, 0.55 mmol) en D SO (1 mL) y el nitrógeno burbujeó en la solución durante 1 h. En un vial secado a llama individual, se combinaron yoduro de cobre (0.42 g, 2.20 mmol) y acetato de cesio (1.05 g, 5.50 mmol) . Se vació el vial de reacción, luego se rellenó con nitrógeno. Este proceso de bombeo/purga se repitió tres veces. La solución de DMSO de sulfonamida (106) se añadió al vial de reacción y el vial se sumergió en un baño de aceite precalentado a 80 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 80 °C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con Et20 (15 mL) y se lavó con H20 (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgSC , se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 50% en hexanos) para proporcionar ( 107 ) (0.16 g, 62%). MS (ES) m/z 464.9 (M+H)+. 4-Ciclopropil-5- (4- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4,5-dihidro-2fí-pirazolo [4, 3-c] [ 1 , 8 ] naftiridina (108) . A una solución de pirazolnaftiridina ( 107 ) (0.21 g, 0.45 mmol) en 4N HC1 en dioxano (5 mL) se añadió HC1 al 12% (0.15 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL) , y se disminuyó la temperatura a 0 °C. La mezcla de reacción se inactivo con la adición de NaOH 1M hasta pH 7. Los dos capas se separaron. La capa acuosa se lavó con EtOAc (20 mL, 3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSC , se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 50% en hexanos) para proporcionar ( 108 ) (0.14 g, 42%). 1ti RMN (CDCI3) d 8.32 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.16 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 1.15 (m, 1H) , 0.51 (m, 2H) , 0.38 (m, 1H) , 0.21 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 159.9, 148.5, 148.1, 144.7, 141.2, 134.6, 134.2, 131.4, 128.9, 126.3, 125.8, 125.7, 121.5, 120.9, 116.0, 57.7, 18.0, 5.07, 2.67. MS (ES) m/z 420.9 (M+H)+. Ejemplo 19 4-Ciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2H-pirazolo [4 , 3-c] [1.5] naftiridina ( 115 ) . 3- ( 3-bromopiridin-2-il ) -3-oxopropanoato de etilo (110). A una suspensión de ácido 3-bromo-2-piridin-carboxilico (109) (2.00 g, 9.90 mmol) en THF (10 mL) se añadió carbonildiimidazol (1.61 g, 9.90 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. En un vial individual secado mediante llama, se suspendió etil malonato de potasio (3.37 g, 19.8 mmol) en CH3CN (40 mL) y se añadió Et3N (3.00 g, 29.7 mmol). La temperatura se redujo a 0 °C. Se añadió cloruro de magnesio (2.35 g, 24.7 mmol) en dos porciones y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se redujo luego la temperatura a 0 °C y se añadió lentamente una solución de THF (109) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se suspendió en tolueno (70 mL) . La temperatura se redujo a 0 °C y la mezcla de reacción se inactivo mediante la adición lenta de HC1 al 12% (50 mL) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con EtOAc (50 mL, 3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (50 mL) , se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 30% en hexanos) para proporcionar (11_0) (2.09 g, 78%). MS (ES) m/z 271.9, 273.9 (M+H) +. 5- ( 3-bromopiridin-2-il ) -l-terc-butil-lff-pirazol-4-carboxilato de etilo (111) . El ß-ceto éter (110) (0.90 g, 3.31 mmol) se disolvió en dimetilformamida dimetilacetal (3 mL) , y se calentó a 50 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOH (15 mL) y se añadió clorhidrato de terc-butilhidrazina (0.49 g, 4.97 mmol) seguido de tres gotas de HC1 concentrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y luego se calentó en microondas a 150 °C durante 25 min. La mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (25 mL) y se lavó con H20 (10 mL) y NaHC03 acuoso saturado (10 mL) . La capa orgánica se secó con MgSC>4 , se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 20% en hexanos) para proporcionar (111) (1.47 g, 60%). S (ES) m/z 351.9, 353.9 (M+H)+. 5- (3-bromopiridin-4-il) -l-terc-butil-lH-pirazol-4-carbaldehído (112) . A una solución de (111) (1.00 g, 2.83 mmol) en Et20 (10 mL) a -78 °C se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1M en tolueno, 7.09 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1.5 h, y luego se inactivo con una mezcla 1:1 de Celite y Na2S203»5H20 (2.5 g) . La mezcla de reacción se agitó mientras se calentaba a temperatura ambiente y luego se filtró y concentró. El residuo resultante se disolvió en CH2C12 (20 mL) y se añadió n02 (2.46 g, 28.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 50% en hexanos) para proporcionar (112) (0.27 g, 32%). MS (ES) m/z 307.9, 309.9 (M+H)+. N- ( (5- ( 3-bromopiridin-2-il ) -l-terc-butil-lff-pirazol-4-il) (ciclopropil) metil ) -4- (trifluorometil ) bencensulfonamida (113) . A una solución de (112) (0.25 g, 0.81 mmol) en THF (5 mL) se añadió sulfonamida ( 72 ) (0.27 g, 1.21 mmol), seguido de isopropóxido de titanio (IV) (0.46 g, 1.62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) , y luego se inactivo con NaCl acuoso saturado (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se secó con gS04, se filtró y concentró. A una solución del residuo resultante de THF (5 mL) a -78 °C, se añadió lentamente bromuro de ciclopropilmagnesio (0.5M en THF, 16.2 mL, 8.11 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -78 °C, luego se diluyó con EtOAc (20 mL) y se inactivo con NH4Cl(ac) saturado (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (15 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 30% en hexanos) para proporcionar (113) (0.17 g, 45% sobre dos etapas). MS (ES) m/z 556.9 y 558.9 (M+H)+. l-terc-butil-4-ciclopropil-5- (4- (trif luorometil) fenilsulfonil) -4,5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] [l,5]naftiridina (114) . Se disolvió sulfonamida (113) (0.82 g, 0.15 mmol) en DMSO (1 mL) y el nitrógeno burbujeó durante 1 h. En un vial individual secado con llama, se combinaron yoduro de cobre (0.11 g, 0.59 mmol) y acetato de cesio (0.28 g, 1.48 mmol) . El vial de reacción se vació, y luego se rellenó con nitrógeno. El proceso de bomba/purga se repitió trest veces. Una solución de DMSO de sulfonamida (113) se añadió al vial de reacción y el vial se sumergió en un baño de aceite precalentado a 80 °C. La mezcla de reacción se agitó durante l h a 80 °C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con Et20 (15 mL) y se lavó con agua (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 30% en hexanos) para proporcionar ( 114 ) (0.05 g, 66%) . MS (ES) m/z 477.0 (M+H)+. 4-Ciclopropil-5- (4- (trif luorometil) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-2ff-pirazolo [ , 3-c] [ 1 , 5 ] naf tiridina (115) . Se sumergió una solución de ( 114 ) (0.05 g, 0.09 mmol) en ácido fórmico (1 mL) en un baño de aceite precalentado a 80 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 80 °C y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo resultante se disolvió en CH2CI2 (10 mL) y se lavó con agua (5 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 50% en hexanos) para proporcionar (115) (0.03 g, 63%). 1tt RMN (300 MHz , CDCI3) d 8.62 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H) , 8.27 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H) , 7.36 (m, 6H) , 5.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 1.05 (m, 1H) , 0.45 (m, 2H) , 0.19 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 147.7, 141.6, 141.0, 136.7, 135.6, 133.5, 129.9, 127.3, 125.5, 125.4, 123.2, 117.7, 58.7, 30.3, 17.0, 3.32, 2.82; MS (ES) m/z 420.9 (M+H)+. Ejemplo 20 5- (Trifluorometil) piridin-2-sulfonamida ( 117 ) .
Se colocó 5- (trifluorometil ) piridin-2 ( 1H) -tiona (116) , 10. Og, 55.8 mmol) en un vial que contiene 100 mL de agua y 50 mL de ácido acético. La mezcla se enfrió a 0 °C y gas de cloro burbujeó en la mezcla durante 45-60 minutos. Se añadió agua (100 mL) y se formó un precipitado que se recogió mediante filtración. Este sólido se enfrió en un baño de hielo y se enfrió también NHOH conc. En un vial de 100 mL en un baño de hielo. Luego de 10 minutos, se añadió una solución enfriada de NH4OH al sólido y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo luego con Et20 (100 mL) . La capa acuosa se recogió y concentró para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando gradientes de EtOAc/hexanos para proporcionar 1.30 g de ( 117 ) (10%) como un sólido opaco. Ejemplo 21 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-lfí-pirazólo [4,3-c] quinolin-7-ol (119) . 118 119 A una solución de ( 118 ) (0.37 g, 0.78 mmol) en CH2C12 (5 mL) a 0 °C se añadió etanotiol (1 mL) y BF3»Et20 (0.39 mL, 3.15 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 h mientras se calentaba a temperatura ambiente. Se añadió una segunda alícuota de BF3*Et20 (0.39 mL, 3.15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 mL) , y se lavó con agua (10 mL) y NaCl acuoso saturado (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre gSCa, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ( 119 ) (0.21 g, 72%). 1¥i RMN (CD3CN) d 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.17 (s, 4H) , 6.83 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H) , 6.38 (bs, 1H) , 5.57 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3CN) d 158.1, 139.5, 137.0, 134.8, 129.6, 129.2, 127.2, 124.6, 118.2, 117.8, 117.2, 116.0, 55.2, 50.9, 23.3; MS (ES) m/z 375.9 (M+H)+. Ejemplo 22 9-fluoro-6- (4-fluorofenilsulfonil ) -5-metil-5, 6-dihidropirimido [5, 4-c] quinolin-2-amina (121) .
Se añadió una solución de clorhidrato de guanidina (0.49 mmol) y NaOEt (21% p en EtOH, 1.34 mmol) al vial de reacción que contenia compuesto ( 120 ) (0.45 mmol) en EtOH (1.5 mi). El vial se calentó durante 5 minutos a 100 °C en un microondas y se filtró subsiguientemente y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto (121) (27%). 1H RMN (CD3OD) d 8.13 (s, 1H) , 7.85-7.79 (m, 2H) , 7.51-7.45 (m, 1H) , 7.34-7.29 (m, 2H) , 7.17-7.12 (m, 1H) , 7.02-6.96 (m, 2H) , 6.76-6.69 (m, 1H) , 5.57-5.5, (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.31-1.28 (m, 3H) . MS m/z 388.9 (M+H)+. Ejemplo 23 5- (4-Clorofenilsulfonil) -3- (difluorometil ) -4, 5-dihidro-2#-pirazolo [4 , 3-c] quinolina (123) 122 123 1- (4-clorofenilsulfonil) -3- (2, 2-difluoroacetil) -2, 3-dihidroquinolin-4 (lff) -ona (122). Se disolvió cetona (5_) (481 mgs, 1.5 mmol) en difluoroacetato de etilo (3.15 mL, 30 mmol), THF (1 mL) y etanol seco (1 mL) . A la mezcla de reacción se añadió etóxido de sodio al 21% en etanol (1.68 mL, 4,5 mmol). La solución se agitó entonces a temperatura ambiente. Luego de 4h, el análisis por LC-MS mostró conversión parcial y la reacción continuó a temperatura ambiente durante 14h adicionales. La evaporación de la mezcla de reacción de color ámbar bajo un chorro de nitrógeno produjo el ( 122 ) intermediario, MS (ES) m/z 422.0 (M+Na)+. 5- (4-clorofenilsulfonil) -3- (difluorometil ) -4, 5-dihidro-2ff-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (123). A una suspensión de ( 122 ) intermediario (239 mgs, 0.6 mmol) y ácido acético glacial (3 mL) se añadió hidrazina anhidra (30 µL, 0.6 mmol). La solución se agitó bajo nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 3h, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente. Luego del consumo completo de (8_7) mediante LC-MS, la mezcla de reacción se evaporó mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (5 mL) y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, lo que produjo 172 mgs del compuesto (123). MS (ES) m/z 396.0 (M+H)+. lH RMN (CDC13) d 7.90-7.83 (m, 2H) , 7.52-7.43 (m, 1H) , 7.42-7.35 (m, 2H) , 7.27 (m, 1H), 7.19-7.04 (m, 3H) , 5.05 (s, 2H) . 13C RMN (CDC13) d 139.2, 138.8, 135.8, 134.4, 129.5, 129.4, 128.4, 128.3, 128.0, 122.1, 121.7, 113.9, 110.8, 110.7, 107.7, 50.6, 42.8. Ejemplo 24 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-2Jí-pirazólo [4,3-c] quinolin-3-carboxilato de etilo (125) 2- (1- ( -clorofenilsulfonil ) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin- 3-il ) -2-oxoacetato de etilo (124). Se disolvió la cetona (5_) (963 mgs, 3.0 mmol) en oxalato de dietilo (4.1 mL, 30 mmol), THF (2 mL) y etanol seco (2 mL) . A la mezcla de reacción se añadió etóxido de sodio al 1% en etanol (3.36 mL, 9.0 mmol) . La solución se colocó bajo nitrógeno y se dejó agitar a temperatura ambiente durante lh, seguido de calentamiento a 60 °C durante lh. La mezcla resultante se concentró mediante evaporación rotatoria, se disolvió en MeOH (14 mL) y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 260 mgs de compuesto ( 124 ) . MS (ES) m/z 421.9 (M+H) +. 5- (4 -clorofenilsulfonil) -4, 5-dihidro-2ff-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolin-3-carboxilato de etilo (125). A una suspensión de ( 124 ) intermediario (260 mgs, 0.62 mmol) y ácido acético glacial (2 mL) se añadió hidrazina anhidra (35 \iL, 0.62 mmol). La solución se agitó bajo nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 6h, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente. Luego del consumo completo de ( 124 ) mediante LC-MS, la mezcla de reacción se evaporó mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se disolvió en metanol (6 mL) y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, lo que produjo 107 mgs de compuesto (125). MS (ES) m/z 417.9 (M+H)+. 4i RMN (CDC13) d 7.84-7.80 (dd, 2H), 7.74-7.74 (dd, 2H) , 7.49-7.38 (m, 2H) , 7.17-7.04 (m, 2H) , 5.10 (s, 2H), 4,54-4.47 (q, 2H) , 1.53-1.48 (t, 3H) . 13C RMN (CDC13) d 159.0, 145.2, 139.4, 136.0, 134.9, 129.9, 129.7, 129.3, 129.0, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 124.3, 122.7, 115.6, 62.0, 43.1, 14.4.
Ejemplo 25 5- (4-clorofenilsulfonil) -8-fluoro-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [4 , 3-c] quinolin-3-carboxilato de etilo (127). 2- (1- (4-clorofenilsulfonil) -6-fluoro-4 -oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ) -2-oxoacetato de etilo (126). La cetona (12) (1017 mgs, 3.0 mmol) se calentó a disolución en oxalato de dietilo (4.1 mL, 30 mmol), THF (2 mL) y etanol seco (2 mL) . A la mezcla de reacción se añadió etóxido de sodio al 21% en etanol (3.36 mL, 9.0 mmol). La solución se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante lh, seguido de calentamiento a 60 °C durante lh. La mezcla resultante se concentró mediante evaporación rotatoria y llevó la etapa siguiente en forma bruta. Compuesto (126) MS (ES) m/z 440.0 (M+H)+. 5- (4-clorofenilsulfonil) -8-fluoro-4, 5-dihidro-2fj-pirazolo [4, 3-c] quinolin-3-carboxilato de etilo (127) . A una suspensión de (126) intermediario (3.0 mmol) y ácido acético glacial (10 mL) se añadió hidrazina anhidra (168 µL, 3.0 mmol).
La solución se agitó bajo nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 5h, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente. Luego del consumo completo de (126) mediante LC-MS, la mezcla de reacción se evaporó mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se disolvió en metanol (12 mL) y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, lo que produjo 379 mgs de compuesto (127). MS (ES) m/z 435.9 (M+H) +. XH RMN (CDC13) d 7.81-7.76 (dd, 2H) , 7.47-7.43 (dd, 2H) , 7.16-7.06 (m, 3H), 5.07 (s, 2H) , 4.54-4.46 (q, 2H) , 1.53-1.48 (t, 3H) . 13C RMN (CDC13) d 163.5, 160.2, 159.0, 139.4, 135.8, 131.0, 130.9, 130.7, 128.4, 128.3, 116.0, 115.7, 115.6, 109.7, 109.4, 61.9, 50.8, 43.1, 14.4. Ejemplo 26 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -3- (metilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ( 131 ) . 3- (bis (metiltio) metil ) -1- ( 4-clorofenilsulfonil ) -2,3-dihidroquinolin-4 ( 1H) -ona (128) Se trató una solución de (5_) (506 mg, 1.57 mmol) y disulfuro de carbono (239 mg, 0.189 mL, 3.15 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) con terc-butóxido de potasio (441 mg, 3.93 mmol) y se agitó durante 45 min. La mezcla se trató luego con yodometano (1.12g, 0.49 mL) , 7.9 mmol) y se agitó a temp. ambiente durante 1.5 h. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio ac. saturado (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (10 mL) , luego se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y evaporaron in vacuo para dar ( 128 ) como un aceite amarillo (645 mg, bruto - 92%) . 5- (4-clorofenilsulfonil) -3- (metiltio) -4 , 5-dihidro-lfí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (129) El ceteno ditioacetal ( 128 ) (615 mg, 1.44 mmol) se absorbió en etanol (10 mL) y se trató con hidrato de hidrazina (87 mg, 0.084 mL, 1.73 mmol). Se añadió tetrahidrofurano (2 mL) para dar una solución homogénea, que se agitó durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mL) y salmuera (10 mL) , luego se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y evaporaron in vacuo para dar un residuo bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo 2:1 eluidos) para dar (129) (373 mg, 66%) como un sólido marrón. Espectro de masa: MS (ES) m/z 392.0 (M+H)+. XH R N (CDC13) d 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.45-7.34 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) . 13C RMN (CDC13) d 139.2, 136.3, 134.9, 129.1, 128.9, 128.4, 128.0, 122.4, 42.7. 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -3- (metilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2ff-pirazolo [ , 3-c] quinolina (131) Se trató una solución de (129) (307 mg , 0.78 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) con mCPBA (ensayo: 77%, 527 mg, 2.35 mmol) y se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido (2 x 25 mL) . Se eliminaron los volátiles in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( hexano s / e t i 1 o acetato 1:1 eluidos) para dar (131) como un sólido blanco (290 mg, 87%) Espectro de masa: MS (ES) m/z 424.0 (M+ H) + . 1ti RMN (DMSO d6) d 7.75 (m, 1H) , 7.65-7.54 (m, 3H) , 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H) , 3.33 (s, 3H) . 13C RMN (DMSO d6 ) d 133.7, 130.7, 128.7, 128.1, 124.8, 124.1, 124.1, 123.8, 123.7, 123.3, 117.9, 38.6, 37.6. 6- (4-clorofenilsulfonil) -4-metoxi-5, 6-dihidropirimido [5, 4-c] quinolin-2-amina (130) Se absorbió el ceteno ditioacetal ( 128 ) (0.58g, 1.36 mmol) en metanol (10 mL) y se trató con clorhidrato de guanidina (0.260 g, 2.77 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h con lo cual el análisis por TLC indicó que no se habla producido condensación alguna. Se añadió bicarbonato de sodio (300 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 21 h. La mezcla se enfrió a temp. ambiente y se diluyó con agua (15 mL) ; luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Los extractos se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y concentraron in vacuo para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos/etilo acetato 1:1 eluidos) para dar 190 mg de (130) . MS m/z 403.0 (M+H)+. ¾ RMN (CDC13) d 7.98 (dd, J = 1.1, 7.7 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.18 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.87 (br s, 2H) , 4.76 (s,2H), 3.92 (s, 3H) . 13C RMN (CDC13) d 166.0, 162.9, 156.6, 139.5, 137.8, 136.5, 131.1, 128.9, 128.6, 128.2, 128.0, 127.7, 125.3, 99.9, 53.7, 42.4. Ejemplo 27 5- (4-Clorofenilsulfonil) -4, 5-dihidro-lfí-pirazolo [4, 3-c]quinolin-3-ol. Preparado mediante tratamiento de 1- (4-clorofenilsulfonil) -4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo, que se preparó a partir del compuesto (5) utilizando fosfonoformiato de trietilo y NaH en THF, con hidrazina en AcOH. MS m/z 361.9 (M+H)+. ¾ RMN (CD3OD) d 7.74 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H) , 7.25-7.16 (m, 4H) , 4.82 (s, 4H) .
Ejemplo 28 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-ltf-pirazolo [4,3-c] quinolina. Preparado como se describe en el Ejemplo 10 utilizando cloruro de 3-piridinsulfonilo y 3- (4-fluorofenilamino) butanoato de terc-butilo, que se preparó del compuesto (25) y 4-fluoroanilina según se describe para el compuesto (26) en el Ejemplo 4. MS m/z 345.0 (M+H) +. ¾ RM (CD3OD) 58.52-8.50 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H) , 8.30-8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81-7.77 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H) , 7.61-7.57 (m, 1H), 7.46 (s, 1H) , 7.37-7.33 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H) , 7.27-7.17 (m, 2H), 5.76-5.73 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.29-1.27 (d, J= 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 29 5- (4-Clorofenilsulfonil) -8-fluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-1Tupirázolo [ 4 , 3-c] quinolina . 136 137 3- (4-fluorofenilamino) butanoato de tere-butilo (132). A una solución de 1 , 2-dicloroetano (146 mi) de 4-fluoroanilina (4.06 g, 36. mmol) se agregó acetoacetato de tere-butilo (25) (6.05 mi, 36.5 mmol) y ácido acético glacial) (3.0 mi, 47.5 mmol). Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (11.6 g, 54.8 mmol) en porciones y la rección de agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó lentamente NaHC03 acuoso saturado (250 mi) y la solución de dos fases se agitó bien. La porción orgánica separada se lavó con NaHC03 ac. sat. (1 x 10 mi), agu (1 x 10 mi), salmuera (1 x 20 mi), se secó (MgS04) , se filtró y concentró para producir 132 (9.03 g, 98%) como un aceite. MS m/z: (M+H)+ = 254.1. 3- (4-cloro-N- (4-fluorofenil) fenilsulfonamido ) butanoato de tere-butilo (133). A una solución del compuesto 132 (3.08 g, 12.2 mmol) en piridina (35 mi) a 0°C se agregó cloruro de 4-clorobencensulfonilo (3) (8.98 g, 42.6 mmol) en porciones. La reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se calentó a 70°C por 5.5 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó dimetilaminopropilamina (~40 mi) a la mezcla de reacción la cual luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró y el residuo se recuperó en EtOAc (120 mi) . La fase orgánica se lavó con HC1 1N frió (6 x 100 mi), agua (1 x 100 mi), NaHC03 ac. sat. (3 x 100 mi), salmuera (1 x 100 mi), se secó (MgS04) , filtró, y concentró para producir el éster 133 (5.2 g, 99%) como un aceite. MS ra/z: (M+Na)+= 450.1. Ácido 3- ( 4-cloro-N- ( 4 -fluorofenil ) fenilsulfonamido) butanoico ( 13 ) . A una solución de éster 133 (5.19 g, 12.13 mmol) en CH2C12 (10 mi) a 0°C se agregó TFA (35 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y luego se concentró para producir 134 (4.7 g, 105%) como un aceite. MS m/z: (M+H) +=372.1. 1- ( -clorofenilsulfonil ) -6-fluoro-2-metil-2 , 3-dihidroquinolin-4 ( 1H) -ona (135). A una solución enfriada con hielo de 134 (3.91 g, 10.52 mmol) en CH2C12 (45 mi) y DMF (4 gotas) se agregó cloruro de oxalilo (3.67 mi, 41.20) por goteo. La solución resultante se agitó a -5°C por 15 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción luego se concentró y el residuo se recuperó en éter dietilico, se filtró a través de un tapón de lana de vidrio, y se concentró para producir el cloruro ácido (4.09, 99%). Una solución de CH2C12 (20 mi) del cloruro ácido se agregó por goteo durante un periodo de 20 minutos a una suspensión enfriada (-5°C) de A1C13 (1.81 g, 13.6 mmol) en CH2C12 (20 mi) . Después de la agitación a 0°C por una hora la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción luego se enfrió en un baño de hielo al cual se agregó 10% HC1 (15 mi) por goteo durante 15 minutos. La porción orgánica se lavó con 10% HC1 (2 x 50 mi), agua (1 x 20 mi), NaHC03 ac. sat. (3 x 50 mi), salmuera (1 x 20 mi), se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró. El producto crudo luego se disolvió en THF (40 mi) al cual se agregó NaHCC>3 ac. sat. (40 mi). Esta mezcla se agitó por 7 horas y luego se concentró. El residuo se recuperó en agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 30 mi) y los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (1 x 20 mi), se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron para producir el producto crudo el cual se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 8:1 hexanos/EtOAc para producir 135 (980 mg, 26%). MS m/z: (M+H)+= 354.2. 5- (4-clorofenilsulfonil) -8-fluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [4 , 3-c] quinolina (137). Una solución de dimetil acetal de dimetilformamida (5.2 mi) de 135 (922 mg, 2.61 mmol) se calentó a 100°C por 3 horas. El análisis HPLC/MS de la mezcla de reacción determinó que no permaneció material de partida de este modo la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en EtOAc (50 mi) y agua (50 mi) . La porción orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi), salmuera (1 x 20 mi), se secó (MgS04) , se filtró y concentró para producir 136 como una espuma roja la cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. A una solución de EtOH/HOAc glacial (25:1 v/v, 12 mi) de 136 (982 mg, 2.40 mmol) se agregó hidrato de hidrazina (582 mi, 12.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró, y el residuo se recuperó en EtOAc (20 mi) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 ac. sat. (3 x 25 mi), salmuera, (1 x 20 mi), se secó (MgS04), se filtró y concentró. El producto crudo se purificó por croamtografia instantánea eluyendo con 2:1 hexanos/EtOAc para producir 137 como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDC13) d 7.81-7.76 (m, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.13-7.04 (m, 5H) , 5.60 (q, J = 6.6 Hz), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; MS : (M+H)+= 378.0. Ejemplo 30 8-Fluoro-4-metil-5- (piridin-2-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 10 utilizando 3- ( 4-fluorofenilamino) butanoato de tere-butilo, que se preparó a partir del compuesto ( 25 ) y 4-fluoroanilina según se describe para el compuesto (26) en el Ejemplo 4. MS m/z 345 (M+H) + . 1H RMN (CD3OD) d 8.25-8.24 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H) , 7.44-7.32 (m, 4H) , 7.22-7.10 (m, 2H) , 5.75-5.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.28-1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 31 5- (4-clorofenilsulfonil) -8-fluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-líí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . (Enantiómeros A y B) Preparado según se describe en el Ejemplo 4 utilizando 4-fluoroanilina seguido de separación cromatográfica utilizando el tipo de columna especificado y se analizó utilizando el Método 16. Enantiómero A Tiempo de retención = 9.8 min. Enantiómero B Tiempo de retención = 27.1 min. MS m/z 378.0 (M+H) + . 1H-RMN (CDCI3) d 7.81-7.76 (m, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.13-7.04 (m, 5H) , 5.60 (q, J = 6.6 Hz), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . Ejemplo 32 4-Metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-líí-pirazolo [4,3-c]quinolina. Preparado según se describe en el Ejemplo 10 utilizando cloruro de 3-piridinsulfonilo en lugar de compuesto (50). MS m/z 327.0 (M+H) + . XH RMN (CDC13) d 8.45-8.43 (m, 2H) , 7.86-7.83 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H) , 7.66-7.63 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.47-7.28 (m, 4H) , 7.03-6.99 (m, 1H) , 5.75-5.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.35-1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 33 8-Fluoro-4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . (Enantiómeros A y B) Preparado según se describe en el Ejemplo 10 utilizando cloruro de 3-piridinsulfonilo y 3- ( 4-fluorofenilamino) butanoato de tere-butilo, que se preparó del compuesto (25_) y 4-fluoroanilina según se describe para el compuesto (26) en el Ejemplo 4 seguido- de separación cromatográfica utilizando el tipo de columna especificado y se analizó utilizando el Método 15. Enantiómero A Tiempo de retención = 15.2 min. Enantiómero B Tiempo de retención = 17.5 min. MS m/z 345 (M+H) + . XH RMN (CDCI3) d 10.16 (s, 1H), 8.48-8.45 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 7.83-7.79 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H) , 7.36-7.28 (m, 3H) , 7.16-7.05 (m, 2H) , 5.75-5.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.34-1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 34 5- (Piridin-3-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-lJí-pirazolo [4, 3-c]quinolina. Preparado según se describe en el Ejemplo 1 utilizando cloruro de 3-piridinsulfonilo en lugar del compuesto (3). 1H-RMN (CDC13) d 8.47 (br s, 2H) , 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.45-7.39 (m, 2H) , 7.31-7.28 (m, 3H) , 7.03-6.99 (m, 1H) , 4.99 (s, 2H) . Ejemplo 35 8-Fluoro-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lfí-pirazolo [4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 2 utilizando cloruro de 3-piridinsulfonilo en lugar del compuesto (3). H R N (CD3OD) d 8.50-8.49 (1H, d) , 8.27 (1H, s), 7.82-7.77 (1H, dd) , 7.56-7.53 (1H, d) , 7.46 (1H, s), 7.35-7.32 (1H, d) , 7.24-7.17 (2H, m) , 5.00 (2H, s). Ejemplo 36 8-Fluoro-4-metil-5- (piridin-2-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-ltf-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . (Enantiómeros A y B) . Preparado según se describe en el Ejemplo 10 utilizando 3- (4-fluorofenilamino) butanoato de tere-butilo, que se preparó a partir del compuesto (25_) y 4-fluoroanilina según se describe para el compuesto (2_6) en el Ejemplo 4. Se separaron luego los enantiómeros utilizando el tipo de columna especificado y se analizaron utilizando el Método 15. Enantiómero A Tiempo de retención = 16.3 min. Enantiómero B Tiempo de retención = 21.4 min. MS m/z 345.0 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 8.31-8.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.83-7.78 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H) , 7.60-7.55 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.39-7.33 (m, 2H) , 7.23-7.19 (m, 1H), 7.10-7.04 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H) , 5.83-5.76 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.34-1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 37 4 -Metil-5- (piridin-3-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4,3-c] quinolina. (Enantiómeros A y B) . Preparado según se describe en el Ejemplo 10 utilizando cloruro de 3-piridinsulfonilo en lugar del compuesto (50) seguido de separación cromatográfica utilizando el tipo de columna especificado y se analizó utilizando el Método 15. Enantiómero A Tiempo de retención = 13.5 min. Enantiómero B Tiempo de retención = 14.6 min. MS m/z 326.9 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 9.44 (s, 1H) 8.48-8.43 (m, 2H) , 7.86-7.83 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.64-7.61 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.47-7.28 (m, 4H), 7.04-7.00 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H) , 5.75-5.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.35-1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 38 8-Fluoro-5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 4 utilizando 4-fluoroanilina y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo. MS m/z 361.9 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 7.84-7.79 (dd, J = 5.1, 3.8 Hz, 1H) , 7.38-7.34 (dd, J = 5.5, 2.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H) , 7.22-7.16 (m, 2H) , 7.15-7.08 (dt, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H) , 5.67-5.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.33-1.30 (d, J = 6.8, 3H) . Ejemplo 39 4-metil-5- (piridin-2-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina. Preparado según se describe en el Ejemplo 10 seguido de separación cromatográfica utilizando el tipo de columna especificado y se analizó utilizando el Método 21. Tiempo de retención = 7.9. MS m/z 373.9 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 8.31-8.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.84-7.81 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H) , 7.65-7.62 (dd, J - 7.4, 1.5 Hz, 2H) , 7.57-7.51 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H) , 7.41-7.30 (m, 3H) , 7.20-7.16 (m, 1H) , 5.85-5.78 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.35-1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 40 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-ciclopropil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando ácido 2-bromofenilborónico en lugar del compuesto (70). MS m/z 386 (M+H)+. 1H RMN (CDC13) d 8.88 (s, 1H), 7.91 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.49 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.39 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H) , 7.06 (s, 4H) , 4.95 (d, J=8. Hz, 1H) , 1.02 (m, 1H), 0.44 (amplio m, 3H) , 0.14 (m, 1H) . Ejemplo 41 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-isopropil-4 , 5-dihidro-lfí-pirazolo [4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando ácido 2-bromofenilborónico y bromuro de isopropilmagnesio. MS m/z 388.0 (M+H)+. XH R N (CDC13) d 7.86 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.48 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.39 (dt, J=7.5, 0.9 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H), 7.05 (s, 4H), 4.94 (d, J=9.6 Hz, 1H) , 1.51 (m, 1H) 1.09 (d, J=7.2 Hz, 3H) , 0.83 (d, J=6.3 Hz, 3H) . Ejemplo 42 8-fluoro-5- (4-fluorofenilsulfonil ) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolina . (Enantiómeros A y B) Preparado según se describe en el Ejemplo 4 utilizando 4-fluoroanilina y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo seguido de separación cromatográfica utilizando el tipo de columna especificado y se analizó utilizando el Método 17. Enantiómero A Tiempo de retención = 7.6 min. Enantiómero B Tiempo de retención = 10.1 min. MS m/z 361.9 (M+H)+. 1H RMN (CDC13) d 7.83-7.78 (dd, J = 5.1, 3.8 Hz, 1H), 7.34-7.30 (dd, J = 5.5, 2.9 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H) , 7.14-7.07 (m, 1H) , 6.79-6.73 (m, 2H) , 5.67-5.61 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.32-1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 43 5- (4-Clorofenilsulfonil) -7.8-difluoro-4-metil- , 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando bromuro de metilmagnesio y 4-clorofenilsulfonamida. MS m/z 396.0 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 7.73 (dd, J=ll.l, 7.5 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J=10.2, 8.4 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H), 7.13 (amplio m, 5H) , 5.62 (q, J=6.9 Hz, 1H) , 1.31 (q, J=6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 44 7.8-difluoro-4-metil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lJí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando bromuro de metilmagnesio. MS m/z 430.0 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 8.84 (amplio s, 1H) , 7.74 (dd, J=ll.l, 7.5 Hz, 1H) , 7.41 (m, 3H) , 7.32 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.29 (s, 1H) , 5.63 (q, J=6.9 Hz, 1H) , 1.32 (q, J=6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 45 5- ( 5-clorotiofen-2-ilsulfonil ) -7.8-difluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-lfí-pirazolo [4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando 5-clorotiofen-2-sulfonamida y bromuro de metilmagnesio. MS m/z 402.0 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 7.66 (dd, J=11.4, 7.5 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H) , 6.73 (d, J=3.9 Hz, 1H) , 6.57 (d, J=3.9 Hz, 1H) , 6.14 (amplio s, 1H) , 5.63 (q, J=6.9 Hz, 1H), 1.32 (q, J=6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 46 7.8-difluoro-4-metil-5- (4- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-1Jí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . (Enantiómeros A y B) . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando bromuro de metilmagnesio seguido de separación cromatográfica utilizando el tipo de columna especificado y se analizó utilizando el Método 15. Enantiómero A Tiempo de retención = 7.0 min. Enantiómero B Tiempo de retención = 9.5 min. MS m/z 430.0 (M+H)\ 1R RMN (CDC13) d 8.84 (amplio s, 1H) , 7.74 (dd, J=ll.l, 7.5 Hz, 1H) , 7.41 (m, 3H) , 7.32 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.29 (s, 1H) , 5.63 (q, J=6.9 Hz, 1H) , 1.32 (q, J=6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 47 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- ( 4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-l#-pirazolo [4,3-c]quinolina. (Enantiómeros A y B) Preparado según se describe en el Ejemplo 12 seguido de separación cromatográfica utilizando el tipo de columna especificado y se analizó utilizando el Método 16. Enantiómero A Tiempo de retención = 6.0 min. Enantiómero B Tiempo de retención = 9.3 min. MS m/z 456.0 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 7.76 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H) , 7.47 (m, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 4.95f (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 1.03 (m, 1H) , 0.54 (m, 1H) , 0.41 (m, 2H) , 0.08 (m, 1H) . Ejemplo 48 4- ( 4-ciclopropil-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolin-5 ( 4H) -ilsulfonil ) benzonitrilo . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando ácido 2-bromofenilborónico y 4-cianobencensulfonamida. MS m/z 377.2 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 7.91-7.88 (m, 1H) , 7.66-7.63 (m, 1H) , 7.50-7.33 (m, 2H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.27 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 1.07-0.98 (m, 1H) , 0.57-0.54 (m, 1H) , 0.51-0.39 (m, 2H) , 0.17-0.09 (m, 1H) . Ejemplo 49 4-ciclopropil-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando ácido 2-bromofenilborónico y 4- (trifluorometil) bencensulfonamida . MS m/z 420.1 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 7.90 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H) , 7.48-7.32 (m, 4H) , 7.28-7.25 (m, 2H), 7.21 (s, 1H) , 4.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 1.06-1.033 (m, 1H), 0.52-0.34 (m, 3H) , 0.15-0.05 (m, 1H) . Ejemplo 50 5- ( 5-clorotiofen-2-ilsulfonil ) -4-ciclopropil-7.8-difluoro-4 , 5-dihidro-lJí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando 5-clorotiofen-2-sulfonamida. MS m/z 457.0 (M+H)+. 1ti RMN (CDC13) d 9.97 (amplio s, 1H) , 7.70 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 6.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.56(d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 1.03 (m, 1H), 0.53 (m, 1H), 0.40 (m, 2H) , 0.10 (m, 1H) . Ejemplo 51 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4,5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando 4-fluorofenilsulfonamida. MS m/z 406.0 (M+H)+. XH RMN (CDCI3) d 9.73 (amplio s, 1H) , 7.77 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.21 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H) , 6.80(t, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.01 (m, 1H) , 0.52 (m, 1H) , 0.40 (m, 2H) , 0.09 (m, 1H) . Ejemplo 52 4-Ciclopropil-5- (4-fluorofenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando ácido 2-bromofenilborónico y 4-fluorofenilsulfonamida. MS m/z 371.0 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.48-7.35 (m, 2H) , 7.30-7.28 (m, 2H) , 7.18-7.11 (m, 1H) , 6.74 (dd, J = 9.1, 7.2 Hz, 2H) , 4.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 1.14-0.08 (m, 1H) , 0.58-0.32 (m, 3H) , 0.20-0.11, 1H) . Ejemplo 53 5- ( 5-Clorotiofen-2-ilsulfonil ) -4-ciclopropil-7.8-difluoro- 4 , 5-dihidro-líí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . (Enantiómeros A y B) . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando 5-clorotiofen-2-sulfonamida seguido de separación cromatográfica utilizando el tipo de columna especificado y se analizó utilizando el Método 22. Enantiómero A Tiempo de retención = 10.3 min. Enantiómero B Tiempo de retención = 16.1 min. MS m/z 428.0 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 9.97 (amplio s, 1H) , 7.70 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H) , 6.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.56(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 1.03 (m, 1H) , 0.53 (m, 1H) , 0.40 (m, 2H) , 0.10 (m, 1H) . Ejemplo 54 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4-fluorofenilsulfonil) -4,5-dihidro-2ii-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . (Enantiómeros A y B) . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando 4-fluorofenilsulfonamida seguido de separación cromatográfica utilizando el tipo de columna especificado y se analizó utilizando el Método 13. Enantiomero A Tiempo de retención 16.9. Enantiomero B Tiempo de retención = 19.7. MS m/z 406.0 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 9.73 (amplio s, 1H) , 7.77 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.21 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H) , 6.80(t, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 1.01 (m, 1H) , 0.52 (m, 1H) , 0.40 (m, 2H) , 0.09 (m, 1H) . Ejemplo 55 5- (5-Cloropiridin-2-ilsulfonil) -4-ciclopropil-8-fluoro-4 , 5-dihidro-l#-pirazolo [4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando 5-cloro-2-piridinsulfonamida. MS m/z 404.9 (M+H)+. XH RMN (DMSO-d6) d 8.36-8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.95-7.92 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 3H), 7.71-7.67 (m, 1H) , 7.50-7.44 (m, 1H) , 7.38-7.34 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.24-7.19 (dt, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H) , 4.90-4.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 0.93-0.87 (m, 1H) , 0.45-0.40 (m, 1H), 0.28-0.15 (m, 3H) .
Ejemplo 56 5- (4-Cloroenilsulfonil) -4-etil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c]quinolina. Preparado mediante ciclización de ácido 3- (4-cloro-N-fenilfenilsulfonamido) pentanoico, que se preparó según se describe para el compuesto (2_7) utilizando 3-oxopentanoato de metilo seguido de hidrólisis con NaOH, en la forma que se describe para el compuesto 55 seguido de la formación de pirazol según se muestra en el Ejemplo 10. MS m/z 373.9 (M+H)+. 1H RMN (CDC13) d 7.90 - 7.87 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H) , 7.66 - 7.63 (dd, 7.7, 1.4 Hz, 1H) , 7.56 - 7.39 (m, 3H) , 7.14 - 7.11 (m, 4H) , 5.39 - 5.34 (ABq, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H) , 1.67 - 1.43 (m, 2H) , 1.02 - 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . Ejemplo 57 5- ( 4 -clorofenilsulfonil ) -4-metí1-4, 5, 5a, 6, 7.8.9.9a-octahidro-lfl-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado por sulfonilación de 2-metiloctahidroquinolin-4 ( 1H) -ona seguido de la formación de pirazol según se describe en el Ejemplo 1. MS m/z 365.9 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 7.80-7.76 (m, 2H) , 7.55 (s, 1H) , 7.49-7.45 (m, 2H) , 4.21-4.15 (m, 1H) , 3.15-3.06 (dt, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H) , 2.95-2..88 (dt, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H) , 1.95-1.92 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 3H) , 1.56-1.55 (m, 1H) , 1.51-1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.40-1.28 (m, 3H) . Ejemplo 58 5- (4-Clorofenilsulfonil) -9-fluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-fluoroanilina . MS m/z 378.0 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 7.70 (d, J = 8.10 Hz, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.32 (s, 1H), 7.16-7.04 (m, 5H) , 5.70 (q, J - 6.90 Hz, 1H) , 1.33 (d, J = 6.93 Hz, 3H) . Ejemplo 59 5- (4-Clorofenilsulfonil) -7-fluoro-4-metil- , 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-fluoroanilina . MS m/z 378.0 (M+H)+. XH RMN (CDCI3) d 10.40 (br s, 1H) , 7.58-7.69 (m, 2H) , 7.28-7.16 (m, 3H) , 7.11-7.05 (m, 3H) , 5.65 (q, J = 6.90 Hz, 1H) , 1.33 (d, J = 6.90 Hz, 3H) . Ejemplo 60 5- (4-Clorofenilsulfonil) -4-ciclopropil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando ácido 2-bromofenilborónico en lugar del compuesto (70). MS /z 386.0 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 8.88 (s, 1H) , 7.91 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J=7.8 , 1.5 Hz, 1H) , 7.49 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.39 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H), 7.06 (s, 4H) , 4.95 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 1.02 (m, 1H) , 0.44 (amplio m, 3H) , 0.14 (m, 1H) . Ejemplo 61 5- (4-Clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolin-7-ol . (Enantiómeros A y B) . Preparado según se describe en el Ejemplo 21 seguido de separación cromatográfica utilizando el tipo de columna especificado y se analizó utilizando el Método 15. Enantiómero A Tiempo de retención = 13.4 min. Enantiómero B Tiempo de retención = 17.0 min. MS m/z 375.9 (M+H) + . XH RMN (CDC13) d 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.14 (m, 4H) , 6.85 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H) , 5.59 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 62 5- ( 4-Clorofenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-líí-imidazo [1,2-a] pirazolo [4 , 3-e] pirimidina . Preparado mediante aminación reductiva de aldehido ( 69 ) con 4-clorobencensulfonamida según se describe para el compuesto (2_6) en el Ejemplo 4 para proporcionar 4-cloro-N- ( (3-yodo-l- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -lH-pirazol-4-il ) metil ) bencensulfonamida . Ésta luego se acopló a 2-bromo-lH-imidazol y se desprotegió según se describe para el compuesto (100) en el Ejemplo 17. MS m/z 336.0 (M+H) +. 1ñ RMN (CD3OD) d 7.66 (d, J = 1.65 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.79 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 1.65 Hz, 1H) , 5.36 (s, 2H) . Ejemplo 63 5- (4-Clorofenilsulfonil) -4-etil-4, 5-dihidro-ltf-pirazolo [4, 3-c]quinolina. (Enantiómeros A y B) Preparado por ciclización de ácido 3- (4-cloro-N-fenilfenilsulfonamido) pentanoico, que se preparó según se describe para el compuesto (27 ) utilizando 3-oxopentanoato de metilo seguido de hidrólisis con NaOH, en la forma que se describe para el compuesto ( 53 ) seguido de la formación de pirazol según se muestra en el Ejemplo 10. Se separaron luego los enantiómeros utilizando el tipo de columna especificado y se analizó utilizando el Método 17. Enantiómero A Tiempo de retención = 6.0 min. Enantiómero B Tiempo de retención = 9.3 min. MS m/z 373.9 (M+H) +. XH RMN (CD3OD) d 7.77-7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) 7.44-7.35 (m, 3H) , 7.14 (s, 4H) , 5.36-5.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 1.51-1.44 (m, 2H) , 1.02-0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Ejemplo 64 5- (4-Clorofenilsulfonil) -7-metil-4, 5-dihidro-lH-imidazo [1,2-a] pirazolo [ 4 , 3-e] pirimidina y 5- (4-clorofenilsulfonil) -8-metil-4 , 5-dihidro-l#-imidazo [ 1 , 2-a ] pirazolo [ 4 , 3-e ] pirimidina . Preparado mediante la aminación reductiva del aldehido (69) con 4-clorobencensulfonamida según se describe para el compuesto 26 en el Ejemplo 4 para proporcionar 4-cloro-N- ( ( 3-yodo-1- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -ltf-pirazol-4-il)metil) bencensulfonamida . Ésta luego se acopló a 2-bromo-4-metil-lfí-imidazol y se desprotegió según se describe para el compuesto ( 100 ) en el Ejemplo 18 para dar una mezcla de regioisómeros . EM m/z 350.0 (M+H)+. XH RMN (CD3OD) d 7.39-7.31 (m, 10H) , 7.13-7.11 (s, 1H) , 6.75-6.73 (m, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 4.97 (s, 2H) , 2.41-2.40 (m, 3H) , 2.67-2.50 (m, 3H) .
Ejemplo 65 5- (4-Clorofenilsulfonil) -4-ciclopropil-4 , 5-dihidro-lfí-imidazo [ 1 , 2-a] pirazolo [ 4 , 3-e] pirimidina . Preparado mediante la formación de imina utilizando el aldehido 69 y 4-clorobencensulfonamida según se describe para el compuesto 73 en el Ejemplo 12 para proporcionar 4-cloro-N- ( (3-yodo-l- ( (2-( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -lH-pirazol-4-il ) metilen) bencensulfonamida . Éste se hizo reaccionar luego con bromuro de isopropilmagnesio según se describe para compuesto 74 en el Ejemplo 12 para proporcionar 4-cloro-N- (ciclopropil (3-yodo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirazol-4-il ) metil ) bencensulfonamida que luego se acopló a 2-bromo-lH-imidazol y se desprotegió según se describe en el Ejemplo 17. MS m/z 376.0 (M+H)+. 1ti RMN (CDC13) d 7.82 (d, J = 6.90 Hz, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 3.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 1.10 - 1.04 (m, 1H) , 0.59 - 0.51 (m, 2H) , 0.48- 0.41 (m, 1H) , 0.21 - 0.13 (m, 1H) . Ejemplo 66 5- (4-Clorofenilsulfonil) -4-metil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [ , 3-c] [ 1 , 7 ] naftiridina . Preparado según se describe en el Ejemplo 18 utilizando ácido 3-bromopiridin-4-ilborónico, 4-clorobencensulfonamida y bromuro de metilmagnesio . MS m/z 362.0 (M+H)+. ÍH RMN (CDC13) d 8.99 (bs, 1H) , 8.62 (bs, 1H) , 8.03 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 5.73 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 67 4-Ciclopropil-7.8-difluoro-5- (5- ( trifluorometil ) piridin-2-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-lif-pirazolo [4, 3-c] quinolina. Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando aldehido (103) y sulfonamida (117) . MS m/z 457.0 ( +H) + . 1ti RMN (CDCI3) d 8.53 (s, 1H) , 7.89 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J = 18.6, 11.3, 1H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 18.6, 10.0, 1H), 7.38 (s, 1H) , 5.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.06 (m, 1H) , 0.58 (m, 1H) , 0.47 (m, 2H) , 0.20 (m, 1H) . Ejemplo 68 5-j ( 5-Clorotiofen-2-ilsulfonil ) -4-ciclopropil-7.8-difluoro- 4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando 5-clorotiofen-2-sulfonamida. MS m/z 428.0 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 9.97 (amplio s, 1H) , 7.70 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 6.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.56(d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 1.03 (m, 1H), 0.53 (m, 1H), 0.40 (m, 2H) , 0.10 (m, 1H) . Ejemplo 69 4-Ciclopropil-5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] [ 1 , 8 ] naftiridina . Preparado según se describe en el Ejemplo 18 utilizando 4-fluorobencensulfonamida . MS m/z 371.0 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 8.42 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H) , 8.10 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.98 (m, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.22 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 5.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 1.14 (m, 1H) , 0.46 (m, 3H) , 0.21 (m, 1H) . Ejemplo 70 4-Ciclopropil-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a] pirazolo [ 4 , 3-e] pirimidina . Preparado mediante la formación de imina utilizando el aldehido (_69) y 4- (trifluorometil) bencensulfonamida según se describe para el compuesto (7_3) en el Ejemplo 12 para proporcionar 4-cloro-N- ( (3-yodo-l- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi)metil) -lH-pirazol-4-il) metilen) bencensulfonamida . Éste se hizo reaccionar luego con bromuro de isopropilmagnesio según se describe para el compuesto (74_) en el Ejemplo 12 para proporcionar 4-cloro-N- (ciclopropil (3-yodo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -1H-pirazol-4-il) metil) bencensulfonamida que luego se acopló a 2-bromo-lH-imidazol y se desprotegió según se describe en el Ejemplo 17. MS m/z 410.0 (M+H)+. XH RMN (CD3OD) d 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 9.4 Hz, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 6.86 (dd, J = 13.0, 2.6 Hz, 2H) , 3.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 1.05-1.03 (m, 1H) , 0.42-0.37 (m, 1H) , 0.31-0.24 (m, 1H) , 0.21-0.13 (m, 1H), 0.54-0.14 (m, 1H) . Ejemplo 71 4-Ciclopropil-7.8-difluoro-5- ( 6- (trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lH-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando el aldehido (103) y la sulfonamida (83). MS m/z 457.0 (M+H)+. XH RMN (CDCI3) d 8.57 (s, 1H) , 7.76 (m, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H) , 7.52 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 5.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 1.05 (m, 1H) , 0.56 (m, 1H) , 0.42 (m, 2H) , 0.11 (m, 1H) . Ejemplo 72 5- (4-Fluorofenilsulfonil) -4- (trifluorometil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] [1, 8] naftiridina. Preparado según se describe en el Ejemplo 18 utilizando trifluorometanosulfonato de metilo en lugar de bromuro de ciclopropilmagnesio . MS m/z 399.0 (M+H)+. 1H RMN (CDC13) d 8.30 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H) , 8.15 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H) , 8.05 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 7.22 (m, 3H), 6.58 (q, J = 7.4 Hz, 1H) . Ejemplo 73 7.8-Difluoro-4- (piridin-3-il ) -5- (4-(trifluorometil) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazólo [4,3-c]quinolina. Preparado mediante la adición de 3-litiopiridina (Ota, T.; Terashima, . J. Heterocycl. Chem. 1987, 24(2), 377) al compuesto (7_3) seguido de la formación de pirazol según se describe en el Ejemplo 12. MS m/z 493.0 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) d 8.52 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.72-7.48 (m, 7H) , 7.40-7.33 (m, 2H) , 6.71 (s, 1H) . Ejemplo 74 4-Ciclopropil-8-fluoro-5- (4- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lfí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando ácido 2-bromo-5-fluorofenilborónico en lugar del compuesto (7_0) · MS m/z 437.9 (M+H)+. l¥í RMN (CD3OD) d 7.85-7.80 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H) , 7.50-7.46 (m, 2H) 7.40-7.34 (m, 4H) , 7.22-7.16 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H) , 5.07-5.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 1.02-0.94 (m, 1H), 0.54-0.47 (m, 1H) , 0.41-0.31 (m, 2H) , 0.17-0.12 (m, 1H) .
Ejemplo 75 4-Ciclopropil-7.8-difluoro-5-(6- ( trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . (Enantiómeros A y B) Preparado según se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido borónico (7_0) y cloruro de sulfonilo (8_3) · Se separaron luego los enantiómeros utilizando HPLC - Método 19. Enantiómero A Tiempo de retención = 17.3 min. Enantiómero B Tiempo de retención = 13.0 min. MS m/z 457.0 (M+H)+. 1H RMN (CDC13) d 10.03 (br s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 7.76 (dd, J=11.0, 7.2 Hz, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.4á (s, 1H), 5.03 (d, J=7.6 Hz), 1.04 (m, 1H) , 0.56 (m, 1H) , 0.41 (m, 2H) , 0.11 (m, 1H) . Ejemplo 76 7.8-Difluoro-4-isopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando bromuro de isopropilmagnesio . El producto se analizó mediante HPLC utilizando el Método 7. Tiempo de retención = 8.77 min. MS m/z 458.0 (M+H)+. 1ti RMN (CDCI3) d 7.73 (dd, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 7.35 (amplio m, 5H) , 7.25 (s, 1H) , 4.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 4.48 (amplio s, 1H) , 1.50 (m, 1H) , 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 77 4-Ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4-(trifluorometoxi) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-lJí-pirazolo [4, 3-c]quinolina. Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando 4-trifluorometoxibencensulfonamida en lugar del compuesto (72). MS m/z 472.0 (M+H)+. 1H RMN (CDC13) d 7.78 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 9.8, 8.2 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 4.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 1.07-0.96 (m, 1H) , 0.61-0.50 (m, 1H) , 0.47-0.37 (m, 2H) , 0.13-0.06 (m, 1H) . Ejemplo 78 4-Ciclopropil-8-fluoro-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . (Enantiómeros A y B) Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando ácido 2-bromo-5-fluorofenilborónico en lugar del compuesto (_0) . Se separaron luego los enantiómeros utilizando el tipo de columna especificado y se analizaron utilizando el Método 15. Enantiómero A Tiempo de retención = 8.0 min. Enantiómero B Tiempo de retención = 12.6 min. MS m/z 437.9 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) d 7.85-7.80 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H) , 7.50-7.46 (m, 2H) 7.40-7.34 (m, 4H) , 7.22-7.16 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H) , 5.07-5.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 1.02-0.94 (m, 1H) , 0.54-0.47 (m, 1H), 0.41-0.31 (m, 2H) , 0.17-0.12 (m, 1H) .
Ejemplo 79 5- (5-Cloropiridin-2-ilsulfonil) -4-ciclopropil-8-fluoro-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando 5-cloro-2-piridinsulfonamida. MS m/z 405 (M+H)\ íti RMN (DMSO-D6) d 8.36-8.35 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 7.95-7.92 (dd, J=8.4, 2.3 Hz), 7.71-7-67 (m, 1H) , 7.50-7.44 (m, 1H) , 7.38-7.34 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.24-7.19 (dt, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H) , 4.90-4.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 0.93-0.87 (m, 1H) , 0.45-0.40 (m, 1H) , 0.28-0.15 (m, 3H) . Ejemplo 80 4-Ciclopropil-5- (6- ( trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil ) -4,5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido 2-bromoborónico y cloruro de sulfonilo (8_3) . Se separaron luego los enantiómeros utilizando el tipo de columna especificado y se analizaron utilizando el Método 17. MS m/z 421.1 (M+H)+. 1H RMN (CDC13) d 8.51 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 9.7, 1H) , 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49-7.26 (m, 5H) , 5.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 1.07-1.00 (m, 1H) , 0.56-0.31 (m, 3H) , 0.17-0.08 (m, 1H) . Ejemplo 81 5- (4-Clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [4,3-c] quinolin-8-ol . Preparado a partir de 8- (benciloxi) -5- (4-clorofenilsulfonil ) -4-metil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [4,3-c] quinolina según se describe para el compuesto 119 en el Ejemplo 21. MS m/z 376 (M+H)+. 1H RMN (CD30D) d 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.11 (m, 4H) , 6.84 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H) , 5.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . Ejemplo 82 {R) -4- ( 4-Ciclopropil-7.8-difluoro-lfí-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolin-5 ( 4H) -ilsulfonil ) anilina . Preparado según se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido borónico (7_0) y cloruro de 4-nitrobencensulfonilo seguido de la reducción del grupo nitro utilizando hidrógeno sobre Pt20 en MeOH. MS m/z 403.1 (M+H)+. 1H RMN (CDC13) d 7.77 (dd, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 1.05-0.96 (m, 1H) , 0.54-0.48 (m, 1H) , 0.44-0.33 (m, 2H) , 0.13-0.04 (m, 1H) . Ejemplo 83 (i?) -4-Ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4-nitrofenilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido borónico (7_0) y cloruro de 4-nitrobencensulfonilo . MS m/z 432.2 (M+H)+. XH RMN (CDCI3) d 7.78 (dd, J = 11.0, 7.0 ??,??), 7.41 (dd, J = 9.7, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 4.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 1.04-0.94 (m, 1H) , 0.57-0.47 (m, 1H) , 0.45-0.31 (m, 2H) , 0.129 - 0.05 (m, 1H) .
Ejemplo 84 5-Cloro-2- ( 4-ciclopropil-7.8 -difluoro-líf-pirazólo [4,3-c] quinolin-5 ( 4H) -ilsulfonil ) tiazol . Preparado según se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido borónico ( 70 ) , aldehido ( 103 ) , y cloruro de 5-clorotiazol-2-sulfonilo . MS m/z 429 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 7.71 (dd, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 5.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 1.09-1.02 (m, 1H) , 0.56-0.32 (m, 2H) , 0.21-0.08 (m, 1H) . Ejemplo 85 [R) -4-Ciclopropil-5- (4- (difluorometoxi ) fenilsulfonil ) -7.8-difluoro-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 13 utilizando ácido borónico ( 70 ) y cloruro de 4- (difluorometoxi ) bencensulfonilo . MS m/z 454.1 (M+H)+. XH RMN (CDCI3) d 7.78 (dd, J = 7.9, 4,3 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 9.9, 8.1 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.45 (t, J = 72.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 1.05-0.96 (m, 1H) , 0.60-0.49 (m, 1H), 0.46 - 0.35 (m, 2H) , 0.15-0.06 (m, 1H) . Ejemplo 86 4-Ciclopropil-8-fluoro-5- (5- (trifluorometil ) piridin-2-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-c] quinolina. (Enantiómeros A y B) Preparado según se describe en el Ejemplo 12 utilizando ácido borónico (7_7) y sulfonamida ( 117 ) . Se separaron luego los enantiómeros utilizando el tipo de columna especificado y se analizaron utilizando el Método 20. Enantiómero A Tiempo de retención = 7.6 min. Enantiómero B Tiempo de retención = 13.7 min. MS m/z 439.1 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz , CDC13) d 10.14 (br s, 1H) , 8.53 (m, 1H) , 7.86 (dd, J=9.3 Hz y 5.7 Hz, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J=8.5 Hz y 3.2 Hz, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 5.10 (m, J=7.8 Hz, 1H) , 1.06 (m, 1H) , ,48 (m, 3H) , ,16 (m, 1H) , Ejemplo 87 4-Ciclopropil-5- (4- (difluorometoxi ) fenilsulfonil ) -8-fluoro-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado según se describe en el Ejemplo 13 utilizando cloruro de 4-(difluorometoxi ) bencensulfonilo en lugar del compuesto 83. MS m/z 436.1 (M+H)+. 1ti RMN (300 MHz, CDC13) d 7.89 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.21-7.12 (m, 1H) , 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.44 (t, J = 7.25 Hz, 1H) , 4.93 (d, J - 8.2 Hz, 1H) , 1.02-0.99 (m, 1H) , 0.54-0.51 (m, 1H) , 0.46-0.37 (m, 2H) , 0.13 - 0.11 (m, 1H) . Ejemplo 88 7- (Benciloxi) -5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina. Preparado según se describe en el Ejemplo 4 utilizando 3-benciloxianilina . MS m/z 467.8 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) d 7.47 (m, 4H) , 7.35 (m, 3H) , 7.19 (s, 1H) , 7.01 (m, 5H) , 5.62 (q, J = 6.87 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 1.30 (d, J = 6.93 Hz, 3H) .
Ejemplo 89 5- (4-Fluorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5, 5a, 6,7.8.9.9a-octahidro-lií-pirazolo [4 , 3-c] quinolina . Preparado por sulfonilación de 2-metiloctahidroquinolin-4 ( 1H) -ona seguido de la formación de pirazol según se describe en el Ejemplo 1. MS m/z 350 (M+H)+. 1H RMN (CDC13) d 7.88-7.83 (m, 2H) , 7.56 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H) , 5.16-5.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.21-4.14 (m, 1H) , 2.77 (m, 1H) , 2.40-2.35 (m, 1H) , 1.80-1.73 (m, 1H) , 1.70-1.69 (m, 2H) , 1.65-1.63 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.55-1.52 (m, 1H) , 1.44-1.27 (m, 2H) , 1.08-0.99 (m, 1H) . Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente de acuerdo con los métodos anteriores y esquemas de reacción descritos anteriormente. Ejemplo 90 51 - (4- (Trifluorometil) -fenilsulfonil ) -1 ' , 5 ' -dihidrospiro [ciclopropan-1.4 ' -pirazolo [4, 3-c] quinolina] . MS m/z 439.1 (M+H)+. :H RMN (CDC13) d 7.75-7.73 (m, 1H) , 7.61-7.45 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.0 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H) , 1.68-1.60 (m, 1H) , 1.29-1.19 (m, 1H), 0.58-0.51 (m, 1H) . Ejemplo 91 5 ' - ( 4-Clorofenilsulfonil ) -1 ' , 51 -dihidrospiro [ ciclopropan-1, 4 ' -pirazolo [4, 3-c] quinolina] . MS m/z 372.1 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 7.72 - 7.69 (m, 1H) , 7.64 - 7.61 (m, 1H) , 7.52 -7.42 (m, 2H) , 7.28 - 7.25 (m, 2H) , 7.08 - 7.04 (m, 2H) , 7.0 (s, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H) , 1.64 - 1.56 (m, 1H) , 1.29 -1.19 (m, 1H), 0.56 - 0.52 (m, 1H) . Ejemplo 92 7.8-Difluoro-4-metil-5- ( tiofen-2-ilsulfonil ) - , 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina. MS m/z 368 (M+H)+. XH RMN (CDC13) d 7.72 (dd, J=10.8, 7.2 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J=9.9, 8.1 Hz, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 6.98 (dd, J=3.9, 1.2 Hz, 1H) , 6.75 (d, J=4.8, 3.9 Hz, 1H), 5.84 (amplio s, 1H) , 5.69 (q, J=7.2 Hz, 1H) , 1.32 (q, J=7.2 Hz, 3H) . Ejemplo 93 5- (4-Clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4,3-c] [1, 8]naftiridina. MS m/z 368 (M+H)+. 1ti R N (CDC13) d 8.30 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H) , 8.07 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.95 (m, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.10 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H) . Ejemplo 94 5- (4-Clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4,3-c] quinolin-7-il dimetilcarbamato . MS m/z 447(M+H)+. H RMN (CDC13) d 7.65 (d, J=11.7 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.18 (d, J=8.6 Hz, 1H) 7.17 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 5.64 (q, J=6.8 Hz, 1H) , 3.17 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H) . Ejemplo 95 7-Cloro-4-metil-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4,5-dihidro-lH-pirazolo [ 3.4-d] tieno [2.3-b] piridina . MS m/z 434.0(?+?)+. ?? RMN (CDC13) d 8.58 (s, 1H) , 7.62 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.54 (dd, J=9.0 Hz, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 5.66 (q, J=6.3 Hz, 1H) , 1.43 (q, 6.3 Hz, 3H) . Ejemplo 96 4-etil-7.8-difluoro-5- (5- (trifluorometil) piridin-2-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-l#-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . MS m/z 445.0(M+H)+. XH RMN (CDC13) d 8.53 (s, 1H) , 7.89 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J = 18.6, 11.3, 1H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 18.6, 10.0, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 5.45 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 1H) , 1.64 (m, 1H) , 1.50 (m, 1H) , 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H) . Ejemplo 97 4-Ciclopropil-7.8-difluoro-5- (tiofen-2-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-líí-pirazolo [4, 3-c] quinolina. MS m/z 394.0 (M+H)+. XH RMN (CDCI3) d 7.75 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.08 (amplio s, 1H) , 6.96 (dd, J = 3.9, 1.2 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.03 (m, 1H) , 0.53 (m, 1H) , 0.40 (m, 2H) , 0.11 (m, 1H) . Ejemplo 98 7.8-Difluoro-5- (4- (trifluorometil) -fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-2H-pirazolo [4, 3-c] quinolina. MS m/z 416 (M+H)+. XH RMN (CDCI3) d 7.69 (dd, J=ll.l, 7.2 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J=10.2, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, 11.4 Hz, 4H) , 7.20 (s, 1H) , 4.93 (s, 2H) , 2.69 (amplio s, 1H) .
Ejemplo 99 4-Ciclopropil-7- (trifluorometoxi ) -5- (6-( trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-2.fi-pirazolo [4 , 3-c] quinolina . Preparado como se describe en el ejemplo 13 utilizando ácido 2-bromo-4- (trifluorometoxi) fenilborónico . MS m/z 506.1 (M+H)+. H RMN (CD3OD) d 8.45 (s, 1H) , 7.78-7.73 (m, 3H) , 7.62-7.59 (m, 1H) , 7.47 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H) , 5.18-5.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.06-0.98 (m, 1H) , 0.60-0.52 (m, 1H) , 0.45-0.34 (m, 2H) , 0.23-0.14 (m, 1H) . Ejemplo 100 {R) -4-ciclopropil-7- (trifluorometil) -5- (6- (trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina. Preparado como se describe en el ejemplo 13 utilizando ácido 2-bromo-4-(trifluorometil) fenilborónico. MS m/z 488.9 (M+H)+. ¾ RMN (CDC13) d 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H) , 7.84-7.81 (m, 1H) 7.68-7.65 (m, 1H) , 7.50-7.28 (m, 3H), 5.08-5.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 1.09-0.93 (m, 1H) , 0.64-0.55 (m, 1H), 0.50-0.36 (m, 2H) , 0.18-0.13 (m, 1H) . Ejemplo 101 (R) -4-Ciclopropil-7- (trifluorometoxi) -5- (4- (trifluorometoxi) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-2H-pirazolo [4, 3-c] quinolina. Preparado como se describe en el ejemplo 13 utilizando ácido 2-bromo-4- (trifluorometoxi) fenilborónico y cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencensulfonilo. MS m/z 520.1 (M+H)+. ¾ RMN (CDC13) d 7.85 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.31-7.24 (m, 3H) 6.99-6.96 (m, 2H), 5.02-4.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 1.09-1.00 (m, 1H) , 0.66-0.57 (m, 1H), 0.55-0.40 (m, 2H) , 0.23-0.16 (m, 1H) . Ejemplo 102 {R) -4-ciclopropil-8- (trifluorometil) -5- (6- (trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil)-4,5-dihidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolina. Preparado como se describe en el ejemplo 13 utilizando ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)fenilborónico. MS /z 489.1 (M+H)+. ¾ RMN (CDC13) d 8.59 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H) , 7.91 (s, 1H) 7.82-7.79 (m, 1H) , 7.61-7.49 (m, 3H), 5.08-5.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 1.08-1.01 (m, 1H) , 0.67-0.58 (m, 1H), 0.55-0.44 (m, 2H) , 0.23-0.17 (m, 1H) . Ejemplo 103 4-ciclopropil-7-metil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [3.4-d] tiazolo [5, 4-b] piridina (149) . 1-Ciclopropilpro-2-in-l-ol (140) . A una solución de aldehido 138 (5.00 g, 71.3 mmol) en THF (50 mi) a 0°C se agregó bromuro de etilmagnesio (139) (0.5 M en THF, 178 mi, 89.2 mml) , por goteo vía un embudo de adición igualador de presión. La mezcla de reacción se agitó por 3 h a 0°C, y luego se enfrió con NH4C1 acuoso saturado (100 mi) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de NH4C1 (100 mi) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se diluyó con EtOAc (100 mi) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (100 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (20% EtOAc en hexanos) para proporcionar 6.15 g de alcohol 140 (90%). XH R N (300 MHz, CDC13) d 4.20 (bd, J = 5.6 Hz, 1H) , 2.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 1.90 (bs, 1H) , 1.25 (m, 1H) , 0.57 (m, 2H) , 0.52 (m, 2H) . 2- ( 4- (trifluorometil ) fenilsulfonamido) acetato de terc-butilo ( 142 ) . A una solución de éster de glicin terc-butilo (10.0 g, 76. 2 mmol) en CH2C12 (150 mi) a 0°C se agregó trietilamina (12.7 mi, 91.5 mmol) seguido por cloruro de sulfonilo 141 (18.6 g, 76.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 18 h mientras se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con la adición de H20 (100 mi) , y las dos capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar 25.9 g de 142 (100%) . S (ES) m/z: 340.0 (MM+H)+. 2- (N- ( l-ciclopropilprop-2-inil ) -4- (trifluorometil) fenilsulfonamido) acetato de tere-butilo. A una solución de 142 a 0°C se agregó tributilfosfina (29.1 g, 143.6 mmol) y alcohol 140 (5.06 g, 52.6 mmol) . Luego se agregó azodicarboxilato de diisopropiilo (27.8 mi, 143.6 mmol) en una manera por gotas. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2 h, y luego se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (10% EtOAc y 10% CH2CI2 en hexanos) para proporcionar 9.84 g de 143 (45%). MS (ES) m/z: 440.2 (M+Na)+. Ácido 2- (N-l-ciclopropilpro-2-inil ) -4- (trifluorometil) fenilsulfonilamino ) acético ( 144 ) . El compuesto 143 (8.34 g, 20.0 mmol) se disolvió en ácido fórmuco y se dejó reposar por 24 h a temperatura ambiente. Un precipitado blanco se formó, el cual se aisló por filtración. El sólido se lavó con EtOAc frío (10 mi) para proporcionar 5.0 g de 144 (69%). MS (ES) m/z: 362.0 (M+H)+. N- ( l-ciclopropilprop-2-inil ) -N- ( 3-diazo-2-oxopropil ) -4- (trifluorometil) bencensulfonamida (145) . A cloruro de tionilo (2 mi) se agregó el compuesto 144 (0.50 g, 1.38 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambente y se concentró. El residuo resultante se disolvió en Et20 (5 mi) y se agregó a una solución de diazometano recientemente preparada en Et20 (30 mi) a 0°C. El diazometano se preparó de la siguiente manera; a una solución de 40% KOH(ac) (15 mi) y Et20 (30 mi) a 0°C se agregó l-metil-3-nitro-l-nitrosoguanadina (1.01 g, 6.91 mmol) . La mezcla de reacción se dejó reposar a 0o por 45 minutos. La temperatura se disminuyó a -40 °C, y la capa acuosa se congeló. La capa orgánica se decantó en un vial fresco a 0°C que contiene KOH sólido (2.50 g) . La mezcla de reacción se dejó reposar a 0°C por 15 minutos. La mezcla de reacción luego se decantó en un vial limpio a 0°C, en este tiempo la solución de Et20 de cloruro ácido se agregó. La mezcla de reacción se dejó reposar por 30 minutos a 0°C, y luego se enfrió con ácido acético (2 mi) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (25 mi) y H20 (25 mi) . Las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2x30 mi) y NaCl acuoso saturado (30 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (20% EtOAc en hexanos) para proporcionar 0.37 g de 145 (70%). MS (ES) m/z: 408.1 (M+Na)+. 4-ciclopropil-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -5, 6-dihidro-2H-pirazolo [4, 3-c] piridin-7 (4H) -ona (146) . A una solución del compuesto 145 (0.37 g, 0.96 mmol) en EtOH (5 mi) se agregó óxido de plata (I) (0.02 g, 0.09 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 18 h, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía (40% EtOAc en hexanos) para proporcionar 0.19 g de 146 (51%). MS (ES) m/z: 386.1 (M+H)+. 1- ( terc-butildimetilsilil ) -7- (terc-butildimetilsililoxi) -4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] piridina (147) . A una solución del compuesto 146 (0.33 g, 0.87 mmol) en CH2C12 (2.5 mi) a 0°C se agregó trietilamina (0.14 mi, 1.04 mmol) seguido por terc-butildimetilsililtrifluorometansulfonato (0.21 mi, 0.87 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1.5 h, y luego se enfrió con H20 (1 mi) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (10% EtOAc en hexanos) para proporcionar 0.38 g de 147 (72%). MS (ES) m/z: 500.1 (M-TBS)+. 4-ciclopropil-7-metil-5- (4- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4,5,5a, 8a-tetrahidro-lH-pirazolo [3.4-d]tiazolo[5,4-b]piridin-8a-ol (148) . A una solución del compuesto 147 (0.05 g, 0.08 mmol) en CH3CN (1 mi) se agregó difluoruro de xenón (0.05 g, 0.28 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 3 h a temperatura ambiente y luego tioacetamida (0.03 g, 0.41 mmol) se agregó en volumen. La mezcla de reacción se agitó por 18 h a temperatura ambiente y luego se enfrió con NaHC03 acuoso saturado (1 mi) . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 mi) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (50% EtOAc en hexanos) para proporcionar 0.03 g de 148 (80%). MS (ES) m/z: 459.0 (M+H) + . 4-ciclopropil-7-metil-5- (4- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4,5-dihidro-lH-pirazolo[3.4-d]tiazolo[5,4-b]piridina (149) . A una solución del compuesto 148 (0.03 g, 0.06 mmol) en CH2CI2 (1 mi) a 0°C se agregó anhídrido trifluoroacético (0.04 mi, 0.32 mmol) seguido por piridina (0.05 mi, 0.65 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 1 h a 0°C, y luego se enfrió con NaHC03 acuoso saturado (1 mi) y se diluyó con CH2CI2 (5 mi) . Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H20 (2 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (50% EtOAc en hexanos) para proporcionar 0.03 g de 149 (79%) . 1H R N (300 MHz, CD3CI3) d 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 4H) , 5.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 2.78 (s, 3H), 1.24 (m, 2H) , 0.46 (m, 3H) , 0.22 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3CI3) d 163.7, 140.9, 137.6, 136.8, 135.0, 134.6, 130.4, 127.4, 126.0, 121.8, 113.4, 61.0, 21.2, 17.6, 3.47, 2.92; MS (ES) m/z: 441.1 (M+H)+.
Ejemplo 104 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c]quinolin-7.8-diol. MS m/z: 391.9 (M+H)+. 1ti RMN (CD3CN) d 7.28 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.13 (s 4H) , 7.00 (s, 1H) , 5.54 (q, J= 6.8Hz, 1H) , 1.24 (d, J= 6.8 Hz, 1H) . Ejemplo 105 5- (4-clorofenilsulfonil ) -4-metil-4 , 5-dihidro-2H-pirazólo [4,3-c] quinolin-8-ol . Preparado a partir de 8- (benciloxi) -5- (4-clorofenilsulfonil ) -4-metil-4 , 5-dihidro-lH-pirazólo [4,3-c]quinolina como se describe para el compuesto 119 en el Ejemplo 21. MS m/z: 375.9 (M+H)+. XH RMN (CD3OD) d 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.11 (m, 4H) , 6.84 (dd, J= 8.7, 2.8 Hz, 1H), 5.60 (q, J= 6.9 Hz, 1H) , 1.25 (d, J= 7.0 Hz, 3H) . Ejemplo 106 4- (8-fluoro-4-metil-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolin-5 (4H) -ilsulfonil) -3, 5-dimetilisoxazol . Preparado como se describe en el Ejemplo 29 usando cloruro de 3 , 5-dimetilisoxazol-4-sulfonilo. XH RMN (CDC13) d 11.09 (s, 1H) 7.79-7.74 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H) , 7.53-7.49 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H), 7.16-7.09 (dt, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H) , 5.64- 5.57 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.03 (s, 3H) , 1.97 (s, 3H) , 1.35-1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 107 8-fluoro-4-metil-5- (l-metil-lH-pirazol-4-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ , 3-c] quinolina . Preparado como se describe en el Ejemplo 29 usando cloruro de 1-metil-lH-pirazol-4-sulfonilo. XH RMN (CDC13) d 7.79-7.74 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.45-7.41 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H) , 6.98 (m, 1H) , 5.70-5.63 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 1.33-1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 108 8-fluoro-4 -metí1-5- (5- (piridin-2-il ) tiofen-2-ilsulfonil ) -4,5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolina . Preparado como se describe en el Ejemplo 29 usando cloruro de 5-pirid-2-iltiofen-2-sulfonilo. XH RMN (CDC13) d 10.25 (s, 1H) 8.51-8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.83-7.79 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H) , 7.69-7.65 (m, 1H) , 7.49-7.41 (m, 2H) , 7.28-7.11 (m, 5H) , 6.82-6.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 5.73-5.68 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.36-1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . Ejemplo 109 8-fluoro-4 -meti1-5- ( l-metil-lH-imidazol-4-ilsulfonil) -4,5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina. MS m/z: 348.1 (M+H)+. ?? RMN (DMSO-d6) d 12.83 (s, 1H) , 7.67-7.63 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H) , 7.54-7.48 (m, 2H) , 7.40-7.36 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H) , 7.17-7.10 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H) , 5.58-5.51 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 1.14-1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H) . Ejemplo 110 (R) -4-etil-7.8-difluoro-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado como se describe en el Ejemplo 13 usando ácido 2-bromo-4,5-difluorofenilborónico, bromuro de etilmagnesio y sulfonamida 72. MS m/z: 444.1 (M+H)+. 1H RMN (CDC13) d 7.70 (dd, 1H, J=7.5, 11.1 Hz), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.40- 7.34 (m, 4H) , 7.19 (s, 1H), 5.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 1.64-1.54(m, 1H), 1.47-1.38 (m, 1H) , 0.97(t, J = 7.2Hz, 3H) . Ejemplo 111 (R) -4-ciclopropil-8-fluoro-5- (4- ( trifluorometoxi ) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4,3-c] quinolina. Preparado como se describe en el Ejemplo 13 usando cloruro de 4- (trifluorometoxi ) bencensulfonilo . MS m/z: 454.0. XH RMN (CDC13) d 7.69 (dd, J = 9.5 Hz, 2.2 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 8.7, 2H) , 7.16-7.10 (m, 1H) 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 4.95 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 1.07-1.0 (m, 1H) , 0.58- 0.42 (m, 3H) , 0.15-0.12 (m, 1H) . Ejemplo 112 (R) -4-ciclopropil-8-fluoro-5- ( 4 -metoxifenilsulfonil ) -4,5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina . Preparado como se describe en el Ejemplo 13 usando cloruro de 4-metoxibencensulfonilo. MS m/z: 400.1 (M+H)+. 1H RMN (CDC13) d 7.69 (dd, J = 4.0, 2.6 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.15-7.12 (m, 2H) , 7.12-7.04 (m, 1H) , 6.60-6.55 (m, 2H) , 5.0 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 1.20-0.92 (m, 1H) , 0.60-0.35 (m, 3H) , 0.19-0.14 (m, 1H) .
La cromatografía quiral se desarrolló en un eluyente isocrático etanol : hexanos 10:90 a 1 mL/min en un CHIRALCEL #ODH0CE-EF074. EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ensayo de gamma-secretasa El ensayo de gamma-secretasa de la proteína precursora de amiloide /APP, por sus siglas en inglés/ fue diseñado para medir la escisión proteolítica específica de un sustrato APP (proteína de fusión MBP-C125 Swe) en el sitio ?ß40. En el ensayo se utilizó un extracto parcialmente purificado de membranas de células IMR-32 como preparación enzimática de gamma-secretasa y una proteína de fusión recombinante con el extremo C-terminal de aminoácidos 125 de la variante sueca de APP (MBP-C125swe) como sustrato. El presente ensayo implicó 2 etapas que comenzaron con la reacción enzimática que generó un producto de escisión que fue capturado con un anticuerpo inmovilizado específico para el sitio del nuevo epítopo ?ß40. El producto de la escisión capturado se detectó luego en un ensayo ELISA sándwich con un anticuerpo indicador biotinilado específico del ?ß (17-28) . Luego se agregó fosfatasa alcalina unida a estreptavidina para generar una señal . fluorescente proporcional a la cantidad de producto de escisión. Este ensayo se utilizó para descubrir pequeños inhibidores moleculares de gamma-secretasa. Materiales y métodos: En pocas palabras, se preparó una solución de 149 mg/ml de detergente BIGCHAP con agua a 2°C y luego se lo rotó durante 30 minutos a la misma temperatura. La solución calentada de detergente BigCHAPS (?,?-Bis (3-D-gluconamidopropil) colamida) se utilizó para disolver extracto cerebral de tipo V (lipido con un mínimo de fosfatidiletanolamina al 40%) obtenido de Sigma (St. Louis, o.) a una concentración de 8 mg/ml. Esta solución que contenía BigCHAPS y lipido a una concentración de 8 mg/ml se diluye hasta una concentración lipídica de 0.53 mg/ml con una solución previamente calentada de Hepes y cloruro de sodio. Esta solución final con solución tampón Hepes, cloruro de sodio, detergente BigCHAPS y lipido se utilizó para preparar soluciones de trabajo tanto de gamma-secretasa (25 unidades) como de sustrato BP-C125 (0.05 mg/ml). Luego la gamma-secretasa se colocó en una placa de micro titulación de 96 pocilios y posteriormente se incubó con varias concentraciones de inhibidor durante 30 minutos a 37°C. El sustrato MBPC125 se agregó luego de manera de iniciar la reacción que se correría durante dos horas a 37°C. La reacción se neutralizó mediante la adición de SDS hasta una concentración final de 0.1% y luego 100 µ? de la mezcla de reacción se transfirieron a una placa de captura ELISA y se incubaron durante toda la noche a 4°C. La detección del producto de escisión se realizó utilizando un ensayo ELISA sándwich estándar y se cuantificó mediante una curva estándar de seis puntos.
Resultados Los siguientes conpuestos, preparados fundamentalmente según los métodos y esquemas de reacción anteriores, al ser sometidos a los ensayos de la manera descrita anteriormente mostraron una inhibición en el ensayo de gamma-secretasa con un CI50 como el descrito en la siguiente tabla. "A" refiere a un CI50 de 0.1 a 100 nm, "B" refiere a un CI50 de 101 a 500 nm, "C" refiere a un valor de CI50 de 501 a 1000 nm y "D" refiere a un valor de CI50 de 1000 a 10.000 nm. TABLA A Nombre Ic5o 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4, 5-dlHidro-lH- A pirazolo[4,3-c]quinolina 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -8-fluoro-4, 5-dlHidro- A 2Jí-pirazólo [4,3-c]quinolina 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -7-fluoro-4, 5-dlHidro- A 2H-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -9-fluoro-4 , 5-dlHidro- A 2íí-pirazolo [4, 3-c] quinolina 5- [ (4-clorofenil) sulfonil ] -4-metil-4 , 5-dlHidro-2fí- A pirazolo[4,3-c] quinolina ( racémico) 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -7-metoxi-4-metil-4 , 5- A dlHidro-lfl-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -9-metoxi-4-metil-4 , 5- D dlHidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolina 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -3-metil-4 , 5-dlHidro-lH- D pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina 8-cloro-5- [ (4-clorofenil) sulfonil ] -4 , 5-dlHidro-2H- C pirazolo [4 , 3-c] quinolina 4-metil-5- (piridin-2-ilsulfonil ) -4, 5-dlHidro-2H- B pirazolo[4,3-c] quinolina 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4, 5-dlHidro-lH- D pirazolo [4, 3-c] quinolin-3-ol 6- (4-clorofenilsulfonil) -5-etil-5, 6- B dlHidropirazolo [ 1, 5-c] quinazolina Nombre Ic5o 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4-metil-4, 5-dlHidro-2H-pirazolo [4 , 3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, A tiempo de retención de alrededor de 9.3 min*.) 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4-metil-4 , 5-dlHidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (enantiómero resuelto, D tiempo de retención de alrededor de 20.5 min*.) 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -8-fluoro-4-metil-4 , 5- A dlHidro-2H-pirazólo [ , 3-c] quinolina (racémico) 5- [ (4-clorofenil ) sulfonil ] -8-fluoro-4-metil-4 , 5-dlHidro-2H-pirazólo [4, 3-c] quinolina (enantiómero A resuelto, tiempo de retención de alrededor de 9.8 min* . ) 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5- B dlHidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina (racémico) 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-2-ilsulfonil ) -4, 5- B dlHidro-lH-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina 4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4 , 5-dlHidro-lH- B pirazólo [4 , 3-c] quinolina 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dlHidro-lH-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina (enantiómero A resuelto, tiempo de retención de alrededor de 15.2 min* . ) 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dlHidro-lH-pirazolo [ , 3-c] quinolina (enantiómero D resuelto, tiempo de retención de alrededor de 17,2 min* . ) 5- [ (4-clorofenil) sulfonil ] -1 , 5-dlHidro-4H- B pirazolo [4, 3-c] quinolin-4-ona 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4-metil-4, 5-dlHidro-lH- A pirazolo[4,3-c]-l, 5-naftiridina 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-2-ilsulfonil ) -4, 5- A dlHidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-etil-4, 5-dlHidro-lH- A pirazólo [4, 3-c] quinolina 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dlHidro-lH- A pirazolo[4,3-c] quinolin-7-ol 5- (4-clorofenilsulfonil) -8-fluoro-lH-pirazólo [4, 3- D c] quinolin-4 ( 5H) -ona 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil- 4, 5, 5a, 6, 7.8.9.9a -octahidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina A Racemato B Enantiómero A A Enantiómero B Nombre Ic5o 5- (4-clorofenilsulfonil) -9-fluoro-4-metil- , 5- A dlHidro-2H-pirazolo [4 , 3-c] quinolina 5- (4-clorofenilsulfonil ) -7-fluoro-4-metil-4 , 5- A dlHidro-2H-pirazólo [4, 3-c] quinolina 8-fluoro-5- (4-fluorofenilsulfonil ) -4-metil-4, 5- A dlHidro-lH-pirazólo [4, 3-c] quinolina 4-metil-5- (piridin-2-ilsulfonil ) -4 , 5-dlHidro-lH-pi azolo[4,3-c] quinolina Enantiómero A (tiempo de retención de alrededor de B 9.3 min* . ) Enantiómero B D 9-fluoro-6- (4-fluorofenilsulfonil) -5-metil-5, 6-dlHidropirimido [5, 4-c] quinolin-2-amina Enantiómero A D Enantiómero B B 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-ciclopropil-4 , 5- A dlHidro-2H-pirazólo [4, 3-c] quinolina 5- (4-clorofenilsulfonil) -4- ( trifluorometil ) -4, 5- A dlHidro-2H-pirazólo [4, 3-c] quinolina 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dlHidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-ol Enantiómero A (tiempo de retención de alrededor de 13. min* . ) A Enantiómero B (tiempo de retención de alrededor de A 17.0 min* . ) 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-isopropil-4 , 5-dlHidro- A 2H-pirazólo [4, 3-c] quinolina 1, 5-bis (4-clorofenilsulfonil) -??-pirazólo [4,3- D c] quinolin-4 ( 5H) -ona 5- (4-clorofenilsulfonil) -4, 5-dlHidro-lH- B imidazo [l,2-a]pirazolo[4,3-e] pirimidina 8-fluoro-5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4-metil-4, 5- A dlHidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina 5' - (4-clorofenilsulfonil) -2' , 5' -dlHidrospiro [ciclopropan-1 , 4' -pirazolo [4, 3- A c] quinolina] 5- (4-clorofenilsulfonil ) -7.8-difluoro-4-metil-4 , 5-dlHidro-2H-pirazolo [4, 3-c] quinolina Enantiómero A A Enantiómero B A 7.8-difluoro-4-metil-5- ( tiofen-2-ilsulfonil ) -4,5- A dlHidro-2H-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dlHidro-2H- A pirazolo [ , 3-c] [ 1 , 8 ] naftiridina Nombre Ic5o 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-etil-4, 5-dlHidro-lH-pirazolo[4,3-c] quinolina A 5- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -7.8-difluoro-4- A metil-4 , 5-dlHidro-lH-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dlHidro-lH- A pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il dimetilcarbamato 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- ( 4-(trifluorometil) fenilsulfonil) -4, 5-dlHidro-lH-pirazolo[4,3-c] quinolina Racemato A Enantiómero A (tiempo de retención de alrededor de A 6.0 min* . ) Enantiómero B (tiempo de retención de alrededor de A 9.3 min* . ) 7-cloro-4-metil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -4, 5-dlHidro-lH- A pirazólo [3, 4-d] tieno [2, 3-b] piridina 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-ciclopropil-4 , 5- B dlHidro-lH-imidazo [l,2-a]pirazolo[4,3-e] pirimidina 4-etil-7.8-difluoro-5- (5- (trifluorometil) piridin-2-ilsulfonil) -4, 5-dlHidro-lH-pirazolo [4, 3- A c] quinolina 7.8-difluoro-4-metil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -4, 5-dlHidro-lH-pirazólo [4, 3-c] quinolina Enantiómero A (tiempo de retención de alrededor de A 7.0 min* . ) Enantiómero B (tiempo de retención de alrededor de B 9.5 min*. ) 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dlHidro-2H- A pirazolo [ 4 , 3-c] [ 1 , 7 ] naftiridina 5' - (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -1 ' ,5'-dlHidrospiro [ ciclopropan-1 , 4' -pirazolo [4,3- A c] quinolina] 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5-(5- ( trifluorometil) piridin-2-ilsulfonil) -4, 5-dlHidro- A ??-pirazólo [4, 3-c] quinolina 5- ( 5-clorotiofen-2-ilsulfonil ) -4-ciclopropil-7.8- A difluoro-4, 5-dlHidro-2H-pirazolo [4, 3-c] quinolina 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4-fluorofenilsulfonil ) -4, 5-dlHidro-2H-pirazólo [4, 3- A c] quinolina Nombre Ic5o 4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) - A 4, 5-dlHidro-2H-pirazolo [4, 3-c] [ 1, 8 ] naftiridina 4-ciclopropil-5- ( -fluorofenilsulfonil ) -4, 5- A dlHidro-2H-pirazólo [4, 3-c] [ 1 , 8 ] naftiridina 4-ciclopropil-5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4, 5- A dlHidro-2H-pirazolo [4, 3-c] quinolina 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (tiofen-2-ilsulfonil) -4, 5-dlHidro-2H-pirazolo [4, 3- A c] quinolina 4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4 , 5-dlHidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a] pirazólo [ 4 , 3- C e] pirimidina 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (6- ( trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil) -4, 5-dlHidro- A lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolina 5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4- (trifluorometil ) -4, 5- A dlHidro-2H-pirazólo [4, 3-c] [1,8] naftiridina 7.8-difluoro-4- (piridin-3-il ) -5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dlHidro-lH- A pirazólo [4, 3-c] quinolina 4-ciclopropil-8-fluoro-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4 , 5-dlHidro-lH-pirazolo[4,3-c] quinolina Racemato A Enantiómero A (tiempo de retención de alrededor de A 8.0 min* . ) Enantiómero B (tiempo de retención de alrededor de B 12.6 min* . ) 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dlHidro-2H- A [1,3] dioxolo [4, 5-g]pirazolo[4, 3-c] quinolina 5- (5-cloropiridin-2-ilsulfonil) -4-ciclopropil-7.8- A difluoro-4 , 5-dlHidro-lH-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina 5- ( 5-clorotiofen-2-ilsulfonil ) -4-ciclopropil-7.8-difluoro-4, 5-dlHidro-2H-pirazolo [4, 3-c] quinolina Enantiómero A (tiempo de retención de alrededor de 10.3 min*. ) A Enantiómero B (tiempo de retención de alrededor de A 16.1 min* . ) Nombre Ic5o 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- ( 4-fluorofenilsulfonil) -4 , 5-dlHidro-2H-pirazólo [4,3-c] quinolina Enantiómero A (tiempo de retención de alrededor de 16.9 min* . ) A Enantiómero B (tiempo de retención de alrededor de A 19.7 min*. ) 4-ciclopropil-8-fluoro-5- (6- ( trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil ) -4 , 5-dlHidro-2H-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina Enantiómero A A Enantiómero B A 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- ( 6- ( trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil) -4, 5-dlHidro-??-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina Enantiómero A (tiempo de retención de alrededor de A 17.3 min*. ) Enantiómero B (tiempo de retención de alrededor de A 13.0 min* . ) 7.8-difluoro-4 -isopropil-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dlHidro-2H- A pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- ( 4- (trifluorometoxi) fenilsulfonil ) -4, 5-dlHidro-lH- A pirazolo [4, 3-c] quinolina 7..8-difluoro-5- (4- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) - A 4, 5-dlHidro-2H-pirazólo [4, 3-c] quinolina 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dlHidro-lH- A pirazolo[4,3-c]quinolin-7.8-diol 5- ( 5-cloropiridin-2-ilsulfonil ) -4-ciclopropil-8- A fluoro-4 , 5-dlHidro-lH-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina 4-ciclopropil-5- ( 6- (trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil) -4, 5-dlHidro-lH-pirazolo [4, 3- A c] quinolina (R) -4-ciclopropil-7- (trifluorometoxi) -5- (6- ( trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil ) -4 , 5-dlHidro- A 2H-pirazólo [4 , 3-c] quinolina óxido de 4-ciclopropil-5- ( 4- ( trifluorometilfenilsulfonil ) -4, 5-dlHidro-2H- A pirazolo [ 4 , 3-c] [ 1 , 7 ] naftiridina 7 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dlHidro-2H- A pirazolo[4,3-c] quinolin-8-ol 4- ( 8-fluoro-4-metil-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolin- C 5 (4H) -ilsulfonil) -3, 5-dimetilisoxazol Nombre Ic5o 8-fluoro-4 -metí1-5- ( l-metil-lH-pirazol-4-ilsulfonil) -4, 5-dlHidro-lH-pirazolo [4, 3- B c] quinolina 8-fluoro-4-metil-5- (5- (piridin-2-il ) tiofen-2-ilsulfonil) -4, 5-dlHidro-lH-pirazolo [4, 3- D c] quinolina (R) -4-ciclopropil-7- ( trifluorometil ) -5- (6- (trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dlHidro- A ??-pirazólo [4,3-c] quinolina (R) -4-ciclopropil-7- (trifluorometoxi) -5- (4- ( trifluorometoxi ) fenilsulfonil ) -4, 5-dlHidro-2H- A pirazolo[4,3-c] quinolina (R) -4- (4-ciclopropil-7.8-difluoro-lH-pirazolo [4,3- A c] quinolin-5 (4H) -ilsulfonil) anilina (R) -4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4-nitrofenilsulfonil) -4, 5-dlHidro-lH-pi azólo [4,3- A c] quinolina (R) -4-ciclopropil-8- (trifluorometil ) -5- (6- ( trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil ) -4 , 5-dlHidro- A lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolina 5-cloro-2- (4-ciclopropil-7.8-difluoro-lH- A pirazolo[4,3-c] quinolin-5 (4H) -ilsulfonil) tiazol (R) -4-ciclopropil-5- (4- (difluorometoxi) fenilsulfonil ) -7.8-difluoro- , 5- A dlHidro-lH-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina 4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) - A 4 , 5-dlHidro-2H-pirazólo [4,3-c] [l,5]naftiridina 4-ciclopropil-8-fluoro-5- (5- ( trifluorometil) piridin-2-ilsulfonil) -4 , 5-dlHidro-??-pirazólo [4,3-c] quinolina Enantiómero A (tiempo de retención de alrededor de 13.7 min*. ) B Enantiómero B (tiempo de retención de alrededor de A 7.6 min* . ) 4-ciclopropil-5- (4- (difluorometoxi ) fenilsulfonil ) - A 8-fluoro-4 , 5-dlHidro-lH-pirazólo [4,3-c] quinolina 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (5- ( trifluorometil ) piridin-2-ilsulfonil ) -4 , 5-dlHidro- A ??-pirazólo [4,3-c] quinolina 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dlHidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolin-7.8-diol Enantiómero A A Enantiómero B B Nombre Ic5o . 8-fluoro-4-metil-5- ( l-metil-lH-imidazol-4- ilsulfonil) -4, 5-dlHidro-lH-pirazolo [4, 3- D c] quinolina (R) -4-etil-7.8-difluoro-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dlHidro-lH- A pirazolo[4,3-c] quinolina (R) -4-ciclopropil-8-fluoro-5- (4- ( trifluorometoxi ) fenilsulfonil) -4, 5-dlHidro-lH- A pirazolo[4,3-c] quinolina 4-ciclopropil-7-meti-5- (4- trifluorometil ) fenilsulfonil) -4, 5-dlHidro-lH- A pirazolo[3,4-d]tiazolo[5,4-b]piridina (R) -4-ciclopropil-8-fluoro-5- (4- metoxifenilsulfonil ) -4 , 5-dlHidro-lH-pirazólo [4,3- A c] quinolina Ensayo de señalizaciones del No ch de inhibidores selectivos de la gamma-secretasa . La convergencia de resultados indica que el complejo gamma-secretasa, el cual es parte de las subunidades de presenilina, actúa de mediador en la escisión del interior de la membrana de la proteina precursora de amiloide (APP) y la familia de proteínas Notch (De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura y F. Van Leuven (1998). "La deficiencia de presenilina 1 inhibe la escisión normal de la proteína precursora de amiloide." Nature 391 (6665): 387-90; De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm, E. H. Schroeter, V. Schrijvers, M. S. olfe, W. J. Ray et al. (1999). "Una proteasa similar a gamma-secretasa dependiente de presenilina 1 media la liberación del dominio intracelular de Noten." Nature 398 (6727): 518-22; Mumm, J. S., E. H. Schroeter, M. T. Saxena, A. Griesemer, X. Tian, D. J. Pan, W. J. Ray y R. Kopan (2000) . "La escisión extracelular inducida por ligando regula la activación proteolitica similar a gamma-secretasa de Notchl . " Mol Cell 5(2): 197-206; Zhang, Z., P. Nadeau, W. Song, D. Donoviel, M. Yuan, A. Bernstein y B. A. Yankner (2000). "Las presenilinas son necesarias para la escisión de gamma-secretasa de beta-APP y la escisión transmembranal de Notch-1." Nat Cell Biol 2(7): 463-5). La escisión de la APP mediante gamma-secretasa conduce a la síntesis de la beta-amiloide . La escisión del Notchl mediante la gamma-secretasa produce la liberación del dominio intracelular del Notch /NICD, por sus siglas en inglés/, el cual transloca hacia el núcleo y activa la expresión genética (Jarriault, S., C. Brou, F. Logeat, E. H. Schroeter, R. Kopan y A. Israel (1995). "Signalling downstream of activated mammalian Notch." Nature 377(6547): 355-8; Kopan, R., E. H. Schroeter, H. Weintraub y J. S. Nye (1996) . "Signal transduction by activated Notch: importance of proteolytic processing and its regulation by the extracellular domain." Proc Nati Acad Sci U S A 93(4): 1683-8; Schroeter, E. H., J. A. Kisslinger y R. Kopan (1998) . "La señalización de Notch-1 exige la liberación proteolitica inducida por ligando del dominio intracelular." Nature 393(6683): 382-6). En particular la señalización del Notch activa la transcripción del homólogo mamífero intensificador piloso de las proteínas split /Hes por sus siglas en inglés/, del factor de transcripción Drosofila . La activación transcripcional del Hesl es mediada por la desrepresión del CBFl/RBPJk ante la unión del NICD en el núcleo. Los factores han sido explotados para desarrollar un ensayo con el gen indicador para la señalización del Notch. Hsieh, J. J. , T. Henkel, P. Salmón, E. Robey, M. G. Peterson y S. D. Hayward (1996) . "Notchl en mamíferos en forma truncada activa los genes reprimidos por CBFl/RBPJk mediante un mecanismo que se asemeja al virus EBNA2 de Epstein-Barr . " Mol Cell Biol 16(3): 952-9; Lu, F. M. y S. E . Lux (1996) . "Constitutivamente, el Notchl humano activo se une al factor de transcripción CBFl y estimula la transcripción a través de un promotor que contiene un elemento sensible a CBFl." Proc Nati Acad Sci U S A 93 (11) : 5663-7) . Se ha observado que los inhibidores de gamma secretasa bloquean la información NICD, e inhiben la señalización Notch (De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm, E. H. Schroeter, V. Schrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray et al. (1999). (1999). "Una proteasa similar a gamma-secretasa dependiente de presenilina 1 media la liberación del dominio intracelular de Notch." Nature 398(6727): 518-22). Debido a la importancia de la señalización del Notch en la determinación del destino de la célula y la diferenciación tisular durante tanto el desarrollo como en el adulto, la inhibición de la señalización del Notch mediante inhibidores de la gamma-secretasa presupone ser un factor limitante en su utilidad terapéutica. De manera de identificar a los inhibidores selectivos de la gamma-secretasa, se utilizó un gen indicador basado en el ensayo de indicación del Notch mediante la utilización de un constructo Notchl de rata constitutivamente activo (ZEDNl) proporcionado por el Dr. Gerry Weinmaster, quien se encuentra en la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) , tal y como se describe en Shawber, C, D. Nofziger, J. J. Hsieh, C. Lindsell, O. Bogler, D. Hayward y G. Weinmaster (1996). "La señalización de Notch inhibe la diferenciación celular muscular a través de una vía independiente de CBF1." Development 122(12): 3765-73 en combinación con el gen represible indicador CBF1 Luciferasa 4xwtCBFlLÚc (Hsieh, J. J. , T. Henkel, P. Salmón, E. Robey, M. G. Peterson y S. D. Hayward (1996). "Notchl en mamíferos en forma truncada activa los genes reprimidos por CBFl/RBPJk mediante un mecanismo que se asemeja al virus EBNA2 de Epstein-Barr. " Mol Cell Biol 16(3): 952-9). Cuando la Luciferasa 4xwtCBFl es co-transfectada con el NotchóE (ZEDNl), la escisión de NotchóE de la gamma-secretasa libera el dominio intracelular del Notch /NICD, por sus siglas en inglés/, el cual se transloca hacia el núcleo y desreprime la represión transcripcional mediada por el CBF1, lo cual a su vez conduce a la transcripción del gen indicador Luciferasa. La actividad del Luciferasa es fácilmente estudiable en los extractos celulares utilizando kits disponibles comercialmente . La actividad del gen indicador tiene correlación directa con la escisión del NotchóE de la gamma-secretasa , y como tal, una reducción de la actividad del Luciferasa, proporciona una medida conveniente de escisión del NotchóE de la gamma-secretasa. Una comparación de los valores de CI50 de los compuestos para la inhibición de la señalización del Notch con la inhibición de la producción de beta-amiloides en las células 293sw se utiliza como guia en la selección de los compuestos que cumplen con la propiedad deseada de ser potentes inhibidores de la síntesis de los beta-amiloides con una mínima inhibición de las señalizaciones del Notch. La invención y los modos y procesos para su preparación y uso se describen a continuación de una manera tan completa, clara, concisa y exacta que cualquier persona versada en la técnica a la cual pertenece, podrá prepararla y utilizarla. Se da por sobreentendido que lo anterior describe modalidades preferidas de la invención y que podrán realizárseles modificaciones sin que éstas se aparten del espíritu o el alcance de la invención, tal y como se establece en las reivindicaciones. De manera de señalar y reivindicar especial y particularmente el tema tratado como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen la presente especificación. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la Fórmula: estereoisómeros, tautómeros, mezclas de estereoisómeros y/o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque el anillo C es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci~C6, alcoxi de Ci-C6, ariloxi, aril- (alcoxi de Ci-C6) , haloalquilo de Cj.- e, haloalcoxi de Ci~C6, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , -NR'R", (alquilo de Ci-C6) -NR' R" , -NR'C(0)OR', - COR', -C(0)OR', -C (O) NR'R", -OC(0)NR'R", -NR' C (O) NR' R" ; -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquilo de d-C6) - C (O) NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, oxo, aril- (alquilo de Ci- C6) , arilo, heteroarilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(0)z arilo o -S (O) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores son sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de C1-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C_- C6) , o -NR'R"; o donde dos sustituyentes adyacentes forman -0- (CH2) 1-3-O-; anillo A es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde cada anillo se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de Cj.- e, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , CN, N02/ ariloxi, aril- (alcoxi de C1-C6) , -S02- ( alquilo de C1-C6) , -NR'R", alcanoilo de Ci-C6, C(0)0R', (alquilo de Ci-C6) - C(0)0R', heteroarilo, arilo, aril- (alquilo de Ci-Ce) , - S02-NR'R", -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)R", NR' C (0) NR' R" , o -NR'C(0)0R'; anillo B es un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con un grupo que es independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci~ C6, NR'R", -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -NR'S02R", NR'S02NR'R", -NR' S02- (alquilo de Ci-C6) , -NR' S02-fenilo, -NR'C(0)R", -NR'C(0)NR'R", -NR'C(0)OR', -(alquilo de Ci-C6 ) -NR' R" , -(alquilo de Cx-C6)- C(0)OR', -(alquilo de Ci-C6 ) -C ( 0 ) NR' R" , N02, CN, -C(0)OR' , hidroxilo, hidroxi- ( alquilo de Ci-C6) , -S(0)z arilo, - S ( 0 ) z ( alqui lo de Ci-C6) , halógeno, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, fenilo, alcanoilo de C1-C6, aril-alcanoilo de i- e, aril- (alquilo de Ci-C6) , ar i 1 ca rboni 1 o , heteroarilcarbonilo, o heteroaril-alcanoilo de Ci~ C6, donde los grupos arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo de C1-C6 alcoxi de C1-C6, alcanoilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, CN o N02; y donde cada z es independientemente 0, 1, ó 2 ; hidrógeno o alquilo de C1-C6; hidrógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C4, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -N02, CN, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcanoilo de Ci-C6, -C(0)OR', -NR'R", -X(CO)Y, - (C (R30) 2) 1-4X (CO) Y, cicloalquilo de C3-C6 insust ituido , cicloalquilo de C3-C6 sustituido con uno a cuatro grupos R50, arilo insust ituido , arilo sustituido con uno a cuatro grupos R50, heteroarilo insustituido; o heteroarilo sustituido con uno a cuatro grupos R50, heterocicloalquilo insustituido; o heterocicloalquilo sustituido con uno a cuatro grupos R50; donde cada R30 es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6; cada R50 se selecciona independientemente de: halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, -OH, 0- (alquilo de Ci-C6) , -0CF3, -CN, -NR60R70, -C(0)0- alquilo de Ci-C6, -CONR60R70, (alquilo de Ci-C6) - NR6o 70, -NR60COalquilo, -NR60COarilo, NReoCOheteroarilo, -NR6oCONR60R7o, X es: -0-, -NH-, o -N (alquilo) - ; Y se selecciona de -0- (alquilo de Ci-C6) , -0-fenilo, - NR60R70, o -N (R30) (CH2)2-6NR6oR7o; R60 y R70 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo, arilaquilo; heteroarilalquilo; o tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman heterocicloalquilo seleccionado de: donde cada R8o es independientemente alquilo de Ci-C6 insustituido o alquilo de Ci-C6 sustituido con hidroxilo o halógeno; cada R90 es independientemente H; alquilo de i- e insustituido; alquilo de Ci-C6 sustituido con hidroxilo o halógeno, cicloalquilo insustituido; cicloalquilo sustituido con uno a cuatro grupos R50; aril- (alquilo de C1-C6) ; heteroarilalquilo; -C(0)0- (alquilo de Ci-C6) , -C (O) O-arilo; -SOz- (alquilo de Ci-C6) ; -SOz-arilo; arilo insustituido; arilo sustituido con uno a cuatro grupos R50; heteroarilo; o heteroarilo sustituido con uno a cuatro grupos
  2. R50; cada R100 es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci~ C6; cada r es O a 4; cada s es O a 3; o Ri y R2 combinados son oxo o =N-OR donde R es hidrógeno, alquilo de Ci~C6, arilo o arilalquilo; o Ri y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de C3-C6 donde uno de los carbonos puede remplazarse con un heteroátomo seleccionado de N, O o S y donde el anillo cicloalquilo de C3-C6 puede sustituirse opcionalmente con alquilo de Ci-C^; y R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, o fenilo, donde el fenilo se sustituye opcionalmente con 1 a 5 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, alcanoilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C4, CN o N02, o R' y R" tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 o S y que puede sustituirse opcionalmente con 1 a 3 grupos Reo o R90; siempre que 5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina, 2-fenil-5-tosil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina, 7-metoxi-2-fenil-5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [4, 3-c] quinolina, 8-metoxi-5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazólo [4,3-c] quinolina, 8-metoxi-2-fenil-5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ , 3-c] quinolina, 3-(metiltio)-5-tosil-4, 5-dihidro-2H-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina, 7-metoxi-5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c] quinolina, 5-tosil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c] quinolina, 1- ( -sulfamoilfenil ) -5-tosil-4,5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina-3-carboxilato de etilo, 1- ( -sulfamoilfenil ) -5-tosil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolin-3-carboxamida y l-metil-5-tosil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina-3-carboxilato de etilo, no estén comprendidos en la Fórmula I. 2. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque el anillo B es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con un grupo que es independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, NR'R", -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR' C (0) NR' R" , -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, N02, CN, -C(0)0R', hidroxilo, hidroxi- ( alquilo de Ci-C6) , halógeno, -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , -S(0)zarilo, halógeno, haloalquilo de Ci-C2, haloalcoxi de Ci-C2, bencilo, o fenilo . 3. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque anillo C es ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, naftilo, tienilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, furanilo, tiazolilo o piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en cada posición sustituible con grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, ariloxi, aril-(alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de Ci-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-Ce) , - NR'R", -(alquilo de C1-C4 ) -NR' R" , -NR' C (0) 0- (alquilo de Ci-C6) , -NR' C (0) 0-fenilo, -COR', -C(0)0R', -C(0)NR'R", - 0C(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R", -(alquilo de Ci-C6) -C (0) OR' , - (alquilo de Ci-C6) -C (0) NR' R" , -NR'C(0)R", N02, CN, oxo, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C&, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , o -S(0)z arilo, donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como 0CF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR'R"; o donde dos sustituyentes adyacentes del anillo C C -0- (CH2) 1-3-0-. 4. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque el anillo B tiene la
  3. Fórmula : donde R2o es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, NR'R", -(alquilo de C 1 - C ) -N R ' R", -S ( O ) z ( alqui lo de Ci-C6) , hidroxilo, halógeno, CN, N02, CH2F, CHF2, CF3, -C(0)OR', -C(0)NR'R", -(alquilo de Cx- C6)-C(0)OR', -(alquilo de Ci- C6 ) -C ( O ) N R ' R" , o f eni lo , y R75 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, alcanoilo de C1-C6, f enil- ( alcanoilo de Ci-C6)-, -C(0)NR'R", S (O) z ( alquilo de Ci-C6) , -S(0)z -arilo, -S02NR'R", fenilo, fen i 1 - ( a lqui 1 o de i- e) (preferentemente fenetilo o bencilo, más preferentemente, bencilo), f enilcarbonilo, bencilcarbonilo, o heteroarilcarbonilo, donde el grupo heteroarilo es piridilo, pirimidilo, tienilo o furanilo. 5. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque tienen la donde R3, R3< , R4, Rio o R son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de CI-CÉ, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci- C4) , CN, N02, ariloxi (tal como feniloxi), aril- (alcoxi de C1-C4) como benciloxi, -S02- (alquilo de Ci-C6) , -NR'R", alcanoilo de Ci-C6, -C(0)OR', -(alquilo de C1-C4) -C (O) OR' , piridilo, fenilo, fenil- (alquilo de C1-C4)-, -S02-NR'R", -C (O) NR'R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR' C (O) NR' R" , o - NR'C(0)0-R', donde cada R' y R" es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, o fenilo, donde el fenilo se sustituye opcionalmente con 1 a 5 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alcanoilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, CN o N02; o R4 y R3' , o Rio y R3' y los carbonos a los que están unidos forman un anillo benzo. 6. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque el anillo B tiene la Fórmula : donde R2o y R75 son ambos hidrógeno. 7. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque el anillo C es fenilo, que se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C1-C4 (en otro aspecto, CF3) , haloalcoxi de C1-C4 (en otro aspecto, OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquil de C1-C4 ) -NR' R" , -NR' C (O) O- (alquilo de Ci-C6) , NR' C (O) O-fenilo, -C(0)OR', -C (O) R'R", -OC(0)NR'R",
  4. NR' C (O) NR' R"; -(alquilo de Ci-C6) -C (O) OR' , -(alquilo de Ci-C6) -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", N02, CN, oxo, bencilo, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -S (O) zfenilo, o -S (O) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, hidroxi, -NR'R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, haloalquilo de Ci-C6 (tal como CF3) , haloalcoxi de C1-C6 (tal como OCF3) , hidroxilo, hidroxi- (alquilo de Ci-C6) , o -NR' R" o donde dos sustituyentes adyacentes del anillo C forman -0- (CH2) 1-3-O- . 8. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque R4 es Cl, F, CH2F, CHF2, CF3, 0CH2F, 0CHF2, o 0CF3; R3, R3- , Ri0 y Ru son independientemente Cl, F, metilo o hidrógeno; R2 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o ciclopropilo; y Ri es H o metilo. 9. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, CF3, 0CF3, OH, -0C (0) N (CH3) 2 o con dos sustituyentes adyacentes que forman -0- (CH2) 1-3-O-, donde el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. 10. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R4 es halógeno o alquilo de C1-C4; Ri es H; R2 es H, alquilo de C1-C4, o cicloalquilo de C3-C6; y el anillo C es fenilo sustituido con uno o dos halógenos. 11. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R4 es F, Cl, o CF3; R2 es H, metilo, etilo, isopropilo, o ciclopropilo; y el anillo C es fenilo sustituido con uno o dos halógenos. 12. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque el anillo A es heteroarilo, que es piridilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, o oxazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente en una posición sustituible con halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, hidroxilo, hidróxi- (alquilo de Ci-C ) , CN, N02, ariloxi, aril- (alcoxi de Ci-C ) (tal como benciloxi ) , -S02-(alquilo de Ci-C6) , -NR'R", alcanoilo de Ci-C6, -C(0)OR', -(alquil de Ci-C4 ) -C (O) OR' , heteroarilo, arilo, aril- (alquilo de C1-C4) , -S02-NR'R", -C (O) NR'R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR'C(0)NR'R", -NR'C (0)0- (alquilo de Ci-C 6 ) o -NR' C (0) 0-fenilo, donde cada R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6. 13. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque el anillo B tiene la
  5. Fórmula : donde R2o y R75 son ambos hidrógeno 14. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque el anillo C es fenilo, que se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ariloxi, aril-(alcoxi de C1-C4) , haloalquilo de C 1-C4, haloalcoxi de C1-C4, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C4) , -NR'R", -(alquilo de C1-C ) -NR' R" , -NR' C (0) 0- (alquilo de Cx-Ce) , -NR' C (0) 0-fenilo, -COR', -C(0)0R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR' C (0) NR' R"; -(alquil de Ci-C6) -C (0) OR' , (alquil de Ci-C6) -C (0) NR' R", -NR'C(0)R", N02, CN, fenilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, furanilo, tienilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S (0) zfenilo, o -S (0) z (alquilo de Ci-C6) , donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de los anteriores están sustituidas o insustituidas con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, hidroxilo, -NR'R" o alcoxi de Ci-C6, y donde las porciones arilo o heteroarilo de los anteriores se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C 1-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, hidroxilo, hidroxi- (alquilo de C1-C6) , o -NR'R. 15. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 14, caracterizados porque R2 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o ciclopropilo ; y Ri es H o metilo. 16. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, CF3, OCF3, OH, o -0C (0) N (CH3) 2, donde el anillo C está sustituido al menos en la posición 8. 17. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque R4 es halógeno o alquilo de Ci-C4; Ri es H; R2 es H, alquilo de C1-C4, o cicloalquilo de C3-C6; y el anillo C es fenilo sustituido con uno o dos halógenos. 18. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque R4 es F, Cl, o CF3; R2 es H, metilo, etilo, isopropilo, o ciclopropilo; y el anillo C es fenilo sustituido con uno o dos halógenos. 19. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque el anillo A es heteroarilo, que es piridilo, o tienilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halo, metilo, metoxi, CF3, o OCF3. 20. Compuestos o sales de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque el anillo A es un grupo heteroarilo, que presenta las siguientes estructuras:
  6. Ri es hidrógeno o metilo; R es H, alquilo de C1-C4, 0 cicloalquilo de C3-C6; el anillo C es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente Cl, F, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), o N(CH3)2; y el anillo B tiene la Fórmula: donde R2o y R75 son ambos hidrógeno. 21. Compuestos, estereoisómeros , tautómeros, mezclas de estereoisómeros y/o tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -8-fluoro-4, 5-dihidro-2H-pirazolo[4, 3-c] quinolina ; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -7-fluoro-4, 5-dihidro-2H-pirazolo[4, 3-c] quinolina; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -9-fluoro-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c] quinolina; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4-metil-4, 5-dihidro-2Ji-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (racémico) ; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -7-metoxi-4-metil-4 , 5-dihidro-llí-pirazólo [ , 3-c] quinolina ; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil ] -9-metoxi-4-metil- , 5-dihidro-líí-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina ; 5-[ (4-clorofenil) sulfonil] -3-metil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [ , 3-c] quinolina; 8-cloro-5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4, 5-dihidro-2.fi-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ; 4 -meti1-5- (piridin-2-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-2.Fi-pirazolo[4,3-c] quinolina; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolin-3-ol; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4-metil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [4, 3-c] quinolina; (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 9.3 min.*) 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4-metil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 20.5 min.*); 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -8-fluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [4 , 3-c] quinolina (racémico) ; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -8-fluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 9.8 min.*); 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4,5-dihidro-líí-pirazolo [4 , 3-c] quinolina (racémico) ; 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-2-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-IJí-pirazolo [4 , 3-c] quinolina; 4- (4-ciclopropil-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolin-5 (4H) -ilsulfonil ) benzonitrilo; 4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lfí-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina; 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 15.2 min.*); 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lfl-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina (enantiómero resuelto, con un tiempo de retención de alrededor de 17.2 min.*); 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -1, 5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c] quinolin-4-ona; 5- [ (4-clorofenil) sulfonil] -4-metil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo[4, 3-c] -1, 5-naftiridina; 8-fluoro-4-metil-5- (piridin-2-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lfí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-etil-4, 5-dihidro-lfí-pirazolo[4,3-c] quinolina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolin-7-ol ; 5- (4-clorofenilsulfonil) -8-fluoro-líí-pirazolo [4,3-c] quinolin-4 ( 5H) -ona; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4 ,5, 5a, 6, 7.8.9.9a-octahidro-lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -9-fluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-2fí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -7-fluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-2fl-pirazólo [4, 3-c] quinolina ; 8-fluoro-5- (4-fluorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina ; 4-metil-5- (piridin-2-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo[4, 3-c] quinolina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-ciclopropil-4 , 5-dihidro-2fí-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina ; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4- (trifluorometil) -4, 5-dihidro-2íí-pirazolo [4 , 3-c] quinolina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-ol; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-isopropil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ; 1 , 5-bis (4-clorofenilsulfonil ) -IH-pirazólo [4,3-c] quinolin-4 (5fí) -ona; 8-fluoro-5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolina ; 5 ' - (4-clorofenilsulfonil) -2 ' , 5 ' -dihidrospiro [ciclopropan-1 , 4' -pirazolo[4, 3-c] quinolina] ; 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -7.8-difluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 7.8-difluoro-4-metil-5- ( tiofen-2-ilsulfonil ) -4,5-dihidro-2Jí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -4-metil-4 , 5-dihidro-2fí-pirazolo[4,3-c] [1,8] naftiridina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-etil-4, 5-dihidro-lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 5- ( 5-clorotiofen-2-ilsulfonil ) -7.8-difluoro-4-metil-4 , 5-dihidro-lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; dimetilcarbamato de 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -4-metil-4 , 5-dihidro-líí-pirazólo [4,3-c]quinolin-7-ilo; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lJí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 7-cloro-4-metil-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazólo [3,4-d] tieno [2, 3-b] piridina; 4-etil-7.8-difluoro-5- (5- (trifluorometil) piridin-2-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lH-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina ; 7.8-difluoro-4-metil-5- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lH-pirazólo [4,3-c] quinolina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo[4, 3-c] [1, 7 ] naftiridina ; 5 ' - (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -1 ' , 5 ' -dihidrospiro [ciclopropan-1, 1 -pirazolo [4, 3-c] quinolina] ; 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -4-metil-4, 5-dihidro-lH-imidazo [l,2-a]pirazolo[4,3-e] pirimidina ; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (5- (trifluorometil ) piridin-2-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-1Jipirazolo[4, 3-c] quinolina; 5- ( 5-clorotiofen-2-ilsulfonil ) -4-ciclopropil-7.8-difluoro-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [4,3-c] quinolina; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4-fluorofenilsulfonil) -4, 5-dihidro-2H-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-2H-pirazólo [4,3-c] [ 1 , 8 ] naftiridina ; 4-ciclopropil-5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2H-pirazólo [4,3-c] [1,8] naftiridina; 4-ciclopropil-5- ( 4-fluorofenilsulfonil ) -4,5-dihidro-2H-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-1- (metoximetil ) -5- ( 6- (trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil)-4,5-dihidro-lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- ( tiofen-2-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-2H-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina ; 4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a ] pirazolo [ 4 , 3-e] pirimidina; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (6- (trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-líí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 5- (4-fluorofenilsulfonil ) -4- (trifluorometil ) -4, 5-dihidro-2H-pirazolo [4 , 3-c] [ 1 , 8 ] naftiridina; 7.8-difluoro-4- (piridin-3-il ) -5- (4- (trifluorometil ) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazólo [4,3-c] quinolina; 4-ciclopropil-8-fluoro-5- (4- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4,3-c] quinolina ; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-2H- [1,3] dioxol [4,5-g]pirazolo[4,3-c] quinolina; 5- ( 5-cloropiridin-2-ilsulfonil ) -4-ciclopropil-7.8-difluoro-4 , 5-dihidro-lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 5- ( 5-clorotiofen-2-ilsulfonil ) -4-ciclopropil-7.8-difluoro-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [4,3-c] quinolina; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4-fluorofenilsulfonil) -4, 5-dihidro-2fí-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-8-fluoro-5- ( 6- ( trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-2H-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- ( 6- (trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolina ;
  7. 7.8-difluoro-4-isopropil-5- (4-( trifluorometil ) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-2H-pirazólo [4,3-c] quinolina; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4-( trifluorometoxi ) fenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-líf-pirazólo [4,3-c] quinolina; 7.8-difluoro-5- (4- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-2íí-pirazólo [ 4 , 3-c] quinolina; 5- ( 4-clorofenilsulfonil ) -4-metil-4 , 5-dihidro-l.fi-pirazolo [4, 3-c] quinolin-7.8-diol; 5- ( 5-cloropiridin-2-ilsulfonil ) -4-ciclopropil-8-fluoro-4, 5-dihidro-lí/-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-5- ( 6- (trifluorometil ) piridin-3-ilsulfonil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-7- (trifluorometoxi ) -5- (6- (trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c] quinolina; 7-óxido de 4-ciclopropil-5- ( - ( trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-2H-pirazólo [4,3-c] [1, 7] naftiridina; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-metil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [4, 3-c] quinolin-8-ol ; 4- ( 8-fluoro-4-metil-lH-pirazolo [ 4 , 3-c] quinolin-5 ( 4H) -ilsulfonil) -3, 5-dimetilisoxazol ; 8-fluoro-4-metil-5- ( l-metil-lH-pirazol-4-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-líf-pirazólo [4,3-c] quinolina; 8-fluoro-4-metil-5- (5- (piridin-2-il ) tiofen-2-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-7- ( trifluorometil ) -5- (6-(trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lfí-pirazolo[4,3-c] quinolina; 4-ciclopropil-7- ( trifluorometoxi ) -5- (4-( trifluorometoxi ) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-2H-pirazolo [4,3-c] quinolina; 4- ( 4-ciclopropil-7.8-difluoro-líf-pirazólo [4,3-c] quinolin-5 (4H) -ilsulfonil) anilina; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (4-nitrofenilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-8- (trifluorometil) -5- (6-(trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 5-cloro-2- ( 4-ciclopropil-7.8-difluoro-lH-pirazolo[4,3-c] quinolin-5 (4H) -ilsulfonil) tiazol; 4-ciclopropil-5- (4- (difluorometoxi) fenilsulfonil) -7.8-difluoro-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolina ; 4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil ) fenilsulfonil) -4, 5-dihidro-2#-pirazolo [4, 3-c] [1, 5] naftiridina; 4-ciclopropil-8-fluoro-5- (5- ( trifluorometil) piridin-2-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-8-fluoro-5- (5-(trifluorometil) piridin-2-ilsulfonil ) -4 , 5-dihidro-lfí-pirazolo[4,3-c] quinolina; 4-ciclopropil-5- (4- (difluorometoxi ) fenilsulfonil ) -8-fluoro-4, 5-dihidro-lfí-pirazólo [4 , 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-7.8-difluoro-5- (5- (trifluorometil ) piridin-2-ilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazólo [ , 3-c] quinolina; 5- ( 4 -clorofenilsulfonil ) -4-metil-4 , 5-dihidro-lH-pirazólo [4, 3-c] quinolin-7.8-diol; 8-fluoro-4-metil-5- ( l-metil-lH-imidazol-4-ilsulfonil) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina; (R) -4-etil-7.8-difluoro-5- (4-(trifluorometil) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina; (R) -4-ciclopropil-8-fluoro-5- (4-(trifluorometil) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolina; 4-ciclopropil-7-metil-5- (4-(trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4, 5-dihidro-lH-pirazolo [3, 4-d] tiazolo [5, 4-b] piridina; o (R) -4-ciclopropil-8-fluoro-5- (4-(metoxifenilsulfonil ) - 4 , 5-dihidro-1Jí-pirazólo [4,3-c] quinolina; 22. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, o una combinación de un compuesto y una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, que comprende además al menos un solvente, excipiente, adyuvante o una mezcla de los mismos . 23. Uso de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad relacionada con A beta. 24. Uso de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer, discapacidad cognitiva suave, demencia o síndrome de Do n. 25. Uso de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, donde la reivindicación 1 comprende además 5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [4 , 3-c] quinolina, 2-fenil-5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [4 , 3-c] quinolina, 7-metoxi-2-fenil-5-tosil-4 , 5-dihidro-2fí-pirazolo [4 , 3-c] quinolina, 8-metoxi-5- tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [4,3-c]quinolina, 8-metoxi-2-fenil-5-tosil-4 , 5-dihidro-2Jí-pirazolo [4 , 3-c] quinolina, 3- (metiltio) -5-tosil- , 5-dihidro-2H-pirazolo [4 , 3-c] quinolina, 7-metoxi-5-tosil-4 , 5-dihidro-2ff-pirazolo [4 , 3-c] quinolina, 5-tosil-4 , 5-dihidro-2H-pirazólo [4 , 3 -c] quinolina, 1- ( 4-sulfamoilfenil ) -5-tosil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-c] quinolin-3-carboxilato de etilo, 1- (4-sulfamoilfenil) -5-tosil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolin-3-carboxamida, l-metil-5-tosil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [4 , 3-c] quinolin-3-carboxilato de etilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una combinación de un compuesto y una sal farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer, discapacidad cognitiva suave, demencia, o síndrome de Down .
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