[go: up one dir, main page]

MX2008014531A - Pirazolopirimidinas sustituidas. - Google Patents

Pirazolopirimidinas sustituidas.

Info

Publication number
MX2008014531A
MX2008014531A MX2008014531A MX2008014531A MX2008014531A MX 2008014531 A MX2008014531 A MX 2008014531A MX 2008014531 A MX2008014531 A MX 2008014531A MX 2008014531 A MX2008014531 A MX 2008014531A MX 2008014531 A MX2008014531 A MX 2008014531A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dihydro
pyrazolo
pyrimidin
indol
cyclopentyl
Prior art date
Application number
MX2008014531A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas R Bailey
Nadine C Becknell
Diane E Gingrich
Robert L Hudkins
Edward R Bacon
Greg Hostetler
Keith S Learn
Jason C Wagner
Original Assignee
Cephalon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon Inc filed Critical Cephalon Inc
Publication of MX2008014531A publication Critical patent/MX2008014531A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones químicas, procesos para la preparación de las mismas y usos de la composición. Particularmente, la presente invención se refiere a composiciones que incluyen pirimidinas heterobicíclicas sustituidas de la Fórmula (I): en donde R1, R2, R3, R4, R5, X, W y el anillo A son como se definieron en la presente; composiciones farmacéuticas de pirimidinas heterobicíclicas sustituidas de la Fórmula (I); y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas crónicas, enfermedades neurotraumáticas, depresión y/o diabetes. Más particularmente, la presente invención se refiere a pirazolopirimidinas sustituidas de la Fórmula (I).

Description

PIRAZOLOPIRIMIDINAS SUSTITUIDAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones químicas, procesos para la preparación de las mismas y usos de la composición. Particularmente, la presente invención se refiere a composiciones que incluyen pirimidinas heterobicíclicas sustituidas de la Fórmula (I): (D en donde R1, R2, R3, R4, R5, X, W, y el anillo A son como se definen en la presente; composiciones farmacéuticas de pirimidinas heterobicíclicas sustituidas de la Fórmula (I); y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas crónicas, enfermedades neurotraumáticas, depresión y/o diabetes. Más particularmente, la presente invención se refiere a pirazolopirimidinas sustituidas de la Fórmula (I). Antecedentes de la Invención Esta invención se refiere a compuestos de pirimidina heterobicíclicos sustituidos novedosos, en particular oxindilas de pirazolopirimidina sustituida, que actúan como inhibidores de glicógeno sintasa cinasa 3 y cinasa 5 dependiente de ciclina. Glicógeno sintasa cinasa 3 (GSK3) es una proteína cinasa de serina/treonina de dos isoformas (a y ß) codificadas por genes diferentes. GSK3 está altamente expresado en el sistema nervioso central y periférico, con GSK3P predominante en el cerebro. Ambas isoformas de GSK3 fosforilan y regulan la actividad de diversos sustratos de proteína, incluyendo glicógeno sintasa, ß-catenina, piruvato deshidrogenasa, factor de iniciación de alargamiento 2b, y tau. GSK3 es regulado por insulina, que estimula la síntesis de glicógeno vía la activación del receptor de PI3 cinasa y proteína cinasa B. PKB fosforila GSK3p en serina 9, resultando en su inactivación. La insulina también activa la proteína fosfatasa 1. Ambas de estas acciones de insulina llevan a desfosforilación y activación de glicógeno sintasa (Srivastava y Pandey, Mol Cell Biochem. 182:135-141, 1998; Cohén, Biochem Soc Trans., 21:555-567, 1993), y producción de glicógeno en glucosa. La degradación de ß-catenina es aumentada después de la fosforilación por GSK3 (Ikeda, et al., EMBO, 17:1371-1384, 1998). La reducción en ß-catenina disponible puede aumentar la sensibilidad de neuronas a toxicidad de ß amoiloide (?ß) (Zhang, et al., Nature, 395:698-702, 1998). ?ß?3ß también fosforila la piruvato deshidrogenasa y previene la conversión de piruvato a acetilo CoA (Hoshi, et al., PNAS, 93:2719-2723, 1996). Este acetilo CoA es crítico para la síntesis de acetilcolina, la pérdida de la cual está implicada en la disminución cognitiva en la Enfermedad de Alzheimer (AD). GSK3a regula la producción de ?ß a partir de la proteína precursora amiloidea (Phiel, et al., Nature. 423:435-9, 2003). Dos proteasas, ß- y ?-secreatasa liberan el término amino y carboxi (respectivamente) de ?ß. En una manera dependiente de concentración, ?ß se precipita en especies fibrilares, tóxicos en el cerebro de AD y se considera que lleva a secuelas adicionales de la enfermedad. La fosforilación de elF2B por T8?-3ß reduce la traslación de proteína. La activación de elF2B por IGF1 es mediada por la inactivación de GSK3P (Welsh, et al., FEBS Letts, 421:125-130, 1997). El papel de fosforilación de tau por GSK3 sería discutido después de la descripción de CDK5. La Cinasa 5 Dependiente de Ciclina (CDK5) es también una proteína cinasa de serina/treonina, y se relaciona estructuralmente a GSK3. La activación de CDK5 predomina en el sistema nervioso debido a la expresión de p35, una proteína accesoria relacionada con ciclinas y necesaria para la actividad de CDK5 (Dhavan y Tsai, Nat Rev Mol Cell Biol, 2:749-759, 2001 ). Distintos CDK1, 2, 4 y 6 los cuales son activos en el ciclo celular, CDK5 es activado en neuronas después de que la división celular ha sido terminada, después de la diferenciación y expresión de p35. La actividad de CDK5 es regulada por la expresión de p35 y una forma disociada de calpaina de p35, conocida como p25 (Patzke y Tsai, J Biol Chem, 277:8054-8060, 2002). La generación de p25 lleva a actividad de CDK5 aumentada y localizada errónea ya que 1) p25 es perder la porción localizante de la membrana encontrada en p35, y 2) p25 tiene una vida media residente más larga en el citoplasma. CDK5 fosforila una variedad de sustratos incluyendo DARPP-32, NR2a (subunidad del receptor NMDA), MEF-2, PSD-95, synaptojanin-1 , CRMP2, y tau. La fosforilación de DARPP-32 por CDK5 a thr75 lleva a la inhibición de PKA en la cascada de señalización del receptor de dopamina 1 (D1), inhibiendo así la señalización D1 (Bibb, et al., Nature, 402:669-671 1997). La facilitación de señalización de D1 puede ser útil para el tratamiento de la depresión o Enfermedad de Parkinson (Chergui, et al., PNAS, 10:2191-2196, 2004). La fosforilación de NR2a por CDK5 modula la potenciación a largo plazo y puede inducir muerte celular apoptótica después de la isquemia (Wang, et al., Nat Neurosci., 6:1039-47, 2003). La fosforilación dependiente de CDK5 de PSD-95 regula dinámicamente la agrupación de receptores PS D-95/N M DA en sinapsis, proporcionando un mecanismo posible para cambios rápidos en densidad y/o número de receptores sinápticos (Morabito, et. al., J Neurosci., 24:865-876, 2004). CDK5 también fosforila la fosfatasa presináptica synaptojanin 1 y regula su función tanto en vitro como en sinaptosomas intactas (Lee, et. al., PNAS, 101:546-551, 2004). CRMP2 también se fosforila por CDK5, llevando a una reducción en afinidad que enlaza la tubulina con CRMP y que modula el desarrollo de colapso cónico. CDK5 principalmente fosforila CRMP2 a Ser522 y GSK3p secundariamente fosforila en Thr509. La CRMP de doble fosforilado es reconocido con el anticuerpo 3F4, altamente reactivo con los laberintos neurofibrilares (NFT) del cerebro de AD (Uchida, et al., Genes Cells, 10:165-179, 2005). En general, el papel de CDK5 en la formación y función sináptica es bien sustanciada. La evidencia experimental soporta un papel para tanto GSK3 como CDK5 en el laberinto y patología de placas de AD, a saber en la hiperfosforilación de tau que lleva a la formación de NFT. El cerebro de AD se caracteriza por NFTs intracelulares y placas seniles extracelulares que consisten de depósitos de ?ß. Ambos de estos agregados de proteína son considerados para precipitar la pérdida neuronal y sináptica, que lleva a la pérdida de memoria y disminución cognítiva de AD (Hardy, J Mol Neurosci, 20:203-6, 2003). NFTs son compuestos de formas agregadas, hiperfosforiladas de la tau de proteína citoesquelética, específica de neuronas (Cairns, et. al., J Pathol, 204:438-449, 2004). La función primaria de tau es estabilizar los microtúbulos neuronales, para mantener la arquitectura axonal, y para permitir el transporte de materiales tanto del cuerpo celular a la sinapsis, como del soporte de sinapsis al cuerpo celular. En AD, tau es hiperfosforilado a muchos residuos de serina/treonina, llevando a un enlace pobre de tau con el microtúbulo y pérdida de interacción trófica entre el cuerpo celular y la sinapsis. NFTs representa una de las formas características del cerebro de AD, y también están presentes en los cerebros de individuos con parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal con parkinsonismo-17, enfermedad de Neimann-Pick, degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica, demencia pugilistica, etc. Los NFTs son compuestos de agregados insolubles de proteína tau, hiperfosforilados en mucos residuos de serina y treonina y formados dentro de filamentos helicoidales acoplados. La hiperfosforilación de tau resulta en una afinidad inferior para el microtúbulo y puede representar la primera etapa hacia la formación del agregado. Tanto CDK5 como GSK3 fosforilan tau en ambos sistemas en vitro libre de células y a base de células en muchos de los mismos sitios presentes en el cerebro de AD. Anticuerpos dirigidos contra tanto GSK3 (Pei, et. al., J. Neuropath. Exp. Neurol., 58: 1010-1019, 1999) como CDK5 (Pei, et. al., Brain Res, 797:267-277, 1998) decoran los NFTs en el cerebro de AD, demostrando la asociación cerrada entre estas cinasas y el tau hiperfosforilado que comprende los laberintos. La sobreexpresión de cualquier actividad cinasa en modelos animal transgénicos (Lucas, et al., EMBO J., 20:27-39, 2001; Cruz, et al., Neuron, 40:471-83, 2003) también demuestra su capacidad para tau hiperfosforilado (tanto CDK5 como GSK3) y causa la formación de pérdida neuronal y de NFTs maduros. La fosforilación por GSK3 en muchos epítopes requiere fosforilación anterior por un "cebador" llamado así de la cinasa C-terminal al sitio de fosforilación GSK3 (Cohén y Goedert, Nat Rev Drug Discov, 3:479-487, 2004). De manera interesante, CDK5 ha sido implicado como un cebador cinasa (en fosfoserina 235) para GSK3, que actúa para fosforilar treonina 231, un sitio que es fosforilado previamente en la progresión de patología NFT de AD (Augustinack, et. al., Acta Neuropathol (Berl). 103:26-35, 2002; Li T, Hawkes C, Qureshi HY, Kar S, Paudel HK, Biochemistry, 45:3145-4154, 2006). Otros estados de enfermedad en los cuales GSK3 se considera que juega un papel incluye la isquemia cerebral. La actividad de GSK3 es aumentada en modelos celulares animales de tanto la neurodegeneración como apoptosis, tal como isquemia cerebral (Bhat, et al., PNAS, 97:11074-11079, 2000). El litio, como un inhibidor de GSK3 representativo, es neuroprotector en estos modelos (Ren, et al., PNAS, U S A, 100:6210-6215, 2003). El litio inhibe la GSK3 en concentraciones también conocidas por ser terapéuticas en el trastorno bipolar (Gould, et al., J Clin Psychiatry, 65:10-21, 2004), que implica la inhibición de GSK3 como una vía terapéutica en esta enfermedad. La actividad de GSK3 es aumentada en linfocitos periféricos y cerebros de pacientes con esquizofrenia, como evidencia por niveles reducidos de ambos de la AKT1 cinasa que inhibe de manera ascendente, como la fosforilación de ser9 inhibidora de GSK3P (Emamian, et al., Nat Genet, 36:131-137, 2004) El tratamiento clínico lleva a la normalización de esta trayectoria. La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por la producción de insulina reducida debido a la pérdida de células beta pancreáticas después de un período de sensibilidad de insulina reducida. Con la disfunción de señalización del receptor de insulina que también está presente en la enfermedad, inhibición directa de GSK3 ha sido h i potesizadas para mitigar la hiperglicemia y permite la síntesis de glicógeno normal y utilización de glucosa (Wagman, et al., Curr Pharm Des., 10:1105- 1137, 2004). Estos compuestos como inhibidores de GSK3 son indicados por ser útiles para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones en las cuales existe una necesidad para la inhibición de GSK3, tal como diabetes, condiciones asociadas con diabetes, enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico subagudo, parkinsonismo postencefalítico, demencia pugilística, complejo de demencia guan-parkinsonial, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal , demencia frontotemporal con parkinsonismo, enfermedad de Huntington, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, y enfermedades neurotraumáticas tales como apoplejía aguda, trastornos del humor tales como esquizofrenia y trastornos bipolares, promoción de la recuperación funcional post-apoplejía, hemorragia cerebral (angiopatía amiloidea cerebral solitaria), pérdida de cabello, obesidad, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, hipertensión, síndrome de ovario poliquístico, síndrome X, isquemia, lesión de cerebro traumático, cáncer, leucopenia, síndrome de Down, enfermedad corporal de Lewy, inflamación e inmunodeficiencia. Estos compuestos como inhibidores de CDK5 son indicados por ser útiles para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones en las cuales existe una necesidad para la inhibición de CDK5 tal como las enfermedades neurodegenerativas crónicas, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico subagudo, parkinsonismo postencefal ítico, demencia pugilística, complejo de demencia guan-parkinsonial, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal , demencia frontotemporal con parkinsonismo, enfermedad de Huntington, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, y trastornos del humor tales como depresión. De esta forma, existe uña necesidad de clases novedosas de compuestos que poseen las propiedades benéficas. Se ha descubierto que una clase de compuestos, referida en la presente como compuestos pirimidina heterobicíclicos sustituidos, en particular oxindoles de pirazolopirimidina sustituidos, son útiles como agentes para tratar o prevenir varias enfermedades o trastornos descritos en la presente. Breve Descripción de la Invención La presente invención en un aspecto está dirigida a varios compuestos novedosos de estructura: en donde R1, R2, R3, R4, R5, X y el anillo A son como se definen en la presente; y sus formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas, formas tautoméricas, o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los miembros de constituyente son definidos infra. Otro objeto de la presente invención es para proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención en donde las composiciones comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro objeto de la presente invención es para proporcionar métodos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos, incluyendo enfermedades neurodegenerativas crónicas, se selecciona a partir de Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico subagudo, parkinsonismo postencefalítico, demencia pugilística, complejo de demencia guan-parkinsonial, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal con parkinsonismo, enfermedad de Huntington, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, y esclerosis múltiple. Otro objeto de la presente invención es proporcionar métodos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos, incluyendo enfermedades neurotraumáticas seleccionadas a partir de apoplejía aguda, trastornos del humor tales como esquizofrenia y trastornos bipolares, promoción de la recuperación funcional post-apoplejía, hemorragia cerebral (angiopatía amiloidea cerebral solitaria), pérdida de cabello, obesidad, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, hipertensión, síndrome de ovario poliquístico, síndrome X, isquemia, lesión de cerebro traumático, cáncer, leucopenia, síndrome de Down, enfermedad corporal de Lewy, inflamación e inmunodeficiencia.
Otro objeto de la presente invención es para proporcionar métodos para tratar la depresión. Otro objeto de la presente invención es para proporcionar métodos para tratar la diabetes. Estos y otros objetos, características y ventajas de las pirazolopirimidinas sustituidas se describirán en la siguiente descripción detallada de la descripción de la patente. Descripción Detallada de la Invención En una primera modalidad, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I): (I) y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas, formas tautoméricas, profármacos, o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W es CH o N; anillo A es R1, R2, R3, y R4 en cada caso se seleccionan independientemente de H, halo, -OR1 , -N02, -CN, -CF3, -CHF2, alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C4, haloalquilo de d-C4, -NR 3R14, -NHOR13A, -C( = 0)R15, -C( = 0)OR15, -OC( = 0)R15, -C( = 0)NR13R14, -NRL3AC( = 0)R15, -N R 13AC02 R 5 , -OC( = 0)NR13R14, -NR13AC( = S)R15, -SR15, -S( = 0)R15, -S( = 0)2R15, -S ( = O )2N R 3R 4 , y alquilo de C1-C4 sustituido con 0-1 R19; R5 es H, alquilo de CI-CG o un profármaco de un grupo amino; R6 se selecciona de H; alquilo de C!-Ce sustituido por 0-2 R22; alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-2 R22; alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-2 R22; y cicloalquilo de C3-C7 sustituido por 0-3 R22; R7 es H, -N02, halo, alquilo de CRC4 o -NR 3R24; X se selecciona de H, -NR9R10, halo, OR12, -N02L -CN, - CF3, -CHF2, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de C2-C4, -CH2NR9R10, -CH2OR12, -NHOR16, -C( = 0)R18, -C( = 0)OR18, -OC( = 0)R18, -C( = 0)NR9R1°, NR16C( = 0)R18, -NR16C02R18, -OC ( = 0 )N R9 R 10 , -NR16C( = S)R18, -SR18, -S( = 0)R18, -S( = 0)2R18, -S( = 0)2NR9R10, y -NR16S( = 0)2R18; R9 y R10 en cada caso se seleccionan cada uno independientemente de H, -NH2; alquilo de sustituido por 0-1 R19; alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R19; alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R19; arilo de C6-Ci0 sustituido por 0-5 R 9; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R19; y grupo heterocichlo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R19, en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R19, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; alternativamente, R9 y R 0, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un segundo átomo seleccionado de N, O, S, S( = 0), y S( = 0)2, en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros es sustituido con 0-1 R17; R11 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C4, y haloalquilo de ?!-0 ; R12 en cada caso se selecciona independientemente de H, haloalquilo de C1-C4 y alquilo de C1-C4 sustituido con 0-1 R 9; R13 y R 4, en cada caso, se seleccionan independientemente de H, alquilo de CrC4 sustituido con 0-3 R30; y arilo de C6-Ci0 sustituido con 0-5 R30; R 3a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo de d-04, y arilo de C6-Ci0; R15 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo de C^-C6 sustituido por 0-1 R30; alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R30; alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R30; arilo de C6-C10 sustituido por 0-5 R30; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R30; y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R16 en cada caso se selecciona independientemente de H y alquilo de C^-C4; R 7 es H, -NR23R24, halo, -N02, -CN, -CF3, haloalquilo de 0,-04, -NHOH, OR25, C( = 0)R25, C( = 0)OR25, OC( = 0)R25, C( = 0)NR23R24, NR23a0( = O)R25, NR23aC02R25, OC( = 0)N R23R24, NR23aC( = S)R25, SR25, S( = 0)R25, S( = 0)2R25; S( = 0)2N R23R24, -NR23aS( = 0)2R25, o alquilo de d-C4 sustituido por 0-1 R19; R18 en cada caso se selecciona independientemente de H; alquilo de C^-C6 sustituido por 0-1 R30; alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R30; alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R30; arilo de C6-C10 sustituido por 0-5 R30; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R3 ; y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R19 en cada caso se selecciona independientemente de H -NR 3R24, halo, -N02, -CN, - CF3, haloalquilo de C1-C4, -NHOH OR25, C( = 0)R25, C( = 0)OR25, OC( = 0)R25, C( = 0)NR23R24 NR23aC( = 0)R25, NR23aC02R25, OC( = 0)NR23R24, N R23aC( = S)R25 SR25, S( = 0)R25, S( = 0)2R25; S ( = 0 )2N R23R24 , -N R23aS( = 0)2R25 alquilo de C1-C4 sustituido por 0-1 R30; alquenilo de C2-C4 sustituido por 0-1 R30; alquinilo de C2-C4 sustituido por 0-1 R30; arilo de C6-C 0 sustituido por 0-5 R30; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R30; y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R , en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R22 es H, -NR23R24, -N3, halo, -N02, -CN, -CF3, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de C1-C4, carbociclilo de C3-C7, fenilo, -NHOH, OR25, -CH2OR25, C( = 0)R25, C( = 0)OR25, OC( = 0)R25, C( = 0)NR23R24, NR23aC( = 0)R25, NR23aC02R25, OC( = 0)N R23R24, NR23aC( = S)R25, SR25, S( = 0)R25, S( = 0)2R25; S( = 0)2N R23R24, o -N R233S( = 0)2R25; R23 y R24 en cada caso se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo de d-C6; alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros contiene un átomo de nitrógeno opcionalmente un segundo átomo seleccionado de N, O y S; en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros es sustituido con 0-1 alquilo de C1-C4; R23a en cada caso se selecciona independientemente de H o alquilo de Ci-C4; R25 ,25 en cada caso se selecciona independientemente de H o alquilo de ??-?T; y R30 es H, F, Cl , Br, -CF3, alquilo de C1-C6, y alcoxi de C^-C6; con la condición de que cuando el anillo A es entonces X es -NR9R10. En una modalidad preferida, W es CH. En una modalidad preferida, el anillo A es En una modalidad preferida, el anillo A es En una modalidad preferida, el anillo A es En una modalidad preferida, el anillo A es En una modalidad preferida, R1, R2, R3, y R4 en cada caso leccionan independientemente de H, halo, -OR11, -N02, - CN, y -CF3. En una modalidad preferida, R1 es H y R2, R3, y R4 en cada caso se seleccionan independientemente de H, halo, - En una modalidad preferida, R1, R3, y R4 son cada uno H y R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, -OCH3, -N02, -CN, y -CF3. En una modalidad preferida, X es H, -NR9R10, halo, alquilo En una modalidad preferida, X es -NR9R10. En una modalidad preferida, X es -NHR9. En una modalidad preferida, R5 es H. En otra primera modalidad, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (II): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas, formas tautoméricas, profármacos, o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: el anillo A es R1, R2, R3, y R4 en cada caso se seleccionan independientemente de H, halo, -OR11, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de Ci-C , y alquilo de Ci-C4; R5 es H, alquilo de CrC6 o un profármaco de un grupo amino; R6 se selecciona de H; alquilo de sustituido por 0-2 R22. alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-2 R22. alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-2 R22; y cicloalquilo de C3-C7 sustituido por 0-2 R22 ; R7 es H, -N02, halo, alquilo de d-C4 o -NR23R24; X es H, -NR9R10, halo, OR12, alquilo de C-,-C4, o alquenilo d e C2-C4 ; R9 y R10 en cada caso se seleccionan cada uno independientemente de H, -NH2; alquilo de CrC6 sustituido por 0-1 R 9; alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R19; alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R19; arilo de C6-C10 sustituido por 0-5 R19; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R 9¡ y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R1 9, en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R19, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; alternativamente, R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un segundo átomo seleccionado de N, O, S, S( = 0), y S( = 0)2, en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros es sustituido con 0-1 R1 7; R1 1 en cada caso se selecciona independientemente de H , alquilo de C -C4, y haloalquilo de Ci-C4; R 2 en cada caso se selecciona independientemente de H, haloalquilo de C -C4 y alquilo de CT-CJ sustituido con 0-1 R19; R17 es H o alquilo de C1 -C4 sustituido por 0-1 R 9; R19 en cada caso se selecciona independientemente de H , -N R23R24, halo, -N02, -CN , -CF3, haloalquilo de C -C4, -NHOH , OR25, C( = 0)R25, C( = 0)OR25, OC( = 0)R25, C ( = 0 )N R23 R2 , N R23AC( = 0)R25, N R23aC02R25, OC( = 0)NR23R24, N R23AC ( = S )R25, SR25, S( = 0)R25, S( = 0)2R25; S( = 0)2N R23R24, -N R 3AS( = 0)2R25, alquilo de C -C4 sustituido por 0-1 R30; alquenilo de C2-C sustituido por 0-1 R30; alquinilo de C2-C4 sustituido por 0-1 R ; arilo de C6-Ci0 sustituido por 0-5 R30; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R30; y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R22 es H, -NR23R24, -N3, halo, -N02, -CN, -CF3, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de d-C4, carbociclilo de C3-C7, fenilo, -NHOH, OR25, -CH2OR25, C( = 0)R25, C( = 0)OR25, OC( = 0)R25, C( = 0)NR23R24, NR23aC( = 0)R25, NR23aC02R25, OC( = 0)NR23R24, N R23aC ( = S )R25 , SR25, S( = 0)R25, S( = 0)2R25; S( = 0 )2N R23R24 , o -NR23aS( = 0)2R25; R23 y R24 en cada caso se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo de Ci-C6; alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un segundo átomo seleccionado de N, O y S, en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros es sustituido con 0-1 alquilo de Ci-C4; R23a en cada caso se selecciona independientemente de H o alquilo de CrC4; R en cada caso se selecciona independientemente de H R30 es H, F, Cl, Br, -CF3, alquilo de Ci-C6, y alcoxi de d- En una modalidad preferida, el anillo A es En una modalidad preferida, el anillo A es En una modalidad preferida, el anillo A es En una modalidad, el anillo A es En una modalidad preferida, R1, R2, R3, y R4 en cada caso se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, -OCH3, -N02, -CN, y -CF3. En una modalidad preferida, R1 es H y R2, R3, y R4 en cada caso se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, - En una modalidad preferida, R1, R3, y R4 son cada uno H y R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, -OCH3, -N02, -CN, y -CF3. En una modalidad preferida, X es -NR9R10. En una modalidad preferida, X es -NHR9. En una modalidad preferida, R6 es alquilo de C^Ce sustituido por 0-2 R22. En una modalidad preferida, R6 es cicloalquilo de C3-C7 sustituido por 0-2 R22. En una modalidad preferida, R6 es ciclopentilo. En otra primera modalidad, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (III): (m) y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas, formas tautoméricas, profármacos, o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: el anillo A es R2 se selecciona de H, halo, -OR11, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de C -C4, y alquilo de C -C4 alquilo; R5 es H, metilo o un profármaco de un grupo amino; R6 se selecciona de H; alquilo de C^Ce sustituido por 0-2 R22; alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-2 R22; alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-2 R22; y cicloalquilo de C3-C7 sustituido por 0-2 R22; X es H, -NR9R10, halo, OR12, alquilo de C^-C4, o alquenilo de C2-C4; R9 y R10 en cada caso se seleccionan cada uno independientemente de H, -NH2; alquilo de C<-C6 sustituido por 0-1 R 9; alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R19; alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R19; arilo de C6-C10 arilo sustituido por 0-5 R 9; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R19; y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R19, en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R19, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; alternativamente, R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un segundo átomo seleccionado de N, O, S, S( = 0), y S( = 0)2, en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros es sustituido con 0-1 R17; R11 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C4, y haloalquilo de Ci-C4; R12 en cada caso se selecciona independientemente de H, haloalquilo de C^-C4 y alquilo de C^-C4 sustituido con 0-1 R19; R17 es H o alquilo de C^-C4 sustituido por 0-1 R19; R 9 en cada caso se selecciona independientemente de H, -NR23R24, halo, -N02, -CN, - CF3, haloalquilo de Ci-C4, -NHOH, OR25, C( = 0)R25, C( = 0)OR25, OC( = 0)R25, C( = 0)N R23R24, NHC( = 0)R25, NHC02R25, OC( = 0)N R23R24, NHC( = S)R25, SR25, S( = 0)R25, S( = 0)2R25; S( = 0)2NR23R24, -N HS( = 0)2R25, alquilo de C-i-C4 sustituido por 0-1 R30; alquenilo de C2-C4 sustituido por 0-1 R30; alquinilo de C2-C4 sustituido por 0-1 R30; arilo de C6-C10 sustituido por 0-5 R30; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R30; y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R3 , en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R22 es H, -N R23R24, -N3, halo, -N02, -CN, -CF3, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de C-i-C4, carbociclilo de C3-C7, fenilo, -NHOH, OR25, C( = 0)R25, C( = 0)OR25, OC( = 0)R25, C( = 0)NR23R24, NHC( = 0)R25, NHC02R25, OC( = 0)NR23R24, NHC( = S)R25, SR25, S( = 0)R25, S( = 0)2R25; S( = 0)2NR23R24, o -NHS( = 0)2R25; R23 y R24 en cada caso se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo de C1-C4; R25 en cada caso se selecciona independientemente de H o alquilo de C-i-C ; y R30 es H, F, Cl, Br, -CF3, alquilo de d-C4, y alcoxi de d- C4. En una modalidad preferida, R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, -OCH3, -NO2, -CN, y -CF3. En una modalidad preferida, R6 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una modalidad preferida, R6 es ciclopentilo. En una modalidad preferida, X es -NR9R10. En una modalidad preferida, X es -NHR9.
En una modalidad preferida, R es ciclopentilo y X es - NR9R10. En una modalidad preferida, R2 se selecciona de F, Cl, Br, -OCH3, -CN, y -CF3; y X es -NR9R10. En otra primera modalidad, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (II): (?) y formas estereoisoméricas, mezclas de estereoisoméricas, formas tautoméricas o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el anillo A es R1, R2, R3, y R4 en cada caso se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, -OCH3, -N02, -CN, y -CF3; R5 es H; R6 se selecciona de H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n- butilo, i-butilo, n-pentilo, i-pentilo, alilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2N3, y CH2CH2CH2NHCH3; R7 es H o -N02; X se selecciona de H, Cl, metilo, etilo, propilo, butilo, -OH; -OCH2CH2N(CH3)2; -OCH2CH2(pirid-3-ilo); -NHCH3; -NCH2CH3; -NHCH(CH3)2; -NHCH2CH2CH2CH3; - N H C H2C H (C H 3 )2 ; -N H C H2C H2C F3 ; -NHCH = CH2; -NHCH2CH = CH2; -NHCH2CH2N(CH3)2; N(CH3)CH2CH2N(CH3)2; -NHCH2CH2CH2N(CH3)2; -NHCH2CH2CH2NH(CH3); NHCH2CH2NH2; -NHCH2CH2CH2NH2; -N(H)CH2CH(NH2)CH3; N(CH3)CH2CH2N(CH2CH3)2; -NHNH2; -NHCH2CH2NHC( = 0)CH3; -N(CH2CH2OCH3)2; N(H)CH2CH2OCH3; -N(H)CH2CH2CH2OCH3; - N ( H )C H2C H2OC H2C H3 ¡ N(H)CH2CH2OCH2CH2CH3; -N(CH2CH2OH)2; -N(H)CH2CH(OH)CH3; N(H)CH2CH(OH)CH2CH3; -N(H)CH2CH(OH)CH2OH; -NH(pirid-3-ilo); -NH(4-F-pirid-3-ilo); -NH(4-MeO-pirid-3-ilo); piperazin-1-ilo; En otra primera modalidad, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I) seleccionados de los siguientes Ejemplos: Ejemplo 30; Ejemplo 31 Ejemplo 32; Ejemplo 33; Ejem p o 34; Ejemplo 35; Ejemplo 36; Ejemplo 37; Ejemplo 38; Ejemp o 39; Ejemplo 40; Ejemplo 41 ; Ejemplo 42; Ejemplo 43; Ejemp o 45; Ejemplo 46; Ejemplo 47; Ejemplo 48; Ejemplo 49; Ejemp o 50; Ejemplo 51 ; Ejemplo 52; Ejemplo 53; Ejem pío 54; Ejemp o 55; Ejemplo 56; Ejemplo 57; Ejemplo 58; Ejemplo 59; Ejemp o 60; Ejemplo 61 ; Ejemplo 62; Ejemplo 63; Ejemplo 64; Ejemp o 65; Ejemplo 66; Ejemplo 67; Ejemplo 68; Ejemplo 69; Ejemp o 70; Ejemplo 71 ; Ejemplo 72; Ejemplo 73; Ejemplo 74; Ejemp o 75; Ejemplo 76; Ejemplo 82; Ejemplo 83; Ejemplo 84; Ejemp o 85; Ejemplo 86; Ejemplo 89; Ejemplo 90; Ejemplo 93; Ejemp o 94; Ejemplo 95; Ejemplo 96; Ejemplo 97; Ejemplo 98; Ejemp o 99; Ejemplo 100 Ejemplo 108; Ejemplo 109; Ejemplo 111; Ejemplo 113; Ejemplo 114; Ejemplo 115; Ejemplo 116; Ejemplo 117; Ejemplo 118; Ejemplo 119; Ejemplo 120; Ejemplo 121; Ejemplo 122; Ejemplo 123; Ejemplo 124; Ejemplo 125; Ejemplo 126; Ejemplo 127; Ejemplo 128; Ejemplo 129; Ejemplo 130; Ejemplo 131; Ejemplo 132; Ejemplo 133; Ejemplo 134; Ejemplo 135; Ejemplo 136; Ejemplo 137; Ejemplo 138; Ejemplo 139; Ejemplo 140; Ejemplo 141; Ejemplo 142; Ejemplo 143; Ejemplo 144; Ejemplo 148; Ejemplo 149; Ejemplo 150; Ejemplo 151; Ejemplo 152; Ejemplo 153; Ejemplo 154; Ejemplo 155; Ejemplo 156; Ejemplo 157; Ejemplo 158; Ejemplo 159; Ejemplo 160; Ejemplo 161; Ejemplo 162; Ejemplo 163; Ejemplo 164; Ejemplo 165; Ejemplo 166; Ejemplo 167; Ejemplo 168; Ejemplo 169; Ejemplo 170; Ejemplo 171; Ejemplo 172; Ejemplo 173; Ejemplo 174; Ejemplo 175; Ejemplo 176; Ejemplo 177; Ejemplo 178; Ejemplo 179; Ejemplo 180; Ejemplo 181; Ejemplo 182; Ejemplo 183; Ejemplo 184; Ejemplo 185; Ejemplo 186; Ejemplo 187; Ejemplo 188; Ejemplo 189; Ejemplo 190; Ejemplo 191; Ejemplo 192; Ejemplo 193; Ejemplo 194; Ejemplo 195; Ejemplo 196; Ejemplo 197; Ejemplo 198; Ejemplo 199; Ejemplo 200; Ejemplo 201; Ejemplo 202; Ejemplo 203; Ejemplo 204; Ejemplo 205; Ejemplo 211; Ejemplo 212; Ejemplo 213; Ejemplo 214; Ejemplo 215; Ejemplo 216; Ejemplo 217; Ejemplo 218; Ejemplo 219; Ejemplo 225; Ejemplo 226; Ejemplo 227; Ejemplo 228; Ejemplo 229; Ejemplo 230; Ejemplo 231 ; Ejemplo 232; Ejemplo 233; Ejemplo 234; Ejemplo 235; Ejemplo 236; Ejemplo 237; Ejemplo 238; Ejemplo 239; Ejemplo 240; Ejemplo 241; Ejemplo 242; Ejemplo 243; Ejemplo 244; Ejemplo 245; Ejemplo 246; Ejemplo 247; Ejemplo 248; Ejemplo 249; Ejemplo 250; Ejemplo 251; Ejemplo 252; Ejemplo 253; Ejemplo 254; Ejemplo 261; Ejemplo 262; Ejemplo 263; Ejemplo 264; Ejemplo 265; Ejemplo 266; Ejemplo 267; Ejemplo 268; Ejemplo 269; Ejemplo 270; Ejemplo 271; Ejemplo 272; Ejemplo 273; Ejemplo 275; Ejemplo 276; Ejemplo 277; Ejemplo 278; Ejemplo 279; Ejemplo 280; Ejemplo 287; Ejemplo 288; Ejemplo 289; Ejemplo 290; Ejemplo 291; Ejemplo 292; Ejemplo 293; Ejemplo 294; Ejemplo 295; Ejemplo 300; Ejemplo 301; Ejemplo 302; Ejemplo 303; Ejemplo 304; Ejemplo 304; Ejemplo 305; Ejemplo 306; Ejemplo 307; Ejemplo 309; Ejemplo 310; Ejemplo 314; Ejemplo 315; Ejemplo 316; Ejemplo 317; Ejemplo 318; Ejemplo 319; Ejemplo 320; Ejemplo 321; Ejemplo 322; Ejemplo 323; Ejemplo 324; Ejemplo 325; Ejemplo 326; Ejemplo 327; Ejemplo 328; Ejemplo 329; Ejemplo 330; Ejemplo 331; Ejemplo 332; Ejemplo 333; Ejemplo 334; Ejemplo 335; Ejemplo 336; Ejemplo 337; Ejemplo 338; Ejemplo 339; Ejemplo 340; Ejemplo 341; Ejemplo 342; Ejemplo 343; Ejemplo 344; Ejemplo 345; Ejemplo 346; Ejemplo 347; Ejemplo 348; Ejemplo 349; Ejemplo 350; Ejemplo 351; Ejemplo 352; Ejemplo 353; Ejemplo 354; Ejemplo 358; Ejemplo 359; Ejemplo 360; Ejemplo 361; Ejemplo 362; Ejemplo 363; Ejemplo 364; Ejemplo 365; Ejemplo 366; Ejemplo 367; Ejemplo 368; Ejemplo 369; Ejemplo 370; Ejemplo 371; Ejemplo 372; Ejemplo 373; Ejemplo 374; Ejemplo 375; Ejemplo 376; Ejemplo 377; Ejemplo 378; Ejemplo 379; Ejemplo 380; Ejemplo 381; y Ejemplo 382; y formas de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una segunda modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad se selecciona de una enfermedad neurodegenerativa crónica, una enfermedad neurotraumática, depresión y diabetes. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades neurodegenerativas crónicas seleccionadas de Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico subagudo, parkinsonismo postencefalítico, demencia pugilística, complejo de demencia guan-parkinsonial, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal con parkinsonismo, enfermedad de Huntington, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrofica, y esclerosis múltiple. En una segunda modalidad más preferida la presente invención proporciona un método en donde el compuesto se administra para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (AD). En una tercera modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una tercera modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una cuarta modalidad, la presente invención proporciona para el uso de compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, como se describe en la presente. Estos y otros objetos, características y ventajas de las pirazolopirimidinas sustituidas se describirán en la siguiente descripción detallada de la descripción de patente. Definiciones Los siguientes términos y expresiones contenidos en la presente se definen como sigue: Como se utiliza en la presente, el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores de ± 10% de un valor especificado. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 50 mg" incluye ± 10% de 50, o de 45 a 55 mg. Como se utiliza en la presente, un intervalo de valores en la forma "x-y" o "x a y", o "x hasta y", incluye los enteros x, y, y los enteros aquí entre. Por ejemplo, la frases "1- 6", o "1 a 6" o "1 hasta 6" están destinadas para incluir los enteros 1, 2, 3, 4, 5, y 6. Modalidades preferidas incluyen cada una un entero individual en el intervalo, así como también cualquier subcombinación de enteros. Por ejemplo, enteros preferidos para "1-6" pueden incluir 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, ó 2-6, etc. Como se utiliza en la presente "compuesto estable" o "estructura estable" se refiere a un compuesto que es suficientemente vigoroso para aislamiento de supervivencia a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y de preferencia capaz de la formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención está dirigida solamente a compuestos estables. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomo de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, hexilo, etc. La porción alquilo de grupos que contienen alquilo, tal como grupos alcoxi, alcoxicarbonilo, y alquilaminocarbonilo, tiene el mismo significado como alquilo definido anteriormente. Grupos alquilo inferior, los cuales son preferidos, son grupos alquilo como se definen anteriormente los cuales contienen 1 a 4 carbonos, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y ter-butilo. Una designación tal como "alquilo de C-i-C4" se refiere a un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Una designación "alquenilo de C2-C6" se refiere a un radical alquenilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo, 2,4-pentadienilo, etc. Grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo y propenilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Una designación "alquinilo de C2-C6" se refiere a un radical alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, etinilo, propinilo, isopropinilo, 3,5-hexadiinilo, etc. Como se utiliza en la presente, el término "alquileno" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, que está formado por la eliminación de dos átomos de hidrógeno. Una designación tal como "alquileno de C1-C4" se refiere a un radical alquileno que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), etilideno (-CH(CH3)-), propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH(CH3)CH2-), propilideno (-CH(CH2CH3)-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), etc.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquileno" se refiere a un sistema de anillo alquilo mono- o bicíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono, que está formado por la eliminación de dos átomos de hidrógeno. Una designación tal como "cicloalquileno C3-C6" se refiere a un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Grupos cicloalquileno preferidos incluyen aquellos que contienen 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos cicloalquileno incluyen tales grupos como ciclopropileno (-C3H4-), ciclobutileno (-C4H6-), ciclopentileno (-C5H8-), ciclopentenileno (-C5H6-), ciclohexileno (-C6H10-), y ciclohexenileno (-C6H8-)- Como se utiliza en la presente, el término "fenileno" se refiere a un grupo fenilo con un átomo de hidrógeno adicional removido, es decir una porción con la estructura de (-C6H4-). Como se utiliza en la presente, los términos "carbociclo", "carbocíclico" o "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o bicíclico estable, sustituido o no sustituido que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, y contienen de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Por consiguiente, el grupo carbocíclico puede ser aromático o no aromático, e incluye los compuestos cicloalquilo y arilo definidos en la presente. Los enlaces que conectan los átomos de carbono endocíclicos de un grupo carbocíclico puede ser simple, doble, triple o parte de una porción aromática fusionada. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo alquilo mono- o bicíclico saturado o parcialmente saturado que contiene 3 a 10 átomos de carbono. Una designación tal como "cicloalquilo de C3-C7" se refiere a un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Grupos cicloalquilo preferidos incluyen aquellos que contienen 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen tales grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pinenilo, y adamantanilo. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo alquenilo mono- o bicíclico parcialmente insaturado que contiene de 5 a 10 átomos de carbono. Una designación tal como "cicloalquenilo de C5-C 0" se refiere a un radical cicloalquenilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo y uno o más dobles enlaces. Grupos cicloalquenilo preferidos incluyen aquellos que contienen de 5 ó 7 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen tales grupos como ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. Como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático hidrocarburo mono- o bicíclico, sustituido o no sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
Grupos arilo preferidos incluyen grupos fenilo y naftilo no sustituidos o sustituidos. Incluidos dentro de la definición de "arilo" son sistemas de anillo fusionado, incluyendo, por ejemplo, sistemas de anillo en los cuales es fusionado un anillo aromático a un anillo cicloalquilo. Ejemplos de tales sistemas de anillo fusionados incluyen, por ejemplo, indano, indeno, y tetrahidronaft aleño. Como se utiliza en la presente, el término "arileno" se refiere a un grupo arilo con un átomo de hidrógeno adicional removido, es decir, un grupo arilo unido a través de dos átomos de carbono, por ejemplo fenileno. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarileno" se refiere a un grupo heteroarilo con un átomo de hidrógeno adicional removido, es decir, un grupo heteroarilo unido a través de dos átomos de carbono, por ejemplo furan-2,5-diilo; o un grupo heteroarilo unido a través de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, por ejemplo pirrol-1 ,2-diilo. Como se utiliza en la presente, el término "heterocicloalquileno" se refiere a un grupo heterocicloalquilo con un átomo de hidrógeno adicional removido, es decir, un grupo heterocicloalquilo unido a través de dos átomos de carbono o un grupo heterocicloalquilo unido a través de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno. Como se utiliza en la presente, el términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" se refiere a un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido en el cual la porción del anillo incluye al menos un heteroátomo tal como O, N, o S. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse, y el nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido en anillos no aromáticos. Los heterociclos están destinados para incluir grupos heteroarilo y heterocicloalquilo. Ejemplos de grupos heterociclicos incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolilo, triazolilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, purinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, tianaftenilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, y quinoxalinilo, así como también, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazalinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, piranilo, oxazinilo, oxatiazinilo, y oxadiazinilo. Como se utiliza en la presente, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros en el cual uno o más átomos de carbono en el anillo son reemplazados por al menos un heteroátomo tal como -O-, -N-, o -S-. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazalinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, piranilo, oxazinilo, oxatiazinilo, y oxadiazinilo. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene de 5 a 14 átomos de carbono en el anillo en el cual uno o más átomos de carbono en el anillo son reemplazados por al menos un heteroátomo tal como, -O-, -N-, -S-, o -Se-. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolilo, triazolilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiadiazolilo, picolinilo, indolilo, ¡soindililo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, purinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, tianaftenilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, y quinoxalinilo. Incluidos dentro de la definición de "heteroarilo" son sistemas de anillo fusionado, incluyendo, por ejemplo, sistemas de anillo en los cuales un anillo aromático es fusionado a un anillo heterocicloalquilo. Ejemplos de tales sistemas de anillo fusionado incluyen, por ejemplo, ftalamida, anhídrido ftálico, indolina, isoindolina, tetrahidroisoquinolina, cromano, ¡socromano, cromeno, e isocromeno.
Como se utiliza en la presente, "halo" o "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo. Como se utiliza en la presente, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes halógeno. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5, y similares. Un grupo alquilo en el cual todo de los átomos de hidrógeno son reemplazados con átomos de halógeno pueden ser referidos como "perhaloalquilo". Ejemplos de grupos perhaloalquilo incluyen CF3 y C2F5. Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" o "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, de preferencia un humano, o un niño humano, el cual está padeciendo de, o tiene el potencial para estar padeciendo de, una o más enfermedades y condiciones descritas en la presente. Como se utiliza en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva " se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención efectiva para prevenir o tratar los síntomas de un trastorno particular. Tales trastornos incluyen, pero no están limitados a, aquellos trastornos patológicos y neurologicos asociados con la actividad aberrante de los receptores descritos en la presente, en donde el tratamiento o prevención comprenden inhibir, inducir o mejorar la actividad de los mismos poniendo en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención.
Como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance del juicio médico que lo sonda, adecuado para contactar con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema de complicaciones en proporción con una relación razonable de beneficio/riesgo. Como se utiliza en la presente, el término "dosis unitaria" se refiere a una dosis simple que es capaz de ser administrada a un paciente, y que puede ser manejable fácilmente y envasada, que permanece como una dosis unitaria físicamente o químicamente estable que comprende ya sea el compuesto activo mismo, o como una composición farmacéuticamente aceptable, como se describe en adelante. Todos los términos distintos utilizados en la descripción de la presente invención tienen sus significados como es bien conocido en la técnica. En otro aspecto, la presente invención está dirigida a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos anteriormente. Como se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamene aceptables" incluyen sales de compuestos de la presente invención derivadas de la combinación de tales compuestos con sales de adición de ácido no tóxico o de base. Sales de adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, así como también ácidos orgánicos tales como ácido acético, cítrico, propiónico, tartárico, glutámico, salicíclico, oxálico, metansulfónico, para-toluensulfónico, succínico, y benzoico, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Sales de adición de base incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de amonio y alcalino y metal alcalinotérreo, y similares, así como también sales derivadas de aminas orgánicas básicas tales como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialcaminas, y similares. Tales bases útiles en preparar las sales de esta invención incluyen de esta forma hidróxido de amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciclohexilamina, etanolamina y similares. Además de sales farmacéuticamente aceptables, otras sales son incluidas en la invención. Pueden servir como intermediarios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales, o en la identificación y caracterización de los compuestos o intermediarios. Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la presente invención pueden también existir como diversos solvatos, tales como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y similares. Mezclas de tales solvatos pueden también prepararse. La fuente de tal solvato puede ser a partir del solvente de cristalización, inherente en el solvente de preparación o cristalización, o adventicio de tal solvente. Tales solvatos están dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también abarca los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se utiliza en la presente, "profármaco" está destinado para incluir cualesquiera compuestos que se convierten por procesos metabólicos dentro del cuerpo de un sujeto con un agente activo que tiene una fórmula dentro del alcance de la presente invención. Puesto que tales profármacos son conocidos para mejorar numerosas cualidades deseables de farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, elaboración, etc.) los compuestos de la presente invención pueden ser suministrados en forma de profármaco. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en Prodrugs, Sloane, K. B., Ed.; Marcel Dekker: New York, 1992, incorporado como referencia en la presente en su totalidad. Por consiguiente, los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de la presente invención en donde un grupo hidroxi, amino o carboxi está unido a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco a un sujeto mamífero, se disocia para formar un hidroxilo libre, amino libre o ácido carboxílico, respectivamente. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, acetato, formato y benzoato derivados de alcohol y grupos amina funcionales; y alquilo, carbocíclico, arilo, y alquilarilésteres tales como ésteres de metilo, etilo, propilo, ¡so-propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo, y fenetilo, y similares. Como se utiliza en la presente, "profármaco de un grupo amino" está destinado para incluir una porción química unida a un grupo amino en un compuesto de la presente invención, en donde cuando el compuesto de la presente invención se administra a un sujeto mamífero, la porción química unida al grupo amino se disocia para formar un amino libre, respectivamente. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, acetato, formato y benzoato derivados de grupos amina funcionales, así como también grupos alquilo-C( = 0)-, alquenilo-C( = 0)-, alquinilo-C( = 0)-, carbociclilo-C( = 0)-, carbociclilalquilo-C( = 0)-, alquilo-S( = 0)2-, carbociclilo-S( = 0)2-, carbociclilalquilo-S( = 0)2-, alquilo-NHC( = 0)-, carbociclilo- NHC( = 0)-, carbociclilalquilo-NHC( = 0)-, alquilo-OC( = 0)-, carbociclilo-OC( = 0)-, carbociclilalquilo-OC( = 0)-, alquilo-NH-C( = 0)- NHS( = 0)2-, carbociclilo-NH-C( = 0)-NHS( = 0)2-, alquilo-S( = 0)2-NH-C( = 0)-, y carbociclilo-S( = 0)2-NH-C( = 0)-. Es reconocido que los compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas estereoisoméricas. Como tales, los compuestos de la presente invención incluyen tanto diastereómeros como enantiómeros. Los compuestos son preparados normalmente como racematos y pueden utilizarse convenientemente como tales, pero pueden aislarse o sintetizarse enantiómeros individuales por técnicas convencionales si se desea así. Tales racematos y enantiómeros individuales y mezclas de los mismos forman parte de la presente invención. Es bien conocido en la técnica cómo preparar y aislar tales formas ópticamente activas. Estereoisómeros específicos pueden prepararse por síntesis estereoespecíf ica utilizando materiales de partida enantioméricamente puros o enantiomérícamente enriquecidos. Los estereoisómeros específicos de cualesquiera materiales de partida o productos pueden resolverse y recuperarse por técnicas conocidas en la técnica, tales como resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa, y quiral, recristalización, resolución enzimática, o recristalización fraccional de sales de adición formadas por reactivos utilizados para esos propósitos. Métodos útiles para resolver y recuperar estereoisómeros específicos se describen en Eliel, E. L.; Wilen, S.H. Stereochemistry de Organic Compounds; Wiley: New York, 1994, y Jacques, J, et al. Enantiomers, Racemates, y Resolutions; Wiley: New York, 1981, cada uno se incorpora como referencia en la presente en sus totalidades. Es reconocido además que grupos funcionales presentes en los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener grupos protectores. Por ejemplo, sustituyentes de cadena lateral de aminoácido de los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser sustituidos con grupos protectores tales como grupos benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Grupos protectores son conocidos per se como grupos funcionales químicos que pueden estar selectivamente adjuntos a y removerse a partir de funcionalidades, tales como grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para proporcionar tal funcionalidad inerte a condiciones de reacción química a las cuales está expuesto el compuesto. Cualquiera de una variedad de grupos protectores puede emplearse con la presente invención. Grupos protectores preferidos incluyen el grupo benciloxicarbonilo (Cbz; Z) y el grupo ter-butiloxicarbonilo (Boc). Otros grupos protectores preferidos de acuerdo con la invención pueden encontrarse en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., "Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica" (Protective Groups en Organic Synthesis) 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991. Síntesis Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en una variedad de métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica, incluyendo, pero no limitados a aquellos descritos más adelante, o a través de las modificaciones de estos métodos aplicando técnicas estándar conocidas por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica. Todos los procesos descritos en asociación con la presente invención están contemplados para practicarse en cualquier escala, incluyendo miligramos, gramos, multigramos, kilogramos, multikilogramos o a escala industrial comercial. Será apreciado que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos, y pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. De esta forma, todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura están destinadas, a menos que se indique específicamente la forma isomérica o estereoquímica específica. Es bien conocido en la técnica cómo preparar tales formas ópticamente activas. Por ejemplo, mezclas de estereoisómeros pueden separarse por técnicas estándar incluyendo, pero no limitadas a, resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa y quiral, formación de sal preferencial , recristalización, y similares, o por síntesis quiral ya sea de materiales de partida activos o por síntesis quiral deliberada de centros objetivos. Como será entendido fácilmente, grupos funcionales presentes en los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener grupos protectores. Por ejemplo, los sustituyentes de cadena lateral de aminoácido de los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser sustituidos con grupos protectores tales como grupos benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Grupos protectores son conocidos per se como grupos funcionales químicos que pueden estar selectivamente adjuntos a y removidos a partir de funcionalidades, tales como grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para proporcionar tal funcionalidad inerte a condiciones de reacción químicas a las cuales está expuesto el compuesto. Cualquiera de una variedad de grupos protectores puede emplearse con la present.e invención. Grupos protectores preferidos incluyen el grupo benciloxicarbonilo (Cbz; Z) y el grupo ter-butiloxicarbonilo (Boc). Otros grupos protectores preferidos de acuerdo con la invención pueden encontrarse en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., "Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica" (Protective Groups en Organic Synthesis) 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991. Rutas generales para preparar los Ejemplos de la presente invención se muestran en los Esquemas y ejemplos que siguen. Los reactivos y materiales de partida están comercialmente disponibles y/o, utilizando técnicas bien conocidas, pueden sintetizarse fácilmente por uno de habilidad ordinaria en la técnica. Todos los sustituyentes en los Esquemas sintéticos, a menos que se indique de otra manera, son como se define previamente. Compuestos de la invención pueden ser sintetizados después de varios esquemas sintéticos descritos en la presente . Esquema 1 Experimentales de la Patente Los siguientes Ejemplos son ejemplares solamente, y no están destinados para limitar la invención. Compuesto 2 y 3 3-Amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carbonitrilo 5-Amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carbonitrilo 1 2 3 3-Am¡no-4-pirazolcarbonitrilo 1 (Acres, 4.32 g, 40.0 mmol), ciclopentilbromuro (Acres, 7.15 g, 48 mmol) y carbonato de potasio anhidro (Fisher, 6.60 g, 48 mmol) se suspendieron en 30 ml_ de DMF anhidro y se calentaron a 80°C bajo argón durante la noche. Se agregaron unos 3.5 g adicionales (23.5 mmol) de ciclopentilbromuro y 3.3 g (24 mmol) de carbonato de potasio y la reacción se sometió a unas seis horas adicionales a 80°C. Se permitió enfriar la reacción y se eliminó la DMF en un evaporador giratorio. Se agregó agua (100 ml_) y los productos orgánicos se extrajeron con diclorometano (3 X 100 ml_). Las fracciones de diclorometano combinadas se lavaron con agua (50 ml_) y salmuera (50 mL) y se secaron (sulfato de magnesio). La concentración de los productos orgánicos produjo un sólido el cual se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (2:1 de hexano: acetato de etilo). Se obtuvieron dos sólidos blancos: 3 (1.67g, 24%) se eluye primero y 2 (4.56g, 65%) se eluye segundo. Compuesto 2: p.f. 129-131°C; EM (ES + calculado: 176.22; encontrado: 177.05 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 9.235 minutos - Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.11 (s, 1H), 5.51 (br s, 2H), 4.45 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.59 (m, 2H). Compuesto 3: p.f. 113°C; EM (ES + calculado: 176.22; encontrado: 177.04 + H). CLAP (88% de pureza, tiempo de retención 9.752 minutos - Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.52 (s, 1H), 5.75 (br s, 2H), 4.55 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.57 (m, 2H). El compuesto 2 puro puede obtenerse sin cromatografía en 44% de rendimiento por trituración del sólido crudo con una cantidad mínima de diclorometano. El compuesto 2 es relatiamente insoluble en diclorometano mientras se disuelve fácilmente 3. Compuesto 3 5-Amino-1-ciclopentilo-1H-pirazol-4-carbonitrilo Síntesis Alterna de 3: Clorhidrato de ciclopentilhidrazina1 (1.08 g, 10 mmol) se disolvió en 100 mL etanol anhidro. Se agregó en una porción de metóxido de sodio (540 mg, 10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante diez minutos. Se agregó luego en pequeñas porciones etoximetilenmalononitrilo (Acros, 1.22 g, 10 mmol) durante varios minutos. La mezcla de reacción se calentó a 70°C bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución en etapas: diclorometano seguido por 1:1 de hexano: acetato de etilo) para producir 600 mg (34%) de compuesto 3 - idéntico en todos los respectos con el mateiral obtenido anteriormente. Compuesto 5 y 6 1-Alil-3-amino-1H-pirazol-4-carbonitrilo 1-Alil-5-amino-1H-pirazol-4-carbonitrilo 1 5 6 3-Amino-4-pirazolcarbonitrilo 1 (Acros, 1.08 g, 10.0 mmol), bromuro de alilo (Acros, 1.45 g, 12 mmol) y carbonato de potasio anhidro (Fisher, 1.65 g, 12 mmol) se suspendieron en 10 mL DMF anhidro y se calentó a 80°C bajo argón durante la noche. La solución se concentró. Se agregó agua (100 mL) y los productos orgánicos se extrajeron con diclorometano (3 X 100 mL). Las fracciones de diclorometano combinadas se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secaron (sulfato de magnesio). La concentración de los productos orgánicos produjo un sólido el cual se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente 2:1 a 3:2 de hexano: acetato de etilo). Se obtuivieron 589 mg (40%) de un sólido blanco que se observó por RMN hasta contener una mezcla inseparable de 5 y 6 en una relación de 2.1 : 1. Esta mezcla se utiliza sin otra purificación. Compuesto 7 y 8 3-Amino-1-ciclohexil-1H-pirazol-4-carbonitrilo 5-Amino-1-ciclohexil-1H-pirazol-4-carbonitrilo 1 7 8 3-Amino-4-pirazolcarbonitr¡lo 1 (Acros, 6.48 g, 60.0 mmol), bromuro de ciclohexilo (Acros, 11.74g, 72 mmol), y carbonato de potasio anhidro (Fisher, 9.9 g, 72 mmol) se combinaron en 40 mL de DMF y se calentaron a 80°C bajo argón durante la noche. La reacción se peritió enfriar a temperatura ambiente. Se agregó aater (100 mL) y los productos orgánicos se extrajeron con diclorometano (3 X 100 mL). Las fracciones de diclorometano combinadas se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secaron (sulfato de magnesio). La concentración de los productos orgánicos produjo un sólido el cual se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente 3:1 a 2:1 de hexano: acetato de etilo). La separación de los isómeros no fue lograda completamente sino unas pocas fracciones que contienen el producto puro se combinaron para producir 7 - un sólido blanco (1.18 g, 10%).
Compuesto 7: p.f. 169-171°C; CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 8.416 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 8.08 (s, 1H), 5.48 (br s, 2H), 3.87 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.16 (m, 2H). Compuesto 8 5-Amino-1-ciclohexil-1H-pirazol-4-carbonitrilo 8 Síntesis Alterna de Compuesto 8: Ciclohexanona (Acros, 19.6g, 200 mmol) y ter-butilcarbazato (Acros, 26.4g, 200 mmol) se combinaron en 350 mL hexano seco y se agitó bajo argón durante ½ hora. La mezcla se sometió luego a temperatura de reflujo durante 1.5 horas y se permitió enfriar a temperatura ambiente. Un sólido blanco formado en enfriamiento que se eliminó por filtración y se secó in vacuo - 40.31 g (95%): p.f. 147- 149°C; EM (ES + calculado: 212.29; encontrado: 235.05 M + Na). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.47 (br s, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). t-Butilcarboxiciclohexanona hidrazona generada anteriormente (40.02 g, 189 mmol) se disolvió en una mezcla de 175 mL de tetrahidrofurano y 225 mL metanol anhidro.
Cianoborohidruro de sodio (Acros, 14.3g, 227 mmol) se agregó en porciones durante diez minutos y la mezcla se agitó bajo argón durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron luego en gotas 135 ml_ de ácido clorhídrico 6N y la mezcla se llevó a reflujo durante una hora. La reacción se peritió enfriar a temperatura ambiente y un sólido blanco se eliminó por filtración. El licor madre se concentró y se eliminó agua residual por mezclado azeotrópico con etanol en un evaporador giratorio (3 X 100 ml_). La mezcla se concentró hasta sequedad y se absorbió en isopropanol caliente (~300 mL). El sólido que estuvo presente se eliminó por filtración y el licor madre se concentró a ½ volumen punto en el cual se agregó un volumen igual de etiléter. Esto causó que el clorhidrato de ciclohexilhidrazina se precipitara como un sólido blanco. Rendimiento (20. Og, 93%). A clorhidrato de ciclohexilhidrazina (7.52g, 50 mmol) generado anteriormente en 500 mL de etanol absoluto se agregó metóxido de sodio (Aldrich, 2.7g, 50 mmol). La mezcla se agitó brevemente y se agregó en pequeñas porciones etoximetilmalononitrilo (Acros, 6.11 g, 50 mmol) durante veinte minutos. La mezcla de reacción se calentó luego a 70°C bajo argón durante la noche. En enfriamiento, la reacción se concentró y se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (1:1 hexano: acetato de etilo) produciendo 6.3 g (66%) de un sólido café claro. Compuesto 8: p.f. 99-103°C; EM (ES + calculado: 190.25; encontrado: 191.15 M + H). CLAP (97% de pureza, tiempo de retención 11.135 minutos - Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.50 (s, 1 H), 6.49 (br s, 2H), 4.02 (m, 1 H), 1.80-1.10 (m, 10H). Compuesto 10 y 11 Etiléster del ácido 3-amino-1 -ciclohexil-1 H-pirazol-4-carboxílico Etiléster del ácido 5-amino-1 -ciclohexil-1 H-pirazol-4-carboxílico g 10 11 Etil-3-aminopirazol-4-carboxilato 9 (Acros, 15.5 g, 100.0 mmol), bromuro de ciclohexilo (Acros, 21.9 g, 130 mmol), carbonato de potasio anhidro (Fisher, 27.6 g, 200 mmol), Adogen 464 (Acros, 2.5g) e hidróxido de sodio acuoso (0.1 mL de una solución 12.5M) se combinaron en 250 mL de tolueno y se llevó a reflujo bajo argón durante la noche. Se agregaron luego bromuro de ciclohexilo adicional (21.9 g, 130 mmol) y carbonato de potasio (27.6 g, 200 mmol) y la mezcla de reacción se volvió a someter a las condiciones de reacción durante unas 24 horas adicionales. La reacción se peritió enfriar a temperatura ambiente y los productos orgánicos se lavaron con 100 mL de agua. La capa orgánica se separó y se secó (sulfato de magnesio). La concentración de los productos orgánicos produjo un sólido el cual se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente 9:1 a 6:1 a 3:1 hexano: acetato de etilo) para producir dos productos de origen. Compuesto 11 (923 mg, 4%) se eluye primero y Compuesto 10 (1.755 g, 7%) se eluye segundo. Se presentó una cantidad considerable de material en fracciones mezcladas. Compuesto 10: EM (ES + calculado: 237.30; encontrado: 238.10 M + H). CLAP (98% de pureza, tiempo de retención 13.623 minutos - Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.44 (s, 1H), 6.19 (br s, 2H), 4.43 (q, J = 7Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 1.83-1.22 (m, 10H), 1.23 (t, J = 7Hz, 3H). Compuesto 11: EM (ES + calculado: 237.30; encontrado: 238.14 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 13.408 minutos - Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.87 (s, 1H), 5.29 (br s, 2H), 4.15 (q, J = 7Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 1.97-1.25 (m, 10H), 1.24 (t, J = 7Hz, 3H). Compuesto 12 Amida del ácido 3-amino-1 -ciclopentilo-1 H-pirazol-4-carboxílico 12 A ácido sulfúrico concentrado (Fisher, 8 ml_) a 0°C se agregó 2 (4.24 g, 24.0 mmol) en pequeñas porciones. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. Al final de este período se ha disuelto todo el sólido. Esta mezcla viscosa se agregó luego lentamente (violento) a 100 mL de solución de hidróxido de amonio concentrado (Fisher). La mezcla se agitó durante diez minutos y el sólido blanco que se formó se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó in vacuo. Rendimiento: 3.838 g (82%). Compuesto 12: p.f. 179-181°C; EM (ES + calculado: 194.24; encontrado: 195.12 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 5.225 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.67 (br s, 1H), 5.32 (br s, 2H), 4.39 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). Compuesto 13 Amida del ácido 1 -alil-3-amino-1 H-pirazol-4-carboxílico Amida del ácido 1 -alil-5-amino-1 H-pirazol-4-carboxílico 13 14 La mezcla de sólidos derivados a partir de la preparación de 5 y 6 (589 mg, 4.0 mmol) se trató con ácido sulfúrico concentrado (1 mL) para la preparación de 12 anterior. Después de la neutralización con hidróxido de amonio concentrado (10 mL) y filtración se obtuvo una masa de sólido blanco la cual se agitó considerablemente cuando se lavó con agua. El producto resultante se secó in vacuo produciendo 282 mg (42%) de 13 como un sólido blanco. Se determinó el Compuesto 14 para estar presente en el lavado de agua wash pero no fue aislado de esta reacción. Compuesto 13: p.f. 100-101°C; EM (ES + calculado: 166.18; encontrado: 167.12 M + H). CLAP (94% de pureza, tiempo de retención 5.141 minutos - Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 7.87 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.34 (br s, 2H), 5.22 (d, J = 1Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.48 (d, J = 6Hz, 2H). Compuesto 15 Amida del ácido 5-amino-1 -ciclohexil-1 H-pirazol-4-carboxílico 8 15 Compuesto 8 (6.3g, 33.2 mmol) se trató con ácido sulfúrico concentrado (12 mL) para la preparación de 12 anterior. El producto se aisló vía neutralización con hidróxido de amonio concentrado (225 mL), lavado con agua, y secado in vacuo como se desribe para 12. Se obtuvieron 4.04 g (58%) de un sólido blanco, Compuesto 15. Compuesto 15: p.f. 274-278°C; EM (ES + calculado: 208.27; encontrado: 209.14 M + H). CLAP (97% de pureza, tiempo de retención 6.498 minutos -Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.61 (s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6.14 (br s, 2H), 3.97 (m, 1H), 1.86-1.58 (m, 7H), 1.44-1.28 (m, 2H), 1.28-1.06 (m, 1H). Compuesto 16 Amida del ácido 5-amino-1 -ciclopentilo-1 H-pirazol-4-carbox 3 16 Compuesto 3 (3.34 g, 19.0 mmol) se trató con ácido sulfúrico concentrado (6 mL) para la preparación de 12 anterior. El producto se aisló vía neutralización con hidróxido de amonio concentrado (80 mL), lavado con agua, y secado in vacuo como se describe para 12. Se obtuvieron 3.64 g (99%) de un polvo blanco blando, Compuesto 16. Compuesto 16: EM (ES + calculado: 194.24; encontrado: 195.10 M + H). CLAP (97%) pureza, tiempo de retención 1.739 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) d 7.62 (s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.14 (br s, 2H), 4.52 (m, 1H), 1.97- 1.67 (m, 6H), 1.63-1.50 (m, 2H). Compuesto 17 2-Ciclopentil-2,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona 12 17 Compuesto 12 (3.87g, 20 mmol) se suspendió en 60 mL de ortoformato de trietilo (Acros) y se llevó a reflujo bajo argón durante la noche (~150°C). La reacción se concentró y el sólido obtenido se trituró en éter, se recolectó por filtración, y se secó in vacuo para producir 3.782 g (93%) de un sólido blanco. Compuesto 17: p.f. 271-273°C; EM (ES + calculado: 204.23; encontrado: 205.06 M + H). CLAP (100%) pureza, tiempo de retención 6.104 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.65 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.66 (m, 2H). El Compuesto 17 puede también prepararse a partir de 12 llevando a reflujo con 2 equivalents de acetato de formamidina en metoxietanol. La concentración de la solución al final de la reacción y neutralizante con solución de hidróxido de amonio genera 17 idéntico en todos los respectos con que se derivan a partir del procedimiento de ortoformato de trietilo. Compuesto 18 2-Ciclohexil-2,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona 10 18 Compuesto 10 (1.8 g, 7.6 mmol) se combinó con acetato de formamidina (Acros, 1.58 g, 15.2 mmol) en 50 mL de metoxietanol (Acros) y se llevó a reflujo bajo argón durante la noche. El material de partida fue evidente todavía. Se agregó acetato de formamidina adicional (700 mg, 6.7 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo unas additional horas adicionales. La reacción se concentró y el sólido se trató con 100 ml_ de solución de hidróxido de amonio 0.1N. El producto se aisló luego por filtración, se lavó con agua, y se secó in vacuo para producir 1.03g (62%) de un sólido color canela. Compuesto 18: p.f. 287-289°C; EM (ES calculado: 218.26; encontrado: 217.54 M-H). CLAP (97%) pureza, tiempo de retención 7.959 minutos -Método A); RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.64 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.86-1.58 (m, 5H), 1.39 (m, 2H), 1.22 (m, 1H). Compuesto 19 2-Alil-2,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona 13 19 Compuesto 13 (282 mg, 1.70 mmol) se llevó a reflujo bajo argón en 5 ml_ ortoformato de trietilo durante la noche. La reacción se concentró y el producto crudo se trituró con etanol frío. La filtración produjo un sólido blanco el cual se secó in vacuo para producir 111 mg (37%). Compuesto 19: p.f. 222-224°C; EM (ES + calculado: 176.18; encontrado: 177.03 M + H). CLAP (100%) pureza, tiempo de retención 7.395 minutos - Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.70 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.26 (d, J = 10Hz,1H), 5.20 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6 Hz, 2H). Compuesto 20 1 -Ciclopentil-1 ,5-dih¡dro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona 16 20 De una manera similar para la preparación de 19, el Compuesto 16 (3.639 g, 18.8 mmol) se llevó a reflujo en 75 mL de ortoformato de trietilo produciendo 3. 11 g (81%) de 20 como cristales blancos. Compuesto 20: p.f. 235-237°C; EM (ES + calculado: 204.23; encontrado: 205.19 M + H). CLAP (100%) pureza, tiempo de retención 2.674 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 12.12 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.67 (m, 2H). Compuesto 21 1-Ciclohexil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona 15 21 De una manera similar para la preparación de 18, el Compuesto 15 (4.04 g, 19.4mmol) se hizo reaccionar con acetato de formamidina (4.03 g, 38.8 mmol) en 100 ml_ metoxietanol para producir 3.717g (88%) de 21 como un sólido color bronce. Compuesto 21: p.f. 255-257°C; EM (ES" calculado: 218.26; encontrado: 217.15 M-H). CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 7.564 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 12.13 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 1.98-1.58 (m, 6H), 1.69 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.22 (m, 1H). Compuesto 22 4-Cloro-2-ciclopentilo-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina 17 22 ?,?-Dimetilanilina (Acros, 10 niL) se agregó al Compuesto 17 (3.10 g, 13.9 mmol) disuelto en oxicloruro de fósforo (Acros, 90 ml_) y la mezcla se llevó a reflujo bajo argón a 110°C durante 90 minutos. Se eliminó el exceso de oxicloruro de fósforo in vacuo y el jarabe osuro se vertió en agua con hielo. Los productos orgánicos se extrajeron con tres porciones de 50 mL de éter. Los extractos de éter se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, y se secaron (sulfato de magnesio). La concentración del éter produjo un aceite oscuro el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3% de metanol: diclorometano) para producir 2.74 g (88%) de un aceite verde. Compuesto 22: EM (ES + calculado: 222.68; encontrado: 223.12 M + H). CLAP (85%) pureza, tiempo de retención 9.882 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.83 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). Compuesto 23 4-Cloro-2-ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina 18 23 De una manera similar para la preparación del Compuesto 22, el Compuesto 23 (0.50g, 2.29 mmol) se trató con 25 ml_ oxicloruro de fósforo y 3 ml_ ?,?-dimetilanilina. Después de la cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3% de metanol: diclorometano) se obtuvieron 360 mg (66%) de un aceite amarillo-verde. Compuesto 23: EM (ES + calculado: 236.71; encontrado: 237.24 M + H). CLAP (94%) pureza, tiempo de retención 10.416 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 8.97 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.27 (m, 1H). Compuesto 24 4-Cloro-2-ciclohexil-2H-pírazolo[3,4-d]p¡rimidina 19 24 De una manera similar para la preparación del Compuesto 22, el Compuesto 19 (110 mg, 0.63 mmol) se trató con 5 ml_ de oxicloruro de fósforo y 0.5 ml_ de N , N-dimetilanilina. Después de la cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) se obtuvieron 77mg (63%) de un aceite amarillo oscuro. Compuesto 24: EM (ES + calculado: 194.62; encontrado: 195.07 M + H). 1H RMN (400 MHz, DIvISO-de) d 8.50 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.33-5.11 (m, 2H), 4.92 (m, 2H). Compuesto 25 4-Cloro-1-ciclopentil-1H-pirazolo[3 ,4-d]pirimidina 20 25 De una manera similar para la preparación del Compuesto 22, el Compuesto 20 (1.5 g, 7.35 mmol) se trató con 75 ml_ de oxicloruro de fósforo y 6 ml_ de N, N-dimetilanilina. La reacción se sometió a un éter elaborado como para 22 anterior (sin columnización) para producir 1.734 g (cuantitativo) de un sólido amarillo que se utilizó sin otra purificación. Compuesto 25: EM (ES + calculado: 222.68; encontrado: 223.19 M + H). Compuesto 26 4-Cloro-1-ciclohexil-1H-pirazolo[3 ,4-d]pirimidina De una manera similar para la preparación del Compuesto 22, el Compuesto 21 (1.5 g, 6.88 mmol) se trató con 70 mL de oxicloruro de fósforo y 6 mL de ?,?-dimetilanilina. La reacción se sometió a un éter elaborado como para 22 anterior (sin columnización) para producir 800 mg (de un aceite amarillo oscuro que se utilizó sin otra purificación. Compuesto 26: EM (ES + calculado: 236.71; encontrado: 237.18 M + H). Ejemplo 29 3-[9-((1R,2S,3R,4R)-2,3-Dihidroxi-4-metoximetil-ciclopentilo)-9H-purin-6-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo A 5-cianooxindol (Combiblocks, 50.6 mg, 0.32 mmol) y ?,?,?',?'- tetrametiletilendiamina (Acros, 0.10 mL, 0.64 mmol) en 10 mL de THF anhidro bajo argón a -78°C se agregó diisopropilamina de litio (Acros, 0.32 mL de una solución 2.0M en THF/heptano, 0.64 mmol). La solución se agitó durante quince minutos punto en el cual se agregó en gotcomo una solución del Compuesto 27 (104 mg, 0.307 mmol)2 en 10 mL de THF a tal velocidad para mantener la temperatura por debajo de -50°C. La reacción se agitó durante diez minutos, se eliminó el enfriamiento externo, y la reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. Se aplicó un baño de aceite y la mezcla se llevó a reflujo durante la noche. La reacción se concentró, se agregó agua (50 mL) y los productos orgánicos se extrajeron en diclorometano (3 X 50 mL). Los extractos de diclorometano se combinaron, se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secaron (sulfato de magnesio). La eliminación del diclorometano seguido por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3% de metanol: diclorometano) produjo -60 mg de una acetonida [EM (ES + calculado: 460.50; encontrado: 461.24 M + H)] que se trató inmediatamente con una mezcla de ácido trifluoroacético (24 mL) y agua (3 mL) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre solución de bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y diclorometano (50 mL). Un sólido formado en la interface que se extrajo por filtración. [La capa de diclorometano se determinó para contener solamente impurezas polares.] El material aislado en la interface se lavó con agua y se secó in vacuo para producir 15 mg (12%) del diol como un sólido amarillo. Ejemplo 29: p.f. 230-236°C (descomposición); EM (ES + calculado: 420.43; encontrado; 421.21 M + H). CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 8.089 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (br s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7Hz, 1H), 7.04 (d, J= 7Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.67 (m, 1 H). Ejemplo 30 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo LOA 22 30 A 5-cianooxindol (Combiblocks, 158.2 mg, 1.00 mmol) en 10 ml_ de tetrahidrofurano anhidro bajo argón se agregó ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina (Acros, 0.30 ml_, 2.00 mmol). La solución se enfrió a -78°C y se agregó en gotas diisopropilamida de litio (Acros, 1.0 ml_ de una solución 2.0M en THF/hexano, 2.00 mmol). La reacción se agitó durante quince minutos punto en el cual se agregó en gotcomo una solución del Compuesto 22 (236mg, 1.06 mmol) en 10 mL tetrahidrofurano anhidro. La reacción se agitó unos quince minutos adicionales y se calentó a temperatura ambiente durante ½ hora. La mezcla se llevó a reflujo luego durante la noche. La reacción se templó por la adición de una pequeña cantidad de una solución de cloruro de amonio saturado y se concentró. Se agregaron diclorometano (50 mL) y agua (50 mL) y se extrajo por filtración un sólido sin disolver. El sólido se lavó con diclorometano y elaboró en una pequeña cantidad de ?,?-dimetilformamida y se concentró en una pequeña cantidad de gel de sílice. La sílice que cotniene el producto se aplicó a la parte superior de una columna de gel de sílice y se efectuó la cromatografía instantánea (elución de gradiente: 1-3-5-10% de metanol: diclorometano a 1% de hidróxido de amonio: 10% de metanol: 89% de diclorometano) para producir 124 mg (36%) de un sólido amarillo-orange. Ejemplo 30: p.f. >300°C (descomposición); EM (ES + calculado: 344.28; encontrado: 345.17 M + H). CLAP (100%) pureza, tiempo de retención 12.154 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 13.17 (br.s), 11.25 (s), 10.81 (br s), 10.61 (br s), 9.57 (s), 9.10 (s), 8.76 (s), 8.40 (s), 8.23 (br s), 8.14 (br s), 7.99 (s), 7.50 (d, J = 9 Hz), 7.42 (m),7.07 (d, J = 8 Hz), 6.92 (m), 5.22 (m), 4.97 (m), 3.25 (m), 2.25-1.53 (m, 8H). Ejemplo 31 5-Bromo-3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo- 1 ,3-dihidro- indol-2-ona 31 De una manera similar para la preparación de 30 anterior, 5-bromooxindol (Combiblocks, 99.6 mg, 0.47 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 22 (110 mg, 0.5 mmol). En la terminación, la reacción se concentró y el producto crudo obtenido se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5-10% de metanol: diclorometano) para producir 143 mg (76%) de un sólido amarillo. Ejemplo 31: p.f. 319- 322°C (dec); EM (ES + calculado: 398.27; encontrado: 398.44, 399.81 M + H). CLAP (100%) pureza, tiempo de retención 13.050 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 10.88 (s), 10.27 (br s), 9.57 (s), 8.86 (s), 8.34 (d, J = 3 Hz), 8.25 (br s), 7.74 (s), 7.21 (dd, J = 2,9 Hz), 7.12 (d, J = 7 Hz), 6.89 (d, J = 8 Hz), 6.74 (d, J = 8 Hz), 5.14 (m), 4.94 (m), 3.17 (d, J = 5 Hz), 2.28-1.56 (m, 8H). Ejemplo 32 6-Cloro-3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo- 1,3-dihidro-indol-2-ona De una manera similar para la preparación de 31 anterior, 6-clorooxindol (Combiblocks, 78.7mg, 0.47 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 22 (110 mg, 0.5 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 67 mg (40%) de un sólido de color rojizo. Ejemplo 32: p.f. 294-296°C; EM (ES + calculado: 353.81; encontrado: 354.27 M + H). CLAP (86%) pureza, tiempo de retención 12.997 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.89 (s), 10.29 (br s), 9.55 (s), 8.97 (s), 8.33 (d, J = 3 Hz), 8.17 (br s), 7.74 (d, J = 8 Hz), 7.69 (m), 7.02 (dd, J = 2,8 Hz), 6.94 (d, J = 2 Hz), 6.81 (s), 5.13 (m), 4.93 (m), 4.19 (m), 3.33 (m), 2.22-1.53 (m, 8H). Ejemplo 33 3-(2-Ciclopentíl-2H-pi razo I o [ 3 , -d ] p i r i midin-4-il)-5-nitro- 1,3- dihidro-indol-2-ona 33 De una manera similar para la preparación de 31 anterior, 5-nítrooxindol (Combiblocks, 50 mg, 0.28 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 22 (63 mg, 0.284 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 30 mg (29%) de un sólido de color rojizo. Ejemplo 33: EM (ES" calculado: 364.37; encontrado: 364.03 M + ). CLAP (76%) pureza, tiempo de retención 11.582 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13.73 (br s), 12.75 (br s), 11.40 (s), 10.84 (s), 10.73 (s), 9.63 (s), 9.58 (s), 9.27 (s), 9.19 (br s), 8.98 (s), 8.50 (m), 8.41 (s), 7.92 (m), 7.69 (m), 7.10 (m), 6.92 (m), 4.96 (m), 4.24 (m), 4.06 (m), 3.17 (m), 2.22-1.70 (m, 8 H). Ejemplo 34 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-trifluorometil- 1,3-dihidro- indol-2-ona De una manera similar para la preparación de 31 anterior, 5-trifluorometiloxindol (Combiblocks, 55.3 mg, 0.275 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 22 (63 mg, 0.284 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 90 mg (84%) de un sólido dorado. Ejemplo 34: p.f. 292-293°C; EM (ES + calculado: 387.37; encontrado: 388.18 M + H). CLAP (96%) pureza, tiempo de retención 13.212 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO- de) d 13.92 (s), 12.50 (br s), 11.12 (s), 10.53 (s), 9.63 (s), 9.59 (s), 8.79 (s), 8.74 (s), 8.57 (br s), 8.40 (s), 8.37 (s), 8.31 (s), 7.87 (s), 7.39 (d, J = 8 Hz), 7.31 (d, J = 7 Hz), 7.10 (d, J = 8 Hz), 6.94 (d, J = 7 Hz), 5.05 (m), 4.95 (m), 3.18 (s), 2.27-1.55 (m, 8H). Ejemplo 35 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5,7-difluoro- 1,3-dihidro-indol-2-ona 35 De una manera similar para la preparación de 31 anterior, 5,7-difluorometiloxindol (Combiblocks, 47 mg, 0.28 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 22. (65 mg, 0.293 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 19 mg (19%) de un sólido amarillo. Ejemplo 35: p.f. 296-297°C; EM (ES + calculado: 355.35; encontrado: 386.16 M + H). CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 12.219 minutos - Método B); RMN H (400 M Hz, DMSO- de) d 11.19 (br s), 11.23 (s), 10.57 (s), 9.60 (s), 9.02 (s), 8.40 (s), 8.27 (s), 7.94 (m), 7.72 (m), 7.39 (d, J = 9 Hz), 6.96 (m), 6.84 (m), 5.21 (m), 4.96 (m), 2.33-1.56 (m, 8H). Ejemplo 36 5-Cloro-3-(2-ciclopentilo-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo- 1 ,3-dihidro- indol-2-ona De una manera similar para la preparación de 31 anterior, 5-clorooxindol (Combiblocks, 47 mg, 0.28 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 22 (65 mg, 0.293 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 73 mg (74%) de un sólido amarillo. Ejemplo 36: p.f. 290-292°C; EM (ES + calculado: 353.81; encontrado: 354.26 M + H). CLAP (80%) pureza, tiempo de retención 12.595 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.87 (s), 10.24 (br s), 9.57 (s), 8.91 (s), 8.35 (d, J = 5 Hz), 8.23 (br s), 7.63 (s), 7.09 (dd, J = 2,8 Hz), 6.98 (d, J = 8 Hz), 6.93 (d, J= 8 Hz), 6.77 (d, J = 8 Hz), 5.17 (m), 4.94 (m), 4.07 (m), 3.17 (d, J = 5 Hz), 2.28-1.61 (m, 8H). Ejemplo 37 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro- indo-2-ona De una manera similar para la preparación de 31 anterior, 5-hidroxiindol (Combiblocks, 45 mg, 0.338 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 22 (75 mg, 0.338 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 70 mg (65%) de un sólido amarillo-anaranjado. Ejemplo 37: p.f. 289-292°C; EM (ES + calculado: 319.37; encontrado: 320.18 M + H). CLAP (87%) pureza, tiempo de retención 11.043 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 10.76 (s), 10.22 (br s), 9.55 (br s), 8.98 (s), 8.30 (s), 8.17-7.86 (m), 7.78 (s), 7.06 (s), 6.94 (s), 5.14 (m), 4.97 (m), 2.59 (d, J = 5 Hz), 2.27-1.55 (m, 8H). Ejemplo 38 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1 H-indol-6- carbonitrilo 38 De una manera similar para la preparación de 31 anterior, 6-cianooxindol (Combiblocks, 80 mg, 0.506 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 22 (111 mg, 0.5 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5- 10% de metanol: diclorometano) para producir 49 mg (28%) de un sólido amarillo.
Ejemplo 38: p.f. 340-344°C; EM (ES + calculado: 344.38; encontrado: 345.17 M + H). CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 11.243 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.66 (s), 11.06 (br s), 9.58 (s), 9.05. (s), 8.40 (d, J = 2 Hz), 8.26 (br s), 8.03 (d, J = 8 Hz), 7.42 (d, J = 8 HzO, 7.31 (d, J = 8 Hz), 7.15 (t, J = 8 Hz), 7.03 (t, J = 8 Hz), 5.16 (m), 4.97 (m), 4.08 (m), 2.27- .55 (m, 8H). Ejemplo 39 3-(2-C¡clopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1 H-indol-7- carbonitrilo 39 De una manera similar para la preparación de 31 anterior, 7-cianooxindol (Combiblocks, 80 mg, 0.506 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 22 (111 mg, 0.5 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 31 mg (18%) de un sólido amarillo. Ejemplo 39: p.f. >380°C; EM (ES + calculado: 344.38; encontrado: 345.16 M + H). CLAP (100%) pureza, tiempo de retención 11.424 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.29 (s), 11.09 (s), 10.48 (br s), 9.61 (s), 9.07 (s), 8.43 (s), 8.40 (m), 7.90 (d, J = 8 Hz), 7.40 (dd, J = 2,8 Hz), 7.35 (m), 7.25 (d, J = 2 Hz), 7.08 (br s), 5.17 (m), 4.98 (m), 4.08 (m), 2.27-1.60 (m, Ejemplo 40 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-fluoro-1 dihidro-indol-2-ona 40 De una manera similar para la preparación de 31 anterior, 5-f luorooxindol (Combiblocks, 76 mg, 0.50 mmol) se hizo reaccionar con Compuesto 22 (111 mg, 0.5 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 82 mg (49%) de un sólido amarillo. Ejemplo 40: p.f. 256-260°C; EM (ES + calculado: 337.36; encontrado: 338.18 M + H). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 11.783 minutos - Método B); RMN H (400 M Hz, DMSO-d6) d 10.77 (s), 10.10 (s), 9.59 (s), 9.00 (s), 8.34 (s), 8.21 (s), 8.02 (m), 7.51 (d, J = 10 Hz), 6.90 (m), 6.75 (m), 5.20 (m), 4.93 (m), 2.22-1.56 (m, 8H). emplo 41 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-6-fluoro-1,3 dihidro-indol-2-ona 41 De una manera similar para la preparación de 31 anterior, 6-fluorooxindol (Combiblocks, 76 mg, 0.50 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 22 (111 mg, 0.5 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 29 mg (17%) de un sólido amarillo. Ejemplo 41: p.f. 258-263°C; EM (ES + calculado: 337.36; encontrado: 338.15 M + H). CLAP (96%) pureza, tiempo de retención 11.830 minutos - Método B); RMN H M R (400 MHz, DMSO-d6) d 13.90 (br s), 10.89 (br s), 10.25 (s), 9.53 (s), 8.96 (s), 8.30 (s), 8.14 (m), 7.74 (m), 6.94-9.55 (m), 5.13 (m), 4.91(m), 3.44 (m), 2.22-1.56 (m, 8H). Ejemplo 42 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,5-difluoro- 1 ,3-dihidro-indol-2-ona 42 De una manera similar para la preparación de 31 anterior, 4,5-difluorooxindol (Combiblocks, 85mg, 0.50 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 22 (111 mg, 0.5 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 94 mg (53%) de un sólido amarillo.
Ejemplo 42: p.f. 280-284°C; EM (ES + calculado: 355.35; encontrado: 356.18 M + H). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 11.490 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13.50 (br s), 10.72 (br s), 8.77 (br s), 8.29 (s), 7.05 (m), 6.68 (m), 5.00 (m), 2.22-1.50 (m, 8H). Ejemplo 43 3-(2-Ciclopentil-2H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5,7-dinitro-1,3- dihidro-indol-2-ona 43 De una manera similar para la preparación de 31 anterior, 5,7-dinitrooxindol (Combiblocks, 112 mg, 0.506 mmol) se hizo reaccionar con Compuesto 22 (111 mg, 0.5 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 41 mg (20%) de un sólido amarillo. Ejemplo 43: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 409.36; encontrado: 410.19 M + H). CLAP (81%) pureza, tiempo de retención 12.226 minutos -Método B); RMN H (400 MHz, DMSO- d6) d 11.31 (br s), 9.58 (br s), 9.46 (br s), 8.52 (br s), 8.43 (br s), 7.69 (m), 7.20 (m), 5.02 (m), 4.14 (m), 3.84 (m), 2.33-1.53 (m, 8H). emplo 44 1-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro- benzoimidazol-2-ona De una manera similar para la preparación de 31 anterior, 2-hidroxibenzimidazol (Acros, 68 mg, 0.506 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 22 (111 mg, 0.5 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3% de metanol: diclorometano) para producir 47 mg (29%) de un sólido amarillo. Ejemplo 44: p.f. 236-240°C; EM (ES + calculado: 320.36; encontrado: 321.17 M + H). CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 10.362 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.55 (br s), 8.90 (s), 8.86 (s), 8.16 (d, J = 8 Hz), 7.19 (m), 7.14 (m), 5.18 (m), 2.33-1.58 (m, 8H). Ejemplo 45 3-(2-Ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1 H-indol-5- carbonitrilo LDA 23 45 A 5-cianooxindol (Combiblocks, 34 mg, 0.21 mmol) en 10 ml_ tetrahidrofurano anhidro bajo argón se agregó ?,?,?',?'- tetrametiletilendiamina (Acros, 0.06 ml_, 0.40 mmol). La solución se enfrió a -78°C y se agregó en gotas diisopropilamida de litio (Acros, 0.21 ml_ de una solución a 2.0M en THF/hexano, 0.42 mmol). La reacción se agitó durante quince minutos punto en el cual se agregó en gotcomo una solución del Compuesto 23 (50mg, 0.21 mmol) en 10 ml_ de tetrahidrofurano anhidro. La reacción se agitó unos quince minutos adicionales y se calentó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla se Nevó a reflujo luego durante la noche. La reacción se concentró y se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano para producir 60 mg (80%) de un sólido amarillo. Ejemplo 45: p.f. >325°C; CLAP (97%) pureza, tiempo de retención 11.957 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 11.27 (s), 9.57 (s), 9.09 (s), 8.39 (s), 8.00 (s), 7.49 (d, J = 8 Hz), 7.08 (d, J = 8 Hz), 3.40 (m), 2.20-1.20 (m, 10H). Ejemplo 46 5-Bromo-3-(2-ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona 46 De una manera similar para la preparación de 45 anterior, -bromooxindol (Combiblocks, 45mg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 23 (50mg, 0.21 mmol). La reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 50mg (58%) de un sólido café. Ejemplo 46: p.f. 285-290°C; EM (ES + calculado: 412.29; encontrado: 412.48, 414.04 M + H). CLAP (85%) pureza, tiempo de retención 12.686 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 11.67 (br s), 10.90 (s), 10.27 (m), 9.57 (s), 8.87 (s), 8.60 (s), 8.54 (s), 8.35(s), 8.19 (m), 7.92 (s), 7.74 (s), 7.21 (m), 7.12 (m), 6.89 (m), 6.74 (m), 4.59 (m), 4.37 (m), 2.25-1.10 (m, 10H). Ejemplo 47 3-(2-Ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-fluoro-1 ,3- dihidro-indol-2-ona 47 De una manera similar para la preparación de 45 anterior, 5-fluorooxindol (Combiblocks, 32mg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 23 (50 mg, 0.21 mmol). La reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 39mg (53%) de un sólido amarillo. Ejemplo 47: p.f. 294-298°C; CLAP (88%) pureza, tiempo de retención 12.604 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, ácido trifluoroacético-d) d 8.72 (s), 8.54 (s), 7.13 (d, J = 8 Hz), 6.88 (m), 6.78 (m), 3.72 (s), 2.15-0.85 (m, 10H). Ejemplo 48 5-Cloro-3-(2-ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona 46 De una manera similar para la preparación de 45 anterior, 5-clorooxindol (Combiblocks, 35 mg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 23 (50 mg, 0.21 mmol). La reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 22 mg (28%) de un sólido anaranjado-amarillo. Ejemplo 48: p.f. 294-298°C; EM (ES + calculado: 367.84; encontrado: 368.36 M + H). CLAP (78%) pureza, tiempo de retención 13.406 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, ácido trifluoroacético-d) d 8.97 (s), 8.78 (s), 7.64 (s), 7.18 (d, J = 8 Hz), 7.10 (d, J = 8 Hz), 4.43 (m), 2.30-1.11 (m, 10H). Ejemplo 49 3-(2-Ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-nitro-1,3- d i h i d r o i n d o I - 2 - o n a 49 De una manera similar para la preparación de 45 anterior, 5-nitrooxindol (Combiblocks, 30 mg, 0.17 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 23 (40 mg, 0.17 mmol). La reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 18mg (28%) de un sólido amarillo-café. Ejemplo 49: p.f. 301-304°C; EM (ES + calculado: 378.39; encontrado: 379.25 M + H). CLAP (100%) pureza, tiempo de retención 12.798 minutos -Método B); RMN 1H (400 MHz, ácido trifluoroacético-d) d 9.21 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 2.56-1.11 ( m, 10H). emplo 50 3-(2-Ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-6-fluoro-1,3- dihidro-indol-2-ona 50 De una manera similar para la preparación de 45 anterior, 6-fluorooxindole (Combiblocks, 32 mg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 23 (50 mg, 0.21 mmol). La reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 22 mg (30%) de un sólido anaranjado. Ejemplo 50: p.f. 297-300°C; EM (ES'calculado: 351.39; encontrado: 352.18 M + H). CLAP (89%) pureza, tiempo de retención 12.457 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, ácido trifluoroacético-d) d 9.00 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 2.47-1.24 (m, 10H). Ejemplo 51 6-Cloro-3-(2-ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-M)-1,3- dihidro-indol-2-ona 51 De una manera similar para la preparación de 45 anterior, 6-clorooxindol (Combiblocks, 35 mg, 0.21 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 23 (50 mg, 0.21 mmol). La reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 19 mg (25%) de un sólido anaranjado. Ejemplo 51: p.f. 299-303°C; EM (ES + calculado: 367.84; encontrado: 368.38 M + H). CLAP (97%) pureza, tiempo de retención 13.852 minutos - Método B); RM N 1 H (400 MHz, ácido trifluoroacético-d) d 9.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 2.50-1.30 (m, 10H). Ejemplo 52 3-(2-Ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-¡l)-5-metoxi-1,3- dihidro-indol-2-ona 52 De una manera similar para la preparación de 45 anterior, 5-metoxioxindol (36 mg, 0.22 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 23 (50 mg, 0.21 mmol). La reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-2-3% de metanol: diclorometano) para producir 17 mg (22%) de un sólido amarillo. Ejemplo 52: EM (ES + calculado: 363.42; encontrado: 364.18 M + H). CLAP (62%) pureza, tiempo de retención 12.048 minutos - Método B); RM N 1H (400 MHz, DMSO- d6) d 10.54 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.20-1.15 (m, 10H).
Ejemplo 53 3-(2-Ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirirnidin-4-il)-5-trifluorometil- 1,3-dihidro-¡ndol-2-ona 53 De una manera similar para la preparación de 45 anterior, 5-trifluorometiloxindol (Combiblocks, 44 mg, 0.22 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 23 (50 mg, 0.21 mmol). La reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-5% de metanol: diclorometano) para producir 58mg (69%) de un sólido amarillo. Ejemplo 53: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 401.39; encontrado: 402.20 M + H). CLAP (92%) pureza, tiempo de retención 14.161 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, ácido trifluoroacético-d) d 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 2.60-1.23 (m, 1 OH). Ejemplo 54 5-Bromo-3-(1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona LDA 25 54 A 5-bromooxindol (Combi-Blocks, 136mg, 0.64 mmol) y ?,?,?',?'- tetrametiletilendiamina (Acros, 0.193mL, 1.28mmol) en 10 ml_ THF anhidro bajo argón a -78°C se agregó diisopropilamina de litio (Acros, 0.64 mL de una solución 2.0M en THF/heptano, 1.28 mmol). La solución se agitó durante quince minutos punto en el cual se agregó en gotcomo una solución del Compuesto 25 (150mg, 0.676mmol) en 10mL THF a tal velocidad para mantener la temperatura por debajo de -50°C. La reacción se agitó durante diez minutos, se eliminó el enfriamiento externo, y la reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. Se aplicó un baño de aceite y la mezcla se llevó a reflujo durante 6 horas. La reacción se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se aplicó a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3% de metanol: diclorometano). Las fracciones determinadas para contener 54 por CL/EM fueron concentradas y se secaron in vacuo para producir 80 mg (30%) de un sólido anaranjado. Ejemplo 54: p.f. 287-290°C, 270°C (blando); EM (ES + calculado: 398.27; encontrado: 398.39,399.85 M + H). CLAP (88%) pureza, tiempo de retención 13.496 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.54 (br s, 1H), 10.87 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). Ejemplo 55 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Utilizando el procedimiento descrito para 54, 5-cianooxindol (Combi-Blocks, 116 mg, 0.736 mmol) y el Compuesto 25 (172 mg, 0..775 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 30 mg (11%) de cristales amarillos. Ejemplo 55: p.f. >300 °C; EM (ES + calculado: 344.38; encontrado: 345.21 M + H). CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 4.946 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 14.53 (br s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.68 (m, 2H). Ejemplo 56 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)-5-metil-1,3- dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para 54, 5-trifluorometiloxindol (Combi-Blocks, 68 mg, 0.338 mmol) y el Compuesto 25 (75mg, 0.338mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 25 mg (19%) de sólido amarillo. Ejemplo 56: p.f. >300°C; E (ES + calculado: 387.37; encontrado: 388.19 M + H). CLAP (96%) pureza, tiempo de retención 6.279 minutos -Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.50 (br s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.81 (m, 2H). Ejemplo 57 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-nitro-1,3- dihidro-indol-2-ona 57 Utilizando el procedimiento descrito para 54, 5-nitrooxindol (Combi-Blocks, 60.2 mg, 0.338 mmol) y el Compuesto 25 (75 mg, 0.338 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 25 mg (20%) de sólido anaranjado. Ejemplo 57: p.f. >300°C (descomposición); EM (ES + calculado: 364.37; encontrado: 365.19 M + H). CLAP (85%) pureza, tiempo de retención 5.504 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.30 (br s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, 2H). Ejemplo 58 5-Cloro-3-(1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona 58 Utilizando el procedimiento descrito para 54, 5-clorooxindol (Aldrich, 56.6 mg, 0.338 mmol) y el Compuesto 25 (75 mg, 0.338 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 17 mg (14%) de sólido amarillo. Ejemplo 58: p.f. 304-306°C; EM (ES + calculado: 353.81; encontrado: 354.29 M + H). CLAP (94%) pureza, tiempo de retención 6.119 minutos -Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.59 (br s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.08 (dd, J= 2,8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
Ejemplo 59 6-Cloro-3 -(1-ciclopentil-1H-p¡razolo[3 ,4-d]pirimidin-4-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para 54, 6-clorooxindol (Combi-Blocks, 56.6 mg, 0.338 mmol) y el Compuesto 25 (75 mg, 0.338 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 26 mg (22%) de sólido amarillo. Ejemplo 59: nip 288-291 °C; EM (ES + calculado: 353.81; encontrado: 354.29 M + H). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 6.017 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.61 (br, s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). Ejemplo 60 3-(1 -Ciclopentil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5,7-dinitro-1 ,3- dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para 54, 5,7-dinitrooxindol (Combi-Blocks, 100 mg, 0.45 mmol) y el Compuesto 25 (100 mg, 0.45 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 7 mg (4%) de sólido amarillo. Ejemplo 60: p.f. 242-246°C; EM (ES + calculado: 409.36; encontrado: 410.24 + H). CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 6.416 minutos -Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13.15 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). Ejemplo 61 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5,7-difluoro- 1,3-dihidro-indol-2-ona 61 Utilizando el procedimiento descrito para 54, 5,7-difluorooxindol (Oakwood, 76 mg, 0.45 mmol) y el Compuesto 25 (100 mg, 0.45 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 20 mg (13%) de sólido amarillo brillante. Ejemplo 61: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 355.35; encontrado: 356.17 M + H). CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 5.780 minutos -Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.74 (br s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz), 6.93 (t, J = 8 Hz, 1H) 5.27 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.73 (m, 2H). Ejemplo 62 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-M)-1,3-dihidro- indol-2-ona 62 Utilizando el procedimiento descrito para 54, oxindol (Combi-Blocks, 59.9 mg, 0.45 mmol) y el Compuesto 25 (100 mg, 0.45 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 32 mg (22%) de sólido amarillo. Ejemplo 62: p.f. 228-231 °C; EM (ES + calculado: 319.37; encontrado: 320.16 M + H). CLAP (92%) pureza, tiempo de retención 5.288 minutos -Método C); MN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) d 14.72 (br s, 1H), 1074 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.73 (m, 2H). Ejemplo 63 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo 63 Utilizando el procedimiento descrito para 54, 6-cianooxindol (Combi-Blocks, 80 mg, 0.505 mmol) y el Compuesto 25 (111 mg, 0.5 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 75 mg (44%) de sólido anaranjado. Ejemplo 63: p.f. 335-338°C; EM (ES + calculado: 344.38; encontrado: 345.19. M + H). CLAP (94%) pureza, tiempo de retención 12.942 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.08 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). emplo 64 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)2-oxo- dihidro-1H-indol-7-carbonitrilo 64 Utilizando el procedimiento descrito para 54, 7-cianooxindol (Combi-Blocks, 80 mg, 0.505 mmol) y el Compuesto 25 (111 mg, 0.5 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 47 mg (27%) de sólido anaranjado. Ejemplo 64: p.f. 327-332°C; EM (ES + calculado: 344.38; encontrado: 345.18 M + H). CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 13.114 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 14.58 (br s, 1H), 11.65 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). Ejemplo 65 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-fluoro-1,3- dihidro-indol-2-ona 65 Utilizando el procedimiento descrito para 54, 5-fluorooxindol (Combi-Blocks, 76 mg, 0.503 mmol) y el Compuesto 25 (111 mg, 0.5 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 25 mg (15%) de sólido anaranajado-amarillo. Ejemplo 65: p.f. 254-257°C; EM (ES + calculado: 337.36; encontrado: 338.21 M + H). CLAP (80%) pureza, tiempo de retención 13.366 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 10.77 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). Ejemplo 66 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-6-fluoro-1,3- dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para 54, 6-fluorooxindol (Combi-Blocks, 76 mg, 0.503 mmol) y el Compuesto 25 (111 mg, 0.5 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 42 mg (25%) de sólido anaranajado-amarillo. Ejemplo 66: p.f. 230-233°C; EM (ES + calculado: 337.36; encontrado: 338.24 M + H). CLAP (77%) pureza, tiempo de retención 13.591 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.87 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 5,8 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). Ejemplo 67 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,5-difluoro- 1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para 54, 4,5-difluorooxindol (Combi-Blocks, 85 mg, 0.503 mmol) y el Compuesto 25 (111 mg, 0.5 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 27 mg (15%) de sólido amarillo. Ejemplo 67: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 355.35; encontrado: 356.20 M + H). CLAP (90%) pureza, tiempo de retención 13.323 minutos - Método B); RM N 1 H 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.87 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). Ejemplo 68 3-(1-Ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-de]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo LDA a 68 A 5-cianooxindol (Combi-Blocks, 67 mg, 0.424 mmol) y ?,?,?',?'- tetrametiletilendiamina (Acros, 0.128 ml_, 0.848 mmol) en 5 ml_ THF anhidro bajo argón a -78°C se agregó diisopropilamina de litio (Acros, 0.424 ml_ de una solución 2.0M en THF/heptano, 0.848 mmol). La solución se agitó durante quince minutos punto en el cual se agregó una solución del Compuesto 26 (100 mg, 0.424 mmol) como un sólido. La reacción se agitó durante diez minutos, se eliminó el enfriamiento externo, y la reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. Se aplicó un baño de aceite y la mezcla se llevó a reflujo durante la noche. La reacción se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se aplicó a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1- 3% de metanol: diclorometano). Las fracciones determinadas para contener 68 by CL/EM se concentraron y el sólido resultante se trituró en methanol y se filtró. El sólido se secó in vacuo para producir 60 mg (39%) de un sólido amarillo. Ejemplo 68: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 358.41; encontrado: 359.19 M + H). CLAP (96%) pureza, tiempo de retención 5.275 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.53 (br s, 1H), 11.23 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 1.94 (m, 6H), 1.72 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 1H). Ejemplo 69 3-(1Ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo Utilizando el procedimiento descrito para 68, 6-cianooxindol (Combi-Blocks, 67 mg, 0.424 mmol) y el Compuesto 26 (100mg, 0.424mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 30 mg (20%) de sólido amarillo oscuro. Ejemplo 69: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 358.41; encontrado: 359.22 M + H). CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 5.526 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.77 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 1.91 (m, 6H), 1.71 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.29 (m, 1H). Ejemplo 70 3-(1-Ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4yl)-2-oxo-2,3- dih¡dro-1H-indol-7-carbonitrilo 70 Utilizando el procedimiento descrito para 68, 7-cianooxindol (Combi-Blocks, 67 mg, 0.424 mmol) y el Compuesto 26 (100 mg, 0.424 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 27 mg (18%) de sólido amarillo. Ejemplo 70: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 358.41; encontrado: 359.28 M + H). CLAP (96%) pureza, tiempo de retención 5.814 minutos - Método C); RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.58 (br s, 1H), 11.65 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1Hz), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8 Hz), 4.71 (m, 1H), 1.91 (m, 6H), 1.71 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.29 (m, 1H). Ejemplo 71 3-(1-Ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-trifluorometil- 1,3-dihidro-indol-2-ona 71 Utilizando el procedimiento descrito para 68, 5-trifluorometiloxindol (Combi-Blocks, 85 mg, 0.424 mmol) y el Compuesto 26 (100 mg, 0.424 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 45 mg (26%) de sólido amarillo brillante. Ejemplo 71: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 401.39; encontrado: 402.25 M + H). CLAP (93%) pureza, tiempo de retención 6.578 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.46 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 1.92 (m, 6H), 1.71 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.31 (m, 1H). Ejemplo 72 3 -(1-Ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5 -fluoro-1,3- dihidro-indol-2-ona 72 Utilizando el procedimiento descrito para 68, 5-fluorooxindol (Combi-Blocks, 64 mg, 0.424 mmol) y el Compuesto 26 (100 mg, 0.424 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 50 mg (34%) de sólido amarillo.
Ejemplo 72: p.f. 282-286°C; EM (ES + calculado: 351.39; encontrado: 352.21 M + H). CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 5.780 minutos,- Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.75 (br s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.49 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 1.90 (m, 6H), 1.71 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.29 (m, 1H). Ejemplo 73 3-(1-Ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-6-trifluorometil- 1,3-dihidro-indol-2-ona F Utilizando el procedimiento descrito para 68, 6-fluorooxindol (Combi-Blocks, 64 <- mg, 0.424 mmol) y el Compuesto 26 (100 mg, 0.424 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 15 mg (10%) de sólido amarillo brillante. Ejemplo 73: p.f. 277-280°C; EM (ES + calculado: 351.39; encontrado: 352.18 M + H). CLAP (94%) pureza, tiempo de retención 5.820 minutos - Método C); RMN H (400 MHz, DMSO-de) d 14.54 (br s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 5,8 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 1.91 (m, 6H), 1.71 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.28 (m, 1 H). Ejem pío 74 5-Cloro-3-(1-c¡clohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona 74 Utilizando el procedimiento descrito para 68, 5-clorooxindol (Aldrich, 70.4 mg, 0.424 mmol) y el Compuesto 26 (100 mg, 0.424 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 21 mg (13%) de sólido amarillo. Ejemplo 74: p.f. 300-305°C; EM (ES + calculado: 367.84; encontrado: 368.33 M + H). CLAP (97%) pureza, tiempo de retención 15.299 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.86 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 1.93-1.28 (m, 10H). Ejemplo 75 5-Bromo-3-(1-ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona 75 Utilizando el procedimiento descrito para 68, 5-bromooxindol (Combi-Blocks, 89 mg, 0.424 mmol) y el Compuesto 26 (100 mg, 0.424 mmol) se llevaron a reflujo durante la noche produciendo 50 mg (29%) de sólido amarillo. Ejemplo 75: p.f. 305-308°C; EM (ES + calculado: 412.29; encontrado: 412.51, 413.84 M + H). CLAP (96%) pureza, tiempo de retención 15.590 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.87 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.08-1.25 (m, 1 OH). Ejemplo 76 3-(2-Alil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-5-carbonitrilo LDA 24 76 De una manera similar para la preparación de 45 anterior, 5-cianooxindol (Combiblocks, 60 mg, 0.38 mmol) se hizo reaccionar con el Compuesto 24 (77 mg, 0.40 mmol). La reacción se concentró y el producto crudo se trituró sucesivamente con metanol y agua. Se obtuvo un sólido amarillo-anaranjado el cual se secó in vacuo. Rendimiento: 67 mg (56%). Ejemplo 76: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 316.32; encontrado: 317.09 M + H). CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 9.183 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13.14 (br s), 11.27 (s), 10.81 (br s), 10.63 (br s), 9,54 (s), 9.14 (s), 8.77 (br s), 8.40 (s), 8.19 (m), 7.97 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9 Hz), 7.42 (m), 7.07 (d, J = 8 Hz), 6.94 (m), 6.10 (m 1H), 5.29 (m, 2H), 5.33-4.94 (m, 2H). Compuesto 77 2-Ciclopentil-2,7-dih¡dro-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diona 77 Compuesto 12 (1 g, 5.15 mmol) se mezcló con urea (Fisher, 3 g, 50 mmol) y se fusionó a 200°C durante noventa minutos. La solución se dejó enfriar brevemente y se agregaron 10 mL de agua. La solución se llevó a ebullición durante una hora. El sólido blanco presente se eliminó por filtración y se determinó para contener urea adicional. El sólido se recombinó con 20 mL de agua y se volvió a someter a ebullición durante una hora adicional. En el enfriamiento y filtration, se obtuvo un sólido blanco el cual se secó in vacuo. Rendimiento: 837mg, (74%). Compuesto 77: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 220.23; encontrado: 221.17 M + H). CLAP (92%) pureza, tiempo de retención 5.112 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.30 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, 2H). Esquema 2 Compuesto 79 4-Cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina 78 79 A una mezcla de 4-hidrox¡pirazolo[3,4-d]pir¡midina comercialmente disponible (78) (Acros, 14.5g, 106.5mmol) agitada en POCI3 (375ml_) se agregó N,N-dimetilanilina (21 mL). La mezcla se llevó a reflujo durante 1.5 horas. Después que se enfrió, se eliminó el exceso de POCI3 por evaporación giratoria y se bombeó en alto vacío antes que se vierta sobre 500 mL de hielo mientras que se agitaba. La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de extraerse con etiléster (6 x 250 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua de hielo (3 x 100 mL) y se secó sobre MgS04 y se filtró. El etiléter se lavó o depuró y el sólido amarillo pálido resultante (10 g, 61%) se bombeó en alto vacío durante la noche. Compuesto 79: p.f. >300°C, dec. 125°C; EM (ES+ calculado: 154.56; encontrado: 156.21 M + H). CLAP (98% de pureza, tiempo de retención 6.033 minutos - Método D) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.55 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
Compuesto 80 4-Cloro-2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina Compuesto 81 4-Cloro-1-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina 79 80 81 Carbonato de cesio (Acros, 2.12 g, 6.51 mmol) se agregó al Compuesto 79 (1.00 g, 5.9 mmol) en N , N-dimetilformamida (Acros, 30 ml_) at 0°C seguido inmediatamente por yoduro de metilo (Acros, 1.0 Ig, 7.1 mmol). La mezcla se agitó durante tres horas. Se eliminó el carbonato de cesio por filtración y la torta de filtro se lavó con una pequeña cantidad de DMF. El filtrado y lavados se concentraron y la mezcla de reacción se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente 9:1 a 4:1 a 0:1 de diclorometano: acetato de etilo) para producir dos sólidos blancos: Compuesto 80 (220 mg, 22%) eluido segundo y Compuesto 81 (663mg, 67%) eluido primero. Compuesto 80: p.f. 196- 200°C; EM (ES + calculado: 168.59; encontrado: 169.57 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 4.627 minutos - Método B); RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8.91 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 4.25 (s, 3H). Compuesto 81: p.f. 97-99°C; EM (ES + calculado: 168.59; encontrado: 169.37 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 6.582 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 4.09 (s, 3H). Ejemplo 82 5-Bromo-3-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro- ¡ndol-2-ona LDA 5-Bromooxindole (Combiblocks, 63 mg, 0.30 mmol) en 10 ml_ de tetrahidrofurano anhidro (Acros) a -78°C se trató en gotas con diisopropilamida de litio (Acros, 0.3 ml_ de una solución 2.0M en THF/heptano, 0.60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante quince minutos. Se agregó en gotas el Compuesto 80 (50 mg, 0.30 mmol) en 5 mL tetrahidrofurano anhidro y la reacción se permitió calentar a temperatura ambiente durante cuatro horas. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente, 1-3-5-10-20% de metanol:diclorometano a 1:20:79 de hidróxido de amonio:methanol:diclorometano) para producir 82 como un sólido amarillo (81 mg, 78%). Ejemplo 82: p.f. 360-5°C, EM (ES + calculado: 344.17; encontrado: 345.85 M + H). CLAP (96% de pureza, tiempo de retención 9.548 minutos -Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.90 (s), 9.48 (s), 8.89 (s), 8.34 (s), 7.74 (s), 7.22 (d, J = 8 Hz), 6.89 (d, J = 8 Hz), 4.17 (s, 3H). Ejemplo 83 5-Cloro-3-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1 ,3-dihidro- indol-2-ona LOA 60 83 Preparación del Ejemplo 83: De una manera idéntica para la síntesis del Ejemplo 82, se preparó el Ejemplo 83 como un sólido amarillo a partir del Compuesto 80 en un rendimiento cuantitativo. Ejemplo 83: p.f. 341-4°C, EM (ES + calculado: 299.72; encontrado: 300.16 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 9.323 minutos - Método B)¡ RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) d 10.89 (s), 9.48 (s), 8.93 (s), 8.34 (s), 7.64 (s), 7.09 (d, J = 8 Hz), 6.93 (d, J = 8 Hz), 4.17 (s, 3H). Ejemplo 84 3-(2-Metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-5-carbonitrilo LOA 80 84 De una manera idéntica para la síntesis del Ejemplo 82, se preparó el Ejemplo 84 como un sólido amarillo a partir del Compuesto 80 en un rendimiento del 50%. Ejemplo 84: p.f. >350°C, EM (ES + calculado: 290.29; encontrado: 291.07 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 7.467 minutos -Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.27 (s), 9.49 (s), 9.11 (s), 8.39 (s), 7.99 (s), 7.50 (d, J = 8 Hz), 7.08 (d, J = 8 Hz), 4.19 (s, 3H). Ejemplo 85 5-Bromo-3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro- indol-2-ona LDA 81 85 De una manera idéntica para la síntesis del 82, se preparó el Ejemplo 85 como un sólido amarillo a partir del Compuesto 81 en un rendimiento del 20%. Ejemplo 85: p.f. >350°C, EM (ES + calculado: 344.17; encontrado: 345.86 M + H). CLAP (95% de pureza, tiempo de retención 11.124 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.91 (s), 8.51 (s), 8.43 (s), 7.77(s), 7.20 (d, J = 8 Hz), 6.90 (d, J = 8 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s). Ejemplo 86 5-Cloro-3-(1 - metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1 ,3-dihidro- ¡ndol-2-ona LDA De una manera idéntica para la síntesis del 82, se preparó el Ejemplo 86 como un sólido amarillo a partir del Compuesto 81 en un rendimiento del 49%. Ejemplo 86: p.f. >320°C, EM (ES + calculado: 299.72; encontrado: 300.09 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 10.772 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.90 (s), 8.52 (s), 8.47 (s), 7.65(s), 7.08 (d, J = 8 Hz), 6.94 (d, J = 8 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s). Compuesto 87 y 88 2-(propil-3-azido)-4-Cloro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina 1-(propil-3-azido)-4-Cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina 79 87 88 De una manera idéntica para la alquilación de 79 con yodometano, se prepararon el Compuesto 87 y Compuesto 88 como sólidos amarillos en rendimientos del 10% y 40%, respectivamente. Compuesto 87: EM (ES + calculado: 237.65; encontrado: 238.29 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 7.76 minutos - Método B); RMN H (300 MHz, DMSO-d6): 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.64 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7 Hz, 2H). Compuesto 88: EM (ES + calculado: 237.65; encontrado: 238.02 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 10.002 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 4.55 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 7 Hz, 2H). Ejemplo 89 3-[2-(3-azido-propil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-bromo- 1,3-dihidro-indol-2-ona LDA De una manera idéntica para la preparación del Ejemplo 82, se alquiló el Compuesto 87 para producir el Ejemplo 89 en un rendimiento del 91%. Compuesto 89: p.f. 252-6°C, EM (ES + calculado: 413.24; encontrado: 414.87 M + H). CLAP (97% de pureza, tiempo de retención 11.337 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 0.90 (s), 9.53 (s), 8.93 (s), 8.34 (s), 7.75 (s), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.53-4.38 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H).
Ejemplo 90 3-[2-(3-metilamino-propil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5- bromo-1 ,3-dihidro- indol-2-ona Ejemplo 89 (20 mg, 48.4 pmol) se suspendió en 5 mL de 1 ,2-d¡cloroetano anhidro (Acros) y se trató con bromodimetilborano (Acros, 5 µ?_, 50 µ?t???). La mezcla se agitó durante la noche. Se agregó bromodimetilborano adicional (en alícuotas de 50 µ????) en tres ocasiones durante tres días con una gota de N-metilpírrolidinona (Acros, anhidro) que se agrega en cada ocasión para promover la solubilidad. La reacción se concentró y se agregó etanol (5 mL). La reacción se agitó diez minutos y volvió a concentrar. El sólido se absorbió en una pequeña cantidad de metanol (aproximadamente 1-2 mL) y se agregó diclorometano hasta turbidez. La solución se dejó asentar durante varias horas y un sólido amarillo se aisló por filtración. El sólido se lavó con una pequeña cantidad de diclorometano anhidro y se secó in vacuo. Rendimiento: 12 mg (51%) de la sal bromhidrato. Ejemplo 90: p.f. 240-3°C, EM (ES + calculado: 401.27; encontrado: 402.90 M + H). CLAP (87% de pureza, tiempo de retención 8.813 minutos - Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.92 (s), 9.537 (s), 8.92 (s), 8.36 (s), 7.75 (s), 7.23 (m), 7.14 (m), 6.90 (m), 6.77 (m), 4.55-4.42 (m), 2.92 (m), 2.51 (m), 2.32- 2.18 (m). Compuesto 91 y 92 4-Cloro-1-propil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina 4-Cloro-2-propil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina Se agregó Cs2C03 a una solución de 79 (2.0 g, 13 mmol) en 60 mL de DMF anhidro a 0°C. Se agregó 1 -yodopropano (Acros, 1.52 mL, 15.6 mmol) a la suspensión y se dejó agitar durante 3.5 horas a 0°C. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en 9:1 de hex/EtOAc y se aplicó a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 9:1, 4:1, 0:1 hexano: acetato de etilo). Las fracciones determinadas para contener 91 y 92 por CL/EM se concentraron para producir 830 mg (33%) de un aceite incoloro trasparente 91 y 296 mg (12%) de un sólido amarillo 92. Compuesto 91: EM (ES+ calculado: 196.64; encontrado: 197.09 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 10.314 minutos - Método D) RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): 8.87 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 4.45 (t, J = 7Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7, 3H). Compuesto 92: p.f. 93-95°C; EM (ES+ calculado: 196.64; encontrado: 197.09 M + H). CLAP (90% de pureza, tiempo de retención 7.931 minutos - Método D) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7, 2H), 1.92 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7, 3H). emplo 93 3-(1-propil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-5- carbonitrilo 5-cianooxindol (Combiblocks, 161mg, 1.02 mmol) en 5 ml_ tetrahidrofurano anhidro se agitó bajo argón. La solución se enfrió a -78°C y se agregó en gotas diisopropilamida de litio (Acros, 1.02 ml_ de una solución 2.0M en THF/hexano, 2.04 mmol). La reacción se agitó durante quince minutos punto en el cual se agregó el Compuesto 91 (200 mg, 1.02 mmol). La reacción se agitó unos quince minutos adicionales y se calentó a temperatura ambiente durante 0.5 hora. La mezcla se agitó luego durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% de metanol: diclorometano) para producir 30 mg (9%) de un sólido amarillo después de la trituración en MeOH. Ejemplo 93: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 318.34; encontrado: 319.18 M + H). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 4.068 minutos - Método C); RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.25 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8, 1H), 7.07 (d, J = 8, 1H), 4.35 (t, 2H), 1.88 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7, 3H). Ejemplo 94 5-Bromo-3-(1-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro- ¡ndol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 93, 5-bromooxindol (Combiblocks, 108 mg, 0.51 mmol) y el Compuesto 91 (100 mg, 0.51 mmol) se agitaron durante la noche para producir 86 mg (45%) de un sólido amarillo. Ejemplo 94: p.f. 295-300°C; EM (ES + calculado: 372.23; encontrado: 372.47 M + H). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 5.243 minutos - Método C); RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.58 (s), 10.90 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.90 (d, J = 8, 1H), 4.33 (t, 2H), 1.88 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7, 3 H ) . Ejemplo 95 5-Cloro-3-(1-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro- indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 93, 5-clorooxindol (Combiblocks, 85.5 mg, 0.51 mmol) y el Compuesto 91 (100 mg, 0.51 mmol) se agitaron durante la noche para producir 62 mg (37%) de un sólido amarillo. Ejemplo 95: p.f. 293-297°C; EM (ES + calculado: 327.78; encontrado: 328.28 M + H). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 5.056 minutos -Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.61 (s), 10.89 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8, 1H), 6.93 (d, J = 8), 4.33 (t, J = 7, 2H), 1.88 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7, 3H). Ejemplo 96 3-(2-Propil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-5- carbonitrilo 92 96 5-cianooxindol (Combiblocks, 40.4 mg, 0.255 mmol) en 1.5 ml_ de tetrahidrofurano anhidro se agitó bajo argón. La solución se enfrió a -78°C y se agregó en gotas diisopropilamida de litio (Acros, 0.255 ml_ de una solución 2.0M en THF/hexano, 0.51 mmol). La reacción se agitó durante quince minutos punto en el cual se agregó el Compuesto 92 (50 mg, 0.255 mmol). La reacción se agitó unos quince minutos adicionales y se calentó a temperatura ambiente durante 0.5 hora. La mezcla se agitó luego durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-3-5% metanol: diclorometano) para producir 18 mg (22%) de un sólido amarillo después de la trituración en MeOH. Ejemplo 96: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 318.34; encontrado: 319.14 M + H). CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 3.532 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) d 11.25 (s), 9.52 (s), 9.13 (s), 8.40 (s), 7.98 (s), 7.49 (d), 7.09 (d), 4.40 (m), 4.36 (bs), 4.10 (bs), 1.90 (m), 0.88 (m). Ejemplo 97 5-Bromo-3-(2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro- indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el 96, 5- bromooxindol (Combiblocks, 54 mg, 0.255 mmol) y el Compuesto 92 (50 mg, 0.255 mmol) se agitaron durante la noche para producir 35 mg (37%) de un sólido anaranjado.
Ejemplo 97: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 372.23; encontrado: 373.79 M + H). CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 4.271 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.09 (s), 10.89 (s), 9.50 (s). 8.90 (s), 8.34 (s), 7.73 (s), 7.23 (d), 6.90 (d), 4.41 (t, J = 7), 1.93 (m), 0.86 (m). Ejemplo 98 5-Cloro-3-(2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro- ¡ndol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el 96, 5-clorooxindol (Combiblocks, 42.7 mg, 0.255 mmol) y el Compuesto 92 (50 mg, 0.255 mmol) se agitaron durante la noche para producir 55 mg (66%) de un sólido amarillo. Ejemplo 98: p.f. 302-306°C; EM (ES + calculado: 327.78; encontrado: 328.27 M + H). CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 4.145 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.88 (s), 9.52 (s), 8.95 (s), 8.35 (s), 7.62 (s), 7.10 (d), 6.95 (d), 4.42 (t, J = 7), 1.93 (m), 0.90 (m). emplo 99 3-(1-Propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-1,3- dihidro-indol-2-ona 92 99 Utilizando el procedimiento descrito para el 96, 5-trifluorometiloxindol (Combiblocks, 36 mg, 0.179 mmol) y el Compuesto 92 (35 mg, 0.179 mmol) se agitaron durante la noche para producir 35 mg (54%) de un sólido blanco. Ejemplo 99: p.f. 293-295°C; EM (ES + calculado: 361.33; encontrado: 362.17 M + H). CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 4.145 minutos - Método C); RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.12 (s), 9.53 (s), 8.85 (s), 8.35 (d), 8.06 (t), 7.87 (s), 7.40 (d), 7.10 (d), 4.23 (m), 1.87 (m), 0.87 (m). Ejemplo 100 3-(1-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-fluoro-1,3-dihidro- ¡ndol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el 96, 5-fluorooxindol (Combib locks, 27 mg, 0.179 mmol) y el Compuesto 92 (35 mg, 0.179 mmol) se agitaron durante la noche para producir 30 mg (54%) de un sólido amarillo. Ejemplo 100: p.f. 288-292°C; EM (ES + calculado: 311.32; encontrado: 312.13 M + H). CLAP (93%) pureza, tiempo de retención 3.762 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.32 (s), 10.79 (s), 9.03 (s), 8.34 (s), 7.50 (d, J = 10), 6.91 (s), 4.42 (s), 1.92 (s), 0.89 (m). Compuestos 101 y 102 3-Amino-1-propil-1H-pirazol-4-carbonitrilo 5-Amino-1-propil-1H-pirazol-4-carbonitrilo 3-Amino-4-pirazolcarbonitrilo 1 (Acros, 3.24g, 30.0 mmol), bromuro de propilo (Acros, 4.43 g, 36 mmol) y carbonato de potasio anhidro (Fisher, 5.0 g, 36 mmol) se suspendieron en 20 mL DMF anhidro y se calentaron a 80°C en un tubo sellado bajo argón durante la noche. La reacción se permitió enfriar y la DMF se eliminó en un evaporador giratorio. Se agregó agua (100 mL) y los productos orgánicos se extrajeron con diclorometano (3 X 100 mL). Las fracciones de diclorometano combinadas se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secaron (sulfato de magnesio). La concentración de los productos orgánicos produjeron un aceite el cual se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (1-3% de metanol/diclorometano). Se obtuvieron dos cristales blancos: Compuesto 101 (1.88 g, 42%) eluido primero y Compuesto 102 (711 mg, 16%) eluido segundo. Compuesto 101: p.f. 85-90°C; EM (ES + calculado: 150.18; encontrado: 151.15 M + H). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 5.8 minutos - Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.07 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.82 (t, J = 7, 2H), 1.70 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7, 3H). Compuesto 102: p.f. 162-164°C; EM (ES + calculado: 150.18; encontrado: 151.18 M + H). CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 6.4 minutos -Método A); RMN 1H H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.51 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 3.82 (t, J = 7, 2H), 2.95 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7, 3H). Compuesto 103 Amida del ácido 3-amino-1 -propil-1 H-pirazol-4-carboxílico 101 103 A ácido sulfúrico concentrado (Fisher, 1.5 mL) a 0°C se agregó 101 (931 mg, 6.21 mmol). La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante tres horas. Al final de este período se han disuelto todos los sólidos. Esta mezcla viscosa se agregó luego lentamente (violenta) a 15 mL de solución de hidróxido de amonio concentrado (Fisher). La mezcla se agitó durante 10 minutos y el sólido blanco que se formó se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó in vacuo. El filtrado se concentró también, se trituró en agua y se filtró. Ambos sólidos de cristal blanco fueron el Compuesto 103.
Rendimiento: 850 mg (82%). Compuesto 103: p.f. 160-163°C; EM (ES + calculado: 168.20; encontrado: 169.31 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 5.358 minutos - Método D); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.86 (s, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.70 (bs, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.78 (t, J = 7, 2H), 1.70 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7, 3H). Compuesto 104 2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diol 103 104 Compuesto 103 (510 mg, 3.03 mmol) y urea (Fisher, 1.5 g, 25 mmol) fueron fundidos a 200°C con agitación. Después de 1.5 horas la reacción se dejó enfriar a 100°C cuando se agregó 10 ml_ de agua y la mezcla de reacción se llevó a ebullición durante la noche. La mezcla se enfrió y se filtró seguido por lavado con agua. El sólido blanco se secó ¡n vacuo para producir 412 mg (70%) del Compuesto 104. Compuesto 104: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 194.19; encontrado: 195.19 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 5.828 minutos -Método D); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.34 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7, 2H), 1.78 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7, 3H).
Compuesto 105 4,6-Dicloro-2 -propil-1H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidina 104 IOS Una mezcla de 4,6-dihidroxipirazolo[3,4-d]p¡rimidina 104 comercialmente disponible (Acros, 400 mg, 2.06 mmol) agitada en POCI3 (10ml_) se llevó a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento, se eliminó el exceso de POCI3 por evaporación giratoria y se bombeó en alto vacío antes de agregar fragmentos de hielo mientras que se agitaba. La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de que el precipitado blanco se filtrara y secara in vacuo. Rendimiento de 407 mg (85%). Compuesto 105: p.f. 80-84°C; EM (ES+ calculado: 232.10; encontrado: 233.00 M + H). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 10.091 minutos - Método D) RMN 1H (400 MHz, D SO-ds) d 9.07 (s, 1H), 4.46 (t, J = 7, 2H), 1.95 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7, 3H). Compuesto 107 4,6-Dicloro-5-[1,3]dioxolan-2-il-pirimidina 106 107 Una mezcla de 300 mi de benceno y 8.2 mi de etilenglicol se calentó a reflujo y 100 mi de la solución se extrajeron por destilación. A la solución caliente se agregó 4,6-dicloro-5-pirimidincarbaldehído (Bionet, 8.6 g, 48.6 mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (Aldrich, 150 mg, 0.8 mmol). La mezcla se regresó a reflujo y se eliminó el agua vía una trampa de Dean-Stark durante 3 horas. Después del enfriamiento, los solventes se eliminaron bajo vacío para producir un sólido amarillo, seco. Los sólidos se suspendieron en H20 (30 mi) / solución de NaHC03 saturado (30 mi). El sólido blanco de 107 se extrajo por filtración y se secó bajo vacío (8.8 g, 82%). Compuesto 107: p.f. 108-110°C; EM (ES + calculado: 221.04; encontrado: 221/223 M + H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.05 (m, 2H). Ejemplo 108 3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-5-carbonitrilo 108 Una solución ae b-cianooxinaoi (uomoioiocks, 31.6 mg, 0.2 mmol) en 2 mL de tetrahidrofurano anhidro bajo argón se enfrió a -78°C y se agregó en gotas diisopropilamida de litio (Acros, 0.2 mL de una solución 2.0M en THF/hexano, 0.4 mmol). La reacción se agitó durante quince minutos punto en el cual se agregó en gotas una solución del Compuesto 107 (46.8 mg, 0.21 mmol) en 2 ml_ de tetrahidrofurano anhidro. La reacción se agitó unos quince minutos adicionales y se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución anaranjada se templó con metilhidrazina (100 µ?) y se agitó a temperatura ambiente 16 horas. Los solventes se eliminaron bajo vacío y se agregó metanol (1 mi) a los sólidos. Después de 10 minutos de agitación, los sólidos bronceados se extrajeron por filtración (5.0 mg, 8.6%). Ejemplo 108: p.f. >300°C (descomposición); EM (ES + calculado: 290.29; encontrado: 291 M + H). RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.59 (br s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H). Ejemplo 109 2-Oxo-3-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol- 5-carbonitrilo 109 Una solución de 5-cianooxindol (Combiblocks, 79.0 mg, 0.5 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano anhidro bajo argón se enfrió a -78°C y se agregó en gotas diisopropilamida de litio (Acros, 0.5 mL de una solución 2.0M en THF/hexano, 1.0 mmol). La reacción se agitó durante quince minutos punto en el cual se agregó en gotas una solución del Compuesto 107 (113 mg, 0.53 mmol) en 5 ml_ de tetrahidrofurano anhidro. La reacción se agitó unos quince minutos adicionales y se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución anaranjada se templó con monohidrato de hidrazina (120/xl) y se agitó a temperatura ambiente 24 horas, luego a reflujo durante 16 horas. Los solventes se eliminaron bajo vacío y se agregó metanol (1 mi) a los sólidos. Después de 10 minutos de agitación, se extrajeron por filtración los sólidos bronceados. La adición de metanol y la filtración se repitieron 3 veces para dar un sólido café oscuro (21 mg, 15%). Ejemplo 109: p.f. >300°C (descomposición); EM (ES + calculado: 276.26; encontrado: 277 M + H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.29 (br s), 11.57 (s), 11.25 (s), 10.01 (br s), 9.45 (s), 9.27 (s), 8.70 (m), 8.50 (s), 8.37 (s), 8.02 (s), 7.82 (s), 7.47 (d, J = 9 Hz), 7.06 (d, J = 8 Hz), 6.79 (m). Compuesto 110 4-Cloro-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina 110 A una suspensión de 79 (3.00 g, 19.41 mmol) y CsC03 (6.95 g, 21.34 mmol) en 50 mL of DMF anhidro se cargó en gotas con una jeringa yoduro de pentilo (3.04 mL, 23.29 mmol).
La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 36 horas. Después de filtrar los sólidos, la DMF restante se concentró in vacuo. El residuo se resuspendió en agua y diclorometano, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 2 x 20 mL de porciones de diclorometano. El producto orgánico combinado se secó sobre MgSC , se filtró y se concentró in vacuo. El sólido rojizo resultante se purificó vía cromatografía de columna en 150 g de Si02, se eluyó secuencialmente con las siguientes concentraciones de acetato de etilo en diclorometano: 10%, 20%, 50%, 100%. Se recolectó el compuesto eluido más polar, se depuró hasta un sólido aceitoso café, (189 mg, 4.3 %) y se utiliza en la siguiente reacción. EM (m/e) 225 ( + 1). Ejemplo 111 3-(2-pentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-6- carbonitrilo 110 111 Al 5-cianooxindol 110 (71 mg, 0.45 mmol) en 2 mL de THF anhidro con agitación a -78°C, se agregó en gotas con una jeringa LDA (Acros 2.0 m en THF/n-pentano, 560 pL, 1.125 mmol). La solución aniónica se agitó a -78°C durante 45 minutos. A la solución se agregó la 4-cloropi razolo-2-?- pentil[3,4-d]pir¡midina aislada en 1 mL de THF anhidro. La solución se agitó a -78°C durante 1 hora y luego se dejó calentar y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se templó con 2 mL de NH4CI saturado, se transfirió a un embudo separador y se dividió entre diclorometano y agua. Después de extraer la capa de agua con 2 x 20 mL de porciones de diclorometano, el producto orgánico combinado se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó vía cromatografía instantánea en 60 g de Sí02, y se eluyó con 5% de metanol en diclorometano produciendo un sólido amarillo (44 mg, 28%). Ejemplo 111: p.f. = 290°C de descomposición., RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.25 (s,1H), 9.50 (s, 1H), 9.10 (s,1H), 8.35 (d, J= 4 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.5 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.45 (t, J= 7 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 7 Hz, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.3 (m, 4H), 0.85 (t, J= 7 Hz, 3H); EM m/e 347 (M + l), CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 9.82 minutos, Método B). Compuesto 12 4,6-Dicloro-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina 77 112 A un matraz de 50 mL se agregó el Compuesto 77 (500 mg, 2.27 mmol) y POCI3 (8 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se concentró la reacción in vacuo. El residuo se templó con agua de hielo (30 mL) y se basificó con solución de NaOH (10 N) a pH 9. La precipitación se filtró y se lavó con agua, se secó para dar 504 mg (86%) del Compuesto 112 deseado. Compuesto 112: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 2.22- 1.71 (m, 8H); EM (míe) 257 (M + 1). Ejem pío 113 3-(6-Cloro-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo- 2 , 3-d i h id ro- 1 H- indol-5-carbonitrilo 113 A una solución en agitación de 5-cianooxindol (435 mg, 2.75 mmol) y THF (25 mL) en un matraz de 125 mL a -78°C se agregó LDA (3.5 mL, 7.0 mmol). Después que la reacción se agitó durante 45 minutos, se agregó una solución del Compuesto 112 (707 mg, 2.75 mmol) en THF (5 mL x 2) y se continuó la agitación durante 1 hora a -78°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Se templó con agua (30 mL) y se acidificó a pH 2 con HCI concentrado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo vacío de alojamiento a 50°C durante la noche para dar 551 mg (53%) del producto deseado Ejemplo 113. Ejemplo 113: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.88 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 2.19- 1.69 (m, 9H); -EM (m/e) 379 (M + 1). Ejemplo 1 3 A 5-Cloro-3-(6-cloro-2-ciclopentil-2H-p¡razolo[3,4-d]pir¡m¡din-4-il)- 1,3-dihidro-indol-2-ona 113A Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.50 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 2.18-1.69 (m, 9H); -EM (m/e) 388 (M + 1). El Esquema 3 describe un procedimiento general para la preparación de Compuestos de la Fórmula XL. A un recipiente de reacción puede agregarse un Compuesto de la Fórmula X, aproximadamente 10 equivalentes de un Compuesto de la fórmula NHR9R10, y 2-metoxietanol . La mezcla de reacción puede calentarse a reflujo durante aproximadamente 6 a 7 horas. La reacción cuando se completa puede enfriarse a temperatura ambiente, puede concentrarse y el residuo puede purificarse por cromatografía de columna para dar el producto deseado.
Esquema Ejemplo 114 3-(2-CiclopentM-6-(2-piridin-3-M-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo A un tubo de Carousel se agregó el Ejemplo 113 (200 mg, 0.528 mmol), 3-(2- aminoetil)pirid¡na (645 mg, 5.28 mmol), y 2-metoxietanol (8 ml_). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6.5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se concentró la reacción y el residuo se purificó por Biotage (CH2CI2/MeOH 10:1) para dar 204 mg (83%) del producto deseado. Ejemplo 114: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.63 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.17-1.67 (m, 9H); EM (m/e) 465 (M +1 ). Los siguientes Ejemplos 115-144 en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente, utilizando los materiales de partida apropiados, incluyendo el procedimiento general para la preparación de los compuestos de la Fórmula XI, descritos en la presente, desplazamiento de halógenos por aminas, alcoholes o agua, y/o utilizando métodos generalmente conocidos para un experto en la técnica.
Tabla 1 15 Ejemplo R2 -X 143 -Cl 144 -Cl 1 Ejemplo 115 3-(2-ciclopentil-6-metilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2- oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbon¡trilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.70 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.13-1.68 (m, 9H); EM (m/e) 374 (M + 1). Ejemplo 116 3-(6-butilamino-2-ciclopentM-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbon¡trilo Datos experimentales: RMN ?? (400 MHz, DMSO-d6) d 10.37 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.13-1.44 (m, 13H), 0.94 (m, 4H); EM (m/e) 416 (M + 1 ). Ejemplo 117 3-(2-ciclopentil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitr¡lo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.35 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 2.60 (s, 4H), 2.34-1.68 (m, 13H); EM (m/e) 443 (M + 1 ). Ejemplo 118 3-(2-ciclopentil-6-morfolin-4-il-2H-pirazolo[3,4-d]pir¡m¡din-4-il)- 2-0X0-2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.44 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.78 (m, 8H), 2.15-1.69 (m, 9H); EM (m/e) 430 (M + 1). Ejemplo 119 3-(2-ciclopentil-6-(2-dimetilamino-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3 -dihidro- 1 H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.32 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.15-1.68 (m, 1 OH); EM (m/e) 431 (M + 1 ). Ejemplo 120 3-(2-ciclopentil-6-hidroxi-2H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 12.92 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 2.14- 1.69 (m, 8H) Ejemplo 121 3-{2-ciclopentil-6-[(2-dietilamino-etil)-metil-amino]-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.22 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.12-1.68 (m, 9H), 1.12 (s, 6H); EM (m/e) 473 (M + 1). Ejem plo 122 3-[2-ciclopentil-6-(2-dimetilamino-etoxi)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-2- oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.81 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.45 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.82 (s, 4H), 2.15-1.67 (m, 14H). Ejemplo 123 3-{2-ciclopentil-6-[(piridin-2-il-metil)amino]-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.37 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 4.83 (m, 3H), 2.13-1.68 (m, 10H); EM (m/e) 451 (M + 1). Ejemplo 124 3-(2-ciclopentil-6-hidrazino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-IH-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.24 ( m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 2.16-1.68 (m, 11H); EM (m/e) 375 (M + 1). Ejemplo 125 3-[2-ciclopentil-6-(2-piridin-2-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.40 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.37-7.23 (m, 4H), 6.86 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.15-1.67 (m, 9H); EM (m/e) 465 (M + 1). Ejemplo 126 3-(2-ciclopentil-6-(2-piridin-4-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirim¡din-4-¡l)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbon¡trilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.41 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.48 (m, 3H), 7.33 (m, 4H), 6.86 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.15-1.68 (m, 9H); EM (m/e) 465 (M + 1). Ejemplo 127 3-{2-ciclopentil-6-[4-(2-p¡rrolidin-1-M-etil)-piperazin-1-il]-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.06 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.84 (s, 5H), 3.03 (m, 6H), 2.58 (s, 6H), 2.11-1.68 (m, 12H); EM (m/e) 526 (M + 1 ). Ejemplo 128 3-{2-c¡clopentil-6-[4-(3-fenil-propil)-piperaz¡n-1 - i I] -2 H - pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.40 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.28-7.17 (m, 6H), 6.86 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.84 (s, 4H), 2.65 (m, 6H), 2.42 (s, 2H), 2.15-1.67 (m, HH); EM (m/e) 547 (M + 1 ). Ejemplo 129 3-{2-c¡clopentil-6-[4-(2-pir¡d¡n-2-il-etil)-piperazin-1 -il]-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.41 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.83 (s, 4H), 2.96 (s, 2H), 2.70 (m, 6H), 2.17-1.69 (m, 9H); EM (m/e) 534 (M + 1). Ejemplo 130 3-{2-c¡clopentil-6-[4-(2-tiofen-2-il-etil)-piperaz¡n-1 -il]-2H- p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡din-4-il}-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5- carbonitrilo Datos experimentales: RMN 01H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.90 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.96-6.86 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.17-1.69 (m, 9H); EM (m/e) 539 (M + 1). Ejemplo 131 3-(2-ciclopentil-6-piperidin-1-il-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)- 2-0X0-2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.82 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.83 (s, 4H), 2.15-1.67 (m, 14H); EM (m/e) 428 (M + 1 ). Ejemplo 132 3-(2-ciclopentil-6-pirrolidin-1-il-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)- 2-0X0-2, 3-dihidro-1H-¡ndol-5-carbon¡tri lo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.66 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.66 (s, 4H), 2.19-1.68 (m, 12H); EM (m/e) 414 (M + 1 ). Ejemplo 133 3-{2-ciclopentil-6-[(piridin-3-ilmet¡l)amino]-2H-pirazolo[3,4- d]pirim¡din-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitr¡lo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.18 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 2.13-1.66 (m, 9H); EM (m/e) 451 (M + 1). Ejemplo 134 3-(2-ciclopentil-6-2-fenetilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.59 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 6H), 6.86 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.17-1.67 (m, 9H); EM (m/e) 464 (M + 1).
Ejemplo 135 3-{2-ciclopent¡l-6-[4-(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)-penlamino]- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.40 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.15 (s, 4H), 2.16-1.67 (m, 9H); EM (m/e) 569 (M + 1). Ejemplo 136 3-[2-ciclopentil-6-(2-pirrolidin-1-¡l-et¡lamino)-2H-p¡razolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.19 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.71 (m, 3H), 2.46 ( m, 6H), 2.20-1.60 (m, 13H); EM (m/e) 457 (M + 1 ). Ejemplo 137 3-{2-ciclopentil-6-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-pir¡din-3-il-amino]- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- carbonitrilo Datos experimentales: RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.31 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.64 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.18-1.67 (m, 9H); EM (m/e) 535 (M + 1).
Ejemplo 138 3-[2-ciclopentil-6-(3-dimetilamino-propilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.01 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.51 (s, 6H), 2.15-1.62 (m, 10H); EM (m/e) 445 (M + 1). Ejemplo 139 3-[2-ciclopentil-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimid¡n-4- ¡l]-2-oxo-2,3-díhidro-1 H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.36 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.32 (s, 4H), 2.46-2.31 (m, 6H), 2.18-1.67 (m, 10H); EM (m/e) 487 (M + 1). Ejemplo 140 5-cloro-3-{2-ciclopent¡l-6-[(2-dimetilamino-et¡l)-metil-am¡no]-2H- p¡razolo[3,4-d]pirim¡din-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.90 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.31-1.69 (m, 15H); EM (m/e) 454 (M + 1). Ejemplo 141 5-cloro-3-[2-ciclopentil-6-(2-dietilamino-etoxi)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.66 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.81 (s, 4H), 2.21-1.65 (m, 14H). Ejem plo 142 5-cloro-3-[2-ciclopentil-6-(metilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1 ,3- dihidro-indol-2-ona Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.54 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.70 (ni, 1H), 4.80 ( m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.13-1.68 (m, 9H); EM (m/e) 383 (M + 1). Ejemplo 143 5-cloro-3-(2-ciclopentil-6-morfolin-4-il-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.77 (m, 8H), 2.14-1.69 (m, 9H); EM (m/e) 439 (M + 1). Ejemplo 144 5-cloro-3-{2-ciclopentil-6-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.72 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 2.56 (s, 6H), 2.36 (s, 8H), 2.18-1.68 (m, 9H); EM (m/e) 509 (M + 1). Compuesto 145 1-Metil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona Una solución agitada de 107 (1 g, 0.0056 moles) en metanol (5 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se trituró con éter y se recolectó por filtración para producir un sólido amarillo (0.8 g, 95% de rendimiento). CLAP (82% de pureza, tiempo de retención 2.52 minutos-Método F), RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 12.15 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 3.80 (s, 3H). Compuesto 146 1-Metil-3-nitro-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona 145 146 La nitración para formar el Compuesto 146 se realizó siguiendo un procedimiento de literatura.3 A una solución agitada de 145 (0.75 g, 0.005 moles) en HN03 (1.42 d, 6 mL) y H2S04 concentrado (12 mL) se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó in vacuo para dar a sólido amarillo (0.5 g, 52% de rendimiento), p.f. 291-296°C, CLAP (86% de pureza, tiempo de retención 0.872 min. -Método F), RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) d 12.69 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 3.1 (s, 3 H ). Compuesto 147 4-Cloro-1-metil-3-nitro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina 146 147 Siguiendo el procedimiento para la preparación del Compuesto 25, el Compuesto 146 (0.25 g, 1.28 mmol) se trató con oxicloruro de fósforo (10 mL) y ?,?-dimetilanilina (1 mL). La concentración del éter produjo 0.270 g (98%) de un sólido rojo que se utiliza sin otra purificación. EM(ES+ calculado -213.58; encontrado - 214.20 M + H) CLAP (85%) pureza,, tiempo de retención 4.700 minutos-(Método D); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 9.09 (s, 1H), 4.21 (s, 3H). Ejem pío 148 3-(1-Metil-3-nitro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo 147 148 Utilizando el mismo procedimiento para la preparación del Ejemplo 29, el Ejemplo 148 se preparó con las mismas modificaciones. A 5-cianooxindol (0.192 g, 1.21 mmol) en THF anhidro (10 ml_) bajo nitrógeno a -78 °c se agregó diisopropilamina de litio (Acros, 1.22 mL de una solución 2.0M en THF/heptane, 2.43 mmol). La solución se agitó durante quince minutos punto en el cual se agregó en gotas una solución del Compuesto 147 (0.27 g, 1.29 mmol) en THF (10 mL). Después de que se completó la adición se eliminó el baño de enfriamiento externo y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas se completó la reacción. La reacción se templó por la adición de una pequeña cantidad de una solución de cloruro de amonio saturado y se concentró. Se agregaron diclorometano (5 mL) y agua (5 mL) y se filtró sólido sin disolver. El sólido se lavó con diclorometano mínimo, como se observó solubilidad del producto insuficiente. Se obtuvo un sólido rojo (0.285 g, 70%) y se utiliza sin otra purificación: p.f.>300°C (descomposición); EM (ES+ calculado -335.28; encontrado - 336.16 M + H). CLAP (84%) pureza; tiempo de retención 4.491 minutos-Método D); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.39 (s,1H), 7.32 (s, 1H) 6.99 (d, J= 6.24 Hz), 4.03 (s,1H), 4.00 (s, 3H). CLAP Método E: 10-100% de Acetonitrilo durante 7 minutos. Pureza de CLAP determinada a 290nm. Los siguientes Ejemplos 149-168 en la Tabla 2 fueron preparados de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente incluyendo el procedimiento general para la preparación de los compuestos de la Fórmula XI, descritos en la presente, y utilizando métodos generalmente conocidos para un experto en la técnica. Tabla 2 Ejem pío 1 9 3-(6-Alilamino-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]p¡r¡midin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Una mezcla del Compuesto 113 (50 mg, 0.13 mmol), en alMamina (0.99 ml_, 1.3 mmol) y 2-metoxietanol (5 ml_) se calentaron a 130°C durante 3 horas. La reacción se concentró, se trató con metanol, y se filtró. El sólido se lavó con metanol y etiléter para dar 32 mg (61%) del producto deseado. Ejemplo 149: RMN 1 (400MHz, DMSO-d6) d 11.6 (bs, 1H), 10.4 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.0 (m, 1H), 5.0-5.3 (m, 2H), 4.8 (m, 2H), 4.2 (s, 2H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 400 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 4.212 minutos - Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 150 3-(2-ciclopentil-6-isopropilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Ejemplo 150 se hizo de una manera similar al Ejemplo 149 utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 11.3 (bs, 1H), 10.4 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 1.6-2.2 (m, 8H), 1.3 (d, 6H); EM (m/e) 402 (M + 1); CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 4.227 minutos - Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 151 3-(6-(2-acetilamino-etilamino)-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Ejemplo 151 se hizo de una manera similar al Ejemplo 149 utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 11.7 (bs, 1H), 10.4 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.7 (bs, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.4 (m, 3H), 1.6-2.2 (m, 1 1H); EM (m/e) 445 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 3.538 minutos - Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 152 3-(6-Cloro-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona A una solución de Oxindol (260 mg, 1.95 mmol) y THF (5ml_) en un matraz de 125 mL a -78°C se agregó 2M de LDA en THF/Heptano (1.95 mL, 3.9 mmol). Después que se agitó la reacción durante 30 minutos, se agregó una solución del Compuesto 112 (500 mg, 1.95 mmol) en THF (5 mL) y la reacción se continuó durante 15 minutos a -78°C. Después, la reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante unas 2 horas adicionales. Se templó con agua (2 mL) y se concentró. El sólido se volvió a disolver en metanol y se concentró en gel de sílice. La gel de sílice se colocó en una columna saturada con cloruro de metileno. El compuesto se eluyó con un gradiente de cloruro de metileno a 2% de metanol / cloruro de metileno. La mayoría de las fracciones puras se concentraron, se trataron con etiléter, y se filtraron para dar 530 mg (77%) del producto deseado. Ejemplo 152: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 11.0-11.2 (bs, 1H), 9.0-9.2 (bs, 1H), 7.7- 7.9 (bs, 1H), 6.8-7.2 (m, 4H), 4.8-5.2 (bs, 1H), 1.6-2.3 (m, 8H); EM (m/e) 354 (M + 1); CLAP (96%) pureza, tiempo de retención 5.206 minutos - Método C; p.f. 270-273°C. Ejemplo 153 3-(6-Cloro-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5- triflurometil-1,3- dihidro-indol-2-ona A una solución del 5-Trifluorometiloxindol (390 mg, 1.95 mmol) y THF (5ml_) en un matraz de 125 mL a -78°C se agregó 2M de LDA en THF/Heptano (1.95 mL, 3.9 mmol). Después que se agitó la reacción durante 30 minutos, se agregó una solución del compuesto 112 (500 mg, 1.95 mmol) en THF (5 mL) y la reacción se continuó durante 15 minutos a -78°C. Después, la reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante unas 2 horas adicionales. Se templó con agua (2 mL) y se concentró. El sólido se volvió a disolver en metanol y se concentró en gel de sílice. La gel de sílice se colocó en una columna saturada con cloruro de metileno. El compuesto se eluyó con un gradiente de cloruro de metileno. a 2% de metanol / cloruro de metileno. La mayoría de las fracciones puras se concentraron, se trataron con etiléter, y se filtraron para dar 517 mg (63%) del producto deseado. Ejemplo 153: RMN 1H (400MHz, DMSO-de) d 10.7 (bs, 1H), 9.5 (bs, 1H), 8.5 (bs, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.9-5.0 (m, 1H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 422 (M + 1); CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 5.979 minutos - Método C; p.f. >300°C.
Ejem pío 154 3-(2-ciclopentil-6-metilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)- 1,3-dihidro-indol-2-ona Una mezcla del Compuesto 152 (40 mg, 0.11 mmol), 2M de Metilamina en THF (0.55 ml_, 1.1 mmol) y 2-metoxietanol (2 ml_) se calentaron a 130°C durante la noche. La reacción se concentró, se trató con metanol, y se filtró. El sólido se lavó con metanol y etiléter para dar 23 mg (61%) del producto deseado. Ejemplo 154: RMN 1 H (400MHz, DMSO-d6) d 13.8 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 6.9-7.1 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 349 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 3.632 minutos - Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 155 3-[2-ciclopentil-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3- dihidro-indol-2-ona Ejemplo 155 se preparó de una manera similar al Ejemplo 154 como se describió en la presente utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: RMN 1H (400MHz, DMSO-de) d 13.8 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4-8.6 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 2H), 7.2-7.5 (m, 1H), 6.9-7.1 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 2H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 440 (M + 1); CLAP (90%) pureza, tiempo de retención 3.376 minutos - Método C; p.f. 258-260°C.
Ejemplo 156 3-{2-ciclopentil-6-[piridin-3-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-M}-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 156 se preparó de una manera similar al Ejemplo 154 como se describió en la presente utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: RMN H (400MHz, DMSO-d6) d 13.8 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 426 (M + 1); CLAP (97%) pureza, tiempo de retención 3.476 minutos - Método C; p.f. 216-218°C. Ejem pío 157 3-[2-ciclopentil-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 157 se preparó de una manera similar al Ejemplo 154 como se describió en la presente utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: RMN 1H (400MHz, DMSO-de) d 13.8 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.5 (m, 1H), 2.4 (m, 6H), 1.6-2.2 (m, 12H); EM (m/e) 462 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 3.457 minutos - Método C; p.f. 242-245°C. Ejemplo 158 3-(2-ciclopentil-6-(2-acetilamino-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 158 se preparó de una manera similar al Ejemplo 154 como se describió en la presente utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: RMN H (400MHz, DMSO-de) d 13.8 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.7-8.0 (m, 3H), 6.8-7.0 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 1.6-2.2 (m, 12H); EM (m/e) 420 (M + 1); CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 3.558 minutos - Método C; p.f. 238-240°C. Ejemplo 159 3(-2-ciclopentil-6-metilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5- trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona Una mezcla de Compuesto 153 (40 mg, 0.095 mmol), 2M de Metilamina en THF (0.55 ml_, 0.95 mmol) y 2-metoxietanol (2 mL) se calentaron a 130°C durante la noche. La reacción se concentró, se trató con metanol, y se filtró. El sólido se lavó con metanol y etiléter para dar 25 mg (63%) del producto deseado. Ejemplo 159: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 11.6 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 3.0 (d, 3H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 417 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 4.444 minutos -Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 160 3-[2-ciclopentil-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 160 se preparó de una manera similar al Ejemplo 153 como se describió en la presente utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: RMN 1H (400MHz, DMSO- d6) d 11.4 (s, 1?), 10.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4-8.6 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 2.9 (m, 2H) 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 508 (M + 1); CLAP (97%) pureza, tiempo de retención 3.989 minutos - Método C; p.f. 278-280°C. Ejemplo 161 3-{2-ciclopentil-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il}-5-tr¡fluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 161 se preparó de una manera similar al Ejemplo 153 como se describió en la presente utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: RMN 1H (400MHz, DMSO-de) d 11.7 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.7 (m, 2H), 8.5 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.8 (m, 3H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 494 (M + 1); CLAP (96%) pureza, tiempo de retención 4.041 minutos -Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 162 3-[2-ciclopentil-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4- il]-5-trifluorometil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 162 se preparó de una manera similar al Ejemplo 153 como se describió en la presente utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: RMN 1H (400MHz, DMSO- d6) d 11.4 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.9 (m, 1H), 3.6 (m, 4H), 2.4 (m, 6H), 1.6-2.2 (m, 12H); EM (m/e) 530 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 4.041 minutos - Método C; p.f. 288-291°C. Ejemplo 163 3-(2-ciclopentil-6-(2-acetilamino-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 163 se preparó de una manera similar al Ejemplo 153 como se describió en la presente utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: RMN 1H (400MHz, DMSO- d6) d 11.5 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 1.6-2.2 (m, HH); EM (m/e) 488 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 4.314 minutos - Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 164 3-[2-ciclopentil-6-(2-piridin-3-il-etoxi)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Ejemplo 164 se preparó de una manera similar al Ejemplo 153 como se describió en la presente utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: p.f. 302-304°C; EM (ES + calculado: 465.52; encontrado: 466.03 M + H). CLAP (98.5% de pureza, tiempo de retención 9.067 minutos - Método B); RMN H (400MHz, DMSO-de) d 10.33 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.90 (d, 1H), 9.68 (s,1H), 8.72 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.86 (br s, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). Ejemplo 165 3-(2-ciclopentil-6-isobutilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)- 2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Ejemplo 165 se preparó de una manera similar al Ejemplo 153 como se describió en la presente utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: p.f. 297-298.5°C; EM (ES + calculado: 415.50; encontrado: 416.27 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 11.175 minutos - Método B); RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 11.43 (br s,1H), 10.39 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.32 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.97 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.00 (d, 6H). Ejemplo 166 3-(2-ciclopentil-6-etilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5 -carbonitrilo Ejemplo 166 se preparó de una manera similar al Ejemplo 153 como se describió en la presente utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: p.f. 373°C (descomposición); EM (ES + calculado: 387.45; encontrado: 388.22 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 9.721 minutos - Método B); RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 11.59 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).
Ejemplo 167 3-{6-[bis-(2-metoxietil)amino]- 2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Ejemplo 167 se preparó de una manera similar al Ejemplo 153 como se describió en la presente utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: p.f. 248.5-249°C; EM (ES + calculado: 475.55; encontrado: 476.29 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 11.720 minutos - Método B); RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 11.64 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.16 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). Ejemplo 168 3-{6-[bis(2-hidroxietil)amino]-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il}-2- oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbonitrilo Ejemplo 168 se preparó de una manera similar al Ejemplo 153 como se describió en la presente utilizando materiales de partida apropiados. Datos experimentales: p.f. 243-243.5°C; EM (ES + calculado: 447.50; encontrado: 448.23 M + H). CLAP (95% de pureza, tiempo de retención 9.084 minutos - Método B); RMN 1H (400MHz, DMSO-dg) d 11.56 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.07 (br s, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.78 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). Los siguientes Ejemplos 169-182 en la Tabla 3 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente utilizando materiales de partida apropiados e incluyendo métodos generalmente conocidos para un experto en la técnica.
Tabla 3 Ejemplo 169 -[2-Ciclopent¡l 6-(piridin-3-ilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-¡l]-2 oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) d 10.31 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.32 (m, 1H), 9.08 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.94-7.80 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 3H), 4.97 (m, 1H), 2.22-1.69 (m, 8H); EM (m/e) 437 (M + 1). Ejemplo 170 3-[2-Ciclopentil-6-(3-p¡per¡din-1-il-prop¡lam¡no)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimid¡n-4-il]-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-¡ndol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.27 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.15-1.38 (m, 17H); EM (m/e) 485 (M + 1 ). Ejemplo 171 3-{6-[(6-Cloro-pir¡din-3-ilmetil)-amino]-2-ciclopentil-2H- pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro- H-indol-5- carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1R (400 MHz, DMSO-d6) d 11.92 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.82-4.74 (m, 3H), 2.14-1.66 (m, 9H); EM (m/e) 485 (M + 1). Ejemplo 172 3-[2-Ciclopentil-6-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4- il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN ?? (400 MHz, DMSO-d6) d 11.95 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.17-1.68 (m, 8H); EM (m/e) 465 (M + 1 ). Ejemplo 173 3-{2-Ciclopentil-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.95 (s, 1H), 10.40 (s; 1H), 9.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 2.17-1.69 (m, 8H); EM (m/e) 519 (M + 1). Ejemplo 174 3-[2-Ciclopentil-6-(2-metoxi-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.53 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.17-1.67 (m, 9H); EM (m/e) 418 (M + 1). Ejemplo 175 3-[2-ciclopentil-6-(3-metoxi-propilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-2- oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.14 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.14-1.60 (m, 1 OH); EM (m/e) 432 (M + 1 ).
Ejemplo 176 3-{2-ciclopentil-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-¡l}-2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-¡ndol-5-carbon¡tr¡lo Datos experimentales: RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.27 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.48 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 2.14-1.66 (m, 8H); EM (m/e) 451 (M + 1). Ejemplo 177 3-[2-ciclopentil-6-(2-morfolin-4-¡l-etilam¡no)-2H-pirazolo[3,4- d]pir¡midin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.37 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.16-1.67 (m, 8H); EM (m/.e) 473 (M + 1). Ejemplo 178 3-[2-ciclopentil-6-(2-tiomorfolin-4-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.34 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.85-2.55 (m, 12H), 2.16-1.67 (m, 8H); EM (m/e) 489 (M + 1). Ejemplo 179 5-Bromo-3-{2-ciclopentil-6-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-1H-indol-2-ona Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.82 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 2.15-1.67 (m, 8H); EM (m/e) 504 (M). Ejemplo 180 5-Bromo-3- {2-ciclopentil-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-1H-indol-2-ona Datos experimentales: RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.88 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.77 (m, 3H), 2.15-1.66 (m, 9H); EM (m/e) 504 (M). Ejemplo 181 5-Bromo-3-[2-ciclopentil-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-1H-indol-2-ona Datos experimentales: RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.37 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.62-8.42 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.16-1.68 (m, 8H); EM (m/e) 518 (M). Ejemplo 182 5-Bromo-3-(6-cloro-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) d 10.48 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.20-1.20 (m, 9H); EM (m/e) 433 (M + 1).
Ejemplo 183 3-(6-Cloro-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo 183 105 A una solución en agitación de 5-cianooxindol (103 mg, 0.649 mmol) y THF anhidro (5 mL) en un matraz de 15 mL a -78°C se agregó LDA (649 µ?, 1.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos antes de que se agregar el compuesto 105 (150 mg, 0.649 mmol) como un sólido. Después de unos 15 minutos adicionales a -78°C, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se absorbió en MeOH y se concentró en gel de sílice y se bombeó seco antes de someterla a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-10% metanol: diclorometano) para producir 115 mg (50%) de un sólido amarillo después de la trituración en MeOH. Ejemplo 183: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 352.79; encontrado: 353.29 M + H). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 11.253 minutos - Método D); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.9 (br s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.41 (bs, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.30 (t, J= 7 Hz, 2H), 1.88 (q, J= 3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H). Ejem pío 184 2-OXO-3- {2-pro pil-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3, 4- d]pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo 183 184 Ejemplo 183 (25 mg, 0.071 mmol) y 3- (aminometil)piridina (71.8 µ?_, 0.71 mmol) se agitaron en 1 mide metoxietanol durante la noche a 130°C en un bloque de aluminio. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se trituró en 3:1 éter/MeOH. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 23 mg (76%) de una sólido amarillo oscuro. Ejemplo 184: p.f. 291-295°C; EM (ES + calculado: 424.47; encontrado: 425.21 M + H). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 8.438 minutos - Método D); RMN H (400 MHz, DMSO-de) 5 11.8 (br s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.37 (dd, J= 5 Hz, J= 3 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.79 (s 2H), 4.16 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.09 (t, J= 7 Hz, 2H), 0.86 (t, J= 7 Hz, 3H). Ejemplo 185 2-Oxo-3-[2-propil-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbon¡trilo Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 183 (25 mg, 0.071 mmol) y 3-(aminoetil)piridina (86.7 mg, 0.71 mmol) se agitaron en 1 ml_ de metoxietanol durante la noche a 130°C en un bloque de aluminio. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se trituró en una pequeña cantidad de MeOH. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 15 mg (48%) de un sólido amarillo. Ejemplo 185: p.f. 302-305°C; EM (ES + calculado: 438.50; encontrado: 439.20 M + H). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 2.996 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.2 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.86 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.77 (br s, 2H), 3.01 (m 2H), 1.84 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7 Hz, 3H). Ejemplo 186 2-Oxo-3-{2-propil-6-[(piridin-4-¡lmet¡l)-amino]-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4- il}-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 183 (25 mg, 0.071 mmol) y 4-(aminometil)piridina (71.8 µ?_, 0.71 mmol) se agitaron en 1 mL metoxietanol durante la noche a 130°C en un bloque de aluminio. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se trituró en una pequeña cantidad de MeOH. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 24 mg (79%) de un sólido amarillo. Ejemplo 186: p.f. 299-302°C; EM (ES + calculado: 424.47; encontrado: 425.20 M + H). CLAP (92%) pureza, tiempo de retención 2.90 minutos - Método C); RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.87 (br s, 1H), 10.38. (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5 Hz, 2H), 8.33 (br s, 1H), 7.40 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.17 (s, J= 5 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7 Hz, 3H). Ejemplo 187 2-Oxo-3-[2-propil-6-(2-piridin-2-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo 183 187 Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 183 (25 mg, 0.071 mmol) y 2-(aminoetil)piridina (84.5 µ?_, 0.71 mmol) se agitaron en 1 mL metoxietanol durante la noche a 130°C en un bloque de aluminio. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se trituró en una pequeña cantidad de MeOH. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 23 mg (74%) de un sólido amarillo. Ejemplo 187: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 438.50; encontrado: 439.22 M + H). CLAP (96%) pureza, tiempo de retención 3.040 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.55 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.73 (m, 1H) 7.35 (d, J= 8, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.16 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7 Hz, 3H). Ejemplo 188 5-Bromo-3-(6-cloro-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona 105 188 A una solución en agitación de 5-bromooxindol (229 mg, 1.08 mmol) y THF anhidro (10 ml_) en un matraz de 25 ml_ a -78°C se agregó LDA (1.08 ml_, 2.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos antes de que se agregara el sustrato 105 (250 mg, 1.08 mmol) como un sólido. Después de unos 15 minutos adicionales a -78°C, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche (la reacción pudo haberse completado después de 2 horasoras). La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se absorbió en MeOH y se concentró en gel de sílice y se bombeó seco antes de someterla a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-2-3% metanol: diclorometano) para producir 210 mg (48%) de un sólido amarillo que se precipitó en los tubos de reacción y se trituró en MeOH. Ejemplo 188: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 406.67; encontrado: 407.87 M + H). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 12.31 minutos -Método D); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.5 (br s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.17 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.28 (br s, 2H), 1.86 (q, J= 3 Hz, 2H), 0.87 (t, J= 8 Hz, 3H). Ejemplo 189 5-Bromo-3-[2-propil-6-(2-pirídin-3-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el bjemplo 184, el Ejemplo 188 (25 mg, 0.0614 mmol) y 3-(aminoetil)piridina (75 mg, 0.614 mmol) se agitaron en 1 ml_ de metoxietanol durante la noche a 130°C en un bloque de aluminio. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se trituró en una pequeña cantidad de MeOH. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 15 mg (50%) de un sólido amarillo. Ejemplo 189: p.f. 294-297°C; EM (ES + calculado: 492.38; encontrado: 492.50 M + H). CLAP (80%) pureza, tiempo de retención 3.437 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.3 (br s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.67 (d, J= 8 Hz) 4.14 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.38 (m), 3.03 (m 2H), 1.84 (m, 2H), 0.86 (m, 3H). Ejemplo 190 5-Bromo-3-{2-propil-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 188 (25 mg, 0.0614 mmol) y 4-(aminometil)piridina (62 µ?_, 0.614 mmol) se agitaron en 1 mL metoxietanol durante la noche a 130°C en un bloque de aluminio. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se trituró en una pequeña cantidad de MeOH. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 4 mg (14%) de un sólido amarillo. Ejemplo 190: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 478.36; encontrado: 478.61 M + H). CLAP (74%) pureza, tiempo de retención 3.461 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.69 (br s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6 Hz), 8.24 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H). Ejemplo 191 5-Bromo-3-[2-propil-6-(2-piridin-2-il-etilamino)-2H.-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 188 (25 mg, 0.0614 mmol) y 2-(aminoetil)piridina (73 µ?_, 0.614 mmol) se agitaron en 1 ml_ metoxietanol durante la noche a 130°C en un bloque de aluminio. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se trituró en una pequeña cantidad de MeOH. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 14 mg (46%) de un sólido amarillo. Ejemplo 191: p.f. 283-291°C; EM (ES + calculado: 492.38; encontrado: 492.41 M + H). CLAP (86%) pureza, tiempo de retención 3.60 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.32 (br s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 7.75 (m, 1H) 7.37 (d, J= 8, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 0.86 (m, 3H).
Ejemplo 192 5-Bromo-3-[2-propil-6-(3,3,3-trifluoro-propilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-il]-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona El Ejemplo 188 (25 mg, 0.0614 mmol) y clorhidrato de 3,3,3-trifluro-n-propilamina (89 mg, 0.614 mmol) se agitaron en 1 ml_ metoxietanol antes de agregarse NaH (19.6 mg, 0.491 mmol) y se calentó durante la noche a 130°C en un bloque de aluminio. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se trituró en una pequeña cantidad de MeOH. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 24 mg (81%) de un sólido amarillo. Ejemplo 192: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 483.29; encontrado: 483.61 M + H). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 4.915 minutosutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.53 (br s, 1H), 10.86 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.01 (d, 2H) 6.67 (d, 1H), 4.14 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.76 (br s, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 0.86 (m, 3H). Ejemplo 193 3-(6-Alilamino-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5- bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona El Ejemplo 188 (34 mg, 0.0835 mmol) y alilamina (62.7 µ?_, 0.835 mmol) se calentaron en 1 ml_ EtOH a 13°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 30 mg (84%) de un sólido amarillo brillante. Ejemplo 193: p.f. 322-326°C; EM (ES + calculado: 427.31; encontrado: 428.3 M + H). CLAP (100%) pureza, tiempo de retención 4.223 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 11.37 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.66 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.15 (d, 1H) 4.13 (s, 4H), 1.83 (m, 2H), 0.86 (m, 3H). Ejemplo 194 5-Bromo-3-[6-((S)-2-hidroxi-propilamino)-2-propil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 188 (30 mg, 0.0737 mmol) y (S)-( + )-1 -amino-2- propanol (58 µ?, 0.737 mmol) se calentaron en 1 ml_ EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 32 mg (97%) de un sólido amarillo brillante. Ejemplo 194: p.f. 322-326°C; EM (ES + calculado: 445.32; encontrado: 445.65 M + H). CLAP (97%) pureza, tiempo de retención 3.735 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 11.12 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.68 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.13 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.65 (br s, 1H) 3.23 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6 Hz, 1H), 0.86 (m, 3H). Ejemplo 195 5-Bromo-3-[6-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2-propil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 188 (30 mg, 0.0737 mmol) y (R)-(-)-l-amino-2-propanol (58 µ?_, 0.737 mmol) se calentaron en 1 ml_ EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 27 mg (82%) de un sólido amarillo. Ejemplo 195: p.f. 310°C (descomposición); EM (ES + calculado: 445.32; encontrado: 445.66 M + H). CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 3.741 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.12 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.68 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.13 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.65 (br s, 1H) 3.23 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6 Hz, 1 H), 0.86 (m, 3H). Ejemplo 196 5-Bromo-3-{2-propil-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 188 (30 mg, 0.0737 mmol) y 3-(aminoetil)piridina (74.6 µ?_, 0.737 mmol) se agitaron en 1 ml_ EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 15 mg (43%) de un sólido amarillo. Ejemplo 196: p.f. 277-281°C; EM (ES + calculado: 478.36; encontrado: 478.54 M + H). CLAP (92%) pureza, tiempo de retención 3.490 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.98 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.66 (d, 1H) 4.78 (d, 2H), 4.14 (t, J= 7 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H), 0.86 (m, 3H). Ejemplo 197 5-Bromo-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-propil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 188 (30 mg, 0.0737 mmol) y N,N- dimetilaminoetilamine (65 pL, 0.737 mmol) se calentaron en 1 ml_ EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 16 mg (47%) de un sólido amarillo. Ejemplo 197: p.f. 270-274°C; EM (ES + calculado: 458.36; encontrado: 458.69 M + H). CLAP (96%) pureza, tiempo de retención 3.534 minutos - Método C); RMN H (400 M Hz, DMSO-d6) d 9.97 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.99 (d, J- 8 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.66 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.13 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.58 (br d, 1H), 2.61 (m, 2H) 2.28 (s, 6H), 1.83 (m, 2H), 0.86 (m, 3H). Ejemplo 198 5-Bromo-3-[6-(3-dimetilamino-propilamino)-2-propil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 188 (30 mg, 0.0737 mmol) y N,N-dimetilaminopropilamine (93 µ?_, 0.737 mmol) se calentaron en 1 ml_ EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 25 mg (79%) de un sólido amarillo. Ejemplo 198: p.f. 286-290°C; EM (ES + calculado: 472.39; encontrado: 472.62 M + H). CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 3.464 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.92 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.97 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.49 (br d, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.83 (m, 4H), 0.86 (m, 3H). Ejemplo 199 3-[6-(3-Amino-propilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il]-5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 188 (40 mg, 0.0983 mmol) y 1 ,3-propanediamine (83 µ?_, 0.983 mmol) se calentaron en 1 ml_ EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 33 mg (76%) de un sólido amarillo. Ejemplo 199: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 444.34; encontrado: 444.61 M + H). CLAP (94%) pureza, tiempo de retención 3.297 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.50 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.75 (br s), 6.77 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H) 4.07 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.84 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 0.86 (m, 3H). Ejemplo 200 3-[6-(2-Amino-etilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilJ-5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 188 (40 mg, 0.0983 mmol) y 1 ,3-ethanediamine (65.7 pL, 0.983 mmol) se calentaron en 1 mL EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 28 mg (66%) de un sólido amarillo. Ejemplo 200: p.f. 272-276°C; EM (ES + calculado: 430.31; encontrado: 430.70 M + H). CLAP (87%) pureza, tiempo de retención 3.383 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 9.56 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.45 (br s), 6.80 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.47 (br s, 1H) 4.09 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.83 (m, 4H), 0.86 (m, 3H). Ejemplo 201 Clorhidrato de 5-bromo-3-[6-(3-metilamino-propilamino)-2- propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 188 (50 mg, 0.123 mmol) y ter-butiléster del ácido N-(3-aminopropil)-N-metil-carbámico (231 mg, 1.23 mmol) se calentaron en 1 mL EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco antes de que se agitara en 5 mL de HCI 4N/dioxano durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se bombeó seco, se trituró en éter y se filtró para producir 39 mg (64%) de un sólido amarillo. Ejemplo 201: p.f. 271-273°C; EM (ES + calculado: 458.61; encontrado: 459.4 M + H). CLAP (94%) pureza, tiempo de retención 3.406 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.84 (m, 2H), 0.86 (m, 3H). Ejemplo 202 5-Bromo-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2-propil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 188 (30 mg, 0.0737 mmol) y N-(2-aminoetil)morfolina (96.7 µ?_, 0.737 mmol) se calentaron en 1 ml_ EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 30 mg (81%) de un sólido amarillo. Ejemplo 202: p.f. 299-303°C; EM (ES + calculado: 500.40; encontrado: 500.60 M + H). CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 3.739 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.97 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.66 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.13 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.64 (m, 8H), 2.65 (t, 2H), 1.83 (m, 4H), 0.86 (m, 3 H ) . emplo 203 5-Bromo-3-[6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-2-propil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 188 (30 mg, 0.0737 mmol) y N-(3-aminopropil) morfoline (107 µ?_, 0.737 mmol) se calentaron en 1 ml_ EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 30 mg (95%) de un sólido amarillo. Ejemplo 203: p.f. 298-303°C; EM (ES + calculado: 514.43; encontrado: 514.51 M + H). CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 3.569 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.56 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.45 (br s), 6.80 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.47 (br s, 1H) 4.09 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 0.86 (m, 3H). Ejemplo 204 Dimetilamida del ácido 3-(6-cloro-2-propil-2H-pirazolo[3,4- djpirimidin -4 -il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sul fónico A una solución en agitación de 5-dimetilsulfonamideoxindol (208 mg, 0.866 mmol) y THF anhidro (7.5 ml_) en un matraz de 15 ml_ a -78°C se agregó LDA (0.866 ml_, 1.732 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos antes de que se agregara el sustrato 105 (200 mg, 0.866 mmol) como un sólido. Después de unos 15 minutos adicionales a -78°C, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante un fin de semana (la reacción pudo haberse completado después de 2 horas). La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se absorbió en MeOH y se concentró en gel de sílice y se bombeó seco antes de someterla a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-5% metanol: diclorometano) para producir 196 mg (52%) de un sólido amarillo que se precipitó en los tubos de reacción y se trituró en éter. Ejemplo 204: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 434.91; encontrado: 435.42 M + H). CLAP (83%) pureza, tiempo de retención 4.24 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMS.O-d6) d 10.73 (br s, 1H), 9.35(br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 7.40 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 3 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H) 1.86 (q, J= 3 Hz, 2H), 0.87 (t, J= 8 Hz, 3 H ) .
Ejemplo 205 Dimetilamida del ácido 3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-propil- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il] -2-0X0-2, 3-dihidro-1H-indol-5- sulfónico Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 184, el Ejemplo 188 (50 mg, 0.115 mmol) y N,N-dimetilaminoetilamina (101 mg, 1.15 mmol) se calentaron en 1 ml_ EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 39 mg (70%) de un sólido amarillo. Ejemplo 205: p.f. 259-263°C; EM (ES + calculado: 486.60; encontrado: 487.30 M + H). CLAP (96%) pureza, tiempo de retención 2.972 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.15 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.20(d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.12 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.58 (br s, 2H), 2.77 (t, 1H) 2.57 (s, 9H), 2.22 (s, 6H), 2.16 (s, 2H), 1.83 (m, 2H), 0.86 (m, 3H). El Esquema 4 describe un procedimiento general para la preparación de compuestos of the invention en donde R6 is un grupo alcoxialquilo y R2 is cloro. Esquema 4 208 209 210 211 Compuesto 206 y 207 5-Amino-1-(2-etoxietil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo 3-Amino-1-(2-etioxietil)-1H-pirazol-4-carbonitr¡lo 206 207 3-Amino-4-cianopirazol 1 (3.24 g, 30.0 mmol), 2-bromoetoxietiléter (6.12 g, 40.0 mmol), y carbonato de potasio (5.53 g, 40.0 mmol) se combinaron en 20 ml_ ?,?-dimetilformamida anhidra y se calentó bajo argón a 80°C durante la noche. Se eliminaron los sólidos por filtración y el licor madre se concentró para producir después de la cromatografía en sílice (elución de gradiente 2:1 a 0:1 de éter de petróleo:acetato de etilo) dos productos: KA - un sólido blanco de RF superior (2.08 g, 39%) y KB - un sólido amarillo pálido de RF inferior (2.2I g, 41%). Compuesto 206: p.f. 130-132°C; EM (ES + calculado: 180.21; encontrado: 181.16 M + H). CLAP (92% de pureza, tiempo de retención 6.533 minutos -Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7.53 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7Hz, 3H). Compuesto 207: p.f. 65-67°C; EM (ES + calculado: 180.21; encontrado: 181.16 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 5.277 minutos - Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8.04 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6Hz, 2H), 3.41 (q, J = 7Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7Hz, 3H). Compuesto 208 Amida del ácido 3-amino-1 -(2-etoxieti I )- 1 H-pirazol-4-carboxílico 208 Compuesto 207 (2.39 g, 13.3 mmol) se agregó en una porción a 3 ml_ de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se agitó durante dos horas punto en el cual la mezcla ha llegado a ser homogénea. La solución de ácido sulfúrico se agregó en gotas (violenta) a 30 mL de solución fría de hidróxido de amonio concentrado. La mezcla se agitó bajo una corriente de aire hasta sequedad durante 72 horas. Se agregaron varios mililitros de agua y se recolectó por filtración un sólido café claro. El sólido se secó in vacuo para producir 1.977 g (75%). Compuesto 208: EM (ES + calculado: 198.23; encontrado: 199.80 M + H). CLAP (73% de pureza, tiempo de retención 2.944 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7.87 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.67 (br s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5Hz, 2H), 3.39 (q, J = 7Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7Hz, 3H). Compuesto 209 2-(2-Etoxietil)-2,7-d¡h¡dropirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diona 209 Compuesto 208 (1.85 g, 0.93 mmol) y urea (5.55 g, 92.5 mmol) se mezclaron y se calentaron a 200°C para formar una fusión durante dos horas. La solución se permitió enfriar a temperatura ambiente y se agregó 10 mL de agua. La mezcla se llevó a reflujo durante una hora, se permitió enfriar, y el producto se recolectó por filtración para producir un sólido bronceado (0.995 g, 47%). Compuesto 209: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 224.22; encontrado: 224.21 M + ). CLAP (75% de pureza, tiempo de retención 3.785 minutos - Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d 9.60 (br s, 2H), 8.27 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6Hz, 2H), 3.43 (q, J = 7Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7Hz, 3H). Compuesto 210 4,6-Dicloro-2-(2-etoxietil)-2H-pirazolo[3,4-d}pirimidina 210 Compuesto 209 (1 g, 4.5 mmol) se suspendió en 50 ml_ oxicloruro de fósforo y se llevó a reflujo bajo argón durante la noche. Se concentró la solución homogénea ahora in vacuo. Se agregó hielo y la mezcla se basificó por la adición de solución de hidróxido de sodio 10N. Los productos orgánicos se extrajeron en éter. El éter se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para producir 0.982 g (84%) de un sólido blanco. Compuesto 210: EM (ES + calculado: 261.11; encontrado: 261.57 M + ). CLAP (95% de pureza, tiempo de retención 11.686 minutos - Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.02 (s, 1H), 4.65 (t, J = 5Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5Hz, 2H), 3.43 (q, J = 7Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7Hz, 3H).
Ejemplo 211 5-Cloro-3-[6-cloro-2-(2-etoxi-etil)-2H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4- i I ] - 1 , 3 - dihidro-indol-2-ona 211 A 5-clorooxindol (168 mg, 1.0 mmol) en 5 ml_ tetrahidrofurano anhidro bajo argón a -78°C se agregó en gotas diisopropilamida de litio (1.05 ml_ de una solución 2.0M en THF/hexano, 2.1 mmol). La solución se agitó quince minutos punto en el cual se agregó en una porción el Compuesto 210 (261 mg, 1.0 mmol). La solución se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. La solución se concentró luego y se sometió a cromatografía en sílice (elución de gradiente 1 a 3% de metanohdiclorometano). Las fracciones que contienen el producto deseado fueron purificados además por trituration con metanol para producir después 290 mg de filtración (74%) de un sólido amarillo. Ejemplo 211: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 392.25; encontrado: 392.61 M + ). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 11.993 minutos - Método B); RMN1 H (400 MHz, DMSO-de): d 10.44 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7Hz, 3H). Ejemplo 212 5-Cloro-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona 212 Ejemplo 211 (30 mg, 0.076 mmol) y 3-(2'-am¡noetil)piridina (93 mg, 0.76 mmol) se combinaron en 2 mL de etanol y se sometieron a reacción en un microondas a 200°C durante 10 minutos. En enfriamiento, se formó un sólido amarillo-café el cual se aisló por filtración. El sólido se secó ¡n vacuo produciendo 6 mg (17%). Ejemplo 212: p.f. 224-6°C; EM (ES + calculado: 477.96; encontrado: 478.49 M + H). CLAP (86% de pureza, tiempo de retención 7.996 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-de): d 10.82 (s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.60-8.80 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.90-6.60 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 1.05 (m, 3H). Ejemplo 213 5-Cloro-3-{2-(2-etoxi-etil)-6[(piridin-3-ilmetil)-am¡no]-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 211 (30 mg, 0.076 mmol) y 3-aminometilpiridina (82 mg, 0.76 mmol) se combinaron en 2 ml_ de etanol y se sometió a reacción en un microondas a 130°C durante 10 minutos. En enfriamiento se formó un sólido amarillo el cual se aisló por filtración. El sólido se secó in vacuo produciendo 22 mg (62%). Ejemplo 213: p.f. 294-6°C; EM (ES + calculado: 463.93; encontrado: 464.44 M + H). CLAP (92% de pureza, tiempo de retención 8.063 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.87 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.65-8.48 (m, 2H), 7.80-7.35 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.85-4.30 (m, 4H), 3.74 (m, 2H), 3.44 (m, 3H), 1.07 (m, 3H). Ejemplo 214 5-Cloro-3-{2-(2-etoxi-etil)-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 211 se hizo reaccionar con 4-aminometilpiridina para producir un sólido amarillo. Rendimiento: 45%. Ejemplo 214: p.f. 298-9°C; EM (ES + calculado: 463.93; encontrado: 464.46 M + H). CLAP (81% de pureza, tiempo de retención 7.855 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.90 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.80-4.24 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 1.08 (m, 3H). Ejemplo 215 5-Cloro-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-(3-metilamino-propilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 211 se hizo reaccionar con t-butiléster del ácido N-(3-aminopropil)-N-metilcarbámico. El producto obtenido por filtración a partir de la solución etanólica se absorbió en 4 mL de ácido clorhídrico 4N:dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se concentró y el sólido se trituró con etil éter para producir después de la filtración 28 mg (77%) de un sólido amarillo - aislado como la sal clorhidrato. Ejemplo 215: p.f. 275-7°C; EM (ES + calculado: 443.94; encontrado: 444.46 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 7.847 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d 10.15 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 9.83 (m, 2H), 8.34 (br s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.45 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 5H), 3.04 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.08 (m, 3H). Ejemplo 216 5-Cloro-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-(2-etoxi-etil)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 211 se hizo reaccionar con N,N-dimetiletilendiamina para producir un sólido amarillo. Rendimiento: 59%. Ejemplo 216: p.f. 293-5°C; EM (ES + calculado: 443.94; encontrado: 444.49 M + H). CLAP (96% de pureza, tiempo de retención 8.086 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.97 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.07 (m, 3H). Ejemplo 217 5-Cloro-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 211 se hizo reaccionar con N-amínoetilmorfolina para producir un sólido amarillo. Rendimiento: 62%. Ejemplo 217: p.f. 293-4°C; EM (ES + calculado: 485.98; encontrado: 486.45 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 8.513 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.84 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 3.43 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.07 (m, 3H). Ejemplo 218 5-Cloro-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 211 se hizo reaccionar con (R)-2-hidroxi-1 -aminopropano para producir un sólido amarillo. Rendimiento: 95%. Ejemplo 218: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 430.90; encontrado: 431.46 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 11.949 minutos - Método A); RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d 11.08 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.67 (br s, 1H), 3.49 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6Hz, 3H), 1.07 (m, 3H). Ejemplo 219 5-C loro-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-((S)-2-h id roxi-pro pila mino )-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 211 se hizo reaccionar con (S)-2-hidroxi-1 - aminopropano para producir un sólido amarillo. Rendimiento: 89%. Ejemplo 219: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 430.90; encontrado: 431.43 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 11.924 minutos - Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d 11.10 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.67 (br s, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6Hz, 3H), 1.07 (m, 3H). El Esquema 5 describe un procedimiento general para la preparación de compuestos de la invención en donde R6 es un grupo alcoxialquilo y R2 is bromo. Esquema 5 222 223 225 Compuesto 220 y 221 5-Am¡no-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo 3-Amino-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo 220 221 3-Amino-4-cianopirazol (1) se hizo reaccionar con bromometil éter para producir LA (43%) y LB (49%) como sólidos blancos. Compuesto 220: p.f. 120-122°C; EM (ES + calculado: 166.18; encontrado: 167.26 M + H). CLAP (90% de pureza, tiempo de retención 4.716 minutos - Método A); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7.52 (s, 1H), 6.49 (br s, 2H), 4.04 (t, J = 5Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5Hz, 2H), 3.29 (s, 3H). Compuesto 221: p.f. 105-107°C; EM (ES + calculado: 166.18; encontrado: 168.09 M + H). CLAP (900% de pureza, tiempo de retención 3.641 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8.04 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5Hz, 2H), 33.29 (s, 3H). Compuesto 222 Amida del ácido3-Amino-l-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxílico Compuesto 221 se hizo reaccionar con ácido sulfúrico para producir CL como un sólido blanco (100%). Compuesto 222: EM (ES + calculado: 184.20; encontrado: 185.64 M + H). CLAP (92% de pureza, tiempo de retención 2.138 minutos - Método A); RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d 7.87 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5Hz, 2H), 3.22 (s, 3H). Compuesto 223 2-(2-Metoxietil)-2,7-dihidropirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diona Compuesto 222 se hizo reaccionar con urea para producir un sólido blanco. Rendimiento: 81%. Compuesto 223: p.f. 295-302°C; EM (ES + calculado: 210.19; encontrado: 211.20 M + ). CLAP (90% de pureza, tiempo de retención 2.833 minutos -Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d 11.06 (br s, 1H), 10.64 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.25 (t, J = 5Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5Hz, 2H), 3.23 (s, 3H). Compuesto 224 4,6-Dicloro-2-(2-metoxietil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina Compuesto 223 se hizo reaccionar con oxicloruro de fósforo para producir un sólido blanco. Rendimiento: 83%. Compuesto 224: EM (ES + calculado: 247.09; encontrado: 247.97 M + ). CLAP (94% de pureza, tiempo de retención 7.685 minutos -Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.03 (s, 1H), 4.66 (t, J = 5Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5Hz, 2H), 3.24 (s, 3H). Ejemplo 225 5-Bromo-3-[6-cloro-2-(2-metoxi-etil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona 5-Bromooxindol se condensó con el Compuesto 224 para producir un sólido anaranjado. Rendimiento: 93%. Ejemplo 225: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 422.67; encontrado: 423.90 M + H). CLAP (96%^ de pureza, tiempo de retención 11.474 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.48 (br s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.27 (s, 3H). Ejemplo 226 5-Bromo-3-[2-(2-metoxi-etil)-6-(3-metilamino-propilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 225 se hizo reaccionar con t-butiléster del ácido N-(3-aminopropil)-N-metilcarbámico. El producto obtenido por filtración a partir de la solución etanólica se absorbió en 4 mL ácido clorhídrico 4N:dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se concentró y el sólido se trituró con etil éter para producir después de la filtración 28 mg (77%) de un sólido amarillo - aislado como la sal clorhidrato. Ejemplo 226: p.f. 232-6°C; EM (ES + calculado: 474.36; encontrado: 475.88 M + H). CLAP (85% de pureza, tiempo de retención 7.465 minutos - Método B); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.05 (br s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.72 (br s, 2H), 8.06 (br s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.26 (br s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.52 (m, 3H), 2.06 (m, 2H). Ejemplo 227 5-Bromo-3-[2-(2-metoxi-etil)-6-(2-piperidin-4-il-etilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona emplo 225 se hizo reaccionar con 4-aminoetil-1 -N-BOC piperidina para producir después de la eliminación del grupo BOC un sólido amarillo - la sal clorhidrato. Rendimiento: 74%. Ejemplo 227: p.f. 248-51°C; EM (ES + calculado: 514.43; encontrado: 515.92 M + H). CLAP (97% de pureza, tiempo de retención 7.507 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d 11.53 (br s, 1H), 10.08 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.34 (m, 2H).
Ejemplo 228 5-Bromo-3-[2-(2-metoxi-etil)-6-(2-piperidin-3-il-etilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-d¡hidro-indol-2-ona Ejemplo 225 se hizo reaccionar con 3-aminoetil-1 -N-BOC piperidina para producir después de la eliminación del grupo BOC un sólido amarillo - la sal clorhidrato. Rendimiento: 59%. Ejemplo 228: p.f. 270-3°C; EM (ES + calculado: 514.43; encontrado: 515.92 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 7.674 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11.03 (br s, 1H), 10.08 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 4.80-1.10 (m, 17H), 3.74 (s, 3H). Ejemplo 229 5-Bromo-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-(2-metoxi-etil)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 225 se hizo reaccionar con N,N-dimetiletilendiamina para producir un sólido amarillo.
Rendimiento: 65%. Ejemplo 229: p.f. 291-2°C; EM (ES + calculado: 474.36; encontrado: 475.84 M + H). CLAP (95% de pureza, tiempo de retención 7.827 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-de): d 10.80 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 6.98 (d, J = 8Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.24 (s, 6H). Ejemplo 230 5-Bromo-3-[6-((S)-2-hidroxi-propilamino)-2-(2-metoxi-etil)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 225 se hizo reaccionar con (S)-2-hidroxi-1 -aminopropano para producir un sólido amarillo. Rendimiento: 82%. Ejemplo 230: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 461.32; encontrado: 462.79 M + H). CLAP (94% de pureza, tiempo de retención 8.225 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d 11.16 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.20 (d, J = 8Hz, 3H).
Ejemplo 231 5-Bromo-3-[6-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2-(2-metoxi-etil)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 225 se hizo reaccionar con (R)-2-hidroxi-l-aminopropano para producir un sólido amarillo. Rendimiento: 64%. Ejemplo 231: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 461.32; encontrado: 462.79 M + H). CLAP (98% de pureza, tiempo de retención 8.242 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11.10 (br s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.92 (br s, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.19 (d, J = 8Hz, 3H). Ejemplo 232 5-Bromo-3- {2-(2-metoxi-etil)-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 225 se hizo reaccionar con 3-aminometilpiridina para producir un sólido amarillo. Rendimiento: 65%. Ejemplo 232: p.f. 300-301 °C; EM (ES + calculado: 494.35; encontrado: 495.82 M + H). CLAP (89% de pureza, tiempo de retención 7.618 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.87 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.70-8.40 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.24 (s, 3H). Ejemplo 233 5-Bromo-3-[6-(3-dimetilamino-propilamino)-2-(2-metoxi-etil)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Compuesto 225 se hizo reaccionar con N,N-dimetilpropilendiamina para producir un sólido amarillo. Rendimiento: 58%. Ejemplo 233: p.f. 297-8°C; EM (ES + calculado: 488.39; encontrado: 489.89 M + H). CLAP (94% de pureza, tiempo de retención 7.519 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.80 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 67.0 (d, J = 8Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.82 (m, 2H). Ejemplo 234 5-Bromo-3-[2-(2-metoxi-etil)-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 225 se hizo reaccionar con N-aminoetilmorfolina para producir un sólido amarillo. Rendimiento: 55%. Ejemplo 234: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 516.40; encontrado: 517.82 M + H). CLAP (97% de pureza, tiempo de retención 8.150 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.82 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 3.31 (m, 5H), 2.70 (m, 2H). Ejemplo 235 5-Bromo-3-[2-(2-metoxi-etil)-6-(2-metoxi-etilamino)-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 225 se hizo reaccionar con 2-metoxietilamina para producir un sólido amarillo. Rendimiento: 100%. Ejemplo 235: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 461.32; encontrado: 462.77 M + H). CLAP (97% de pureza, tiempo de retención 8.518 minutos - Método B); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.20 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.22 (s, 3H). emplo 236 5-Bromo-3-[6-cloro-2-(2-etoxi-etil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)-1,3-dihidro-indol-2-ona 236 A una solución en agitación de 5-bromooxindol (163 mg, 0.769 mmol) y THF anhidro (7 ml_) en un matraz de 15 mL a -78°C se agregó LDA (0.769 mL, 1.538 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos antes de que se agregara el Compuesto 210 (200 mg, 0.769 mmol) como un sólido. Después de unos 15 minutos adicionales a -78°C, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se absorbió en MeOH y se concentró en gel de sílice y se bombeó seca antes de someterla a cromatografía instantánea en gel de sílice (elución de gradiente: 1-10% de metanol: diclorometano) para producir 228 mg (68%) de un sólido amarillo después se concentró y se trituró en éter. Ejemplo 236: p.f. 260-263°C; EM (ES + calculado: 436.70; encontrado: 437.92 M + H). CLAP (91%) pureza, tiempo de retención 4.946 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 10.50 (br s, 1H), 9.3(br s, 1H), 8.3 (br s, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.45 (m), 2.62 (s, 6H) 1.08 (m, 3). Ejemplo 237 5-Bromo-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-(2-etoxi-etil)2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 212, el Ejemplo 236 (30 mg, 0.0687 mmol) y N,N-dimetilaminoetilamina (60.5 µ?_, 0.687 mmol) se calentaron en 1 ml_ EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 24 mg (71%) de un sólido amarillo. Ejemplo 237: p.f. 247-251°C; EM (ES + calculado: 488.39; encontrado: 489.4 M + H). CLAP (94%) pureza, tiempo de retención 3.410 minutos - Método C); RMN H (400 MHz, DMSO-de) d 9.99 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.61(br s, 1H), 3.42 (m), 2.33 (s, 2H) 2.18 (s, 1H), 0.86 (m, 9H). Ejemplo 238 5-Bromo-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-((S)-2-hidroxi-propilamino)-2H- p¡razolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 212, el Ejemplo 236 (30 mg, 0.0687 mmol) y (S)-( + )-1 -amino-2-propanol (54 µ?_, 0.687 mmol) se calentaron en 1 ml_ de EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 26 mg (80%) de un sólido amarillo. Ejemplo 238: p.f. 297-299°C; EM (ES + calculado: 475.35; encontrado: 475.2 M + H). CLAP (94%) pureza, tiempo de retención 2.785 minutos - Método C); RMN H (400 MHz, DMSO-de) d 10.00 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.61(br s, 1H), 3.43 (m), 1.22 (d, 3H), 1.07 (m). Ejemplo 239 5-Bromo-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 212, el Ejemplo 236 (30 mg, 0.0687 mmol) y (R)-(-)-1 -amino-2-propanol (54 µ?_, 0.687 mmol) se calentaron en 1 mL de EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 28 mg (86%) de un sólido amarillo. Ejemplo 239: p.f. 298-300°C; EM (ES + calculado: 475.35; encontrado: 475.2 M + H). CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 2.783 minutos - Método C); RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.61(br s, 1H), 3.43 (m), 1.22 (d, 3H), 1.07 (m). Ejemplo 240 5-Bromo-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 212, Ejemplo 236 (30 mg, 0.0737 mmol) y N-(2-aminoetil)morfolina (90 µ?_, 0.737 mmol) se calentaron en 1 mL de EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 29 mg (80%) de un sólido amarillo. Ejemplo 240: p.f. 276-278°C; EM (ES + calculado: 530.43; encontrado: 530.61 + H). CLAP (96%) pureza, tiempo de retención 2.757 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 10.00 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.32 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.64 (m, 8H), 2.66 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.07 (m, 3 H ) . Los siguientes Ejemplos 241-254 en la Tabla 4 fueron preparados de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente utilizando Métodos generalmente conocidos para un experto en la técnica. Tabla 4 Ejemplo 241 3-{2-ciclopentil-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona Una mezcla del Ejemplo 152 (40 mg, 0.11 mmol), en 4-aminometilpiridina (119 mg, 1.1 mmol) y 2-metoxietanol (2 mL) se calentaron a 130°C durante 5 horas. La reacción se concentró. El Ejemplo se purificó vía una columnaa instantánea de gel de sílice eluyendo con 5% a 10% metanol / cloruro de metileno. La mayoría de las fracciones puras se concentraron, se trataron con etiléter y se filtraron para dar 23mg (50%) del Ejemplo 241. Ejemplo 241: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 13.9 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.6 (m, 2H), 8.4 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 426 (M + 1); CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 3.472 minutos - Método C; p.f. 198-200°C. Ejemplo 242 3-[2-ciclopentil-6-(2-píridin-2-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplos 242 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 241 como se describe en la presente utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 242: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 13.7 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.6 (m, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 5.8 (s, 2H), 5.0 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 440 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 3.397 minutos - Método C; p.f. 246-248°C. Ejemplo 243 3-(6-Alilamino-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona Ejemplos 243 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 241 como se describe en la presente utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 243: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 13.8 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 6.7-7.0 (m, 4H), 5.9- 6.1 (m, 1H), 5.0-5.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 375 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 4.082 minutos -Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 244 3-(2-ciclopentil-6-isobutilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)- 1,3-dihidro- indol-2-ona Ejemplos 244 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 241 como se describe en la presente utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 244: RMN 1H (400MHz, DMSO-de) d 13.7 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 6.7-7.1 (m, 4H), 5.0 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.6-2.2 (m, 8H), 1.0 (m, 6H); EM (m/e) 391 (M + 1); CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 4.469 minutos - Método C; p.f. 280-282°C. Ejemplo 245 3-(2-ciclopentil-6-isopropilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplos 245 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 241 como se describe en la presente utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 245: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 13.6 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.7-7.1 (m, 3H), 5.0 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 1.6-2.2 (m, 8H), 1.2 (m, 6H); EM (m/e) 377 (M + 1); CLAP (92%) pureza, tiempo de retención 4.124 minutos - Método C; p.f. 303-305°C. Ejemplo 246 3-{2-ciclopentil-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il}-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona Una mezcla del Ejemplo 153 (40 mg, 0.095 mmol), en 4-Aminometilpiridina (103mg, 0.95 mmol) y 2-metoxietanol (2 mL) se calentaron a 130°C durante 5 horas. La reacción se concentró. El Ejemplo se purificó vía una columnaa instantánea de gel de sílice eluyendo con 5% metanol / cloruro de metileno. La mayoría de las fracciones puras se concentraron, se trataron con etiléter y se filtraron para dar 6 mg (13%) del Ejemplo 246. Ejemplo 246: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 11.7 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.5 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.8 (m, 3H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 494 (M + 1); CLAP (94%) pureza, tiempo de retención 3.979 minutos - Método C; p.f. >300°C.
Ejemplo 247 3-[2-ciclopentil-6-(2-piridin-2-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 247 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 246 como se describe en la presente utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 247: RMN H (400MHz, DMSO-d6) d 11.4 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 6.8-7.0 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.2 (t, 2H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 508 (M + 1); CLAP (97%) pureza, tiempo de retención 4.140 minutos -Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 248 3-(6-Alilamino-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5- trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 248 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 246 como se describe en la presente utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 248: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 11.6 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 443 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 4.965 minutos -Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 249 3-(2-ciclopentil-6-isobutilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5- trifluorometil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 249 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 246 como se describe en la presente utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 249: MN 1H (400MHz, DMSO-de) d 11.2 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 1.6-2.2 (m, 8H), 0.9 (d, 6H); EM (m/e) 459 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 5.305 minutos - Método C; p.f. 282-285°C. Ejemplo 250 3-(2-ciclopentil-6-isopropilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)-5- trifluorometil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 250 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 246 como se describe en la presente utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 250: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 11.1 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 1.6-2.2 (m, 8H), 1.3 (d, 6H); EM (m/e) 445 (M + 1); CLAP (97%) pureza, tiempo de retención 4.973 minutos - Método C; p.f. 299-301 °C. Ejemplo 251 3-[2-ciclopentil-6-(2-dimetilamino-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 251 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 246 como se describe en la presente utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 251: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 10.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.4 (t, 2H), 2.2 (s, 6H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 474 (M + 1); CLAP (91%) pureza, tiempo de retención 4.076 minutos - Método C; p.f. 211-213°C. Ejemplo 252 Sal clorhidrato de 3-[6-(2-Amino-etilamino)-2-ciclopentil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidroindol-2- ona Una mezcla del Ejemplo 153 (63mg, 0.15mmol), N-BOC-etilendiamina (0.24 g, 1.5 mmol), y etanol (1 ml_) se calentaron en un microondas a 130°C durante 10 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se formó un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con etanol y etiléter para dar 56 mg (68%) del intermediario. Después, se agitó el material en HCI 4N en 1,4-dioxano (2ml_). Después de 1 hora se concentró la reacción. El sólido se trató con éter y se filtró para dar 35 mg (70%) del Ejemplo 252. Ejemplo 252: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 12.0 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 446 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 3.917 minutos - Método C; p.f. 290-293°C. Ejemplo 253 Sal clorhidrato de 3-[2-ciclopentil-6-(3-metilamino-propilamino)- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro- indol-2-ona Ejemplo 253 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 252 como se describe en la presente utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 253: RMN 1H (400MHz, DMSO-de) d 11.8 (bs, 1H), 10.3 (bs, 1H), 9.5 (bs, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.0 (m, 4H), 1.6-2.2 (m, 1 1H); EM (m/e) 475 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 3.977 minutos -Método C; p.f. 260- 262°C. emplo 254 Sal clorhidrato de 3-[6-(3-Amino-propilamino)-2-ciclopentil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2- ona Ejemplo 254 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 252 como se describe en la presente utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 254: RMN 1H (400MHz, DMSO-dó) d 11.9 (bs, 1H), 10.3 (bs, 1H), 9.5 (bs, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.1(m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.0 (m, 4H), 1.6-2.2 (m, 8H); EM (m/e) 460 (M + 1); CLAP (97%) pureza, tiempo de retención 3.850 minutos -Método C; p.f. 304-306°C. Compuesto 255 y 256 5-Amino-1-isobutil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo 3 -Amino-1-isobutil-1H-pirazol-4-carbonitrilo 3-Amino-4-pirazolcarbon¡trilo 1 (Aldrich, 24.0 g, 0.222 mol), 1 -bromo-2-metil-propano (Lancaster, 36.48g, 0.266 mol) y carbonato de potasio anhidro (Acros, 36.8g, 0.266 mol) se suspendieron en 240 mL acetonitrilo grado reactivo y se calentaron a 80°C bajo nitrógeno durante 22 horas. CL/EM indicó 1 restante. Por lo tanto, se agregaron unos 3 mL adicionales (0.027 mol) de 1 -bromo-2-metilpropano y 4.25 g (0.031 mol) de K2C03. Después de 24 horas, la reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El sólido se agitó en 250 mL de agua durante 3.5 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con 50 mL de dietiléter, y se secó para producir 16.28 g (45%) de un polvo bronceado que se observó por RMN 1H hasta contener una mezcla de 255 y 256 en aproximadamente una relación 2:1. Esta mezcla se utiliza sin otra purificación. Mezcla de 255 y 256: p.f. 91.3-106; EM (ES + calculado: 164.21; encontrado: 165.28 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempos de retención 6.920 y 7.086 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 8.05 y 7.51 (s, 1H), 6.50 y 5.49 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.05 (m, 1H), 0.82 y 0.81 (d, 6H). Compuesto 257 y 258 Amida del ácido 5-amino-1 -isobutil-1 H-pirazol-4-carboxílico Amida del ácido 3 -amino-1 -isobutil-1 H-pirazol-4-carboxílico 255 256 257 258 A ácido sulfúrico concentrado (Fisher, 48 ml_) a 0°C se agregó 229 y 230 (5.89 g, 36.0 mmol) en pequeñas porciones. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4.25 horas. La reacción viscosa se agregó lentamente (violenta) a 240 mL de solución de hidróxido de amonio concentrado (Fisher) durante 25 minutos. Se agregaron 300 mL de agua a la mezcla y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo para producir 5.48 g (84%) de un sólido blanquecino que se observó por RMN H hasta contener una mezcla de 257 y 258 en aproximadamente una relación '2:1. Mezcla de 257 y 258: p.f. 154-157.8°C; EM (ES+ calculado: 182.23; encontrado: 183.23 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 6.498 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 7.84 y 7.61 (s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.14 y 5.31 (s, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 0.83 (d, 6H). Compuesto 259 2-lsobutil-2H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4,6-diol Se calentó 1.575 g (8.64 mmol) y 4.725 g (78.7 mmol) de urea a 200°C en un tubo sellado durante 3.5 horas. La mezcla se enfrió a 100°C, y se agregó 34 mL de agua. La mezcla se llevó a reflujo a 100°C durante 20 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua adicional, y el producto se extrajo utilizando acetato de etilo. La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró, y concentró in vacuo para dar 989 mg (55%) de un sólido blanco que se observó por RMN 1H hasta contener solamente 259: p.f. 327.5-330°C; EM (ES+ calculado: 208.22; encontrado: 209.25 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 5.631 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.32 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 3.90 (d, 2H), 2.12 (m, 1H), 0.84 (d, 6H). Compuesto 260 4,6-D¡cloro-2-isobutil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina 259 260 Compuesto 259 (500mg, 2.4 mmol) se disolvió en oxicloruro de fósforo (Acros, 8 mL) y la mezcla se llevó a reflujo bajo argón a 110°C durante 29.5 horas. Se eliminó el exceso de oxicloruro de fósforo in vacuo y se agregó luego hielo con agua al jarabe anaranjado oscuro. Después, se agregó NaOH 10N hasta que se igualó el pH a 14. El producto se extrajo luego con cloruro de metileno, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo. Se produjo un sólido blanco el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con diclorometano: metanol 500:11 para producir 388 mg (25%) de un sólido blanco. Compuesto 260: EM (ES + calculado: 245.11; encontrado: 245.40 M). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 10.794 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 9.05 (s, 1H), 4.34 (d, 2H), 2.33 (m, 1H), 0.90 (d, 6H). Ejemplo 261 5-Cloro-3-(6-cloro-2-isobutil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)- 1,3-dihidro-indol-2-ona A 5-cianooxindol (CombiBlocks, 238mg, 1.42 mmol) en 7.0 ml_ de THF anhidro bajo argón a -78°C se agregó diisopropilamina de litio (Acros, 1.42 mL de una solución 2.0M en THF/heptano, 2.84 mmol). La solución se agitó durante quince minutos punto en el cual se agregó el Compuesto 260 (348 mg, 1.42 mmol). La reacción se agitó durante quince minutos, se eliminó el enfriamiento externo, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2.75 horas se templó la solución con agua. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con diclorometano: metanol 99:1 para producir 125 mg del Ejemplo 261 como un sólido anaranjado: p.f. 284°C (descomposición); EM (ES + calculado: 376.25; encontrado: 376.62 M). CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 13.170 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 10.53 (br s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.33 (br s, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.90 (d, 6H). Ejemplo 262 5-Bromo-3-(6-cloro-2-isobutil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)- 1,3-dihidro-indol-2-ona A 5-bromooxindol (CombiBlocks, 216mg, 1.02 mmol) en 7.0 ml_ de THF anhidro bajo argón a -78°C se agregó diisopropilamina de litio (Acros, 1.02 mL de una solución 2.0M en THF/heptano, 2.04 mmol) durante 4 minutos. La solución se agitó durante treinta minutos punto en el cual se agregó una solución del Compuesto 260 (250mg, 1.02 mmol) en 3.13 mL THF seco durante 3 minutos. La reacción se agitó durante veintitrés minutos, se eliminó el enfriamiento externo, y la reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas se templó la solución con agua. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 98:2 luego 95:5 de diclorometano: metanol para producir el Ejemplo 262 como un sólido anaranjado cocido en dos lotes separados totalizando 183 mg (43%): p.f. 295°C (descomposición); EM (ES + calculado: 420.70; encontrado: 421.94 M + H). CLAP (89% de pureza, tiempo de retención 13.399 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.49 (br s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.49 (br s, 1H), 2.20 (m, 1H), 0.89 (d, 6H). Ejemplo 263 5-Bromo-3-[2-isobutil-6-(2-metoxi-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona p.f. 294-296.8°C; EM (ES + calculado: 459.35; encontrado: 459.67 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 10.803 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11.23 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 0.88 (d, 6H). emplo 264 5-Bromo-3-[2-isobutil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimid 4-¡l]-1 ,3-dihidro-indol-2 p.f. 282-287°C; EM (ES + calculado: 514.43; encontrado: 514.63 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 9.976 minutos - Método B); H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.62 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.64 (m, 6H), 3.29 (m, 1H), 2.66 (t, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.16 (m, 1H), 0.88 (d, 6H). Ejemplo 265 5-Bromo-3-[2-isobutil-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona p.f. 271-274°C; EM (ES + calculado: 528.46; encontrado: 528.58 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 9.547 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11.40 (br s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.57 (m, 6H), 3.29 (s, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.16 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 0.88 (d, 6H). Ejemplo 267 5-Bromo-3-[2-isobutil-6-(3-metilamino-propilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ii]-1,3-dihidro-indol-2-ona p.f. 240-259°C; EM (ES + calculado (free base) - 472.39; encontrado: 472.60 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 9.265 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.11 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 8.83 (br s, 2H), 8.48 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 4.04 (br s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.02 (br s, 1H), 2.55 (t, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.03 (br s, 2H), 0.89 (d, 6H). Ejemplo 268 5-Bromo-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-isobutil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1 ,3 -dihidro-indol-2 -ona p.f. 261-264.5°C; EM (ES + calculado: 472.39; encontrado: 472.64 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 9.577 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.97 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.83 (br s 1H), 6.67 (d, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.15 (s, 1H), 0.89 (d, 6H). Ejemplo 269 5-Bromo-3-[6-(3-dimetilamino-propilamino)-2-isobutil-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona p.f. 250.5-254°C; EM (ES + calculado: 486.42; encontrado: 486.62 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 9.427 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.92 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.31 (br s, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.20 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.88 (d, 6H). Ejemplo 270 5-Cloro-3-[6-(2-dimet¡lamino-etilamino)-2-isobutil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona p.f. 264-265.5°C; EM (ES + calculado: 427.94; encontrado: 428.45 M + H). CLAP (96% de pureza, tiempo de retención 9.183 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.89 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.20 (s, 1H), 0.88 (d, 6H). Ejemplo 271 5-Cloro-3-[2-isobutil-6-(3-morfol¡n-4-il-propilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona p.f. 263-265.5°C; EM (ES + calculado: 484.01 encontrado: 484.44 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 9.391 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11.35 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.32 (m, 1H), 2.50 (m, 6H), 2.45 (t, 2H), 2.17 (s, 1H), 1.83 (m, 2H), 0.88 (d, 6H). Ejemplo 272 5-Cloro-3-[2-isobutil-6-(2-metox¡-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona p.f. 286-289°C; EM (ES + calculado: 414.90; encontrado: 415.48 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 10.583 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11.22 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 0.88 (d, 6H). emplo 273 5-Cloro-3-(6-cloro-2-isobutil-2H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-il)- 1,3-dihidro-indol-2-ona p.f. 284 (descomposición)°C; EM (ES + calculado: 376.25; encontrado: 376.62 M + H). CLAP (95% de pureza, tiempo de retención 13.170 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d 10.53 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.33 (br s, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.89 (d, 6H). emplo 275 3-{6-[(1-Butil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-2-ciclopentil-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il}-5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona p.f. 83-20TC; EM (ES + calculado: 522.10; encontrado: 522.47 M + H). CLAP (95% de pureza, tiempo de retención 10.638 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.93 (br s, 1H), 9.49 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.49-3.17 (m, 3H), 2.96-2.71 (m, 3H), 2.25 (s, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.85-1.57 (m, 7H), 1.38-1.10 (m, 6H). Ejemplo 276 N-{2-[4(5-Cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-2-ciclopentil- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino] -etil} -acetamida p.f. 209-226°C; EM (ES + calculado: 453.94; encontrado: 454.52 M + H). CLAP (93.5% de pureza, tiempo de retención 10.332 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11.46 (br s), 10.81 ( s), 9.96 (s), 9.49 (s), 8.67 (s), 8.35 (s), 8.01-7.83 (m, 5H), 7.04-6.72 (m, 2H), 5.01 (m), 4.80 (m), 3.55 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.13 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.82 (s, 7H). Ejemplo 277 5-Cloro-3-[2-ciclopentil-6-(2-metioxi-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona p.f. 249-259°C; EM (ES + calculado: 426.91; encontrado: 427.46 M + H). CLAP (98.5% de pureza, tiempo de retención 11.161 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11.37 ( br s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.00 y 4.80 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.97 (t, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). Ejemplo 278 5-Cloro-3-[2-ciclopentil-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona p.f. 250-254.5°C; EM (ES + calculado: 496.02; encontrado: 496.44 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 9.988 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.93 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.45 (t, 1H), 2.37 (m, 5H), 2.13 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.71 ( m , 2 H ) .
Ejemplo 279 5-Cloro-3-[2-ciclopentil-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona p.f. 277-281 °C; EM (ES + calculado: 473.97; encontrado: 474.37 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 9.571 minutos - Método B); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.39 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.57 (m, 0.5 H), 3.30 (m, 2H), 3.02 (m, 0.5H), 2.13 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H). Ejemplo 280 5-Cloro-3-(2-ciclopentil-6-isobutilamino-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona p.f. 282-286°C; EM (ES + calculado: 424.94; encontrado: 425.45 M + H). CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 12.303 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11.20 (br s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H). Compuesto 281 y 282 3-Amino-1-pentil- H-pirazol-4-carbonitrilo 5-Amino-1-pentil-1H-pirazol-4-carbonitrilo 281 282 3-Amino-4-pirazolcarbonitrilo 1 (Acros, 15 g, 0.138 mol), yoduro de pentilo (Acros, 24.45 mi, 0.187 mol) y carbonato de potasio anhidro (Fisher, 25.88 g, 0.187 mol) se suspendieron en 100 mL DMF anhidro y se calentaron a 80°C bajo nitrógeno durante la noche. El análisis de CLAP (Método D) mostró material de partida todavía presente. Se agregaron unos 9 mi adicionales (69 mmol) de yoduro de pentilo y 9.5 g (69 mmol) de K2C03 a la reacción y se continuó el calentamiento durante 5 horas más. La reacción se permitió enfriar y la DMF se eliminó en un evaporador giratorio. Se agregó agua (100 mL) y los productos orgánicos se extrajeron con diclorometano (3 X 100 mL). Las fracciones de diclorometano combinadas se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se secaron (sulfato de magnesio). La concentración de los productos orgánicos produjo un sólido anaranjado que contenía ambos isómeros de pentilo y DMF residual por análisis de RMN (27.65 g, mayor que el rendimiento teórico). Esto se llevó en crudo. CLAP (1 peak, 63 %) eluye a 9.5 minutos (Método D). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 7.87 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80 (t, J = 1, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.25 (m, 4H) 0.75 (t, J = 7, 3H). Compuesto 283 y 284 Amida del ácido 3-amino-1 -pentil-1 H-pirazol-4-carboxílico Amida del ácido 5-Amino-1 -pentil-1 H-pirazol-4-carboxílico A 4 mi de H2S04 concentrado a 0°C, se agregó 1.6 g (8.9 mmol) de la mezcla cruda (Ejemplo 254 y Compuesto 255) a partir de la reacción de alquilación anterior. La reacción se dejó agitar y calentar a temperatura ambiente. Después de 4 horas de agitación, se ha disuelto el sólido completo. Se agregó en gotas solución de ácido, espeso para agitar, NH OH (acuoso) enfriado con hielo. El precipitado blanco resultante (1.23 g, 70 %), como una mezcla de los dos isómeros, se recolectó vía filtración a vacío, se lavó con agua y se secó in vacuo. RMN H (400 MHz, DMSO-ds) d 7.82 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.15 (br s, 2H), 6.65 (br s, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.80 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7 Hz, 3H). Compuesto 285 2-Pentil-2H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4,6-diol 283 284 285 En un tubo sellado 539 mg (2.75 mmol) de la mezcla de isómeros (Compuesto 283 y Compuesto 284) a partir de la reacción anterior y 1.65 g (27.5 mmol) urea se combinaron y calentaron a 180°C. Los sólidos se volvieron un líquido blanquecino y luego se regresaron a sólido en aproximadamente 3 horas de calentamiento. La reacción se enfrió a 130°C y se agregó 10 mi de agua. La solución acuosa se llevó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente en la mañana, y se filtró. Solamente se recolectó el isómero deseado como un sólido blanco (177 mg, 29%). CLAP (87 %) eluye a 7.88 minutos. (Método B). RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) d 11.35 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.10 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7 Hz, 3H). Compuesto 286 4,6-Dicloro-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina 285 286 A 30 mi de POCI3, se agregó 1.12 g del Compuesto 285 preparado como en lo anterior. La solución se llevó a reflujo durante 5 horas y se monitoreó al eliminar alícuotas, templándolas en NaHC03 saturado y extrayéndolas con éter. El POCI3 se eliminó primero vía evaporación giratoria y alto vacío subsecuente durante aproximadamente 1 hora. El jarabe oscuro resultante se templó en agitación de agua con hielo y la solución acuosa se hizo básica con 5 % de NaOH. La solución se transfirió a un embudo separador y se extrajo con 3 x 50 mi de porciones de éter. El éter combinado se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó de un sólido blanco a blanquecino de 900 mg, 69%). CLAP (99 %) eluye a 11.78 minutos. (Método B). RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (s, 1H), 4.55 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 0.9 (t, J= 7Hz, 3H). Ejemplo 287 3-(6-Cloro-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5- trifluorometil-1,3-dihidro- indol-2-ona A una solución en agitación de 5-trifluorometiloxindol (300 mg, 1.49 mmol) y THF (5 mL), en un matraz de 50 mL a -78°C se agregó LDA (1.86 mL, 3.73 mmol). Después que se agitó la reacción durante 45 minutos, se agregó una solución del Compuesto 286 preparado anteriormente (402 mg, 1.55 mmol) en THF (3 mL x 2) y se continuó la agitación durante 1 hora a -78°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Se templó con NH4CI saturado (10 mL). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo vacío de alojamiento a 50°C durante la noche para dar 587 mg (93%) del producto deseado como un sólido amarillo claro: p.f. = 267°C descomposición, RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 11.45 (br s,1H), 9.35 (s, 1H), 8.55 (s,1H), 8.35 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.30 (m, 4H), 0.85 (t, J = 1 Hz, 3H); EM m/e 424 (M + 1), CLAP (99% de pureza, tiempo de retención 13.71 minutos, Método B) Procedimiento General para Aminaciones utilizando Microondas En un tubo de microondas desechable CEM de 10 mi equipado con una barra agitadora, se colocaron 75 mg (0.18 mmol) de la oxidolpirazolopirimidina preparada anteriormente y 2 mi de EtOH. Se agregó al tubo 10 eq. de la amina correspondiente y el tubo se calentó a 130°C durante 10 minutos en el reactor de microondas. El sólido resultante se filtró y se lavó con éter y se secó in vacuo. Si no se formó sólido, el EtOH se evaporó y el sólido resultante se trituró con éter, se filtró y se secó in vacuo. Ejemplo 288 3-[6-(2-Amino-etilamino)-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]-5- trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona Sólido amarillo (37 mg, 46 %): p.f. = 192 ° C descomposición, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.08 (br s,1H), 9.40 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 5 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.7 - 3.0 (br m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H); EM m/e 448 (M + 1), CLAP (80% de pureza, tiempo de retención 9.66 minutos, Método B). Ejemplo 289 3-[6-(3-Amino-propilamino)-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona Sólido amarillo (15 mg, 16 %): p.f. = 235°C descomposición, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.97 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 5 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.50(m, 2H), 2.80 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.25 (m, 4H), 0.85 (t, J= 7 Hz, 3H); EM m/e 462 (M + 1), CLAP (80% de pureza, tiempo de retención 9.48 minutos, Método B). Ejemplo 290 3-[6-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-2-pentil-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona Sólido amarillo-café (81 mg, 85 %): p.f. = 230°C descomposición, RMN ?? (400 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (s,1H), 9.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.10 (d, J-5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 5 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.80 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.25 (m, 4H), 0.85 (t, J= 7 Hz, 3H); EM m/e 532 (M + 1), CLAP (93 % de pureza, tiempo de retención 10.10 minutos, Método B).
Ejemplo 291 3-(6-Cloro-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo A una solución en agitación de 5-cianoloxindol (166 mg, I.05 mmol) y THF (2 mL) en un matraz de 50 mL t -78°C se agregó LDA (1.31 mL, 2.62 mmol). Después que se agitó la reacción durante 45 minutos, se agregó una solución del Compuesto 286 preparado anteriormente (290 mg, 1.11 mmol) en THF (1 mL x 2) y se continuó la agitación durante 1 hora a -78°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Se templó con NH4CI saturado (10 mL). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo vacío de alojamiento a 50°C durante la noche para dar 115 mg (29%) del producto deseado como un sólido amarillo claro: p.f. = 254°C descomposición, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.28 (br s,1H), 9.45 (s, 1H), 8.55 (s,1H), 7.25 (d, J= 7 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H); EM m/e 381 (M + 1), CLAP (97% de pureza, tiempo de retención II.71 minutos, Método B) Procedimiento General para Aminaciones en un tubo de Radley's - En un Tubo de Radley's equipado con una barra agitadora, se colocaron 50 mg (0.18 mmol) del 5-ciano-oxidolpirazolopirimidina preparada anteriormente y 2 mi de 2-metoxietanol . Se agregó al tubo 10 eq. de la amina correspondiente y el tubo se calentó a 130°C y la reacción siguió por CL/EM. Cuando se completó la reacción, se eliminó el solvente vía Speedi-Vac durante la noche. El sólido resultante se suspendió en MeOH, se filtró, se lavó con éter y se secó in vacuo. emplo 292 2-Oxo-3-{2-pentil-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Sólido amarillo (39 mg, 65 %): p.f. = 288-290°C descomposición, RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.85 (br, s,1H), 10.40 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 8Hz, 2H), 7.10 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 5 Hz, 1H), 4.80 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.25 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H); EM m/e 453 (M + 1), CLAP (98 % de pureza, tiempo de retención 7.91 minutos, Método B).
Ejemplo 293 3-(6-Alilamino-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo- 2,3-d¡hidro-1H-¡ndol-5-carbonitrilo Sólido amarillo (18 mg, 65 %): p.f. = 265°C descomposición, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.55 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.50 (br s, 2H), 8.50 (d, J= 8Hz, 2H), 7.30 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 10 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.30 (d, J= 7 Hz, 1H), 5.15 (d, J= 7 Hz, 1H), 4.80 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.25 (m, 4H), 0.85 (t, J= 7 Hz, 3H); EM m/e 402 (M + 1), CLAP (99 % de pureza, tiempo de retención 9.93 minutos, Método B). Ejemplo 294 3-(6-Metilamino-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Sólido amarillo (32 mg, 65 %): p.f. = >310°C, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.75 (s,1H), 10.40 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.30 (d, J= 10 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 10 Hz, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 1.82 (m, 4H), 1.25 (m, 4H), 0.85 (t, J= 7 Hz, 3H); EM m/e 376 (M + 1), CLAP (95 % de pureza, tiempo de retención 8.81 minutos, Método B). Ejemplo 295 3-(6-lsopropilamino-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo Sólido amarillo (11 mg, 20 %): p.f. = 199°C descomposición, 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.40 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.30 (d, J= 10 Hz, 1H), 6.80 (d, = 10 Hz, 1H), 4.80 (m, 5H), 1.82 (m, 4H), 1.25 (m, 7H), 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H); EM m/e 404 (M + 1), CLAP (95 % de pureza, tiempo de retención 9.97 minutos, Método B). Esquema 6 Compuesto 296 Etiléster del ácido 3-amino-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico Metilhidrazina (5.90 g, 128 mmol) y p-anisaldehído (17.43 g, 128 mmol) se llevaron a reflujo en 100 mL de benceno seco empleando una trampa de Dean-Start para eliminar agua. Después de 24 horas los productos orgánicos se concentraron y la reacción se reconstituyó por la adición de 50 mL de benceno anhidro. Se agregó en gotas etoximetilencianoacetato de etilo (21.65 g, 128 mmol) en 50 mL benceno anhidro y la mezcla se llevó a reflujo durante una hora. La reacción se concentró y los productos orgánicos restantes se trituraron con etanol para producir un sólido después del filtrado. A este sólido se agregó aproximadamente 100 mL de etanol y 17 mL de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agitó ½ hora a 80°C punto en el cual la reacción se volvió homogénea. La reacción se concentró y el producto obtenido se trituró con aproximadamente 500 mL etiléter en ebullición durante una hora para eliminar anisaldehído. El sólido suspendido se extrajo por filtración y se disolvió en cloroformo (aproximadamente 250 mL). La solución de cloroformo se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para producir 19.66 g (91%) de un sólido de color de melocotón del Compuesto 296 que se utiliza en etapas subsiguientes sin purificación. Compuesto 297 2-Metil-2,7-dihidropirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diona Compuesto 296 (2 g, 11.8 mmol) se fundió a 200°C con 6 g de urea (exceso grande) durante dos horas. La reacción se permitió enfriar a 40°C y se agregó 20 mL agua. La mezcla se coció luego durante 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La filtración y secado in vacuo produjo 1.86 g (95%) de un sólido blanco. Compuesto 297: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 166.14; encontrado: 167.24 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 2.103 minutos - Método A); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11.34 (br s, 1H), 10.66 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). Compuesto 298 2-Metil-6-tioxo-2,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona Compuesto 296 (2g, 11.8 mmol) se fundió a 200°C con 6 g tiourea (exceso grande) durante dos horas. La reacción se permitió enfriar a 40°C y se agregó 50 mL de agua. La mezcla se coció luego durante la noche. La filtración y secado in vacuo produjo 1.06 g (49%) de un sólido blanco. Compuesto 298: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 182.20; encontrado: 183.18 M + H). CLAP (100% de pureza, tiempo de retención 5.328 minutos -Método D); RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d 13.05 (br s, 1H), 12.86 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 3.88 (s, 3H). Compuesto 299 4,6-Dicloro-2-metil-2H-pirazolo [3 ,4-d]pirimidina Compuesto 297 (1.04g, 5.7 mmol) se llevó a reflujo bajo argón con 50 ml_ de oxicloruro de fósforo durante 24 horas. Después de la introducción de una pipeta para análisis, la suspensión se volvió homogénea después de aproximadamente una hora. Después de homogeneidad la reacción se llevó a reflujo una hora adicional. Se eliminó luego escrupulosamente el exceso de oxicloruro de fósforo in vacuo (alto vacío). Se agregó hielo y la mezcla se neutralizó a básico por la adición de solución de hidróxido de sodio 10N. Se eliminó un sólido amarillo por filtración y se secó in vacuo para producir 0.76 g (66%). Compuesto 299: EM (ES + calculado: 203.03; encontrado: 203.19 M + H). CLAP (67% de pureza - pdt descompuesta en columnaa hplc, tiempo de retención 6.895 minutos - Método A); RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.02 (s, 1H), 4.23 (s, 3H). Ejemplo 300 5-Bromo-3-(6-cloro-2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona A 5-bromooxindol (212 mg, 1.0 mmol) en 5 ml_ de tetrahidrofurano anhidro a -78°C bajo argón se agregó en gotas diisopropilamida de litio (1.05 mL de una solución 2.0M en THF/hexano, 2.1 mmol). La solución se agitó diez minutos y se agregó el Compuesto 299 (202 mg, 1.0 mmol) en una porción.
La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente punto en el cual se agregó 2 mL de N-metilpirrolidinona para promover homogeneidad. La disolución ocurrió y la reacción se agitó durante 90 minutos. La reacción se concentró y el solvente residual se eliminó via liofilización. Los productos orgánicos se aplicaron a gel de sílice y se eluyeron (gradiente a partir de 1 a 10% de metanol:diclorometano) para producir 275 mg (73%) de un sólido anaranjado. Ejemplo 300: p.f. >300°C; EM (ES + calculado: 378.62; encontrado: 380.02 M + H). CLAP (78% de pureza, tiempo de retención 11.002 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.47 (br s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.40 (m, 1 H). Ejemplo 301 3-(6-Alilamino-2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-bromo- 1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 300 (30 mg, 0.08 mmol), alilamina (46mg, 0.90 mmol) y metoxietanol (2 mL) se combinaron y calentaron en un tubo sellado a 130°C durante la noche. La reacción se concentró para producir un sólido que se trituró con 1 mL de metanol. La filtración y secado produjeron 19 mg (60%) de un sólido amarillo. Ejemplo 301: p.f. 336-340°C; EM (ES + calculado: 399.25; encontrado: 400.77 M + H). CLAP (96% de pureza, tiempo de retención 9.036 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11.35 (s, 1H), 9.99(s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8Hz, 1H), 6.05 n(m, 1H), 5.31 (d, J = 17Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.92 (s, 3H). Ejemplo 302 5-Bromo-3-{2-metil-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 302 se preparó como una goma de la reacción del Ejemplo 300 y 4-amínometilpiridina. Rendimiento: 12 mg (33%). Ejemplo 302: EM (ES + calculado: 450.30; encontrado: 451.79 M + H). CLAP (93% de pureza, tiempo de retención 7.220 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 11.50 (br s, 1H), 9.99(s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 67.60-7.17 (m, 4H), 6.90(m, 1H), 6.62 (m, 1H), 64.10-3.90 (m, 3H), 3.92 (s, 3H). Ejemplo 303 3-[6-(2-Amino-etilamino)-2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]-5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 303 se preparó haciendo reaccionar el Ejemplo 300 y etilendiamina. Rendimiento: 19 mg (59%). Ejemplo 303: p.f. 260-2°C; EM (ES + calculado: 402.26; encontrado: 403.79 M + H). CLAP (86% de pureza, tiempo de retención 7.036 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.56 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.43 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60-3.20 (m, 7H). Ejemplo 304 5-Bromo-3-[6-(2-hidroxipropilamino)-2-metil-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 304 se preparó a partir de la reacción del Ejemplo 300 y (S)-2-hidroxi-1 - aminopropano. Rendimiento: 16 mg (48%). Ejemplo 304: p.f. 338-40°C; EM (ES + calculado: 417.27; encontrado: 418.72 M + H). CLAP (97% de pureza, tiempo de retención 7.743 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d 10.00 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70-3.20 (m, 4H), 1.22 (m, 3H). Ejemplo 305 5-Bromo-3-[2-metil-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 300 (30 mg, 0.08 mmol) y 3-(2'aminoetil)piridina (98 mg, 0.80 mmol) en 2 mL de etanol se sometió a reacción a 130°C en un microondas durante diez minutos. En enfriamiento se recolectó por filtración un sólido café mostaza. Se lavó con etanol y se secó in vacuo para producir 24 mg (65%). Ejemplo 305: p.f. 314-7°C; EM (ES + calculado: 464.33; encontrado: 465.78 M + H). CLAP (96% de pureza, tiempo de retención 7.201 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.89 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.60-8.40 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.64 (d, J = 8Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85-2.80 (m, 5H). Ejemplo 306 5-Bromo-3-[2-metil-6-(3-metilamino-propilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirim¡din-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona De una manera similar al Ejemplo 305, el Ejemplo 306 protegido con BOC se preparó a partir de la reacción del Ejemplo 300 y t-butiléster del ácido N-(3-aminopropil)-N-metilcarbámico. El producto obtenido por filtración a partir de la solución etanólica se absorbió en 4 ml_ de ácido clorhídrico 4N:dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se concentró y el sólido se trituró con etiléter para producir después de la filtración 17 mg (46%) de un sólido amarillo - aislado como la sal clorhidrato, p.f. 271- 273°C; EM (ES + calculado: 430.31 ; encontrado: 431.91 M + H). CLAP (92% de pureza, tiempo de retención 8.228 minutos - Método D); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d 10.10 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.38 (d, J = 7Hz, 3H), 3.78-1.80 (m, 9H). emplo 307 5-Bromo-3-[6-(3-dimetilamino-propilamino)-2-metil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona De una manera similar como para la preparación del Ejemplo 305, se preparó el Ejemplo 307 a partir de la reacción de 300 y ?,?-dimetilpropilendiamina en etanol para producir 10 mg (28%) de un sólido amarillo. Ejemplo 307: p.f. 310-12°C (descomposición); EM (ES + calculado: 444.34; encontrado: 445.88 M + H). CLAP (97% de pureza, tiempo de retención 7.155 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d 9.93 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.97 (d, J = 8Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.81 (m, 2H). Ejemplo 308 3-(6-Cloro-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-metil-1,3- dihidroindol-2-ona Una solución de 5-metiloxindol (147 mg, 1.0 mmol) y el Compuesto 105 (231 mg, 1.0 mmol) en 2 ml_ de THF seco y 2 ml_ de DMF seco se enfrió a 0 °C, y se agregó una dispersión de 60% de NaH en aceite mineral (80 mg, 2.0 mmol). Después que cesó la evolución de hidrógeno, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo N2 durante 2 días. La reacción homogénea amarilla oscura se templó con NH4CI saturado, y se formó un precipitado amarillo. El precipitado se lavó con agua, y el producto se dejó secar con aire. El producto crudo se suspendión luego en dietiléter, y se recuperó el sólido amarillo por filtración produciendo g (80%) del producto: p.f. 275-80°C. RMN 1H (400 MHz, TFA-J): d 9.68 (s, 1H), 8.41 (br. s, 1H), 8.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.02(d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.33(q, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.30 (s, 3H), 2.97(dq, J = 6.3,7.1 Hz), 1.93(t, J= 7.1 Hz). Ejemplo 309 3-[6-(2-Dimetilamino-etilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-5-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona Utilizando un procedimiento de microondas como se describió previamente, la mezcla de reacción homogénea se trituró con hexanos para precipitar el producto de la solución. La filtración y lavado de éter proporcionó el producto (15 mg, 33% de rendimiento) como un sólido amarillo; p.f. 255-7°C. RMN 1H (400 MHz, TFA-J): d 8.83 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.36 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (dt, J= 7.1,7.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 310 3-[6-(3-Metoxi-propilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-¡l]-5-metil-1,3-dih¡dro-indol-2-ona Utilizando un procedimiento de microondas como se describió para el Ejemplo 309, el precipitado amarillo se recuperó por filtración, y el sólido se lavó con agua para proporcionar el producto (25 mg, 54%); p.f. 286-8 °C. RMN 1H (400 MHz, TFA-d): d 8.75 (s, 1H), 7.59 (br. s, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.41 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.11 (dt, J= 6.8, 7.4 Hz, 2H), 1.12 (t, J= 7.3 Hz, 3H). Esquema 7 Compuesto 312 6,7-Dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2,4-diol A un matraz de 100 mL se agregó 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo 311 (10 mL, 67.2 mmol), urea (6.07 g, 101 mmol), etanol (20 mL) y HCI concentrado (1 mL). Después que se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente. El etanol se decantó y permaneció cristalino blanco, se calentó a reflujo en 5% de solución de NaOH (25 mL) durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó por filtración. Se lavó con agua y se secó para dar 6.77 g (66%) del compuesto del título 312. Compuesto 312: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.03 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H); EM (m/e) 153 (M + 1). Compuesto 313 2,4-Dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapir¡m¡d¡na A un matraz de 100 mL se agregó el Compuesto 312 (3.00 g, 19.7 mmol) y POCI3 (15 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Después que se enfrió a temperatura ambiente, se concentró la reacción in vacuo. El residuo gomoso se templó con ice-agua y la precipitación resultante se recolectó por filtración. Se lavó con agua y se secó para dar 3.10 g (83%) del Compuesto del título 313. Compuesto 313: RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) d 3.03 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H); EM (m/e) 190 (M + 1). Ejemplo 31 5-Bromo-3-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona A una mezcla en agitación de NaH (480 mg, 12.0 mmol) en THF (20 mL) at 0°C se agregó 5-bromooxindol (1.00 g, 4.72 mmol) en porción. Se utilizó THF adicional (5 mL x 3) para hacer seguro todo el oxindol, se agregó en el matraz de reacción. Después que se agitó durante 50 minutos, se agregó una solución del Compuesto 313 (892 mg, 4.72 mmol) en THF (5 ml_ x 3). La reacción se continuó agitando durante 1 hora a 0°C y 2.5 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución de NH4CI saturado (50 ml_) en la reacción y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml_ x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se trituró en MeOH y se secó para dar 1.27 g (74%) del Ejemplo del título 314. Ejemplo 314: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.83 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.02-2.76 (m, 4H), 2.13-2.03 (m, 2H); EM (m/e) 365 (M + 1), 366 (M + 2). Ejemplo 315 3-(2-Cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il)-5-fluoro-1,3- dihidro-indol-2-ona Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.74 (s, 1H), 7.11-6.89 (m, 3H), 5.09 (s, 1H), 3.00-2.73 (m, 4H), 2.12-2.03 (m, 2H); EM (m/e) 304 (M + 1). Ejemplo 316 5-Cloro-3-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona Datos experimentales: RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) d 10.82 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.02-2.76 (m, 4H), 2.10 (m, 2H); EM (m/e) 320 (M + 1). Ejemplo 317 3-(2-Cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo A una mezcla de 5-c¡anoox¡ndol (1.00 g, 6.32 mmol) y NaH (650 mg, 16.3 mmol) se agregó THF (20 ml_). Después que se agitó la mezcla de reacción durante 45 minutos a temperatura ambiente, se agregó una solución de 313 (1.20 g, 6.32 mmol) en THF (10 ml_). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó lentamente agua (30 mL) a la reacción, y se acidificó a pH ~ 3 con HCI concentrado. El precipitado resultante se recolectó por filtración. Se lavó con agua, MeOH, y se secó para dar 1.31 g (67%) del Ejemplo 317 deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.18 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.57 (s. 1H), 7.06 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.10 (m, 2H); EM (m/e) 311 (M + ")¦ Los siguientes Ejemplos 318-354 en la Tabla 5 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente incluyendo utilizar Método generalmente conocidos para un experto en la técnica.
Tabla 5 Ejemplo R2 X 318 F & 319 F 320 F 321 F N Ejemplo 318 5-Fluoro-3-[2-(2-morfolin-4-iletilamino)-6,7-dihidro-5H- c¡clopentapir¡midin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.41 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.02 (m, 2H); EM (m/e) 398 (M + 1). Ejemplo 319 3-[2-(2-Etoxi-etilamino)- 6,7-dihidro-5H-ciclopentapinmidin-4-il]- 5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.41 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.11 (m, 3H); EM (m/e) 357 (M + 1). Ejemplo 320 5-Fluoro-3-{2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.63 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.01 (m, 2H); EM (m/e) 376 (M + 1). Ejemplo 321 5-Fluoro-3-{2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.60 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.02 (m, 2H); EM (m/e) 376 (M + 1). Ejemplo 322 5-Fluoro-3-{2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H- ciclopentapinmidin-4- il}-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.58 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.67. (s, 1 H), 8.52 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.01 (m, 2H); EM (m/e/) 376 (M + 1). Ejemplo 323 5-Cloro-3-[2-(2-dimetilamino-etilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.02 (m, 2H); EM (m/e) 372 (M + 1). Ejemplo 324 5-Cloro-3-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.33 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.03 (m, 2H); EM (m/e) 414 (M + 1). Ejemplo 325 5-Cloro-3-[2-(2-etoxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.29 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.11 (m, 3H); EM (m/e) 373 (M + 1 ). Ejemplo 326 5-Cloro-3-{2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.54 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.02 (m, 2H); EM (m/e) 392 (M + 1 ). Ejemplo 327 5-Cloro-3-{2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.49 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.03 (m, 2H); EM (m/e) 392 (M +1). Ejemplo 328 5-Cloro-3-{2-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H- ciclopentapinmidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.52 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.03 (m, 2H); EM (m/e) 426 (M + 1). Ejemplo 329 5-Cloro-3-{2-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-6,7- dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.57 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.02 (m, 2H); EM (m/e) 460 (M + 1 ). Ejemplo 330 5-Cloro-3-{2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4- il}-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.46 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.02 (m, 2H); EM (m/e) 392 (M + 1). Ejemplo 331 5-Bromo-3-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-1,3-di idro-indol-2-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.35 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.36 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 1.72 (m, 2H); EM (m/e) 472 (M). Ejemplo 332 5-Bromo-3-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.30 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.03 (m, 2H); EM (m/e) 458 (M ). Ejemplo 333 5-Bromo-3-[2-(2-propoxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.26 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.85 (m, 3H); EM (m/e) 431 (M). Ejemplo 334 5-Bromo-3-[2-(2-etoxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-M]-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.24 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.11 (m, 3H); EM (m/e) 417 (M). Ejemplo 335 5-Bromo-3-[2-(3-dimetilamino-propilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.23 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.02 (m, 2H), 1.70 (m, 2H); EM (m/e) 430 (M). Ejemplo 336 5-Bromo-3-{2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.55 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.02 (m, 2H); EM (m/e) 436 (M). Ejemplo 337 5-Bromo-3-{2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-M}-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN 1H (400 Hz, DMSO-d6) d 15.44 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.02 (m, 2H); EM (m/e) 436 (M). Ejemplo 338 5-Bromo-3-{2-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.49 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.80 ( m, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.03 (m, 2H); EM (m/e) 470 (M). Ejemplo 339 5-Bromo-3-{2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4- il}-1,3-dihidro-indol-2-ona RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.46 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.03 (m, 2H); EM (m/e) 436 (M). Ejemplo 340 3-[2-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.13 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.36 (m, 6H), 2.04 (m, 2H), 1.73 (m, 2H); EM (m/e) 419 (M + 1). Ejemplo 341 3-[2-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.04 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.12 (s, 1 H), 7.87 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.04 (m, 2H); EM (m/e) 405 (M + 1 ). Ejemplo 342 3-[2-(3-Dimetilamino-propilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.90 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.02 (m, 2H), 1.72 (m, 2H); EM (m/e) 377 (M + 1 ). Ejemplo 343 2-Oxo-3-[2-(2-propoxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.02 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.85 (m, 3H); EM (m/e) 378 (M + 1). Ejemplo 344 3-[2-(2-Etoxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]- 2-0X0-2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14.99 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.12 (m, 3H); EM (m/e) 364 (M +1). Ejemplo 345 2-Oxo-3-[2-(2-piridin-4-il-etilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapinmidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-5 -carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.08 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.04 (m, 2H); EM (m/e) 397 ( + 1). Ejemplo 346 2-Oxo-3-[2-(2-piridin-2-il-etilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.05 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.05 (m, 2H); EM (m/e) 397 (M + 1). Ejemplo 347 2-0x0-3- {2-[(piridin -4 -ilmetil)-amino]-6, 7-dihidro -5H- ciclopentapirimidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.30 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.04 (m, 2H); EM (m/e) 383 (M + 1). Ejemplo 348 2-0x0-3- {2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.26 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.04 (m, 2H); EM (m/e) 383 (M + 1). Ejemplo 349 2-0x0-3- {2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-6, 7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.17 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.03 (m, 2H); EM (m/e) 383 (M + 1). Ejemplo 350 2-Oxo-3-[2-(piridin-3-Mamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.46 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.07 (m, 2H); EM (m/e) 369 (M + 1). Ejemplo 351 3-[2-(6-Fluoro-piridin-3-ilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 15.40 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.07 (m, 2H); EM (m/e) 387 (M + 1). Ejemplo 352 3-[2-(6-Metoxi-piridin-3-ilamino)-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) d 15.39 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.08 (m, 2H); EM (m/e) 399 (M + 1).
Ejemplo 353 3-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopentap¡rimidin- 4-¡l]-2-oxo-2,3- d¡h¡dro-1H-indol-5-carbon¡trilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.29 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.05 (m, 2H); EM (m/e) 375 (M + 1). Ejemplo 354 2-Oxo-3-(2-piperaz¡n-1-il-6,7-dih¡dro-5H-ciclopentapir¡m¡d¡n-4- il)-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 1.94 (m, 2H); EM (m/e) 361 (M + 1).
Esquema 8 355 356 Compuesto 355 Pirido[2,3-d]pirim¡d¡n-2,4-diol Una mezcla del ácido 2-aminonicotínico (5.00 g, 36.2 mmol) y urea (10.9 g, 181 mmol) en un matraz de 100 mL se calentó a 195°C durante 1.5 horas. Después que se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se agregó NaOH (1.45 g, 36.2 mmol) y agua (50 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se acidifique a pH 4, el precipitado resultante se recolectó por filtración. Se lavó con agua y se secó para dar 4.49 g (76%) del Compuestos 355 del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.66 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.24 (m, 1H). Compuesto 356 2,4-Dicloro-pirido[2,3-dpirimidina A un matraz de 100 mL se agregó el Compuesto 355 (500 mg, 3.06 mmol), N,N-d¡etilanilina (1 mL), y POCI3 (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5.5 horas. Después que se enfrió a temperatura ambiente, se concentró la reacción in vacuo. El residuo se templó con hielo-agua (50 mL) y se extrajo inmediatamente con CHCI3 (50 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar el Compuesto 356 del título crudo. El material se utiliza para la siguiente etapa sin purificación. Ejemplo 357 5-Bromo-3-(2-cloro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol- 2-ona A una mezcla en agitación de NaH (260 mg, 6.50 mmol) en THF (20 mL) a 0°C se agregó 5-bromooxindol (551 g, 2.60 mmol) en porciones. Se utilizó THF adicional (5 mL x 2) para hacer seguro todo el oxindol, se agregó e el matraz de reacción. Después que se agitó durante 1 hora, se agregó una solución del Compuesto 356 crudo en THF (5 mL x 3). La reacción se continuó agitando durante 1 hora a 0°C y 24 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución de NH4CI saturado (30 mL) en la reacción y el precipitado rojo resultante se recolectó por filtración. Se secó para dar 361 mg (37%) del Ejemplo 357 del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.41 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.73 (m, 1H); EM (m/e) 376 (M +1). Ejemplo 358 5-Bromo-3-[6-(2-hidroxi-propilamino)-2-metil-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidroindol-2-ona Ejemplo 300 (30 mg, 0.079 mmol) y (R)-(-)-1 -amino-2-propanol (62 pL, 0.79 mmol) se calentaron en 1 mL de EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 22 mg (67%) de un sólido amarillo brillante, p.f. 298-301 °C; EM (ES + calculado: 417.27; encontrado: 417.61, 418.73 M + H). CLAP (91%) pureza, tiempo de retención 2.484 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, TFA) d 8.75 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.55 (br d, 1H), 7.1 (br s, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 1.6 (d, 2H). Ejemplo 359 5-Bromo-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-metil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 300 (30 mg, 0.079 mmol) y N , N-dimetilaminoetilamina (69 mg, 0.79 mmol) se calentaron en 1 mL de EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 14 mg (41%) de un sólido café, p.f. 279-289°C; EM (ES + calculado: 430.31; encontrado: 430.67, 431.82 M + H). CLAP (88%) pureza, tiempo de retención 2.375 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, TFA) d 8.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (d, J= 9 Hz, 1H) 7.24 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.94 (m, 3H), 3.30 (s, 6H), 3.26 (s, 1H).
Ejemplo 360 Sal clorhidrato de 5-bromo-3-[2-metil-6-(2-metilamino- etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2- ona Ejemplo 300 (40 mg, 0.106 mmol) y t-butiléster del ácido N-(3-aminoetil)-N-metil-carbámico (184 mg, 1.06 mmol) se calentaron en 1 ml_ de EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó secó antes de agitarse en 5 ml_ de HCI 4N/dioxano durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se bombeó seco, se trituró en éter y se filtró para producir 19 mg (40%) de un sólido amarillo, p.f. 269-272°C; EM (ES + calculado: 416.28; encontrado: 416.58, 417.79 M + H). CLAP (88%) pureza, tiempo de retención 2.357 minutos - Método C); RMN H (400 MHz, TFA) d 8.74 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.07 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.11 (br s, 2H), 3.07 (s, 1 H). Ejemplo 361 5-Bromo-3-{2-propil-6-[((S)-1 - pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-2H- pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona emplo 188 (30 mg 0.0737 mmol) y (S) (aminometil)pirrolidina (79 µ?_, 0.737 mmol) se calentaron en 1 mL de EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 15 mg (43%) de un sólido amarillo, p.f. 286-293°C; EM (ES + calculado: 470.38; encontrado: 470.65, 471.81 M + H). CLAP (97%) pureza, tiempo de retención 3.66 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 9.57 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.85 (br s, 4 H), 6.80 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.09 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.07 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 0.85 (t, J= 8 Hz, 3H). emplo 362 5-Bromo-3-[2-propil-6-((S)-pirrolidin-3-ilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dih¡dro-indol-2-ona emplo 188 (40 mg, 0.0983 mmol) y (S) aminopirrolidina (87 µ?,, 0.983 mmol) se calentaron en 1 ml_ de EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 44 mg (98%) de un sólido amarillo, p.f. 315-320°C; EM (ES + calculado: 456.35; encontrado: 456.63, 457.79 M + H). CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 3.40 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.70 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.9 (br s, 2H), 4.11 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.77 (br s, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.86 (m, 4H), 1.07 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7 Hz, 3H). Ejemplo 363 5-Bromo-3-[2-propil-6-((R)-pirrolidin-3-ilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 188 (45 mg, 0.11 mmol) y (R)-( + )-3-aminopirrolidina (96 µ?_, 1.1 mmol) se calentaron en 1 ml_ de EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 46 mg (92%) de un sólido amarillo, p.f. 314-320°C; EM (ES + calculado: 456.35; encontrado: 456.63, 457.78 M + H). CLAP (96%) pureza, tiempo de retención 3.389 minutos - Método C); RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) d 9.71 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.11 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.77 (br s, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.86 (m, 4H), 0.85 (t, J= 7 Hz, 3H). Ejemplo 364 5-Bromo-3-[6-((S)-2,3-dihidroxi-propilamino)-2-propil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 188 (40mg, 0.0983 mmol) y (S)-(-)-3-amino-1 ,2-propanodiol (89 mg, 0.983 mmol) se calentaron en 1 ml_ de EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 28 mg (62%) de un sólido amarillo, p.f. 295-297°C; EM (ES + calculado: 461.32; encontrado: 461.64, 462.71 M + H). CLAP (93%) pureza, tiempo de retención 3.517 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, TFA) d 8.74 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 2.12 (q, J= 7 Hz, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.12 (t, J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 365 Sal clorhidrato 5-Bromo-3-[6-(2-metilamino-etilamino)-2-propil- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 188 (50 mg, 0.123 mmol) y t-but¡léster del ácido N-(3-aminoetil)-N-metil-carbámico (214 mg, 1.23 mmol) se calentaron en 1 ml_ de EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y bombeó seco antes de agitarse en 5 ml_ de HCI 4N/dioxano durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se bombeó seca, se trituró en éter y se filtró para producir 38 mg (65%) de un sólido amarillo, p.f. 269-271°C; EM (ES + calculado: 444.34; encontrado: 444.63, 445.75 M + H). CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 3.937 minutos - Método C); RMN 1H (400 MHz, TFA) d 8.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.31 (br s, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.10 (br s, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.13 (t, J= 7 Hz, 3H). Ejemplo 366 5-Bromo-3 -(2-propil-6- { [(R)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)metil] - amino}-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 188 (40 mg, 0.0983 mmol) y (R)-(-). tetrahidrofurfurilamina (101 pl_, 0.983 mmol) se calentaron en 1 ml_ de EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 26 mg (56%) de un sólido amarillo, p.f. 309-312°C; EM (ES + calculado: 471.36; encontrado: 471.66, 472.78 M + H). CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 11.134 minutos - Método B); RMN H (400 MHz, TFA) d 8.74 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8, 1H), 7.19 (br d, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.44 (t, J= 7, 2H), 4.19 (t, J = 7, 2H), 3.91 (br d, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.4-1.9 (m, 5H), 1.13 (t, J= 7, 3H). Ejemplo 367 5-Bromo-3-(2-propil-6-{ [(S)-1 - (tetrahidro-furan-2-il)metil]- amino}-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 188 (40 mg, 0.0983 mmol) y (S)-( + )- tetrahidrofurfurilamina (101 µ?_, 0.983 mmol) se calentaron en 1 ml_ de EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 32 mg (69%) de un sólido amarillo, p.f. 309-312°C; EM (ES + calculado: 471.36; encontrado: 471.63, 472.78 M + H). CLAP (98%) pureza, tiempo de retención 4.738 minutos - Método C); RMN H (400 MHz, TFA) d 8.74 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8, 1H), 7.19 (br d, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.44 (t, J= 7, 2H), 4.19 (t, J = 7, 2H), 3.91 (br d, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.4-1.9 (m, 5H), 1.13 (t, J= 7, 3H). Ejemplo 368 5-Bromo-3-[6-((R)-2,3-dihidroxi-propilamino)-2-propil-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 188 (40mg, 0.0983 mmol) y (R)-( + )-3-amino-1 ,2-propanodiol (89 mg, 0.983 mmol) se calentaron en 1 ml_ de EtOH a 130°C en microondas durante 10 minutos. En enfriamiento, se precipitó el producto en el tubo de reacción. El sólido resultante se filtró y se bombeó seco para producir 32 mg (71%) de un sólido amarillo, p.f. 293-296°C; EM (ES + calculado: 461.32; encontrado: 461.60, 462.75 M + H). CLAP (93%) pureza, tiempo de retención 9.155 minutos - Método B); 1H RMN (400 MHz, TFA) d 8.74 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 2.12 (q, J= 7 Hz, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.12 (t, J= 7 Hz, 3H). emplo 369 3-[6-(2-Amino-propilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il]-5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona Diclorhidrato de (R)-( + )-1 ,2-diaminopropano (144 mg, 0.983 mmol) se agitó con trietilamina en 2 ml_ de EtOH. Se agregó una vez el Ejemplo 188 homogéneo (40 mg, 0.0983 mmol) y la reacción se calentó a 130°C en microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se concentró en gel de sílice y una columnaa instantánea (10% de MeOH / 1% de NH4OH en CH2CI2)- Las fracciones resultantes se concentraron para producir 13 mg (30%) de un sólido amarillo, p.f. 247-25°C; EM (ES + calculado: 444.34; encontrado:444.65, 445.76M + H). CLAP (100%) pureza, tiempo de retención 11.643 minutos - Método B); RMN 1H (400 MHz, TFA) d 8.74 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.23 (br s, 1H), 4.12 (br s, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.13 (t, J= 7 Hz, 3H).
Los siguientes Ejemplos 270-379 en la Tabla 6 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente incluyendo utilizar Métodos generalmente conocidos para un experto en la técnica.
Tabla 6 Ejemplo 370 5-Bromo-3-[2-ciclopentil-6-(2-dimetilamino-etilamino)-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Una mezcla del 5-Bromo-3-(6-cloro-2-ciclopehtil-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (30 mg, 0.07 mmol) (Ejemplo 182), ?,?-dimetiletilendiamina (61 mg, 0.7 mmol) y etanol (2 mL) se calentaron a 130°C en un microondas durante 10 minutos. La reacción se concentró, se trató con etiléter y se filtró para dar 15 mg (44%) del Ejemplo 370. Ejemplo 370: RMN 1H (400MHz, TFA-d) d 8.8 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 3H), 3.3-3.4 (m, 6H), 2.0-2.7 (m, 8H); EM (m/e) 484 (M + 1); CLAP (87%) pureza, tiempo de retención 3.052 minutos -Método C; p.f. 190-192°C. Ejemplo 371 5-Bromo-3-[2-ciclopentil-6-(3-dimetilamino-propilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona Ejemplo 371 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 370 utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 371: RMN 1H (400MHz, TFA-d) d 8.9 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 5.2 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 5H), 3.3 (m, 6H), 2.1-2.8 (m, 8H); EM (m/e) 498 (M + 1); CLAP (90%) pureza, tiempo de retención 3.042 minutos - Método C; p.f. 198-200°C. Ejemplo 372 5-Bromo-3-[2-ciclopentil-6-((S)-2-hidroxi-propilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 372 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 370 utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 372: RMN H (400MHz, TFA-d) d 8.8 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 2.0-2.7 (m, 8H), 1.6 (d, 3H); EM (m/e) 471 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 3.237 minutos - Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 373 5-Bromo-3-[2-ciclopentil-6-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 373 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 370 utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 373: RMN 1H (400MHz, TFA-d) d 8.8 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 2.0-2.7 (m, 8H), 1.6 (d, 3H); EM (m/e) 471 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 3.238 minutos - Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 374 5-Cloro-3-[2-ciclopentil-6-((S)-2-hidroxi-propilamino)-2H- pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 374 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 370 utilizando el Ejemplo 113A y los materiales de partida apropiados. Ejemplo 374: RMN H (400MHz, TFA-d) d 8.8 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.0-2.7 (m, 8H), 1.6 (d, 3H); EM (m/e) 427 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 3.169 minutos - Método C; p.f. >300°C.
Ejemplo 375 5-Cloro-3-[2-ciclopentil-6-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 375 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 370 utilizando el Ejemplo 113A y los materiales de partida apropiados. Ejemplo 375: RMN 1H (400MHz, TFA-d) d 8.8 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.0-2.7 (m, 8H), 1.6 (d, 3H); EM (m/e) 427 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 3.167 minutos - Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 376 5-Cloro-3-[2-ciclopentil-6-(2-dimetilamino-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 376 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 370 utilizando el Ejemplo 113A y los materiales de partida apropiados. Ejemplo 376: RMN 1 H (400MHz, TFA-d) d 8.8 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 3H), 3.3-3.4 (m, 6H), 2.0-2.7 (m, 8H); EM (m/e) 440 (M + 1); CLAP (95%) pureza, tiempo de retención 2.994 minutos - Método C; p.f. 145-148°C. Ejemplo 377 5-Cloro-3-[2-ciclopentil-6-(3-dimetilamino-propilamino)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona Ejemplo 377 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 370 utilizando el Ejemplo 113A y los materiales de partida apropiados. Ejemplo 377: RMN H (400MHz, TFA-d) d 8.9 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 5.2 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.8 (m, 3H), 3.3 (m, 8H), 2.1-2.8 (m, 8H); EM (m/e) 454 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 2.986 minutos -Método C; p.f. 176-179°C. Ejemplo 378 Sal clorhidrato de 5-Bromo-3-[2-ciclopentil-6-(2-metilamino- etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2- ona Una mezcla de la 5-Bromo-3-(6-cloro-2-ciclopentil-2-H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (50 mg, 0.115 mmol) (Ejemplo 182), N'-BOC-N'-metiletilendiamina (200 mg, 1.15 mmol) y etanol (2 mL) se calentaron a 130°C en un microondas durante 10 minutos. La reacción se concentró, se trató con etiléter y se filtró para dar 36 mg (55%) del producto. El producto se disolvió en HCI 4N en dioxano (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró, se trató con acetona y se filtró. El sólido se lavó con acetona, etiléter y se bombeó seco para dar 9 mg (28%) del Ejemplo 378. Ejemplo 378: RMN 1H (400MHz, TF A-d) d 8.9 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.0 (m, 4H), 3.1 (m, 3H), 2.1-2.8 (m, 8H); EM (m/e) 470 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 3.040 minutos -Método C; p.f. 201-204°C.
Ejemplo 379 Sal clorhidrato de 5-bromo-3-[2-ciclopentil-6-(3-metilamino- propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol- 2-ona Ejemplo 379 se sintetizó de una manera similar al Ejemplo 378 utilizando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 379: RMN 1H (400MHz, TFA-d) d 8.9 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.5 (m, 8H), 2.1-2.8 (m, 8H); EM (m/e) 484 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 3.003 minutos - Método C; p.f. 208-211°C. El Esquema 9 describe un procedimiento general para la preparación de compuestos de la invención en donde R6 es un grupo alquilo.
Esquema 9 H2S04 (conc.) 0°CaTA/1 hora Ejemplo 380 5-Bromo-3-(2-¡sopropil-2H-p¡razolo[3,4-d]pirimídin-4-íl)-1,3- dihidro-indol-2-ona Ejemplo 380 se sintetizó utilizando el procedimiento general del Esquema 9, en donde R2 = Br, y los materiales de partida apropiados. Ejemplo 380: RMN 1H (400MHz, TFA-d) d 9.1 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 1.8 (m, 6H); EM (m/e) 373 (M + 1); CLAP (99%) pureza tiempo de retención 3.298 minutos - Método C; p.f. >300°C.
Ejemplo 381 5-Cloro-3-(2-isopropil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3- d¡hidro-indol-2-ona Ejemplo 381 se sintetizó utilizando el procedimiento general del Esquema 9, en donde R2 = Cl, y los materiales de partida apropiados. Ejemplo 381: RMN H (400MHz, TFA-d) d 9.1 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 1.8 (m, 6H); EM (m/e) 328 (M + 1); CLAP (99%) pureza tiempo de retención 3.189 minutos - Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 382 3-(2-lsopropil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro- H-indol-5-carbonitrilo Ejemplo 382 se sintetizó utilizando el procedimiento general del Esquema 9, en donde R2 = CN, y los materiales de partida apropiados. Ejemplo 382: RMN 1H (400MHz, TFA-d) d 10.3 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 1.8 (m, 6H); EM (m/e) 319 (M + 1); CLAP (99%) pureza, tiempo de retención 3.189 minutos - Método C; p.f. >300°C. Ejemplo 383 5-Bromo-3-fluoro-3-(2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)- 1,3-dihidroindol-2-ona A una solución del Ejemplo 97 (85 mg, 0.23 mmol) en una mezcla de THF/dioxano (1:1. 12.8 ml_) se agregó una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de sodio (0.23 mi) a -40°C seguido por la adición de triflato de 1 -fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio (67 mg, 0.23 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente donde se agitó durante la noche. La reacción se calentó a -50°C durante 4 horas, luego se templó con cloruro de amonio. La reacción se concentró in vacuo y se purificó con CLAP preparativa en un sistema Rainin Dynamax con una columnaa de C18 Higgins Analytical Clipeus de 10 µ?? (250 x 20 mm). Ejemplo 383: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 0.91 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 11.2 (s, 1H); EM (m/e) 391 (M + 1); CLAP (91%) pureza, tiempo de retención 3.87 minutos -Método F; p.f. 184-186°C. Métodos de CLAP: Se incluyen Longitudes de onda monitoreadas de 254, 290 y/o 215 nm Método A: Velocidad de flujo: 1.6 mL/min, gradiente durante 15 minutos de 10 a 50% [acetonitrilo (0.1% de TFA agregado):agua (0.1% de TFA agregado)] curva de enlace con un gradiente de 50% a 100% acetonitrilo: agua de 15 a 20 minutos, columna: 5 mieras Zorbax RX- C8 (4.6 X 150 mm). Método B: Velocidad de flujo 1.6 mL/min, gradiente durante 20 minutos de 10 a 100% [acetonitrilo (0.1% de TFA agregado) :agua (0.1% de TFA agregado)], columna: 5 mieras Zorbax RX-C8 (4.6 X 150 mm). Método C: Velocidad de flujo 2.4 mL/min, gradiente durante 8 minutos a 30°C de 10 a 100% [acetonitrilo (0.1% de TFA agregado):agua (0.1% de TFA agregado)], columna: 3.5 mieras Zorbax SB-C18 (4.6 X 75 mm). Método D: Velocidad de flujo 1.6 mL/min, 100% agua (0.1% de TFA agregado) durante 1 minute, gradiente durante 15 minutos de 0 a 100% [acetonitrilo (0.1% de TFA agregado): agua] 100% acetonitrilo durante 4 minutos, columna: 5 mieras Zorbax RX-C8 (4.6 X 150 mm). Método E: Velocidad de flujo 1.6 mL/min, 10-100% Acetonitrilo/agua (ambos con 0.1% TFA) durante 7 minutos. Método F: Velocidad de flujo 1.6 mL/min, 10-100% Acetonitrilo/agua (ambos con 0.1% TFA) durante 8 minutos. Se observó que los RMN de algunos productos que contienen oxindol (particularmente en las series N-2) son muy complicados debido a isomerismo rotacional restringido así como también posibles formas tautoméricas - se dan posiciones de señal solamente y no integraciones para las series N-2 debido a la incapacidad de asignar protones. Utilidad La presente invención se refiere a compuestos de pirimidina heterobicíclicos sustituidos, en particular oxindoles de pirazolopirimidina sustituidos, que actúan como inhibidores de la cinasa 3 de glicógeno sintasa y/o cinasa 5 dependiente de ciclina, y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas crónicas, enfermedades neurotraumáticas, depresión y/o diabetes. Los compuestos de la presente invención son también adecuados como inhibidores de la actividad de GSK-3 y/o actividad de CDK5. Compuestos representativos de la invención han presentado buena potencia in vitro contra la cinasa GSK-3p y/o cinasa CDK5. La Tabla 7 a más adelante proporciona datos relacionados para diversos compuestos de ejemplo de la invención con respecto a, por ejemplo, capacidad de inhibir la actividad GSK-3P y/o actividad CDK5. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son esperados por ser útiles en la prevención y/o tratamiento de condiciones mediadas por la actividad GSK-3 y/o actividad CDK5. Clonación, Expresión y Purificación de CDK5/GST-p25 Se crearon dos constructos baculovirales recombinantes, uno que codifica para CDK5 humano y el otro que codifica para p25 humano con una etiqueta amino-terminal de glutatión-S-transferasa (GST). Se realizó amplificación de PCR de longitud completa CDK5 utilizando ADNc de cerebro humano y polimerasa Pfu Turbo (Strategene). El producto PCR de esta reacción se subclonó en el vector de expresión baculoviral pFASTBACI (Gibco/BRL). El constructo final, que codifica para CDK5 humano de longitud completa (25-903 pares de base de GenBank # de Acceso NM_004935), es de 292 aminoácidos junto con un MW predicho de 33.3 kDa. Para p25, la forma truncada activa de p35, 108-307 aminoácidos fueron amplificados con PCR de ADNc de cerebro fetal humano (Clontech QUICK-Clone cDNA) utilizando el sistema Advantage 2 PCR (Clontech). El producto PCR se subclonó en el vector de transferencia baculoviral pFBGSTP (un derivado de ingeniería del vector de transferencia baculoviral pFASTBACI). El constructo baculoviral final codifica para 419-1021 pares de base de GenBank # de Acceso NM_003885, con una etiqueta GST amino-terminal. El GST-p25 se expresa en 444 aminoácidos junto con un MW predicho de 50.3 kDa. El complejo CDK5/p25 se generó por coexpresión. Se cultivaron Sf21 células en un medio TNM-FHS a una densidad de 1.5 x 106 células/mL y se infectaron con cada virus recombinante en valores MOI de 5 (para CDK5) y 10 (para GST-p25). Las células se cosecharon 40 horas después de la infección. Para purificación, se utilizó una solución de sobrenadante de 100,000 x g. Se confirmó la expresión ensayando las muestras en SDS-PAGE, seguido por análisis inmunomarcado utilizando anticuerpos contra CDK5 (anti-CDK5 (268-283); Calbiochem #219449) y p35 (Santa Cruz #sc820). El complejo de CDK5/GST-p25 se purificó por cromatografía de afinidad de glutatión.
Inhibición de la Actividad Cinasa CDK5/p25 Fueron probados compuestos por su capacidad para inhibir la actividad cinasa de CDK5/GST-p25 baculoviral recombinante utilizando un ensayo inmunoabsorbente unido a la enzima (ELISA) con un lector de fluorescencia de tiempo resuelto (TRF). Brevemente, cada placa FluoroNunc Maxisorp de 384 pozos (Cat # 460372) se recubrió con una solución de substrato de 50 µ?/???? de 50 pg/ml (GST-Rb recombinante(773-928) en solución salina amortiguada con Tris (TBS). La mezcla de ensayo CDK5/GST-p25 (volumen total = 50 µ?/????) que consiste de Hepes 20 mM (pH 7.2), ATP 10 µ?, MgCI2 10 mM, EGTA 5 mM, ß-glicerofosfato 25 mM, 0.05% de BSA, 2.5% de DMSO, y varias concentraciones de compuesto de prueba fueron agregadas luego a la placa de ensayo. Se agregó una enzima (2 ng/ml de CDK5/GST-p25) y la reacción se dejó procesar a 37°C durante 20 minutos. La detección del producto fosforilado se realizó al agregar 50 µ?/???? de anticuerpo fosfo-Rb (Ser-780) (Señalización de Célula # 9307) diluido 1:1,000 en amortiguador de dilución de anticuerpo (0.1% de BSA en TBST). Después de 1 hora de incubación a 37°C, se agregó 50 µ?/???? de Eu-N1 de anticuerpo de conejo marcado (Wallac # AD0105; 1:50,000 en amortiguador de dilución de anticuerpo). La incubación a 37°C se procedió luego durante 1 hora, seguido por la adición de 50 µ? de solución de intensificación (Wallac #1244-105). La placa se agitó suavemente y después de pocos minutos, se midió la fluorescencia de la solución resultante utilizando un Lector de Multietiquetas (Victor2 Modelo # 1420-018 o Envision Modelo # 2100). Se analizaron datos de inhibición utilizando curvas de Actividad Base e IC50 utilizando XLFit 3.0.5. Clonación, Expresión y Purificación de His6-GSK-3p GSK-3 de longitud completa se amplificó de un I.M.A.G.E. EST verificado con secuencia adquirida de Research Genetics (Invitrogen, Clone ID# CS0DB003YJ02). El ADNc verificado con secuencia contenía la región que codifica para una etiqueta NH2-terminal, que codifica para 6 histidinas y luego ocho aminoácidos codificados con vector antes del inicio de GSK3p, que contenía pb # 43-1342 de Genbank # de Acceso NM_002093, que codifica aminoácidos #2-419. El peso molecular predicho de los 435 aminoácidos marcados, la proteína de longitud completa es de 48.5 kDa. El elemento estructural principal de esta proteína es el dominio de cinasa, que es de aminoácidos #56-340. El ADN baculoviral recombinante se preparó por transposición en E. coli (sistema BAC-TO-BAC: Invitrogen) y el virus generado y amplificado en célula de insecto Sf21. Se infectó un cultivo de suspensión de células Sf21 en un MOI de 7 y densidad celular de 1.5 x 106 células/mL en un medio libre de suero Excell 420 (JRH BioScience) y se cosecharon 65 horas después de la infección. La solución de sobrenadante de 100,000 x g se utilizó para purificación. Se confirmó la expresión al ensayar muestras en SDS-PAGE, seguido por análisis de inmunomarcado utilizando tanto el anticuerpo Penta-HIS (Qiagen #34660) como el anticuerpo GSK-3a/GSK-3 (Calbiochem #368662, datos no mostrados). La proteína etiquetada His6 se purificó en una etapa por cromatografía de afinidad Ni-NTA. Inhibición de la Actividad de Cinasa His6-GSK-3p Efectos inhibidores de compuestos en la actividad de cinasa GSK-3 baculoviral fueron evaluados utilizando un formato a base de ELISA en una placa de 384 pozos FluoroNunc Maxisorp (Cat # 460372) con un lector de fluorescencia resuelto en tiempo. Brevemente, cada placa se recubrió con una solución de substrato de 50 µ?/???? de 20 g/ml (GST-Rb recombinante) en solución salina amortiguada con Tris (TBS). La mezcla se ensayo GSK-3 (volumen total = 50 µ?/????) que consiste de HEPES 50 mM (pH 7.2), ATP 20 µ?, MgCI2 10 mM, EGTA 5 mM, ß-glicerofosfato 25 mM, 0.05% de BSA, 2.5% de DMSO, y varias concentraciones de compuesto de prueba fueron agregadas luego a la placa de ensayo. Se agregó luego la enzima (200 ng/ml de His6-GSK-3p) y la reacción se dejó procesar a 37°C durante 30 minutos. Se realizó la detección del producto fosforilado al agregar 50 µ?/???? de anticuerpo fosfo-Rb (Ser-780) (Señalización Celular # 9307) diluido 1:10,000 en amortiguador de dilución de anticuerpo (0.1% de BSA en TBST). Después de 1 hora de incubación a 37°C, se agregó 50 µ?/???? de anticuerpo anti-conejo marcado con Eu-N1 (Wallac # AD0105; 1:50,000 en amortiguador de dilución de anticuerpo). La incubación a 37°C se procesó luego durante 1 hora, seguido por la adición de solución de intensificación de 50 µ? (Wallac #1244-105). La placa se agitó suavemente y después de pocos minutos, se midió la fluorescencia de la solución resultante utilizando un Lector de Multietiquetas (Victor2 Modelo # 1420-018 o Envision Modelo 2100). Se analizaron datos de inhibición utilizando curvas de Actividad Base e IC50, fueron generados utilizando XLFit 3.0.5. Actividad del Compuesto Utilizando los ensayos descritos en la presente la siguiente Tabla 7 demuestra la utilidad de los compuestos de la invención para inhibición de cinasa tau. Los compuestos de la presente invención son considerados activos si sus valores de IC50 son menores de 50 µ?. En la siguiente Tabla, para la inhibición de CDK5, compuestos de la presente invención con un " + " son menores de 10000 nM, compuestos de la presente invención con un " + + " son menores de 3000 nM; y compuestos de la presente invención con un " + + + " son menores de 300 nM en IC50 para la inhibición de CDK5. En la siguiente Tabla, para la inhibición de GSK3 , compuestos de la presente invención con un " + " son menores de 10000 nM; los compuestos de la presente invención con un " + + " son menores de 3000 nM; y los compuestos de la presente invención con un " + + + " son menores de 300 nM en IC50 para la inhibición de GSK3 . Donde "> + " ocurre que la actividad fue mayor de los límites del ensayo.
Donde no está representado el valor IC50, los datos todavía no han sido determinados.
Tabla 7 Ejemplo CDK5 ICso (nM) GSK33 IC»(nM) 30 +++ +++ 31 +++ +++ 32 ++ >3000 33 +-H- +++ 34 +-H- +-H- 35 >3000 ++ 36 -H-+ +++ 37 ++ ++ 38 X- X- 39 +++ ++ 40 +++ ++ 5 41 ++ ++ 42 ++ ++ 43 ++ -H- 44 X- > 45 +++ +++ 46 +++ +++ 47 ++ ++ 10 48 ++ +++ 49 +++ +++ 50 ++ ++ 51 >3000 52 ++ ++ 53 >+ ++ 54 >3000 X- 15 55 + ++ 56 >+ X 57 >+ ++ 58 >+· >3000 59 >+ ++ 60 >+ X 61 >+ X 62 >+ >3000 20 63 >+ ++ 64 >+ X- 65 X 66 X- >3000 67 X- X- 68 >+ X 69 >3000 X 25 70 >+ X- 300 301 +++ +++ 302 +-H- +++ 303 +++ ++ 304 -H-+ +++ 5 305 +++ +++ 306 +++ ++ 307 ++ ++ 309 ++ ++ 310 ++ ++ 314 >+ X 315 X X- 10 316 X X 317 X- X 318 >+ X 319 X X 320 >3000 >3000 321 >3000 >3000 322 >3000 X 323 x- X 15 324 >3000 >3000 325 >+ X- 326 > 4+ 327 >3000 ++ 328 >+ X 329 >+ X 330 x- X 20 331 x- ++ 332 >3000 ++ 333 X- X 334 X X 335 >3000 >3000 336 X >3000 337 ++ ++ 338 >3000 X 25 339 X X- 378 >3000 ++ 379 >3000 +++ 380 381 +++ ++ 382 +++ ++ Por consiguiente, estos resultados demuestran que compuestos de la presente invención presentan actividad inhibidora contra la cinasa GSK3 y/o cinasa CDK5. Referencias: 1. Bacon, Edward R.; Singh, Baldev; Lesher, George Y. Inhibidores de fosfodiesterasa de 6-(heterociclil)pirazolo[3,4-d]pyrirnidin-4-ona. (1994), US 5294612 A. 2. Herling, Andreas; Maguire, Martin P.; Spada, Alfred P.; Myers, Michael R.; Choi-Sledeski , Yong Mi; Pauls, Heinz W.; Ewing, William R. Análogos de adenosina para el tratamiento del síndrome de resistencia a insulina y diabetes. (2001 ), Ep Appl. 1 258 247 Al 3. Chu, I. Lynch, B.M. Síntesis y evaluación Biológica de Inhibidores de Xantina-Oxidasa. Pirazolo[3,4-d]pirimidinas y Pirazolo[3,4-b]piridinas. J. Med Chem. 1975, 75, 161-165. Formulaciones Farmacéuticas y Formas de Dosificación Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la Fórmula (I) pueden administrarse en la forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden administrarse por una variedad de rutas incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal, y pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contiene, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la Fórmula (I) anterior en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Para elaborar las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye por un excipiente o se encierra dentro de tal portador en la forma de, por ejemplo, una cápsula, sachet (bolsita), papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un sólido, semi-sólido, o material líquido, que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta forma, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, bolsitas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles. Para preparar una formulación, el compuesto activo puede ser molido para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinar con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse a un tamaño de partícula de menos de 200 malla. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse al moler para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente 40 malla. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen, lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes conservadores tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborízantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar liberación rápida, prolongada o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente al emplear procedimientos conocidos en la técnica. Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, más usualmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. El compuesto activo puede ser efectivo sobre un intervalo de dosificación amplio y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Será entendido, sin embargo, que la cantidad del compuesto actualmente administrado será normalmente determinado por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que es tratada, la ruta de elección de administración, el compuesto actual administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a esas composiciones de preform u lación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente de manera eventual en toda la composición de manera que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contiene de, por ejemplo, 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden recubrirse o de otra manera compuestas para proporcionar una forma de dosificación produciendo la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosificación interior y un componente de dosificación exterior, siendo la última en la forma de una cubierta sobre el anterior. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite pasar intacto el componente interior en el duodeno o para retardarse en liberación. Una variedad de materiales pueden utilizarse para tales capas entéricas o recubrimientos, tales materiales que incluyen una variedad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales los compuestos y composiciones de la presente invención pueden incorporarse para la administración de manera oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuate, así como también elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados, como se describe supra. En algunas modalidades, las composiciones se administran por la ruta respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones pueden ser nebulizadas por uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser directamente aspiradas a partir del dispositivo nebulizante o el dispositivo nebulizante puede estar unido a cámaras de máscaras faciales, o máquinas de aspiración de presión positiva intermitentes. Pueden administrarse composiciones de solución, suspensión o polvo de manera oral o nasal a partir de dispositivos que suministran la formulación de una manera apropiada. La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo del que está siendo administrado, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, pueden administrarse composiciones a un paciente que padece ya de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para realizar esto, es referido como "cantidad terapéuticamente efectiva". Las dosis efectivas dependerán de la condición de la enfermedad que esta siendo tratada así como también por el juicio del médico que lo atiende dependiendo de los factores tales como la severidad de la enfermedad, la edad, peso y condición general del paciente, y similares. Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden ser esterilizadas por técnicas de esterilización convencionales, o pueden ser filtradas estériles. Soluciones acuosas pueden ser envasadas para uso como es, o liofilizadas, la preparación liofilizada que se combina con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones del compuesto típicamente estará entre 3 y 11, de más preferencia de 5 a 9 y de mayor preferencia de 7 a 8. Será entendido que el uso de ciertos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores resultará en la formación de sales farmacéuticas. La dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico que los prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una variedad de factores incluyendo dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad), y la ruta de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser proporcionados en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicas son de aproximadamente 1 Mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. La dosificación es probable que dependa de tales variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente, y su ruta de administración. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas a partir de curvas de respuesta de dosis derivadas de sistemas de prueba modelo in vitro o animal. La presente invención también incluye equipos farmacéuticos, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, que comprenden uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I). Tales equipos puede incluir además, si se desea, uno o más de vario componentes de equipo farmacéutico convencional, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., así como será fácilmente aparente para aquellos expertos en la técnica. Instrucciones, ya sea como insertos o como marcas, que indican cantidades de los componentes que van a ser administrados, guías para administración, y/o guías para mezclar los componentes, pueden también estar incluidos en el equipo. Varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica de la descripción anterior. Tales modificaciones son también destinadas para caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada referencia citada en la presente solicitud, incluyendo patentes, solicitudes de patente publicadas, y artículos de diario, se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Como aquellos expertos en la técnica apreciarán, numerosos cambios y modificaciones pueden hacerse a las modalidades de la invención sin apartarse del espíritu de la invención. Está destinado que todas de tales variaciones caen dentro del alcance de la invención.

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la Fórmula (I) (D y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas, formas tautoméricas, profármacos, o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque: W es CH o N; R1, R2, R3, y R4 en cada caso se seleccionan independientemente de H, halo, -OR11, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C , haloalquilo de Ci-C4, -NR 3R14, -NHOR13a, -C( = 0)R15, -C( = 0)OR15, -OC( = 0)R15, -C( = 0)NR 3R14, -NR 3aC( = 0)R15, -NR13aC02R15, -OC( = 0)NR13R14, -NR13aC( = S)R15, -SR15, -S( = 0)R15, -S( = 0)2R15, -S ( = O )2 N R13R 1 , y alquilo de C1-C4 sustituido con 0-1 R19; R5 es H, alquilo de d-Ce o un profármaco de un grupo amino; R6 se selecciona de H; alquilo de d-C6 sustituido por 0-2 R22; alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-2 R22; alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-2 R22; y cicloalquilo de C3-C7 sustituido por 0-3 R22; R7 es H, -N02, halo, alquilo de d-d o -NR23R24; X se selecciona de H, -NR9R10, halo, OR12, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de C2-C4, -CH2NR9R10, -CH2OR12, -NHOR16, -C( = 0)R18, -C( = 0)OR18, -OC( = 0)R18, -C( = 0)NR9R10, NR 6C( = 0)R18, -NR16C02R18, -OC ( = 0 )N R9 R 10 , -N R 16C( = S )R 18, -SR18, -S( = 0)R18, -S( = 0)2R18, -S( = 0)2NR9R10, y - N R 6S( = O )2R 8 ; R9 y R 0 en cada caso se seleccionan cada uno independientemente de H, -NH2; alquilo de C-|-C6 sustituido por 0-1 R19; alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R19; alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R 9; arilo de C6-C10 sustituido por 0-5 R 9; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R19; y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R 9, en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R 9, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; alternativamente, R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un segundo átomo seleccionado de N, O, S, S( = 0), y S( = 0)2, en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros es sustituido con 0-1 R17; R 1 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-C4, y haloalquilo de R 2 en cada caso se selecciona independientemente de H, haloalquilo de C-i-C4 y alquilo de C^-C sustituido con 0-1 R19; R13 y R14, en cada caso, se seleccionan independientemente de H, alquilo de C^-C4 sustituido con 0-3 R30; y arilo de C6-C10 sustituido con 0-5 R30; R 3a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C4, y arilo de C6-Ci0; R15 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-C6 sustituido por 0-1 R30¡ alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R30; alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R30; arilo de C6-C10 sustituido por 0-5 R30; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R30; y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo he-terociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R16 en cada caso se selecciona independientemente de H y alquilo de C1-C4; R 7 es H, -NR23R24, halo, -N02, -CN, -CF3, haloalquilo de C1-C4, -NHOH, OR25, C( = 0)R25, C( = 0)OR25, OC( = 0)R25, C( = 0)NR 3R24, NR23aC( = 0)R25, NR23aC02R25, OC( = 0)N R23R24, NR23aC( = S)R25, SR25, S( = 0)R25, S( = 0)2R25; S( = 0)2N R23R24, -NR23aS( = 0)2R25, o alquilo de C1-C4 sustituido por 0-1 R 9; R 8 en cada caso se selecciona independientemente de H; alquilo de d-C6 sustituido por 0-1 R30; alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R30; alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R30; arilo de C6-C10 sustituido por 0-5 R30; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R3 ; y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R19 en cada caso se selecciona independientemente de H -NR23R24, halo, -N02, -CN, - CF3, haloalquilo de d-d, -NHOH OR25, C( = 0)R25, C( = 0)OR25, OC( = 0)R25, C( = 0)NR23R24 NR23aC( = 0)R25, NR23aC02R25, OC( = 0)NR23R24, N R23aC( = S)R25 SR25, S( = 0)R25, S( = 0)2R25; S( = 0)2NR23R24, -N R23aS( = 0)2R25 alquilo de C-i-C4 sustituido por 0-1 R30; alquenilo de C2-C4 sustituido por 0-1 R30; alquinilo de C2-C4 sustituido por 0-1 R30; arilo de C6-C 0 sustituido por 0-5 R30; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R30; y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R22 es H, -NR23R24, -N3, halo, -N02, -CN, -CF3, alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de d-d, carbociclilo de C3-C7, fenilo, -NHOH, OR25, -CH2OR25, C( = 0)R25, C( = 0)OR25, OC( = 0)R25, C( = 0)NR23R24, NR23aC( = 0)R25, NR23aC02R25, OC ( = 0 )N R23R24 , NR23aC( = S)R25, SR25, S( = 0)R25, S( = 0)2R25; S( = 0)2NR 3R24, o -NR233S( = 0)2R25; R23 y R24 en cada caso se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo de Ci-C6; alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros contiene un átomo de nitrógeno opcionalmente un segundo átomo seleccionado de N, O y S; en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros es sustituido con 0-1 alquilo de C-|-C4; R23a en cada caso se selecciona independientemente de H o alquilo de Ci-C4; R25 ,25 en cada caso se selecciona independientemente de H o alquilo de d-C6; y R30 es H, F, Cl, Br, -CF3, alquilo de d-C6, y alcoxi de d- C6; con la condición de que cuando el anillo A es entonces X es -NR9R10.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el anillo A es
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R2, R3, y R4 en cada caso se seleccionan independientemente de H, halo, -OR 1, -N02, -CN, y -CF3.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R , R3, y R4 son cada uno H y R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, -OCH3, -N02, -CN, y -CF3.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es H, -NR9R10, halo, alquilo de C1 -C4, o OR12.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -NR9R10.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (II): y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas, formas tautoméricas, profármacos, o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque: el anillo A es R1, R2, R3, y R4 en cada caso se seleccionan independientemente de H, halo, -OR11, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de CTC4, y alquilo de C1 -C4; R5 es H, alquilo de C!-C6 o un profármaco de un grupo amino; R6 se selecciona de H; alquilo de CrC6 sustituido por 0-2 R . alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-2 R22. alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-2 R22; y cicloalquilo de C3-C7 sustituido por 0-2 R22 ; R7 es H, -N02, halo, alquilo de C^-C4 o -NR23R24; X es H, -NR9R10, halo, OR12, alquilo de CrC4, o alquenilo R9 y R10 en cada caso se seleccionan cada uno independientemente de H, -NH2; alquilo de ?!-06 sustituido por 0-1 R19; alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R19; alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R19; arilo de C6-Ci0 sustituido por 0-5 R19; carbociclilo de C3-C sustituido por 0-5 R19; y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R 9, en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R 9, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; alternativamente, R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros contiene un átomo de nitrógeno y opcional mente un segundo átomo seleccionado de N, O, S, S( = 0), y S( = 0)2, en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros es sustituido con 0-1 R 7; R11 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo de CrC4, y haloalquilo de C-i-C4; R12 en cada caso se selecciona independientemente de H, haloalquilo de C1-C4 y alquilo de C1-C4 sustituido con 0-1 R 9; R17 es H o alquilo de C!-C sustituido por 0-1 R19; R 9 en cada caso se selecciona independientemente de H, -NR23R24, halo, -N02, -CN, -CF3, haloalquilo de d-C4, -NHOH, OR25, C( = 0)R25, C( = 0)OR25, OC( = 0)R25, C( = 0)NR23R24, NR23aC( = 0)R25, NR23aC02R25, OC ( = 0 ) N R23R24 , N R23aC( = S)R25, SR25, S( = 0)R25, S( = 0)2R25; S( = 0)2N R23R24, -N R23aS( = 0)2R25, alquilo de Ci-C sustituido por 0-1 R30; alquenilo de C2-C4 sustituido por 0-1 R30; alquinilo de C2-C sustituido por 0-1 R30; arilo de C6-Ci0 sustituido por 0-5 R30; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R30; y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R22 es H, -NR 3R24, -N3, halo, -N02, -CN, -CF3, alquilo de C1-C , alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C , haloalquilo dé C-i-C4, carbociclilo de C3-C7, fenilo, -NHOH, OR25, -CH2OR25, C( = 0)R 25 C( = 0)OR 25 OC( = 0)R 25 C( = 0)NR 3R 24 NR23aC( = 0)R25, NR23aC02R25, OC( = 0)N R23R24, N R23aC( = S )R25, SR25, S( = 0)R25, S( = 0)2R25; S( = 0)2NR23R24, o -N R23aS( = 0)2R25; R23 y R24 en cada caso se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo de Ci-C6; alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un segundo átomo seleccionado de N, O y S, en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros es sustituido con 0-1 alquilo de Ci-C4; R23a en cada caso se selecciona independientemente de H o alquilo de C-\-C4; R en cada caso se selecciona independientemente de H o alquilo de d-C6; y es H, F, Cl, Br, -CF3, alquilo de Ci-C6, y alcoxi de
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el anillo A es
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el anillo A es
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R , R2, R3, y R4 en cada caso se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, -OCH3, -N02, -CN, y -CF3.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1, R3, y R4 son cada uno H y R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, -OCH3, -N02, -CN, y -CF3.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque X es -NR9R10.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R6 es ciclopentilo.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (III): rmas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas, formas tautoméricas, profármacos, o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque: el anillo A es R2 se selecciona de H, halo, -OR11, -N02, -CN, -CF3, -CHF2, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de C-i-C4, y alquilo de C1-C4 alquilo; R5 es H, metilo o un profármaco de un grupo amino; R6 se selecciona de H; alquilo de C -C6 sustituido por 0-2 R22; alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-2 R22; alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-2 R22; y cicloalquilo de C3-C7 sustituido por 0-2 R22; X es H, -NR9R10, halo, OR12, alquilo de C -C4, o alquenilo de C2-C4; R9 y R 0 en cada caso se seleccionan cada uno independientemente de H, -NH2; alquilo de C†-C6 sustituido por 0-1 R19; alquenilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R19; alquinilo de C2-C6 sustituido por 0-1 R 9; arilo de C6-C 0 arilo sustituido por 0-5 R19; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R19; y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R19, en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R19, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; alternativamente, R9 y R10, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocícl ico de 3-7 miembros en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un segundo átomo seleccionado de N, O, S, S( = 0), y S( = 0)2, en donde el anillo heterocíclico de 3-7 miembros es sustituido con 0-1 R17; R11 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-C4l y haloalquilo de Ci-C4; R12 en cada caso se selecciona independientemente de H, haloalquilo de C1-C4 y alquilo de C1-C4 sustituido con 0-1 R19; R17 es H o alquilo de Ci-C4 sustituido por 0-1 R 9; R19 en cada caso se selecciona independientemente de H, -NR23R24, halo, -N02, -CN, - CF3, haloalquilo de CrC4, -NHOH, OR25, C( = 0)R25, C( = 0)OR25, OC( = 0)R25, C( = 0)NR23R24, NHC( = 0)R25, NHC02R25, OC( = 0 ) N R23R24 , NHC( = S)R25, SR25, S( = 0)R25, S( = 0)2R25; S( = 0)2NR23R24, -NHS( = 0)2R25, alquilo de C^-CA sustituido por 0-1 R30; alquenilo de C2-C4 sustituido por 0-1 R ; alquinilo de C2-C4 sustituido por 0-1 R30; arilo de C6-C10 sustituido por 0-5 R30; carbociclilo de C3-C7 sustituido por 0-5 R30; y grupo heterociclilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R3 , en donde el grupo heterociclilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido por 0-5 R30, en donde el grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R22 es H, -N R23R24, -N3, halo, -N02, -CN, -CF3, alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, haloalquilo de C4, carbociclilo de C3-C7, fenilo, -NHOH, OR25, C( = 0)R25, C( = 0)OR25, OC( = 0)R25, C( = 0)NR23R24, NHC( = 0)R25, NHC02R25, OC( = 0)NR23R24, NHC( = S)R25, SR25, S( = 0)R25, S( = 0)2R25; S( = 0)2NR23R24, o -NHS( = 0)2R25; R23 y R24 en cada caso se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo de Ci-C4; R25 en cada caso se selecciona independientemente de H o alquilo de Ci-C ; y R30 es H, F, Cl, Br, -CF3, alquilo de C -C4, y alcoxi de d- C4.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R6 es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R6 es ciclopentilo.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque X es -NR9R10.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R6 es ciclopentilo y X es -NR9R10.
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula (II) y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas, formas tautoméricas o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque: el anillo A es R1, R2, R3, y R4 en cada caso se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, -OCH3, -N02, -CN, y -CF3; R5 es H; R6 se selecciona de H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, i-pentilo, a I i I o , ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2N3, y CH2CH2CH2NHCH3; R7 es H o -N02; X se selecciona de H, Cl, metilo, etilo, propilo, butilo, -OH; -OCH2CH2N(CH3)2; -OCH2CH2(pirid-3-ilo); -NHCH3; -NCH2CH3; -NHCH(CH3)2; -NHCH2CH2CH2CH3; -N H C H2C H (C H 3)2 ; -N HCH2CH2CF3; - NHCH = CH2; -NHCH2CH = CH2; -NHCH2CH2N(CH3)2; N(CH3)CH2CH2N(CH3)2; -NHCH2CH2CH2N(CH3)2; -N H C H2C H2C H 2 N H (C H 3 ); NHCH2CH2NH2; -NHCH2CH2CH2NH2; -N(H)CH2CH(NH2)CH3; N(CH3)CH2CH2N(CH2CH3)2; -NHNH2; -NHCH2CH2NHC( = 0)CH3; -N(CH2CH2OCH3)2; N(H)CH2CH2OCH3; -N(H)CH2CH2CH2OCH3; -N(H)CH2CH2OCH2CH3; N(H)CH2CH2OCH2CH2CH3; -N(CH2CH2OH)2; -N(H)CH2CH(OH)CH3; N(H)CH2CH(OH)CH2CH3; -N(H)CH2CH(OH)CH2OH; -NH(pirid-3-ilo); -NH(4-F-pirid-3-ilo); -NH(4-MeO-pirid-3- lo); piperazin-1 -ilo;
  22. 22. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de uno de los siguientes: 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 5-Bromo-3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-il)-2-oxo-1,3-dihidro- indol-2-ona; 6-Cloro-3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-Ciclopent¡l-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5,7-difluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-(2-ciclopentilo-2H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-il)-2-oxo-1,3-dihidro- indol-2-ona; 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1 ,3-dihidro-indo-2-ona; 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo; 3-(2-Ciclopentil-2H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- H-indol-7-carbonitrilo; 3-(2-Ciclopent¡l-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-6-fluoro-1 ,3- dihidro-indol-2-ona; 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,5-difluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-Ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5,7-dinitro-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-Ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 5-Bromo-3-(2-ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-Ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5- Cloro-3-(2-ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-Ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-4-il)-5-nitro-1,3-dihidroindol-2-ona; 3-(2-Ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-6-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona; 6- Cloro-3-(2-ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-Ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-Ciclohexil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-(1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-( 1 -Cictopentil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-M)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)-5-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5- Cloro-3-(1-ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 6- Cloro-3 -(1-ciclopentil-1H-pirazolo[3 ,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5,7-dinitro-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5,7-difluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo; 3-(1 -C i clopenti 1-1 H-p¡ razo lo[3,4-d]piri mid i ?-4-i l)2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-7-carbonitrilo; 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-6-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(1-Ciclopentil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,5-difluoro- 1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(1-Ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-de]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(1Ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo; 3-(1-Ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4yl)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-7-carbonitrilo; 3-(1-Ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 3 -(1 -Ciclohexil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5 -fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(1-Ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-6-trifluorometil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-(1-ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-(1-ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-Alil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-carbonitrilo; 5-Bromo-3-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-Metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbonitrilo; 5-Bromo-3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 3-[2-(3-az¡do-prop¡l)-2H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-¡l]-5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[2-(3-metilamino-propil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-bromo-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(1-propil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 5-Bromo-3-(1-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-(1-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 3-(2-Propil- H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-'indol-5-carbonitrilo; 5-Bromo-3-(2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-(2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(1-Propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(1-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-fluoro-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- i n d o I - 5 - c a r b o n ¡ t r i I o ; 2- Oxo-3-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,3-dih¡dro-1H-¡ndol-5-carbonitrilo; 3- (2-pent¡l-1H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4-M)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonitrilo; 3-(6-Cloro-2-ciclopent¡l-2H-p¡razolo[3,4-d]p¡rimidin-4-¡l)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(2-Ciclopentil-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(2-ciclopentil-6-metilamino-2H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-il)-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-¡ndol-5-carbonitr¡lo; 3-(6-but¡lamino-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]p¡rim¡din-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(2-ciclopentil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitr¡lo; 3-(2-ciclopentil-6-morfolin-4-¡l-2H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4-il)- 2- 0X0-2, 3-dih¡dro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3- (2-c¡clopentil-6-(2-dimetilamino-etilamino)-2H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4-¡l)-2-oxo-2,3-dih¡dro- 1 H-indol-5-carbon¡trilo; 3-(2-ciclopentil-6-hidroxi-2H-pirazolo[3,4-d]pir¡mid¡n-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitr¡lo; 3-{2-ciclopent¡l-6-[(2-d¡et¡lam¡no-et¡l)-met¡l-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-il}-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-ciclopentil-6-(2-dimetilam¡no-etoxi)-2H-p¡razolo[3,4- d]p¡rimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-{2-ciclopentil-6-[(pirid¡n-2-il-metil)amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pírimidin-4-il}-2-oxo-2,3-díh¡dro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(2-ciclopentil-6-hidrazino-2H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-il)-2-oxo-2, 3-d¡hidro-IH-indol-5-carbonitr¡lo; 3-[2-ciclopentil-6-(2-pir¡d¡n-2-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]p¡r¡midin-4-¡l]-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-indol-5-carbonitr¡lo; 3-(2-ciclopentil-6-(2-piridin-4-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-{2-ciclopentil-6-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 - i I ] -2 H -pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-{2-ciclopentil-6-[4-(3-fenil-propil)-piperazin-1-il]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-{2-ciclopentil-6-[4-(2-piridin-2-il-etil)-piperazin-1-il]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-{2-ciclopentil-6-[4-(2-tiofen-2-il-etil)-piperazin-1 -il]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(2-ciclopentil-6-piperidin-1-il-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)- 2- oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3- (2-ciclopentil-6-pirrolidin-1-il-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-{2-ciclopentil-6-[(piridin-3-ilmetil)amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-¡ndol-5-carbon¡trilo; 3-(2-ciclopentil-6-2-fenetilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-{2-c¡clopentil-6-[4-(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-¡l)-penlamino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-ciclopentil-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-{2-ciclopentil-6-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-ciclopentil-6-(3-dimetilamino-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-ciclopentil-6-(3-nnorfolin-4-il-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 5-cloro-3-{2-ciclopentil-6-[(2-dimetilamino-etil)-metil-arnino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-cloro-3-[2-ciclopentil-6-(2-dietilamino-etoxi)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-cloro-3-[2-ciclopentil-6-(metilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-cloro-3-(2-ciclopentil-6-morfolin-4-il-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-cloro-3-{2-ciclopentil-6-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(1 -Metil-3-nitro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-M)-2-oxo-2,3-dihidro-IH-indol-5-carbonitrilo; 3-(6-Alilamino-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(2-ciclopentil-6-isopropilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(6-(2-acetilamino-etilamino)-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(6-Cloro-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(6-Cloro-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-triflurometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-ciclopentil-6-metilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[2-ciclopentil-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-{2-ciclopentil-6-[piridin-3-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[2-ciclopentil-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-ciclopentil-6-(2-acetilamino-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3(-2-ciclopentil-6-metilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[2-ciclopentil-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-{2-ciclopentil-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[2-ciclopentil-6-(3-morfoMn-4-il-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-ciclopentil-6-(2-acetilamino-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[2-ciclopentil-6-(2-piridin-3-il-etoxi)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(2-ciclopentil-6-isobutilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)- 2- 0X0-2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3- (2-ciclopentil-6-etilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-M)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-{6-[bis-(2-metoxietil)amino]-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-{6-[bis(2-hidroxietil)amino]-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-Ciclopentil-6-(piridin-3-ilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-M]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-Ciclopentil-6-(3-piperidin-1-il-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-{6-[(6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro- H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-Ciclopentil-6-(metil-piridin-3-ilmetil-amino)-2H-pirazolo[3,4-d]p¡r¡mid¡n-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-{2-Ciclopentil-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-Ciclopentil-6-(2-metoxi-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-ciclopentil-6-(3-metoxi-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2- oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-{2-ciclopentil-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-ciclopentil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-ci clopentil-6-(2-tiomorfol i ?-4-il-eti lamino )-2H-p¡ razo lo [3,4-d]pirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 5-Bromo-3-{2-ciclopentil-6-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-1H-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-c¡clopentil-6-[(p¡r¡din-4-¡lmetil)-am¡no]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-1H-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-ciclopentil-6-(2-pirid¡n-3-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-1H-indol-2-ona; 5-Bromo-3-(6-cloro-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-di idro-indol-2-ona; 3-(6-Cloro-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-Oxo-3-{2-propil-6-[(pindin-3-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]p¡rim¡din-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbon¡tr¡lo; 2-Oxo-3-[2-propil-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pir¡m¡din-4-il]-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-Oxo-3-{2-propil-6-[(p¡ridin-4-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2- Oxo-3-[2-propil-6-(2-p¡ridin-2-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-¡l]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitr¡lo; 5-Bromo-3-(6-cloro-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirim¡d¡n-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-propil-6-(2-piridin-3-il-et ¡lamino )-2H-p¡razolo[3, 4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-{2-prop¡l-6-[(p¡ridin-4-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-propil-6-(2-piridin-2-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-propil-6-(3,3,3-trifluoro-prop¡lamino)-2H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3- (6-Alilamino-2-propil-2H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-((S)-2-hidroxi-prop¡lamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-((R)-2-hidroxi-propilam¡no)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-{2-propil-6-[(p¡r¡d¡n-3-ilmet¡l)-amino]-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-¡l}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-(3-dimetilamino-propilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3- [6-(3-Amino-propilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4- ¡l]-5-bromo-1,3-d¡hidro-¡ndol-2-ona; 3-[6-(2-Am¡no-etilam¡no)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-(3-metilamino-propilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5- Bromo-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; Dimetilamida del ácido 3-(6-cloro-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sul fónico; Dimetilamida del ácido 3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfónico; 5-Cloro-3-[6-cloro-2-(2-etoxi-etil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-{2-(2-etoxi-etil)-6[(piridin-3-ilmetil)-amino]-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-{2-(2-etoxi-etil)-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-(3-metilamino-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-(2-etoxi-etil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-C loro-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-((S)-2-hidroxi-propi lamino )-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-cloro-2-(2-metoxi-etil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-(2-metoxi-etil)-6-(3-metilamino-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-(2-metoxi-etil)-6-(2-piperidin-4-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-(2-metoxi-etil)-6-(2-piperidin-3-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-(2-metoxi-etil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-((S)-2-hidroxi-propilamino)-2-(2-metoxi-etil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-((R)-2-hidrox i-pro pilamino)-2-(2-m etoxi-etil )-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-{2-(2-metoxi-etil)-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-(3-dimetilamino-propilamino)-2-(2-metoxi-etil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-(2-metoxi-etil)-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-(2-metoxi-etil)-6-(2-metoxi-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-cloro-2-(2-etoxi-etil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-(2-etoxi-etil)2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-((S)-2-hidroxi-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-(2-etoxi-etil)-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 3-{2-ciclopentil-6-[(piridin-4-Mmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[2-ciclopentil-6-(2-piridin-2-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(6-Alilamino-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona; 3-(2-ciclopentil-6-isobutilammo-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro- indol-2-ona; 3-(2-ciclopentil-6-isopropilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 3-{2-ciclopentil-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[2-ciclopentil-6-(2-piridin-2-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(6-Alilamino-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-ciclopentil-6-isobutilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5- trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-ciclopentil-6-isopropilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[2-ciclopentil-6-(2-dimetilamino-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[6-(2-Amino-etilamino)-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidroindol-2-ona; 3-[2-ciclopentil-6-(3-metilamino-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[6-(3-Amino-propilamino)-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Clor.o-3-(6-cloro-2-isobutil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-(6-cloro-2-isobutil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-isobutil-6-(2-metoxi-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-isobutil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-isobutil-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-isobutil-6-(3-metilamino-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-isobutil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2 -ona; 5-Bromo-3-[6-(3-dimetilamino-propilamino)-2-isobutil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-isobutil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-isobutil-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-isobutil-6-(2-metoxi-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-(6-cloro-2-isobutil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)- 1,3-dihidro-indol-2-ona 3-{6-[(1-Butil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-2-ciclopentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-5-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona; N-{2-[4(5-Cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)-2-ciclopentil- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino] -etil}-acetamida; 5-Cloro-3-[2-ciclopentil-6-(2-metioxi-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-ciclopentil-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-ciclopentil-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-(2-ciclopentil-6-isobutilamino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(6-Cloro-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-1,3-dihidro- indol-2-ona 3-[6-(2-Amino-etilamino)-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[6-(3-Amino-propilamino)-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[6-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(6-Cloro-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-Oxo-3-{2-pentil-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(6-Alilamino-2-pentM-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(6-Metilamino-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(6-lsopropilamino-2-pentil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 5-Bromo-3-(6-cloro-2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(6-Alilamino-2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-{2-metil-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[6-(2-Amino-etilamino)-2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-bromo-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-(2-hidroxipropilamino)-2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-metil-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-metil-6-(3-metilamino-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-(3-dimetilamino-propilamino)-2-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(6-Cloro-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-metil-1 ,3-dihidroindol-2-ona; 3-[6-(2-DimetMamino-etilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-5-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3- [6-(3-Metoxi-propilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4- il]-5-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il)-1,3- d¡hidro-indol-2-ona; 3-(2-Cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il)-5-fluoro-1,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-(2-Cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 5-Fluoro-3-[2-(2-morfolin-4-iletilamino)-6,7-dih¡dro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[2-(2-Etoxi-et¡lamino)- 6,7-dih¡dro-5H-ciclopentapirimid¡n-4-¡l]-5-fluoro-1,3-d¡hidro-¡ndol-2-ona; 5-Fluoro-3-{2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H-c¡clopentapirimidin-4-il}-1,3-d¡h¡dro-indol-2-ona; 5-Fluoro-3-{2-[(piridin-3-ilmetil)-am¡no]-6,7-d¡h¡dro-5H-ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-d¡h¡dro-¡ndol-2-ona; 5-Fluoro-3-{2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4- il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-(2-dimetilamino-et¡lamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapir¡midin-4-¡l]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-(2-morfolin-4-il-etilam¡no)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]-1,3-dih¡dro-¡ndol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-(2-etox¡-etilam¡no)-6,7-dihidro-5H-ciclopentap¡rim¡diri-4-¡l]-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-Cloro-3-{2-[(piridin-4-ilmetil)-am¡no]-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimid¡n-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-{2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-{2-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-{2-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-{2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-(2-propoxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-(2-etoxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-M]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-(3-dimetilamino-propilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-{2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-{2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-{2-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-{2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H- ciclopentapirimidin-4- il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 3-[2-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-(3-Dimetilamino-propilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2- Oxo-3-[2-(2-propoxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3- [2-(2-Etoxi-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]-2-0X0-2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-Oxo-3-[2-(2-piridin-4-il-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-Oxo-3-[2-(2-piridin-2-il-etilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-M]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-Oxo-3-{2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-Oxo-3-{2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-Oxo-3-{2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il}-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-Oxo-3-[2-(pindin-3-ilamino)-6,7-dihidro-5H- c¡clopentap¡rim¡din-4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-(6-Fluoro-pirid¡n-3-ilamino)-6,7-d¡hidro-5H-ciclopentapirimidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-[2-(6-Metoxi-pirid¡n-3-¡lam¡no)-6,7-dihidro-5H-c¡clopentapirimid¡n-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 3- [2-(4-Metil-piperaz¡n-1-¡l)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin- 4- il]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitr¡lo; 2-Oxo-3-(2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-c¡clopentapirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 5- Bromo-3-(2-cloro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-(2-hidroxi-propilamino)-2-metil-2H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4-¡l]-1 ,3-dihidroindol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-metil-2H-p¡razolo[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-il]-1,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-metil-6-(2-met¡lamino-etilamino)-2H-p¡razolo[3,4-d]pir¡m¡d¡n-4-il]-1,3-dih¡dro-¡ndol-2-ona; 5-Bromo-3-{2-propil-6-[((S)-1 -pirrolid¡n-2-ilmetil)-amino]-2H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-il}-1,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-propil-6-((S)-p¡rrol¡din-3-ilam¡no)-2H-p¡razolo[3,4 d]pirimidin-4-il]-1,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-propil-6-((R)-p¡rrolid¡n-3-¡lamino)-2H-p¡razolo[3,4 d]pirimidin-4-il]-1,3-d¡h¡drú-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-((S)-2,3-dih¡drox¡-propilam¡no)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]p¡r¡midin-4-¡l]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-(2-metilamino-etilamino)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]pirim¡d¡n-4-¡l]-1,3-dih¡dro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-(2-propil-6-{[(R)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)metil]-amino}-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-(2-propil-6-{[(S)-1 - (tetrahidro-furan-2-il)metil]-amino}-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[6-((R)-2,3-d¡h¡droxi-prop¡lam¡no)-2-propil-2H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-il]-1,3-dih¡dro-indol-2-ona; 3- [6-(2-Amino-propilamino)-2-propil-2H-p¡razolo[3,4-d]pir¡m¡d¡n- 4- ¡l]-5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5- Bromo-3-[2-ciclopentil-6-(2-dimetilamino-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pir¡m¡din-4-il]-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-ciclopentil-6-(3-d¡metilamino-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-4-il]-1,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-ciclopentil-6-((S)-2-h¡droxi-propilamino)-2H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-d¡hidro-¡ndol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-c¡clopentil-6-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-ciclopentil-6-((S)-2-hidrox¡-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-ciclopentil-6-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-ciclopentil-6-(2-dimetilam¡no-et¡lamino)-2H- pirazolo[3)4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-[2-ciclopentil-6-(3-dimetilamino-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-ciclopentil-6-(2-metilamino-etilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-[2-ciclopentil-6-(3-metilamino-propilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Bromo-3-(2-isopropil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Cloro-3-(2-isopropil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona; y 3-(2-lsopropil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; y formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  23. 23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 22 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  24. 24. Un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa crónica, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque las enfermedades neurodegenerativas crónicas se seleccionan de la Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico subagudo, parkinsonismo postencefalítico, demencia pugilística, complejo de demencia guan-parkinsonial, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal con parkinsonismo, enfermedad de Huntington, demencia asociada con SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, y esclerosis múltiple.
  25. 25. Un método para tratar una enfermedad neurotraumática, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque la enfermedad neurotraumática se selecciona de apoplejía aguda, trastornos del humor tales como esquizofrenia y trastornos bipolares, promoción de la recuperación funcional post-apoplejía, hemorragia cerebral (angiopatía amiloidea cerebral solitaria), pérdida de cabello, obesidad, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, hipertensión, síndrome de ovario poliquístico, síndrome X, isquemia, lesión de cerebro traumático, cáncer, leucopenia, síndrome de Down, enfermedad corporal de Lewy, inflamación e inmunodeficiencia.
  26. 26. Un método para tratar la depresión, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1-22.
  27. 27. Un método para tratar la diabetes, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1-22.
MX2008014531A 2006-05-15 2007-05-15 Pirazolopirimidinas sustituidas. MX2008014531A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80037506P 2006-05-15 2006-05-15
US11/803,320 US7851468B2 (en) 2006-05-15 2007-05-14 Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
PCT/US2007/011619 WO2008063232A2 (en) 2006-05-15 2007-05-15 Substituted pyrazolopyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008014531A true MX2008014531A (es) 2009-03-06

Family

ID=38791053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008014531A MX2008014531A (es) 2006-05-15 2007-05-15 Pirazolopirimidinas sustituidas.

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7851468B2 (es)
EP (2) EP2024360B1 (es)
JP (1) JP5265526B2 (es)
CN (1) CN101448822B (es)
AU (1) AU2007322382B2 (es)
CA (1) CA2650227C (es)
ES (1) ES2406089T3 (es)
IL (2) IL194570A (es)
MX (1) MX2008014531A (es)
NZ (1) NZ595506A (es)
WO (1) WO2008063232A2 (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101541783B (zh) 2006-06-30 2014-10-01 苏尼西斯制药有限公司 吡啶酮基pdk1抑制剂
GEP20135925B (en) * 2007-03-14 2013-10-10 Exelixis Patent Co Llc Inhibitors of hedgehog pathway
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2711782C (en) * 2008-01-09 2017-01-03 Array Biopharma Inc. 5h-cyclopenta[d]pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
NZ587207A (en) 2008-02-01 2012-05-25 Takeda Pharmaceutical Oxim derivatives as hsp90 inhibitors
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102026984B (zh) * 2008-05-13 2013-12-25 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶二酚及类似嘧啶二酚的合成
CA2785431A1 (en) * 2009-07-16 2011-01-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Cleaved and phosphorylated crmp2 as blood marker of inflammatory diseases of the central nervous system
DE102009049679A1 (de) * 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012041814A1 (en) * 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2012084855A2 (de) 2010-12-21 2012-06-28 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von triazinylsubstituierten oxindolen
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN102603637A (zh) * 2012-01-18 2012-07-25 中国药科大学 吡唑化合物及其作为rtk和pi3k双重抑制剂的用途
IN2014DN07224A (es) 2012-02-03 2015-04-24 Basf Se
IN2014DN07954A (es) 2012-03-13 2015-05-01 Basf Se
US20160221964A1 (en) 2013-09-16 2016-08-04 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2015036059A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
EP3543239B1 (en) * 2016-11-15 2024-11-13 Hangzhou HealZen Therapeutics Co., Ltd. Selective bruton's tyrosine kinase inhibitor and use thereof
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
EP4313967B1 (en) * 2021-03-29 2025-11-12 Gilead Sciences, Inc. Khk inhibitors
CN113238045B (zh) * 2021-04-27 2021-12-28 南方医科大学南方医院 Crmp2及抗crmp2抗体的应用
AU2024288001A1 (en) 2023-07-11 2026-01-15 Tay Therapeutics Limited Compounds comprising a naphthyridine or pyridopyrimidine core as ptc read-through agents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU4718997A (en) * 1996-11-27 1998-06-22 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
ES2289791T3 (es) 1997-08-22 2008-02-01 Astrazeneca Ab Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis.
US6245769B1 (en) * 1997-09-02 2001-06-12 Dupont Pharmaceuticals Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone(CRH) antagonists, useful for treating CNS and stress-related disorders
CA2303438A1 (en) 1997-09-09 1999-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN1137123C (zh) * 1998-01-28 2004-02-04 杜邦药品公司 吡咯并三嗪和嘧啶化合物
AU4685799A (en) 1998-06-17 2000-01-05 Geron Corporation Telomerase inhibitors
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
JP2003505376A (ja) 1999-07-21 2003-02-12 藤沢薬品工業株式会社 ベンズイミダゾロン誘導体およびそのホスホジエステラーゼ阻害剤としての用途
DE10061431B4 (de) * 2000-12-09 2006-02-09 Daimlerchrysler Ag Verfahren zur Drehmomentüberhöhung beim Anfahren eines Kraftfahrzeugs mittels einer Kupplung
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
ATE367387T1 (de) 2001-12-21 2007-08-15 Astrazeneca Ab Verwendung von oxindolderivaten zur behandlung von mit demenz in zusammenhang stehenden krankheiten, alzheimer-krankheit und mit glycogensynthasekinase-3 assoziierten leiden
BRPI0416656A (pt) 2003-11-17 2007-01-16 Pfizer Prod Inc compostos de pirrolopirimidina úteis no tratamento do cáncer

Also Published As

Publication number Publication date
IL194570A0 (en) 2009-09-22
CA2650227C (en) 2015-09-15
US7851468B2 (en) 2010-12-14
WO2008063232A2 (en) 2008-05-29
EP2024360B1 (en) 2013-04-03
WO2008063232B1 (en) 2008-09-18
EP2351751A1 (en) 2011-08-03
AU2007322382A1 (en) 2008-05-29
IL226486A (en) 2015-11-30
AU2007322382B2 (en) 2012-12-20
IL194570A (en) 2014-03-31
US8354414B2 (en) 2013-01-15
JP5265526B2 (ja) 2013-08-14
EP2024360A2 (en) 2009-02-18
CA2650227A1 (en) 2008-05-29
US20070281949A1 (en) 2007-12-06
JP2009537531A (ja) 2009-10-29
CN101448822A (zh) 2009-06-03
ES2406089T3 (es) 2013-06-05
US20110053920A1 (en) 2011-03-03
IL226486A0 (en) 2013-06-27
HK1128083A1 (en) 2009-10-16
NZ595506A (en) 2013-02-22
CN101448822B (zh) 2013-11-06
WO2008063232A3 (en) 2008-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008014531A (es) Pirazolopirimidinas sustituidas.
TWI788655B (zh) 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
JP6027610B2 (ja) 複素環式化合物及びその使用
JP5156150B2 (ja) 新規な多環式化合物およびそれらの使用
CN113271938A (zh) Tyk2抑制剂和其用途
EP2968339A1 (en) Mk2 inhibitors and uses thereof
AU2014296184A1 (en) Syk inhibitors
KR20130049766A (ko) 트리사이클릭 피라졸 아민 유도체
EP2702056A1 (en) Derivatives of n- [(1h-pyrazol-1-yl) aryl]- 1h - indole or 1h - indazole - 3 - carboxamide, their preparation and their use as p2y12 antagonists
CN114133394B (zh) 一种选择性针对细胞周期依赖性激酶12活性的化合物、制备方法及医药用途
CN104640862B (zh) 新的杂芳基和杂环化合物、其组合物及方法
HK1160122A (en) Substituted pyrazolopyrimidines
CN120813585A (zh) 稠合双环化合物及其作为mer和axl抑制剂的用途
HK1128083B (en) Substituted pyrazolopyrimidines
EP4194450A1 (en) Cdk9 inhibitor and use thereof
MX2010011136A (es) Derivados de pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-il-amina como inhibidores pkc-theta.
HK1248690B (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration