CN102603637A - 吡唑化合物及其作为rtk和pi3k双重抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一组新型酪氨酸激酶和PI3K激酶双重抑制剂，这些抑制剂具有较强的抗肿瘤活性。本发明合成新型酪氨酸激酶和PI3K激酶双重抑制剂的制备方法是人工合成获得。本发明合成新型酪氨酸激酶和PI3K激酶双重抑制剂可以用于制备治疗癌症的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一组具有药理活性的新的吡唑化合物，它们的制备方法和含有它们的药用组合物。
背景技术
磷脂酰激醇3-激酶(PI3-K)是细胞内一种重要的激酶(Carpenter et al，Mol.Cell.Biol.1993，13：1657-1665)。其通过活化Akt/PKB、MAPK、PKC等信号途径参与细胞内信号转导，引起细胞发生许多生化反应.PI3-K还具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性，可以调节自身磷酸肌醇激酶活性；PI3-K的活化与细胞的生长、分化和细胞的生存有很大的关系。PI3K-Akt信号传导通路的失调控对于多种肿瘤的发生是一种刺激信号，信号传导通路中任何激酶表达的异常都可能诱导肿瘤的发生。
随着对PI3-K信号传导方面的研究和信号传导通路中不同激酶的抑制剂的结构的不断深入研究，已有许多研究者对这些抑制剂的结构和功能进行研究。发现激发PI3-K信号传导通路的上游受体酪氨酸激酶(RTK)的异常表达会过度激活PI3K通路，因此临床有用受体酪氨酸激酶抑制剂来治疗肿瘤。但是，PI3K通路的异常会导致对受体酪氨酸抑制剂产生耐药性。(Clark，A.S.et al，Mol.Cancer Ther.2002，1，707.Nagata，Y.et al，Cancer Cell.2004，6，117-127.)PI3K抑制会导致肿瘤的ERK信号通路的补偿性激活，RTK抑制对ERK抑制有作用。临床前研究表明，联合PI3-K抑制剂和RTK抑制剂对肿瘤的治疗有利(Fan，Q.W.et al，Cancer Res.2007，67，7960-7965.Mohi，M.G.et al，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，3130-3135.)。
本发明的目的是提供PI3-K和RTK的强抑制剂。还有一个目的是提供单独使用或者与其它已知的药物组合调节需要治疗的患者的细胞增殖。
此外，本发明的目的是提供用于治疗癌症的药物
发明内容
本发明涉及一种新颖的3，4，5-三取代吡唑化合物，这类化合物同时抑制受体酪氨酸激酶(RTK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)的方法，以及治疗癌症的方法。
一方面提供结构式(I)的小分子化合物，其异构体，药学上可接受的盐以及前药：
其中R1选自：
(1)取代或未取代的C8-C10的烷基，
(2)取代或未取代的C8-C10的烯基，
(3)取代或未取代的C8-C10的炔基，
(4)取代或未取代的芳基，
(5)取代或未取代的杂环基，和
(6)取代或未取代的杂芳基；
R2选自：
(1)氧原子，
(2)硫原子；
R3选自：
(1)氢，
(2)氨基，和
(3)羟基；
X选自：
(1)直接相连，
(2)取代或未取代的C1-C3的烷基；
Y选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的芳基，
(3)取代或未取代的杂环基，和
(4)取代或未取代的杂芳基；
在一个实施方式中，本发明提供结构式(I)的化合物，式中，
R1选自：
(1)取代或未取代的C8-C10的烷基，
(2)取代或未取代的C8-C10的烯基；
R2选自：
(1)氧原子，
(2)硫原子；
R3选自：
(1)氢，
(2)氨基，和
(3)羟基；
X选自：
(1)直接相连，
(2)取代或未取代的C1-C3的烷基；
Y选自：
取代或未取代的芳基。
另一个实施方式中，本发明提供结构式(I)的化合物，式中，
R1选自：
(1)取代或未取代的C8-C10的烷基；
R2选自：
氧原子；
R3选自：
氨基；
X选自：
(1)直接相连，
(2)取代或未取代的C1-C3的烷基；
Y选自：
取代或未取代的芳基。
另一个实施方式中，本发明提供结构式(I)的化合物，式中，
R1选自：
未取代的C8-C10的烷基；
R2选自：
氧原子；
R3选自：
氨基；
X选自：
(1)直接相连，
(2)未取代的C1-C3的烷基；
Y选自：
取代或未取代的芳基。
另一个实施方式中，本发明提供结构式(II)的式(I)化合物，式中，
R1选自：
取代或未取代C8-C10的烷基；
X选自：
(2)直接相连，
(3)取代或未取代的C1-C3的烷基；
Y选自：
取代或未取代的芳基。
另一个实施方式中，本发明提供结构式(II)的式(I)化合物，式中，
R1选自：
未取代的C8-C10的烷基；
X，Y一起选自：
另一个实施方式中，本发明提供结构式(III)的式(I)化合物，式中，
R1选自：
未取代的C8-C10的烷基；
Y选自
取代或未取代的芳基。
另一个实施方式中，本发明提供结构式(III)的式(I)化合物，式中，
R1选自：
未取代的C8-C10的烷基；
Y选自
其优选化合物为：
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-硝基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III1)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-硝基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III2)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-硝基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III3)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-硝基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III4)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-硝基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III5)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-硝基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III6)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-硝基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III7)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-硝基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III8)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-硝基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III9)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯-5-溴苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III10)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯-5-溴苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III11)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯-5-溴苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III12)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氟苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III13)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氟苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III14)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氟苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III15)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-溴-4-氟苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III16)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-溴-4-氟苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III17)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-溴-4-氟苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III18)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氨基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III19)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氨基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III20)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氨基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III21)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III22)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III23)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III24)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-甲氧基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III25)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-甲氧基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III26)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-甲氧基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III27)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-羟基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III28)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-羟基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III29)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-羟基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III30)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-羟基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III31)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-羟基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III32)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-羟基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III33)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-羟基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III34)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-羟基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III35)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-羟基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III36)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-甲氧基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III37)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-甲氧基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III38)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-甲氧基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III39)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-氨基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III40)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-氨基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III41)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-氨基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III42)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氨基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III43)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氨基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III44)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氨基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III45)
优选实施方式的详细说明
本发明提供新颖的化合物，可用作酪氨酸激酶(RTK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)双重抑制的抑制剂。本文提供的化合物可配制成治疗需要抑制RTK和PI3K的患者的药物制剂，尤其在具体实施方式中，提供用于降低细胞增殖和治疗癌症的组合物和方法。
在本申请文本中使用下列缩写和定义：
| P13-K | 磷脂酰肌醇3-激酶 |
| RTK | 受体酪氨酸激酶 |
| DMF | N，N-二甲基甲酰胺 |
| THF | 四氢呋喃 |
词语“烷基”指不含杂原子的烷基。因此该词语包括直链烷基如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，揆基，十一烷基，十二烷基等。该词语还包括直链烷基的支链异构体，例如包括但不限于下列烷基：-CH(CH3)2，-CH(CH3)(CH2CH3)，-C(CH3)3等。还包括环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基，这样的环可以被上述直链和支链烷基取代。因此，词语烷基包括伯烷基，仲烷基和叔烷基。优选的烷基包括含有1-10个碳原子的直链和支链烷基以及环烷基。
词语“取代的烷基”指上述烷基中一个或多个连接碳或氢的键被连接于非氢原子和非碳原子的键取代，非氢原子和非碳原子例如但不限于：卤素原子如氟原子，氯原子，溴原子和碘原子；再如羟基，烷氧基，芳氧基和酯基中的氧原子；再如硫醇，烷基硫和芳基硫，砜基，磺酰基和亚砜基等基团中的硫原子；再如胺，酰胺，芳胺，N-氧化物，烯胺中的氮原子；以及在各种其它基团中的杂原子。取代的烷基还包括其中一个或多个连接碳或氢原子的键被连接于杂原子的高级键(如，双键或三键)取代的基团，杂原子如在氧代，羰基，羧基和酯基中的氧；在如亚胺，肟，腙和腈基中的氮。取代烷基还包括其中一个或多个连接碳或氢原子的键被连接于芳基，杂环基或环烷基的键取代。优选的取代基还包括，其中一个或多个连接碳或氢原子的键被连接于氟原子的一个或多个键取代的烷基。另一种优选的取代烷基是三氟甲基和含有三氟烷基的烷基。其它优选基团包括其中一个或多个连接碳或氢原子的键被连接于氧原子的键取代的哪些，而使取代烷基包含羟基，烷氧基或芳氧基。还有一些优选的取代的烷基包括有胺，或取代或未取代的烷基胺，二烷基胺，芳胺，(烷基)(芳基)胺，二芳胺，杂环基胺，二杂环基胺，(烷基)(杂环基)胺或(芳基)(杂环基)氨基的烷基。
词语：“烯基”指直链和支链以及环基团，如上面定义的烷基所述的哪些，但在两个碳原子间至少有一个双键。例子包括但不限于：乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，环己烯基，丁二烯基，环己二烯基。词语“取代的烯基”具有和烯基相同的含意，与取代的烷基和未取代的烷基含义相同。取代的烯基包括其中一个非碳原子或非氢原子连接于另一个碳原子的碳双键上的烯基以及其中一个非碳原子或非氢原子连接的碳不包含在连接另一个碳原子的碳双键上的烯基以及其中一个非碳原子或非氢原子连接的碳不包含在连接另一个碳原子的碳双键上的烯基。
词语“炔基”指直链和支链基团，如上面定义的烷基所述的那些，但在两个碳原子间至少有一个三键。例子包括但不限于：乙炔基，丙炔基。词语“取代的炔基”具有和炔基相同的含意，与取代的烷基和未取代的烷基含义相同。取代的炔基包括其中一个非碳原子或非氢原子连接于另一个碳原子的碳三键上的炔基以及其中一个非碳原子或非氢原子连接的碳不包含在连接另一个碳原子的碳三键上的炔基。
词语“芳基”指不含杂原子的芳基。因此，该词语包括但不限于：如苯基，二苯基，萘基。芳基可连接于母体化合物中的一个或多个碳原子，氧原子，氮原子和/或硫原子上。词语“取代的芳基”具有和与未取代芳基相同的含义，与取代的烷基和未取代的烷基含义相同。然而，取代的芳基还包括其中一个芳基碳原子连接有上述一个非碳或非氢原子的芳基以及其中一个或多个芳基碳原子连接有本文中所述的取代和/或未取代的烷基，烯基或炔基的芳基。这包括连接键的方式，其中任一芳基的两个碳原子，定义为稠合环体系。因此，词语“取代的芳基”包括但不限于甲苯基和羟基苯基。
词语“杂环基”指芳族或非芳香族含有氮，氧，硫等杂原子的环状化合物，包括：单环，二环和多环化合物，例如但不限于：吲唑基，奎宁环基，咪唑基。词语“取代的杂环基”指上面定义的杂环基，环中的一个原子连接有非氢原子，如上述取代的烷基和取代的芳基。例如包括但不限于：2-甲苯并咪唑基，5-氯苯并噻唑基，2-溴吡啶基。
词语“杂芳基”指每个环有5-10个环原子的单环或双环芳基，其中每个环上的一个环原子选自O，S，N；1或2个环原子是其它独立选自O，S，N的杂原子；其余的环原子是碳，该基团通过任一环原子连接于分子的其余部分，例如，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，异喹啉基和呋喃基等。本文所用的术语“取代的杂芳基”指其中的1，2或3个氢原子被下列取代基团取代的杂芳基：氯，溴，氟，碘，羟基，腈基，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基。此外，任何一个取代基可以是芳基，杂芳基或杂环烷基。
“药学上可接受的盐”包括与无机碱，有机碱，无机酸，有机酸，或碱式氨基酸或酸式氨基酸的盐。对无机碱的盐，本发明包括，例如，碱金属如钠或钾盐；碱金属如钙，镁或铝盐；和铵。作为有机碱的盐，本发明包括，例如，三甲基胺，三乙基胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺盐。作为无机酸的盐，本发明包括，例如盐酸，硫酸，硝酸和磷酸和磷酸盐。作为有机酸的盐，本发明包括，例如，甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，苹果酸，琥珀酸，甲磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸盐。作为碱式氨基酸的盐，本发明包括，例如精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸盐。酸式氨基酸包括，例如，天冬氨酸和谷氨酸盐。
如本文所用术语“药学上可接受的前药”指本发明化合物的前药，在合理的医学判断范围之内，适合用于人和低等动物的组织接触，而无不适当毒性，刺激，变态反应等，与合理的效益/风险之比相当，对预订用途有效，以及可能是本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”指能在体内迅速转化，例如通过血液中水解产生上面结构式的母体化合物。
总体上，本发明提供具有结构式I的化合物。本发明还提供所述化合物的互变体，药学上可接受的盐和前药，以及药学上可接受的盐和互变体的前药。式I化合物具有下面的结构：
在一个实施方式中，R1是未取代的C8-C10的烷基，R2是氧原子或硫原子，R3是氨基或羟基；X是取代或未取代的C1-C3-烷基，Y是取代或未取代的芳基。
在化合物(I)的另一个更加具体的实施方式中，R1是未取代的C8-C10的烷基。
本发明的一方面提供提供具有结构式II的化合物，其互变体，药学上可接受的盐和前药，以及药学上可接受的盐和互变体的前药。式II化合物具有下面的结构：
式中R1是未取代的C8-C10的烷基。X，Y一起选自
本发明的一方面提供提供具有结构式III1-45的化合物，其互变体，药学上可接受的盐和前药，以及药学上可接受的盐和互变体的前药。式III化合物具有下面的结构：
式中R1是未取代的C8-C10的烷基。Y选自
其优选化合物为：
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-硝基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III1)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-硝基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III2)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-硝基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III3)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-硝基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III4)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-硝基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III5)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-硝基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III6)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-硝基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III7)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-硝基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III8)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-硝基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III9)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯-5-溴苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III10)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯-5-溴苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III11)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯-5-溴苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III12)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氟苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III13)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氟苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III14)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氟苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III15)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-溴-4-氟苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III16)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-溴-4-氟苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III17)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-溴-4-氟苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III18)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氨基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III19)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氨基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III20)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氨基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III21)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III22)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III23)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III24)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-甲氧基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III25)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-甲氧基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III26)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-甲氧基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III27)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-羟基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III28)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-羟基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III29)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-羟基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III30)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-羟基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III31)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-羟基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III32)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-羟基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III33)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-羟基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III34)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-羟基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III35)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-羟基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III36)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-甲氧基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III37)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-甲氧基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III38)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-甲氧基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III39)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-氨基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III40)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-氨基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III41)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-氨基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III42)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氨基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III43)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氨基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III44)
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氨基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III45)
在上面本发明概述中描述了本发明的其它化合物。
在其它方面，本发明提供包含本文所述的使用磷脂酰肌醇3-激酶和酪氨酸激酶双重抑制剂的方法。
另一方面，本发明提供使用本文所述化合物的方法。例如，本文所述化合物可用于治疗癌症。本文所述化合物还可用于制造治疗癌症的药物。
在一个实施方式中，本发明提供抑制人或动物个体酪氨酸激酶和磷脂酰肌醇-3激酶活性的合成方法。
另一个实施方式中，本发明提供该方法中，给予人或动物个体抑制酪氨酸激酶和磷脂酰肌醇-3激酶活性有效量的本文所述化合物。
通过参考下面的实施例能更好理解上面概述的本发明，这些实施例用于说明，不意味对本发明的限制。
根据本发明，通式III n化合物可以按照下面通用的方法制备：
n＝1-45，Y，R1的定义如前所述。
该方法主要包括以下步骤：
取代的苯甲酸在回流的条件下和氯化亚砜反应，产生相应的酰氯(通式IV化合物)。IV在THF溶液中用NaH处理后和丙二腈缩合，优选0-5摄氏度反应，得到2-取代的丙二腈化合物(通式V化合物)，然后对化合物V进行甲基化反应，优选硫酸二甲酯作为甲基化试剂。得到化合物VI.化合物4在0-90摄氏度下和水合肼环合，优选70-90摄氏度。得到3取代的4-腈基-5-氨基吡唑化合物(通式VII化合物)。5在碳酸钾存在下和卤代化合物反应，优选溴代和碘代化合物，生成化合物VIII及其异构体。化合物VIII在室温条件下水解，优选浓硫酸作为水解试剂，得到目标化合物III n。
产物III n与药学上可用的酸反应即可获得通式I化合物药学上可接受的盐。
按照上面的合成方法，合成下面实施例的化合物
具体实施方式
实施例1
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-硝基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III1)：2-硝基苯甲酸30克在回流的条件下和180毫升氯化亚砜反应6小时，减压浓缩得到2-硝基苯甲酰氯。将丙二腈30克溶解在THF中，0摄氏度小心加入2倍量的NaH。加完后反应2小时，将前面制备的2-硝基苯甲酰氯滴加到上述溶液中，反应温度不超过5摄氏度。滴加完成后继续反应6小时。将反应液倾如冰水中。氯仿萃取，有机相干燥后浓缩。浓缩液加入100毫升THF和20毫升水，加入60克碳酸钾，回流反应2小时，减压浓缩后小心加入40毫升水合肼。90度反应2小时后加水稀释。乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩，加入30毫升DMF，15克碳酸钾和15克溴代正辛烷，90度反应2小时后用氯仿萃取，水洗后浓缩。浓缩液加入30克浓硫酸，室温搅拌24小时得到目标化合物3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-硝基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III1)：12克。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：8.00(d，1H，J＝9.0Hz)，7.75(t，1H，J＝6.9Hz)，7.61(t，1H，J＝6.9Hz)，6.30(br，4H)，3.86(t，2H，J＝6.0Hz)，1.62(br，2H)，1.23(br，10H)，0.84(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：360.2(M+H)+
实施例2
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-硝基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III2)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：8.00(d，1H，J＝9.0Hz)，7.75(t，1H，J＝6.9Hz)，7.61(t，1H，J＝6.9Hz)，6.30(br，4H)，3.86(t，2H，J＝6.0Hz)，1.62(br，2H)，1.23(br，12H)，0.84(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：374.2(M+H)+
实施例3
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-硝基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III3)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：8.00(d，1H，J＝9.0Hz)，7.75(t，1H，J＝6.9Hz)，7.61(t，1H，J＝6.9Hz)，6.30(br，4H)，3.86(t，2H，J＝6.0Hz)，1.62(br，2H)，1.23(br，14H)，0.84(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：388.2(M+H)+
实施例4
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-硝基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III4)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：8.28(d，1H，J＝9.0Hz)，7.79(t，1H，J＝6.9Hz)，7.71(t，1H，J＝6.9Hz)，6.39(br，4H)，3.76(t，2H，J＝6.0Hz)，1.62(br，2H)，1.23(br，10H)，0.83(t，3H，J＝6.6Hz)；(ESI，m/z)：360.2(M+H)+
实施例5
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-硝基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III5)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：8.26(d，1H，J＝9.3Hz)，7.79(t，1H，J＝6.9Hz)，7.73(t，1H，J＝6.9Hz)，6.39(br，4H)，3.76(t，2H，J＝6.3Hz)，1.62(br，2H)，1.23(br，12H)，0.83(t，3H，J＝6.3Hz)；(ESI，m/z)：374.2(M+H)+
实施例6
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-硝基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III6)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：8.28(d，1H，J＝8.7Hz)，7.79(t，1H，J＝7.2Hz)，7.71(t，1H，J＝7.2Hz)，6.39(br，4H)，3.76(t，2H，J＝6.6Hz)，1.62(br，2H)，1.23(br，10H)，0.83(t，3H，J＝6.6Hz)；(ESI，m/z)：388.2(M+H)+
实施例7
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-硝基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III7)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：8.37(d，2H，J＝9.0Hz)，7.72(d，2H，J＝9.0Hz)，5.44(s，2H)，3.68(t，2H，J＝4.0Hz)，1.59(br，2H)，1.06-1.26(m，10H)，0.84(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：360.2(M+H)+
实施例8
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-硝基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III8)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：8.35(d，2H，J＝9.0Hz)，7.71(d，2H，J＝9.0Hz)，5.44(s，2H)，3.68(t，2H，J＝4.0Hz)，1.59(br，2H)，1.06-1.26(m，12H)，0.84(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：374.2(M+H)+
实施例9
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-硝基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III9)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：8.35(d，2H，J＝9.0Hz)，7.71(d，2H，J＝9.0Hz)，5.44(s，2H)，3.68(t，2H，J＝4.0Hz)，1.59(br，2H)，1.06-1.26(m，14H)，0.84(t，3H，J＝4.2Hz)；MS(ESI，m/z)：388.2(M+H)+
实施例10
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯-5-溴苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III10)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：7.65(dd，1H，J＝8.4Hz andJ＝2.4Hz)，7.56(d，1H，J＝2.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，6.30(br，2H)，3.90(t，2H，J＝6.9Hz)，1.68(m，2H)，1.24-1.26(m，10H)，0.85(t，3H，J＝6.9Hz)；MS(ESI，m/z)：427.1
实施例11
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯-5-溴苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III11)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：7.68(dd，1H，J＝8.4Hz andJ＝2.4Hz)，7.64(d，1H，J＝2.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，6.31(br，2H)，3.90(t，2H，J＝6.9Hz)，1.68(m，2H)，1.23-1.26(m，12H)，0.84(t，3H，J＝6.9Hz)；MS(ESI，m/z)：441.1
实施例12
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯-5-溴苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III12)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：7.65(dd，1H，J＝8.4Hz andJ＝2.4Hz)，7.56(d，1H，J＝2.4Hz)，7.51(d，1H，J＝8.7Hz)，6.30(br，2H)，3.90(t，2H，J＝6.9Hz)，1.68(m，2H)，1.24-1.26(m，14H)，0.85(t，3H，J＝6.9Hz)；MS(ESI，m/z)：455.1
实施例13
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氟苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III13)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44-7.54(m，3H)，6.24(s，2H)，4.43-4.52(t，2H，J＝6.6)，1.34-1.37(m，10H)，0.85(t，3H，J＝6.9Hz)；MS(ESI，m/z)：333.2
实施例14
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氟苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III14)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44-7.54(m，3H)，6.24(s，2H)，4.43-4.52(t，2H，J＝6.6)，1.34-1.37(m，12H)，0.85(t，3H，J＝6.9Hz)；MS(ESI，m/z)：347.2
实施例15
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氟苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III15)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44-7.54(m，3H)，6.24(s，2H)，4.43-4.52(t，2H，J＝6.6)，1.34-1.37(m，14H)，0.85(t，3H，J＝6.9Hz)；MS(ESI，m/z)：361.2
实施例16
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-溴-4-氟苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III16)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：7.53(dd，1H，J＝8.7Hz andJ＝2.4Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.4Hz and J＝6.3Hz)，7.13(m，1H)，6.17(br，1H)，3.70(t，2H，J＝6.9Hz)，1.48(m，2H)，1.04-1.06(m，10H)，0.65(t，3H，J＝4.2Hz)；MS(ESI，m/z)：411.1
实施例17
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-溴-4-氟苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III17)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：7.58(dd，1H，J＝8.7Hz andJ＝2.4Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.7Hz and J＝3.3Hz)，7.18(m，1H)，6.21(br，1H)，3.75(t，2H，J＝6.6Hz)，1.43(m，2H)，1.08(s，12H)，0.65(t，3H，J＝4.2Hz)；MS(ESI，m/z)：425.1
实施例18
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-溴-4-氟苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III18)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：7.67(dd，1H，J＝8.7Hz andJ＝2.4Hz)，7.56(d，1H，J＝2.4Hz)，7.49(d，1H J＝8.4Hz)，6.30(br，1H)，3.90(t，2H，J＝6.9Hz)，1.69(m，2H)，1.23(s，14H)，0.84(t，3H，J＝6.3Hz)；MS(ESI，m/z)：439.1
实施例19
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氨基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III19)的合成方法参考上面的通用方法：δ(ppm)：8.02(d，1H，J＝9.0Hz)，7.75(t，1H，J＝6.9Hz)，7.61(t，1H，J＝6.9Hz)，6.73(d，1H，J＝6.0Hz)，6.30(br，2H)，6.12(br，2H)3.84(t，2H，J＝6.0Hz)，1.62(br，2H)，1.23(br，10H)，0.84(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：330.2
实施例20
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氨基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III20)的合成方法参考上面的通用方法：δ(ppm)：8.00(d，1H，J＝8.7Hz)，7.75(t，1H，J＝6.9Hz)，7.61(t，1H，J＝6.9Hz)，6.76(d，1H，J＝6.0Hz)，6.30(br，4H)，3.86(t，2H，J＝6.0Hz)，1.62(br，2H)，1.23(br，12H)，0.84(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：344.2
实施例21
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氨基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III21)的合成方法参考上面的通用方法：δ(ppm)：8.00(d，1H，J＝9.0Hz)，7.75(t，1H，J＝6.9Hz)，7.61(t，1H，J＝6.9Hz)，6.79(d，1H，J＝6.0Hz)，6.30(br，2H)，3.86(t，2H，J＝6.0Hz)，1.62(br，2H)，1.23(br，14H)，0.84(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：358.2
实施例22
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III22)的合成方法参考上面的通用方法：δ(ppm)：7.44-7.60(m，4H)，3.86(t，2H，J＝6.0Hz)，1.62(t，2H J＝6.0Hz)，1.23(br，10H)，0.84(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：349.2
实施例23
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III23)的合成方法参考上面的通用方法：7.40-7.57(m，4H)，3.86(t，2H，J＝6.3Hz)，1.67(t，2H J＝6.3Hz)，1.26(br，12H)，0.83(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：363.2
实施例24
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III24)的合成方法参考上面的通用方法：7.44-7.61(m，4H)，3.83(t，2H，J＝6.0Hz)，1.61(t，2H J＝6.0Hz)，1.24(br，14H)，0.82(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：377.2
实施例25
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-甲氧基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III25)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，6.29(s，2H)，3.84(t，2H，J＝6.6Hz)，3.79(s，3H)，1.65-1.69(m，2H)，1.24(br，10H)，0.82(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：345.2
实施例26
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-甲氧基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III26)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：7.38(d，2H，J＝8.7Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，6.39(s，2H)，3.84(t，2H，J＝6.9Hz)，3.79(s，3H)，1.65-1.69(m，2H)，1.24(br，10H)，0.87(t，3H，J＝6.9Hz)；MS(ESI，m/z)：359.2
实施例27
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-甲氧基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III27)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，6.29(s，2H)，3.84(t，2H，J＝6.6Hz)，3.79(s，3H)，1.65-1.69(m，2H)，1.24(br，10H)，0.82(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：373.2
实施例28
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-羟基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III28)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：7.43(d，2H，J＝8.7Hz)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，6.29(s，2H)，3.84(t，2H，J＝6.6Hz)，1.65-1.69(m，2H)，1.24(br，10H)，0.81(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：331.2
实施例29
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-羟基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III29)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：7.41(d，2H，J＝8.7Hz)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，6.30(s，2H)，3.83(t，2H，J＝6.6Hz)，1.65-1.69(m，2H)，1.24(br，12H)，0.81(t，3H，J＝6.3Hz)；MS(ESI，m/z)：345.2
实施例30
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-羟基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III30)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：7.41(d，2H，J＝8.7Hz)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，6.30(s，2H)，3.83(t，2H，J＝6.6Hz)，1.65-1.69(m，2H)，1.24(br，14H)，0.81(t，3H，J＝6.3Hz)；MS(ESI，m/z)：359.2
实施例31
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-羟基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III31)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：8.59(br，1H)7.99(d，2H，J＝8.7Hz)，7.59(d，2H，J＝8.7Hz)，3.84(t，2H，J＝6.6Hz)，1.65-1.69(m，2H)，1.24(br，10H)，0.81(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：331.2
实施例32
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-羟基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III32)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：8.55(br，1H)7.89(d，2H，J＝8.7Hz)，7.67(d，2H，J＝8.7Hz)，3.84(t，2H，J＝6.6Hz)，1.65-1.69(m，2H)，1.24(br，12H)，0.81(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：345.2
实施例33
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-羟基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III33)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：8.57(br，1H)7.99(d，2H，J＝8.7Hz)，7.59(d，2H，J＝8.7Hz)，3.84(t，2H，J＝6.6Hz)，1.65-1.69(m，2H)，1.24(br，14H)，0.81(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：359.2
实施例34
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-羟基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III34)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：9.15(br，1H)7.89-7.67(m，4H)，3.84(t，2H，J＝6.6Hz)，1.65-1.69(m，2H)，1.24(br，10H)，0.81(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：331.2
实施例35
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-羟基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III35)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：9.10(br，1H)7.89-7.67(m，4H)，3.84(t，2H，J＝6.6Hz)，1.65-1.69(m，2H)，1.24(br，12H)，0.81(t，3H，J＝6.3Hz)；MS(ESI，m/z)：345.2
实施例36
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-羟基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III36)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：9.00(br，1H)7.72-7.79(m，4H)，3.80(t，2H，J＝6.3Hz)，1.65-1.69(m，2H)，1.24-1.26(m，14H)，0.81(t，3H，J＝6.3Hz)；MS(ESI，m/z)：359.2
实施例37
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-甲氧基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III37)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：7.00-7.19(m，4H)，6.29(s，2H)，3.82(t，2H，J＝6.3Hz)，3.70(s，3H)，1.65-1.69(m，2H)，1.24(br，10H)，0.83(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：345.2
实施例38
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-甲氧基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III38)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：6.99-7.32(m，4H)，6.29(s，2H)，3.84(t，2H，J＝6.6Hz)，3.70(s，3H)，1.65-1.69(m，2H)，1.24(br，12H)，0.82(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：359.2
实施例39
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-甲氧基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III39)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：7.01-7.29(m，4H)，6.29(s，2H)，3.84(t，2H，J＝6.6Hz)，3.70(s，3H)，1.65-1.69(m，2H)，1.24(m，14H)，0.82(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：373.2
实施例40
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-氨基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III40)的合成方法参考上面的通用方法：δ(ppm)：8.00(d，1H，J＝9.0Hz)，7.75(m，2H，J＝6.9Hz)，7.61(t，1H，J＝6.9Hz)，6.30(br，4H)，3.86(t，2H，J＝6.0Hz)，1.62(br，2H)，1.23(br，10H)，0.84(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：330.2
实施例41
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-氨基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III41)的合成方法参考上面的通用方法：δ(ppm)：8.03(d，1H，J＝9.0Hz)，7.76(m，2H，J＝6.9Hz)，7.71(t，1H，J＝6.9Hz)，6.33(br，4H)，3.85(t，2H，J＝6.0Hz)，1.61(br，2H)，1.23(br，12H)，0.83(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：344.2
实施例42
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-氨基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III42)的合成方法参考上面的通用方法：δ(ppm)：8.03(d，1H，J＝9.0Hz)，7.76(m，2H，J＝6.9Hz)，7.71(t，1H，J＝6.9Hz)，6.33(br，4H)，3.85(t，2H，J＝6.0Hz)，1.61(br，2H)，1.26(br，14H)，0.81(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：358.2
实施例43
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氨基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑(III43)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：7.36(d，2H，J＝9.3Hz)，6.99(d，2H，J＝9.3Hz)，6.29(s，2H)，3.84(t，2H，J＝6.6Hz)，1.65-1.69(m，2H)，1.23(br，10H)，0.82(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：330.2
实施例44
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氨基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑(III44)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：7.35(d，2H，J＝8.7Hz)，6.99(d，2H，J＝9.0Hz)，6.29(s，2H)，3.84(t，2H，J＝6.6Hz)，1.65-1.69(m，2H)，1.21-1.23(m，12H)，0.82(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：344.2
实施例45
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氨基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑(III45)的合成方法参考上面的通用方法：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)：7.34(d，2H，J＝9.0Hz)，6.99(d，2H，J＝9.0Hz)，6.29(s，2H)，3.83(t，2H，J＝6.6Hz)，1.65-1.66(m，2H)，1.21(br，10H)，0.82(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI，m/z)：358.2
实施例46受试化合物对MCF-7细胞的细胞毒作用
MCF-7细胞用含10％小牛血清的RPMI 1640培养基在37度，5％CO2饱和湿度的条件下培养。取对数生长期的细胞，以1X 105/mL密度接种于96孔培养板中，每孔180μL在37度，5％CO2饱和湿度的条件下培养。分为空白对照组，受试化合物组，阳性对照组。受试化合物组中加入不同的受试化合物，终浓度均为10μM；阳性对照组给予10μM 5-FU。空白对照组给予等体积的PBS。给药体积均为20μL。再培养48小时，加入MTT工作液，4小时后离心，倾去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解，然后在酶标仪上于波长492处读取光密度，计算化合物对细胞的存活率的影响。
细胞抑制率＝1-(试验组OD平均值/对照组OD平均值)X 100％
MTT法测试受试化合物对MCF-7细胞的细胞毒作用。结果见表1。由数据可知：化合物III12III27，III31-33有较强的细胞毒作用，其它化合物有中等的细胞毒作用。
表1MTT法测量受试化合物对MCF-7细胞的细胞毒作用(mean±s，n＝6)(Tab 1cytotoxicity to MCF-7 cell as determined by MTT assay(mean±s，n＝6))
PI3K实验方法
将测试化合物溶解在DMSO中，直接分配到384孔的flashplate内，每孔1.25微升。然后在每孔中加入20微升的6nM的PI3激酶，接着加入20微升400nM ATP(其中含有少量放射性标记的ATP)和900nM 1-α-磷脂酰肌醇。离心此版除去所有的空气间隙。进行15分钟的反应，然后加入20微升100mM EDTA终止反应。反应物室温下培育过夜，使酯质底物通过疏水反应结合到闪蒸板的表面。洗去孔中的液体，用闪烁计数器测定标记底物。
在如上述方法检测时，III1-45的化合物显示的PI3K的IC50值小于50μM。
RTK实验方法
以黑色96孔板为实验容器，每孔加入20μl缓冲液(或酪氨酸激酶抑制剂溶液)，10μl反应底物，10μl酪氨酸激酶，10μl ATP。在37℃的孵箱中孵育30min。然后，依次加入25μl的链激酶素标记的XL-665及25μl EuK标记的抗磷酸化的酪氨酸激酶抗体，室温反应60min。用Tecan Genios Pro检测荧光信号。
在如上述方法检测时，III1-45的化合物显示的PI3K的IC50值小于50μM。
应理解，本发明的有机化合物可显示互变异构现象。因在本说明书的化学结构式中仅代表了-种可能的互变体形式，故应理解本发明包括所示结构的所有互变体形式。
应理解，本发明不限于部分列出的为说明目的的实施方法，而包括上述公开范围内的所有形式。
尽管描述并说明了本发明的优选实施方法，但可理解在不偏离本发明精神和范围时可作出各种变动。
Claims (10)
1.结构式(I)的化合物或其立体异构体，药学上可接受的盐，酯以及前药：
其中R1选自：
(1)取代或未取代的C8-C10的烷基，
(2)取代或未取代的C8-C10的烯基，
(3)取代或未取代的C8-C10的炔基，
(4)取代或未取代的芳基，
(5)取代或未取代的杂环基，和
(6)取代或未取代的杂芳基；
R2选自：
(1)氧原子，
(2)硫原子；
R3选自：
(1)氢，
(2)氨基，和
(3)羟基；
X选自：
(1)直接相连，
(2)取代或未取代的C1-C3的烷基；
Y选自：
(1)氢，
(2)取代或未取代的芳基，
(3)取代或未取代的杂环基，和
取代或未取代的杂芳基。
2.根据权利要求1中所述的化合物，结构式(I)的化合物，式中，
R1选自：
(1)取代或未取代的C8-C10的烷基，
(2)取代或未取代的C8-C10的烯基；
R2选自：
氧原子；
R3选自：
(1)氢，
(2)氨基，和
(3)羟基；
X选自：
(1)直接相连，
(2)取代或未取代的C1-C3的烷基；
Y选自：
取代或未取代的芳基。
3.根据权利要求2中所述的化合物，其特征在于，结构式(I)的化合物，式中，
R1选自：
(1)未取代的C8-C10的烷基；
R2选自：
氧原子；
R3选自：
氨基；
X选自：
(1)直接相连，
(2)取代或未取代的C1-C3的烷基；
Y选自：
取代或未取代的芳基。
4.根据权利要求3中所述的化合物，其特征在于，结构式(I)的化合物，式中，
R1选自：
未取代的C8-C10的烷基；
R2选自：
氧原子；
R3选自：
氨基；
X选自：
(1)直接相连，
(2)取代或未取代的C1-C3的烷基；
Y选自：
取代或未取代的芳基。
5.根据权利要求3中所述的化合物，其特征在于，供结构式(II)的式(I)化合物，式中，
R1选自：
未取代的C8-C10的烷基；
X选自：
(1)直接相连，
(2)取代或未取代的C1-C3的烷基；
Y选自：
取代或未取代的芳基。
6.根据权利要求5中所述的化合物，其特征在于，具有如下结构式(II)的式(I)化合物，式中，
R1选自：
未取代的C8-C10的烷基；
X，Y一起选自
7.根据权利要求5中所述的化合物，其结构式(III)的式(I)化合物：
R1选自：
未取代的C8-C10的烷基；
Y选自
8.根据权利要求7所述的化合物，其结构式为III的化合物，其互变体，药学上可接受的盐和前药，以及药学上可接受的盐和互变体的前药：
式中R1是未取代的C8-C10的烷基。Y选自：
优选的化合物为：
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-硝基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-硝基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-硝基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-硝基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-硝基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-硝基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-硝基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-硝基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-硝基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯-5-溴苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯-5-溴苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯-5-溴苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氟苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氟苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氟苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-溴-4-氟苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-溴-4-氟苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-溴-4-氟苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氨基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氨基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氨基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-氯苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-甲氧基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-甲氧基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-甲氧基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-羟基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-羟基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-羟基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-羟基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-羟基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-羟基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-羟基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-羟基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-羟基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-甲氧基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-甲氧基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(2-甲氧基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-氨基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-氨基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(3-氨基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氨基苯基)-1-正辛烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氨基苯基)-1-正壬烷基-1H-吡唑；
3-氨基-4-甲酰胺基-5-(4-氨基苯基)-1-正癸烷基-1H-吡唑。
9.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求的任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐和前药以及药学上可接受的载体或稀释剂。
10.权利要求1-8的任一项的化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103232394A (zh) * | 2013-05-14 | 2013-08-07 | 浙江医药高等专科学校 | 含吡唑类化合物、其制备方法和用途 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1541564A1 (en) * | 2002-09-10 | 2005-06-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Five-membered heterocyclic compounds |
| CN1798738A (zh) * | 2003-04-03 | 2006-07-05 | 麦克公司 | 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑 |
| WO2007056155A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators |
| CN101448822A (zh) * | 2006-05-15 | 2009-06-03 | 赛福伦公司 | 取代的吡唑并嘧啶类化合物 |
| WO2009095752A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Fused pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
| WO2010014453A1 (en) * | 2008-07-31 | 2010-02-04 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of janus kinases |
| CN101711245A (zh) * | 2007-07-19 | 2010-05-19 | H.隆德贝克有限公司 | 5元杂环酰胺及相关的化合物 |
-
2012
- 2012-01-18 CN CN2012100144348A patent/CN102603637A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1541564A1 (en) * | 2002-09-10 | 2005-06-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Five-membered heterocyclic compounds |
| CN1798738A (zh) * | 2003-04-03 | 2006-07-05 | 麦克公司 | 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑 |
| WO2007056155A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators |
| CN101448822A (zh) * | 2006-05-15 | 2009-06-03 | 赛福伦公司 | 取代的吡唑并嘧啶类化合物 |
| CN101711245A (zh) * | 2007-07-19 | 2010-05-19 | H.隆德贝克有限公司 | 5元杂环酰胺及相关的化合物 |
| WO2009095752A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Fused pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
| WO2010014453A1 (en) * | 2008-07-31 | 2010-02-04 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of janus kinases |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103232394A (zh) * | 2013-05-14 | 2013-08-07 | 浙江医药高等专科学校 | 含吡唑类化合物、其制备方法和用途 |
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