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MX2008013530A - Inhibidores de c-fms cinasa. - Google Patents

Inhibidores de c-fms cinasa.

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Publication number
MX2008013530A
MX2008013530A MX2008013530A MX2008013530A MX2008013530A MX 2008013530 A MX2008013530 A MX 2008013530A MX 2008013530 A MX2008013530 A MX 2008013530A MX 2008013530 A MX2008013530 A MX 2008013530A MX 2008013530 A MX2008013530 A MX 2008013530A
Authority
MX
Mexico
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alkyl
compound
cancer
formula
compounds
Prior art date
Application number
MX2008013530A
Other languages
English (en)
Inventor
Carl R Illig
Jinsheng Chen
Kenneth Wilson
Renee Louise Desjarlais
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

La invención está dirigida a compuestos de la fórmula (I): (ver fórmula (I)) en donde Z, X, J, R2 y W están establecidos en la especificación, así como solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que inhiben la proteína tirosina cinasa, especialmente C-FMS cinasa; se proveen también métodos de tratar enfermedades autoinmunes; y enfermedades con un componente inflamatorio; tratamiento de la metástasis de cáncer ovárico, cáncer iterino, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de células pilosas; y tratamiento de dolor, incluyendo dolor esquelético causado por metástasis de tumor u osteoartritis o dolor visceral, inflamatorio y neurogénico; asi como osteoporosis, enfermedad de Paget y otras enfermedades en las cuales la resorción de hueso media la morbidez incluyendo artritis reumatoide, y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, defecto protésico, sarcoma osteolítica, mieloma, y metástasis de tumor al hueso con los compuestos de la fórmula I.

Description

INHIBIDORES DE C-FMS CINASA INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. serie No. 60/793,667, presentada el 20 de abril de 2006, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores de tirosina cinasa de proteína. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores de la cinasa c-fms. Las cinasas de proteína son enzimas que sirven como componentes clave de las rutas de transducción de señal, catalizando la transferencia del fosfato terminal del 5' -trifosfato de adenosina (ATP) al grupo hidroxi de los residuos de tirosina, serina y treonina de las proteínas. En consecuencia, los inhibidores y los substratos de cinasa de proteína son herramientas valiosas para evaluar las consecuencias fisiológicas de la activación de la cinasa de proteína. Se ha demostrado que la sobreexpresión o la expresión inadecuada de las cinasas de proteína normales o mutantes en los mamíferos, desempeña funciones significativas en el desarrollo de muchas enfermedades, que incluyen el cáncer y la diabetes. Las cinasas de proteína se pueden dividir en dos clases: las que fosforilan preferentemente los residuos de tirosina (tirosina cinasas de proteína) y las que fosforilan preferentemente los residuos de serina o treonina (serina/treonina cinasas de proteína). Las tirosina cinasas de proteína realizan diversas funciones que varían de la estimulación del crecimiento y la diferenciación celular a la detención de la proliferación celular. Se pueden clasificar como tirosina cinasas de proteína receptoras, o tirosina cinasas de proteína intracelulares. Las tirosina cinasas de proteína receptoras, que tienen un dominio de unión de ligando extracelular y un dominio catalítico intracelular con actividad intrínseca de tirosina cinasa, están distribuidas entre 20 subfamilias. Las tirosina cinasas receptoras de la familia del factor de crecimiento epidérmico ("EGF"), que incluyen los receptores HER-1 , HER-2/neu y HER-3, contienen un dominio de unión extracelular, un dominio de transmembrana y un dominio catalítico citoplásmico intracelular. La unión con el receptor da comienzo a múltiples procesos de fosforilación intracelulares dependientes de tirosina cinasa, que finalmente dan como resultado la transcripción del oncogen. El cáncer de seno, colorrectal y de próstata se han asociado a esta familia de receptores. El receptor de insulina ("IR") y el receptor del factor de crecimiento del tipo insulina I ("IGF-1 R") son estructural y funcionalmente relacionados pero ejercen distintos efectos biológicos. La sobreexpresión de IGF-1 R se ha asociado con el cáncer de seno. Los receptores del factor de crecimiento derivado de plaqueta ("PDGF") median respuestas celulares que incluyen la proliferación, emigración y supervivencia, e incluyen PDGFR, el receptor del factor de célula madre (c-kit) y c-fms. Estos receptores se han asociado con enfermedades tales como aterosclerosis, fibrosis y vitreorretinopatía proliferativa. Los receptores del factor de crecimiento de fibroblasto ("FGR") consisten en cuatro receptores que son responsables de la producción de vasos sanguíneos, el nacimiento de miembro, y el crecimiento y diferenciación de muchos tipos de células. El factor de crecimiento endotelial vascular ("VEGF"), un mitógeno potente de células endoteliales, es producido en cantidades elevadas por muchos tumores que incluyen carcinomas del ovario. Los receptores conocidos para VEGF son designados como VEGFR-1 (Flt-1 ), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). En el endotelio vascular y en células hematopoyéticas se ha identificado un grupo relacionado de receptores, las cinasas tie-1 y tie-2. Los receptores de VEGF se han asociado con vasculogénesis y angiogénesis. Las tirosina cinasas de proteína intracelulares también son conocidas como tirosina cinasas de proteína no receptoras. Se han identificado más de 24 de dichas cinasas y se han clasificado en 1 1 subfamilias. Las serina/treonina cinasas de proteína, igual que las tirosina cinasas de proteína celulares, son predominantemente intracelulares.
La diabetes, angiogénesis, soriasis, restenosis, enfermedades oculares, esquizofrenia, artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular y cáncer, son ejemplos de condiciones patógenas que se han asociado con la actividad anormal de la tirosina cinasa de proteína. De esta manera, existe la necesidad de inhibidores selectivos y potentes de tirosina cinasa de proteína de molécula pequeña. Las patentes de EE. UU. Nos. 6,383,790; 6,346,625; 6,235,746; 6,100,254, y las solicitudes internacionales de PCT WO 01/47897, WO 00/27820 y WO 02/068406, son indicativas de intentos recientes por sintetizar dichos inhibidores.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención maneja la necesidad actual de inhibidores selectivos y potentes de tirosina cinasa de proteína suministrando inhibidores potentes de la cinasa c-fms. La invención está dirigida a los compuestos novedosos de fórmula I: y los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W es: en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I , OH, OCH3, OCH2CH3, S-alquilo de Ci-4, SO-alquilo de C1 -4, SO2-alquilo de C1.4, -alquilo de C1.3, CO2Rd, CONReRf, C=CR9, o CN; en donde Rd es H, o -alquilo de Ci-3; Re es H, o -alquilo de Ci-3; Rf es H, o -alquilo de Ci-3; y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido, heterociclilo, piperidinilo espiro-sustituido, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de los siguientes: cloro, flúor, hidroxi, alquilo de C1-3 y alquilo de Ci.4; Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es R5 es H, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1-4, -CN, -NA3A4, -SO2CH3, -CO2-alquilo de Ci-4, -CH2-NA3A4, -CH2CH2NA3A4, -CONA3A4, -CH20-alquilo de C1.4, -O-alquilo de Ci-4-ORa, -NHCH2CH2CO2-alquilo de C1-4, -NHCH2CH20-alquilo de C1-4, -N(alquilo de Ci-4)CH2CH2NA3A4, -O-alquilo de Ci_4-NA3A4, -OCH2CO2-alquilo de Ci-4, -CH2CO2-alquilo de C -4, -CH2CH2SO2-alquilo de Ci.4) -SO2CH2CH2NA3A4, -SOCH2CH2NA3A4, -SCH2CH2NA3A4, -NHSO2CH2CH2NA3A4, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1 ,3,4]oxadiazolilo, 4H-[1 ,2,4]triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1 ,3,5]triazinilo, y [1 ,3,4]tiadiazolilo; A3 es -alquilo de C1.4, o CH2CH2ORa; A4 es -alquilo de d. , COR3, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2-S-alquilo de Ci-4> -CH2CH2-SO-alquilo de C^, o -CH2CH2-SO2-alquilo alternativamente, A3 y A4 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, seleccionado de los siguientes: en donde Ra es H o alquilo de Cv4; Raa es H o alquilo de Ci-4; y Rbb es H, -alquilo de Ci-4, -CH2CH20CH2CH2OCH3, -CH2C02H, -C(0)-alquilo de C -4; o CH2C(0)-alquilo de C1 -4. Aquí y en toda esta solicitud, siempre que una variable aparezca más de una vez en una modalidad de la fórmula I, por ejemplo Ra, cada sustitución se define independientemente. Aquí y en toda esta solicitud, los términos "Me", "Et", "Pr" y "Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo y butilo, respectivamente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención está dirigida a compuestos novedosos de fórmula I: y los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W es: ? en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3> S-alquilo de Ci-4, SO-alquilo de d-4, SO2-alquilo de Ci-4> -alquilo de d.3, CO2Rd, CONReRf, C^CR9, o CN; en donde Rd es H, o -alquilo de d.3; Re es H, o -alquilo de -3; Rf es H, o -alquilo de d-3; y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo (que incluye ciclohexenilo y cicloheptenilo), cicloalquenilo espiro-sustituido (que incluye espiro[2.5]oct-5-enilo, espiro[3.5]non-6-enilo, espiro[4.5]dec-7-enilo, y espiro[5.5]undec-2-enilo), heterociclilo (que incluye piperidinilo), piperidinilo espiro-sustituido (que incluye 3-aza-esp¡ro[5.5]undecanilo y 8-aza-espiro[4.5]decanilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de los siguientes: cloro, flúor, hidroxi, alquilo de C1-3; y alquilo de C1-4 (dichos cicloalquilos sustituidos incluyen 4,4-dimetil-ciclohexenilo, 4,4-dietil- ciclohexenilo, 4-metil-ciclohexenilo, 4-etil-ciclohexenilo, 4-n-propil-ciclohexenilo, 4-¡so-propil-ciclohexenilo, y 4-ter-butil-ciclohexenilo; dichos piperidinilos sustituidos incluyen 4-metil-piperidinilo, 4-etil-piperidinilo, 4-(1 '-hidroxi-2'-etil)piperidinilo, y 4,4-dimetil-piperidinilo); Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es R5 es H, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci- , -CN, -NA3A4, -S02CH3) -C02-alquilo de CV4, -CH2-NA3A4, -CH2CH2NA3A4, -CONA3A4, -CH20-alquilo de Ci.4l -O-alquilo de Ci-4-ORa, -NHCH2CH2CO2-alquilo de d-4, -NHCH2CH2O-alquilo de Ci-4, -N(alquilo de Ci-4)CH2CH2NA3A4, -O-alquilo de Ci.4-NA3A4, -OCH2CO2-alquilo de Ci-4, -CH2CO2-alquilo de Ci-4, -CH2CH2SO2-alquilo de C1-4, -SO2CH2CH2NA3A4, -SOCH2CH2NA3A4, -SCH2CH2NA3A4, -NHSO2CH2CH2NA3A4, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1 ,3,4]oxadiazolilo, 4H-[1 ,2,4]triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1 ,3,5]triazinilo, y [1 ,3,4]tiadiazolilo; A3 es -alquilo de Ci-4> o CH2CH2ORa; A4 es -alquilo de Ci- > CORa, CH2CON(CH3)2> -CH2CH2ORa (que incluye -CH2CH2OCH3), -CH2CH2-S-alquilo de Ci-4 (que incluye -CH2CH2SCH3), -CH2CH2-SO-alquilo de Ci-4 (que incluye -CH2CH2SOCH3), o - CH2CH2-SO2-alquilo de CH (que incluye -CH2CH2SO2CH3); alternativamente, A3 y A4 se pueden tomar juntos para formar un anillo hete roe íclico que contiene nitrógeno, seleccionado de los siguientes: en donde Ra es H o alquilo de Ci-4; Raa es H o alquilo de C^; y Rb es H, -alquilo de Ci-4, -CH2CH20CH2CH20CH3> -CH2C02H, -C(0)-alquilo de Ci-4; o CH2C(0)-alqu¡lo de Ci-4; y los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad preferida de la invención, W es: R2 es: Z es H; J es CH X es: R5 es H, -alquilo de C1-6, fenilo, -CH2CH2NA3A4, CH2CH2SO2CH3l piridilo, imidazolilo, -CH2NA3A4, o -CH2ORa; en donde: A3 es -CH3; A4 es -COCH3, o -CH3; alternativamente, A3 y A4 se pueden tomar juntos para formar anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, seleccionado de los siguientes: Ra es H, o -alquilo de C1-4; Rbb es -alquilo de Ci-4, o -COCH3; así como también los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: W es: HN N R¿ es: y N Z es H; J es CH o N; X es: R5 es -alquilo de Ci-3, -CH2NA3A4, o -CH2ORa; en donde: A3 es -CH3; alternativamente, A3 y A4 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, seleccionado de los siguientes: Ra es H, o -alquilo de C1 - ; Rbb es -alquilo de C1-4) o -COCH3; así como también los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: W es: R es: Z es H; J es CH o N; X es: así como también los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: W es: R2 es: Z es H; J es CH o N; X es: así como también los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: W es: HN , o V N R es: Z es H; J es CH o N; X es: R5 es -alquilo de d . -CH2NA3A4, o -CH2ORa; en donde: A3 es -CH3; -COCH3, o -CH3; alternativamente, A3 y A4 se pueden tomar juntos para formar un anillo hete rocíe Neo que contiene nitrógeno, seleccionado de los siguientes: Ra es H, o -alquilo de Ci-4; Rbb es -alquilo de C1.4, o -COCH3; así como también los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad de la invención consiste en los compuestos de los ejemplos números 1 , 2, 3, 4, 5, y los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y cualquier combinación de los mismos. La invención también se refiere a métodos para inhibir la actividad de tirosina cinasa de proteína en un mamífero, por administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I. Una tirosina cinasa preferida es la c-fms. Se considera que la invención incluye las formas enantioméricas, diasteroméricas y tautoméricas de todos los compuestos de fórmula I, así como también sus mezclas racémicas. Además, algunos de los compuestos representados por la fórmula I pueden ser profármacos, es decir, derivados de un fármaco activo que poseen capacidad de suministro y valor terapéutico superior en comparación con el fármaco activo. Los profármacos se transforman en fármacos activos por medio de procesos enzimáticos o químicos in vivo.
I. Definiciones El término "alquilo" se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, e incluye, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto de 3 a 8 átomos de carbono. En el anillo pueden estar presentes hasta cuatro sustituyentes alquilo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, , -dimetilciclobutilo, 1 ,2,3-trimetilciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y 4,4-dimetilciclohexenilo. El término "alquilamino" se refiere a un amino con un sustituyente alquilo, en donde el grupo amino es el punto de unión con el resto de la molécula. El término "alcoxi" se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de hasta 12 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, enlazados a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. El término "cicloalquenilo espiro-sustituido" se refiere a un par de anillos de cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono, y en donde por lo menos uno de los anillos está parcialmente ¡nsaturado, por ejemplo: El término "heterociclilo espiro-sustituido" se refiere a un anillo heterociclilo y un cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono, por ejemplo: II. Usos terapéuticos Los compuestos de fórmula I representan inhibidores potentes y novedosos de tirosina cinasas de proteína, tales como c-fms, y pueden ser útiles en la prevención y tratamiento de los trastornos originados por las acciones de estas cinasas. La invención también provee métodos para inhibir una tirosina cinasa de proteína, que comprenden poner en contacto la tirosina cinasa de proteína con una cantidad inhibitoria efectiva de por lo menos uno de los compuestos de fórmula I. Una tirosina cinasa preferida es c-fms. Los compuestos de la presente invención también son inhibidores de la actividad de tirosina cinasa FLT3. En una modalidad de inhibición de una tirosina cinasa de proteína, por lo menos uno de los compuestos de fórmula I se combina con un inhibidor de tirosina cinasa conocido. En varias modalidades de la invención, las enzimas tirosina cinasa de proteína inhibidas por los compuestos de fórmula I se localizan en células, en un mamífero, o in vitro. En el caso de mamíferos, que incluyen humanos, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma farmacéuticamente aceptable de por lo menos uno de los compuestos de fórmula I. La invención provee, además, métodos del tratamiento del cáncer en los mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéuticamente aceptable de por lo menos un compuesto de fórmula I. Los ejemplos del cáncer incluyen, sin limitación, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, cáncer del ovario, cáncer uterino, cáncer de la próstata, cáncer del pulmón, cáncer del seno, cáncer del colon, cáncer del estómago, y leucemia de célula vellosa. La invención también provee métodos de tratamiento de algunas lesiones precancerosas que incluyen mielofibrosis. En una modalidad de la invención, se administra una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de un agente quimioterapéutico. La invención también provee métodos de tratamiento y prevención de la metástasis originada por cáncer, que incluye sin limitación cáncer del ovario, cáncer uterino, cáncer de la próstata, cáncer del pulmón, cáncer del seno, cáncer del colon, cáncer del estómago, y leucemia de célula vellosa. La invención también provee métodos de tratamiento de la osteoporosis, enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las cuales la resorción de hueso interviene en la morbilidad, que incluyen artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, falla de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, y metástasis de tumor hacia el hueso como ocurre frecuentemente en el cáncer que incluye sin limitación el cáncer del seno, cáncer de la próstata y cáncer del colon. La invención también provee métodos de tratamiento del dolor, en particular el dolor esquelético causado por metástasis de tumor u osteoartritis, así como también dolor visceral, inflamatorio y neurogénico. La invención también provee métodos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares, inflamatorias y autoinmunes en mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma farmacéuticamente aceptable de por lo menos uno de los compuestos de fórmula I. Los ejemplos de enfermedades con un componente inflamatorio incluyen glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, falla de prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar ¡diopática, asma, pacreatitis, infección de VIH, soriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumor, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, restenosis, esquizofrenia, o demencia de Alzheimer. Estas se pueden tratar eficazmente con los compuestos de esta invención. Otras enfermedades que pueden ser tratadas efectivamente incluyen, sin limitación, aterosclerosis e hipertrofia cardiaca. Con los compuestos de esta invención también se pueden tratar enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, soriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, o uveítis. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio, prevención, tratamiento, o retraso del inicio o avance de los síntomas de la enfermedad o trastorno tratado. Cuando se usan como inhibidores de tirosína cinasa de proteína, los compuestos de la invención se pueden administrar en una cantidad efectiva dentro de una escala de dosis de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g, de preferencia entre aproximadamente 0.5 mg y aproximadamente 5 g, en una sola dosis o en dosis divididas diarias. La dosis administrada será afectada por factores tales como la vía de administración, el estado de salud, peso y edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados. También es evidente para el experto en la materia que la dosis terapéuticamente efectiva para los compuestos de la presente invención, o una composición farmacéutica de los mismos, varía de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, las dosis óptimas por administrar pueden ser determinadas fácilmente por el experto en la materia y varían con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, y el avance de la condición patológica. Además, los factores asociados con el sujeto particular tratado, que incluyen la edad, peso, dieta y tiempo de administración del sujeto, darán como resultado la necesidad de ajusfar la dosis a un valor terapéutico adecuado. Así, las dosis anteriores son ejemplares del caso promedio. Desde luego, puede haber casos individuales que ameriten escalas de dosis más altas o más bajas, y estas están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de fórmula I se pueden formular en composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos ejemplares incluyen, sin limitación, cualquier disolvente, medio de dispersión, recubrimiento, agente antibacteriano, antifúngico, y agente isotónico que sean adecuados. Los excipientes ejemplares que también pueden ser componentes de la formulación incluyen rellenos, aglutinates, agentes desintegradores y lubricantes. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales inocuas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman de ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, alcanforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales de base incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino como las sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo como las sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas como las sales de diciclohexilamino, y las sales con aminoácidos como arginina. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar, por ejemplo con halogenuros de alquilo. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar mediante cualquier medio para lograr el propósito deseado. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. De forma alternativa o concurrente, la administración puede ser por vía oral. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones en dextrosa y agua, soluciones isotónicas de carbohidrato, y complejos de inclusión de ciclodextrina. La presente invención también abarca un método de preparación de una composición farmacéutica, que comprende mezclar un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas hechas mezclando un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
III. Polimorfos y solvatos Además, los compuestos de la presente invención puede tener una o más formas cristalinas polimórficas o amorfas y por lo tanto se consideran incluidas en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (esto es, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. Como se usa aquí, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye diversos grados de unión iónica y covalente, incluyendo enlaces de hidrógeno. En algunos casos, el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" abarca solvatos aislables y en fase de solución. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, etcétera. Se considera que la presente invención incluye dentro de su alcance los solvatos de los compuestos de la presente invención. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarca los medios para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad como las que aquí se describen, con los compuestos de la presente invención o un solvato de los mismos, que obviamente estaría incluido dentro del alcance de la invención aunque no se describa específicamente.
Métodos de preparación ESQUEMA 1 1 -5 1 -6 El esquema 1 ilustra la metodología general para preparar los compuestos de fórmula I en donde Rb es X (cuando X está disponible en el material inicial o se prepara como se muestra en los esquemas que se dan más abajo), o los compuestos de fórmula 1 -6 en donde Rb es un grupo saliente (preferiblemente bromo, cloro, o flúor) que son intermediarios útiles en los esquemas que se dan más abajo. Para ilustrar la metodología de este esquema, se definen los reactivos y las condiciones para los compuestos en donde J es CH. Los expertos en la materia reconocerán que cuando J es N, pueden ser necesarias modificaciones menores de las condiciones de reacción y los reactivos preferidos.
Las aminas de fórmula 1 -1 pueden estar disponibles comercialmente o se pueden obtener partiendo de los compuestos nitro de fórmula 1 -0 por reducción, usando una metodología sintética estándar (véase "Reductions in Organic Chemistry", M. Hudlicky, Wiley, Nueva York, 1984). Las condiciones preferidas son hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio en un disolvente adecuado como metanol o etanol. Cuando Rb es un halógeno y no está disponible como aminas de fórmula 1 -1 , se pueden hacer reducciones de nitro usando hierro o zinc en un disolvente adecuado como ácido acético, o usando hierro y cloruro de amonio en etanol y agua. Los compuestos de fórmula 1 -2 en donde R2 es cicloalquilo, se pueden obtener por medio de orto-halogenación, preferiblemente bromación, de los compuestos amino de fórmula 1 -1 , seguido por reacciones de acoplamiento catalizadas por metal con ácidos borónicos o ésteres de boronato (reacciones de Suzuki, en donde R2M es R2B(OH)2 o un éster borónico; véase N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); A. Suzuki en "Metal-Catalyzed Coupling Reactions", F. Deiderich, P. Stang, eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)), o reactivos de estaño (reacciones de Stille, en donde R2M es R2Sn(alquilo)3, véase J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508-524 (1986)) sobre el compuesto halógeno intermediario. Cuando Rb es Br, se puede introducir un yodo de tal manera que éste reaccione preferiblemente sobre el bromo en las reacciones de acoplamiento catalizadas por metal (cuando J es CH, este compuesto está disponible comercialmente). Las condiciones preferidas para la bromación de 1 -1 son N-bromosuccinimida (NBS) en un disolvente adecuado tal como ?/,/V-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) o acetonitrilo. Los acoplamientos catalizados por metal, preferiblemente las reacciones de Suzuki, se pueden realizar de acuerdo con la metodología estándar, preferiblemente en presencia de un catalizador de paladio como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4), una base acuosa tal como Na2C03, y un disolvente adecuado como tolueno, etanol, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano (DME), o DMF. Los compuestos de fórmula 1 -2 en donde R2 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino) se pueden obtener mediante sustitución aromática nucleofílica de los grupos salientes L1 (preferiblemente flúor o cloro) de los compuestos de fórmula I-3, que son activados por el grupo nitro con cicloalquilaminas (R2H; por ejemplo, piperidina) en presencia de una base adecuada como K2C03) ?/,/V-diisopropiletilamina (DIEA) o NEt3, para dar los compuestos 1 -4, seguido por reducción del grupo nitro como se describe arriba. El grupo amino de los compuestos de fórmula 1 -2 se puede acoplar entonces con un ácido heterocíclico P1-WCOOH (o una sal correspondiente del mismo, P1-WCOOM2, en donde M2 es Li, Na o K), en donde P1 es un grupo protector opcional (por ejemplo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), por ejemplo cuando W es imidazol, triazol, pirrol, o bencimidazol), o cuando P1 no está presente, por ejemplo cuando W es furano (para una lista de grupos protectores para W, véase Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1991 )). El acoplamiento se puede realizar de acuerdo con los procedimientos estándares para la formación de enlace de amida (para una revisión véase: M. Bodansky y A. Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, NY (1984)), o por reacción con cloruros de ácido P1-WCOCI o ésteres activados P1-WC02Rq (en donde Rq es un grupo saliente tal como pentafluorofenilo o N-succinimida), para formar los compuestos de fórmula 1 -5. Las condiciones de reacción preferidas para el acoplamiento con P1-WCOOH o P1-WCOOM2 son: cuando W es un furano (grupo protector opcional P1 ausente), cloruro de oxalilo en diclorometano (DCM) con DMF como catalizador, para formar el cloruro de ácido WCOCI, y después acoplamiento en presencia de una trialquilamina tal como N,N-diisopropiletilamina (DIEA); cuando W es un pirrol (grupo protector opcional P1 ausente), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt); y cuando W es un imidazol, pirrol o bencimidazol (P opcional presente) las condiciones preferidas son hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP) y DIEA en un disolvente como DCM o DMF. Cuando en los compuestos de la fórmula 1 -5 W contiene un grupo protector opcional P1 como se mencionó anteriormente, éste puede ser removido en este punto para dar los compuestos de fórmula 1 -6. Por ejemplo, cuando W es imidazol protegido sobre el nitrógeno con un grupo SEM, el grupo SEM se puede remover con reactivos ácidos como el ácido trifluoroacético (TFA) o fuentes de fluoruro tales como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (véase Greene y Wuts, arriba). Finalmente, se entiende que en los compuestos de fórmula I (es decir, fórmula 1 -6 en donde Rb es X), se pueden modificar adicionalmente. Los ejemplos de modificación adicional incluyen, sin limitación: cuando los compuestos de fórmula I contienen un grupo ciano, este grupo se puede hidrolizar para dar amida o ácido bajo condiciones ácidas o básicas; cuando los compuestos de fórmula I contienen un éster, el éster se puede hidrolizar para dar ácido, y el ácido se puede convertir en amida mediante los métodos anteriormente descritos para la formación de enlace de amida. Las amidas se pueden convertir en aminas por medio de una reacción de Curtius o Schmidt (para una revisión véase Angew. Chemie Int. Ed., 44(33), 5188-5240, (2005)), o las aminas se pueden obtener por reducción de los grupos ciano (Synthesis, 12, 995-6, (1988) y Chem. Pharm. Bull., 38(8), 2097-101 , (1990)). Los ácidos se pueden reducir para dar alcoholes, y los alcoholes se pueden oxidar para dar aldehidos y cetonas. Las condiciones preferidas para la reducción de un ácido carboxílico en presencia de un grupo ciano incluyen borohidruro de sodio y cloroformiato de etilo en tetrahidrofurano (THF); y la oxidación del alcohol se puede realizar usando el agente de peryodinano de Dess-Martin (Adv. Syn. Catalysis, 346, 1 1 1 -124 (2004)). Los aldehidos y cetonas se pueden hacer reaccionar con aminas primarias o secundarias en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio (véase J. Org. Chem., 61 , 3849-3862, (1996)), para dar aminas por aminación reductiva. Las definas se pueden reducir mediante hidrogenación catalítica. Cuando los compuestos de fórmula I contienen un sulfuro, ya sea acíclico o cíclico, el sulfuro se puede oxidar adicionalmente para dar los sulfoxidos o sulfonas correspondientes. Los sulfoxidos se pueden obtener por oxidación usando un oxidante adecuado, tal como un equivalente de ácido meía-cloroperbenzoico (MCPBA), o tratamiento con Nal04 (véase, por ejemplo, J. Meó. Chem., 46: 4676-86 (2003)), y las sulfonas se pueden obtener usando dos equivalentes de MCPBA, o por tratamiento con N-óxido de 4-metilmorfolina y tetróxido de osmio catalítico (véase, por ejemplo, la solicitud de PCT WO 01/47919). También, se pueden preparar tanto sulfoxidos como sulfonas usando un equivalente y dos equivalentes de H2O2, respectivamente, en presencia de isopropóxido de titanio (IV) (véase, por ejemplo, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002)).
El esquema 2 ¡lustra la síntesis de los compuestos de fórmula I s: y G es O (en donde n es 1 -2) o NRa (en donde n es 1 ). Para ¡lustrar la estrategia de síntesis en este esquema, se definen los reactivos y condiciones para el substrato en donde J es CH. Se entiende que se pueden usar métodos sintéticos similares con modificaciones menores cuando J es N. El material inicial, el compuesto 1 -5 (Rb es Br), se obtiene como se describe en el esquema 1 . Su grupo protector opcional P1, si está presente, puede ser removido en este punto como se describe en el esquema 1 para dar el compuesto 1 -6, que también puede servir como material inicial en esta secuencia sintética. El bromuro 1 -5 se puede someter a un acoplamiento de Stille con un reactivo de alcoxivinil-estaño (en donde R6 es H, alquilo de Ci.5) O-alquilo de Ci. f NA3A4, CH2NA3A4, C02-alquilo de Ci.4> CH2S02-alquilo de C1- ) como se muestra (véase, por ejemplo, J. Org. Chem., 48: 1559-60 (1983)), para dar el compuesto 2-1 . El grupo éter de vinilalquilo (-alquil(Ci.4)-0-C=CH(R6)-) en el compuesto 2-1 se puede hidrolizar por medio de reactivos ácidos, tales como ácido trifluoroacético o ácido acético, para producir la cetona 2-2 (en donde =CH-R6 se convierte en -R5). El grupo protector opcional P1 , si es estable a las condiciones de la hidrólisis, también se puede remover en este punto para dar 2-4 como se describe en el esquema 1 . Alternativamente, 2-4 se puede obtener directamente de 1 -6 por reacción de un intermediario de organo-litio (derivado como en el esquema 4 para la conversión de 1 -6 a 4-1 ) con un electrófilo adecuado R5COL3, tal como un cloruro de ácido (en donde L3 es Cl; véase por ejemplo, J. Med. Chem., 48, 3930-34 (2005)) o una amida de Weinreb (en donde L3 es N(OMe)Me; véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14(2): 455-8 (2004)). La cetona 2-4 se puede convertir a un cetal de anillo de 5 o 6 miembros de fórmula I, en donde G es O y n es 1 -2 (véase "Protective Groups in Organic Synthesis", T. H. Greene y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, NY (1991 )), o a un aminal de anillo de 5-miembros de fórmula I en donde G es NRa y n es 1 (véase Bergmann, E. D., Chem. Rev., 309-352 (1953) y Gosain, R. y otros, Tetrahedron Lett., 40, 6673-6 (1999)). Los cetales de anillo de 5 o 6 miembros (G es O) se sintetizan de 1 ,2-etanodiol (en donde n es 1 ) o 1 ,3-propanodiol (en donde n es 2), usando un catalizador ácido adecuado, preferiblemente ácido para-toluenosulfónico, en un disolvente anhidro, preferiblemente benceno o tolueno. De forma similar, el compuesto 2-2 protegido opcionalmente, cuando se elige P1 de modo que sea estable para las condiciones de formación de cetal y aminal, también se puede convertir al cetal o aminal 2-3 como se acaba de describir, y después desprotegerse como se describe en el esquema 1 , para proveer el compuesto de fórmula I. Se entiende que los grupos funcionales de los compuestos en este esquema se pueden modificar adicionalmente, como se describe en el esquema 1 .
ESQUEMA 3 El esquema 3 ¡lustra una ruta para la preparación de 2-imidazolcarboxilatos de fórmula 3-1 en donde Ra es H o alquilo de Ci-4, y Rd es H, alquilo, -CN, o -CONH2, que se usan como intermediarios en la síntesis de los compuestos de fórmula I en donde W es imidazol. Los imidazoles de fórmula 3-1 en donde Ra es H o alquilo de Ci- , y Rc es H, alquilo de Ci-4 o-CN, están disponibles comercialmente, o cuando Rc es -CN, están disponibles fácilmente de aldehidos disponibles comercialmente (3-1 en donde Rc es CHO) por reacción con hidroxilaminas, seguido por deshidratación con un reactivo adecuado, tal como oxicloruro de fósforo o anhídrido acético {Synthesis, 677, 2003). Los imidazoles de fórmula 3-1 se protegen con un grupo adecuado (P1) tal como una metoximetilamina (MOM), o preferiblemente un grupo SEM, para dar los compuestos de fórmula 3-2 (véase Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, "Protective Groups ¡n Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1991 )).
Los imidazoles de fórmula 3-2, en donde Rc es -CN, se someten a halogenación con un reactivo adecuado tal como N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida bajo condiciones electrofílicas, en un disolvente como DCM o CH3CN, o bajo condiciones de radical en presencia de un iniciador tal como azobis(isobutironitrilo) (AIBN) en un disolvente como CCI4, para dar los compuestos de fórmula 3-3 en donde L8 es un grupo saliente (preferiblemente bromo o yodo). El intercambio de halógeno-magnesio sobre los compuestos de fórmula 3-3 provee las especies de órgano-magnesio que después se hacen reaccionar con un electrófilo adecuado para proveer los compuestos de fórmula 3-4. Las condiciones preferidas para el intercambio de halógeno-magnesio son el uso de un reactivo de alquil-magnesio, preferiblemente cloruro de isopropil-magnesio en un disolvente adecuado como THF, a temperaturas entre -78 °C y 0 °C. Los electrófilos preferidos son cloroformiato de etilo o cianoformiato de etilo. Para ejemplos de intercambio de halógeno-magnesio sobre cianoimidazoles, véase J. Org. Chem. 65, 4618 , (2000). Para los imidazoles de fórmula 3-2 en donde Rc no es -CN, éstos se pueden convertir directamente a los imidazoles de fórmula 3-4 por desprotonación con una base adecuada, tal como alquil-litio, seguido por reacción con un electrófilo como se describe arriba para las especies de órgano-magnesio. Las condiciones preferidas son el tratamiento del imidazol con n-butil-litio en THF a -78 °C, e inactivación de las especies de organo-litio resultantes con cloroformiato de etilo (para ejemplos véase Tetrahedron Lett, 29, 341 1 -3414, (1988)). Los ésteres de fórmula 3-4 se pueden hidrolizar entonces para dar los ácidos carboxílicos (M es H) o sales de carboxilato (M es Li, Na, o K) de fórmula 3-5, usando un equivalente de una solución acuosa de hidróxido de metal (MOH), preferiblemente hidróxido de potasio en un disolvente adecuado como etanol o metanol. La síntesis de los compuestos de fórmula 3-5 en donde Rd es -CONH2 se realiza tratando primero los compuestos de fórmula 3-4 en donde Rc es -CN con un alcóxido adecuado tal como etóxido de potasio, para convertir el grupo ciano a un grupo imidato (reacción de Pinner), seguido por hidrólisis de los grupos éster e imidato con dos equivalentes de una solución acuosa de hidróxido de metal.
ESQUEMA 4 El esquema 4 ilustra una ruta hacia los 2-imidazolcarboxilatos de fórmula 4-3 o 4-5 en donde Re es cloro o bromo, y M es H, Li, K, o Na, que se usan como intermediarios en la síntesis de los compuestos de fórmula I en donde W es imidazol. Primero se preparan los compuestos de fórmula 4-1 mediante la protección de imidazolcarboxilato de etilo, disponible comerciaimente, de acuerdo con los métodos indicados en el esquema 8, preferiblemente con un grupo SEM. Los compuestos de fórmula 4-2 se preparan por reacción de los compuestos de fórmula 4-1 con un equivalente de un reactivo de halogenación adecuado, tal como NBS o NCS, en un disolvente adecuado como CH3CN, DCM o DMF, a 25 °C. Los compuestos de fórmula 4-4 se preparan por reacción de los compuestos de fórmula 4-1 con dos equivalentes de un reactivo de halogenación adecuado, tal como NBS o NCS, en un disolvente adecuado como CH3CN o DMF, a temperaturas entre 30 °C y 80 °C. Después se obtienen los imidazoles de fórmula 4-3 y 4-5 de los ésteres respectivos por hidrólisis, como de describe en el esquema 3.
ESQUEMA 5 5-1 5-2 5-3 El esquema 5 ilustra un método para la preparación de los imidazoles de fórmula 5-3 en donde Rf es -SCH3, -SOCH3, o -S02CH3, M es H, Li, K, o Na, que se usan como intermediarios en la síntesis de los compuestos de la fórmula I en donde W es imidazol. El imidazol 5-1 (WO 199601 1932) se protege de acuerdo con los métodos descritos en el esquema 3, preferiblemente con un grupo protector SEM, para dar los compuestos de fórmula 5-2. La hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento del esquema 3 da los compuestos de fórmula 5-3 en donde Rf es -SCH3. La oxidación de 2-metiltioimidazoles de fórmula 5-2 con un equivalente de un oxidante adecuado, seguido por hidrólisis de éster de acuerdo con el procedimiento del esquema 3, da los compuestos de fórmula 5-3 en donde Rf es -SOCH3. La oxidación con dos equivalentes de un oxidante adecuado, seguida por hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento del esquema 3, da los compuestos de fórmula 5-3 en donde Rf es -SO2CH3. El reactivo de oxidación preferido es MCPBA en DCM. En el esquema 1 se dan referencias para la conversión de los sulfuras en sulfóxidos y sulfonas. Los siguientes ejemplos únicamente tienen fines ejemplares y de ningún modo limitan la invención.
EJEMPLO 1 [2-Ciclohex-1-enil-4-(2-metil-M ,3ldioxolan-2-ilHenill-amida del ácido 5- ciano-I H-imidazol-2-carboxflico 1 -(2- Trimetilsilanil-etoximetiQ- 1 H-imidazol-4-carbonitrilo Un matraz cargado con ¡midazol-4-carbonitrilo (0.50 g, 5.2 mmol) (Synthesis, 677, 2003), cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMCI) (0.95 mL, 5.3 mmol), K2C03 (1.40 g, 10.4 mmol), y acetona (5 mL), se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con agua (20 mL), con salmuera (20 mL), y la capa orgánica se secó sobre MgS04. El producto crudo se eluyó de un cartucho de extracción de fase sólida (SPE) de 20 g (de sílice) con EtOAc 30% /hexano, para dar 0.80 g (70 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masa (Cl (CH4), m/z): Cale, para CioH17N3OSi, 224.1 (M+H), encontrado 224.1 . b) 2-Bromo- 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo A una solución de 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo (0.70 g, 3.1 mmol) (preparado en el paso anterior) en CCI4 (10 mL), se le agregó N-bromosuccinimida (NBS) (0.61 g, 3.4 mmol) y azobis(isobutironitrilo) (AIBN) (cat), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 4 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con NaHC03 (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL), y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y después se concentró. El compuesto del título se eluyó de un cartucho SPE de 20 g (sílice) con EtOAc 30% /hexano para dar 0.73 g (77 %) de un sólido amarillo. Espectro de masa (Cl (CH4), m/z): Cale, para C10H 6BrN3OSi, 302.0/304.0 (M+H), encontrado 302.1/304.1. c) Ester etílico del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de 2-bromo-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo (0.55 g, 1.8 mmol) (preparado en el paso anterior) en tetrahidrofurano (THF) (6 mL) a -40 °C, se le agregó gota a gota una solución 2 M de i-PrMgCI en THF (1 mL). La reacción se dejó agitando durante 10 minutos a -40 °C y después se enfrió a -78 °C, y se le agregó cianoformiato de etilo (0.30 g, 3.0 mmol). La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NH4CI, se diluyó con EtOAc (20 mL), y se lavó con salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró. El compuesto del título se eluyó de un cartucho SPE de 20 g (sílice) con EtOAc 30% /hexano, para dar 0.40 g (74 %) de un aceite incoloro. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para CiaHsiNaOaSi, 296.1 (M+H), encontrado 296.1. d) Sal de 4-Ciano- 1 -(2-trimetHsilanH-etoximetil)- 1 H-imidazol-2-carboxilato de potasio A una solución del éster etílico del ácido 4-ciano-1 -(2-thmetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (0.40 g, 1.3 mmol) (preparado en el paso anterior) en etanol (3 mL), se le agregó una solución 6M de KOH (0.2 mL, 1.2 mmol), y la reacción se agitó 10 minutos; después se concentró para dar 0.40 g (100 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz) d 7.98 (s, 1 H), 5.92 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Espectro de masa (ESl-neg, m/z): Cale, para C11 H16KN3O3SÍ, 266.1 (M-K), encontrado 266.0. e) 4-Bromo-2-ciclohex- 1 -enil-fenilamina A una mezcla de 4-bromo-2-yodo-íenilamina (2.00 g, 6.71 mmol), 2-ciclohex-1 -en¡l-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxaborolano (1.40 g, 6.71 mmol) y Pd(PPh3) (388 mg, 0.336 mmol) en 40 mL de ,4-dioxano, se le agregó una solución acuosa 2.0 M de Na2C03 (26.8 mL, 53.7 mmol). Después de agitar a 80 °C durante 5 horas bajo Ar, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se trató con EtOAc (100 mL), se lavó con H2O (3 x 30 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (EtOAc 10-20 % /hexano), para dar 1.47 g (87 %) del compuesto del título como un aceite pardo claro. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C12Hi4BrN, 252.0 (M+H), encontrado 252.0. f) (4-Bromo-2-ciclohex-1-enil-fenil)-am¡da del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1 H-imidazol-2-carboxflico A una mezcla de 4-bromo-2-ciclohex-1 -enil-fenilamina (preparada en el paso anterior, 1 .23 g, 4.88 mmol), 4-ciano-1 -(2-trimet¡lsilanil-etoximetil)-1 /-/-imidazol-2-carboxilato de potasio (preparado en el ejemplo 1 , paso (d), 1 .49 g, 4.88 mmol) y PyBroP (2.27 g, 4.88 mmol) en 25 ml_ de DMF, se le agregó ?,?-diisopropiletilamina (DIEA) (2.55mL, 14.6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se trató con 100 mL de EtOAc y se lavó con H2O (2 x 30 ml_) y salmuera (30 ml_), y se secó (Na2S04). El disolvente orgánico se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (EtOAc 5-10 % /hexano), para dar 2.21 g (90 %) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.70 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.78 (s, 1 H), 7.36 (dd, H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.94 (s, 2H), 5.86 (m, 1 H), 3.66 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.19-2.33 (m, 4H), 1.75-1 .88 (m, 4H), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H). g) (4-Acetil-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-c^^ Una mezcla de (4-bromo-2-ciclohex-1 -enil-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior, 100 mg, 0.199 mmol), tributil(1 -etoxivinil)estanano (86.3 mg, 0.239 mmol) y Pd(PPh3)2CI2 (10.5 mg, 0.0149 mmol) en 2 mL de 1 ,4-dioxano, se agitó a 90 °C durante 2 horas bajo Ar. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se trató con EtOAc (40 mL) y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 5 % (2 x 10 mL), H2O (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (EtOAc 10-20 % /hexano), para dar 80.1 mg (86 %) del compuesto del título como un aceite pardo claro. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C25H32N4O3Si, 465.2 (M+H), encontrado 465.1 . h) [2-Ciclohex- 1 -enil-4-(2-metil-[ 1 , 31dioxolan-2-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidaz Una solución de (4-acetil-2-ciclohex-1 -enil-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior, 135 mg, 0.290 mmol), etanodiol (363 mg, 5.80 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (PTSA) catalítico en 21 mL de benceno, se calentó a reflujo bajo condiciones de Dean-Stark durante 4 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (25 mL), se lavó con agua (3 x 20 mL), se secó (Na2S04), y se concentró al vacío. La purificación del residuo usando TLC preparativa (MeOH 10% -CHCI3) produjo 100 mg (68%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C27H36N404Si, 509.2 (M+H), encontrado 509.0. i) 12-Ciclohex- 1 -enil-4-(2-metil-[ 1 , 31dioxolan-2-il)-fenill-amida del ácido 5-ciano- 1 H-imidazol-2-carboxílico A una solución de [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-metil-[1 ,3]d¡oxolan-2-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior, 45 mg, 0.088 mmol) en 3 mL de THF, se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (69 mg, 0.264 mmol). La reacción se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, después de lo cual la temperatura se elevó a 60 °C durante 15 minutos, y después se diluyó con EtOAc (25 mL) y se lavó con agua (3 x 25 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. La purificación del residuo usando TLC preparativa (MeOH 10 % -CHCI3) produjo 31 mg (93 %) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.76 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.21 (s, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.77 (s, 1 H), 3.98 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.20- 2.15 (m, 4H), 1.75 - 1.66 (m, 4H), 1.56 (s, 3H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C21 H22N.4O3, 379.1 (M+H), encontrado 379.1.
EJEMPLO 2 r2-Ciclohex-1-enil-4-(2-metil-H ,31dioxan-2-il)-fenil1-amida del ácido 4- ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico a) [2-Ciclohex- 1 -enil-4-(2-metil-[ 1 , 31dioxan-2-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano-1-(2-trímetils¡lanil-etox¡metil)-1H-imidazol-2-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó de (4-acetil-2-ciclohex-1 -enil-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el ejemplo 1 , paso (h), 0.58 mmol), 1 ,3-propanodiol (882 mg, 1 1 .6 mmol) y PTSA catalítico, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , paso (h) (147 mg, 49 %). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C28H38N4O4SÍ, 523.2 (M+H), encontrado 523.3. b) [2-Ciclohex- 1 -enil-4-í2-metil-í1 , 31dioxan-2-il)-fenill-amida del ácido 4-ciano- 1H-imidazol-2-carboxíHco El compuesto del título se preparó de [2-ciclohex-1 -enil-4-(2-metil-[1 ,3]dioxan-2-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior, 145 mg, 0.276 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (216 mg, 0.820 mmol), de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , paso (i) (69.4 mg, 64 %). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.61 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.74 (s, 1 H), 7.38 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.26 (m, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 3.92-3.79 (m, 4H), 2.34-2.26 (m, 4H), 2.13 (m, 1 H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.28 (m, 1 H). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C22H24N403, 393.1 (M+H), encontrado 393.1.
EJEMPLO 3 r2-(4,4-Dimetil-ciclohex-1-enM)-6-(2-metil-oxazolidin-2-i0-piridin-3-U amida del ácido 4-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico 6-Bromo-2-vodo-piridin-3-ilamina A una solución agitada de 6-bromo-piridin-3-ilamina (10.2 g, 0.0580 mol) y Ag2S04 (18.1 g, 0.0580 mol) en EtOH (150 mL), se le agregó l2 (7.59 g, 0.0580 mol), y la reacción se agitó durante la noche. En este momento se le agregó hexano (200 mL) y la mezcla resultante se filtró a través de celite. El disolvente se removió al vacío, se disolvió en CHCI3 (200 mL), se lavó con una solución acuosa saturada de Na2S203 (100 mL) y agua (1 x 100 mL), y se secó (Na2S04). El disolvente se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc caliente (100 mL), se filtró y se trató con hexano (100 mL). La filtración dio 11.2 g (65 %) de 6-bromo-2-yodo-piridin-3-ilamina como un material cristalino blanco. 1H- RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.10 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.06 (br s, 2H). b) 6-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-piridin-3-ilamina Una solución de 6-bromo-2-iodo-piridin-3-ilamina (preparada en el paso anterior, 1.00 g, 3.35 mmol) en tolueno (27 mL) y EtOH (13.5 mL), se trató con una solución acuosa 2.0 M de Na2CO3 (13.4 mL, 26.8 mmol) y ácido 4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilborónico (567 mg, 3.68 mmol). La mezcla se desgasificó por medio de sonicación, se puso bajo Ar, se trató con Pd(PPh3)4 (271 mg, 0.234 mmol), y se calentó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla fría se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL). La capa acuosa combinada se extrajo con EtOAc (1 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo en una columna Varían MegaBond Elut 50-g con EtOAc 10% -hexano produjo 668 mg (71%) de 6-bromo-2-(4,4-dimetil- ciclohex-1 -enil)-piridin-3-ilamina como un sólido de color canela. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 7.06 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 5.95 (m, 1 H), 3.86 (br s, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.51 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 0.99 (s, 6H). c) í6-Bromo-2-(4A-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-ill-a del ácido 4-ciano- 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1 H-imidazol-2-carboxflico El compuesto del título se preparó de la 6-bromo-2-(4,4-dimetil-c¡clohex-1 -enil)-pirid¡n-3-ilam¡na (preparada en el paso anterior, 60 mg, 0.21 mmol), 4-ciano-1 -(2-tr¡metils¡lan¡l-etox¡met¡l)-1 H-¡midazol-2-carbox¡lato de potasio (preparado en el ejemplo 1 , paso (d), 91.0 mg, 0.290 mmol), PyBroP (157 mg, 0.330 mmol) y DIEA (91.0 µ?_, 0.520 mmol), de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , paso (f) (84 mg, 78 %). 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz): d 9.91 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.79 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.00 (m, 1 H), 5.92 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.62 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.12 (s, 6H), 0.98 (m, 2H). d) [2-(4,4-Dimetil-ciclohex- 1 -enil)-6-( 1 -etoxi-vinil)-piridin-3-ill-amida del ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazo carboxílico A un matraz de fondo redondo que contenía la [6-bromo-2-(4,4-d¡metil-c¡clohex-1 -enil)-pirid¡n-3-¡l]-amida del ácido 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior, 32 mg, 0.060 mmol), Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.006 mmol), y tributil-(1 -etoxi-vinil)-estanano (30 mg, 0.080 mmol), se le agregó DMF (0.7 mL); la solución resultante se dejó agitando a 100 °C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (25 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. La purificación del residuo por TLC preparativa (EtOAc 20% /hexano) produjo 12 mg (43 %) del compuesto del título como un aceite. Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para 522.2 (M+H), encontrado 522.3. e) í6-Acetil-2-(4, 4-dimetil-ciclohex- 1 -enil)-piridin-3-ill-am¡da del ácido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de la [2-(4,4-d¡metil-c¡clohex-1 -enil)-6-(1 -etoxi-vin¡l)-pirid¡n-3-il]-amida del ácido 5-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior, 12 mg, 0.023 mmol), como una solución en 10 mL de DCM con 0.4 mL de EtOH y 10 mL de TFA; la mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se trituró con Et2O para dar el compuesto del título (4.4 mg, 52%). Espectro de masa (ESI, m/z): Cale, para C20H21 N5O2, 364.1 (M+H), encontrado 364.1 . f) [2-(4,4-D¡metil-ciclohex- 1 -enil)-6-(2-metil-oxazolidin-2-il)-piridin-3-M-amida del ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de la [6-acetil-2-(4,4-dimetil-ciclohex- -enil)-piridin-3-il]-amida del ácido 5-ciano-1 H-imidazol-2-carboxílico (preparada en el paso anterior) y 2-aminoetanol, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , paso (h). Los compuestos de los siguientes ejemplos se produjeron de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos anteriores con los reactivos correspondientes indicados en el cuadro: V. Resultados Inmunoensayo de competencia de polarización de fluoroescencia Se usó un inmunoensayo de competencia de polarización de fluoroescencia por autofosforilacion para determinar la potencia de la inibición de c-fms exhibida por compuestos seleccionados de fórmula I. La prueba se desarrolló en microplacas negras de 96 pocilios (LJL BioSystems). El amortiguador de prueba usado fue 100 mM de ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin- 1 -etanosulfónico (HEPES), pH 7.5, 1 mM de 1 ,4-ditio-DL-treitol (DTT), 0.01 % (v/v) de Tween-20. Los compuestos se diluyeron justo antes de la prueba en amortiguador de prueba que contenía 4 % de sulfóxido de dimetilo (DMSO). A cada pocilio se le agregaron 5 pL del compuesto, seguido por la adición de 3 pL de una mezcla que contenía 33 nM de c-fms (Johnson & Johnson PRD) y 16.7 mM de MgC^ (Sigma) en amortiguador de prueba. La reacción de cinasa se inició agregando 2 pL de ATP 5 mM (Sigma) en amortiguador de prueba. Las concentraciones finales en la prueba fueron 10 nM de c-fms, 1 mM de ATP, 5 mM de MgCI2, 2% de DMSO. Se corrieron reacciones de control en cada placa: en pocilios de control positivos y negativos, el amortiguador de prueba (hecho al 4 % en DMSO) sustituyó al compuesto; además, los pocilios de control positivo recibieron 1.2 pL de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 50 mM. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. Al final de la incubación, la reacción se inactivo con 1.2 pL de EDTA 50 mM (el EDTA no se agregó a los pocilios de control positivo en este punto; véase más arriba). Después de una incubación de 5 minutos, cada pocilio recibió 10 pL de una mezcla 1 :1 :3 de anticuerpo anti-fosfotirosina 10X, rastreador PTK verde 10X (agitado por vórtice), amortiguador de dilución de FP, respectivamente (todos de PanVera, cat. # P2837). La placa se cubrió, se incubó 30 minutos a temperatura ambiente, y la polarización de fluorescencia se leyó en el instrumento Analyst. Los parámetros del instrumento fueron: filtro de excitación a 485 nm; filtro de emisión a 530 nm; altura Z: la mitad del pocilio; factor G: 0.93. Bajo estas condiciones, los valores de polarización de fluorescencia para los controles positivos y negativos fueron de aproximadamente 300 y 150, respectivamente, y se usaron para definir el 100% y 0% de inhibición de la reacción de c-fms. Los valores de CI5o reportados son los promedios de tres mediciones independientes.
Prueba de macrófagos derivados de médula ósea de ratón estimulados por CSF-1 Se derivaron macrófagos cultivando en placas bacteriológicas médula ósea de ratón en MEM alfa suplementado con 10% de FCS y 50 ng/ml de CSF-1 recombinante de ratón. El sexto día los macrófagos se separaron de las placas, se lavaron y se resuspendieron a 0.05 millones de células/ml en MEM alfa que contenía 10% de FCS. Se distribuyeron 100 microlitros de la suspensión celular por pocilio en placas de cultivo de 96 pocilios. Posteriormente los pocilios se suplementaron con la adición de 50 µ? de medio que contenía 15 ng/ml de CSF-1 , 3 uM de indometacina, y 3X de una serie de diluciones de compuestos de prueba. Las células se cultivaron 30 horas a 37 °C y 5% de CO2. Durante las seis horas finales, los cultivos se suplementaron con 30 microlitros más de medio que contenía una dilución 1 :500 de bromodesoxiuridina (BrDU). Al final del período de cultivo, las placas se centrifugaron a 1000 RPM durante 1 minuto; con una pipeta, se retiraron 130 microlitros de medio y se reemplazaron con 150 microlitros de solución fijadora durante 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente el fijador se desvanece de las placas y estas se dejan secar al aire. La incorporación de BrDU en las células secas fijadas se cuantifica usando una prueba ELISA específica. El cuadro 2 enlista los resultados de la prueba de compuestos representativos de la invención.
CUADRO 2 Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos con fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes. Todas las publicaciones descritas en la especificación anterior se incorporan así como referencia en su totalidad.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: W es: H en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH OCH3, OCH2CH3, S-alquilo de Ci-4, SO-alquilo de C1.4, SO2-alquilo de C1-4, -alquilo de C1.3, CO2Rd, CONReRf, C^R9, o CN; en donde Rd es H, o -alquilo de C1.3; Re es H, o -alquilo de C1.3; Rf es H, o -alquilo de C1-3; y R9 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido, heterociclilo, piperidinilo espiro-sustituido, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de los siguientes: cloro, flúor, hidroxi, alquilo de C1.3 y alquilo de C1.4; Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es R5 es H, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de d-4) -CN, -NA3A4, - SO2CH3, -CO2-alquilo de Ci-4> -CH2-NA3A4, -CH2CH2NA3A4, -CONA3A4, -CH20-alquilo de Ci_4, -O-alquilo de d-4-ORa, -NHCH2CH2C02-alquilo de d-4, -NHCH2CH20-alquilo de d-4, -N(alquilo de Ci.4)CH2CH2NA3A4, -O-alquilo de d-4-NA3A4, -OCH2C02-alquilo de d.4, -CH2C02-alquilo de d-4, -CH2CH2SO2-alquilo de Ci-4, -SO2CH2CH2NA3A4, -SOCH2CH2NA3A4, -SCH2CH2NA3A4, -NHSO2CH2CH2NA3A4, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [ ,3,4]oxadiazolilo, 4H-[1 ,2,4]tna2o!ilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1 ,3,5]triazin¡lo, y [1 ,3,4]tiadiazolilo; A3 es -alquilo de d-4, o CH2CH2ORa; A4 es -alquilo de d-4, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2-S-alquilo de C1.4, -CH2CH2-SO-alquilo de d-4, o -CH2CH2-S02-alqu¡lo de Ci.4; alternativamente, A3 y A4 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, seleccionado de los siguientes: en donde Ra es H o alquilo de Ci-4; Raa es H o alquilo de Ci-4; y Rbb es H, -alquilo de Ci-4> -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2C02H, -C(0)-alquilo de Ci-4; o CH2C(O)-alquilo de Ci-4.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es: X es: R5 es H, -alquilo de Ci-6) fenilo, -CH2CH2NA3A4, -CH2CH2SO2CH3, piridilo, imidazolilo, -CH2NA3A4, o -CH2ORa; en donde A3 es -CH3; A4 es -COCH3) o -CH3; alternativamente, A3 y A4 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno seleccionado de los siguientes: Ra es H, o -alquilo de Ci-4; R es -alquilo de Ci-4, o -COCH3; así como también los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es: X es: R5 es -alquilo de Ci-3, -CH2NA3A4, o -CH2ORa; en donde: A3 es -CH3; A4 es -COCH3, o -CH3; alternativamente, A3 y A4 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, seleccionado de los siguientes: Ra es H, o -alquilo de Ci-4; Rbb es -alquilo de Ci-4, o -COCH3; así como también los solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque W es: R¿ es: -V N -V X es: así como también los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque W es: R es: X es: así como también los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
6.- Un compuesto de fórmula I: o un solvato, hidrato, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es: Z es H; J es CH o N; X es: R5 es -alquilo de Ci.3> -CH2NA3A4, o -CH2ORa; en donde: A3 es - CH3; A4 es -COCH3, o -CH3; alternativamente, A3 y A4 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, seleccionado de los siguientes: Ra es H, o -alquilo de Ci-4; Rbb es -alquilo de Ci-4, o -COCH3.
7.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: y los solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. - Una forma de dosis farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1.
10.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque está adaptada para su administración por vía parenteral u oral.
11. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento útil para inhibir la actividad de la tirosina cinasa de proteína.
12. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde la tirosina cinasa de proteína es la c-fms.
13. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento útil para el tratamiento de la inflamación en un mamífero.
14. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento útil para el tratamiento del cáncer en un mamífero.
15. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento útil para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en un mamífero.
16. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento útil para el tratamiento de enfermedades que tienen un componente inflamatorio en un mamífero, que incluyen glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, falla de prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pacreatitis, infección de VIH, soriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumor, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, restenosis, esquizofrenia, o demencia de Alzheimer en un mamífero.
17. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento útil para el tratamiento del dolor, que incluye dolor esquelético causado por metástasis de tumor u osteoartritis, o dolor visceral, inflamatorio y neurogénico en un mamífero.
18. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento útil para el tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad de Paget y otras enfermedades en las cuales la resorción de hueso interviene en la morbilidad, que incluyen artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, falla de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, y metástasis de tumor hacia el hueso.
19. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento útil para el tratamiento y prevención de la metástasis originada del cáncer del ovario, cáncer uterino, cáncer del seno, cáncer de la próstata, cáncer del pulmón, cáncer del colon, cáncer del estómago y leucemia de célula vellosa.
20. - El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, soriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, o uveítis.
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