MX2008013339A - Formulaciones de emulsion estable. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones inyectables de agentes irritantes, tales como calcimiméticos, que son farmacéuticamente estables y demuestran una incidencia reducida de irritación, dolor, flebitis, precipitación y hemólisis después que se inyectan.

Description

FORMULACIONES DE EMULSION ESTABLE CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere en términos generales al campo de medicina y, de manera más especifica, a composiciones para suministro de fármaco.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Muchos fármacos se introducen a la circulación sistémica mediante inyección intravenosa (IV) para asegurar biodisponibilidad rápida y completa, y para transportarlos a su objetivo terapéutico en el cuerpo. Sin embargo, el uso clínico de dichos fármacos puede ser limitado si a su dosis objetiva los fármacos son insolubles o muy poco solubles en agua en el volumen de inyección deseado. Dichos compuestos se denominan "hidrofóbicos", "lipofílicos", o en su forma más difícil, "anfifóbicos" . Si el fármaco a su dosis objetivo no es soluble en el volumen de inyección deseado y en el vehículo de formulación, se hace necesario solubilizar el fármaco para proceder con el desarrollo del producto. Las técnicas de solubilización para formulaciones inyectables incluyen ajuste del pH, cosolventes acuosos/orgánicos mixtos, mezcla de solventes orgánicos, formación de complejos con ciclodextrina, liposomas, geles poliméricos, y combinaciones de dichas técnicas. Strickley, R. Pharm. Res. 21, 201-230, 2004. Las moléculas de fármaco ionizable se pueden solubilizar hasta la concentración deseada mediante ajuste de pH si la pKa del fármaco es lo suficientemente diferente del valor de pH de la formulación. El pH de la solución se puede controlar ya sea seleccionando la forma salina del fármaco, ácido/bases fuertes, o una solución reguladora. En casos en los que se utilice una solución reguladora, la concentración de la solución reguladora debe ser lo suficientemente alta para mantener el pH deseado, pero debe estar equilibrado con consideraciones de tolerabilidad in vivo. Napaporn, J. et al., Pharm. Dev. Tech. 5: 123-130 (2000). Cuando el ajuste de pH por si solo es insuficiente para lograr la concentración deseada del fármaco en solución, se puede utilizar la combinación de una solución acuosa y un solvente orgánico/agente tensoactivo soluble en agua en formulaciones inyectables. Lee, Y-C. et al., Intl. J. Pharm. 253: 111-119 (2003). Los fármacos moderadamente hidrofóbicos se pueden solubilizar incorporándolos en liposomas, vesículas esféricas cerradas constituidas por membranas de bicapa de lípido externas y un centro acuoso interior. En algunos casos el fármaco queda encapsulado o intercalado dentro del liposomas. Los fármacos hidrofóbicos también se pueden solubilizar mediante liposomas si la molécula del fármaco se convierte en una parte integral de la membrana de bicapa lipida mediante disolución en la porción lipida de la bicapa lipida. El fármaco se considera "desafiante" si el fármaco no se solubiliza mediante modificación de pH, cosolventes, formación de complejos o combinaciones de estas estrategias. Los agentes tensoactivos, tales como Cremophor EL, Cremophor RH 60 y polisorbato 80, se pueden utilizar para solubilizar algunos de los fármacos más insolubles en agua. Estas formulaciones se pueden preparar para que contengan soluciones concentradas de fármaco en un solvente orgánico que se diluya antes de la administración por via intravenosa. Sin embargo, las limitaciones de estas estrategias incluyen la posibilidad de precipitación del fármaco, dolor, inflamación, hemolisis, flebitis, asi como efectos perjudiciales sobre la estabilidad del fármaco.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee formulaciones para emulsión anti-irritantes apropiadas para inyección por via intravenosa que pueden reducir, inhibir, o eliminar la precipitación del fármaco, dolor, inflamación, hemolisis, o flebitis. En un aspecto, la invención provee formulaciones farmacéuticas, que comprenden una fase oleosa que contiene un agente irritante hidrofóbico o anfifilico; un emulsificante de tipo fosfolipido; y una fase acuosa que contiene un estabilizador de carga, en el cual el estabilizador tiene pH < pKa del agente irritante si el agente es de carácter ácido, o el estabilizador tiene pH > pKa del agente irritante si el agente es básico, en el cual la formulación es estable y tiene un efecto protector contra irritación ocasionada por el agente irritante. En un aspecto, el agente irritante puede ser de carácter ácido. En otro aspecto, éste puede ser de carácter básico. En un aspecto, el estabilizador de carga puede ser una solución reguladora. Por ejemplo, la solución reguladora se puede seleccionar a partir del grupo que consiste de soluciones reguladoras de dietanolamina, glicina, citrato, acetato, histidina, fosfato, carbonato, meglumina, N-metilglucamina y tris (hidroximetil ) aminometano (TRIS). En otro aspecto, el estabilizador de carga es un ácido o una sal del mismo. El ácido o la sal del mismo se puede seleccionar a partir del grupo gue consiste de ácido clorhídrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cítrico, y sales de los mismos. En un aspecto adicional, el estabilizador de carga es NaOH o KOH. En un aspecto, el emulsificante de tipo fosfolípido puede ser una lecitina de huevo, fosfolípidos de yema de huevo, lecitina de soya o fosfolípidos de soya. En un aspecto, la fase oleosa puede comprender un aceite vegetal o un aceite vegetal hidrogenado. El aceite vegetal o el aceite vegetal hidrogenado se pueden seleccionar a partir del grupo que consiste de aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de soya, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de menta, aceite de coco y aceite de semilla de palma. En otro aspecto, la fase oleosa se puede seleccionar a partir del grupo que consiste de cera de abejas, vitamina E, ácido oleico, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos de cadena media, triglicéridos estructurados, y mezclas de los mismos. La invención también provee formulaciones, en las cuales el agente irritante hidrofóbico o anfifílico se selecciona a partir del grupo que consiste de penicilina, un aminoglucósido, aminociclitrol , tetraciclina, antibióticos de tipo macrólido, antibióticos de tipo cefalosporina, anti-palúdicos , anti-protozoarios , antihelmintos, antineoplásicos, benzodiazepinas, fenotiazinas , anestésicos, relajantes de músculo esquelético, antireumáticos, agentes adrenérgicos, fármacos peptidicos, fármacos proteinicos, y agentes no esferoidales antiinflamatorios . En un aspecto, la invención provee formulaciones farmacéuticas que comprenden una fase oleosa de 5 a 30% en peso que contiene un compuesto calcimimético hidrofóbico o anfifilico de 0.0001 a 11% en peso; un emulsificante de tipo fosfolipido de 0.2 a 5% en peso; y una fase acuosa que contiene un estabilizador de carga, en el cual la formulación es estable y tiene un efecto protector contra irritación ocasionada por el compuesto calcimimético. En un aspecto, el compuesto calcimimético puede ser un compuesto de la fórmula I R3 (alquil) — N H — CHR2 R 1 I en la cual todos los sustituyentes son como se definen en la Descripción Detallada de la Invención. En otro aspecto, el compuesto calcimimético utilizado en las composiciones de la invención puede ser un compuesto de la fórmula II II en la cual todos los sustituyentes son como se definen en la Descripción Detallada de la Invención. En un aspecto, el compuesto calcimimético utilizado en las composiciones de la invención puede ser N- (3- [2-clorofenil ] -propil) -R-a-metil-3-metoxibencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otro aspecto, el compuesto calcimimético puede ser un compuesto de la fórmula III y sales farmacéuticamente aceptables del mismo III en la cual todos los sustituyentes son como se definen en la Descripción Detallada de la Invención. En un aspecto, el compuesto calcimimético utilizado en las composiciones de la invención puede ser N- ( (6-metiloxi) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-3-il ) -metil) -1-feniletanamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En algunos ejemplos, el compuesto calcimimético es 1- (6- (metiloxi) -4' - (trifluorometil ) -3-bifenilil ) -N- (1- feniletil ) etanamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Algunos de los compuestos calcimiméticos descritos en la presente invención tienen la fórmula IV y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el cual todos los sustituyentes son como se definen en la Descripción Detallada de la Invención. Otros ejemplos de compuestos calcimiméticos descritos en la presente invención tienen la fórmula V: V o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la cual todos los sustituyentes son como se definen en la Descripción Detallada de la Invención.

Los ejemplos específicos de compuestos calcimiméticos de la fórmula V incluyen 3- (1,3-benzotiazol-2-il ) -1- (3, 3-difenilpropil ) -1- (2- (4-morfolinil) etil) urea y N- (4- (2- ( ( ( (3, 3-difenilpropil ) (2-( 4-morfolinil ) etil) amino) carbonil) amino) -1, 3-tiazol-4-il ) fenil ) metansulfonamida o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros compuestos calcimiméticos de ejemplo tienen la fórmula de la fórmula VI: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual todos los sustituyentes son como se definen en la Descripción Detallada de la Invención. Los ejemplos específicos de compuestos de la fórmula VI incluyen N- (2-cloro-5- ( ( (-1-feniletil) -amino) metil ) fenil ) -5-metil-3-isoxazol-carboxamida ; y N-(2-cloro-5- ( ( (-1-feniletil) amino)metil) -fenil) -2-piridin-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Cualquiera de los compuestos específicos descritos en la presente invención puede ser el enantiómero R, el enantiómero S. En las preparaciones de la invención, las emulsiones se pueden preparar utilizando el enantiómero R, el enantiómero S o una población mixta de enantiómeros R y S. En un aspecto, el compuesto calcimimético puede estar presente en una cantidad de 0.001-110 mg/ml. Por lo tanto, en un aspecto el compuesto calcimimético puede estar presente en una concentración de cualquier número entero (completo o partículas) entre 0.001 y 110 mg/ml o incluso mayor. En algunos ejemplos, el compuesto calcimimético está presente en una cantidad de 0.2 a 50 mg/ml . En un aspecto, las formulaciones que contienen calcimimético de la invención pueden comprender un fosfolípido, en las cuales el emulsificante de tipo fosfolípido puede ser una lecitina de huevo, fosfolípidos de yema de huevo, lecitina de soya o fosfolípidos de soya. La identidad del fosfolípido no es importante y el fosfolípido puede ser de origen natural o puede ser un emulsificante sintético. En un aspecto de la invención, las emulsiones creadas son tales que la carga global de la gota minúscula en la emulsión es una carga negativa. Por ejemplo, esta carga negativa puede ser conferida por el contenido de emulsificante de tipo fosfolípido en la emulsión. Sin embargo, se contempla que se pueden agregar a la composición otros agentes con el fin de estabilizar la carga y o para hacer la carga de las gotas minúsculas de la emulsión más negativa. Por lo tanto, las composiciones de la invención se caracterizan como emulsiones estabilizadas cargadas negativamente que contienen un fármaco dado. El estabilizador de carga puede ser solución reguladora de TRIS a una concentración de 5 a 20 mM o, por ejemplo, solución reguladora de dietanolamina de 0.05 a 0.3% en peso. En un aspecto, las formulaciones de la invención también pueden comprender glicerol. En un aspecto, el pH de la formulación puede ser de 7 a 9.5, o desde 7.5 a 9.0, o desde 8.0 a 9.5, o de 8.5 a 9.5. En un aspecto, la formulación de la invención también puede comprender por lo menos un agente conservador, antioxidante, amortiguador, acidulante, alcalinizante, agente antibacteriano, agente antifúngico, agente incrementador de solubilidad, agente incrementador de formación de complejos, solvente orgánico, electrolito, sal, estabilizador, modificador de tonicidad, agente antiformación de espuma, o una combinación de los mismos. En un aspecto, el estabilizador puede ser oleato de sodio, ácido oleico, ácido linoleico, ácido esteárico o ácido palmitico. En algunas modalidades, las emulsiones cargadas negativamente se estabilizan mediante la adición de un estabilizador tal como una sal de un ácido graso. En las modalidades de ejemplo, el estabilizador puede ser un ácido graso de C10-C20. Por lo tanto, en las modalidades de ejemplo, las composiciones de la invención se estabilizan con la adición de decanoato de sodio (un ácido graso saturado de CIO); laurato de sodio (un ácido graso saturado de C12); miristato de sodio (un ácido graso saturado de C14); palmitato de sodio (un ácido graso saturado de C16) ; estearato de sodio (un ácido graso saturado de C18); icosanoato de sodio (un ácido graso saturado de C20) ; behenato de sodio (un ácido graso saturado de C22); o un ácido graso insaturado con una longitud de carbono de C10-C20, tal como por ejemplo miristoleato de sodio (un ácido graso mono-insaturado de C14); palmitoleato de sodio (un ácido graso mono-insaturado de C16) ; un oleato de sodio (un ácido graso mono-insaturado de C18), linoleato de sodio (un ácido graso di-insaturado de C18), alfa-linolenato de sodio (un ácido graso tri-insaturado de C18), araquidonato de sodio (un ácido graso poli-insaturado de C20 que contiene 4 dobles enlaces) , eicosapentanoato de sodio (un ácido graso poli-insaturado de C20 que contiene 5 dobles enlaces) y similares. Aunque anteriormente se mencionó al sodio como el catión, se debe entender que se pueden utilizar otros cationes tal como por ejemplo, potasio. En algunas modalidades de ejemplo, las emulsiones se estabilizan con oleato de sodio. En un aspecto, las formulaciones pueden ser estables a temperaturas de 5°C hasta 40°C. En otro aspecto, las formulaciones son estables después de someter al autoclave. En un aspecto, las formulaciones de la invención también pueden comprender uno o más agentes anestésicos locales, por ejemplo, benzocaina o procaina. La invención también provee diferentes métodos para administrar las formulaciones de la invención a un individuo en necesidad de las mismas. En un aspecto, la administración es por vía intravenosa. En un aspecto, las formulaciones se pueden administrar mediante infusión. En otro aspecto, la formulación se puede administrar mediante inyección de bolo. La invención provee métodos para preparar las formulaciones de la invención. En un aspecto, los métodos pueden comprender los siguientes pasos: (a) mezclar la fase acuosa y el estabilizador de carga; (b) disolver el agente irritante en la fase oleosa (c) disolver/dispersar el emulsificante en la fase oleosa (d) mezclar la fase oleosa del paso (b) y la fase acuosa del paso (a) ; (e) homogenizar la formulación; y (f) opcionalmente ajusfar el pH. Un experto en la técnica podrá entender que los pasos (a) , (b) , (c) y (d) se pueden efectuar en cualquier orden; en efecto todos los componentes puede mezclar entre si en un paso y después homogenizar para formar una emulsión. En un aspecto, el agente irritante puede ser un compuesto calcimimético apropiado en las emulsiones de la invención . La invención también provee métodos para tratar una enfermedad utilizando las formulaciones de la invención. En general, las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden utilizar para tratar cualquier enfermedad o condición para la cual sea adecuado el agente terapéutico irritante. Por ejemplo, se pueden utilizar las formulaciones de emulsión que contienen agente calcimimético de la invención para tratar cualquier enfermedad para la cual se pueda utilizar un compuesto calcimimético. En un aspecto, la invención provee métodos para tratar hiperparatiroidismo, osteoporosis o calcificación vascular, el método comprende administrar las formulaciones de la invención a un individuo en necesidad de las mismas.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 representa en forma esquemática el diagrama de flujo del procedimiento de fabricación para la preparación de las formulaciones de la invención. La figura 2 demuestra el efecto del pH y la presencia de un compuesto calcimimético en la carga de las gotas minúsculas. La figura 3 demuestra que las emulsiones de la invención no son adsorbidas en la tubería después de 1 hora de exposición en comparación con soluciones que contienen fármaco durante la misma exposición. La figura 4 ilustra la curva de potencial zeta contra pH para emulsiones de Cinacalcet en comparación con la emulsión de placebo en presencia de un estabilizador de carga tal como oleato de sodio. La figura 5 muestra que la carga de las gotas minúsculas de cada emulsión depende del pH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I . Definiciones El término "emulsión" o "formulación para emulsión" significa una dispersión coloidal de dos líquidos inmiscibles en forma de gotas minúsculas, cuyo diámetro, en general, está entre 0.1 y 3.0 mieras. Una emulsión se indica con el símbolo O/ si la fase continua es una solución acuosa y mediante W/O si la fase continua es un aceite. Otros ejemplos de emulsiones tales como O/W/O incluyen gotas minúsculas de aceite contenidas dentro de gotas minúsculas de agua dispersas en una fase oleosa continua. Un "emulsificante" se refiere a un compuesto que evita la separación de la emulsión inyectable en fases individuales de aceite y agua. Los emulsificantes útiles en la presente invención por lo general son (1) compatibles con los otros ingredientes de las emulsiones estables de la presente invención, (2) no interfieren con la estabilidad o eficacia de los fármacos contenidos en las emulsiones, (3) son estables y no se deterioran en la preparación, y (4) son no tóxicas. Los emulsificantes apropiados incluyen, pero no se limitan a, mono-ésteres de ácido graso y di-ésteres de ácido graso y polipropilenglicol , ésteres de ácido graso y polioxietilen-sorbitán, ésteres de ácido graso y polioxietileno, copolímeros y copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, sales de sulfatos de alcohol de ácido graso, ésteres de ácido graso y sorbitán, ésteres de éteres de polietilenglicol-glicerol, emulsificantes basados en aceite y cera, , monoestearato de glicerol, ésteres de ácido graso de glicerina-sorbitán y fosfolipidos . Un "fosfolipido" se refiere a un triéster de glicerol con dos ácidos grasos y un ión fosfato. Los ejemplos de fosfolipidos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, fosfatidilclorina, lecitina (una mezcla de éster de colina de diacilglicérido fosforilado) , fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatidico con aproximadamente 4 hasta aproximadamente 22 átomos de carbono, y de manera más general desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono y grados variables de saturación. Los fosfolipidos pueden tener cualquier combinación de ácido graso debido a que su cadena lateral de acilo graso, por ejemplo, los fosfolipidos pueden tener un ácido graso saturado tal como un ácido decanoico, ácido láurico, ácido miristico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido icosanoico, (un ácido graso saturado de C20); ácido behénico de sodio, o un ácido graso insaturado tal como ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido linoleico sódico, ácido alfa-linolénico, ácido araquidónico sódico, ácido eicosapentanóico, y similares. Los dos residuos de acilo graso en los fosfolipidos pueden ser iguales o éstos pueden ser ácidos grasos diferentes. El componente fosfolipido de la composición para suministro de fármaco puede ser ya sea un fosfolipido individual o una mezcla de varios fosfolipidos . Los fosfolipidos deben ser aceptables para la via de administración elegida. En un aspecto, los fosfolipidos utilizados como emulsificantes en la presente invención son fosfolipidos presentes en la Naturaleza de origen natural. Por ejemplo, la lecitina normalmente presente en la Naturaleza es una mezcla de los diglicéridos de los ácidos esteárico, palmítico y oleico, ligados al éster de colina del ácido fosfórico, comúnmente llamado fosfatidilcolina, y se puede obtener a partir de una variedad de fuentes tales como huevos y frijol de soya. La lecitina de soya y la lecitina de huevo (incluyendo las versiones hidrogenadas de estos compuestos) han sido caracterizadas en varias composiciones y por lo general son reconocidas como seguras, tienen propiedades de emulsificación y solubilización combinadas, y tienden a degradarse en sustancias inocuas más rápidamente que la mayoría de agentes tensoactivos sintéticos. Los fosfolipidos de soya comercialmente disponibles incluyen los productos Centrophase y Centrolex comercializados y vendidos por Central Soya, Phospholipon por Phospholipid GmbH, Alemania, Lipoid por Lipoid GmbH, Alemania, y EPIKURON por Degussa.

También se pueden utilizar como emulsificantes fosfolipidos , diacilgliceroles y triacilgliceroles sintéticos en la presente invención. Por ejemplo, los lipidos sintéticos comunes que se sabe son útiles como emulsificantes típicos incluyen, pero no se limitan a diacilgliceroles tales como 1, 2-dilauroil-sn-glicerol (DLG), 1, 2-dimiristoil-sn-glicerol (DMG) , 1 , 2-dipalmitoil-sn-glicerol (DPG) , 1 , 2-diestearoil-sn-glicerol (DSG) ; ácidos fosfatídicos tales como ácido 1, 2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfatidico, sal sódica (DMPA,Na), ácido 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal sódica (DPPA,Na), ácido 1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal sódica (DSPA,Na); fosfatidilcolinas tales como 1,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC) , 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) , 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC) ; fosfatidil-etanolaminas tales como 1, 2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfo-etanolamina (DLPE) , 1 , 2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-etanolamina (DMPE), 1 , 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-etanolamina (DPPE), 1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfo-etanolamina (DSPE) ; fosfatidilgliceroles tales como 1,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal sódica (DLPG) , 1, 2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal sódica (D PG) , 1, 2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-l-glicerol, sal de amonio ( DMP-sn-l-G, H4 ) , 1 , 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal sódica (DPPG,Na), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal sódica ( DSPG, a ) , 1, 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-l-glicerol, sal sódica (DSP-sn-lG, Na) , fosfatidilserinas tales como 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina, sal sódica (DPPS,Na). La composición de emulsificante puede estar constituida por mezclas de los fosfolipidos antes mencionados asi como por fosfatidil-inositoles , cardiolipinas . Además, se contempla que los fosfolipidos de cadena mixta también pueden ser emulsificantes de tipo fosfolipidos sintéticos útiles para uso en la presente invención. Dichos fosfolipidos de cadena mixta incluyen, por ejemplo, l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC) , l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol , sal sódica (POPG,Na), l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol , sal de amonio (POPG,NH4). De manera adicional, los lisofosfolipidos (es decir, fosfolipidos en los cuales está ausente uno de los dos residuos de acilo graso de los fosfolipidos) pueden ser emulsificantes útiles. Los ejemplos de lisofosfolipidos incluyen 1-palmitoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (P-liso-PC) y 1-estearoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (S-liso-PC) . Uno o más de los fosfolípidos también puede estar modificado con PEG. La cantidad de fosfolípidos, en peso, en las emulsiones de la presente invención puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 5%. En algunas modalidades, los fosfolípidos en las emulsiones están a una concentración, en peso, de aproximadamente 0.1%, 0.25%, 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, o 5%. "Fase acuosa", tal como se utiliza en la presente invención, significa un líquido que contiene agua el cual puede contener aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes acidulantes, alcalinizantes , reguladores de pH, secuestrantes, formadores de complejos y solubilizantes , antioxidantes y conservadores antimicrobianos, humectantes, agentes para suspensión y/o modificadores de viscosidad, materiales para tonicidad y humectantes u otros materiales biocompatibles . "Aceite" se refiere a un líquido orgánico de origen mineral, vegetal, animal, de esencia o sintético, incluyendo, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos o basados en cera, hidrocarburos aromáticos o hidrocarburos alifáticos y aromáticos mixtos. El término "agente terapéutico" describe cualquier compuesto natural o sintético que tenga una actividad biológica. "Agente irritante", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier compuesto natural o sintético que pueda causar irritación, hemolisis, precipitación, flebitis, o dolor después que se inyecta. Las clases representativas de agentes irritantes incluyen, por ejemplo, penicilina, aminoglucósido, aminociclitrol, tetraciclina, antibióticos de tipo macrólido y cefalosporina, anti-palúdicos, antiprotozoarios , anti-helminticos, antineoplásicos, benzodiazepinas , fenotiazinas, anestésicos, relajantes de músculo esquelético, antirreumáticos , agentes adrenérgicos , fármacos de tipo péptido y proteinicos, calcimiméticos y agentes anti-inflamatorios no esteroidales . Brazeau G. et al., J. Pharm. Sci. 87(6): 667-677, 1998. La presente invención está dirigida a aquellos agentes irritantes anfifilicos o hidrofóbicos que puedan ser formulados en las formulaciones de la invención . El término "compuesto" se refiere a cualquier compuesto activo apropiado para las formulaciones de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el término "cinacalcet" abarca no solamente la base libre de cinacalcet, sino también todas las sales farmacéuticamente aceptables.

En las composiciones de emulsión estable de la presente invención, algunos o todos los componentes además del fármaco que está siendo suministrado en la composición de emulsión (por ejemplo, un emulsificante, un estabilizador, y una fase oleosa) son, cada uno de ellos, seguros, o bien tolerados, y en un ejemplo, aceptables por la FDA para inyección intravenosa. Los componentes que son considerados como "seguros" son aquellos que no ocasionan reacciones sistémicas indeseadas tales como choque anafiláctico en los pacientes. Los componentes que son "aceptables por la FDA" son aquellos que han sido utilizados en productos para inyección intravenosa aprobados por la FDA hasta el momento de la fecha de presentación de la presente solicitud, y que son utilizados a una concentración comparable con aquella utilizada en los productos aprobados por la FDA. En ejemplos específicos, algunos o todos los componentes de las emulsiones estables (además del fármaco que está siendo suministrado) son considerados generalmente como seguros para uso en inyecciones intravenosas por una autoridad regulatoria de fármacos. Los componentes que son "considerados generalmente como seguros para uso en inyecciones intravenosas por una autoridad regulatoria de fármacos" son aquellos que han sido utilizados en productos para inyección intravenosa aprobados por la FDA o por una autoridad regulatoria de fármacos en Europa, Japón, Australia y otras jurisdicciones hasta la fecha de presentación de la presente solicitud, y que se utilizan a una concentración comparable con aquella utilizada en los productos aprobados por la FDA en los Estados Unidos de Norteamérica o por una autoridad regulatoria de fármacos en otras jurisdicciones. El término "hemolisis" se refiere a la pérdida de la integridad de la membrana de los glóbulos rojos con la liberación de los componentes celulares al plasma. El incremento resultante en la concentración de hemoglobina puede conducir a un número de síntomas que incluyen fiebre, escalofríos, dolor abdominal y de espalda, falta de aliento, postración y choque. Concentraciones elevadas de hemoglobina en plasma pueden conducir a la formación de placa y a la obstrucción de los túbulos renales, con lo cual se afecta la función renal, o producir congestión en las células reticuloendoteliales del bazo e hígado ocasionando esplenomegalia e ictericia, respectivamente. "Flebitis", o "tromboflebitis", tal como se utilizan en la presente invención, se refieren a una inflamación de la pared de la vena y se caracterizan por observaciones clínicas de sensibilidad al dolor, edema, eritema, y un incremento local de la temperatura. La flebitis puede ocasionar formación de trombos, lo cual finalmente conduce a la muerte. Esta puede resultar de irritación mecánica, irritación química, o como una respuesta farmacológica por parte las células de la pared de la vena hacia el agente irritante. En un ejemplo, las emulsiones son de tal manera que éstas no producen un efecto irritante cuando se administran dentro de la vena, lo que significa que la composición tal como se suministra cuando se administra por vía intravenosa, no ocasiona irritación sustancial en el sitio de inyección, como la evidente, por ejemplo, por piel engrosada, piel necrótica, enrojecimiento local, hinchazón local, dilatación venosa con formación de coágulos sanguíneos, o embolismo venoso con inflamación subcutánea. "Dolor", tal como se utiliza en la presente invención, incluye ardor, comezón, picazón o dolencia, y puede o no estar asociado con daño celular o tisular tal como flebitis. "Precipitación" incluye precipitación del agente irritante dentro de la vena después que se diluye o se inyecta en el torrente sanguíneo. Si un fármaco se precipita en la vena, el potencial para irritación venosa se incrementa, debido a irritación mecánica y a exposición prolongada al fármaco en la pared de la vena. El término "efecto protector" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a reducción, eliminación, o alivio de los síntomas de irritación, dolor, flebitis, hemolisis y precipitación. El término "emulsión estable" o "formulación de emulsión estable", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un sistema en el cual existen fuerzas de repulsión entre las gotas minúsculas. Las fuerzas pueden surgir a partir de un número de fuentes: (i) fuerzas de Van der Waals, (ii) fuerzas electrostáticas; (iii) fuerzas del solvente; (iv) fuerzas esféricas. En general, las emulsiones se estabilizan ya sea mediante repulsión esférica o electrostática, dependiendo de la naturaleza del agente tensoactivo. Las fuerzas esféricas son repulsivas por naturaleza y surgen cuando macromoléculas hidrofílicas son absorbidas o injertadas en la superficie del coloide. Las fuerzas electrostáticas son de naturaleza negativa y dependen del cuadrado del potencial zeta (el potencial que rodea a la gota minúscula en el plano del esfuerzo cortante hidrodinámico) . Los electrolitos modifican el potencial zeta absorbiéndose en la superficie de la gota minúscula y blindando las cargas de la gota minúscula. En un aspecto, emulsión estable es una emulsión que pueda mantener el pH desde 0.00 a 1.75 unidades del pH de partida con el tamaño de la gota minúscula con d(90) menor de 1 ym. En otro aspecto, la emulsión estable puede mantener su efecto protector desde cualquier tiempo lo suficientemente largo para que la emulsión se prepare y se administre a un individuo en necesidad de la misma hasta varios años. En un aspecto, las composiciones de la invención son tanto química como físicamente estables. Una emulsión físicamente estable de la invención es una que se puede almacenar bajo condiciones apropiadas durante por lo menos 1 mes sin que se incremente el tamaño promedio de la gota minúscula en más de 100%, o sin que presente evidencia de separación de fases o de agregación de las gotas minúsculas de aceite (coalescencia) . En algunas modalidades, el tamaño promedio de las gotas minúsculas de una emulsión de la presente invención no se incrementa en más de aproximadamente 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, o 200% bajo condiciones apropiadas de almacenamiento durante por lo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, o 24 meses. Las emulsiones "químicamente estables" de la invención son aquellas en las cuales la concentración del componente activo (es decir, el fármaco que está siendo suministrado) no cambia en aproximadamente 20% bajo condiciones apropiadas de almacenamiento durante por lo menos 1 mes. En algunas modalidades, la concentración de fármaco en una emulsión de la presente invención no cambia en aproximadamente 5%, 10%, 15% o 20% bajo condiciones apropiadas de almacenamiento durante por lo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, o 24 meses. En un ejemplo, las composiciones de emulsión estable de la invención son estables a través de un intervalo amplio de temperaturas, por ejemplo, -20°C a 40°C. Las composiciones de la invención se pueden almacenar a una temperatura de aproximadamente 5°C hasta aproximadamente 25°C. "Estabilizador de carga" se refiere a cualquier agente que contribuya a la estabilidad de la emulsión incrementando las fuerzas de repulsión que existen entre las gotas minúsculas. Por ejemplo, éste puede ser un ácido, una base, o un amortiguador para ajuste del pH de las formulaciones. El término "en peso" se refiere en la presente invención al peso total de la formulación. Por ejemplo, el término "una fase oleosa de 1 a 30% en peso" se refiere a la proporción de la fase oleosa en la formulación completa . El término "bolo" o "inyección de bolo" se refiere a una dosis individual de un agente terapéutico dada a un individuo a través de un periodo breve de tiempo . El término "infusión" se refiere a un método para poner agentes terapéuticos en un torrente sanguíneo a través de un periodo de tiempo. En algunos aspectos de la invención las formulaciones de emulsión estable se preparan para suministro inyectable. En un aspecto, las emulsiones pueden estar constituidas por gotas minúsculas de tamaño submicrónico . Una "gota minúscula de tamaño submicrónico" se refiere a una gota minúscula en la emulsión que tiene un diámetro promedio menor de 1 miera según se mide utilizando técnicas de determinación de tamaño convencionales tales como espectrometría por dispersión de luz láser. En algunas modalidades, la emulsión contiene gotas minúsculas de las composiciones de fármaco que tienen un diámetro promedio menor de 500, 450, 400, 350, 300, o 250 nm. Se desean gotas minúsculas de aceite de tamaño submicrónico para el paso seguro de estas gotas minúsculas en los vasos sanguíneos capilares en la circulación. En algunos aspectos definidos las gotas minúsculas tienen un diámetro menor de 5 mieras. Podría ser necesario preparar las composiciones de la invención como una formulación esterilizada. Un método efectivo de esterilización que es bien conocido en la técnica es filtración a través de una membrana de filtro con tamaño de 0.2 mieras. Por lo tanto, en algunas modalidades, las gotas minúsculas de las composiciones de emulsión de la invención tienen un diámetro promedio que es menor de 0.2 mieras (200 nm) . Por lo tanto, en modalidades de ejemplo, pero no limitativas, las gotas minúsculas de la emulsión tienen un diámetro promedio menor de aproximadamente 150, 100, 75, 50, 25, 20, 15, o 10 nm.

Abreviaturas SBO: Aceite de soya MCT: Triglicéridos de cadena media (C8-C10) STG: Triglicéridos estructurados MCM: Monoglicéridos de cadena media (C8-C10) EYP: Fosfolipidos de yema de huevo, también referidos como lecitina de huevo DEA: Dietilamina TRIS: Trometamina d(4,3): Media corregida del volumen d(90): Percentil del 90% para tamaño de partícula, un tamaño de partícula tal que el 90% de las partículas tienen una tamaño por debajo de este valor REV: Vena de la oreja de conejo IV: Intravenosa 11. Métodos de evaluación in vitro e in vivo para evaluación de irritación, flebitis, hemolisis, y dolor Existe un número de pruebas que ayudan a evaluar si un agente terapéutico particular puede causar o no irritación, hemolisis, precipitación, flebitis, o dolor después que se inyecta. El modelo de oreja de conejo es el modelo animal utilizado con mayor frecuencia para evaluar formulaciones asociadas con inyección intravenosa, y la vena de oreja de conejo se considera como la más conveniente y confiable. Yalkowsky, S. et al. J. Pharm. Studies 87(7): 787-796.

Hemolisis in vivo La hemolisis se puede medir in vivo mediante análisis ya sea de sangre u orina en algún tiempo después de una inyección intravenosa. El nivel de hemoglobina en sangre es un buen indicador de hemolisis debido a que la hemolisis intramuscular incrementa la concentración de hemoglobina libre en circulación en la sangre. También se han utilizado los niveles de hemoglobina en orina como un indicador de hemolisis, pero éstos son considerados mucho menos confiables que los niveles en sangre. También se describen varios métodos de cuantificación para medir hemolisis intravascular en Krzyzaniak et al. Int. J.

Pharm. 152: 193-200, 1997 y Krzyzaniak et al. J. Pharm. Sci. 86: 1215-1217 (1997) .

Precipitación in vivo Se puede analizar la precipitación extirpando la vena auricular en la que se inyecta y examinándola bajo luz polarizada. Esta técnica se puede utilizar para confirmar que, por ejemplo, el bisantreno precipita en la vena auricular de conejo después de una inyección IV. Cristales pequeños asi como una tinción de color naranja brillante, la cual es característica del bisantreno, en la pared interior de la vena extirpada, se consideran indicaciones de precipitación. Powis, G. et al. Cáncer Res. 43: 925-929, 1987. Otras pruebas se efectúan en monos a los que se les administra el fármaco mediante canulización en la yugular. Davio, S. et al. Pharm. Res. 8: 80-83, 1991.

Flebitis in vivo Uno de los modelos utilizados con mayor frecuencia para evaluación de flebitis es la vena marginal de la oreja de conejo, debido a que ésta es fácilmente accesible y observable. La mayoría de las evaluaciones de flebitis se basan en una comparación visual de la oreja inyectada con la oreja no inyectada, en la cual se inyecta una cantidad especificada del fármaco o formulación a una velocidad especificada dentro de una vena, y la misma vena en la otra oreja se utiliza como un control. La Tabla 1 presenta en forma resumida una escala para evaluación visual de flebitis en el conejo (Ward et al. J. Parenter. Sci. Technol. 47: 40-43, 1993).

TABLA 1 Otra técnica (Ward et al. J. Parenter. Sci. Technol. 47: 161-165, 1993; Ward et al. Pharm. Res. 8:76-79, 1991; Ward et al. Pharm Res. 8: 801-803, 1991; White et al. Pharm. Res. 8: 1340-1341, 1991), utiliza las fluctuaciones térmicas en la oreja inyectada para la detección temprana de flebitis. Brevemente, se inyecta una cantidad especificada del fármaco o formulación a una velocidad especificada dentro de la vena marginal de la oreja de un conejo, mientras que la misma vena en la otra oreja se utiliza como un control para tomar en cuenta las fluctuaciones normales de temperatura, y ambas orejas se monitorean hasta por 24 horas después de la inyección. La medición del incremento de temperatura se puede efectuar, por ejemplo, utilizando una cámara para diagnóstico por imágenes térmicas o termopares. En este método, una diferencia de temperatura de más de 2°C indica flebitis severa, un incremento entre 1 y 2°C sugiere flebitis moderada, 0.5-l°C sugiere flebitis ligera, y menos de 0.5°C indica que no hay flebitis.

Dolor in vivo La evaluación del dolor in vivo se puede efectuar, por ejemplo, como se describe en Yalkowsky et al. J. Pharm. Studies 87 (7 ): 787-796.

Métodos in vitro Aunque los estudios in vivo proveen la medición más directa de los problemas encontrados con la dosificación por vía intravenosa, también se pueden efectuar algunos estudios in vitro, en particular, para el desarrollo inicial de la formulación. Por ejemplo, la evaluación de hemolisis y daño a tejido in vitro se puede evaluar como se describe en Reed et al., J. Parenter. Sci. Technol. 39: 64, 1985; Reed et al. J. Parenter. Sci. Technol. 40: 88, 1986; Reed et al. J. Parenter. Sci.

Technol. 41: 37-39, 1987; Obeng et al. J. Parenter. Sci. Technol. 43: 167-173, 1989; Krzyzaniak et al. J. Pharm, Sci. 86: 1215-1217, 1997. La precipitación se puede determinar in vitro como se describe en Yalkowsky et al. J. Pharm. Sci. 72: 1014-1017, 1983; Davio et al. Pharm. Res. 8: 80-83, 1991. La flebitis se puede medir como se discute, por ejemplo, en Johnson et al. J. Pharm. Sci. 92 (8) : 1574-1581, 2003.

III. Compuestos calcimiméticos Tal como se utiliza en la presente invención, el término "compuestos calcimiméticos" se refiere a compuestos que se unen a un receptor de calcio, e inducen un cambio de conformación que reduce el umbral para activación del receptor de calcio por parte del ligando endógeno Ca2+, con lo cual se reduce la secreción de la hormona paratiroidea ("PTH"). Estos compuestos calcimiméticos también se pueden considerar moduladores alostéricos del receptor de calcio. Los compuestos calcimiméticos útiles en la presente invención incluyen aquellos descritos en, por ejemplo, Patentes Europeas Nos. 637,237, 657,029, 724,561, 787,122, 907,631, 933,354, 1,203,761, 1,235 797, 1,258,471, 1,275,635, 1,281,702, 1,284,963, 1,296,142, 1,308,436, 1,509,497, 1,509,518, 1,553,078; Publicaciones Internacionales Nos. WO 93/04373, WO 94/18959, WO 95/11221, WO 96/12697, WO 97/41090, WO 01/34562, WO 01/90069, WO 02/14259, WO 02/059102, WO 03/099776, WO 03/099814, WO 04/017908; WO 04/094362, WO 04/106280, WO 06/117211; WO 06/123725; Patentes E.U.A. Nos. 5,688,938, 5,763,569, 5,962,314, 5,981,599, 6,001,884, 6,011,068, 6,031,003, 6,172,091, 6,211,244, 6,313,146, 6,342,532, 6,362,231, 6,432,656, 6,710,088, 6,750,255, 6,908,935, 7,157,498, 7,176,322 y Publicaciones de Solicitud de Patente E.U.A. Nos. 2002/0107406, 2003/0008876, 2003/0144526, 2003/0176485, 2003/0199497, 2004/0006130, 2004/0077619, 2005/0032796, 2005/0107448, 2005/0143426, Solicitud de Patente Europea PCT/EP2006/004166, Solicitud de Patente Francesa 0511940. En un aspecto, la invención provee compuestos calcimiméticos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos R2 H / -(alquil) — — CH R l I en la cual "alquil" es alquileno de Ci-C8 de cadena recta o ramificada; R1 es alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono 0 halogenoalquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1 a 7 átomos de halógeno; y R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir de grupos arilo o cicloalquilo carbociclicos monociclicos o biciclicos, que tengan anillos de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono, halogenoalquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1 a 7 átomos de halógeno, alcoxi inferior de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, nitro, amino, alquilamino, amido, alquilamido inferior de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, hidroxi, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono, y tioalquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . En otro aspecto, el compuesto calcimimético se puede elegir a partir de compuestos de la fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en la cual: Xi y X2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, son cada uno un radical que se elige partir de los radicales CH3, CH30, CH3CH20, Br, Cl, F, CF3, CHF2, CH2F, CF30, CH3S, OH, CH2OH, CONH2, CN, N02, CH3CH2, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, acetoxi, y acetilo, o dos de Xi pueden formar juntos una entidad que se elige a partir de anillos cicloalifáticos fusionados, anillos aromáticos fusionados, y un radical metilendioxi, o dos de X2 pueden formar juntos una entidad que se elige a partir de anillos cicloalifáticos fusionados, anillos aromáticos fusionados, y un radical metilendioxi; con la condición que X2 no sea un radical 3-t-butilo; n varia desde 0 a 5; m varia desde 1 a 5; y el radical alquilo se elige a partir de radicales alquilo de C1-C3, los cuales están opcionalmente sustituidos con por lo menos un grupo que se elige a partir de grupos alquilo de C1-C9 saturados e insaturados, lineales, ramificados, y cíclicos, grupos dihidroindolilo y tiodihidroindolilo, y grupos 2-, 3-, y 4 -piperid ( in) ilo . El compuesto calcimimético también se puede elegir a partir de compuestos de la fórmula III: III y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual: R1 es arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido; R2 es alquilo o halogenoalquilo; R3 es H, alquilo, o halogenoalquilo; R4 es H, alquilo, o halogenoalquilo; cada R5 presente se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, -C(=0)OH, -CN, -NRdS (=0) mRd, -NRdC (=0) NRdRd, -NRdS (=0) mRdRd, o -NRdC(=0)Rd; R6 es arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido; cada Ra es, de manera independiente, H, alquilo o halogenoalquilo; cada Rb es, de manera independiente, arilo, aralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o está sustituido hasta con 3 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, alcoxi, ciano, y nitro; cada Rc es, de manera independiente, alquilo, halogenoalquilo, fenilo o bencilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido; cada Rd es, de manera independiente, H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo en la cual el alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo están sustituidos con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, alcoxi, ciano, nitro, Rb, -C(=0)Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaRb, -C(=0)ORc, -C(=0)NRaRa, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, -NRaS(=0)nRc y -S (=0) nNRaRa; m es 1 o 2; n es 0, 1 o 2; y p es O, 1, 2, 3, o 4. En un aspecto de la invención el compuesto de la fórmula III puede tener la fórmula Algunos de los compuestos calcimiméticos descritos en la presente invención tienen la fórmula IV IV y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual representa un enlace doble o un enlace sencillo R1 es Rb; R2 es alquilo de Ci-8 o halogenoalquilo de Ci_4; R3 es H, halogenoalquilo de Ci-4 o alquilo de Ci-8; R4 es H, halogenoalquilo de Ci_4 o alquilo de Ci-4 R5 es, de manera independiente, en cada caso, H, alquilo de Ci-s, halogenoalquilo de Ci- , halógeno, -O-alquilo de Ci_6, -NRaRd o NRdC(=0)Rd; X es -CRd=N-, -N=CRd-, O, S ó -NRd- ; cuando as un doble enlace entonces Y es =CR6- ó =N- y Z es -CR7= ó -N=; y cuando es un enlace sencillo entonces Y es -CRaR6- ó -NRd- y Z es -CRaR7- ó -NRd- ; y R6 es Rd, halogenoalquilo de Ci-4, -C(=0)Rc, -O-alquilo de Ci_6, -OR , -NRaRa, -NRaRb, -C(=0)ORc, -C(=0)NRaRa, -OC(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, ciano, nitro, -NRaS(=0)mRc ó -S (=0)mNRaRa; R7 es Rd, halogenoalquilo de Ci- , -C(=0)Rc, -O-alquilo de Ci_6, -0R , -NRaRa, -NRaRb, -C(=0)ORc, -C(=0)NRaRa, -OC(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, ciano, nitro, -NRaS(=0)mRc ó -S (=0)mNRaRa; o R6 y R7 juntos forman un puente de 3 a 6 átomos saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno y 0, 1, o 2 átomos que se seleccionan a partir de S y O, en la cual el puente está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan a partir de R5; en la cual cuando R6 y R7 forman un puente benzo, entonces el puente benzo puede estar sustituido adicionalmente con un puente de 3 o 4 átomos que contiene 1 o 2 átomos que se seleccionan a partir de N y O, en la cual el puente está sustituido con 0 o 1 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo de Ci_4; Ra es, de manera independiente, en cada caso, H, halogenoalquilo de Ci_4 o alquilo de Ci-6; Rb es, de manera independiente, en cada caso, fenilo, bencilo, naftilo o un heterociclo de anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan a partir de N, O y S, en el cual no más de 2 de los átomos se seleccionan a partir de 0 y S, en la cual el fenilo, bencilo o heterociclo están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo de Ci-6, halógeno, halogenoalquilo de C1-4, -O-alquilo de Ci_6, ciano y nitro; R° es, de manera independiente, en cada caso, alquilo de C1-6, halogenoalquilo de C1-4, fenilo o bencilo; Rd es, de manera independiente, en cada caso, H, alquilo de C1-6, fenilo, bencilo o un heterociclo de anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan a partir de N, O y S, en el cual no más de 2 de los átomos se seleccionan a partir de O y S, en la cual el alquilo de Ci-6, fenilo, bencilo, naftilo y heterociclo están sustituidos con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo de C1-6, halógeno, halogenoalquilo de C1-4, -O-alquilo de C1-6, ciano y nitro, Rb, -C(=0)Rc, -0Rb, -NRaRa, -NRaRb, -C(=0)ORc, -C(=0)NRaRa, -OC(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, -NRaS(=0)mRc y -S (=0)mNRaRa; y m es 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros ejemplos de compuestos calcimiméticos descritos en la presente invención tienen la fórmula V: Ri y R'i, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un radical arilo, un radical heteroarilo, un radical arilo o heteroarilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, con uno o más grupos hidroxi, con uno o más radicales alquilo o alcoxi lineales o ramificados que contienen de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o más grupos trifluorometilo, trifluorometoxi , -CN, -NO2, acetilb, carboxilo, carboalcoxi o tioalquilo y las formas oxidadas sulfóxido o sulfona del mismo, grupos tiofluoroalcoxi , o Ri y R' 1 forman, con el átomo de carbono al cual éstos están ligados, un compuesto cíclico de la fórmula: en la cual A representa un enlace sencillo, un grupo -CH2-, un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, R2 y R'2 forman, con el átomo de nitrógeno al cual éstos están ligados, un heterociclo saturado que contiene 4 o 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo lineales o ramificados que contienen de 1 a 5 átomos de carbono, dicho heterociclo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, que por si mismo está opcionalmente sustituido con un radical R5 en el cual R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un radical alcoxi o aciloxi, o R2 y R' 2 , los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un radical hidroxi o alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, R3 representa un grupo tiazolilo oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo de la fórmula: en las cuales B representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre, en las cuales R y R' , los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidroxi, un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi, radicales alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo o alquiltio y las formas oxidadas sulfóxido y sulfona del mismo lineales o ramificados que contienen de 1 a 5 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo, un radical arilo o heteroarilo sustituido con uno o más grupos que se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi, un grupo -CN, un grupo amino, dialquilamino y -NH-CO-alquilo, un grupo alquiltio y las formas oxidadas sulfóxido y sulfona del mismo, un grupo alquilsulfonamida -NH-S02-alquilo o con un grupo morfolino, o R y R' en el grupo tiazolilo u oxazolilo pueden formar un ciclo saturado o insaturado que comprende o que no comprende uno o más heteroátomos opcionalmente sustituidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Los ejemplos específicos de compuestos calcimiméticos de la fórmula V incluyen 3-(l,3-benzotiazol-2-il) -1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2- (4-morfolinil) etil) rea y N- ( 4- ( 2- (((( 3 , 3-difenilpropil ) ( 2- (4-morfolinil) etil) amino) carbonil) amino) -1, 3-tiazol-4-il ) fenil ) metansulfonamida o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otros ejemplos de compuestos calcimiméticos caen dentro de la fórmula VI: V I en la cual: R1 es fenilo, bencilo, naftilo o un anillo heterociclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan a partir de N, O y S, en el cual no más de 2 de los átomos se seleccionan a partir de O y S, en la cual el fenilo, bencilo, naftilo o anillo heterociclico están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo de Ci-6, halógeno, halogenoalquilo de Ci-4, -O-alquilo de Ci-6, ciano y nitro; R2 es alquilo de Ci-e o halogenoalquilo de Ci_4; R3 es H, halogenoalquilo de Ci_4 o alquilo de Ci-8; R4 es H, halogenoalquilo de Ci-4 o alquilo de Ci-8; R5 es, de manera independiente, en cada caso, H, alquilo de Ci-s, halogenoalquilo de Ci-4, halógeno, -O-alquilo de Ci_6, -NRaRd, NRaC(=0)Rd, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, o piperidilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se pueden seleccionar a partir de halógeno, -0Rb, -NRaRd, -C(=0)ORc, -C(=0)NRaRd, -OC(=0)Rc, -NRC(=0)Rc, ciano, nitro, -NRaS(=0)nRc o -S (=0) nNRaRd; L es -0-, -0-alquil (Ci-6) -, -alquil (Ci_6) -0-, -N (Ra) (Rd) -, -NRaC(=0)-, -C(=0)-, -C (=0) NRd-alquil (Ci_6) -, -alquil (Ci-6) -C (=0) NRd-, -NRdC (=0) NRd-, -NRdC (=0) NRd-alquil (Ci-6) -, -NRaC(=0)Rc-, -NRaC(=0)0Rc-, -0-alquil (Ci_6) -C (=0) 0- , -NRd-alquil (Ci_6) -, -alquil (Ci-6) -NRd-, -S-, -S(=0)n-, -NRaS(=0)n, ó -S(=0)nN(Ra)-; Cy es un sistema de anillo parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros, o triciclico de 7-14 miembros, el sistema de anillos formado por átomos de carbono incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, y en el cual cada anillo del sistema de anillos está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes de R6, alquilo de Ci-s, halogenoalquilo de Ci-4, halógeno, ciano, nitro, -0-alquilo de Ci-6, -NRaRd, NRdC(=0)Rd, -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRd, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, -NRaS(=0)mRc o -S (=0)mNRaRd; R6 es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros, o triciclico de 7-14 miembros, el sistema de anillos formado por átomos de carbono incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, y en el cual cada anillo del sistema de anillos está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes de alquilo de Ci-e, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, ciano, nitro, -O-alquilo de Ci_6, -NRaRd, NRdC(=0)Rd, -C(=0)ORc, -C(=0)NRaRd, -OC(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, -NRaS(=0)mRc o -S(=0)mNRaRd; Ra es, de manera independiente, en cada caso, H, halogenoalquilo de Ci-4, alquilo de Ci-6, alquenilo de Ci-6, alquil (Ci-6) -arilo o arilalquilo de Ci-6: Rb es, de manera independiente, en cada caso, alquilo de Ci-8, halogenoalquilo de Ci_4, fenilo, bencilo, naftilo o un anillo heterociclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan a partir de N, 0 y S, en el cual no más de 2 de los átomos se seleccionan a partir de O y S, en la cual el fenilo, bencilo, naftilo o anillo heterociclico están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo de Ci-6/ halógeno, halogenoalquilo de Ci-4, -O-alquilo de Ci-6, ciano y nitro; Rc es, de manera independiente, en cada caso, alquilo de Ci-6, halogenoalquilo de C1-4, fenilo o bencilo; Rd es, de manera independiente, en cada caso, H, alquilo de Ci-6, alquenilo de Ci_6, fenilo, bencilo, naftilo o un anillo heterociclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan a partir de N, 0 y S, en el cual no más de 2 de los átomos se seleccionan a partir de 0 y S, en el cual el alquilo de C1-6, fenilo, bencilo, naftilo y heterociclo están sustituidos con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo de Ci_6, halógeno, halogenoalquilo de C1-4, -O-alquilo de C1-6, ciano y nitro, Rb, -C(=0)Rc, -ORb, -NRaRb, -C(=0)ORc, -C(=0)NRaRb, -OC(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, -NRaS(=0)mRc y -S (=0) mNRaRa; m es 1 o 2; n es 1 o 2; con la condición que si L es -O- u -O-alquil (Ci_6) -, entonces Cy no es fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos específicos de compuestos de la fórmula VI incluyen N- (2-cloro-5- ( ( (-1-feniletil) -amino)metil) fenil) -5-metil-3-isoxazolcarboxamida; y N-(2-cloro-5- ( ( (-1-feniletil) amino)metil) fenil) -2-piridin-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . En un aspecto, un compuesto calcimimético es N- (3- [2-clorofenil] -propil) -R-?-metil-3-metoxibencilamina HC1. En otro aspecto, un compuesto calcimimético es N-((6- (metiloxi) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-3-il ) metil ) -1-feniletanamina (Compuesto A) . En otro aspecto, un compuesto calcimimético es ( IR) -N- ( ( 6- (metiloxi ) -4 ' - ( (trifluorometil) oxi) -1,1' -bifenil-3-il ) metil ) -1- (1-naftalenil ) etanamina (Compuesto B) . En otro ejemplo, el compuesto es (IR) -N- ( (6- (metiloxi) -4' - ( (trifluorometil) -oxi) -1, 1' -bifenil-3-il)metil) -1-feniletanamina (Compuesto C) . Incluso en otro ejemplo, el compuesto es (lR)-l-(3-fluorofenil) -N- ( (6- (metiloxi) -4' - (trifluorometil ) -1,1'-bifenil-3-il)metil) etanamina (Compuesto D) . Incluso en otro ejemplo, el compuesto es ( IR) -1- ( 3-clorofenil ) -N- ( ( 6- (metiloxi) -4' - (trifluorometil ) -1, 1' -bifenil-3-il ) metil ) -etanamina (Compuesto E) . Incluso en otro ejemplo, el compuesto es (IR) -N- ( (l-etil-3- (3- (trifluorometil) fenil) -lH-indol-5-il ) metil ) -1-feniletanamina (Compuesto F) . En otro ejemplo, el compuesto es ( IR) -1- ( 6- (metiloxi ) -4 ' - (trifluorometil) -3-bifenilil) -N- ( (IR) -1-feiletil ) -etanolamina (Compuesto G) . Incluso otro compuesto de ejemplo es (IR) -N- ( (6-cloro-4' -( (trifluorometil) oxi) -3-bifenil ) metil ) -1- ( 1-naftalenil) -etanolamina (Compuesto H) . Aunque estos compuestos están representados en la presente invención como los enantiómeros R, se debe entender que la invención contempla a los enantiómeros tanto R como S y también preparaciones mixtas de enantiómeros R/S de dichos compuestos. Las emulsiones de la invención por lo tanto se pueden preparar utilizando uno, otro o ambos de los enantiómeros R y S de estos compuestos específicos así como de otros compuestos de las fórmulas I a VI . Los compuestos calcimiméticos útiles en el método de la invención incluyen los compuestos calcimiméticos descritos anteriormente, así como sus estereoisómeros , enantiómeros, polimorfos, hidratos, y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores . Los compuestos calcimiméticos útiles en la presente invención se pueden utilizar en forma de sales farmacéuticamente aceptables obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactato, maleato, mandelato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato, y undecanoato . Cuando los compuestos de la invención incluyen un grupo funcional ácido tal como un grupo carboxi, entonces las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas para el grupo carboxi son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio, de amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables", véase más adelante y Berge et al. J. Pharm. Sci. 66: 1, 1977. En algunas modalidades de la invención se pueden utilizar las sales de ácido clorhídrico y de ácido metansulfónico . Un experto en la técnica entenderá que los métodos para preparar las formulaciones de la invención pueden diferir dependiendo del material de partida (por ejemplo, una sal contra una base libre) . Estos métodos se describen con mayor detalle en los ejemplos. En algunos aspectos de la presente invención, el compuesto activo de receptor de calcio se puede elegir a partir de cinacalcet, es decir, N- (1- (R) - (1-naftil) etil] -3- [3- (trifluorometil) fenil] -1-aminopropano, cinacalcet HC1, y metansulfonato de cinacalcet. El compuesto calcimimético, tal como cinacalcet HC1 y metansulfonato de cinacalcet, puede estar en varias formas tal como polvos amorfos, polvos cristalinos, y mezclas de los mismos. Los polvos cristalinos pueden estar en formas que incluyen polimorfos, pseudopolimorfos , hábitos cristalinos, micromeréticos, y morfología de partícula. La cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto activo de receptor de calcio en las composiciones descritas en la presente invención varía desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 360 mg, por ejemplo desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 240 mg, o desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 100 mg del compuesto calcimimético por individuo. En algunos aspectos, la cantidad terapéuticamente efectiva de cinacalcet HC1 u otro compuesto calcimimético en la composición se puede elegir desde aproximadamente 5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 300 mg o aproximadamente 360 mg. Aunque puede ser posible administrar un compuesto calcimimético a un individuo sólo, el compuesto administrado normalmente está presente como un ingrediente activo en una composición farmacéutica. Por lo tanto, una composición farmacéutica de la invención puede comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto calcimimético, o una cantidad de dosis efectiva de por lo menos un compuesto calcimimético. Tal como se utiliza en la presente invención, una "cantidad de dosis efectiva" es una cantidad que provee una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto calcimimético cuando se provee como una sola dosis, en dosis múltiples, o como una dosis parcial. Por lo tanto, una cantidad de dosis efectiva de un compuesto calcimimético incluye una cantidad menor que, igual a o mayor que una cantidad efectiva del compuesto; por ejemplo, una composición farmacéutica en la cual son requeridas dos o más dosis unitarias para administrar una cantidad efectiva del compuesto, o de manera alternativa, una composición farmacéutica de dosis múltiples, en la cual se administra una cantidad efectiva del compuesto calcimimético administrando una porción de la composición. El experto en la técnica entenderá que una cantidad de dosis efectiva de un compuesto calcimimético también puede depender de que las formulaciones de la invención se administren o no mediante bolo o mediante infusión.

IV . Tratamiento de trastornos En algunos aspectos de la presente invención, se contempla que las composiciones de emulsión de la presente invención se pueden administrar ya sea por si solas o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos que sean útiles en el tratamiento del trastorno que está siendo tratado mediante un calcimimético . En un aspecto, las composiciones de la invención se pueden administrar para el tratamiento de hiperparatiroidismo (HPT) . En un aspecto,' HPT es HPT secundario. En otro aspecto, HPT es HPT primario. En un aspecto adicional, las composiciones de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de hipercalcemia . Para el tratamiento de HPT, los compuestos calcimiméticos tales como aquellos descritos en la presente invención se pueden administrar en combinación con vitamina D, análogos y esteroides relacionados con vitamina D, bloqueadores de calcio, y similares. Vitamina D es un término genérico para una familia de secoesteroides que tienen afinidad hacia el receptor de vitamina D, y están implicados en la regulación fisiológica del metabolismo de calcio y fosfato. Véase Harrison' s Principies of Infernal Medicine: Part Eleven, "Disorders of Bone and Mineral Metabolism, " E. Braunwald et al., (eds. ) , 1987, McGraw-Hill, New York en el capitulo 335, pp. 1860-1865, Stumpf et al, 1979, Science 206:1188-90, y Holick, 1995, Bone 17.107S-11S. La vitamina D presenta un conjunto complejo de acciones y mecanismos de síntesis. Colecalciferol (vitamina D3) se sintetiza en la piel después de radiación ultravioleta a partir de 7-deshidrocolesterol . La vitamina D2, un análogo de la vitamina D3, puede ser ingerida a partir de la dieta. Son necesarias dos hidroxilaciones secuenciales de la vitamina D2 para actividad biológica completa. La primera hidroxilación, la cual toma lugar en el hígado, da como resultado la formación de 25-hidroxicolecalciferol, mientras que la segunda hidroxilación se presenta en el riñon y da como resultado la formación del metabolito biológico más potente de la vitamina D: la, 25-dihidroxicolecalciferol (también conocido como calcitriol) . Típicamente, el compuesto activo vitamina D se puede administrar, por ejemplo, una vez por semana a una dosis de por lo menos 0.12 µq/kg por día (8.4 µ? en una persona de 70 kg) . Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de preparaciones para administración por vía oral, intravenosa, intramuscular, tópica, transdérmica, sublingual, intranasal, intratumoral, u otras preparaciones. Dichas composiciones pueden comprender 5-100 pg de compuesto activo vitamina D.

Para descripciones adicionales de composiciones que comprenden esteroides de vitamina D los expertos en la técnica son referidos a la solicitud de patente E.U.A. No. 20050101576. Algunos compuestos calcimiméticos de ejemplo que se pueden administrar en combinación con aquellos descritos en la presente invención incluyen, por ejemplo, los agentes calcimiméticos descritos en las patentes E.U.A. Nos. 5,688,938, 5,763,569, 5,858,684, 5,962,314, 6,001,884, 6,011,068, 6,031,003, 6,211,244, 6,313,146, 6,908,935; y 7,176,322, AU 1,400,801 y WO 01/34562 compuestos incluso adicionales se describen en la presente invención bajo la sección "compuestos calcimiméticos". En aquellas modalidades en las cuales el calcimimético se utiliza para el tratamiento de hipercalcemia en los pacientes con carcinoma paratiroideo, la emulsión que contiene al calcimimético se puede administrar en combinación con cualquier intervención antineoplásica que se utilice para el tratamiento de carcinoma. Intervención antineoplásica incluye pero no se limita a radioterapia, quimioterapia e incluso extirpación quirúrgica de la glándula paratiroidea . Los agentes antineoplásicos tradicionales incluyen gemcitabina, paclitaxel (Taxol®) , 5-fluorouracilo (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®) , temozolomida, o vincristina. Los agentes antineoplásicos típicamente caen en un número de subclases de agentes, en específico, agentes alquilantes, antimetabolitos , productos naturales y sus derivados, hormonas y esferoides (incluyendo análogos sintéticos), y productos sintéticos. Los ejemplos de compuestos dentro estas clases se proveen a continuación. Los ejemplos de agentes alquilantes (incluyendo mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenos) para uso en combinación con las composiciones calcimiméticas descritas en la presente invención incluyen mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®) , ifosfamida, melfalan, clorambucil, pipobroman, trietilen-melamina, trietilentiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, y temozolomida . Los antimetabolitos, por ejemplo, antagonistas del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa, que pueden ser útiles incluyen metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, ß-mercaptopurina, ß-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, y gemcitabina. Otros agentes quimioterapéuticos que se pueden utilizar incluyen los alcaloides de Vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas que son ejemplificados por compuestos tales como vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina , idarrubicina, paclitaxel (paclitaxel se puede conseguir comercialmente como Taxol®) , mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina C, L-asparaginasa, interferones (en especial IFN-a) , etopósido, y tenipósido. La terapia de combinación también puede ser con hormonas y esteroides tales como 17a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromoestanolona, testolactona, acetato de megestrol, tamoxifen, metilprednisolona, metil-testosterona , prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprólido, flutamida, toremifeno, y zoladex. Otros agentes que pueden ser utilizados incluyen cisplatina, carboplatina, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, y hexametilmelamina . Los métodos para administrar agentes quimioterapéuticos son conocidos por los expertos en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura normal. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en "Physicians' Desk Reference" (PDR) , por ejemplo, la edición 2006 (Medical Economics Company, Montvale, NJ. 07645- 1742, USA); cuya descripción se incorpora en la presente invención para referencia a la misma. Además del tratamiento con un agente terapéutico adicional puede ser uno que incremente la efectividad del calcimimético . Por ejemplo, se sabe que Sensipar® es metabolizado por el citocromo P450 2D6. La coadministración de las emulsiones que contienen cinacalcet con un agente que inhiba la actividad del citocromo P450 2D6 puede ser útil para incrementar la eficacia del calcimimético. Los ejemplos de agentes inhibidores incluyen por ejemplo, ketoconazol, eritromicina, itraconazol, fluconazol y similares. La co-administración de la emulsión que contiene calcimimético con un inhibidor del citocromo P450 2D6 puede permitir que una dosis menor del calcimimético sea terapéuticamente efectiva en comparación con una dosis del calcimimético por ejemplo, Sensipar® que se administre en ausencia de un inhibidor del citocromo P450 2D6. Durante dicha co-administración, se pueden monitorear los niveles de calcio en suero para optimizar la dosis del calcimimético. Además de HPT, carcinoma u otros trastornos relacionados con hipercalcemia discutidos anteriormente, se contempla que las composiciones de la invención también se pueden utilizar en el tratamiento de una variedad de otros trastornos. Los trastornos relacionados con riñon pueden ser particularmente adecuados para intervención terapéutica con las composiciones de emulsión que contiene calcimimético de la invención. En algunas modalidades, las composiciones de la invención pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de disfunción de podocito. Por ejemplo, se contempla que las composiciones de emulsión que contiene calcimimético se pueden utilizar para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con podocito. En algunas modalidades, la enfermedad relacionada con podocito es podocitopenia . En otro aspecto, la enfermedad o trastorno se puede manifestar en un incremento en la anchura del proceso del pie. En un aspecto adicional, la enfermedad o trastorno relacionado con podocito se puede manifestar como desvanecimiento (effacement) o un decremento en la longitud del diafragma de la hendidura. En otro aspecto, la enfermedad o trastorno relacionado con podocito puede ser una disminución de la densidad de podocito. La enfermedad relacionada con podocito puede ser el resultado de una lesión al podocito ocasionada por, por ejemplo, estrés mecánico, isquemia, falta de suministro de oxígeno, una sustancia tóxica, un trastorno endocrinológico, una infección, un agente de contraste, un trauma mecánico, un agente citotóxico, un medicamento, una inflamación, radiación, una infección, una disfunción del sistema inmune, un trastorno genético, una insuficiencia de un órgano, un trasplante de órgano, o uropatia. En otros aspectos, la enfermedad o trastorno relacionado con podocito se puede deber a una expresión o función anormal de nefrina, podocina, FAT-1, CD2AP, Nephl, integrinas, cinasa vinculada a integrina, ácido proteinico secretado con alto contenido de cisteina, Rho GTPasas, -actinina-4, sinaptopodina, cinasa 5 dependiente de ciclina, podocalixina, hic-5, GLEPP, TRPC6, dendrina, desmina, snail, notch, sinaptopodina, HSP27 , lamb4, podocalixina, NHERF2, Ezrin, distroglucanos , 3 1 integrina colágena tipo 4 o Wnt-4. En otro aspecto, la enfermedad o trastorno relacionado con podocito puede ser proteinuria, tal como por ejemplo, microalbuminuria o macroalbuminuria . En un aspecto adicional, la enfermedad de podocito puede ser atrofia de los túbulos. Otro trastorno relacionado con el riñon que puede ser tratado con las composiciones de la presente invención es enfermedad renal poliquistica . En modalidades incluso adicionales, las composiciones de emulsión que contiene calcimimético de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de calcificación vascular. La calcificación vascular es una complicación importante y potencialmente grave de insuficiencia renal crónica. Se han identificado dos patrones distintos de calcificación vascular (Proudfoot, D & Shanahan, C. Herz 26: 245-51, 2001), y es común que ambos tipos estén presentes en pacientes urémicos (Chen, N. & Moe, S. Semin Nephrol 24: 61-8, 2004). La primera, calcificación medial, ocurre en la túnica media del vaso sanguíneo en conjunto con una transformación fenotípica de células de músculo liso en células tipo osteoblasto, mientras que la otra, aterogénesis , está asociada con macrófagos cargados de lípido e hiperplasia de la túnica interna. En la presente invención se incorpora para referencia en su totalidad la Publicación de Solicitud de patente E.U.A. No 2006276534. La solicitud antes mencionada provee ej emplificación de métodos de detección y monitoreo de diversos tipos de calcificación vascular. Dichos métodos se pueden utilizar fácilmente con la presente invención para analizar respecto a la eficacia y uso de las composiciones de emulsión que contiene calcimimético para tratar calcificación vascular. En las modalidades de ejemplo, las composiciones de la presente invención se pueden utilizar para tratar calcificación de la pared de la túnica media, calcificación ateroesclerótica, enfermedad arterial oclusiva (también conocida como calcifilaxis o arteriolopatía urémica cálcica) . "Calcificación vascular", tal como se utiliza en la presente invención, significa la formación, crecimiento o deposición de depósitos de cristal de hidroxiapatita (fosfato de calcio) de la matriz extracelular en los vasos sanguíneos. La calcificación vascular abarca calcificación de la coronaria, de las válvulas, de la aorta, y de otros vasos sanguíneos. El término incluye calcificación ateroesclerótica y de la pared de la túnica media. En el tratamiento de calcificación vascular, las composiciones de emulsión que contiene calcimimético se pueden combinar con cualquier agente utilizado típicamente para la intervención terapéutica de calcificación vascular. Dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, calcimiméticos múltiples, incluyendo por ejemplo varios polimorfos de cinacalcet. Por ejemplo, los compuestos calcimiméticos que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en, por ejemplo, Patentes Europeas Nos. 933 354 y 1 235 797; Publicaciones Internacionales Nos. WO 01/34562, WO 93/04373, WO 94/18959, WO 95/11221, WO 96/12697, WO 97/41090; Patentes E.U.A. Nos. 5,688,938, 5,763,569, 5,962,314, 5,981,599, 6,001,884, 6,011,068, 6,031,003, 6,172,091, 6,211,244, 6,313,146, 6,342,532, 6,362,231, 6,432,656, 6,710,088, 6,908,935 y Publicación de Solicitud de Patente E.U.A. No. 2002/0107406 (cada una incorporada en la presente invención para referencia) , otras fórmulas de calcimiméticos se describen en la presente invención, por ejemplo, en las fórmulas I-VI. Los compuestos adicionales para ser utilizados con polimorfos de cinacalcet y otras emulsiones que contienen calcimimético incluyen, por ejemplo, esteróles de vitamina D y/o RENAGEL®. Incluso en modalidades adicionales, las composiciones de la invención se pueden utilizar para tratar o prevenir enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable y otros trastornos del intestino tales como, por ejemplo, colitis linfocítica, colitis colagenosa, colitis por desviación (diversión colitis) , endometriosis, colitis inducida por enema cáustico, colitis isquémica inducida por fármaco, úlceras inducidas por NSAID, úlceras no específicas, úlcera estercorácea, úlcera rectal solitaria, tifilitis, colitis quística profunda, pneumatosis cistoide intestinal, y malacoplaquia . En el tratamiento de trastornos relacionados con intestino, las emulsiones que contienen calcimimético se pueden combinar con uno o más de otros agentes utilizados para el tratamiento de dicha enfermedad del intestino. Por ejemplo, para pacientes con IBS con predominio de estreñimiento, se pueden utilizar laxantes osmóticos para efectuar la defecación. Estas laxantes incluyen solución salina hipertónica tal como leche de magnesia, azúcares muy poco absorbibles tales como lactulosa y sorbitol, y soluciones de electrolito isotónicas que contienen polietilenglicol . Para IBS con diarrea predominante, se pueden utilizar agentes basados en opiáceos, tales como loperamida, imodium, fármacos secuestrantes de ácido biliar, fármacos supresores de ácido en las clases de inhibidor de bomba de protones y de agonista del receptor. Para IBS con predominio de dolor, los métodos de la invención se pueden practicar junto con co-administración de agentes anti-espasmódicos, tales como fármacos que bloquean la función de nervio colinérgico (por ejemplo, diciclomina, prifinium, cimetropiuim, zamifenacin) , agentes que evitan el flujo de calcio (por ejemplo, dilatiazem, pinaverium, octilonium, aceite de menta) , y relajantes de músculo liso intestinal directos, asi como agentes que actúan a través de rutas desconocidas. Otros antiespasmódicos incluyen mebeverina y trimebutina. En otro aspecto, las composiciones de emulsión que contiene calcimimético de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de IBS con agentes anti-depresivos , por ejemplo, agentes en la clase triciclica, tales como amitriotilina, trimipramina, desipramina, nortriotilina, flufenazina; los inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina, por ejemplo, paroxetina, citalopram, mianserina; o antagonistas del receptor de serotonina, por ejemplo, ondansertron, granisetron, alosertron, o el antagonista del receptor de 5HT4, SB-207266-A.

Incluso en otra modalidad, las composiciones de emulsión que contiene calcimimético se pueden utilizar para tratar enfermedad del intestino en conjunto con otros medicamentos, por ejemplo, medicamentos procinéticos , tales como tegaserod, antagonistas del receptor de dopamina periférica, tales como domperidona; tratamientos hormonales (por ejemplo, hormona liberadora de gonadotropina, tal como leuprólido; tranquilizantes, tales como fenaglicodol, meprobamato, heteronio más amobarbital, propantelina más fenobarbital, clorodiazepóxido, diazepam, medazepam, y alprazolam. En otro aspecto, la invención provee métodos para tratar enfermedad del intestino en conjunto con otros medicamentos, tales como agentes que emboten la hiperalgesia visceral en enfermedad del intestino, por ejemplo, compuestos kappa-opioides, agonistas de a2-adrenoceptor (por ejemplo, yohimbina, lidamidina) , antagonistas del receptor de neuroquinina-1 (NK1), análogos de somatostatina (por ejemplo, octreótido) , u oxitocina. En un aspecto adicional, los métodos de la invención se pueden practicar en conjunto con terapia sicológica, terapia cognitiva, técnicas de bio-retroalimentación y de reducción de estrés, e hipnosis. En un aspecto, los compuestos y composiciones de la invención se pueden utilizar en conjunto con itoprida, saredutant, renzaprida, lubiprostona, o dinogen.

Las composiciones de emulsión que contiene calcimimético de la invención también se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos del balance, secreción y absorción de fluido intestinal. En este sentido, en la presente invención se incorpora para referencia en su totalidad la Publicación No. WO 2007/027548 del PCT, la cual provee una enseñanza de métodos para modular el balance del fluido intestinal. En modalidades especificas, las composiciones de emulsión que contiene calcimimético de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de diarrea u otros trastornos que se manifiestan como una motilidad intestinal anormal. La diarrea puede ser una diarrea, osmótica, secretora, exudativa o de tránsito rápido. Esta puede ser aguda o crónica. Esta puede ser ocasionada por exposición a uno o más de una variedad de agentes infecciosos (por ejemplo, E. coli., Shigella, Salmonella, Campylobacter jejuni, Vibrio cholera, cholera toxin, El tor, Giardiasis, Entamoeba histolyca, Cryptosporidium parvum, virus de Norfolk, Rotavirus, Adenovirus Calcicivirus , Astrovirus o Enterovirus) . La diarrea puede ser ocasionada por una alteración en AMPc o GMPc o como resultado de exposición a antibióticos, agentes anti-inflamatorios, cafeína, esferoides, fármacos, laxantes y similares. La diarrea también puede ser ocasionada por mala absorción o mala digestión. Incluso en otras modalidades, ésta puede ser ocasionada por deficiencia de lactasa o síndrome de intestino corto. La diarrea también se puede deber a cirugía gastrointestinal, por ejemplo, procedimiento abdominal u ocasionada por quimioterapia, tratamiento con radiación, inflamación o lesión traumática tóxica. En cualquiera de las terapias de combinación, ya sean para el tratamiento de HPT, carcinoma u otro trastorno relacionado con hipercalcemia, las emulsiones se pueden administrar en forma concurrente o secuencial con el segundo agentes con el cual éstas están siendo combinadas . El método de tratamiento puede comprender administrar a un paciente en necesidad de lo mismo, en forma concurrente o secuencial, una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) por lo menos la emulsión descrita en la presente invención, y (b) el segundo agente terapéutico con el cual el paciente está siendo tratado. Por ejemplo, para el tratamiento de carcinoma, el segundo agente terapéutico puede ser un agente antineoplásico como se discutió anteriormente. En casos en los que la condición que está siendo tratada sea HPT, el segundo agente terapéutico puede ser por ejemplo, vitamina D, un agente para unión a calcio o similares. La cantidad y frecuencia de administración de la emulsión de la invención y del segundo agente terapéutico (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos y/o terapia con radiación y/u otro agente para tratar hipercalcemia ) se puede regular de conformidad con el juicio del clínico encargado (médico) considerando factores tales como la edad, condición y tamaño del paciente así como la gravedad de la enfermedad que está siendo tratada. También se puede utilizar terapia intermitente (por ejemplo, una semana de cada tres semanas o tres de cada cuatro semanas) . El segundo agente terapéutico se puede administrar de conformidad con protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será evidente para los expertos en la técnica que en terapia para cáncer, se puede variar la administración del esferoide de vitamina D o agente quimioterapéutico y/o terapia con radiación dependiendo de la enfermedad que está siendo tratada y de los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o terapia con radiación sobre dicha enfermedad. También, de conformidad con el conocimiento del clínico calificado, se pueden variar los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosificación y tiempos de administración) en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) sobre el paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad hacia los agentes terapéuticos administrados. Como se indicó anteriormente, en uno de los métodos de esta invención, la composición de emulsión inventiva se administra en forma concurrente o secuencial con un segundo agente terapéutico. Por lo tanto, no es necesario que, por ejemplo, el segundo agente terapéutico y la composición de emulsión, se deban administrar simultáneamente o en forma esencialmente simultánea. Asimismo, en general, la composición de emulsión de la invención y el segundo agente terapéutico no tienen que ser administrados en la misma composición farmacéutica, y, debido a las características físicas y químicas diferentes, pueden ser administrados por vías diferentes. Por ejemplo, la composición de emulsión de la invención se puede administrar por vía intravenosa para generar y mantener niveles adecuados de la misma en sangre, mientras que el otro agente se puede administrar por vía oral. La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración, en casos en los que sea posible, en la misma composición farmacéutica, está dentro del conocimiento del clínico calificado. La administración inicial se puede efectuar de conformidad con protocolos establecidos conocidos en la técnica, y después, tomando como base los efectos observados, el clínico calificado puede modificar la dosificación, modos de administración y tiempos de administración. La elección particular de una combinación de composición de emulsión/segundo agente terapéutico depende de la diagnosis de los médicos encargados y de su evaluación de la condición del paciente y del protocolo de tratamiento apropiado. En casos en los que la composición de emulsión, y el segundo agente terapéutico no se administren simultáneamente o en forma esencialmente simultánea, el orden de administración de la composición de emulsión, y del segundo agente terapéutico, podria no ser importante. Por lo tanto, se puede administrar primero la composición de emulsión de la invención, seguido por la administración del segundo agente terapéutico (por ejemplo, agente quimioterapéutico y/o radiación) ; o el segundo agente terapéutico se puede administrar primero, seguido por la administración de la composición de emulsión. Esta administración alternada se puede repetir durante un protocolo de tratamiento individual. La determinación del orden de administración, y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, está dentro del conocimiento del médico calificado después de evaluar la enfermedad que está siendo tratada y la condición del paciente. El médico practicante puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico - es decir, la composición de emulsión de la invención, y el segundo agente terapéutico - por ejemplo, un agente quimioterapéutico o radiación) del tratamiento de conformidad con las necesidades del paciente individual, a medida que avance el tratamiento. El clínico encargado, al juzgar si el tratamiento es o no efectivo a la dosis administrada, puede considerar el bienestar general del paciente así como signos más definidos tales como alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, por ejemplo, ansiedad, depresión, náusea, vomito, fracturas de hueso, cálculos renales así como monitorear la iPTH, niveles de calcio en suero, niveles de fósforo en suero, monitorear al individuo respecto a enfermedad ósea adinámica (por ejemplo, utilizando IRMA de Nichols estándar) . También se puede utilizar el alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad y la mejoría en la condición general para ayudar a juzgar la efectividad del tratamiento.

V. Formulaciones de la invención La presente invención provee composiciones para suministro de fármacos que son adecuadas para los modos de administración intravenosa e intra-arterial . Las formulaciones contienen al agente activo, generalmente un fármaco terapéutico, disuelto dentro de los componentes de la composición. Las formulaciones de emulsión son estables, y por lo tanto se pueden almacenar durante un periodo de tiempo sin pérdida concomitante de actividad de agente activo o de desempeño de la composición para suministro de fármaco. La presente invención también provee métodos para preparar las composiciones para suministro de fármaco, y métodos para administrar las composiciones para suministro de fármaco a un individuo. Las emulsiones de la presente invención están adaptadas específicamente para ser utilizadas con agentes terapéuticos irritantes, de modo tal que si se descubre que los agentes son irritantes (por ejemplo, que puedan causar irritación, dolor después que se inyectan, precipitación, flebitis o hemolisis) cuando se administran por vía intravenosa en una solución, al formularlos en las emulsiones de la invención, esta irritación se reduce o se elimina, según se determina mediante las pruebas in vitro o in vivo descritas anteriormente. Los agentes irritantes apropiados para ser utilizados en esta invención pueden ser hidrofóbicos o anfifílicos. Los ejemplos de agentes útiles en la presente invención incluyen penicilina, un aminoglucósido, aminociclitrol, tetraciclina, antibióticos de tipo macrólido, antibióticos de tipo cefalosporina, anti-palúdicos , antiprotozoarios , anti-helmínticos, antineoplásicos , benzodiazepinas , fenotiazinas , anestésicos, relajantes de músculo esquelético, antirreumáticos , agentes adrenérgicos , fármacos peptidicos, fármacos proteínicos, calcimiméticos , y agentes anti-inflamatorios no esteroidales . El agente activo irritante, o fármaco, puede estar presente en las emulsiones en una cantidad de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 5, o de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 3, o de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 2.5, por ciento en peso. Los ejemplos de aceites apropiados para los propósitos de esta invención incluyen triésteres de glicerol con ácidos grasos que tengan 6 a 14 átomos de carbono, y aceites vegetales, tales como aceite de soya, aceite de maíz, aceite de semilla de adormidera y similares, los cuales generalmente son líquidos a las temperaturas corporales, y mezclas de los mismos. Los triglicéridos se pueden definir como triglicéridos de cadena corta que tienen 9-15 átomos de carbono, triglicéridos de cadena de longitud media que tienen 21-45 átomos de carbono, y triglicéridos de cadena larga que tienen más de 45 átomos de carbono. Los triglicéridos de cadena larga también se pueden subdividir en triglicéridos saturados, mono-insaturados y poli-insaturados, dependiendo de que las porciones de acilo graso del triglicérido contengan ninguno, uno, o más de un doble enlace carbono-carbono. Triglicéridos de cadena larga mono-insaturados o poli-insaturados , triglicéridos de cadena corta y de cadena media, tales como de cadena corta o de cadena de longitud media. Los ejemplos de aceites incluyen aceite vegetal o aceite vegetal hidrogenado, tal como aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de soya, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de menta, aceite de coco y aceite de semilla de palma. Otros ejemplos incluyen cera de abejas, vitamina E, ácido oleico, monoglicéridos , diglicéridos, triglicéridos de cadena media, triglicéridos estructurados, y mezclas de los mismos. Los componentes oleosos de la formulación pueden variar de 1 a 30% en peso. Los ejemplos de fosfolipidos apropiados (una clase de lipidos formados a partir de cuatro componentes: ácidos grasos, un grupo fosfato cargado negativamente, un alcohol y una estructura base) incluyen lecitina de huevo, fosfolipidos de yema de huevo, lecitina de soya o fosfolipidos de soya. Estos pueden estar presentes en la formulación en una cantidad de 0.1 a 5% en peso. Las formulaciones de la invención también pueden incluir un estabilizador de carga. Este puede ser un ácido (tal como ácido clorhídrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido decanoico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido icosanoico, ácido behénico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido alfa-linolénico, ácido araquidónico, y ácido eicosapentanóico, sales de los mismos) o una sal del mismo, una base, (por ejemplo, KOH o NaOH o cualquier otra base apropiada) o una solución reguladora, tal como las soluciones reguladoras de dietanolamina, glicina, citrato, acetato, histidina, fosfato, carbonato, meglumina, N-metilglucamina y tris (hidroximetil ) -aminometano (TRIS). En algunas modalidades, la presente invención provee estuches para administrar la composición de emulsión de la invención, cuyos estuches comprenden, en un contenedor, la composición de emulsión, instrucciones e instrumentos para administración de la composición de emulsión. El estuche también puede comprender de manera opcional uno o más componentes adicionales, tales como por ejemplo, composiciones terapéuticas adicionales, vehículos o diluyentes farmacéuticos para mezclar la composición de emulsión antes de su administración, componentes para prueba para determinar la eficacia de la composición de emulsión (por ejemplo, componentes para prueba para determinar el nivel de iPTH, calcio en suero, fósforo sérico y similares) , instrumentos para obtener suero para analizar respecto a la eficacia de la composición de emulsión y similares. Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar de manera más completa la invención, pero no se deben considerar como limitativos del alcance de la misma.

EJEMPLO 1 Este ejemplo presenta en forma resumida los datos de solubilidad e ilustra la composición de las formulaciones de la invención. Las mediciones de solubilidad de los compuestos se preparan mediante la adición de 1 g de fármaco a dos mililitros de aceite en un frasco heaton de 5 mi. El espacio superior se purga con nitrógeno, y se tapa con un tapón West 4405/50 revestido con Teflón gris y se sella manualmente con un sobresello de aluminio. Las preparaciones se repiten de nuevo con los aceites que contienen ya sea lecitina de soya o de huevo purificada. Todos los frascos marcados se agitan a temperatura ambiente durante dieciocho horas en un agitador de plataforma. Después de dieciocho horas, las muestras se diluyen en la fase móvil, y se analizan mediante el método de RP-HPLC. La Tabla 2 presenta en forma resumida los resultados de solubilidad (expresada en mg/ml) de cinacalcet en varias fases oleosas.

TABLA 2 La Tabla 3 presenta en forma resumida la solubilidad de otros calcimiméticos en fases de aceite de cadena larga.

TABLA 3 Estos resultados antes presentados demuestran que los compuestos calcimiméticos analizados tienen solubilidad elevada en diferentes fases oleosas. La Tabla 4 ilustra el efecto de diferentes aceites y fosfolipidos sobre el pH y tamaño de partícula de emulsiones crudas preparadas para cinacalcet. La distribución del tamaño de partícula de las gotas minúsculas se mide utilizando técnicas de difracción de luz después de diluir la emulsión en agua. El tamaño de partícula se representan mediante D(4,3) el cual es la media corregida del volumen de las partículas (unidades) . Tal como se utiliza en la presente invención, SBO - aceite de soya ( triglicéridos de cadena larga) ; MCT triglicéridos de cadena media; STG - triglicéridos estructurados (incluyendo aceites modificados con PEG) .

TABLA 4 Datos de emulsiones después de un solo ciclo de autoclave La Tabla 5 presenta en forma resumida algunos ejemplos de componentes de las emulsiones de la invención.

TABLA 5 Se debe indicar que los enteros individuales y las fracciones de enteros entre los intervalos antes especificados están contemplados específicamente. Por ejemplo, un intervalo de 0-20% incluye 0, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5.%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 10.5%, 11%, 11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5% 14%, 14.5%, 15.5%, 16%, 16.5%, 17%, 17.5%, 18%, 18.5%, 19%, 19.5% y 20%. Otros componentes de las formulaciones de la invención, tales como soluciones reguladoras, agentes estabilizadores y para tonicidad adicionales se discuten en los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra diferentes rutas de preparación de las formulaciones de la invención.

Materiales La lecitina de huevo purificada, triglicéridos estructurados (STG) y aceite de soya, o triglicéridos de cadena larga (LCT) fueron suministrados por Fresenius Kabi. Miglyol 810N, o triglicéridos de cadena media (MCT) , se adquirieron de Condea Chemie (anteriormente Huís) . La lecitina de soya fue provista por American Lecithin. Otros compuestos químicos comunes de laboratorio tales como hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, glicerina, alcohol isopropílico, TRIS, dietanolamina etc. se obtienen a partir de JT Baker, Sigma chemicals u otros proveedores apropiados . Las formulaciones prototipo de emulsión gruesas se preparan a un tamaño de lote de 10 mi utilizando un homogenizador de cuchillas Janke y Kunkel Ultraturrax T25 SI equipado con un rotoestator de 10 mm, seguido por aplicación de energía sónica proveniente de un aparato Ultrasonicator de Vibracell con una sonda de micropunta de titanio. Los lotes a un tamaño de 40 mi se preparan en una manera similar, excepto que el aparato Ultrasonicator tiene una punta de sonda de titanio de 1.9 cm. La fabricación intermedia de emulsiones a un tamaño de lote menor de un litro se efectúa en un Homogenizador Rannie 8.30H MIN-LAB, un homogenizador de alta presión de dos pistones con una velocidad de flujo de 167 ml/minuto. Se utiliza un homogenizador de cuchillas Janke y Kunkel UltraTurrax T25 SI con un rotoestator de 18 mm para mezclar los ingredientes antes de la homogenización . De manera alternativa, se preparan emulsiones a escala laboratorio con tamaños de lote típicos en el intervalo de 15 mi a 2 litros utilizando un aplicador de energía sónica de sonda Sonifer, Ultra Turrex T25 Basic, con sondas de homogenizador apropiadas (IKA Labortechnik) o un aparato Polytron PT 1200C, con sondas de homogenizador apropiadas (Kinematica) para mezclar los ingredientes, utilizando un aparato Microfluidizer, (Microfluidics Inc) para la homogenización final. La fabricación de emulsiones a un tamaño de lote de 4-12 litros se efectúa en un homogenizador Gaulin M3, un homogenizador de alta presión de tres pistones con una velocidad de flujo de 4.4 1/minuto. Se utiliza un homogenizador de cuchillas Janke y Kunkel Ultra Turrax SD-45 con un rotoestator de 4.5 cm para mezclar los ingredientes antes de homogenizar . La fabricación de emulsiones a un intervalo de tamaño de lote de 10-100 litros se efectúa utilizando un subsistema de homogenización y haciendo pasar la emulsión a través de un homogenizador de alta presión a 562.4 kg/cm2 durante 8 ciclos. Los ejemplos de equipo utilizado para la caracterización de emulsiones incluyen medidor de pH de Corning con un semi-microelectrodo Ross de Orion u Orion 720 A con electrodo de Ag/AgCl; Malvern astersizer S o astersizer 2000 de Malvern Instruments; Zetasizer 4 de Malvern Instruments; osmómetro por punto de congelación Osmette A y equipos para HPLC de fase inversa.

Métodos Preparación utilizando base libre como material de partida A. Preparación a escala laboratorio Las emulsiones de prototipo gruesas a un tamaño de lote de 10-40 mi se preparan mezclando el aceite con lecitina utilizando una mezcladora de cuchillas a 60°C protegidas mediante un espacio superior de nitrógeno. Se agrega cinacalcet y se mezcla bien, seguido por la adición de la fase acuosa que contiene glicerina y regulador de pH hasta que se obtiene una mezcla homogénea. Se utiliza una sonda de un aplicador de energía sónica para procesar adicionalmente la premezcla de emulsión al tiempo que se mantiene el espacio superior de nitrógeno. Las emulsiones preparadas mediante aplicación de energía sónica se centrifugan a 3K rpm para eliminar los materiales en partículas gruesos en una centrífuga Sorval de Dupont, y se dispensan mediante remoción de los contenidos de la parte superior de la emulsión para evaluación. La preparación de emulsiones finas mediante homogenización o utilizando un microfluidizador se efectúa siguiendo los siguientes pasos. Primero, la fase acuosa se prepara agregando cantidades apropiadas de glicerina, agua y solución reguladora a un contenedor o tanque apropiado. Esto se mezcla bien y se mantiene a temperaturas elevadas (60-70°C) mediante inmersión en un lote de agua o haciendo circular agua caliente a través de la camisa exterior del tanque . Después, se prepara la fase oleosa, agregando el aceite y lecitina apropiados. Se tara el contenedor y se agrega el fármaco. Esto se mezcla a temperatura elevada utilizando sondas para homogenizador o para aplicador de energía sónica para dispersar la lecitina y disolver el fármaco . La emulsión gruesa se combina. La fase oleosa caliente se transfiere a la fase acuosa a 70°C y se homogeniza para obtener la emulsión gruesa. La emulsión fina se obtiene utilizando un homogenizador de alta presión o un microfluidizador . Utilizando un microfluidizador : la emulsión se procesa a través del microfluidizador a presión máxima (> 1406 kg/cm2) durante un mínimo de 5 hasta que se obtiene un tamaño de partícula constante o a un máximo de 12 ciclos. La cámara de procesamiento del microfluidizador se cubre con hielo para evitar que se eleve la temperatura de la emulsión. Utilizando homogenizador Rannie o Gaulin: la emulsión se homogeniza durante varios pases a una presión de 562.4 kg/cm2 al tiempo que se mantiene el espacio superior de nitrógeno y la temperatura aproximadamente a 50-60°C. El pH de la emulsión final se ajusta utilizando HC1 1N o NaOH 1N para obtener el pH requerido. Después, la emulsión final se dispensa en frascos de vidrio previamente limpios y esterilizados de capacidad apropiada. El espacio superior se purga con nitrógeno u otro gas inerte, los frascos se cierran con tapas de hule revestidas con Teflón y se sellan con sobresellos de aluminio. Las emulsiones se esterilizan en autoclave.

B . Fabricación de la preparación a escala La figura 1 ilustra el diagrama de flujo del procedimiento de fabricación para emulsiones de la invención . Primero, se pesan los componentes en recipientes apropiados de la siguiente manera. La fase oleosa, por ejemplo, aceite de soya, lecitina y el fármaco se combinan, con mezclado de desviación alta (high-sheer mixer) , en el "recipiente para disolución". La fase acuosa, por ejemplo, agua libre de pirógenos, TRIS-base y glicerina se combinan, con mezclado de desviación alta, en el "recipiente de pre-mezcla". Después, cada fase se mezcla además con una mezcladora de desviación alta. La temperatura de cada fase se mantiene a 50-60°C. La fase oleosa se transfiere, utilizando nitrógeno presurizado, hacia el recipiente de pre-mezcla, que contiene la fase acuosa. El recipiente para disolución se enjuaga dos veces con agua libre de pirógenos, y cada enjuague se transfiere al recipiente de pre-mezcla utilizando nitrógeno presurizado. La mezcla se ajusta hasta el peso objetivo total utilizando agua libre de pirógenos. La combinación se mezcla con desviación alta para formar una emulsión cruda. Después de esto, la emulsión cruda se transfiere al "tanque de compensación #1" utilizando presión de nitrógeno. Después la emulsión cruda se procesa a través del homogenizador hacia el "tanque de compensación #2" utilizando aire comprimido para accionar el homogenizador. Los últimos dos pasos se pueden repetir varias veces hasta obtener el tamaño de gota minúscula óptimo. La emulsión optimizada se transfiere después a la "estación de llenado" utilizando nitrógeno presurizado y se utiliza para llenar los frascos, los cuales se purgan con nitrógeno y se tapan. Los frascos que contienen la emulsión se esterilizan después con vapor en un autoclave giratorio. Todos los pasos en este procedimiento se efectúan bajo producción constante de nitrógeno.

Preparación utilizando la sal como material de partida A. Procedimiento secuencial Para conversión de la sal de cinacalcet en la base libre, se agrega cinacalcet HC1 a un reactor con camisa vacio ajustado a 70°C, y se agrega la cantidad apropiada de agua para irrigación. La reacción se mezcla para formar una suspensión y se continúa el mezclado para permitir que la temperatura de la suspensión llegue a 70°C. Después, se agrega solución de NaOH en la cantidad es aproximadamente 1.1 a 1.2 equivalentes molares de la sal, y el mezclado se continúa durante 1 hora. La temperatura del agua de recirculación se ajusta después a 25°C y se agrega hielo para enfriarla rápidamente hasta la temperatura requerida. Para extraer la base libre de cinacalcet en aceite de soya, el aceite se agrega a la mezcla en peso, en la cantidad que es la mitad de la cantidad requerida para la emulsión final. La mezcla se agita después a 500 rpm durante 2 horas. Después de esto, se detiene el mezclado y la mezcla se deja reposar sin perturbar durante 1 hora. Después, se drena la fase acuosa desde la salida inferior del reactor hasta que se ha eliminado la mayoría del agua. La velocidad del drenado se desacelera hasta que queda como goteo. La fase acuosa se recolecta hasta que se observa que la fase oleosa eluye de la salida. Se dejan drenar unas cuantas gotas de aceite para asegurar que no permanece agua en el reactor. El remanente de la fase oleosa se recolecta en un contenedor separado previamente pesado y se registra su peso real. Se toman muestras de la fase oleosa y se analizan como muestras en procesamiento. Para preparar una emulsión, la lecitina se dispersa en la segunda mitad del aceite requerido a temperatura elevada y se agrega la solución de fármaco- aceite. La emulsión se prepara como se describe en la preparación utilizando base libre anterior.

B . Procedimiento en un recipiente Para este procedimiento, se agrega la forma salina de cinacalcet al recipiente o tanque de reacción; se hace circular agua caliente a través de la camisa para obtener la temperatura final de 60-70°C. Se agrega una porción pequeña del agua requerida para elaborar hasta la emulsión final, y la reacción se mezcla bien para formar una suspensión. El mezclado se continúa hasta que la temperatura final de la suspensión llega a 60-70°C. Se agrega una cantidad pesada de TRIS base y el mezclado se continúa para lograr la conversión completa de la sal a la base libre. Para extraer la forma de base libre del fármaco en la fase oleosa, se agrega aceite de soya. Después se agrega lecitina al mismo recipiente y se mezcla en el aceite. La cantidad remanente de agua se agrega con glicerina y después se agrega la solución de NaOH para obtener el pH deseado. La reacción se mezcla/homogeniza para obtener la emulsión gruesa, seguido por homogenización a presión elevada o microfluidización como se describió anteriormente para obtener la emulsión final.

EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra el efecto del pH y del tipo de solución reguladora sobre la estabilidad de las formulaciones de la invención según se mide mediante el tamaño y carga de las gotas minúsculas. Los resultados de estos estudios se representan en la figura 2 la cual demuestra el efecto del pH y la presencia de un compuesto calcimimético sobre la carga de la gota minúscula. Panel A, resultados de titulación de 1% de EYP/10% de SBO en fosfato dibásico 1 mM. Panel B, resultados de titulación de cinacalcet/1% de EYP/10% de SBO en fosfato dibásico 1 mM. Otros componentes de las emulsiones incluyen 10% de aceite de soya, 1% de lecitina de huevo, 2.25% de glicerina y agua. Panel C, resultados de titulación para el compuesto A. Composición de la emulsión: SBO 10%, lecitina 2% a pH 7. La concentración del compuesto A es 5 mg/ml para la formulación #1 y 1 mg/ml para la formulación #2. La emulsión con concentración más alta de compuesto A alcanza una carga neutra a un pH más alto que aquella con una concentración más baja. Las mediciones de potencial zeta se efectúan en un analizador electroforático de partícula por dispersión de láser Malvern Zetasizer 4 que mide la motilidad electroforética y la distribución del potencial zeta. Las muestras se preparan para la titulación de potencial zeta diluyendo la emulsión aproximadamente 2500 veces en fosfato dibásico 1 mM pH 9 y titulando la solución con ácido fosfórico 100 mM en incrementos de 0.5 unidades de pH. A pH de aproximadamente 9, tanto las emulsiones de placebo como la emulsión de cinacalcet tienen una carga neta negativa (Fig. 2). Teóricamente, las emulsiones son estabilizadas por esta carga, la cual evita que se presente coalescencia de las gotas minúsculas. A medida que se reduce el pH, para la emulsión de placebo aunque la magnitud de la carga está reducida, en general se mantiene la carga neta negativa. En contraste, las emulsiones de cinacalcet obtienen neutralidad de la carga en el intervalo de pH 7-7.5. La Tabla 6 presenta en forma resumida el efecto del pH y del tipo de la solución reguladora sobre la estabilidad de la emulsión según se mide mediante el tamaño de partícula. Las emulsiones se preparan utilizando 2% de lecitina de huevo, 2.25% de glicerina en agua para inyección. El tamaño de partícula y pH se miden después de un ciclo en el autoclave. Para todas las emulsiones, el tamaño de partícula antes de someter al autoclave según se representa mediante D(4,3) está en un intervalo de 0.30 a 0.45 ym. Las emulsiones son estables a pH elevado utilizando solución reguladora de TRIS y DEA, y a pH bajo utilizando solución reguladora de fosfato sobre concentraciones variables de cinacalcet y aceite de soya. Más cerca de pH 7 utilizando solución reguladora de fosfato, se observa incremento en el tamaño de partícula después de someter al autoclave.

TABLA 6 La concentración real varia en ± 10% Los datos para las emulsiones preparadas para el compuesto A utilizando un intervalo amplio de niveles de excipiente se presentan en forma resumida en la tabla 7. Los datos de tamaño de partícula se reportan como D(4,3) antes y después de un ciclo en autoclave.

TABLA 7 Emulsión Compuesto SBO Lecitina D:pH pH final D(4,3) D(4,3) # A % de huevo PostPre- Postmg/ml p/p % p/p autoclave autoclave autoclave 1 5 10 2 9 9.02 0.33 0.33 2 5 10 2 7 7.14 0.24 0.65 3 5 1 0.2 7 7.19 0.36 0.71 4 0.5 10 0.2 9 9.15 0.37 0.37 5 0.5 5 2 9 9.06 0.22 0.22 6 0.5 1 0.4 7 7.17 0.27 0.34 7 0.5 10 2 7 6.92 0.36 1.89 8 5 10 0.2 9 9.08 0.39 0.39 9 2.75 5.2 1.48 8.5 8.63 0.23 0.30 10 0.5 10 2 7 7.14 0.67 4.00 11 5 7.5 2 9 9.16 0.22 0.23 12 2.75 10 2 9 9.17 0.23 0.23 13 2.75 1 0.2 9 9.38 0.26 0.25 14 0.5 5.4 0.96 8 8.26 0.23 0.34 15 0.5 5.5 0.2 7 7.17 1.74 41.40 16 2.75 5.5 0.2 8 8.10 0.69 1.42 17 2.75 10 0.2 7 7.14 1.23 1.96 18 0.5 5 2 9 8.98 0.22 0.22 19 2.75 5 2 7 7.03 0.32 0.22 20 3.88 7.7 1.03 7.5 7.55 0.29 0.68 21 2.75 10 0.2 7 7.02 1.09 2.11 22 5 10 0.2 9 8.88 0.39 0.37 23 5 3 1.2 9 8.77 0.25 0.26 24 5 5 2 8 8.00 0.43 25 0.5 10 0.2 9 9.00 0.37 1.38 26 5 3 1.2 7 7.04 0.21 0.24 27 5 10 0.2 9 8.90 0.36 0.40 28 0.5 10 0.2 9 8.81 0.38 0.34 EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra el efecto de la temperatura de almacenamiento sobre la estabilidad a corto plazo de las formulaciones de la invención según se mide mediante el pH y el tamaño de las gotas minúsculas. Los resultados de estabilidad a corto plazo de cinacalcet a temperaturas diferentes y concentraciones variables de solución reguladora TRIS se presentan en la tabla 8. Cinacalcet es estable en la formulación de emulsión por más de 12 semanas. El pH de la emulsión es menor con el paso del tiempo para las emulsiones tanto de placebo como de cinacalcet. La caída en el pH es menor a temperatura de almacenamiento más baja y concentración más alta de TRIS.

TABLA 8 Condiciones de 5°C 40°C almacenamiento Conc . de Tiempo Conc . de pH D(4,3) Conc . de pH D(4,3) sol . (semanas) cinacalcet cinacalcet reguladora mg/ml mg/ml 0 0 8.85 0.35 0 8.85 0.35 (placebo) (placebo) 2 0 8.75 0.35 0 8.59 0.33 (placebo) (placebo) 4 0 8.64 0.34 0 8.32 0.38 (placebo) (placebo) 6 0 8.64 0.35 0 8.38 0.35 5 mM (placebo) (placebo) 8 0 8.74 0.35 0 8.19 0.35 (placebo) (placebo) 12 0 8.43 0.34 0 8.15 0.34 (placebo) (placebo) 0 4.43 8.80 0.31 4.43 8.80 0.31 2 4.18 8.69 0.31 4.17 8.41 0.31 TABLA 8 (con .) Los resultados de estabilidad a corto plazo de cinacalcet a diferentes temperaturas y concentraciones variables de solución reguladora de DEA se presentan en la tabla 9. Cinacalcet es estable en la formulación de emulsión por más de 12 semanas. El pH de la emulsión es más bajo con el paso del tiempo tanto para la emulsión de placebo como para la emulsión de cinacalcet. La caída en el pH es menor a temperatura de almacenamiento más baja y concentración más alta de DEA.

TABLA 9 Condiciones de 5°C 40°C almacenamiento Conc. de Tiempo Conc. de pH D(4,3) Conc . de pH D(4,3) sol . (semanas) cinacalcet cinacalcet reguladora mg/ml mg/ml 0 0 8.82 0.38 0 8.82 0.38 (placebo) (placebo) 2 0 8.63 0.39 0 8.56 0.39 (placebo) (placebo) 4 0 8.63 0.40 0 8.39 0.40 (placebo) (placebo) 6 0 8.68 0.39 0 8.24 0.39 (placebo) (placebo) 8 0 8.73 0.40 0 8.24 0.40 (placebo) (placebo) 12 0 8.66 0.38 0 8.03 0.38 0.05 % (placebo) (placebo) 0 4.42 8.77 0.39 4.42 8.77 0.39 2 4.14 8.64 0.39 4.15 8.46 0.39 4 4.35 8.65 0.40 4.30 8.36 0.40 6 4.28 8.59 0.76 4.28 8.25 0.39 8 4.43 8.67 0.40 4.39 8.29 0.43 12 4.29 8.58 0.40 4.31 8.12 0.43 0 0 9.23 0.39 0 9.23 0.39 (placebo) (placebo) 2 0 9.12 0.39 0 9.03 0.39 (placebo) (placebo) 4 0 9.16 0.40 0 9.04 0.39 (placebo) (placebo) 6 0 9.13 0.39 0 8.98 0.40 (placebo) (placebo) 8 0 9.20 0.40 0 9.00 0.40 (placebo) (placebo) 12 0 9.12 0.38 0 8.81 0.39 0.30% (placebo) (placebo) 0 4.78 9.12 0.36 4.78 9.12 0.36 2 4.60 9.07 0.35 4.58 8.98 0.36 4 4.67 9.12 0.37 4.73 8.99 0.36 6 4.60 9.11 0.37 4.65 8.93 0.36 8 4.79 9.15 0.37 4.83 8.95 0.37 12 4.66 9.08 0.36 4.71 8.81 0.38 EJEMPLO 5 Este ejemplo ilustra el efecto de la temperatura de almacenamiento sobre la estabilidad a largo plazo de las formulaciones de la invención según se mide mediante pH y el tamaño de las gotas minúsculas. Las emulsiones de calcimiméticos para estudios a largo plazo se preparan a una concentración de fármaco de 5 mg/ml, 5% de SBO, 2% de lecitina de huevo, 2% de glicerina, solución reguladora TRIS 20 mM a pH 9. Las emulsiones se empacan en frascos de vidrio a 20 mi cada uno y se almacenan invertidos en cámaras de estabilidad. En cada punto de tiempo, se retiran 3 frascos de cada cámara y se analizan respecto a la concentración de calcimimético, pH y tamaño de partícula. Los datos de pH y tamaño de partícula para cinacalcet se proveen en la tabla 10. La prueba de cinacalcet y los niveles de impurezas quedan dentro de las especificaciones durante 2 años a condiciones de almacenamiento de 5°C y 25°C, y durante 9 meses a condiciones de 40°C. No se observan cambios significativos en el tamaño de partícula durante 2 años a 5°C y 25°C y durante 18 meses a 40°C. Los valores para pH caen con el paso del tiempo, observándose una magnitud de caída mayor a temperatura más alta. No existe diferencia significativa entre el pH del placebo en comparación con el de las emulsiones de cinacalcet. emulsiones demuestran estabilidad almacenamiento .

TABLA 10 Las mediciones de tamaño de partícula se efectúan utilizando un aparato Mastersizer 2000 de Malvern.

Se observan resultados similares en estudios d estabilidad a largo plazo para el compuesto A. La tabla 1 presenta en forma resumida el efecto del almacenamiento largo plazo sobre el pH y tamaño de partícula de emulsiones del compuesto A. No se observa cambio en el tamaño de partícula a través de un periodo de 14 meses en ninguna de las condiciones de almacenamiento analizadas. La caída de pH se observa en almacenamiento similar a las emulsiones de cinacalcet, observándose una magnitud de reducción de pH mayor a temperatura más alta.

TABLA 11 Las mediciones se efectúan utilizando un aparato Mastersizer 2000 de Malvern. Todas las otras mediciones se efectúan utilizando un aparato Mastersizer S de Malvern. El número más bajo se debe a las diferencias en el instrumento.

EJEMPLO 6 Este ejemplo ilustra el efecto protector de las formulaciones de la invención según se mide mediante irritación en la vena auricular de conejo (REV por sus siglas en inglés) . Un protocolo típico para evaluación de la tolerancia local para formulaciones es el siguiente.

Dosificación de animales Los conejos utilizados son conejos Nueva Zelanda de género masculino que pesan aproximadamente 2.5 a 4 kg. Los conejos se aclimatan durante un periodo de 10 días después que se reciben antes del inicio del estudio. Los conejos se aleatorizan en grupos tomando como base el número de las formulaciones a ser estudiadas. Típicamente, se utilizan 3 conejos por grupo. Para cada grupo de conejos, la formulación que contiene al fármaco a ser evaluado se dosifica en la vena auricular marginal derecha, dosificando el placebo correspondiente al mismo tiempo en la vena auricular marginal izquierda. Los placebos se preparan de manera tal que estos igualen la composición de la formulación, y la técnica de dosificación para las formulaciones de fármaco y las formulaciones de placebo se mantiene igual. Los volúmenes de dosificación típicos varían desde 1 ml/kg hasta 5 ml/kg. Las formulaciones se dosifican ya sea como (a) inyección de bolo en la cual el volumen de dosificación completo se administra dentro de 5 minutos; (b) infusión de 30 minutos; o (c) una infusión de 2 horas. Las formulaciones se administran a través de jeringas y catéteres de tamaño apropiado. Los sitios de inyección se marcan con tinta indeleble para identificación en cada periodo de observación. Los conejos se dosifican tomando como base el peso corporal del día 1.

Observación de los animales Cada animal se observa desde un lado de la jaula por lo menos dos veces al día respecto a mortalidad/moribundos. Cada animal recibe una observación clínica detallada una vez antes de la aleatorizzación, una vez antes de la administración de la dosis y una vez diariamente después de esto. Cada sitio de inyección se inspecciona respecto a enrojecimiento e hinchazón antes de la dosificación y aproximadamente a las 4, 24 y 48 horas después de la dosis. Se registran cualesquiera anormalidades en cuanto éstas se observan. Las observaciones para irritación local se califican de conformidad con la siguiente escala Eritema (enrojecimiento) Sin eritema 0 Eritema muy ligero (apenas perceptible) 1 Eritema bien definido 2 Eritema moderado a severo 3 Eritema severo (enrojecimiento de color remolacha a formación ligera de escara, lesiones profundas, necrosis) 4 Edema (hinchazón) Sin Edema 0 Edema muy ligero (apenas perceptible) 1 Edema ligero (los bordes del área están bien definidos por elevación definida) 2 Edema moderado (elevado aproximadamente 1 mm) 3 Edema severo (se eleva más allá de 1 mm y se extiende más allá del área de exposición) 4 A cada intervalo también se mide el área de irritación (si está presente) . Se registran la longitud y anchura real en mm. En el dia 3 se sacrifican los animales y se recolectan los tejidos provenientes de la aurícula de las orejas izquierda y derecha, y cualesquiera lesiones gruesas (si están presentes) de la oreja o de la vena auricular. Se efectúa histopatologia en los tejidos recolectados. Después de fijar, la aurícula se tropieza en un total de 4 secciones de 1 cm cada una; una de las cuales incluye el sitio de deposición (ubicación del extremo del catéter en la oreja) y una de aproximadamente 1, 2, y 3 cm corriente debajo del sitio de deposición. Cada sección incluye piel, cartílago, vena y otro tejido blando. Estos tejidos se incrustan después en parafina, se seccionan y se tiñen con hematoxilina y eosina, y se examinan mediante microscopía de luz. Los datos resumidos en la Tabla 12 demuestran que cuando el cinacalcet se administra por vía IV como una solución, éste es muy poco tolerado y ocasiona toxicidad venosa local ligera a moderada (tal como se mide en una formulación de solución que consiste de solución reguladora de acetato y manitol a pH 4) . Esto se observa macroscópicamente por la presencia de eritema y edema en las orejas de los conejos a los que se les dosifica con la solución, y microscópicamente en el examen histológico por la presencia de células inflamatorias mixtas, edema perivascular , hemorragia y trombosis. Estos efectos son más graves cuando Cinacalcet se dosifica lentamente, como una infusión de 2 horas en comparación con una inyección de bolo. Sin embargo, en las emulsiones que contienen cinacalcet de la invención estos efectos están reducidos en gran manera o eliminados completamente.

TABLA 12 Los resultados del estudio de toxicidad venosa local aguda para cinacalcet en una formulación de emulsión a pH 9 se presentan en forma resumida en la tabla 13.

TABLA 13 Tiempo Tratamiento Dosis Eritema Edema histopatologia (h) La administración por 0 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 vía intravenosa de lacebo cinacalcet en la Cinacalcet P emulsión de lípido es en emulsión 48 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 bien tolerada como una con solución infusión de 2 horas. El reguladora hallazgo microscópico TRIS 20 mM, 0 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 predominante es venas pH 9, 2 mg/kg de dilatadas lo cual infusión de cinacalcet ocurre en las orejas 2 horas (conc. 0.5 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 tratadas tanto con mg/ml) 48 placebo como con cinacalcet Los resultados presentados en la tabla 13 demuestran que cuando cinacalcet formulado en la emulsión que contiene TRIS se dosifica como una infusión, la emulsión es bien tolerada sin hallazgos macroscópicos o microscópicos significativos. Esto demuestra la capacidad de la formulación de emulsión de tener un efecto protector en la vasculatura cuando las emulsiones se dosifican por via intravenosa. La tabla 14 presenta en forma resumida los resultados para el estudio de toxicidad venosa local aguda para el compuesto A en una formulación de solución y una formulación de emulsión.

TABLA 14 Tiempo Tratamiento Dosis Eritema Edema histopatologia (h) 0 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 La gravedad e Compuesto A Placebo incidencia de edema, en solución, 48 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 hemorragia e en solución inflamación subaguda es reguladora acetato- Compuesto 0 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 más alta en las orejas manitol, pH A a 1 tratadas con el o A en 4, infus mg/kg compuest ión 48 1.3 ± 2.3 1.7 ± 0.6 (conc. 0.1 comparación con el de 2 horas mg/ml) placebo 0 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 La gravedad e Placebo incidencia de edema, 48 0.7 ± 0.0 00. ± 0.0 hemorragia e inflamación subaguda es Compuesto A mucho más baja en los en emulsión tres animales en Compuesto 0 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 con solución comparación con la A a 2 reguladora solución. No se observa mg/kg TRIS 20 mM, diferencia (conc. 5 48 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 PH 9, significativa en las mg/ml) infusión de orejas tratadas con la 2 horas emulsión que contiene Compuesto 0 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 al compuesto A en A a 2 comparación con el mg/kg placebo a cualquier (conc. 5 48 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 dosis . mg/ml) Estos resultados demuestran que el compuesto A cuando se dosifica como una solución, muestra evidencia de toxicidad venosa local similar a la de cinacalcet. Sin embargo, una emulsión que contenga el compuesto A tiene un efecto protector en la vasculatura y por lo tanto se pueden aplicar dosis más altas del compuesto sin toxicidad venosa local. Los resultados presentados en forma resumida en la tabla 15 muestran que el cinacalcet se puede inyectar como una emulsión regulada ya sea con TRIS o DEA y se puede dosificar como bolo. Las emulsiones que contienen cualquiera de las soluciones reguladoras son bien toleradas (en comparación con las soluciones en la tabla 12) . Los efectos de irritación local observados cuando se dosifican emulsiones reguladas con TRIS son mínimos a ligeros, y se observan únicamente en el sitio de inyección, lo que indica que éstos se deben a la inserción del catéter en la vena y no están relacionados con las formulaciones que se están dosificando.

TABLA 15 EJEMPLO 7 Este ejemplo ilustra el efecto protector de las emulsiones de la invención como queda demostrado al evitar la pérdida en la concentración de fármaco debido a adsorción en las tuberías utilizadas en el escenario clínico . Se prepara una solución del compuesto A en solución reguladora de acetato-manitol a pH . A este pH, el compuesto forma una solución transparente de concentración 0.2 mg/ml. Se prepara una emulsión equivalente a la misma concentración con 5% de aceite de soya, 2% de lecitina, 2% de glicerina y solución reguladora de TRIS 20 mM a pH 9. Se elige tubería de PVC como un ejemplo de equipo para infusión intravenosa comúnmente utilizado. Secciones de 15 cm de este tubo se llenan ya sea con la formulación de solución o con la formulación de emulsión y se afianzan en ambos extremos. Estos tubos rellenos se mantienen a temperatura ambiente durante 1 hora. Las formulaciones del interior se recolectan y analizan respecto al contenido de fármaco utilizando HPLC de fase invertida. La figura 3 demuestra que las emulsiones de la invención no se adsorben en la tubería después de 1 hora de exposición en comparación con las soluciones que contienen fármaco durante la misma exposición. Para la solución, se encuentra que la concentración de fármaco después que se mantiene 1 hora en la tubería es aproximadamente 50% de la concentración inicial. Para la emulsión, no hay diferencia significativa en la concentración de fármaco antes o después de la exposición a la tubería. Panel A: Compuesto A en solución de acetato/manitol, pre-exposición . Panel B: Compuesto A en solución de acetato/manitol, después de 1 hora de exposición a la tubería de PVC. Panel C: Compuesto A formulado en la emulsión de la invención, pre-exposición. Panel D: Compuesto A formulado en la emulsión de la invención, pre-exposición, después de 1 hora de exposición a la tubería de PVC.

EJEMPLO 8 El presente ejemplo ilustra el uso de una sal de ácido graso como un modificador de carga de gota minúscula de emulsiones que contienen una composición de fármaco de ejemplo. De manera más particular, el presente ejemplo muestra el uso de oleato de sodio como un modificador de carga de gota minúscula para emulsiones de cinacalcet.

Materiales El aceite de soya y la lecitina de huevo se obtienen a partir de Lipoid Inc. El oleato de sodio se obtiene a partir de Sigma Chemicals. Todos los otros compuestos químicos de laboratorio son similares a los descritos bajo la sección Materiales.

Preparación de cada emulsión La emulsión se prepara utilizando sustancialmente el mismo método discutido anteriormente en el ejemplo 2 bajo "Preparación a escala laboratorio". Brevemente, la fase acuosa se prepara agregando cantidades apropiadas de glicerina y agua a un contenedor apropiado. La glicerina y agua se mezclan bien y se mantienen a temperaturas elevadas (60-70°C) mediante inmersión del contenedor en un lote de agua.

La fase oleosa se prepara agregando el aceite apropiado y lecitina. Se tara el contenedor y se agrega la base libre de cinacalcet. Se agrega la cantidad apropiada de oleato de sodio (entre 0-1%) a esta mezcla de fase oleosa. La mezcla de aceite/lecitina/cinacalcet se mezcla a una temperatura elevada utilizando sondas de aplicador de energía sónica para dispersar/disolver la lecitina, la base libre de cinacalcet y el oleato de sodio. La fase oleosa caliente se transfiere a la fase acuosa a temperaturas elevadas y se homogeniza para obtener la emulsión gruesa. La emulsión fina se obtiene utilizando un microfluidizador .

Medición de la carga El potencial zeta como una función del pH, se determina utilizando un analizador electroforético de partícula por dispersión de láser Zetasizer Nano Series Modelo ZEN 3600 de Malvern que mide la motilidad electroforática y la distribución del potencial zeta. Las muestras se preparan para la titulación de potencial zeta diluyendo cada emulsión aproximadamente 2500 veces en agua. Se registra el pH de esta mezcla después de la dilución, y después se ajusta a pH 9 utilizando hidróxido de sodio. El pH se titula después hasta pH 6 en pasos de 0.3 o 0.5 unidades. Se toman mediciones del potencial zeta en cada paso. Se gráfica el potencial zeta de cada emulsión como una función del pH y se ajusta a una linea de regresión lineal. Utilizando esta linea de regresión se determina el pH al cual la emulsión tiene un potencial zeta igual a cero. El potencial zeta es una medida de la carga en las gotas minúsculas de la emulsión. La carga en las gotas minúsculas contribuye a la estabilidad de las emulsiones debido a repulsión carga-carga de las gotas minúsculas. Por lo tanto, estas fuerzas impiden la coalescencia de las gotas minúsculas. Por lo tanto, se ha descubierto que mientras más alta sea la magnitud de carga en las gotas minúsculas, mejor será la estabilidad esperada en la emulsión . El uso de lecitina como el emulsificante imparte una carga negativa a las gotas minúsculas de la emulsión en ausencia del fármaco. Sin embargo, compuestos tales como cinacalcet pueden interferir con las características de carga de la emulsión. Se indica que a valores de pH más bajos, el compuesto se ioniza portando una carga neta positiva. En este estado cargado éste puede existir en la inferíase aceite-agua (similar a un agente tensoactivo) . Sin estar limitado a una teoría o mecanismo de acción particular, se cree que en este estado cargado en la inferíase, el fármaco cargado posiblemente tenga un efecto neutralizante sobre la carga negativa impartida por la lecitina. Este fenómeno se puede observar midiendo el potencial zeta de las emulsiones como una función del pH (titulación Zeta) . En la figura 4 se muestra una curva de titulación zeta típica para una emulsión que contiene cinacalcet en comparación con su placebo correspondiente. Se observa que para la emulsión testigo, aunque existe algún cambio en el potencial zeta al disminuir el pH, el potencial zeta general es negativo a través del intervalo de pH estudiado (6-9). Sin embargo, para una emulsión que contiene cinacalcet a pH 9 la curva de titulación zeta es significativamente diferente. A pH 9, en el cual el cinacalcet está predominantemente no ionizado, el potencial zeta es negativo. Sin embargo, a medida que se baja el pH, el potencial zeta se incrementa hasta que finalmente a pH 8, éste está en el intervalo positivo. La regresión lineal de estos datos muestra buen coeficiente de correlación con una pendiente negativa. La intersección con el eje de las X, es decir, el pH al cual el potencial zeta es cero es el pH de zeta cero. A este pH, se espera que la carga general en las gotas minúsculas sea cero y que la emulsión sea inestable. Para mejorar la estabilidad de las emulsiones, se pueden agregar modificadores de carga tales como oleato de sodio los cuales pueden contribuir a la carga negativa en estas emulsiones. En la figura 4 se observa que en presencia de oleato de sodio, el potencial zeta de la emulsión es más negativo a los valores de pH medidos. Los datos de potencial zeta a diversos valores de pH para emulsiones de cinacalcet que contienen cantidades variables de oleato de sodio se presentan en forma resumida en la tabla 16.

TABLA 16 Se observa que por encima de pH 8.5 cuando el cinacalcet está predominantemente no ionizado, el oleato de sodio contribuye a la carga negativa en las gotas minúsculas de la emulsión. A pH 9, la carga negativa en las gotas minúsculas de la emulsión es mucho más alta para la emulsión que contiene 1% de oleato de sodio en comparación con aquella sin oleato de sodio. La presencia de oleato de sodio también tiene un efecto sobre el pH al cual la carga en las gotas minúsculas de la emulsión es cero. Las emulsiones que contienen oleato de sodio alcanzan el potencial zeta neutro a un valor de pH más bajo. Se podría esperar que éstas sean estables a través de un intervalo más amplio de pH. Aunque el presente ejemplo se demuestra utilizando oleato de sodio como un modificador de carga y cinacalcet como el fármaco, el protocolo experimental indicado en este ejemplo se puede repetir fácilmente con cualquier ácido graso que se desee utilizar como un modificador de carga. Dichos ácidos grasos pueden incluir ácido oleico, ácido linoleico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido decanoico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido icosanoico, ácido behénico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido alfa-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentanóico, y sales de los mismos y también combinaciones de dos o más de dichos ácidos grasos. Además, o como alternativa, se pueden utilizar otros ácidos, tales como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cítrico, y sales de los mismos. Del mismo modo, aunque se utiliza cinacalcet como el fármaco en este ejemplo específico, también se puede probar fácilmente cualquier agente a ser suministrado en las emulsiones estables de la invención utilizando el protocolo antes indicado.

EJEMPLO 9 Este ejemplo ilustra el efecto del pH sobre la carga de la gota minúscula de la emulsión del compuesto calcimimético (IR) -1- (6- (metiloxi) -4' - (trifluorometil) -3-bifenilil) -N- ( (IR) -1-feniletil ) etanamina.

Materiales El aceite de soya y la lecitina se obtienen a partir de Lipoid, Inc. Phosal 53 MCT se obtiene a partir de American Lecithin Company (actualmente una subsidiaria de Lipoid, Inc.). El agua para irrigación se obtiene a partir de Baxter, y la glicerina se obtiene a partir de ( JT. Baker) .

Preparación de la emulsión Las emulsiones se preparan utilizando esencialmente el mismo método discutido en el ejemplo 2 bajo "preparación a escala laboratorio". La fase acuosa se prepara combinando cantidades apropiadas de glicerina y agua en un contenedor apropiado, mezclando y calentando a una temperatura de 50-80°C en una parrilla de agitación/calentamiento. La fase oleosa se prepara agregando el aceite apropiado, lecitina y el compuesto, o Phosal 53 CT y el compuesto, a un contenedor apropiado y aplicando energía sónica con una sonda para aplicación de energía sónica a una temperatura elevada y hasta que todo esté bien disperso . La fase oleosa se agrega rápidamente a la fase acuosa caliente y esta mezcla se somete a energía sónica con una sonda para aplicación de energía sónica durante varios minutos, lo que permite obtener la emulsión final. Utilizando un aparato astersizer 2000 de Malvern, se determina que el tamaño de partícula es <1 pm para cada emulsión. El potencial zeta como una función del pH se determina utilizando un aparato Zetasizer Nano Series Modelo ZEN 3600 de Malvern, equipado con un titulador de usos múltiples, MPT-2. Como lo demuestran los datos en la figura 5, la carga de la gota minúscula de cada emulsión depende de su pH, observándose un pH de zeta cero. El ejemplo 3 claramente demuestra la relación entre pH, zeta y la estabilidad de la emulsión, lo que sugiere que un estabilizador de pH o de carga podría prolongar la estabilidad de estas emulsiones.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en esta descripción quedan incorporadas en la presente invención para referencia como si se indicara que cada publicación o solicitud de patente individual fuera incorporada especifica e individualmente para referencia. Aunque la invención anterior se ha descrito con algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para los propósitos de claridad de entendimiento, será fácilmente evidente para los expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención, que se pueden efectuar algunos cambios y modificaciones a la misma sin alejarse del alcance o campo de las reivindicaciones anexas .

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. - Una formulación farmacéutica, que comprende: una fase oleosa que contiene un agente irritante hidrofóbico o anfifilico; un emulsificante de tipo fosfolipido; y una fase acuosa que contiene un estabilizador de carga, en la cual estabilizador tiene pH < pKa del agente irritante si el agente es de carácter ácido, o el estabilizador tiene pH > pKa del agente irritante si el agente es de carácter básico, caracterizada porque la formulación es estable y tiene un efecto protector contra irritación ocasionada por el agente irritante. 2. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente irritante es de carácter ácido. 3. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente irritante es de carácter básico. . - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el estabilizador de carga es una solución reguladora. 5. - La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la solución reguladora se selecciona a partir del grupo que consiste de reguladores de pH de dietanolamina, glicina, citrato, acetato, histidina, fosfato, carbonato, meglumina, N-metilglucamina y tris (hidroximetil) aminometano (TRIS). 6. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el estabilizador de carga es un ácido o una sal del mismo. 7. - La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el ácido o la sal del mismo se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cítrico, y sales de los mismos. 8. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el estabilizador de carga es NaOH o KOH. 9. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el emulsificante tipo fosfolípido es una lecitina de huevo, fosfolípidos de yema de huevo, lecitina de soya o fosfolípidos de soya. 10. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la fase oleosa comprende un aceite vegetal o un aceite vegetal hidrogenado . 11. - La formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el aceite vegetal o aceite vegetal hidrogenado se selecciona a partir del grupo que consiste de aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de soya, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de menta, aceite de coco y aceite de semilla de palma. 12. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la fase oleosa se selecciona a partir del grupo que consiste de cera de abejas, vitamina E, ácido oleico, monoglicéridos de cadena de longitud media, diglicéridos , triglicéridos, triglicéridos estructurados, y mezclas de los mismos. 13. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente irritante hidrofóbico o anfifilico se selecciona a partir del grupo que consiste de penicilina, un aminoglucósido, aminociclitrol, tetraciclina, antibióticos de tipo macrólido, antibióticos de tipo cefalosporina, antipalúdicos, antiprotozoarios, anti-helminticos, antineoplásicos, benzodiazepinas , fenotiazinas , anestésicos, relajantes de músculo esquelético, antirreumáticos , agentes adrenérgicos , fármacos peptidicos, fármacos proteinicos, y agentes antiinflamatorios no esferoidales. 14.- Una formulación farmacéutica que comprende: una fase oleosa de 1 a 30% en peso que contiene un compuesto calcimimético hidrofóbico o anfifilico de 0.001 a 5% en peso; un emulsificante tipo fosfolipido de 0.1 a 5% en peso; y una fase acuosa que contiene un estabilizador de carga, caracterizada porque la formulación es estable y tiene un efecto protector contra irritación ocasionada por el compuesto calcimimético. 15.- La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el compuesto calcimimético es un compuesto de la fórmula I en la cual "alquil" es alquileno de Ci-C8 de cadena recta o ramificada ; R1 es alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono 0 halogenoalquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1 a 7 átomos de halógeno; y R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir de grupos arilo o cicloalquilo carbociclicos monociclicos o biciclicos, que tengan anillos de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono, halogenoalquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1 a 7 átomos de halógeno, alcoxi inferior de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, nitro, amino, alquilamino, amido, alquilamido inferior de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, hidroxi, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono, y tioalquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 16.- La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el compuesto calcimimético es un compuesto de la fórmula II ) en la cual: Xi y X2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, son cada uno un radical que se elige partir de los radicales CH3, CH30, CH3CH20, Br, Cl, F, CF3, CHF2, CH2F, CF30, CH3S, OH, CH2OH, CONH2, CN, N02, CH3CH2, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, acetoxi, y acetilo, o dos de Xi pueden formar juntos una entidad que se elige a partir de anillos cicloalifáticos fusionados, anillos aromáticos fusionados, y un radical metilendioxi, o dos de X2 pueden formar juntos una entidad que se elige a partir de anillos cicloalifáticos fusionados, anillos aromáticos fusionados, y un radical metilendioxi; con la condición que X2 no sea un radical 3-t-butilo; n varia desde 0 a 5; m varia desde 1 a 5; y el radical alquilo se elige a partir de radicales alquilo de C1-C3, los cuales están opcionalmente sustituidos con por lo menos un grupo que se elige a partir de grupos alquilo de C1-C9 saturados e insaturados, lineales, ramificados, y cíclicos, grupos dihidroindolilo y tiodihidroindolilo, y grupos 2-, 3-, y 4-piperidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 17.- La formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto calcimimético es N- (3- [2-clorofenil] -propil) -R-x-metil-3- metoxibencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18.- La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el compuesto calcimimético es un compuesto de la fórmula III en la cual: R1 es arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido ; R2 es alquilo o halogenoalquilo; R3 es H, alquilo, o halogenoalquilo; R4 es H, alquilo, o halogenoalquilo; cada R5 presente se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, halógeno, -C(=0)OH, -CN, -NRdS (=0) mRd, -NRdC (=0) NRdRd, -NRdS (=0) mRdRd, o -NRdC(=0)Rd; R6 es arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido; cada Ra es, de manera independiente, H, alquilo o halogenoalquilo; cada Rb es, de manera independiente, arilo, aralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o está sustituido con hasta 3 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, alcoxi, ciano, y nitro; cada Rc es, de manera independiente, alquilo, halogenoalquilo, fenilo o bencilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido; cada Rd es, de manera independiente, H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo en la cual el alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo están sustituidos con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo, halógeno, halogenoalquilo, alcoxi, ciano, nitro, Rb, -C(=0)Rc, -0Rb, -NRaRa, -NRaRb, -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRa, -OC(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, -NRaS(=0)nRc y -S (=0) nNRaRa; m es 1 o 2 ; n es 0, 1 o 2; y p es 0, 1, 2, 3, o 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 19.- La formulación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el compuesto calcimimético es (IR) -N- ( (6- (metiloxi) -4' - (trifluoro-metil) -1, 1' -bifenil-3-il) metil) -1-feniletanamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. - La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el compuesto calcimimético es cinacalcet. 21. - La formulación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el compuesto calcimimético es N- ( (6-cloro-3' -fluoro-3-bifenilil)metil) -1- (3-clorofenil) etanamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. - La formulación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el compuesto calcimimético es 1- ( 6- (metiloxi ) -4 ' - ( trifluorometil ) -3-bifenilil) -N- ( 1-feniletil ) etanamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. - La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el compuesto calcimimético es un compuesto de la fórmula IV IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual rrrrrr representa un enlace doble o un enlace sencillo R1 es R ; R2 es alquilo de Ci-8 o halogenoalquilo de Ci- ; R3 es H, halogenoalquilo de Ci_4 o alquilo de Ci-8; R4 es H, halogenoalquilo de Ci_4 o alquilo de C1-4 R5 es, de manera independiente, en cada caso, H, alquilo de Ci-s, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, -0-alquilo de Ci-6, -NRaRd o NRdC(=0)Rd; X es -CRd=N-, -N=CRd-, 0, S o -NRd- ; cuando t t? es un doble enlace entonces Y es =CR6-o =N- y Z es -CR7= o -N=; y cuando rrrm es un enlace sencillo entonces Y es -CRaR6- o -NRd- y Z es -CRaR7- o -NRd- ; y R6 es Rd, halogenoalquilo de Ci-4, -C(=0)Rc, -0-alquilo de Ci_6 , -0R , -NRaRa, -NRaR , -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRa, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)R°, ciano, nitro, -NRaS(=0)mRc o -S (=0)mNRaRa R7 es Rd, halogenoalquilo de Ci_4, -C(=0)Rc, -0-alquilo de d_6, -0Rb, -NRaRa, -NRaRb, -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRa, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, ciano, nitro, -NRaS (=0) mRc o -S (=0)mNRaRa; o R6 y R7 juntos forman un puente de 3 a 6 átomos saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno y 0, 1, o 2 átomos que se seleccionan a partir de S y O, en la cual el puente está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan a partir de R5; en la cual cuando R6 y R7 forman un puente benzo, entonces el puente benzo puede estar sustituido adicionalmente con un puente de 3 o 4 átomos que contiene 1 o 2 átomos que se seleccionan a partir de N y 0, en la cual el puente está sustituido con 0 o 1 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo de Ci-4; Ra es, de manera independiente, en cada caso, H, halogenoalquilo de C1-4 o alquilo de C1-6; Rb es, de manera independiente, en cada caso, fenilo, bencilo, naftilo o un heterociclo de anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan a partir de N, 0 y S, en el cual no más de 2 de los átomos se seleccionan a partir de O y S, en el cual el fenilo, bencilo o heterociclo están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo de C1-6, halógeno, halogenoalquilo de Ci_4, -0-alquilo de C1-6, ciano y nitro; Rc es, de manera independiente, en cada caso, alquilo de Ci-e, halogenoalquilo de C1-4, fenilo o bencilo; Rd es, de manera independiente, en cada caso, H, alquilo de C1-6, fenilo, bencilo o un heterociclo de anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan a partir de N, 0 y S, en el cual no más de 2 de los átomos se seleccionan a partir de 0 y S, en el cual el alquilo de Ci_6, fenilo, bencilo, naftilo y heterociclo están sustituidos con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo de Ci-6, halógeno, halogenoalquilo de Ci_4, -O-alquilo de Ci_6, ciano y nitro, Rb, -C(=0)Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaRb, -C(=0)ORc, -C(=0)NRaRa, -OC(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, -NRaS(=0)mRc y -S(=0)mNRaRa; y m es 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 24.- La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el compuesto calcimimético es un compuesto de la fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual Ri y R'i, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un radical arilo, un radical heteroarilo, un radical arilo o heteroarilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, con uno o más grupos hidroxi, con uno o más radicales alquilo o alcoxi lineales o ramificados que contienen de 1 a 5 átomos de carbono, con uno o más grupos trifluorometilo, trifluorometoxi , -CN, -NO2, acetilo, carboxilo, carboalcoxi o tioalquilo y las formas oxidadas sulfóxido o sulfona del mismo, grupos tiofluoroalcoxi, o Ri y R'i forman, con el átomo de carbono al cual éstos están ligados, un compuesto cíclico de la fórmula : en la cual A representa un enlace sencillo, un grupo -CH2-, un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, R2 y R' 2 forman, con el átomo de nitrógeno al cual éstos están ligados, un heterociclo saturado que contiene 4 o 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo lineales o ramificados que contienen de 1 a 5 átomos de carbono, dicho heterociclo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional, estando éste opcionalmente sustituido con un radical R5 en el cual R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un radical alcoxi o aciloxi, o R2 y R'2 los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un radical hidroxi o alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, R3 representa un grupo tiazolilo oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo de la fórmula: en las cuales B representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre, en las cuales R y R' , los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidroxi, un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi, radicales alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo o alquiltio y las formas oxidadas sulfóxido y sulfona del mismo lineales o ramificados que contienen de 1 a 5 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo, un radical arilo o heteroarilo sustituido con uno o más grupos que se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, un radical trifluorometoxi , un grupo -CN, un grupo amino, dialquilamino y -NH-CO-alquilo, un grupo alquiltio y las formas oxidadas sulfóxido y sulfona del mismo, un grupo alquilsulfonamida -NH-SC>2-alquilo o con un grupo morfolino, o R y R' en el grupo tiazolilo u oxazolilo pueden formar un ciclo saturado o insaturado que comprende o que no comprende uno o más heteroátomos opcionalmente sustituidos . 25.- La formulación de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el compuesto calcimimético es 3- (1, 3-benzotiazol-2-il) -1- (3, 3-difenilpropil) -1- (2- ( 4-morfolinil) etil) urea o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 26.- La formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el compuesto calcimimético es N- ( 4- (2- ( ( ( ( 3 , 3-difenilpropil ) (2- ( 4-morfolinil) etil) amino) carbonil) amino) -1, 3-tiazol-4-il ) fenil ) metansulfonamida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27.- La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el compuesto calcimimético es un compuesto de la fórmula VI: VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual : R1 es fenilo, bencilo, naftilo o un anillo heterociclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan a partir de N, 0 y S, en el cual no más de 2 de los átomos se seleccionan a partir de O y S, en la cual el fenilo, bencilo, naftilo o anillo heterociclico están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo de Ci_6, halógeno, halogenoalquilo de C1-4, -O-alquilo de C1-6, ciano y nitro; R2 es alquilo de Ci-ß o halogenoalquilo de C1-4; R3 es H, halogenoalquilo de C1- o alquilo de Ci-s; R4 es H, halogenoalquilo de C1-4 o alquilo de Ci-e; R5 es, de manera independiente, en cada caso, H, alquilo de Ci-8, halogenoalquilo de C1-4, halógeno, -O-alquilo de Ci_6, -NRaRd, NRaC(=0)Rd, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, azetidinilo sustituido o no sustituido, o piperidilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se pueden seleccionar a partir de halógeno, -0Rb, -NRaRd, -C(=0)ORc, -C(=0)NRaRd, -OC(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, ciano, nitro, -NRaS(=0)nRc o -S (=0)nNRaRd; L es -0-, -0-alquil (Ci-6) -, -alquil (Ci-6) -0-, -N (Ra) (Rd) -, -NRaC(=0)-, -C(=0)-, -C (=0) NRd-alquil (Ci-6) -, -alquil (Ci_6) -C(=0)NRd-, -NRdC (=0) NRd-, -NRdC (=0) NRd-alquil (Ci_6) -, -NRaC (=0) Rc-, -NRaC (=0) 0RC-, -0-alquil (Ci-6) -C (=0) 0-, -NRd-alquil (Ci_6) -, -alquil (Ci-6) -NRd-, -S-, -S(=0)n-, -NRaS(=0)n, o -S(=0)nN(Ra)-; Cy es un sistema de anillo parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros, o triciclico de 7-14 miembros, el sistema de anillos formado por átomos de carbono incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, y en el cual cada anillo del sistema de anillos está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes de R6, alquilo de Ci-e, halogenoalquilo de Ci-4, halógeno, ciano, nitro, -0-alquilo de Ci_6, -NRaRd, NRdC(=0)Rd, -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRd, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, -NRaS(=0)mRc o -S (=0)mNRaRd; R6 es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o triciclico de 7-14 miembros, el sistema de anillos formado por átomos de carbono incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, y en el cual cada anillo del sistema de anillos está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más sustituyentes de alquilo de Ci-8, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, ciano, nitro, -0-alquilo de Ci-6, -NRaRd, NRdC(=0)Rd, -C(=0)ORc, -C(=0)NRaRd, -OC(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, -NRaS(=0)mRc o -S(=0)mNRaRd; Ra es, de manera independiente, en cada caso, H, halogenoalquilo de Ci- , alquilo de Ci-6, alquenilo de Ci-6, alquil (Ci_6) -arilo o arilalquilo de Ci_6: Rb es, de manera independiente, en cada caso, alquilo de Ci-8, halogenoalquilo de Ci_4, fenilo, bencilo, naftilo o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan a partir de N, O y S, en el cual no más de 2 de los átomos se seleccionan a partir de O y S, en la cual el fenilo, bencilo, naftilo o anillo heterocíclico están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo de Ci-6, halógeno, halogenoalquilo de Ci-4, -O-alquilo de Ci-6, ciano y nitro; Rc es, de manera independiente, en cada caso, alquilo de Ci_6, halogenoalquilo de C1-4, fenilo o bencilo; Rd es, de manera independiente, en cada caso, H, alquilo de Ci_6, alquenilo de Ci_6, fenilo, bencilo, naftilo o un anillo heterociclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan a partir de N, 0 y S, en el cual no más de 2 de los átomos se seleccionan a partir de 0 y S, en el cual el alquilo de C1-6, fenilo, bencilo, naftilo y heterociclo están sustituidos con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquilo de Ci-6, halógeno, halogenoalquilo de C1-4, -O-alquilo de C1-6, ciano y nitro, Rb, -C(=0)Rc, -ORb, -NRaR , -C(=0)ORc, -C(=0)NRaR , -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, -NRaS(=0)mRc y -S (=0) mNRaRa; m es 1 o 2 ; n es 1 o 2; con la condición que si L es -0- u -0-alquil (Ci_6) -, entonces Cy no es fenilo. 28. - La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque dicho compuesto es N- (2-cloro-5- ( ( (-1-feniletil) amino)metil) fenil) -5-metil-3-isoxazolcarboxamida . 29. - La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque dicho compuesto es N- (2-cloro-5- ( ( (-1-feniletil) amino) metil) fenil) -2- piridincarboxamida . 30.- La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el compuesto es el enantiómero R, el enantiómero S, o un enantiómero mixto de un compuesto que se selecciona a partir del grupo que consiste de: N- (3- [2-clorofenil] -propil) - -metil-3-metoxibencilamina HC1; N- ( (6- (metiloxi) -4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-3-il)metil) -1-feniletanamina; N- ( (6- (metiloxi) -4' - ( (trifluorometil) oxi) -1, 1' -bifenil-3-il) metil) -1- ( 1-naftalenil ) etanamina; N- ( (6- (metiloxi) -4' - ( (trifluorometil) oxi) -1,1'-bifenil-3-il ) metil) -1-feniletanamina; 1- ( 3-fluorofenil ) -N- ( (6- (metiloxi) -4' - (trifluorometil) -1,1' -bifenil-3-il ) metil ) etanamina; 1- ( 3-clorofenil ) -N- ( (6- (metiloxi ) -4 ' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-3-il ) metil ) etanamina; N- ( (l-etil-3- (3- (trifluorometil) fenil ) -lH-indol-5-il)metil) -1-feniletanamina ; 1- (6- (metiloxi) -4' - (trifluorometil) -3-bifenilil) -N- ( -1-feiletil ) etanolamina; y N- ( (6-cloro-4' - ( (trifluorometil) oxi) -3-bifenil)metil) -1- ( 1-naftalenil ) etanolamina. 31.- La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el emulsificante tipo fosfolipido es una lecitina de huevo, fosfolipidos de yema de huevo, lecitina de soya o fosfolipidos de soya. 32. - La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el estabilizador de carga es solución reguladora TRIS en una concentración de 5 a 20 mM. 33. - La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el estabilizador de carga es solución reguladora de dietanolamina de 0.05 a 0.3% en peso. 34. - La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el compuesto calcimimético está presente en una cantidad de 0.001-110 mg/ml. 35. - La formulación de conformidad con la reivindicación 14, que comprende también glicerol. 36. - La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el pH de la formulación es de 7 a 9.5. 37. - La formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el pH de la formulación es de 8.0 a 9.5. 38. - La formulación de conformidad con la reivindicación 14 que comprende también por lo menos un conservador, antioxidante, agente regulador de pH, agente acidulante, agente alcalinizante, agente antibacteriano, agente antifúngico, agente incrementador de solubilidad, agente incrementador de formación de complejo, solvente orgánico, electrolito, sal, estabilizador, modificador de tonicidad, agente anti-formación de espuma, o una combinación de los mismos. 39. - La formulación de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el estabilizador es ácido oleico, ácido linoleico, ácido esteárico, ácido palmitico, ácido decanoico, ácido láurico, ácido miristico, ácido icosanoico, ácido behénico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido alfa-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentanóico, y sales de los mismos. 40. - La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la formulación es estable a temperaturas desde aproximadamente 5°C hasta aproximadamente 40°C. 41.- La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la formulación es estable durante y después de someter al autoclave. 42.- La formulación de conformidad con la reivindicación 14 que comprende también uno o más agentes anestésicos locales. 43. - La formulación de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el agente anestésico local es benzocaina o procaina. 44. - Una formulación farmacéutica que comprende una emulsión aceite en agua, dicha emulsión comprende una fase oleosa de 1 a 30% en peso de dicha emulsión que contiene : de 0.001 a 5% en peso de un fármaco hidrofóbico o anfifilico que típicamente ocasiona irritación en el punto de administración del compuesto; de 0.1 a 5% en peso de un emulsificante tipo fosfolípido; y una fase acuosa que contiene un estabilizador de carga, caracterizada porque dicha emulsión contiene gotas minúsculas que tienen una carga de superficie negativa general . 45. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque dicho agente irritante hidrofóbico o anfifilico se selecciona a partir del grupo que consiste de penicilina, un aminoglucósido, aminociclitrol, tetraciclina, antibióticos de tipo macrólido, antibióticos de tipo cefalosporina , anti-palúdicos, antiprotozoarios , anti-helmínticos, antineoplásicos , benzodiazepinas , fenotiazinas , anestésicos, relajantes de músculo esquelético, antirreumáticos , agentes adrenérgicos , fármacos peptidicos, fármacos proteinicos, un agente calcimimético y agentes anti-inflamatorios no esferoidales. 46. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque dicho emulsificante tipo fosfolipido es una lecitina de huevo, fosfolipidos de yema de huevo, lecitina de soya o fosfolipidos de soya. 47. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque dicho emulsificante de tipo fosfolipido comprende un fosfolipido que se selecciona a partir del grupo que consiste de 1,2-dilauroil-sn-glicerol (DLG) , 1 , 2-dimiristoil-sn-glicerol (DMG), 1, 2-dipalmitoil-sn-glicerol (DPG), 1 , 2-diestearoil-sn-glicerol (DSG) ; ácidos fosfatidicos tales como ácido 1 , 2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfatidico, sal sódica (DMPA,Na), ácido 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidico, sal sódica (DPPA,Na), ácido 1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfatidico, sal sódica (DSPA,Na); fosfatidilcolinas tales como 1 , 2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC), 1,2-dimiristoil-sn--glicero-•3--fosfocolina (DMPC) , 1,2-dipalmitoil-sn--glicero-3--fosfocolina (DPPC) , 1,2-dipalmitoil- sn--glicero-¦3--fosfocolina (DPPC) , 1,2-diestearoil- sn--glicero-¦3· -fosfocolina (DSPC) , 1,2-diestearoil-¦sn--glicero-¦3· -fosfocolina (DSPC) ; fosfatidiletanolaminas tales como 1 , 2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DLPE), 1 , 2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DMPE), 1 , 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DPPE), 1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE) ; fosfatidilgliceroles tales como 1, 2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfoglicerol , sal sódica (DLPG) , 1 , 2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol , sal sódica (DMPG) , 1 , 2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1-glicerol, sal de amonio (DMP-sn-l-G, H ) , 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal sódica (DPPG,Na), 1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol , sal sódica (DSPG,Na), 1 , 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1-glicerol, sal sódica (DSP-Sn-lG, Na ) , fosfatidilserinas tales como 1 , 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina, sal sódica (DPPS,Na), l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC), l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal sódica (POPG,Na), l-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol , sal de amonio (POPG,NH4), 1-Palmitoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (P-liso-PC) y 1-estearoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (S-liso-PC) y combinaciones de los mismos. 48.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque el estabilizador de carga es una solución reguladora, un ácido o una sal del mismo. 49. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque la solución reguladora se selecciona a partir del grupo que consiste de soluciones reguladoras de dietanolamina , glicina, citrato, acetato, histidina, fosfato, carbonato, meglumina, N-metilglucamina y tris (hidroximetil) -aminometano (TRIS) . 50. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el ácido o la sal del mismo se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido decanoico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido icosanoico, ácido behénico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido alfa-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentanóico, y sales de los mismos. 51. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque la fase oleosa comprende un aceite vegetal o un aceite vegetal hidrogenado . 52. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque el aceite vegetal o aceite vegetal hidrogenado se selecciona a partir del grupo que consiste de aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de soya, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de menta, aceite de coco y aceite de semilla de palma. 53. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque la fase oleosa se selecciona a partir del grupo que consiste de cera de abejas, vitamina E, ácido oleico, monoglicéridos de cadena de longitud media, diglicéridos, triglicéridos, triglicéridos estructurados, y mezclas de los mismos. 54. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque la formulación es estable a temperaturas desde aproximadamente 5°C hasta aproximadamente 40°C. 55. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque la formulación es estable después de someter al autoclave. 56. - Un método para administrar la formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 14 a un individuo en necesidad de la misma, caracterizado porque la administración es intravenosa. 57. - El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la formulación se administra mediante infusión. 58. - El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la formulación se administra mediante inyección de bolo. 59. - Un método para preparar la formulación de conformidad con la reivindicación 14 que comprende los siguientes pasos: i. mezclar la fase acuosa y el estabilizador de carga; ii. disolver el compuesto calcimimético en la fase oleosa a una temperatura elevada; iii. mezclar la fase oleosa del paso (b) y la fase acuosa del paso (a) y dicho emulsificante; iv. homogenizar la formulación; y v. opcionalmente ajusfar el pH. 60. - Un método para tratar a un individuo en necesidad de un calcimimético que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de conformidad con la reivindicación 14. 61. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque dicho individuo padece de hiperparatiroidismo . 62. - El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque dicha cantidad terapéuticamente efectiva reduce los niveles de hormona paratiroidea (PTH) en dicho individuo. 63. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque dicho individuo padece de una enfermedad renal crónica asociada con niveles elevados de PTH y dicha cantidad terapéuticamente efectiva reduce los síntomas de enfermedad renal en dicho individuo . 6 . - El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque dicho individuo padece de hiperparatiroidismo. 65. - El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque dicho hiperparatiroidismo es hiperparatiroidismo primario. 65.- El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque dicho hiperparatiroidismo es hiperparatiroidismo secundario. 67. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque dicho individuo padece de hipercalcemia . 68. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque dicha cantidad terapéuticamente efectiva reduce los niveles de calcio en suero de dicho individuo en comparación con los niveles de calcio en suero de dicho individuo en ausencia de la administración de dicha formulación. 69. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque dicha cantidad terapéuticamente efectiva reduce los niveles de fósforo en suero de dicho individuo en comparación con los niveles de fósforo en suero de dicho individuo en ausencia de la administración de dicha formulación. 70. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque dicho individuo padece de carcinoma paratiroideo . 71. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque dicha formulación se administra en una cantidad para obtener una iPTH menor o igual a 250 pg/ml. 72. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque dicha formulación se administra a una dosis de aproximadamente 20 mg por día hasta aproximadamente 200 mg/dia. 73. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la dosis de dicho compuesto calcimimético en dicha formulación se mantiene a la dosis que está siendo administrada si el individuo tiene una iPTH menor o igual a 200 pg/ml. 74. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la dosis de dicho compuesto calcimimético se mantiene a la dosis que está siendo administrada si el individuo tiene un nivel de calcio en suero menor de 7.8 mg/dl. 75. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque dicha formulación se administra en combinación con una composición que comprende vitamina D o un análogo de vitamina D. 76. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque dicha formulación se administra en combinación con otro calcimimético . 77. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque dicha formulación se administra en combinación con una composición que comprende un inhibidor del citocromo P450 2D6. 78.- El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque dicho individuo padece de calcificación vascular y dicha cantidad terapéuticamente efectiva reduce la formación, crecimiento o deposición de depósitos de cristal de hidroxiapatita de la matriz celular en los vasos sanguíneos de dicho individuo . 79.- El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque dicho individuo padece de calcificación de la coronaria, de las válvulas, de la aorta, u otro vaso sanguíneo. 80·- El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque dicho individuo padece de enfermedad renal poliquística o un trastorno relacionado con podocito. 81.- El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque dicho trastorno relacionado con podocito es podocitopenia, incrementado en la anchura del proceso del pie, desvanecimiento o un decremento en la longitud del diafragma de la hendidura, una disminución de densidad de podocito o lesión de podocito .