WO2021232123A1

WO2021232123A1 - Plataforma para mascaramento de sabor

Info

Publication number: WO2021232123A1
Application number: PCT/BR2021/050175
Authority: WO
Inventors: Maira Neto Zampier Farias DE SOUZA; Rodrigo Caetano Monti GUEDES
Original assignee: Ourofino Saude Animal Ltda
Current assignee: Ourofino Saude Animal Ltda
Priority date: 2020-05-22
Filing date: 2021-04-27
Publication date: 2021-11-25
Anticipated expiration: 2022-11-22
Also published as: CO2022018290A2; AR122122A1; UY39184A; MX2022014628A; BR102020010237A2

Abstract

A presente invenção proporciona a uma plataforma para mascaramento de sabor amargo ou desagradável de um ingrediente ativo, caracterizada por ser uma emulsão água- em-óleo, na qual o ingrediente ativo de sabor amargo encontra-se livremente solúvel na fase interna (solução aquosa), com fase externa composta por óleo, que possui características superiores de palatabilidade e aceitabilidade dos animais, sem a adição de adoçantes, para administração a animais de companhia.

Description

PLATAFORMA PARA MASCARAMENTO DE SABOR

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção se refere a uma plataforma para mascaramento de sabor amargo ou desagradável de um ingrediente ativo, caracterizada por ser uma composição na forma de emulsão água-em-óleo, na qual o ingrediente ativo de sabor amargo encontra-se livremente solúvel na fase interna (solução aquosa), com fase externa composta por óleo, para administração a animais de companhia.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

[002] Diversos medicamentos de uso oral na forma liquida possuem sabor amargo ou desagradável, sendo este um importante fator na falta de adesão ao tratamento, principalmente quando este é indicado para uso crónico ou prolongado e, portanto, deve ser um ponto considerado durante o desenvolvimento de composições farmacêuticas orais, principalmente para animais.

[003] Outras formas farmacêuticas como, por exemplo, as injeções, são amplamente utilizadas para a administração de medicamentos em animais, principalmente os de grande porte como bovinos, devido a menores custos de produção e maior conveniência para a aplicação. No entanto, não é a via de administração preferida no caso de pequenos animais por apresentar problemas como dor e reação local, sendo assim, a administração por via oral a preferida para animais de companhia como cães e gatos.

[004] Os comprimidos, por sua vez, são considerados problemáticos, principalmente no que tange a administração, devido a difícil deglutição e as chances de não serem ingeridos em sua totalidade pelo animal, que pode consumir somente uma parte dele. Há ainda as composições palatáveis mastigáveis, conhecidas como soft chew, porém são possíveis somente para algumas drogas e para algumas espécies, e ainda apresentam um processo de fabricação complexo e oneroso, no qual diversos fatores devem ser considerados além da aceitabilidade final do medicamento, como a compatibilidade do ativo e a estabilidade do palatabilizante .

[005] Há diversos métodos conhecidos no estado da técnica para o mascaramento do sabor de ingredientes ativos de sabor/odor desagradável tornando-os palatáveis como, por exemplo, a adição de agentes adoçantes, a utilização de meios de revestimento ou mesmo a granulação para evitar que o ingrediente ativo entre em contato direto com o paladar do animal.

[006] Mediante as dificuldades anteriormente apresentadas, especialmente para gatos, detectou-se a necessidade de desenvolvimento de uma formulação liquida que atendesse os parâmetros de palatabilidade e aceitabilidade, sem a utilização de adoçantes na composição.

[007] Durante este desenvolvimento, verificou-se que formulações na forma de emulsão são comumente usadas para mascarar o sabor/odor desagradável de fármacos/alimentos ou para a proteção de ativo, sendo detectadas diferentes tecnologias com o intuito de obter uma composição final que seja mais aceita.

[008] Uma composição na forma de emulsão simples ou múltipla pode ser aplicada de acordo com a necessidade fisico-quimica do ativo ou da liberação requerida para o fármaco, a fim de obter a liberação controlada de um fármaco, tanto para protegê-lo de um determinado pH, quanto para manutenção da atividade do principio ativo por um período de tempo prolongado.

[009] As emulsões múltiplas, de acordo com Khan A.Y. et al.: Multíple emulsíon: an ovíervíew, Curr Drug Deliv. 2006 Oct;3 (4):429-43), são sistemas complexos onde existem simultaneamente óleo-em-água e emulsão de água-em-óleo, os quais são estabilizados por altas concentrações de surfactantes, sendo este extremamente importante para alcançar a estabilidade do sistema. Assim, são sistemas termodinamicamente instáveis e, porventura, pode ocorrer a separação de fases.

[010] Assim como as emulsões múltiplas, as microemulsões e nanoemulsões são sistemas semelhantes, que também necessitam de altas concentrações do surfactante para obter estabilidade, de acordo com Kale et al.: Emulsíon, Micro- emulsíon and Nano Emulsíon (Sys Rev Pharm. 2017;8(1):39- 47). Uma microemulsão reversa A/O, por exemplo, pode ser utilizada para mascarar o sabor desagradável de uma droga hidrossolúvel, onde a fase externa previne o contato direto da substância ativa dissolvida na fase aquosa com as papilas gustativas da língua e depois o gosto amargo do ativo após a administração oral, conforme Bhattacharya R. et al. Revíew on mícroemulsíon-As a potentlal novel drug delivery system. World Journal of Pharmacy and Pharmaceutlcal Sciences. (2016) 5(6); ISSN 2278-4357. Da mesma forma, seu processo produtivo é complexo e oneroso, o que muitas vezes o inviabiliza.

[011] O pedido de patente PI0211794 descreve uma base líquida excipiente farmaceuticamente aceitável que mascara o sabor, para administração de quantidades relativamente grandes de medicamentos de sabor desagradáveis, por meio da adição de sucralose em uma base excipiente.

[012] O pedido de patente PI0012326 descreve uma composição liquida para administração oral compreendendo um ingrediente ativo revestido com uma quantidade eficaz mascaradora de gosto composta por uma mistura de um polímero de (a) metacrilato dedimetilaminoetila e éster de ácido metacrílico neutro (MM/MMAE) e (b) um éster de celulose, em um veículo aquoso.

[013] No documento W003047502, foi apresentada composição farmacêutica diluída com sabor mascarado contendo um fármaco de sabor desagradável dissolvido numa base aquosa de excipiente, composta por polivinilpirrolidona e/ou copolividona e polietilenoglicol de alto peso molecular, além de um adoçante e um agente de viscosidade.

[014] No pedido de patente EP0551820, são descritas composições farmacêuticas para uso oral que mascaram sabor por meio de microencapsulação do ativo ciprofloxacina, que é revestida por compostos neutros éster metílico ou etílico.

[015] O documento EP0140225 descreve uma emulsão A/O estável com capacidade única de se dissolver rapidamente soluções aquosas, obtida mediante a adição de polímeros ou copolímeros solúveis em água, que possui uma fase aquosa, uma fase polimérica, um líquido hidrofóbico inerte, um ou mais agentes emulsionantes além de surfactantes invertidos, sem a presença de ingredientes ativos.

[016] O documento WO9302664 trata de microemulsões auto- emulsionantes (A/O) estáveis, compostas por (i) uma fase lipofílica com triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média e um surfactante de baixo HLB, (ii) uma fase hidrofilica de base aquosa contendo um agente terapêutico solúvel e (iii) um tensoativo de HLB elevado.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[017] A presente invenção proporciona uma plataforma para mascaramento de sabor amargo ou desagradável de um ingrediente ativo, caracterizada por ser uma emulsão água- em-óleo, na qual o ingrediente ativo de sabor amargo encontra-se livremente solúvel na fase interna (solução aquosa), com fase externa composta por óleo, que possui caracteristicas superiores de palatabilidade e aceitabilidade dos animais, e sem a adição de adoçantes, para administração a animais de companhia.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[018] As figuras demonstram os resultados obtidos em teste pré-clínico realizado em gatos, comparando a formulação da invenção (F027-031) com a composição do ativo em solução aquosa (F027-006).

[019] A Figura 1 mostra o gráfico com a porcentagem de salivação dos animais.

[020] A Figura 2 mostra o resultado de ânsia de vómito dos animais.

[021] A Figura 3 mostra o resultado do ato de "chacoalhar de cabeça" dos animais.

[022] A Figura 4 mostra o percentual de eliminação das composições pelos animais.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[023] A presente invenção está direcionada a uma plataforma para mascaramento de sabor amargo ou desagradável de um ingrediente ativo, caracterizada por ser uma emulsão água- em-óleo, na qual o ingrediente ativo de sabor amargo encontra-se livremente solúvel na fase interna (solução aquosa), com fase externa composta por óleo, com caracteristicas superiores de palatabilidade e aceitabilidade pelos animais, sem a adição de adoçantes, para administração a animais de companhia.

[024] A composição da presente invenção possui a palatabilidade melhorada por meio do desenvolvimento de uma emulsão água-em-óleo (A/O), na qual um ingrediente ativo foi solubilizado em água (fase interna), utilizando um tensoativo polimérico derivado de dimeticone. Tal tensoativo possui a vantagem de ser eficiente em baixas concentrações, podendo formar emulsões por processos à quente ou a frio, e proporcionam estabilidade térmica superior, bem como compatibilidade com eletrólitos e diversos ingrediente ativos.

[025] Como fase externa desta emulsão água-em-óleo, utiliza-se uma fase oleosa conhecida por ter baixa toxicidade, ser liquida em temperatura de estocagem (aproximadamente 25°C), e ter baixo peso molecular.

[026] Assim, em uma concretização preferencial da invenção, é obtida uma plataforma na forma de emulsão água-em-óleo para mascaramento de sabor amargo ou desagradável de um ingrediente ativo, contendo um tensoativo/ solubilizante e um veiculo como fase oleosa, além de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[027] Os ingredientes utilizados nas composições da presente invenção são preferencialmente selecionados dentre aqueles farmaceuticamente aceitáveis e podem ser selecionados, porém não restritos a um ou mais dos grupos que consistem em:

(1) Agentes tensoativos/solubilizantes: Ésteres de sorbitano e seus etoxilados, lecitina, Cetyl PEG/PPG- 10/1 Dimethicone Triglyceride poloxâmero, alquil éteres de polioxietileno, derivados do polioxietileno do óleo de rícino, estearatos de polioxietileno, pirrolidona, lauril sulfato de sódio, propilenoglicol, glicerina, triacetina, sorbitol, ciclometicone, polidextrose, ésteres, polietilenoglicol ésteres de sorbitano ésteres de manitol, Polyglyceryl-4 Laurate, Polyglyceryl-6 Laurate, polímero do ácido acrílico, Polyglyceryl-3 Polyricinoleate;

(2) Agentes veículos fase oleosa: óleo mineral de cadeia leve e pesada, óleos vegetais e derivados (ex. soja, canola, milho, rícino, algodão, amendoim, coco, abacate, oliva), esteres (ex. triglicerídeos de cadeia média e longa oleoato de etila, miristato isopropila, benzoato de benzila, palmitato de isopropila, monocaprilato de propilenoglicol, Propylene glycol di/monocaprylocaprate, Glyceryl monooleate, Propylene Glycol Caprylate;

(3) Agentes preservantes e/ou conservantes antimicrobianos : metilparabeno, propilparabeno, álcool benzílico, parabenos, cloreto de benzalcônio, bronopol, cetrimida, clorobutanol , fenoxietanol, imidazolidinil uréia, isotiazolinonas, ácidos benzóico, sórbico e derivados, ácido dehidroacético, ácido ferúlico;

(4) Agentes antioxidantes e/ou redutores: BHT, BHA, EDTA dissódico e tetrassódico, propilgalato, metabisulfito de sódio, tocoferóis, ácidos fenólicos, ácido ascórbico e seus derivados e ácido cítrico.

[028] Um exemplo de concretização da presente invenção está descrito na Tabela 1 abaixo, porém não deve ser considerado como limitante ao escopo da invenção.

Tabela 1 - Exemplo de concretização da invenção

[029] O processo para a obtenção da composição da presente invenção compreende em:

Fase 1

1 - Em um recipiente, adicionar óleo mineral e BHT e homogeneizar até total solubilização.

2 - Acrescentar Cetyl PEG/PPG-10/1 Dimethicone e homogeneizar.

Fase 2

1 - Em outro recipiente, adicionar glicerina.

2- Adicionar metilparabeno e propilparabeno, homogeneizar até total solubilização. 3 - Adicionar água e homogeneizar.

4 - Adicionar o ingrediente ativo e homogeneizar até total solubilização.

5- Verter a mistura obtida na fase 2 à mistura da fase 1, com agitação constante, por um período de 10 minutos, até a obtenção da emulsão água-em-óleo (A/O).

[030] Ao ser administrada, a fase oleosa entra em contato com as papilas gustativa do animal, resultando no aumento da aceitabilidade do produto melhorando a adesão ao tratamento terapêutico, sendo que esta avaliação foi demonstrada mediante a comparação com um produto comercial disponível no mercado.

[031] Para condução do estudo pré-clínico, foram selecionados 21 gatos adultos, sem raça definida, sendo preferencialmente 10 machos e 10 fêmeas, saudáveis e apresentando bom estado nutricional, que foram identificados pelo nome conforme rotina do local de estudo.

[032] A etapa de tratamento e manutenção dos animais foi realizada em gatil coletivo com solário, as instalações foram limpas e foi fornecida ração específica balanceada duas vezes ao dia e água à vontade.

[033] Nos dias dos tratamentos, minutos antes na administração dos produtos, os animais foram devidamente contidos, de forma individual, para permitir a administração dos respectivos tratamentos. E, momentos antes do tratamento, os gatos foram pesados individualmente e randomizados de acordo com o peso e sexo, de modo que foram obtidos 3 grupos: grupo I e II com 8 animais e o grupo III com 5 animais. [034] Foram testadas as três formulações: F027-031 (invenção), F027-006 (solução aquosa contendo ingrediente ativo) e placebo. Administradas por via oral em frasco conta-gotas de 10 mL, uma vez ao dia, durante 2 dias. Os Grupos I e II receberam F027-031 e do placebo em dias alternados. O Grupo III recebeu apenas o F027-006 durante todo o estudo, sendo que para cada formulação foi administrada a dose a seguir:

- F027-031: 2 gotas/Kg p.v.

- Placebo: 2 gotas/Kg p.v.

- F027-006: 1 gota/kg p.v.

[035] Primeiramente as formulações foram colocadas em um recipiente adequado e oferecidas aos animais, a fim de verificar se os mesmos demonstrariam interesse e iriam ingerir voluntariamente.

[036] Quando estes não demonstravam interesse, as formulações foram administradas por via oral com auxilio do frasco conta-gotas e, após cada administração, o pesquisador observou e pontuou questões relacionadas à: administração do tratamento, reações do animal à administração do tratamento, sinais observados durante e logo após a administração do tratamento. Em seguida, comparou o escore obtido em cada caso.

[037] As Figuras 1 a 4 mostram o gráfico com a porcentagem da reação especifica observada nos gatos e, mediante resultados obtidos, é possível inferir que os animais dos grupos I e II tiveram reações muito semelhantes nos tratamentos com a formulação da invenção e o placebo. Enquanto os animais do grupo III, tratados com o produto comercial disponível, apresentaram mais sinais incompatíveis com a palatabilidade desta formulação, que pode ser evidenciado pela frequência e grau de salivação, maior ocorrência de ânsia de vómito, ato de chacoalhar a cabeça e maior eliminação do tratamento.

[038] Com base nestas observações, pode-se afirmar que a formulação da invenção apresentou melhores resultados que a formulação do produto comercial e foi muito semelhante ao placebo, o que sugere a ocorrência do mascaramento do gosto amargo do ingrediente ativo.

[039] Assim, a presente invenção proporciona uma plataforma para mascaramento de sabor amargo ou desagradável de ingredientes ativos, sendo útil para administração a animais de companhia, principalmente felinos.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Plataforma para mascaramento de sabor amargo ou desagradável de um ingrediente ativo caracterizada por ser uma composição na forma de emulsão água-em-óleo compreendendo um tensoativo/solubilizante, um veiculo como fase oleosa e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para uso veterinário.

2. Plataforma, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo tensoativo ser polimérico ou monomérico.

3. Plataforma, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo tensoativo polimérico ser um derivado de dimeticone .

4. Plataforma, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela fase oleosa ser de baixo peso molecular.

5. Plataforma, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela fase oleosa ser selecionada dentre óleo mineral de cadeia leve e pesada, óleos vegetais e derivados (ex. soja, canola, milho, rícino, algodão, amendoim, coco, abacate, oliva), esteres (ex. triglicerideos de cadeia média e longa oleoato de etila, miristato isopropila, benzoato de benzila, palmitato de isopropila, monocaprilato de propilenoglicol, Propylene glycol di/monocaprylocaprate, Glyceryl monooleate, Propylene Glycol Caprylate

6. Plataforma, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelos excipientes serem selecionados dentre agentes tensoativos/solubilizantes , agentes preservantes e/ou conservantes antimicrobianos e agentes antioxidantes e/ou redutores.

7. Plataforma, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelos agentes tensoativos/solubilizantes serem selecionados dentre ésteres de sorbitano e seus etoxilados, lecitina, Cetyl PEG/PPG-10/1 Dimethicone Triglyceride poloxâmero, alquil éteres de polioxietileno, derivados do polioxietileno do óleo de ricino, estearatos de polioxietileno, pirrolidona, lauril sulfato de sódio, propilenoglicol, glicerina, triacetina, sorbitol, ciclometicone, polidextrose, ésteres, polietilenoglicol ésteres de sorbitano ésteres de manitol, Polyglyceryl-4 Laurate, Polyglyceryl-6 Laurate, polímero do ácido acrílico, Polyglyceryl-3 Polyricinoleate.

8. Plataforma, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelos agentes preservantes e/ou conservantes antimicrobianos serem selecionados dentre metilparabeno, propilparabeno, álcool benzílico, parabenos, cloreto de benzalcônio, bronopol, cetrimida, clorobutanol, fenoxietanol, imidazolidinil uréia, isotiazolinonas, ácidos benzóico, sórbico e derivados, ácido dehidroacético, ácido ferúlico.

9. Plataforma, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelos agentes antioxidantes e/ou redutores serem selecionados dentre BHT, BHA, EDTA dissódico e tetrassódico, propilgalato, metabisulf ito de sódio, tocoferóis, ácidos fenólicos, ácido ascórbico e seus derivados e ácido cítrico.

10. Plataforma, de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizada por ser utilizada no tratamento de animais de companhia.