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MX2008012860A - Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas. - Google Patents

Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas.

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MX2008012860A
MX2008012860A MX2008012860A MX2008012860A MX2008012860A MX 2008012860 A MX2008012860 A MX 2008012860A MX 2008012860 A MX2008012860 A MX 2008012860A MX 2008012860 A MX2008012860 A MX 2008012860A MX 2008012860 A MX2008012860 A MX 2008012860A
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MX
Mexico
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compound according
ring
aliphatic
optionally substituted
nhc
Prior art date
Application number
MX2008012860A
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English (en)
Inventor
Luc Farmer
Jingrong Cao
Francois Maltais
Cornelia Forster
Albert Pierce
Marion Wannamaker
Huai Gao
Mark Ledeboer
Francesco Salituro
David Messersmith
Tiansheng Wang
John Duffy
Gabriel Martinez-Botella
Valerie Marone
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de las proteína cinasas, en particular de las cinasas de la familia JAK. La invención también provee composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades, estados patológicos o trastornos.

Description

DESAZAPURINAS DE UTILIDAD COMO INHIBIDORES DE JANUS CINASAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de Janus cinasas (JA ) . La invención también provee composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y métodos para usar las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las Janus cinasas (JAK) son una familia de tirosincinasas que consisten en JAK1, JAK2 , JAK3 y TYK2. Las JAK juegan un papel esencial en las señales de citoquinas . Los sustratos corriente abajo de la familia JAK de cinasas incluyen las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT) . Se han implicado las señales JAK3 en la mediación de muchas respuestas inmunes anormales tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, además de enfermedades malignas sólidas o hematológicas tales como leucemias y linfornas. Se ha implicado JAK2 en trastornos mieloproliferativos , que incluyen policitemia vera, trombocitemia esencial, REF. : 197182 mielofibrosis idiomática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocitica crónica, leucemia eosinofilica crónica, síndrome hipereosinofilico y enfermedad sistemática de mastocitos . En consecuencia, hay una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteína cinasas. En particular, sería deseable desarrollar compuestos útiles como inhibidores de cinasas de la familia JAK.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora de halló que los compuestos de esta invención y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son efectivos como inhibidores de proteína cinasas, particularmente las cinasas de la familia JAK. Estos compuestos tienen la fórmula general I: I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el anillo A, R1, R2 y R3 son como se definen en la presente .
Estos compuestos y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son de utilidad para tratar o reducir la gravedad de una variedad de trastornos, incluyendo trastornos proliferativos , trastornos cardíacos, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, condiciones patológicas asociadas con el trasplante de órganos, trastornos inflamatorios o trastornos mediados inmunológicamente en un paciente. Los compuestos y las composiciones provistas por esta invención son también de utilidad para estudiar las JAK cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por estas cinasas,- y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y terminología general Tal como se usa en la presente, se aplican las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. A los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics, 75° Ed. 1994. Además, se describen los principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry" , Thomas Sorrell, University Science Books , Sausalito: 1999 y " arch's Advanced Organic Chemistry" , 5 Ed. , Ed.: Smith, M.B. y March, J., eds . , John Wiley & Sons, New York: 2001, cuyos contenidos completos se incorporan a la presente como referencia . Tal como se describe en la presente, los compuestos de la invención opcionalmente pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes , tales como se ilustran en general con anterioridad, o como se ejemplifica mediante las particulares clases, subclases y especies de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se use indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido" . En general, el término "sustituido", sea precedido por término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de uno o más radicales hidrógeno en determinada estructura con el radical de un sustituyente especifico. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Tal como se describe en la presente, cuando la expresión "opcionalmente sustituido" precede una lista, dicha expresión se refiere a todos los grupos sustituibles posteriores en esa lista. Si un radical o estructura de sustituyente no se identifica o define como "opcionalmente sustituido" , el radical o estructura de sustituyente no están sustituidos. Por ejemplo, si X es halógeno; alquilo Ci_ 3 opcionalmente sustituido o fenilo; X puede ser alquilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido. De la misma manera, cuando la expresión "opcionalmente sustituido" sigue a una lista, dicha expresión también se refiere a todos los grupos sustituibles en la lista anterior, salvo que se indique de otra manera. Por ejemplo: cuando X es halógeno, alquilo Ci_3 o fenilo, en donde X está opcionalmente sustituido con Jx, entonces tanto alquilo Ci_3 y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con Jx. Como resulta obvio para el especialista en el arte, los grupos tales como H, halógeno, N02, CN, NH2, OH u OCF3 no estarán incluidos porque no son grupos sustituibles. Las combinaciones de sustituyentes contempladas por esta invención de preferencia son el resultado de la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", tal como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se sujetan a condiciones para permitir su producción, detección, y, de preferencia, su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los objetos descritos en la presente. En algunas formas de realización, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno no sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana . El término "alif tico" o "grupo alif tico" , tal como se usa en la presente, significa una cadena hidrocarbonada lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o varias unidades de insaturación . Salvo que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en aún otras formas de realización más, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos apropiados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Otros ejemplos de grupos alifáticos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo y sec-butilo. El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo" ) se refiere a un hidrocarburo que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula, y en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillos bicíclicos tiene 3-7 miembros. Salvo que se especifique otra cosa, el término "cicloalifático" se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico o hidrocarburo C8-Ci2 bicíclico. Los grupos cicloalifáticos incluyen, pero sin limitación, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo . Otros ejemplos de grupos alifáticos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo , ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y cicloheptenilo . El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" tal como se usa en la presente se refiere a un sistema de anillos monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos en el cual uno o varios miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado de modo independiente y que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. En algunas formas de realización, el grupo "heterociclo" , "heterociclilo" o "heterocíclico" tiene 3 a 14 miembros del anillo en donde uno o varios miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado, de modo independiente, de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, sin limitación, los siguientes monociclos: 2 tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo , 2 tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3 morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfplino, 3-tiomorfolino, 4 tiomorfolino, 1-pirrolidinilo , 2-pirrolidinilo, 3 pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo , 2 tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo , 1 piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1 pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5 pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3 piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo , 3 tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2 imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo ; y los siguientes biciclos: 3-lH-bencimidazol-2-ona, 3- (1-alquil) -bencimidazol-2-ona, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona . El término "heteroátomo" significa uno o varios de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3 , 4-dihidro-2#-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo sustituido con N) . El término "insaturado" , tal como se usa en- la presente, significa que un resto tiene una o varias unidades de insaturación. El término "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo" , "aralcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillos carbocíclicos monocíclicos , bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de 6 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. El término "arilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo arilo" . Los ejemplos de los anillos arilo incluyen fenilo, naftilo y antraceno . El término "heteroarilo" , usado solo o como parte de un resto más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi" , se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o varios heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo y que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático" . Otros ejemplos de anillos heteroarilo incluyen los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo) , 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo) , triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo) , 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo) , isotiazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo , 1,3,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo y los siguientes biciclos: bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo) , purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo) . En algunas formas de realización, un grupo arilo (que incluye aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (que incluye heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o varios sustituyentes . Los sustituyentes apropiados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo están seleccionados de los enumerados en las definiciones de R2 y R4 que siguen. Otros sustituyentes apropiados incluyen: halógeno; -R°; -0R°; -SR°; 1 , 2-metilendioxi ; 1 , 2-etilendioxi ; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; -(CH2) i-2 (Ph) , opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph) , opcionalmente sustituido con R°; -N02; -CN; -N(R°)2; NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C (O) N (R°) 2 ; -NR°C (S) N (R°) 2 ; -NR°C02R°; -NR°NR°C (O) R°; -NR°NR°C (O) N (R°) 2 ; -NR°NR°C02R° ; -C(0)C(0)R°; -C(0)CH2C(0)R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; C(S)N(R°)2; -0C(0)N(R°) 2; -OC(0)R°; -C(0)N(OR°) R° ; -C(NOR°) R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR°S02N (R°) 2 ; -NR°S02R°; -N(0R°)R°; -C ( =NH) -N (R°) 2 ; o - (CH2) 0-2NHC (O) R°; en donde cada aparición independiente de R° está seleccionada de hidrógeno, alifático Ci_6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico no sustituido de 5-6 miembros, fenilo, -O(Ph) o -CH2(Ph) , o dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con los átomos a los que cada grupo R° está unido, forman un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8-miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8- miembros, en donde dicho anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° están seleccionados de NH2, NH(alifático Ci_ ) , N(alifático Ci_4)2, halógeno, alifático Ci_ 4, OH, O(alifático d-4) , N02 , CN, C02H, C02 (alifático d_4) , O (haloalifático Ci_ ) , o halo (alifático Ci_4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos Ci_4 anteriores de R° no está sustituido . En algunas formas de realización, un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o varios sustituyentes . Sustituyentes apropiados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de aquellos que se enumeraron con anterioridad para un carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =0, =S, =NNHR* , =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 (alquilo) , o =NR* , donde cada R* está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un alifático Ci_6 opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* están seleccionados de NH2, NH (alifático Ci_4), N (alifático Ci-4)2, halógeno, alifático Ci_4, OH, O (alifático Ci_4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático Ci_4) , 0 (haloalifático Ci_4) o halo (alifático Ci_4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos Ci-4 anteriores de R* no está sustituido. En algunas formas de realización, los sustituyentes en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático incluyen -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, C(0) CH2C(0)R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C ( =S ) N (R+) 2 , -C (=NH) -N (R+) 2 o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un alifático Ci_6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, - (CH2) i_2 (Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo no sustituido de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno o azufre o dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomados juntos con el o los átomos a los que está unido cada grupo R+, forman un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, en donde dicho anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el grupo fenilo de R+ están seleccionados de NH2, NH (alifático Ci_4) , N(alifático Ci_4)2, halógeno, alifático Ci_ 4, OH, O(alifático Ci_4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático Ci_4), O(halo alifático Ci_4), o halo (alifático Ci_4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos Ci_4 de R+ no está sustituido. Como se detalló con anterioridad, en algunas formas de realización, dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en la presente) , se pueden tomar junto con los átomos a los que cada variable está unida para formar un anillo heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros. Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) se toman juntos con el o los átomos a los que está unido cada grupo variable incluyen, pero sin limitación, los siguientes: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) que están unidas al mismo átomo y se toman juntas con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde ambas apariciones de R° se toman juntas con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) que están unidas a diferentes átomos y se toman juntas con ambos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo está sustituido con dos estas dos apariciones de R° se toman juntas con los átomos de oxigeno a los que están unidas para formar un anillo fusionado con oxígeno de Se apreciará que una variedad de otros anillos se pueda formar cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) se tomen juntas con los átomos a los que cada variable está unida y que los ejemplos detallados con anterioridad no pretendan ser limitativos. En algunas formas de realización, una cadena de alquilo o alifática puede estar opcionalmente interrumpida por otro átomo o grupo. Esto significa que una unidad de metileno de la cadena de alquilo o alifática está opcionalmente reemplazada con otro átomo o grupo. Los ejemplos de estos átomos o grupos incluirán, pero sin limitación, -NR-, -O-, -S-, -C02-, -OC(O)-, -C(0)CO-, -C(O)-, -C(0)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(0)0-, -S02NR-, -NRS02-, -NRC(0)NR-, -OC(0)NR-, -NRS02NR-, -SO- o -S02-, en donde R es como se define en la presente. Salvo que se especifique otra cosa, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Las interrupciones opcionales se pueden producir tanto dentro de la cadena como en los extremos de la cadena; es decir, en el punto de unión y/o en el extremo terminal. Los reemplazos opcionales también pueden ser adyacentes entre sí dentro de una cadena siempre que dé como resultado un compuesto químicamente estable. Salvo que se especifique otra cosa, cuando el reemplazo o la interrupción se produce en el extremo terminal, el átomo de reemplazo se une a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si -CH2CH2CH3 está opcionalmente interrumpido por -0-, el compuesto resultante puede ser -OCH2CH3, -CH2OCH3 o -CH2CH2OH. Tal como se describe en la presente, un enlace dibujado desde un sustituyente hasta el centro de un anillo dentro de un sistema de anillos múltiples (tal como se indica más abajo) representa la sustitución del sustituyente en cualquier posición sustituible en cualquiera de los anillos entro del sistema de anillos múltiples. Por ejemplo, la Figura a representa una posible sustitución en cualquiera de las posiciones indicadas en la Figura b.
Figura a Figura b Esto también se aplica a sistemas de anillos múltiples fusionados con sistemas de anillos opcionales (que se representan por medio de líneas punteadas) . Por ejemplo, en la Figura c, X es un sustituyente opcional tanto para el anillo A como para el anillo B.
Figura c Sin embargo, si dos anillos en un sistema de anillos múltiples tienen cada uno diferentes sustituyentes dibujados desde el centro de cada anillo, entonces, salvo que se especifique otra cosa, cada sustituyente representa solo una sustitución en el anillo al que está unido. Por ejemplo, en la Figura d, Y es un sustituyente opcional para el anillo A solo y X es un sustituyente opcional para el anillo B solo.
Figura d Salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o conformacionales ) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros (Z) y (E) de enlace doble e isómeros conformacionales (Z) y (E) . En consecuencia, los isómeros estereoquimicos individuales asi como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales ) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Salvo que se establezca otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente , salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o varios átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto en el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono 13C- o 14C-enriquecido están dentro del alcance de la invención. Tales compuestos son de utilidad, por ejemplo, como herramientas de análisis o sondas en ensayos biológicos .
Descripción de los compuestos de la invención La presente invención se refiere a un compuesto fórmula I: I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : Anillo A es un heteroarilo monociclico de 5 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre unidos a través de un átomo de carbono con la desazapurina, con la condición de que no haya más de un heteroátomo de oxígeno o azufre en el Anillo A y si hay un heteroátomo de oxígeno o azufre, entonces no haya más de dos heteroátomos de nitrógeno en el Anillo A, en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con hasta 1-3 apariciones de R8; R1 es -(alifático Ci_2)p-R4, en donde R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JR1; R2 es -(alifático Ci_2)d-R5/ en donde R2 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JR2; p y d son cada uno, de modo independiente, 0 ó 1 ; R4 es H, halógeno, CN, NH2, N02 , CF3 , alifático Ci_4, ciclopropilo, NCH3, OCH3 , -C(=0)NH2, -C(=0)CH3, -NC(=0)CH3 u OH; R5 es H, halógeno, CN, NH2 , N02 , CF3 , alifático Ci_4, ciclopropilo, NCH3 , OCH3 , -C(=0)NH2, -C(=0)CH3, -NC(=0)CH3 u OH; cada JR1 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, OCH3 , OH, N02 , NH2, SCH3) NCH3 , CN o alifático Ci-2 no sustituido; o dos JR1, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o C=0; cada JR2 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, OCH3 , OH, N02 , NH2 , SCH3, NCH3 , CN o alifático C1-2 no sustituido; o dos J , junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o C=0; R3 es -(U)m-X; U es un alif tico 0?_6, en donde hasta dos unidades de metileno están reemplazadas, de modo opcional e independiente, con Gu y en donde U está opcionalmente sustituido con 1-4 Ju; Gu es -NH-, -NR6-, -O-, -S-, -C02-, -OC(O)-, -C(0)CO-, -C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NR6-, -NC ( =N-CN) - , -NHCO-, -NR6CO-, -NHC(0)0-, -NR6C(0)0-, -S02NH-, -S02NR6-, -NHS02-, -NR6S02- , -NHC(0)NH-, -NR6C(0)NH-, -NHC(0)NR6-, -NR6C(0)NR6, -OC(0)NH-, -OC(0)NR6-, -NHS02NH-, -NR6S02NH-, -NHS02NR6-, -NR6S02NR6-, -SO-o -S02-; R6 es alifático Ci_6 o un cicloalifático C3_i0; o dos grupos R6, junto con el átomo al que están unidos, forman opcionalmente un cicloalifático de 3-7 miembros o heterociclilo, en donde dicho alifático, cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R" , -OR" , -SR" , -N02, -CF3, -CN, -C02R" , -COR", OCOR" , CONHR" o NHCOR" , en donde R" es H o un alifático Ci_6 no sustituido; m es 0 6 1; X es H, halógeno, CN, N02, S(0)R, S02R o un grupo seleccionado de un alifático Ci_e, un cicloalifático C3_i0, un arilo C6-io, un heteroarilo de 5-10 miembros o un heterociclilo de 5-10 miembros, en donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 Jx; R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un alifático Ci_6, un cicloalifático C3-i0, un arilo C6_i0, un heteroarilo de 5-10 miembros o un heterociclilo de 5-10 miembros, en donde R está sustituido, de modo independiente y opcional, con 1-6 apariciones de JR; cada JR está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, L, - (Ln) -R' , - (Ln) -N (R' ) 2 , - (Ln) -SR' , -(Ln)-OR'f -(Ln) - (cicloalifático C3-io) , -(Ln)- (arilo C6-io) , - (Ln) -(heteroarilo de 5-10 miembros) , - (Ln) - (heterociclilo de 5-10 miembros) , oxo, haloalcoxi Cx-4, haloalquilo Ci_4/ -(Ln)-N02, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -C02R' , -C02H, -COR' , -COH, -OC(0)R' , -C(0)NHR', C(0)N(R' ) 2/ -NHC(0)R' O NR'C(0)R' ; o dos grupos JR, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes , junto con los átomos a los que cada grupo JR está unido, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros; cada Ju está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, L, -(Lj-R' , - (Ln) -N (R' ) 2 , -(Ln)-SR' , -(Ln)-OR' ( -(Ln) - (cicloalifático C3-i0) , - (Ln) - (arilo C6-i0) , -(Ln)-(heteroarilo de 5-10 miembros) , - (Ln) - (heterociclilo de 5-10 miembros) , oxo, haloalcoxi Ci-4 , haloalquilo Ci_4 , -(Ln)-N02, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -C02R' , -C02H, -COR' , -COH, -OC(0)R', -C(0)NHR' , C(0)N(R')2, -NHC(0)R' o NR'C(0)R' ; o dos grupos Ju, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes , junto con los átomos a los que cada grupo Ju está unido, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros; cada Jx está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, L, -(Ln)-R'( - (Ln) -N (R' ) 2 , - (L„) -SR' , - (L„) -0R' , - (LJ - (cicloalif tico C3-i0) , -(Ln)-(arilo C6-i0) , ~(Ln)- (heteroarilo de 5-10 miembros), - (Ln) - (heterociclilo de 5-10 miembros), oxo, haloalcoxi C1.-4, haloalquilo Ci-4/ -(Ln)-N02, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -C02R' , -C02H, -COR', -COH, -OC(0)R', -C(0)NHR', C(0)N(R')2, -NHC(0)R' O NR'C(0)R'; O dos grupos Jx, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con los átomos a los que cada grupo Jx está unido, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros; cada L es, de modo independiente, un alifático Ca_6 en donde hasta tres unidades de metileno están reemplazadas con -NH- , -NR7-, -O-, -S-, -C02-, -OC(O)-, -C(0)CO-, -C(O)-, -C(0)NH-, -C(0)NR7-, -NC(=N-CN)N, -NHCO- , -NR7CO- , -NHC(0)0-, -NR7C(0)0-, -S02NH-, -S02NR7-, -NHS02-, -NR7S02-, -NHC(0)NH-, -NR7C(0)NH-, -NHC(0)NR7-, -NR7C(0)NR7, -OC(0)NH-, -0C(0)NR7-, -NHS02NH-, -NR7S02NH-, -NHS02NR7- , -NR7S02NR7- , -SO- o -S02-; cada n es, de modo independiente, 0 ó 1; cada R' es, de modo independiente, H o alifático Ci_6; o dos grupos R' , junto con el átomo al que están unidos, forman opcionalmente un cicloalifático de 3-6 miembros o heterociclilo, en donde dicho alifático, cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R* , -0R* , -SR* , -N02, -CF3, -CN, -C02R*, -COR*, OCOR* , NHCOR* , en donde R* es H o alifático Ci_6; R7 está seleccionado de alifático Ci_6, cicloalifático C3_io, arilo C6-io# heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R7, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes , junto con los átomos a los que cada grupo R6 está unido, forman un heterociclilo de 3-8 miembros; cada R8 es, de modo independiente, -(alifático Ci_3)y-R9, en donde R8 está opcionalmente sustituido con 1-5 apariciones de JR8; cada y es, de modo independiente, 0 ó 1 ; R9 es halógeno, CN, NH2, N02 , CF3 , alifático Ci_4 , ciclopropilo, NHR10, N(R10)2, OR10, C(0)OR10, -C(0)NH2, C(0)R10, -NC(0)R10 U OH; R10 es alifático Ci_4 ; cada JR8 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, OCH3 , OH, N02 , NH2, SCH3 , NCH3 , CN o alifático Ci-2 no sustituido; o dos JR8 , junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o C=0; con la condición de que dicho compuesto no sea En una forma de realización, R1 es H, halógeno o alifático C1-4 . En otra forma de realización, R1 es H o halógeno. En otra forma de realización más, R1 es H. En una forma de realización, R2 es H, halógeno o alifático C1- 4 . En otra forma de realización, R2 es H, Cl, F o CH3. En otra forma de realización más, R2 es H. En otra forma de realización, tanto R1 como R2 son H. En una forma de realización, el Anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8. En otra forma de realización, el Anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8. En otra forma de realización más, el Anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8. En otra forma de realización, el Anillo seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8. En otra forma de realización, el Anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8 y R1 y R2 son ambos H. En otra forma de realización, el Anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8. En otra forma de realización, el Anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8 y R1 y R2 son ambos H. En otra forma de realización, el Anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8. En otra forma de realización, el Anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R . . En una forma de realización, el Anillo A no está sustituido con R8. En otra forma de realización, el Anillo A está sustituido con una aparición de R8 y R8 es halógeno. En una forma de realización, R3 no es H. En otra forma de realización, m es 1 y U está seleccionado de C(0)NH, C(0)NR6, NHC(O), NR6C(0), C(O), C(0)0, C(0)NH(CH2) !_3, C(0)NR6 (CH2) !-3, NHC (O) (CH2) i_3 , NR6C(0) (CH2)x_3, C(O) (CH2) !-3, C (O) O (CH2) .3 , (CH2) X_3C (O) H, (CH2) 1_3C(0)NR6, (CH2 ) i-3 HC(0) , (CH2) x_3NR6C (O) , (CH2)1_3C(0) o (CH2) x-2C (O) O . En otra forma de realización, m es 1 y U está seleccionado de C(0)NH, C(0)NR6, NHC(O), NR6C(0), C(O), C(0)0, C(0)NHCH2, C(0)NR6CH2, NHC(0)CH2, NR6C(0)CH2, C(0)CH2, C(0)OCH2, CH2C(0)NH, CH2C(0)NR6, CH2NHC(0), CH2NR6C(0), CH2C(0) o CH2C(0)0. En otra forma de realización más, m es 1 y U está seleccionado de C(0)NH, C(0)NR6, NHC(O), NR6C(0), C(O), C(0)0, C(0)NHCH2, C(0)NR6CH2, NHC(0)CH2, NR6C(0)CH2, C(0)CH2, C(0)OCH2, CH2C(0)NH, CH2C(0)NR6, CH2NHC(0), CH2NR6C(0), CH2C(0) o CH2C(0)0. En otra forma de realización más, m es 1 y U está seleccionado de C(0)NH, C(0)NR6, NHC (O), NR6C(0), C(O), C(0)NHCH2, C(0)NR6CH2, NHC(0)CH2 o NR6C(0)CH2. En otra forma de realización, R6 es alifático CX-4 opcionalmente sustituido con -OH, -OCH3 , -SH, -SCH3, -CF3, -CN, -C02H, -C02CH3, NHCOH, NHCOCH3 , CONH2 o CONHCH3. En otra forma de realización, R6 es alifático Cx-3 opcionalmente sustituido con -OH, -CF3 o -CN. En otra forma de realización, m es 0 y U está ausente. En otra forma de realización, X es un grupo seleccionado de un alifático x-6, un cicloalif tico C3-7 , un arilo C6_10, un heteroarilo de 5-8 miembros o un heterociclilo de 5-8 miembros, en donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 Jx. En otra forma de realización, X es un grupo seleccionado de un alifático Ci-6, un cicloalifático C3_ 6, fenilo, un heteroarilo de 5-6 miembros o un heterociclilo de 5-7 miembros, en donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 Jx. En otra forma de realización más, X es alquilo Ci_4 lineal o ramificado, alquenilo C2-4 lineal o ramificado, alquinilo C2_4 lineal o ramificado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, piperidinilo , pirrolidinilo, dihidro-lH- irrolilo, tetrohidro-lH-piranilo , tetrahidrofuranilo, en donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 Jx. En otra forma de realización, X no es un arilo C6-io opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, X no es un fenilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización, cada Jx está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, R' , - (Ln) -N (R' ) 2 , - (Ln) -SR' , -(Ln)-OR', - (Ln) - (cicloalif tico C3_6) , oxo, haloalquilo d_4, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -{L„)-CF3, -C02R' , -C02H, -COR', -COH, -OC(0)R', -C(0) HR' o -NC(0)R'; o dos grupos Jx, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes , junto con los átomos a los que cada grupo Jx está unido, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros. En otra forma de realización, cada Jx está seleccionado, de modo independiente, de alifático Ci_4, cicloalifático C3-7, halógeno, (CH2)o-30H, (CH2) 0-3OCH3, (CH2)0-3OCH2CH3, OXO, (CH2)o-3NH2, (CH2) 0-3NHCH3, (CH2)o-3N(CH3)2, (CH2)0_ 3SH, (CH2) 0-3SCH3, (CH2)0-3SCH2CH3, (CH2)0-3CN, (CH2)o-3CF3, C02H, -C02CH3, -C02CH2CH3, -COCH3, -COCH2CH3, -COH, -OC(0)CH3, C(0)NHCH3 o -NC(0)CH3. En otra forma de realización más, cada Jx está seleccionado, de modo independiente, de alquilo C1-4 lineal o ramificado, alquenilo C2-4 lineal o ramificado, alquinilo C2-4 lineal o ramificado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cloro, fluoro, -OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CH2OH, oxo, -CH2CN, -CH2CF3, -CN o -CF3 , C02H, -C02CH3 o -COCH3. En otra forma de realización, Jx no es fenilo . En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de la fórmula II: II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el Anillo A y R3 son como se definieron con anterioridad. En una forma de realización de la fórmula II, el Anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8. En otra forma de realización de la fórmula II, Anillo A seleccionado de los siguientes: En otra forma de realización más de la fórmula Anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8. En otra forma de realización más de la fórmula II, el Anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8. En otra forma de realización de la fórmula II, el Anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8. En otra forma de realización de la fórmula II, el Anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8. En una forma de realización de la fórmula II, Anillo A no está sustituido con R8. En otra forma de realización de la fórmula II, R3 no es H.
En otra forma de realización de la fórmula II, m es 1 y U está seleccionado de C(0)NH, C(0)NR6, NHC(O), NR6C(0), C(0), C(0)0, C(0)NH(CH2) !_3í C (0) NR6 (CH2 ) 1-3 , NHC (0) (CHa) 1-3, NR6C(0) (CH2) L3, C(0) (CH2)i-3, C (O) 0 (CH2) i_3 , (CH2) i_3C (0) NH, (CH2) i-3C(0)NR6, (CH2)i_3 HC(0) , (CH2) !_3NR6C (0) , (CH2)1-3C(0) o (CH2) 1-3C (0) 0. En otra forma de realización, m es 1 y U está seleccionado de C(0)NH, C(0)NR6, NHC (O), NR6C(0), C(0), C(0)0, C(0)NHCH2, C(0)NR6CH2, NHC(0)CH2, NR6C(0)CH2( C(0)CH2, C(0)0CH2, CH2C(0)NH, CH2C(0)NR6, CH2NHC(0), CH2NR6C(0), CH2C(0) o CH2C(0)0. En otra forma de realización más, m es 1 y U está seleccionado de C(0)NH, C(0)NR6, NHC(O), NR6C(0), C(0), C(0)0, C(0)NHCH2, C(0)NR6CH2, NHC(0)CH2, NR6C(0)CH2, C(0)CH2, C(0)0CH2, CH2C(0)NH, CH2C(0)NR6, CH2NHC(0), CH2NR6C(0), CH2C(0) o CH2C(0)0. En otra forma de realización más, m es 1 y U está seleccionado de C(0)NH, C(0)NR6, NHC(0), NR6C(0), C(0), C(0)NHCH2, C(0)NR6CH2í NHC(0)CH2 o NR6C(0)CH2. En otra forma de realización de la fórmula II, R6 es alifático C1-.4 opcionalmente sustituido con -OH, -0CH3, -SH, -SCH3( -CF3, -CN, -C02H, -C02CH3, NHC0H, NHC0CH3 , CONH2 o CONHCH3. En otra forma de realización, R6 es alifático Cj-3 opcionalmente sustituido con -OH, -CF3 o -CN. En otra forma de realización de la fórmula II, m es 0 y U está ausente . En otra forma de realización de la fórmula II, X es un grupo seleccionado de un alifático Ci_6, un cicloalifático C3_7, un arilo C6-io, un heteroarilo de 5-8 miembros o un heterociclilo de 5-8 miembros, en donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 Jx. En otra forma de realización, X es un grupo seleccionado de un alifático Ci_6, un cicloalifático C3-6, fenilo, un heteroarilo de 5-6 miembros o un heterociclilo de 5-7 miembros, en donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 Jx. En otra forma de realización más, X es alquilo Ci_4 lineal o ramificado, alquenilo C2-4 lineal o ramificado, alquinilo C2_4 lineal o ramificado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, dihidro-lH-pirrolilo, tetrahidro-lH-piranilo, tetrahidrofuranilo, en donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 Jx. En otra forma de realización, X no es un arilo C6-io opcionalmente sustituido. En otra forma de realización, X no es un fenilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización de la fórmula II, cada Jx está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, R' , - (Ln)-N(R')2, -(LJ-SR' , -(Ln)-OR', - (Ln) - (cicloalifático C3.6) , oxo, haloalquilo Ci_4, - (Ln) -CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -C02R' , -C02H, -COR' , -COH, -OC(0)R', -C(0)NHR' o -NC(0)R' ; o dos grupos Jx, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes , junto con los átomos a los que cada grupo Jx está unido, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros. En otra forma de realización, cada Jx está seleccionado, de modo independiente, de alifático Ci_ , cicloalifático C3_7/ halógeno, (CH2)0-3OH, (CH2) 0-3OCH3 , (CH2)0-3OCH2CH3, oxo, (CH2)0_3NH2, (CH2) 0-3NHCH3 , (CH2) 0.3N (CH3) 2 , (CH2)0_ 3SH, (CH2)0-3SCH3, (CH2)0.3SCH2CH3, (CH2)0_3C , (CH2)0-3CF3/ C02H( -C02CH3/ -C02CH2CH3( -COCH3( -COCH2CH3 , -COH, -OC(0)CH3, -C(0) HCH3 o -NC(0)CH3. En otra forma de realización más, cada Jx está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_4 lineal o ramificado, alquenilo C2_4 lineal o ramificado, alquinilo C2_4 lineal o ramificado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cloro, fluoro, -OH, -OCH3, -CH2OCH3 , -CH2OH, oxo, -CH2CN, -CH2CF3, -CN o -CF3 , C02H, -C02CH3 o -COCH3. En otra forma de realización, Jx no es fenilo. En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de las fórmulas I o II, en donde dicho compuesto inhibe una JAK cinasa con un Ki inferior (es decir, es más potente) a dicho compuesto que inhibe una o varias cinasas seleccionadas de Aurora-2 (AUR-A) , Src, CDK2 o Flt-3. En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de las fórmulas I o II, en donde dicho compuesto inhibe JAK2 con un K inferior a dicho compuesto que inhibe una o varias cinasas seleccionadas de JAK3 , Aurora-2, Src, CDK2 o Flt-3. En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de las fórmulas I o II, en donde dicho compuesto inhibe una JAK cinasa con un Ki inferior a dicho compuesto que inhibe ERK2. En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de la tabla 1: Tabla 1 ?? ?? ?? 44 ?? ?? ?? ?? ?? ?? En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de la tabla 2: Tabla 2 ?? ?? ?? Usos, formulación y administración Composiciones farmacéuticamente aceptables En otra forma de realización, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas I o II. En otra forma de realización, la composición comprende adicionalmente un agente terapéutico seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor , un factor neurotrófico , un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar trastornos óseos destructivos, un agente para tratar enfermedad renal, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar diabetes o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia . De acuerdo con otra forma de realización, la invención provee una composición que comprende un compuesto de esta invención o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables y un portador, coadyuvante o vehículo f rmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que sea efectiva para inhibir censurablemente una proteína cinasa, en particular una cinasa de la familia JAK, en una muestra biológica o en un paciente. Con preferencia, la composición de esta invención se formula para administrar a un paciente que necesita de dicha composición. Con máxima preferencia, la composición de esta invención se formula para administrar por vía oral a un paciente. El término "paciente", tal como se usa en la presente, significa un animal, preferentemente un mamífero y, con máxima preferencia un humano. Conforme a ello, en otro aspecto de la presente invención, se proveen composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos tal como se describen en la presente, y opcionalmente comprenden un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas formas de realización, estas composiciones también comprenden opcionalmente uno o varios agentes terapéuticos adicionales. También se apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando corresponde, como su derivado farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, sin limitaciones, profármacos, sales, ésteres, sales de dichos ésteres farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro aducto o derivado, los cuales tras la administración a un paciente que lo necesite es capaz de proveer, directa o indirectamente, un compuesto tal como se describe en otra parte en la presente, o como su metabolito o residuo. Tal como se usa en la presente, la expresión "metabolito inhibitoriamente activo o su residuo" significa que un metabolito o su residuo también es un inhibidor de una cinasa de la familia JAK. Tal como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del alcance del sano criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences , 1977, .66, 1-19, incorporado en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen los derivados de adecuados ácidos y bases inorgánicos, y orgánicos. Son ejemplos de sales por adición de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o al usar otros métodos empleados en el arte tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos , amonio y N+ (alquilo Ci-4)4. La presente invención también contempla la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Los productos hidro- o liposolubles o dispersables se pueden obtener por dicha cuaternización. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen las de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde, cationes no tóxicos amonio, amonio cuaternario y amina formados con contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior sulfonato y arilsulfonato . Tal como se describió con anterioridad, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también comprenden un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable que, tal como se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliar de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsificantes , conservadores, ligadores sólidos, lubricantes y similares, como sea adecuado para la particular forma de dosificación deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16° Edición, E . W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980) describe diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para su preparación. Excepto cuando cualquier medio portador convencional es incompatible con los compuestos de la invención, tales como al producir cualquier efecto biológico indeseable o de otro modo interactúa en forma deletérea con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invención.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portador f rmacéuticamente aceptable incluyen, sin limitaciones, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias buffer tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos de vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disodio, fosfato de hidrógeno potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de maní, aceite de algodón; aceite de sasafrás; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de poroto de soja; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol ; ásteres tales como oleato de etilo y laureato de etilo; agar; agentes buffer tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución fisiológica isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones buffer fosfato, además de otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador. La expresión "que inhibe de modo mensurable" , tal como se usa en la presente significa un cambio mensurable en la actividad de cinasa, en particular de la JA cinasa, entre una muestra que comprende un compuesto de esta invención y una JAK cinasa y una muestra equivalente que comprende JAK cinasa en ausencia de dicho compuesto. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, con spray por inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o un reservorio implantado. El término "parenteral" tal como se usa en la presente incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intraocular, intrahepática, intralesional e intracranial o técnicas de infusión. Con preferencia, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en el arte, usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión apropiados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden emplear se cuentan agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como medio solvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluso mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos en la preparación de inyectables, como aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tales como carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptable incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente utilizados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o mejoradotes de la biodisponibilidad, que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas, u otras farmacéuticamente aceptables también se pueden usar a los fines de la formulación. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluso, pero sin limitaciones, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos de uso oral, los portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Generalmente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar al mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y en consecuencia se funde en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se puede administrar en forma tópica, especialmente cuando el blanco de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles para la aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada uno de estos órganos o áreas. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (ver con anterioridad) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden usar parches tópicos-transdérmicos . Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, compuestos de aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol , polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificadora y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos en suspensión o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ásteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico y agua . Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular, por ejemplo, como suspensiones micronizadas en solución fisiológica u otra solución acuosa isotónica, con pH ajustado, o, de preferencia, como soluciones en solución fisiológica u otra solución acuosa isotónica estéril, con pH ajustado, con o sin un conservador tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento tal como vaselina. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución fisiológica, que emplean alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos , y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Con máxima preferencia, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para la administración oral. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, sin limitaciones, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes de uso común usados en el arte tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico , carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborxzantes y perfumantes. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas se pueden formular de acuerdo con el arte conocido mediante adecuados agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden emplear se cuentan agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como medio solvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluso mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso. A fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable frenar la absorción del compuesto por inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto luego depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de compuesto de administración parenteral se logra al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas inyectables de depósito se preparan al formar matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglucólido . Según la relación entre el compuesto y el polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de la presente invención con adecuados excipientes o portadores no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y en consecuencia se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos . En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portado inerte, farmacéuticamente aceptable tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) ligadores tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa , alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retrasantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes buffer. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro que usan excipientes tales como lactosa o azúcar de leche además polietilenglicoles de alto peso de natural y similares. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser una composición que libera solo el (os) ingrediente (s) activo, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluyentes que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras . Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden usar como rellenos en cápsulas de gelatina blanda o dura rellenas mediante excipientes tales como lactosa o azúcar de leche además de polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, tal como se observó con anterioridad. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas, cubiertas de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólida se puede mezclar el compuesto activo con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros auxiliares de compresión tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes buffer. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que solo libere el (os) ingrediente ( s ) activo(s), o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras . Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o buffer según necesidad. También se contemplan dentro del alcance de la presente invención la formulación oftálmica, gotas óticas y gotas ópticas. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , que tienen la ventaja adicional de proveer la provisión controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar al disolver o dispersar el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar mejoradotes de absorción para mejorar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proveer una membrana de control de la velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz de polímero o gel. Los compuestos de la invención de preferencia se formulan en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La expresión "forma de dosificación unitaria" , tal como se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de agente adecuado para tratar al paciente. Sin embargo, se comprenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención serán decididos por el médico a cargo dentro del alcance del sano criterio médico. El nivel de dosis efectiva específico para cualquier paciente particular u organismo dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración, y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentemente con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Las cantidades de los compuestos de la presente invención que se pueden combinar con los materiales portadores para producir una composición en una única forma de dosificación variarán según el huésped tratado, el modo particular de administración. Con preferencia, las composiciones se deben formular de manera tal que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que reciba dichas composiciones. Según la particular condición patológica o enfermedad a tratar o prevenir, también pueden estar presentes otros agentes terapéuticos que se administran normalmente para tratar o prevenir dicha condición patológica en las composiciones de esta invención. Tal como se usa en la presente, los agentes terapéuticos normalmente administrados para tratar o prevenir una enfermedad o condición patológica particular se denominan "apropiados para la enfermedad o condición patológica tratada" . Por ejemplo, se pueden combinar agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero sin limitación, Gleevec™, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecano, taxol, interferones y derivados de platino. Otros ejemplos de agentes con los cuales también se pueden combinar los inhibidores de esta invención incluyen, sin limitación: tratamientos para enfermedad de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon"; tratamientos para enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa , entacapone, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; agentes para tratar esclerosis múltiple (MS) tales como beta interferón (por ejemplo, Avonex* y Rebif3') , Copaxone", y mitoxantrona ; tratamientos para asma tales como albuterol y Singulair®; agentes para tratar esquizofrenia tales como ziprexa, risperdal, seroquel y haloperidol ; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides , bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina ; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolatomofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofofamida, azatioprina y sulfasalazina ; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivantes , bloqueadores de canales iónicos, riluzol y agentes antiparkinsonianos ; agentes para el tratamiento de enfermedad cardiovascular tales como beta-bloqueantes, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canal de calcio y estatinas; agentes para tratar enfermedades hepáticas tales como corticosteroides , colestiramina, interferones y agentes antivirales; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como gammaglobulina . La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. De preferencia la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descritas en la presente variarán de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como único agente terapéuticamente activo .
Usos de los compuestos y composiciones En una forma de realización, la invención comprende un método para inhibir la actividad de JAK en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto o una composición de la invención . En otra forma de realización, la invención comprende un método para tratar o reducir la gravedad de una condición patológica o enfermedad mediada por JAK en un paciente. La expresión "condición patológica mediada por JAK" o "enfermedad", tal como se usa en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición patológica deletérea en la cual se sabe que la familia de cinasas JAK, en particular JAK2 o JAK3 , juegan un papel importante. En otra forma de realización, la invención comprende un método de tratamiento de una enfermedad mediada por JAK3. Dichas condiciones patológicas incluyen, sin limitación, respuestas inmunes tales como reacciones alérgicas o de hipersensibilidad de tipo I, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplante, enfermedad de injerto versus huésped, artritis reumatoidea, esclerosis lateral amiotrófica, y esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos tales como esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS) , además de enfermedades malignas sólidas y hematológicas tales como leucemias y linfornas . En otra forma de realización, la invención comprende un método para tratar una enfermedad mediada por JAK2 , tal como, por ejemplo, una enfermedad mieloproliferativ . En otra forma de realización, la invención provee un método para tratar o reducir la gravedad de un trastorno o condición patológica seleccionado de un trastorno proliferativo , un trastorno cardíaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, una condición patológica asociada a un trasplante de órgano, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmune o un trastorno mediado inmunológicamente , que comprende administrar a dicho paciente un compuesto o composición de la invención. En otra forma de realización, el método comprende la etapa adicional de administrar a dicho paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o un agente antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico , un agente para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, un agente para el tratamiento de diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia, en donde dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad en tratamiento y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición como una forma de dosificación individual o por separado de dicha composición como parte de una forma de dosis múltiples. En una forma de realización, la enfermedad o el trastorno son reacciones alérgicas o de hipersensibilidad de tipo I, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada a sida, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig) , esclerosis múltiple (MS) , esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocítica, reperfusión/isquemia, ataque apopléjico, calvicie, rechazo de trasplante, enfermedad de injerto versus huésped, artritis reumatoidea, esclerosis lateral amiotrófica, y esclerosis múltiple, y enfermedades malignas sólidas y hematológicas tales como leucemias y linfornas. En otra forma de realización, dicha enfermedad o trastorno es asma. En otra forma de realización, dicha enfermedad o trastorno es rechazo de trasplante. En otra forma de realización, se puede usar un compuesto o composición de esta invención para tratar un trastorno mieloproliferativo . En una forma de realización, el trastorno mieloproliferativo es policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis idiopática crónica. En otra forma de realización, el trastorno mieloproliferativo es metaplasia mieloide con mielofibrosis , leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico, enfermedad mastocítica sistemática, CML atípico o leucemia mielomonocítica juvenil. En otra forma de realización, la invención provee un método de inhibición de la actividad de una JAK cinasa en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto o composición de la invención . La expresión "muestra biológica" , tal como se usa en la presente, implica una muestra ex vivo e incluye, sin limitación, cultivos celulares o sus extractos; muestras de tejidos o muestras orgánicas o sus extractos; material de biopsia obtenido de un mamífero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o sus extractos. La inhibición de la actividad de cinasa, en particular la actividad de JAK cinasa, en una muestra biológica es útil para una variedad de fines tal como conoce un experto en la técnica. Los ejemplos de dichos fines incluyen, pero sin limitación, transfusiones de sangre, trasplantes de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos y ensayos biológicos . En determinadas formas de realización de la presente invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad efectiva para tratar o reducir la gravedad de uno o más de los trastornos antes mencionados . Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o reducir la gravedad del trastorno o enfermedad. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, según la especie, la edad y la condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. En una forma alternativa de realización, los métodos de esta invención comprenden la etapa adicional de administrar por separado a dicho paciente otro agente terapéutico. Cuando dichos agentes terapéuticos adicionales se administran por separado, se pueden administrar al paciente antes, en secuencia o después de la administración de las composiciones de esta invención. Los compuestos de esta invención o sus composiciones farmacéuticas también se pueden usar para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Los stents vasculares, por ejemplo, se han usado para superar reestenosis (reestrechamientos de la pared vascular después de una lesión) . Sin embargo, los pacientes que utilizan stents u otros dispositivos implantables corren el riesgo de la formación de coágulos o la activación de plaquetas. Estos efectos no deseados se pueden prevenir o mitigar al recubrir previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de esta invención. Las cubiertas adecuadas y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de los Estados Unidos 6.099.562; 5.886.026 y 5.304.121. Las cubiertas generalmente son materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol , ácido polilácticoacetato de etilenvinilo, y sus mezclas. Las cubiertas se pueden recubrir también opcionalmente con una cubierta superior de fluorosilicona, polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada a la composición. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra forma de realización de la presente invención. Los compuestos también se pueden recubrir con un dispositivo médico implantable, tal como perlas o coformular con un polímero u otra molécula, para proporcionar un "depósito farmacológico" , y así permitir la liberación del fármaco durante un periodo más prolongado que la administración de una solución acuosa del fármaco.
Metodología para la síntesis y caracterización de los compuestos Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general por medio de métodos conocidos por los especialistas en el arte para compuestos análogos o por aquellos métodos mostrados en los siguientes ejemplos. Ver, por ejemplo, los ejemplos descritos en el documento WO 2005/095400 y el documento WO 2006/127587, que se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. Todas las referencias provistas en los Ejemplos se han incorporado en la presente por referencia. Tal como se usan en la presente, todas las abreviaturas, símbolos y convenciones son consistentes con aquellos que se usan en la literatura científica contemporánea. Ver, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Autors and Editors, 2nd Ed. , Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997, incorporado en la presente en su totalidad por referencia.
Esquema general de reacción P = grupo protector tales como tosilo o mesilo, M = ácido borónico, éster borónico, trialquilstanano o cincato Los compuestos de la invención se pueden sintetizar de acuerdo con el enfoque general subrayado con anterioridad. Iniciando con la 4-yododesazapurina apropiadamente protegida, el acoplamiento cruzado mediado por paladio se puede efectuar con ácidos heteroarilboronicos o ésteres de pinacolborano . De modo alternativo, se pueden usar heteroarilestananos o arilcincatos derivados de los correspondientes haluros de arilo en reacciones de acoplamiento cruzado. La desprotección de la desazapurina seguido de posterior elaboración del grupo R provee los compuestos deseados. Los precursores de heteroarilo de ejemplo que se pueden usar en el esquema de reacción antes descrito se describen en las siguientes publicaciones: WO 2004/081008; WO 2005/063755; WO 2003/053925; Wendt et al., Bioorg. Med.
Chem. Lett. 14(12): 3063-3068 (2004); Hocek et al., J. Med.
Chem. 48 (18): 5869-5873 (2005); Malamas et al., J. Med.
Chem. 47 (21): 5021-5040 (2004); Xu et al., Bioorg. Med.
Chem. Lett. 15 (10): 2533-2536 (2005); y Advanced Síntesis & Catálisis 345 (9, 10) : 1103- (2003) . Además, se dispone en comercios de una cantidad de precursores de heteroarilo.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de tiazolil-pirrolo [2 , 3-d]pirimidina de la invención X es halógeno; Y es un grupo protector (por ejemplo, tosilato) (a) tri-n-butil ( 1-etoxivinil ) estaño, Pd ( PPh3) 2C12, tolueno, 90 °C (b) HC1 6 N, MeOH, THF (c) HBr, HOAc 4-Cloro-7- (toluen-4-sulfonil) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina : A una solución de [10 g, 65,1 mmol] de 4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina en 250 mL de THF seco se añadió cuidadosamente en porciones durante 5 minutos [2,86 g, 71,6 mmol] hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%). La reacción se dejó agitar luego durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo una camisa de gas nitrógeno. Luego se añadieron [12,96 g, 68,0 mmol] de cloruro de toluensulfonilo sólido, en una porción y la mezcla de reacción se dejó agitar durante una hora adicional a temperatura ambiente. Luego se añadieron cuidadosamente 10 mL de agua a la reacción (para neutralizar el exceso de hidruro) y el solvente se eliminó a presión reducida hasta 1/4 del volumen original. El residuo luego se suspendió en 300 mL de agua, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se aisló en forma de un sólido blanco por medio de filtración por succión. El material se lavó con más agua y la torta filtrante se suspendió en un mínimo de acetonitrilo y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por medio de filtración por succión y se lavó cuidadosamente con acetonitrilo frío y se lavó con hexanos; el material se secó al aire. Rendimiento: 17,2 g de un sólido blanquecino (85%). RMN: 500MHz en CDCL3 58,75(s,lH), 8,09(d,2H J=8,5Hz), 7,78(d,lH J= 4,1Hz), 7,36(d,2H J=8,5Hz), 6,70(d,lH J= 4,1Hz), 2,4(s,3H) 4-Yodo-7- (toluen-4-sulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] irimidina : Se añadieron [5g, 16,2mmol] de 4-Cloro-7- ( toluen-4-sulfonil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina en pequeñas porciones, a 100 mL de ácido yodhídrico frío, estabilizado al 47% con agitación a 0 °C y se agitó durante una hora en frío; la temperatura se dejó calentar luego hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 h más. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el sólido se aisló por medio de filtración por succión, y el sólido se lavó con agua adicional. El sólido crudo se disolvió en diclorometano y se lavó dos veces con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, salmuera, se secó (Na2SC>4 ) y el solvente se eliminó a presión reducida y se trituró con una mezcla 2:1 de hexanos/MTBE para obtener 5,7g de un material blanco (88%) . RMN: 500MHz en CDCL3 58,61(s,lH), 8,06(d,2H J=8,5Hz), 7,75(d,lH J= 4,1Hz), 7,32(d,2H J=8,5Hz), 6,45(d,lH J= 4,1Hz), 2,4(s,3H) 4- (1-Etoxi-vinil) -7- (toluen-4-sulfonil) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina : [10g, 25mmol] de 4-Yodo-7- (toluen-4-sulfonil) -7tf-pirrolo [ 2 , 3-d] pirimidina se disolvió / suspendió en 200mL de tolueno seco junto con [2,0g, 2,85mmol] de bis-trifenilfosfindicloruro de paladio (II). La mezcla se purgó con gas nitrógeno durante ~5 minutos antes de calentar la mezcla hasta 90 °C en un baño de aceite bajo una atmósfera de gas nitrógeno. Se añadieron lentamente gota a gota durante 2 horas [12,66 mL, 13,54 g, 37,5 mmol] de tri-n-butil ( 1-etoxivinil ) estaño en lOOmL de tolueno seco. Tras completar la adición, la mezcla se calentó durante 6 horas más bajo nitrógeno. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida hasta que el volumen restante fuera de 1/5 del original. A esta suspensión se añadieron 160 mL de éter de petróleo y la mezcla se agitó durante 1 hora, aislando el sólido por medio de filtración por succión y se lavó con éter de petróleo. El sólido húmedo se suspendió en acetonitrilo, se agitó durante una hora y el sólido se reaisló por medio de filtración por succión y se secó al aire. El sólido amarillo pálido resultante, 7,2 g, que representa un rendimiento del 82%, se utilizó sin ulterior tratamiento. RMN: 500MHz en CDCL3 58,9(s,lH), 8,07(d, 2H, J=8,5Hz), 7,7(d, 1H, J=4,lHz), 7,28(d,2H, J=8,5Hz), 7,04(d,lH, J=4,lHz), 5,7(d,lH, J=2Hz) , 4 , 58 ( d, 1H, J=2Hz ) , 4 , 0 (quart , 2H) , 2, 4 (s, 3H) , 1,5 (t, 3H) . 1- [7- (Toluen-4-sulfonil) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il]-etanona: [7,25 g, 21,12 mmol] de 4- ( 1-Etoxi-vinil ) -7-( toluen-4-sulfonil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina se disolvió en 50 mL de metanol y 50 mL de THF y se agitó con 10 mL de HC1 6 N durante 4,0 horas a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se dividió en diclorometano y solución saturada de hidrógeno- carbonato de sodio. La fracción orgánica se puso en salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se trituró con una mezcla de MTBE y éter de petróleo (1:4) durante varias horas y el sólido finalmente se aisló por medio de filtración por succión y se secó al aire. Se usaron los 5,95 g de material amarillo pálido, que representa un 89% de rendimiento, sin ulterior purificación. RMN: 500MHz CDCL3 59,0(s,lH), 8,08(d,2H, J=8,4Hz), 7,87(d,, 1H, J=4,lHz), 7,3(m,3H), 2,8(s,3H), 2,4(s,3H). 2-Bromo-l- [7- (toluen-4-sulfonil) -7ff-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] -etanona : [5,95 g, 18,88 mmol] de l-[7-(Toluen-4-sulfonil) -7fí-pi rolo [2, 3-d] pirimidin-4 -i 1 ] -etanona se disolvieron/suspendieron en 90 mL de ácido acético glacial y [7,53 mL, 10,197 g, 37,76 mmol] de bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético. Se añadieron gota a gota a esta mezcla agitada a temperatura ambiente [0,970 mL, 3,02 g, 18,88 mmol] de bromo en lOmL de ácido acético glacial durante 1,0 hora. La reacción se agitó durante 4,0 horas más a temperatura ambiente durante lo cual se formó un precipitado amarillo. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se dividió en diclorometano y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó a presión reducida. El sólido crudo se trituró/agitó con TBE durante la noche y el sólido se aisló por medio de filtración por succión y se secó al aire para obtener 4,2 g de un sólido amarillo pálido, rendimiento del 56,6 %. RMN: 500MHz en CDCL3 59,l(s,lH), 8,09(d,2H, J=8,5Hz), 7,93(d,lH, J=4,0Hz), 7,33(d,2H, J=8,5Hz) . 7,29(d,lH, J=4,0Hz), 4,83(s,2H), 2,4(s,3H). 4- [7- (Toluen-4-sulfonil) -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4- il] -tiazol-2-ilamina : En 75 mL de acetona se añadieron sucesivamente [4,2 g, 10,65 mmol] de 2-Bromo-l- [7- (toluen-4- sulfonil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ] -etanona seguido de [0,81 g, 10,65 mmol] de tiourea. La reacción luego se agitó durante 4,0 horas a temperatura ambiente. El precipitado amarillo pálido se recogió por medio de filtración por succión y se lavó con más acetona. La torta cruda se suspendió en 20 mL de trietilamina y se agitó durante una hora. El material se diluyó luego con agua y se filtró por succión para aislar el sólido. La torta húmeda se trituró con acetonitrilo , el sólido se volvió a aislar por medio de filtración por succión y se secó al aire. El sólido beige, 2,6 g, representa un rendimiento del 72 % de la base libre . RMN: 500MHz en CDCL3 58,92(s,lH), 8,08(d,2H, J=8,5Hz) 7,73(d,lH, J=4,lHz), 7,70(s,lH), 7,42(d,lH, J=4,lHz) 7,28(d,2H, J=8,5Hz), 5,l(br m,2H, exch) , 2,4(s,3H) . 3-Metil-N- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-i ] iridin-4-il) -tiazol-2-il] -butiramida (compuesto 31) : A una solución de [60 mg, 0,1615 mmol] de 4- [ 7- (Toluen-4-sulfonil ) -7tf-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il ] -tiazol-2-ilamina en 1 mL de piridina seca contenida en un vial de microondas se añadieron sucesivamente [46 mg, 0,242 mmol] de EDCI y [27 uL, 25 mg, 0,242 mmol] de ácido isovalérico. La reacción se calentó por medio de microondas hasta 150°C (150W) durante 10 minutos. El vial se abrió y la piridina se eliminó bajo una corriente de nitrógeno antes de redisolver el residuo en una mezcla de THF / metanol (2:1). A esta solución se añadieron 3 gotas de hidróxido de sodio al 50% y la reacción se agitó durante aproximadamente una hora a temperatura ambiente. La hidrólisis se determinó completa por medio de HPLC y la reacción se llevó a bajo pH por adición de ácido clorhídrico concentrado (11, OM). Los solventes se eliminaron por medio de una corriente de gas nitrógeno y el residuo se disolvió en DMSO y se dejaron sedimentar los particulados antes de purificar el material crudo por medio de HPLC C18 utilizando agua/acetonitrilo/ ácido trifluoroacético como el eluyente. Esto dio como resultado 14 mg del producto final en forma de la sal de TFA después de la liofili zación de las fracciones acuosas de HPLC; un rendimiento del 20,8%. Todos los demás derivados de amida sintetizados a partir de 4- [7- (Toluen-4-sulfonil) -7tf-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ] -tiazol-2-ilamina se realizaron de una manera análoga.
-Metil-N-propil-iV-{4- [7- ( toluen-4-sulfonil) pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -tiazol-2-il } -butiramida : [100 mg; 0,22 mmol] de 3-Metil-N- { 4- [ 1- (toluen-4-sulfonil ) -1Jipirrolo [2, 3-j ] piridin-4-il]-tiazol-2-il } -butiramida se disolvieron en lmL de DMF seca y a esta solución se añadieron [13,0 mg; 0,27 mmol] de hidruro de sodio (dispersión oleosa al 60%) y la reacción se agitó a 40°C durante 10 minutos antes de la adición de [21,5 uL; 37,37 mg; 0,22 mmol] de yoduro de n-propilo, en una porción. La reacción se agitó durante una hora más a 40°C. Después de determinar que la reacción estaba completa, el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter t-butilmet ilico y el filtrado se decantó del aceite. La trituración se volvió a realizar y la mezcla de reacción cruda se agitó durante la noche a temperatura ambiente, el material solidificó. El material se aisló por medio de filtración por succión y se lavó con más éter, nuevamente con éter de petróleo y se secó al aire. Esto provee un polvo de color beige oscuro, dando 83 mg con un 76% de rendimiento . 3- etil-N-propil-N- [4- (723-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-4-il) -tiazol-2-il]-butiramida (ccmpuesto 103): a 55 mg [0,11 mmol] de 3-Metil-N-propil-W-{4-[7- (toluen-4-sulfonil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il]-tiazol-2-il}-butiramida disuelta en 2 mL de THF seco se añadieron 5 gotas de una solución 1 M de fluoruro de tetra-D-butilamonio en THF, el vial se tapó y se calentó/agitó a 80°C durante 4 horas. La reacción se determinó completa por HPLC y la reacción se enfrió. El solvente se eliminó bajo una corriente de N2 y el residuo se dividió en DCM y agua. La capa orgánica se puso en salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro y el solvente removed al vacio. El producto crudo se purificó en sílice C18 con agua/acetonitrilo/TFA como eluyente, aislando 15 mg de un sólido amarillo que constituía un rendimiento del 39%. Ejemplo 2: Preparación de Pirrolil-Pirrolo [2 , 3-d] Pirimidines de la invención Ester metílico del ácido 4- (7H-Pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -1- (toluen-4-sulfonil) -lff-pirrol-2-carboxílico (3' ) Bajo N2, se disolvieron 1' (1,3 g, 8,49 mmol) y el compuesto 2' (1,1 equivalentes, 9,34 mmol) y K2C03 (3,3 equivalentes, 28 mmol) en 9 mL de dioxano y 3 mL de H20 en un microondas . A esta mezcla de reacción, se añadió una cantidad catalítica de Pd(PPh3)4 y el tubo se sometió a irradiación de microondas a 170°C durante 10 min. Después de enfriar la mezcla de reacción, se trituró el producto y se filtró el sólido, se lavó con H20 y CH3CN, respectivamente, para obtener el compuesto del título 3' cuantitativamente. MS +1 = 397,2. Ácido 4- (7H-Pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lff-pirrol-2-carboxílico (4') A un tubo de microondas con el compuesto 3' de la etapa previa, se añadió LiOH (4 equivalentes, 33,96 mmol) , seguido de THF (8 mL) y H20 (4 mL) . la mezcla de reacción se irradió con microondas a 150°C durante 10 min. Se vertió la mezcla de reacción en un vaso con pico y se añadieron HC1 2 N a la mezcla de reacción gota a gota para ajustar el pH de la solución a 4-5. En el proceso de acidificación de la solución, se formó la precipitación, se filtró el sólido y se lavó con H20 extensamente y luego una pequeña cantidad de CH3CN. Se secó para dar el compuesto 4' del tículo cuantitativamente. MS+1 = 229,1 Amida de ácido 4- (7H-Pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirrole-2—carboxílico (5' ) A un vial con el compuesto 4' (0,1 mmol) en D F (1 mL) , se añadieron EDC (2 equivalentes, 0,2 mmol) y HOBt (0,5 equivalentes, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Se añadió amina (1,2 equivalentes, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 horas. Se usó HPLC en fase inversa para purificar el compuesto final. Ejemplo 3: Preparación de Furanil-Pirrolo [2 , 3-d] Pirimidinas de la invención 5- (7H-Pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -furan-2- carbaldehido (8' ) Bajo N2, se disolvieron el compuesto 1' (0,875 g, 5,7 mmol) y el compuesto T (l,01g, 7,2 mmol) y KF (3,3 equivalentes, 18,8 mmol) en 10 mL de dioxano en un microondas. A esta mezcla de reacción, se añadieron una cantidad catalítica de Pd2(dba)3 (0,015% en moles) y P(t-Bu)3 (0,045% en moles) y el tubo se irradió con microondas a 160°C durante 15 min. Después de concentrar, se añadió CH3CN a la mezcla de reacción. El producto se precipitó y el sólido se filtró, se lavó con H20 y CH3CN, respectivamente, para obtener el compuesto del título 8' . MS +1 = 214,1. Ácido 5- (7H-Pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -furan-2-carboxilico (9' ) Se añadieron consecutivamente dihidrógeno-fosfato de sodio (210 mg, 1,75 mmol) , 2-metil-2-buteno (0,742 mL, 7,0 mmol) y clorito de sodio (127 mg, 1,4 mmol) a una solución del compuesto 8' (74,5 mg, 0,35 mmol) en t-BuOH (6 mL) y H20 (2,4 mL) a 0°C bajo N2 y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución y la capa acuosa se ajustó a pH 2 con solución acuosa al 20% de ácido fosfórico. Se formó un precipitado, se filtró, se lavó con H20 y se secó para dar el compuesto del título 9' (32 mg, 40 %) . Amida del ácido 5- (7H-Pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -furan-2-carboxilico (10') A un vial con el compuesto 9' (0,1 mmol) en DMF (1 mL) , se añadieron EDC (2 equivalentes, 0,2 mmol) y HOBt (0,5 equivalentes, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Se añadió amina (1,2 equivalentes, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 horas. Se usó HPLC en fase inversa para purificar el compuesto final.
Ejemplo 4 : Preparación de Pirazolil-Pirrolo [2 , 3-d] Pirimidinas de la invención 4- (lH-pirazo-4-il) -7-tosil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina (13'): la mezcla de reacción de 4-yodo-7-tosil-7.fi-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (12', 0,800 g, 2 mmol), 4-(4, ,5,5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -1-H-pirazol-l-carboxilato de ter-butilo, 3,5ml de KOAc 2 M, 0,12g (0,lmmol) de tetrakistrifenilfosfina de paladio y 10 mi de 1,4-dioxano se desoxigenó por burbujeo de N2 durante 20 min. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C en un sintetizador de microondas durante 10 min. Elaboración: la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. La torta filtrante es de 2,0 g de producto del título 95% puro, rendimiento del 50%. 4- (1- (Hexan-3-il) -lH-pirazol-4-il) - 7-tosil-7H-pirrólo- [ 2 , 3-d] pirimidina (ejemplo de 14') : la suspensión en DMF de 4- ( ltf-pirazo-4-il ) -7-tosil-7tf-pirrolo- [ 2 , 3 -d] pir imidina , 3 -bromohexano y CsC03 se agitó a 80 °C durante la noche. La LC/MS indicó el pico de producto y un poco de material de partida. No se llevó a cabo una elaboración y el material de reacción se usó en la siguiente etapa. No se calculó ningún rendimiento. 4- (1- (hexan-3-il) -lH-pirazol-4-il ) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina (ejemplo de 15' , compuesto 94) : A la mezcla de producto crudo de 4- (1- (hexan-3-il)-ltf-pirazol-4-il)-7-tosil-7tf-pirrolo-[2,3-d] pirimidina se añadió mL de solución de NaOH 1 M, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. La LC/MS indicó que no había material de partida. Elaboración: la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro y se inyectó en HPLC preparativa, la fracción de producto se recogió y se secó en EZ 2-plus . No se calculó rendimiento.
Ejemplo 5: Preparación de tiazolil-Pirrolo [2 , 3-d]pirimidinas de la invención i) éster de boronato, DMF/H20 2:1, K3P04, Pd(Ph3P)4, 110°C; ii) NaH2P04, DMSO/H20, 10°C, NaC102 iii) DMF, PyBOP, NMM, NHRaRb 4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) furan-2-carbaldehido : 1 g [4,5 mMol] de 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) furan-2-carbaldehido, 550mg [3,6 mMol] 4-cloro-7H-pirrolo [ 2 , 3-d] pirimidina y l,52g [6,7 mMol] de fosfato tripotásico se colocaron en 20mL de DMF y lOmL de agua y se purgaron con gas nitrógeno mientras se agitaba durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta suspensión agitada, se añadieron 400mg, 0,45 mMol] de tetrakistrifenilfosfina de paladio (0) en una porción y el recipiente de reacción se colocó en un baño precalentado a 110°C. La reacción se agitó y se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos (se juzgó completa por cromatografía líquida analítica) . La mezcla de reacción se enfrió y se filtró por succión para eliminar el ligando presente como un precipitado que se lavó con un poco de DMF/H20 2:1. Los filtrados combinados se redujeron en volumen hasta un cuarto del original a presión reducida y se diluyó lentamente con agua con agitación. El precipitado fino resultante se centrifugó y el pellet se lavó con más agua, se recentrifugó y se transfirió a un RB con acetonitrilo . Este solvente se redujo hasta sequedad a presión reducida. El material, 670mg (rendimiento del 87%) de un polvo de color beige claro, se usó sin ulterior purificación. LC/ms m+1 = 214. Ácido 4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) furan-2-carboxilico: 600 mg [2,82 mMol] de 4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pírimidin-4-il) furan-2-carbaldehído se disolvieron en 5,0 mL de DMSO/2,0 mL de agua y se agitaron con 210 mg [1,75 mMol] de dihidrógeno-fosfato de sodio, reduciendo la temperatura a lo más frió posible, de modo de no afectar la cristalización. Se añadieron gota a gota lentamente 532 mg de clorito de sodio [5,88 mMol] en 4,0 mL de agua a esta solución en agitación. La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua para efectuar la precipitación. El material floculento fino se centrifugó y se lavó con agua y se recentrifugó . El pellet oleoso se transfirió a RB con acetonitrilo y los solventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se agitó con una mezcla de MTBE/acetonitrilo (4:1) durante la noche y el polvo se aisló a la mañana por medio de filtración por succión, se lavó con la misma mezcla y se secó al aire. El material (rendimiento del 64,6%), un polvo de color beige, se utilizó sin ulterior purificación. LC/MS m+1 230 / m-1 228.
N- (ciclopropilmetil) -4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -N- (2,2, 2-trifluoroetil) furan-2-carboxamida (compuesto 231): 35 mg [0, 153mMol] de ácido 4 - ( 7f/-pirrolo [ 2 , 3-d] pirimidin-4-il) furan-2-carboxílico se disolvieron en 1,5 mL de DMF y se agitaron con 120 mg [0,22 mMol] de PyBOP, 50 [46 mg, 0,46 mMol] de N-metilmorfolina y 50 mg [0,26 mMol] de N- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil) -?-2-ciclopropiletilamina durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo una corriente de nitrógeno a 30°C y el residuo se disolvió en metanol con varias gotas de TFA para protonar las aminas presentes. El material crudo se purificó por medio de sílice Cis utilizando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFTA como un eluyente 5%-95%. Se obtuvo el producto, 4 mg de un polvo de color beige (después de liofilizar los filtrados); rendimiento del 9,5%.
N- (2-cianoe il) -4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -N-(3 , 3 , 3-trifluoropropil) furan-2-carboxamida (compuesto 230): De una manera análoga, se preparó N- (2-cianoetil) -4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) -N- (3,3,3- trifluoropropil) furan-2-carboxamida y se purificó para obtener 6,0 mg de un polvo de color beige, rendimiento 7,9%.
N- (ciclopropilmetil) -4- (7ff-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -N- (3,3, 3-trifluoropropil) furan-2-carboxamida (compuesto 229): De una manera análoga, se preparó N- ( ciclopropilmetil ) -4- (7/í-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -N- ( 3 , 3 , 3-trifluoropropil ) furan-2-carboxamida y se purificó para obtener 4,0 mg de un polvo de color beige, rendimiento 5,2%. Ejemplo 6: Preparación de Furanil-Pirrolo [2 , 3-d] Pirimidines de la invención 1B' 19' Ácido 5-boronofuran-3-carboxilico (17'): 139 mg de compuesto 16' [1 mmol] se disolvió en 3 mL de acetona a 0°C, a los que se agregaron 5 equivalentes de reactivo de Jones lentamente durante el curso de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en 10 mL de éter y el sólido se filtró. El éter se eliminó para dar el compuesto crudo 2. MS-1 = 155, 0. Ácido 5- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-il) furan-3-carboxílico (18' ) : A un tubo de microondas con 50 mg de compuesto 17' [0,32 mmol], se añadieron 2 mL de dioxano, seguido del compuesto 1' (1,1 equiv) , KF (3,3 equiv . ) , Pd2(dba)3 (10% mol equiv.) y P(t-Bu)3 (30% en moles de equiv) y el tubo de reacción se sometió a irradiación por microondas durante 15 min a 160°C. Después de que la reacción se enfrió, el sólido se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de CH3CN para dar el compuesto del título 18' . MS+1 = 229, 9. 5- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) furan-3-carboxamida (19'): A un vial con el compuesto 18' (0,1 mmol) en DMF (1 mL) , se añadieron PyBOP (2 equivalentes, 0,2 mmol) y NMM (2 equivalentes, 0,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente media hora. La amina deseada (1,2 equivalentes, 0,12 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 horas. La HPLC en fase inversa se usó para purificar el compuesto final 19' .
Otros compuestos de la invención se pueden sintetizar de una manera análoga a estos ejemplos presentados en la presente . Ejemplo 7 : Resultados analíticos Las tablas 3 y 4 que siguen muestran datos de 1H-RMN (RMN) de ejemplo y datos de cromatografía líquida y espectrometría de masa, indicados como masa más protón (M+H) , tal como se determina por electronebulización y tiempo de retención (RT) para determinados compuestos de la presente invención, en donde los números de compuesto en las tablas 3 y 4 corresponden a los compuestos representados en las tablas 1 y 2, respectivamente (celdas vacías en la columna de RMN indican que los resultados no estaban disponibles) . Si se realizaron y ensayaron múltiples lotes, se representan sólo los resultados del primer lote ensayado. Tabla 3 Tabla 4 Comp M+H RT RMN N . ° 161 242, 30 1,7Í (500 MHz , Metanol-d4) 8,87 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,64 (s, 1H) , 4,3 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (qn, J = 1,6 Hz Metanol-d4), 2,37 (s, 3H) , 1,98 (qn, J 7,2 Hz, 2H) , 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 0,00 (s, H) 162 256, 30 2, lí (500 MHz, Metanol-d4) 8,88 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,64 (s, 1H) , 4,1 (d, 2H), 2,38(s,3H), 2,37 - 2,26 (m, 1H) 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 6H) , 0,00 (s , H) 163 270, 30 2,8: (500 MHz, Metanol-d4) 8,87 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 8, 10 (s, 1H) , 7, 64 (s, 1H) , 4,1 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,31 (q, J = 1, Hz H), 1, 89 - 1, 84 (m, 2H) , 1,64 - 1,56 (m 1H) , 1,00 (dd, J = 2,7, 6,6 Hz, 6H) , 0,0 (d, J = 2, 8 Hz, H) 164 290, 30 2,26 (500 MHz, Metanol-d4) 8,86 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) , 4,3 (t, J = 7, 3 Hz, 2H) , 3,31 (qn, J = 1,6 Hz Metanol-d4), 1,87 - 1,83 (m, 2H) , 1,6 (qn, J = 6,7 Hz, 1H) , 1,03 (d, J = 6,6 Hz 6H), 0,00 (s, H), Ejemplo 8: JAK3 Inhibition Assai Los compuestos se analizaron para determinar su capacidad para inhibir JAK mediante el ensayo mostrado a continuación. Las reacciones se llevaron a cabo en un buffer de cinasa que contiene 100 mM de HEPES (pH 7,4), 1 mM de DTT , 10 mM de MgCl2, 25 mM de NaCl y 0,01% de BSA. Las concentraciones de sustrato en el ensayo eran 5 µ? de ATP (200 uCi/pmol de ATP) y 1 µ? de poli (Glu) 4Tyr . Las reacciones se llevaron a cabo a 25 °C y 1 nM de JAK3. A cada cavidad de una placa de policarbonato de 96 cavidades se añadieron 1,5 µ? de un candidato de inhibidor de JAK3 junto con 50 µ? de un buffer de cinasa que contiene 2 µ? de poli (Glu) 4Tyr y 10 µ de ATP. Esto luego se mezcló y se añadieron 50 µ? de buffer de cinasa que contiene 2 nM de enzima JAK3 para iniciar la reacción. Después de 20 minutos a temperatura ambiente (25 °C) , se detuvo la reacción con 50 µ? de 20% de ácido tricloroacético (TCA) que también contenía 0,4 mM de ATP. Todo el contenido de cada cavidad se transfirió después a una placa filtro de fibra de vidrio de 96 cavidades con un recolector celular TomTek . Después del lavado, se añadió 60 µ? de fluido de centelleo y se detectó la incorporación de 33P en un Perkin Elmer TopCount . Ejemplo 9: Ensayo de inhibición de JAK2 Tal como se describió con anterioridad en el Ejemplo 36 excepto que se usó enzima JAK-2, en donde la concentración final de poli (Glu) 4Tyr era de 15 µ? y la concentración final de ATP era de 12 µ?. Las tablas 5 y 6 representan datos de inhibición de enzimas (Ki) para determinados compuestos de ejemplo. Los números de compuesto en las tablas 5 y 6 corresponden a aquellos compuestos representados en las tablas 1 y 2, respectivamente. En las tablas 5 y 6, "A" representa un Ki inferior a 0,1 µ?, "B" representa un Ki de entre 0,1 y <_ 0,5 µ?, "C" representa un Ki de > 0 , 5 µ? e inferior a 5,0 µ? y "D" representa un Ki de > 5,0 µ?.
Tabla 5 Table 6 Cpd# JA 2 JAK3 Cpd# JAK2 JAK3 Cpd# JAK2 JAK3 159 C D 167 A A 175 A B 160 B B 168 A B 176 A A 161 B B 169 A A 177 B B 162 A B 170 A B 178 B B 163 A B 171 A A 179 A A 164 A B 172 A B 180 B B 165 A B 173 A A 181 B B 166 A B 174 A B 182 A B Cpd# JAK2 JA 3 Cpd# JAK2 JAK3 Cpd# JAK2 JAK3 183 A A 205 A B 227 A A 184 A B 206 A B 228 A A 185 A B 207 A B 229 A B 186 A B 208 A A 230 A B 187 A A 209 A B 231 A A ¦ 188 A B 210 A A 232 A B 189 A A 211 A A 233 A C 190 B C 212 A A 234 A C 191 A A 213 A A 235 A A 192 A A 214 A A 236 A B 193 A A 215 A A 237 A A 194 A A 216 A A 238 A B 195 A B 217 A A 239 A B 196 A B 218 A B 240 A A 197 A C 219 B C 241 A B 198 A A 220 A B 242 A A 199 A A 221 C C 243 A A 200 B C 222 A A 244 A B 201 A B 223 A A 245 A B 202 A B 224 A B 246 A B 203 A B 225 A A 247 B C 204 A B 226 A A 248 A B Mientras que los inventores describieron una cantidad de formas de realización de esta invención, es obvio que nuestros ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras formas de realización que utilizan los compuestos y los métodos de esta invención. En consecuencia, se apreciará que el alcance de esta invención se defina por medio de las reivindicaciones anexas más que por las formas de realización especificas que hemos representado con anterioridad a modo de ej emplo .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (64)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula I I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: Anillo A es un heteroarilo monociclico de 5 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre unidos a través de un átomo de carbono con la desazapurina, con la condición de que no haya más de un heteroátomo de oxigeno o azufre en Anillo A y si hay un heteroátomo de oxígeno o azufre, entonces no haya más de dos heteroátomos de nitrógeno en el Anillo A, en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con hasta 1-3 apariciones de R8; R1 es -(alifático Ci-2)p-R4, en donde R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JR1; R2 es -(alifático Ci_2)d-R5, en donde R2 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de JR2; p y d son cada uno, de modo independiente, 0 ó 1 ; R4 es H, halógeno, CN, NH2, N02 , CF3 , alifático Ci_4 , ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=0)NH2, -C(=0) CH3, -NC(=0) CH3 u OH; R5 es H, halógeno, CN, NH2, N02 , CF3 , alifático Ci_4, ciclopropilo, NCH3 , OCH3 , -C(=0)NH2, -C(=0) CH3, -NC(=0) CH3 u OH; cada JR1 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, 0CH3, OH, N02, NH2, SCH3, NCH3 , CN o alifático C1-2 no sustituido; o dos JR1, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o C=0; cada JR2 está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, OCH3 , OH, N02, NH2 , SCH3, NCH3 , CN o alifático Ci-2 no sustituido; o dos JR2, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o C=0; R3 es -(U)m-X; U es un alifático Cx-6, en donde hasta dos unidades de metileno están reemplazadas, de modo opcional e independiente, con Gu y en donde U está opcionalmente sustituido con 1-4 Ju; Gu es -NH-, -NR6-, -O-, -S-, -C02-, -OC(O) -, -C(0) CO-, -C(O) -, -C(0)NH-, -C(0)NR6-, -NC ( =N-CN) N- , -NHCO- , -NR6CO-, - NHC(0)0-, -NR6C(0)0-, -S02NH-, -S02NR6-, -NHS02-, -NR6S02-, -NHC(0)NH-, -NR6C(0)NH-, -NHC(0)NR6-, -NR6C(0)NR6, -OC(0)NH-, -OC(0)NR6-, -NHSO2NH- , -NR6S02NH-, -NHS02NR6- , -NRsS02NR6-, -SO-o -SO2- ; R6 es alifático Ci-6 o un cicloalifático C3_10; o dos grupos R6, junto con el átomo al que están unidos, forman opcionalmente un cicloalifático de 3-7 miembros o heterociclilo, en donde el alifático, cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R" , -0R" , -SR", -NO2 , -CF3( -CN, -C02R", -COR", OCOR" , CONHR" o NHCOR" , en donde R" es H o un alifático Ci-6 no sustituido; m es 0 ó 1; X es H, halógeno, CN, N02, S(0)R, S02R o un grupo seleccionado de un alifático Ci_6, un cicloalifático C3_10, un arilo C6-io, un heteroarilo de 5-10 miembros o un heterociclilo de 5-10 miembros, en donde el grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 Jx; R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un alifático Cx_6, un cicloalifático C3-i0, un arilo C6-io, un heteroarilo de 5-10 miembros o un heterociclilo de 5-10 miembros, en donde R está sustituido, de modo independiente y opcional, con 1-6 apariciones de JR; cada JR está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, L, - (Ln) -R' , - (Ln) -N (R' ) 2 , -(Ln)-SR', -(LJ-OR', -(Ln) - (cicloalifático C3_i0) , -(Ln)- (arilo Cs_i0) , - (Ln) - (heteroarilo de 5-10 miembros), - (Ln) - (heterociclilo de 5-10 miembros), oxo, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4 , -(Ln)-N02, - (Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -C02R' , -C02H, -COR', -COH, -OC(0)R', -C(0) HR', C(0)N(R')2, -NHC(0)R' o NR'C(0)R'; o dos grupos JR, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes , junto con los átomos a los que cada grupo JR está unido, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros; cada Ju está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, L, - (Ln) -R' , - (Ln) -N (R' ) 2 , - (Ln) -SR' , - (Ln) -OR' , - (Ln) - (cicloalifático C3_10) , -(Ln)-(arilo C6-io) , ~(Ln)- (heteroarilo de 5-10 miembros), - (Ln) - (heterociclilo de 5-10 miembros), oxo, haloalcoxi Ci_4 , haloalquilo Cx-4 , -(Ln)-N02, - (Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -C02R' , -C02H, -COR', -COH, -OC(0)R', -C(0)NHR', C(0)N(R')2, -NHC(0)R' o NR'C(0)R'; O dos grupos Jü, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con los átomos a los que cada grupo Ju está unido, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros; cada Jx está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, L, - (Ln) -R' , - (Ln) -N (R' ) 2 , - (Ln) -SR' , - (L„) -OR' , -(Ln) - (cicloalifático C3-i0) , -(Ln)-(arilo C6_10) , - (Ln) -(heteroarilo de 5-10 miembros), - (Ln) - (heterociclilo de 5-10 miembros), oxo, haloalcoxi Ci_4 , haloalquilo CL_4 , -(Ln)-N02( -(Ln)-CN, -(LJ-OH, -(Ln)-CF3, -C02R' , -C02H, -COR', -COH, - OC(0)R', -C(0)NHR', C(0)N(R')2, -NHC(0)R'; cada L es de modo independiente, un alifático 0?_6 en donde hasta tres unidades de metileno están reemplazadas con -NH-, -NR7- , -0-, -S-, -C02-, -0C(0)-, -C(0)C0-, -C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)NR7-, -NC(=N-CN)N, -NHCO- , -NR7CO-, -NHC(0)0-, -NR7C(0)0-, -S02NH-, -S02NR7-, -NHS02-, -NR7S02-, -NHC(0)NH-, -NRC(0)NH-, -NHC(0)NR7-, -NR7C(0)NR7, -0C(0)NH-, -0C(0)NR7-, -NHS02NH- , -NR7S02NH-, -NHS02NR7- , -NR7S02NR7-, -SO- o -S02-; cada n es, de modo independiente, 0 ó 1; cada R' es, de modo independiente, H o alifático Ci_6; o dos grupos R' , junto con el átomo al que están unidos, forman opcionalmente un cicloalifático de 3-6 miembros o heterociclilo, en donde el alifático, cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R* , -0R* , -SR*, -N02, -CF3, -CN, -C02R* , -COR*, OCOR* , NHCOR* , en donde R* es H o alifático Ci_e; R7 está seleccionado de alifático Ci_6, cicloalifático C3_io, arilo Ce-10 , heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R7, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes , junto con los átomos a los que cada grupo R6 está unido, forman un heterociclilo de 3-8 miembros ; cada R8 es, de 'modo independiente, -(alifático Ci_3)y-R9, en donde R8 está opcionalmente sustituido con 1-5 apariciones cada y es, de modo independiente, 0 ó 1 ; R9 es halógeno, CN, NH2, N02, CF3, alifático Ci_4, ciclopropilo, NHR10, N(R10)2, OR10, C(0)OR10, -C(0)NH2, -C(0)R10, -NC(0)R10 u OH; R10 es alifático Ci_4; cada J esta seleccionado, de modo independiente, de halógeno, OCH3, OH, N02, NH2, SCH3, NCH3, CN o alifático Ci_2 no sustituido; o dos JR8, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o C=0; con la condición de que el compuesto no sea
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H, halógeno o alifático Ci_ .
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es H o halógeno.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es H.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R2 es H, halógeno o alifático C 1 - 4 .
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque R2 es H, Cl, F o CH3.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R2 es H.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el Anillo A está seleccionado de los siguientes: en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el Anillo A está seleccionado de los siguientes : en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido 1-3 apariciones de R8.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación caracterizado porque el Anillo A está seleccionado de en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el Anillo A está seleccionado de en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido 1-3 apariciones de R8.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación caracterizado porque el Anillo A está seleccionado de en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el Anillo A está seleccionado de en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8 y R1 y R2 son ambos H.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el Anillo A está seleccionado de en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el Anillo A no está sustituido con R8.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el Anillo A está sustituido con una aparición de R8 y R8 es halógeno.
17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque R3 no es H.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque m es 1 y U está seleccionado de C(0)NH, C(0)NR6, NHC(O), NR6C (O) , C (O) , C(0)0, C (O) NH (CH2) 1-3, C(0)NR6(CH2) !_3, NHC(O) (CH2)i-3, NR6C (O) (CH2) 1-3, C (O) (CH2) x_3, C(0)0(CH2)i-3, (CH2)1_3C(0)NH, (CH2) 1-3C (O) NR6, (CH2) 1-3NHC (O) , (CH2) !-3 R6C (O) , (CH2)i-3C(G) o (CH2) 1-3C (0)0.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque U está seleccionado de C(0)NH, C(0)NR6, NHC(O) , NR6C(0) , C(0) , C(0)0, C(0)NHCH2, C(0)NR6CH2; NHC(0)CH2, NR6C(0)CH2, C(0)CH2, C(0)OCH2, CH2C(0)NH, CH2C(0)NR6, CH2NHC(0) f CH2NR6C(0) , CH2C(0) o CH2C(0)0.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque U está seleccionado de C(0)NH, C(0)NR6, NHC(O) , NR6C(0) , C(O) , C(0)NHCH2, C(0)NR6CH2, NHC(0)CH2 o NR6C(0) CH2.
21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque R6 es alifático Ci_4 opcionalmente sustituido con -OH, -OCH3, -SH, -SCH3( -CF3, -CN, -C02H, -C02CH3, NHCOH, NHCOCH3 , CONH2 o CONHCH3.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque R6 es alifático Cx_3 opcionalmente sustituido con -OH, -CF3 o -CN.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque m es 0.
24. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque X es un grupo seleccionado de un alifático Ci_6, un cicloalifático C3-7, un arilo C6-io un heteroarilo de 5-8 miembros o un heterociclilo de 5-8 miembros, en donde el grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 Jx.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque X es un grupo seleccionado de un alifático Ci_6/ un cicloalifático C3_6, fenilo, un heteroarilo de 5-6 miembros o un heterociclilo de 5-7 miembros, en donde el grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 Jx.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado porque X es alquilo Ci_4 lineal o ramificado, alquenilo C2_4 lineal o ramificado, alquinilo C2_4 lineal o ramificado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, dihidro-ltf-pirrolilo, tetrohidro-lH-piranilo, tetrahidrofuranilo , en donde el grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 Jx.
27. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizado porque cada Jx está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, R' , -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR' , -(Ln)-OR' , - (Ln) - (cicloalifático C3-6) . oxo, haloalquilo Ci_4 , -(Lj-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -C02R' , -C02H, -COR' , -COH, -OC(0)R' , -C(0)NHR' o -NC(0)R' .
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado porque cada Jx está seleccionado, de modo independiente, de alifático Ci_4 , cicloalifático C3_7, halógeno, (CH2)0-3OH, (CH2) 0_3OCH3 , (CH2) 0-3OCH2CH3, oxo, (CH2)0_ 3NH2, (CH2) 0-3NHCH3, ( CH2 ) 0_3N (CH3 ) 2 , (CH2) 0.3SH, ( CH2 ) 0-3SCH3 , (CH2)0-3SCH2CH3, (CH2)0-3CN, (CH2)0-3CF3, C02H, -C02CH3, -C02CH2CH3, -COCH3, -COCH2CH3, -COH, -OC(0)CH3, -C(0)NHCH3 O -NC(0)CH3.
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizado porque cada J está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci-4 lineal o ramificado, alquenilo C2-4 lineal o ramificado, alquinilo C2-4 lineal o ramificado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cloro, fluoro, -OH, -OCH3, -CH2OCH3, -CH2OH, oxo, -CH2CN, -CH2CF3, -CN o -CF3, C02H, -C02CH3 o -COCH3.
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene formula II II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque el Anillo A está seleccionado de los siguientes : en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8.
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado porque el Anillo A está seleccionado de en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8.
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado porque el Anillo A está seleccionado de en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8.
34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque el Anillo A está seleccionado de I en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8.
35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, caracterizado porque el Anillo A está seleccionado de en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8 y R1 y R2 son ambos H.
36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque el Anillo A está seleccionado de en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R8.
37. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-36, caracterizado porque el Anillo A no está sustituido con R8.
38. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-37, caracterizado porque R3 no es H.
39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, caracterizado porque m es 1 y U está seleccionado de C(0)NH, C(0)NR6, NHC(O), NR6C(0), C(O), C(0)0, C (O) NH (CH2) 1-3 , C(0)NR6(CH2)i-3, NHC(O) (CHa -s, NR6C (O) (CH2) ?_3 , C (O) ( CH2 ) 1-3 , C(0)0(CH2)i_3, (CH2)1_3C(0)NH, ( CH2 ) i_3C (O) NR6 , (CH2) X_3NHC (O) , (CH2) 1_3NR6C(0) , (CH2)i_3C(0) o (CH2) i_3C (O) O .
40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, caracterizado porque U está seleccionado de C(0)NH, C(0)NR6, NHC(O), NR6C(0), C(O), C(0)0, C(0)NHCH2, C(0)NR6CH2, NHC(0)CH2, NR6C(0)CH2, C(0)CH2, C(0)OCH2, CH2C(0)NH, CH2C(0)NR6, CH2NHC(0), CH2NR6C(0), CH2C(0) o CH2C(0)0.
41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 40, caracterizado porque U está seleccionado de C(0)NH, C(0)NR6, NHC(O), NR6C(0), C(O), C(0)NHCH2, C(0)NR6CH2, NHC(0)CH2 o NR6C (O) CH2.
42. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-41, caracterizado porque R6 es alifático C!_4 opcionalmente sustituido con -OH, -OCH3 , -SH, -SCH3, -CF3, -CN, -C02H, -C02CH3, NHCOH, NHC0CH3 , CONH2 o CONHCH3.
43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, caracterizado porque R6 es alifático Ci_3 opcionalmente sustituido con -OH, -CF3 o -CN.
44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, caracterizado porque m es 0.
45. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-44, caracterizado porque X es un grupo seleccionado de un alifático Ci-6, un cicloalif tico C3-7, un arilo C6-io, un heteroarilo de 5-8 miembros o un heterociclilo de 5-8 miembros, en donde el grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 Jx.
46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, caracterizado porque X es un grupo seleccionado de un alifático Ci_6, un cicloalifático C3_6, fenilo, un heteroarilo de 5-6 miembros o un heterociclilo de 5-7 miembros, en donde el grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 Jx.
47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, caracterizado porque. X es alquilo Ci_4 lineal o ramificado, alquenilo C2-4 lineal o ramificado, alquinilo C2-4 lineal o ramificado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo , pirrolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, dihidro-lH-pirrolilo, tetrohidro-ltf-piranilo, tetrahidrofuranilo, en donde el grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 Jx.
48. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-47, caracterizado porque cada Jx está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, R' , - (Ln) - N(R' )2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR' , - (Ln) - (cicloalifático C3-6) , oxo, haloalquilo Cx_4 , -(Ln) -CN, - (Ln) -OH, - (Ln)-CF3, -C02R' , -C02H, -COR' , -COH, -OC(0)R' , -C(0)NHR' o -NC(0)R' ; o dos grupos Jx, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, junto con los átomos a los que cada grupo Jx está unido, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros .
49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, caracterizado porque cada Jx está seleccionado, de modo independiente, de alifático Ci_4, cicloalifático C3_7, halógeno, (CH2) 0_3OH, (CH2) 0-3OCH3 , (CH2) 0-3OCH2CH3 , oxo, (CH2) 0-3NH2, (CH2)0-3NHCH3, ( CH2 ) 0-3N ( CH3 ) 2 , (CH2)0-3SH, ( CH2 ) 0-3SCH3 , (CH2)0_3SCH2CH3, (CH2)o-3CN, (CH2)0.3CF3, C02H, -C02CH3, -C02CH2CH3, -COCH3, -COCH2CH3, -COH, -OC(0)CH3, -C(0)NHCH3 o -NC(0) CH3.
50. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, caracterizado porque cada Jx está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_4 lineal o ramificado, alquenilo C2_4 lineal o ramificado, alquinilo C2_4 lineal o ramificado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cloro, fluoro, -OH, -OCH3 , -CH2OCH3 , -CH2OH , oxo, -CH2CN, -CH2CF3, -CN O -CF3 , C02H, -C02CH3 o -COCH3.
51. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionados de la Tabla 1.
52. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionados de la Tabla 2.
53. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-52 y un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
54. La composición de acuerdo con la reivindicación 53, caracterizada porque comprende adicionalmente un agente terapéutico seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar trastornos óseos destructivos, un agente para tratar enfermedad renal, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar diabetes o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia .
55. Un método de inhibición de la actividad de la JAK cinasa en una muestra biológica, caracterizado porque comprende poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-52 o con una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 ó 54.
56. Un método de inhibición de la actividad de la JAK cinasa en un paciente, caracterizado porque comprende la administración al paciente de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-52 o con una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 ó 54.
57. Un método de tratamiento o disminución de la gravedad de una condición patológica seleccionado de un trastorno proliferativo, un trastorno cardíaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, una condición patológica asociada con trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio o un trastorno mediado inmunológicamente en un paciente, caracterizado porque comprende la etapa de administración al paciente de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-53 o con una composición que comprende el compuesto.
58. El método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado porque comprende la etapa adicional de administ.ración al paciente de un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar diabetes o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia, en donde el agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que está en tratamiento.
59. El método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado porque la enfermedad o el trastorno son reacciones alérgicas o de hipersensibilidad de tipo I, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con sida, esclerosis lateral amiotrófica (AML, enfermedad de Lou Gehrig) , esclerosis múltiple (MS) , esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocítica, reperfusión/isquemia, accidente cerebrovascular, calvicie, rechazo de trasplante, enfermedad de injerto versus huésped, artritis reumatoidea, una malignidad sólida, una malignidad hematológica, una leucemia, un linfoma y un trastorno mieloproliferativo .
60. El método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es asma.
61. El método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es rechazo de trasplante .
62. El método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es artritis reumatoidea.
63. El método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es psoriasis .
64. El método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado porque la enfermedad es un trastorno mieloproliferativo seleccionado de policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis , leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico o enfermedad mastocítica sistemática.
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