[go: up one dir, main page]

MX2008011015A - Inhibidores de pai-1 para tratamiento de afecciones musculares. - Google Patents

Inhibidores de pai-1 para tratamiento de afecciones musculares.

Info

Publication number
MX2008011015A
MX2008011015A MX2008011015A MX2008011015A MX2008011015A MX 2008011015 A MX2008011015 A MX 2008011015A MX 2008011015 A MX2008011015 A MX 2008011015A MX 2008011015 A MX2008011015 A MX 2008011015A MX 2008011015 A MX2008011015 A MX 2008011015A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
indol
oxo
phenyl
alkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
MX2008011015A
Other languages
English (en)
Inventor
David Leroy Crandall
George Phillip Vlasuk
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of MX2008011015A publication Critical patent/MX2008011015A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Esta invención describe métodos novedosos para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidades reducidas de reparación muscular asociadas con varias afecciones tal como disfrofia muscular, a través del uso de inhibidores PAI-1 de molécula pequeña.

Description

INHIBIDORES DE PAI-1 PARA TRATAMIENTO DE AFECCIONES MUSCULARES REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional No. 60/777,521 , presentada en Febrero 27, 2006, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
CAMPO Esta invención describe métodos novedosos para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular asociada con varias afecciones tal como distrofia muscular, a través del uso de inhibidores PAI-1 de molécula pequeña.
ANTECEDENTE Existen actualmente pocos tratamientos para afecciones perjudiciales del músculo, que incluyen, por ejemplo, daño muscular^ atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular. Tales afecciones perjudiciales del músculo pueden resultar de afecciones normales por uso o trauma, o bastante frecuentemente a través de estados crónicos de enfermedad. Uno de tales estados crónicos de la enfermedad con implicaciones muy serias y de particular importancia para esta invención es la distrofia muscular, una enfermedad genética severa que se asocia con atrofia muscular progresiva que tiene formas separadas y diversas. La distrofia muscular de Duchenne (DMD) resulta de mutaciones en la proteína distrofina, que finalmente conduce a atrofia musculoesquelética severa progresiva y muerte en ancianos. La cardiomiopatía también se observa en DMD. Los mecanismos precisos para la progresión de la enfermedad se desconocen, y sin embargo no se han desarrollado adecuadamente modalidades de tratamiento. El panorama para cualquiera que sufre de distrofia muscular dada se correlaciona con el grado de severidad de su enfermedad. Algunos pueden vivir una vida normal y sufrir de síntomas moderados mientras que aquellos afligidos con formas más severas de la enfermedad pueden enfrentar un panorama considerablemente poco prometedor. Las modalidades de tratamiento típicas incluyen ejercicio de rehabilitación, terapia física y similares. La cirugía ortopédica correctiva se emplea en algunos casos y se pueden utilizar glucocorticoides para evitar la atrofia muscular progresiva en DMD, pero la administración crónica de tales agentes se asocia con una plétora de efectos colaterales bien documentados. Claramente hay una necesidad actual y urgente para nuevos tratamientos para esta enfermedad debilitante. Esta invención supera estos y otros importantes fines.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona, inter alia, métodos para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de un inhibidor PAI, como se proporciona aquí, a un mamífero en necesidad de este.
La invención también proporciona, inter alia, composiciones farmacéuticas útiles para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular que comprende un inhibidor PAI, como se proporciona aquí, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona, inter alia, usos de compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular.
DESCRIPCIÓN DE MODALIDADES ILUSTRATIVAS La presente invención proporciona, inter alia, métodos para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular que comprende administrar un inhibidor PAI-1 a un mamífero en necesidad de este.
En algunas modalidades, los inhibidores PAI-1 útiles para los métodos de esta invención tienen un peso molecular de menos de 1 ,000.
En algunos aspectos, los inhibidores PAI-1 útiles en los métodos de esta invención se describen en US20060014725, US20050215626, US200501 19327, US200501 19326, US200501 19296, US200501 13439, US200501 13438, US200501 13438, US200501 13436, US200501 13428, US20050096377, US20050070592, US20050070587, US20050070585, US20050070584, US20040266733, US20040138283, US20040122070, US200401 16504, US200401 16488, US20030125371 , US20030045560, US20030032626, US20030018067, y US20030013732, que se incorporan como referencia en su totalidad para todos los propósitos.
En algunos aspectos, esta invención describe un método para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, a un mamífero en necesidad de este: X es un enlace químico, -CH2- o -C(O)- es alquilo CrC8, (-CH2)n-cicloalquilo C3-C6, en donde n es un entero de 0 a 3, piridinilo, -CH2-piridinilo, fenilo o bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por, de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d-C4, perfluoroalquilo C^C3, -O-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C1-C3, -OH, -NH2, o -N02; R2 es H, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo R3 es H, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi C C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, -CH2-cicloalquenilo C3-C6, -NH2, o - N02; R es cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, -CH2- cicloalquenilo C3-C6, fenilo, bencilo, piridinilo, o -CH2-piridinilo, con los anillos de estos grupos siendo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C C3, alcoxi Ci-C3, - OH, -NH2, -N02 o (CO)alquilo d-C6.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen los siguientes compuestos, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o formas de éster de estos, de las fórmulas (II), (III) y (IV): en donde: Ri, R2. R3, y R4 son como se definió previamente para la fórmula (I).
Los compuestos de ejemplo de las fórmulas I, II, III, y IV incluyen aquellos en los que: F?! es alquilo C Cs, (-CH2)n-cicloalquilo C3-C6, en donde n es un entero de 0 a 3, piridinilo, -CH2-piridinilo, fenilo o bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por, de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C4, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo d-C3, alcoxi CrC3, -OH, -NH2, o -N02; R2 es H, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo R3 es H, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C4-C6, -CH2-cicloalquenilo C4-C6, -NH2, o -N02; y R4 es fenilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Cr C4, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo ( C3, alcoxi C1-C3, -OH, -NH2, -N02 o (CO)alquilo CrC6; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos. En ciertas modalidades, R está en la posición 4, 5, o 6.
Los compuestos de ejemplo de las fórmulas I, II, III, y IV incluyen aquellos en los cuales: R1 es alquilo C C8, (-CH2)n-cicloalquilo C3-C6, en donde n es un entero de 0 a 3, o bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por, de 1 a 3 grupos seleccionados de, halógeno, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C3, -O- perfluoroalquilo C C3, o alcoxi C C3; R2 es H, -CH2OH o CH2OAc; R3 es H; R4 es fenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C C3 alcoxi C C3 o (CO)alquilo CrC6; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos. En ciertas modalidades, R4 es fenilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo CrC3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C C3 alcoxi C C3 o (CO)alquilo C C6.
Los compuestos de ejemplo de las fórmulas I, II, III, y IV incluyen aquellos en los cuales: es bencilo, el grupo bencilo se sustituye opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo CrC4, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo Cr C3, o alcoxi Ci-C3; R2 es H; R3 es H; y R4 es fenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C C3 alcoxi C -C3 O (CO)alquilo C C6; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos. En ciertas modalidades, R4 es fenilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C^C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo d-C3 alcoxi C C3 o (CO)alquilo C C6.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen los siguientes compuestos, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o formas de éster de estos, de fórmula (V) o fórmula (VI): 00 (VI) en donde: R-! es alquilo C C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C4, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C -C3, alcoxi C C3, -OH, -NH2, o -N02; R2 es H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo C C3; R3 es H, halógeno, alquilo CrC6, perfluoroalquilo C^C3, alcoxi C C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, -NH2, o -N02; y Rs, Re y R7 son independientemente H, halógeno, alquilo Ci-C3, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo C C3, alcoxi d-C3, -OH, -NH2, o -N02; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos. En ciertas modalidades, por lo menos uno de R5, R6 y R7 no es H.
Los compuestos de ejemplo de las fórmulas V y VI incluyen aquellos en los cuales: es bencilo, el grupo bencilo se sustituye opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, o alcoxi Ci-C3; R2 es H; R3 es H; y R5, e y 7 son independientemente H, halógeno, alquilo CrC3l perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3 o alcoxi C C3; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos. En ciertas modalidades, por lo menos uno de R5, R6 y R7 no es H.
Los compuestos de ejemplo de fórmula I incluyen: Ácido {1-Metil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1-Metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -Etil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -Etil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1-Bencil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1-Bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1-[4-(terc-But¡l)bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1-[4-(ferc-Butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -Bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {6-[4-(ferc-Butil)fenil]-1 -metil-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido [5-(4-Acetilfenil)-1-bencil-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido {1-Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1-Bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido 1 -Bencil-5-[4-(ferc-butil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido [1-Bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido {1-Bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -Bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido [1 -Bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido {1 -(4-rerc-Butilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -Bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido [1-Bencil-6-(3-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido {1-Bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -(4-Metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1-(4-Fluorobencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido [1 -Butil-5-(4-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1-Butil-5-(3-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1-Butil-5-(3-metoxifenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1 -Butil-5-(4-metoxifenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido {1-Butil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido [1- {4-terc-Butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1 -(4-ferc-Butilbencil)-5-(3-metoxifenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1-(4-íerc-Butilbencil)-5-(4-íerc-butilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1 -(4-ferc-Butilbencil)-5-(3-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1-(4-terc-Butilbencil)-5-(4-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1-(4-íerc-Butilbencil)-5-(2-metilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido {1-(2-Etilbutil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {2-[(Acetiloxi)metil]-1 -(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {2-(Hidroximetil)-1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluoro ácido {2-[(Acetiloxi)metil]-1 -bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -Bencil-2-(hidroximetil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido [5-(3-Clorofenil)-1-ciclopentil-1 H-indol-3-il]-oxo-acético; ácido [5-(3-clorofenil)-1- (ciclobutilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(3-clorofenil)-1 -(3-metilciclopropil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(3-clorofenil)-1 -(ciclohexilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1 -(3-metilciclopentil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1 -(ciclohexilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentilpropil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1 -(ciclopentil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(3-metilciclopentil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1 - (ciclohexilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1 - (ciclopentilpropil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; o ácido [5-(4-metoxifenil)-1 -(ciclohexilmetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster o solvato de estos.
Los métodos para sintetizar los compuestos de fórmula I se proporcionan en la Patente US No. 7,074,817, incorporada aquí como referencia en su totalidad y para todos los propósitos, y por eso no describen aquí.
En algunos aspectos, esta invención describe un método para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, a un mamífero en necesidad de este: (VII) en donde: R es hidrógeno, alquilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo C C3, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, -CN, alcoxi Ci-C6, -OH, -NH2, o -N02; R2 es hidrógeno, alquilo d-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, CH2- tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoilo, CH2-oxazoilo, fenilo, bencilo, CH2-naftilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, bencilo, y naftilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C C3, -S-perfluoroalquilo C Cz, alcoxi C C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R6, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C C6, perfluoroalquilo CrC3, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, -NH2, o -N02; R4 es alquilo C3-C8, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, benzo[b]furano-2-ilo, benzo[£>]tien-2-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, naftilo, en donde los grupos alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo, y naftilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C^C^ perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, -S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi Ci-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, CH2C02H, -C(0)CH3, -C(0)OR6, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R5 es alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2-piridinilo, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoilo, CH2-oxazoilo, fenilo, bencilo, benzo[£>]furano-2-ilo, benzo[£>]tien-2-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, naftilo, CH2-naftilo, 9H-fluoren-1-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9-fluorenona-1-ilo, 9-fluorenona-2-ilo, 9-fluorenona-4-ilo, CH2-9H-fluoren-9-ilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo, y fluorenona se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3. -S-perfluoroalquilo CrC3, alcoxi C C3, fenoxi, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R6, -C(0)NH2, -S(0)2CH3l -OH, -NH2, o -N02, en donde el grupo fenoxi se sustituye opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, o perfluoroalquilo Ci-C3; y R6 es alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos.
Compuestos de ejemplo de fórmula VII incluyen aquellos en los cuales Ri-R3 y R5-R6 son como se define aquí para la fórmula VII, y R4 es tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, benzo[£>]furano-2-ilo, benzo[6]t¡en-2-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, o naftilo, en donde los anillos de los grupos tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo, y naftilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d-C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, -S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi d-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, - C(0)OR6, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02.
Los compuestos de ejemplo de fórmula (VII) incluyen: Ácido [3-(4-clorobenzoil)-5-(4-clorofenil)-1 H-indol-1-il]acético¡ ácido [3-(Benzo[ j]tiofen-2-carbonil)-5-(4-metilfenil)-1 H-indol-1 -il]-acético; ácido [3-(4-clorobenzoil)-5-(4-metilfenil)-1 H-indol-1 -il]-acético; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos.
Los métodos para sintetizar los compuestos de fórmula I se proporcionan en la Publicación US No. 20040122070, incorporada aquí como referencia en su totalidad y para todos los propósitos, y por eso no describen aquí.
En algunos aspectos, esta invención describe un método para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, a un mamífero en necesidad de este: en donde: Ri es hidrógeno, alquilo C -C&, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo CrC3, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente por halógeno, -CN, alcoxi C C6, -OH, -NH2, o -N02; R2 es hidrógeno, alquilo C C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoilo, CH2-oxazoilo, fenilo, bencilo, o CH2-naftilo; en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, bencilo, y naftilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C C3, -S-perfluoroalquilo d-C3, alcoxi C C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C(0)OR7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi d icloatquilo C3-C6, o -CH2-cicloalquilo C3-C6; R es alquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, benzo[ó]furano-2-ilo, benzo[¿»]tien-2-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, o naftilo; en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo, y naftilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, -S-perfluoroalquilo d-C3, alcoxi C C3, -OCHF2, -C(0)CH3, -C(0)OR7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R5 es alquilo C^Cs, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2-piridinilo, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoilo, CH2-oxazoilo, fenilo, bencilo, benzo[£>]furano-2-ilo, benzo[/?]tien-2-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, naftilo, CH2-naft¡lo, 9H-fluoren-1-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9-fluorenona-1 -ilo, 9-fluorenona-2-ilo, 9-fluorenona-4-ilo, o CH2-9H-fluoren-9-ilo; en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo, y fluorenona se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C -C3, cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo C C3, -S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C3< -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C(0)OR7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, -N02, o fenoxi, el grupo fenoxi se sustituye adicional y opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C3, o perfluoroalquilo C 3; R6 es hidrógeno, alquilo C C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridilo, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoilo, CH2-oxazoilo, fenilo, bencilo, benzo[£>]furano-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, CH2-1 -naftilo, o CH2-2-nafilo; en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, y naftilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C C3, -S-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi C C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C(0)OR7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; o R5 y R6 tomados juntos son cicloalquilo C3-C6, 3-indan-1 -ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, croman-4-ilo, 4H-cromen-4-ilo, tiocroman-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9, 10-dihidroantracen-9-ilo, 9H-xanten-9-ilo, 9H-tioxanten-9-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-5-ilo, o 10,1 1 -dihidro-5H-dibenzo[a,cí]ciclohepten-5-¡lo, en donde estos grupos se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo d-d, -S-perfluoroalquilo d-C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C(0)OR7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; y R7 es alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos.
Los compuestos de ejemplo de fórmula VIII incluyen aquellos en los cuales R R3 y R5-R7 son como se define aquí para la fórmula VIII, y R4 es tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, benzo[b]furano-2-ilo, benzo[£>]tien-2-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, o nafti; en donde los anillos de los grupos tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo, y naftilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d-C3, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo d-C3, -S-perfluoroalquilo d-C3, alcoxi d-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos.
Los compuestos de fórmula (VIII) incluyen los siguientes compuestos, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o formas de éster de estos, de fórmula (IX): (IX) en donde: RT es hidrógeno, alquilo C C6l cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo C C3, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente por halógeno, -CN, alcoxi C C6, -OH, -NH2, o -N02; R2 es hidrógeno, alquilo C CB, cicloalquilo C3-C6, o -CH2-cicloalquilo C3-C6, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, perfluoroalquilo C -C3l -O-perfluoroalquilo C C3, -S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C(0)OR7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, o -CH2-cicloalquilo C3-C6; R5 es alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, fenilo, bencilo, naftilo, o CH2-nafilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, fenilo, y bencilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo ( ?3, cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo C C3, -S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi d-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C(0)OR7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, -N02, o fenoxi; el grupo fenoxi se sustituye opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C3, o perfluoroalquilo C Ci, R6 es hidrógeno, alquilo C C8, cicloalquilo C3-C6, o -CH2-cicloalquilo C3-C6, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, perfluoroalquilo Ci-C3l -O-perfluoroalquilo Ci-C3, -S -perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; o R5 y R6 tomados juntos son un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, -S -perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R7 es alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o bencilo; y Re, R9, R10 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo CrC3l alcoxi C1-C3, -OCHF2, -C(0)CH3, -C(0)OR7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos.
Los compuestos de fórmula (VIII) incluyen los siguientes compuestos, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o formas de éster de estos, de fórmula (X): en donde: es hidrógeno o alquilo CrC6; R2 es hidrógeno o alquilo CVC3, opcionalmente sustituido por halógeno; R5 es alquilo C C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, fenilo, bencilo, o tienilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, fenilo, tienilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C,-C3, cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, -S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R6 es hidrógeno o alquilo C^C6; R7 es alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o bencilo; y R8, R9, R10 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C^C3, -S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C^C3, -OCHF2, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de estos.
Los compuestos de ejemplo de fórmula VIII, IX, y X incluyen aquellos en los cuales R5 es alquilo C C8, cicloalquilo C3-C6, o -CH2-cicloalquilo C3-C6, en donde el grupo alquilo y los anillos del grupo cicloalquilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, cicloalquilo C3-C6l perfluoroalquilo d-C3, -O-perfluoroalquilo C C3, -S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C(0)OR7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, -N02, o fenoxi; el grupo fenoxi se sustituye opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C3, o perfluoroalquilo CrC3.
Compuestos de ejemplo de fórmula (VIII) incluyen: Ácido {5-(3-trifluorometoxifenil)-3-[1 -(4-trifluorometilfenil)-etil]-indol-1 -il}-acético; ácido {3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-1-il}acético; ácido [3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-(2,4-diclorofenil)-1 H-indol-1 -il]acético; ácido {3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-1 -il} acético; ácido {5-(3-clorofenil)-3-[1-(2-tienil)etil]-1 H-indol-1-il}acético; ácido [3-(1-feniletil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1-il]acético; ácido [3-(1 -tiofen-2-il-etil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1 -il]acético; ácido [3-(1-ciclohexil-etil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1-il]acético; ácido [3-(4-isopropil-bencil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1-il]acético; ácido [5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(1 ,3-dimetil-butil)-indol-1-il]-acético; ácido [5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(1-fenil-etil)-indol-1-il]-acético; ácido [3-(1 -ciclohexil-etil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-indol-1 -il]-acético; ácido o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos.
Los métodos para sintetizar los compuestos de fórmula VIII se proporcionan en US20060178412, incorporada aquí como referencia en su totalidad y para todos los propósitos, y por eso no describen aquí.
En algunos aspectos, esta invención describe un método para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (XI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, a un mamífero en necesidad de este: R es la porción: es alquilo CrC8, benzo[1 ,3]dioxo-5il-metilo, cicloalquilalquilo en donde la cadena alquilo es Ci-C3, heteroarilalquilo en donde la cadena alquilo es C3, arilalquilo en donde la cadena alquilo es C C3, preferiblemente seleccionado de bencilo, CH2-1 - naftilo, CH2-2-nafilo, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2-naftilo, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, y arilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo CrC3, perfluoroalquilo ( C3, alcoxi CTC3, perfluoroalcoxi C C3, alquiltio ( C3, perfluoroalquiltio ( C3, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C-,-C3, perfluoroalquilo d- C3, alcoxi C C3, perfluoroalcoxi ( C3, alquiltio C CZ, perfluoroalquiltio ( C3, -OCHF2, - CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; X es O, S, o NH; R5 es alquilo C C8, perfluoroalquilo d-C3, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, heteroarilo, -CH2-heteroarilo, fenilo, o arilalquilo en donde la cadena alquilo es Ci-C8, en donde los anillos de los grupos cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, y arilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d-C6, haloalquilo d-C3, perfluoroalquilo C C3, alcoxi CrC3, perfluoroalcoxi Ci-C3, alquiltio C C3, perfluoroalquiltio C C3, heteroarilo, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R2 es hidrógeno, alquilo C C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo d-C3, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente por halógeno, -CN, alcoxi d-Ce, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo d-C8, alquenilo d-C8, alquinilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, heteroarilo, o fenilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y fenilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d-C3, haloalquilo CrC3, perfluoroalquilo d-C3, alcoxi d-C3, perfluoroalcoxi d-C3, alquiltio d-C3, perfluoroalquiltio d-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; o R3 es la porción X-R6; R6 es alquilo C C8, alquenilo d-C8, alquinilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, heteroarilo, fenilo, aril-alquilo en donde la cadena alquilo es d-C8, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2-naftilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y arilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d-C3, perfluoroalquilo d-C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, -S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C3, -OCHF2, -CN, - C(0)CH3, -C02R7, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; y R7 es alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o aril-alquilo d-C8; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos.
En ciertos aspectos es alquilo C Ce, benzo[1 ,3]dioxo-5il-metilo, cicloalquilalquilo en donde la cadena alquilo es CVC3, heteroarilalquilo en donde la cadena alquilo es C C3, bencilo, CH2-1 -naftilo, CH2-2-nafilo, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2-naftilo, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, bencilo, fenilo, y naftilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, haloalquilo Ci-C3, perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C C3, perfluoroalcoxi C Cz, alquiltio C C3, perfluoroalquiltio C C3, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02.
Los compuestos de fórmula (XI) incluyen los siguientes compuestos, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o formas de éster de estos, de fórmula (XII) o (XIII): en donde: F*! es alquilo C -CB, benzo[1 ,3]dioxo-5il-metilo, cicloalquilalquilo en donde la cadena alquilo es C C3, heteroarilalquilo en donde la cadena alquilo es C Cz, arilalquilo en donde la cadena alquilo es Ci-C3, preferiblemente seleccionado de bencilo, CH2-1-naftilo, CH2-2-nafilo, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2-naftilo, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y arilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, S-perfluoroalquilo d-Cs, alcoxi C C3„ -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, - C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo CrC3, perfluoroalquilo d-C3, -O-perfluoroalquilo d-C3, -S-perfluoroalquilo d-C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -S(0)-2CH3, -OH , -NH2, o -N02; R5 es alquilo d-C8, perfluoroalquilo Ci-C3, -CH2-cicloalquilo C3-C6, -CH2-heteroarilo, o arilalquilo en donde la cadena alquilo es d-C8, en donde los anillos de los grupos cicloalquiio, heteroariio, y arilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d-C8, perfluoroalquilo d-C3, -O-perfluoroalquilo d-C3, heteroariio, S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi Ci-C3, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R2 es hidrógeno, alquilo CrC6, o perfluoroalquilo d-C3, en donde el grupo alquilo se sustituye opcionalmente por halógeno, -CN , alcoxi d-C6, -COOH , -CH2C02H , -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH , -NH2, o -N02; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo d-C8, alquinilo CrC8, cicloalquiio C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, heteroariio, o fenilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquiio, heteroariio, y fenilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo CrC3, perfluoroalquilo d-C3, -O-perfluoroalquilo C C3, -S-perfluoroalquilo d-C3, alcoxi d-C3, -OCHF2, -CN , -C(0)CH3, -C02R7, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R6 es alquilo CrC8, alquenilo C C8, alquinilo d-C8, cicloalquiio C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, heteroariio, fenilo, aril-alquilo en donde la cadena alquilo es d-C8, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2-naftilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquiio, heteroariio, y arilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d-C3, perfluoroalquilo d-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, preferiblemente -OCF3, -S-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C3, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; y R7 es alquilo d-C6, cicloalquiio C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o aril-alquilo en donde la cadena alquilo es Ci-C8; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos.
Los compuestos de ejemplo de la fórmula (XI), (XII), y (XIII) incluyen aquellos en los cuales R5 es alquilo C Cs, perfluoroalquilo C C3, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, heteroarilo, -CH2- eteroarilo, fenilo, o arilalquilo en donde la cadena alquilo es C C8, en donde los anillos de los grupos cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, y arilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, haloalquilo C Cz, perfluoroalquilo CrC3l alcoxi C C3, perfluoroalcoxi Ci-C3, alquiltio Ci-C3, perfluoroalquiltio C C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; Compuestos de ejemplo de fórmula (XI) incluyen: Ácido (1-{4-[(4-cianobencil)oxi]fenil}-1 H-indol-3-il)(oxo)acético; ácido {1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]1 /-/-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {1 -[4-(4-cianobenciloxi)-fenil]-5-fluoro-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {1-[4-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-feníl]-5-fluoro-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {1-[4-(3-cloro-benciloxi)fenil]-5-metil-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {1-[4-(2,4-diclorobenciloxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {5-Cloro-1-[3-(4-ciano-benciloxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {5-Cloro-1-[3-(3,5-dimetoxi benciloxi)-fenil]1 -/-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {1-[4-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-bencilox¡)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {1-[4-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido [1-(4-{[5-(etoxicarbonil)-2-furil]metoxi}fenil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido {1 -[4-(2,6-dicloropiridin-4-ilmetoxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {5-Cloro-1-[3-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido [5-cloro-1-(3-{[5-(etoxicarbonil)-2-furil]metoxi}fenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido 5-Cloro-1-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido [1 ,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético; ácido [1 ,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético; ácido {1 -(4-fluorobencil)-5-[2-(4-fluorofenil)etoxi]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético, ácido [1 -bencil-5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-1/-/-indol-3-il](oxo)acético; ácido (1-bencil-5-benciloxi-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; ácido (5-aliloxi-1-ciclobutilmetil-1 H-indol-3-il)-oxo- acético; ácido (5-aliloxi-1-fenetil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; ácido (5-aliloxi-1-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; ácido (5-aliloxi-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-1H-indol-3-il)-oxo-acético; ácido (5-aliloxi-1 -[2-naftaleno-1 -il-etil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; ácido (5-aliloxi-1 -[2-(3-trifluorometilfenil)-etil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; ácido (5-aliloxi-1-[2-(4-bromofenil)-etil]- 1 H-indol-3-il)-oxo-acético; ácido {1 -[4-(4-íerc-butil-benciloxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {1-[4-(4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-benciloxi)-fenil]-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {5-Cloro-1-[3-(4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-benciloxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos.
Los métodos para sintetizar los compuestos de fórmula (XI) se proporcionan en la US20040138283 incorporada aquí como referencia en su totalidad y para todos los propósitos, y por eso no describen aquí.
En algunos aspectos, esta invención describe un método para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (XIV) o (XV), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, a un mamífero en necesidad de este: (WV) (XV) en donde: X es hidrógeno, un metal álcali o una porción de amina básica; Ri es hidrógeno, alquilo C C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2-piridinilo, fenilo o bencilo, en donde los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, -O-perfluoroalquilo d-C6, alcoxi C C6, -OH, -NH2, o -N02; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C C6, perfluoroalquilo C C3, alcoxi CrC6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, hidroxi, -NH2, o -N02; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C C6, perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi C C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, hidroxi, -NH2, -N02, fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, o -CH2-piridinilo, en donde los anillos de estos grupos se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de fenilo, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, -O-perfluoroalquilo Ci-C6, alcoxi C Ce, -OH, -NH2, o -N02; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos.
Los compuestos de fórmula (XIV) incluyen los siguientes compuestos, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o formas de éster de estos, de fórmula (XVI) y (XVII): (XVII) en donde: R, es hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2 piridinilo, fenilo o bencilo, en donde los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C Ce, perfluoroalquilo C Ce, -O-perfluoroalquilo Ci-C6, alcoxi CrC6, -OH,-NH2, o -N02; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C C6, perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi CrC6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, -NH2, o -N02; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo CrC6, perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, hidroxi, -NH2, -N02, fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, o -CH2-piridinilo, en donde los anillos de estos grupos se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, -O-perfluoroalquilo C^Ce, alcoxi CrC6, -OH, -NH2, o -N02; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos.
Los compuestos de fórmula (XIV) incluyen los siguientes compuestos, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o formas de éster de estos, de fórmula (XVIII) y (XIX): en donde: F¾! es hidrógeno, alquilo Ci-C8, preferiblemente alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, - CH2-cicloalquilo C3-C6, o bencilo, en donde los anillos de los grupos cicloalquilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d- C6, perfluoroalquilo Ci-C6, -O- perfluoroalquilo C^C6, alcoxi C C6, -OH, -NH2, o -N02; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C Ce, perfluoroalquilo Ci-C3, preferiblemente -CF3, alcoxi C C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, hidroxi, -NH2, o -N02; 4, R5 y RB son cada uno independientemente hidrógeno, fenilo, halógeno, alquilo C C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C3, -OH, -NH2, o -N02; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos.
Los compuestos de ejemplo de la fórmula (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVI II), y (XIX) incluyen aquellos en los cuales RT es alquilo d-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2-piridinilo, fenilo o bencilo, en donde los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C^C6, perfluoroalquilo Ci-C6, -O-perfluoroalquilo Ci-C6, alcoxi C C6, -OH, -NH2, o -N02.
Los compuestos de ejemplo fórmula (XV) incluyen aquellos en donde el metal álcali por ejemplo, sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, o similares y la porción de amina básica es, por ejemplo, amoniaco, aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias, piridina, aminas aromáticas, bencilaminas, y similares.
Compuestos de ejemplo de las fórmulas (XIV) y (XV) incluyen: 9-(4-Metilbencil)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,9-dihidropirano[3,4-£>]indol-3,4-diona; 9-Bencil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona¡ 9-(4-Metilbencil)-6-(3-Metilfenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,3-diona; 9-(4-íerc-butilbencil)-6-(3-Metilfenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; 6-(Benciloxi)-9-(4-metilbencil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; 6-(Benciloxi)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; 6-(Benciloxi)-9-(4-tercbutilbencil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; 9-(4-tertbutibencil)-6-hidroxi-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; 9-bencil-6-(4-clorofenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; ácido [1-bencil-5-(4-clorofenil)-2-(hidroximetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1 -bencil-5-(1 , 1 -bifenil-4-il)-2-(hidroximetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; 9-bencil-6-(3-Metilfenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; 9-bencil-6-(1 -1-bi-fenil-4-il)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos.
Los métodos para sintetizar los compuestos de fórmula (XI) se proporcionan en la US200501 13436 incorporada aquí como referencia en su totalidad y para todos los propósitos, y por eso no describen aquí.
En algunos aspectos, esta invención describe un método para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (XX), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, a un mamífero en necesidad de este: en donde: Ri es alquilo C C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2-piridinilo, fenilo o bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C 3, alcoxi Ci-C3, -OH, -NH2, y -N02; R2 es hidrógeno, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo Ci-C3; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo CrC6, perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, -NH2, o -N02; R4 es fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, o -CH2-piridinilo, en donde los anillos de estos grupos se sustituyen opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C C3, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C3, -OH, -NH2, y -N02; R8 es hidrógeno, alquilo C Ce, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, arilo, arilo sustituido, alquil-arilo, o alquil-arilo sustituido; y R9 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquilo ramificada C3-C6, hidroxialquilo C^Ce, 4-hidroxibencilo, 3-indolilimetileno, 4-imidazolilmetileno, HSCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NC(=0)CH2-, H2NC(=0)CH2CH2-, H02CCH2-, H02CCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-, o se toman juntos con R8, -CH2CH2CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos.
Compuestos de ejemplo de fórmula (XX) incluyen aquellos en los cuales R9 es hidrógeno, alquilo C C6, alquilo ramificada C3-C6, 4-hidroxibencilo, 3-indolilimetileno, 4-imidazolilmetileno, -CH3SCH2CH2-, H2NC(=0)CH2-, H2NC(=0)CH2CH2-, H02CCH2-, H02CCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-, o se toman juntos con Re -CH2CH2CH2-.
Los compuestos de fórmula (XX) incluyen los siguientes compuestos, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o formas de éster de estos, de las fórmulas (XXI) y (XXII): (XXI) (XXII) en donde 1 , R2, R3, R , R8 y Rg son como se define aquí para un compuesto de fórmula (XX), o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de este.
Los compuestos de fórmula (XX) incluyen los siguientes compuestos, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o formas de éster de estos, de las fórmulas (XXIII) y (XXIV): (???1) (XXIV) en donde: Ri es alquilo C Ce, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o bencilo, en donde los anillos de los grupos cicloalquilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C C3, preferiblemente -0-CF3, alcoxi C1-C3, -OH, -NH2, o -N02¡ R2 es hidrógeno, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo Ci-C3; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo CrC6, perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C Ce, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, -NH2, o -N02; R5, R6 y R son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo ( C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi C Cz, -OH, -NH2, o -N02¡ R8 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo C^C^, arilo, arilo sustituido, alquil-arilo, o alquil-arilo sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo C Ce, alquilo ramificada C3-C6, hidroxialquilo C^C&, 4-hidroxibencilo, 3-indolilimetileno, 4-imidazolilmetileno, HSCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NC(=0)CH2-, H2NC(=0)CH2CH2-, H02CCH2-, H02CCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-, o se toman juntos con R8, -CH2CH2CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de estos.
Los compuestos de ejemplo de las fórmulas (XXIII) y (XXIV) incluyen aquellos en los cuales R9 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquilo ramificada C3-C6, 4-hidroxibencilo, 3-indolilimetileno, 4-imidazolilmetileno, CH3SCH2CH2-, H2NC(=0)CH2-, H2NC(=0)CH2CH2-, H02CCH2-, H02CCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-, o se toman juntos con R8, -CH2CH2CH2- Compuestos de ejemplo de fórmula (XX) incluyen. Ácido {[[1 -(4-íerc-butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acetil]amino} acético; ácido 2-[(2-{1-Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}-2-oxoacetil)amino]acético; ácido 2-[(2-{1 -Bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}-2-oxoacetil)(metil)amino]acético; o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de estos.
Los métodos para sintetizar los compuestos de fórmula XX se proporcionan en la Publicación US Número 200401 16504 incorporada aquí como referencia en su totalidad y para todos los propósitos, y por eso no describen aquí.
La presente invención proporciona, inter alia, composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dichas composiciones farmacéuticas comprenden un inhibidor PAI-1. En ciertos aspectos los inhibidores PAI-1 útiles para los métodos de esta invención tienen un peso molecular de menos de 1 ,000. Inhibidores PAI-1 de ejemplo incluyen aquellos compuestos descritos aquí, por ejemplo, los compuestos de las fórmulas (I) -(XXIV) o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o formas de éster de estos.
La presente invención proporciona, inter alia, métodos para el tratamiento de daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicho método comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor PAI-1 a un mamífero en necesidad de este. En ciertos aspectos los inhibidores PAI-1 útiles para los métodos de esta invención tienen un peso molecular de menos de 1 ,000. En modalidades de ejemplo de la presente invención, los compuestos y composiciones de la presente invención se utilizan para incrementar el peso muscular, es decir, el peso muscoesquelético, en mamíferos en necesidad de estos, es decir, en mamíferos que tienen una afección caracterizada por daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular.
En algunos aspectos, los inhibidores PAI-1 útiles en las composiciones para los métodos de esta invención se describen en US2006001 725, US20050215626, US200501 19327, US200501 19326, US200501 19296, US200501 13439, US200501 13438, US2005O1 13438, US200501 13436, US200501 13428, US20050096377, US20050070592, US20050070587, US20050070585, US20050070584, US20040266733, US20040138283, US20040122070, US200401 16504, US200401 16488, US20030125371 , US20030045560, US2003O032626, US20030018067, y US20030013732, que se incorporan como referencia en su totalidad.
La presente invención proporciona, ínter alia, composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicha composición comprende una cantidad efectiva de los compuestos de la presente invención que incluyen los compuestos de las fórmulas (I) -(XXIV), y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, esta invención describe una composición farmacéutica útil para el tratamiento de daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicha composición comprende una cantidad efectiva de fórmula: Ácido {1-Metil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -Metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -Etil-6-[4-(trif luorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -Etil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -Bencil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -Bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -[4-ferc-Butil)bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -[4-(terc-Butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -Bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {6-[4-íerc-Butil)fenil]-1 -metil-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido [5-(4-Acetilfenil)-1-bencil-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido {1-Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -Bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1-Bencil-5-[4-íerc-butil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido [1-Bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido {1-Bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1-Bencil-7-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido [1 -Bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido {1 -(4-ferc-Butilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -Bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido [1-Bencil-6-(3-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido {1-Bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1-(4-Metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1 -(4-Fluorobencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido [1 -Butil-5-(4-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1-Butil-5-(3-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1-Butil-5-(3-metoxifenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1 -Butil-5-(4-metoxifenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido {1-Butil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido [1-(4-ferc-Butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1 -(4-íerc-Butilbencil)-5-(3-metoxifenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1-(4-ferc-Butilbencil)-5-(4-íerc-butilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1 -(4-íerc-Butilbencil)-5-(3-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1-(4-íerc-Butilbencil)-5-(4-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1-(4-íerc-Butilbencil)-5-(2-metilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido {1-(2-Etilbutil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {2-[(Acetiloxi)metil]-1 -(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {2-(Hidroximetil)-1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acéti ácido {2-[(Acetiloxi)metil]-1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido {1-Bencil-2-(hidroximetil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; ácido [5-(3-Clorofenil)-1-ciclopentil-1 H-indol-3-il]-oxo-acético; ácido [5-(3-clorofenil)-1- (ciclobutilmetil)-l H-indol-3-il] (oxo)acético; ácido [5-(3-clorofenil)-1 -(3-metilciclopropil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(3-clorofenil)-1 -(ciclohexilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético¡ ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(3-metilciclopentil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1 -(ciclohexilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1 -(ciclopentilpropil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1 -(ciclopentil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(3-trifluorometilfenil)- 1-(ciclobutilmet¡l)-1 H-¡ndol-3-il](oxo)acét¡co; ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(3-metilciclopentil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1- (ciclohexilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1- (ciclopentilpropil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; o ácido [5-(4-metoxifenil)-1 -(ciclohexilmetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [3-(4-clorobenzoil)-5-(4-clorofenil)-1 /-/-indol-1 -iljacético; ácido [3-(Benzo[6]tiofen-2-carbonil)-5-(4-metilfenil)-1 /-/-indol-1 -il]-acético; ácido [3-(4-clorobenzoil)-5-(4-metilfenil)-1 H-indol-1 -il]-acético; ácido {5-(3-trifluorometoxifenil)-3-[1 -(4-trifluorometilfenil)-etil]-indol-1-il)-acético; ácido {3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-1 -iljacético; ácido [3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-(2,4-diclorofenil)-1 /-/-indol-1 -iljacético; ácido {3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-[3- (trifluorometil)fenil]-1 H-indol-1 -iljacético; ácido {5-(3-clorofenil)3-[1-(2-tienil)etil]-1 H-indol-1 -iljacético; ácido [3-(1-feniletil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1 -iljacético; ácido [3-(1-tiofen-2-il-etil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1 -iljacético; ácido [3-(1-ciclohexil-etil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1 -iljacético; ácido [3-(4-isopropil-bencil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1 -iljacético; ácido [5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(1 ,3-dimetil-butil)-indol-1-il]-acético; ácido [5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(1 -fenil-etil)-indol-1 -il]-acético; ácido [3-(1 -ciclohexil-etil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-indol-1-ilJ-acético; ácido (1-{4-[(4-cianobencil)oxiJfenil}-1H-indol-3-il)(oxo)acético; ácido {1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]1/-/-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]1/-/-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {1-[4-(4-cianobenciloxi)-fenilJ-5-fluoro-1 H-indol-3-ilJ-oxo-acético; ácido {1 -[4-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-fenil]-5-fluoro-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-ilJ-oxo-acético; ácido {1-[4-(2,4-diclorobenciloxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {5-Cloro-1-[3-(4-ciano-benciloxi)-fenil]1 H-indol-3-ilJ-oxo-acético; ácido {5-Cloro-1-[3-(3,5-dimetoxi benciloxi)-fenil]1 H-indol-3-¡l}-oxo-acético; ácido {1-[4-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {1-[4-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi)-fen¡IJ1 H-indol-3-ilJ-oxo-acético; ácido [1 -(4-{[5-(etoxicarbonil)-2-furil]metoxi}fenil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido (1 -[4-(2,6-dicloropiridin-4-ilmetoxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-ilJ-oxo-acético; ácido {5-Cloro-1 -[3-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]1/-/-indol-3-il}-oxo-acético; ácido [5-cloro-1-(3-{[5-(etoxicarbonil)-2-furil]metoxi}fenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido 5-Cloro-1-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi)-fenil]1 H-indol-3-ilJ-oxo-acético; ácido [1 ,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético; ácido [1 ,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético; ácido {1-(4-fluorobencil)-5-[2-(4-fluorofenil)etoxi]-1 /-/-indol-3-il}(oxo)acético, ácido [1 -bencil-5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenox¡)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido (1 -bencil-5-benciloxi-1 H- indol-3-il)-oxo-acético; ácido (5-aliloxi-1 -ciclobutilmetil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; ácido (5-aliloxi-1 -fenetil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; ácido (5-aliloxi-1 -benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; ácido (5-aliloxi-1 -[2-(4-metoxifenil)-etil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; ácido (5-aliloxi-1 -[2-naftaleno-1 -il-etil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; ácido (5-aliloxi-1 -[2-(3-trifluorometilfenil)-etil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; ácido (5-aliloxi-1 -[2-(4-bromofenil)-etil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; ácido {1 -[4-(4-ferc-butil-benciloxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {1-[4-(4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-benciloxi)-fenil]-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; ácido {5-Cloro-1-[3-(4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-benciloxi)-fenil]1 /-/-indol-3-il}-oxo-acético; 9-(4-Metilbencil)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,9-dihidropirano[3,4-ó]indol^ 9-Bencil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,9-dihidropirano[3,4-£»]indol-3,4-diona; 9-(4-Metilbencil)-6-(3-Metilfenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,3-diona; 9-(4-ferc-butilbencil)-6-(3-Metilfenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; 6-(Benciloxi)-9-(4-metilbencil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; 6-(Benciloxi)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; 6-(Benciloxi)-9-(4-tercbutilbencil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; 9-(4-tercbutibencil)-6-hidroxi-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; 9-bencil-6-(4-clorofenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; ácido [1 -bencil-5-(4-clorofenil)-2-(hidroximetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido [1 -bencil-5-(1 , 1 -bifenil-4-íl)-2-(hidroximetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ácido 9-bencil-6-(3-Metilfenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; 9-bencil-6-(1 -1-bi-fenil-4-il)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; {[[1-(4-íerc-butilbenc¡l)-5-(3-metilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acetil]amino} acético; ácido 2-[(2-{1-Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}-2-oxoacetil)amino]acético; ácido 2-[(2-{1 -Bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}-2-oxoacetil)(metil)am¡no]acético; o una sal farmacéuticamente aceptable solvato o éster de este, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades de esta invención, las composiciones de esta invención están en la forma de un comprimido o cápsula.
En algunas modalidades, esta invención describe una composición farmacéutica útil para el tratamiento de atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular, o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicha atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular, o velocidad reducida de reparación muscular se origina por o está asociada con distrofia muscular.
En algunas modalidades, esta invención describe una composición farmacéutica útil para el tratamiento de atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular, o velocidad reducida de reparación muscular originada por o asociada con distrofia muscular del tipo Duchenne, Becker, distal, ocular, Emery-Dreifuss, facioescapuiohumeral, Fukuyama congénita, miembro-cintura, miotónica, oculofaríngea o distrofia muscular autosómica recesiva severa del niño.
Utilizando los métodos de la presente invención, uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar concomitantemente con otras terapias conocidas para tratar un sujeto que sufre de atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular, o velocidad reducida de reparación muscular. La "Administración concomitante" de una terapia conocida con una composición farmacéutica de la presente invención significa la administración de la droga y la composición farmacéutica en tal momento que la droga conocida y la composición de la presente invención tendrán un efecto terapéutico. Tal administración concomitante puede involucrar la administración concurrente (es decir al mismo tiempo), antes, o posterior de la terapia conocida con respecto a la administración de un compuesto de la presente invención. Una persona medianamente versada en la técnica, no tendría dificultad en determinar el tiempo apropiado, secuencia y dosificación de administración pata composiciones y drogas particulares de la presente invención. Por ejemplo, en algunas modalidades, los compuestos de esta invención se pueden utilizar en combinación con un agente que reduce la eficacia de la miostatina endógena para el tratamiento de la distrofia muscular.
En algunas modalidades, los compuestos de esta invención se pueden utilizar en combinación con un anticuerpo de miostatina para el tratamiento de distrofia muscular.
En ciertas modalidades, los compuestos de esta invención se pueden utilizar en combinación con agentes protrombolíticos y fibrinoliticos, que incluyen, pero no se limitan a activador de plasminógeno de tejido, estreptocinasa, y activasa para el tratamiento de distrofia muscular.
En algunas modalidades de esta invención, dicho método para tratar la distrofia muscular comprende adicionalmente la administración de por lo menos un agente anabólico, que incluye, por ejemplo, un andrógeno anabólico.
En algunas modalidades de esta invención, dicho método para tratar distrofia muscular comprende adicionalmente la administración de un glucocorticoide.
Las formas de sal preferidas de los compuestos aquí incluyen pero no se limitan a sales de sodio, y sales de potasio. Otras formas de sal útiles de estos compuestos incluyen aquellos formados con bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica. Las formas de sal preparadas que utilizan bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los metales álcali terapéuticamente aceptables o metales alcalinotérreos, tal como sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen aminas, tal como bencilmina, mono-, di- y trialquilaminas, preferiblemente aquellas que tienen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, di-, y trietanolamina. También son útiles las diaminas alquileno que contienen hasta 6 átomos de carbono, tal como hexametilenodiamina; bases cíclicas saturadas e insaturadas que contienen hasta 6 átomos de carbono, que incluye pirrolidina, peperidina, morfolina, piperazina y sus derivados de N-alquilo y N-hidroxialquilo, tal como N- metil-morfolino y N-(2-hidroxietil)-piperidina, o piridino. Las sales cuaternarias también se pueden formar, tal como formas de tetralquilo, tal como formas de tetrametilo, formas de alquil-alcanol, tal como metil- trietanol o formas de trimetil-monoetanol, y formas de sal de amonio cíclico, tal como N- metilpiridinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio, N,N-di-metilmorfolinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio, o ?,?-dimetil-piperidinio. Estas formas de sal se pueden preparar utilizando los compuestos acídicos de las fórmulas descritas aquí y los procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos utilizados en los métodos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos, que pueden así hacer surgir isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros. La presente invención incluyen tales isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros (isómeros geométricos); así como también los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros racémicos y resueltos; así como también otras mezclas de estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de estos. El uso de estos compuestos está destinado a cubrir la mezcla racémica o cualquiera de los enantiómeros quirales.
Los isómeros ópticos se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, formación de sal diastereomérica, resolución cinética y síntesis asimétrica. Ver, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981 ); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972), cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad. También se entiende que esta invención abarca todos los regiosiómeros posibles, y mezclas de estos, que se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos de separación estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, cromatografía de columna, cromatografía de capa delgada, y cromatografía líquida de alto desempeño.
Un experto en la técnica también reconocerá que es posible que los tautómeros existan para los compuestos de la presente invención. La presente invención incluye todos tales tautómeros aunque no se muestren en las fórmulas aquí.
Los compuestos de la invención pueden incluir los isótopos de átomos que ocurren en los intermedios de los compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
Las formas éster de los compuestos de esta invención incluyen ésteres de alquilo de cadena recta que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo de cadena ramificada que contienen 3 o 6 átomos de carbono, que incluye metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo y ésteres de 1 , 1-dimetiletilo. Otros ésteres útiles con esta invención incluyen aquellos de la fórmula -COOR8 en donde R0 se selecciona de la fórmula: en donde R9, R 0, Rn , R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, arilalquilo de 6 a 14 átomos de carbono en donde el anillo arilo se une por una cadena alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo o alquilheteroarilo en donde el anillo heteroarilo se une por una cadena alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre las formas de éster preferidas de los compuestos aquí incluyen pero no se limitan a Esteres de alquilo C -C6, Esteres de alquilo ramificado C3-C6, esteres de bencilo, y similares.
Como se utiliza aquí, "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo sencillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares. Como se utiliza aquí, "heteroarilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono y 1 a aproximadamente 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un anillo (si hay más de un anillo). Tales grupos heteroarilo pueden tener un anillo sencillo, tal como los grupos piridilo, pirrolilo o furilo, o múltiples anillos condensados, tal como indolilo, indolizinilo, benzofuranilo o grupos benzotienilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo y furilo.
A menos que se limite de otra forma por la definición de los grupos arilo o heteroarilo aquí, tales se pueden sustituir opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo sustituido de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo sustituido de 2 a 6 átomos de carbono, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo. Los sustituyentes en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, tioalcoxi y alcoxi mencionados anteriormente incluyen halógenos, CN, OH, y grupos amino. Los sustituyentes preferidos en los grupos arilo aquí incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo, y tioalcoxi.
El término "alquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado que puede ser de cadena recta o ramificada. En algunas modalidades, el grupo alquilo contiene dentro del rango de carbonos Especificados y en algunas modalidades en donde no se especifica otra cosa, el grupo alquilo contiene 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de porciones alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos mayores tales como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, y similares.
El término "alquenilo", como se utiliza aquí, cuando se utiliza solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifática e incluye, pero no se limita a, cadenas rectas y ramificadas que tienen 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono (a menos que se especifique explícitamente otra cosa) y que contienen por lo menos un enlace doble. Preferiblemente, la porción alquenilo tiene 1 o 2 enlaces dobles. Preferiblemente, la porción alquenilo tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Tales porciones alquenilo pueden existir en las conformaciones E o Z y los compuestos de esta invención incluyen ambas conformaciones.
El término "alquinilo", como se utiliza aquí, utilizado solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifática e incluyen, pero no se limita a, cadenas rectas o ramificadas que tienen 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono (a menos que se especifique explícitamente otra cosa) y que contiene por lo menos un triple enlace. Preferiblemente, la porción alquinilo tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 7 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquinilo puede contener más de un enlace triple y, en tales casos, el grupo alquinilo debe contener por lo menos cuatro átomos de carbono.
El término "perfluoroalquilo", como se utiliza aquí, utilizado solo o como parte de otro grupo, se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono y dos o más átomos de flúor e incluyen, pero no se limita a, cadenas rectas o ramificadas, tal como -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 y -CH(CF3)2.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo.
Como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una porción de hidrocarburo cíclico no aromático. Los grupos cicloalquilo se pueden caracterizar por tener un rango de átomos de carbono como se especifica y uno o más átomos de carbono de de la estructura del grupo cicloalquilo que pueden ser enlaces dobles a un átomo de oxígeno. Los grupos cicloalquilo tienen aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono, preferiblemente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexanona y ciclohexilo.
Como se utiliza aquí, el término "cicloalquenilo", se refiere a una porción de hidrocarburo cíclica no aromática que contiene 1 o más enlaces dobles dentro de la estructura de esqueleto de la porción cicloalqueno. Los grupos cicloalquenilo se pueden caracterizar por tener un rango de átomos de carbono como se especificó y uno o más átomos de carbono del esqueleto del grupo cicloalquenilo pueden tener enlaces dobles a un átomo de oxígeno.
El término "acilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se define aquí como, a menos que se establezca otra cosa, un alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, porción de hidrocarburo monovalente de cadena recta (C2-C10), o de cadena ramificada (C4-C1 1 ); en donde el átomo de carbono, ligado covalentemente a la estructura química definida, se oxida al estado de oxidación de carbonilo. Tales porciones de hidrocarburo pueden ser mono o poli-insaturadas, y pueden existir en las configuraciones E o Z.
Ejemplos de porciones acilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tale como acetilo, propionilo, butirilo, 3,3-dimetilbutirilo, trifluoroacetilo, pivaloilo, hexanoilo, hexenoilo, decanoilo, benzoilo, nicotinilo, isonicotinilo, y homólogos, isómeros, y similares.
Los compuestos de ejemplo de esta invención son activos como inhibidores del PAI-1. En la inhibición del PAI-1 , los compuestos pueden incrementar efectivamente la cantidad de plasminógeno, plasmita y mejorar así la fibrinólisis. Mientras que no se desea estar unido por la teoría, se considera que los compuestos de esta invención evitan la atrofia muscular progresiva y facilitan la reparación del daño muscular por vía de la inhibición del inhibidor del activador de plasminógeno 1. Al hacerlo así, los niveles incrementados de plasminógeno están disponibles en cambio de generar niveles incrementados de plasmita. Tales niveles incrementados de plasmita pueden incrementar los procesos de curación del músculo por vía de la depuración de los coágulos de fibrina permitiendo así la migración celular al sitio de la lesión muscular y a una velocidad incrementada correspondiente de reparación muscular. Los compuestos de ejemplo de esta invención tienen amplia aplicabilidad para afecciones asociadas con daño muscular, atrofia progresiva, degeneración, atrofia o velocidad reducida de reparación. Tales afecciones pueden llegar como un resultado de otras afecciones, por ejemplo, diabetes, hiperglicemia, enfermedades neuromotrices, síndrome de túnel carpiano, infección crónica, tuberculosis, Enfermedad de Addison, atrofia muscular espinal de adulto, anorexia nerviosa, dermatomiositis, miositis de cuerpo de inclusión, incontinencia pigmenti, neuralgia intercostal, artritis reumatoide juvenil, enfermedades de Perthes, neuropatía motriz multifocal, síndrome nefrítico, osteogenia imperfecta, síndrome post-polio, atrofia muscular espinal, lesión nerviosa, neuropatía, neuropatía diabética, neuropatía alcohólica, y distrofia muscular.
Los compuestos de ejemplo de esta invención son útiles para el tratamiento de atrofia muscular progresiva que ocurre a partir de la inmovilidad y reposo en cama. Los compuestos de ejemplo de esta invención son útiles en el tratamiento del daño al tejido muscular, en donde tal daño puede ser daño normal o daño traumático. El daño normal puede ocurrir a través de ejercicio físico de rutina y movimiento. El daño traumático puede ocurrir cuando los músculos se giran, tensionan o dañan de otra forma de una manera repentina o violenta.
La distrofia muscular, como se refiere aquí, se refiere a las varias formas de distrofia muscular que incluye duistrofia de Duchenne, Becker, distal, congénita, ocular, distal, Emery- Dreifuss, facioescapulohumeral, Fukuyama congénita, miembro-cintura, miotónica, oculofaríngea y distrofia muscular autosómica recesiva severa del niño.
Los métodos para el tratamiento, inhibición, prevención o profilaxis en un mamífero de cada una de las afecciones o malignidades listadas así como también cualquiera y todas las asociadas con las distrofias musculares son parte de la presente invención. Cada método comprende administrara a un mamífero en necesidad de este una cantidad farmacéuticamente o terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o forma éster o solvato de este. El término "tratar" se refiere a indicio de éxito en el tratamiento o alivio o prevención de una enfermedad, que incluye cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como abatimiento; remisión; disminución de síntomas o hacer que la afección de la enfermedad sea más tolerable al paciente; la velocidad de degeneración o declinación; o dando el punto final de degeneración sin debilitamiento. El tratamiento o alivio de los síntomas se puede basar en parámetros objetivos o subjetivos. De acuerdo con lo anterior, el término "tratar" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente invención para prevenir o retrasar, aliviar, o detener o inhibir el desarrollo de los síntomas o afecciones asociadas con la enfermedad. El término "efecto terapéutico" se refiere a la reducción, eliminación, o prevención de la enfermedad, síntomas de la enfermedad, o efectos colaterales de la enfermedad en el sujeto Para los propósitos de esta invención, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier sustancia farmacéuticamente aceptable a pesar de la sustancia de la droga (un compuesto de una de las fórmulas de esta invención) que incluye diluyentes, llenadores y agentes formadores de masa, ligadores y adhesivos, propulsores, desintegtrantes, lubricantes y aglutinantes, colores, sabores, agentes de recubrimiento, agentes de pulido, fragancias, agentes endulzantes, polímeros, y ceras.
En algunas modalidades de esta invención, dicho daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular se origina por o está asociada con diabetes, hiperglicemia, enfermedades neuromotrices, síndrome de túnel carpiano, infección crónica, tuberculosis, Enfermedad de Addison, atrofia muscular espinal de adulto, anorexia nerviosa, dermatomiositis, miositis de cuerpo de inclusión, incontinencia pigmentaria, neuralgia intercostal, artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Perthes, neuropatía motriz multifocal, síndrome nefrítico, osteogenia imperfecta, síndrome post-polio, atrofia muscular espinal, lesión nerviosa, neuropatía, neuropatía diabética, o neuropatía alcohólica.
En algunas modalidades de esta invención, dicho daño muscular está asociado con esfuerzo muscular normal o ejercicio.
En algunas modalidades de esta invención, dicho daño muscular está asociado con lesión traumática al músculo.
En algunas modalidades de esta invención, dicha atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular, o velocidad reducida de reparación muscular se origina por o está asociada con distrofia muscular.
En algunas modalidades de esta invención, dicha distrofia muscular es distrofia de Duchenne, Becker, distal, ocular, Emery-Dreifuss, facioescapulohumeral, Fukuyama congénita, miembro-cintura, miotónica, oculofaríngea o distrofia muscular autosómica recesiva severa del niño.
En algunas modalidades de esta invención, dicha distrofia muscular es distrofia de Duchenne.
Esta invención proporciona composiciones farmacéuticas para uso en los métodos de esta invención que comprenden una cantidad farmacéutica o terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención, o una forma de solvato o éster o sal farmacéuticamente aceptable de este, solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables o excipientes (es decir materiales farmacéuticamente aceptables sin efectos farmacológicos significativos propios). Se entenderá que una cantidad una cantidad farmacéutica o terapéuticamente efectiva de un compuesto aquí se refiere a una cantidad de un compuesto en cuestión que inhibirá suficientemente el inhibidor de proteasa serina PAI-1 en el mamífero en necesidad de este a un alcance suficiente para proporcionar una mejora deseable en la afección en cuestión o proporciona inhibición suficiente del inhibidor de proteasa serina PAI-1 , para evitar, inhibir o limitar el inicio de la base fisiológica para la malignidad o afección en cuestión.
La dosificación precisa a ser empleada depende de varios factores que incluyen el anfitrión, si es en medicina veterinaria o medicina humana, la naturaleza y severidad de la afección a ser tratada, la forma de administración y la sustancia activa particular empleada. Los compuestos se pueden administrar mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, preferiblemente oralmente en la forma de comprimidos o cápsulas. Los compuestos administrados pueden estar en forma libre o en forma de sales farmacéuticamente aceptables según sea apropiado, para uso como un fármaco, particularmente para uso en afecciones musculares. Estas medidas retardarán la velocidad del progreso del estado de la enfermedad y ayudarán al cuerpo a reversar la dirección del proceso en una forma natural.
Cualquier portador adecuado conocido en la técnica se puede utilizar para preparar las composiciones farmacéuticas. En tal una composición, el portador puede ser un sólido, líquido, o una mezcla de un sólido y un líquido. Las composiciones sólidas incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como un agente saborizante, lubricante, solubilizante, agente de suspensión, ligador, o desintegrante de comprimidos. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido, en los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Los portadores sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao, y similares. Los materiales de encapsulación también se pueden empelar con los compuestos de esta invención, y el término "composición" está destinado a incluir el ingrediente activo en combinación con un material de encapsulación como una formulación, con o sin otros portadores. También se pueden utilizar cachets en el suministro de medicamentos de esta invención.
Las composiciones líquidas estériles incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de esta invención se pueden disolver o suspender en el portador farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos. Preferiblemente el portador líquido es uno adecuado para inyección parenteral. Cuando los compuestos son suficientemente solubles ellos se pueden disolver directamente en solución salina normal con o sin el uso de disolventes orgánicos adecuados, tal como propilenglicol o polietilenglicol. Si se desea, las dispersiones de los compuestos finamente divididos se pueden hacer en almidón acuoso o solución de carboximetilcelulosa de sodio, o en un aceite adecuado, tal como aceite de araquis. Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o suspensiones estériles, se pueden utilizar mediante inyección intraperitoneal, intramuscular, o subcutánea. En muchos casos una forma de composición líquida se puede utilizar en cambio del método de administración oral sólido preferido.
Se prefiere preparar formas de dosificación unitarias de los compuestos para regímenes de administración estándar. En esta forma, la composición se puede subdividir fácilmente en dosis más pequeñas según las directrices del médico. Por ejemplo, las dosificaciones unitarias se pueden hacer en polvos empacados, frascos o ampollas y preferiblemente en forma de cápsula o comprimido. El compuesto activo presente en estas formas de dosificación unitaria de la composición pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 1 gramo a aproximadamente 15 gramos o más, para administración diaria única o múltiple, de acuerdo con la necesidad particular del paciente. La dosis diaria del compuesto activo variará dependiendo de la ruta de administración, el tamaño, la edad y el sexo del paciente, la severidad del estado de la enfermedad, y la respuesta a la terapia según se traza por análisis sanguíneo y la velocidad de recuperación del paciente. Al iniciar el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente 1 gramo, los niveles de sangre de PAI-1 y los análisis de alivio sintomático del paciente se pueden utilizar para determinar si se indica una dosis mayor. Basado en los datos presentados adelante, la dosis diaria proyectada para uso veterinario y humano será de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 miligramos/kilogramos por día, y más usualmente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 miligramos/kilogramos por día.
La capacidad de los compuestos de esta invención para acelerar la recuperación muscular se puede examinar en varios modelos animales. Un modelo útil para la demostración de la actividad es el modelo de ratón descrito en Am. J. Physiol Cell Physiol. 289: C217-C223, 2005, incorporado aquí como referencia en su totalidad. En resumen, en este modelo, ratones C57BL/6 (tipo silvestre) se anestesian y la fuerza isométrica máxima in situ prelesión del músculo EDL se mide {Am. J. Physiol. Cell Physiol. 286: C713-C722, 2004, incorporado aquí como referencia en su totalidad). Se inyecta la Cardiotoxina (Calbiochem, San Diego California) dentro del EDL en las tres ubicaciones. Luego de las inyecciones, se cierra la piel y se repite el procedimiento en el músculo contralateral. Después de recuperación, los ratones se someten a evaluación de fuerza muscular a intervalos predeterminados. Un grupo de animales sirve como el grupo de control y un grupo de animales de trata con un compuesto como se describe en esta invención. El compuesto se puede dosificar oralmente, IP o subcutáneamente según se desee. Se pueden utilizar múltiples grupos tratados con el fin de evaluar la relación de la respuesta de dosis si se desea. Los compuestos de ejemplo de los métodos descritos aquí demuestran la capacidad para acelerar un regreso a la fuerza muscular normal prelesión versus aquellos en el grupo de control. La evidencia adicional para los efectos saludables de los compuestos se puede evaluar por, por ejemplo, examen morfológico del tejido muscular dañado que incluye teñido de criosecciones de animales tratados y de control y que comparan el área dañada y no dañada.
Los compuestos de esta invención también se pueden evaluar en ratones mdx (ver, por ejemplo, Ann Neurol 2002;52:832-836, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. En resumen, los ratones mdx contienen una mutación contrasentido en el gen para distrofina que resulta en la ausencia de la proteína de la necrosis de fibra muscular y la sarcolema. Los grupos de ratones mdx que representan un grupo de control y grupos de animales tratados con compuestos de esta invención se comparan durante un periodo de tiempo predeterminado. En particular, en periodos de tiempo predeterminados, se comparan la fuerza de agarre y el peso muscular de los animales (ver de nuevo Ann Neurol 2002;52:832- 836). Después de sacrificar los animales en puntos de tiempo predeterminados, se pueden tomar mediciones del peso muscular, diámetro de fibra muscular, histopatología muscular y el contenido de hidroxiprolina de los diafragmas de los animales se puede medir y comparar entre los grupos de control y los grupos tratados. Los compuestos preferidos útiles para los métodos de esta invención son aquellos que afectan positivamente uno o más de los parámetros musculares y/o de resistencia.
Los compuestos de ejemplo de la fórmula (I) proporcionados aquí se pueden preparar por los métodos descritos en la US2003/0125371 que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Los esquemas generales (1 y 2) se detallan adelante: Esquema 1 Preparación de compuestos de ejemplo de la fórmula (I) para uso en los métodos de esta invención Los compuestos de ejemplo de la presente invención se pueden prepara fácilmente de acuerdo con los métodos del esquema 1 o 2 utilizando materiales de partida disponibles fácilmente, reactivos y procedimientos sintéticos convencionales. También es posible hacer uso de variantes de estas etapas de proceso, que en si mismas se conocen y están bien dentro de la habilidad preparatoria del químico medicinal. En los esquemas de reacción destacados anteriormente, R1 ( R2, R3, R4 y R5 se seleccionan de los grupos como se definió previamente, o grupos fácilmente convertibles a estos.
Los bromo-indoles (II) Están disponibles comercialmente o se preparan siguiendo los procedimientos conocidos en la literatura {Ayer et.al, Tetrahedron Letters, 48 (14) 2919-2924, 1992; Rapoport et.al, JOC, SI, SI 06-51 10, 1986, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad).
En el método del esquema 1 , los bromo-indoles (II) se pueden hacer reaccionar con haluros de alquilo o haluros de aril-alquilo utilizando una base tal como hidruro de sodio en DMF o THF dando los bromo-índoles N-sustituidos (III). Los bromo-indoles (III) se pueden convertir a los ácidos borónicos correspondientes (IV) al tratar III en THF con nBuLi, seguido por triisopropil- borato y el apagado posterior con ácido acuoso. Los ácidos borónicos (IV) se pueden someter luego a acoplamiento cruzado catalizado con paladio con varios aril-haluros sustituidos que dan los aril-indoles (VI). Alternativamente, los bromo-indoles N-sustituidos (III) se pueden someter a acoplamiento cruzado catalizado con paladio con varios ácidos aril-borónicos sustituidos para dar los aril-índoles (VI). Adicionalmente, las reacciones de los bromo-indoles (II) con varios ácidos aril-borónicos sustituidos bajo las condiciones de acoplamiento cruzado catalizado con paladio pueden dar los aril-indoles (V). La alquilacíón de (V) con alquil-haluros o aril-alquil-haluros bajo condiciones básicas como se describió anteriormente puede dar los aril-indoles N-sustituidos (VI). La reacción de (VI) con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno seguido por el apagado con agua puede dar los cetoácídos deseados (I), que se pueden purificar por cristalización. Alternativamente (VI) se puede hacer reaccionar con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno seguido por apagado con alcohol para dar los ceto-ésteres (VII). El cetoéster (VII) se puede purificar por cristalización o cromatografía. La conversión de los cetoésteres (VII) a los cetoácídos correspondientes (I) se puede lograr por saponificación del éster seguido por neutralización con un ácido tal como ácido clorhídrico.
Esquema 2 Preparación de los compuestos de fórmula (I) para uso en lo métodos de esta invención En el método del Esquema 2, un indol (II), sustituido en el anillo benceno con bromuro, yodo, o triflato, se acopla con un ácido arilo borónico en la presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, una base, tal como Na2C03 o NaHC03, en un disolvente, tal como agua, metanol o etanol, o en un sistema de co-disolvente mezclado que comprende dos o más de los disolventes anteriormente mencionados, a 50-1 10° C. Derivados de ácido borónico de benceno, furano, tiofeno, benz[b]tiofeno y naftaleno se describen en la literatura y muchos están actualmente disponibles comercialmente. El aril indol resultante (V) se puede sulfonilar en nitrógeno utilizando cloruro de feniisulfonilo o cloruro de toluenolsulfonilo en la presencia de una base, tal como NaH o KOf-Bu, en un disolvente inerte, tal como THF o DMF. El 5-aril-1 H-arilsulfonil indol resultante (VIII) se hace reaccionar con alcoholes en la presencia de base, tal como NaH o KOf-Bu, en un disolvente inerte, preferiblemente tolueno o DMF, a 80-200° C, para dar 5-aril-1 H-alquil índoles (VI). La reacción con cloruro de oxalilo, puro o en un disolvente inerte, proporciona del cloruro de indol-3-il glioxílico. El apagado de la reacción con agua proporciona los ácidos 5-aril-1 H-alquil indol-3-il glioxílicos deseados (I).
PREPARACIONES SELECCIONADAS Los compuestos de ejemplo de fórmula (I) proporcionados aquí se pueden preparar mediante los métodos descritos en la Patente US No. 7,074,817, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Siete de los ejemplos de tal descripción se incluyen aquí para procedimientos ilustrativos.
EJEMPLO 1 Ácido {1 -Metil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético Etapa I 6-(4-Trifluorometoxifenil)-1 H-indol La mezcla de 6-bromo-1 H-indol (1.22 g, 6.22 mmol), ácido 4-trifluorometoxifenil borónico (1.41 g, 6.84 mmol), tetrakis(trifenilfosfína)paladio (0.213 g, 0.184 mmol) y carbonato de sodio (2.64 g, 24.9 mmoles) en agua (12.5 mL), etanol (4 mL), y tolueno (25 mL) se calienta a reflujo durante 1.5 horas luego se enfría a temperatura ambiente. La mezcla luego se evapora hasta secado y el residuo se particiona en cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lava con agua, solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía flash utilizando 10-30% de cloroformo en hexano como un eluyente. Se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco (0.874 g, 51 %), pf: 165-166° C. 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6): 61 1.25 (s, 1 H) 7.8 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.3 (d, 1 H, J=8.8 Hz), y 6.45 ppm (s, 1 H).
Etapa 2 6-(4-Trifluorometoxifenil)-1 -metil-1 H-indol A una solución de 6-(4-trifluorometoxifenil)-1 H-indol (0.853, 3.08 mmoles) en THF seco (10 mL) se agrega hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.47 g, 12.3 mmol), en forma de porción. La mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno durante 30 minutos y, luego se enfría en baño de hielo. Se agrega una solución de yodometano (0.38 mL, 6.1 mmol) en THF seco (10 mL) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla luego se vierte en exceso de agua, se acidifica con ácido clorhídrico 2N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (aparato Biotage) utilizando 0.5% de éter de t-butil metilo en hexano como un eluyente. Se obtiene el compuesto del titulo como un sólido de color crema que se seca al vacío a 66° C (0.623 g, 70%). 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6): 07.85 (d, 2H,J=8.3 Hz), 7.75 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 7.45 (d, 2H,J=8.3 Hz), 7.3-7.4 (m, 2H), 6.45 (s, 1 H), y 3.85 ppm (s, 3H).
Etapa 3 2-[6-(4-trifluorometoxifenil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-2-oxoacetato de metilo A una solución de 6-(4-trifluorometoxifenil)-1 -metil-1 H-indol (0.304 g, 1.04 mmol) en THF seco (5 mL) bajo nitrógeno a 0o C se agrega cloruro de oxalilo (0.1 1 mi, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfría en un baño de hielo. Se agrega metanol (1 mL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora luego se vierte en exceso de solución de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evapora hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (aparato Biotage) utilizando 20-50% de acetato de etilo en hexano como un eluyente. Se obtiene el compuesto del título como un sólido de color crema (0.196 g, 50%), pf: 152-153° C. Espectro de masa (+APCI, [M+H]+) m/z 378; 1HRMN (400MHz, DMSOd6): 68.55 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 7.95 (t, 1 H, =0.77 Hz), 7.90-7.95 (m, 2H,), 7.65 (dd, 1 H, J=8.3 Hz y 1 .5 Hz), 7.45 (d, 2H,.J=8.6 Hz), 4.0 (s, 3H), y 3.9 ppm (m, 3H). Análisis Elemental para C^H^FaNCv Calculado: C, 60.48; H, 3.74; N, 3.71. Encontrado: C, 60.60; H, 3.86; N, 3.60.
Etapa 4 Ácido {1 -Metil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético La mezcla de 2-[6-(4-trifluorometoxifenil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-2-oxoacetato de metilo (0.120 g, 0.318 mmol), e hidróxido de sodio (1 N, 1 mL, 1 .0 mmol) en metanol (10 mL), se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla se vierte en exceso de agua y se acidifica con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, solución salina y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se evapora hasta secado y se seca bajo vacío a 55° C durante 12 horas para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0.0686 g, 59.1 %), pf: 233-235° C (dec). Espectro de masa (+APCI, [M+H]+) m/z 364; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): Ó13.8-14.0 (br s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 7.95 (d, 1 H, J=1.1 Hz), 7.85-7.95 (m, 2H), 7.65 (dd, 1 H, J=8.2 y 1.6 Hz), 7.45 (dd, 2H, J=8.8 Hz y 0.88 Hz), y 4.0 ppm (s, 3H). Análisis Elemental para C 9H14F3N04: Calculado: C, 59.51 ; H, 3.33; N, 3.86. Encontrado: C, 59.39; H, 3.38; N, 3.71.
EJEMPLO 2 Ácido {1 -Bencil-6-(4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético Etapa 1 1 -Bencil-6-bromo-1 H-indol Una solución de 6-bromoindol (5.0 g, 26 mmol) en DMF seco (45 mL) se enfría en un baño de hielo. Se agrega hidruro de sodio (2.2 g de 60% de dispersión en aceite, 55 mmol). Después de agitar durante 30 minutos bajo nitrógeno a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo, y se agrega bromuro de bencilo (6.1 mL, 51 mmol). Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en exceso de agua, se acidifica con ácido clorhídrico 2N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica luego se lava con agua y solución salina, luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora hasta secado. La purificación del residuo mediante cromatografía flash utilizando hexano como un eluyente y secando durante 30 minutos a 60° C produce 1 -bencil-6-bromo-1 H-indol (5.83 g, 80%) como un sólido ceroso, pf: 85-88° C. Espectro de masa (+ESI, [M+H]+) m/z 286; 1HRMN (500 MHz, DMSO-d*): Ó7.7 (d, 1 H, J=0.61 Hz), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.30 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.2- 7.25 (m, 1 H), 7.2 (d, 2H,.J=8.4 Hz), 7.15 (dd, 1 H, 7=8.4 Hz y 1.7 Hz), 6.5 (dd, 1 H,J=3.1 Hz y 0.77 Hz), y 5.45 ppm (s, 2H).
Etapa 2 1 -Bencil-6-(4-trifluorometoxilfenil)-1 H-indol La mezcla de 1 -bencil-6-bromo-1 H-indol (0.272 g, 0.950 mmol), ácido 4-trifuorometoxibencenoborónico (0.217 g, 1.05 mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0.0340 g, 0.0294 mmol) y carbonato de sodio (0.405 g, 3.82 mmol) en agua (1.9 mL), etanol (1 mL) y tolueno (5 mL) se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se evapora hasta secado. El residuo se particiona en cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía flash utilizando hexano como un eluyente proporcionando el compuesto del título como aceite amarillo espeso. 1HRMN (200 MHz, DMSO-d6): d7.8 (d, 3H, J=7.7 Hz), 7.65 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.55 (d, 2H, J=2.0 Hz), 7.2-7.5 (m, 5H), 6.55 (d, 1 H, J=1.5 Hz), y 5.5 ppm (s, 2H).
Etapa 3 2-[1 -bencil-6-(4-trífluoromettaox¡lfenil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1 , 2-[1-bencil-6-(4-trifluorometoxifenil)-1 H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo se prepara a partir de 1 -bencil-6-(4-trifluorometoxifenil)-1 H-indol (1.20 g, 3.27 mmol), cloruro de oxalilo (0.85 mL, 10 mmol) en THF (20 mL), y etanol (5 mL). La purificación mediante cromatografía flash (aparato Biotage) utilizando 5-10% de acetato de etilo en hexano como un eluyente produce el compuesto del título como una goma amarilla (0.128 g, 84%). 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6): 68.7 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H, J=7.7 Hz), 8.0 (s, 1 H), 7.8 (d, 2H, J= 7.7 Hz), 7.65 (dd, 1 H, J=7.7 Hz y 0.77 Hz), 7.45 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.2 Hz), y 1.35 ppm (t, 3H, J=7.2 Hz).
Etapa 4 Ácido {1 -Bencil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético Una mezcla de 2-[1 -bencil-6-(4-trifluorometox¡fenil)-1 H-¡ndol-3-il]-2- oxoacetato de etilo (1.27 g, 2.72 mmol), hidróxido de potasio (0.539 g, 9.61 mmol) en THF (12 ml_) y agua (12 ml_) se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla se vierte en exceso de agua, se acidifica con ácido clorhídrico 2N, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evapora hasta secado. El residuo se seca bajo vacío a 92° C durante 15 horas para producir el compuesto del título (0.985 g, 82%) como un sólido amarillo. Una muestra cristalizada de isopropanol da un sólido, pf: 202-204° C (dec). Espectro de masa (+APCI, [M+H]+) m/z 440; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 513.8-14.2 (br s, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.95 (t, 1 H, 7=0.73 Hz), 7.8-7.85 (m, 2H), 7.65 (dd, 1 H, J= 8.3 Hz y 1.5 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H), y 5.65 ppm (s, 2H). Análisis Elemental para C24H16F3N04: Calculado: C, 65. 61 ; H, 3.67; N, 3.19. Encontrado: C, 65.59; H, 3.54; N, 3.18.
EJEMPLO 3 Ácido [5-(4-Acetilfenil)-1 -bencil-1 H-índol-3-il](oxo)acético Etapa 1 1-[4-(1 -Bencil-1 H-indol-5-il)fenil]-1 -etanona Una mezcla de 1-bencil-5-bromo-1 H-indol (1.00 g, 3.49 mmol), ácido 4-acetilfenilborónico (0.692 g, 4.22 mmol), complejo de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1 : 1 ) (0.0581 g, 0.071 1 mmol), carbonato de potasio (0.725 g, 5.25 mmol) en dioxano (35 mL) y agua (3.5 mL) se calienta a 65-70° C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evapora hasta secado y se particiona en acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N. La fase orgánica se lava con agua y solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía flash utilizando (1 -10% de acetato de etilo en hexano y 10-15% de cloroformo en hexano) para producir 1 -[4-(1 -bencil-1 H-indol-5-il)fenil]-1-etanona como un sólido de color amarillento (0.262 g, 23%), pf: 134-135° C. 1HRMN (300 MHz, DMSO- d6): 67.95-8.1 (m, 3H), 7.85 (d, 2H, =7.7 Hz), 7.5-7.65 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 5H), 6.6 (d, 1 H, J=2.5 Hz), 5.5 (s, 2H), y 2.6 ppm (s, 3H).
Etapa 2 2-[5-(4-acetilfenil)-1 -bencil-lfl-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo Se. prepara 2-[5-(4-acetilfenil)-1-bencil-1 H-indol-3-¡l]-2-oxoacetato de etilo a partir de 1 -[4-(1 -bencil-1 H-indol-5-il)fenil]-1 -etanona (0.255 g, 0.784 mmol), cloruro de oxalilo (0.14 mL, 1.6 mmol), y etanol (2 mL), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía flash utilizando 30-50% de cloroformo en hexano como un eluyente y secando a 55° C produce un sólido café (0.243 g, 73%). 1HRMN (300 MHz, DMSO- d6): 68.75 (s, 1 H), 8.5 (s, 1 H), 8.05 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.8 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.7 (q, 2H, J=8.5 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.6 (s, 3H), y 1.35 ppm (t, 3H,.J=7.3 Hz).
Etapa Ácido 3 [5-(4-Acetilfenil)-1 -bencil-1 H-indol-3-il](oxo)acético Se prepara ácido [5-(4-Acetilfenil)-1 -bencil-1 H-indol-3-il](oxo)acético a partir de [5-(4-acetilfenil)-1 -bencil-1 H-indol-3-il](oxo)acetato de etilo (0.225 g, 0.529 mmol), e hidróxido de potasio (0.104 g, 1.85 mmol) en THF (7 mL) y agua (7 mL) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 2. Después de secar durante 15 horas a 96° C, se obtiene el compuesto del título como un sólido tostado (0.166 g, 79%), pf: 213-214° C (dec). Espectro de masa (- APCI, [M-H]") m/z 396; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 68.75 (s, 1 H), 8.5 (d, 1 H, J=1.7 Hz), 8.05 (d, 2H, 7=8.3 Hz), 7.8 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.7 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 7.65 (dd, 1 H, J=8.7 Hz y 1.6 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), y 2.6 ppm (s, 3H). Análisis Elemental para 025?19??4 · 0.50 H20: Calculado: C, 73.87; H, 4.96; N, 3.45. Encontrado H, 4.64; N, 3.32.
EJEMPLO 4 Ácido {1-Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético Etapa 1 1 -Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 tf-indol Se prepara 1 -Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol mediante acoplamiento de 1- bencil-5-bromo-1 H-indol (5.2 g, 18 mmol) y ácido 4-trifluorometoxifenilborónico (4.7 g, 23 mmol), utilizando complejo de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1 : 1 ) (0.88 g, 1.1 mmol), y carbonato de potasio (3.8 g, 27 mmol) en dioxano (135 mL) y agua (13.5 mL) la reacción de acuerdo con el procedimiento destacado en la Etapa 1 del Ejemplo 3. La purificación mediante cromatografía flash (aparato Bíotage) utilizando hexano como un eluyente produce el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2.8 g, 42%), pf: 62-63° C. 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6): d7.85 (s, 1 H), 7.75 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.4 (d, 3H,.J=7.7 Hz), 7.2-7.35 (m, 5H), 6.6 (d, 1 H, J=3.9 Hz), y 5.45 ppm (s, 2H).
Etapa 2 2- {1 -bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo Se prepara {1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo a partir de 1 -bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol (2.80 g, 7.62 mmol), cloruro de oxalilo (2.0 mL, 23 mmol), y etanol (4.5 mL) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía flash utilizando 5-10% de acetato de etilo en hexano como un eluyente luego se seca a 60° C suministrando el compuesto del título como una goma amarilla (3.05 g, 86%). HRMN (300 MHz, DMSOd6): 68.75 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.8 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.75 (d, 1 H, J=9.2 Hz), 7.6 (d, 1 H, =9.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.3-7.4 (m, 5H), 5.85 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.5 Hz), y 1.35 ppm (t, 3H, J=7.5 Hz).
Etapa 3 Ácido {1 -Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético Se prepara ácido {1 -Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético a partir de 2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (0.463 g, 0.991 mmol), hidróxido de potasio (0.224 g, 3.99 mmol) en THF (5 mL) y agua (5 mL) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 2. El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo claro (0.314 g, 78%), pf 169-1.71 ° C. Espectro de masa (+APCI, [M-H]+) m/z 440; 1HRMN (400 MHz, DMSO-c(6): 613.8-14.2 (br s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H, J=1.5 Hz), 7.75-7.8 (m, 2H), 7.7 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 7.6 (dd, 1 H, J=8.7 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.25-7.35 (m, 5H), y 5.65 ppm (s, 2H). Análisis Elemental para C24H16F3N04: Calculado: C, 65.61 ; H, 3.67; N, 3.19. Encontrado: C, 65.59; H, 3.54; N, 3.17.
EJEMPLO 5 Ácido [1 -(4-Metilbencil)-5-fenil-1 H-indol-3-il](oxo)acético Etapa 1 5-Bromo-1 -(4-metilbencil)-1 H-indol Se agrega NaH (60%, 2.53 g, 63.1 mmol) en forma de porción a una solución agitada de 5-bromoindol (8.25 g, 42.1 mmol) en D F (80 mL) a 0o C bajo una atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 10 min. La mezcla luego se calienta hasta temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se agrega 4-metilbencil bromuro (12.0 g, 63.1 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso y se diluye con agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con agua y solución salina, luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Esta mezcla se concentra para dar un aceite crudo (14.1 g, 71 %). La cristalización a partir de éter de petróleo proporciona el compuesto del titulo como un sólido blanco, p.f: 56-57° C. Espectro de masa (APCI, [M-+H]+) m/z 300. 1HRMN (400 MHz, DMSO-cfe): d7.73 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 7.18 (d, 1 H, J= 10.5 Hz), 7.09 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.07 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 6.45 (s, 1 H), 5.35 (s, 2H), y 2.22 ppm (s, 3H). Análisis Elemental para C16H14BrN: Calculado: C, 64.02; H, 4.70; N, 4.67. Encontrado: C, 63.66; H, 4.59; N, 4.71.
Etapa 2 1 -(4-Metilbencil)-5-fenil-1 H-indol Una mezcla de 5-bromo-1-(4-metilbencil)-1 H-indol (1.0 g, 3.33 mmol), ácido bencenoborónico (0.621 g, 5.0 mmol), carbonato de potasio (0.691 g, 5.0 mmol), y complejo de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(ll) con metilenocloruro (1 :1) (0.816 g, 1.0 mmol) en dioxano -agua (10: 1 , 16.5 ml_) se agita a 70° C durante 2 día. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con agua y solución salina, y luego se concentra con un aceite. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash utilizando hexano/acetato de etilo (96: 4) como un eluyente para dar el compuesto del título como un semi-sólido (0.48 g, 49%). Espectro de masa (+ESI, [M+H]+) m/z 298. 1HRMN (300 MHz, DMSO-d6): d7.80 (s, 1 H), 7.63 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 1 1 .1 Hz), 7.38- 7.45 (m, 3H), 7.1 1 (m, 4 H), 6.52 (d, 2H, J = 2.8 Hz), 5.38 (s, 2H), y 2.22 ppm (s, 3H). Análisis Elemental para C22Hi9N: Calculado: C, 88.85; H, 6.44; N, 4.71. Encontrado: C, 88.65; H, 6.42; N, 4.61.
Etapa 3 Ácido [1 -(4-Metilbencil)-5-fenil-1 H-indol-3-il](oxo)acético Se agrega en forma de gota cloruro de oxalilo (0.474 ml_, 5.43 mmol) a una solución agitada de 1 -(4-metilbencil)-5-fenil-1 H-indol (0.46 g, 1.55 mmol) en THF (15 ml_) a temperatura ambiente durante un periodo de 5 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Después la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, la reacción se apaga cuidadosamente con agua. La mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua, y solución salina, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.41 g, 72%), p.f: 195-196° C. Espectro de masa (ESI, [M+H]+) m/z 370. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): d 13.95 (br s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.63-7.66 (m, 3 H), 7.56 (d, 1 H, J= 10.4 Hz), 7.47 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 7.35(t, 1 H, J= 7.3 Hz), 7.22(d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.15(d, 2H, J= 8.0 Hz), 5.56 (s, 2H), y 2.25 ppm (s, 3H). Análisis Elemental para C2 H19N03 · 0.3 H20: Calculado: C, 76.91 ; H, 5.27; N, 3.74. Encontrado: C, 76.85; H, 5.18; N, 3.61.
EJEMPLO 6 Ácido [1 -(4-ferc-Butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético Etapa 1 5-Bromo-1 -[4-(íerc-but¡l)bencil]-1 H-indol El compuesto del título se prepara a partir de bromuro de 4-(terc-butil)bencilo (180 g, 768 mmol) y 5-bromoindol (152 g, 768 mmol) en sustancialmente la misma forma, como se describe en la Etapa 1 del Ejemplo 5. El producto (257 g, 97%) se obtiene como un sólido amarillo, pf: 108-109° C. Espectro de masa (ESI, [M+H]+) m/z 342. 1HRMN (400 MHz, DMSOd6): d 7.73 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H, J = 8.71 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.96 Hz), 7.19 (d, 1 H,J= 8.71 Hz), 7.10 (d, 2H, J= 7.63 Hz), 6.46 (s, 1 H), 5.36 (s, 2H), y 1.21 ppm (s, 9H). Análisis Elemental para C 19H2oBrN: Calculado: C, 66.67; H, 5.89; N, 4.09. Encontrado: C, 66.78; H, 5.86; N, 4.02.
Etapa 2 1-[4-(ferc-Butil)bencil]-5-(3-metilfenil)-1 H-indol La mezcla de 5-bromo-1 -(4-íerc-butilbencil)-1 H-indol (67.5 g, 197.2 mmol), ácido 3-metilbencenoborónico (27.6 g, 197.2 mmol), carbonato de potasio (27.2 g, 493 mmol), acetato de paladio(ll) (0.338 g) y bromuro de tetrabutilamonio (63.5 g, 197.2 mmol) en 10% de dioxano en agua (desgasificado, 1.72 L) se agita a 70° C. La reacción se monitorea por TLC. Se agrega ácido 3-metilbencenoborónico (45.2 g, 394.4 mmol) en cuatro porciones cada 10 horas, después de cuyo tiempo 5-bromo-1 -(4-terc-butilbencil)-1 H-indol no se detecta más por TLC. La reacción se enfría a temperatura ambiente y el disolvente se decanta. El aceite en forma de goma oscuro se lava con agua y se extrae con éter de petróleo (4 x 2 L). Los extractos de éter de petróleo combinados se lavan con agua y se filtran. Esta mezcla se concentra a un volumen de aproximadamente 1 .5 L y se le permite cristalizar. El sólido se aisla por filtración y se seca bajo vacío a 60° C durante 10 horas, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (50.8 g, 73 %), pf. 94-95° C. Espectro de masa (ESI, [M+H]+) m/z 354. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.79 (s, 1 H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.45 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H, J = 7.79 Hz), 7.37 (d, 2H, 7=8.55 Hz), 7.32- 7.28 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J= 8.40 Hz), 7.09 (d, 1 H, J= 8.40 Hz), 6.51 (d, 1 H, J= 2.75 Hz), 5.38 (s, 2 H), 2.36 (s, 3H), y 1.21 ppm (s, 9H). Análisis Elemental para C26H27N: Calculado: C, 88.34; H, 7.70; N, 3.96. Encontrado: C, 88.24; H, 7.64; N, 3.92.
Etapa 3 Ácido [1 -(4-íerc-Butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 1 -[4-(rerc-butil)bencil]-5-(3-metilfenil)-1 /7-indol (44.6 g, 126.2 mmol) y cloruro de oxalilo (22.0 mL, 252.4 mmol) en sustancialmente la misma forma, como se describe en la Etapa 3 del Ejemplo 5. El producto se obtiene como un sólido amarillo (51.4 g, 96 %), pf: 128-129° C. Espectro de masa (ESI, [M-H]-) m/z 424. HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 13.50 (br s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7,69 (d, 1 H, J= 8.71 Hz), 7.56 (d, 1 H, J= 8.55 Hz), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.24 (d, 2H,J= 8.40 Hz), 7.16 (d, 1 H, J= 7.49 Hz), 5.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), y 1.22 ppm (s, 9H). Análisis Elemental para C2sH27N03: Calculado: C, 79.03; H, 6.40; N, 3.29. Encontrado: C, 78.77; H, 6.29; N, 3.25.
EJEMPLO 7 EJEMPLO 7 Inhibidores PAI-1 para el tratamiento de trastornos musculares El ratón mdx es un modelo genético de distrofia muscular de Duchenne y Becker, que suministra un sistema modelo de la degeneración muscular con regeneración aberrante. En este modelo, una mutación contrasentido en el gen distrofina resulta en la ausencia de distrofina del sarcolema, y la posterior necrosis de la fibra muscular PAI-1. Por el contrario, ratones deficientes en el inhibidor del activador de plasminógeno 1 han mejorado la regeneración musculoesquelética. Se ha hecho hipótesis que un inhibidor PAI-1 de molécula pequeña, tal como, por ejemplo ácido {1-Bencil-5-[4- (trifluorometox¡)fenil]-1 H-indol-3-¡l}(oxo)acét¡co puede producir efectos potencialmente benéficos en el músculo esquelético de ratones mdx.
Ratones mdx hembra se compran de un vendedor comercial, y se dividen en dos grupos de igual peso corporal. Se formula el ácido {1 -Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético en concentrado para roedores en una concentración de 1 mg de droga por 1 gramo de alimento (1 mg/g), y esta mezcla se forma en granos de alimento. Se utiliza concentrado para roedor paletizado estándar como la dieta de control. Un grupo de ratones recibe la dieta que contiene droga mientras que el otro grupo recibe la dieta de control ad libitum. Cada dieta se codifica, y los técnicos que manejan los animales permanecen segados a la composición de la dieta durante el estudio. 8 ratones reciben la dieta que contiene droga o control durante nueve meses. Al final del estudio, se sacrifican los ratones, y se miden los pesos corporales y musculares. No hubo cambio en el peso del cuerpo entre grupos (28.1 ± 0.45 g para tratado con droga vs. 28.3 ± 0.69 g para Control). El tratamiento con el inhibidor PAI-1 resulta en una mayor masa muscular gastronenia, sin embargo, los ratones tratados con droga exhiben un peso muscular de 141.0 ± 4.1 mg comparado con 128.9 ± 5.9 mg para ratones de control (p=0.1 1 , 8.6% de diferencia en medias de grupo). Debido a que la distrofia muscular es una enfermedad de atrofia progresiva, los cambios en el peso muscular se expresan rutinariamente por unidad de peso corporal en estudios preclínicos. Por lo tanto, el peso individual de cada músculo gastronémico (mg) se expresa con relación al peso corporal total (g). Cuando se expresa en estas unidades, el tratamiento de droga también resulta en un peso muscular incrementado comparado con el peso muscular de ratones que se alimentan con concentrado normal. En ratones tratados con droga, la unidad por peso muscular del peso corporal es 5.02 ± 0.13 mg/g, mientras que en ratones con la dieta de control, este valor es 4.56 mg/g ± 0.20 (p=0.07). Tomados juntos, estos datos indican que el tratamiento con el inhibidor PAI-1 sintético ácido {1 -Bencil-5-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético resulta en una proporción relativa incrementada de peso músculo esquelético para el peso corporal en un modelo de murino de distrofia muscular.
Varias modificaciones de la invención, en adición a aquellas descritas aquí, serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la anterior descripción. Tales modificaciones también están destinadas a caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada referencia, que incluye todas las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones, citadas en la presente solicitud, se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Claims (46)

  1. REIVINDICACIONES Un método para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, a un mamífero en necesidad de este: en donde: X es un enlace químico, -CH2- o -C(O)-; R1 es alquilo C C8, (-CH2)n-cicloalquilo C3-C6, en donde n es un entero de 0 a 3, piridinilo, -CH2-piridinilo, fenilo o bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por, de 1 a 3 grupos seleccionados de, halógeno, alquilo Ci-C , perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C1-C3, -OH, -NH2, o -N02, R2 es H, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo C C3, - CH2OH o CH2OAc; R3 es H, halógeno, alquilo d-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi C^Ce, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, -CH2-cicloalquenilo C3-C6, -NH2, o -N02; y R4 es cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, -CH2- cicloalquenilo C3-C6, fenilo, bencilo, piridinilo, o -CH2-piridinilo, con los anillos de estos grupos siendo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo CrC4, perfluoroalquilo CrC3, - O-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C -C3, -OH, -NH2, -N02 o (CO)alquilo Ci- Ce. El método de la reivindicación 1 en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este: El método de la reivindicación 1 en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (III) o (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (V) o fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este: en donde: es alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C3, -OH, -NH2, o -N02; R2 es H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo C C3; R3 es H, halógeno, alquilo C^-Ce, perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, -NH2, o -N02; y Rs, R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo Ci-C3, perfluoroalquilo C^C3, -O-perfluoroalquilo C -C3, alcoxi Ci-C3, -OH, -NH2, o -N02. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este: (VI) en donde: R-\ es bencilo, el grupo bencilo se sustituye opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo CrC3, -O- perfluoroalquilo C C3, o alcoxi CrC3; R2 es H; R3 es H; y Rs, Re y R7 son independientemente H, halógeno, alquilo ( C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3 o alcoxi C C3. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este: (VI) en donde: Ri es alquilo C C8, (-CH2)n- cicloalquilo C3-C6, en donde n es un entero de 0 a 3, o bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por, de 1 a 3 grupos seleccionados de, halógeno, alquilo CrC4, perfluoroalquilo C^-Cz, -O-perfluoroalquilo CrC3, o alcoxi CrC3; R2 es H, -CH2OH o CH2OAc; R3 es H; Rs> Re y R7 son independientemente H, halógeno, alquilo C C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C C3 alcoxi Ci-C3 o (CO)alquilo CrC6. El método de la reivindicación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde por lo menos uno de R5, R6 y R7 no es H. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula (I) es a) ácido {1 -Metil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; b) ácido {1-Metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; c) ácido {1 -Etil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; d) ácido {1 -Etil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; e) ácido {1-Bencil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; f) ácido {1 -Bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; g) ácido {1 -[4-(terc-Butil)bencil]-6-[4-(trifluorometil)fen¡l]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; h) ácido {1-[4-(íerc-Butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo) ácido acético; i) ácido {1-Bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; j) ácido {6-[4-(ferc-Butil)fenil]-1 -metil-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; k) ácido [5-(4-Acetilfenil)-1 -bencil-1 H-indol-3-il](oxo)acético; I) ácido {1 -Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; m) ácido {1 -Bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; n) ácido {1 -Bencil-5-[4-(terc-butil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; o) ácido [1 -Bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; p) ácido {1 -Bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; q) ácido {1-Bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; r) ácido [1-Bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-¡ndol-3-il](oxo)acético; s) ácido {1 -(4-íerc-Butilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; t) ácido {1-Bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; u) ácido [1-Bencil-6-(3-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; v) ácido {1 -Bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; w) ácido {1-(4-Metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; x) ácido {1-(4-Fluorobencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; y) ácido [1-Butil-5-(4-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; z) ácido [1-Butil-5-(3-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; aa) ácido [1-Butil-5-(3-metoxifenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; bb) ácido [1 -Butil-5-(4-metoxifenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ce) ácido {1-Butil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; dd) ácido [1 -(4-terc-Butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ee) ácido [1-(4-ferc-Butilbencil)-5-(3-metoxifenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ff) ácido [1-(4-íerc-Butilbencil)-5-(4-íerc-butilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; gg) ácido [1 -(4-terc-Butilbenc¡l)-5-(3-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; hh) ácido [1 -(4-terc-Butilbencil)-5-(4-clorofen¡l)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ii) ácido [1 -(4-íerc-Butilbencil)-5-(2-metilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; jj) ácido {1-(2-Etilbutil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; kk) ácido {2-[(Acetiloxi)metil]-1 -(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol- 3-il}(oxo)acético; II) ácido {2-(Hidroximetil)-1 -(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometox¡)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; mm) ácido {2-[(Acetiloxi)metil]-1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil] -1 H-indol-3-il}(oxo)acético; nn) ácido {1 -Bencil-2-(hidroximetil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; oo) ácido [5-(3-Clorofenil)-1-ciclopentil-1 H-indol-3-il]-oxo-acético; pp) ácido [5-(3-clorofenil)-1-(ciclobutilmetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; qq) ácido [5-(3-clorofenil)-1-(3-metilciclopropil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; rr) ácido [5-(3-clorofenil)-1 -(ciclohexilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; ss) ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1 -(ciclopentil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; tt) ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; uu) ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1 -(3-metilciclopentil)-1 H-indol-3-il](oxo)acetico; vv) ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1 -(ciclohexilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; ww) ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentilpropil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; xx) ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1 -(ciclopentil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; yy) ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1 -(ciclobutilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; zz) ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1 -(3-metilciclopentil)-1 H-indol-3-il](oxo)acetico; aaa) ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclohexilmetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; bbb) ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentilpropil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético;o ccc) ácido [5-(4-metoxifenil)-1 -(ciclohexilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de estos. Un método para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, a un mamífero en necesidad de este: (VII) en donde: hidrógeno, alquilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo C1-C3, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo sustituyen opcionalmente con halógeno, -CN, alcoxi C C6, -OH, -NH2, N02; R2 es hidrógeno, alquilo d-Ce, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoilo, CH2-oxazoilo, fenilo, bencilo, CH2-naftilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, bencilo, y naftilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d- C3, perfluoroalquilo CrC3, -O-perfluoroalquilo d-C3, -S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi d-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R6, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo d-C3, alcoxi d-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, -NH2, o -N02; R4 es alquilo C3-C8, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2- cicloalquilo C3-C6, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, benzo[ó]furano-2-ilo, benzo[6]tien-2-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, naftilo, en donde los grupos alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo, y naftilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d-C3, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo d-C3, -S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C3, -OCHF2, -CN, -COOH, CH2C02H, -C(0)CH3, -C(0)OR6, - C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R5 es alquilo d-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2- piridinilo, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoilo, CH2-oxazoilo, fenilo, bencilo, benzo[b]furano-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-5- ilo, naftilo, CH2-naftilo, 9H-fluoren-1-ilo, PH-fluoren-4-ilo, 9/-/-fluoren-9-ilo, 9-fluorenona-1-ilo, 9-fluorenona-2-ilo, 9- fluorenona-4-ilo, CH2-9H-fluoren- 9-ilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo, y fluorenona se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d-C3, cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo d-C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, -S-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi d-C3, fenoxi, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, - C02R6, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02, en donde el grupo fenoxi se sustituye opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo ( C3, o perfluoroalquilo C C3; y R6 es alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o bencilo. El método de la reivindicación 9 en donde el compuesto de Fórmula (VIII) es (a) ácido [3-(4-clorobenzoil)-5-(4-clorofenil)-1 H-indol-1 -il]acético; (b) ácido [3-(Benzo[ó]tiofen-2-carbonil)-5-(4-metilfenil)-i/-/-indol-1 -il]-acético; (c) ácido [3-(4-clorobenzoil)-5-(-metilfenil)-1 H-indol-1-il]-acético; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos. Un método para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (XI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, a un mamífero en necesidad de este: en donde: (XI) es la porción: R-\ es alquilo CrC8, benzo[1 ,3]dioxo-5il-metilo, cicloalquilalquilo en donde la cadena alquilo es C C3, heteroarilalquilo en donde la cadena alquilo es CrC3, arilalquilo en donde la cadena alquilo es C C3, preferiblemente seleccionado de bencilo, CH2-1 -naftilo, CH2-2-nafilo, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2-naftilo, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, y arilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, haloalquilo C C3, perfluoroalquilo Ci-C3l alcoxi C C3, perfluoroalcoxi C C3, alquiltio CrC3, perfluoroalquiltio C C3, - OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o - N02; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C C3, haloalquilo Ci-C3, perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C3, perfluoroalcoxi C C3, alquiltio Ci-C3, perfluoroalquiltio Ci- C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, - S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; X es O, S, o NH; R5 es alquilo C^Ce, perfluoroalquilo C C3, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3- C6, heteroarilo, -CH2-heteroarilo, fenilo, o arilalquilo en donde la cadena alquilo es C^C6, en donde los anillos de los grupos cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, y arilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C^-C6, haloalquilo C C3, perfluoroalquilo C C3, alcoxi CrC3, perfluoroalcoxi CVC3, alquiltio CrC3, perfluoroalquiltio d-C3, heteroarilo, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, - C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R2 es hidrógeno, alquilo CrC6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo C|-C3, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente por halógeno, -CN, alcoxi C C6, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7, - C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo CrC8, alquenilo C C8, alquinilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, heteroarilo, o fenilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y fenilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, haloalquilo CrC3, perfluoroalquilo CrC3, alcoxi C C3, perfluoroalcoxi C C3, alquiltio C C3, perfluoroalquiltio CrC3, -OCHF2, - CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, - NH2, o -N02; o R3 es la porción X-R6; R6 es alquilo C Cs, alquenilo C C8, alquinilo C Cs, cicloalquilo C3-C6, -CH2- cicloalquilo C3-C6, heteroarilo, fenilo, aril-alquilo en donde la cadena alquilo es Ci-C8, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2- naftilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y arilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci- C3, perfluoroalquilo CrC3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, -S-perfluoroalquilo d-C3, alcoxi C C3, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -S(0)2CH3, -OH, - NH2, o -N02; y R7 es alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o aril-alquilo C Ce. El método de la reivindicación 1 1 en donde el compuesto de fórmula (XI) es (a) ácido (1-{4-[(4-cianobencil)oxi]fenil}-1 H-indol-3-il)(oxo)acético; (b) ácido {1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]1 /-/-indol-3-il}-oxo-acético; (c) ácido {1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]1 -/-indol-3-il}-oxo-acético; (d) ácido {1-[4-(4-cianobenciloxi)-fenil]-5-fluoro-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (e) ácido {1-[4-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-fenil]-5-fluoro-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (f) ácido {1 -[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (g) ácido (1-[4-(2,4-diclorobenciloxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (h) ácido {5-Cloro-1-[3-(4-ciano-benciloxi)-fenil]1 /-/-indol-3-il}-oxo-acético; (i) ácido {5-Cloro-1 -[3-(3,5-dimetoxi benciloxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (j) ácido {1-[4-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (j) ácido {1 -[4-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi)-fenil]1 /-/-indol-3-il}-oxo-acético; (k) ácido [1 -(4-{[5-(etoxicarbonil)-2-furil]metoxi}fenill)-5-fluoro-1 H-indol-3-il](oxo)acético; (I) ácido {1 -[4-(2,6-dicloropiridin-4-ilmetoxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (m) ácido {5-Cloro-1-[3-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (n) ácido [5-cloro-1 -(3-{[5-(etoxicarbonil)-2-furil]metoxi}fenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; (o) ácido 5-Cloro-1-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (p) ácido [1 ,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético; (q) ácido [1 ,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético; (r) ácido {1 -(4-fluorobencil)-5-[2-(4-fluorofenil)etoxi]-1 /-/-indol-3-il}(oxo)acético; (s) ácido [1-bencil-5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-1/-/-indol-3-il] (oxo)acético; (t) ácido (1-bencil-5-benciloxi-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (u) ácido (5-aliloxi-1 -ciclobutilmetil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (v) ácido (5-aliloxi-1-fenetil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (w) ácido (5-aliloxi-1 -benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (x) ácido (5-aliloxi-1 -[2-(4-metoxifenil)-etil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (y) ácido (5-aliloxi-1-[2-naftaleno-1-il-etil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (z) ácido (5-aliloxi-1-[2-(3-trifluorometilfenil)-etil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (aa) ácido (5-aliloxi-1 -[2-(4-bromofenil)-etil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (bb) ácido {1-[4-(4-terc-butil-benciloxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (ce) ácido {1-[4-(4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-benciloxi)-fenil]-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; o (dd) ácido {5-Cloro-1-[3-(4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-benciloxi)-fenil]1 H-indol-3-il)-oxo-acético; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos. Un método para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (XIV) o (XV), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, a un mamífero en necesidad de este: (XIV) (XV) en donde: X es hidrógeno, un metal álcali o una porción de amina básica; Ri es hidrógeno, alquilo C Ce, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2-piridinilo, fenilo o bencilo, en donde los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C^-Ce, perfluoroalquilo Ci-C6, -O-perfluoroalquilo C C6, alcoxi C Ce, -OH, -NH2, o -N02; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo CTC6, perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi CrC6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, hidroxi, -NH2, o -N02; y R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo CrC6, perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, hidroxi, -NH2, -N02, fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, o -CH2-piridinilo, en donde los anillos de estos grupos se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de fenilo, halógeno, alquilo C C6, perfluoroalquilo CrC6, -O-perfluoroalquilo Ci-C6, alcoxi C C6, -OH, -NH2, o -N02. El método de la reivindicación 13 en donde el compuesto de fórmula (XIV) o (XV) es (a) 9-(4-Met¡lbencil)-6-[4-(trifluorom diona; (b) 9-Bencil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4- diona; (c) 9-(4-Metilbencil)-6-(3-Metilfenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,3- diona; (d) 9-(4-ferc-butilbencil)-6-(3-Metilfenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b] indol-3,4- diona; (e) 6-(Benciloxi)-9-(4-metilbencil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; (f) 6-(Benciloxi)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; (g) 6-(Benciloxi)-9-(4-tertbutilbencil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; (h) 9-(4-tertbutibencil)-6-hidroxi-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; (i) 9-bencil-6-(4-clorofenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; (j) ácido [1-bencil-5-(4-clorofenil)-2-(hidroximetil)-1 /-/-indol-3-il](oxo)acético; (k) ácido [1 -bencil-5-(1 , 1 -bifenil-4-il)-2-(hidroximetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; (I) 9-bencil-6-(3-Metilfenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; o (m) 9-bencil-6-(1-1-bi-fenil-4-il)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos. Un método para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (XX), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, a un mamífero en necesidad de este: (XX) en donde: F*! es alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2- piridinilo, fenilo o bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C1-C3, -OH, -NH2, y -N02; R2 es hidrógeno, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo C C3; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo CrC6, perfluoroalquilo C^C3, alcoxi CrC6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, -NH2, o -N02; R4 es fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, o -CH2-piridinilo, en donde los anillos de estos grupos se sustituyen opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C C3, perfluoroalquilo CrC3, - O-perfluoroalquilo d-C3, alcoxi C C3, -OH, -NH2, y -N02; R8 es hidrógeno, alquilo C Ce, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo C C3l arilo, arilo sustituido, alquil-arilo, o alquil-arilo sustituido; y R9 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquilo ramificada C3-C6, hidroxialquilo C C6, 4- hidroxibencilo, 3-indolilimetileno, 4-imidazolilmetileno, HSCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NC(=0)CH2-, H2NC(=0)CH2CH2-, H02CCH2-, H02CCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-, o se toman juntos con R8. -CH2CH2CH2-. El método de la reivindicación 15 en donde el compuesto de fórmula (XX) es (a) ácido {[[1 -(4-rerc-butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acetil]amino} acético; (b) ácido 2-[(2-{1 -Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}-2-oxoacetil)amino]acético; o (c) ácido 2-[(2-{1-Bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}-2- oxoacetil)(metil)amino]acético; o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de estos. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde dicho daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular se origina por o está asociada con diabetes, hiperglicemia, enfermedades neuromotrices, síndrome de túnel carpiano, infección crónica, tuberculosis, enfermedad de Addison, atrofia muscular espinal de adulto, anorexia nerviosa, dermatomiositis, miositis de cuerpo de inclusión, incontinencia pigmenti, neuralgia intercostal, artritis reumatoide juvenil, enfermedades de Perthes, neuropatía motriz multifocal, síndrome nefrítico, osteogenia imperfecta, síndrome post-polio, atrofia muscular espinal, lesión nerviosa, neuropatía, neuropatía diabética, o neuropatía alcohólica. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde dicho daño muscular se asocia con esfuerzo muscular normal o ejercicio. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde dicho daño muscular se asocia con lesión traumática al músculo. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde dicha atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular, o velocidad reducida de reparación muscular se origina por o se asocia con distrofia muscular. El método de la reivindicación 20, en donde dicha distrofia muscular es distrofia Duchenne, Becker, distal, ocular, Emery-Dreifuss, facioescapulohumeral, Fukuyama congénita, miembro-cintura, miotónica, oculofaríngea o distrofia muscular autosómica recesiva severa del niño. 22. El método de la reivindicación 21 en donde dicha distrofia muscular es Duchenne. El método de la reivindicación 20, en donde dicho método comprende adicionalmente la administración de por lo menos un agente anabólico. El método de la reivindicación 23, en donde dicho agente anabólico es un andrógeno anabólico. El método de la reivindicación 20, en donde dicho método comprende adicionalmente la administración de un glucocorticoide. Una composición farmacéutica, útil para el tratamiento de daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicha composición comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable: en donde: X es un enlace químico, -CH2- o -C(O)-; R es alquilo C C8, (CH2)n-cicloalquilo C3-C6, en donde n es un entero de 0 a 3, piridinilo, -CH2-piridinilo, fenilo o bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por, de 1 a 3 grupos seleccionados de, halógeno, alquilo CrC4, perfluoroalquilo d-C3, -O-perfluoroalquilo CrC3, alcoxi C C3, -OH, -NH2, o -N02; R2 es H, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo C,-C3, -CH2OH o CH2OAc; R3 es H, halógeno, alquilo CrCfj, perfluoroalquilo C,-C3, alcoxi ( Ce, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, -CH2-cicloalquenilo C3-C6, -NH2, o -N02; y R4 es cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, -CH2- cicloalquenilo C3-C6, fenilo, bencilo, piridinilo, o -CH2-piridinilo, con los anillos de estos grupos siendo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C^ perfluoroalquilo Ci-C3, - O-perfluoroalquilo d-C3, alcoxi Ci-C3, -OH, -NH2, -N02 o (CO)alquilo C c6. La composición farmacéutica de la reivindicación 26 en donde el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula (II): La composición farmacéutica de la reivindicación 27 en donde R4 es fenilo opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C4, perfluoroalquilo C^-Cz, -O-perfluoroalquilo C -C , alcoxi C C3, -OH, -NH2, -N02 o (CO)alquilo C C6. La composición farmacéutica de la reivindicación 27 en donde R4 es fenilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d- C4, perfluoroalquilo C Cz, -O-perfluoroalquilo C C^, alcoxi C C3, -OH, - NH2, -N02 o (CO)alquilo C C6. 30 La composición farmacéutica de la reivindicación 26, en donde dicho compuesto de fórmula (I), es un compuesto de fórmula (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster: en donde: Rt es bencilo, el grupo bencilo se sustituye opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C4, perfluoroalquilo CrC3, -O- perfluoroalquilo C C3, o alcoxi (- C3; R2 es H; R3 es H; y R5, 6 y R7 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C^C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo C C3 o alcoxi ( C3. 31. La composición farmacéutica de la reivindicación 30 en donde por lo menos uno de R5, R6 y R7 no es H. 32. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, en donde dicho compuesto de fórmula (I), es un compuesto de fórmula (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster: en donde: Ri es alquilo Ci-C8, (-CH2)n-cicloalquilo C3-C6, en donde n es un entero de 0 a 3, o bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por, de 1 a 3 grupos seleccionados de, halógeno, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C C3, -O- perfluoroalquilo C C3, o alcoxi C -Cz; R2 es H, -CH2OH o CH2OAc; R3 es H; R5, R6 y R7 son independientemente H, halógeno, alquilo C C3, perfluoroalquilo ( C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3 alcoxi C1-C3 o (CO)alquilo CrC6. La composición farmacéutica de la reivindicación 32 en donde por lo menos uno de R5, R6 y R7 no es H. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, en donde dicho compuesto es selecciona de: a) ácido {1 -Metil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; b) ácido {1-Metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; c) ácido {1 -Etil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; d) ácido {1 -Etil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; e) ácido {1-Bencil-6-[4-(t fluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; f) ácido {1-Bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; g) ácido {1-[4-(íerc-Butil)bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético¡ h) ácido {1-[4-(íerc-Butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo) ácido acético; i) ácido {1 -Bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; j) ácido {6-[4-(terc-Butil)fen¡l]-1-met¡l-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; k) ácido [5-(4-Acetilfenil)-1 -bencil-1 H-indol-3-il](oxo)acético; I) ácido {1-Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; m) ácido {1-Bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; n) ácido {1 -Bencil-5-[4-(íerc-butil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; o) ácido [1 -Bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; p) ácido {1-Bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; q) ácido {1 -Bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; r) ácido [1-Bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; s) ácido {1 -(4-ferc-Butilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; t) ácido {1 -Bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; u) ácido [1-Bencil-6-(3-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; v) ácido {1-Bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; w) ácido {1 -(4-Metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; x) ácido {1 -(4-Fluorobencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; y) ácido [1-Butil-5-(4-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; z) ácido [1-Butil-5-(3-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; aa) ácido [1 -Butil-5-(3-metoxifenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; bb) ácido [1-Butil-5-(4-metoxifenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ce) ácido {1-Butil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; dd) ácido [1-(4-terc-Butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ee) ácido [1 -(4-ferc-Butilbencil)-5-(3-metoxifenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ff) ácido [1-(4-ferc-Butilbencil)-5-(4-ferc-butilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; gg) ácido [1-(4-ferc-Butilbencil)-5-(3-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; hh) ácido [1 -(4-íerc-Butilbenc¡l)-5-(4-clorofenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; ii) ácido [1 -(4-ferc-Butilbencil)-5-(2-metilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; jj) ácido {1 -(2-Etilbutil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; kk) ácido {2-[(Acetiloxi)metil]-1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol- 3-il}(oxo)acético; II) ácido {2-(Hidroximetil)-1 -(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; mm) ácido {2-[(Acetiloxi)metil]-1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil] -1 H-indol-3-il}(oxo)acético; nn) ácido {1 -Bencil-2-(hidroximetil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; oo) ácido [5-(3-Clorofenil)-1-ciclopentil-1 H-indol-3-il]-oxo-acético; pp) ácido [5-(3-clorofenil)-1 -(ciclobutilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; qq) ácido [5-(3-clorofenil)-1 -(3-metilciclopropil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; rr) ácido [5-(3-clorofenil)-1 -(ciclohexilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; ss) ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1 -(ciclopentil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; tt) ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; uu) ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1 -(3-metilciclopentil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; v) ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1 -(ciclohexilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; ww) ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentilpropil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; xx) ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1 -(ciclopentil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; yy) ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1 -(ciclobutilmetil)-l H-indol-3-il](oxo)acético; zz) ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1 -(3-metilciclopentil)-1 H-indol-3-il](oxo)acét¡co; aaa) ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclohexilmetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; bbb) ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1 -(ciclopentilpropil)-l H-indol-3-il](oxo)acético;o ccc) ácido [5-(4-metoxifenil)-1-(ciclohexilmetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de estos. Una composición farmacéutica, útil para el tratamiento de daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicha composición comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable: <vn) en donde: Ri es hidrógeno, alquilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo C1-C3, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, -CN, alcoxi C^Ce, -OH, -NH2, o - N02; R2 es hidrógeno, alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoilo, CH2-oxazoilo, fenilo, bencilo, CH2-naftilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, bencilo, y naftilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1- C3, perfluoroalquilo C^C3, -O-perfluoroalquilo C -Cz, -S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R6, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C C6, perfluoroalquilo C^C3, alcoxi C C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, -NH2, o -N02; R4 es alquilo C3-C8, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2- cicloalquilo C3-C6, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, benzo[6]furano-2-ilo, benzo[£>]tien-2-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, naftilo, en donde los grupos alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo, y naftilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo CrC3, perfluoroalquilo C^C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, -S-perfluoroalquilo C^CZ, alcoxi C C3, -OCHF2, -CN, -COOH, CH2C02H, -C(0)CH3, -C(0)OR6, - C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R5 es alquilo C^Ce, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2- piridinilo, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoilo, CH2-oxazoilo, fenilo, bencilo, benzo[£>]furano-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1 ,3]dioxol-5- ¡lo, naftilo, CH2-naftilo, 9H-fluoren-1-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9-fluorenona-1-ilo, 9-fluorenona-2-ilo, 9- fluorenona-4-ilo, CH2-9H-fluoren- 9-ilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo, y fluorenona se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C3, cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo C^C3, -S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi Ci-C3, fenoxi, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, - C02R6, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02, en donde el grupo fenoxi se sustituye opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, o perfluoroalquilo C-\-C3; y R6 es alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o bencilo. La composición farmacéutica de la reivindicación 35 en donde el compuesto de Fórmula (VIII) es (a) ácido [3-(4-clorobenzoil)-5-(4-clorofenil)-iH-indol-1 -il]acético; (b) ácido [3-(Benzo[¿]tiofen-2-carbonil)-5-(4-metilfenil)-1 /-/-indol-1-il]-acético; o (c) ácido [3-(4-clorobenzoil)-5-(4-metilfenil)-1 H-indol-1 -il]-acético; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos. Una composición farmacéutica, útil para el tratamiento de daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicha composición comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (XI), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable: (XI) en donde: es la porción: RT es alquilo C Ce, benzo[1 ,3]dioxo-5il-metilo, cicloalquilalquilo en donde la cadena alquilo es C Cz, heteroarilalquilo en donde la cadena alquilo es C1-C3, arilalquilo en donde la cadena alquilo es ( C3, preferiblemente seleccionado de bencilo, CH2-1-naftilo, CH2-2-nafilo, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2-naftilo, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, y arilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo ( C3, haloalquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi CrC3, perfluoroalcoxi ( C3, alquiltio C1-C3, perfluoroalquiltio C1-C3, - OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o - N02; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C C3, haloalquilo C1-C3, perfluoroalquilo d- C3, alcoxi C1-C3, perfluoroalcoxi C,-C3, alquiltio C C3, perfluoroalquiltio C1- C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, - S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; X es O, S, o NH; R5 es alquilo C Ce, perfluoroalquilo CrC3, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3- C6, heteroarilo, -CH2-heteroarilo, fenilo, o arilalquilo en donde la cadena alquilo es C Ce, en donde los anillos de los grupos cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, y arilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C6, haloalquilo C C3, perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C3, perfluoroalcoxi CrC3, alquiltio d-C3, perfluoroalquiltio C C3, heteroarilo, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, - C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R2 es hidrógeno, alquilo CVC6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo Ci-C3, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo se sustituyen opcionalmente por halógeno, -CN, alcoxi d-C6, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7, - C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2, o -N02; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo d-Ce, alquenilo d-C8, alquinilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, heteroarilo, o fenilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y fenilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C C3, haloalquilo d-C3, perfluoroalquilo CrC3, alcoxi d-C3, perfluoroalcoxi Ci-C3, alquiltio d-C3, perfluoroalquiltio d-C3, -OCHF2, - CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R7, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, - NH2, o -N02; o R3 es la porción X-R6; R6 es alquilo CrC8, alquenilo d-C8, alquinilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2- cicloalquilo C3-C6, heteroarilo, fenilo, aril-alquilo en donde la cadena alquilo es d-C8, CH2CH2-fenilo, o CH2CH2- naftilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y arilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo d- C3, perfluoroalquilo C C3, -O-perfluoroalquilo d-C3, -S-perfluoroalquilo C C3, alcoxi C C3, -OCHF2, -CN, -C(0)CH3, -C02R7, -S(0)2CH3, -OH, - NH2, o -N02; y R7 es alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o aril-alquilo C -C3- La composición farmacéutica de la reivindicación 37 en donde el compuesto de fórmula (XI) es (a) ácido (1-{4-[(4-cianobencil)oxi]fenil}-1 H-indol-3-il)(oxo)acético; (b) ácido {1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (c) ácido {1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (d) ácido {1-[4-(4-cianobenciloxi)-fenil]-5-fluoro-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (e) ácido {1-[4-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-fenil]-5-fluoro-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (f) ácido {1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (g) ácido (1-[4-(2,4-diclorobenciloxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (h) ácido {5-Cloro-1-[3-(4-ciano-benciloxi)-fenil]1 /-/-indol-3-il}-oxo-acético; (i) ácido {5-Cloro-1-[3-(3,5-dimetox¡ benciloxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (j) ácido {1 -[4-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (j) ácido {1 -[4-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (k) ácido [1-(4-{[5-(etoxicarbonil)-2-furil]metoxi}fenill)-5-fluoro-1 H-indol-3-il](oxo)acético; (I) ácido {1 -[4-(2,6-dicloropiridin-4-ilmetoxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (m) ácido {5-Cloro-1-[3-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (n) ácido [5-cloro-1-(3-{[5-(etoxicarbonil)-2-furil]metoxi}fenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; (o) ácido 5-Cloro-1 -[3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi)-fenil]1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (p) ácido [1 ,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético; (q) ácido [1 ,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético; (r) ácido {1 -(4-fluorobencil)-5-[2-(4-fluorofenil)etoxi]-1 H-indol-3-il}(oxo)acético; (s) ácido [1 -bencil-5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-1 H-indol-3-il] (oxo)acético; (t) ácido (1-bencil-5-benciloxi-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (u) ácido (5-aliloxi-1 -ciclobutilmetil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (v) ácido (5-aliloxi-1 -fenetil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (w) ácido (5-aliloxi-1-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (x) ácido (5-aliloxi-1 -[2-(4-metoxifenil)-etil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (y) ácido (5-aliloxi-1-[2-naftaleno-1-il-etil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (z) ácido (5-aliloxi-1-[2-(3-trifluorometilfenil)-etil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (aa) ácido (5-aliloxi-1 -[2-(4-bromofenil)-etil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético; (bb) ácido {1-[4-(4-rerc-butil-benciloxi)-fenil]-5-metil-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; (ce) ácido {1-[4-(4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-benciloxi)-fenil]-1 H-indol-3-il}-oxo-acético; o (dd) ácido {5-Cloro-1-[3-(4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-benciloxi)-fenil]1 H-indol-3-il)-oxo-acético; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos. Una composición farmacéutica, útil para el tratamiento de daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicha composición comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (XIV) o (XV), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable: ( TV) (XV) en donde: X es hidrógeno, un metal álcali o una porción de amina básica; RT es hidrógeno, alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2-piridinilo, fenilo o bencilo, en donde los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo d-d, -O-perfluoroalquilo d-d, alcoxi d-d, -OH, -NH2, o -N02; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo CrC6, perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi C Ce, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, hidroxi, -NH2, o -N02; y R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo d-d, alcoxi d-d, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, hidroxi, -NH2, -N02, fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, o -CH2-piridinilo, en donde los anillos de estos grupos se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de fenilo, halógeno, alquilo d-d, perfluoroalquilo CrC6, -O-perfluoroalquilo d-d, alcoxi d-d, -OH, -NH2, o -N02. La composición farmacéutica de la reivindicación 39 en donde el compuesto de fórmula (XIV) o (XV) es (a) 9-(4-Metilbencil)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,9-dihidropirano[3,4-¿)]indol-3,4-diona; (b) 9-Bencil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 ,9-dihidropirano[3,4-¿>]indol-3,4- diona; (c) 9-(4-Metilbencil)-6-(3-Metilfenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,3- diona; (d) 9-(4-ferc-butilbencil)-6-(3-Metilfenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4- diona; (e) 6-(Benciloxi)-9-(4-metilbencil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; (f) 6-(Benciloxi)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; (g) 6-(Benciloxi)-9-(4-tertbutilbencil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; (h) 9-(4-tertbutibencil)-6-hidroxi-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; (i) 9-bencil-6-(4-clorofenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona; (j) ácido [1 -bencil-5-(4-clorofenil)-2-(hidroximetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; (k) ácido [1 -bencil-5-(1 ,1-bifenil-4-il)-2-(hidroximetil)-1 H-indol-3-il](oxo)acético; (I) 9-bencil-6-(3-Metilfenil)-1 ,9-dihidropirano[3,4-b]indol-3,4-diona¡ o (m) 9-bencil-6-(1-1 -bi-fen¡l-4-il)-1 ,9-d¡hidrop¡rano[3,4-b]¡ndol-3,4-diona; o una sal farmacéuticamente aceptable, forma de éster, o solvato de estos. La composición farmacéutica, útil para el tratamiento de daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular, en donde dicha composición comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (XX), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable: (XX) en donde: R-¡ es alquilo C^Cs, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2- piridinilo, fenilo o bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo se sustituyen opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo d-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi C C3, -OH, -NH2, y -N02; R2 es hidrógeno, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo Ci-C3; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo CrC6, perfluoroalquilo C Cs, alcoxi ( Ce, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, -NH2, o -N02; R4 es fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, o -CH2-piridinilo, en donde los anillos de estos grupos se sustituyen opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C^-C3, perfluoroalquilo C C3, - O-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi C C3l -OH, -NH2, y -N02; R8 es hidrógeno, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, arilo, arilo sustituido, alquil-arilo, o alquil-arilo sustituido; y R9 es hidrógeno, alquilo C^C6, alquilo ramificada C3-C6, hidroxialquilo Ci-C6, 4- hidroxibencilo, 3-¡ndolilimetileno, 4-imidazolilmetileno, HSCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NC(=0)CH2-, H2NC(=0)CH2CH2-, H02CCH2-, H02CCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-, o se toman juntos con R8. -CH2CH2CH2-. La composición farmacéutica de la reivindicación 41 en donde el compuesto de fórmula (XX) es (a) ácido {[[1 -(4-terc-butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1 H-indol-3-il](oxo)acetil]amino} acético; (b) ácido 2-[(2-{1 -Bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}-2-oxoacetil)amino]acético; o (c) ácido 2-[(2-{1 -Bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-indol-3-il}-2-oxoacetil)(metil)amino]acético; o una sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster de estos. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 42, en donde dicha composición está en la forma de un comprimido o cápsula. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 42, en donde dicha atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular, o velocidad reducida de reparación muscular se origina por o se asocia con distrofia muscular. 45. La composición farmacéutica de la reivindicación 44, en donde dicha distrofia muscular es atrofia Duchenne, Becker, distal, ocular, Emery-Dreifuss, facioescapulohumeral, Fukuyama congénita, miembro-cintura, miotónica, oculofaríngea o distrofia muscular autosómica recesiva severa del niño. 46. La composición farmacéutica de la reivindicación 45, en donde dicha distrofia muscular es Duchenne. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se muestra y se define en la reivindicación 26 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este en la fabricación de un medicamento para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular. Uso de un compuesto de fórmula (VII) como se muestra y se define en la reivindicación 35 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este en la fabricación de un medicamento para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular. Uso de un compuesto de fórmula (XI) como se muestra y se define en la reivindicación 37 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este en la fabricación de un medicamento para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular. Uso de un compuesto de fórmula (XIV) o (XV) como se muestra y se define en la reivindicación 39 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este en la fabricación de un medicamento para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular. 51 Uso de un compuesto de fórmula (XX) como se muestra y se define en la reivindicación 41 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de este en la fabricación de un medicamento para tratar daño muscular, atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular o velocidad reducida de reparación muscular. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 47 a 51 , en donde dicha atrofia muscular progresiva, degeneración muscular, atrofia muscular, o velocidad reducida de reparación muscular se origina por o se asocia con distrofia muscular. El uso de la reivindicación 52, en donde dicha distrofia muscular es Duchenne, Becker, distal, ocular, Emery-Dreifuss, facioescapulohumeral, Fukuyama congénita, miembro-cintura, miotónica, oculofaríngea o distrofia muscular autosómica recesiva severa del niño. El uso de la reivindicación 52, en donde dicha distrofia muscular es Duchenne.
MX2008011015A 2006-02-27 2007-02-26 Inhibidores de pai-1 para tratamiento de afecciones musculares. MX2008011015A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77752106P 2006-02-27 2006-02-27
PCT/US2007/005069 WO2007098278A2 (en) 2006-02-27 2007-02-26 Inhibitors of pai-1 for treatment of muscular conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008011015A true MX2008011015A (es) 2008-11-14

Family

ID=38438022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008011015A MX2008011015A (es) 2006-02-27 2007-02-26 Inhibidores de pai-1 para tratamiento de afecciones musculares.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20070203220A1 (es)
EP (1) EP2010171A2 (es)
JP (1) JP2009528290A (es)
KR (1) KR20080108407A (es)
CN (1) CN101384256A (es)
AR (1) AR059629A1 (es)
AU (1) AU2007217363A1 (es)
BR (1) BRPI0710964A2 (es)
CA (1) CA2643731A1 (es)
CR (1) CR10253A (es)
EC (1) ECSP088699A (es)
GT (1) GT200800167A (es)
IL (1) IL192975A0 (es)
MX (1) MX2008011015A (es)
NO (1) NO20083438L (es)
PE (1) PE20071017A1 (es)
RU (1) RU2008128475A (es)
TW (1) TW200744585A (es)
WO (1) WO2007098278A2 (es)
ZA (1) ZA200807357B (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2049520A4 (en) * 2006-08-07 2011-01-05 Ironwood Pharmaceuticals Inc indole compounds
GB0812192D0 (en) * 2008-07-03 2008-08-13 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators & uses thereof
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
CN103724357B (zh) * 2012-10-11 2016-06-08 中国药科大学 一种3,4-二氢吡喃并[3,2-b]吲哚-2-酮类化合物的合成方法
WO2017073060A1 (ja) * 2015-10-29 2017-05-04 国立大学法人東北大学 コラーゲン産生抑制剤
EP3429636A4 (en) * 2016-03-17 2019-11-20 Vanderbilt University IMPROVEMENT OF PLASMINACTIVITY FOR PREVENTING SOFT TISSUE CALIBRATION
CA3182911A1 (en) * 2020-05-11 2021-11-18 Talengen International Limited Method and drug for treating spinal muscular atrophy

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI224101B (en) * 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
TW591020B (en) * 2001-06-20 2004-06-11 Wyeth Corp 6-(aryl-amido or aryl-amidomethyl)-naphthalen-2-yloxy-acidic derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7291639B2 (en) * 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
PT1397130E (pt) * 2001-06-20 2007-11-13 Wyeth Corp Derivados ácidos de indole substituído como inibidores de inibidor 1 do activador de plasminogénio (pai-1)
TWI240723B (en) * 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
EP1569901B1 (en) * 2002-12-10 2008-10-15 Wyeth ARYL, ARYLOXY, AND ALKYLOXY SUBSTITUTED i 1H /i -INDOL-3-YL GLYOXYLIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 (PAI-1)
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
JP2006514640A (ja) * 2002-12-10 2006-05-11 ワイス プラスミノゲンアクティベータインヒビターのインヒビターとしての置換３−アルキル及び３−アリールアルキル１ｈ−イル酢酸誘導体
CA2509222A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
MXPA05006288A (es) * 2002-12-10 2005-08-19 Wyeth Corp Derivados del acido 3-carbonil-1h-indol-1-ilacetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno 1 (pai-1).
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US20050215626A1 (en) * 2003-09-25 2005-09-29 Wyeth Substituted benzofuran oximes
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7411083B2 (en) * 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7534894B2 (en) * 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
BRPI0514549A (pt) * 2004-08-23 2008-06-17 Wyeth Corp ácidos de pirrol-naftila como inibidores de pai-1
JP2008510815A (ja) * 2004-08-23 2008-04-10 ワイス 血栓症および心臓血管疾患の治療にて有用な調節剤であるプラスミノゲン活性化因子阻害剤１型（ｐａｉ−１）としてのオキサゾロ−ナフチル酸
WO2006023866A2 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
CN101263115A (zh) * 2005-08-17 2008-09-10 惠氏公司 经取代吲哚和其用途

Also Published As

Publication number Publication date
TW200744585A (en) 2007-12-16
EP2010171A2 (en) 2009-01-07
KR20080108407A (ko) 2008-12-15
NO20083438L (no) 2008-10-31
IL192975A0 (en) 2009-08-03
WO2007098278A3 (en) 2008-03-20
US20070203220A1 (en) 2007-08-30
ECSP088699A (es) 2008-09-29
GT200800167A (es) 2009-01-15
AR059629A1 (es) 2008-04-16
AU2007217363A1 (en) 2007-08-30
CA2643731A1 (en) 2007-08-30
CR10253A (es) 2008-11-18
JP2009528290A (ja) 2009-08-06
WO2007098278A2 (en) 2007-08-30
CN101384256A (zh) 2009-03-11
PE20071017A1 (es) 2007-11-12
BRPI0710964A2 (pt) 2012-02-28
RU2008128475A (ru) 2010-04-10
ZA200807357B (en) 2009-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9884820B2 (en) Pro-neurogenic compounds
US8877797B2 (en) Methods for treating Parkinson&#39;s disease using pro-neurogenic compounds
TWI567059B (zh) 吡咯啶－２，５－二酮衍生物、醫藥組合物及用做為ｉｄｏ１抑制劑之方法
US10183011B2 (en) Anti-depression compounds
RU2339624C2 (ru) Производные аминоиндазолов и их применение в качестве ингибиторов киназ
RU2378259C2 (ru) Новые производные аминоиндазолов в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции
CN101384550B (zh) 酰胺衍生物或其盐
US20130190339A1 (en) Pro-Neurogenic Compounds
WO2003020314A1 (fr) Compositions pour le traitement de la maladie de parkinson contenant un antagoniste du recepteur cb1 et un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau
AU2012388221A1 (en) Pro-neurogenic compounds
MX2008011015A (es) Inhibidores de pai-1 para tratamiento de afecciones musculares.
AU2813001A (en) Use of glycogen phosphorylase inhibitors
CA2685716A1 (en) Compounds for treating muscular dystrophy
WO2010139982A1 (en) Indole derivatives for the stimulation of stem cell proliferation
JP2006516604A (ja) ５ｈｔ７アンタゴニストおよび逆アゴニスト
TW201718511A (zh) 咪唑衍生物
JPWO2006075638A1 (ja) 新規ヘテロアリール誘導体
JP4764168B2 (ja) アミノインダゾール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
CN111138422B (zh) 一种用于防治红斑狼疮的药物及其制备方法
JPH09500881A (ja) 抗精神病剤としての２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（ｎ−フェニルメチル−アミノメチル）−ピロール類
BE1021251B1 (fr) Derives de pyrrolidine-2,5-dione, compositions pharmaceutiques et methodes d&#39;utilisation comme inhibiteurs de ido1
JP2022532526A (ja) Ｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の処置において有用なアミド誘導体
JP2003525901A (ja) ｓＰＬＡ２インヒビターによる腎臓機能障害の治療方法