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MXPA05006288A - Derivados del acido 3-carbonil-1h-indol-1-ilacetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno 1 (pai-1). - Google Patents

Derivados del acido 3-carbonil-1h-indol-1-ilacetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno 1 (pai-1).

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MXPA05006288A
MXPA05006288A MXPA05006288A MXPA05006288A MXPA05006288A MX PA05006288 A MXPA05006288 A MX PA05006288A MX PA05006288 A MXPA05006288 A MX PA05006288A MX PA05006288 A MXPA05006288 A MX PA05006288A MX PA05006288 A MXPA05006288 A MX PA05006288A
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MX
Mexico
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mammal
perfluoroalkyl
alkyl
cycloalkyl
compound according
Prior art date
Application number
MXPA05006288A
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English (en)
Inventor
Dalton Jennings Lee
Original Assignee
Wyeth Corp
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Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
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Abstract

Se proveen derivados de acido 3-carbonil-1H-indol-1-ilacetico sustituidos de la formula (I) : en donde R1, R2, R3, R4 Y R5 son como se definen en la presente, los cuales son utiles como inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno 1 (PAI-1) para condiciones resultantes de trastornos fibronoliticos , tales como trombosis venosa profunda y enfermedad cardiaca coronaria, y fibrosis pulmonar.

Description

DERIVADOS DEL ACIDO 3-CARBONIL-1H-INDOL-1-ILACETICO SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DE PLASMINÓGENO 1 (PAI-1) La presente invención se refiere a derivados sustituidos del ácido 3-carbonil-lH-indol-l-ilacético como inhibidores del inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1) y como composiciones terapéuticas para tratar condiciones resultantes de trastornos fibrinolíticos tales como trombosis venosa profunda y enfermedad cardíaca coronaria, y fibrosis pulmonar.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1) es un importante componente regulador del sistema plasminógeno-plasmina. El PAI-1 es el principal inhibidor fisiológico tanto del activador de plasminógeno de tipo tisular (t-PA) como del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (u-PA) . Se han asociado elevados niveles en plasma de PAI-1 con eventos trombóticos tal como se indicó por medio de experimentos animales (K ishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriesclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991) ; Carmeliet, Journal of Clinical Investigations, 92, 2756 (1993)) y estudios clínicos (Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)). La neutralización de los anticuerpos de la actividad del PAI-1 dio como resultado la promoción de la trombólisis endógena y reperfusión (Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995) ; Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Elevados niveles de PAI-1 también estuvieron implicados en enfermedades femeninas, tales como síndrome de ovario poliquístico (Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)) y la pérdida ósea inducida por deficiencia de estrógenos (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)). Conforme a ello, serian de utilidad agentes inhibidores de PAI-l para tratar condiciones originadas por un trastorno fibrinolitico tales como trombosis venosa profunda, enfermedad cardíaca coronaria, fibrosis pulmonar, síndrome de ovario poliquístico, etc. Los documentos WO 99/43654 y WO 99/43651 divulgan derivados de indol de la fórmula i como inhibidores de enzimas de fosfollpasa útiles para prevenir condiciones inflamatorias . (i) El documento WO 2000/44743 revela inhibidores producción de TGF-ß de la fórmula ii : . (¾ en la que ¾ y R2 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, acilo, arilo opcionalmente sustituido o grupo heterocíclico aromático y R7 es un amino cíclico opcionalmente sustituido o azabicicloalquilamino . El documento WO 97/48697 describe compuestos azabicíclicos sustituidos incluso Índoles, 2 , 3-dihidro-lH-indoles y bencimidazoles de la fórmula (iii) para el tratamiento de condiciones mejoradas por la administración de un inhibidor del factor de necrosis tumoral : (iü) en donde A es un azaheterociclo de cinco miembros; x B es un azaheterociclo de seis miembros o un anillo benceno opcxonalmente sustituido; Zl es un enlace químico, O, S, o NH; Al es un enlace químico, alquilo de 1-6 carbonos, 5 alquenileno de 2-6 carbonos o alquinileno de 2-6 carbonos ; i es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido de 2-6 carbonos, alquenilo inferior o alquinilo inferior; R2 es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, arilo, arilalcoxi, 0 arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquiltio, ariloxi, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, -CN, cicloalquenilo, cicloalquenoxi , cicloalquilo, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquiloxi , heteroariloxi , -OH, -S02NR2R5, -NR4S02R5, - R4R5, -C(0)R5, -C(0)C(0)R5, -0(C=0)NR4R5, -C(0)0Rs, u -0 (C=0) NR4R5, 5 y R3 es carboxamída, acilo, alquenilo sustituido, alquilo sustituido, acilamino, oximino, alquinilo, cetometilo, aminoalquilo, sulfonilmetilo, sulfinilmetilo, CF20R, alquilamino, alcoxi, alquilsulfañilo, sulfinilo, aciloxi, sulfonilo, 0CF2R, 0 azo, aminosulfonilo, sulfonilamino o aminooxalilo . El documento U5 5.612.360 describe heterociclos sustituidos con tetrazolilfenilo de la fórmula (iv) como inhibidores de la angiotensina II . <¡V) en donde : ¾. es -COOH, -S(0)3H, -P03H2; -C(0)NHS02R8 o 5-tetrazolilo; R2 es hidrógeno, -OH, -OAc, halógeno, alquilo de 1-4 carbonos o alcoxi de 1-4 carbonos; R3 bencimidazol sustituido, indazol o R4 es : R7 R6 puede ser (CH2)pRi, CONH (alquilo Ci a C4) o CONH (trifluoroalquilo Cx a C) , en donde p es 0, 1, 2, 3 ó 4; R7 es alquilo, trifluoroalquilo, alquenilo o trifluoroalquenilo, todos de 4-9 carbonos; Rii es hidrógeno, alquilo de 1-4 carbonos, halógeno o (CH2)nfenilo; X es - (CH2) mCO H-, - (CH2) m HCO-, -CH2-, -0-, -NH- o -(CH2)mC0-; y m es 0 ó 1, en donde m es O ó l y n es l, 2 ó 3. El documento FR 2.054.450 describe carboximetilindoles de la fórmula (v) como agentes antiinflamatorios: (v) en donde : ¦A es alquilo lineal; X es fenilo, opcionalmente sustituido con cloro, alquiloxi, alquiltio o alquilsulfoni Y es alquilo; y Z es hidrógeno o alquiloxi .
SÍNTESIS DE LA INVENCION La invención se re iere a compuestos de la fórmula I : en la que : Ri es hidrógeno, alquilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6 o perfluoroalquilo C1-C3, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, -CN, alcoxi L-CS, -OH, -N¾ o -N02; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6/ -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoílo, CH2-oxazoílo, fenilo, bencilo o CH2- naftilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci-C3, perfluoroalquilo Ci-C3, O-perfluoroalquilo Ci-C3, S-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C3, -OCHF2/ -CN, -C00H, -C(0)CH3, -C02Rs, -C(0)N¾, -S(0)2CH3, -OH, -NH2 o -N02; < R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1- C6 , perfluoroalquilo C1- C3 , preferentemente -CF3, alcoxi Ci-C3, cicloalquilo C3-C3, - CH2-cicloalquilo C3-C3, -NH2 o -N02; R4 es alquilo C3-Ca, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-Cg, 5 cicloalquilo C3-C3, -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo [b] furan-2-ilo, benzo [b] tien-2-ilo, benzo [1 , 3] dioxol-5-ilo, naftilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar 0 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ca-C3, perfluoroalquilo Cx-C3/ 0- perfluoroalquilo Ci-C3/ S-perfluoroalquilo alcoxi - 0CHF2, -CN, -C00H, -CH2C02H, -C(0)CH3í -C(0)0R6/ -C(0)NH2, -S (0) - 2CH3, -OH, -NH2 o N02 5 R5 es alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C3, -CH2-cicloalquilo C3- Cs, piridinilo, -CH2-piridinilo, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoílo, CH2-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo [b] furan-2-ilo, benzo [b] tien-2-ilo, benzo [1, 3] dioxol-5-ilo, naftilo, CH2-naftilo, 9H-fluoren-l-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-0 fluoren-9-ilo, 9-fluorenon-l-ilo, 9- fluorenon-2-ilo, 9- fluorenon-4-ilo, CH2-9H-fluoren-9-ilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo y fluorenona pueden estar opcionalmente ' sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci-C3, cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, -S-perfluoroalquilo Ci-C3< alcoxi Cx-C3, fenoxi, -OCHF2, -CM, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02Rs, -C(0)NH2, -S(0)2C¾, -OH, -NH2 o -N02, en donde el grupo fenoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C -C3 o perfluoroalquilo Ci-C3; y R6 es alquilo Ca-C3, cicloalquilo C3-Ce, -CH2-cicloalquilo C3-Cg o bencilo; o una de sus sales o formas de ésteres farmacéuticamente aceptables .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Compuestos preferidos de esta invención son los de la fórmula (II) en la que Rlr R2, R3, R4 y R5 son como se definieron con anterioridad .
Compuestos preferidos de la presente invención son los de las fórmulas (I) o (II) , en las que 1-R3 y R5-R.6 son como se definieron con anterioridad y R4 es tienilo, furanilo, oxazoílo fenilo, benzo [b] furan-2-ilo, benzo [b] tien-2-ilo, benzo [1 , 3] dioxol-5-ilo o naftilo, en donde los anillos de los grupos tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Cx-C3, perfluoroalquilo Cx-C3, -0-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -0CHF2, -CN, -C00H, -C¾C02H, -C(0)CH3, -C02Rs, -C(0)NH2, -S(0)2C¾, -OH, -NH2 o -N02; o una de sus sales o forma de ésteres farmacéuticamente aceptables. Compuestos de particular preferencia son aquellos en los que R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi ¾-03, -0CHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02Rs, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2 o -N02, o una de sus sales o formas de ésteres farmacéuticamente aceptables. Se prefiere que R3 sea hidrógeno. Se prefiere que Rx sea hidrógeno. Se prefiere que R2 sea hidrógeno. Se prefiere que R5 sea tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo [b] furan-2-ilo, benzo [b] tien-2-ilo, benzo [7 , 3] dioxol-5-ilo o naftilo, en donde los anillos de los grupos tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci~C3, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo Ci-C3, -S-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C3, -0CHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R6, -C(0)N¾, -S(0)2C¾, -OH, -NH2 o -N02. Compuestos específicos de acuerdo con la invención incluyen: ácido [3- (4-clorobenzoil) -5- (4-clorofenil) -IH-indol-l-il] acético; ácido [3- (benzo [b] tiofen-2-carbonil) -5- (4-metilfenil) -1H-indol-l-il] acético; y ácido [3- (4-clorobenzoil) -5- (4-metilfenil) -IH-indol-l-il] acético, o una de sus sales o forma de ésteres farmacéuticamente aceptables . Las formas salinas preferidas de los compuestos de la presente incluyen, pero sin estar limitadas a ellas, sales de sodio y sales de potasio. Otras formas salinas de utilidad de estos compuestos incluyen las formadas con bases inorgánicas y orgánicas farmac uticamente aceptables conocidas en el arte. Las formas salinas preparadas con bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los metales alcalinos o metales alcalinotérreos terapéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Bases orgánicas aceptables incluyen aminas, tales como bencilamina, mono-, di- y trialquilaminas , preferentemente las que tienen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con mayor preferencia 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, di- y trietanolamina . También son útiles alquilendiaminas que contienen hasta 6 átomos de carbono, tales como hexametilendiamina; bases cíclicas saturadas o insaturadas que contienen hasta 6 átomos de carbono, incluyendo pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y sus derivados de N-alquilo y N-hidroxialquilo, tales como N-metil-morfolina y N- (2-hidroxietil) -piperidina, o piridina. También se pueden formar sales cuaternarias tales como formas de tetralquilo, tales como formas de tetrametilo, formas de alquil-alcanol , tales como formas de metil-trietanol o trimetil-monoetanol , y formas de sales de amonio cíclicas tales como formas salinas de N-metilpiridinio, N-metil-N- (2-hidroxietil) -morfolinio, N,N-di-metilmorfolinio, N-metil-N- (2-hidroxietil) -morfolinio, o N, N-dimetilpipendinio . Estas formas salinas pueden ser preparadas con compuestos ácidos de la fórmula I y procedimientos conocidos en el arte . Formas de ásteres de los compuestos de esta invención incluyen esteres de alquilo de cadena lineal con 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo ramificados con 3 ó 6 átomos de carbono, incluyendo éster de metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo y 1 , 1-dimetiletilo . Otros esteres útiles con esta invención incluyen los de la fórmula -COOR10, en donde Rio está seleccionado de las fórmulas (2) en donde R8, Rg, Rio, Rn están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalquilo de 6 a 12 átomos de carbono; heteroarilo o alquilheteroarilo, en donde el anillo heteroarilo está unido con una cadena de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . Entre las formas de ésteres preferidas de los compuestos de la presente se incluyen, pero sin estar limitados a ellos, ésteres de alquilo Ci-C6, ésteres de alquilo C3-C6 ramificados, ésteres de bencilo, etc. Tal como se usan en la presente, los términos alquilo, alquenilo y alquinilo incluyen tanto cadenas de carbonos lineales o ramificadas. Con preferencia, el sustituyente de perfluoroalquilo Ci-C3 es -CF3; el sustituyente de 0-perfluoroalquilo Ci-C3 es -0CF3; y el sustituyente de -S-perfluoroalquilo Ci-C3 es SCF3.
Tal como se usa en la presente, "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o anillos condensados múltiples (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo) . Grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares. Tal como se usa en la presente, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos eterocxclicos aromáticos monocíclicos o bicíclicos de 1 a 4 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo (si hay más de un anillo) . Estos grupos heteroarilo pueden tener un anillo simple, tales como grupos piridilo, pirrolilo o furilo, o anillos condensados múltiples, tales como grupos indolilo, indolizinilo, benzofuranilo o benzotienilo . Heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo y furilo. Salvo que esté limitado de otra forma por la definición para los grupos arilo o heteroarilo, estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo . Sustituyentes en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, tioalcoxi y alcoxi mencionados precedentemente incluyen halógenos, CN, OH y grupos amino . Sustituyentes preferidos en los grupos arilo en la presente incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi . Los compuestos de la presente invención son inhibidores del inhibidor de la serina proteasa PAI-1 y, en consecuencia, son útiles para el tratamiento, la inhibición, la prevención o profilaxis en un mamífero, preferentemente en un ser humano, de aquellos procesos que implican la producción y/o la acción del PAI-l. Así, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de diabetes mellitus no insulinodependiente y la enfermedad cardiovascular causada por esta condición, y la prevención de eventos trombóticos asociados con enfermedad arterial coronaria y cerebrovascular . Estos compuestos también serían útiles para inhibir el proceso patológico que implica los estados trombótico y protrombótico que incluyen, sin estar limitados a ellos, formación de placas ateroscleróticas , trombosis venosa y arterial, isquemia de miocardio, fibrilación atrial, trombosis venosa profunda, síndromes de la coagulación, fibrosos pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de cirugía (tales como reemplazo de articulaciones) , y oclusión arterial periférica. Estos compuestos también son útiles para el tratamiento de accidentes cerebrovasculares asociados o resultantes de una fibrilación atrial . Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la acumulación de matriz extracelular, incluyendo, pero sin estar limitados a ellos, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de ovario poliquístico, restenosis, enfermedad renovascular y rechazo al trasplante de órganos . Los compuestos de la invención también pueden ser de utilidad en el tratamiento de malignidades y enfermedades asociadas con la neoangiogénesis (tal como retinopatía diabética) . Los compuestos en la invención también se pueden usar junto con y después de procesos o procedimientos que incluyen conservar la falta de obstrucción de los vasos sanguíneos, incluyendo la cirugía vascular, la abertura de injertos y stents vasculares, implantes y trasplantes de órganos, tejidos y células. Los compuestos de la presente invención también son de utilidad en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, shock séptico y daño vascular asociado con infecciones. Los compuestos de la presente invención son de utilidad para el tratamiento de la sangre y de productos de la sangre utilizados en diálisis, almacenamiento de sangre en fase líquida, en especial agregación plaquetaria ex vivo. Los presentes compuestos también se pueden añadir al plasma humano durante el análisis de la química de la sangre en instalaciones hospitalarias para determinar su capacidad fibrinolítica . Los compuestos en la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes protrombolíticos, fibrinolíticos y anticoagulantes. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar cáncer incluyendo, pero sin estar limitados a ellos, cáncer de mama y de ovario, y como agentes para la identificación de cánceres metastáticos . Los compuestos de la invención también se pueden usar en el tratamiento del mal de Alzheimer. Este método también puede estar caracterizado como la inhibición del activador de plasminógeno por el PAI-1 en un mamífero, en particular un ser humano, que experimenta o padece el mal de Alzheimer. Este método también puede estar caracterizado como un método para elevar o normalizar los niveles de la concentración de plasmina en un mamífero, en particular aquellos que experimentan o padecen del mal de Alzheimer . Los compuestos de la invención también pueden ser de utilidad en el tratamiento de mielofibrosis con metaplasia mieloide con. regulación de la hiperplasia de las células del estroma e incrementos de las proteínas de la matriz extracelular.
Los presentes compuestos también se pueden usar en conjunción con inhibidores de la proteasa que contienen terapia antirretroviral altamente activa (HAART) para el tratamiento de enfermedades que se originan a partir del deterioro fibrinolitico e hipercoagulabilidad de pacientes infectados por VIH-1 que reciben esta terapia. Los compuestos de la invención se pueden emplear para el tratamiento de neuropatía diabética y diálisis renal asociada con nefropatía . Los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar cáncer, septicemia, obesidad, resistencia a la insulina, enfermedades proliferativas , tales como psoriasis, mejorar la homeostasis de la coagulación, enfermedades cerebrovasculares , enfermedad microvascular, hipertensión, demencia, osteoporosis , artritis, asma, insuficiencia cardíaca, arritmia, angina, como agente de reemplazo hormonal, para tratar, prevenir o revertir el avance de aterosclerosis , mal de Alzheimer, osteopenia; para reducir los marcadores inflamatorios, reducir la proteína C-reactiva, o para prevenir o tratar inflamación vascular de grado bajo, accidente cerebrovascular, enfermedad cardíaca coronaria, prevención primaria y secundaria de infarto de miocardio, angina estable e inestable, prevención primaria de eventos cardiovasculares, prevención secundaria de eventos cardiovasculares, enfermedad vascular periférica, enfermedad arterial periférica, síndromes vasculares agudos, para reducir el riesgo de padecer un procedimiento de revascularización miocárdica, enfermedades micromusculares tales como nefropatía, neuropatía, retinopatía y síndrome nefrótico, hipertensión, diabetes de tipo I y II y enfermedades asociadas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, lesiones malignas, lesiones premalignas, malignidades gastrointestinales, liposarcomas y tumores epiteliales, enfermedades proliferativas tal como psoriasis, para mejorar la homeostasis de la coagulación y/o para mejorar la función endotelial y todas las formas de enfermedades cerebrovasculares . Los compuestos de la invención también se pueden usar para aplicación tópica en la curación de lesiones para prevenir las cicatrices . Los métodos de tratamiento, inhibición, prevención o profilaxis en un mamífero de cada una de las condiciones o enfermedades enumeradas en la presente son parte de esta invención. Cada método comprende la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad farmacéutica o terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención, o una de sus sales o forma de ésteres farmacéuticamente aceptables.
Cada uno de los métodos descritos en la presente comprenden la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una de sus sales o forma de esteres farmacéuticamente aceptables. Se entenderá que una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto la mínima cantidad necesaria para proporcionar una mejora de los síntomas o la causa subyacente de la enfermedad en cuestión o para inhibir o reducir el inicio de los síntomas de la enfermedad . De acuerdo con ello, la presente invención también comprende un método de inhibición en un mamífero del inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1 (PAI-1) que comprende la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : en la que : Ri es hidrógeno, alquilo C2-C6, cicloalquilo C3-Ce, -C¾-cicloalquilo C3-C6 o perfluoroalquilo Ci-C3/ en donde los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, -CN, alcoxi Cx-C6, -OH, -N¾ o -N02; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-CB/ cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C3, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoílo, C¾-oxazoílo, fenilo, bencilo, CH2- naftilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C3, perfluoroalquilo Ci-C3, 0-perfluoroalquilo Ci-C3, S-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi Cx-C3f -0CHF2, -CN, -C00H, -CH2C02H, -C(0)CH3/ -C02R6, -C(0)NH2, -S(0)2CH3/ -OH, -NH2 o -N02; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C3, perfluoroalquilo Cx-C3, preferentemente -CF3, alcoxi Ca-Cs, cicloalquilo C3-C3, CH2-cicloalquilo C3-C3, -NH2 o -N02; R4 es alquilo C3-Ca, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-Ce, -CH2-cicloalquilo C3-Ce, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo [b] furan-2-ilo, benzo [b] tien-2-ilo, benzo [1, 3] dioxol-5-ilo, naftilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C3, perfluoroalquilo Ca-C3, 0-perfluoroalquilo Ci-C3/ S-perfluoroalquilo Ci-C3/ alcoxi Ci-C3/ -OCHF2/ -C(0)CH3, -C(0)ORS -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2 o N02; R5 es alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2-piridinilo, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoilo, CH2-oxazoilo , fenilo, bencilo, benzo [b] furan-2-ilo, benzo [b] tien-2-ilo, benzo [1, 3] dioxol-5-ilo, naftilo, CH2-naftilo, 9H-fluoren-l-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9-fluorenon-l-ilo, 9- fluorenon-2-ilo, 9-fluorenon-4-ilo, CH2-9H-fluoren-9-ilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo y fluorenona pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci-C3í cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo Ci-C3, -0-perfluoroalquilo Ci-C3, -S-perfluoroalquilo C±-C3, alcoxi C1-C3, fenoxi, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R6, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, - H2 o -N02, en donde el grupo fenoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C3 o perfluoroalquilo Ci-C3 y Re es alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-Ce, -CH2-cicloalquilo C3-C6 o bencilo; o una de sus sales o formas de esteres farmacéuticamente aceptables .
Proceso de la invención Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados fácilmente de acuerdo con el siguiente esquema de reacción o una modificación de éste, que será reconocido por un especialista en el arte empleando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. También es posible hacer uso de variantes de estas etapas de procedimiento que, en si mismas, son bien conocidas por los especialistas en el arte del químico médico. En los siguientes esquemas de reacción, Ri-R6 se seleccionan de los grupos definidos con anterioridad. R12 y 13 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Q1.-C3, perfluoroalquilo C1-C3, preferentemente -CF3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, preferentemente -OCF3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, preferentemente -SCF3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -C(0)CH3, -C(0)N¾, -S(0)2C¾, -OH, -N¾ o -N02.
Método A En el método A, es indol, sustituido en el anillo benceno con bromuro, yodo o triflato, se acopla de forma cruzada con un ácido arilborónico en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3) , una base, tal como Na2C03 o NaHC03, en un solvente, tales como agua, dioxano, THF, tolueno, metanol o etanol, o en un sistema mixto de cosolventes que comprende dos o más de los solventes antes mencionados, a 50-110 °C. Los derivados de ácido borónico de benceno, furano, tiofeno, benzo [b] tiofeno y naftileno se describen en la bibliografía y en la actualidad muchos de ellos están disponibles en el comercio. El indol sustituido con arilo resultante puede ser alquilación en el nitrógeno usando bromoacetato de metilo en presencia de una base, tales como NaH o KOt-Bu, en un solvente inerte tales como THF o DMF. El éster metílico del ácido arilindo-l-ilacético resultante se acila en la posición C-3 por medio de un cloruro del ácido en un solvente, tales como diclorometano (DCM) o dicloroetano (DCE) , en presencia de un ácido de Lewis, tales como SnCl a -40 a +25 °C. El éster metílico puede ser hidrolizado con una base y purificado por cromatografía o por HPLC para obtener los compuestos de ácido IH-indol-l-ilacético .
Método A Método B Los índoles que contienen sustituyentes de alquilo, alquenilo y alquinilo también se pueden preparar a partir de indol sustituido en el anillo benceno con bromuro, yodo o triflato por medio de una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con acetilenos primarios. Esta reacción se puede llevar a cabo usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, una base, tales como H (iPr)2 o EtN (i-Pr) 2, con o sin una sal de cobre, tales como Cul o CuBr, en un solvente inerte tales como MeCM o tolueno. Los alquiñilindóles resultantes pueden ser reducidos en alquenil- o alquilindoles por hidrogenación catalítica. Los Índoles sustituidos con grupos alquilo, cicloalquilo y bencilo pueden ser preparados a partir de los mismos índoles sustituidos por medio de una reacción de acoplamiento catalizada con níquel. Esta reacción utiliza un par de acoplamiento de alquilmagnesio , tal como CeHnCH2MgCl , PhCH2MgCl o PhCMe2CH2MgCl y un catalizador de níquel, tal como Ni(dppf)Cl2 (dppf = 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno) para dar los correspondientes índoles sustituidos. Estos Índoles pueden ser elaborados también tal como se describió en el Método A para dar los ácidos indol-l-ilacéticos deseados.
Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden derivados sustituidos de ácido 1H- indol-l-ilacético de la fórmula I tal como se describe en la presente, ya sea de forma individual o en combinación con excipientes (es decir, materiales farmacéuticamente aceptables sin efectos farmacológicos y portadores farmacéuticamente aceptables) . Una cantidad farmacéutica o terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención se refiere a una cantidad de un compuesto que inhibirá de modo suficiente al inhibidor de la serina proteasa PAI-1 en un mamífero que lo necesita, para proporcionar suficiente inhibición de PAI-l. La dosis precisa que se debe emplear depende de varios factores que incluyen el huésped, ya sea en medicina veterinaria o en medicina humana, la naturaleza y la severidad de la condición que está en tratamiento, el modo de administración y la sustancia activa particular empleada. Los compuestos pueden ser administrados por medio de cualquier vía convencional, en particular por vía enteral, preferentemente oral, en forma de comprimidos o cápsulas . Los compuestos administrados pueden estar en forma libre o forma salina farmacéuticamente aceptable de ser apropiado, para usar como un producto farmacéutico, en particular para usar en el tratamiento preventivo o curativo de la aterosclerosis y sus secuelas (angina de pecho, infarto de miocardio, arritmias, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, accidente cerebrovascular, oclusión arterial periférica y estados patológicos relacionados) . Estas medidas reducirán el grado de avance del estado patológico y asistirán al organismo para revertir la dirección del avance de una manera natural . Se puede utilizar cualquier portador apropiado conocido en el arte para preparar las composiciones farmacéuticas. En una composición de este tipo, el portador puede ser un sólido, liquido o mezcla de un sólido y un líquido. Estas composiciones incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un portador sólido puede ser una o varias sustancias que también pueden actuar como un saborizante, lubricante, solubilizante, agente de suspensión, aglutinante o desintegrante en tabletas. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En comprimidos, el ingrediente activo está mezclado con un portador que tiene las propiedades necesarias de unión en proporciones apropiadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Portadores sólidos apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. También se pueden usar materiales encapsulantes junto con los compuestos de esta invención, y el término "composición" incluye el ingrediente activo en combinación con un material encapsulante en forma de formulación, con otros portadores o sin ellos. También se pueden usar cachets en el suministro del medicamento anti-aterosclerótico de esta invención. Las composiciones líquidas estériles incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. Los compuestos de esta invención pueden estar disueltos o suspendidos en el portador farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, solvente orgánico estéril o una mezcla de ambos. Con preferencia, el portador líquido es uno apropiado para la inyección parenteral . Cuando los compuestos son suficientemente solubles, pueden disolverse directamente en suero fisiológico normal con o sin el uso de solventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol . Si se desea, las dispersiones de los compuestos finamente divididos pueden prepararse en almidón acuoso o solución de carboximetilcelulosa sódica, o en un aceite apropiado, tal como aceite de arachís. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensión estériles, pueden utilizarse por medio de inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. En muchas instancias, puede ser utilizada una forma de composición líquida en vez del método de administración oral sólido preferido. Se prefiere preparar formas de dosificación unitaria de los compuestos para regímenes de administración estándar. De esta manera, se puede subdividir la composición con facilidad en dosis menores, a criterio del médico. Por ejemplo, las dosificaciones unitarias se pueden preparar como polvos en paquetes, viales o ampollas, y de preferencia en forma de cápsulas o comprimidos. El compuesto activo presente en estas formas de dosificación unitaria de la composición puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 gramo a aproximadamente 15 gramos o más, para administraciones diarias únicas o múltiples, de acuerdo con-la necesidad particular del paciente. La dosis diaria del compuesto activo variará de acuerdo con la vía de administración, el tamaño, la edad, la edad y el sexo del paciente, la severidad del estado patológico y la respuesta a la terapéutica, según análisis de sangre y la velocidad de recuperación del paciente. Al iniciar el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente un gramo, se pueden usar los niveles sanguíneos de PAI-1 y el análisis del alivio sintomático del paciente para determinar si está indicada una dosis mayor. En base a los datos presentados a continuación, la dosis diaria propuesta para uso humano y veterinario sería de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 miligramos/kilogramo por día, y más usualmente, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo por día. La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el inhibidor de activador de plasminógeno 1 se estableció mediante los siguientes procesos experimentales .
Análisis primario para la Inhibición de PAI-1 Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO con una concentración final de 10 mM, luego se diluye 100X en buffer fisiológico. El ensayo inhibitorio se inició con la adición del compuesto de prueba (1-100 µt? de concentración final, máxima concentración de DMSO de 0,2%) en un buffer pH 6,6 que contenía 140 nM de inhibidor de activador de plasminogeno humano recombinante 1 (Molecular Innovations, Royal Oak, MI) . Tras 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se añadieron 70 nM de activador de plasminogeno de tejido humano recombinante (tPA) , y se incubó la combinación del compuesto de prueba, PAI-1 y tPA durante otros 30 minutos. Tras la segunda incubación se agregó Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT) , un sustrato cromógeno para tPA, y se leyó la absorbancia a 405 nm a los 0 y 60 minutos. La inhibición relativa de PAI-1 era igual a la actividad residual de la actividad de tPA en presencia del compuesto de prueba y PAI-1. Los tratamientos de control incluyeron la inhibición completa de tPA por PAI-1 en la relación molar utilizada (2 : 1) , y con ausencia de cualquier efecto del compuesto de prueba sobre tPA solo.
ENSAYO PARA DETERMINAR IC50 DE LA INHIBICIÓN DE PAI-1 Este ensayo se basó en la interacción no disociable de SDS entre tPA y PAI-1 activo. Las placas del ensayo se recubrieron inicialmente con tPA humano (10 µ9/p?1) . Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO a 10 raM, luego se diluyeron con buffer fisiológico (pH 7,5) hasta una concentración final de 1-50 µ?. Los compuestos de prueba se incubaron con PAI-1 humano (50 ng/ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La placa recubierta con tPA se lavó con una solución de 0,05% Tween 20 y 0,1 % BSA, luego se bloqueó la placa con una solución de 3% BSA. Luego se agregó una alícuota del compuesto de prueba/solución de PAI-1 a la placa recubierta con tPA, se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora y se lavó. El PAI-1 activo ligado a la placa se evaluó por adición de una alícuota de una dilución 1:1000 del anticuerpo 33B8 monoclonal contra PAI-1 humano, y se incubó la placa a temperatura ambiente durante 1 hora {Molecular Innovations, Royal Oak, MI) . Se volvió a lavar la placa, y se agregó una solución de IgG antirratón de cabra conjugado con fosfatasa alcalina a una dilución 1:50.000 en suero de cabra. Se incubó la placa durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavó y se agregó una solución de sustrato de fosfatasa alcalina. La placa se incubó durante 45 minutos a temperatura ambiente, y se determinó el desarrollo de color a D005nm- La cuantificación del PAI-1 activo unido a tPA con concentraciones variables del compuesto de prueba se usó para determinar la IC50. Los resultados se analizaron mediante una ecuación logarítmica best- fit. La sensibilidad del ensayo fue de 5 ng/ml de PAI-1 humano, determinada a partir de una curva estándar con un rango de 0-100 ng/ml . Los compuestos de la presente invención inhibieron el inhibidor del activador de plasminogeno 1 como se resume en la Tabla I.
Tabla I Ejemplo 1 Ácido [3- (4-clorobenzoil) -5- (4-clorofenil) -IH-indol-l-ilfacético •• Etapa 1 : Una suspensión agitada de 6,35 g (60 mraol) de K2C03, 2,94 g (15 mmol) de 5-bromoindol , 2,50 g (16 mmol) de ácido 4-clorofenilborónico y 0,48 g (0,42 mmol) de tetrakistrifenilfosfina-paladio se calentó a reflujo durante 2 horas y media. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se vertió en 200 mi de agua y se extrajo con EtOAC. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS0 y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice para obtener 1,39 g de 5- (4-clorofenil) indol en forma de un sólido blanco.
Etapa 2 : A una solución de 0,68 g (3,0 mmol) de 5- (4-clorofenil) indol en 20 mi de D F anhidra se añadieron 3,1 mi de una solución 1,0 M de KOt-Bu en THF. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se añadieron 0,29 mi (3,1 mmol) de bromoacetato de metilo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en una mínima cantidad de EtOAc . Esta solución se lavó una vez con agua y la fase orgánica se decantó de la fase acuosa con una pipeta y se cargó directamente en una columna de sílice donde se cromatografió con 15-25% de EtOAc-hexano. Esto dio como resultado 0,485 g de éster metílico del ácido [5- (4-cloro-fenil) -indol-l-il] -acético en forma de un sólido .
Etapa 3 : A una solución de 0,485 g (1,61 mmol) de producto de la Etapa 2 y 0,24 ral (1,9 mmol) de cloruro de 4-clorobenzoílo en 10 mi de dicloroetano , enfriado hasta 0°G en hielo, se añadieron 1,9 mi de solución 1,0 M de SnCl en DCM. El baño de hielo se retiró y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La solución se vertió en NaHC03 saturado acuoso bajo agitación y la solución se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se cromatografió en silice usando 20-40 % de EtOAc-hexano para obtener un sólido que se trituró en éter dietílico para obtener 0,30 g de éster metílico del ácido [3- (4-cloro-benzoil) -5- (4-cloro-fenil) indol-l-il] -acético en forma de cristales incoloros.
Etapa 4 : ? una solución de 0,30 g (0,68 mmol) del producto de la Etapa 3 en 5 mi de THF se añadió una solución de 0,11 g (2,72 mmol) de hidróxido de litio hidratado en 5 mi de agua. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se acidificó con 4 mi de HC1 acuoso 1 N, se diluyó con agua y se extrajo una vez con diclorometano y una vez con EtOAC. Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se purificó por RP-HPLC para obtener 0,106 g del Ejemplo 1: p.f. 255-257 °C; ¾ RMN (DMSO-d6/ 300 MHz) d 5,20 (s, 2H) , 7,54 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,58-7,71 (m, 4H) , 7,72 (d, J= 8,7 Hz, 15 2H) 7,82 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 8,16 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) ; MS : m/z (ESI) 422 (M-H) ; análisis calculado para (C23H15CI2 O3 ) C, H, N. Los compuestos de los Ejemplos 2 y 3 se prepararon por medio del método usado para preparar el compuesto del Ejemplo I, con 5-bromoindol, ácido 4-metilbencenborónico, cloruro de benzo [b] tiofen-2-carbonilo y cloruro de 4-clorobenzoílo, y se purificaron por P-HPLCi semipreparativa .
Ej emplo 2 : Ácido [3- (benzo [b] tiofen-2-carbonil) -5- (4-metilfenil) -lH-indol-1-il] -acético MS: m/z (ESI) 426 (M+H) ; LCMS2 tiempo de retención: 2,15 min.
Ejemplo 3 : Ácido [3- (4-clorobenzoil) -5- (4-metilfenil) -lH-indol-l-il] -acético MS: m/z (ESI) 426 (M+H) ; LCMS2 tiempo de retención: 1,85 min.
Notas : 1. Condiciones de RP-HPLC semipreparaticas : Sistema de HPLC Gilson semipreparativa con software Unipoint Columna: Phenomenex C18 Luna 21,6 mm x 60 mm, 5 µ? Solvente A: agua (0,02 buffer de TFA) ; solvente B: acetonitrilo (0,02 % buffer de TFA); gradiente del solvente: tiempo 0: 5% de B; 2,5 min: 5% de B; 7 min: 95% de B; mantenimiento 95 % de B 5 min. Velocidad de flujo: 22,5 ml/min El pico del producto se recogió en base a la absorción UV y se concentró. 2. Condiciones de LCMS analíticas : Hewlett Packard 1100 MSD con software ChemStation Columna: YMC ODS-AM 2,0 mm x 50 mm 5 µ a 23 °C Solvente A: agua (0,02 % de buffer de TFA) solvente B acetonitrilo (0,02 % buffer de TFA) Gradiente: tiempo 0: 5 % de B; 0,3 min: 5 % de B; 3,0 min 90 % de B; mantenimiento 95 % de B 2 min. Velocidad de flujo 1,5 mi/min Detección: 254 nm DAD; API-ES modo de escaneo positivo 150 700; fragmentador 70 mV.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Compuestos de la fórmula en la que : ¾_ es hidrógeno, alquilo C2-C6, cicloalquilo C3-Ce, -C¾-cicloalquilo C3-Cg o perfluoroalquilo 1.-C3, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, -CN, alcoxi Cx-Cg, -OH, -NH2 o -N02; R2 es hidrógeno, alquilo Ci~C8, cicloalquilo C3~C6, -CH2-cicloalquilo C3-C3, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoílo, CH2-oxazoílo, fenilo, bencilo o C¾- naftilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, 0-perfluoroalquilo Cx-C3, S-perfluoroalquilo Cx-C3, alcoxi Ci-C3/ -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)C¾, -C02 6, -C(0)NH2, -S(0)2CH3/ -OH, -NH2 o -N02; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Cx-C3, alcoxi Ci-Cs, cicloalquilo C3-C3, -CH2-cicloalqiiilo C3-C5, -NH2 o -N02; R4 es alquilo C3-C8, alquenilo C3-C3, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6í -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo [b] furan-2-ilo, benzo [b] tien-2-ilo, benzo [1, 3] dioxol-5-ilo, naftilo, en donde los grupos alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo perfluoroalquilo C1-C3, O-perfluoroalquilo <¾-¾, S-perfluoroalquilo C-C3, alcoxi Ci-C3f -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C(0)OR6, ^C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2 o N02; R5 es alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-Cs, piridinilo, -CH2-piridinilo, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, C¾-furanilo, oxazoílo, CH2-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo [b] furan-2-ilo, benzo [b] tien-2-ilo, benzo [1, 3] dioxol-5-ilo, naftilo, CH2-naftilo, 9H-fluoren-l-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9-fluorenon-l-ilo, 9- fluorenon-2-ilo, 9-fluorenon-4-ilo, CH2-9H-fluoren-9-ilo, en donde el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazollo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo y fluorenona pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci-C3/ cicloalquilo C3-C3, perfluoroalquilo Cx-C3, -O-perfluoroalquilo ¾-03, -S-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C3í fenoxi, -OCHF2/ -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3/ -C02R6, -C(0)N¾, -S(0)2CH3/ -OH, - H2 o -N02, en donde el grupo fenoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3 o perfluoroalquilo Ci~C3; y R6 es alquilo Ci-C3, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-Ce o bencilo; o una de sus sales o formas de ésteres farmacéuticamente aceptables . 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (II) en la que Rít R2, R3, R4 y R5 son como se definieron en la reivindicación 1.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R es tienilo, furanilo, oxazoilo fenilo, benzo [b] furan-2-ilo, benzo [b] tien-2-ilo, benzo [1 , 3] dioxol-5-ilo o naftilo, en donde los anillos de los grupos tienilo, furanilo, oxazoilo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci-C3/ perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi Ci~C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)CH3, -C02R6, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, - H2 o -N02; o una de sus sales o forma de esteres farmacéuticamente aceptables.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo ??-03, -S-perfluoroalquilo C!-C3, alcoxi Ci-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2C02H, -C(0)C¾, -C02Rs, -C(0)N¾, -S(0)2CH3, -OH, -NH2 o -NO2, o una de sus sales o formas de esteres farmacéuticamente aceptables .
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R3 es hidrógeno o una de sus sales o formas de ásteres f rmacéuticamente aceptables.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Rx es hidrógeno o una de sus sales o formas de ésteres farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2 es hidrógeno o una de sus sales o formas de ésteres farmacéuticamente aceptables .
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R5 es tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo [b] furan-2-ilo, benzo [b] tien-2-ilo, benzo [1, 3] dioxol-5-ilo o naftilo, en donde los anillos de los grupos tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionaltnente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo Ci-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo Ci-C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -CN, -C00H, CH2C02H, -C(0)C¾, -C02R6, -C(0)NH2, -S(0)2CH3, -OH, -NH2 o -N02 ; o una de sus sales o forma de ésteres farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido [3- (4-clorobenzoil) -5- (4-clorofenil) -lH-indol-l-il] acético, ácido [3- (benzo [b] tiofen-2-carbonil) -5- (4-metilfenil) -lH-xndol-1-il] -acético o ácido [3- (4-clorobenzoil) -5- (4-metilfenil) -1H--indol-l-il] -acético, o una de sus sales o forma de ésteres farmacéuticamente aceptables.
  10. 10. Un método para inhibir el inhibidor del activador de plasminógeno de tipo 1 en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Un método para tratar trombosis o deterioro fibrinolítico en un mamífero, el cual comprende la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  13. 13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la trombosis o el deterioro fibrinolítico está asociado con la formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia de miocardio, fibrilación atrial, trombosis venosa profunda, síndromes de coagulación, fibrosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboe bólicas por cirugía o de oclusión arterial periférica.
  14. 14. Un método para el tratamiento de una enfermedad arterial periférica en un mamífero, que comprende la administración al mamífero que la necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  15. 15. Un método para el tratamiento de accidente cerebrovascular asociado o que resulta de la fibrilación atrial 5 en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  16. 16. Un método para el tratamiento de trombosis venosa 0 profunda en un mamífero, que comprende la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  17. 17. Un método para el tratamiento de isquemia de miocardio 5 en un mamífero, que comprende la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  18. 18. Un método para el tratamiento de una enfermedad 0 cardiovascular causada por diabetes mellitus no- insulinodependiente en un mamífero, que comprende la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  19. 19. Un método para el tratamiento de la formación de placas ateroscleróticas en un mamífero, que comprende la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 9.
  20. 20. Un método para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un mamífero, que comprende la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con 0 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  21. 21. Un método para el tratamiento de fibrosis renal en un mamífero, que comprende la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 9.
  22. 22. Un método para el tratamiento de síndrome de ovario poliquístico en un mamífero, que comprende la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las 0 reivindicaciones 1 a 9.
  23. 23. Un método para el tratamiento del mal de Alzheimer en un mamífero, que comprende la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  24. 24. Un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero, que comprende la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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