MX2008009520A - Formas cristalinas de tigeciclina y procesos de preparacion de ellas. - Google Patents
Formas cristalinas de tigeciclina y procesos de preparacion de ellas.Info
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Abstract
La presente invención proporciona formas cristalinas de Tigeciclina, y métodos para la preparación de formas cristalinas y amorfa.
Description
FORMAS CRISTALINAS DE TIGECICLINA Y PROCESOS DE PREPARACION DE ELLAS
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con la composición química de estado sólido de Tigeciclina.
Antecedentes de la invención
La tigeciclina (CAS 220620-09-7), (4S, 4aS, 5aR, 12aS) -9- (2- (terc-butilamino) acetamido) -4 , 7-bis (dimetilamino) -l,4,4a,5,5a,6,ll, 12a-octahidro-3 , 10 , 12 , 12a-tetrahidroxi - 1 , 11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, es el primer fármaco de una generación nueva de antibióticos de tetraciclina denominados glicidilciclinas . La tigeciclina tiene una gama más amplia de bioactividad que la tetraciclina parental y sus análogos descubiertos hasta ahora, y se puede administrar menos frecuentemente y/o en dosis más bajas.
La tigeciclina ha sido introducida y comercializada por Wyeth con la marca comercial TYGACIL® y está especialmente indicada contra infecciones letales agudas causadas por las bacterias
grampositivas . TYGACIL® se comercializa como un polvo o torta liofilizada para inyección intravenosa y la sustancia del fármaco no contiene excipientes o conservantes.
Tigeciclina tiene la siguiente estructura:
Tigeciclina: C29H39N5O8 Peso Molecular: 585,65 g/mol
y se reveló en las Patentes Estadounidenses N° 5.494.903 y 5.284.963. La tigeciclina normalmente es de color naranja y tiene una relación de G:R superior a 1,8.
La Patente Estadounidense N° 5.675.030 describe un método específico para obtener Tigeciclina sólida mediante la evaporación desde una solución de diclorometano . La Tigecilina obtenida a partir de este método es amorfa. La Publicación Estadounidense N° 2007/0123497 describe formas cristalinas de Tigeciclina .
O 2007/127292, en adelante citada como WO'292, describe las Formas I y II cristalinas de Tigeciclina.
Según WO'292, la Forma I de Tigeciclina se puede preparar manteniendo Tigeciclina en un solvente que se selecciona del grupo formado por hidrocarburos de C5-C8 saturados o aromáticos, una cetona con un bajo punto de ebullición y un éster con un bajo punto de ebullición.
La presente invención se relaciona con las propiedades físicas de estado sólido de Tigeciclina. Se puede influir en estas propiedades controlando las condiciones en las cuales se obtiene Tigeciclina en forma sólida. Las propiedades físicas de estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta la facilidad con la cual se manipula el material durante el procesamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen unas junto a otras fácilmente, un especialista en formulaciones debe necesitar usar deslizantes tales como dióxido de silicio, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.
Otra propiedad del estado sólido importante de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido
estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que impone un límite superior sobre la velocidad a la cual un ingrediente activo administrado oralmente puede llegar al torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución también es una consideración en jarabes de formulación, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma de estado sólido de un compuesto también puede afectar su comportamiento al compactarla y su estabilidad en almacenamiento.
Estas características físicas prácticas están influidas por la conformación y la orientación de las moléculas en la célula unitaria, que definen una forma polimérica particular de una sustancia. La forma polimórfica puede dar origen al comportamiento térmico diferente de aquel del material amorfo o de otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, el análisis termogravimétrico ("TGA") y la calorimetría de exploración diferencial ("DSC") y se puede usar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular también puede dar origen a propiedades espectroscópicas distinguibles que se pueden detectar mediante cristalografía de rayos X de polvo, espectrometría de 13C-NMR de estado sólido y espectrosmetría de radiación infrarroja.
En general, el sólido cristalino tiene estabilidad química y física mejorada sobre la forma amorfa, y formas con baja cristalinidad . También puede presentar higroscopicidad, propiedades globales y/o fluidez mejoradas.
El descubrimiento de formas polimórficas nuevas de un compuesto farmacéuticamente útil brinda una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que un científico en formulaciones tiene a su disposición para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación deseado u otra característica deseada. Existe una necesidad en el arte de Tigeciclina cristalina y de formas polimórficas de ella.
Extracto de la invención
La presente invención proporciona Tigeciclina cristalina.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma VI, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,6, 8,8, 13,3 y 16,2 ± 0,2 grados dos theta . La Forma VI de Tigeciclina se puede caracterizar también por datos seleccionados del grupo formado por: un patrón de XRD
de polvo con uno o más picos que se seleccionan del grupo formado por 18,2, 20,2 y 21,4 ± 0,2 grados dos theta, un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 4; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 194,7, 174,6, 141,9, 108,2, y 98,9 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 95,8, 75,7, 43,0 y 9,3 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido sustancialmente como se ilustra en la Figura 28; y un epectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 29. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente de 98, 9± 0 , 2 ppm.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma VIII, caracterizada por datos que se seleccionan de la lista que comprende un patrón de XRD de polvo con picos a 4,1, 9,1, 13,8 y 16,0 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,1, 8,2, 9,1, 13,8 y 16,0 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 6; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 195,0, 147,5, 142,1, 127,9, y 126,5 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene
diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 100,2, 52,7, 47,3, 33,1, y 31,7 + 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 30; y un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la figura 31. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente de 94,8 ± 1 ppm.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma IX, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 5,2, 9,3, 13,1, 13,8 y 16,5 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la figura 7; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 204,4, 192,8, 177,2, 174,7, y 169,5 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 108,6, 97,0, 81,4, 78,9, y 73,7 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 32; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrada en la Figura 33. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la
gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,8 ± 1 ppm.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma X, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,6, 9,4, 14,4, 15,5 y 16,5 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,6, 9,4, 10,7, 14,4, 15,5 y 16,5 + 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 8; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 194,2, 192,1, 147,9, 142,9, 125,8, y 116,0 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 99,0, 96,9, 52,7, 47,7, y 30,6 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 34; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 35. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,2 ± 1 ppm.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XI, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con
picos a 4,2, 8,4, 13,0, y 17,0 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,2, 8,4, 13,0, 17,0, y 18,5 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 9; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 194,3, 177,9, 175,2, 142,1, y 131,9 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 96,7, 80,3, 77,6, y 34,3 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 36; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 37. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 97,6 ± 1 ppm.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XII, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 5,2, 8,2, 12,8 y 15,5 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 5,2, 8,2, 12,8, 15,5 y 20,4 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 10; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 192,5, 174,2, 147,3, 131,0 y 114,5 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene
diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 96,6, 78,3, 51,4, 35,1 y 18,6 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 38; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 39. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,9 ± 1 ppm.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XIII, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 8,2, 16,4, 18,8 y 20,6 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 11; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 192,7, 170,8, 130,6, 124,9 y 114,4 + 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 97,1, 75,2, 35,0, 29,3, 29,3 y 18,8 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 40; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 41. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,6 ± 1 ppm.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XVIII, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,2, 14,4, 15,2 y 16,7 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,4, 9,2, 14,4, 15,2 y 16,7 + 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 14; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 175,0, 148,4, 142,8, 126,0 y 109,3 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 79,6, 53,0, 47,4, 30,6 y 13,9 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 42; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 43. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,4 ± 1 ppm.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XIX, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 8,4, 9,1, 14,1 y 15,7 + 0,2 grados dos theta y un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 15.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XX, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 7,0, 8,8, 10,0 y 17,5 ± 0,2 grados dos theta y un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 16.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXII, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,5, 10,4, 13,2 y 14,0 ± 0,2 grados dos theta un patrón de XRD de polvo con picos a 9,5, 10,4, 13,2, 14,0, 15,1 y 16,7 ± 0,2 grados dos theta y un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 18.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXIII, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,1, 10,0, 13,5 y 17,4 + 0,2 grados dos theta un patrón de XRD de polvo con picos a 9,1, 10,0, 13,3, 17,4, y 19,2 ± 0,2 grados dos theta y un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 19.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXIV, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,8, 9,5, 14,0 y 15,6 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,8, 8,4, 9,5, 14,0 y 15,6 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 20; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 194,8, 174,2, 142,4, 129,6 y 126,0 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 99,7, 79,1, 47,3, 34,5 y 30,9 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 44; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 45. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,1 ± 1 ppm.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXV, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 8,5, 12,7, 16,1 y 16,8 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,3, 8,5, 10,5, 12,7, 16,1 y 16,8 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente
como se ilustra en la Figura 21; un espectro de 13C N R de estado sólido con señales a 196,0, 194,8, 192,6, 174,0 y 142,5 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 101,0, 99,8, 97,6, 79,0 y 47,5 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 46; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 47. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,0 ± 1 ppm.
La presente invención proporciona una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXVI, caracterizada por datos que se selecciona del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 6,0, 7,0, 9,1 y 10,1 ± 0,2 grados dos theta, y un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 22.
La presente invención proporciona una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXVII, caracterizada por datos que se selecciona del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 8,3, 8,9, 10,6, 13,6 y 15,8 ± 0,2 grados dos theta, y un
patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 23.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para preparar las Formas III, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XV, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII y amorfa de Tigeciclina.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una o más cualquiera de la Tigeciclina cristalina descrita anteriormente, tales como las Formas VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XVIII, XIX, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, y XXVII de Tigeciclina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una o más cualquiera de la Tigeciclina cristalina descrita anteriormente, tales como las Formas III, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XV, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII y amorfa de Tigeciclina preparada mediante los procesos de la presente invención, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también comprende un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende combinar una o más formas de Tigeciclina cristalina seleccionadas de la lista formada por: Formas VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XVIII, XIX, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, y XXVII con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también comprende el uso de Tigeciclina cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XVIII, XIX, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI y XXVII de la presente invención, para la fabricación de una composición farmacéutica.
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para Tigeciclina amorfa (preparada mediante el ejemplo 19) .
La Figura 2 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma III de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo 1) ·
La Figura 3 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma III de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo
2) .
La Figura 4 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma VI de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo
3) .
La Figura 5 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma VII de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo 2-0) .
La Figura 6 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma VIII de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo 4) .
La Figura 7 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma IX de Tigeciclina.
La Figura 8 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma X de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo 2-1) .
La Figura 9 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XI de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo 6) .
La Figura 10 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XII de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo
7) .
La Figura 11 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XIII de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo
8) .
La Figura 12 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XV de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo 10) .
La Figura 13 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XVII de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo 11) ·
La Figura 14 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XVIII de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo
La Figura 15 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XIX de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo 13) .
La Figura 16 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XX de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo 14) .
La Figura 17 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XXI de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo 15) .
La Figura 18 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XXII de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo 16) .
La Figura 19 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XXIII de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo
17) .
La Figura 20 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XXIV de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo
La Figura 21 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XXV de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo 21) .
La Figura 21 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XXVI de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo 22) .
La Figura 23 ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma XXVII de Tigeciclina (preparada mediante el ejemplo 23) .
La Figura 24 ilustra un espectro de 13C NMR para Tigeciclina Amorfa .
La Figura 25 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido en la gama de 90 a 210 ppm para Tigeciclina Amorfa.
La Figura 26 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido para la Forma I de Tigeciclina.
La Figura 27 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido en la gama de 90 a 210 ppm para la Forma I de Tigeciclina.
La Figura 28 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido para la Forma VI de Tigeciclina.
La Figura 29 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido en la gama de 90 a 210 ppm para la Forma VI de Tigeciclina.
La Figura 30 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido para la Forma VIII de Tigeciclina.
La Figura 31 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido en la gama de 90 a 210 ppm para la Forma VIII de Tigeciclina.
La Figura 32 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido para la Forma IX de Tigeciclina.
La Figura 33 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido en la gama de 90 a 210 ppm para la Forma IX de Tigeciclina.
La Figura 34 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido para la Forma X de Tigeciclina.
La Figura 35 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido en la gama de 90 a 210 ppm para la Forma X de Tigeciclina.
La Figura 36 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido para la Forma XI de Tigeciclina.
La Figura 37 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido en la gama de 90 a 210 ppm para la Forma XI de Tigeciclina.
La Figura 38 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido para la Forma XII de Tigeciclina.
La Figura 39 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido en la gama de 90 a 210 ppm para la Forma XII de Tigeciclina.
La Figura 40 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido para la Forma XIII de Tigeciclina.
La Figura 41 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido en la gama de 90 a 210 para la Forma XIII de Tigeciclina.
La Figura 42 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido para la Forma XVIII de Tigeciclina.
La Figura 43 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido en la gama de 90 a 210 ppm para la Forma XVIII de Tigeciclina.
La Figura 44 ilustra un espectro de 13C N R de estado sólido para la Forma XXIV de Tigeciclina.
La Figura 45 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido en la gama de 90 a 210 ppm para la Forma XXIV de Tigeciclina.
La Figura 46 es un espectro de 13C NMR de estado sólido para la Forma XXV de Tigeciclina.
La Figura 47 ilustra un espectro de 13C NMR de estado sólido en la gama 90 a 210 ppm para la Forma XXV de Tigeciclina.
Descripción detallada de la invención Como se usa en la presente el término "relación de G:R" se refiere a la relación aceptada para describir el color en términos de verde contra rojo sobre el modelo de colores RGB (rojo-verde-azul) [Measuring colour, 3rd Ed. / R.W.G. Hunt (1998)] . Los colores verde y rojo tienen una longitud de onda de 550 nm y de 725 nm en el espectro de luz visible, respectivamente. Esta relación se usó para describir el color amarillo en todo respecto.
Como se usa en la presente, se entiende que "DDW" se refiere a agua destilada doble.
La pureza de las Formas VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XVIII, XIX, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI y XXVII de Tigeciclina puede ser medida por cualquier experto en el arte, por ejemplo, calculando el porcentaje de la forma contaminante basado en uno o más picos caracterizadores del patrón de XRD de las Formas ya conocidas tales como las Formas I, II, III, VII, XV, XVII, XXI, o basado en los datos de resonancia magnética nuclear (NMR) . La determinación se puede realizar determinando la cantidad relativa de uno o más picos caracterizadores del patrón de XRD de polvo de Formas ya conocidas.
Como es usa en la presente, el término "diferencia de desplazamiento químico" se refiere a la diferencia en los desplazamientos químicos entre una señal de referencia y otra señal en el mismo espectro de 13C NMR de estado sólido. En la presente solicitud de patente las diferencias de desplazamiento químico se calcularon restando el valor de desplazamiento químico del valor de la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo (señal de referencia) en el espectro de 13C NMR de estado sólido en la gama de 90 a 210 ppm desde los valores de desplazamiento químico de otras señales (observadas) en el mismo espectro de NMR de estado sólido en la gama de 90 a 210 ppm. Las diferencias de desplazamiento químico deben proporcionar una medición para una sustancia, por ejemplo Tigeciclina, de la
presente invención que compensa un fenómeno en el espectroscopio de NMR en donde, según los instrumentos, la temperatura y el método de calibración que se use, se observa un desplazamiento en la "impresión digital" de NMR de estado sólido. Este desplazamiento en la "impresión digital" de NMR de estado sólido, que tiene señales en ciertas posiciones, es tal que aunque los desplazamientos químicos de señales individuales se han alterado, la diferencia entre los desplazamientos químicos de cada señal se mantienen .
Como se usa en la presente, el término "amorfa" se refiere a una forma de Tigeciclina definida en WO 2007/127292, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por: un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 1; un espectro de 13C NMR con señales a 193,8, 173,6, 147,3, 142,4, y 125,6 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 98,4, 78,2, 51,9, 47 , 0 , y 30 , 27 ± 0 , 1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 24; y un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 25. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamiento químico de 90 a 210 ppm es, normalmente a 95,4 + 1 ppm.
Como se usa en la presente, el término Forma I se refiere a una forma de Tigeciclina definida en WO 2007/127292, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,2, 9,1, 11,4, 14,0 y 15.7 + 0,2 grados dos theta; un espectro de 13C NMR con señales a 192,8, 174,1, 146,8, 129,5, y 125,8 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 97,7, 79,0, 51,7, 34,4, y 30,7 + 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 26; y un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 27. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamiento químico de 90 a 210 ppm es, normalmente a 95,1 ± 1 ppm. La Forma I normalmente tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre ll,0%-20,5% en peso y un contenido de agua, medido mediante KF, de entre 0,5%-5,0%.
Como se utiliza en la presente, la Forma III de Tigeciclina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con picos a 5,2, 8,4, 10,4, 13,1 y 15,6 + 0,2 grados dos theta. Preferentemente, la Forma III se puede caracterizar también por un patrón de XRD de polvo con picos a 19,2, 21,0 y 22,3 ± 0,2 grados dos theta o sustancialmente como se ilustra mediante un patrón de XRD de
polvo que se ilustra en la Figura 2 o en la Figura 3. La Forma III normalmente tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el l,5%-6,5% en peso, mientras que normalmente tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el l,5%-3,5% en peso.
Como se utiliza en la presente, la Forma VII de Tigeciclina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,3, 9,8, 13,5, 15,5 y 17,8 + 0,2 grados dos theta. Preferentemente, la Forma VII puede caracterizarse también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista que comprende 19,9, 20,5 y 21,5 ± 0,2 grados dos theta o sustancialmente como se ilustra mediante el patrón de XRD de polvo como se ilustra en la Figura 5. La Forma VII normalmente tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 4,0%-6,5% en peso, mientras que normalmente tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 4,0%-7,5% en peso.
Como se usa en la presente, la Forma XV de Tigeciclina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,6, 13,0, 15,7 y 19,9 ± 0,2 grados dos theta. La Forma XV puede caracterizarse también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados del grupo formado por 8,8, 12,6, 16,8,
18,0 ± 0,2 grados dos theta. La Forma XV se puede caracterizar también por un patrón de XRD de polvo ilustrado en la Figura 12.
Como se usa en la presente, la Forma XVII de Tigeciclina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,3, 8,6,
14.8 y 17,2 ± 0,2 grados dos theta. La Forma XVII se puede caracterizar también por un patrón de XRD de polvo con uno más picos seleccionados de la lista formada por 11,3, 13,1, 16,5 y
19.9 ± 0,2 grados dos theta o sustancialmente como se ilustra mediante un patrón de XRD de polvo que se ilustra en la Figura
13. La Forma XVII normalmente tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 9,0%-ll,5% en peso, mientras que normalmente tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 0,2%-l,0% en peso.
Como se usa en la Forma XXI de Tigeciclina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con picos a 6,1, 9,5, 15,0 y 15,7 + 0,2 grados dos theta. La Forma XXI puede caracterizarse también por el patrón de XRD con picos a 10,7, 12,0, 14,5 y 17,9 ± 0,2 grados dos theta o sustancialmente como se ilustra en mediante el patrón de XRD de polvo que se ilustra en la Figura 17. La Forma XXI normalmente tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el l,0%-2,5% en peso, mientras que normalmente tiene un
contenido de agua, medido mediante KF, de entre el l,0%-2,5% en peso .
Como se usa en la presente, el término "temperatura ambiente" generalmente se refiere a una temperatura de 15 °C a 30 °C. La temperatura ambiente a la cual se realizaron la totalidad de los ejemplos fue de 20°C-25°C. Además, el término "evaporación espontánea" se refiere a la evaporación de un solvente desde una mezcla, solución o suspensión, sin manipular la temperatura y la presión del medio de dicha mezcla, solución o suspensión. En general, dicha evaporación espontánea tiene lugar a temperatura ambiente y a presión atmosférica.
En un aspecto de la presente invención, se presentan procesos para la preparación de Tigeciclina amorfa. En un proceso, la preparación comprende agitar una suspensión de Tigeciclina en acetato de metilo durante por lo menos 6 horas para obtener Tigeciclina amorfa. La Tigeciclina puede entonces recuperarse mediante filtración y secado. En otro proceso, la preparación comprende: proporcionar una solución de metil terc-butil cetona y mezclar n-heptano para obtener Tigeciclina amorfa precipitada. La Tigeciclina amorfa puede recuperarse mediante filtración y secado .
La presente invención también proporciona un proceso para preparar la forma amorfa de Tigeciclina exponiendo la Forma I de Tigeciclina como se describió en WO'292, del 80% al 100% de humedad relativa a temperatura ambiente de 15 °C a 30 °C durante 1 día a 9 días preferentemente durante 5 a 7 días para obtener Tigeciclina amorfa.
La presente invención también proporciona Tigeciclina cristalina.
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de la Forma III de Tigeciclina que comprende: proporcionar una solución de Tigeciclina en diclorometano y reducir el volumen de la solución, preferentemente secando sobre un secante inerte para obtener un precipitado. Ejemplos de secantes incluyen, en forma no taxativa, sulfato de sodioy sulfato de magnesio. Finalmente, el precipitado puede pasar por otra remoción del solvente hasta secarse. El precipitado puede secarse adicionalmente toda la noche bajo vacío, por ejemplo, a una temperatura de 40 °C. En otro aspecto, la Forma III se puede preparar como se describe en el Ejemplo 1.
En otro aspecto, la Forma III se puede preparar mediante un proceso que comprende proporcionar una mezcla de la Forma I de Tigeciclina como se describe en WO'292 y un solvente tal como
ciclohexano, éter di-isopropílico, metil etil cetona ( "MEK" ) , n-heptano, n-hexano y mezclas de ellos; y mantener la mezcla, preferentemente a temperatura ambiente, durante 6 a 16 horas, preferentemente durante 1 a 12 horas para obtener la Forma III. Se pueden tomar PXRD periódicas para determinar el período de tiempo ideal necesario ya que este tiempo depende de la escala del proceso. Una vez que se obtiene la Forma III, se puede recuperar por medios conocidos en el arte tales como filtración y secado bajo vacío. Cuando se usa MEK, la recuperación preferentemente incluye un paso de secado durante 10 a 16 horas de 20°C a 60°C, preferentemente a 40°C bajo vacío.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma VI, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,6, 8,8, 13,3 y 16,2 ± 0,2 grados dos theta y optativamente un pico a 7,7 ± 0,2 grados dos theta. La Forma VI de Tigeciclina se puede caracterizar también datos seleccionados del grupo formado por: un patrón de XRD con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 18,2, 20,2 y 21,4 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 4; un espectro de 13C NMR con señales a 194,7, 174,6, 141,9, 108,2, y 98,9 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el
desplazamiento químico más bajo y ora en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 95,8, 75,7, 43,0 y
9.3 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido sustancialmente como se ilustra en la Figura 38; y un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 29. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente a 98,9 ± 0,2 ppm. Preferentemente, la Forma VI se puede caracterizar también por la Forma VI es normalmente de color amarillo, tiene una relación de G:R inferior a 1,8, preferentemente inferior a
1.4 y más preferentemente inferior a 1,3. La Forma VI de Tigeciclina está preferentemente en forma pura que tiene menos del 10%, más preferentemente menos del 5% y más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V como se describe en WO 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente. La Forma VI normalmente tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 5,0%-9,5% en peso, mientras que normalmente tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 1,5%-3 , 5% en peso .
En otro aspecto la presente invención también proporciona un proceso para la preparación de Tigeciclina. La Forma VII se puede preparar mediante un proceso que comprende proporcionar una
mezcla de la Forma I de Tigeciclina y metanol y mantener la mezcla, preferentemente mediante agitación, durante por lo menos 20 minutos, por ejemplo durante 20 minutos a 4 horas para obtener la Forma VII. Se pueden tomar PXRD periódicas para determinar el período de tiempo real necesario ya que este tiempo depende de la escala del proceso. Una vez que se obtiene la Forma VII, se puede recuperar por medios conocidos en el arte tales como filtración y secado bajo vacío. La recuperación incluye un paso de secado durante 10 a 16 horas a una temperatura de 20°C a 60°C, preferentemente a 40 °C bajo vacío.
En otro aspecto, la Forma VII se puede preparar como se describe en el ejemplo 20.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma VIII, caracterizada también por datos seleccionados de la lista que comprende: un patrón de XRD con picos a 4,1, 9,1, 13,8 y 16,0 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,1, 8,2, 9,1, 13,8 y 16,0 + 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 6; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 195,0, 147,5, 142,1, 127,9, y 126,5 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que
presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 100,2, 52,7, 47,3, 33,1, y 31,7 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 30; y un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 31. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 94,8 ± 1 ppm. Preferentemente, la Forma VIII también se puede caracterizar por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista que comprende picos a 4,1, 8,2, 9,1, 11,1, 13,8, 16,0, 21,3 y 23,6 ± 0,2 grados dos theta. La Forma VIII normalmente tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 6,0%- 15,0% en peso, mientras que normalmente tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el l,0%-3,0% en peso. La Forma VIII de Tigeciclina preferentemente está en forma pura que tiene menos del 10%, más preferentemente menos del 5% y más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V como se describe en WO 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente.
En otro aspecto de la presente invención, la Forma VIII se puede preparar reduciendo el volumen de una solución de Tigeciclina en diclorometano y mezclar un éster de C4-7, preferentemente acetato de etilo, un alcano de C5-i0, preferentemente n-heptano, o un éter
de C4-10, preferentemente éter di-n-butílico con la solución para obtener un precipitado. Se pueden tomar PXRD periódicas para determinar el período de tiempo ideal necesario ya que el tiempo depende de la escala del proceso. Una vez que se obtiene la Forma VII, se puede recuperar por medios conocidos en el arte tales como filtración y secado bajo vacío.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma IX, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 5,2, 9,3, 13,1, 13,8 y 16,5 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 7; un espectro de 13C N R de estado sólido con señales a 204,4, 192,8, 177,2, 174,7, y 169,5 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 108,6, 97,0, 81,4, 78,9, y 73,7 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 33. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente a 95,8 ± 1 ppm. Preferentemente, la Forma IX puede caracterizarse también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 18,8, 20,6 y 22,1
± 0,2 grados dos theta. La Forma IX es un solvato de acetona, que tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 6,5%-9,0% en peso. Tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 1,0%-1,5% en peso. La Forma IX de Tigeciclina preferentemente está en forma pura que tiene menos del 10%, más preferentemente menos del 5% y más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V como se describe en WO 2006/128150, en donde se incorpora como referencia.
En otro aspecto, la Forma IX se puede preparar mediante un proceso que comprende proporcionar una mezcla de la Forma I de Tigeciclina como se describe en WO'292 y un solvente seleccionado de acetona, isopropanol y mezclas de ellos y mantenerla durante 20 minutos, preferentemente de 20 minutos a 72 horas, para obtener la Forma IX. Se pueden tomar PXRD periódicas para determinar el período de tiempo ideal necesario ya que este tiempo depende de la escala del proceso. Una vez que se obtiene la Forma IX, se puede recuperar por medios conocidos en el arte tales como filtración y secado bajo vacío. La recuperación puede incluir un paso de secado durante 10 a 16 horas a una temperatura de 20°C a 60°C, preferentemente a 40°C bajo vacío.
En otro aspecto, la Forma IX se puede preparar como se describe en los ejemplos 21- .
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma X, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,6, 9,4, 14,4, 15,5 y 16,5 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,6, 9,4, 10,7, 14,4, 15,5 y 16,5 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 8; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 194,2, 192,1, 147,9, 142,9, 125,8, y 116,0 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 99,0, 96,9, 52,7, 47,7, y 30,6 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR designada Forma 34; y un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 35. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente a 95,2 ± 1 ppm. Preferentemente, la Forma X se puede caracterizar también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 8,6, 11,6 y 21,6 + 0,2 grados dos theta. La Forma X normalmente tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 12,5%-13,5% en peso,
mientras que normalmente tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 0,2%-l,0% en peso. La Forma X de Tigeciclina preferentemente está en forma pura que tiene menos del 10%, más preferentemente menos del 5% y más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V descritas en WO 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente.
En otro aspecto, la Forma X se puede preparar mediante un proceso que comprende proporcionar una mezcla de la Forma I de Tigeciclina descrita en WO'292 y metil etil cetona (MEK) como un solvente y mantener durante por lo menos 10 minutos, preferentemente durante 10 minutos a 10 horas, más preferentemente durante 10 minutos a 2 horas, para obtener la Forma X. Se pueden tomar PXRD periódicas para determinar el período de tiempo ideal necesario ya que el tiempo depende de la escala del proceso. Una vez que se obtiene la Forma X, se puede recuperar por medios conocidos en el arte tales como filtración y secado bajo vacio.
En otro aspecto, la Forma X se puede preparar como se describe en el Ejemplo 21.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XI, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,2, 8,4, 13,0 y 17,0 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,2, 8,4, 13,0, 17,0 y 18,5 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Forma 9; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 194,3, 177,9, 175,2, 142,1, y 131,9 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 96,7, 80,3, 77,6, 44,5, y 34,3 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 36; y un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 37. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente a 97,6 + 1 ppm. Preferentemente, la Forma XO puede caracterizarse también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 11,1, 16,3, 19,8 ± 0,2 grados dos theta. La Forma XI normalmente es de color amarillo, tiene una relación de G:R inferior a 1,8, preferentemente inferior a 1,4 y más preferentemente inferior a 1,3. La Forma XI normalmente tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 10,5%-13,5% en
peso, mientras que normalmente tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 0,2%-4,5% en peso. La Forma XI de Tigeciclina está preferentemente en forma pura que tiene menos del 10%, más preferentemente menos del 5% y más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V que se describen en WO 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente. En otro aspecto, la Forma XI de Tigeciclina se puede preparar suspendiendo Tigeciclina en 2 -metiltetrahidrofurano, preferentemente en una relación de volumen de 10 a 30, preferentemente a una relación de volumen de 20, en relación con la cantidad de Tigeciclina y manteniendo, preferentemente a temperatura ambiente, durante un período de 6 a 36 horas, más preferentemente durante 24 horas para obtener la Forma XI de Tigeciclina. La Tigeciclina puede entonces secarse si se desea.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada la Forma XII, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 5,2, 8,2, 12,8 y 15,5 + 0,2 grados dos theta, un patrón de XRD de polvo con picos a 5,2, 8,2, 12,8, 15,5 y 20,4 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 10; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 192,5, 174,2, 147,3, 131,0, y 114,5 ± 0,2
ppm; un espectro de 13C N R de estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 96,6, 78,3, 51,4, 35,1, y 18,6 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 38; y un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 39. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,9 ± 1 ppm. La Forma XII también se puede caracterizar por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 18,7, y 21,8 ± 0,2 grados dos theta. La Forma XII normalmente tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 7,5%-10,5% en peso, mientras que normalmente tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el l,0%-2,5% en peso. La Forma XII de Tigeciclina preferentemente está en forma pura que tiene menos del 10%, más preferentemente menos del 5% y más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada del grupo formado por: Formas I, II, III, IV y V como se describe en WO 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente como referencia.
En otro aspecto, la Forma XII de Tigeciclina se puede preparar proporcionando una solución de Tigeciclina e isopropanol y
provocando la cristalización, preferentemente mediante enfriamiento, para obtener la Forma XII de Tigeciclina que luego se puede recuperar desde la suspensión. El alcohol puede estar en una relación de volumen de 10 a 30 volúmenes, preferentemente de 20 volúmenes, en relación con el peso de Tigeciclina. Preferentemente, la solución se obtiene mezclando isopropanol caliente y Tigeciclina. En este proceso el isopropanol caliente está a una temperatura de entre la temperatura ambiente y su temperatura de reflujo, preferentemente a su temperatura de reflujo. Preferentemente, el enfriamiento es a una temperatura de 30°C a -10°C, preferentemente de 0°C-5°C. La recuperación del cristal obtenido preferentemente se realiza secando toda la noche en un vacío a 40°C.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XIII, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por de un patrón de XRD de polvo con picos a 8,2, 16,4, 18,8 y 20,6 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 11; un espectro de 13C N R con señales a 192,7, 170,8, 130,6, 124,9, y 114,4 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamiento químico de 90 a 210 ppm de 97,1, 75,2,
35,0, 29,3, y 18,8 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la figura 40; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la figura 41. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,6 ± 1 ppm. La Forma XIII también se puede caracterizar por un patrón de XRD de polvo con picos a 5,2, 10,3 y 15,4 ± 0,2 grados dos theta. La Forma XIII normalmente tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 6,0%- 8,0% en peso, mientras que normalmente tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 1,0%-3,5% en peso. La Forma XIII de Tigeciclina está preferentemente en forma pura que tiene menos del 10%, más preferentemente menos del 5% y más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V como se describe en WO 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente.
En otra realización, la Forma XIII de Tigeciclina se puede preparar proporcionando una solución de Tigeciclina y etanol o n-propanol y provocando la cristalización, preferentemente mediante enfriamiento, para obtener la Forma XIII de Tigeciclina que luego se puede recuperar desde la suspensión. El alcohol puede estar en una relación de volumen de 20 a 50 volúmenes, preferentemente de 20 a 40 volúmenes, más preferentemente de 40 volúmenes si se usa
etanol o de 20 volúmenes cuando se usa n-propanol, en relación con el peso de Tigeciclina. Prferentemente , la solución se obtiene mezclando etanol caliente y Tigeciclina. En este proceso el etanol caliente está a una temperatura de entre la temperatura ambiente y su temperatura de reflujo, preferentemente a su temperatura de reflujo. Preferentemente, el enfriamiento es a una temperatura de 30°C a -10°C, preferentemente de 0°C-5°C. La recuperación del cristal obtenido es preferentemente secando toda la noche en un vacío a 40 °C.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona un proceso para la preparación de la forma XV de Tigeciclina que comprende mantener a temperatura ambiente, la Forma III de Tigeciclina sólida por ejemplo como se preparar de acuerdo con la Patente Estadounidense 5.675.030 bajo una atmósfera de acetonitrilo durante un período de 5 a 10 días, preferentemente durante 7 días. La Forma XV de Tigeciclina también se puede preparar proporcionando una mezcla de Tigeciclina de acuerdo con la Patente Estadounidense 5.675.030 y de 10 a 30 volúmenes, preferentemente 20 volúmenes, de acetonitrilo enfriado con hielo, y manteniendo la mezcla a una temperatura de -5°C a 5°C durante un período de 30 minutos a 4 horas, preferentemente 1 hora. La Forma XV se puede preparar mediante un proceso similar a aquellos descritos en los ejemplos 9 o 10.
En otra realización, la presente invención también proporciona un proceso para la preparación de la Forma XVII de Tigeciclina que comprende disolver Tigeciclina en agua, ajustar el pH de la solución obtenida de 7 a 8, preferentemente de 7,2 a 7,4 y agregar THF; extraer con diclorometano (DCM) ; secar el extracto orgánico para obtener una suspensión de Tigeciclina; y filtrar y lavar la suspensión con heptano. La Forma XVII se puede preparar mediante un proceso similar a aquellos descritos en el ejemplo
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XVIII, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,2, 14,4, 15,2 y 16,7 + 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,4, 9,2, 14,4, 15,2 y 16,7 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 14; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 175,0, 148,4, 142,8, 126,0, y 109,3 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 79,6, 53,0, 47,4, 30,6, y 13,9 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en
la Figura 42; y un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 43. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente a 95,4 ± 1 ppm. La forma XVIII puede caracterizarse también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 10,5, 11,9, 17,8 y 19,5 ± 0,2 grados dos theta. La Forma XVIII normalmente tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 10,0%-12,5% en peso, mientras que normalmente tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el l,0%-5,0% en peso. La Forma XVIII de Tigeciclina está preferentemente en forma pura que tiene menos del 10%, más preferentemente menos 5%, y más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V como se describe en WO 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente.
En otra realización, la forma XVIII de Tigeciclina se puede preparar disolviendo Tigeciclina en agua, preferentemente DDW; ajustando el pH de la solución obtenida de 7 a 8 , preferentemente de 7,2 a 7,4 y agregando un éter cíclico de C-7, preferentemente THF; extrayendo con diclorometano (DCM) ; secando el extracto orgánico para obtener una suspensión de Tigeciclina; filtrando y lavando la suspensión con DCM para obtener un filtrado inicial; concentrando el filtrado; y enfriando el
filtrado inicial para obtener la forma XVIII de Tigeciclina. Preferentemente el enfriamiento comprende agitar el filtrado inicial concentrado durante 15 minutos a 2 horas, más preferentemente durante 30 minutos, a una temperatura de -5°C a 10°C, más preferentemente a 0°C-5°C. La Forma XVIII puede prepararse mediante un proceso similar al descrito en el ejemplo 12.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XIX, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 8,4, 9,1, 14,1 y 15,7 ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 15. La Forma XIX se puede caracterizar también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 4,3, 10,7, 11,6, 12,5, 16,6 y 18,2 ± 0,2 grados dos theta. La Forma XIX de Tigeciclina está preferentemente en forma pura que tiene menos del 10%, preferentemente menos del 5%, y más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V como se describe en WO 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente .
En otra realización, la Forma XIX de Tigeciclina se puede preparar mediante un proceso que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina en diclorometano (DC ) y reducir el volumen de la solución, preferentemente secando sobre un secante; agregar un hidrocarburo aromático de C5-8, preferentemente tolueno, preferentemente en una cantidad para obtener un volumen total de 1 a 6, preferentemente 1,5 veces el volumen de la solución original; evaporar parcialmente el solvente desde la solución para obtener una suspensión y filtrar la suspensión. La Forma XIX se puede preparar un proceso similar a aquel descrito en el ej emplo 13.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XX, caracterizada por datos seleccionados desde el grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 7,0, 8,8, 10,0 y 17,5 ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 16. La Forma XX se puede caracterizar también por un patrón de XRD de polvo con picos a 17,9 y 20,5 ± 0,2 grados dos theta. La Forma XX de Tigeciclina preferentemente está en forma pura que tiene menos del 10%, más preferentemente menos del 5% y más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V
como se describe en WO 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente .
En otra realización, la Forma XX de Tigeciclina se puede preparar mediante un proceso que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina en diclorometano (DCM) y reducir el volumen de la solución, preferentemente secando sobre un secante; agregar un éter de C-i0, preferentemente éter di-n-butílico, preferentemente en un cantidad para obtener un volumen total de 1 a 6, más preferentemente 1,5 veces aquel de la solución original; evaporar parcialmente el solvente desde la solución para obtener una suspensión; filtrar la suspensión y lavar el filtrado con éter di-n-butílico para obtener la forma VIII, mantener la forma VIII de Tigeciclina a temperatura ambiente durante un período de 6 a 16 horas, preferentemente durante 12 horas; y filtrar el material desde el paso previo. La Forma XX se puede preparar mediante un proceso similar a aquel descrito en el ejemplo 14.
En otra realización, la presente invención también proporciona un proceso para la preparación de la forma XXI de Tigeciclina que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina en DCM y reducir el volumen de la solución a una concentración de 10-20 mL/g del producto, preferentemente secando sobre un secante; agregar acetato de etilo o acetonitrilo , preferentemente en una
cantidad para obtener un volumen total de 1 a 6, más preferentemente 1,15 veces el volumen de la solución original; evaporar parcialmente el solvente desde la solución para obtener una suspensión, preferentemente hasta la mitad de su volumen original; agitar la suspensión a una temperatura de -5°C a 10°C, preferentemente 0°C-5°C durante 15 minutos a 4 horas, preferentemente de 15 minutos a 2 horas, preferentemente durante 30 minutos; recuperar el producto, por ejemplo mediante filtración; mantener el producto a una temperatura de 0°C a 15°C durante 14 a 60 horas; y secar el producto recuperado, preferentemente a 60 °C bajo presión reducida durante 6 a 24 horas, preferentemente durante 12 horas para obtener la forma XXI . La Forma XXI se puede preparar mediante un proceso similar a aquella desctira en los ejemplos 15 y 16.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXII, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,5, 10,4, 13,2 y 14,0 + 0,2 grados dos theta: un patrón de XRD de polvo con picos a 9,5, 10,4, 13,2, 14,0, 15,1 y 16,7 ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 18. La Forma XXII se puede caracterizar también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 5,2, 15,6, y 17,9 ±
0,2 grados dos theta. La Forma XXII de Tigeciclina está preferentemente en forma pura que tiene menos del 10%, más preferentemente menos del 5% y más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V como se describe en WO 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente.
En otra realización, la forma XXII de Tigeciclina se puede preparar mediante un proceso que comprende proporcionar la forma IX de Tigeciclina; y mantener la forma IX de Tigeciclina durante un período de 5 a 10 días, preferentemente 7 días, bajo un 100% de humedad relativa a temperatura ambiente. La Forma XXII se puede preparar mediante un proceso similar a aquel descrito en el ejemplo 17.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXIII, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,1, 10,0, 13,3 y 17,4 + 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 9,1, 10,0, 13,3, 17,4 y 19,2 ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de XRD de polvo que se ilustra en la Figura 19. La Forma XXIII se puede caracterizar también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 11,6, 15,5 y 20,0 ± 0,2 grados dos thetas . La
Forma XXII de Tigeciclina está preferentemente en forma pura que tiene menos del 10%, más preferentemente menos del 5%, y más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V como se describe en O 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente .
En otra realización, la forma XXIII de Tigeciclina se puede preparar mediante un proceso que comprende proporcionar la forma VII de Tigeciclina; y mantener la Forma VII de Tigeciclina durante un período de 5 a 10 días, preferentemente durante 7 días, bajo el 0% de humedad relativa a temperatura ambiente. La Forma XXIII se puede preparar mediante un proceso similar a aquel descrito en el ejemplo 18.
La presente invención proporciona aún otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXIV, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,8, 9,5, 14,0 y 15,6 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,8, 8,4, 9,5, 14,0 y 15,6 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilsutra en la Figura 20; un espectro de 13C NMR con señales a 194,8, 174,2, 142,4, 129,6, y 126,0 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos
químicos entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamiento químico de 90 a 210 ppm de 99,7, 79,1, 47,3, 34,5, y 30,9 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la figura 44; y un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la figura 45. La señal que presenta el desplazamiento químico en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,1 + 1 ppm. La Forma XXIV se puede caracterizar también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados del grupo formado por la lista formada por 19,9, y 21,3 ± 0,2 grados dos theta. La Forma XXIV normalmente tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el l,5%-8,0% en peso, mientras que normalmente tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el l,5%-4,5% en peso. La Forma XXIV de Tigeciclina está preferentemente en forma pura que tiene menos del 10%, más preferentemente menos del 5% y más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V, que se describen en WO 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente.
En otra realización, la forma XXIV de Tigeciclina se puede preparar mediante un proceso que comprende proporcionar una forma I de Tigeciclina y secar, preferentemente a 60 °C bajo presión reducida durante 6 a 24 horas, preferentemente 12 horas.
En otra realización, la forma XXIV de Tigeciclina se puede preparar mediante un proceso que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina en diclorometano (DCM) ; secar y filtrar la solución; agregar acetato de etilo o acetato de metilo; concentrar la mezcla resultante de 5 a 40 mL/mg, preferentemente 10-20 mL/g del producto; mezclar acetato de etilo o acetato de metilo al concentrado para obtener una suspensión; concentrar la suspensión y enfriar la suspensión durante 15 minutos hasta 2 horas, preferentemente durante 30 minutos, a una temperatura de -5°C a 10°C, preferentemente de 0°C-5°C; y secar el producto recuperado, preferentemente a 60 °C bajo presión reducida durante 6 a 24 horas, preferentemente 12 horas. La Forma XXIV se puede preparar mediante un proceso similar a aquel descrito en el ejemplo 19.
La presente invención proporciona otra forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXV, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 8,5, 12,7, 16,1 y 16,8 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,3, 8,5, 10,5, 12,7, 16,1 y 16,8 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 21; un espectro de 13C N R de estado sólido con señales a 196,0, 194,8, 192,6, 174,0, y 142,5 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMr de estado sólido que tiene
diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 101,0, 99,8, 97,6, 79,0, y 47,5 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la figura 46; y un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la figura 47. La señal que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente a 95.0 + 1 ppm. La Forma XXV puede caracterizarse también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 14,1, 15,0, 18,7, 19,4 y 21,2 ± 0,2 grados dos theta. La Forma XXV normalmente tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 9,0%-10,0% en peso, mientras que normalmente tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el l,0%-2,0% en peso. La Forma XXV puede ser un solvato de acetato de etilo. La Forma XXV de Tigeciclina preferentemente está en forma pura que tiene menos del 10%, preferentemente menos del 5% y más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V como se describe en WO 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente.
La presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma XXV cristalina de Tigeciclina evaporando la Forma I de
Tigeciclina al 0% a 20% de humedad relativa a una temperatura de 15°C a 30°C durante 1 día a 7 días. Preferentemente, el proceso comprende exponer la forma I cristalina al 0% de humedad relativa, a temperatura ambiente durante 7 días.
En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXVI, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 6,0, 7,0, 9,1, y 10,1 + 0,2 grados dos theta; y un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la figura 22. La Forma XXVI se puede caracterizar también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados del grupo formado por 4,6 y 12,1 + 0,2 grados dos theta. La Forma XXVI está preferentemente en forma pura que tiene menos del 10%, preferentemente menos del 5% más preferentemente menos del 1% de la forma cristalina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V como se describe en WO 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente.
En otra realización, la forma XXVI de Tigeciclina puede prepararse mediante un proceso que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina en diclorometano (DMC) ; evaporar la solución hasta la saturación; agregar la solución saturada de Tigeciclina en DCM a heptano, preferentemente gota a gota; y
agitar la suspensión resultante durante 1 a 5 días, preferentemente durante 2 días, a una temperatura de -5°C a 10°C, preferentemente de 0°Ca 5°C. La Forma XXVI se puede preparar mediante un proceso similar al descrito en el ejemplo 23. En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXVII, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 8,3, 8,9, 10,6, 13,6 y 15.8 ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 23. La Forma XXVII se puede caracterizar también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados del grupo formado por 4,0 y 11,0 ± 0,2 grados dos theta. La Forma XXVII es normalmente de color amarillo, tiene una relación de G:R inferior a 1,8, preferentemente inferior a 1,4 y más preferentemente inferior a 1,3. La Forma XXVII de Tigecicina está preferentemente en forma pura que tiene menos del 10%, más preferentemente menos del 5%, más preferentemente menos del 1% de la forma de Tigeciclina seleccionada de la lista formada por: Formas I, II, III, IV y V como se describe en WO 2006/128150, cuya referencia se incorpora en la presente.
En otra realización, la forma XXVII de Tigeciclina se puede preparar mediante un proceso que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina en diclorometano (DCM) ; agregar acetato
de etilo; concentrar la mezcla resultante a una concentración de 5 a 40 mL/g de producto, preferentemente de 10-20 mL/g del producto, agregar acetato de etilo al concentrado para obtener una suspensión; concentrar la suspensión y enfriar la suspensión durante 15 minutos a 2 horas, preferentemente durante 30 minutos, a una temperatura de -5°C a 10°C, preferentemente de 0°C-5°C para obtener la forma I húmeda; suspender la forma I en 10 a 15 ml/g de acetonitrilo a 20°C-25°C toda la noche; obtener la forma XXVII. La Forma XXVII se puede preparar mediante un proceso similar al descrito en el ejemplo 24.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una o más cualquiera de las formas de Tigeciclina cristalina descritas anteriormente, tales como las formas VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XVIII, XIX, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI y XXVII. Esta composición farmacéutica puede además comprender por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una o más cualquiera de las Tigeciclinas cristalinas descritas anteriormente, tales como las Formas III, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XV, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, y XXVII y
armorfa preparadas mediante los procesos de la presente invención, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también comprende un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende combinar una o más Tigeciclinas cristalinas seleccionadas de la lista formada por las Formas VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XVIII XIX, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI y XXVII con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también comprende el uso de una Tigeciclina cristalina seleccionada de la lista formada por las Formas VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII,, XVIII, XIX, XX, XXI, XXIII, XXV, XXVI, y XXVII de la presente invención, para la fabricación de una composición farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención contienen Tigeciclina cristalina, tal como una forma revelada en la presente. Además del ingrediente activo, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes se agregan a la formulación con una variedad de propósitos.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodexrtrina , manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , sodio de carboximetilcelulosa , dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina , metilcelulosa ,
polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON®, PLASDONE®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, PRI ELLOSE®) , dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa , crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) y almidón.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar las propiedades de flujo de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la
composición se somete a presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol , benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y fumarato de zinc.
Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol , ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para
mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.
En las composiciones farmacéuticas líquidasm, Tigeciclina se suspende tal como para mantener su forma cristalina y cualquier otro excipiente sólido se puede disolver o suspender en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol , propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestarílico, y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente mej orador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, calcio o sodio de carboximetilcelulosa , alcohol cetoestearílico, metil celulosa,
etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina , alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol , alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto, y goma xantano .
Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertido para mejorar el sabor.
Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento .
De acuerdo con la presente invención, una composición líquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio. La selección de excipientes y las cantidades usadas pueden ser determinadas fácilmente por el científico de formulaciones basado
en la experiencia y la consideración de procedimientos comunes y obras de referencia del campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención pueden incluir polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , por inhalación, y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.
Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos .
La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada, dentro de una cápsula
dura o blanda. La cápsula puede fabricarse con gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina o sorbitol, y un agente opacador o colorante.
El ingrediente activo y los excipientes se pueden formular en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.
Una composición para la fabricación de tabletas o para el relleno de cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrupen en gránulos . El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas .
Una composición para la fabricación de tabletas se puede preparar convencionalmente mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes se puede compactar en un pedazo o una hoja y luego triturarse en gránulos
compactados. Los gránulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.
Como una alternativa para granulación en seco, una composición mezclada se puede comprimir en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin gránulos. Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa es conocido para quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y pericia en el desafío de formulación particular de la fabricación de tabletas por compresión directa.
Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se someten al paso final de fabricación de tabletas.
La presente invención también proporciona métodos que comprenden administrar una formulación farmacéutica de Tigeciclina. Tigeciclina preferentemente se formula para la administración a
un mamífero, preferentemente un humano, mediante inyección. La tigeciclina se puede formular, por ejemplo, como una suspensión líquida viscosa, para inyección. Las formulaciones pueden contener uno o más solventes. Un solvente adecuado se puede seleccionar considerando la estabilidad física y química del solvente a diferentes niveles de pH, viscosidad (que permitiría que se pueda administrar con una jeringa) , fluidez, punto de ebullición, miscibilidad, y pureza. Los solventes adecuados incluyen alcohol USP, alcohol bencílico NF, benzoato de bencilo USP y aceite de castor USP. Se pueden agregar sustancias adicionales a la formulación tales como tampones, solubilizadores , y antioxidantes, entre otros. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed.
Habiendo descrito la invención, la misma se ilustra adicionalmente con los siguientes ejemplos no taxativos. Habiendo así descrito la invención con referencia a realizaciones particulares y ejemplos ilustrativos, los expertos en el arte podrán apreciar modificaciones a la invención descrita e ilustrada que no se apartan del espíritu y alcance de la invención revelada en la memoria descriptiva. Los Ejemplos se exponen para contribuir a entender la invención pero no se desea, y no se debe interpretar que limitan su alcance de ninguna manera. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de
métodos convencionales. Dichos métodos son conocidos para los expertos en el arte y se describen en numerosas publicaciones. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 95 se puede usar como guía. Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan en su totalidad .
EJEMPLOS Experimental
Se obtuvieron datos de difracción de polvo de Rayos X usando métodos conocidos en el arte, usando un difractómetro de Rayos X de polvo SCINTAG modelo X'TRA equipado con un detector de estado sólido. Se usó una radiación de cobre de 1,5418 Á. Se usó un portamuestras de aluminio circular con fondo cero. Los parámetros de exploración incluyeron la gama de 2° a 40° 2T; modalidad de exploración: exploración continua; tamaño de paso: 0,05°. La velocidad para la Forma XX [Figura 16] fue 3 "/minuto usando la modalidad de espín mientras que las formas cristalinas restantes fueron 5 "/minuto usando la modalidad de espín. Todas las posiciones de picos están dentro de ±0.2 grados dos theta.
Ejemplo 1: Preparación de la Forma III de Tigeciclina
Una solución de tigeciclina en diclorometano se secó sobre sulfato de sodio hasta que se obtuvo un precipitado y se filtró. El filtrado se evaporó hasta secarse y el sólido residual se secó bajo vacío a 40°C, toda la noche (10-12 h) . La Tigeciclina así preparada se identificó como la forma de estado sólido de esta invención, es decir la Forma III.
Ejemplo 2: Preparación de las Formas III, VII, IX y X de Tigeciclina
Una suspensión de Tigeciclina se preparó mezclando una muestra de Tigeciclina sólida y un solvente como los enumerados en la Tabla 1 y en cantidades que corresponden a las relaciones enumeradas en la Tabla 1. La mezcla luego se agitó en las condiciones especificadas en la misma tabla. La filtración de la suspensión y el secado al aire de la torta dio el denominado material húmedo. En ciertos experimentos (indicados en dicha tabla) el material húmedo se secó adicionalmente toda la noche a 40°C bajo vacío y el sólido así obtenido se mencionó como el seco.
Tabla 1. Resultados de los experimentos de acuerdo con el Ejemplo 2
o/n = toda la noche
Ejemplo 3: Preparación de la Forma VI de Tigeciclina
Una muestra de Tigeciclina se disolvió en THF a lo cual se agregó en la solución resultante de manera tal que la precipitación tuviera lugar. La suspensión formada se agitó durante una hora a temperatura ambiente y luego se filtró. El sólido así obtenida se secó toda la noche a 40°C bajo vacío para dar la Forma VI de Tigeciclina desde THF.
Ejemplo 4: Preparación de la Forma VIII de Tigeciclina
La solución de tigeciclina en diclorometano se secó sobre sulfato de sodio para obtener un volumen reducido. El concentrado residual se trató con n-heptano de manera tal que ocurrió la precipitación. La suspensión resultante se filtró y el sólido se secó con aire sobre el embudo de Bucher. La Tigeciclina así obtenida se identificó como una nueva Forma VIII.
Ejemplo 5: Preparación de la Forma VIII de Tigeciclina Se proporcionó una solución de Tigeciclina en diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente luego se evaporó parcialmente a 1/15 del volumen original y se agregó EtOAc a la mezcla residual de manera tal que el volumen total final de la suspensión así formada sea 1/5 de aquel de la solución en
diclorometano original . Una tercera parte de la suspensión resultante luego se evaporó y la suspensión residual se agitó a 0°C-5°C durante una hora, en cuyo momento se filtró. El sólido así obtenido se secó con aire, se analizó y se identificó como la Forma VIII de Tigeciclina.
Ejemplo 6: Preparación de la Forma XI de Tigeciclina
La muestra de tigeciclina se combinó con 20 volúmenes de 2-metiltetrahidrofurano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtro se secó con aire para dar Tigeciclina de la Forma XI. Los tamaños de los cristales de la Forma XI de Tigeciclina tenían menos de 300µp?.
Ejemplo 7: Preparación de la Forma XII de Tigeciclina
La muestra de Tigeciclina se disolvió en 20 volúmenes de iso-propanol caliente. La solución así obtenida se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se enfrió adicionalmente a 0°C-5°C durante media hora. La suspensión resultante se filtró y el sólido se secó con aire en el filtro para dar Tigeciclina de la Forma XII. El material se secó adicionalmente toda la noche a 40°C bajo vacío sin afectar los polimorfos, es decir la
Tigeciclina secada al vacío aún se identificó como la Forma XII. Los tamaños de los cristales de la Forma XII de Tigeciclina tuvieron menos de 300µp?.
Ejemplo 8: Preparación de la Forma XIII de Tigeciclina
La muestra de Tigeciclina se disolvió en 20 volúmenes de n-propanol o 40 volúmenes de etanol caliente. La solución así obtenida se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se enfrió adicionalmente a 0°C-5°C durante media hora. La suspensión resultante se filtró y el sólido se secó al aire sobre el filtro para dar la Forma XIII de Tigeciclina. El material se secó adicionalmente toda la noche bajo vacío a 40°C sin afectar los polimorfos, es decir la Tigeciclina secada al vacío aún se identificó como la Forma XIII. Los tamaños de los cristales de la Forma XIII de Tigeciclina tuvieron menos de 300µp?.
Ejemplo 9. Preparación de la Forma XV de Tigeciclina
Tigeciclina, preparada mediante la Patente Estadounidense N° 5.675.030, se colocó en un vaso de precipitado que luego se mantuvo bajo una atmósfera de acetonitrilo en un recipiente herméticamente cerrado. El sólido se analizó después de 7 días y se identificó como la Forma XV de Tigeciclina.
Ejemplo 10: Preparación de la Forma XV de Tigeciclina
Tigeciclina, preparada mediante la Patente Estadounidense 5.675.030, se mezcló con 20 volúmenes de acetonitrilo frío y la mezcla resultante se agitó al enfriar sobre un lote de hielo-agua. Después de una hora la suspensión se filtró y el sólido secado al aire se analizó. Finalmente, el patrón de XRD del sólido indicó la nueva forma XV de Tigeciclina.
Ejemplo 11: Preparación de la Forma XVII de Tigeciclina
2 gramos de Tigeciclina se disolvieron en 440 mL de DDW y el pH de la mezcla se ajustó a 7,38 y luego se agregaron 60 mL de THF . La solución resultante se extrajo 6 veces con 60 mL de porciones de diclorometano mientras el pH se controla cuidadosamente a 7,2-7,4. El extracto orgánico combinado luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a 10 mL para dar una suspensión de Tigeciclina. El sólido se filtró y se lavó con heptano. El análisis del material indicó la Forma XVII de Tigeciclina. Después de secar bajo vacío, el material indicó la Forma XVII de Tigeciclina como se presenta en la Figura 16.
Ejemplo 12: Preparación de la Forma XVIII de Tigeciclina
Dos gramos de Tigeciclina se disolvió en 440 mL de DDW y el pH de la mezcla se ajustó a 7,33 y luego se agregaron 60 mL de THF . La solución resultante se extrajo 6 veces con porciones de 60 mL de diclorometano mientras el pH se controla cuidadosamente a 7,2-7,4. El extracto orgánico combinado luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el sólido se lavó con 50 mL de diclorometano en el filtrado inicial. El filtrado combinado se concentró a 30-40 mL, y el concentrado se agitó durante media hora a 0°C-5°C. Ocurrió una precipitación al enfriar y el sólido se recogió y se secó al vacío. El análisis del material antes y después del secado indicó la Forma XVIII de Tigeciclina en ambos casos. La Figura 17 muestra un difractograma de PXRD antes de secar.
Ejemplo 13: Preparación de la Forma XIX de Tigeciclina
Una solución de Tigeciclina en dclorometano se proporcionó entre 5 y 10 g/L y se secó sobre sulfato de sodio. Se agregó tolueno a la solución de manera tal que el volumen total aumentó a 1,15 del volumen original . La solución resultante luego se evaporó parcialmente de manera tal que el volumen de la mezcla residual fue similar aquel del tolueno agregdo . La suspensión resultante
se filtró y el sólido así obtenido se secó bajo vacío. El análisis del material antes y después del secado indicó la Forma XIX de Tigeciclina en ambos casos. La Figura 15 muestra el difractograma de PXRD después del secado.
Ejemplo 14: Preparación de las Formas VIII y XX de Tigeciclina
Se proporcionó una solución de Tigeciclina en diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio. Se agregó éter di-n-butílico a la solución de manera tal que el volumen total aumentó a 1,15 del volumen original. La solución resultante luego se evaporó parcialmente de manera tal que el volumen de la mezcla residual fuera similar a aquel del éter di-n-butílico agregado. La suspensión resultante se filtró y la torta se lavó con éter di-n-butílico. Tigeciclina así obtenida se identificó como la Forma VIII en muestras húmedas y secadas al vacío.
Los filtrados combinados a partir de la filtración precedente se agitaron toda la noche a temperatura ambiente y se filtraron. La segunda cosecha de Tigeciclina así obtenida se identificó como la Forma XX. El difractograma de PXRD se muestra en la Figura 16.
Ejemplo 15: Preparación de la Forma XXI de Tigeciclina
Se proporcionó una solución de Tigeciclina en diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio. Se agregó acetonitrilo a la solución de manera tal que el volumen total aumentó a 1,15 del volumen original . La solución resultante luego se evaporó parcialmente de manera tal que el volumen de la mezcla residual fue similar a aquel del acetonitrilo agregado. La misma cantidad de acetonitrilo se agregó a la suspensión residual y la mezcla así obtenida se concentró a la mitad de su volumen inicial. Esta operación se repitió una vez más y la suspensión resultante se agitó a 0°C-5°C durante 1 hora. La filtración de la suspensión fría dio un sólido húmedo que se identificó como la Forma XXI de Tigeciclina, como se muestra en la Figura 17.
Ejemplo 16: Preparación de la Forma XXI de Tigeciclina
Se proporcionó una solución que contenía 10 g de Tigeciclina en 700 mi de diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró, en cuyo momento se agregaron 100 mi de acetato de etilo al filtrado. La mezcla resultante se concentró a 50 mi y se agregaron 220 mi de acetato de etilo fresco al concentrado. La suspensión así obtenida se concentró a 50 mi, se enfrió a 0°C-5°C durante media hora y se filtró. El sólido se lavó con 15 mi de
acetato de etilo y se definió como la forma I de Tigeciclina húmeda. El material húmedo se mantuvo a 0°C-5°C durante 14-60 horas y finalmente se secó bajo vacío a 60 °C toda la noche produciendo así la Forma XXI de Tigeciclina.
Ejemplo 17: Preparación de la Forma XXII de Tigeciclina
Se colocaron 200 mg de la Forma IX de Tigeciclina en un recipiente y se almacenó durante 7 días bajo un 100% de humedad relativa a temperatura ambiente. Después del almacenamiento, la muestra se analiza mediante XRD y se halló que era la Forma XXII, como se muestra en la Figura 18.
Ejemplo 18: Preparación de la Forma XXIII de Tigeciclina
Se colocaron 200 mg de la Forma VII de Tigeciclina en un recipiente y se almacenó durante 7 días bajo 0% de humedad relativa. Después del almacenamiento, la muestra se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma XXIII, como se muestra en la Figura 19.
Ejemplo 19: Preparación de la Forma XXIV de Tigeciclina
La solución de tigeciclina en diclorometano se preparó alcanzando lOg de 9-haloacetamidociclina con un exceso de t-butil amina, diluyendo la mezcla de la reacción con agua, purificando la solución acuosa y extrayendo el producto con el solvente orgánico mencionado (7x100 mL) . La solución orgánica así obtenida se secó sobre sulfato de sodio y se filtró, en cuyo momento se agregaron 100 mL de EtOAc al filtrado. La mezcla resultante se concentró a 50 mL y se agregaron 220 mL de EtOAc fresco al concentrado. La suspensión así obtenida se concentró a 50 mL, se enfrió a 0°C-5°C durante media hora y se filtró. El sólido se lavó con 15 mL de EtOAc y se secó bajo vacío a 60°C, toda la noche dando la Forma XXIV de Tigeciclina, como se muestra en la Figura 20.
Ejemplo 20: Preparación de Tigeciclina Amorfa mediante suspensión
Tigeciclina se preparó de acuerdo con la Patente Estadounidense 5.675.030, en acetato de metilo, toda la noche, a temperatura ambiente. La mezcla luego se filtró y la torta se secó al aire sobre el embudo dando así un sólido, que se identificó como Tigeciclina mediante la medición de XRD. Este material se secó adicionalmente toda la noche a 40 °C bajo vacío y se analizó
nuevamente. El patrón de XRD del sólido seco aún correspondía al material amorfo.
Ejemplo 21: Preparación de Tigeciclina Amorfa a través de la precipitación
Una muestra de Tigeciclina sólida se disolvió completamente en metil iso-butil cetona, en cuyo momento se agregó n-heptano en la solución resultante de manera tal que tuvo lugar la precipitación. La suspensión formada se agitó durante una hora a temperatura ambiente y luego se filtró. El sólido así obtenida se secó toda la noche a 40 °C bajo vacío y dio Tigeciclina amorfa (mediante XRD) .
Ejemplo 22: Preparación de la Forma XXV de Tigeciclina
La Forma I preparada desde el acetato de etilo (80 mg) como se describe en la Solicitud de Patente Estadounidense Acta N° 60/796.800 se expuso a una humedad relativa del 0% al 100% durante 7 días a temperatura ambiente. Después de la exposición la forma cristalina se monitoreó mediante XRD.
% de humedad relativa Forma cristalina 0 Nueva forma XXV 100 Amorfa
Ejemplo 23. Preparación de la Forma XXVI de Tigeciclina
La solución de tigeciclina en diclorometano se preparó haciendo reaccionar 30g de 9-haloacetamidominociclina con un exceso de de t-butil amina, diluyendo la mezcla de la reacción con agua, purificando la solución acuosa y extrayendo el producto con el solvente orgánico (7x300 mL) . La solución obtenida se saturó mediante evaporación.
320 mL de solución saturada (1/5 de la solución total) de Tigeciclina en diclorometano se agregaron gota a gota a 80 mL de heptano frío durante 1,5 hora y la suspensión resultante se agitó durante 2 horas a 0°C-5°C, en cuyo momento se filtró. La torta así obtenida se secó durante 3 días en vacío a 60 °C y se identificó como la Forma XXVI de Tigeciclina.
Ejemplo 24: Preparación de la Forma XXVII de Tigeciclina
La solución de Tigeciclina en diclorometano se preparó haciendo reaccionar 33,3 g de 9-haloacetamidominociclina con un exceso de t-butil amina, diluyendo la mezcla de la reacción con agua, purificando la solución acuosa y extrayendo el producto con dicho solvente orgánico (7x330 mL) .
165 mL de EtOAc se agregaron a 1L de la solución mencionada. La mezcla resultante se concentró a 80 mL y se agregaron 330 mL de EtOAc fresco al concentrado. La suspensión así obtenida se concentró nuevamente a 80 mL, se enfrió a 0°C-5°C durante media hora y se filtró. El material sólido naranja así obtenido se mezcló con 140 mL de acetonitrilo a 20°C-25°c toda la noche, momento en el cual se formó un sólido amarillo que tiene una relación de G:R inferior a 1,3. Este sólido se filtró y se secó al aire y dio la Forma XXVII de Tigeciclina.
Ejemplo 25: Transición polimórfica debido al calentamiento en el horno
La Forma I de Tigeciclina se colocó en un horno a una temperatura de entre 120°C-150°C durante 0,5-1 hora (por ejemplo, a 140°C
durante 1 hora) . El sólido resultante se analizó mediante XRD y mostró la forma amorfa de Tigeciclina.
La Forma X de Tigeciclina se colocó en un horno a una temperatura de entre 50°C-150°C durante 0,5-2 horas (por ejemplo 60 durante 2 horas, 140°C durante 1 hora). El sólido resultante se analizó mediante XRD y mostró la forma amorfa de Tigeciclina.
La Forma XI de Tigeciclina se colocó en el horno a ua temperatura de entre 50°C-80°C durante 1-2 horas (por ejemplo 60 durante 2 horas) . El sólido resultante se analizó mediante XRD y mostró la mezcla de Tigeciclina de la Forma XI y la Forma VI.
La Forma XI de Tigeciclina se expuso al 0% de humedad relativa (RH) durante 7 días a temperatura ambiente. El sólido resultante se analizó mediante XRD y mostró la mezcla de Tigeciclina de la Forma XI y la Forma VI .
La Forma XVII de Tigeciclina se colocó en el horno a una temperatura de entre 50°C-70°C durante 1-2 horas (por ejemplo 60 durante 2 horas) . El sólido resultante se analizó mediante XRD y mostró la mezcla de Tigeciclina déla Forma XVII y la Forma VI.
La Forma XVII de Tigeciclina se colocó en el horno a una temperatura de entre 90°C-110°C durante 0,5-1 hora (por ejemplo 100 durante 0,5 hora). El sólido resultante se analizó mediante XRD y mostró la Forma VI de Tigeciclina.
La Forma XVIII de Tigeciclina se colocó en el horno a una temperatura de de entre 120°C-150°C durante 0,5-1 hora (por ejemplo, 140 durante 1 hora) . El sólido resultante se analizó mediante XRD y mostró la forma amorfa de Tigeciclina.
La Forma XXIV de Tigeciclina se colocó en el horno a una temperatura de entre 110°C-140°C durante 0,5-1 hora (por ejemplo 120 durante 0,5 hora, 140°C durante 1 hora). El sólido resultante se analizó mediante XRD y mostró la forma amorfa de Tigeciclina.
La Forma XI de Tigeciclina se prensó mediante una prensa de laboratorio con una presión de 1-2 toneladas durante 1-3 minutos (por ejemplo, 2 toneladas durante 1 minuto) . El sólido resultante se analizó mediante XRD y mostró la mezcla de Tigeciclina de la Forma XI y la Forma VI.
La Forma XVII de Tigeciclina se prensó con una prensa de laboratorio con una presión de 1-2 toneladas (por ejemplo, 2 toneladas durante 1 minuto) . El sólido resultante se analizó
mediante XRD y mostró una mezcla de Tigeciclina de la Forma XVII y la Forma VI .
La Forma XVII de Tigeciclina se molió fuertemente con un mortero y la mano durante 0,5-1 minuto. El sólido resultante se analizó mediante XRD y mostró una mezcla de Tigeciclina de la Forma XVII y la Forma VI .
Claims (162)
1. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma VI, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con un pico a 4,6, 8,8, 13,3 y 16,2 ± 0,2 grados dos theta.
2. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,6, 7,7, 8,8, 13,3 y 16,2 ± 0,2 grados dos theta.
3. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, también caracterizada por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 18,2, 20,2 y 21,4 ± 0,2 grados dos theta; sustancialmente como se ilustra con el patrón de XRD de polvo ilustrado en la Figura 4; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 194,7, 174,6, 141,9, 108,2, y 98,9 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a a 210 ppm de 95,8, 75,7, 43,0 y 9,3 + 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido sustancialmente como se ilustra en la Figura 28; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 29; en donde la señal en el 13C NMR de estado sólido que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es a 98,9 ± 0,2 ppm.
4. La Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV y V.
5. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la forma cristalina es de color amarillo, que tiene una relación de G:R inferior a 1,8.
6. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la forma cristalina es de color amarillo, que tiene una relación de G:R inferior a 1,4.
7. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la forma cristalina es de color amarillo, que tiene una relación de G:R inferior a 1,3.
8. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la forma cristalina tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 5,0%-9,5% en peso .
9. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la forma cristalina tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 1,5%-3,5% en peso .
10. Un proceso para la preparación de la Forma VI de Tigeciclina que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina en DMF y mezclar n-heptano para obtener una suspensión, y agitar la suspensión .
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la suspensión se agita durante 30 minutos a 4 horas.
12. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma IX, caracterizada por datos que se seleccionan del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 5,2, 9,3, 13,1, 13,8 y 16,5 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la figura 7; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 204,4, 192,8, 177,2, 174,7, y 169,5 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C N R de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 108,6, 97,0, 81,4, 78,9, y 73,7 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 32; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrada en la Figura 33, en donde la señal en la 13C NMR que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,8 ± 1 ppm.
13. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la forma cristalina se caracteriza también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 18,8, 20,6 y 22,1 ± 0,2 grados dos theta.
14. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, en donde la forma cristalina es un solvato de acetona.
15. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde la forma cristalina tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 6,5%-9,0% en peso .
16. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde la forma cristalina tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 1,0%-1,5% en peso .
17. La tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV y V.
18. La Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, que tiene menos del 5% de las Formas I, II, III, IV y V.
19. La Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 18, que tiene menos del 1% de las Formas I, II, III, IV y V.
20. Un proceso para la preparación de la forma IX de Tigeciclina, que comprende proporcionar una mezcla de la forma I de Tigeciclina y un solvente seleccionado de acetona, isopropanol y mezclas de ellas; y mantener la mezcla durante por lo menos 20 minutos para obtener la Forma IX.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la mezcla se mantiene durante 20 minutos a 72 horas.
22. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 y 21, en donde cuando se usa el isopropanol, el proceso también comprende la recuperación que incluye un paso de secado durante 10 a 16 horas a una temperatura de 20°C a 60°C bajo vacío .
23. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXIV, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,8, 9,5, 14,0 y 15,6 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,8, 8,4, 9,5, 14,0 y 15,6 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 20; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 194,8, 174,2, 142,4, 129,6 y 126,0 + 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 99,7, 79,1, 47,3, 34,5 y 30,9 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 44; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 45, en donde la señal en la 13C NMR de estado sólido que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,1 + 1 ppm.
24. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,8, 8,4, 9,5, 14,0 y 15,6 ± 0,2 grados dos theta.
25. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 y 24, en donde la forma cristalina se caracteriza también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 19,9 y 21,3 ± 0,2 grados dos theta.
26. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde la forma cristalina tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 1,5%-9,0% en peso .
27. La forma cristalina de Tigecicilna de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en donde la forma cristalina tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 1,5%-4,5% en peso .
28. La Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV, y V.
29. La Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 28, que tiene menos del 5% de las formas I, II, III, IV y V.
30. La Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 29, que tiene menos del 1% de las Formas I, II, III, IV y V.
31. Un proceso para la suspensión de la Forma XXIV de Tigeciclina, que comprende proporcionar una Forma I de Tigeciclina; y secar durante 6 a 24 horas.
32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el secado es a 60°C bajo presión reducida.
33. Un proceso para la preparación de la Forma XXIV de Tigeciclina, que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina en diclorometano (DCM) ; reducir el volumen de la solución; agregar acetato de etilo o acetato de metilo para obtener una suspensión; concentrar y enfriar la suspensión durante 15 minutos a 2 horas a una temperatura de -5°C a 10°C.
34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la reducción del volumen es secando sobre un secante inerte.
35. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reividicaciones 33 y 34, en donde el enfriamiento de la suspensión es durante 30 minutos a 0°C-5°C.
36. Un proceso para la preparación de la Forma III de Tigeciclina que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina en diclorometano y reducir el volumen de la solución para obtener un precipitado y optativamente una nueva remoción del solvente hasta secar .
37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde la reducción del volumen es secando sobre un secante inerte.
38. Un proceso para la preparación de la Forma III de Tigeciclina que comprende: proporcionar una mezcla de la Forma I de Tigeciclina y un solvente seleccionado del grupo formado por ciclohexano, éter di-isopropílico, metil etil cetona ( "MEK" ) , n-heptano, n-hexano y mezclas de ellos; y mantener la mezcla a temperatura ambiente durante 6 a 16 horas, y optativamente recuperar la Forma III de Tigeciclina.
39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el solvente es MEK y la recuperación comprende un paso de secado durante 10 a 16 horas a 20°C a 60°C bajo vacío.
40. Un proceso para la preparación de la forma VIII de Tigeciclina, que comprende: proporcionar una mezcla de la Forma I de Tigeciclina y metanol y mantener la mezcla durante por lo menos 20 minutos para obtener la Forma VIII.
41. El proceso de acuerdo con la reivindicación 40, que también comprende la recuperación que incluye un paso de secado durante 10 a 16 horas a una temperatura de 20°C a 60°C bajo vacío.
42. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma VIII, caracterizada por datos seleccionados de la lista formada por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,1, 9,1, 13,8 y 16,0 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,1, 8,2, 9,1, 13,8 y 16,0 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 6; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 195,0, 147,5, 142,1, 127,9, y 126,5 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 100,2, 52,7, 47,3, 33,1, y 31,7 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 30; y un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la figura 31, en donde la señal en la 13C NMR de estado sólido que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente de 94,8 ± 1 ppm.
43. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 42, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,1, 8,2, 9,1, 13,8 y 16,0 ± 0,2 grados dos theta.
44. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 y 43, en donde la forma cristalina también se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 11,1, 21,3 y 23,6 ± 0,2 grados dos theta.
45. La tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicacociones 42 a 44, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV y V.
46. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 45, en donde la forma cristalina tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 6,0%-15,0% en peso .
47. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 46, en donde la forma cristalina tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 1,0%-3,0% en peso .
48. Un proceso para la preparación de la Forma VIII de Tigeciclina que comprende: proporcionar una solución de Tigeciclina en diclorometano (DCM) reduciendo el volumen de una solución de Tigeciclina en diclorometano y mezclar un éster de C -7, un alcano de C5-i0, o un éter de C4-i0 con la solución en diclorometano para obtener un precipitado.
49. El proceso de acuerdo con la reivindicación 48, en donde el éster de C - es acetato de etilo, el alcano de C5-i0 es n-heptano y el éter de C4-i0 es éter di-n-butílico .
50. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma X, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,6, 9,4, 14,4, 15,5 y 16,5 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,6, 9,4, 10,7, 14,4, 15,5 y 16,5 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 8; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 194,2, 192,1, 147,9, 142,9, 125,8, y 116,0 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 99,0, 96,9, 52,7, 47,7, y 30,6 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 34; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 35, en donde la señal en la 13C NMR que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,2 ± 1 ppm.
51. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 50, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,6, 9,4 10,7, 14,4, 15,5 y 16,5 ± 0,2 grados dos theta .
52. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 y 51, en donde la Tigeciclina cristalina también se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 8,6, 11,6 y 21,6 + 0,2 grados dos theta.
53. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, en donde la forma cristalina tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 12, 5%-13, 5% en peso.
54. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 53, en donde la forma cristalina tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 0,2%-1,0% en peso .
55. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV y V.
56. Un proceso para la preparación de la Forma X de Tigeciclina que comprende proporcionar una mezcla de la Forma I de Tigeciclina y metil etil cetona (MEK) como un solvente, y mantener la mezcla durante por lo menos 10 minutos para obtener la Forma X.
57. El proceso de acuerdo con la reivindicación 56, en donde la mezcla se mantiene durante 10 minutos a 10 horas.
58. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XI, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,2, 8,4, 13,0, y 17,0 + 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,2, 8,4, 13,0, 17,0, y 18,5 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 9; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 194,3, 177,9, 175,2, 142,1, y 131,9 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 96,7, 80,3, 77,6, y 34,3 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 36; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 37, en donde la señal en la 13C NMR que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 97,6 ± 1 ppm.
59. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,2, 8,4, 13,0, 17,0 y 18,5 ± 0,2 grados dos theta.
60. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 58 y 59, también carcterizada por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 11,1, 16,3, 19,8 ± 0,2 grados dos theta.
61. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, en donde la forma tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre un 10,5%-13,5% en peso .
62. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 61, en donde la forma cristalina tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 0,2%-4,5% en peso .
63. La Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 62, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV y V.
64. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 63, en donde la forma cristalina es de color amarillo, que tiene una relación de G:R inferior a 1,8.
65. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 64, en donde la forma cristalina es de color amarillo, y tiene una relación de G:R inferior a 1,3.
66. Un proceso para la preparación de la Forma XI de Tigeciclina que comprende: suspender Tigeciclina en 2 -metiltetrahidrofurano y mantener la suspensión a temperatura ambiente durante un período de 6 a 36 horas para obtener la Forma XI de tigeciclina.
67. El proceso de acuerdo con la reivindicación 66, en donde la cantidad de 2 -metiltetrahidrofurano es una relación de 10a 30 volúmenes, en relación con la cantidad de Tigeciclina.
68. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XII, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 5,2, 8,2, 12,8 y 15,5 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 5,2, 8,2, 12,8, 15,5 y 20,4 + 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 10; un espectro de 13C N R de estado sólido con señales a 192,5, 174,2, 147,3, 131,0 y 114,5 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 96,6, 78,3, 51,4, 35,1 y 18,6 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 38; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 39, en donde la señal en la 13C NMR que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,9 ± 1 ppm. La Forma XII se puede caracterizar además por un patrón de XRD de polvo con unoo más picos seleccionados de la lista formada por 18,7, y 21,8 ± 0,2 grados dos theta.
69. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 68, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 5,2, 8,2, 12,8, 15,5 y 20,4 ± 0,2 grados dos theta.
70. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 68 y 69, en donde la forma cristalina se caracteriza además por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 18,7 y 21,8 ± 0,2 grados dos theta.
71. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 68 a 70, en donde la forma cristalina tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 7,5%-10,5% en peso .
72. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 68 a 71, en donde la forma cristalina tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 1,0&-2,5% en peso .
73. La Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 68 a 72, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV y V.
74. Un proceso para la preparación de la Forma XII de Tigeciclina que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina e isopropanol ; cristalizar Tigeciclina desde la solución; y recuperar la forma XII cristalina.
75. El proceso de acuerdo con la reivindicación 74, la cristalización comprende enfriar la solución a una temperatura de 30°C a -10°C.
76. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 y 75, en donde la cantidad de isopropanol está en la relación de volumen de 10 a 30 volúmenes en relación con la Tigeciclina.
77. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 76, en donde la solución se obtiene mezclando isopropanol caliente y Tigeciclina.
78. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XIII, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 8,2, 16,4, 18,8 y 20,6 + 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 11; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 192,7, 170,8, 130,6, 124,9 y 114,4 + 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 97,1, 75,2, 35,0, 29,3, 29,3 y 18,8 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 40; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 41, en donde la señal en la 13C NMR de estado sólido que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,6 ± 1 ppm.
79. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 78, en donde la forma cristalina se caracteriza además por un patrón de XRD de polvo con picos a 5,2, 10,3 y 15,4 ± 0,2 grados dos theta.
80. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 78 y 79, en donde la forma cristalina tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 6,0%-8,0% en peso .
81. La Forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 78 a 80, en donde la forma cristalina tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 1,0%-3,5% en peso .
82. La Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 78 a 81, que tiene menos del 10% de la Formas I, II, III, IV y V.
83. Un proceso para la preparación de la Forma XIII de Tigeciclina que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina y etanol o n-propanol; cristalizar Tigeciclina desde la solución; y recuperar la forma XIII cristalina.
84. El proceso de acuerdo con la reivindicación 83, en donde la cristalización comprende 'enfriar la solución a una temperatura de 30°C a -10°C.
85. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 83 y 84, en donde la cantidad de etanol o n-propanol está en una relación de volumen de 20 a 50 volúmenes en relación con la Tigeciclina .
86. El proceso de acuerdo con la reivindicación 85, en donde la cantidad de etanol está en una relación de volumen de 40 volúmenes en relación con la Tigeciclina.
87. El proceso de acuerdo con la reivindicación 85, en donde la cantidad de n-propanol está en una relación de volumen de 20 volúmenes en relación con la Tigeciclina.
88. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 83 a 86, en donde la solución se obtiene mezclando el etanol y la Tigeciclina .
89. Un proceso para la preparación de la Forma XV de Tigeciclina que comprende mantener a temperatura ambiente Tigeciclina sólida bajo una atmósfera de acetonitrilo durante un período de 5 a 10
90. Un proceso para la preparación de la Forma XV de Tigeciclina que comprende proporcionar una mezcla de Tigeciclina y y de 10 a 30 volúmenes de acetonitrilo enfriado con hielo, y mantener la mezcla a una temperatura de -5°C a 5°C durante un período de 30 minutos a 4 horas .
91. El proceso de acuerdo con la reivindicación 90, en donde el período es de 1 hora.
92. Un proceso para la preparación de la Forma XVII de Tigeciclina que comprende proporcionar una solución acuosa de Tigeciclina, ajustar el pH de la solución obtenida de 7 a 8 y agregar THF, extraer con diclorometano (DCM) ; secar el extracto orgánico para obtener una suspensión de Tigeciclina; filtrar la suspensión; y lavar el filtrado con heptano.
93. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XVIII, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,2, 14,4, 15,2 y 16,7 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,4, 9,2, 14,4, 15,2 y 16,7 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 14; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 175,0, 148,4, 142,8, 126,0 y 109,3 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 79,6, 53,0, 47,4, 30,6 y 13,9 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 42; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 43, en donde la señal en la 13C NMR de estado sólido que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,4 + 1 ppm.
94. La forma cristalina de tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 93, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,4, 9,2, 14,4, 15,2 y 16,7 + 0,2 grados dos theta.
95. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 92 y 93, en donde la forma cristalina también se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 10,5, 11,9, 17,8 y 19,5 ± 0,2 grados dos theta.
96. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 93 a 95, en donde la forma cristalina tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 10,0%-12,5% en peso.
97. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 93 a 96, en donde la forma cristalina tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 1,0%-5 , 0% en peso .
98. La Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 93 a 97, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV y V.
99. Un proceso para la preparación de la Forma XVIII de Tigeciclina que comprende proporcionar una solución acuosa de Tigeciclina, ajustar el pH de la solución obtenida de 7 a 8 y agregar un éter cíclico de C-7, extraer con diclorometano (DCM) ; secar el extracto orgánico para obtener una suspensión de Tigeciclina; filtrar la suspensión y lavar la suspensión con DCM para obtener un filtradlo inicial; concentrar el filtrado inicial; y enfriar el filtrado inicial concentrado para obtener la forma XVIII de Tigeciclina.
100. El proceso de acuerdo con la reivindicación 99, en donde el éter cíclico de C4-7 es THF .
101. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 99 y 100, en donde el enfriamiento comprende agitar el filtrado inicial concentrado durante 15 minutos a 2 horas a una temperatura de -5°C a 10°C.
102. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XIX, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por 8,4, 9,1, 14,1 y 15,7 + 0,2 grados dos theta; y un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 15.
103. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reividicación 102, en donde la forma cristalina se caracteriza también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 4,3, 10,7, 11,6, 12,5, 16,6 y 18,2 ± 0,2 grados dos theta.
104. La Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 102 y 103, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV y V.
105. Un proceso para la preparación de la Forma XIX de Tigeciclina que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina en diclorometano (DCM) , reducir el volumen de la solución, agregar un hidrocarburo aromático de C5-8, evaporar parcialmente el solvente desde la solución para obtener una suspensión y filtrar la suspensión para obtener la Forma XIX de Tigeciclina .
106. El proceso de acuerdo con la reivindicación 105, en donde el hidrocarburo aromático de C5-8 es tolueno.
107. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 105 y 106, en donde la reducción del volumen es secando sobre un secante inerte.
108. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 105 a 107, en donde el tolueno se agrega en una cantidad para obtener un volumen total de 1 a 6 veces el volumen de la solución original .
109. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XX, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 7,0, 8,8, 10,0 y 17,5 ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de XRD de polvo sustancialmene como se ilustra en la Figura 16.
110. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 109, en donde la forma cristalina se caracteriza además por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 17,9 y 20,5 ± 0,2 grados dos theta.
111. La Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 109 a 110, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV y V.
112. Un proceso para la preparación de la Forma XX de Tigeciclina que comprende proporcioanr una solución de Tigeciclina en dielorómetaño (DCM) ; reducir el volumen de la solución; agregar un éter de C4-i0; evaporar parcialmente el solvente desde la solución para obtener una suspensión; filtrar la suspensión y mantener el filtrado a temperatura ambiente durante un período de 6 a 16 horas para obtener la Forma XX de Tigeciclina.
113. El proceso de acuerdo con la reivindicación 112, en donde el éter de C4-i0 es éter di -n-butílico .
114. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 112 y 113, en donde se agrega di-n-butilo en una cantidad para obtener un volumen total de 1 a 6 veces el volumen de la solución original .
115. Un proceso para la preparación de la Forma XXI de Tigeciclina que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina en DCM; reducir el volumen de la solución; agregar acetato de etilo o acetonitrilo; evaporar parcialmente el solvente desde la solución para obtener una suspensión, preferentemente a la mitad de su volumen original; agitar la suspensión a una temperatura de -5°C a 10°C durante 15 minutos a 4 hroas para obtener la Forma XXI de Tigeciclina.
116. El proceso de acuerdo con la reivindicación 115, en donde se agrega acetonitrilo en una cantidad para obtener un volumen total de 1 a 6 veces el volumen de la solución original .
117. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 115 a 116, en donde la evaporación parcial del solvente es a la mitad de su volumen original .
118. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 115 a 117, en donde la temperatura es de 0°C-5°C durante 30 minutos .
119. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXII, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,5, 10,4, 13,2 y 14,0 + 0,2 grados dos theta un patrón de XRD de polvo con picos a 9,5, 10,4, 13,2, 14,0, 15,1 y 16,7 ± 0,2 grados dos theta y un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 18.
120. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 119, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,5, 10,4, 13,2, 14,0, 15,1 y 16,7 + 0,2 grados dos theta.
121. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 119 y 120, en donde la forma cristalina se caracteriza además por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 5,2, 15,6, y 17,9 ± 0,2 grados dos theta.
122. La Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 119 a 121, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV y V.
123. Un proceso para la preparación de la Forma XXII de Tigeciclina que comprende proporcionar la forma IX de Tigeciclina y mantener la forma IX de Tigeciclina durante un período de 5 a 10 días bajo una humedad relativa del 100% a temperatura ambiente.
124. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXIII, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,1, 10,0, 13,5 y 17,4 + 0,2 grados dos theta un patrón de XRD de polvo con picos a 9,1, 10,0, 13,3, 17,4, y 19,2 ± 0,2 grados dos theta y un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 19.
125. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 124, en donde la forma cristalina secaracteriza por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,1, 10,0, 13,3, 17,4 y 19,2 ± 0,2 grados dos theta.
126. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 124 y 125, en donde la forma cristalina se caracteriza también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 11,6, 15,5 y 20,0 ± 0,2 grados dos theta.
127. La Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 124 a 126, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV y V.
128. Un proceso para la preparación de la Forma XXIII de Tigeciclina que comprende proporcionar la Forma VII de Tigeciclina y mantener la Forma VII de Tigeciclina durante un período de 5 a 10 días bajo una humedad relativa del 0% a temperatura ambiente.
129. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXV, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 8,5, 12,7, 16,1 y 16,8 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo con picos a 4,3, 8,5, 10,5, 12,7, 16,1 y 16,8 ± 0,2 grados dos theta; un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 21; un espectro de 13C NMR de estado sólido con señales a 196,0, 194,8, 192,6, 174,0 y 142,5 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 101,0, 99,8, 97,6, 79,0 y 47,5 + 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 46; y un espectro de 13C NMR de estado sólido ilustrado en la Figura 47, en donde la señal en la 13C NMR que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm es, normalmente, a 95,0 ± 1 ppm.
130. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 129, en donde la forma cristalina se caracteriza también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados de la lista formada por 14,1, 15,0, 18,7, 19,4 y 21,2 ± 0,2 grados dos theta.
131. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 129 y 130, en donde la forma cristalina tiene una pérdida de peso, medida mediante TGA, de entre el 9,0%-10,0% en peso.
132. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 129 a 131, en donde la forma cristalina tiene un contenido de agua, medido mediante KF, de entre el 1,0%-2,0% en peso .
133. La Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 129 a 132, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV y V.
134. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 129 a 133, en donde la forma cristalina se caracteriza también por una pérdida de peso del 9,5% a una temperatura de 25°C a 180 °C como se determina mediante TGA.
135. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 132, en donde la forma cristalina se caracteriza además por un contenido de agua del 1,6%, determinado mediante Karl Fisher.
136. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 129 a 135, en donde la forma cristalina es un solvato de acetato de etilo.
137. Un proceso para la preparación de la Forma XXV de Tigeciclina cristalina que comprende exponer la Forma I cristalina de Tigeciclina en el 0% al 20% de humedad relativa a una temperatura de 15 °C a 30 °C durante 1 día a 7 días.
138. El proceso de acuerdo con la reivindicación 137, en donde la exposición de la forma I cristalina es al 0% de humedad relativa y a tamperatura ambiente durante 7 días.
139. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXVI, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 6,0, 7,0, 9,1 y 10,1 ± 0,2 grados dos theta.
140. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 139, en donde la forma cristalina se caracteriza además por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados del grupo formado por 4,6 y 12,1 ± 0,2 grados dos theta .
141. La Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 139, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV y V.
142. Un proceso para la preparación de la Forma XXVI de Tigeciclina que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina en diclorometano (DCM) ; evaporar la solución hasta la saturación; agregar la solución saturada de Tigeciclina en DCM a heptano frío; y agitar la suspensión resultante durante 1 a 5 días a una temperatura de -5°C a 10°C.
143. El proceso de acuerdo con la reivindicación 142, en donde el agregado de la solución saturada de Tigeciclina en DCM a heptano frío es gota a gota.
144. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 142 y 143, en donde la suspensión resultante se agita durante 2 días a una temperatura de 0°C a 5°C.
145. Una forma cristalina de Tigeciclina, designada Forma XXVII, caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 8,3, 8,9, 10,6, 13,6 y 15,8 ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de XRD de polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 23.
146. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 145, en donde la forma cristalina se caracteriza también por un patrón de XRD de polvo con uno o más picos seleccionados del grupo formado por 4,0 y 11,0 ± 0,2 grados dos theta .
147. La Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 145 y 146, que tiene menos del 10% de las Formas I, II, III, IV y V.
148. La forma cristalina de Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 145 a 147, en donde la forma cristalina es de color amarilla, que tiene una relación de G:R inferior a 1,8.
149. Un proceso para la preparación de la Forma XXVII de Tigeciclina que comprende proporcionar una solución de Tigeciclina en diclorometano (DCM) ; reducir el volumen de la solución; agregar acetato de etilo para obtener una suspensión; concentrar y enfriar la suspensión durante 15 minutos a 2 horas a una temperatura de -5°C a 10°C para obtener la forma I húmeda; suspender la forma I a una temperatura de 20°C-25°C durante un período de 8 a 16 horas, que da la forma XXVII.
150. El proceso de acuerdo con la reivindicación 149, en donde la reducción del volumen es secando sobre un secante inerte.
151. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 149 y 150, en donde el enfriamiento de la suspensión es durante 30 minutos a 0°C-5°C.
152. Un proceso para la preparación de Tigeciclina amorfa que comprende agitar una suspensión de Tigeciclina en acetato de metilo durante por lo menos 6 horas para obtener Tigeciclina amorfa .
153. Un proceso para la preparación de Tigeciclina amorfa que comprende proporcionar una solución de metil iso-butil cetona y mezclar n-heptano para obtener Tigeciclina armorfa precipitada.
154. Un proceso para preparar la forma amorfa de Tigeciclina que comprende exponer la Forma I de Tigeciclina a una humedad relativa del 80% al 100% a temperatura ambiente durante 1 día a 9 días para obtener Tigeciclina.
155. Una Tigeciclina que tiene una relación de G:R inferior a 1,8, con la condición de que la Tigeciclina no sea la Forma I de Tigeciclina cristalina caracterizada por datos seleccionados del grupo formado por un patrón de XRD de polvo con picos a 4,2, 9,1, 11,4, 14,0 y 15.7 ± 0,2 grados dos theta; un espectro de 13C NMR con señales a 192,8, 174,1, 146,8, 129,5, y 125,8 ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra en la gama de desplazamientos químicos de 90 a 210 ppm de 97,7, 79,0, 51,7, 34,4, y 30,7 ± 0,1 ppm; un espectro de 13C NMR de estado sólido que se ilustra en la Figura 26; y un espectro de 13C NMR que se ilustra en la Figura 27, en donde la señal en la 13C NMR de estado sólido que presenta el desplazamiento químico más bajo en la gama de desplazamiento químico de 90 a 210 ppm es, normalmente a 95,1 ± 1 ppm .
156. La Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 155, en donde la relación de G:R es inferior a 1,4.
157. La Tigeciclina de acuerdo con la reivindicación 156, en donde la relación de G:R es inferior a 1,3.
158. La Tigeciclina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 155 a 157, que es una forma cristalina seleccionada del grupo formado por: Forma VI, XI, XV y XVII.
159. Una formulación farmacéutica que comprende una o más cualquiera de las Formas VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XVIII, XIX, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI y XXVII cristalinas de Tigeciclina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .
160. Una composición farmacéutica que comprende una o más cualquiera de las Formas III, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XV, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV y XXVII cristalinas y amorfa de Tigeciclina preparadas mediante los procesos de acuerdo con las reivindicaciones 10-11, 20-22, 31-41, 48-49, 56-57, 66-67, 74-77, 83-92, 99-101, 105-108, 112-118, 123, 128, 137-138, 142-144, 149-154 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
161. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende combinar una o más Tigeciclinas cristalinas seleccionadas de la lista formada por las Formas VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XVIII, XIX, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, y XXVII con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
162. El uso de una Tigeciclina cristalina seleccionada de la lista formada por las Formas VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIX, XX, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, y XXVII de la presente invención, para la fabricación de una compoisición farmacéutica.
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