[go: up one dir, main page]

MX2008009512A - Derivados de piperidinilo como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina. - Google Patents

Derivados de piperidinilo como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.

Info

Publication number
MX2008009512A
MX2008009512A MX2008009512A MX2008009512A MX2008009512A MX 2008009512 A MX2008009512 A MX 2008009512A MX 2008009512 A MX2008009512 A MX 2008009512A MX 2008009512 A MX2008009512 A MX 2008009512A MX 2008009512 A MX2008009512 A MX 2008009512A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
cr8r8
alkyl
rcf3
aryl
heterocyclyl
Prior art date
Application number
MX2008009512A
Other languages
English (en)
Inventor
John V Duncia
Dharmpal S Dodd
John Hynes
Percy H Carter
Daniel S Gardner
Cullen L Cavallaro
Rui-Qin Liu
Joseph B Santella
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of MX2008009512A publication Critical patent/MX2008009512A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La presente solicitud describe moduladores de piperidinilo substituidos de MIP-1 o CCR-1 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, se describen métodos para tratar y prevenir trastornos inflamatorios tales como asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes, tales como artritis reumatoide y rechazo al transplante, usando los moduladores.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINILO COMO MODULADORES DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR DE QUIMIOCINA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere generalmente a moduladores de la actividad del receptor de quimiocina, composiciones farmacéuticas que contienen el mismo, y métodos de uso del mismo como agentes para el tratamiento y prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y rechazo al transplante.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las quimiocinas son citoquinas quimiotácticas , de peso molecular de 6-15 kDa, que se liberan por una amplia variedad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos (revisión en: Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445 y Rollins, Blood, 1997, 90, 909-928. Estas son las dos principales clases de quimiocinas, CXC y CC, dependiendo de cual de las primeras dos cisteínas en la secuencia de aminoácido se separan por un aminoácido sencillo (CXC) o están adyacentes (CC) . Las quimiocinas CXC, tales como interleucina 8 (IL-8), proteína 2 activada por neutrófilo (NAP-2) y proteína activada estimuladora del crecimiento de melanoma (MGSA) son quimiotácticas REF. : 194875 primariamente para los neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC, tales como RANTES, ??-?a, ???-?ß, las proteínas quimiotácticas de monocito (MCP-1, MCP-2, CP-3, MCP-4, y MCP-5) y las eotaxinas (-1 y -2) son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas y basófilos. También existen las quimiocinas linfotactina-1 , linfotactina-2 , (ambas quimiocinas C) , y fractalquina (una quimocina CX3C) que no caen en ambas de las subfamilias de quimocina principales. Las quimiocinas se enlazan a receptores de superficie celular específicos que pertenecen a la familia de proteínas de siete dominios de transmembrana acopladas a la proteína G (revisión en Horuk, Trends Pharm. Sci., 1994, 15, 159-165) que se llaman "receptores de quimiocina". En el enlace de estos ligandos similares, los receptores de quimiocina transducen una señal intracelular a través de las proteínas G triméricas asociadas, lo que resulta en, entre otras respuestas, un rápido incremento en la concentración de calcio intracelular, cambios en la forma celular, incremento en la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación y promoción de la migración celular. Hay al menos diez receptores de quimiocina humana que se enlazan o responden a quimiocina CC con los siguientes patrones característicos (revisado en Zlotnik and Oshie Immunity 2000, 12, 121) : CCR-1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") [MIP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, et al., Cell 1993, 72, 415-425 and Luster, New Eng. J. Med., 1998, 338, 436-445); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2B" o "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B" ) [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1994, 91, 2752-2756, and Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3") [eotaxina-1, eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere, et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494, and Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [TARC, MDC] (Power et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 19495-19500, and Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-5 (o "CKR-5" o "CC-CKR-5") [MIP-la, RANTES, MIP-?ß] (Sansón, et al., Biochemistry 1996, 35, 3362-3367); CCR-6 (o "CKR-6" o "CC-CKR-6") [LARC] (Baba et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893-14898); CCR-7 (o "CKR-7" o "CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 634-644); CCR-8 (o "CKR-8" o "CC-CKR-8") [1-309] (Napolitano et al., J. Immunol. 1996, 157, 2759-2763); CCR-10 (o "CKR-10" o "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini et al., DNA y Cell Biol. 1997, 16, 1249-1256); y CCR-11 [MCP-1, MCP-2, y MCP-4] (Schweickert, et al., Biol. Chem 2000, 275, 90550) .
Además de los receptores de quimiocina de mamíferos, los citomegalovirus de mamífero, virus del herpes y virus de viruela, se han mostrado que expresan, en células infectadas, proteínas con las propiedades de enlace de los receptores de quimiocina (revisión por Wells and Schwartz, Curr. Opin, Biotech. 1997, 8, 741-748). Las quimiocinas CC humanas, tales como RANTES y MCP-3, pueden causar una rápida movilización del calcio por medio de estos receptores viralmente codificados. La expresión de los receptores puede tolerar la infección al permitir la subversión de la vigilancia del sistema inmune normal y respuesta a una infección. Adicionalmente, los receptores de quimiocina humanos, tales como CXCR4, CCR2 , CCR3, CCR5 y CCR8, pueden actuar como co-receptores para la infección de células de mamífero por microbios como con, por ejemplo, el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) . Los receptores de quimiocina y sus similares están implicados como mediadores importantes de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunoreguladoras, que incluyen el asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y aterosclerosis (revisado en P. H. Cárter, Current Opinión in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi, et al, Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders and Tarby, Drug Disc. Today 1994, 4, 80; Premack and Schall, Nature Medicine 1996, 2, 1174). Por ejemplo, el quimioatrayente de monocito de quimiocina 1 (MCP-1) y su Receptor de Quimiocina 2 CC (CCR-2) juegan un papel esencial en atraer leucocitos a los sitios de inflamación y posteriormente en activar estas células. Cuando la quimiocina MCP-1 se enlaza a CCR-1, se induce un incremento rápido en la concentración de calcio intracelular , se incrementa la expresión de las moléculas de adhesión celular, desgranulación celular, y la promoción de la migración de leucocitos. Además, la demostración de las propiedades quimiotácticas del ???-1a en humanos que se proporcionan experimentalmente . Los sujetos humanos, cuando se inyectan intradérmicamente con MIP-la, experimentando un rápida y significativa afluencia de leucocitos al sitio de inyección (Brummet, M. E. J. Immun. 2000, 164, 3392-3401) . La demostración de la importancia de la interacción MCP-?a/CCR-l se ha proporcionado por experimentos con ratones genéticamente modificados. Los ratones MCP-la-/- tuvieron números normales de leucocitos, pero no son capaces de reclutar monocitos en los sitios de inflamación después del estimulo inmunitario (Cook, D., et al., Science. 1995, 269, 1583-1585) . Recientemente, los ratones MIP-la-/- mostraron resistencia a la artritis inducida por el anticuerpo de colágeno (Chintalacharuvu, S. R. Immun. Lett . 2005, 202-204).
Similarmente, los ratones CCR-1-/- no fueron capaces de reclutar neutrofilos cuando se estimulan con ???-?a in vivo; sin embargo, los neutrofilos de sangre periféricos de los ratones nulos CCR-1 que no migran en respuesta al ???-?a (Gao, B. et al. J. exp. Med. 1997, 185, 1959-1968), por ello demostrando la especificidad de la interacción MIP-la/CCR-1. La viabilidad y generalmente la salud normal de los animales MIP-la-/- y CCR-1-/- es notablemente, en que la disrupcion de la interacción ??-?a/CCR-l no induce la crisis fisiológica. Tomados juntos, estos datos llevan a la conclusión de que las moléculas que bloquean las acciones del MIP-la deberán ser útiles en tratar un número de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios . Esta hipótesis ha sido validada en un número de diferentes modelos de enfermedades de animales, como se describe a continuación. Se conoce que MCP-1 es elevado en el fluido sinovial y la sangre de los pacientes con artritis reumatoide (Alisa Koch, et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 921-928). Por otro lado, diversos estudios han demostrado el valor terapéutico potencial del antagonismo de la interacción ???-?a/CCRl en el tratamiento de la artritis reumatoide (Pease, J. E. & Horuk, R. Expert Opin. Invest. Drugs 2005, 14, 785-796) . Un anticuerpo para el MIP-la se mostró que alivia la encefalitis autoinmunitaria experimental (EAE) , un modelo de esclerosis múltiple, en ratones (Karpus, W. J. et al., J. Immun. 1995, 5003-5010) . Similarmente , los síntomas de enfermedades inflamatorias podrían controlarse por medio de la administración directa de los anticuerpos por el ???-?a a los ratones con artritis inducida por colágeno (Lukacs, N. W., et al., J. Clin. Invest. 1995, 95, 2868-2876). Se deberá notar que el CCR-1 también es el receptor para los quimiocinas RANTEs, MCP-3, HCC-1, Lkn-l/HCC-2, HCC-4 y MPIF-1 (Cárter, P. H. Curr. Opin Chem. Bio. 2002, 6, 510-525) . Ya que se presume que los nuevos compuestos de la presente invención descritos en la presente antagonizan el ???-?a al enlazarse al CCR-1 receptor, puede ser que estos compuestos también son antagonistas efectivos de las acciones del ligando anteriormente mencionado que se media por el CCR-1. En consecuencia, cuando se hace referencia en la presente al "antagonismo del ???-1a", se supone que es equivalente al "antagonismo de la estimulación de quimiocina del CCR-1". Por ejemplo, la demostración de las propiedades quimiotácticas de los RANTES en humanos se ha proporcionado experimentalmente . Los sujetos humanos, cuando se inyectan intradérmicamente con RANTES, experimentan una afluencia de eosinofilos al sitio de inyección (Beck, L. A. et al. J. Immun. 1997, 159, 2962-2972) . Similarmente, un anticuerpo RANTES demuestra la habilidad para aliviar los síntomas de la enfermedad en la artritis inducida por el modelo del adyuvante de la rata (AlA) (Barnes, D. A. et al. J. Clin Invest. 1998, 101, 2910-2919). Los resultados similares se obtienen cuando se usa un antagonista derivado del péptido de la interacción RA TES/CCR-1 en los modelos de enfermedad tanto de ratas AIA (Shahrara, S. et al. Arthritis & Rheum. 2005, 52, 1907-1919) y ratón CIA (Plater-Zyberk, C. et al. Imm. Lett. 1997, 57, 117-120) de la inflamación de articulación . Recientemente, se ha descrito un número de grupos que describen el desarrollo de los antagonista de la molécula pequeña de ???-?a (revisados en: Carson, K. G., et al., Ann. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149-158).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En consecuencia, la presente proporciona antagonistas o agonistas /antagonistas parciales novedosos de la actividad del receptor CP-?a o CCR-1, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos . La presente invención proporciona un método para tratar la artritis reumatoide y rechazo al transplante, que comprende administrar a un hospedero que necesite de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos . La presente invención proporciona un método para tratar enfermedades inflamatorias, que comprende administrar a un hospedero que necesite de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención proporciona derivados cíclicos novedosos para usarse en la terapia. La presente descripción proporciona el uso de derivados cíclicos novedosos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Estas y otras características de la invención, las cuales serán aparentes durante la siguiente descripción detallada, se han realizado por los inventores descubriendo que los derivados de piperidinilo substituidos de la presente invención son moduladores efectivos del ???-a y actividad de quimiocina.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula (I): o estereoisómeros o profármacos o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: la linea punteada representa un enlace doble opcional 0 0 0 o ii ii ii il T es —C— , —C-0- , —C-N ? o —S— ; Re 0 Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi0, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S (0)3H, -P (0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S (0)2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0) (CR8R8) rRio, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -OC (=0) (CR8R8 ) rR10, -C (=NRi4) NR9R9, NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (O) 2NR9C (O) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rit,; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (0) 0R6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR10, -NR9C(0)H, NR9C(0) (CR8R8)rRi0, -OC (0) (CR8R8) rR10, -NHC ( =NR14 ) NR14R14 , S (=0) (CR8R8) rRio, -S(0)2(CR8R8)rRio, -NR9C (=0) 0R8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o alquenilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R3, cada que se presenta, es alquilo o cualquiera de dos R3 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros; W es hidrógeno, F, -OH, -CN, -NH2; R5 es halo, -CN o -Oalquilo o W y un R5 se toman juntos con los átomos de carbono los cuales cada uno se enlazan para formar un oxigeno de 3 hasta 6 miembros que contienen el anillo en donde el anillo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; Re, cada que se presenta, es ¦ independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, < alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0)OH, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8)rRi4, "OH, -SH, -S (CR8R8)rR14, -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C (=0)NRi4Ri4, -NR Ri4, -S (O) 2NRi4Ri4 , -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NRi4S (0)2R6, -S (0)2NRi4C(=0)OR6, -S (0) 2NRi4C (=0) NRi4Ri4, -C(=0)NR14S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi4, -NR14C (=0)H, NRi4C(=0) (CR8R8)rRi4, -0C(=0) (CR8R8)rRi4, -C (=NR14 ) NRi4R14, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S ( 0 ) 2 ( CR8R8 ) rRi4 , NR1 C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa, y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa/ cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rR14, -0(CF2)rCF3, -0 (CR8R8) rRi4, "OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S (0) 3H, -P(0) 3H2, -C (0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C(0)NRi4S (0)2R6, -S (0)2NRi4C(0)OR6, -S (0) 2NRi4C (0) NRi4Ri4, C (0)NRi4S (0)2 (CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rRi4, -NRi4C(0)H, NRi4C(0) (CR8R8)rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NRi4 ) R14R14 , NHC(=NRi4)NR14Ri4, -S ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C (=0) 0R8, -NRi S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo ; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-3 ; y r es 0-5. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos que tienen la fórmula (la): (la). En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: o o o o II II II II T es C— —C—O— C—N i o S I I ' R8 0 Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (0)OH, -C(=0)0(CR8R8)r io, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S (0)3H, -P(0) 3H2, -C (=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S (0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) r 10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rR10, -0C(=0) (CR8R8)rR10, -C (=NR14 ) NR9R9, NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8 ) rR10, NR9C (=0)OR8, -NR9S (02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rlb; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (0) 0H, C (=O)O (CR8R8)rRi0, -0 (CF2) rCF3, -0 ( CR8R8 ) rRi0 , -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S (0) 3H, -P (0) 3H2, -C (=0) NR9R9, -NR9R9 , S (0) 2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, -C ( 0 ) NR9S ( 0 ) 2R6 , S (0) 2NR9C (0) 0R6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, -C ( 0 ) NR9S ( 0 ) 2 ( CF2 ) rCF3 , -C (0) (CR8R8) rRi0, -NR9C (0) H, -NR9C ( 0 ) ( CR8R8 ) rR10 , OC (0) (CR8R8) rRio, -C ( =NRi4 ) NR9R9 , -NHC ( =NRi4 ) NRi4Ri4 , S (0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, -NR9C(0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o alquenilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R3, cada que se presenta, es alquilo o cualquiera de dos R3 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros; es hidrógeno, F, -OH, -NH2; R5 es halo, -CN o -Oalquilo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rga, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2 , -C(0)OH, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C(0) NRi4R14, -NR14Ri4 , -S (0) 2NRi 4 Ri4 , -NRi4 S (0) 2 (CF2) rCF3, C(0)NR14S(0)2R6, -S (0)2NR14C(0)OR6, -S (0) 2NR14C (0) NR14R14, C(0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rRi4, -NR14C(0)H, NRi4C(0) (CR8R8)rR14, -0C (0) (CR8R8) rR14, -C ( =NR14 ) NR14R14 , NHC( =NRi4)NR14Ri4, -S (0) (CR8R8) rRi4, - S (0) 2 (CR8R8) rR14 , NRi4C(0)OR8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio , cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa r y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2 , -C(0)0H, -C(=0)0(CR8R8 ) rRi4 , -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8 ) rRi4 , -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S(0)3H, -P(0)3H2 -C(0)NR14R14, -NR14R14, -S (0)2NR14Ri4, -NRi4S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0) NR14S (0) 2R6, -S (0) 2NRi4C (0) 0R6, -S (0) 2NRi4C (0) NRi 4Ri4 , C(0)NRi4S(0) 2 (CF2)rCF3, -C ( 0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , -NR14C(0) H, NRi4C(0) (CR8R8)rRi4, -0C(0) (CR8R8)rRi4, -C (=NR14 ) NR14Ri4 , NHC (=NRi4) NRi4Ri4, -S (0) (CR8R8) rR14, . -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C(0) OR8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-4. En aún otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: o o o II II II T es —C— , —C-O- , o —C-N · R8 Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0) OH, -C (=0) O (CR8R8) rR10, -0(CF2) rCF3, -O (CR8R8) rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C(=0) NR9R9, -NR9R9, -S(0) 2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S (0)2NR9C(0)OR6, -S (O) 2NR9C (O) NR9R9, C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRio, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -0C(=0) (CR8R8)rRio, -C (=NR14) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rib; Rib cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0)NR9S (0)2R6, -S(0)2NR9C(0)OR6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(0)H, NR9C(0) (CR8R8)rRio, -0C (0) (CR8R8) rR10, -C (=NR14) NR9R9, NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R3, cada que se presenta, es alquilo o cualquiera de dos R3 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros; W es hidrógeno, F, -OH, -NH2; R5 es halo o -CN; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; Ra, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rga, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, C(0)NRi4S(0)2R6, -S (O) 2NR14C (O) 0R6, -S (O) 2NRi4C (O) NRi4R14 , C(0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0)H, NRi4C(0) (CR8R8)rRi4, -OC (O) (CR8R8) rR14, -C ( =NRi4 ) NRi4Ri4 , NHC(=NRi4)NR14Ri4, -S (0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0)OR8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa» y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R10a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rR14, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR14 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C(0)NRi4S(0)2R6, -S (0)2NRi4C(0)OR6, -S (0) 2NRi4C (0) NRi4Ri4, C(0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(=0)H, NR14C(=0) (CR8R8)rR14, -0C(=0) (CR8R8)rR14, -C ( =NR14 ) NR14R14 , NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S ( 0 ) 2 ( CR8R8 ) rRi4 , NRi4C (=0) 0R8, -NRi S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-3. En todavía aún otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: O O I I I I T es —C— O —C-N ; Re Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría , cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) O (CR8R8 ) rRio, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, C (O) NR9S (O) 2R6, -S (O) 2NR9C (O) OR6, -S (O) 2NR9C (O) NR9R9 , C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (O) (CR8R8) rRio, -NR9C(0)H, NR9C(0) (CR8R8)rRi0, -OC (O) (CR8R8) rRi0, -C (=NR14) NR9R9, NHC (=NRi4) NR14R14, -S(O) (CR8R8)rR10, -S (O) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (O) 2NR9C (O) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (O) O (CR8R8) rRio, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, CC=0) NR9S (O) 2R6, -S (O) 2NR9CC=0) OR6, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -NR9C(=0)H, -OC (=0) (CR8R8) rR10, C (=NR14) NR9R9, -NHC (=NRi4) NRi4R14, -S (=0) (CR8R8) rRio, S (0) 2 (CR8R8) rRio, -NRgC (=0) 0R8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R3, cada que se presenta, es alquilo o cualquiera de dos R3 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros; W es hidrógeno, F, -OH, -NH2; R5 es halo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; Re, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rga, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rR14, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR14 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C(0)NR14S(0)2R6, -S (0) 2NRi4C (0) 0R6, -S (0) 2NR14C (0) NRi4Ri4, C(=0)NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0)H, NR14C(=0) (CR8R8)rR14, -0C(=0) (CR8R8)rR14, -C ( =NR14 ) NRi4Ri4 , NHC (=NR14)NR14Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR14, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C(0)OR8, -NRi S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa, y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rioa^ cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0 (CR8R8) rRi4, "OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14 S ( 0 ) 2 ( C F2 ) rC F3 , -C (0) NR14S (0) 2R6, -S (0) 2 R1 C (0) 0R6, S (0) 2NRi4C (0) NR14R14, - C ( 0 ) NR14 S ( 0 ) 2 ( C F2 ) rC F3 , C (0) (CR8R8) rRi4, -NRi4C(0)H, -NR14C ( 0 ) ( CR8R8 ) rR14 , OC (0) (CR8R8) rRi4, -C (=NR14) NRi4Ri4 -NHC ( =NRi4 ) NR14R14 , S (0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, -NR14C ( 0 ) 0R8 , NRi4S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-2. En aún otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: O II T es C ; Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 RXa; Rla, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR10 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (0) 0R6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -0C(0) (CR8R8)rRio, -C (=NR14) NR9R9, NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rlb; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8Rg)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10 -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S (O) 2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (O) 2R6, -S (O) 2NR9C (=0) 0R6, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRi0, -OC (=0) (CR8R8) rRi0, -C (=NRi4) NR9R9, NHC (=NRi4)NRi4R14, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (O) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R3, cada que se presenta, es alquilo W es hidrógeno, -OH o -NH2; R5 es halo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0) OH, -C (=0) O (CR8R8) rR14, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8) rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C(0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14 , -NR14S ( 0 ) 2 ( CF2 ) rCF3 , C(0) NRi4S(0) 2R6, -S (0) 2NR14C(0) OR6, -S (0) 2NR14C (0) NRi4R14, C(=0) NR14S(0) 2 (CF2) rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0) H, NRi4C(=0) (CR8R8)rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rR14, -C (=NR14 ) NR14R14 , S(=0) (CR8R8) rRi4, -S(0) 2 (CR8R8) rR14, -NR14C (=0) 0R8, -NRi4S ( 02 ) R8 , ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 ioar y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioar cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rR14, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NRi4Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0)NRi4S (0) 2R6, -S (0) 2NR14C (0) 0R6, -S (0) 2NRi4C (0) Ri4Ri4, C(0)NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0)H, NRi4C (0) (CR8R8) rRi4, -0C (0) (CR8R8) rRn, -C (=NR14) NRX4Ri4, NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (0) (CR8R8) rR14, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C(0)OR8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-2. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: O II T es — c— * · Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Rla; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8)rRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S (0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rR10, -0C(=0) (CR8R8)rR10, -C (=NRi4) NR9R9, NHC(=NRi4)NR14Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (O) 2NR9C (O) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rRi0, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, "OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rR10, -0C(=0) (CR8R8)rRio, -C (=NRi4 ) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rR10 NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo; R3, cada que se presenta, es alquilo W es hidrógeno o - OH; R5 es halo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9 cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rga, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rR14, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -NR14Ri4, -S (O) 2NR14R14, -NRi4S (0) 2 (CF2) rCF3, -C (=0) NRi4S (0) 2R6, S(0)2NRi4C(=0)OR6, -S (0)2NRi4C(=0)NR14Ri4, C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi4, -NR14C(=0)H, NR14C(=0) (CR8R8)rRi4, -0C(=0) (CR8R8)rRi4, -C ( =NRi4 ) NR14R14 , NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa/ y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -CC=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S ( 0 ) 2 ( CF2 ) rCF3 , C (=0) NRi4S (0) 2R6, -S (0) 2 R14C (=0) 0R6, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14Ri4, C (=0) NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C (=0) (CR8R8) rR14, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NR14 ) NR14Ri4 , S (=0) (CR8R8) rRi4, -S(0)2(CR8R8)rRi4, -NR14C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-2. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula (Ib): o estereoisómeros o profármacos o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: O O O O I I I I II I I T es ¦ —C— , —C-O- , —C-N , o —S— ; R8 0 Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rRio, -0(CF2)rCF3, - 0(CR8R8)rRio, "OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NR9S (0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRi0, -OC (=0) (CR8R8) rR10, -C (=NR14 ) NR9R9, NHC (=NR14)NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S ( 0 ) 2 ( CR8R8 ) rRi0 , NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o. arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(0)NR9S(0)2R6, -S (0) 2NR9C (0) 0R6, -S (0) 2NR9C (0) NRgRg, C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR10, -NR9C(0)H, NR9C(0) (CR8R8)rRi0, -OC (0) (CR8R8) rR10, -C (=NRi4) NR9R9, NHC(=NRi4)NR14Ri4, -S (0) (CR8R8) rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rRio, NR9C(=0)0R8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, -CH2CH2S (CR8R8 ) rRi0 o -CH2CH2CN, en donde el alquilo y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es F, -OH o alquilo o cualquiera de dos alquilo R4 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual opcionalmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; W es hidrógeno, F, -OH, -CN, -NH2; R5 es halo, -CN o -Oalquilo; Re, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0) OH, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8) rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C(0) NRi4Ri4, -NRi4Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0) NRi4S (0) 2R6, -S (0) 2NRi4C(0) OR6, -S (0) 2NRi4C (0) NR14Ri4, C(0) NRi4S(0) 2 (CF2) rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0) H, NR14C(0) (CR8R8) rRi4 f -0C (0) (CR8R8) rR14, -C (=NR14 ) NR14Ri4 , NHC (=NRi4) NRi4Ri4, -S (0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C(0) OR8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -C(=0)0(CR8R8) rRi4, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8) rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rRi4 , -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C(0) NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NR14S (0) 2R6, -S (0) 2NR14C (0) 0R6, -S (0) 2NR14C (0) NR14R14 , C(0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C ( O ) ( CR8R8 ) rR14 , -NR14C(0)H, NRi4C(0) (CR8R8)rRi4, -OC (0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NRi4 ) NRi4Ri4 , NHC(=NRi4)NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rR14, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C(0)OR8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo ; m, cada que se presenta, es 0-2; y r es 0-5. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (Ib) son aquellos compuestos que tienen la fórmula (Ib'): (Ib') en la cual W es hidrógeno u OH y m es 1 ó 2. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: 0 0 0 o I I I I ll i i C— C-O- C-N o s— ¦ T es ' ' I H ' R8 0 Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)OH, -C (0) 0 (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, "OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR10 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NRgC (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR10, -NR9C(=0)H, NR9C (=0) (CR8R8) rR10, -0C (=0) (CR8R8) r 10, -C (=NR14 ) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rRio, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rlh; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2 , -CN, -N02, -C(0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -0(CF2)rCF3, -0 (CR8R8) rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, S(0)2NR9R9, -NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C ( =0 ) NR9S ( 0 ) 2R6 , S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, -C ( =0 ) NR9S ( 0 ) 2 ( CF2 ) rCF3; -C(=0) (CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C ( =0 ) ( CR8R8 ) rR10 , 0C (=0) (CR8R8) rRio, -C (=NRi4) NR9R9, -NHC (=NR ) NR14Ri4, S (=0) (CR8R8) rR10, -S(0)2(CR8R8)rRio, -NR9C ( =0 ) 0R8 , -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, ' cicloalquilo, cicloalquilalquilo, CH2CH2CH2-NHC (=NH) NH2, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CN, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es -OH o alquilo; o cualquiera de dos alquilo R4 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual opcionalmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R5 es halo, -CN o -Oalquilo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi , -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S (0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0) NR14S (0) 2R6, -S (O) 2NR14C (0) 0R6, -S (0) 2NRi4C (0) NRi4Ri4, C(0)NR14S (0)2 (CF2) rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NRi4C(0)H, NRi4C (0) (CR8R8) rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rR14, -C ( =NR14 ) NR14R14 , NHC(=NRi4)NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioar y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rR14, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR14 , -S (0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0) NRi S (0) 2R6, -S (0) 2NRi4C (0) 0R6, -S (0) 2NRi4C (0) NR14R14 , C(0)NR14S (0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C (0)H, NRi4C(0) (CR8R8)rRi4, -0C(0) (CR8R8)rRi4, -C ( =NR14 ) NR14R14 , NHC(=NR14)NR14Ri4, -S ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi C (0)OR8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; y r es 0-4. En aún otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRio, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, "OH, -SH, -S (CR8R8 ) rRi0 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NR9S (0) 2R6, -S(0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRio, -NR9C(=0)H, NR9C (=0) (CR8R8) rRio, -0C(=0) (CR8R8)rRio, -C (=NRi4) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0) (CR8R8)rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (O) 2NR9C (O) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, C(=0)0(CR8R8)rRio, -0(CF2)rCF3, -0 (CR8R8) rRi0, -OH, -SH, S (CR8R8) rRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, -C (0) NR9S (0) 2R6, S (0) 2NR9C (0) 0R6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, -C (0) NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, -C(0) (CR8R8)rRio, -NR9C(0)H, -NR9C (0) (CR8R8) rRio, OC (0) (CR8Rs) rRio, -C (=NRi4) NR9R9, -NHC ( =NRi4 ) NRi4Ri4 , S (0) (CR8R8) rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, -NR9C (=0) 0R8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalq'uilo, CH2CH2SCH3, -CH2CH2CN, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es -OH o alquilo; o cualquiera de dos alquilo R4 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual opcionalmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R5 es halo o -CN; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR14 , -S (0) 3H, -P(0) 3H2, -C (0)NR14Ri4, -NR14R14, -S (0)2NRi4R14, -NRi4S (0) 2 (CF2) rCF3, C(0)NRi4S (0)2R6, -S (0)2NRi4C (0)OR6, -S (0) 2NR14C (0) NRi4Ri4, C(0)NRi4S (0)2 (CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0)H, NR14C(0) (CR8R8)rRi4, -0C (0) (CR8R8) rR14, -C ( =NR14 ) NR14R14 , NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0)OR8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioar cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR14 , -S (0)3H, -P(0)3H2, - C(0)NR14Ri4, -NR14Ri4, -S (O) 2 R14 14, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C(0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NRi4C(0)OR6, -S (0) 2NR14C (0) NR14Ri4, C(0)NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0)H, NR14C(0) (CR8R8)rRi4, -0C(0) (CR8R8)rR14, -C ( =NR14 ) NRi4Ri4 , NHC(=NRi4)NR14R14, -S (0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C(0)OR8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; y r es 0-3. En todavía aún otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: O O 11 C-N · T es I Ra Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)OH, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8) rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (O) NR9S (O) 2R6, -S (O) 2NR9C (=0) OR6, -S (O) 2NR9C (O) NR9R9, C(0)NR9S (0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR10, -NR9C (0)H, NR9C(0) (CR8R8)rRi0, -OC (0) (CR8R8) rRi0, -C ( =NR14 ) NR9R9 , NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S (02)R8, -S (O) 2NR9C (O) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, aríloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 RXb; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -C (0)0(CR8R8)rRio, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S (0)3H, -P(0) 3H2, -C(0)NR9R9, -NR9Rg, -S (0)2NR9R9, -NR9S ( 0 ) 2 ( CF2 ) rCF3 , C (0)NR9S (0)2R6, -S (0)2NR9C (0)OR6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, C(0)NR9S (0)2(CF2) rCF3, -C (0) (CR8R8) rR10, -NR9C (0)H, NR9C(0) (CR8R8)rRio, -OC (0) (CR8R8) rRi0, -C (=NR14 ) NR9R9, NHC ( =NRi4 ) NR14R14 , -S (0) (CR8R8) rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)0R8, -NR9S (02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con - OH; R4, cada que se presenta, es alquilo o cualquiera de dos alquilo R4 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual opcionalmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R5 es hale- Re, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; Re, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rga, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi , -0(CF2)rCF3, - 0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR14 , -S (0)3H, -P(0) 3H2, -C(0)NR14R14 -NR14R14, -S (0)2NRi4Ri4, -NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NRi4S (0)2R6, -S (0)2NRi4C(0)OR6, -S (0) 2NRi4C (0) NR14Ri4, C (0)NRi4S (0)2 (CF2) rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C (0)H, NR14C (0) (CR8R8) rRi4, -OC (O) (CR8R8) tRi4, -C (=NRi4 ) NR14R14, NHC (=NRi4 ) NRi4Ri4 , -S (0) (CR8R8) rR14, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C(0)OR8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa/ y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioaí cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S (0)3H, -P(0)3H2, -NR14Ri4, -S (0)2NRi4Ri4, -NRi4S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) NR14S (0) 2R6, S (0) 2NRi4C (=0) 0R6, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14Ri4, C (=0)NR14S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi4, -NR14C(=0)H, NR14C(=0) (CR8R8)rR!4, -0C(=0) (CR8R8)rR14, -C (=NR14 ) NR14R14 , NHC(=NR14)NR14Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C (=0) 0R8, -NR S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; y r es 0-2. En todavía aún otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: O 11 T es — c — ' · Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR10, -0(CF2) rCF3, -O (CR8R8) rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C(=0) NR9R9, -NR9R9, -S(0) 2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, Q=0) NR9S (O) 2Re, -S (O) 2NR9C (=0) OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0) NR9S(0) 2 (CF2) rCF3; -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0) H, NR9C(=0) (CR8R8) rRi0, -0C (=0) (CR8R8) rRi0, -C (=NRi ) NR9R9, NHC (=NRi4) NR14Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0) OR8, -NR9S(02) R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0) OH, -C (=0) O (CR8R8) rRio, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8) rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C(=0) NR9R9, -NR9R9 , -S(0) 2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NR9S (O) 2R6, -S (O) 2NR9C (=0) OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0) NR9S(0) 2 (CF2) rCF3, -NR9C(=0) H, -0C (=0) (CR8R8) rR10, C (=NRi4 ) NR9Rg, -NHC (=NRi4) R14R14, -S (=0) (CR8R8) rRio, S (0) 2 (CR8R8) rRi0, -NR9C (=0) 0R8, -NR9S(02) R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es alquilo; R5 es halo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, "OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C(0)NRi4Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NRi4R14 , -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NRi4S (0)2R6, -S(0)2NRi4C(0)OR6, -S (0) 2NR14C (0) NR14Ri4, C(=0)NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi4, -NRi4C(0)H, NRi4C (=0) (CR8R8) rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C (=NRi4 ) NR14R14 , NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C(0)OR8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa, y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NRi4Ri4, -NRi4Ri4, -S (0) 2NRi4R14 , -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C(0)NR14S (0)2R6, -S(0)2NR14C(0)OR6, -S (0) 2NRi4C (0) NRi4R14, C(0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0)H, NR14C(0) (CR8R8)rR14, -0C(0) (CR8R8)rRi4, -C (=NRi4 ) NR14R14 , NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0)OR8, -NRi S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; y r es 0-2. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: O II T es C · Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría , cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2 , -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8 ) rRi0 , -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, "OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR9R9, -NR9R9, - S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0)NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (0) 0R6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, C (0)NR9S (0)2 (CF2) rCF3, -C (0) (CR8R8) rR10, -NR9C(0)H, NR9C(0) (CR8R8)rRio, -0C (0) (CR8R8) rR10, -C ( =NR14 ) NR9R9, NHC(=NR14)NR14Ri4, -S (0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rib ; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN , -NO2 , -C(0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (0) 2R6, - S (0) 2NR9C (=0) 0R6, - S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C (=0)NR9S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8 ) rR10 -NR9C(=0)H, NR9C (=0) (CR8R8)rRio, -0C (=0) (CR8R8) rR10, -C ( =NR14 ) NR9R9 , NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo; R4, cada que se presenta, es alquilo. R5 es halo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, - C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0 (CF2) rCF3, -0 ( CR8R8 ) rR14 , -OH, -SH, -S (CR8R8)rRi4, -S (0) 3H, -P (0) 3H2, -C (O) NR14R14 , -NR14R14, S (0)2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, -C (O) NR14S (0) 2R6, S (0) 2NRi4C (0) 0R6, -S (O) 2 R14C (O) NR14R14, C (=0)NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, -C ( =0 ) ( CR8R8 ) rR14 , -NR14C (0) H, NR14C (=0) (CR8R8) rR14, -OC (=0) (CR8R8) rR14, -C ( =NRi4 ) NR14R14 , NHC ( =NRi4 ) NR14R14 , -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NR14C (=0) 0R8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa/ y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2 , -CN, -N02, -C(0) 0H, C (=0)0(CR8R8)rRi4, -0(CF2) rCF3, -0 ( CR8R8 ) rRi4 , -OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -S (0) 3H, -P (0) 3H2, -C (0) NR14R14, -NR14Ri4, S (0)2NRi4Ri4, -NRi4S (0)2 (CF2) rCF3, -C (0) NR14S (0) 2R6, S (0) 2NRi4C (0) 0R6, -S (0) 2NRi4C (0) NR14Ri4, -C (0) NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NRi4C (0) H, -NR14C ( 0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , 0C(0) (CR8R8)rRi4, -C (=NRi4)NRi4Ri4, -NHC (=NRi4) NRi4Ri4, S (0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, -NRi4C (0) 0R8, -NR14S ( 02 ) R8 , ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; y r es 0-2. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales R2 es isopropilo, sec-butilo o ciclopropilo; R4 es metilo; R5 es Cl, F o Br; y Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria. En todavía otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: o o o o — I I I I II I I T es C— , —C-0- , —C-N ,o —S— . R8 0 En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula (Ic): estereoisómerós o profármacos o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R15 es -NHRi, heteroarilo o arilo, en donde el heteroarilo y arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ria; Ri es arilo o heteroarilo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Ria, con la condición de que cuando Ri es fenilo, Ria no puede ser orto-metoxi ; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, ci cloa lqui lo , cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rRio, -0 (CF2) rCF3, -O ( CR8R8 ) rRi0 , "OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S (0) 3H, -P (0) 3H2, -C (=0) NR9R9, -NR9R9 , -S (0) 2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, -C ( =0 ) NR9S ( 0 ) 2R6 , S (O) 2NR9C (=0) OR6, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, C (=0) NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, -C ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi0 , -NR9C (=0) H, NR9C (=0) (CR8R8) rRio, -0C ( =0 ) ( CR8R8 ) rRio , -C ( =NR14 ) NR9R9 , -NHC (=NRn) NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rRio, - S ( O ) 2 ( CR8R8 ) rRi0 , NR9C (=0) OR8, -NR9S (02) R8, -S ( 0 ) 2NR9C ( 0 ) R6 , ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 R ib Rib , cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRio , -0(CF2)rCF3, -0 ( CR8R8 ) rR10 , -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9; -NR9R9, S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, -C ( 0 ) NR9S ( 0 ) 2R6 , S (0) 2N R9C (0) 0R6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, -C ( 0 ) NR9S ( 0 ) 2 ( CF2 ) rC F3 , -C (0) (CR8R8) rRi o , -NR9C(0)H, -NR9C ( 0 ) ( CR8R8 ) rR10 , OC (0) (CR8R8) rRio , -C ( =NRi ) NR9R9 , -NHC ( =NRi4 ) NR14R14 , S (0) (CR8R8) rRi 0 , - S (0) 2 (CR8R8) rR10, -NR9C(0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es F, -OH o alquilo o cualquiera de dos alquilo R4 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual opcionalmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; es hidrógeno, F, -OH o -NH2; R5 es halo, -CN o -Oalquilo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, O (CR8R8) rR14, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR14 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (O) NR14Ri4, -NR14Ri4, - S ( O ) 2NR14R14 , -NR14 S ( O ) 2 ( C F2 ) rC F3 , -C (0) NRi4S (O) 2R6, -S (0) 2NR14C (0) OR6, S (0) 2NR14C (0) NR14R14, - C ( 0 ) N R14 S ( 0 ) 2 ( C F2 ) rC F3 , C (0) (CR8R8) rRi4, -NR14C(0)H, -NR14C ( 0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , 0C (0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NRi4 ) NR14R14 , -NHC ( =NR14 ) NR14R14 , S (O) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, -NR14C ( 0 ) OR8 , Ri4S(02) R8, ariloxi o a r i 1 a lqui 1 o ; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa, y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroát omos seleccionados de N, O, y S ; Rioa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rRi4, -0(CF2) rCF3, -0 ( CR8R8 ) rRi4 , -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -NRi4Ri4, - S ( O ) 2NR14Ri4 , -NRi4S (O) 2 (CF2) rCF3, -C (=0) NRi4S (O) 2R6, - S ( 0 ) 2NR14C ( =0 ) 0R6 , -S (0) 2NRi4C (=0) NRi4Ri4, -C ( =0 ) NR14S ( O ) 2 ( CF2 ) rCF3 , C (=0) (CR8R8) rRi4, -NRi4C(=0) H, -NRi4C ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , OC (=0) (CR8R8) rRi4, -C (=NRi4) NRi4Ri4, -NHC ( =NR14 ) NRi4Ri4 , S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, -NRi4C ( =0 ) 0R8 , NRi4S(02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-3; y r es 0-5. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (Ic) son aquellos compuestos que tienen la fórmula (Id): En aún otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: R15 es -NHRi, heteroarilo o arilo, en donde el heteroarilo y arilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Ria; Ri es arilo o heteroarilo, ambos de los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rRi0, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rR10, -S (0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0)2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (O) 2R6, -S (O) 2NR9C (=0) OR6, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRio, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRi0, -0C (=0) (CR8R8) rRi0 -C (=NR14) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (O) 2NR9C (O) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, ariloxi y arilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3 -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rR10, -0C(=0) (CR8R8)rRi0, -C (=NR14) NR9R9, NHC(=NRi4)NR14Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rRio, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es F, -OH o alquilo; o cualquiera de los dos alquilos R4 enlazados al mismo átomo de carbono puede formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual puede opcionalmente contener de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; W es hidrógeno, F, o -OH; R5 es halo, -CN o -Oalquilo; RÉ, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rga, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8 ) rRi4 , -OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14 R14 , -NR14R14, -S (O) 2NRi4Ri4, -NR14 S (O) 2 (CF2) rCF3, C(=0) NR14S (0) 2R6, -S(0) 2NRi4C(=0) OR6, -S (0) 2NRi4C (O) NR14R14, -C(0)NRi4S(0) 2 (CF2) rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0) H, NR14C(=0) (CR8R8)rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C (=NR14) NR14R14, NHC (=NRi4)NRi4R14, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi C(0) OR8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioar y el heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8) rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14Ri4, -S (0) 2NRi4Ri4 , -NRi4S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0) NRi4S(0) 2R6, -S (0) 2NRi4C (=0)0R6, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, -C(=0) NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(=0) H, NRi4C(=0) (CR8R8)rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rR14, -C ( =NR14 ) NRi4Ri4 , NHC (=NRi4) NRi4R14, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-4. En aún todavía otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: Ri5 es -NHRi, heteroarilo o arilo, en donde el heteroarilo y arilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Ria; Ri es arilo o heteroarilo, el cual pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) O (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NR9S (0)2R6, -S (O) 2NR9C (=0) OR6, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRi0, -0C (=0) (CR8R8) rR10, -C (=NRi4) NR9R9, NHC(=NR14)NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, ariloxi y arilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rib, ; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, árilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, "OH, -SH, -S (CR8R8 ) rR10, -S (0) 3H, -P(0) 3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0)2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S (0)2R6, -S (0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR10, -NR9C (=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -0C (=0) (CR8R8) rR10, -C ( =NR14 ) NR9R9 , NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(0)OR8, -NR9S (02)R8, ariloxi o arilalquilo; R es alquilo o cicloalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es OH o alquilo; o cualquiera de los dos alquilos R4 enlazados al mismo átomo de carbono puede formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; W es hidrógeno o -OH; R5 es halo o -CN; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; Re, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rga, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rR14, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -S (O) 3H, -P(0)3H2, -C (=0) NR14R14, -NRi4Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NRi4S (0) 2R6, -S (0) 2NRi4C (=0) 0R6, -S ( 0 ) 2NRi4C ( =0 ) NRi4Ri4 , C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi4, -NRi4C(=0)H, NRi4C(=0) (CR8R8)rR14, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NR14 ) NRi4Ri4 , NHC(=NR14)NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C (=0) 0R8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioar y el heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rioa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, NH2, -CN, -N02, -C (=0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rR14, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -S (0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NRi4S (O) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NRi4S (O) 2Re, -S (0) 2NRi4C (=0) 0R6, -S (0) 2NR14C (=0) NRi4R14, C(=0)NR14S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C (=0)H, NR14C (=0) (CR8R8)rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rR14, -C ( =NR14 ) NR14R14 , NHC(=NR14)NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi C (=0) 0R8, -NRi S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-3.
En aún otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: R15 es -NHRi, heteroarilo o arilo, en donde el heteroarilo y arilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rla; Ri es arilo o heteroarilo, el cual puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) ER10, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, "OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -0C (=0) (CR8R8) rRi0, -C (=NR14) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8 ) tR10, -S (0) 2 (CR8R8 ) rRio, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6 ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, ariloxi y arilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 R ,; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilp, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi0, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR10 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S ( 0 ) 2 ( CF2 ) rCF3 , C (=0) NR9S (O) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRio, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRi0, -0C (=0) (CR8R8) rRi0, -C (=NR14) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es alquilo; o cualesquiera de los dos R4 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; W es hidrógeno o -OH; R5 es halo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rRi , -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, "OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S (O) 3H, -P(0)3H2, -C(0)NR14R14, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR14S (0)2R6, -S (0)2NR14C(=0)OR6, -S (0) 2NR14C (=0) NR14Ri4, C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi4, -NR14C(=0)H, NRi4C (=0) (CR8R8) rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NR14 ) NR14R14 , NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR14, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioaf y el heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioaí cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rR14, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8) rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR14 , -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C(0)NR14R14, -NR14Ri4, -S (0 ) 2NR14R14 , -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NRi4S (0) 2R6, -S (0) 2NRX C (=0) 0R6, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, C(=0)NR14S(0) 2 (CF2) rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(=0) H, NR14C(=0) (CR8R8) rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NRi4 ) NR14Ri4 , NHC (=NR14) NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRX4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C (=0) 0R8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-2. En una modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: R15 es -NHRi o heteroarilo, en donde el heteroarilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ria; Ri es arilo o heteroarilo, el cual puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, NH2, -CN, -NO2, -C (=0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, "OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S (0)2R6, -S (0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, · C (=0)NR9S (0)2 (CF2) rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C (=0)H, NR9C (-0) (CR8R8) rRio, -0C (=0) (CR8R8) rRio, -C ( =NRi4 ) NR9R9 , NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8)rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, ariloxi y arilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S (0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NR9S (0)2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C (=0)NR9S (0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C (=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRi0, -OC (=0) (CR8R8) rRio, -C (=NRi4) NR9R9, NHC(=NRi4)NR14Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es alquilo; W es hidrógeno o -OH; R5 es halo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0) OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rR14, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8) rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C(=0) NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NRi4S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0) NR14S (0) 2R6, -S(0) 2NRi4C(=0) OR6, -S (0) 2NR14C (0) NR14R14, C(=0) NRi4S(0) 2 (CF2) rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(=0) H, NRi4C (=0) (CR8R8) rRi4, -OC (=0) (CR8R8) rRi4, -C (=NRi4 ) NRi4Ri4 , NHC (=NR14) NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8 ) rR14 , NR14C (=0) 0R8, -NRi S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioa/ y el heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioaf cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rR14, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8) rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR14 , -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C (=0) NRi4Ri4, -NR14R14, -S(0) 2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR14S (0) 2R6, -S (0) 2NRi4C (=0) 0R6, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, C(=0) NRi4S(0) 2 (CF2) rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(=0) H, NR14C(=0) (CR8R8)rR14, -0C(=0) (CR8R8)rRi4, -C ( =NRi4 ) NR14R14 , NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C(0)OR8, -NR1 S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1 -2 ; y r es 0-2. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son aquellos en los cuales: Ri5 es -NHRi ; Ri es arilo o heteroarilo, el cual pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) O (CR8R8) rRi0, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRio, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRi0, -0C (=0) (CR8R8) rR10, -C (=NRi4) NR9R9, NHC (=NR14)NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8 ) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S (02)R8, -S (O) 2NR9C (O) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, ariloxi y arilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRio, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8) rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rRi0, -S (O) 3H, -P(0)3H2, -C (=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S (=0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C (=0)H, NR9C(=0) (CR8R8) rRio, -0C (=0) (CR8R8) rRi0, -C (=NRi4) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S (02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo; R4, cada que se presenta, es alquilo; W es hidrógeno o -OH; R5 es halo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rR14, -0(CF2)rCF3, -0 ( CR8R8 ) rRi4 , "OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C ( =0 ) NR14R14 , -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, -C ( =0 ) NR14S ( 0 ) 2R6 , S (0) 2NRi4C (=0) 0R6, -S (0) 2NRi4C (=0) NRi4Ri4, C (=0) NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, -C ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , -NR14C(=0)H, NRi4C (=0) (CR8R8) rRi4, -0C ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , -C ( =NRi4 ) NRi4Ri4 , -NHC (=NR14) NR14R14, - S ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , -S ( 0 ) 2 ( CR8R8 ) rRi4 , NR14C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalment e substituidos con 0-3 Rioa? y el heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rioar cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (=0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rR14, -0 (CF2) rCF3, -O ( CR8R8 ) rR14 , -OH, -SH, -S (CR8R8) rRX4, -S (0) 3H, -P (0) 3H2, -C ( O ) NR14R14 , -NRi4RX4, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, -C ( =0 ) NR14S ( O ) 2R6 , S (0) 2NRi C (=0) OR6, - S ( 0 ) 2NRi C ( =0 ) NRi4R14 , C (=0) NRi4S (0) 2 (CF2) rCF3, -C ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , -NR14C (=0) H, NR14C (=0) (CR8R8) rR14, -0C (0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NRi4 ) NR14R14 , -NHC (=NRi4) NRi4Ri4, -S ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , -S ( 0 ) 2 ( CR8R8 ) rRi4 , NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-2. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula (le): (le) o formas estereoisómeras o profármacos o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: la linea punteada representa un enlace doble opcional; 0 0 0 o II II II II Tes —C— , —C-O- , —C- f o —S— ; R8 0 Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi0, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rRi0, -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) ER10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -0C (=0) ,(CR8R8) rR10, -C (=NR14 ) NR9R9, NHC (=NR14)NR14Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (O) 2NR9C (O) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, ariloxi y arilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi0, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRi0, -0C (=0) (CR8R8) rR10, -C (=NRi4 ) NR9R9, NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o alquenilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R5 es halo, -CN o -Oalquilo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el. arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rga, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rR14, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rRi4 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR14Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NRi4R14 , -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NRi4S(0)2R5, -S(0)2NR14C(=0)OR6, -S ( 0 ) 2NR14C ( =0 ) Ri4Ri4 , C (=0)NR14S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(=0)H, NRi4C(=0) (CR8R8)rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C (=NRi4) NR14R14, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR14, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NR1C (=0) 0R8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioaf y el heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rioar cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (-0) O (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S (0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR14Ri4, -NRi4R14, -S (O) 2NRi4Ri4 , -NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, C (0)NRi4S (0)2R6, -S (0)2NRi4C (=0)0R6, -S (O) 2NR14C (=0) NR14Ri4, C(=0)NR14S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C (=0)H, NRi4C (=0) (CR8R8)rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NR14 ) NR14Ri4 , NHC (=NR14)NR14Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRX4, -S (O) 2 (CR8R8 ) rRi4 , NRi4C (=0) OR8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo ; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-3; y r es 0-5. En una modalidad, los compuestos de la presente invención se seleccionan de los compuestos ejemplificados en los ejemplos.
En una modalidad, los compuestos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: En otra modalidad, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica, que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para la modulación de quimiocina o actividad del receptor de quimiocina que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para la modulación de la actividad del receptor CCR-I receptor que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para la modulación de actividad IP-l , MCP-3, CP-4, RANTES, preferiblemente la modulación de actividad MIP-la, que es mediada por el receptor CCR-1 que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención . En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar trastornos, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, en donde el trastorno se selecciona de osteoartritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunitarias , Infección de VIH, Demencia asociada con VIH, soriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arterieesclerosis por transplante, trauma cerebral inducido químicamente o físicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis de suero nefrotóxico, glomerularnefritis , asma, esclerosis múltiple, arterioesclerosis , artritis reumatoide, restinosis, transplante de órgano, artritis psoriásica, mieloma múltiple, alergias, por ejemplo, en la piel y desgranulación de mastocitos en la conjuntiva del ojo, carcinoma hepatocelular, osteoporosis , fibrosis renal y cáncer, preferiblemente, enfermedad de Crohn, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, mieloma múltiple, alergias, por ejemplo, en la piel y desgranulación de mastocitos en la conjuntiva del ojo, carcinoma hepatocelular, osteoporosis y fibrosis renal. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar enfermedades inflamatorias, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención . En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar enfermedad inflamatoria del intestino, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar la enfermedad de Crohn, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención . En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar soriasis, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar lupus eritematoso sistémico, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar esclerosis múltiple, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar artritis reumatoide, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar artritis psoriásica, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar alergias, por ejemplo, en la piel y degranulación de mastocitos en la conjuntiva del ojo, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar carcinoma hepatocelular, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención . En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar osteoporosis , que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención . En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar fibrosis renal, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención . En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar enfermedades inflamatorias, por ejemplo, enfermedades inflamatorias las cuales son al menos parcialmente mediadas por CCR-1, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención . En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para la modulación de actividad CCR1 que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención . En otra modalidad, la presente invención se dirige al uso de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno, el trastorno se selecciona de osteoartritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunitarias , Infección de VIH, demencia asociada con VIH, soriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arterioesclerosis por transplante, trauma cerebral inducido físicamente o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis de suero nefrotóxico, glomerularnefritis, asma, esclerosis múltiple, arterioesclerosis, artritis reumatoide, restinosis, transplante de órgano, artritis psoriásica, mieloma múltiple,- alergias, por ejemplo, en la piel y degranulación de mastocitos en la conjuntiva del ojo, carcinoma hepatocelular, osteoporosis , fibrosis renal y cáncer, preferiblemente, enfermedad de Crohn, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, mieloma múltiple, alergias, por ejemplo, en la piel y degranulación de mastocitos en la conjuntiva del ojo, carcinoma hepatocelular, osteoporosis y fibrosis renal. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un compuesto de la presente invención para uso en terapia. En otra modalidad, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y uno o más ingredientes activos. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para la modulación de quimiocina o actividad del receptor de quimiocina que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende de un compuesto de la presente invención y uno o más ingredientes activos . En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para la modulación de la actividad del receptor CCR-1 que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende de un compuesto de la presente invención y uno o más ingredientes activos. En aún otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para la modulación de actividad MIP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES, preferiblemente la modulación de la actividad MIP-la, que es mediada por el receptor CCR-1 que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende de un compuesto de la presente invención y uno o más ingredientes activos. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar a trastorno, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende de un compuesto de la presente invención y uno o más ingredientes activos, en donde el trastorno se selecciona de osteoartritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunitarias, infección de VIH, demencia asociada con VIH, soriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arterieesclerosis por transplante, trauma cerebral inducido físicamente o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis de suero nefrotóxico, glomerularnefritis , asma, esclerosis múltiple, arterioesclerosis , artritis reumatoide, restinosis, transplante de órgano, artritis psoriásica, mieloma múltiple, alergias, por ejemplo, en la piel y degranulación de mastocitos en la conjuntiva del ojo, carcinoma hepatocelular , osteoporosis , fibrosis renal y cáncer, preferiblemente, enfermedad de Crohn, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, mieloma múltiple, alergias, por ejemplo, en la piel y degranulación de mastocitos en la conjuntiva del ojo, carcinoma hepatocelular, osteoporosis y fibrosis renal.
En aún otra modalidad, la presente invención, se dirige a un método para tratar enfermedades inflamatorias, preferiblemente, enfermedades inflamatorias en las cuales son al menos mediadas por CCR-1, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende de un compuesto de la presente invención y uno o más ingredientes activos.
En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para la modulación de actividad CCR-1 que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende de un compuesto de la presente invención y uno o más ingredientes activos. En otra modalidad, la presente invención se dirige a el uso de una composición farmacéutica que comprende de un compuesto de la presente invención y uno o más ingredientes activos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno, el trastorno se selecciona de osteoartritis , aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunitarias , Infección de VIH, demencia asociada con VIH, soriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arterioesclerosis por transplante, trauma cerebral inducido físicamente o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis de suero nefrotóxico, glomerularnefritis , asma, esclerosis múltiple, arterioesclerosis, artritis reumatoide, restinosis, transplante de órgano, artritis psoriásica, mieloma múltiple, alergias, por ejemplo, en la piel y degranulación de mastocitos en la conjuntiva del ojo, carcinoma hepatocelular , osteoporosis , fibrosis renal y cáncer, preferiblemente, enfermedad de Crohn, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, mieloma múltiple, alergias, por ejemplo, en la piel y degranulación de mastocitos en la conjuntiva del ojo, carcinoma hepatocelular , osteoporosis y fibrosis renal. En aún todavía otra modalidad, la presente invención se dirige al uso de una composición farmacéutica que comprende de un compuesto de la presente invención y uno o más ingredientes activos en terapia. La invención puede ser divisada en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o atributos esenciales de la misma. Esta invención abarca también todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención notada en la presente. Se entiende que cualesquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden tomarse en conjunción con cualquier otra modalidad para describir modalidades adicionales de la presente invención. Adicionalmente, cualesquiera de los elementos de una modalidad pueden combinarse con cualesquiera y otros elementos de cualesquiera de las modalidades para describir modalidades adicionales.
DEFINICIONES Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente substituido pueden aislarse en formas opcionalemnte activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar las formas opcionalmente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida opcionalmente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden presentarse en los compuestos descritos en la presente, y todos los isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos Cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas quirales, diaestereoméricas , racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura se involucran, a menos que la forma isomérica o estereoquímica específica se indique específicamente de otra manera. Un enantiómero de un compuesto de la presente invención puede mostrar actividad superior comparada con otros. Así, todos los estereoquimicos se consideran para ser una parte de la presente invención. Cuando se requiere, la separación del material recémico puede lograrse por CLAR usando una columna quiral o por una resolución usando un agente de resolución tal como cloruro camfónico como en Steven D. Young, et al, Antimicrobial Agents and Chemother aphy, 1995, 2602-2605.
El término "substituido," como se usa en la presente, significa que cualesquiera de uno o más hidrógenos en el átomo designado o anillo se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo en el anillo o el átomo designado no se exceda, y que la substitución resulte en un compuesto estable. Cuando un substituyente es ceto (es decir, =0) , entonces 2 hidrógenos en el átomo se reemplazan. Cuando cualquier variable (por ejemplo, R4) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada que se presenta es independiente de su definición cada otra vez que se presente. Asi, por ejemplo, si un grupo se muestra para substituirse con (R4)m y m es 0-3, luego el grupo puede opcionalmente substituirse con hasta tres grupos R4 y R4 cada que se presenta se selecciona independientemente de la definición de R4. También, las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Cuando un enlace a un substituyente se muestra para cruzar un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tales substituyentes pueden enlazarse a cualquier átomo en el anillo. Cuando un substituyente se enlista sin indicar el átomo por medio del cual tal substituyente se enlaza al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal substituyente puede enlazarse por medio de cualquier átomo en tal substituyente. Las combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles sólo si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Como se usa en la presente, "alquilo" se pretende que incluya grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena tanto recta como ramificada que contienen 1 hasta 20 carbonos, preferiblemente 1 hasta 10 carbonos, más preferiblemente 1 hasta 8 carbonos, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4 , 4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diferentes isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares asi como tales grupos pueden opcionalmente incluir 1 hasta 4 substituyentes tal como halo, por ejemplo F, Br, Cl, o I, o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(aril) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquilthio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo, y/o alquiltio. A menos que se indique de otra manera, el término "alquenilo" como se usa en la presente por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de 2 hasta 20 carbonos, preferiblemente 2 hasta 12 carbonos, y más preferiblemente 1 hasta 8 carbonos en la cadena normal, la cual incluye uno hasta seis dobles enlaces en la cadena normal, tal como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4 -dodecenilo , 4 , 8 , 12 - 1 e t r ade ca t r i en i 1 o , y similares, y los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con 1 hasta 4 substituyentes, nombrado, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo , amino, hidroxi, heteroarilo, c i c 1 ohe t e roa 1 qu i 1 o , alcanoilamino, alquilamido, a r i 1 ca rboni 1 - amino , nitro, ciano, tiol, alquiltio, y/o cualquiera de los substituyentes alquilo establecidos en la presente. A menos que se indique de otra manera, el término "alquinilo" como se usa en la presente por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de 2 hasta 20 carbonos, preferiblemente 2 hasta 12 carbonos y más preferiblemente 2 hasta 8 carbonos en la cadena normal, los cuales incluyen un enlace triple en la cadena normal, tal como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo,' 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4 -dodecini lo , y similares, y los cuales pueden ser opcionalment e substituidos con 1 hasta 4 subst ituyentes , especialmente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino , alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualesquiera de los subst ituyentes de alquilo establecidos en la presente. A menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye grupos de hidrocarburo cíclico saturados o •parcialmente no saturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen 1 hasta 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo ) y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 hasta 20 carbonos que forman el anillo, preferiblemente 3 hasta 10 carbonos, que forman el anillo y el cual puede fusionarse a 1 ó 2 anillos aromáticos como se describe por arilo, el cual incluye ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopent i lo , ciclohexilo, ciclohept ilo , ciclooctilo, ciclodecil y ciclododecilo, ciclohexenilo , cualquiera de los grupos pueden ser opcionalmente substituidos con 1 hasta 4 substituyentes tal como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualesquiera de los substituyentes para alquilo. Donde los grupos alquilo como se definen anteriormente tienen enlaces sencillos para unir a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes, se denominan grupos "alquileno" y pueden opcionalmente substituirse como se define anteriormente para "alquilo". Donde los grupos alquenilos como se definen anteriormente y grupos alquinilos como se definen anteriormente, respectivamente, tienen enlaces sencillos para unir a dos átomos de carbono diferentes, se 'denominan "grupos alquenilenos" y "grupos alquinilenos" , respectivamente, y pueden opcionalmente substituirse como se define anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo". "Halo" o "halógeno" como se usa en la presente se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo; y "haloalquilo" se pretende que incluya grupos de hidrocarburo alifático saturados de cadena tanto recta como ramificada, por ejemplo CF3, que tiene el número especifico de átomos de carbono, substituido con 1 o más halógenos (por ejemplo -CVFW donde v = 1 hasta 3 y w = 1 hasta (2v+l)). A menos que se indique de otra manera, el término "arilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monociclicos y biciclicos que contienen 6 hasta 10 carbonos en la porción del anillo (tal como fenilo o naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y opcionalmente puede incluir 1 hasta 3 anillos adicionales fusionados a un anillo carbociclico o un anillo heterociclico (tal como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o cicloheteroalquilo por puede opcionalmente substituirse a través de átomos carbono disponibles con 1, 2, ó 3 substituyentes, por ejemplo, hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi , hidroxi, nitro, ciano, amino, amino substituido en donde el amino incluye 1 ó 2 substituyentes (los cuales son alquilo, arilo, o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones) , tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquil-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino, o arilsulfon-aminocarbonilo, y/o cualesquiera de los substituyentes de alquilo establecidos en la presente. A menos que se indique de otra manera, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye cualesquiera de los grupos alquilo, aralquilo, o arilo anteriores ligados a un átomo de oxigeno.
A menos que se indique de otra manera, el término "amino" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere al amino que puede substituirse con uno o dos substituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, tal como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o tioalquilo. Estos substituyentes pueden substituirse además con un ácido carboxilico y/o cualesquiera de los grupos R1 o substituyentes para R1 como se establece anteriormente. Además, los substituyentes de amino pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar 1 -pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-l-piperazinilo, 4-arilalquil-l-piperazinilo, 4-diarilalquil-l-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, opcionalmente substituido con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo, o hidroxi . A menos que se indique de otra manera, el término "alquiltio inferior", "alquiltio," "ariltio, " o "aralquiltio" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluyen cualesquiera de los grupos de alquilo, aralquilo, o arilo anteriores ligados a un átomo de azufre. A menos que se indique de otra manera, el término "alquilamino inferior", "alquilamino, " "arilamino, " o "arilalquilamino" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluyen cualesquiera de los grupos de alquilo, arilo, o arilalquilo anteriores ligados a un átomo de nitrógeno. Como se usa en la presente, el término "heterociclilo" o "sistema heterociclico" se destina para mediar un anillo monociclico o biciclico de 5, 6, ó 7 miembros estables o heterociclico biciclico de 7, 8, 9, ó 10 miembros los cuales son saturados, parcialmente no saturados o no saturados (aromático), y los cuales consisten de átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, NH, O y S e incluyendo cualquier grupo biciclico en los cuales cualesquiera de los anillos heterociclicos definidos anteriormente se fusionan a un anillo de benzeno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente ser oxidados. El anillo heterociclico puede enlazarse a sus grupos pendientes en cualquier heteroátomo o átomo de' carbono, los cuales resultan en una estructura estable. Los anillos heterociclicos descritos en la presente pueden substituirse en átomo de carbono o en un nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si específicamente se nota, un nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente ser cuaternizado . Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo excede 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes a otro. Como se usa en la presente, el término "sistema heterociclico aromático" o "heteroarilo" se pretende que signifique un anillo monociclico o biciclico de 5 hasta 7 miembros estables o aromático heterociclico biciclico de 7 hasta 10 miembros que consisten de átomos de carbono y desde 1 hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S y es aromático en la naturaleza. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, lH-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, lH-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, ß-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2, 3-ß] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinolo (benzimidazolil ) , isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1.2. -oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol , piridoimidazol , piridotiazol , piridinilo, piridil, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1, 3, -tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1.2.5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, tetrazolilo, y xantenilo. En otro aspecto de la invención, los heterociclos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, tiofenilo, furanilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzotiafenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, indolilo, isoidolilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pirrazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, y pirimidinilo. También incluidos están los anillos fusionados y los compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores . Los ejemplos de heteroarilos son lH-indazol, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, indolilo, 4aH-carbazol , 4H-quinolizinilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, ß-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3-ß] tetrahidrofuran, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzimidazolil ) , isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, pirazolotriazinilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol , piridotiazol , piridinilo, piridil pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 2, 4 -tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, tetrazolilo, y xantenilo. En otro aspecto de la invención, los ejemplos de heteroarilos son indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinil isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolotriazinilo, piridazinilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo, y tetrazolilo. El término "heterociclilalquilo" o "heterociclilo" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos heterociclilo como se define anteriormente liagado a través de un átomo C o heteroátomo a una cadena alquilo . El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo como se define anteriormente ligado a través de un .átomo C o heteroátomo a una cadena alquilo, alquileno, o alquenileno como se define anteriormente . El término "ciano" como se usa en la presente, se refiere a un grupo -CN. El término "nitro" como se usa en la presente, se refiere a un grupo -N02. El término "hidroxi" como se usa en la presente, se refiere a un grupo OH. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referir a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación las cuales son, dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuestas alérgicas, u otro problema o complicación, de medida igual con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descubiertos en donde el compuesto precursor se modifica para hacer sales ácidas o de base de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos tal como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tal como ácidos carboxilicos ; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto precursor formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tal como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tal como acéticas, propiónicas, succínicas, glicólicas, esteáricas, lácticas, málicas, tartáricas, cítricas, ascórbicas, pamoícas, maléicas, hidroximaléicas , fenilacéticas , glutámicas, benzoicas, salicílicas, sulfanínicas , 2-acetoxibenzóico, fumáricas, toluenosulfónicas , metansulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetíonico, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse del compuesto precursor el cual contiene una porción ácido o básica por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse al hacer reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, medios no acuosos se prefieren como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo . Las listas de las sales adecuadas se encuantran en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, la descripción de la cual se incorpora aquí para referencia. Cualquier compuesto que pueda convertirse in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de la fórmula I, la, Ib, Ib', Ic, Id o le) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. El término "profármacos" como se emplea en la presente incluye ésteres y carbonatos formados al hacer reaccionar uno o más hidroxilos de los compuestos de la presente invención con alquilo, alcoxi, o agentes acilantes de arilo substituido empleando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica para generar acetatos, privalatos, metilcarbonatos , benzoatos, y similares. Diferentes formas profármacos son bien conocidas en la técnica y se describen en: a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. ermuth et al., Ch. 31, (Academic Press, 1996); b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, P.
Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds . Ch . 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y d) Hidrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003) . Las referencias se incorporan en la presente para referencia . Además, los compuestos de la presente invención son, después de su preparación, preferiblemente aislados y purificados para obtener una composición que contenga una cantidad en peso igual a o mayor a 99% del compuesto (compuesto "substancialmente puro") , el cual luego se usa o formula como se describe en la presente. Tales compuestos "substancialmente puros" de la presente invención se contemplan también en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención actual se contemplan, ya sea en forma de mezclas o pura o substancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualesquiera de los átomos de carbono incluyendo cualquiera de los substituyentes R y/o exhiben polimorfismo. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas enantioméricas , o diastereoméricas , o en mezclas de las mismas. Los procesos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros , o diaestereómeros como materiales de partida. Cuando los productos diaestereoméricos o enantioméricos se preparan, estos pueden separarse por métodos convencionales por ejemplo, cromatográficos o cristalización fraccional. El "compuesto estable" y "estructuras estable" son un medio para indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el asilamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéuticamente eficaz. La presente invención se pretende que abarque compuestos estables. La "cantidad terapéuticamente efectiva" se pretende que incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención sola o en una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos efectivos para inhibir MIP-?a o efectivos para tratar o prevenir trastornos inflamatorios. Como se usa en la presente, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) prevenir que el estado de la enfermedad se presente en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto al estado de la enfermedad pero aún no ha sido diagnosticado; (b) inhibir el estado de la enfermedad, es decir, eliminar el desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de la enfermedad, es decir, causar la regresión del estado de la enfermedad .
SINTESIS Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en un número de maneras bien conocidas por alguien experto en la técnica de síntesis orgánicas. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o variaciones al respecto como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos a continuación. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan en su totalidad para referencia. Los compuestos novedosos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones efectuadas. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección de solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de trabajo, se eligen para ser las condiciones estándar durante la reacción, lo cual podría fácilmente ser reconocido por alguien experto en la técnica. Se entenderá por alguien experto en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula deberá ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Tales restricciones a los substituyentes que son compatibles con las condiciones, de reacción serán fácilmente aparentes para alguien de experiencia en la técnica y deberían usarse métodos alternativos. A veces se requiere un juicio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de reacción del proceso particular sobre otro con objeto de obtener un compuesto deseado de la invención. También será reconocido que otra consideración mayor en el planeamiento de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una cuenta autorizada que describe muchas alternativas a la formación profesional es Greene and uts (Protective Groups In Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley and Sons, 1999) . Los antagonistas del receptor quimiocina de la presente invención pueden prepararse del derivado de aminoácido protegido 1.1 al acoplar con un piperidin 1.2 bajo enlace de amida estándar formando condiciones para proporcionar 1.3 como se muestra en el Esquema de reacción 1. La desprotección del nitrógeno puede proporcionar una amina 1.4 la cual puede reactivarse además con reactivos de derivados para proporcionar (I y la) . Adicionalmente, los derivados de aminoácido protegido, tal como 1.5, puede reactivarse con una piperidina substituida 1.6, y transformado además a compuestos de la invención Ib y Ib' usando una secuencia similar como en la preparación de I.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema de Reacción 2. El acoplamiento del derivado de aminoácido funcionali zado 2.1 con piperidina 1.2 ó 1.6 bajo condiciones que forman enlace amida estándar puede proporcionar un compuesto I y la, (A) o Ib y Ib' (B) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Los análogos hidroxipiperidina y dihidropiperidina pueden prepararse de acuerdo a los métodos delineados en el Esquema de Reacción 3. El ácido funcionalizado 2.1 puede acoplarse a la piperidina de hidroxi 3.1 para proporcionar 3.2, que en si mismo puede usarse como un inhibidor de quimiocina . La eliminación del grupo hidroxilo bajo condiciones de ácido puede proporcionar dihidropiperidinas de la presente invención.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 (le) Una síntesis de soporte de resina también puede emplearse usando las reacciones delineadas en el Esquema de Reacción 4. El acoplamiento de un éster de amina a una resina correctamente funcionalizada puede dar 4.1 en la cual la funcional i zación de la amina puede formar 4.2. La saponificación estándar puede proporcionar la resina derivada del ácido pendiente 4.3. La formación del enlace de la amida con amina 1.2 ó 3.1 puede proporcionar análogos 4.4 y 4.5, respectivamente. La eliminación de la resina usando ácido puede proporcionar la dihidropiperidina (le) del hidroxipiper idina 4.5 y la piperidina (I y la) de 4.4.
ESQUEMA. DE REACCIÓN 4 4.1 4.2 (le) Los compuestos de la invención también pueden prepararse de acuerdo a los métodos delineados en el Esquema de Reacción 5. Una amina apropiadamente funcionalizada 1.4 pueden hacerse reaccionar con un isot iocianato seguido por alquilación en la presencia de una base con yodometano para proporcionar 5.1. El compuesto 5.1 además puede hacerse reaccionar con, por ejemplo una hidrazina o un derivado de hidroxi lamina , para proporcionar el triazol substituido o el oxadiazol de la presente invención.
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Adicionalment e , los compuestos de la presente invención pueden prepararse por el compuesto de reacción 6.1 con un ácido apropiado que contiene un grupo de partida desplazable, tal como bromo para dar un compuesto 6.2. El compuesto 6.2 puede hacerse reaccionar con una amina en un solvente apropiado para proporcionar compuestos de la presente invención .
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 6.1 6.2 Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse como se muestra en los Esquemas de Reacción 7a y 7b. Hacer reacionar un análogo funci ona 1 i z ado adecuado de los compuestos de la presente invención bajo una variedad de condiciones conocidas por aquellos expertos en la técnica puede proporcionar compuestos adicionales de la presente invención. Se asume que los ejemplos mostrados en los Esquemas de Reacciones 7a y 7b son simplemente representativos de una variedad de transformaciones e interconversiones de la funcionalidad que es posible con el conocimiento de alguien experto en la técnica de síntesis orgánica.
ESQUEMA DE REACCIÓN ESQUEMA DE REACCIÓN 7b Los compuestos adicionales de la presente invención pueden prepararse de acuerdo a los métodos en el Esquema de Reacción 8. El compuesto 8.1 puede hacerse reaccionar con un haluro de arilo o haluro de hereroarilo para dar la amina apropiadamente substituida. Adicionalmente , el compuesto 8.1 podría hacerse reaccionar con un anhídrido para proporcionar la amida o hacer reacionar con un haluro haloacetilo, tal como cloruro de el o roa ce t i 1 o , seguido por un nucleof ilo, tal como pirazol para dar la amida substituida .
ESQUEMA. DE REACCIÓN 8 Los compuestos adicionales de la presente invención también pueden prepararse de acuerdo a los métodos delineados en el Esquema de Reacción 9. Un aminoácido, tal como D-valina (9.1), puede hacerse reaccionar con un haluro de arilo, tal como yodobenzeno para dar el aminoácido N-arilo 9.2. Este amino ácido luego puede hacerse reaccionar con una piperidina substituida apropiada, tal como 9.3 para proporcionar los compuestos de la invención de la fórmula general (Id) .
ESQUEMA. DE REACCION 9 Otras caracacterísticas de a invención serán aparentes en el curso de las siguientes descripciones de modalidades ejemplares que se dan para ilustración de la invención y no se pretende que se limitan a la misma.
EJEMPLOS Las abreviaturas usadas en los Ejemplos se definen como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "Boc" para tert-butiloxicarbonilo, "°C" para grados centígrados, "Cbz" para benciloxicarbonilo, "DC " para diclorometano, "DMF" para N,N-dimetilformamida, "DIEA" para ?,?-diisopropiletilamina, "EDC" para clorohidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "HOBt" para 1-hidroxibenzotrazil, "CL" para cromatografía líquida, "mg" para miligramo o miligramos, "mL" para mililitro o mililitros, "uL" para microlitro o microlitros, "h" para hora u horas, "M" para molar, "MeOH" para metanol, "min" para minuto o minutos, "EM" para espectroscopia de masa, "ta." para temperatura ambiente, "TFA" para ácido trifluoroacético, "THF" para tetrahidrofurano, y "v/v" para volumen a relación de volumen. "D", "L", "R" y "S" sin designaciones estereoquímicas familiares para aquellos expertos en la técnica. Los nombres químicos se derivaron usando ChemDraw Ultra, versión 8.0.8. Cuando este programa falla para proporcionar el nombre para la estructura exacta en cuestión, se asignó un nombre apropiado usando la misma metodología utilizada por el programa.
INTERMEDIARIOS Preparación A: clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) butan-l-ona Cl Etapa 1: 1- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo El ácido N-Boc-D-2-aminobutanoico se disolvió en 2 mL de cloroformo. DIEA (0.65 mL) , HOBt (0.19 g) y clorohidrato de 4- (4-clorofenil) piperidina (0.32 g) se agregaron y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de este tiempo, EDC (0.26 g) se agregó y la solución resultante se permitió agitar durante la noche. Al concluir este periodo, la solución resultante se diluyó con cloroformo y se lavó con 5% v/v HCl/agua. La fracción orgánica se extrajo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio sólido, filtraron, y concentraron por evaporación rotatoria para dar el 1- (4- ( -clorofenil ) piperidin-l-il) -l-oxobutan-2- ilcarbamato de (R) -tert-butilo . EM encontrado: (M + Na)+ = 403.
Etapa 2: clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) butan-l-ona Una solución 4M de HC1 en dioxano (8 mL) se agregó a 1-(4- (4 -clorofenil) piperidin-l-il) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo (0.46 g) y la solución resultante se permitió agitar a temperatura ambiente durante 1.5 h. Después de este tiempo, el solvente se removió por evaporación rotatoria para proporcionar un aceite. El aceite se secó durante la noche in vacuo para proporcionar clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil ) piperidin-l-il ) butan-l-ona . EM encontrado: (M + H)+ = 281.
Preparación B: clorohidrato de 2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona Cl El clorohidrato de .2-amino-l- ( 4- ( 4-clorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona se preparó en una manera similar como se describe en la Preparación A con excepción de que la N-Boc-DL-valina se substituyó por ácido N-Boc-D-2-aminobutanoico en la Etapa 1. EM encontrado: (M + H)+ = 295.
Preparación C: clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona Cl El clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( 4- ( 4-clorofenil) piperidin-l-il) -3 -metilbutan-l-ona se preparó en una manera similar como se describe en la Preparación A con excepción de que N-Boc-D-valina se substituyó por ácido N-Boc-D-2-aminobutanoico en la Etapa 1. EM encontrado: (M + H)+ = 295.
Preparación D: clorohidrato de (2R, 3R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metilpentan-l-ona H-CI El clorohidrato de (2R, 3R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metilpentan-l-ona se preparó en una manera similar como se describe en la Preparación A con excepción de que N-Boc-D-isoleucina se substituyó por ácido N-Boc-D-2-aminobutanoico en la Etapa 1. EM encontrado: (M + H)+ = 309.
Preparación E: clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -2-ciclohexiletanona El clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil ) piperidin-l-il ) -2-ciclohexiletanona se preparó en una manera similar como se describe en la Preparación A con excepción de que N-Boc-D-ciclohexilglicina se substituyó por ácido N-Boc-D-2-aminobutanoico en la Etapa 1. EM encontrado: (M + H)+ = 335.
Preparación F: clorohidrato de 2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) pentan-l-ona H-CI El clorohidrato de 2-amino-l- ( - ( 4-clorofenil ) piperidin-l-il ) pentan-l-ona se preparó en una manera similar como se describe en la Preparación A con excepción de que N-Boc-DL-norvalina se substituyó por ácido N-Boc-D-2-aminobutanoico en la Etapa 1. EM encontrado: (M + H)+ = 295.
Preparación G: clorohidrato de 2-amino-l- (4- (4-clorofenil)piperidin-l-il) -4-metilpentan-l-ona El clorohidrato de 2-amino-l- ( 4- ( 4-clorofenil ) piperidin- 1-il ) -4-metilpentan-l-ona se preparó en una manera similar como se describe en la Preparación A con excepción de que N-Boc-DL-leucina se substituyó por ácido N-Boc-D-2-aminobutanoico en la Etapa 1. EM encontrado: (M + H)+ = 309.
Preparación H: clorohidrato de 2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3 , 3-dimetilbutan-l-ona H-CI El clorohidrato de 2-amino-l- ( 4- ( 4-clorofenil ) piperidin-l-il) -3, 3-dimetilbutan-l-ona se preparó en una manera similar como se describe en la Preparación A con excepción de que N-Boc-DL-a-tert-butilglicina se substituyó por ácido N-Boc-D-2-aminobutanoico en la Etapa 1. EM encontrado: (M + H)+ = 309.
Preparación I: clorohidrato de (2R, 3S) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil)piperidin-l-il) -3-metilpentan-l-ona H-CI El clorohidrato de (2R, 3S) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metilpentan-l-ona se preparó en una manera similar como se describe en la Preparación A con excepción de que N-Boc-D-alo-isoleucina se substituyó por ácido N-Boc-D-2-aminobutanoico en la Etapa 1. EM encontrado: (M + H) = 309.3.
Preparación J: clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -2-ciclopropiletanona El clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil ) piperidin-l-il ) -2-ciclopropiletanona se preparó en una manera similar como se describe en la Preparación A con excepción de que N-Boc-D-ciclopropil glicina se substituyó por ácido N-Boc-D-2-aminobutanoico en la Etapa 1. EM encontrado: (M + H)+ = 293.2.
Preparación K: clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4- fluorofenil) piperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona El clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4- fluorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona se preparó en una manera similar como se describe en la Preparación C partiendo de clorohidrato de 4-fluorofenil piperidina. EM encontrado: (M + H)+ = 279.3.
EJEMPLO 1 (R) -N- (1- (4- (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -l-oxobutan-2- il) benzamida Un recipiente de reacción se cargó con HOBt (8 mg) , ácido benzoico (7 mg) y EDC (11 mg) en DMF (0.6 mL ) , y la solución resultante se permitió agitarse a temperatura ambiente durante 15 min. Después de este tiempo, una solución de clorohidrato de (R) -2-amino-1 - ( 4 - ( -el or of eni 1 ) piper idin- 1 - i 1 ) but an- 1 -ona (14 mg ) en DI EA (38 µL) y DMF (187 µ?,) se agregó. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al concluir este periodo, la solución resultante se diluyó con MeOH y se purificó por CL-EM preparativo para proporcionar el Ejemplo 1. EM encontrado: (M + H)+ = 386.
EJEMPLOS 2 HASTA 8 Los ejemplos 2 hasta 8, como se describe en la Tabla 1, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 1. En la síntesis de los Ejemplos 2 hasta 8, el ácido apropiado necesario para producir el producto enlistado se usó en lugar del ácido benzoico usado en el Ejemplo 1. Los datos en la columna "EM" representan los valores observados para los iones (M + H)+ en experimentos E .
TABLA 1 25 EJEMPLO 9 N- (1- (4- (4-clorofenil)piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2- il) -2-fenilacetamida Un tubo de reacción se cargó con HOBt (10 mg) , ácido fenilacético (12 mg) y EDC (14 mg) en DMF (0.7 mL ) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, y luego una solución de clorohidrato de 2-amino-l- ( 4- ( 4-clorof enil ) piperidin-1-il ) -3-metilbutan-l-ona (20 mg) en DIEA (50 µ~1) y DMF (250 µ?,) se agregó y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al concluir este periodo, la solución resultante se diluyó con MeOH y se purificó por CL-EM preparativo para proporcionar el ejemplo 9. EM encontrado: (M + H) + = 414.
EJEMPLOS 10 HASTA 74 Los Ejemplos 10 hasta 74, como se describe en la Tabla 2, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 9. En la síntesis de los Ejemplos 10 hasta 74, el ácido apropiado necesario para producir el producto enlistado se usó en lugar del ácido fenilacético usado en el Ejemplo 9. Los datos en la columna "EM" representan los valores observados para los iones (M + H)+ en experimentos EM .
TABLA 2 structura EM Nombre Químico 418 N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin-l-il ) -3- metil-l-oxobutan-2-il ) -3- F fluorobenzamida 414 N- (1- (4- (4- clorofenil ) piperidin-l-il ) -3- metil-l-oxobutan-2-il) -2- metilbenzamida 428 N- (1- (4- (4- clorofenil ) piperidin-l-il ) -3- metil-l-oxobutan-2-il ) -2-p- a tolilacetamida 432 N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin-l-il ) -3- metil-l-oxobutan-2-il ) -2- (3- fluorofenil) acetamida 430 N- (1- (4- (4- clorofenil ) piperidin-l-il ) -3- metil-l-oxobutan-2-il ) -2- metoxibenzamida 414 N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin-l-il) -3- metil-l-oxobutan-2-il ) -4- metilbenzamida Ejemplo Estructura ?? Nombre Químico 49 428 N- (1- (4- (4- o clorofenil) piperidin-1- Q il) -3-metil-l-oxobutan- a 2-il) -2-m- tolilacetamida 50 444 N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin-1- il) -3-metil-l-oxobutan- 2- il)benzo[d] [l, 3]dioxol- 5-carboxamida 51 492 N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin-1- Q il) -3-metil-l-oxobutan- a 2-il) -3-fenoxibenzamida 52 450 N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin-1- il) -3-metil-l-oxobutan- a 2-il) -1-naftamida 53 469 3, 5-dicloro-N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin-1- il) -3-metil-l-oxobutan- a 2-il) benzamida EJEMPLO 75 (R) -N- (1- (4- (4-Clorofenil)piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan- 2-il) benzamida El clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona (41 mg) se agregó a DMF (1 mL) . La mezcla resultante se agitó hasta que se hizo homogénea y luego HOBt (19 mg) , DIEA (65 µL) , ácido benzoico (17 mg) y EDC (26 mg) se agregaron. La solución resultante se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la solución se diluyó con MeOH y se purificó por CL-EM preparativo para proporcionar el ejemplo 75. EM encontrado: (M + Na)+ = 421.
EJEMPLOS 76 HASTA 148 Los Ejemplos 76 hasta 148, como se describe en la Tabla 3, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 75. En la síntesis de los Ejemplos 76 hasta 148, el ácido apropiado necesario para producir el producto enlistado se usó en lugar del ácido benzoico usado en el Ejemplo 75. En los Ejemplos # 139, 140, 143, 144 y 149, los ácidos se obtuvieron de sus ésteres comercialmente disponibles correspondientes después de saponificación estándar (NaOH, THF) . Los datos en la columna "EM" representan los valores observados para los iones (M + H)+ en experimentos EM.
TABLA 3 Ejemplo Estructura EM Nombre químico 83 456 (R) -N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin- 1-il) -3-metil-l- oxobutan-2- il ) benzo [b] tiofen-2- carboxamida 84 414 (R) -N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin- 1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il ) -4- metilbenzamida 85 414 (R) -N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin- 1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il ) -2- fenilacetamida 86 420 (R) -N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin- 1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il ) -2- ciclohexilacetamida mplo Estructura EM Nombre químico 87 432 (R) -N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin -1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il ) -2- (2- fluorofenil ) acetamid a 88 436 (R) -N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin -1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il ) -3, - difluorobenzamida 89 446 (R) -N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin -1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il ) -3- (2- fluorofenil ) propanamida 90 457 (R) -N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin -1-il) -3-metil-l- oxobutan-2- il ) benzo [d]tiazol-2- carboxamida Ejemplo Estructura EM Nombre químico 95 404 N- ( (R) -1- (4- (4- clorofenil) piperidin- 1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il ) -2- ( ciclopent-2- enil) acetamida 96 432 (R) -N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin- quiral 1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il ) -5- fluoro-2- met ilbenzamida 97 CH3 quiral 442 (R)-N-( (R)-l-(4-(4- clorofenil) piperidin- 1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il ) -3- a fenilbutanamida 98 432 (R) -N- (1- (4- (4- CR quiral clorofenil) piperidin- 1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il ) -2- (3- fluorofenil) acetamida emplo Estructura EM Nombre químico 103 quiral 426 (R) -N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin- 1-il) -3-metil-l- oxobutan-2- Cl il) cinnamamida 104 420 (R) -N- (1- (4- (4- CHj quiral clorofenil) piperidin- 1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il) -3- ciclopentilpropanamida Cl 105 456 (R) -N- (1- (4- (4- 0 Quiral u. H JL clorofenil)piperidin- H 1-il) -3-metil-l- oxobutan-2- il ) benzo [b] tiofen-3- carboxamida 106 482 (R) -N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin- 1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il ) -2- (2- trifluorometil ) fenil) acetamida emplo Estructura EM Nombre químico 107 444 (R) -N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin -1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il ) -2- (o- toliloxi) acetamida 108 482 (R) -N- (1- (4- (4- CH, quiral K,C—-H clorofenil ) piperidin- 1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il) -2- (4- (trifluorometil ) fenil ) acetamida 109 470 (R) -N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin -1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il ) -3- metilbenzo [b] tiofen- 2-carboxamida 110 442 (R) -N- (1- (4- (4- CH3 quiral clorofenil) piperidin -1-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il) - 2, 4, 6- a trimetilbenzamida emplo Estructura E Nombre químico 121 439.1 122 424.3 123 424.3 124 quiral 405.3 Cl 125 413.3 . quiral 126 429.3 quiral EJEMPLO 149 (R) -N- (1- (4- (4-Bromofenil) iperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan- 2-il) benzamida Etapa 1: clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-bromofenil) piperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona El clorohidrato de (R) - 2-amino-l- ( 4 - ( 4 -bromofenil ) piperidin-l-il ) - 3-metilbutan-l-ona se preparó en una manera similar como se describe en la Preparación A con excepción de que 4-bromofenil piperidina se substituyó por clorohidrato de 4-clorofenil piperidina en la Etapa 1 .
Etapa 2: Ejemplo 149 El Ejemplo 149 se preparó en una manera similar como s describe para la preparación del Ejemplo 75. EM encontrado (M + Na)+ = 443.2.
EJEMPLO 150 N- ( (2R,3R) -1- (4- (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l- oxopentan-2-i1) benzamida Un tubo de reacción se cargó con HOBt (8 mg) , ácido benzoico (7 mg) y EDC (11 mg) en DMF (0.6 mL) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después de este tiempo, una solución de clorohidrato de (2R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metilpentan-l-ona (16 mg) en DIEA (38 µ?,) y DMF (187 µ?,) se agregó. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al concluir este periodo, la solución resultante se diluyó con MeOH y se purificó por CL-EM preparativo para proporcionar el Ejemplo 150. EM encontrado: (M + H)+ = 414.
EJEMPLOS 151 HASTA 177 Los Ejemplos 151 hasta 177, como se describe en la Tabla 4, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 150. En la síntesis de los Ejemplos 151 hasta 177, el ácido apropiado necesario para producir el producto enlistado se usó en lugar del ácido benzoico usado en el Ejemplo 150. Los datos en la columna "EM" representan los valores observados para los iones (M + H)+ en experimentos EM.
TABLA 4 emplo Estructura EM Nombre químico 154 428 N-( (2R)-l-(4-(4- CH, / a Quiral clorofenil) piperidin-1- il) -3-metil-l-oxopentan- ¾' 2-il) -2-fenilacetamida 155 442 N- ( (2R) -1- (4- (4- clorofenil) piperidin-1- il) -3-metil-l-oxopentan- 2-il) -3-fenilpropanamida 156 490 N- ( (2R) -1- (4- (4- clorofenil) piperidin-1- il) -3-metil-l-oxopentan- 2-il) -2-fenilbenzamida 157 490 N- ( (2R) -1- (4- (4- clorofenil) piperidin- 1-il) -3-metil-l- ] H II oxopentan-2-il ) -3- fenilbenzamida 158 471 N-( (2R)-l-(4-(4- clorofenil) piperidin-1- il) -3-metil-l-oxopentan- 2-il) benzo [d] tiazol-2- carboxamida EJEMPLO 178 (R) -N- (2- (4- (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -l-ciclohexil-2- oxoetil) benzamida Un tubo de reacción se cargó con HOBt (8 mg) , ácido benzoico (7 mg) y EDC (11 mg) en DMF (0.6 mL) y luego se permitió agitar a temperatura ambiente durante 15 min. Después de este tiempo, una solución de clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -2-ciclohexiletanona (16 mg) en DIEA (38 µ?,) y DMF (187 µ]) se agregó. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al concluir este periodo, la solución resultante se diluyó con MeOH y se purificó por CL-EM preparativo para proporcionar el ejemplo 178. EM encontrado: (M + H)+ = 440.
EJEMPLO 179 (R) -N- (2- (4- (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -l-ciclohexil-2- oxoetil) -4-metilpentanamida El Ejemplo 179 se preparó, substituyendo ácido 4- metilpentanoico por ácido benzoico, en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 178. EM encontrado: (M + H)+ = 434.
EJEMPLO 180 N- (1- (4- (4-clorofenil) iperidin-l-il) -l-oxopentan-2- il) benzamida Un tubo de reacción se cargó con HOBt (13 mg), ácido benzoico (9 mg ) y EDC (18 mg) en DMF (0.75 mL) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Una solución de clorohidrato de 2-amino-l- (4- (4-clorofenil ) piperidin-l-il ) pentan-l-ona (20 mg) en DIEA (65 µ?,) y DMF (185 µ?>) se agregó al tubo de reacción, y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la solución resultante se diluyó con MeOH y se purificó por CL-EM preparativo para proporcionar el ejemplo 180. EM encontrado: (M + H)+ = 400.
EJEMPLOS 181 HASTA 186 Los Ejemplos 181 hasta 186, como se describen en la Tabla 5, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 180. En la síntesis de los Ejemplos 181 hasta 186, el ácido apropiado necesario para producir el producto enlistado se usó en lugar del ácido benzoico usado en el Ejemplo 180. Los datos en la columna "EM" representan los valores observados para los iones ( + H)+ en experimentos EM.
TABLA 5 Ej emplo Estructura MS Nombre Químico 181 414 N- (1- (4- (4- clorofenil ) piperidin-l-il ) -1- oxopentan-2-il ) -2- metilbenzamida 182 434 2-cloro-N- (1- (4- (4- clorofenil ) piperidin-l-il ) -1- oxopentan-2-il ) benzamida 183 434 3-cloro-N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin-l-il ) -1- oxopentan-2-il ) benzamida EJEMPLO 187 N- (1- (4- (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -4-metil-l-oxopentan-2- il) benzamida Un tubo de reacción se cargó con HOBt (13 mg), ácido benzoico (9 mg) y EDC (18 mg ) en DMF (0.75 mL) y luego se agitó durante 15 min. Después de este tiempo, una solución de clorohidrato de 2 -amino- 1 - ( 4 -(4-clorofenil) piperidin-l-il) -4-metilpentan-l-ona (21 mg) en DIEA (65 µ?, ) y DMF (185 µL) se agregó al tubo de reacción. Después la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, la solución resultante se diluyó con MeOH y se purificó por CL-EM preparativo para proporcionar el ejemplo 187. EM encontrado: (M + H)+ = 414 .
EJEMPLOS 188 HASTA 192 Los Ejemplos 188 hasta 192, como se describen en la Tabla 6, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 187. En la síntesis de los Ejemplos 188 hasta 192, el ácido apropiado necesario para producir el producto enlistado se usó en lugar del ácido benzoico usado en el Ejemplo 187. Los datos en la columna "EM" representan los valores observados para los iones (M + H)+ en experimentos EM.
TABLA 6 Ej emplo Estructura EM Nombre Químico 188 448 2-cloro-N- (1- (4- (4- clorofenil) piperidin-1- il) -4-metil-l-oxopentan- 2-il ) benzamida EJEMPLO 193 El Ejemplo 193 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 187. En la síntesis de los Ejemplo 193, el ácido apropiado necesario para producir el producto se usó en lugar del ácido benzoico usado en el Ejemplo 187. EM encontrado: (M + H)+ = 428.
EJEMPLO 194 N- (1- (4- (4-clorofenil)piperidin-l-il) -3,3-dimetil-l-oxóbutan-2- il)benzamida Un tubo de reacción se cargó con HOBt (13 mg) , ácido benzoico (9 mg) y EDC (18 mg) en DMF (0.75 mL) y luego se agitó durante 15 min. Después de este tiempo, una solución de clorohidrato de 2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3, 3-dimetilbutan-l-ona (21 mg) en DIEA (65 µ?) y DMF (185 µL) se agregó al tubo y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al concluir este periodo, la solución resultante se diluyó con MeOH y se purificó por CL-EM preparativo para proporcionar el ejemplo 194. EM encontrado: (M + H)+ = 414.
EJEMPLOS 195 HASTA 199 Los Ejemplos 195 hasta 199, como se describen en la Tabla 7, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 194 . En la síntesis de los Ejemplos 195 hasta 199, el ácido apropiado necesario para producir el producto enlistado se usó en lugar del ácido benzoico usado en el Ejemplo 194 . Los datos en la columna "EM" representan los valores observados para los iones ( + H)+ en experimentos EM .
TABLA 7 EJEMPLO 200 N- (1- (4- (4-Clorofenil)piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2- il) (fenil)me ansulfonamida Un tubo de reacción se cargó con cloruro de bencilsulf onilo (14 mg ) , DIEA (50 µ?,) y clorohidrato de 2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-me t i lbu t an- 1 -ona (20 mg) en DCM (0.3 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al concluir este periodo, la solución resultante se diluyó con MeOH y se purificó por CL-EM preparativo para proporcionar el ejemplo 200. EM encontrado: (M + H)+ = 450.
EJEMPLO 201 (1- (4- (4-Clorofenil)piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2 il) -3-fenilurea Un tubo de reacción se cargó con isocianato de fenilo (12 mg) , clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-1-il) -3-metilbutan-l-ona (17 mg) y 1,4-dioxano (0.75 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la solución resultante se diluyó con MeOH y se purificó por CL-EM preparativo para proporcionar el ejemplo 201. EM encontrado: (M + H)+ = 429.
EJEMPLOS 202 HASTA 206 Los Ejemplos 202 hasta 206, como se describen en la Tabla 8, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 201. En la síntesis de los Ejemplos 202 hasta 206, el isocianato apropiado necesario para producir el producto enlistado se usó en lugar del isocianato usado en el Ejemplo 201. Los datos en la columna "EM" representan los valores observados para los (M + H)+ ions en experimentos EM.
TABLA 8 EJEMPLO 207 El Ejemplo 207 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 201. En la síntesis de los Ejemplos 207, el isocianato apropiado necesario para producir el producto se usó en lugar del isocianato usado en el Ejemplo 201. EM encontrado: (M + H)+ = 380.6.
EJEMPLO 208 N- (1- (4- (4-Clorofenil) iperidin-l-il) - 3 -metil- 1- oxobutan-2 -il ) benz amida Un recipiente de reacción se cargó con benzoil-DL-valina (24 mg ) , HOBt (16 mg ) , DIEA (57 µ?,) , clorohidrato de 4 -( 4 - cl oro feni 1 ) piperidina (28 mg) y EDC (23 mg) en DMF (1.5 mL ) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Al concluir este periodo, la solución resultante se diluyó con MeOH y se purificó por CL-EM preparativo para proporcionar el ejemplo 208. EM encontrado: (M + H)+ = 399.
EJEMPLO 209 N- (1- (4- (4-Clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -3- metil-1 -oxobutan-2 -il ) benzamida El Ejemplo 209 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 208 con excepción de que 4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiper idina se substituyó por clorohidrato de 4 -( 4 -cloro f eni 1 ) piperidina . EM encontrado: (M + H)+ = 415.
EJEMPLO 210 N- (1- (4- (4-Bromofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il) benzamida El Ejemplo 210 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 208 con excepción de que 4- (4-bromofenil) -4-hidroxipiperidina se substituyó por clorohidrato de 4- (4-clorofenil) piperidina . EM encontrado: (M + H)+ = 460.
EJEMPLO 211 N- (1- (4- (4-Clorofenil) -5 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il) -3-metil- l-oxobutan-2-il) benzamida El Ejemplo 211 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 208 con excepción de que clorohidrato de 4- (4-clorofenil) -1,2,3,6- tetrahidropiridina se substituyó por clorohidrato de 4- (4-clorofenil) piperidina . EM encontrado: (M + H)+ = 398.
EJEMPLO 212 N- (1- (4- (4-Fluorofenil)piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2- 11) benzamida El Ejemplo 212 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 208 con excepción de que clorohidrato de 4- (4-fluorofenil) piperidina se substituyó por clorohidrato de 4- (4-clorofenil) piperidina, para proporcionar el compuesto del titulo. EM encontrado: (M + H)+ = 383.
EJEMPLO 213 1- (4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -3-metil-l- oxobutan-2-ilcarbamato de bencilo El Ejemplo 213 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 208 con excepciones de que Cbz-DL-valina y 4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxipiperidina se substituyeron por benzoil-DL-valina y clorohidrato de 4-(4-clorofenil) piperidina, respectivamente. E encontrado: (M + H)+ = 446.
EJEMPLO 214 1- (4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -l-oxobutan-2- ilcarbamato de (R) -Bencilo El Ejemplo 214 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 208 con excepciones de que ácido Cbz-D-2-aminobut irico y 4- (4-clorofenil ) - -hidroxipiperidina se substituyeron por benzoil-DL-valina y clorohidrato de 4- (4-clorofenil ) piperidina, respectivamente. EM encontrado: (M + H) + = 431.
EJEMPLO 215 N- (1- (4- (4-Clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -4-metil-l- oxopentan-2-11) benzamida El Ejemplo 215 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 208 con excepciones de que benzoil-DL-leucina y 4- ( 4-clorofenil ) -4- hidroxipiperidina se substituyeron por benzoil-DL-valina y clorohidrato de 4- (4-clorofenil) piperidina, respectivamente. EM encontrado: (M + H)+ = 430.
EJEMPLO 216 N- (1- (4- (4-Clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -1-oxopentan- 2-i1) benzamida Ejemplo 216 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 208 con excepciones de que ácido benzoil-2-aminopentanoico y 4- (4-clorofenil ) -4-hidroxipiperidina se substituyeron por benzoil-DL-valina y clorohidrato de 4-(4-clorofenil ) piperidina , respectivamente. EM encontrado: ( + H) + = 415.
EJEMPLO 217 N- (1- (4- (4-Clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -4- (metiltio) - l-oxobutan-2-il) benzamida El Ejemplo 217 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 208 con excepciones de que benzoil-DL-metionina y 4- ( -clorofenil ) -4-hidroxipiperidina se substituyeron por benzoil-DL-valina y clorohidrato de 4- ( 4-clorofenil ) piperidina, respectivamente. EM encontrado: (M + H)+ = 448.
EJEMPLO 218 (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -1-oxohexan ilcarbamato de bencilo El Ejemplo 218 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 208 con excepciones de que ácido Cbz-2-aminohexanoico y 4- (4-clorofenil ) -4-hidroxipiperidina se substituyeron por benzoil-DL-valina y clorohidrato de 4- (4-clorofenil ) piperidina, respectivamente. E encontrado: (M + H) + = 460..
EJEMPLO 219 2- (4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -l-ciclohexil-2- oxoetilcarbamato de (R) -Bencilo El Ejemplo 219 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 208 con excepciones de que Cbz-D-ciclohexilglicina y 4- (4-clorofenil ) -4-hidroxipiperidina se substituyeron por benzoil-DL-valina y clorohidrato de 4- (4-clorofenil ) piperidina , respectivamente. EM encontrado: (M + H)+ = 486.
EJEMPLO 220 N- (1- (4- (4-Fluorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il) benzamida El Ejemplo 220 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 208 con excepción de que 4- (4-fluorofenil) -4-hidroxipiperidina se substituyó por clorohidrato de 4- (4-clorofenil) piperidina, para proporcionar el compuesto del titulo. EM encontrado: (M + H)+ = 399.
EJEMPLO 221 -Cloro-N- (1- (4- (4-Clorofenil) iperidin-l-il) -1-oxopropan il) benzamida Etapa 1 : Resina derivada de éster de alanina Un recipiente de péptido de 250 mL se cargó con resina de poliestireno funcionalizada con una ligadura de 4-formil-3-metoxifenilo (1.1 mmol/g, 4.7 g) y DMF (50 mL) . A esta suspensión se agregó DIEA (4.5 mL) , clorohidrato de éter de etilo de DL-alanina (2.0 g) , ácido acético (4.3 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (2.2 g) . Después de 16 h de agitar a temperatura ambiente la resina se filtró y se lavó con solventes como sigue: DMF (1 x 50 mL) ; 6:3:1 THF/agua/ácido acético (2 x 50 mL) ; DMF (2 x 50 mL) ; THF (2 x 50 mL) ; y DCM (2 x 50 mL) para proporcionar una resina derivada de éster alanina.
Etapa 2 : Un conjunto de microkans La resina derivada de éster alanina de la Etapa 1 se cargó en microkans Irori (20 mg por microkan) . Un conjunto de 60 microkans se suspendieron en DMF (200 mL) y luego se cargaron con ácido 3-clorobenzoico (3.95 g) , HOBt (3.41 g) , DIEA (8.8 mL) , y N, N' -diisopropilcarbodiimida (3.95 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de este tiempo, los solventes se removieron por filtración y los microkans se lavaron con DMF (4 x 200 mL) , THF (4 x 200 mL) , y DCM (4x 200 mL) para proporcionar un conjunto de microkans.
Etapa 3: Resina de ácido 2- (3-Clorobenzamido) propanoico Un conjunto de 180 microkans de la Etapa 2 se agregaron a una mezcla de THF (150 mL) , 40% de hidróxido de tetra-N-butilamonio/agua (50 mL) , y metanol (30 mL) . La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 40 h y luego se permitió enfriarse hasta temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, los solventes se removieron por filtración, y los microkans se lavaron con 8:1:1 THF/agua/ácido acético (2 x 200 mL) , THF (3 x 200 mL) , y DCM (3 x 200 mL) . La mezcla de reacción se verificó para completación al tratar una muestra pequeña de la resina de 2- ( 3-clorobenzamido) propanoato de etilo con 40% v/v de TFA/DCM. El tratamiento indica que la reacción se completó y que el producto deseado, nombrado, resina de ácido 2- (3-clorobenzamido) propanoico, se ha proporcionado. EM encontrado: (M + Na)+ = 250.
Etapa 4: Microkans que contienen 3-cloro-N- (1- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -l-oxopropan-2-il) benzamida enlazada a la resina Un conjunto de 30 microkans de la Etapa 3 se suspendió en DMF (80 mL) y se trató con HOBt (0.57 g) , DIEA (1.57 mL) , N, ' -diisopropilcarbodiimida (0.66 mL) y clorohidrato de 4-( 4-clorofenil ) piperidina (1.39 g) . Los microkans resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h, Después de este tiempo, los microkans se aislaron por filtración y se lavaron con DMF (4 x 100 mL) , THF (3 x 100 mL) , y DCM (3 x 100 mL) para proporcionar microkans que contienen 3-cloro-N- (1- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il ) -l-oxopropan-2-il) benzamida enlazada a la resina.
Etapa 5: Ejemplo 221 Los microkans que contienen 3-cloro-N- ( 1- ( 4- ( 4-clorofenil ) piperidin-l-il ) -l-oxopropan-2-il ) benzamida enlazada a la resina producidos en la Etapa 4 se abrieron y la resina floja se suspendió en 30% v/v de TFA/DCM. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Durante la completación de este periodo, la resina se removió por filtración y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un aceite. El aceite se disolvió en metanol (2 mL) y se purificó por CL-EM preparativo para proporcionar el Ejemplo 221. EM encontrado: (M + Na)+ = 427.
EJEMPLO 222 3-Cloro-N- (1- (4- (4-Clorofenil) -5 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il) - l-oxopropan-2-il) benzamida El Ejemplo 222 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 221 con excepción de que 4- (4-clorofenil) -4- hidroxipiperidina se substituyó por clorohidrato de 4- ( 4-clorofenil ) piperidina en la Etapa 4. El Ejemplo 222 se proporcionó por medio de eliminación durante la Etapa 5. EM encontrado: (M + H)+ = 405.
EJEMPLO 223 4-Cloro-N- (1- (4- (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -l-oxobutan-2- il) benzamida El Ejemplo 223 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 221 con excepciones de que clorohidrato de éter de metilo del ácido 2-aminobutirico se substituyó por clorohidrato de éster de etilo de DL-alanina en la Etapa 1 y ácido 4-clorobenzoico se substituyó por ácido 3-clorobenzoico en la Etapa 2. EM encontrado: (M + H)+ = 419.
EJEMPLO 224 4-Cloro-N- (1- (4- (4-Clorofenil) -5 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il) - l-oxobutan-2-il) benzamida El Ejemplo 224 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 221 con excepciones de que clorohidrato de éster de metilo del ácido 2-aminobutirico se substituyó por clorohidrato de éster de etilo de DL-alanina en la Etapa 1, ácido 4-clorobenzoico se substituyó por ácido 3-clorobenzoico en la Etapa 2, y 4- (4-clorofenil ) -4-hidroxipiperidina se substituyó por clorohidrato de 4- ( 4-clorofenil ) piperidina en la Etapa 4. El ejemplo 224 se proporcionó por eliminación durante la Etapa 5. EM encontrado: (M + H)+ = 417.
EJEMPLO 225 3-Cloro-N- (1- (4- (4-Clorofenil) iperidin-l-il) -l-oxobutan-2- il) benzamida El Ejemplo 225 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 221 con excepción de que clorohidrato de éster de metilo del ácido 2-aminobutirico se substituyó por clorohidrato de éster de etilo de DL-alanina en la Etapa 1. EM encontrado: (M + H)+ = 419.
EJEMPLO 226 N- (1- (4- (4-Clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -l-oxobut-2- en-2-il) benzamida recipiente de reacción se cargó con N-benzoil treonina (56 mg) , HOBt (42 mg), DIEA (130 µ?,), 4-(4-clorofenil ) -4 -hidroxipiper idina (66 mg ) , EDC (60 mg ) , DMF (1 mL) y 1 , 2 -dicloroetano (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y luego se diluyó con metanol (0.5 mL ) . Una vez completada la dilución, la mezcla de reacción se purificó por CL-EM preparativo para proporcionar el Ejemplo 226. EM encontrado: (M + H)+ = 399.
EJEMPLOS 227 HASTA 252 Los ejemplos 227 hasta 252, como se describen en la Tabla 9, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 150 substituyendo clorohidrato de ( 2 R , 3S ) -2 -amino- 1 - ( 4 - ( 4 -clorofenil) piperidin-l-il) - 3 -met i lpentan- 1 -ona por clorohidrato de ( 2 R ) -2 -amino- 1 - ( 4 - ( 4 -clorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metilpentan-l-ona . En la síntesis de los Ejemplos 227 hasta 252, el ácido apropiado necesario para producir el producto enlistado se usó en lugar del ácido benzoico usado en el Ejemplo 150.
TABLA 9 ?? 25 EJEMPLOS 253 HASTA 271 Los ejemplos 253 hasta 271, como se describen en la Tabla 10, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 75 usando clorohidrato de ( R ) - 2 - ami no - 1 - ( 4 - ( 4 -fluorofenil)piperidin-l-il)-3-metilbutan-l-ona en lugar de clorohidrato de ( R ) - 2 - ami no - 1 - ( 4 - ( 4 -c 1 o r o f en i 1 ) p ipe r idin - 1 - i 1 ) - 3 -me t i lbut an- 1 - ona . En la síntesis de los Ejemplos 253 hasta 271, el ácido apropiado necesario para producir el producto enlistado se usó en lugar del ácido benzoico usado en el E j emp lo 75.
TABLA 10 Ejemplo Estructura E (M+H) 270 Nj' Quiral 475.1 271 Quiral 383.4 EJEMPLOS 272 HASTA 275 Los Ejemplos 272 hasta 275, como se describen en la Tabla 11, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 201. En la síntesis de los Ejemplos 272 hasta 275, el cloroformiato apropiado necesario para producir el producto enlistado se usó en lugar del isocianato usado en el Ejemplo 201. Los datos en la columna "EM" representan los valores observados para los iones (M + H)+ en experimentos EM .
TABLA 11 25 EJEMPLO 276 (R) -1- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-2- (l-metil-3- fenil-lH-1 , 2 , 4-triazol-5-ilamino)butan-l-ona Etapa 1: (R) -N- (1- (4- (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-i1carbamothioi1) benzamida A una solución de clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil ) piperidin-l-i 1 ) -3-metilbutan- 1-ona (250 mg, 0.75 mmol) en DCM (2 mL) se agregó DIEA (175 \iL, 1 mmol) seguido por la adición gota a gota de benzoilisot iocianato (106 µL, 0.78 mmol) . La reacción se agitó durante 2h a temperatura ambiente, se hizó ácida con solución HC1 1N acuosa hasta pH 3 y luego se extrajo con Et20 (3X10 mL) . Los extractos se combinaron, se lavaron secuencialmente con solución NaHC03 acuosa saturada (1X10 mL) y solución NaCl acuosa saturada (1X10 mL) , se secaron (MgS04), y el solvente se removió para dar (R) -N- ( 1- ( 4- ( 4-clorofenil) piperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamothioil ) benzamida (m/z, 458, M+l) como un aceite (300 mg) en más de 90% de pureza CLAR.
Etapa 2: N' -benzoil-N- (1- (4- (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) carbamimidotioato de (R, Z) -metilo A una solución de (R) -N- ( 1- (4- (4-clorofenil) piperidin-1-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamotioil ) benzamida (300 mg, crude) en CH3CN (2 mL) se agregó K2C03 (275 mg, 2 mmol) seguido por Mel (75 yL, 2 mmol) . La reacción se agitó durante 4h a temperatura ambiente., se diluyó con Et20 (10 mL) y los sólidos se filtraron a través de una almohadilla de celite. El filtrado se condensó in vacuo para dar N' -benzoil-N- (1- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) carbamimidotioato de (R,Z) -metilo (300 mg, m/z 473, M+l) como una espuma, que se usó en etapas posteriores sin purificación .
Etapa 3: (R) -1- (4- (4-clorofenil) iperidin-l-il) -3-metil-2- (3- fenil-lH-1 , 2 , 4-triazol-5-ilamino) butan-l-ona El N' -benzoil-N- (1- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3- metil-l-oxobutan-2-il) carbamimidotioato de (R,Z) -Metilo (47 mg, 0.1 mmol) se disolvió en THF (0.5 mL) y se trató con hidrazina anhidra (10 µ??,, 0.3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, el THF se removió in vacuo y el residuo resultante se disolvió en metanol y luego se purificó por CLAR preparativa para dar (R)-l-(4-(4- clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-2- ( 3-fenil-lH-1 , 2 , 4-triazol- 5-ilamino) butan-l-ona (20 mg, 45%). EM encontrado: 438 (M+H) .
Etapa 4: (R) -1- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-2- (1- metil-3-fenil-lH-1 , 2 , 4-triazol-5-ilamino) butan-l-ona La (R) -1- (4- ( 4-Clorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metil-2- (3- fenil-lH-1, 2, 4-triazol-5-ilamino) butan-l-ona (40 mg, 0.09 mmol) se disolvió en THF (0.5 mL) y luego se trató con MeNHNH2 (10 µ??, exceso) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, el THF se removió in vacuo y los restantes se tomaron en MeOH y luego se purificaron por CLAR preparativa para dar (R) -1- (4- ( 4-clorofenil) piperidin-1-il) -3-metil-2- ( l-metil-3-fenil-lH-1 , 2, 4-triazol-5-ilamino) butan-l-ona (18 mg, 47%) como una mezcla 90/10 de isómeros Ni-CH3/N2-CH3. EM encontrado: 452 (M+H) .
EJEMPLO 277 A una solución de clorohidrato de 2-amino-l- ( 4- ( 4-clorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona en etanol se agregó TEA (4 eq) y 4-cloro-6- ( trifluorometil ) quinazolina (1.1 eq, ver WO 05/021500). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 30 min. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró y se purificó directamente en gel de sílice (25% EtOAc/hexano hasta 50% EtOAc/hexano) para dar el Ejemplo 280 en 50% de rendimiento. EM encontrado: 491.4, (M+H).
EJEMPLO 278 1- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-2- (5-fenil-2H- tetrazol-2-il)butan-l-ona metilbutan-l-ona Una mezcla de ácido 2-bromo-3-metilbutanoico (14) (400mg, 2.2 mmol) , clorohidrato de 4- ( 4-clorofenil ) -piperidina (500mg, 2.2 mmol), HOBt (300mg, 2.2 mmol) y EDCI (425 mg, 2.2 mmol) se suspendió en DMF (10 mL) . DIEA (1.4 mL, 8 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante la noche. Después de este tiempo, la reacción se diluyó con Et20 (100 mL) y se lavó secuencialmente con H20 (2X40 mL) ; HC1 1N acuoso (2X20 mL) ; solución NaHC03 (1X20 mL) acuosa saturada y solución NaCl (1X20 mL) acuosa saturada. La capa Et20 se secó ( gS04) , y los solventes se removieron para dar 2-bromo-l- ( 4- ( 4-clorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona (600 mg, 85 %) como un aceite impuro, que se usó sin purificación. EM encontrado: 360 ( +H) .
Etapa 2: 1- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-2- (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)butan-l-ona Una mezcla de 2-bromo-l- ( 4- ( 4-clorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona (40 mg, 0.11 mmol), K2C03 (50 mg, 0.36 mmol) y 5-fenil-2H-tetrazol (15 mg, 0.1 mmol) en CH3CN (1 mL) se calentó a 170°C durante 30 min en un reactor de microondas. Después de este tiempo, la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, se diluyó con MeOH y se purificó directamente por CLAR preparativa para dar l-(4-(4-clorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metil-2- ( 5-fenil-2H-tetrazol-2-il ) butan-l-ona (9 mg, 21 %) como un sólido. EM encontrado: 424 (M+H) .
EJEMPLO 279 (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-2- (5-fenil-l ,3,4 oxadiazol-2-ilamino) butan-l-ona Etapa 1: 2- (2-benzoilhidrazincarboxamido) -3-metilbutanoato de etilo A una solución de benziolhidrazida (489 mg, 5.0 mmol) en DCM (10 mi) se agregó gota a gota una solución de butirato de etil-2-cianato-3-metilo (0.856 g, 5.0 mmol) en DCM (5 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3h y el solvente se removió in vacuo para dar 2- (2-benzoilhidrazincarboxamido) -3-metilbutanoato de etilo en más de >90% de pureza como se juzga por CLEM. EM encontrado: 308 (M+H) .
Etapa 2: 3-metil-2- (5-fenil-1 , 3 , 4-oxadiazol-2-ilamino) butañoato de etilo A una solución de 2- (2-benzoilhidrazincarboxamido) -3-metilbutanoato de etilo crudo (5 mmol supuestos) en DCE (10 mi) se agregó P0C13 (1.5 g, 10 mmol). Una vez completada la adición, la reacción se calentó a 75-80°C durante la noche.
Después de este tiempo, el exceso de solvente y POCI3 se removieron in vacuo. Los restantes resultantes se disolvieron en EtOAc (75 mi) y se lavaron secuencialmente con solución NaHC03 (2X25 mL) acuosa saturada y solución NaCl (25 mL) acuosa saturada y se secaron sobre MgS04. El solvente se removió in vacuo para dar 3-metil-2- ( 5-fenil-1 , 3 , 4 -oxadiazol-2-ilamino ) butanoato de etilo en más de 90% de pureza por CLEM; m/z (290, M+l) .
Etapa 3: ácido 3-metil-2- (5-fenil-1 , 3 , 4-oxadiazol-2-ilamino) butanoico El 3-metil-2- (5-fenil-l, 3, 4-oxadiazol-2-ilamino) butanoato de de etilo crudo (5 mmol supuestos) se disolvió en una mezcla de THF (10 mi) y MeOH (2ml) y luego se trató gota a gota (exotérmico) con solución NaOH IN acuosa (6 mL) . La reacción se agitó durante lh, se diluyó con H20 (50 mL) y luego se extrajo con Et20 (1X50 mL) . La capa acuosa se hizo ácida hasta pH 3 con solución HC1 IN acuosa y luego se extrajo con EtOAc (3 X 35 mL) . Los extractos EtOAc se combinaron, se lavaron con solución NaCl acuosa saturada, se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para dar el ácido 3-metil-2- (5-fenil-l,3, 4-oxadiazol-2-ilamino ) butanoico en 50-75% de rendimiento durante 3 etapas en pureza >90% como se juzga por CLEM. EM encontrado: 262 (M+H) .
Etapa 4: 1- (4- (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-2- (5-fenil-1 , 3 , 4-oxadiazol-2-ilamino)bu an-l-ona El ácido 3-Metil-2- (5-fenil-l, 3, 4-oxadiazol-2-ilamino) butanoico (80 mg, 0.3 mmol), EDCI (65 mg, 0.33 mmol), clorohidrato 4- ( 4-clorofenil ) -piperidina (78 mg, 0.33 mmol) y HOBt (40 mg, 0.3 mmol) se combinaron y suspendieron en DMF (2 mL). La diisopropiletilamina (210 µ??, 1.2 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, metanol (2mL) se agregó a la reacción y la mezcla se purificó directamente por CLAR preparativa para dar 1- ( 4- ( 4-clorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metil-2- ( 5-fenil-1 , 3 , 4-oxadiazol-2-ilamino) butan-l-ona (60mg, 30%). EM encontrado: 439 (M+H) .
EJEMPLOS 280 HASTA 287 Los ejemplos 280 hasta 287, como se describen en la Tabla 12, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 279. Los rendimientos típicos están en el rango desde 20-55%.
TABLA 12 EJEMPLO 288 N- (1- (4- (4-Clorofenil)piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobut-2-en- 2-il) benzamida Etapa 1: ácido 2-benzamido-3-metilbut-2-enoico A una suspensión de 3-fluoro-DL-valina (165 mg, 1 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se agregó NaHC03 (acuoso saturado, 5 mL) seguido por cloruro de benzoilo (1 mmol) . La solución se agitó durante 4h, se hizo ácida con HC1 1N, y luego se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar el ácido 2-benzamido-3-metilbut-2-enoico crudo.
Etapa 2: N- (1- (4- (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobut-2-en-2-il) benzamida El ácido 2-benzamido-3-met ilbut-2-enoico crudo de la Etapa 1 se acopló con clorohidrato de 4- (4-clorofenil ) piperidina en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 75 para proporcionar el ejemplo 288, N-(l-(4-(4-clorofenil)piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobut-2-en-2-il ) benzamida . EM encontrado: 397 (M + H) .
EJEMPLO 289 (R) - (3- (1- (4- (4-clorofenil)piperidin-l-il) -3-metil-l- oxobutan-2-ilcarbamoil) fenil) metansulfonato de sodio Etapa 1: (R) -3- (clorometil) -N- (1- (4- (4-Clorofenil) iperidin-1-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) benzamida A una solución de clorohidrato ( R) -2-amino-l- ( 4- ( -clorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona (30.5 mg, 0.092 mmol) en DCM (1 mL) se enfrió hasta 0°C se agregó DIEA (17.4 µ?,, 0.1 mmol) seguido por cloruro de 3-clorometil benzoilo (14.2 µS., 0.1 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se permitió entibiar lentamente hasta temperatura ambiente donde se agía durante la noche. Después de este tiempo, la solución se diluyó con diclorometano y se apagó por la adición de NaHC03 acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía Si02 para dar la (R) -3- ( clorometil ) -N- ( 1- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-met il-l-oxobutan-2-il)benzamida como un sólido vidrioso transparente (23.7 mg, 58% de rendimiento) . E encontrado: 447.3 (M+), 449.3 (M+2) .
Etapa 2: (R) -3- (clorometil) -N- (1- (4- (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il)benzamida Para (R) -3- (clorometil) -N- (1- (4- (4- Clorofenil) piperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il)benzamida (23.7 mg, 0.053 mmol) se agregó Na2S03 (34 mg, 0.27 mmol), agua (0.25 mL) , y etanol (0.25 mL) . La solución resultante se calentó a 100°C durante 3 h. Después de este tiempo, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se concentró hasta un residuo. El residuo se cargó en un cartucho C18 pre-lavado en agua (1-2 mL) y la columna luego se eluyó con agua seguido por 20% de acetonitrilo/agua para proporcionar el ejemplo 289, ( R) -3- ( cloromet il ) -N- ( 1- ( 4 - ( 4 -clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il)benzamida (19.2 mg, 70% de rendimiento), como un sólido blanco. E encontrado: 493.3 (M+), 495.3 (M+2) .
EJEMPLO 290 (R) -N- (1- (4- (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan- 2-il) -2- (lH-pirazol-l-il) acetamida Etapa 1: (R) -2-cloro-N- (1- (4- (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) acetamida A una solución de clorohidrato de ( R) -2-amino-l- ( 4 - ( 4-clorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona (340 mg, 1.03 mmol) en DCM (10 mL) se enfrió hasta 0°C se agregó TEA (144 µL, 1.03 mmol) seguido por cloruro de cloroacetilo (82 íLf 1.03 mmol) . Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a 0°C durante 4 h. Después de este tiempo, una alícuota adicional de cloruro de cloroacetilo (60 \iL) se agregó seguido por TEA adicional (150 L) . La solución resultante se diluyó con diclorometano (40 mL) y se apagó por la adición de NaHC03 acuoso (25 mL) . Las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía S1O2 (20% hasta 50% EtOac/heptano ) para dar (R) -2-cloro-N- (1- (4 - ( 4 -clorofenil)piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il)acetamida como un sólido vidrioso transparente (349 mg, 92% de rendimiento) . EM encontrado: 371.3 (M+), 373.3 (M+2) .
Etapa 2: (R) -N- (1- (4- (4-Clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -2- (lH-pirazol-l-il) acetamida En un vial sellado se agregaron consecutivamente (R) -2-cloro-N- (1- (4- ( 4 -clorofenil ) piperidin-l-il ) -3 -metí 1-1-oxobutan-2-il ) acetamida (31.4 mg, 0.085 mmol), pirazol (11.5 mg, 0.17 mmol), K2C03 (35.2 mg, 0.26 mmol) y acetonitrilo (0.4 mL) . La mezcla de reacción luego se calentó a 75°C durante 36 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, y los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró y purificó por CLAR preparativa para proporcionar el ejemplo 290, (R) -N- (1- (4- (4-clorofenil)piperidin-l-il) -3-met il-l-oxobutan-2 -il ) -2- ( 1H-pirazol-l-il ) acetamida (32 mg, 94% de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado: 403.3 (M+H) .
EJEMPLO 291 El Ejemplo 291 se preparó del Ejemplo 122 en una manera similar como se describe por Sharpless and Demko (J. Org . Chem. 2001, 66, 7945-7950) . Un tubo de reacción de microondas de 5 mL se cargó con Ejemplo 122 (115 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq.), bromuro de zinc (92 mg, 0.41 mmol, 1.5 eq. ) , azida de sodio (53 mg, 0.81 mmol, 3.0 eq. ) , agua (2 mL) e isopropanol (1 mL) . El tubo se selló y luego se calentó por medio de microondas a 175°C durante 5 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno (5 mL) y HC1 acuoso 1N (5 mL) , las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con HC1 1N (2 veces) , agua, y luego salmuera. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron in- vacuo para proporcionar un residuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluido con 5% - 10% - 15% - 20% metanol/cloruro de metileno, para proporcionar el ejemplo 291 (33 mg) como un vidrio incoloro. EM (APCI) encontrado: 467.2 (M + H)+.
EJEMPLO 292 El Ejemplo 292 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 291 partiendo de Ejemplo 123. EM encontrado: 467.3 (M + H)+ Un vial de escintilación de 20 mi se cargó con Ejemplo 291 (47 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq. ) , fluoroborato de trimetiloxonio (20 mg, 0.13 mmol, 1.3 eq.), esponja de protones (60 mg, 0.25 mmol, 2.5 eq.), tamices moleculares 4A (200 mg) , y DCM (2 mL) . El vial se llenó con gas de argón y se selló. La mezcla se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se lavó 3 X con agua (20 mL) seguido por salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in-vacuo para proporcionar un residuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluido con 30% - 50% acetato de etilo/hexanos - 100% acetato de etilo, para proporcionar el producto crudo (38 mg) como un vidrio incoloro contaminado con esponja de protones. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa, usando una columna Phenomenex Luna 5 µ, C18 (2), 250 x 21.2 mm, bajo las siguientes condiciones: 100% de agua (5 min) luego 0% hasta 90% de acetonitrilo en agua (0.05% de TFA en cada solvente) durante 15 minutos. La liofilización de las fracciones que contienen el pico principal proporcionan el Ejemplo 293 (11 mg) como un polvo incoloro. EM (ESI) encontrado: 481.3 (M+H)+.
EJEMPLO 294 Un tubo de reacción de microondas de 5 mL se cargó con Ejemplo 130 (298 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq.), ácido 3-cianofenilborónico (101 mg, 0.69 mmol, 1.1 eq. ) , solución de fosfato de potasio acuoso 2 M (0.93 mL, 1.86 mmol, 3.0 eq. ) , y DMF (3 mL) . La solución resultante se desgasificó bajo vacio y luego se volvió a llenar con argón.
Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (50 mg) se agregó y la mezcla resultante se desgasificó nuevamente como se describe arriba. El tubo se selló, y la mezcla de reacción se calentó por medio de microondas a 150 °C durante 30 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró hasta remover algunos sólidos, y la torta filtro se enjuagó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron in-vacuo para proporcionar un residuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluido con 25% - 50% acetato de etilo/hexanos, para proporcionar el Ejemplo 294 (202 mg) como una espuma incolora. EM (ESI) encontrado: 500.3 (M+H)+.
EJEMPLO 295 El Ejemplo 295 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 294 usando ácido 4 - c i ano f en i lbo r ón i co . EM encontrado: 500.3 (M + H) +.
EJEMPLO 296 El ejemplo 296 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 294 usando ácido 2-cianofenilborónico . EM encontrado: 500.3 (M + H)+.
EJEMPLO 297 El ejemplo 297 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 294 usando ácido 3 - ci ano f en i lbo r ón i co y ( R ) - 2 -br orno -N - ( 1 -(4 - (4-clorofenil)piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) benzamida . EM encontrado: 500.4 (M + H)+.
EJEMPLO 298 El ejemplo 298 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 291 usando Ejemplo 296. EM encontrado: 543 (M + H) .
EJEMPLO 299 El ejemplo 299 se aisló como un sub-producto de la conversión del Ejemplo 296 hasta Ejemplo 298. EM encontrado: 518 (M + H) .
EJEMPLO 300 El ejemplo 300 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 291 usando Ejemplo 295. EM encontrado: 543.4 (M + H) .
EJEMPLO 301 El ejemplo 301 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 291 usando Ejemplo 294. EM encontrado: 543.5 (M + H) .
EJEMPLO 302 El ejemplo 302 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 291 usando Ejemplo 297. EM encontrado: 543.5 (M + H) .
EJEMPLO 303 Etapa 1 acetato de (R) -3- ( (1- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) carbamoil) fenilo El clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona se acopló con ácido 3-acetoxi benzoico en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 75 para dar acetato de (R)-3-((l-(4- ( 4-clorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il) carbamoil) fenilo (115 mg, 50% de rendimiento). EM encontrado: 457.3 (M+) .
Etapa 2 : Ejemplo 303 A una solución de acetato de ( R) -3- ( ( 1 - ( 4 - ( 4 -clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) carbamoil ) fenilo (115 mg, 0.25 mmol) en metanol (2 mL) se agregó una solución de metóxido de sodio (0.5 M, 0.5 mL) en metanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de este tiempo, la mezcla se concentró y luego se neutralizó hasta pH = 5 con HC1 1N. El sólido precipitado resultante se colectó por filtración, se enjuagó con agua, y se secó bajo vacio para dar el Ejemplo 303 (90 mg, 86.7% de rendimiento) como un sólido blanco opaco. EM encontrado: 415.2 (M + El ejemplo 304 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 303 usando ácido 2- acetoxi benzoico. EM encontrado 415.2 (M + H) .
EJEMPLO 305 Sal TFA de (R) -3-amino-N- (1- (4- (4-Clorofenil) iperidin-l-il) - 3-metil-l-oxobutan-2-il)benzamida El ejemplo 128 (120 mg, 0.27 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (5 raL ) y acetato de etilo (5 mL) . 5% de Pd en carbono (8 mg) se agregó. El sistema de reacción se desgasificó y se cargó con hidrógeno tres veces y luego se permitió agitar a temperatura ambiente durante una hora con un globo de hidrógeno. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo. La filtración combinada se concentró y purificó por CLAR preparativa. El producto que contiene fracción se concentró y liofilizó para dar el Ejemplo 305 (89 mg, 62%). EM encontrado: 414.2 (M + H) .
EJEMPLO 306 El ejemplo 306 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 305 usando el Ejemplo 129. EM encontrado: 414.2 (M + H) . solución del Ejemplo 305 (10 mg, 0.024 mmol) en ácido acético (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y luego se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa. El producto que contiene fracción se concentró y liofilizó para dar el Ejemplo 307 como un sólido amarillo (10 mg, 91.2% de rendimiento). E encontrado: 457.3 (M + H) .
EJEMPLO 308 El ejemplo 308 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 307 usando Ejemplo 306. EM encontrado: 457.3 (M + H) .
EJEMPLO 309 una solución del Ejemplo 305 (15 mg, 0.036 mmol) en DCM (2 mL ) se agregó cloruro de isobutirilo (4.2 µ?, 0.04 mmol) y piridina (4.5 µL, 004 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa. El producto que contiene fracción se concentró y liofilizó para dar el Ejemplo 309 como un polvo amarillo (10 mg, 57.4%) . EM encontrado: 484.3 (M + H) .
EJEMPLO 310 Una solución de clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil)piperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona (40 mg, 0.136 mmol, 1 eq) y anhídrido ftálico (20 mg , 0.136 mmol, 1 eq) se agitaron a 25°C en 3 mL de cloroformo durante 20 horas. Después de este tiempo, la reacción se concentró y purificó por CLAR preparativa para proporcionar el Ejemplo 310, rendimiento = 55%. EM encontrado: 443.30 (M+H)+.
EJEMPLO 311 El ejemplo 311 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 310. EM encontrado: 477.3 (M+H)+.
EJEMPLO 312 El ejemplo 312 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 310. EM encontrado: 493.2 (M + H) EJEMPLO 313 Etapa 1: 2- ( (tert-butoxicarbonil) aminometil) benzoato de metilo El clorohidrato de 2- (aminometil) benzoato de metilo (500 mg, 2.48 mmol, 1 eq) se disolvió en 10 mL de THF a 25°C bajo nitrógeno. La trietilamina (0.35 mL, 4.96 mmol, 2 eq) se agregó seguido por anhídrido BOC (541 mg, 2.48 mmol, 1 eq) . La reacción se agitó durante 20 horas. Después de este tiempo, NH4C1 saturado (10 mL) se agregó y el producto se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se agotaron para dar 2- ((tert-butoxicarbonil) aminometil) benzoato de metilo (650 mg) como un aceite color ligero.
Etapa 2: ácido 2- ( (tert-butoxicarbonil) aminometil) benzoico ( (tert-butoxicarbonil) aminometil) benzoato de metilo (600 mg, 1.99 mmol, 1 eq) se disolvió en 5 mL de THF a 25°C. NaOH 1 N (5.96 mL, 5.96 mmol, 3 eq) se agregó y la reacción se agitó durante 20 horas. Después de este tiempo, HC1 1.0 N (5.86 mL) se agregó y el producto se extrajo 3 veces con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se agotaron para dar ácido 2- ( (tert-butoxicarbonil ) aminometil ) benzoico (560 mg, 98% de rendimiento). EM (M+H-BOC)+ encontrado: 152.3.
Etapa 3: Ejemplo 313 El ejemplo 313 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 75. EM encontrado: 429.3 (M - Boc) EJEMPLO 314 El ejemplo 314 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 313 usando clorohidrato de 3- ( aminometil ) benzoato de metilo. EM encontrado: 528.4 (M+H) .
EJEMPLO 315 El ejemplo 315 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación de las etapas 1 y 2 del Ejemplo 313 usando ácido 3- (piperazin-l-il ) benzoico . EM encontrado: 583.5 (M+H) .
EJEMPLO 316 El ejemplo 315 se desprotegió utilizando ya sea TFA en diclorometano o HC1 en dioxano para proporcionar el ejemplo 316 después CLAR preparativa. EM encontrado: 483.4 (M+H) .
EJEMPLO 317 El ejemplo 317 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 316 usando ácido 2-(piperazin-l-il ) benzoico . EM encontrado 483.4 (M + H) .
EJEMPLO 318 El ejemplo 318 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación de las etapas 1 y 2 del Ejemplo 314 usando ácido 3- (piperidin-l-il ) benzoico . EM encontrado: 582.5 (M + H) .
EJEMPLO 319 El ejemplo 318 se desprotegió utilizando ya sea TFA en diclorometano o HC1 en dioxano para proporcionar el ejemplo 319 después CLAR preparativa. EM encontrado: 482.1 (M + H) .
EJEMPLO 320 El ejemplo 320 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 75 usando éster de monometilo del ácido trans-1 , -ciclohexandicarboxílico . EM encontrado: 463.4 (M + H) .
EJEMPLO 321 El ejemplo 321 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 290 usando 3-fenilpirazol . EM encontrado: 479.4 (M+) .
EJEMPLO 322 El ejemplo 322 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 290 usando 4-metoxi índole. EM encontrado: 482.3 (M+) .
EJEMPLO 323 A una solución de clorohidrato de ( R) -2-amino-l- ( 4 - ( 4 -clorofenil ) piperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona (59 mg, 0.195 mmol) en THF (2 mL) se agregó 1 , 3 , -t iadiazol-2-ilcarbamato de fenilo (45 mg, 0.2 mmol) y DI PEA (35 µ?>, 0.2 mmol), la mezcla se agitó a 50°C durante la noche y luego se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa. El producto que contiene fracción se concentró y liofilizó para dar el Ejemplo 323 como un polvo blanco (52 mg, 55 %) . EM encontrado: 422.3 (M+H) .
EJEMPLO 324 A una solución del Ejemplo 317 (15 mg, 0.025 mmol) en piridina (2 mL) se agregó anhidriido acético (7 µ?,, 0.075 mmol) y la reacción se permitió agitar durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla se purificó por CLAR preparativa y el producto se aisló al extraer fracciones de producto neutralizado NaOH para dar el Ejemplo 324 (17 mg ) como una película incolora. EM encontrado: 525.5 (M+) .
EJEMPLO 325 El ejemplo 325 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 75 usando ácido 3-benzoilbenzoico . EM encontrado: 503.2 (M+H) .
EJEMPLO 326 El ejemplo 326 se preparó al hacer reaccionar una solución del Ejemplo 325 (50 mg 0.1 mmol) en metanol (3 mL) con NaBH4 (4 mg, 0.1 mmol) durante 24 h. El trabajo acuoso seguido por purificación por medio de gel de sílice proporciona el Ejemplo 326 (40 mg, 80% de rendimiento) como un sólido blanco opaco. E encontrado: 505.3 (M+H) .
EJEMPLO 327 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) benzamida Etapa 1: clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidrox El enil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona se preparó en una manera similar como se describe en la Preparación C con excepción de que (S) -4- (4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol (WO 04/043965) se usó en lugar de 4(4-clorofenil) piperidina Etapa 2: N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) benzamida El ejemplo 327 se preparó en una manera similar como se describe en el Ejemplo 75 de clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona y ácido benzoico.
EJEMPLO 328 El ejemplo 328 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 75 usando clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- ( -clorofenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona y ácido quinolin-5-carboxílico . EM encontrado: 443.3 ( +) .
EJEMPLO 329 El ejemplo 329 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 328 con excepción de que ácido 4-clorobenzoico se usó en lugar de ácido benzoico. EM encontrado 477.2 (M+) .
EJEMPLO 330 (R) -N- (1- (4- (4-Clorofenil) iperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan- 2-il) -2' -nitrobifenil-3-carboxamida Etapa 1: ácido (R) -3- (1- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) fenilboronico .
El ácido (R) -3- (1- (4- ( 4-clorofenil ) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) fenilboronico se preparó en una manera similar como el Ejemplo 75 usando ácido 3-carboxibencenborónico .
Etapa 2: ácido (R) -3- (1- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil) fenilboronico Una solución de ácido (R) -3- ( 1- ( 4- ( 4-clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) fenilboronico (100 mg, 2.26 mmol), l-bromo-2-nitrobenceno (46 mg 2.26 mmol), Na2CC>3 (72 mg, 6.7 mmol) y Pd(Ph3P)4 (13 mg) en tolueno (5 mL) agua (3 mL) y etanol (3 mL) se calentó a 100°C durante 30 min. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró y luego se concentró. Se agregó agua y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron para proporcionar material crudo. El material crudo se purificó por medio de cromatografía en columna (25% EtOAc/hexano hasta 50% EtOAc/hexano ) para proporcionar el ejemplo 330 como un vidrio blanco opaco. EM encontrado: 520.2 (M+H) .
EJEMPLO 331 El ácido 3-carboxifenil borónico (100 mg, 0.60 mmol) , 2- bromofenil urea (130 mg, 0.60 mmol), tetraquis ( trifenilfosfin) paladio (0) (35 mg, 0.030 mmol), carbonato de sodio (192 mg, 1.81 mmol), tolueno (5 mL) , agua (3 mL) , y etanol (3 mL) se mezclaron a 25°C. bajo nitrógeno luego se calentaron en un reactor de microondas durante 30 minutos a 100°C. El agua (5 mL) se agregó seguido por eliminación del EtOH in vacuo. La capa acuosa se lavó con éter de dietilo (2x) y el pH se ajustó hasta 3 con HC1 1N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y los combinados se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron in vacuo para dar ácido 2 ' -ureidobifenil-3-carboxilico (150 mg, 0.58 mmol, 97% de rendimiento) como un vidrio color canela. EM encontrado: (M + H)+ = 257.29 Etapa 2: Ejemplo 331 El ejemplo 331 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 75 usando ácido 2'-ureidobifenil-3-carboxílico . EM encontrado 533.4 (M+H) .
EJEMPLO 332 Sal TFA A una solución del Ejemplo 142 (30 mg, 0.05 mmol) en acetona se agregó KOH (6 mg 0.1 mmol) y yodometano (10 µL, 0.16 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después de este tiempo, EtOAc se agregó a la solución, y la mezcla resultante se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró hasta un aceite. El aceite se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el ejemplo 332 (18 mg) . EM encontrado: 453.4 (M+H) .
EJEMPLO 333 El ejemplo 333 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 323 con excepción de que el Ejemplo 305 se usó en lugar de clorohidrato de (R)-2-amino-1- (4-(4-clorofenil)piperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona . EM encontrado: 541.3 (M+) .
EJEMPLO 334 A una solución del Ejemplo 305 (31 mg, 0.075 mmol) en DCM (1 mL) se agregó cloruro de metansulfonilo (6 \ih, 0.075 mmol) y piridina (8 µ?· , 075 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y alícuotas adicionales (1 equiv cada una) de piridina y cloruro de metansulfonilo se agregó. La reacción se agitó y luego se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa. El producto que contiene fracción se concentró y liofilizó para dar el Ejemplo 334 como un polvo sólido blanco (21 mg ) . EM encontrado: 492.2 (M+) .
EJEMPLOS 335 HASTA 404 Los ejemplos 335 hasta 404, como se describen en la Tabla 13, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 75. En la síntesis de los Ejemplos 344 hasta 404, el ácido apropiado necesario para producir el producto enlistado se usó en lugar del ácido benzoico usado en el Ejemplo 75. Los ejemplos 404 , 398 , 399, 401 y 403 se prepararon de los ésteres correspondientes de los Ejemplos 395, 396, 397, 400 y 402, respectivamente, por medio de hidrólisis estándar.
TABLA 13 Ej emplo Estructura EM (M+) 335 Cl S Quiral 450.3 336 clY¾s> Quiral 466.3 337 416.3 338 C' ,S Quiral 512.2 339 427.3 Quiral 340 433.4 EJEMPLOS 405 HASTA 438 Los ejemplos 405 hasta 438, como se describen en la Tabla 14, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 294. En la síntesis de los Ejemplos 404 hasta 438, el ácido borónico necesario para producir el producto enlistado se usó en lugar del ácido 3-cianofenilborónico usado en el Ejemplo 294.
TABLA 14 Ej emplo Estructura ?? (?+) 411 Quiral 505.4 412 Quiral 476.3 413 a Quiral 491.3 414 ? > Quiral 491.3 415 0 Quiral 491.3 416 518.4 CI 'X| . Quiral EJEMPLO 439 Etapa 1 : 4- (3, 4-diclorofenil) -4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tert-butilo El n-BuLi (2.5 M, 2 itiL, 5.21 mmol) se agregó en una solución de 4-bromo-l, 2-diclorobenceno (1.07 g, 4.74 mmol) en THF seco (10 mL ) a -78°C. La mezcla se agitó durante 20 minutos y luego una solución de 4-oxopiper idin- 1-carboxilato de tert-butilo (0.95 g, 4.74 mmol) en THF (5 mL ) se agregó. La mezcla se agitó además a -78°C durante lh. Después de este tiempo, la reacción se apagó con NH4C1 (ac. , 15 mL ) , se extrajo con acetato de etilo (50 mL X 3) , se secó sobre Na2SC>4 y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando 10-30% de acetato de etilo en hexanos como un eluyente para proporcionar 4 - ( 3 , 4 -dic loro feni 1 ) - 4 -hidrox ipipe r idi n- 1 -carboxilato de tert-butilo (1.6 g, 90% de pureza, 88% de rendimiento) como un aceite incoloro. EM encontrado: 346.3 (M+) .
Etapa 2: clorohidrato de 4- (3 , 4-Diclorofenil) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina HCI El HCI (conc, 1.5 mL) se agregó lentamente a un matraz que contiene 4- ( 3 , 4-diclorofenil ) -4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0.58 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se calentó hasta 90°C durante 5h y luego se enfrió durante la noche. El precipitado resultante se colectó por filtración para dar clorohidrato de 4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (107 mg, 70% de rendimiento). EM encontrado: 215.6 (M+) .
Etapa 3: clorohidrato de 4- (3 , 4-Diclorofenil) piperidina Un globo llenado con hidrógeno se cargó en una solución de clorohidrato de 4 - ( 3 , 4 -diclorofeni 1 ) - 1 , 2 , 3 , 6- tetrahidropiridina (107 mg, 0.41 mmol) en la presencia de Pd/C al 5% (5% mmol) después el sistema de desgasificó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2h, se filtró, se enjuagó con MeOH y luego se concentrón para dar clorohidrato de 4- ( 3 , 4-Diclorofenil ) piperidina (79 mg, 72% de rendimiento) como un aceite. EM encontrado: 266.4 (M+) .
Etapa 4: Ejemplo 439 El ejemplo 439 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 75 al hacer reaccionar clorohidrato de -( 3 , 4 -diclorofeni 1 ) piperidina con N-Boc-D-valina, seguido por eliminación de grupo Boc y acoplamiento con ácido 3-hidroxi benzoico. EM encontrado 449.2 (M+) .
EJEMPLOS 440 HASTA 458 Los ejemplos 440 hasta 458, como se describen en la Tabla 15, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 439. En la síntesis de los Ejemplos 449 hasta 458, el ácido apropiado y piperidina necesaria para producir el producto enlistado se usó en lugar del ácido benzoico usado en el Ejemplo 439.
TABLA 15 Ej emplo Estructura EM (M+) 440 Quiral 413.2 441 Quiral 461.3 o-* 442 . Quiral 435.3 0^ 443 F Quiral 417.3 444 Quiral 445.3 445 j Quiral 417.3 Ejemplo Estructura EM ( +) 446 F Quiral 449 o 447 F a l Quiral 451.3 448 F Quiral 397.3 449 F, Quiral 423.3 450 F Quiral 461.3 451 417.3 1 Quiral EJEMPLOS 459 HASTA 497 Los ejemplos 459 hasta 497 , como se describen en la Tabla 16, se prepararon en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 328. En la síntesis de los Ejemplos 459 hasta 496 , el ácido apropiado y piperidina necesaria para producir el producto enlistado se usó en lugar del ácido benzoico usado en el Ejemplo 328. Los ejemplos 463 , 496 y 497 se prepararon de los ésteres correspondientes de los Ejemplos 462 , 494 y 495 , respectivamente, por medio de hidrólisis estándar.
TABLA 16 ?? EJEMPLO 498 El ejemplo 498 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 309 con excepción de que isopropil isocianato se usó en lugar de cloruro de isobutirilo. EM encontrado: 499.3 (M+) .
EJEMPLO 499 El ejemplo 499 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 309 con excepción de que anhídrido trifluorometansulfónico se usó en lugar de cloruro de isobutirilo. EM encontrado: 545.9 (M+) .
EJEMPLO 500 El ejemplo 500 se preparó al hacerse reaccionar con metil sulfonamida y el Ejemplo 394 en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 1. EM encontrado: 553.9 (M+) .
EJEMPLO 501 Etapa 1: 4- (4-Clorofenil) -3 , 3-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidropiridina El (S) -4- (4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol se deshidrató bajo condiciones ácidas en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 439 para dar 4- (4-clorofenil) -3, 3-dimetil-l , 2,3, 6-tetrahidropiridina .
Etapa 2: Ejemplo 501 La 4- (4-Clorofenil) -3, 3-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridina se acopló con N-benzoil valina racémica en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 1 para dar el Ejemplo 501. EM encontrado: 426.3 ( +) .
EJEMPLO 502 Cl Etapa 1: (R) -2- ( 4-aminofenil) -N- (1- (4- (4- Clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-11) acetamida El ejemplo 382 se redujo bajo globo de hidrógeno en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 305 para proporcionar la amina anterior.
Etapa 2 : Ejemplo 502 La amina de la Etapa 1 se trató con anhídrido trifluorometansulfónico para proporcionar el Ejemplo 502. EM encontrado: 560.1 (M+) .
EJEMPLO 503 Etapa 1: 4- (4-clorofenil) -2-metilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo Una solución de N-Boc-4-clorofenilpiperidina (6.0 g, 20.3 mmol) en éter (50 mL) se enfrió hasta -78°C y TMEDA (6.73 mL, 44.6 mmoL) se agregó seguido por sec-butil litio (17.4 mL, 24.3 mmol) mientras se mantiene la temperatura debajo de -60°C. Después de agitarse durante 5 h, el yodometano (1 eq) se agregó y la reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la reacción se apagó con agua (50 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (50 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron hasta un aceite. El aceite se purificó por CLAR para dar 4- (4-clorofenil) -2-metilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.35 g, 22% de rendimiento) como un aceite. EM encontrado: 310.3 (M+H) .
E-tapa 2: clorohidrato de 4- (4-Clorofenil) -2-metilpiperidina El clorohidrato de 4- ( 4-Clorofenil ) -2-metilpiperidina se preparó de 4- ( 4-clorofenil ) -2-metilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo en una manera similar como se describe para la preparación de la Etapa 2, Ejemplo 439.
Etapa 3: Ejemplo 503 El clorohidrato de 4- (4-Clorofenil) -2-metilpiperidina se convirtió hasta el Ejemplo 503 en una manera similar como se describe para la preparación de la secuencia de 3 etapas resumida en la Preparación C y Ejemplo 75 (EDC/HOBt acoplado con Boc-D-valina, la eliminación Boc con HC1 en dioxano, y finalmente EDC/HOBt acoplado con ácido 4-cloro benzoico) . EM encontrado: 447.2 ( +) EJEMPLO 504 El ejemplo 504 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 503 usando clorohidrato de ( 2R) -2-amino-l- ( 4- ( 4-clorofenil ) -2-metilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona con excepción de que el ácido 3-cloro-5- (metoxicarbonil ) benzoico se usó en lugar de ácido 4-cloro benzoico en la Etapa 3. EM encontrado: 505.1 (M+) .
EJEMPLO 505 El ejemplo 505 se preparó de 504 bajo condiciones de hidrólisis de éster estándar (NaOH 1N, metanol) . EM encontrado: 491.2 (M+) .
EJEMPLO 506 Etapa 1: clorohidrato de (2R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-2-metilpiperidin-1-il) -3-metilbutan-1-ona El clorohidrato de (2R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-2-metilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona se preparó de 2-metil-4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 439. EM encontrado: 463.2.
Etapa 2 : Ejemplo 506 El ácido 4-Clorobenzoico se acopló hasta clorohidrato de (2R) -2-amino-l- (4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-2-metilpiperidin-1-il ) -3-metilbutan-l-ona en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 75. EM encontrado: 463.2 (M+) .
EJEMPLO 507 A una solución agitada de ácido 2- ( 4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil) -lH-pirazol-l-il) acético (ver E.U.A. 2004/0162282, 36.5 mg, 0.15 mmol), EDCi (32 mg 0.17 mmol) y HOBt (22 mg, 0.17 mmol) en DMF (0.3 mL) se agregó clorohidrato de -clorofenilpiperidina (42 mg, 0.18 mmol) y DIPEA (66 µ?,) . Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 18 h y luego se purificó directamente por CLAR para proporcionar el ejemplo 507 (46.5 mg, 74%) como un sólido blanco. EM encontrado: 420.1 (M+) .
EJEMPLO 508 El ejemplo 508 se preparó en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 328 usando (R)-4-(4- clorofenil ) -3 , 3-dimetilpiperidin-4-ol . EM encontrado: 443.3 (M+) .
EJEMPLO 509 El 3-Hidroxi fenol y 2-bromofenil urea se hicieron reaccionar bajo condiciones de acoplamiento cruzado Suzuki en una manera similar como se describe para la preparación del Ejemplo 294 para proporcionar 1- ( 3 ' -hidroxibi fenil-2- il ) urea .
Etapa 2: Ejemplo 509 A una solución agitada de ( R ) -2 -cloro-N- ( 1 - ( 4 - ( 4 - Clorofenil) piperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2- il) acetamida (40 mg, 0.14 mmol) y K2C03 (39 mg, 0.28 mmol) en D SO (2 raL) se agregó 1 - ( 3 ' -hidroxibi feni 1 -2 -il) urea (32 mg, 0.14 mmol) . Una vez completada la adición, la mecía de reacción se agitó durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se purificó por medio de CLAR preparativa para proporcionar el ejemplo 509 (36% de rendimiento) . EM encontrado: 563.2 (M+) .
EJEMPLO 51Ó 1- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3-metilurea Un tubo de reacción se cargó con metil isocianato (3 µ?,) , clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- ( -clorofenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona (20 mg) y THF (2 mL) . La trietilamina (7.4 i ) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la solución resultante se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice preparativa (100% EtOAc hasta 20% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el ejemplo 510. EM encontrado: (M + H)+ = 396.3.
EJEMPLO 511 1- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l- il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3-ciclopentilurea Un tubo de reacción se cargó con ciclopentil isocianato (9 µ?.) , clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) - 4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona (30 mg) y THF (2 mL) . La trietilamina (11 µ??) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la solución resultante se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice preparativa (100% EtOAc hasta 20% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el ejemplo 511. EM encontrado: (M + H)+ = 450.2.
EJEMPLO 512 (R) -N- (1- (4- (4-Clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -3-metil- l-oxobutan-2-il) ciclopentancarboxamida Etapa 1: 1- (4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo La N-Boc-D-valina (2.22g, 10.2 mmol) , EDC (1.96 g, 10.2 mmol) , HOBt (1.38 g, 10.2 mmol) se disolvió en diclorometano (40 mL ) . D I PEA (4.0 mL , 23.3 mmol) y 4 -hidroxi- ( 4 -clorofenil ) piperidina (1.98 g, 9.34 mmol) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La reacción se concentró y el residuo aceitoso resultante se dividió entre EtOAc (150 mL) y agua (50 mL ) , se agitó y luego se separó. La capa orgánica luego se lavó con NaHC03 acuoso (50 mL ) y salmuera y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio sólido. La solución se filtró y se concentró para dar l-(4-(4-clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2 -ilcarbamato de ( R) -tert-butilo (3.9 g) como una espuma blanca. E encontrado: (M+)+ = 411.1.
Etapa 2: clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona Una solución 4M de HC1 en dioxano (10 mL) se agregó a 1- (4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxipiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo (2.0 g) y la solución resultante se permitió agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Después de este tiempo, el solvente se removió por evaporación rotatoria para proporcionar un aceite. El aceite se secó durante la noche in vacuo para proporcionar clorohidrato de (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona como una espuma blanca .
Etapa 3: Ejemplo 512 A una solución de clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( 4- ( 4-clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona (31.1 mg, 0.09 mmol) y cloruro de ciclopentan carbonilo (12 µL, 0.09 mmoL) en diclorometano (0.5 mL) se agregó DI PEA (34.3 yL, 0.2 mmol) y la solución de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante lh. Los solventes se removieron y el residuo se dividió entre EtOAc (3 mL) y agua (1.5 mL) . Las capas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía en columna (33% EtOAc/heptano ) para proporcionar el Ejemplo 512 (29.1 mg, 80% de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado 407.04 (M+)+; CLAR tr 3.66 min .
EJEMPLO 513 (N- ( (2R) -1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2- 11) ciclopentancarboxamida Etapa 1: 4- (4-cloro-3-metoxifenil) -4-hidroxi dimetilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo A una solución de 5-bromo-2-cloro-anisol (1.613 g, 7.3 mmol) en THF (15 mL) a -78°C se agregó n-butil litio (4.75 mL, 7.6 mmol, 1.6 M) gota a gota durante 15 min y la solución resultante se permitió agitar a -78°C durante 1 h. Una solución de 3 , 3 -dimet i 1 - -oxopiper idin-1-carboxilato de tert-butilo (preparado en la manera descrita en la Solicitud de Patente Internacional WO 04/043965, 754 mg, 3.32 mmol) en THF (5 mL ) se agregó gota a gota por medio de cánula. La reacción se agitó durante 2 h a -78°C luego se permitió entibiar hasta temperatura ambiente lentamente durante 30 min en cuyo tiempo la mezcla se calentó a 50°C durante 30 min. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se apagó por la adición de NH4C1 ac, se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (15% hasta 33% hasta 50% EtOAc/heptano para proporcionar 4- ( 4-cloro-3-metoxifenil) - 4 -hidroxi - 3 , 3-dimetilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (728 mg, 60% de rendimiento) .
Etapa 2: clorohidrato de 4- (4-cloro-3-metoxifenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-4-ol El 4- (4-cloro-3-metoxifenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.36 g, 2.39 mmol) se agregó HC1 4N en dioxano (10 mL) y se agitó durante 30 rain. Los solventes se removieron in vacuo y los sólidos resultantes se secaron azeotrópicamente con tolueno y luego se secaron además bajo alto vacio para proporcionar clorohidrato de 4- ( 4 -cloro-3-metoxifenil ) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol como un sólido blanco.
Etapa 3 : (2R) -1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-butilo La N-Boc-D-valina (85 mg, 0.39 mmol), EDC (75 mg, 0.39 mmol), HOBt (53 mg, 0.39 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mL) . El clorohidrato de 4- ( 4-Cloro-3-metoxi feni 1 ) - 3 , 3 -dimet i lpiper idin- 4 -ol (100 mg, 0.33 mmol) se agregó seguido por DIPEA (136 µ?,, 0.78 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se concentró y el residuo aceitoso resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (10% hasta 50% EtOAc/heptano ) para proporcionar (2R) -1- (4- ( 4 -el oro- 3 -metoxi fenil ) -4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l- oxobutan-2-ilcarbamato de tert-butilo (153 mg, 99% de rendimiento) EM encontrado: (M-Boc)+ = 396.3.
Etapa 4: clorohidrato de (2R) -2-amino-l- (4- (4-cloro-3-metoxifenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona El (2R) -1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-butilo (153 mg, 0.33 mmol) se agregó HC1 4N en dioxano (2 mL) y se agitó durante 60 min. Los solventes se removieron in vacuo y los sólidos resultantes se secaron azeotrópicamente con tolueno y luego se secaron además bajo alto vacio para proporcionar clorohidrato de ( 2R) -2-amino-l-(4- ( 4-cloro-3-metoxifenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona como un sólido blanco.
Etapa 5: Ejemplo 513 A una solución de clorohidrato de (2R) -2-amino-l- (4- (4-cloro-3-metoxifenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona (20 mg, 0.05 mmol) y cloruro de ciclopentan carbonilo (7.4 µ?,, 0.06 mmoL) en diclorometano (0.3 mL) se agregó DIPEA (22 yL, 0.13 mmol) y la solución de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 16h. Los solventes se removieron y el residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el Ejemplo 513 (14.5 mg, 60% de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado 465.3 (M+)+; CLAR tr 3.89 min.
EJEMPLO 514 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -5-guanidino-l-oxopentan-2- Etapa 1 : A una solución de Boc-D-ORN (Cbz) -OH (336 mg, 0.92 mmol), EDC (176 mg, 0.92 mmol) y HOBt (124 mg, 0.92 mmol) en diclorometano (5 mL) se agregó (S) -4 (4-clorfenil) -3, 3-dimetilpiperdin-4-ol (200 mg, 0.83 mmol) seguido por DIPEA (0.16 mL, 0.92 mmol). La solución se agitó durante 2 h luego se vació en EtOAc y se lavó sucesivamente con agua, NaHC03 acuoso, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se secó bajo alto vacío para proporcionar el sólido crudo que se usó sin purificación adicional. EM encontrado 588.4 (M+)+.
Etapa 2 : cloro idrato de (R) -4-amino-5- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -5-oxopentilcarbamato de bencilo El producto de la etapa 1, arriba se desprotegió en HCl 4N en dioxano (5 mL) para proporcionar clorohidrato de (R)-4-amino-5- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -5-oxopentilcarbamato de bencilo (463 mg, producto crudo).
Etapa 3: (R) -5- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -4- (ciclopentancarboxamido) -5-oxopentilcarbamato de bencilo El clorohidrato de (R) -4-amino-5- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -5-oxopentilcarbamato de bencilo (50.5 mg, 0.096 mmol) se disolvió en diclorometano (0.5 mL) y se agregó cloruro de ciclopentan carbonilo (14 µL, 0.12 mmol) seguido por DIPEA (42 µL, 0.24 mmol) . La solución se agitó durante 2 h, se concentró, y se dividió entre EtOAc (2 mL) y NaHC03 acuoso (0.5 mL) . La capa EtOAc se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar (R)-5- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -4- (ciclopentancarboxamido) -5-oxopentilcarbamato de bencilo que se usó sin purificación adicional.
Etapa 4: 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de N- ( (R) -5-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -1- oxopentan-2-il) ciclopentancarboxamida El (R) -5- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3- dimetilpiperidin-l-il ) -4- (ciclopentancarboxamido) -5- oxopentilcarbamato de bencilo (0.096 mmol de la etapa 3) se agregó HBr en ácido acético (0.5 mL) y la solución resultante se agitó durante 1 h. El éter (15 mL) se agregó y se continúo agitando durante una hora adicional. El éter se removió por medio de pipeta y los sólidos gomosos se lavaron nuevamente con éter. El residuo se disolvió en MeOH, se agregó carbonato de potasio sólido luego se filtró. La solución cruda se purificó por medio de CLAR preparativa para proporcionar 2, 2, 2-trifluoroacetato de N- ( (R) -5-amino-l- ( (S) -4- (4- clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -1-oxopentan- 2-il ) ciclopentancarboxamida (20.6 mg, 38% de rendimiento). EM encontrado 450.29 (M+)+.
Etapa 5: Ejemplo 514 A una mezcla de 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de N-((R)-5- amino-1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin- 1-il) -l-oxopentan-2-il ) ciclopentancarboxamida proporcionado (10.6 mg, 0.019 mmol) y clorohidrato de lH-pirazol-1-carboxamidina (3.03 mg, 0.021 mmol) en DMF se agregó DIPEA (13.1 µ?, 0.075 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se diluyó con MeOH y se purificó directamente por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 514 (8.1 mg, 60% de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado : 492.23 (M+)+.
EJEMPLO 515 Acido 2- (3- (3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2- ilcarbamoil) fenil) ureido) acético Etapa 1: ácido 3- (3- (2-etoxi-2-oxoetil) ureido) benzoico solución de ácido 3-aminobenzoico (140 mmol) en THF (5 mL) a 0°C se agregó acetato de etil isocianato (150 µ?_., 1.3 mmol). La solución de reacción se permitió entibiarse hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18h. La mezcla luego se vació en EtOAc (40 mL) y se lavó sucesivamente con agua (15 mL) y salmuera (15 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2SC>3, se filtró y se concentró hasta un aceite que se usó sin purificación adicional. EM encontrado 267.17 (M+)+.
Etapa 2: 2- (3- (3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) fenil) ureido) acetato de etilo A un vial que se vuelve a sellar se agregó (R)-2-amino-1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1, (24.1mg, 0.064 mmol), ácido 3- (3- (2-etoxi-2-oxoetil ) ureido) benzoico (17.10 mg, 0.064 mmol), y hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) -fosfonio (BOP) (28.4 mg, 0.064 mmol). Los sólidos luego se agregaron DMF (0.25 mi) seguido por DI PEA (0.022 mL, 0.126 mmol) . Después de agitar durante 1 h, agua (1.25 rtiL) se agregó a la mezcla de reacción y los sólidos precipitados se agitaron rápidamente durante varias horas. Los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron con agua (2x0.5 mL) para dar 2- (3- (3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) fenil) ureido) acetato de etilo (34.8 mg, 90% de rendimiento) como sólido blanco. EM encontrado: 587.26 (M+)+.
Etapa 3: Ejemplo 515 A una solución de 2- (3- (3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) fenil) ureido) acetato de etilo, (34 mg, 0.058 mmol) en THF (0.2 mL) y metanol (0.2 mL) se agregó NaOH acuoso (1N) (60 µL, 0.058 mmol). El CLAR/CLEM a lh indica consumación completa del material de partida y la conversión del producto (559.26, M+) . La reacción luego se neutralizó con HC1 1N (0.06 mL) , se diluyó con agua (0.2 mL ) y se concentró para remover los solventes orgánicos. La suspensión aceitosa resultante se disolvió en metanol y se purificó directamente por CLAR preparativa. El producto que contiene fracción se concentró y los sólidos se secaron bajo alto vacio para dar el Ejemplo 515 (27.7 mg, 71% de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado: 559.27 (M+)+.
EJEMPLO 516 (3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2- ilcarbamoil) fenil)metansulfonato de sodio A una solución enfriada con hielo de ( R) -2-amino-l- ( ( S ) - 4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3- metilbutan-l-ona, HC1, (30.3 mg, 0.089 mmol), en CH2C12 (0.8 mL) se agregó cloruro de 3- ( clorometil ) benzoilo (14 xL, 0.098 mmol) seguido por DI PEA (34.4 L, 0.197 mmol) . La reacción se agitó durante la noche luego se dividió entre EtOAc y se diluyó NaHC03 acuoso. La capa acuosa se extrajo además con EtOAc luego se secó sobre Na2S04. Se filtra, se agota, y se purifica rápido (20% EtOAc/heptano hasta 60% EtOAc /hept ano ) para proporcionar 3- ( cío r orne t il )-N-( ( R) -1- ( ( S ) -4 - ( 4 -clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) - 3 -metil-l-oxobutan-2-il ) benzamida (33 mg, 75% de rendimiento). EM encontrado: 491.20 (M+)+.
Etapa 2 : Ejemplo 516 A una solución de 3 - ( c lor orne t i 1 ) -N- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 4 - (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) benzamida , (33 mg, 0.067 mmol) en etanol (0.25 inL) /agua (0.25 mL ) se agregó sulfito de sodio (0.016 mL, 0.336 mmol) y el recipiente de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente luego se concentró en un rotoevaporador. La suspensión restante se cargó en un cartucho C18 1 gramo (pre-humectable con agua) y se eluyó secuencialment e con agua, 10% de MeCN/agua, 20% MeCN/agua luego 50% de MeCN/agua. El producto que contiene fracciones se combinaron, se concentraron, y se liofilizaron para dar el Ejemplo 516 (27.0 mg, 72% de rendimiento), que se aisló como un sólido blanco. EM encontrado: 537.22 (M+)+.
EJEMPLO 517 (R) -2- (benzo [d] oxazol-2-ilamino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4- hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan A una solución de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona, HC1, (23.7 mg, 0.07 mmol), en EtOH (300 µ?,) se agregó 2-clorobenzoxazol (8 yL, 0.070 mmol) y TEA (19.50 pL , 0.140 mmol) . La solución de reacción se calentó a 150°C durante 45 min. La reacción se purificó directamente por CLAR preparativa para proporcionar el Ejemplo 517 (21 mg, 53% de rendimiento) . EM encontrado: 456.3 (M+)+.
EJEMPLO 518 3-acetil-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) - 3-metil-l-oxobutan-2-il) benzamida A una solución de ácido 3-acetilbenzoico (10.4 mg, 0.063 ramol), ( R ) - 2 - ami no - 1 - ( ( S ) - 4 - ( 4 - c 1 oro f en i 1 ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona (21.6 mg, 0.058 mmol) , EDC (12.14 mg, 0.063 mmol) , y HOBt (9.69 mg, 0.063 mmol) en DMF (250 yL) se agregó DIPEA (11.06 µL , 0.063 mmol) después se agitó durante ~20 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min luego se agreó agua (1 mL) . Los sólidos precipitados se agitaron durante 45 min, se filtraron, y se enjuagaron con agua para proporcionar el Ejemplo 518 (24 mg, 86% de rendimiento) como un sólido blanco. Pureza CLAR: >95%, tr 3.85 min; EM encontrado 485.19 (M+)+.
EJEMPLO 519 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3- (1H- pirazol-5-±l)benzamida, TFA Etapa 1: N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3- ( (E) -3- (dimetilamino) acriloil) benzamida La 3-Acetil-N- ( (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi- 3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) benzamida se agregó DMF-DMA (0.3 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 105°C durante ~5 h. El DMF-DMA residual se removió en un rotoevaporador y el producto crudo se secó en vacio de alto alojamiento durante ~3 h para proporcionar N- ( (R) -1- ( (S) -4- ( -clorofenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -3- ( (E) -3- (dimetilamino) acriloil) benzamida .
Etapa 2: Ejemplo 519 A una solución de N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3- ( (E) -3- (dimetilamino) acriloil) benzamida, (11 mg, 0.020 mmol) en etanol (0.3 mL) se agregó hidrato de hidrazina (20 jL, 0.411 mmol). La reacción se agitó durante la noche y la reacción cruda se purificó directamente por medio de CLAR preparativa para dar el Ejemplo 519 (10.0 mg, 0.016 mmol, 79% de rendimiento), como un sólido blanco. Pureza CLAR >99%, tr 3.92 min; EM encontrado: 509.30 (M+)+.
EJEMPLO 520 2- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-d metilpiperidin- 1-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilaniino) iazol-4-il) acetato de etilo Etapa 1: 1- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) tiourea A una solución de ( R ) - 2 -amino - 1 - ( ( S ) - 4 - ( 4 -clorofenil) -4-hidroxi-3, 3 -dimet i lpipe r idi n - 1 - i 1 ) -3-metilbutan-l-ona , HC1 (141.6 mg , 0.377 mmol) en CHC13 (2 mL) a 0°C se agregó D I PEA (0.066 mL , 0.377 mmol) seguido por la adición gota a gota de isot iocianato de benzoilo (0.051 mL, 0.377 mmol) . La reacción se agitó durante 1 h luego se concentró en un rot oevaporador y se agregó MeOH (2 mL) . NaOH 5 N (0.080 mL) se agregó y la mezcla resultante se agitó durante 1 h luego a 65°C durante 1 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se agregó agua (1 mL) y se agitó rápidamente durante el fin de semana. Se extrajo en EtOAc (3 X 25 mL), se secó sobre a2S04, se filtró, se agotó. Se purificó por medio de cromatografía en columna (50% EA/heptano hasta 75% EA/heptano) para proporcionar 1-( (R)-1- ( (S) - 4 - (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-1 - i 1 ) - 3 -me t i 1 - 1 -oxobu t an - 2 - i 1 ) t i ou r ea (135 mg , 90 % de rendimiento) como un sólido blanco. Pureza CLAR: 98.6%, tr 3.64 min; E encontrado: 420.24 (M+Na)+.
Etapa 2 : Ejemplo 520 A una solución de 1- ( (R) -1- (( S ) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il)tiourea (21.4 mg, 0.054 mmol) en EtOH (0.3 mL) se agregó 4 -cioroacetoacetato de metilo (7.4 µL, 0.065 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y purificó por medio de cromatografía de columna (33% EA/heptano hasta 50% EA/heptano) para proporcionar el Ejemplo 520 (13.7 mg, 51.6% de rendimiento) como un vidrio transparente. Pureza CLAR: 96.7%, tr 3.41 min; EM encontrado: 494.25 (M+)+.
EJEMPLO 521 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3 dimetilpiperidin-1-i1) -3-meti1-1-oxobutan-2-i1) (sulfamoilmetil) benzamida A una suspensión de ( 3- ( ( R) -1- ( ( S ) - - ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-met il-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) fenil ) metansulfonato de sodio (19.9 mg, 0.036 mmol) en CH2C12 (1 mL) se agregó pentacloruro de fósforo (0.012 mL, 0.089 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h luego se apagó con agua (1 mL) y se agitó rápidamente durante 30 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (2 X 10 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC> 4 , se filtraron, y se concentraron. CH2C12 (0.6 mL) se agregó y la solución se enfrió hasta 0°C durante lo cual NH40H acuoso (0.5 mL) se agregó gota a gota con agitación rápida. La mezcla se agitó rápidamente mientras gradualmente se alcanza a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con CH2C12 (-15 mL) y agua (3 mL) , las capas separadas y la capa acuosa se extrajo además con CH2C12 (15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía en columna (50% EA/heptano hasta 100% EA) para proporcionar el Ejemplo 521 (14.1 mg, 74% de rendimiento) que se liofilizó hasta un polvo blanco durante la noche. Pureza CLAR: >99%, tr 3.59 min; CLEM: 536.18 (M+)+.
EJEMPLO 522 (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l- il) -2- (4- (hidroximetil) tiazol-2-ilamino) -3-metilbutan-l-ona , sal TFA Etapa 1: (R) -2- (4- (clorometil) tiazol-2-ilamino) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona una suspensión de 1- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2-il ) tiourea (29 mg , 0.073 mmol) en acetona (300 µL) se agregó 1 , 3-dicloropropan-2-ona (14 mg , 0.105 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se removieron y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (Si02, 25% EtOAc/hep luego 50% EtOAc/hep luego 10% EtOAc con 0.06% DI PEA ) . La (R)-2-(4-(clorometil) tiazol-2-ilamino) -1- ( (S) -4 - ( 4 -clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) - 3 -me t i lbut an - 1 -ona (35 mg , >95% de rendimiento) se aisló como un vidrio transparente. Pureza CLAR: >99%, tr 3.87 min; E encontrado: 470.22 (M+)+.
Etapa 2: Ejemplo 522 Una solución de ( R ) - 2 - ( 4 - ( el o r orne t i 1 ) t i a z o 1 - 2 -ilamino) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dime t i lpiper id i n - 1 - i 1 ) - 3 -me t i lbu t a n - 1 - ona (30 mg, 0.064 mmol) y sulfito de sodio (40.2 mg, 0.319 mmol) en Et OH (0.6 mL)/agua (0.3 mL) se agitó a 80°C. La mezcla se calentó durante 2 h, se enfrió y se purificó directamente por medio de CLAR preparativa para dar el Ejemplo 522 (4.8 mg , 13.3% de rendimiento) . Pureza CLAR >97, tr 3.12 min; EM encontrado 452.31 (M+)+.
EJEMPLO 523 ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l- il) -2- (4- (etoximetil) tiazol-2-ilamino) -3-metilbutan-l-ona, HC1 Un producto adicional, el Ejemplo 523 (12.5 mg, 33% de rendimiento), se aisló de 1 Etapa #2, Ejemplo 522: -95% puro, tr 3.55 min; EM encontrado 480.34 (M+)+.
EJEMPLO 524 2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) tiazol-4- carboxilato de etilo La 1- ( (R) -1- ( (S) -4- ( -clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) tiourea ( 67.5 mg, 0.170 mmol) y bromopiruvato de etilo (0.026 mL, 0.187 mmol) en EtOH (0.6 mL) se calentaron a -65°C durante la noche. La reacción se neutralizó con 2 equiv TEA en CH2CI2, se concentró, y purificó por medio de cromatografía en columna (20% hasta 40% EtOAc/heptano) para proporcionar el Ejemplo 524 (74.9 mg, 89% de rendimiento) como un vidrio transparente. Pureza CLAR: 99.5%, 4.00 min; CLEM: 494.28 (M+)+.
EJEMPLO 525 Ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) tiazol-4- carboxilico A una solución de 2 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 4 - ( 4 - c 1 o r o fen i 1 ) - 4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobut an- 2 - i 1 amino ) t i a z o 1 - 4 - ca rbox i 1 a t o de etilo (69 mg, 0.140 mmol) en MeOH (0.28 ml)/THF (0.280 mi) se agregó NaOH, 1N (0.140 mi, 0.140 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 8h y luego se neutralizó con HC1 1N. Los solventes se removieron y agua (~1 mL) se agregó. Los sólidos resultantes se agitaron y se sonicaron brevemente, se filtraron y enjuagaron con agua. Pureza CLAR de sólidos crudos, -90%; EM encontrado: 466.26 (M+)+.
EJEMPLO 526 (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-2- (4- (morfolin-4-carbonil) tiazol-2-ilamino)bu an- 1-ona, TFA A un vial que contiene ácido 2 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 4 - ( 4 -clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) - 3 -metil-l-oxobutan-2-ilamino) tiazol-4-carboxílico (14.4 mg, 0.031 mmol), HOBT (5.68 mg, 0.037 mmol) , y EDC (7.11 mg, 0.037 mmol) se agregó DMF (0.2 mL ) . La mezcla de reacción se agitó durante -30 min seguido por la adición de morfolina (8.08 µ?, , 0.093 mmol) . La reacción se agitó durante la noche y el producto se purificó directamente por CLAR preparativa y se liofilizó hasta un sólido. Pureza CLAR: 97.8%, Tr 3.70 min; CLEM: 535.31 (M+)+.
EJEMPLO 527 2,2,2-trifluoroacetato de (S) -2-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4- clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il) propanamida A una solución de clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) - -hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona (30.1 mg, 0.080 mmol), ácido (R)-2-(tert-butoxicarbonilamino) propanoico (16.69 mg, 0.088 mmol), HOBt (13.51 mg, 0.088 mmol), y EDC (16.91 mg, 0.088 mmol) en DMF se agregó DIPEA (0.031 mL, 0.176 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h luego se agregó agua (1 mL) lentamente. Los sólidos precipitados se agitaron durante 2h, se filtraron y se secaron bajo alto vacio. Los sólidos blancos secos se disolvieron en CH2CI2 (0.25 mL) , se agregó TFA (0.1 mL) y se agitó durante 4h. Los solventes se removieron por medio de barrido N2 y el producto se ppurificó por CLAR preparativa para proporcionar el Ejemplo 527 (25.2 mg, 0.048 mmol, 60.0% de rendimiento) como un sólido blanco. Pureza CLAR: >99.5%, 3.12 min; CLEM: 410.28 (M+) .
EJEMPLO 528 (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l- il) -3-metil-2- (fenilamino)butan-l-ona, TFA Una solución de ácido (R) -3-metil-2- (fenilamino) butanoico (20 mg, 0.103 mmol), EDC (21.8 mg, 0.114 mmol) , y HOBt (17.4 mg, 0.114 mmol) en diclorometano (414 µL) se agregó (S)-4-(4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol (24.8 mg, 0.103 mmol) luego DIPEA (19.89 L, 0.114 mmol). La reacción se agitó durante 30 min, los solventes removed y el residuo se purificaron directamente por CLAR preparativa para proporcionar el Ejemplo 528 (24.8 mg, 45% de rendimiento) como un sólido blanco. Pureza CLAR: >98%, Tr 4.03 min; EM encontrado: 415.20 (M+)+.
EJEMPLO 529 (R) -2-acetamido-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -2-fenilacetamida Etapa 1: (R) -2-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -2-fenilacetamida A una solución de clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- ( -clorofenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona (30.0 mg, 0.080 mmol), Boc-D-fenil glicina (22.1 mg, 0.088 mmol), HOBt (13.5 mg, 0.088 mmol), y EDC (16.9 mg, 0.088 mmol) en DMF se agregó DIPEA (0.031 mL, 0.176 mmol La mezcla de reacción se agitó durante 2 h luego se agregó agua (1 mL) lentamente. Los sólidos precipitados se agitaron durante 2h, se filtraron y se secaron bajo alto vacio. Los sólidos blancos secos se disolvieron en CH2C12 (0.25 mL) , se agregó TFA (0.1 mL) y se agitó durante 4h. Los solventes se removieron por medio de barrido N2 y el producto se purificó por CLAR preparativa para proporcionar (R)-2-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -2-fenilacetamida, TFA (21.7 mg, 46% de rendimiento) como un sólido blanco. Pureza CLAR: 95.2%, 3.14 min; EM encontrado: 410.27 (M+)+.
Etapa 2: Ejemplo 529 A una solución de (R) -2-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -2-fenilacetamida, TFA, (6.9 mg, 0.012 mmol) en CH2C12 (0.2 mL) se agregó Ac20 (1.3 µL, 0.014 mmol) seguido por DIPEA (4.1 µL, 0.024 mmol) . La reacción se concentró y purificó por medio de CCD prep para proporcionar el Ejemplo 529 (4 mg, 66.1% de rendimiento) después de secado. Pureza CLAR: >99%, tr 3.67 min; EM encontrado: 514.21 (M+)+.
Ejemplo 530 3' - ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) bifenil-2-carboxilato de metilo La (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi- 3 , 3-dimet ilpiperidin-l-il ) -3-met ilbutan-l-ona , HC1 (25 mg, 0.067 mmol) se agitó en THF (2 mL ) y cloruro de metileno (2 mL) a 25°C luego trietilamina (0.019 mL , 0.13 mmol) se agregó seguido por fenil isocianato (0.015 mL, 0.13 mmol) . La reacción agitó durante la noche luego se purificó sobre gel sílice (3:1 hasta 1:1 hexanos/EtOAc hasta 100% THF) obtener el Ejemplo 530 (9.0 mg, 0.020 mmol, 29 de rendimiento) . E encontrado: (M + H)+ = 458.28.
Ejemplo 531 Ácido 3' - ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2 ilcarbamoil) bifenil-2-carboxilico Etapa 1: 3' - ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil)bifenil-2-carboxilato de metilo La (R) -2-amino-l- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona (40 mg, 0.107 mmol), ácido 2 ' - (metoxicarbonil ) bifenil-3-carboxí lico (33 mg, 0.128 mmol), HOBT (20 mg, 0.128 mmol), EDC (25 mg, 0.128 mmol) y trietilamina (0.030 mL, 0.213 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas luego se trabajó al agregar cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un vidrio blanco que se purificó sobre gel de sílice (3:1 hasta 1:1 Hexanos/EtOAc) para obtener 3'- ( (R)-l-( (S) -4 - (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-met il-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) bifenil-2-carboxilato de metilo (40 mg, 0.069 mmol, 65.0% de rendimiento) como un vidrio blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 577.31.
Etapa 2: Ejemplo 531 El 3'-( (R) -1- ( (S)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) bif eni 1 - 2 - ca rboxi 1 at o de metilo (35 mg, 0.061 mmol) se disolvió en MeOH (3 mL) y se agregó NaOH 1N (0.12 mL, 0.12 mmoL y se agitó a 25°C durante la noche. El MeOH se removió in vacuo y el acuoso se lavó 2 veces con éter de dietilo. El acuoso básico se hizo ácido hasta pH = 3 con HC1 IN, luego se extrajo 2 veces con cloruro de metileno para dar el Ejemplo 531 (30 mg , 0.053 mmol, 88.0% de rendimiento) como un producto de vidrio blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 563.30.
Ejemplo 532 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -N- metilciclopentancarboxamida Etapa 1: (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-11 (metil) carbamato de tert-butilo El (S) -4 - (4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol (100 mg, 0.417 mmol), ácido (R)-2-(tert-bu t ox i ca rbon i 1 ( me t i 1 ) amino ) - 3 -me t i lbut ano i co (116 mg , 0.501 mmol) , HOBT (77 mg, 0.501 mmol), EDC (96 mg, 0.501 mmol) y trietilamina (0.116 mL, 0.834 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un vidrio blanco que se purificó sobre gel de sílice (9:1 hasta 3:1 hasta 1:1 Hexanos /EtOAc ) para obtener (R)-1-( (S)-4 - (4-clorof enil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-i 1 ) - 3 -me t i 1 - 1 - oxobut an - 2 - i 1 ( me t i 1 ) ca rbama t o de tert-butilo (190 mg, 0.417 mmol, 100% de rendimiento) como un vidrio blanco. EM encontrado: ( + H)+ = 453.15.
Etapa 2: (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-2- (metilamino) butan-1-ona El (R)-l-( (S)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2-il (metil ) carbamato de tert-butilo (190 mg, 0.42 mmol) se disolvió en dioxano (3 mL) a 25°C con agitación luego HC1 4N en dioxano (0.524 mL , 2.10 mmol) se agregó. La reacción se agitó durante 20 luego se concentró para obtener ( R ) - 1 - ( ( S ) - 4 - ( 4 -c 1 oro fen i 1 ) - 4 -hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-2- (me t i lamino ) bu t an- 1 -ona , HC1 (150 mg, 0.39 mmol, 92% de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado: (M + H) + = 353.22.
Etapa 3: Ejemplo 532 La (R) -1- ( (S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-2- (metilamino) butan-1-ona, HC1 (30 mg, 0.077 mmol) , ácido ciclopentancarboxilico (11 mg, 0.092 mmol) , HOBT (15 mg, 0.092 mmol) , EDC (18 mg , 0.092 mmol) y trietilamina (0.021 mL, 0.154 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C con agitación . La reacción se agitó durante 20 horas luego se entibió con con bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un vidrio blanco que se purificó sobre gel de sílice (3:1 hasta 1:1 Hexanos /EtOAc ) para obtener el Ejemplo 532 (25 mg, 0.056 mmol, 72.3% de rendimiento) como un vidrio blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 449.20.
Ejemplos 533A y 533B (IR, 3S) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3- (1-metil lH-tetrazol-5-il) ciclohexancarboxamida y (1S , 3R) -N- ( (R) ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) metil-l-oxobutan-2-il) -3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) - ciclohexancarboxamida Etapa 1: 3- (metilcarbamoil) ciclohexancarboxilato de (±) -cismetilo El ácido (±)-cis-3- (metoxicarbonil ) ciclohexancarboxilico (500 mg, 2.69 mmol), metilamina, HC1 (218 mg, 3.22 mmol), HOBT (493 mg, 3.22 mmol), EDC (618 mg, 3.22 mmol) y trietilamina (0.75 mL, 5.37 mmol) se mezclaron y agitaron en cloruro de metileno (10 mL) a 25°C. La reacción se agitó durante la noche luego se lavó con HC1 1N, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar 3- (metilcarbamoil ) ciclohexancarboxilato de (±) -cis-3-metilo (460 mg, 2.309 mmol, 86% de rendimiento) como un vidrio blanco. E encontrado: (M + H)+ = 200.10.
Etapa 2: 3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) ciclohexancarboxilato de (±) -cis-metilo 3- (metilcarbamoil ) ciclohexancarboxilato de (±) -cis-metilo (460 mg, 2.309 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5 mL) a 25°C bajo nitrógeno con agitación, luego azida de sodio (150 mg, 2.309 mmol) se agregó. Se enfrió hasta 0°C luego se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (0.390 mL, 2.309 mmol) gota a gota durante 2 minutos. La reacción fue una solución incolora. Se agitó durante 20 horas luego se agregó bicarbonato de sodio saturado y se agitó durante 15 minutos, luego se agregó un poco de EtOAc y se concentró in vacuo el acetonitrilo. Se agregó más EtOAc y se separaron las capas. La capa EtOAc se enjuagó nuevamente con bicarbonato de sodio saturado luego 1 vez con salmuera. La capa EtOAc se secó sobre sulfato de sodio y se agotó para dar un aceite incoloro. El 3- ( l-metil-lH-tetrazol-5- il ) ciclohexancarboxilato de (±) -cis-metilo obtenido (350 1.561 mmol, 68% de rendimiento) como un aceite incoloro el producto. EM encontrado: (M + H)+ = 225.00.
Etapa 3: ácido (±) -cis-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) ciclohexancarboxilico El 3- ( l-metil-lH-tetrazol-5-il ) ciclohexanocarboxilato de ( ± ) -cis-Met ilo (350 mg, 1.56 mmol) se disolvió en eOH (3 mL) a 25°C con agitación luego NaOH 1.000 N (3.12 mL, 3.12 mmol) se agregó. Se agitó durante 3 horas luego se trabajó al agregar un poco de agua luego se concentró in vacuo el metanol. El pH se ajustó hasta = 3 con HC1 conc. No se forman sólidos. El acuoso ácido se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno se combinaron, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron in vacuo para dar (+) -cis-3- ( 1-metil-lH-tetrazol-5-il ) ciclohexancarboxilico (230 mg, 1.094 mmol, 70% de rendimiento) como sólido blanco como producto. EM encontrado: (M + H)+ = 211.10.
Etapa 4: (±) -cis- (±) -cis-3- (l-metil-lH-tetrazol-5- 11) ciclohexancarboxilico La (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona (25 mg, 0.067 mmol), ácido (±) -cis-3- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) ciclohexancarboxilico (17 mg, 0.080 mmol) , HOBT (12 mg, 0.080 mmol) , EDC (15 mg, 0.080 mmol) y trietilamina (0.019 mL, 0.133 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un vidrio blanco que se purificó sobre gel de sílice (1:1 Hexanos/EtOAc hasta 100% EtOAc hasta 4:1 cloruro de metileno) para obtener (±)-cis-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l- il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3- (l-metil-lH-tetrazol-5- il) ciclohexancarboxamida (35 mg, 0.066 mmol, 99% de rendimiento) como un vidrio blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 531.46.
Etapa 5: Ejemplos 533A y 533B (±) -cis-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3- (1-metil-lH-tetrazol-5-il ) ciclohexancarboxamida se separó por CLAR SFC para dar el Ejemplo 533 A (4.0 mg, 7.53 µt???) , sólidos blancos para producto, EM encontrado: (M + H)+ = 531.43 y Ejemplo 533B (4.0 mg, 7.53 µ????), sólidos blancos para producto. EM encontrado: (M + H)+ = 531.43.
Ejemplo 534 Ácido 2- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) oxoetoxi) benzoico Etapa 1: 2-cloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) acetamida La (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3- dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (100 mg, 0.266 mmol), trietilamina (0.074 mL, 0.533 mmol) y cloruro de metileno (5 mL) se mezclaron y agitaron a 25°C luego cloruro de 2-cloroacetilo (0.021 mL, 0.266 mmol) en 1 mL de cloruro de metileno se agregó gota a gota. La reacción se agitó durante 1 hora luego se concentró in vacuo para dar 2-cloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) acetamida ( 90 mg, 0.218 mmol, 82% de rendimiento) como un sólido color canela. E encontrado: (M + H)+ = 415.46. El producto se usó sin purificación adicional.
Etapa 2: 2- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetoxi) benzoato de metilo La 2-Cloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il)acetamida (35 mg, 0.084 mmol), carbonato de potasio (35 mg, 0.253 mmol), 2-hidroxibenzoato de metilo (13 mg, 0.084 mmol) y DMSO (3 mL) se mezclaron con agitación a 25°C. La reacción se agitó durante 20 horas, se diluyó con EtOAc, y luego se enjuagó 4 veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un aceite ámbar que se purificó sobre gel de sílice (3:1 hasta 1:1 hexanos/EtOAc hasta 100% EtOAc) para obtener 2 - (2 - ( (R)-l-( (S) -4- ( -clorofenil ) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetoxi ) benzoato de metilo (18 mg, 0.034 mmol, 40% de rendimiento) como un vidrio blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 531.21.
Etapa 3: Ejemplo 534 El 2- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4 -hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetoxi ) benzoato de metilo (18 mg, 0.034 mmol) se disolvió en Metanol (2 mL) a 25°C con agitación luego NaOH 1.0 N (0.068 mL, 0.068 mmol) se agregó. La reacción se agitó 20 horas, se agregó agua, luego se concentró para remover el MeOH. El acuoso básico se hizo ácida hasta pH = 3 con HC1 1N, luego se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para dar el Ejemplo 534 (11 mg, 0.021 mmol, 62% de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 517.35.
Ejemplo 535 (R) -1- (4-amino-4-oxobutanoil) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) piperidin-3-carboxamida Etapa 1: 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) piperidin-l-carboxilato de (R) -tert-butilo La (R) -2-amino-l- ( (S) - 4 - (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (100 mg, 0.266 mmol) , el ácido (R)-l-(tert-butoxicarbonil ) pipe r i din- 3 - ca rbox i 1 i co (73 mg , 0.320 mmol), HOBT (49 mg, 0.320 mmol) , EDC (61 mg, 0.320 mmol) y trietilamina (0.074 mL, 0.533 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un vidrio blanco que se purificó sobre gel de sílice (1:1 Hexanos /EtOAc hasta 100% de EtOAc hasta 4:1 cloruro de metileno/ eOH) para obtener 3 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 4 - ( 4 -clorofenil) - 4- hidroxi-3, 3 -dimet i lpiper idin- 1 - i 1 ) - 3 -met il-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) piperidin-l-carboxilato de (R) -tert-butilo (125 mg, 227 mmol, 85% de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado: (M + H) + = 550.52.
Etapa 2: (R) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) piperidin-carboxamida , HC1 3-( (R)-l-( (S)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,: dimetilpiperidin-l-il )-3-metil-l-oxobutan-2-i 1 ca rbamo i 1 ) p i pe r i di n - 1 - ca rboxi 1 ato de (R) butilo (125 mg, 0.23 mmol) se agitó en dioxano 25°C bajo nitrógeno luego HC1 4N en dioxano (0.284 mL, 1.14 mmol) se agregó. La reacción se agitó durante 3 horas luego se concentró para obtener (R)-N-( (R)-l-( (S)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-i 1 ) piper idin- 3 - ca rboxami da , HC1 (100 mg , 0.206 mmol, 90% de rendimiento) como un vidrio blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 450.23.
Etapa 3: Ejemplo 535 (R)-N-( (R)-l-( (S)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-i 1 ) p ipe r i d i n - 3 - ca rboxami da , HC1 (30 mg , 0.062 mmol) , ácido 4-amino-4-oxobutanoico (9 mg , 0.074 mmol), HOBT (11 mg, 0.074 mmol), EDC (14 mg, 0.074 mmol) y trietilamina (0.017 mL, 0.124 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un vidrio blanco que se purificó sobre gel de sílice (100% EtOAc hasta 4:1 cloruro de metileno) para obtener el Ejemplo 535 (24 mg, 0.044 mmol, 70% de rendimiento) como un vidrio blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 549.48.
Ejemplo 536 1- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3- ( (1S,3S) -3-hidroxiciclopentil) urea Etapa 1: (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato fenilo La (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona (500 mg, 1.33 mmol) , trietilamina (0.371 mL, 2.66 mmol) y cloruro de metileno (10 mL) se mezclaron a 0°C bajo nitrógeno luego a la solución de cloruro de metileno de carbonocloridata de fenilo (209 mg, 1.33 mmol) se agregó gota a gota por medio de un embudo de adición. La reacción se agitó durante 1 hora, se diluyó con EtOAc, y se lavó consecutivamente con HC1 1N y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un vidrio blanco que se purificó sobre gel de sílice (3:1 hasta 1:1 hexanos /EtOAc ) para obtener (R)-l-( (S)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de fenilo (365 mg , 0.795 mmol, 59% de rendimiento) como un vidrio blanco. EM encontrado: (M + H) + = 459.32.
Etapa 2: Ejemplo 536 El (R)-l-( (S)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de fenilo (30 mg, 0.065 mmol), (lS,3S)-3-aminociclopentanol (7 mg, 0.065 mmol) y trietilamina (0.018 mL , 0.131 mmol) se mezclaron en acetonitrilo (3 mL ) a 25°C luego se calentaron en un reactor de microondas a 150°C durante 30 minutos. El solvente se concentró in vacuo luego el residuo se purificó sobre gel de sílice (1:1 hexanos /EtOAc hasta 100% EtOAc hasta 1:1 cloruro de metileno/MeOH) para obtener el Ejemplo 536 (20 mg, 0.043 mmol, 65% de rendimiento) como un vidrio blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 466.37.
Ejemplo 537 NI- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -4 , 4-dimetilpentandiamida Etapa 1: ácido 5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2 ,2-dimetil-5-oxopentanoico La (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (50 mg, 0.133 mmol) , 3, 3-dimetildihidro-2H-piran-2 , 6 (3H) -diona (19 mg, 0.133 mmol) y trietilamina (0.037 mL, 0.266 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas, se concentró in vacuo, y se purificó sobre gel de sílice (1:1 hexanos/EtOAc hasta 100% EtOAc hasta 4:1 cloruro de metileno/MeOH) para obtener ácido 5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino ) -2 , 2 -dimetil-5-oxopentanoico (50 mg, 0.104 mmol, 78% de rendimiento) como un vidrio blanco. E encontrado: (M + H)+ = 481.34.
Etapa 2 : Ejemplo 537 El 5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino ) -2, 2-dimetil-5-oxopentanoico (25 mg, 0.052 mmol), cloruro de amonio (14 mg, 0.260 mmol), HOBT (10 mg, 0.062 mmol), EDC (12 mg, 0.062 mmol) y trietilamina (7.24 µ?, 0.052 mmol) se mezclaron en acetonitrilo (2 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas, se concentró, y luego cloruro de metileno se agregó. La capa de cloruro de metileno se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para dar un vidrio blanco que se purificó sobre gel de sílice (1:1 Hexanos/EtOAc hasta 100% EtOAc hasta 4:1 cloruro de metileno/MeOH) para obtener el Ejemplo 537 (22 mg, 0.046 mmol, 88% de rendimiento) como un vidrio blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 480.29.
Ejemplo 538 (R) -N3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) pirrolidin-1 , 3-dicarboxamida Etapa 1: 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il)-3-meti1-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)pirrolidin-l-carboxilato de (R) -tert-butilo Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 535, Etapa 1, usando ácido (R) -1- (tert-butoxicarbonil) pirrolidin-3-carboxilico (0.69 g, 3.20 mmol) , 3- ( (R) -1- ( ( S ) -4- ( 4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) pirrolidin-l-carboxilato de (R) -tert-butilo (1.1 g, 2.05 mmol, 77% de rendimiento) se obtuvo como un vidrio blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 436.43.
Etapa 2: (R) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) pirrolidin-3-carboxamida , HC1 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 535, Etapa 2, usando 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) pirrolidin-l-carboxilato de (R) -tert-butilo (1.1 g, 2.052 mmol), (R) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) pirrolidin-3-carboxamida, HC1 (1.0 g, 2.12 mmol, 100% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 436.28.
Etapa 3: Ejemplo 538 La (R) -N-C (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) pirrolidin-3-carboxamida, HC1 (40 mg, 0.085 mmol) se agitó en ácido acético (3 mL) a 25°C luego cianato de sodio (6.60 mg, 0.102 mmol) se agregó. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se calentó a 50°C durante 20 horas. El pH se ajustó hasta pH = 7-8 con NaOH 1N y el acuoso luego se extrajo con EtOAc. Las capas EtOAc se combinaron, se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron in vacuo para dar un vidrio color canela que se purificó sobre gel de sílice (1:1 hexanos/EtOAc hasta 100% EtOAc hasta 4:1 cloruro de metileno/MeOH) para obtener el Ejemplo 538 (10 mg, 0.021 mmol, 24% de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 479.37.
Ejemplo 539 1 , 4-Diacetil-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) piperazin-2-carboxamida Etapa 1: ácido 1 , 4-Diacetilpiperazin-2-carboxílico El ácido de Piperazin-2-carboxílico, 2HC1 (200 mg, 0.985 mmol), trietilamina (0.137 mL , 0.985 mmol) y anhídrido acético (0.093 mL, 0.985 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C con agitación. Se agregó 1 mL de HC1 4N en dioxano, luego se concentró in vacuo 3 veces a partir de cloruro de metileno/MeOH para dar los sólidos blancos. EM encontrado: (M + H)+ = 215.24. El producto se usó sin purificación adicional.
Etapa 2: Ejemplo 539 La (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi- 3 , 3 -dime t i lp ipe r idi n - 1 - i 1 ) - 3 -me t i lbut a n - 1 - ona (30 mg, 0.080 mmol) , ácido 1 , 4 -di a ce t i lp ipe r a z i n - 2 -carboxílico (21 mg, 0.096 mmol) , HOBT (15 mg, 0.096 mmol), EDC (18 mg, 0.096 mmol) y trietilamina (0.022 mL, 0.160 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL ) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un cristal blanco el cual se purificó sobre gel de sílice (1:1 Hexanos /EtOAc hasta 100% EtOAc hasta 4:1 cloruro de metileno/MeOH) para obtener el ejemplo 539 (40 mg , 0.075 mmol, 94% de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 535.45.
Ejemplo 540 2- (4-acetilpiperazin-l-il) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-11) acetamida Etapa 1: 4- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetil) piperazin-l-carboxilato de Tert-butilo Siguiendo el procedimiento del ejemplo 535, Etapa 1, usando ácido 2- (4- (tert-butoxicarbonil) piperazin-l-il) acético (47 mg, 0.192 mmol), 4- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- ( -clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetil ) piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (47 mg, 0.083 mmol, 52% de rendimiento) se obtiene como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 565.38.
Etapa 2: N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -2- (piperazin-1-il) acetamida, HC1 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 535, Etapa 2, usando 4- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetil) piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (70 mg, 0.124 mmol) , N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -2- (piperazin-1-il) acetamida, HC1 (60 mg, 0.120 mmol, 97% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 465.44.
Etapa 3: Ejemplo 540 La N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -2- (piperazin-1-il) acetamida, HC1 (30 mg, 0.060 mmol), trietilamina (0.042 mL, 0.299 mmol), y anhídrido acético (0.028 mi, 0.299 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 3 horas, se concentró in vacuo, y el residuo se purificó sobre gel de sílice (1:1 hexanos/EtOAc hasta 100% EtOAc hasta 4:1 cloruro de metileno/MeOH) para proporcionar el Ejemplo 540 (21 mg, 0.041 mmol, 69% de rendimiento) aceite incoloro. EM encontrado: ( + H)+ = 507.46.
Ejemplo 541 N5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -NI, 2, 2 trimetilpentandiamida El ácido 5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2, 2-dimetil-5-oxopentanoico (del Ejemplo 537, Etapa 1) (25 mg, 0.052 mmol), clorohidrato de metilamina (4 mg, 0.062 mmol), HOBT (10 mg, 0.062 mmol), EDC (12 mg, 0.062 mmol) y trietilamina (0.014 mL, 0.104 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un cristal blanco el cual se purificó sobre gel de sílice (1:1 Hexanos/EtOAc hasta 100% EtOAc hasta 4:1 cloruro de metileno) para obtener el Ejemplo 541 (25 mg, 0.051 mmol, 97 % de rendimiento) como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 494.47.
Ejemplo 542 N5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -NI ,N1 , 2 , 2-tetrame ilpentandiamida El ácido 5 - ( (R) -1- ( (S) - 4 - (4-clorofenil) -4-hidroxi- 3, 3-dimetilpiperidin-l-il) - 3 -me t i 1 - 1 -oxobut an- 2 -ilamino ) -2 , 2-dimet il-5-oxopentanoico (del ejemplo 537, Etapa 1) (25 mg, 0.052 mmol), 2.0 dimetilamina en THF (0.031 mL, 0.062 mmol), HOBT (10 mg, 0.062 mmol), EDC (12 mg, 0.062 mmol) y trietilamina (0.014 mL, 0.104 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL ) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un cristal blanco el cual se purificó sobre gel de sílice (1:1 Hexanos /EtOAc hasta 100% EtOAc hasta 4:1 cloruro de metileno) para obtener el Ejemplo 542 (10 mg, 0.020 mmol, 38%) como un cristal blanco. EM encontrado: ( + H) + = 508.49.
Ejemplo 543 NI- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -N5-metilglutaramida Etapa 1: ácido 5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -5-oxopentanoico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 537, Etapa 1, usando dihidro-2H-piran-2, 6 (3H) -diona (18 mg, 0.160 mmol) . El solvente se evaporó luego el residuo se purificó sobre gel de sílice (1:1 hexanos/EtOAc hasta 100% EtOAc hasta 4:1 cloruro de metileno/MeOH) para obtener el ácido 5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -5-oxopentanoico (56 mg, 0.124 mmol, 77% de rendimiento) como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 453.35.
Etapa 2 : Ejemplo 543 El ácido 5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -5-oxopentanoico (25 mg, 0.055 mmol), clorohidrato de metilamina (5 mg, 0.066 mmol), HOBT (lOmg, 0.066 mmol), EDC (13 mg, 0.066 mmol) y trietilamina (0.015 mL, 0.110 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un cristal blanco el cual se purificó sobre gel de sílice (1:1 Hexanos/EtOAc hasta 100% EtOAc hasta 4: 1 cloruro de metileno) para obtener el Ejemplo 543 (23 mg, 0.049 mmol, 89 % de rendimiento) como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 466.41.
Ejemplo 544 NI- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -N5,N5-dimetilglutaramida El ácido 5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -5- oxopentanoico (del ejemplo 543, Etapa 1) (25 mg, 0.055 mmol), 2.0 M dimetilamina en THF (0.033 mL, 0.066 mmol), HOBT (10 mg, 0.066 mmol), EDC (13 mg, 0.066 mmol) y trietilamina (0.015 mL, 0.110 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un cristal blanco el cual se purificó sobre gel de sílice (1:1 Hexanos/EtOAc hasta 100% EtOAc hasta 4:1 cloruro de metileno) para obtener el Ejemplo 544 (16 mg, 0.033 mmol, 60% de rendimiento) como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 480.44.
Ejemplo 545 ácido 6- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -6- oxohexanoico La (R) -2-amino-l- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona (50 mg, 0.133 mmol), oxepane-2 , 7-diona (20 mg, 0.160 mmol), HOBT (24 mg, 0.160 mmol), EDC (31 mg, 0.160 mmol) y trietilamina (0.037 mL, 0.266 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas y luego el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice (100% EtOAc hasta 4:1 cloruro de metileno/MeOH) para obtener el Ejemplo 545 (50 mg, 0.107 mmol, 80 % de rendimiento) como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 467.38.
Ejemplo 546 1-acetil-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) azetidin-3-carboxamida , TFA Etapa 1 : 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) azetidin-l-carboxilato de Tert-butilo Siguiendo el procedimiento del ejemplo 535, Etapa 1, usando ácido 1- ( tert-butoxicarbonil ) azetidin-3-carboxílico (32 mg, 0.160 mmol) , 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo (50 mg, 0.096 mmol, 71 % de rendimiento) se obtiene como un cristal blanco. EM encontrado: ( + H)+ = 522.39.
Etapa 2: N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) azetidin-3-carboxamida , HC1 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 535, Etapa 2, usando 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) azetidin-l-carboxilato de tert-butilo (45 mg, 0.086 mmol), N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) azetidin-3-carboxamida, HC1 (39 mg, 0.085 mmol, 99 % de rendimiento) se obtiene como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 422.32.
Etapa 3: Ejemplo 546 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 539, Etapa 1 usando anhídrido acético (0.036 mL, 0.382 mmol) , el Ejemplo 546 (6.0 mg, 10.38 µp???, 13 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por CLEM CLAR. EM encontrado: (M + H)+ = 464.29.
Ejemplo 547 3- (N-acetilsulfamoil) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) benzamida Etapa 1: N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3-sulfamoilbenzamida La (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona (200 mg, 0.533 mmol), ácido 3-sulfamoilbenzoico (129 mg, 0.639 mmol), HOBT (98 mg, 0.639 mmol), EDC (123 mg, 0.639 mmol) y trietilamina (0.149 mL, 1.066 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un cristal blanco el cual se purificó sobre gel de sílice (1:1 Hexanos/EtOAc hasta 100% EtOAc) para obtener N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -3-sulfamoilbenzamida (197 mg, 0.377 mmol, 70% de rendimiento) como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 522.32.
Etapa 2 : Ejemplo 547 La N-((R)-l-((S)-4-(4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -3-sulfamoilbenzamida (40 mg, 0.077 mmol), ácido acético (5.70 µ?, 0.100 mmol), DMAP (12 mg, 0.100 mmol), EDC (19 mg, 0.100 mmol) y trietilamina (0.021 mL, 0.153 mmol) se mezclaron y se agitaron en cloruro de metileno (3 mL) . La reacción se agitó durante 20 horas luego se lavó con HC1 1N (2x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo y se purificó sobre gel de sílice (1:1 hexanos /EtOAc hasta 100% EtOAc) para obtener el Ejemplo 547 (27 mg, 0.048 mmol, 62 % de rendimiento) como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H) + = 564.36.
Ejemplo 548 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3- (N-propionilsulfamoil) benzamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 547, Etapa 2, usando ácido propiónico (7.38 mg, 0.100 mmol), el ejemplo 548 (25 mg, 0.043 mmol, 56% de rendimiento) se obtiene como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 578.38.
Ejemplo 549 3- (N-benzoilsulfamoil) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobu an 11) benzamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 547, Etapa 2, usando ácido benzoico (12 mg, 0.100 mmol), el ejemplo 549 (35 mg, 0.056 mmol, 73.0 % de rendimiento) se obtiene como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 626.40.
Ejemplo 550 2- ( (S) -l-acetilpirrolidin-3-il) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) acetamida Etapa 1: 3- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetil) pirrolidin-l-carboxilato de (S) -tert-butilo Siguiendo el procedimiento del ejemplo 535, Etapa 1, usando ácido (S) -2- (1- (tert-butoxicarbonil) pirrolidin-3-il)acético (37 mg, 0.160 mmol), 3- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetil) pirrolidin-l-carboxilato de (S) -tert-butilo (60 mg, 0.109 mmol, 82 % de rendimiento) se obtiene como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 550.48.
Etapa 2: N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -2- ( (S) -pirrolidin-3-il) acetamida, HCl Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 535, Etapa 2, usando 3- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetil ) pirrolidin-l-carboxilato de ( S ) -tert-butilo (55 mg, 0.100 mmol), N- ( (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -2- ( (S) -pirrolidin-3-il ) acetamida, HCl (45 mg, 0.093 mmol, 93% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 450.35.
Etapa 3: Ejemplo 550 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 537, Etapa 1 usando anhídrido acético (0.039 mi, 0.411 mmol), Ejemplo 550 (40 mg, 0.081 mmol, 99% de rendimiento) se obtuvo como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 492.39.
Ejemplo 551 2- ( (R) -l-acetilpirrolidin-3-il) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) acetamida Etapa 1: 3- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetil) pirrolidin-l-carboxilato de (R) -tert-butilo Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 535, Etapa 1, usando ácido (R) -2- ( 1- ( tert-butoxicarbonil ) pirrolidin-3-il)acético (37 mg, 0.160 mmol) , 3- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetil) pirrolidin-l-carboxilato de (R) -tert-butilo (60 mg, 0.109 mmol, 82 % de rendimiento) se obtuvo como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 550.42 Etapa 2 : N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -2- ( (R) -pirrolidin-3-il) acetamida, HC1 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 535, Etapa 2, usando 3- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetil ) pirrolidin-l-carboxilato de ( R) -tert-butilo (55 mg, 0.100 mmol), N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -2- ( (R) -pirrolidin-3-il ) acetamida, HC1 (45 mg, 0.093 mmol, 93 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 450.37.
Etapa 3: Ejemplo 551 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 537, Etapa 1 usando anhídrido acético (0.039 mi, 0.411 mmol), Ejemplo 551 (40 mg, 0.081 mmol, 99 % de rendimiento) se obtuvo como un cristal blanco. EM encontrado: ( + H)+ = 492.39.
Ejemplo 552 2- ( (S) -l-acetilpirrolidin-2-il) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) acetamida Etapa 1: 2- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetil)pirrolidin-l-carboxilato de (S) -tert-butilo Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 535, Etapa 1, usando ácido ( S ) -2- ( 1- ( tert-butoxicarbonil ) pirrolidin-2-il)acético (37 mg, 0.160 mmol), 2- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetil) pirrolidin-l-carboxilato de (S) -tert-butilo (60 mg, 0.109 mmol, 82 % de rendimiento) se obtuvo como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 550.42.
Etapa 2 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -2- ( (S) -pirrolidin-2-il) acetamida, HCl Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 535, Etapa 2, usando 2- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- ( -clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetil ) pirrolidin-l-carboxilato de ( S ) -tert-butilo (55 mg, 0.100 mmol), N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -2- ( (S) -pirrolidin-2-il) acetamida, HCl (48 mg, 0.099 mmol, 99 % de rendimiento) se obtuvo como un cristal blanco. E encontrado: (M + H)+ = 450.39.
Etapa 3: Ejemplo 552 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 537, Etapa 1 usando anhídrido acético (0.024 mi, 0.257 mmol), Ejemplo 552 (20 mg, 0.041 mmol, 79 % de rendimiento) se obtuvo como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 492.40.
Ejemplo 553 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -2 ' -ureidobifenil-3-carboxamida (R)-2-amino-l-( (S)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-l-il ) - 3 -me t i lbu t an - 1 - ona , HC1 (30 mg, 0.080 mmol) , ácido 2 ' -ur e i dob i f en i 1 - 3 - ca rbox í 1 i co (25 mg, 0.096 mmol), HOBT (15 mg, 0.096 mmol) , EDC (18 mg, 0.096 mmol) y trietilamina (0.022 mL, 0.160 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (3 mL ) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas luego se secó con bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y concentro in vacuo para dar un cristal blanco el cual se purificó sobre gel de sílice (1:1 de Hexanos /EtOAc hasta 100% de EtOAc hasta 4:1 de cloruro de me t i 1 eno /MeOH ) para obtener el Ejemplo 553 (40 mg, 0.069 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido de color canela. EM encontrado: ( + H)+ = 577.39.
Ejemplo 554 Ácido 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) -5-(piridin-2-il) benzoico Etapa 1 : 3-bromo-5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi 3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) benzoato de metilo (R) -2-amino-l- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (100 mg, 0.266 mmol), ácido 3-bromo-5- (metoxicarbonil ) benzoico (83 mg, 0.320 mmol), HOBT (49 mg, 0.320 mmol), EDC (61 mg, 0.320 mmol) y trietilamina (0.074 mL, 0.533 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (5 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas luego se secó con bicarbonato de sodio saturada. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y concentro in vacuo para dar un cristal blanco el cual se purificó sobre gel de sílice (3:1 hasta 1:1 de Hexanos/EtOAc hasta 100% de EtOAc) para obtener 3-bromo-5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-1-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) benzoato de metilo (120 mg, 0.207 mmol, 78 % de rendimiento) como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 579.10/581.13.
Etapa 2: 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) -5-(piridin-2-il) benzoato de metilo 3 -bromo- 5- ( (R)-l-( (S)-4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-met il-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) benzoato de metilo(40 mg, 0.069 mmol) se disolvió en tolueno (3 mL) a 25°C luego se agregó 2- ( tributilstannil ) piridina (76 mg, 0.207 mmol) . La reacción se desgasificó luego se coloco bajo nitrógeno. Se agregó Tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0) (4 mg, 3.45 µp???) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se concentró in vacuo para dar un residuo oscuro el cual luego se disolvió en MeOH, se filtró para remover el material insoluble, luego se purifico por CLEM CLAR. El aceite incoloro obtenido se disolvió en EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para dar 3-((R)-l-((S)-4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) -5- (piridin-2-il ) benzoato de metilo (30 mg, 0.052 mmol, 75% de rendimiento) como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H ) + = 578.34.
Etapa 3: Ejemplo 554 3-((R)-l-((S)-4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) -5- (piridin-2-il) benzoato de metilo (25 mg, 0.043 mmol) se disolvió en MeOH (2 mL) a 25°C luego se agregó NaOH 1N (0.086 mL, 0.086 mmol) con agitación. La reacción se agitó durante 2 horas, se diluyó con agua y concentró para remover MeOH. El acuoso se hizo ácido hasta pH = 3 con HC1 1N y los sólidos formados se extrajeron en cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, secaron (sulfato de sodio) y concentraron in vacuo para dar el Ejemplo 554 (12 mg, 0.021 mmol, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 564.33.
Ejemplo 555 2- (3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) ureido) -2-metilpropanoato de tert-butilo Etapa 1: 2-metil-2- (fenoxicarbonilamino) propanoato de tert-butilo Se mezclaron 2-amino-2-metilpropanoato de tert-Butilo, HC1 (66 mg, 0.337 mmol) y trietilamina (0.047 mL, 0.337 mmol) y agitaron en THF (10 mL) a 25°C luego se enfriaron hasta 0°C y se agregó una solución THF de carbonoclorohidrato de fenilo (53 mg, 0.337 mmol). La reacción se agitó durante 20 horas, se diluyó con EtOAc, y se lavó con HC1 1N y salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo para dar 2-metil-2- ( fenoxicarbonilamino) propanoato de tert-butilo (90 mg, 0.322 mmol, 96% de rendimiento) de un cristal blanco como producto. EM encontrado: (M + H)+ = 280.30.
Etapa 2 : Ejemplo 555 Se mezclaron (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona , HC1 (40 mg, 0.107 mmol), 2-metil-2-( fenoxicarbonilamino) propanoato de metilo (30 mg, 0.107 mmol) y trietilamina (0.030 mL, 0.213 mmol) en acetonitrilo (3 mL) a 25°C luego se calentaron a 150°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se concentró in vacuo luego se purificó sobre gel de sílice (3:1 hasta 1:1 de hexanos/EtOAc hasta 100% de EtOAc) para obtener el Ejemplo 555 (40 mg, 0.076 mmol, 72 % de rendimiento) como un cristal blanco. EM encontrado: (M + H) + = 524.35.
Ejemplo 556 Ácido 3'-((R)-l-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) bifenil-4-carboxilico Etapa 1: 3-Bromo-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) benzamida Se mezclaron ( R ) -2-amino- 1 - ( ( S ) -4 - ( 4 -cloro fenil ) -4 -hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona , HC1 (100 mg, 0.266 mmol), ácido 3-bromobenzoico (64 mg, 0.320 mmol), HOBT (49 mg, 0.320 mmol), EDC (61 mg, 0.320 mmol) y trietilamina (0.074 mL, 0.533 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) a 25°C con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas luego se secó con bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para dar un cristal blanco el cual se purificó sobre gel de sílice (3:1 hasta 1:1 de Hexanos /EtOAc hasta 100% de EtOAc) para obtener 3-bromo-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il)benzamida (100 mg, 0.192 mmol, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado: (M+H)+ = 521.1/523.1.
Etapa 2: 3' - ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il)-3-meti1-1-oxobutan-2-ilcarbamoil) bifenil-4-carboxilato de metilo Se disolvieron 3 -Bromo-N- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 4 - ( 4 -clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) - 3 -met il-l-oxobutan-2-il ) benzamida (50 mg, 0.096 mmol), ácido - (metoxicarbonil ) fenilborónico (17 mg, 0.096 mmol) , carbonato de cesio 1.5M (0.192 mi, 0.287 mmol) y acetato de paladio(II) (1.08 mg, 4.79 µ????) en DMF (3 mL ) en un tubo de microondas a 25°C luego se calentaron a 60°C durante 30 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc luego se lavó con agua (4x) . La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo para dar 3' - ( (R) -1- ( (S) -4 - (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3 -dimetilpiperidin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) bifenil-4 -carboxilato de metilo (44 mg, 0.076 mmol, 80% de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 577.32.
Etapa 3: Ejemplo 556 Se disolvió 3' - ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) bifenil-4-carboxilato de metilo (40 mg, 0.069 mmol) en MeOH (3 mi) y se agregó NaOH 1N (0.14 mL, 0.14 mmol) a 25°C y se agitó durante el fin de semana. El MeOH se removió in vacuo y El acuoso se hizo ácido hasta pH = 3 con HC1 1N. Los sólidos formados se extrajeron 2 veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, secaron (sulfato de sodio) y concentraron in vacuo para dar el Ejemplo 556 (30 mg, 0.053 mmol, 77 % de rendimiento) de sólidos blancos como producto. EM encontrado: (M + H)+ = 563.32.
Ejemplo 557 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -1-metil-l-fenilurea (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3- dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (25 mg, 0.067 mmol) y cloruro de metil ( fenil ) carbámico (11 mg, 0.067 mmol) se agitaron en acetonitrilo (2 mi) a 25°C, luego se calentaron durante 20 horas a 60°C. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, concentró y purificó sobre gel de sílice (3:1 de hexanos/EtOAc hasta 1:1 de hexanos/EtOAc hasta 100% de EtOAc) para obtener el Ejemplo 557 (30 mg, 0.064 mmol, 95% de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 472.28.
Ejemplo 558 NI- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -N3- (metilsulfonil) isoftalamida Etapa 1: 3- (metilsulfonilcarbamoll) benzoato de metilo Ácido 3- (Metoxicarbonil ) benzoico (500 mg, 2.78 mmol), sulfonamida de metilo (264 mg, 2.78 mmol) , HATU (1.06 g, 2.78 mmol), y diisopropiletilamina (1.45 mL, 8.33 mmol) se mezclaron en cloruro de metileno (20 mL) con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas, se agregó cloruro de amonio saturado, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron para dar un aceite color ámbar el cual se purificó sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo hasta 100% de acetato de etilo hasta 4: 1 de cloruro de metileno/metanol) para obtener 3- (metilsulfonilcarbamoil ) benzoato de metilo (700 mg, 2.72 mmol, 97% de rendimiento). EM encontrado: (M + H)+ = 258.07.
Etapa 2: ácido 3- (Metilsulfonilcarbamoil) ben 3- (met ilsulf onilcarbamoil ) benzoato de metilo (700 mg, 2.72 mmol) se disolvió en metanol a 25°C con agitación luego se agregó NaOH 1.0 N (5.56 mL, 5.56 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas, se diluyó con agua, y se removió el metanol in vacuo. El acuoso se lavó con éter de dietilo (2x) luego se hizo ácida hasta pH = 3 con HC1 1N. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo para dar el ácido 3- (metilsulf onilcarbamoil ) benzoico (285 mg, 1.12 mmol, 42% de rendimiento) . EM encontrado: (M + H)+ = 244.00.
Etapa 3: NI- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -N3-(metilsulfonil) isof alamida Se mezclaron ( R ) -2 -amino- 1 - ( ( S ) - 4 - ( 4 -c loro f eni 1 ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (20 mg , 0.053 mmol), ácido 3- (metilsulf onilcarbamoil ) benzoico (17 mg, 0.069 mmol) , DMAP (8 mg, 0.069 mmol) , EDC (13 mg, 0.069 mmol) y trietilamina (8 L, 0.053 mmol) en cloruro de metileno (3 mL ) con agitación. La reacción se agitó durante 20 horas, se diluyó con cloruro de metileno (10 mL) luego se secó con HC1 1N (2 x 5 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio luego se concentró in vacuo para dar un sólido el cual se purificó sobre gel de sílice (100% de acetato de etilo hasta 4:1 de cloruro de me t i 1 eno /me t ano 1 ) para obtener Ejemplo 558 (15 mg, 2.66 mmol, 50% de rendimiento) como un sólido blancos. EM encontrado: (M + H)+ = 564.26.
Ejemplo 559 N- (1- (4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-me i1-1-oxobutan-2-il)benzamida , TFA l-Bromo-4 -clorobenceno (17 mg, 0.091 mmol) y N-(l- (3, 3-dimet il-4 -oxopiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) benzamida (0.11 mL, 0.18 mmol) se disolvieron en THF (5 mL) a 25°C bajo nitrógeno luego la reacción se enfrió hasta -70°C con agitación, luego se agregó n-butillitio 1.6 M en hexanos gota a gota por medio de un embudo. La reacción se agitó a -70°C durante 2 horas luego se apagó con cloruro de amonio saturado (5 mL) . La reacción se extrajo 3 veces con acetato de etilo y los extractor orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio luego se concentraron in vacuo para dar un aceite incoloro el cual se purificó por CLEM CLAR para dar el Ejemplo 559 (7 mg, 1.58 mmol, 17% de rendimiento) . EM encontrado: (M + H)+ = 443.20.
Ejemplo 560 Acetato de (S) -4- (4-clorofenil) -3 , 3-dimetil-l- ( (R) -3-metil-2- (3-metilureido)butanoil)piperidin-4-il , TFA Etapa 1: 1- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3-metilurea (R) -2-amino-l- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (20 mg, 0.053 mmol) y trietilamina (7.4 pL, 0.053 mmol) se mezclaron en THF (2 mL) a 25°C con agitación. Se agregó isocianato de metilo (6 pg, 0.11 mmol). Después de 1 hora, se agrego isocianato de metilo adicional (30 pg, 0.55 mmol) y la reacción se calentó a 100°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrio, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua (5 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar un aceite el cual se purificó sobre gel de sílice (100% de acetato de etilo hasta 4:1 de cloruro de metileno/metanol) para dar 1- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l- oxobutan-2-il) -3-metilurea (18mg, 45 mmol, 86% de rendimiento) como un sólido blanco opaco. EM encontrado: (M + H)+ = 396.19.
Etapa 2 : Ejemplo 560 La l-( (R)-l-( (S)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3-metilurea (18 mg, 45 mmol) y trietilamina (6 yL) se mezclaron en THF (2 mL) a 25°C con agitación luego se agregó cloruro de acetilo (3 pL, 45 mmol) . Se agitó durante 20 horas luego se agregó cloruro de acetilo adicional (15 pL, 225 mmol) . Se continuó la agitación durante 6 horas y luego la mezcla de reacción se filtró, se diluyó con agua (3 mL) y extrajo en cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo para dar un aceite incoloro el cual se purificó por CLAR para dar el Ejemplo 560 (3 mg, 5.4 mmol, 12% de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado: (M + H)+ = 438.37.
Ejemplo 561 (R) -1- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -2- (7-cloroquinazolin-4-ilamino) -3-metilbutan-l-ona La (R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-il) -3- metilbutan-l-ona, HC1 (25 mg, 0.085 mmol), 4,7-dicloroquinazolina (20 mg, 0.10 mmol) y triet ilamina (47 yL) se mezclaron en isopropanol (2 mL) a 25°C luego se calentó a 100°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La reacción se concentró in vacuo y se purificó sobre gel de sílice (9:1 hasta 1:1 de hexanos /acetato de etilo) para obtener el Ejemplo 561 (31 mg, 68 mmol, 80% de rendimiento) como un sólido blanco. E encontrado: (M + H)+ = 457.03.
EJEMPLOS 562 y 563 (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l il) -2- (2-cloropirimidin-4-ilamino) -3-metilbutan-l-ona y (R) 1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) 2- (4-cloropirimidin-2-ilamino) -3-metilbutan-l-ona recipiente de reacción se cargó con 2,4- dicloropirimidina (21.5 mg, 0.144 mmoles, 1 eq) , (R)-2-amino-1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona (54.0 mg, 0.144 mmol, 1 eq) , trietilamina (0.024 mL, 0.144 mmol, 1 eq) y DMF (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al concluir este periodo, la solución resultante se evaporó, se diluyó con MeOH y purificó por CL-EM preparativa. Las fracciones resultantes se liofilizaron para proporcionar 35.5 mg del Ejemplo 562 y 8.4 mg del Ejemplo 563. Ejemplo 562, EM encontrado: (M + H)+ = 451.37. Ejemplo 563, EM encontrado: (M + H)+ = 451.27.
EJEMPLO 564 N- (1- (4- (2 , 4-diclorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -3-metil- l-oxobutan-2-il)benzamida Un recipiente de reacción se cargó con N- ( 3-metil-l-oxo-1- ( 4-oxopiperidin-l-il ) butan-2-il ) benzamida (68.4 mg, 0.23 mmoles, 1.0 eq) , l-bromo-2 , 4-diclorobenceno (112.4 mg, 0.50 mmol, 2.2eq), y THF (20 mL) . La mezcla de reacción agitada se enfrió hasta -78°C. Se agregó n-BuLi 1.6 M en hexanos (0.31 mL, 0.50 mmoles, 1.0 eq) gota a gota a este por medio de jeringa (precaución: exotermo) . La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente en 2 horas. La mezcla se apagó con agua. Se agregó acetato de etilo a este y las capas se separaron. La capa orgánica consecutivamente se lavó con NaOH 1N (3x) y HC1 1N (lx). La capa orgánica se secó (MgSC ) y el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en eOH y purificó por CL-EM preparativa. Las fracciones colectadas se evaporaron y el residuo se disolvió en cloruro de metileno, se secó (MgS04) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 30 mg del Ejemplo 564 como un sólido blanco. E encontrado: (M + H)+ = 449.03.
Ejemplo 565 (IR, 3R) -N- ( (R) -1- (8- (4-clorofenil) -8-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octan-5-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3-hidroxiciclopentanocarboxamida ¦ i\OH Etapa 1: yoduro de (2-Cloroetil) dimetilsulfonio Una mezcla de ( 2-cloroetil ) (metil ) sulfano (24.73 g, 224 mmol) y yodometano (100 mL, 1600 mmol) se agitó durante dos días a temperatura ambiente, durante el tiempo un sólido se precipitó. La reacción se diluyó con 300 mL de éter de dietilo, y la suspensión se agitó durante 2 h. Los sólidos se colectaron por filtración, se enjuagó con éter de dietilo, y se secó bajo vacio para proporcionar 27.2 g de un sólido pegajoso de color ámbar oscuro. Este se agitó en 100 mL de 9:1 éter de dietilo /metanol. Los sólidos se colectaron por filtración, se enjuagaron con éter de dietilo, y se secó bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo (23.7g, 94 mmol, 42.0 % de rendimiento) como un polvo amarillo pálido. Se usa tal cual en la siguiente etapa.
Etapa 2: 8-oxo-5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de tert Butilo Una solución de tert-butoxido de potasio (3.26 g, 27.6 mmol) en tert-butanol (40 mL) se trató con 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (5 g, 25.09 mmol), causando la reacción para volverse de tono anaranjado brillante. La mezcla se agitó durante 1 h, luego se trató con yoduro (2- cloroetil ) dimetilsulfonio (5.70 g, 22.59 mmol), se agregó en tres porciones en intervalos de 10 minutos. Esta adición causada al color de la reacción para desvanecer gradualmente a amarillo pálido. La mezcla se agitó durante 2 horas, luego se diluyó con tert-butanol (10 mL) , se trató con tert- butoxido de potasio (2.96 g, 25.09 mmol), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se puso en agua (100 mL) y se extrajo 3x con 100 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice 5 x 15 cm, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (10% - 15% - 20% - 25% de EtOAc, 1 L en cada concentración) , para proporcionar el compuesto del título (1.15 g, 5.10 mmol, 20.34 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 3: 8- (4-clorofenil) -8-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-5- En un matraz de tres cuellos de 100 mL secado en flama, una solución de l-bromo-4-clorobenceno (3.51 g, 18.36 mmol) en THF (20 mL ) se enfrió hasta -78°C y se trató con la adición gota a gota de BuLi 1.6 M en hexanos (12.00 mL, 19.19 mmol) en una relación la cual no permite a la temperatura exceder -60°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h, durante el tiempo se observó un precipitado blanco. La mezcla se trató con la adición gota a gota de una solución de 8-oxo-5-azaespiro [ 2.5 ] octano-5-carboxilato de tert-butilo (1.88g, 8.35 mmol) en THF (5 mL ) , en una relación la cual no permite a la temperatura exceder -60°C. La mezcla se agitó durante 3 h, luego se permitió calentar hasta -20°C y se apagó con solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo 3 x con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua seguido por salmuera, luego se enfria sobre sulfato de sodio y se concentra in-vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice 5 x 15 cm, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (5% - 10% - 15% -20% acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (1.81g, 5.36 mmol, 64.2 % de rendimiento) como un polvo incoloro. EM (ESI+) = 264.27, (M-tBuO)+, 220 (M-H20-BoC) +.
Etapa 4: 8- (4-Clorofenil) -5-azaespiro [2.5] octan-8 Una solución de 8- ( -clorofenil ) -8-hidroxi-5-azaespiro [ 2.5 ] octano-5-carboxilato de tert-butilo (1.81 g, 5.36 mmol) en dioxano (2 mL) se trató con HC1 4.0 M en dioxano (7 mL, 28.0 mmol), y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo luego se concentró 2 x de cloruro de metileno para remover el HC1 residual. El residuo se disolvió en agua y se lavó 2 x con éter de dietilo. La fase acuosa se trató con bicarbonato de sodio hasta que la mezcla se hizo básica, luego se lavó 2 x con 10 mL de éter de dietilo. La fase acuosa se trató con hidróxido de sodio sólido hasta que el pH fue > 13, y la mezcla se extrajo 5 x con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para proporcionar (±) -8- (4-clorofenil) -5-azaespiro [ 2.5 ] octan-8 -ol como un polvo incoloro (1.1 g, 87% de rendimiento) . EM (ESI+) = 238.1, (M+H)+. Los isómeros se separaron por medio de cromatografía crítica de fluido super quiral para proporcionar 463 mg del isómero A y 522 mg de isómero B.
Etapa 5: ácido (R) -3-metil-2- ( (2- ( rimetilsilil) etoxi) carbonilamino) butanoico Una mezcla de ácido (R) -2-amino-3-metilbutanoico (2.01 g, 17.16 mmol) y carbonato 2 , 5-dioxopirrolidin-l-il 2- (trimetilsilil ) etilo (4.89 g, 18.87 mmol) en 1:1 dioxano/agua (40 mL) se trató con trietilamina (3.59 mL, 25.7 mmol), y la mezcla se agitó durante dos días a temperatura ambiente. La mezcla se hizo ácida con sulfato de hidrógeno de sodio saturado y se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con sulfato de hidrógeno de sodio saturado, agua, y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in-vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (4.17 g, 15.96 mmol, 93 % de rendimiento) como un aceite color ámbar.
Etapa 6: (2R) -1- (8- (4-clorofenil) -8-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octan-5-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato Una solución de 8- (4-clorofenil) -5-azaespiro [2.5] octan-8-ol, isómero A (463 mg, 1.948 mmol), ácido (R) -3-metil-2- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) carbonilamino) butanoico (560 mg, 2.142 mmol), EDC (821 mg, 4.28 mmol), y HOBt (656 mg, 4.28 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se trató con trietilamina (1.086 mL, 7.79 mmol), y la reacción se agitó durante unos 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. La reacción se concentró in vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 x con NaOH 1 N, 3 x con HC1 1 N, y una vez con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (25 - 50% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (754 mg, 1.567 mmol, 80 % de rendimiento) como un aceite viscoso incoloro.
Etapa 7: (2R) -2-amino-l- (8-clorofenil) -8-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octan-5-il) -3-metilbu an-l-ona Una solución de (2R) -1- (8- ( -clorofenil ) -8-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octan-5-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de 2- (trimetilsilil) etilo (754 mg, 1.567 mmol) en THF (10 mL) se trató con TBAF (1.0 M en THF) (6.27 mL, 6.27 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in-vacuo, y el residuo se dividió entre EtOAc y bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó 2 x con bicarbonato de sodio saturado, una vez con agua, y una vez con salmuera. Las fases acuosas combinadas se extrajeron una vez con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in-vacuo. El residuo se tomó in acetonitrilo (100 mL) , y se lavó 3 x con 20 mL de hexanos. La fase de acetonitrilo se concentró in-vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (420mg, 1.247 mmol, 80 % de rendimiento) como un vidrio incoloro. EM (ESI+) = 337.4, (M+H) +.
Etapa 8 : Ejemplo 565 Una mezcla de (R) -2-amino-l- ( 8- ( 4-clorofenil ) -8-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octan-5-il) -3-met i lbutan-l-ona , HC1 (41.7 mg, 0.112 mmol), ácido (lR,3R)-3-hidroxiciclopentanocarboxí lico (16 mg, 0.123 mmol), HOBT (37.7 mg, 0.246 mmol), y trietilamina (78 µL, 0.559 mmol) en cloruro de metileno se trató con EDC (47.1 mg, 0.246 mmol), y la reacción se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 X con carbonato de sodio saturado, 3 X con HC1 1M, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice 12 g por medio de ISCO, eluyendo a 30 mL/min con 0-10% de MeOH/EtOAc de gradiente sobre 35 minutos para proporcionar Ejemplo 565 (33mg, 0.073 mmol, 65.8 % de rendimiento) como un vidrio incoloro. EM (ESI+) = 431.13, (M+H-H20)+. Los siguientes ejemplos en la Tabla 17 se prepararon usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 565, substituyendo el ácido carboxílico apropiado para el ácido ( IR, 3R) -3-hidroxiciclopentanecarboxí lico en la Etapa 8.
Tabla 17 Ejemplo 571 Ácido 3- ( (2R) -1- (8- (4-clorofenil) -8-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octan-5-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) benzoico Una mezcla de (2R) -2-amino-l- (8- ( 4-clorofenil) -8-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octan-5-il) -3-metilbutan-l-ona (21mg, 0.062 mmol) , ácido 3- (metoxicarbonil ) benzoico (12.35 mg, 0.069 mmol), HOBT (21.00 mg, 0.137 mmol), y trietilamina (35 µ?, 0.251 mmol) en CH2C12 (2 mL) se trató con EDC (26.3 mg, 0.137 mmol), y la mezcla se agitó durante tres días a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 X con carbonato de sodio saturado, 3 X con HC1 1M, y una vez con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in-vacuo. El residuo se tomó en THF (1 mL) , se trató con LiOH 0.5 M (ac) (187 µ?, 0.094 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 1:1 de acetonitrilo/agua, e inyecto directamente en la CLAR prep durante la purificación para proporcionar Ejemplo 571 (9.2mg, 0.019 mmol, 30.4 % de rendimiento). EM (ESI+) =485.29, (M+H)+.
Ejemplo 572 (IR, 3R) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3-hidroxiciclopentanocarboxamida Etapa 1. (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato tert-Butilo Una solución de (S) -4- (4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol (6.3 g, 26.3 mmol), Boc-D-Val-OH (6.28 g, 28.9 mmol), EDC (11.08 g, 57.8 mmol), y HOBt (8.85 g, 57.8 mmol) en cloruro de metileno (250 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con trietilamina (14.65 mL, 105 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se lavó 3 X con carbonato de sodio saturado, 3 X con HC1 1 , una vez con agua, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice a 330 g por medio de ISCO, eluyendo en 100 mL/min con un 0-100% de acetato de etilo/gradiente de hexanos durante 40 minutos para proporcionar el compuesto del título (11.0 g, 25.06 mmol, 95 % de rendimiento) como un vidrio incoloro. EM (ESI+) = 439.18, (M+H)+.
Etapa 2. (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona, HC1 Una solución de (R) -1- ( (S) -4- ( -clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-butilo (11 g, 25.06 mmol) en HC1 4 en dioxano (100 mL, 400 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró in-vacuo, luego se concentró 3 x del metanol y 3 x del cloruro de metileno para remover HC1 residual, para proporcionar el compuesto del título (9.3 g, 24.78 mmol, 99 % de rendimiento) como un polvo incoloro. EM (ESI+) = 339, (M+H)+.
Etapa 3. Ejemplo 572 Una mezcla de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (5.77g, 15.37mmol), ácido (lR,3R)-3-hidroxiciclopentanocarboxilico (2 g, 15.37 mmol), HOBT (5.18 g, 33.8 mmol), y trietilamina (10.71 mL, 77 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) se trató con EDC (6.48 g, 33.8 mmol), y la reacción se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 X con carbonato de sodio saturado, 3 X con HC1 1M, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice 330 g por medio de ISCO, eluyendo en 100 mL/min con acetato de etilo durante 10 minutos seguido por un gradiente de 0-10% de metanol/acetato de etilo durante 35 minutos para proporcionar 3.2g de ( IR, 3R) -N- ( (R) -1- ( ( S ) -4- ( 4 -clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -3-hidroxiciclopentanocarboxamida como un sólido incoloro. Otros 1.7 g del producto deseado el cual contiene una pequeña cantidad de impurezas también se aislo. Este material se sometió a las condiciones de cromatografía descritas anteriormente, substituyendo una columna de sílice de 80 g y una relación de flujo de 60 mL/minuto, para proporcionar unos 800 mg adicionales de (IR, 3R) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) - 4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -3-hidroxiciclopentanocarboxamida como un sólido incoloro, y 700 mg del material el cual fue 88.6% puro por CLAR. Los tres lotes del material se combinaron y purificaron por cromatografía de fluido crítico super quiral para proporcionar el Ejemplo 572 (3.7 g, 53% de rendimiento). Una muestra analítica se cristalizó por disolver 400 mg en 2 mL de acetona, agregando agua hasta la solución se volvió turbia (3 mL) , calentando la mezcla hasta que una solución se observó, y permitió a la mezcla para mantener descubierto a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos resultantes se colectaron por filtración y secaron bajo vacío a 60°C para proporcionar 265 mg del polvo cristalino.
Ejemplos 572A y 572B (IR, 3S , 4S) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il-3-metil-l-oxob tan-2-il) -3-hidroxi-4- metilciclopentanocarboxamida, y (1S , 3R, 4R) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3-hidroxi-4- metilciclopentanocarboxamida Etapa 1. ciclopent-3-enecarboxilato de bencilo En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y una trampa Dean-Stark, una solución de ácido ciclopent-3-encarboxilico (5.2 g, 46.4 mmol) y alcohol de bencilo (6.03 mL, 58.0 mmol) en benceno (100 mL) se trató con ácido sulfúrico (0.3 mL , 5.63 mmol) , y la mezcla se calentó para poner a reflujo. Durante el curso de 2.5 horas, ~0.9 mL de agua se colectó en la trampa Dean-Stark. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con solución de carbonato de sodio acuoso saturado (25 mL) . Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó 3 x con 25 mL de carbonato de sodio saturado, una vez con agua, y una vez con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice 8 x 10 cm, eluyendo con acetato de et ilo/hexanos (5% - 10% - 15% - 20% de acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del título (4.54 g, 22.45 mmol, 48.4 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 2. 6-oxabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilato de Trans-Bencilo y 6-oxabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilato de cis-Bencilo Los compuestos del título se prepararon por medio del método de Lizotte, et . al; J. Org. Chem.; 1983; 48(20) ; 3594-3597. Una solución de ciclopent-S-enecarboxilato de bencilo (4.54 g, 22.45 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se enfrió hasta 0°C y se trató con la adición gota a gota de una solución de m-CPBA (7.04 g, 31.4 mmol) en cloruro de metileno (50.0 mL ) durante 40 minutos. La suspensión resultante se permitió llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se trató con 20 mL de sulfito de sodio saturado y se agitó durante 20 minutos. Los sólidos se removieron por filtración, se enjuagaron con cloruro de metileno, y las capas del filtrado se separaron. La fase orgánica se lavó con sulfito de sodio saturado, 3 x con bicarbonato de sodio saturado, una vez con agua, y una vez con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in-vacuo para 3.6 g de un aceite color ámbar. El residuo se purificó sobre a 5 x 15 cm de columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de et ilo/hexanos (15% de EtOAc), para proporcionar 6-oxabiciclo [ 3.1.0 ] hexano-3-carboxilato de t rans-Bencilo (3.4 g, 64% de rendimiento) y 6-oxabiciclo [ 3.1.0 ] hexano-3-carboxilato de cis-Bencilo (1.2 g, 24.5% de rendimiento) como aceite incoloros .
Etapa 3. Mezcla racémica de 3-hidroxi-4-metilciclopentanocarboxilato de (IR, 3R, 4R) -Bencilo y 3-hidroxi-4-metilciclopentanocarboxilato de (1S , 3S , 4S) -Bencilo Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 50 mL equipado con un agitador magnético y dos embudos adicionales, los cuales se han secado por flama bajo argón, cargado con CIANURO DE COBRE (I) (226 mg, 2.52 mmol), y evacuado bajo alto vacío durante la noche, se cargó con THF (5 mL) , y la suspensión se enfrió hasta -78°C. La mezcla se trató con la adición gota a gota de metillitio (1.6 M en éter de dietilo) (3.15 mL, 5.04 mmol) . Cuando la adición se completó, el baño de enfriamiento se removió, y la suspensión permitió calentarse lentamente, hasta que una solución homogénea se observó. La solución se enfrió hasta -78°C, luego se trató con la adición lenta gota a gota de solución de 6-oxabiciclo [ 3.1.0 ] hexano-3-carboxilato de trans-Bencilo (250mg, 1.145 mmol) en THF (5 mL) seguido por eterato trifluoruro de boron (0.581 mL, 4.58 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a -78°C durante 2 h, hasta el punto en el cual se observó un precipitado, y el cambio rápidamente de color a amarillo brilloso. La reacción se permitió llegar lentamente a temperatura ambiente, durante el cual el color comienza a tornarse gris. La reacción se apagó con 30 mL de una solución acuosa 9:1 de NH4C1 saturado y 10% de NH4OH, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla azul profundo resultante se filtró para remover una cantidad pequeña del precipitado, y se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua seguido por salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in-vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice 2 x 15 cm, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (25% - 50% EtOAc) , para proporcionar una mezcla racémica de 3-hidroxi-4-metilciclopentanocarboxilato de ( IR, 3R, R) -Bencilo y 3-hidroxi-4-met ilciclopentanocarboxilato de (1S,3S,4S)-Bencilo (225mg, 0.480 mmol, 84 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 4. La mezcla racémica del ácido (IR, 3R, 4R) -3-hidroxi-4-metilciclopentanocarboxilico y ácido (1S , 3S , 4S) -3-hidroxi-4-metilciclopentanocarboxilico Una mezcla racémica de 3-hidroxi-4-metilciclopentanocarboxilato de ( IR, 3R, 4R) -Bencilo y 3-hidroxi-4-metilciclopentanocarboxilato de (1S,3S,4S)-Bencilo (217mg, 0.463 mmol) e hidróxido de paladio en carbono (65.0 mg, 0.463 mmol) en metanol (10 mL) se desgasificó bajo vacio/nitrógeno, y la mezcla se hidrógeno durante la noche a 50 psi (3.5515 kg/cm2) . El catalizador se removió por filtración y se enjuagó con metanol. Los filtrados se combinaron y concentraron in-vacuo para proporcionar una mezcla racémica del ácido (IR, 3R, 4R) -3-hidroxi-4 -met ilciclopentanocarboxilico y ácido ( 1S , 3S , 4 S ) -3-hidroxi-4 -metilciclopentanocarboxilico (131 mg, 0.454 mmol, 98 % de rendimiento) como un aceite incoloro el cual se mantiene solidificado durante la noche .
Etapa 5. Ejemplos 572A y 572B Una mezcla de ( R ) - 2 -amino- 1 - ( ( S ) - 4 - ( 4 -clorofeni 1 ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (56.0 mg, 0.149 mmol), ácido (±)-[ ( 1 R , 3R , 4 R ) -3 -hidr ox i - 4 -me t i 1 ci c 1 opent anoca rbox í 1 i co , ácido (1S, 3 S , 4 S ) -3-hidroxi-4-metilciclopentanocarboxilico (47.3 mg, .164 mmol) ], HOBT (50.2 mg, 0.328 mmol) , y trietilamina (0.104 itiL, 0.745 mmol) en cloruro de metileno (2 mL ) se trató con EDC (62.9 mg, 0.328 mmol), y la reacción se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 X con NaOH 1M, 3 X con HC1 1M, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice 2 x 10 cm, eluyendo con 50 - 100% de EtOAc/Hexanos luego 5% de MeOH/EtOAc para proporcionar 47 mg de una mezcla de los dos compuestos del título. Los dos diaes tereómeros se separaron por medio de cromatografía de fluido critico super quiral para proporcionar 20.0 mg del Ejemplo 572A, y 15.2 mg del Ejemplo 572B. E (ESI + ) = 465.2 , M+ para ambos isómeros.
Ejemplos 572C y 572D (1R,3S,4S) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3-hidroxi-4- metilciclopentanocarboxamida y (IR, 3S , 4S) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3-hidroxi-4- metilciclopentanocarboxamida Los Ejemplos 572C y 572D se prepararon usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 572A y 572B, substituyendo 6-oxabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilato de cis-Bencilo por 6-oxabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilato de trans-Bencilo en la Etapa 3. EM (ESI+) = 465.2, M+ para ambos isómeros.
Ejemplo 573 N- ( (R) -1- ( (4R, 5S) -4- (4-clorofenil) -4 , 5-dihidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) ciclopentanocarboxamida Etapa 1 : 4- (4-Clorofenil) -3 , 3-dimetil-l ,2,3,6-tetrahidropiridina Una suspensión de (R) -4- (4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol, ácido D- (-) -Tartárico (6.2 g, 15.90 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (150 mL) se puso a reflujo durante 27 horas, durante el tiempo se observó una solución clara. La solución se enfrió hasta 0°C, la cual causó un sólido blanco para precipitar, y el pH se ajustó a -13 con la lenta adición cuidadosa de hidróxido de sodio sólido. El acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1N (3 x 100 mL) , una vez con salmuera (100 mL) , luego se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in-vacuo para proporcionar el compuesto del título (3.46 g, 15.60 mmol, 98 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. EM (ESI+) = 222/224, (M+H)+.
Etapa 2. 4- (4-clorofenil) -5 , 5-dimetil-5 , 6-dihidropiridina-1 (2H) - carboxilato de tert-Butilo Una solución de 4- ( 4 -clorofenil ) -3 , 3-dimet il-1 , 2 , 3 , 6- tet rahidropiridina (3.46 g, 15.60 mmol) en THF (50 mL) se trató con dicarbonato de di-tert-butilo (3.99 mL, 17.17 mmol), causando un cambio de color a color ámbar, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró in-vacuo, y el residuo se purificó por mojar a través de gel de sílice, eluyendo con hexanos /acetato de etilo (10%-15% de EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (5.0 g, 15.54 mmol, 100 % de rendimiento) como un aceite incoloro. EM (ESI+) = 266, (M+H-t-Bu)+.
Etapa 3. 4- (4-clorofenil) - , 5-dihidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (4R, 5S) -tert-butilo El compuesto del título se preparó por medio del método de Sharpless, et. al., J. Org. Chem. 57, 1992, 2768. Una suspensión agitada de AD-MIX-alpha (2.3g, 1.554 mmol) y metansulfonamida (148 mg, 1.554 mmol) en 1:1 tert-butanol/agua (16 mL) se enfrió hasta 0°C, luego se trató con 4- ( 4-clorofenil ) -5, 5-dimetil-5, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de tert-butilo (500mg, 1.554 mmol). La mezcla se permitió llevar a temperatura ambiente, y se agitó durante 8 días. La reacción se trató con sulfito de sodio (3 g) , agitado durante 30 minutos, luego se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 3 X con NaOH 1M, una vez con agua, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (10% - 20% - 50% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (196mg, 0.551 mmol, 35.5 % de rendimiento) como una espuma incolora. EM (ESI+) = 378.26, (M+Na) +.
Etapa 4. (3S , 4R) -4- (4-clorofenil) -5 , 5-dimetilpiperidin-3 , 4-diol, HC1 Una solución de 4 - ( 4 -clorofenil ) - , 5-dihidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-carboxilato de ( 4R, 5S ) -tert-butilo (196mg, 0.551 mmol) en dioxano (3 mL) se trató con HC1 4N en dioxano (5 mL, 20.00 mmol), y la mezcla se agitó durante lh, en el cual se observó un precipitado. La mezcla se diluyó con diclorometano (5 mL) para facilitar la agitación, y la reacción se agitó durante unas 2 h adicionales. La mezcla se concentró in-vacuo, luego se concentró 3 x de diclorometano para remover HC1 residual y dioxana . El residuo se usó tal cual en la siguiente etapa. EM (ESI+) = 256.29, (M+H)+.
Etapa 5. (R) -1- ( (4R, 5S) -4- (4-clorofenil) -4 , 5-dihidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-Butilo Una mezcla de 4- ( -clorofenil ) -5, 5-dimet ilpiperidin-3,4-diol, HC1 (155mg, 0.530 mmol), Boc-D-Val-OH (127 mg, 0.584 mmol), HOBT (179 mg, 1.167 mmol), y trietilamina (0.296 mL, 2.122 mmol) en diclorometano (5 mL) se trató con EDC (224 mg, 1.167 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 X con NaOH 1M, 3 X con HC1 1M, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno (0% - 10% - 50% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora. 455.4 (M+H)+.
Etapa 6. (R) -2-amino-l- ( (4R, 5S) -4- (4-clorofenil) -4 , 5-dihidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona, HC1 Una solución de ( R) -1- ( ( 4R, 5S ) -4- ( 4-clorofenil ) -4 , 5-dihidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-butilo (200mg, 0.440 mmol) en dioxano (3 mL) se trató con HC1 4N en dioxano (3 mL, 12.00 mmol), y la mezcla se permitió agitar a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se concentró in-vacuo y el concentrado 3 x de cloruro de metileno para remover dioxano residual y HC1. El residuo se usó tal cual en la siguiente etapa. EM (ESI+) = 355.34, (M+H)+.
Etapa 7. Ejemplo 573 Una mezcla de ácido (R) -2-amino-l- (( 4R, 5S ) -4- ( 4-clorofenil) -4, 5-dihidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-met ilbutan-l-ona (22 mg, 0.056 mmol), ciclopentanocarboxílico (6.70 µ?, 0.062 mmol), HOBT (18.94 mg, 0.124 mmol), y TEA (39 µ?, 0.280 mmol) en diclorometano (2 mL) se trató con EDC (23.71 mg, 0.124 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se hinchó con una corriente de nitrógeno, y el residuo se tomó en 1:1 de acetonitrilo/agua y se purificó por medio de CLAR prep para proporcionar el Ejemplo 573 (16.5mg, 0.029 mmol, 51.9 % de rendimiento) como un polvo incoloro. EM (ESI+) = 452.4, (M+H)+. Los siguientes ejemplos en la Tabla 18 se prepararon usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 573, substituyendo AD-Mix-beta por AD-Mix-alfa en la Etapa 3, y el ácido carboxilico apropiado en la Etapa 7.
Tabla 18 EM ácido Ejemplo carboxilico Estrucutra (ESI+) 574 517.4 isoftalato de mono-metilo 575 ácido 452.4 ciclopentanocar boxílico Ejemplo 576 Ácido 3- ( (R) -1- ( (4S,5R) -4- (4-clorofenil) -4 , 5-dihidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobu an-2-ilcarbamoil)benzoico Una solución de 3- ( (R) -1- ( (4S, 5R) -4- (4-clorofenil) -4, 5-dihidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) benzoato de metilo (30mg, 0.058 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH 1 M (aq) (1 mL, 1.000 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se hizo ácida con HC1 1N (1.1 mL) , se diluyó con 1:1 acetonitrilo/agua, e inyectó directamente en la CLAR prep por purificación para proporcionar el Ejemplo 576 (17mg, 0.028 mmol, 47.5 % de rendimiento) como un polvo incoloro. EM (ESI+) = 503.3 (M+H)+.
Ejemplo 577 (R) -N- (1- (4-amino-4- (4-clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l- oxobutan-2-il) -4-clorobenzamida Etapa 1 : 4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-carboxilato de (R) -etilo Una solución de (R) -4- ( 4-clorofenil ) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol (1.96g, 8.18 mmol) en piridina (20 mL) se enfrió hasta 0°C, luego se trató con la adición gota a gota de cloroformiato de etilo (0.942 mL, 9.81 mmol), causando un cambio de color a anaranjado. La mezcla se permitió llevar a temperatura ambiente y agitar durante la noche. La reacción se concentró in-vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó 3 x con NaOH 1 , 3 x con HC1 1 , una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y concentró in-vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (2.4 g, 7.70 mmol, 94 % de rendimiento) . El residuo se usó tal cual en la siguiente etapa. EM (ESI+) = 334, (M+Na)+.
Etapa 2. 4-acetamido-4- (4-clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin carboxilato de etilo Una suspensión de 4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3- dimetilpiperidin-l-carboxilato de (R) -etilo (322mg, 1.033 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se trató con ácido sulfúrico (0.275 mL, 5.16 mmol), y la solución clara resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con carbonato de sodio saturado, y luego se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (10% - 25% -100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (245mg, 0.694 mmol, 67.2 % de rendimiento) como una espuma incolora .
E-tapa 3: 4- (4-Clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-4-amina Una solución de 4-acetamido-4- (4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-l-carboxilato de etilo (2.04 g, 5.78 mmol) en etanol (25 mL) se trató con NaOH 5 N (aq) (23.13 mL, 116 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante dos días. Durante el reflujo, se precipito un sólido jabonoso incoloro. Se agrego agua hasta que se observó una solución clara. El etanol se removió bajo presión reducida, y la mezcla acuosa se extrajo 4 x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in-vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (1.28 g, 5.36 mmol, 93 % de rendimiento) como un polvo incoloro. EM (ESI+) = 239, (M+H)+.
Etapa 4: 1- (4-amino-4- (4-clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo Una mezcla de 4- ( 4-clorofenil ) -3 , 3-dimetilpiperidin-4-amina (488mg, 2.044 mmol), Boc-D-Val-OH (444 mg, 2.044 mmol), HOBT (626 mg, 4.09 mmol), y trietilamina (1.140 mL, 8.18 mmol) en diclorometano (5 mL) se trató con EDC (784 mg, 4.09 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 X con agua, 3 X con carbonato de sodio saturado, y 1 X con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (25% - 50% -100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (845mg, 1.929 mmol, 94 % de rendimiento) como un vidrio incoloro. EM (ESI+) = 438.36, M+.
Etapa 5: (R) -2-amino-l- (4-amino-4- (4-clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona, 2HC1 El compuesto del titulo se preparó de 1- ( 4-amino-4- ( 4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 571, Etapa 2. EM (ESI+ ) = 338.5, (M+H) +.
Etapa 6: Ejemplo 577 Una mezcla de (R) -2-amino-l- ( 4-amino-4- ( 4-clorofenil ) - 3 , 3-dimet ilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona , 2HC1 (330mg, 0.803 mmol) , ácido 4 -clorobenzoico (126 mg, 0.803 mmol), HOBT (246 mg, 1.607 mmol), y trietilamina (0.672 mL, 4.82 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se trató con EDC (308 mg, 1.607 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 X con carbonato de sodio saturado, 3 X con HC1 1N, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno (10% - 25% - 50% - 100% de EtOAc) para proporcionar el Ejemplo 577 (255mg, 0.535 mmol, 66.6 % de rendimiento) como un polvo incoloro. EM (ESI + ) = 476.4, M+. Los isómeros se separaron por medio de cromatografía de fluido critico super quiral para proporcionar 69 mg del isómero A, y 16 mg del isómero B. Los siguientes ejemplos en la Tabla 19 se prepararon usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 577, Etapa 6, substituyendo el ácido carboxílico apropiado por ácido 4 -clorobenzoico . Los siguientes ejemplos se probaron como mezclas diaestereoméricas .
Tabla 19 Ejemplo 580 Ácido (R) -3- (1- (4-amino-4- (4-clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-me il-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) benzoico .
El Ejemplo 580 se preparó de 3- ( 1- ( 4 -amino-4 - ( 4 -clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-l -il ) -3 -meti 1-1-oxobutan-2-ilcarbamoil ) benzoato de (R) -metilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 576. EM (ESI+) = 486.3, (M+H)+.
Ejemplo 581 N- ( (2R) -1- (4- (4-clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3-sulfamoilbenzamida Etapa 1 : l-Bencil-4- (4-clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-4-ol Una suspensión de 4- (4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol (540mg, 2.252 mmol) y benzaldehido (0.274 mL, 2.70 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (716 mg, 3.38 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo. El residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó 3 x con NaOH 1N, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y concentró in-vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (696mg, 2.110 mmol, 94 % de rendimiento) como un aceite incoloro. EM (ESI+) = 330.14, (M+H) +.
Etapa 2 : S-metil carbonoditioato de O-l-bencil-4- (4-clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-4-ilo Una solución de 1 -benc i 1 - 4 - ( 4 - c 1 o r o f en i 1 ) - 3 , 3 - dimet ilpiperidin- -ol (6.9g, 20.92 mmol) e imidazol (0.214 g, 3.14 mmol) en THF (175 mL) se trató con hidruro de sodio (2.510 g, 62.8 mmol) en dos porciones. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Se observó evolución de gas vigorosamente 20 minutos después de que se aplicó calor, antes de la reacción alcance la temperatura de reflujo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con disulfuro de carbono (23.96 mL, 397 mmol), causando el cambio de color para tornarse de color ámbar. La reacción se volvió a poner a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se trató con yodometano (1.570 mL, 25.1 mmol) , y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La reacción se apagó con salmuera, y la mezcla se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y concentraron in-vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice a 8 x 10 cm, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (5% - 10% - 15% - 20% de acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del título (7.3 g, 17.38 mmol, 83 % de rendimiento) como un aceite color ámbar. EM (ESI+) = 421, (M+H)+.
Etapa 3: l-Bencil-4- (4-clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperid Una solución de S-metilo carbonoditioato de 0-l-bencil-4- (4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-il (7.3g, 17.38 mmol) , hidruro de tributiltino (4.68 mL, 17.38 mmol), y AIBN (0.856 g, 5.21 mmol) en benceno (150 mL) se desgasificó con argón, luego se puso a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró in-vacuo. El residuo se absorbió en una cantidad pequeña de gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice 8 x 15 cm, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0% - 5%-20% de EtOAc) , para proporcionar en dos fracciones 6.2 g de un aceite color ámbar de fuerte olor. El aceite se absorbió en una cantidad de gel de sílice y se purificó sobre una columna de gel de sílice 5 x 15 cm, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (0 - 5% de EtOAc) , para proporcionar el compuesto del título (4.8 g, 14.38 mmol, 83 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 4: 4- (4-Clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidina Una solución de l-bencil-4- (4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidina (4.8 g, 15.29 mmol) y cloroformiato 1-cloroetilo (1.667 mL, 15.45 mmol) en dicloroetano (40 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se puso a reflujo durante 3 horas. La solución se concentró in-vacuo. El residuo se tomó en metanol (50 mL) , la mezcla se puso a reflujo durante la noche, la mezcla se diluyó con 75 mL de HCl 1N, y el metanol se removió bajo vacio. La solución acuosa se lavó 3 x con éter de dietilo (20 mL) , y la mezcla se trató con adición cuidadosa de bicarbonato de sodio saturado para llevar al pH 8. La solución acuosa se lavó 3 x con éter de dietilo (25 mL) , y la mezcla se trató con la adición cuidadosa del hidróxido de sodio para llegar al pH > 13. La fase acuosa se extrajo 3 x con acetato de etilo (50 mL) , y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo para proporcionar (±) -4- (4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidina (2.44g, 10.91 mmol, 71.3 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido el cual se solidifica para mantener. EM: (ESI+) = 224.3, (M+H) +. Los enantiómeros se separaron por medio de cromatografía de fluido critico super quiral para proporcionar 1.09 g del isómero A, y 1.05 g del isómero B.
Etapa 5: (2R) -1- (4- (4-clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-Butilo Una mezcla de 4 - ( 4 -clorofenil ) -3 , 3-dimet ilpiperidina , isómero A (L Ig, 4.92 mmol), Boc-D-Val-OH (1.068 g, 4.92 mmol), HOBT (1.656 g, 10.82 mmol), y trietilamina (3.43 mL, 24.58 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se trató con EDC (2.073 g, 10.82 mmol), y la reacción se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 X con NaOH 1M, 3 X con HC1 1 , y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in-vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (2.25g) . EM (ESI+) = 423.5, (M+H)+.
Etapa 6: (2R) -2-amino-l- (4- (4-clorofenil) dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona, HC1 El compuesto del titulo se preparó del (2R)-l-(4-(4 clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato usando las condiciones descritas en el Ejempl 572, etapa 2. EM (ESI+) = 323.39, (M+H)+.
Etapa 7: Ejemplo 581 Una mezcla de (2R) -2-amino-l- (4- ( 4-clorofenil ) -3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (32 mg, 0.089 mmol) , ácido 3-sulfamoilbenzoico (19.71 mg, 0.098 mmol), HOBT (30.0 mg, 0.196 mmol), y trietilamina (62.1 L, 0.445 mmol) en cloruro de metileno se trató con EDC (37.6 mg, 0.196 mmol), y la reacción se permitió agitar durante dos días a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 X con NaOH 1M, 3 X con HC1 1M, y 1 X con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in-vacuo. El residuo se purificó por medio de CLAR preparativa para proporcionar Ejemplo 581 (27mg, 0.053 mmol, 59.9% de rendimiento) como un polvo incoloro. EM (ESI+) = 506.2, M+.
Ejemplo 582a N- ( (2R) -1- (4- (4-clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) nicotinamida Una mezcla de (2R) -2-amino-l- (4- ( 4-clorofenil ) -3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona , HC1 (30mg, 0.083 mmol), ácido nicotinico (11.31 mg, 0.092 mmol), HOBT (28.1 mg, 0.184 mmol), y trietilamina (58.2 µ?,, 0.417 mmol) en cloruro de metileno se trató con EDC (35.2 mg, 0.184 mmol), y la reacción se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 X con agua, 3 X con NaOH 1M, y una ?ß?· con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in-vacuo. El residuo se purificó por medio de CLAR preparativa. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron por congelado para proporcionar un polvo incoloro. RMN indica que este material contiene una impureza de ~15%. El material se agitó en NaOH 1 N y se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in-vacuo. El residuo se purificó por medio de una placa preparativa de sílice 1 MM, eluyendo con 1:1 EtOAc/Hexanos para proporcionar el Ejemplo 582a (13mg, 0.030 mmol, 36.4% de rendimiento) como una película incolora. EM (ESI+) = 428.5, (M+H)+.
Ejemplo 582b N- ( (2R) -1- (4- (4-clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) nicotinamida El análogo diaestereomérico del Ejemplo 582a se preparó usando isómero B de 4- ( 4-clorofenil ) -3, 3-dimetilpiperidina preparado en el Ejemplo 581, etapa 4.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 20 se prepararon usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 581, substituyendo ( ± ) - - ( - c 1 o ro f en i 1 ) - 3 , 3 -dimetilpiperidina por 4 - ( 4 - c 1 o ro fen i 1 ) - 3 , 3 -dimetilpiperidina, isómero A en la Etapa 5, y el ácido carboxilico apropiado en la Etapa 7. Los Ejemplos 583 y 584 se contaminaron con una impureza de 15%, en la cual la porción ( ± ) - 4 - ( 4 - c 1 o r o f en i 1 ) -3 , 3-dimetilpiperidina de los ejemplos se reemplazó con una porción 4 - ( - c 1 o ro fen i 1 ) - 3 , 3 - dime t i 1 - 1 , 2 , 3 , 6 -tet rahidropiridina , como se ve en el Ejemplo 586.
Tabla 20 Ej emplo Ácido Carboxilico Estructura EM (ESI+) 583 Ácido nicotínico 428.4 Mezcla diaestereomérica 584 Ácido 420.5 ciclopentancarboxílico Mezcla diaestereomérica Ejemplos 585 y 586 3- ( (2R) -1- (4- (4-clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) benzoato y 3- (1- (4- (4-clorofenil) -5 , 5-dimetil-5 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil)benzoato de (R) -metilo Una mezcla de (2R) -2-amino-l- ( 4- ( 4-clorofenil ) -3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (60mg, 0.167 mmol), ácido 3- (metoxicarbonil ) benzoico (33.1 mg, 0.184 mmol), HOBT (56.3 mg, 0.367 mmol), y trietilamina (116 L, 0.835 mmol) en cloruro de metileno se trató con EDC (70.4 mg, 0.367 mmol), y la reacción se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 X con carbonato de sodio saturado, 3 X con HC1 1M, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in-vacuo. El residuo se tomó en metanol y se purificó por medio de CLAR preparativa para proporcionar dos productos: Ejemplo 585 (9 mg, 0.019 mmol, 11.1% de rendimiento), EM (ESI+) = 485.4, M+, y Ejemplo 586 (1.7mg, 3.52 µ????, 2.1% de rendimiento), EM = 483.4, M+, como polvos incoloros .
Ejemplo 587 (R) -N- (1- (5-cloro-3H-espiro [isobenzofuran-1 , 4' -piperidina] -1' -il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) nicotinamida , TFA Etapa 1: (2-Bromo-5-cloro£enil)metanol Una solución de 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo (4.9 g, 19.64 mmol) en THF (50 mL) se enfrió a 0°C y se trató con la adición gota a gota de LAH (1.0M en THF) (20.62 mL, 20.62 mmol), causando una leve exotermia y evolución de gas. La mezcla se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se apagó usando el procedimiento Steinhardt (ver Fieser & Fieser, Reagents or Organic Synthesis, p. 584). El precipitado resultante se removió por filtración y se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron in-vacuo para proporcionar un aceite incoloro que se solidificó durante el reposo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice 330g por medio de ISCO, eluyendo con un gradiente 10-100% EtOAc/Hexanos durante 30 minutos, para proporcionar el compuesto del título (2.04 g, 47% de rendimiento) como un polvo incoloro.
Etapa 2: 4- (4-cloro-2- (hidroximetil) fenil) -4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de tert-Butilo Una solución de ( 2-bromo-5-clorofenil ) metanol (1.48g, 6.68 mmol) en THF anhidro (30 mL) se enfrió a -78°C y se trató con la adición gota a gota de n-BuLi (1.6 M en hexanos) (8.77 mL, 14.03 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C, durante el cual un precipitado blanco espeso se observó. El dianión se trató con la adición gota a gota de una solución de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.465 g, 7.35 mmol) en THF (10 mL) , y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C, durante el cual una solución homogénea amarilla se observó, luego se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in-vacuo. El residuo se dividió en dos fracciones iguales, y cada una se purificó sobre una columna de gel de sílice 40 g por medio ISCO, eluyendo con un gradiente 10-100% EtOAc/Hexanos durante 15 minutos. Las fracciones de cada corrida que contienen el producto deseado se combinaron para proporcionar el compuesto del título (1.4 g, 4.10 mmol, 61.3% de rendimiento) como una espuma incolora. EM (ESI+ ) = 268, (M+H-tBuOH) + .
Etapa 3: 5-cloro-3H-espiro [isobenzofuran-1 , 4' -piperidina] -1' -carboxilato de tert-Butilo Una solución de 4- ( 4-cloro-2- (hidroximetil ) fenil ) -4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.3g, 3.80 mmol) y trifenilfosfina (1.496 g, 5.70 mmol) en THF (20 mL) se trató con DEAD (0.903 mL, 5.70 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (5% - 25% acetato de etilo) , para proporcionar el compuesto del título (1.19 g, 3.67 mmol, 97% de rendimiento) como un aceite incoloro .
Etapa 4: 5-Cloro-3H-espiro [isobenzofuran-l, 4' -piperidina] , HCl El compuesto del título se preparó de 5-cloro-3H-espiro [ isobenzofuran-l , 4 ' -piperidina ] -1 ' -carboxilato de tert-butilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 571, Etapa 2.
Etapa 5: 1- (5-cloro-3H-espiro [isobenzofuran-l , 4' -piperidina] - 1' -il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo El compuesto del título se preparó de 5-cloro-3H-espiro [isobenzofuran-l, 4' -piperidina] , HCl y Boc-D-Val-OH usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 565, Etapa 6.
Etapa 6: (R) -2-amino-l- (5-cloro-3H-espiro [isobenzofuran-l , 4' -piperidina] -1' -il) -3-metilbutan-l-ona, 2HC1 El compuesto del título se preparó de 1- ( 5-cloro-3H-espiro [isobenzofuran-1, 4' -piperidina] -1' -il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 571, Etapa 2. EM (ESI+) = 323.2, (M+H)+.
Etapa 7 : Ejemplo 587 Una mezcla de ( R ) -2 -amino- 1 - ( 5 -cloro- 3H-espiro [isobenzofuran-1, 4' -piperidina] -1' -il) - 3 -met i lbut an- 1 -ona , HC1 (28mg, 0.078 mmol), ácido nicotínico (10.55 mg, 0.086 mmol), HOBT (26.3 mg, 0.171 mmol), y trietilamina (54.3 µ?,, 0.390 mmol) en cloruro de metileno se trató con EDC (32.9 mg , 0.171 mmol), y la reacción se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 X con agua, 3 X con NaOH 1M, y 1 X con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in-vacuo. El residuo se purificó por medio de CLAR preparativa para proporcionar el Ejemplo 587 (21mg, 0.039 mmol, 49.7% de rendimiento) como un polvo incoloro. EM (ESI+) = 428.1, (M+H)+.
Ejemplo 588 Acetato de (IR,3R) -3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-dorofenil) -4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-l-il) -3-mst^l-l-oxdbutan-2-ilcarbamoil) ciclopentilo Una solución de (IR, 3R) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3-hidroxiciclopentancarboxamida (20mg, 0.044 mmol) en piridina (0.5 mL) se trató con anhídrido acético (5.02 µ?, 0.053 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El análisis por CL/EM indicó solamente 50% de conversión, por lo que la mezcla se trató con anhídrido acético (5.02 µ?, 0.053 mmol), y se agitó durante dos días a temperatura ambiente. La reacción se concentró in-vacuo, y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa para proporcionar el Ejemplo 588 (11.6 mg, 0.024 mmol, 53.1% de rendimiento) como un polvo incoloro. EM (ESI+) = 493.2, M+.
Ejemplo 589 3- etilbutanoato (IR,3R) -3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3,3 dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-l-ilcar amoil) ciclopentllo Una solución de (IR, 3R) -N- ( (R) -1- ( (S) -4 - ( 4 -clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) - 3-met il-l-oxobutan-2-il ) -3-hidroxiciclopentancarboxamida (20 mg, 0.044 mmol) y trietilamina (12 µ?, 0.086 mmol) en cloruro de metileno (0.5 niL) se trató con cloruro de isovalerilo (5.41 µ?, 0.044 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El análisis por CL/EM indicó solamente ~50% de conversión, por lo que la mezcla se trató con cloruro de isovalerilo (5.41 µ?, 0.044 mmol), y se agitó durante cuatro dias a temperatura ambiente. La reacción se concentró in-vacuo, y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa para proporcionar el Ejemplo 589 (14 mg, 0.026 mmol, 59.0% de rendimiento) como un polvo incoloro. EM (ESI+) = 535.2, M+.
Ejemplo 590 (R) -N- (1- (4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) ciclopentanecarboxamida Etapa 1 : 4- (4-Fluorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-carboxilato de tert-Butilo Una solución de l-Bromo-4-fluorobenceno (5.32 mL, 48.4 mmol) en THF (100 mL) se enfrió a -78°C, y se trató con la adición gota a gota de 1.6 M BuLi en hexano (30.2 mL, 48.4 mmol), a una relación que no permita que la temperatura de la reacción exceda -60°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, luego se trató con la adición gota a gota de una solución de 3, 3-dimetil-4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (5 g, 22.00 mmol) en THF (50 mL) a una relación que no permita que la temperatura exceda -60°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1.5 H, luego se permitió entibiar a 10°C y se apagó con NH4C1 saturado (50 mL) . Las capas se separaron, y la fase orgánica se concentró in-vacuo. Los acuosos se extrajeron con acetato de etilo (100 mL) , y la fase orgánica se combinó con el residuo de la fase orgánica original. Esta solución se lavó 3 X con agua, 1 X con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in-vacuo. El residuo se digirió con hexanos (70 mL) , y el polvo blanco resultante se colectó por filtración, se enjuagó con hexanos calientes, y se secó bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo (3.3 g, 10.20 mmol, 46.4% de rendimiento) . E (ESI+) = 324.4, (M+H)+, 250.3, (M-tBuOH)+.
Etapa 2: 4- (4-Fluorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-4-ol , HC1 El compuesto del titulo se preparó de 4- ( 4-fluorofenil ) - 4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 571, Etapa 2. EM (ESI+) =224.32, (M+H)+.
Etapa 3: 1- (4- (4-Fluorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-1-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo El compuesto del titulo se preparó del 4-(4-fluorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol , HC1 y Boc-D-Val-OH usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 565, Etapa 6. EM (ESI+) = 424.4, (M+H)+.
Etapa 4: (R) -2-amino-l- (4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona, HC1 El compuesto del título se preparó del l-(4-(4-fluorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 571, Etapa 2. EM (ESI+) = 323.4, (M+H)+.
Etapa 5: Ejemplo 590 El Ejemplo 590 se preparó del (R) -2-amino-l- (4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona, HC1 y ácido ciclopentancarboxílico usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 573, Etapa 7. EM (ESI+) = 420.4, M+.
Ejemplo 591 (R) -N- (1- (4- (4-fluorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3- metil-l-oxobutan-2-il) ciclopentancarboxamida Etapa 1: 4- (4-Fluorofenil) -3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina El compuesto del título se preparó del 4- (4-fluorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol, HC1 usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 573, Etapa 1. EM (ESI+) = 206.3, M+.
Etapa 2 : 4- (4-Fluorofenil) -3 , 3-dimetilpiperid Una mezcla de 4- (4-fluorofenil) -3, 3-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (450mg, 2.192 mmol), hidróxido de paladio en carbono (308 mg, 2.192 mmol), y ácido acético (1.5 mL, 26.2 mmol) en metanol (10 mL) se desgasificó bajo nitrógeno/vacio, luego se hidrogenó a 50 psi (3.515 kg/cm2) durante dos días. El catalizador se removió por filtración y se enjuagó con metanol, y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (442mg, 2.132 mmol, 97% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. EM (ESI+) = 208.29, (M+H)+.
Etapa 3: 1- (4- (4-Fluorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo El compuesto del titulo se preparó del 4- (4-fluorofenil ) -3 , 3-dimetilpiperidina y Boc-D-Val-OH usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 581, Etapa 5. EM (ESI+) = 351.40, (M-tert-Bu) +.
Etapa 4: (R) -2-amino-l- (4- (4-fluorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona, HC1 El compuesto del titulo se preparó del l-(4-(4-fluorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de (R) -tert-butilo usando las condiciones descritas en el Ejemplo 571, Etapa 2. EM (ESI+ ) = 307.4, (M+H) +.
Etapa 5: Ejemplo 591 El compuesto del titulo se preparó del (R) -2-amino-l- (4- ( 4-fluorofenil ) -3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1 y ácido ciclopentancarboxílico usando 1 condiciones descritas en el Ejemplo 573, Etapa 7. EM (ESI+) 404.4, M+.
Ejemplo 592 3- (2- (benciloximetil) -2H-tetrazol-5-il) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) benzamida Etapa 1: 2- (Benciloximetil) -2H-tetrazol Una suspensión de 1-H-tetrazol (2.0 g, 28.5 mmol) y carbonato de potasio (5.9 g, 42.7 mmol) en DMF (30 mL) se trató con bencil clorometil éter (5.36 g, 34.2 mmol), y la mezcla se agitó durante 4 horas. El análisis por CL/EM indicó que la reacción no se completó, por lo que la reacción se trató con bencil clorometil éter (0.5 g, 3.19 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró in-vacuo. El residuo se diluyó con éter de dietilo (200 mL) , se lavó 5 X con agua (50 mL) , una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice 6 x 20 mm, eluyendo con 20% luego 30% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título (2.39 g, 44% de rendimiento), y 1- (benciloximetil ) -2H-tetrazol (2.56 g, 47% de rendimiento) .
Etapa 2: 2- (Benciloximetil) -5- (tribu ilestanil) -2H-tetrazol En un matraz de tres cuellos secado a la flama, una solución de 2- (benciloximetil ) -2H-tetrazol (2.01 g, 10.57 mmol) y tetrametiletilendiamina (3.16 mL, 21.4 mmol) en éter de dietilo (30 mL) se enfrió a -78°C y se trató con la adición gota a gota de n-butillitio (1.6 M en hexanos, 7.3 mL, 11.62 mmol), causando que el color de la solución vuelva a rojo oscuro. La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se transfirió por medio de cánula a una solución de cloruro de tributilestaño (2.9 mL, 10.57 mmol) en éter de dietilo (20 mL) que se había pre-enfriado a -78°C. La reacción se agitó durante 45 minutos, luego se apagó con solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se permitió llegar a temperatura ambiente, y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo 3 x con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in-vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 1% luego 5% luego 10% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título (3.0 g, 60% de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 3: 3- (2- (Benciloximetil) -2H-tetrazol-5-il) benzoato de etilo Una solución de etil-3-bromobenzoato (0.47 g, 2.05 mmol) y 2 - (benciloximetil ) -5- ( tributilstannil ) -2H-tetrazol en tolueno (20 mL) se desgasificó bajo vacío y argón. A esta solución se agregó yoduro de cobre (I) (20 mg, 0.20 mmol) y Tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio ( 0 ) (115 mg, 0.10 mmol), y la mezcla se desgasificó nuevamente bajo vacío y argón. El matraz y condensador se recubrieron en papel aluminio para excluir la luz, y la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre una columna en gel de sílice 3.5 X 12 cm, eluyendo con 5% luego 10% luego 15% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro que contienen 5% de una impureza de tributilestaño. EM (ESI+) = 339.22, (M+H)+. El aceite se usó como es en la siguiente etapa.
Etapa 4: Ácido 3- (2- (Benciloximetil) -2H-tetrazol-5-il) benzoico Una solución de 3- (2- (benciloximetil) -2H-tetrazol-5-il)benzoato de etilo (653 mg, 1.93 mmol) en THF (10 mL) se trató con una solución de hidróxido de litio acuoso 0.5 (5.8 mL, 2.9 mmol), y la reacción se agitó durante la noche. El análisis por CL/EM indicó que la reacción no se había completado, por lo que la mezcla se trató con una solución de hidróxido de litio acuoso 0.5 M (1 mL, 0.5 mmol), y la reacción se agitó durante 6 horas adicionales. El THF se removió bajo presión reducida, y la solución acuosa se trató con HC1 1N (3.5 mL, 3.5 mmol) . La mezcla se extrajo 3 x con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in-vacuo para proporcionar el compuesto del título como un polvo incoloro que se usó como es en la siguiente etapa.
Etapa 5: Ejemplo 592 Una mezcla de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4- hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (35 mg, 0.09 mmol), ácido 3- (2- (benciloximetil ) -2H-tetrazol- 5-il) benzoico (29 mg, 0.09 mmol), HOBT (25 mg, 0.19 mmol), y trietilamina (0.052 mL, 0.37 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se trató con EDC (36 mg, 0.19 mmol), y la reacción se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aplicó directamente a una columna en gel de sílice 2 X 10 cm, y el producto se eluyó con cloruro de metileno luego 10% hasta 20% acetato de etilo/cloruro de metileno para proporcionar el Ejemplo 592 (45 mg, 80% de rendimiento) como un vidrio incoloro. EM (ESI+) = 631.3, M+.
Ejemplo 593 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l^oxobutan-2-il) -3- (2H- tetrazol-5-il) benzamida Una solución de 3- (2- (benciloximetil) -2H-tetrazol-5-il ) - N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) benzamida (34 mg, 0.05 mmol) en metanol (1 mL) se trató con HC1 (0.2 mL, 1.2 mmol) , y la mezcla se calentó a 50°C, tiempo en el cual el material de partida se precipitó. La mezcla se diluyó con metanol (3 mL) y HC1 6 M (0.2 mL, 1.2 mmol), y la reacción se calentó a 50°C durante 10 horas. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 25% hasta 50% acetato de etilo/hexanos, luego 100% acetato de etilo, luego 5% hasta 10% hasta 15% metanol/acetato de etilo para proporcionar el Ejemplo 593 (19 mg, 75% de rendimiento) como un vidrio incoloro. EM (ESI+ ) = 511.2, M+. Análisis por CL/EM indica 88% de pureza.
Ejemplo 594 Ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) benzoico Una solución de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- ( -clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (32 mg, 0.09 mmol) y anhídrido ftálico (14 mg, 0.09 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa para proporcionar el Ejemplo 594 (25 mg, 57% de rendimiento) como un polvo incoloro. EM (ESI+) = 487.18, M+.
Ejemplo 595 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3- (hidroximetil) benzamida Etapa 1: 3- (Hidroximetil) benzoato de metilo Una solución de ácido 3- (metoxicarbonil) benzoico (1.05g, 5.83 mmol) en THF (25 mL) se enfrió a 0°C, y se trató con la adición gota a gota de 2.0 M complejo de borano-metilsulfuro en THF (14.57 mL, 29.1 mmol) a una relación que no permita que la temperatura exceda 5°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, luego se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se apagó con la adición de piezas pequeñas de hielo, causando evolución de gas vigorosa. Cuando la evolución de gas había cesado, la mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 3 x con blanqueo diluido para remover sulfuro de metilo residual, 3 x con carbonato de sodio saturado para remover cualquier ácido sin reaccionar, 1 x con agua, y lx con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (845 mg, 5.09 mmol, 87% de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 2: Ácido 3- (Hidroxime il) benzoico Una solución de 3- (hidroximetil ) benzoato de metilo (845mg, 5.09 mmol) en metanol (15 mL) se trató con NaOH 1 M (ac.) (15.300 mL, 15.30 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El metanol se removió bajo presión reducida, y la solución acuosa restante se lavó 3 x con 10 mL de éter de dietilo. La fase acuosa se hizo ácida hasta pH 1 con HC1 concentrado, luego se extrajo 3 x con 20 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y concentraron in-vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (680mg, 4.47 mmol, 88% de rendimiento) como un polvo incoloro. EM (ESI+) = 153.10, (M+H)+.
Etapa 3: Ejemplo 595 El Ejemplo 595 se preparó del (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3- dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona , HC1 y ácido 3- (hidroximetil ) benzoico usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 573, Etapa 7. EM (ESI+) = 473.4, (M+H)+.
Ejemplo 596 Acetato de 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) bencilo Una solución de N- ( ( R) -1- ( ( S ) - - ( 4 -clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -3- ( hidroximet il ) benzamida (37mg, 0.078 mmol) en piridina (0.6 mL) se trató con anhídrido acético (0.015 mL, 0.156 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró in-vacuo, y el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa para proporcionar el Ejemplo 596 (25mg, 0.049 mmol, 62.1% de rendimiento) como un polvo incoloro. EM (ESI+) = 515.4, M+.
Ejemplo 597 Ácido 2- (3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) fenil) -2-metilpropanoico Etapa 1: 2- (3-Bromofenil) acetato de metilo Una solución de ácido 2- ( 3-bromofenil ) acético (2.64 g, 12.28 mmol) en 8:2 benceno /metanol (50 mL) se enfrió a 0°C, luego se trató con la adición gota a gota de 2.0 M TMS-diazometano en hexanos (6.14 mL, 12.28 mmol) durante 10 minutos. La mezcla se permitió volver a temperatura ambiente y se agitó durante 7 días. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 10% acetato de et ilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título (1.96 g, 8.56 mmol, 69.7% de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 2: 2- (3-Bromofenil) -2-metilpropanoato de metilo Una solución de 2- ( 3-bromofenil ) acetato de metilo (502mg, 2.191 mmol) en THF (10 mL) se enfrió a -78°C, y 0.5 M hexametildisilazida de potasio en tolueno (4.82 mL, 2.411 mmol) se agregó gota a gota a una relación que no permita que la temperatura exceda -60°C. La mezcla se permitió agitar a -78°C durante 20 minutos, se permitió entibiar a -30°C, se agitó durante 20 minutos, se re-enfrió a -78°C, y se apagó con yodometano (0.206 mL, 3.29 mmol). La reacción se permitió llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se re-enfrió a -78°C, y las adiciones descritas anteriormente se repitieron por segunda vez. La mezcla se permitió volver a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con agua, luego se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in-vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 10% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título (513mg, 1.995 mmol, 91% de rendimiento) como un aceite incoloro. (1-Metoxi-2-metil-l-oxopropan-2-il)benzoato Una mezcla de 2- ( 3-bromofenil ) -2-metilpropanoato de metilo (260mg, 1.011 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (71.0 mg, 0.101 mmol), y Base Hunig' s (0.353 mL, 2.022 mmol) en metanol (5mL) en una botella de reacción sellada 50 mL se trató con monóxido de carbono (28.3 mg, 1.011 mmol) por medio de un tubo de dispersión de gas durante dos minutos, la botella se selló, y la mezcla se calentó durante la noche a 80°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el catalizador se removió por filtración y se enjuagó con metanol. El filtrado se concentró in-vacuo, y el residuo se purificó sobre una columna en gel de sílice 2 x 15 cm, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (5% - 10% - 15% - 20% acetato de etilo) , para proporcionar el compuesto del título (54mg, 0.229 mmol, 22.60% de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 4: Ácido 3- (2-Carboxipropan-2-il) benzoico Una solución de 3- ( l-metoxi-2-metil-l-oxopropan-2-il)benzoato de metilo (54mg, 0.229 mmol) en metanol (2 mL) se trató con NaOH 1 M (ac.) (lmL, 1.000 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se trató con HC1 1.0 N (ac.) (1.2 mL) , y el metanol se removió in-vacuo. La mezcla acuosa restante se secó por congelado para proporcionar una mezcla del compuesto del titulo y cloruro de sodio como polvo incoloro, que se usó como es en la siguiente etapa.
Etapa 5: Ejemplo 597 Una mezcla de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (78 mg, .208 mmol), ácido 3- (2-carboxipropan-2-il) benzoico (47.7 mg, .229 mmol), HOBT (70.1 mg, 0.458 mmol), y trietilamina (0.145 mL, 1.040 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se trató con EDC (88 mg, 0.458 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in-vacuo, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 X con agua, 3 X con HC1 1M, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in-vacuo. El residuo se purificó por medio de CLAR preparativa. Las fracciones que contienen el producto mono-acoplado se combinaron y se secaron por congelado para proporcionar un polvo incoloro que fue una mezcla 2:1 de dos regioisómeros . Las fracciones que contienen el producto bis-acoplado se combinaron y se secaron por congelado para proporcionar N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -3- (1- ( (R) -1-( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-metil-l-oxopropan-2-il)benzamida (13mg, 0.015 mmol, 7.35% de rendimiento) como un polvo incoloro. La mezcla 2:1 de productos mono-acoplados se purificó por medio de una placa preparativa de sílice 1 mm, eluyendo 3 x con eOH 5% /CH2C12, para proporcionar el Ejemplo 597 (16 mg, 0.027 mmol, 13.09% de rendimiento) como un sólido ámbar. EM (ESI+) = 529.5, M+. Este material se contaminó con 10% de ácido 3- ( 1- (( R) -1- (( S ) -4- ( 4-clorofenil ) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-metil-l-oxopropan-2-il ) benzoico .
Ejemplo 598 (R) -2- (6-tert-butilpirimido [5 , 4-d]pirimidin-4-ilamino) ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l metilbutan-l-ona Etapa 1. Ácido 5-bromo-2-tert-butil-pirimidin-4-carboxilico Una solución 22% de etóxido de sodio en etanol (53 mL, 165 mmol) se agregó gota a gota a una suspensión magnéticamente agitada de clorohidrato de tert-butilcarbamadina (20.0 g, 146 mmol) en etanol (100 mL) . Cuando la adición se completó, la suspensión amarilla se entibió a 50°C, el manto de calentamiento se removió, y una solución de ácido mucobrómico (15.7 g, 61 mmol) en etanol (50 mL) se agregó gota a gota a una relación que no permitió que la temperatura exceda 55°C. Cuando esta adición se completó, una solución 22% de etóxido de sodio en etanol (32 mL, 98 mmol) se agregó gota a gota, luego la mezcla se permitió para enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se filtró, los sólidos se enjuagaron con etanol (2 x 20 mL) , y los filtrados combinados se concentraron in-vacuo. El residuo asi obtenido se agitó en HC1 acuoso 2 N (30 mL) . Los sólidos resultantes se colectaron por filtración, enjuagaron con agua enfriada en hielo (2 x 20 mL) , y secado al aire para proporcionar 12.1 g de un polvo beige como producto. EM (ESI+ ) = 259, 261, (M+H)+. Rendimiento = 76%.
Etapa 2. Ester de metilo del ácido 5-bromo-2-tert-butil-pirimidin-4-carboxilico Una solución hexanos 2.0 M de trimetilsilildiazometano (11.8 mL, 23.62 mmol) se agregó gota a gota a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-tert-butil-pirimidin-4-carboxilico (6.12 g, 23.62 mmol) en 9:1 benceno/metanol (100 mL) , y la reacción se agitó durante 2 días. El análisisi CCD mostró que la reacción se completó, por lo que la mezcla se concentró in-vacuo. El .residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) , se lavó con agua (3 x 20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, luego se concentró in-vacuo. Se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 10% acetato de etilo/hexanos , para proporcionar 5.2 g de un aceite incoloro como producto. EM (ESI+) = 273/275, (M+H)+. Rendimiento = 81%.
Etapa 3. Ester de metilo del ácido 5-tert-Butoxicarbonilamino-2-tert-butil-pirimidin-4-carboxilico Un tubo de reacción secado a la flama se cargó con tert-butilcarbamato (140 mg, 1.2 mmolol), carbonato de cesio (456 mg, 1.4 mmol), 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxantano (18 mg, 0.03 mmol), y tris (dibencilidinacetona) dipaladio (0) (19 mg, 0.02 mmol) se evacuó bajo vacio, luego se volvió a llenar con argón. El dioxano (2 mL) y éster de metilo del ácido 5-bromo-2-tert-butil-pirimidin-4-carboxílico (273 mg, 1.0 mmol) se agregaron, y la mezcla se desgasificó bajo vacio. El tubo luego se volvió a llenar con argón, se selló, y calentó a 100°C durante 2 horas. El análisis por CL/EM mostró consumo completó de bromuro de partida. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (20 mL) , se filtró para remover sólidos, y concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 10% acetato de etilo/heptano, para proporcionar 152 mg de sólidos blancos como producto. E (ESI+) = 310, (M+H)+. Rendimiento = 50%.
Etapa 4. Éster de metilo del ácido 5-amino-2-tert-butil-pirimidin-4-carboxilico , sal HC1 El éster de metilo del ácido 5-tert-Butoxicarbonilamino- 2-tert-butil-pirimidin-4-carboxílico (2.4 g, 7.75 mmol) se disolvió en una solución 4 M de HC1 en dioxano (30 mL) .
Después de 10 minutos de agitación, un sólido blanco espeso se precipitó. La reacción se permitió agitar durante la noche, tiempo durante el cual la mezcla se volvió una solución ámbar, homogénea. Se concentró in-vacuo, y el residuo se concentró de tolueno (2 x 50 mL) seguido por cloruro de metileno (3 x 50 mL) para remover exceso de HC1. El 1.85 g resultante de sólidos amarillos se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. EM (ESI+) = 210, (M+H)+.
Etapa 5. 6-tert-Butil-pirimido [5 , -d]pirimidin-4-ol Una mezcla de éster de metilo del ácido 5-amino-2-tert-butil-pirimidin-4-carboxílico, sal HC1 (1.1 g, 4.48 mmol) y acetato de formamidina (1.86 g, 17.90 mmol) en 2-etoxietanol (20 mL) se calentó a reflujo durante 5 horas. El análisis CL/EM mostró la reacción a ser esencialmente completa, por lo que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró in-vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, 1% metanol/acetato de etilo, luego 2% metanol/acetato de etilo para proporcionar 1.06 g de un sólido beige como producto. EM (ESI+ ) = 205, (M+H)+. Rendimiento = 94%.
Etapa 6. 2-tert-Butil-8-cloro-pirimido [5 , 4-d] pirimidina 6-tert-Butil-pirimido [5, 4-d] pirimidin-4-ol (210 mg, 1.03 mmol) se disolvió en oxicloruro de fósforo (10 mL) , y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se concentró in-vacuo, luego se concentró de cloruro de metileno (3 x 50 mL) para remover exceso de oxicloruro de fósforo. El residuo se agitó durante 10 minutos en bicarbonato de sodio saturado (50 mL) , luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mL) , seguido por salmuera (30 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, luego se concentraron in-vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 50% acetato de etilo/heptano, para proporcionar 150 mg de un sólido blanco como producto. RMN (500 MHz, CDC13) d 9.61 (s, 1H) , 9.15 (S, 1H) , 1.52 (s, 9H) .
Etapa 7: Ejemplo 598 Una solución de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona , HC1 (17 mg, 0.04 mmol), 2-tert-Butil-8-cloro-pirimido [5, 4-d]pirimidina (10 mg, 0.04 mmol), y trietilamina (0.016 mL, 0.11 mmol) en isopropanol (1 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 1:1 acetonitrilo/agua (2 mL) , y la mezcla se purificó por medio de CLAR preparativa para proporcionar el Ejemplo 598 como un polvo amarillo pálido. EM (ESI+) = 526.3, M+.
Ejemplo 599 (R) -2- (8-bromoquinazolin-4-ilamino) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona, TFA Etapa 1: 8-Bromoquinazol±n-4-ol Una solución de acetato de formamadina (836 mg, 8.03 mmol) y ácido 2-amino-3-bromobenzoico (578 mg, 2.68 mmol) en 2-etoxietanol (15 mL) se calentó a reflujo durante 18 h. Se enfrió a temperatura ambiente, una vez que un precipitado se observó. Se diluyó con éter de dietilo (15 mL) , y se agitó durante 20 minutos. Los sólidos se colectaron por filtración al vacio, se enjuagaron con 2-etoxietanol (5 mL) , seguido por éter de dietilo, luego se secó al aire para proporcionar el compuesto del titulo (445mg, 1.977 mmol, 73.9% de rendimiento) como un polvo color canela. EM (ESI+) 225.1/227.1, (M+H)+.
Etapa 2 : 8-Bromo-4-cloroquinazolina Una suspensión de 8-bromoquinazolin-4-ol (410mg, 1.822 mmol) en oxicloruro de fósforo (15.000 mL, 161 mmol) se calentó a reflujo. Después del reflujo 45 min, una solución ámbar, clara se observó. Se puso a reflujo 30 min adicionales, se concentró in-vacuo, y concentró 2 x de cloruro de metileno para remover oxicloruro de fósforo residual. El residuo se tomó en acetato de etilo (50 mL) , se trató con la adición cuidadosa de bicarbonato de sodio saturado, y esta mezcla se agitó durante 5 minutos, hasta que la evolución de gas habia cesado. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, agua, y cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in-vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (442 mg, 1.815 mmol, 100% de rendimiento) como un polvo color canela que se usó acornó es en la siguiente etapa.
Etapa 3: Ejemplo 599 Una solución de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (35 mg, 0.093 mmol) y N, -Diisopropiletilamina (0.049 mL, 0.280 mmol) en 2-Propanol (1 mL) se trató con 8-bromo-4-cloroquinazolina (24.9 mg, 0.103 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 1:1 acetonitrilo/agua , y se inyectó directamente en la CLAR preparativa para purificación. Las fracciones que contienen el producto deseado se secaron por congelado para proporcionar 38 mg de polvo incoloro que fue ~80% puro por RMN/CLEM. El polvo se re-purificó por medio de CLAR para proporcionar el Ejemplo 599 (24mg, 0.036 mmol, 39.0% de rendimiento). EM (ESI+) = 545.13/547.24, M+.
Ejemplo 600 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3- (N,N-dimetilsulfamoil) benzamida Etapa 1 Ácido 3- (?,?-dimetilsulfamoil) benzoico Una solución de ácido 3- (clorosulfonil ) benzoico (152mg, 0.689 mmol) en cloruro de metileno (2 mL ) se trató con 2.0 M dimetilamina en THF (1.137 mL, 2.274 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con HC1 1 N, y se extrajo 3 x con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HC1 1N seguido por salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in-vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (138mg, 0.602 mmol, 87% de rendimiento) . EM (ESI+) = 230.18, (M+H)+.
Etapa 2 Ejemplo 600 El Ejemplo 600 se preparó del ( R ) -2 -amino- 1 - ( ( S ) - 4 - (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona , HC1 y ácido 3-(N,N-dimetilsulfamoil ) benzoico usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 573, Etapa 7. EM (ESI+) = 550.38, Ejemplo 601 Ácido 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -l-oxopropan-2-ilcarbamoil) benzoico Etapa 1 (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi dimetilpiperidin-l-il) propan-l-ona, HC1 Una mezcla de (S) -4- (4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin- 4-ol (107 mg, 0.45 mmol), Boc-D-Ala-OH (93 mg, 0.49 mmol), HOBT (133 mg, 0.98 mmol), y trietilamina (0.25 mL, 1.78 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se trató con EDC (187 mg, 0.98 mmol) , y la reacción se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó con una corriente de nitrógeno, y el residuo se tomó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó 3 X con NaOH 1 , 3 X con HC1 1M, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y concentró in-vacuo. El residuo se disolvió en dioxano (2 mL) y se trató con HC1 4 N en dioxano (2 mL, 8 mmol) . La mezcla se agitó durante 4 horas, luego se concentró in-vacuo. Dos veces, el residuo se tomó en cloruro de metileno (10 mL) y la mezcla se concentró in-vacuo, para remover HC1 residual, para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI+) = 311.3, (M+H)+.
Etapa 2 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -l-oxopropan-2-ilcarbamoil) benzoato de metilo El compuesto del titulo se preparó del (R)-2-amino- 1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-1-il) propan-l-ona, HC1 (47 mg, 0.14 mmol) e isoftalato de mono-metilo (27 mg, 0.16 mmol) usando las condiciones descritas en el Ejemplo 572, Etapa 5. EM (ESI+) = 473.3, M+.
Etapa 3 Ejemplo 601 Una solución de 3- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 4 - ( 4 -clorofeni 1 ) - 4 -hidroxi-3, 3- dimetilpiperidin-l-il ) - 1 -oxopropan-2 -ilcarbamoil ) benzoato de metilo (33 mg, 0.07 mmol) en THF (1 mL) se trató con hidróxido de litio acuoso 0.5 M, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por medio de CLAR preparativa para proporcionar el Ejemplo 601 (24 mg, 75% de rendimiento) como un polvo incoloro. EM (ESI+) = 459.3, M+.
Ejemplo 602 (R) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3-oxociclopentancarboxamida El Ejemplo 602 se preparó del ácido (R)-3-oxociclopentancarboxilico, se preparó por medio del método de Curry, et. al. J. Med. Chem. 1988, 31, 861. (304 mg, 2.37 mmol) y ( R) -2-amino- 1 - ( ( S ) -4 - ( 4 -clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimet i lpiperidin- 1-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1 (810 mg, 2.16 mmol) usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 572A y 572B, Etapa 5. EM (ESI+) = 449.5, M+ .
Ejemplo 603 (IR) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3-hidroxi-3-metilciclopentancarboxamida Etapa 1. Ácido (IR) -3-hidroxi-3-metilciclopentancarboxil Una solución de ácido ( R) -3-oxociclopentancarboxílico, se preparó por medio del método de Curry, et . al. J. Med. Chem. 1988, 31, 861. (215 mg, 1.678 mmol) en THF (10 mL) se enfrió a -78°C, luego se trató con la adición gota a gota de metillitio 1.6 M en éter de dietilo (2.927 mL, 4.68 mmol) a una relación que no permita que la temperatura se leve arriba de -60°C. La mezcla se permitió agitar a -78°C durante 2 h, luego se permitió entibiar a 0°C y se apagó con HC1 1 N. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo 3 x con acetato de etilo. La fase acuosa se concentró in-vacuo, luego se concentró 3 x de isopropanol para remover toda el agua. RMN del residuo indicó una mezcla compleja de materiales. El material se usó como es en la siguiente etapa.
Etapa 2 Ejemplo 603 El ejemplo 603 se preparó a partir de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- ( 4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3- metilbutan-l-ona, HC1 y la mezcla de los materiales se prepara en la etapa A., la cual contiene ácido (IR) -3- hidroxi-3-metilciclopentacarboxílico, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 573, Etapa 7. EM (ESI+) = 465.5, M+.
Ejemplo 604 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -6- (trifluorometil) pirido [3 , 2-d]pirimidina-4-carboxamida Etapa-1 : 5-amino-6-yodo-2- (trifluorometil)pirid A una solución de 8 g (0.0494 mol, 1 eq) de 5-amino-2- ( trifluorometil ) piridina en 160 mL de agua y 160 mL de metanol se agregó 8 mL de HC1 conc . seguido por 8.2 g (0.0494 mol, leq) de yoduro de potasio y 5.2 g (0.0243 mol, 0.5 eq) de yodato de potasio y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se basificó con 10% Solución NaOH y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El producto obtenido crudo se purificó por 60-120 gel de sílice usando 10 % de acetato de etilo en éter pet para dar 12.5 g (87.9 %) del sólido blanco opaco. Resultados: 1H RMN (CDC13, 400 MHz): 6.94 (1H, d) , 7.42 (1H, d) , 4.0-5.0 (2H, bs). EM 289 (M+H)+.
Etapa-2 : 5-amino-6-ciano-2- (trifluorometil) piridina 12.5 g (0.434 mol, leq) de 5-amino-6-yodo-2- ( trifluorometil ) piridina se disolvió en 125 mL de DMF seco y se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. 6.1g (0.519 mol, 1.2eq) de cianuro de zinc y 5 g (0.1 eq) de Pd(PPh3)4 se agregaron y se calentaron a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El producto obtenido crudo se purificó por 60-120 gel de sílice usando 15% de acetato de etilo en éter pet para dar 7g (86.31%) del sólido amarillo pálido. 1ti RMN (CDC13, 400 MHz): 4.85 (2H, bs), 7.25 (1H, d) , 7.62 (1H, d) . EM 188 (M+H)+.
Etapa-3 : amida del ácido 3-amino-6-trifluorometil-piridina-1-carboxilico 7 g (0.0374 mol, leq) de 5-amino-6-ciano-2- ( trifluorometil ) piridina se disolvió en 106 mi de 90 % ácido sulfúrico y se calentó a 70°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El producto obtenido sólido se lavó con para dar 6.8 g (89.47 %) del sólido blanco opaco. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) 5.5 (1H, bs), 7.1 (1H, d) , 7.53 (1H, d) , 7.80 (1H, bs) . EM 206 (M+H)+.
Etapa-4 : 6-Trifluorometil-3H-pirido [3 , 2-d]pirimidin-4-ona 6.8 g (0.0332 mol, leq) de amida del ácido 3-amino-6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico en 170 mi de trietilortoformiato bajo nitrógeno se calentó a 145°C durante 8 h. El exceso de trietilortoformiato se removió bajo presión reducida y el producto obtenido sólido se lavó con éter pet y se secó bajo vacio para dar 6.8 g (95.37 %) del sólido blanco. *H RMN (CDCI3, 400 MHz): 8.11 (1H, d) , 8.35 (1H, d) , 12.28 (1H, bs) . EM 216 (M+H)+.
Etapa-5 : 4-Cloro-6- (trifluorometil) pirido [3 , 2-d] pirimidina El compuesto del titulo se preparó a partir de trifluorometil-3H-pirido [3, 2-d] pirimidin-4-ona usando el procedimiento descrito en el ejemplo 599, Etapa 2. Una suspensión POC1 (9.3 mi) de 6-Trifluorometil-3H-pirido [ 3 , 2-d] pirimidin-4-ona (1.0 g, 4.7 mmol) se calentó a reflujo durante 4 horas, durante el tiempo la suspensión color ámbar se volvió una solución azul profunda transparente. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo concentrado de diclorometano 3 X para remover el residuo P0C13. El residuo se dividió entre 1: 1 EtOAc y bicarbonato de sodio saturado (28 mi) . La mezcla se agitó hasta que la evolución del gas visible ceso. La suspensión se filtró a través de un tapón de celite. Las capas del filtrado se separaron, y la fase orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado y cloruro de sodio saturado, se secó con sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto semi-puro como un sólido morado. Esto se llevó a cabo sin purificación adicional. El producto crudo fue 90% más puro (como se determina por la CLAR analítica). EM: ES+ 234.11 (M+H, 100%.
Etapa 6: Ejemplo 604 El ejemplo 604 se preparó a partir de (R) -2-amino-l-( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona, HC1 y 4-cloro-6- (trifluorometil) pirido [3, 2-d]pirimidina usando el procedimiento descrito en el ejemplo 598, Etapa 7. EM (ESI+) = 536.3, M+.
Ejemplo 605 Etil-3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-1-i1) -3-meti1-1-oxobutan-2-ilamino) benzoato Etapa 1: ácido (R) -2- (3- (Etoxicarbonil) fenilamino) -3-metilbutanoico El 3-yodobenzoato de etilo (857 mg, 3.10 mmol), DMF (5mL) , yoduro de cobre(I) (65 mg, 0.34 mmol), N1,N2-dimetilaminoetileno (62.9 mg, 0.714 mmol), D-valina (400 mg, 3.41 mmol) y carbonato de potasio (429 mg, 3.10 mmol) se cargaron en un matriz. El matraz se evacuó, luego se llenó con nitrógeno durante diversos ciclos para remover el oxigeno, luego la reacción se calentó a 140°C bajo nitrógeno durante 4 hrs. La reacción se enfrió, el DMF se removió por evaporación, y se agregó 1N HC1. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para proporcionar un aceite café. Esto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Ejemplo 605 El (S) -4- (4-Clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol (106 mg, 0.44 mmol), ácido (R) -2- (3- (etoxicarbonil) fenilamino) -3-metilbutanoico (167 mg, 0.44 mmol), DIPEA (228 mg, 1.76 mmol), HOBT (59.5 mg, 0.44 mmol), EDC (101 mg, 0.53 mmol), y DMF (2 mL) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se dividió entre EtOAc y agua, los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (MeOH/agua/TFA) proporcionando el Ejemplo 605 como un sólido blanco (109 mg, 50.7% de rendimiento) M+H=487.19.
Ejemplo 606 ácido 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) benzoico El Etil-3-(R)-l-(S)-4-(4-clorofenil) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) - 3 -met i 1 - 1 -oxobutan-2 -i lamino ) benzoato (92 mg ) , MeOH, e Hidróxido de sodio 1N se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa ( eOH/agua/TFA) para dar el Ejemplo 606 como un sólido blanco (83.3 mg 95.7% de rendimiento ) .
Ejemplo 607 (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-2- (piridina-3-ilamino) butan-l-ona Etapa 1: ácido (R) -3-Metil-2- (piridina-3-ilamino) butanoico La 3-Yodopiridina (525 mg, 2.58 mmol), D-valina (250 mg, 2.13 mmol), yoduro de cobre(I) (40.6 mg, 0.213 mmol), dimetilaminoetanol (400 mg, 4.49 mmol), fosfato de potasio tribásico (1359 mg, 6.40 mmol), y agua (2 mL) se agitó a 80°C durante la noche. La reacción se lavó con EtOAc, luego la porción acuosa se concentró. El residuo se hizo mezcla espesa con MeOH y la porción MeOH se concentró. El producto se aisló usando CLAR preparativa de fase inversa (MeOH/agua/TFA) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 : Ejemplo 607 El ácido (R) -3-Metil-2- (piridina-3-ilamino) butanoico (162 mg, 0.83 mmol), (S) -4- (4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol (200 mg, 0.83 mmol), EDC (320 mg, 1.67 mmol), HOBT (113 mg, 0.83 mmol), DIPEA (431 mg, 3.34 mmol), y D F (4 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El ejemplo 607 se aisló como un sólido verdoso usando CLAR preparativa de fase inversa (22.5 mg, 6.5% de rendimiento). M+H = 416.18.
Ejemplo 608 (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-2- (pirimidin-5-ilamino) butan-l-ona Etapa 1: ácido (R) -3-Metil-2- (pirimidin-5-ilamino) butanoico La 5-Bromopirimidina (407 mg, 2.56 mmol) , D-valina (250 mg, 2.13 mmol), yoduro de cobre (I) (40.6 mg, 0.213 mmol), dimetilaminoetanol (400 mg, 4.49 mmol), fosfato de potasio tribásico (1359 mg, 6.40 mmol), y agua (2 mL) se agitó a 80°C durante diversas horas. El ácido clorhídrico 1N (3 mL) se agregó a la mezcla de reacción seguido por TFA (3 mL) y la reacción se extrajo con EtOAc. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró, y el producto se aisló como un sólido café usando CLAR preparativa de fase inversa y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 608 El (R) -3-Metil-2- (piridina-3-ilamino ) butanoico (64 mg, 0.207 mmol), (S) -4- ( 4-clorofenil ) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol (59.4 mg, 0.248 mmol), EDC (47.5 mg, 0.248 mmol), HOBT (27.9 mg, 0.207 mmol) , DIPEA (107 mg, 0.826 mmol) , y DMF (2 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El ejemplo 608 se aisló como un sólido color canela ligero usando CLAR preparativa de fase inversa. (6.6 mg, 7.7 % de rendimiento). M+H = 417.15.
Ejemplo 609 Metil-5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) -2-isopropilbenzoato Etapa 1: ácido 3-Yodo-4-isopropilbenzoico El ácido 4-Isopropilbenzoico (4.26 g, 25.9 mmol), ácido sulfúrico (25 mL) , y agua (2 mL) se calentó a 95°C y yoduro (14.42 g, 56.8 mmol) se agregó lentamente en porciones. La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 48 h. La reacción se enfrió, se vació en hielo y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y luego se purificaron por CLAR de fase inversa (MeOH/agua/TFA) para proporcionar el ácido 3-yodo-4-isopropilbenzoico (60 mg) .
Etapa 2: ácido 4-Isopropil-3- (metoxicarbonil) benzoico Un reactor parr se cargó con ácido 3-yodo-4-isopropilbenzoico (60 mg, 0.207 mmol) , acetato de paladio, MeOH (25 mL) , 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (4.31 mg, 0.021 mmol), y carbonato de potasio (57 mg, 0.414 mmol) y se presurizó con 80 psi (5.624 kg/cm2) de gas de monóxido de carbono. La reacción se calentó a 75°C durante la noche. La reacción se enfrió, se concentró, y se dividió entre 15 mL agua/15 mL cloruro de metileno. La porción acuosa se acidificó con 1 N HCl y se extrajo con cloruro de metileno. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un sólido de tono amarillo (40 mg) .
Etapa 3: Ejemplo 609 El ácido 4-Isopropil-3- (metoxicarbonil ) benzoico (40 mg, 0.180 mmol), HOBT (20 mg, 0.15 mmol), EDC (56.3 mg, 015 mmol), DIPEA (58.2 mg, 0.58 mmol), y DMF (2 mL) se agitó brevemente a temperatura ambiente, luego clorohidrato de (R)-2-amino-l- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona se agregó. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente luego se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 609 como un sólido blanco (47 mg, 58% de rendimiento) , M+H=543.31.
Ejemplo 610 ácido 5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) -2-isopropilbenzoico El Metil-5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) -2-isopropilbenzoato (Ejemplo 609, 45 mg) se agitó durante la noche a temperatura ambiente en MeOH (5 mL) y hidróxido de sodio 1N (5 mL) . La reacción se acidificó con 1 N HC1 (10 mL) y se extrajo en cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró para proporcionar el Ejemplo 610 como un sólido blanco (39.6 mg) .
Ejemplo 611 Metil-3- (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) -5-(trifluorome il) benzoato Etapa 1: 3 , 5-Diyodobenzotrifluoruro A una solución agitada de isopentilnitrito (365 mg, 3.12 mmol) en DMF (8 mL) a 65°C se agregó 2 , 6-diyodo-4 - (trif luorometil) anilina (685 mg, 1.66 mmol) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente luego se vació en 1 N HC1 (10 mL ) y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y el residuo se purificó en sílice (hexanos) para proporcionar un sólido rosa.
Etapa 2: ácido 3- (Metoxicarbonil) -5- (trifluorometil) benzoico Un reactor parr se cargó con 3 , 5-diyodobenzotrifluoruro (450 mg, 1.13 mmol), 1 , 3-bis (difenilfosfino) propano (46.6 mg, 0.11 mmol), MeOH (30 mL) , y carbonato de potasio (313 mg, 2.3 mmol). El reactor luego se cargó con 80 psi (5.624 kg/cm2) gas de monóxido de carbono y se calentó a 100°C durante la noche con agitación. La mezcla de reacción cruda se filtró a través de Celite y se concentró hasta un sólido morado el cual se volvió a disolver en cloruro de metileno y se lavó con agua. La porción acuosa se acidificó y se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para proporcionar el ácido 3- (metoxicarbonil ) -5- ( trifluorometil ) benzoico como un sólido crudo el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 3: Ejemplo 611 El ácido 3- (Metoxicarbonil ) -5- (trifluorometil ) benzoico (58 mg, 0.234 mmol) HOBT (78 mg, 0.58 mmol), EDC (74 mg, 0.38 mmol), DIPEA (75 mg, 0.58 mmol), y DMF (1 mL) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, luego clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3- dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona se agregó. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el Ejemplo 611 se aisló como un sólido blanco usando CLAR preparativa de fase inversa (36 mg, 11% de rendimiento) , M+H=569.18.
Ejemplo 612 ácido 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) -5-(trifluorometil) benzoico El ejemplo 612 se preparó en una manera similar como en el ejemplo 610. M+H=555.2 Ejemplo 613 Metil-5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-me il-l-oxobu an-2-ilcarbamoil) metilbenzoato Etapa 1: ácido 3- (Metoxicarbonil) -4-metilben Un reactor parr se cargó con ácido 3-bromo-4-metilbenzoico, MeOH (50 mL) , acetato de paladio (0.44 g, 1.95 mmol), bis ( 1 , 3-difenilfosfino) propano, y carbonato de potasio (4.0 g, 29.3 mmol) se presurizó hasta 80 psi (5.624 kg/cm2) con gas de monóxido de carbono. La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 48 h. La reacción se enfrió, se acidificó con 1N HC1, y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y luego se purificaron por CLAR de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo.
Etapa 2: Ejemplo 613 El ácido 4-Metil 1-3- (metoxicarbonil ) benzoico (32 mg, 0.165 mmol), HOBT (22 mg, 0.165 mmol), EDC (39 mg, 0.25 mmol), DI PEA (50 mg, 0.38 mmol), y DMF (1 mL) se agitó brevemente a temperatura ambiente, luego clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-met ilbutan-l-ona se agregó. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente luego se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 613 (44.6 mg, 68 % rendimiento), M+H=515.35.
Ejemplo 614 ácido 5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) -2-metilbenzoico El Ejemplo 614 se preparó en una manera similar como en el ejemplo 610 (28.1 mg, 87.5% de rendimiento) M+H = 501.34.
Ejemplo 615 ácido 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) -5-metilbenzoico Etapa 1: ácido 3- (Metoxicarbonil) -5-metilbenzoico El ácido 5-Metilisoftálico (1.21 g, 6.5 mmol), dicloroetano (20 mL ) , DMF (3 gotas), y cloruro de tionilo (2.42 g, 20 mmol) se calentó a 80°C durante 4 hrs . La reacción se concentró hasta secarse y una solución de MeOH (208 mg, 6.5 mmol) se agregó lentamente y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El ácido clorhídrico 1N (10 mL) se agregó y la reacción se agitó durante 1 hr. El pH se ajustó con bicarbonato de sodio saturado (50 mL ) y la solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno para remover el diéster. La porción acuosa luego se acidificó con 1 N HC1 y se extrajo con cloruro de met ileno/MeOH 95:5. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, y el producto se aisló por medio de CLAR preparativa de fase inversa .
Etapa 2: Metil-3- ( (R) -1- ( (S) -4- (clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) -5-metilbenzoato El ácido 5-Metil 1-3- (metoxicarbonil ) benzoico (35 mg, 0.180 mmol), HOBT (21 mg, 0.156 mmol), EDC (48 mg, 0.31 mmol), DIPEA (81 mg, 0.63 mmol), y cloroformo (2 mL) se agitó brevemente a temperatura ambiente, luego clorohidrato de (R)-2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona se agregó. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por medio de CLAR de fase inversa para proporcionar metil-3- ( (R) -1- ( (S) -4- (clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) -5-metilbenzoato .
Etapa 3: Ejemplo 615 El Metil-3- ( (R) -1- ( (S) -4- (clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) -5-metilbenzoato (21 mg) se agitó durante la noche en THF (0.5 mL) , MeOH (0.5 mL) y 1 N NaOH (0.5 mL) . La reacción se hizo ácida con ácido clorhídrico 1N luego se dividió entre agua (10 mL) y cloruro de metileno (10 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, luego se concentró para proporcionar el Ejemplo 615 (18 mg, 90% de rendimiento), M+H= 501.29.
Ejemplo 616 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-fluoro-3 , 3-dimetilpiperidin-1-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) ciclopentanecarboxamida La N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) ciclopentanecarboxamida (30 mg, 0.069 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (2 mL) luego se enfrió a -78°C y DAST (13.3 mg, 0.083 mmol) se agregó. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La CLAR mostró algo del material de partida presente y 2 gotas adicionales de DAST se agregó a temperatura ambiente. Algo del material de partida se presentó todavía y 2 gotas de DAST adicionales se agregaron y La CLAR luego mostró que la reacción se completó. La reacción se concentró y el Ejemplo 616 se aisló como un sólido blanco por CLAR preparativa de fase inversa (15.3 51% de rendimiento), M+H=437.38.
Ejemplo 617 (R) -N- (1- (4- (4-Clorofenil) -4-flouropiperidin-l-il) -3-metil oxobutan-2-il) ciclopentanecarboxamida La (R) -N- (1- (4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) ciclopentancarboxamida se convirtió al ejemplo 617 usando los métodos resumidos por el ejemplo 616. (23.2 mg, 42% de rendimiento), +23 = 431.36.
Ejemplo 618 2- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) iazol-4-il) -N-isopropilacetamida Etapa 1: ácido 2- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) tiazol-4-il) acético El 2-(2-((R)-l-( (S) -4- (4-clorofenil) - -hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) tiazol-4-il)acetato de Metilo (Ejemplo 520, 356 mg, 0.895 mmol) se agitó durante la noche en hidróxido de sodio 1N (2 mL) y etanol (15 mL) . La reacción se neutralizó hasta pH 7 con 0.1N ácido clorhídrico y el producto se extrajo con EtOAc: MeOH 95:5. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (180 mg) el cual se usó sin purificación adicional .
Etapa 2 : Ejemplo 618 El ácido 2- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi- 3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) tiazol-4-il ) acidico (30 mg, 0.062 mmol), DMF (1 mL) , HOBT (8.4 mg, 0.06 mmol), EDC (18 mg, 0.094 mmol), clorohidrato de isopropilamina (10 mg, 0.125 mmol), y DIPEA (32 mg, 0.25 mmol) se agitó 72 hrs a temperatura ambiente. El ejemplo 618 se aisló directamente por CLAR de fase inversa (3.4 mg, 10.4% de rendimiento), M+H = 521.29.
Ejemplo 619 2- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) tiazol-4-il) -N-ciclopentilacetamida El Ejemplo 619 se preparó en una manera similar como en el Ejemplo 618 (2.9 mg, 8.5% de rendimiento), M+H = 547.34.
Ejemplo 620 (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-2- (4- (2-morpholino-2-oxoetil) tiazol-2-ilamino) butan-l-ona El ejemplo 620 se preparó en una manera similar como en el Ejemplo 618 (36.3 mg, 62% de rendimiento), M+H=549.
Ejemplo 621 (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-2- (4-metiltiazol-2-ilamino)butan-l-ona La 1- ( (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-) tiourea (50 mg, 0.126 mmol), etanol (5 mL) , y l-cloropropan-2-ona se calentó a 80°C durante 4 hrs . La reacción se enfrió y el producto se aislórpor CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el ejemplo 621 como un sólido blanco (36.5 mg, 66.6% de rendimiento) M+H=436.2.
Ejemplo 622 (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-2- (4- (trifuorometil) tiazol-2-ilamino) butan-l-ona La 1- ( (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3 dimetilpiperidin-l-il)- 3-metil-l-oxobutan-2- ) tiourea (55 mg 0.138 mmol), etanol (6 mL) , y 3-cloro-l , 1 , 1-trifluoropropan-2-ona (24.3 mg, 0.166 mmol) se agitó a 80°C durante 3 días. La reacción se enfrió y el producto se aislór por CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 622 como un sólido blanco (14.3 mg, 21% de rendimiento) M+H=490.12.
Ejemplo 623 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -6-isopropoxinicotinamida Etapa 1: 6-Cloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-11) nicotinamida El clorohidrato de ( R) -2-amino-l- ( ( S ) -4 - ( - clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3- metilbutan-l-ona (338 mg, 0.90 mmol), THF (5 mL) , y cloruro de 6-cloronicotinoilo (132 mg, 0.75 mmol) se enfrió a 0°C y DIPEA (233 mg, 1.80 mmol) se agregó gota a gota. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y agitar durante la noche. El solvente luego se removió y el residuo se dividió entre cloruro de metileno ' y bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y los extractos orgánicos se secaron, se filtraron, y se concentraron para proporcionar 6-cloro-N- (( R )- 1- (( S )- 4 - (clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3- metil-l-oxobutan- 2-il ) nicotinamida como un sólido blanco .
Etapa 2 : Ejemplo 623 Un vial de microondas se cargó con 6-cloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3- metil-l-oxobutan-2-il ) nicotinamida (18 mg, 0.038 mmol), 2- propanol (1 mL) , y propan-2-olato de sodio recientemente preparado (0.5 mL, 0.083 mmol). El vial se selló y se calentó durante 30 minutos a 150°C. El producto se aisló por medio de CLAR preparativa de fase inversa para dar el Ejemplo 623 (13.2 mg, 69.9% de rendimiento) como un sólido blanco. M+H= 502.41.
Ejemplo 624 5-Cloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -6-fenoxinicotinamida Etapa 1: 5 , 6-Dicloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-11) nicotinamida El cloruro de (R) -1- ( (S) -4- ( 4-Clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil ) -l-oxobutan-2-amino (150 mg, 0.40 mmol) , THF (10 mL) , y cloruro de 5 , 6-dicloronicotinoilo (101 mg, 0.48 mmol) se agitó junto a temperatura ambiente luego DIPEA (114 mg, 0.88 mmol) se agregó gota a gota. La reacción se agitó durante la noche, luego el solvente se removió y el residuo se dividió entre EtOAc e Hidróxido de sodio 1N. Los extractos orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar 5, 6-dicloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) nicotinamida como un sólido blanco.
Etapa 2: Ejemplo 624 La 5, 6-Dicloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) nicotinamida (35 mg, 0.068 mmol), 0.5 mL DMF, y fenolato de sodio (9.51 mg, 0.08 mmol) se calentó durante 1 hr a 120°C. El ejemplo 624 se aisló como un sólido blanco por CLAR preparativa de fase inversa (13.7 mg, 35.2% de rendimiento), M+H= 570.07.
Ejemplo 625 5-Cloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3 dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -6-metoxinicotinamida El ejemplo 625 se preparó en una manera similar como en el ejemplo 624. (25.6 mg, 51.6% de rendimiento), +H = 508.05.
Ejemplo 626 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -6- (metilamino) nicotinamida Un vial de microondas se cargó con 6-cloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) nicotinamida (25 mg, 0.05 mmol), etanol (1 mL) , clorohidrato de metilamina (7.06 mg, 0.105 mmol), y DIPEA (40.5 mg, 0.31 mmol) . El vial se selló y se calentó en un reactor de microondas durante 6 hrs a 150°C. El ejemplo 626 se aisló como un sólido blanco por CLAR preparativa de fase inversa (15.1 mg, 61.1% de rendimiento), M+H=473.33.
Ejemplo 627 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -l-oxobutan-2-11) ciclopentanocarboxamida Etapa 1: (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-Butilo El (S) -4- (4-clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol (100 mg, 0.42 mmol), ácido (R)-2-(tert-butoxicarbonilamino) butanoico (102 mg, 0.50 mmol), HOBT (68 mg, 0.5 mmol), EDC (155 mg, 1 mmol), DIPEA (129 mg, 1 mmol), y clororformo (2 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se dividió entre cloruro de metileno y solución de bicarbonato de sodio saturado, las capas se separaron y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: cloruro de (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -l-oxobutan-2-amino El (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-Butilo (200 mg, 0.46 mmol) y 4 N Ácido clorhídrico en dioxano (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. La mezcla de reacción luego se concentró y se secó bajo alto vacío para proporcionar el producto, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: Ejemplo 627 El cloruro de (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -l-oxobutan-2-amino (52.4 mg, 0.14 mmol), carbonilcloruro de ciclopentano (20 mg, 0.17 mmol), THF (5 mL) , y DIPEA (135 mg, 1.1 mmol) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró, y el Ejemplo 627 se aisló como un sólido blanco usando CLAR preparativa de fase inversa (30.75 mg, 52.3% de rendimiento), M+H=421.31.
Ejemplo 628 ácido 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3 dimetilpiperidin-l-il) -l-oxobutan-2-ilcarbamoil) benzoico COOH Etapa 1: 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -l-oxobutan-2-ilcarbamoil) benzoato de Metilo El cloruro de (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) - -hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -l-oxobutan-2-amino (52.4 mg, 0.14 nunol), 3- (clorocarbonil) benzoato de metilo (33 mg, 0.17 mmol), THF (5 mL) , y diispropiletilamina (135 mg, 1.1 mmol) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el producto se aisló como un sólido blanco usando CLAR preparativa de fase inversa.
Etapa 2: Ejemplo 628 El 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) benzoato de Metilo (49 mg, 0.10 mmol), MeOH (1 mL) , e hidróxido de sodio 1N (0.6 mL) se agitaron durante 4 a temperatura ambiente durante 4 h, luego se hizo ácida con 1N ácido clorhídrico (1 mL) . El producto se extrajo en cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el ejemplo 628 como un sólido blanco. (34.0 mg, 72.0% de rendimiento), M+H= 473.27.
Ejemplo 629 NI- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) isof alamida El ácido (R) -3- (1- (4- ( 4-clorofenil ) -4 -hidroxipiperidin-1-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) benzoico (170 mg, 0.35 mmol), DMF (5 mL) , HOBT (52 mg, 0.38 mmol), EDC (108 mg, 0.70 mmol), y DIPEA (136 mg, 1.0 mmol) se agitó a temperatura ambiente. El cloruro de amonio (8 mg, 0.13 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante la noche. El producto se aisló directamente por medio de CLAR preparativa de fase inversa para dar el ejemplo 629 (19.0 mg, 73.3% de rendimiento) como un sólido blanco, M+H=486.25.
Ejemplo 630 ácido 2- (3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) benzamido) acético COOH Etapa 1: 2- (3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) benzamido) acetato de Etilo El ácido (R) -3- (1- (4- (4-Clorofenil) -4 -hidroxipiperidin-1-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil ) benzoico (30.5 mg, 0.06 mmol)), cloroformo (1 mL) , HOBT (9 mg, 0.06 mmol), EDC (20 mg, 0.13 mmol), clorohidrato de acetato etilamino, y DIPEA (32 mg, 0.25 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El producto se purificó directamente por medio de CLAR preparativa de fase inversa.
Etapa 2 : Ejemplo 630 El 2- (3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamoil) benzamido) acetato de etilo se agitó durante la noche a temperatura ambiente en THF (0.5 mL) , MeOH (0.50 mL) , y 0.5 mL hidróxido de sodio 1N. La reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N (1 mL) y el producto se extrajo en cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El producto se purificó por medio de CLAR preparativa de fase inversa para proporcionar el ejemplo 630 (3.4 mg, 10. rendimiento), como un sólido blanco. M+H= 544.24.
EJEMPLO 631 3-Acetamido-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3 dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) benzamida Etapa 1: N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3- nitrobenzamida El cloruro de 3-Nitrobenzoilo (112 mg, 0.67 mmol) se agregó en una mezcla de clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3- metilbutan-l-ona (250 mg, 0.668 mmol) y DI PEA (240 L, 1.35 mmol) en diclorometano (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh. La reacción se apagó con NaHC03 acuoso, se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por una columna instantánea usando 30% EtOAc en hexanos como un eluyente para dar N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -2-nitrobenzamida (287 mg) como un sólido amarillo.
Etapa 2: 3-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) benzamida A una solución de N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) -2-nitrobenzamida (287 mg) en metanol (10 mL) , se agregó Pd/C (5%, 10% mmol) . La mezcla se desgasificó y se cargó con hidrógeno durante 3h. La reacción se filtró y se enjuagó con metanol luego EtOAc. El filtrado se concentró para dar una mezcla de 3-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) benzamida y 3-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4-hidroxi-3 , 3-dimetil-4-fenilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) benzamida (213 mg) .
Etapa 3: Ejemplo 631 A una mezcla de 3-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) - 4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2- il)benzamida de la Etapa 2 (30 mg, 0.068 mmol) en diclorometano (0.5 mL) se agregó cloruro de acetilo (15 µ1>) y DIPEA (15 yL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el ejemplo 631 (12 mg) como un sólido amarillo. EM encontrado 500.2 (M+) .
EJEMPLO 632 6-Acetamido-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il)picoliiiamida, Sal TEA Etapa 1: 6-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi 3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-1-oxobu andil) picolinamida A una suspensión de ácido 6-aminopicolinico (33 mg, 0.24 mmol) en DMF (2 mL) se agregó EDC (45.9 mg, 0.24 mmol) , HOBt (32.3 mg, 0.24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5h, luego se agregó DIPEA (0.083 mL, 0.48 mmol) y clorohidrato de (R) -2-amino-l- (( S ) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona (90 mg, 0.239 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con NaHC03 (ac) y se agitó a temperatura ambiente durante 1H, se extrajo por EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse in vacuo, el residuo se trituró con CH2C12 y se filtró para dar un sólido amarillo como 6-amino-N- ( (R) -1-( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) picolinamida (86 mg, 0.187 mmol, 78 % de rendimiento) .
Etapa 2 : Ejemplo 632 A una mezcla de 6-amino-N- (( R) -1 -(( S ) -4 -( 4 -clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) picolinamida (18 mg, 0.039 mmol) y DIPEA (7.50 yL, 0.043 mmol) en CH2C12 (1 mL) , se agregó cloruro de acetilo (3.08 mg, 0.039 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1H, se concentró y se purificó por CLAR preparativa. El producto que contiene la fracción se concentró y se liofilizó para dar el ejemplo 632 (11 mg, 0.022 mmol, 56 % de rendimiento) como una sal TFA. EM encontrado 501.2 (M+) .
EJEMPLO 633 4-Cloro-N- ( (2R,3S) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxopentan-2-il) benzamida Etapa 1: (2R, 3S) -1- ( (S) -4- (4-Clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxopentan-2-ilcarbamato de tert-butilo El ácido (2R, 3S) -2- ( tert-butoxicarbonilamino) -3-metilpentanoico (197 mg, 0.85 mmol), EDC (162 mg, 0.85 mmol), HOBt (115 mg, 0.85 mmol) se disolvió en cloroformo (10 mL) . DI PEA (0.15 mL, 0.85 mmol) y (S)-4-(4-' clorofenil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ol (200 mg, 0.834 mmol) se agregaron. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h, se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHC03 ac. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar (2R, 3S) -1- ( (S) -4-(4-clorofenil) -4 -hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxopentan-2-ilcarbamato de tert-butilo (327 mg) como un sólido amarillo.
Etapa 2: ácido (2R, 3S) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilpentan-l-ona trifluoroacético El TFA (0.5mL) se agregó en una solución de 4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxopentan-2-ilcarbamato (327 mg) en diclorometano (2 mL) y la mezcla se permitió agitar a temperatura ambiente durante lh. La mezcla se concentró y el residuo se secó durante la noche in vacuo para proporcionar el ácido (2R,3 S) -2-amino-l- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilpentan-l-ona trifluoroacético como un aceite café ligero .
Etapa 3: Ejemplo 633 A una solución de ácido 2 R, 3S ) -2 -amino- 1 - ( ( S ) -4 - ( 4 -clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin- 1-il) -3 -met ilpentan-l-ona trifluoroacét ico (35 mg, 0.1 mmol) en diclorometano (0.5 mL) se agregó DIPEA (44 yL, 0.25 mmol) y cloruro de 4-clorobenzoilo (26 mg, 0.15 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5h y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 633 (14 mg, 29% de rendimiento) . EM encontrado 491.2 (M+H) .
EJEMPLO 634 4-Cloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi dimetilpiperidin-l-il) -4-ciano-l-oxobutan-2 -il ) benzamida A una solución de (R) -4-amino-5- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -5-oxopentanamida (25 mg, 0.068 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregó DIPEA (30 yL, 0.17 mmoL) y cloruro de 4-clorobenzoilo (17 mg, 0.1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el ejemplo 634 (15 mg, 45% de rendimiento) . EM encontrado 488.2 (M+) .
EJEMPLO 635 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3- (2- (dimetilamino) acetamido) benzamida A una solución de ácido 2- ( dimet ilamino ) acético (6.2 mg, 0.06 mmol) en DMF (0.5 mL), se agregó HOBt (8.1 mg, 0.06 mmol), EDC (12 mg, 0.06 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1H, luego se agregó 3-amino-N- ( (R) -1- ( (S)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimet ilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) benzamida (25 mg, 0.055 mmol) . La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 2h y se purificó por medio de CLAR preparativa para dar el ejemplo 635 (16 mg, 54% de rendimiento) . EM encontrado 543.3 (M+) .
EJEMPLOS 636? y 636B (S) -1- ( (R) -2 - (3-aminobenzamido) -3 -metilbutanoil ) -4- (4- clorofenil) -3 , 3-dimetilpiperidin-4-il carbamato y N- ((R)-l-((S)-4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3- ureidobenzamida A una solución de 3-amino-N- ( (R) -1- ( (S) - 4 - ( 4 - clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimet i Ipiperidin- 1 - i 1 ) - 3- metil-l-oxobutan-2-il ) benzamida (23 mg, 0.05 mmol) en HOAc (0.5 mL), se agregó NaOCN (4 mg, 6 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3h luego se concentró. El residuo se agregó NaHC03 ac. y se extrajo en EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de CLAR para dar el ejemplo 636A (6 mg) , EM encontrado 501.2 (M+H) y Ejemplo 636B (4 mg) E encontrado 500.3 (M+) .
EJEMPLO 637 (R) -N- (1- (4- (4-Clorofenil) -4-cianopiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) benzamida Etapa 1: 1- (2-amino-3-metilbutanoil) -4- (4-clorofenil)piperidin-4-carbox±lato de (R) -metilo, Sal TFA A una solución de ácido (S) -3- ( tert-butoxicarbonilamino) -4-metilpentanoico (279 mg, 1.21 mmol) en CHC13 (5 mL) se agregó EDC (231 mg, 1.205 mmol), HOBt (0.219 mL, 1.21 mmol) y 4- (4-clorofenil) piperidin-4-carboxilato de metilo (279 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se apagó con NaHC03 ac. y se extrajo por CH2CI2. Los extractos orgánicos se lavaron con 0.5N HC1, salmuera, luego se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en CH2C12 (3 mL) y TFA (ImL) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3h y se concentró para dar 1- (2-amino-3-metilbutanoil) -4- (4- clorofenil ) piperidin-4-carboxilato de (R) -metilo, Sal TFA (432 mg, 0.960 mmol, 88 % de rendimiento) .
Etapa 2: 1- (2-benzamido-3-metilbutanoil) -4- (4-clorofenil) piperidin-4-carboxilato de (R) -metilo A una solución de 1- (2-amino-3-metilbutanoil) -4- (4-clorofenil ) piperidin-4-carboxilato de (R) -metilo (396 mg, 1.123 mmol) y cloruro de benzoilo (0.139 mi, 1.2 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.401 mL, 2.3 mmol). La mezcla se agitó durante lh a temperatura ambiente. La reacción se apagó con NaHC03 (ac), se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na2S0 y se concentró. El residuo se purificó por medio de una columna de cromatografía (20% EtO Ac/heptano) para dar 1- ( 2-benzamido-3-metilbutanoil ) -4- (4-clorofenil) piperidin-4-carboxilato de (R) -metilo (467 mg, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo .
Etapa 3 : A una solución de 1- ( 2-benzamido-3-metilbutanoil ) -4- (4-clorofenil ) piperidin-4-carboxilato de (R) -metilo (467 mg, 0.99 mmol) en THF (5 mL) se agregó NaOH ac. (625 mg, 2.5 mmol, 10%). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4h. La reacción se apagó con HC1 (2N) hasta pH = 3, se extrajo en EtOAc luego se secó sobre Na2S04 para dar el producto deseado (451 mg, 96% de rendimiento) como un sólido amarillo .
Etapa 4 : A una solución del producto de la Etapa 3 (20 mg, 0.045 mmol) en DMF (200 L) , se agregó EDC (7.71 mg, 0.050 mmol) y HOBt (6.71 mg, 0.050 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5h y NH4OH ac. (100 yL) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5h, se apagó con agua (2 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 0.5h y se filtró y se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (10 mg, 0.023 mmol, 50.1 % de rendimiento).
Etapa 5: Ejemplo 637 A una solución del producto de la Etapa 4 (30 mg, 0.068 mmol) y piridina (11 yL, 0.136 mmol) en THF (4 mL) a 0, se agregó anhídrido 2 , 2 , 2-trifluoroacético (0.014 mL, 0.102 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante 2h. La reacción se apagó con NaHC03, se extrajo en EtOAc . Los extractos orgánicos se lavaron salmuera, se concentraron, y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el ejemplo 637 (19 mg, 0.045 mmol, 66.0 % de rendimiento). EM encontrado 424.3 (M+) .
EJEMPLO 638 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -2-etoxiacetamida Al etanol (2 mL) , se agregó hidruro de sodio (14.4 mg, 0.36 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla luego se agregó 2-cloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) acetamida (30 mg, 0.072 mmol) y luego se calentó a 120°C durante 30 min. La reacción se concentró y se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 638 (18 mg, 59% de rendimiento). EM encontrado 425.2 (M+) .
EJEMPLO 639 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -2- (1H-pirazol-l-il) acetamida A una solución de 2-cloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) acetamida (30 mg, 0.072 mmol) y lH-pirazol (50 i ) en acetonitrilo (1 mL) , se agregó K2C03 (13.8 mg, 0.1 mmol) . La reacción se calentó a 120°C durante 1H, se filtró, y se purificó por CLAR preparativa para dar el ejemplo 639 (12 mg, 38% de rendimiento). EM encontrado 447.2 (M+) EJEMPLO 640 2-Acetamido-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) acetamida A una mezcla de ácido 2-acetamidoacético (7.55 mg, 0.064 mmol) en DMF (500 L) , se agregó HOBt (8.71 mg, 0.064 mmol) y EDCI (12.38 mg, 0.064 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5h, se agregó clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona (22 mg, 0.059 mmol) y DIPEA (11.21 L, 0.064 mmol), luego se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La reacción se purificó por CLAR preparativa para dar el ejemplo 640 (19 mg, 0.043 mmol, 74.0 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado 438.3 (M+) .
EJEMPLO 641 5- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -1H-pirazole-3-carboxilato de Etilo Etapa 1: N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) formamida A una solución de clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona (111 mg, 0.296 mmol) , 2-cloro-4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazina (57.1 mg, 0.325 mmol), ácido fórmico (0.012 mL, 0.325 mmol) y NMM (0.068 mL, 0.62 mmol) CH2C12 (10 mL) , se agregó DMAP (3.61 mg, . 0.03 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3h. La reacción se filtró y el filtrado se lavó con Na2C03, 0.5N HC1, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar N- ( (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il)formamida (76 mg, 0.207 mmol, 70.0 % de rendimiento).
Etapa 2: (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -2-isociano-3-metilbutan-l-ona A una mezcla de N- (( 2S ) -1- (( 4R) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilciclohexil ) -3-metil-l-oxobutan-2-il) formamida (109 mg, 0.298 mmol) y TEA (0.208 mL, 1.490 mmol) en CH2C12 (5 mL) se agregó POCl3 (0.027 mL, 0.298 mmol) a 0o bajo N2. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 3h. La mezcla se apagó con NaHC03 (ac. ) , se extrajo en CH2C12, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo crudo se purificó por medio de columna de cromatografía (CH2C12) para dar (2S) -1- ( (4R) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilciclohexil ) -2-isociano-3-metilbutan-l-ona (85 mg, 0.244 mmol, 82 % de rendimiento) como un aceite amarillo ligero .
Etapa 3: Ejemplo 641 A una mezcla de ( 2 S ) - 1- ( ( 4 R ) - 4 - ( 4 -clorofeni 1 ) -4 -hidroxi-3, 3- dimetilciclohexil) -2-isociano-3-metilbutan-1-ona (90 mg, 0.26 mmol) y 2- ( 3-bromo-l-etoxi-l-oxopropan-2-ilideno) hidrazinacarboxilato de (Z)-tert-butilo (80 mg, 0.26 mmol) en CH2C12 (10 mL) , se agregó carbonato de sodio (137 mg, 1.29 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La reacción se apagó con agua, se extrajo en CH2C12 y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El producto se disolvió en CH2C12 (2 mL) y luego TEA (0.5 mL) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h, se concentró y se purificó por medio de CLAR preparativa para dar el ejemplo 641 (6 mg, 0.013 mmol, 4.87 % de rendimiento) un sólido amarillo. EM encontrado 477.2 (M+) .
EJEMPLO 642 (R) -2- (4- ( (lH-pirazol-l-il)metil) tiazol-2-ilamino) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona A una solución de (R) -2- (4- (clorometil) tiazol-2-i lamino) -l-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimet ilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona (18 mg, 0.04 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se agregó lH-pirazol (5.21 mg, 0.08 mmol) y carbonato de potasio (10.6 mg, 0.08 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C durante 1.5h luego se enfria. La reacción cruda se purificó por medio de CLAR preparativa para dar el ejemplo 642 (9 mg, 0.018 mmol, 46.9 % de rendimiento) como un sólido amarillo. EM encontrado 502.2 (M+) .
EJEMPLO 643 ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -2-oxoetansulfónico Una mezcla de 2-cloro-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il)acetamida (40 mg, 0.096 mmol) y sulfito de sodio (60.7 mg, 0.482 mmol) en EtOH y agua se calentó a 120c durante lh. La mezcla se filtró, se concentró. Se purificó por medio de CLAR preparativa para dar el ejemplo 643 (26 mg, 0.056 mmol, 58.6 % de rendimiento). EM encontrado 461.2 (M+) .
EJEMPLO 644 A una mezcla de 6-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2- il) picolinamida (18 mg, 0.039 mmol) y DI PEA (10.23 yL, 0.059 mmol) en CH2CI2 (1 mL) se agregó anhídrido metansulfónico (10.25 mg, 0.059 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3h. La mezcla se concentró y se purificó por CLAR preparativa para dar el ejemplo 644 (6 mg, 0.011 mmol, 28.5 % de rendimiento) como una sal TFA. EM encontrado 537.2 (M+) .
EJEMPLO 645 3- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) -3-oxopropilcarbamato de Metilo A una mezcla de 3-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il)propanamida (20 mg, 0.049 mmol) y DIPEA (0.021 mL, 0.122 mmol) en CH2C12 (1 mL) , se agregó carbonocloridato de metilo (6.9 mg, 0.073 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h, se concentró, y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 645 (15 mg, 0.032 mmol, 65.7 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado 468.2 (M+H) .
EJEMPLO 646 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) -3- (3-isopropilureido) propanamida una mezcla de 3-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) propanamida (20 mg, 0.049 mmol) y DIPEA (0.021 mi, 0.122 mmol) en CH2C12 (1.5 mi), se agregó 2-isocianatopropano (2.076 mg, 0.024 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h y luego se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 646 (21 mg, 0.042 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM encontrado 495.3 (M+) .
EJEMPLO 647 2- (lH-benzo [d] imidazol-2-ilamino) -N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) acetamida , TFA A una mezcla de 2-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimet ilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) acetamida, TFA (30 mg, 0.059 mmol) y 2-bromo-lH-benzo [d] imidazol (11.6 mg, 0.07 mmol) en MeOH (1 mL) , se agregó DIPEA (0.011 mL, 0.07 mmol) . La mezcla se calentó a 150°C durante 1H, se enfrió y se concentró. El residuo crudo se purificó por medio de CLAR preparativa para dar el Ejemplo 647 (12 mg, 0.023 mmol, 39.8 % de rendimiento) como un sólido blanco opaco. EM encontrado 512.3 (M+) .
EJEMPLO 648 N- (2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobu an-2-ilamino) oxoe il) ciclopentanocarboxamida El ácido Ciclopentacarboxilico (7.61 mg, 0.067 mmol), HOBt (9.01 mg, 0.067 mmol) y EDCI (12.80 mg, 0.067 mmol) se disolvieron en DMF (0.3 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5h, luego se agregó 2-amino-N- ( (R)-l-( (S)-4-(4-clorofenil) -4 -hidroxi-3 , 3- dimetilpiperidin-l-il ) -3-met il-l-oxobutan-2-il ) acetamida, TFA (34 mg, 0.067 mmol) y DI PEA (0.014 mi, 0.080 mmol) . La mezcla se agitó durante 2h, se concentró, y se purificó por medio de CLAR preparativa para dar el Ejemplo 648 (9 mg, 0.018 mmol, 27.4 % de rendimiento) . E encontrado 492.2 (M+) .
EJEMPLO 649 ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) tiazol-5-carboxilico A una solución de 2- ( ( R ) -1 - ( ( S ) - 4 - ( 4 -clorofeni 1 ) -4 -hidroxi-3, 3-dimet ilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) tiazol-5-carboxilato de metilo (65 mg, 0.135 mmol) en THF (1 mL) y MeOH (1 mL) se agregó hidróxido de sodio (108 mg, 0.271 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego neutralizó con 1 N HC1. Los sólidos resultantes se filtraron y se enjuagaron con agua para dar el ejemplo 649 (60 mg, 0.129 mmol, 95 % de rendimiento) . EM encontrado 466.2 (M+) .
EJEMPLO 650 2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-me il-l-oxobutan-2-ilainino) -N-isopropiltiazol-5-carboxamida El ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-ilamino) tiazol-5-carboxílico (20 mg, 0.043 mmol) , HOBt (5.80 mg, 0.043 mmol) y EDCI (10.71 mg, 0.056 mmol) se disolvieron en CH2C12 (0.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5h y se agregó iso-propilamina (3.04 mg, 0.052 mmol) y DIPEA (9.70 L, 0.056 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1H, se concentró, y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 650 (12 mg, 0.024 mmol, 55.1% de rendimiento) como un sólido blanco opaco. EM encontrado 507.2 (M+) .
EJEMPLO 651 N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il) -3-ine il-l-oxobutan-2-il) -2- (ciclopentanocarboxamido) oxazol-4-carboxamida Etapa 1: 2-aminooxazol-4-carboxilato de sodio A una solución de 2-aminooxazol-4-carboxilato de etilo (1.56 g, 9.99 mmol) en THF (4 mL) y MeOH (4 mL) , se agregó solución de hidróxido de sodio ac. (8.0 g, 20 mmol, 10%). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h luego se apagó con 4N HC1 hasta pH=3. La solución acuosa se concentró para dar un sólido amarillo como una mezcla de ácido y sales. La mezcla se lavó con EtOAc y MeOH, y el filtrado se colectó y se concentró para dar 2-aminooxazol-4-carboxilato de sodio como un sólido amarillo.
Etapa 2 : 2-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) oxazol-4-caxboxamida El 2-aminooxazol-4-carboxilato de sodio (75 mg, 0.500 mmol), HOBt (67.5 mg, 0.500 mmol) y EDCI (96 mg, 0.500 mmol) se disolvieron en DMF (0.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5h, luego se agregó clorohidrato de (R) -2-amino-l- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metilbutan-l-ona (188 mg, 0.500 mmol) y además se agitó durante 2h. La reacción se apagó con agua y se agitó a temperatura ambiente durante 2h. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con agua para dar 2-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il ) -3-metil-l-oxobutan-2-il ) oxazol-4-carboxamida ( 169 mg, 0.376 mmol, 75 % de rendimiento) .
Etapa 3: Ejemplo 651 A una solución de 2-amino-N- ( (R) -1- ( (S) -4- ( 4-clorofenil ) -4-hidroxi-3, 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2-il) oxazol-4-carboxamida (20 mg, 0.045 mmol) y DIPEA (7.75 yL, 0.045 mmol) en CH2CI2 (1 mL) se agregó cloruro de ciclopentanocarbonilo (11.8 mg, 0.09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el Ejemplo 651 (9 mg, 0.017 mmol, 37.1 % de rendimiento). E encontrado 545.2 (M+) . Los siguientes ejemplos como se describen en la tabla 21, se prepararon en maneras similares como se describe para la preparación de los ejemplos descritos arriba. Los ejemplos que contienen un grupo funcional de ácido carboxilico se prepararon para los ásteres correspondientes siguiendo los procedimiento de la base alacalina estándar para una de las personas de habilidad ordinaria en el arte.
Tabla 21 Ejemplo CLEM (M ) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)+ general de la preparación 662 393.1 75 663 458.9 327 Cl qulral 664 432.9 327 665 495.2 513 666 439.3 513 Ejemplo CLEM (M ) para el método Ejemplo Estructura o (M+H) ' general de la preparación 677 534.1 514 678 523.4 519 679 498.3 520 680 537.2 520 681 499.2 520 Ejemplo CLEM (Mf) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)+ general de la preparación 697 452.3 527 ? ? 698 478.2 527 699 492.2 527 700 472.1 327 ci iuiral 701 525.3 527 0 Ejemplo CLEM (?') para el método Ejemplo Estructura o (?+?)' general de la preparación 770 628.3 629 771 514.3 629 772 586.3 630 773 526.7 629 774 528.3 629 775 558.26 630 Ejemplo CLEM (MÓ para el método Ejemplo Estructura o (?+? )' general de la preparación 776 558.3 630 777 572.3 630 778 500.3 629 779 461.3 327 780 529.4 626 781 528.4 623 Ejemplo CLEM (M+) para el método Ejemplo Estructura o ( +H)+ general de la preparación 858 561 530 859 477.4 327 860 477.39 327 861 516.33 530 862 449.43 327 863 491.32 327 Ejemplo CLEM (ivf ) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)+ general de la preparación 870 440.34 530 871 454.35 530 872 423.36 327 873 465.25 327 874 489.28 327 875 475.23 327 Ejemplo CLEM (M!) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)1 general de la preparación 876 437.27 327 877 479.16 327 878 503.22 327 879 407.18 327 880 460.24 327 881 489.21 327 Ejemplo CLEM (?') para el método Ejemplo Estructura o (M+H)+ general de la preparación 912 577.28 327 913 563.27 327 914 453.26 327 915 453.29 327 916 536.36 327 917 441.25 Preparación C Ejemplo CLEM (M+) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)+ general de la preparación 918 646.39 327 919 .436.29 535, Etapa 2 920 546.36 535, Etapa 2 921 572.37 327 922 433.27 327 o 923 499.23 327 Ejemplo CLEM (M ) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)4 general de la preparación 936 550.37 535, Etapa 1 937 550.38 535, Etapa 1 938 525.24 327 939 450.26 535, Etapa 2 940 515.28 537, Etapa 1 941 550.37 535, Etapa 1 Ejemplo CLEM (M+) para el método Ejemplo Estructura o (M+H ) ' general de la preparación 942 550.39 535, Etapa 1 943 492.31 537, Etapa 1 944 492.32 537, Etapa 1 945 450.29 535, Etapa 2 946 492.29 537, Etapa 1 947 492.28 537, Etapa 1 Ejemplo CLEM (Nf) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)+ general de la preparación 966 492.4 535, Etapa 3 967 550.44 535, Etapa 1 968 519.36 327 969 450.43 535, Etapa 2 970 503.31 327 971 492.39 535, Etapa 3 Ejemplo CLEM (M ) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)+ general de la preparación 972 492.36 327 973 550.45 535, Etapa 1 974 550.42 552 975 522.39 546, Etapa 1 -A 976 450.39 552, Etapa 2 977 422.32 546, Etapa 2 Ejemplo CLEM (?') para el método Ejemplo Estructura o (M+H)+ general de la preparación 990 480.38 536 991 452.33 536 clsi i o 992 452.34 536 993 489.35 536 994 480.44 536 995 480.44 536 Ejemplo CLEM (M÷) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)+ general de la preparación 1187 549.30 1188 533.33 1189 535.30 1190 549.29 1191 549.29 1192 485.41 Ejemplo CLEM (NT) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)+ general de la preparación Cf . fuiral 1217 537.47 1218 553.44 1219 533.52 1220 553.43 o quiral 1221 576.48 1222 537.46 Ejemplo CLEM (Ivf ) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)' general de la preparación 1241 562.44 1242 632.37 1243 644.39 1244 644.43 1245 641.42 1246 640.41 Ejemplo CLEM (lvf) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)1" general de la preparación 1253 640.43 1254 640.44 1255 627. 1 1256 681.44 1257 41 1.38 1258 445.43 Ejemplo CLEM (Nf ) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)' general de la preparación 1295 540.36 1296 506.42 1297 492.41 1298 520.41 1299 521.41 \ 1300 508.37 Ejemplo CLEM (M+) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)' general de la preparación 1301 516.38 1302 522.40 1303 507.34 1304 535.38 1305 549.43 1306 585.36 Ejemplo CLEM (M4) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)+ general de la preparación 1307 535.42 1308 546.36 1309 507.45 / 1310 556.42 131 1 555.39 1312 521.42 Ejemplo CLEM (M1) para el método Ejemplo Estructura o (M+H) general de la preparación 1337 438.44 Cl _ quiral 1338 453.40 Cl quiral 1339 453.44 Cl quiral 1340 436.40 1341 486.41 1342 450.42 Ejemplo CLEM (M+) para el método Ejemplo Estructura o (M+H)1 general de la preparación 1354 410.37 1355 452.37 439.2 1356 429.3 1357 488.3 1358 473.2 1359 1 Ejemplo CLEM (M+) para el método Ejemplo Estructura o (M+H) general de la preparación 440.2 1360 487.3 1361 460.2 1362 Se nota que los ejemplos precedentes, aunque ilustrativos de la presente invención, no están en orden secuencial y algunos números de ejemplos pueden perderse.
UTILIDAD En general, los compuestos de la presente invención, tales como los compuestos particulares descritos en los ejemplos precedentes, se muestran que son moduladores de la actividad del receptor de quimiocina a concentraciones equivalentes a o más potencialmente que, 20 µ , preferiblemente 10 µ?, más preferiblemente 5 µ?. Al exhibir la actividad en estas concentraciones, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades humanas asociadas con las quimiocinas y sus receptores cognados. La potencia puede calcularse y expresarse ya sea como constantes de inhibición (valores Ki) o como valores IC50, y se refiere a actividad medida empleaando los sistemas de ensayo descritos a continuación .
Antagonismo del enlace MCP-la a las células THP-1 humanas (Yoshimura et al., J. Immunol . 1990, 145, 292) Los compuestos de la presente invención tienen la actividad en el antagonismo de enlazar el ???-a a las células THP-1 humanas descritas en la presente. Se tratan placas con filtros Millipore ( #MABVN1250 ) con 100 µ? de solución amortiguadora de enlace (albúmina de suero de bovino al 0.5%, solución amortiguadora 20 mM HEPES y cloruro de magnesio 5mM en medio RPMI 1640) durante treinta minutos a temperatura ambiente. Para medir el enlace, 50µ1 de solución amortiguadora de enlace con o sin un compuesto de concentración conocida se combinan con 50µ1 de MCP-1 humano etiquetado con -I (para dar una concentración final de radioligando 50pM) y 50µ1 de solución amortiguadora de enlace que contiene 5xl05 células. Las células usadas para tales ensayos de enlace pueden incluir la linea celular THP-1, la cual expresa el receptor CCR1 endógeno o las células mononucleares de sangre periférica humana aisladas por centrifugación con gradiente Ficoll-Hypaque , o monocitos humanos (Weiner et al., J. Immunol. Methods. 1980, 36, 89). La mezcla de compuesto, células y radioligando se incuba a temperatura ambiente por treinta minutos. Se colocan las placas en un múltiple a vacio, se aplica vacio, y las placas se lavan tres veces con solución amortiguadora de enlace que contiene 0.5M NaCl . La cubierta plástica se retira de la placa, se deja secar la placa al aire, se perforan los pozos y se cuentan. El porcentaje de inhibición de enlace se calcula usando las cuentas totales obtenidas en ausencia de cualquier compuesto en competencia y el enlace de respaldo determinado por la adición de 100 nM MCP-la en lugar del compuesto de prueba.
Antagonismo del MCP-la inducido por el influjo de calcio (Sullivan et al. Methods Mol. Biol . , 114, 125-133 (1999) Los compuestos de la presente invención tienen la actividad en el antagonismo del MIP-?a inducido por el ensayo de influjo de calcio como se describe en la presente. Se mide la movilización de calcio usando un colorante indicador de Ca2+ fluorescente, Fluo-3. Las células usadas pueden incluir lineas celulares que expresan el receptor CCRI1 endógeno tal como las células onoMac-6 y THP-1, o monolitos humanos recientemente obtenidos aislados como se describe por Weiner et al., J. Immunol . Methods, 36, 89-97 (1980). Las células se incubaron a 8 x 105 células/ml en solución salina amortiguadora de fosfato que contiene 0.1% de albúmina de suero de bovino, 20mM de solución amortiguadora HEPES, glucosa 5 mM, 1% de suero de bovino fetal, 4 µ? de fluo-3 AM y 2.5 mM probenecida durante 60 minutos a 37 °C. Después de lavado res veces en solución amortiguadora salina de fosfato que contiene 0.1% de albúmina de suero de bovino, HEPES 20 mM, glucosa 5 mM y prebenecida 2.5 mM, las células se vuelven a suspender en solución salina amortiguadora de fosfato que contiene albúmina de suero de bovino 0.5%, HEPES 20 mM y probenecida 2.5 mM a una concentración final de 2-4 X 106 células/ml. Las células se colocan en placas en microplacas de pared negra de 96 pozos ( ???µ?/pozos) y se centrifugan las placas a 200 x g por 5 minutos. Se agregan concentraciones diversas de compuesto a los pozos (50 µ?/pozos) y después de 5 minutos se agregan 50µ1/???? de MIP-la para dar una concentración final de ????. Se presenta una movilización de calcio inmediatamente después de la adición del ligando y se detecta usando un lector de placa formadora de imágenes fluorescentes, utilizando un láser de argón (488 nM) . La fluorescencia asociada con la célula se mide durante 3 minutos, (cada segundo durante los primeros 90 segundos y cada 10 segundos durante los siguientes 90 segundos) . Se generan los datos como unidades de fluorescencia arbitraria y el cambio en la fluorescencia para cada pozo se determina como un diferencial máximo-mínimo. La inhibición dependiente del compuesto se calcula con relación a la respuesta de MIP- la solamente.
Antagonismo de MCP-la inducido por la quimo axis de las células THP-1 Los compuestos de la presente invención tienen la actividad en el antagonismo del ???-a inducido por el ensayo de quimiotaxis de las células THP-1 descritas en la presente.
Las placas del sistema insertado de 96 multipozos BD Falcon HTX Fluoroblok (8 micron, catálogo #351164) se calientan en un incubador a 37°C. Después de la centrifugación, las células THP-1 (1.5 x 107 células por placa) se resuspendieron en 1 mL del medio RPMI 1640 (sin rojo fenol) . 5 µ? de 1 mg/ml de calceina-AM (Catálogo de sonda moleculares #C-3100) se agregan a la suspensión celular. Después mezclarse suavemente, las células se incubaron a 37 °C durante 30 minutos. 14 mL de RPMI 1640 (con 0.1% de BSA) se agregaron y las células se centrifugaron a 1300 rpm durante 5 minutos. El peletizado se resuspendió en 7.5 mi de RPMI pre-calentado (con 0.1% BSA). Una solución 20 nM de ???-?a humano también se calienta a 37 °C. Los compuestos se diluyeron en RPMI 1640 para dar las concentraciones dos veces a los valores finales. La suspensión de la células THP-1 y la solución 20 nM ???-?a se mezclaron 1:1 en tubos de polipropileno con RPMI pre-calentado con o sin una dilución de los compuestos de prueba. Estas mezclas se calentaron en un tubo más caliente a 37°C. 50 µ? de la suspensión celular + compuesto se agregaron de los pozos insertados. 225 µ? de ??-?a + compuesto se agregaron a los reservorios inferiores del Fluoroblok BD-Falcon. La placa Fluoroblok se coloca en una incubadora a 37 °C, se incuba durante 60 minutos y se lee en un lector de placas multi-pozo de fluorescencia Cytofluor II (PerSeptive Biosystems, Inc.) bajo la configuración instrumental de la longitud de onda de excitación a 485 nm y detección de longitud de onda a 530 nm. Los datos se generaron como unidades de fluorescencia arbitrarias y el cambio en la fluorescencia para cada pozo se determina como la diferencia de re'agrupamiento máximo. La inhibición dependiente del compuesto se calcula relativamente a las respuestas del MIP- la solo. Los receptores de quimiocina de mamífero proporcionan un objetivo para interferir con o promover la función de células inmunes en un mamífero, tal como un humano. Los compuestos que inhiben o promueven la función del receptor de quimiocina son particularmente útiles para la modulación de la función de células inmunes para propósitos terapéuticos. De esta manera, la presente invención se dirige a compuestos que son útiles en la prevención y/o tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas, e inmunoreguladoras , incluyendo enfermedades alérgicas y asma, infección por microbios patogénicos (los cuales, por definición, incluyen virus) así como patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la ateroesclerosis . Por ejemplo, un compuesto actual que inhibe una o más funciones de un receptor de quimiocina mamífero (por ejemplo, un receptor humano de quimiocina) se puede administrar para inhibir (esto es, reducir o evitar) la inflamación o enfermedad infecciosa. Como resultado, uno o más procesos inflamatorios, tales como la migración de leucocitos, adhesión, quimiotaxis, exocitosis, (por ejemplo, de enzimas, histaminas) o liberación del mediador inflamatorio, se inhibe . Similarmente, un compuesto actual que promueve una o más funciones del receptor mamífero de quimiocinas (por ejemplo, una quimiocina humana) cuando se administra para estimular (inducir o mejorar) una respuesta inmune o inflamatoria, tal como la migración de leucocitos, adhesión, quimiotaxis, exocitosis, (por ejemplo, de enzimas, histaminas) o liberación del mediador inflamatorio, resultan en la estimulación benéfica de los procesos inflamatorios. Por ejemplo, los eosinófilos se pueden reclutar para combatir infecciones de parásitos. Además, el tratamiento de las enfermedades alérgicas y autoinmunes inflamatorias antes mencionadas, puede también contemplarse por un compuesto actual que promueve una o más funciones del receptor mamífero de quimiocinas si se contempla a la administración de compuesto suficiente para provocar la pérdida de la expresión del receptor en células a través de la inducción de la internalización del receptor de quimiocinas, o el suministro de un compuesto en una forma que resulte en la dirección equivocada de la migración de células. Además de los primates, tales como los humanos, se puede tratar una diversidad de otros mamíferos de conformidad con el método de la presente invención. Por ejemplo, mamíferos que incluyen pero no se limitan a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de indias, ratas u otros bovinos, especies ovinas, equinas, caninas, felinas, roedores o murinos, se pueden tratar. Sin embargo, el método también se puede practicar en otras especies tales como especies de aves. El sujeto tratado en los métodos anteriores es un mamífero, macho o hembra, en quien la modulación de la actividad del receptor de quimiocinas se desea. La "modulación" como se usa en la presente, pretende antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial . Las enfermedades o condiciones del humano u otra especie que se pueden tratar con los inhibidores de la función del receptor de quimiocinas, incluyen, pero no se limitan a: enfermedades y condiciones inflamatorias o alérgicas, incluyendo enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad de pulmón, neumonitis de hipersensibilidad, celulitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Well) , neumonía eosinofílica (por ejemplo, síndrome Loeffler, neumonía eosinofílica crónica) , fascitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Shulman) , hipersensibilidad de tipo retrasado, enfermedades del pulmón intersticial (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociado con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis ) ; anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a penicilina, cefalosporinas ) , síndrome de mialgia- eosinofilia debido a la ingestión de triptofano contaminado, alergias a picaduras de insectos; enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de comienzo juvenil; glomerulonefritis , tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet, rechazo de injerto (por ejemplo, en transplantes), incluyen rechazo de aloinjertos o enfermedad de injerto contra hospedero; enfermedades inflamatorias del intestino, tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerante, espondiloantropatias ; escleroderma ; psoriasis (incluyendo psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatoria tal como en dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrotizante, cutánea, e hipersensibilidad) ; miositis eosinofilica , fasciitis eosinofilica, cánceres con infiltración de leucocitos de la piel u órganos. Otras enfermedades o condiciones en las cuales las respuestas inflamatorias indeseables se van a inhibir y pueden tratarse, incluyen, pero no se limitan a, lesión por reperfusión, ateroesclerosis , ciertas malignidades hematológicas , toxicidad inducida por citocinas (por ejemplo, choque séptico, choque endotóxico) , polimiositis , dermatomiositis . Las enfermedades o condiciones infecciosas del humano o de otras especies que se pueden tratar con inhibidores de la función del receptor de quimiocina, incluyen, pero no se limitan a, VIH. Las enfermedades o condiciones de humanos u otras especies que se pueden tratar con promotores de la función del receptor de quimiocinas incluyen, pero no se limitan a, inmunodepresión, tal como aquella en individuos con síndrome de inmunodeficiencia tal como el SIDA u otras infecciones virales, individuos que se someten a terapia de radiación, quimioterapia, terapia para enfermedad autoinmune o terapia de fármacos (por ejemplo, terapia de corticosteroides ) , que provoca la inmunosupresión, inmunosupresión debido a la deficiencia congénita en la función del receptor u otras causas; y enfermedades infecciosas tales como enfermedades de parásitos que incluyen, pero no se limitan a infecciones por helmintos, tal como nemátodos (gusanos redondos) (Trichuriasis, Enterobiasis , Ascariasis, Gusano de gancho, Strongiloidiasis, Triquinosis, filariasis) ; tremátodos, (gusanos planos) , (Schistosomiasis, Clonorchiasis) , céstodos (gusanos truncos) , ( Echinococcosis , Taeniasis sagiata, Cysticercosis ) ; gusanos viscerales, migrañas por larvas viscerales (por ejemplo, Toxocara) , gastroenteritis eosinofílica (por ejemplo, especies Anisaki, Phocanema) , migrañas de larva cutánea (Anilostona braziliense, Ancilostoma caninum) . Los compuestos de la presente invención son, de esta manera, útiles en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias infecciosas e inumunoreguladoras . Además, el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, alérgicas y autoinmunes antes mencionadas, también se puede contemplar para los promotores de la función del receptor de quimiocinas, si se contempla la administración de un compuesto suficiente para provocar la pérdida de la expresión del receptor en las células a través de la inducción de la internalización del receptor de quimiocina o la administración de un compuesto en una forma que resulte en una mala dirección de la migración de células.
En otro aspecto, la invención actual se puede usar para evaluar los agonistas o antagonistas específicos supuestos de un receptor acoplado a la proteína G. La presente invención se dirige al uso de estos compuestos en la preparación y ejecución de ensayos de separación por exclusión para compuestos que modulan la actividad de los receptores de quimiocinas. Adicionalmente, los compuestos de esta invención son útiles en establecer o determinar el sitio de enlace de otros compuestos a los receptores de quimiocina, por ejemplo, por la inhibición competitiva o como una referencia del ensayo para compartir su actividad conocida a un compuesto con una actividad desconocida. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden usar para probar su efectividad.
Específicamente, tales compuestos se pueden suministrar en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que involucre las enfermedades antes mencionadas. Los compuestos de la invención actual también son útiles para la evaluación de moduladores específicos supuestos de los receptores de quimiocinas. Además, se pueden utilizar compuestos de esta invención para examinar la especificidad de los receptores acoplados a la proteína G, que no se piensa que sean receptores de quimiocinas, ya sea que sirvan como ejemplos de compuestos que no se enlazan o como variantes estructurales de tales de compuestos activos en estos receptores que puedan ayudar a definir los sitios específicos de interacción. Los compuestos descritos en la presente son útiles para tratar o prevenir trastornos seleccionados de artritis reumatoides, osteoartritis , choque séptico, ateroesclerosis , aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión postisquémica, malaria, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo de injerto, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias de la piel, esclerosis múltiple, daño por radiación, lesión alveolar hiperóxica, VIH, demencia por VIH, diabetes mellitus no dependiente de insulina, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, fibrosis pulmonar idiopática, penfigoide buloso, infecciones de parásitos helmínticos, colitis alérgica, eczema, conjuntivitis, transplante, eosinofilia familiar, celulitis eosinofilica , neumonías eosinofílicas , fasciitis eosinofílica , gastroenteritis eosinofilica, eosinofilia inducida por fármacos, fibrosis cística, síndrome de Churg-Strauss , linfoma, enfermedad de Hodgkin, carcinoma colónico, síndrome de Felty, sarcoidosis, uveitis, Alzheimer glomerulonefritis , y lupus eritematoso sistémico. En otro aspecto, los compuestos se usan para tratar o prevenir trastornos inflamatorios seleccionados de artritis reumatoide, osteoartirtis , ateroesclerosis , aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias de la piel . En otro aspecto, los compuestos se usan para tratar o prevenir trastornos inflamatorios seleccionados de artritis reumatoide, osteoartritis, ateroesclerosis, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, y esclerosis múltiple . La terapia combinada para prevenir y tratar trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunoreguladoras que incluyen enfermedades alérgicas y asma, asi como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis , y aquellas patologías antes señaladas, se ilustran por la combinación de los compuestos de esta invención y otros compuestos que se conocen para tales utilidades. Por ejemplo, en el tratamiento o prevención de inflamación, los compuestos actuales se pueden usar en conjunto con un agente analgésico o anti-inflamatorio tal como un agonista opiáceo, un inhibidor de lipoxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa 2, un inhibidor de interlucina, tal como un inhibidor de interleucina 1, un inhibidor del factor de necrosis de tumor, un antagonista NMDA, un inhibidor del óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente inflamatorio no esferoidal, un inhibidor de fosfodiesterasa , o un agente anti-inflamatorio supresor de la citoquina, por ejemplo, con un compuesto tal como acetominofen, aspirina, codeina, fentainil, ibuprofeno, indometacina, cetorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esferoidal, sufentanil, sunlindac, interferón alfa y similares. Similarmente, los compuestos actuales se pueden administrar con un aliviador del dolor; un potenciador tal como la cafeína, un antagonista H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio, un descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina , seudofedrina , oximetazolina , efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levodesoxi-efedrina, un antitusivo tal como codeina hidrocodona, caramifen, carbetapentano, o dextrametorfano; un diurético; y un antihistaminico sedante o no sedante. Similarmente, los compuestos descritos en la presente se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o condiciones para las cuales son útiles el compuesto de la presente invención. Se pueden administrar tales otros fármacos por una ruta y en una cantidad comúnmente usadas por lo tanto, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, una composición farmacéutica que contiene tales otros fármacos además del compuesto de la presente invención se puede usar. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención. Los ejemplos de otros ingredientes activos que se pueden combinar con un compuesto de la presente invención, administrado separadamente o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a: (a) antagonistas de integrina tales como aquellos para selectina, ICAMs y VLA-4, (b) esferoides tal como beclometasona , metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona , (c) inmunodepresores tales como ciclosporina , tacrolimus, rapamicina y otros inmunodepresores del tipo FK-506: (d) antihistaminicos (antagonistas de la histamina Hl) tales como bromofeniramina, clorfeniramina , dexclorfeniramina, triprolidina , clemastina, difenhidramina, difenilpiralina , tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina , azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (e) antiasmáticos no esteroidales tales como agonistas b2 ( terbutalina, metaproterenol , fenoterol, isoetarina, albuteral, bitolterol, y pirbuteril), teofilina, cromolina sodio, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrieno ( zafirlucast , montelucast, pranlucast, iralucast, pobilucast, SKB-102, 203), inhibidores de la biosintesis leucotrieno (zileuton, BAY-1005) ; (f) agentes anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) tal como derivados del ácido propiónico, (alminoprofeno, benxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozino, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno ) derivados del ácido acético ( indometacina , acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxipinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetino, idometacina, y zomepiraco) , derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, y ácido tolfenámico) , derivados de ácido bifenilcarboxilico (diflunisal y flufenisal) oxicamos (isoxicam, piroxicam sudoxicam y tenoxican) , salicilatos (ácido acetil salicilico, sulfasalazina ) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mafebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona) ; (g) inhibidores de cicloxigenasa-2 (COX-2); (h) inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo IV (PDE-IV) ; (I) otros antagonistas de los receptores de quimiocinas ; (j) agentes reductores del colesterol tales como inhibidores de la HMG-COA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina , fluvastataina, atorvastatina, y otras estatinas), secuestrantes (cloestiramina y colestipol) , ácido nicotinico, derivados del ácido fenofibrico ( gemfibrozil , clofibrat, fenofibrato y benzafibrato) , y probucol; (k) agentes antidiabéticos tales como insulina, sulfonilureas , biguanidas (metformina) , inhibidores de a-glucosidasa (acarbosa) y glitazonas ( troglitazona y pioglitazona ) ; (1) preparaciones de interferones (interferón alfa-2a, interferón 2B, interferón alfa-N3, interferón beta-la, interferón beta-lb, interferón gamma-lb) ; (m) compuestos antivirales tales como efavirenz, nevirapina, indinavir, ganciclovir, lamivudina, famciclovir , y zalcitabina ; (o) otros compuestos tales como el ácido 5-aminosalicílico y profármacos del mismo, antimetabolitos tales como azatioprina y 6-mercaptopurina, y agentes quimioterapéuticos para el cáncer citotóxico. La relación en peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo se puede variar, y dependerá de las dosis efectivas de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis efectiva de cada uno. Asi, por ejemplo, cuando un compuesto se combina con un NSAID la relación en peso del compuesto de la presente invención al NSAID estará generalmente en un intervalo desde alrededor de 1000:1 hasta alrededor de 1:1000, o alternativamente desde alrededor de 200:1 hasta alrededor de 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos estarán generalmente dentro del rango arriba mencionado, pero en cada caso, se debe usar una dosis efectiva de cada ingrediente activo. Se administran los compuestos a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional mamífero, es efectivo para evitar o mejorar la condición de enfermedad tromboembólica o el avance de la enfermedad.
DOSIS Y FORMULACION Los compuestos de esta descripción se pueden administrar en forma de dosis orales tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación programada o liberación sostenida), pildoras, polvos, gránulos, elixires, pinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También se pueden administrar en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal , subcutánea, o intramuscular, todas formas de dosis unitarias bien conocidas para aquellos expertos ordinarios en las técnicas farmacéuticas. Se pueden administrar solas pero generalmente se administrarán con un excipiente farmacéutico seleccionado sobre la base de la ruta elegida de administración y la práctica farmacéutica estándar. El régimen de dosis para los compuestos de la presente invención, variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente en particular y su modo y ruta de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición medica y peso del receptor; la naturaleza y grado de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para evitar, contrarrestar, o detener el avance del trastorno.
A manera de guía general, la dosis diaria oral de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, estará en un intervalo de entre alrededor de 0.001 hasta 1000 mg/kg de peso corporal, o entre alrededor de 0.01 hasta 100 mg/kg de peso corporal por día, o alternativamente, entre alrededor de 1.0 hasta 20 mg/kg/día. De forma intravenosa, la dosis estará desde alrededor de 1 alrededor de 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en una dosis diaria sencilla, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al día. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de los vehículos intranasales adecuados o por medio de vías transdermales usando parches transdermales para la piel. Cuando se administran en forma de un sistema de administración trasndermal, la administración de dosis, por supuesto, será continua más que intermitente a través del régimen de dosis. Los compuestos se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o excipientes farmacéuticos adecuados (referidos colectivamente en la presente como excipientes farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma pretendida de administración, esto es, tabletas orales, cápsulas, elíxires, jarabes y similares, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un excipiente inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma liquida, los componentes de fármaco oral se pueden combinar con cualquier excipiente inerte, oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Además, cuando sea deseado o necesario, se pueden también incorporar en la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes de desintegración, y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lacotosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilen glicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, benonita, goma de xantano y similares. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamerales grandes, y vesículas multilamerales . Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos , tal como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como excipientes de fármacos objetivos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol , polihidroxietilaspartamidafenol , o polietilenoxido-polilisina sustituidos con residuos de palmitoilo. Adicionalmente , los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles en alcanzar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros del ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon, caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos , y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. Las formas de dosis (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener desde alrededor de 1 miligramo a alrededor de 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosis. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará ordinariamente presente en una cantidad de alrededor de 0.5-95% de peso con base en el peso total de la composición. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y excipientes pulverizados, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Se pueden usar diluyentes similares para hacer tabletas comprimidas. Ambas tabletas y cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida para suministrar la liberación continua del medicamento por periodos de horas. Las tabletas comprimidas pueden ser recubiertas con azúcar o recubiertas con película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger la tableta de la atmósfera, o recubiertas de forma entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden contener coloración y saborización para incrementar la aceptación del paciente. En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) , y soluciones relacionadas de azúcar y glicoles tales como propilen glicol o polietilen glicoles, son excipientes adecuados para soluciones parenterales . Las soluciones para administración parenteral pueden contener una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes de estabilización adecuados, y si es necesario, sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tal como el bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sean solos o combinados, son agentes estabilizadores adecuados. También se usan el ácido cítrico y sus sales EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, tales como cloruro benzalconio, metil o propil paraben, y clorobutanol .
Los excipientes farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto estándar de referencia en este campo. Las formas de dosis farmacéutica representativas útiles para la administración de los compuestos de esta invención, se pueden ilustrar como sigue: Cápsulas Un gran número de cápsulas unitarias se pueden preparar al llenar cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándar cada una con 100 miligramos de ingrediente activo pulverizado, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa, y 6 miligramos de estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina suave Se puede preparar una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soya, aceite de semilla de algodón, o aceite de olivo, e inyectarse por medio de una bomba de desplazamiento positivo dentro de la gelatina para formas cápsulas de gelatina suave que contienen 100 miligramos de ingrediente activo. Las cápsulas se deben lavar y secar.
Comprimidos Los comprimidos se pueden preparar por procedimientos convencionales de manera que la dosis unitaria es de 100 miligramos del ingrediente activo, 0.2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98.8 miligramos de lactosa. Los recubrimientos adecuados se pueden aplicar para incrementar el sabor o retrazar la absorción.
Inyectables Una composición parenteral adecuada para administración por inyección se puede preparar al agitar 1.5% en peso de ingrediente activo en 10% de volumen de propilen glicol y agua. La solución debe hacerse isotónica con cloruro de sodio y esterilizarse.
Suspensión Se puede preparar una suspensión acuosa para administración oral de manera que cada 5mL contienen 100 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetil celulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1.0 mg de solución de sorbitol, U.S.P., y 0.025 mL de vanilina. En donde se combinan los compuestos de esta invención con otros agentes ant i co a gu 1 an t e s , por ejemplo, una dosis diaria puede ser alrededor de 0.1 hasta 100 miligramos del compuesto de Fórmula I y alrededor de 1 hasta 7.5 miligramos del segundo anticoagulante por kilogramo del peso corporal del paciente. Para una forma de dosis de tableta, los compuestos de esta invención pueden estar generalmente presentes en una cantidad de alrededor de 5 hasta 10 miligramos por dosis unitaria, y el segundo an t i coagul an t e en una cantidad del alrededor de 1 hasta 5 miligramos por dosis unitaria. En donde se administran dos o más del segundo agente terapéutico anterior con el compuesto de la presente invención, generalmente la cantidad de cada componente en una dosis diaria típica y forma de dosis típica se puede reducir con relación a la dosis usual del agente cuando se administra solo, en vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran por combinación. Particularmente cuando se suministra como una dosis unitaria sencilla, existe un potencial para una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una dosis unitaria sencilla, se formulan de manera tal que aunque se combinen los ingredientes activos en una dosis unitaria sencilla, se minimiza el contacto físico entre los ingredientes activos (esto es, se reduce) . Por ejemplo, un ingrediente activo puede estar recubierto de forma entérica. Al recubrir de forma entérica uno de los ingredientes activos, es posible no solamente minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también, es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de manera tal que uno de estos componentes no se liberen el estómago, sino más bien se liberen en los intestinos. Uno de los ingredientes activos también se puede recubrir con un material que efectúa una liberación sostenida a través del tracto gastrointestinal, y también sirve para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida se puede adicionalmente recubrir de forma entérica, de manera tal que la liberación de este componente sucede solamente en el intestino. Todavía otro enfoque involucraría la formulación de un producto de combinación en el cual un componente se recubre con un polímero de liberación entérica y/o sostenida, y el otro componente también se recubre con un polímero tal como un grado de baja viscosidad de hidroxipropil me t i 1 ce lu 1 o s a (HPMC) u otros materiales adecuados como se conocen en el arte, con objeto de separar además los componentes activos. El recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente . Estas, así como otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya sea administrado en una forma de dosis sencilla o administrado en forma separada pero al mismo tiempo por la misma manera, serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica una vez equipado con la presente descripción. Aunque la invención se describe en detalle y con respecto a las modalidades específicas de la misma, esto deberá ser aparente por alguien de experiencia en el arte que diversos cambios y modificaciones pueden hacerse sin estar dentro del espíritu y alcance del mismo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido- por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I): o estereoisómeros o profármacos o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque : la linea punteada representa un enlace doble opcional o o o o T es —C— , —C-0- , —C-N t o —S— ; e 0 Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con_ 0-5 Ria; cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRio, -0(CF2)rCF3, - 0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S (0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR10, -NR9C(=0)H, NR9C (=0) (CR8R8) rRio, -OC (=0) (CR8R8) rR10, -C (=NRi4 ) NR9R9, NHC (=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rR10 NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (O) 2NR9C (O) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi0, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (0) 0R6, -S (0) 2NR9C (0) NRgRg, C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8 ) rR10, -NR9C(0)H, NRgC(O) (CR8R8)rRi0, -OC (0) (CR8R8) rRi0, -NHC ( =NRi4 ) NRi4Ri4 , S(=0) (CR8R8)rRi0, -S(O)2(CR8R8)rR10, -NRgC (=0) 0R8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o alquenilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R3, cada que se presenta, es alquilo o cualquiera de dos R3 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros; W es hidrógeno, F, -OH, -CN, -NH2; R5 es halo, -CN o -Oalquilo o W y un R5 se toman juntos con los átomos de carbono los cuales cada uno se enlazan para formar un oxigeno de 3 hasta 6 miembros que contienen el anillo en donde el anillo puede ser opcionalmente substituido con uno o más R5; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; Re, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rga, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=0)OH, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S (0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S ( 0 ) 2 Ri4Ri4 , -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NR14S (0)2R6, -S (0)2NRi4C(=0)OR6, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14Ri4 , -C(=0)NR14S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8 ) rR14 , -NR14C(=0)H, NR14C (=0) (CR8R8)rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C (=NRi4) NR14R14, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa^ y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rRi4 , -S (0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR14Ri4, -NR14R14, -S (0)2NRi4Ri4, -NRi4S (0) 2 (CF2) rCF3, C(0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(0)OR6, -S (0) 2NR14C (0) NRi4Ri4, C(0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0)H, NR14C(0) (CR8R8)rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rR14, -C ( =NR14 ) NR14R14 , NHC(=NRi4)NR14Ri4 -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C (=0) 0R8, -NRi S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-3; y r es 0-5. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de la fórmula ( la ) : (la). 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: o o o o I I I I II I I —C— —C-0- —C-N o —S- T es > ' I I I R8 0 Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rRi0, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR10 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S (0)2NR9C (=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -0C (=0) (CR8R8) rR10, -C (=NR14) NR9R9, NHC(=NRi4)NR14Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(0)OR6, -S (O) 2NR9C (O) NR9R9, C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR10, -NR9C(0)H, NR9C(0) (CR8R8)rRio, -0C (0) (CR8R8) rRi0, -C (=NR14) NR9R9, NHC (=NRi ) NR14R14, -S (0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o alquenilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R3, cada que se presenta, es alquilo o cualquiera de dos R3 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros; W es hidrógeno, F, -OH, -NH2; R5 es halo, -CN o -Oalquilo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rga, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR14Ri4, - R14R14, -S (0)2NR14Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0) NR14S (0) 2R6, -S (0) 2NR14C (0) 0R6, -S (0) 2NR14C (0) NR14R14, C(0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8 ) rR14 , -NR14C(0)H, NR14C(0) (CR8R8)rRi4, -0C (0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NRi4 ) NR14R14 , NHC (=NRi4) NR14R14, -S(0) (CR8R8)rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0)OR8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 ioa> y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioar cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3 -0(CR8R8)rR14, "OH, -SH, -S (CR8R8)rR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0)2NR14Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C(0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(0)OR6, -S (0) 2NR14C (0) NR14R14 , C(0)NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0)H, NRi4C(0) (CR8R8)rRi4, -OC (0) (CR8R8) rR14, -C (=NR14) NR14R14, NHC (=NR14)NRi4Ri4, -S (0) (CR8R8) rR14, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C(0)OR8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: O O O II II 11 T es —C— t —C-0- , o —C—IjJ ; Ra Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(0)OR6 -S (0) 2NR9C (0) NR9R9 C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRio, -NR9C(=0)H, NR9C (=0) (CR8R8) rRio, -OC (=0) (CR8R8) rRi0, -C (=NRi4 ) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (O) 2NR9C (O) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri ,- Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rRi0, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0)NR9S (0) 2R6, -S(0)2NR9C(0)OR6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rRio, -NR9C(0)H, NR9C (0) (CR8R8) rR10, -OC (0) (CR8R8) rRio, -C (=NRi4 ) NR9R9, NHC (= Ri4) Ri4Ri4, -S (O) (CR8R8) rR10, -S (O) 2 (CR8R8) rRio, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R3, cada que se presenta, es alquilo o cualquiera de dos R3 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros; W es hidrógeno, F, -OH, -NH2; R5 es halo o -CN; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)OH, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -0(CF2)rCF3, " 0(CR8R8) rRi4, "OH, -SH, -S (CR8R8)rRi4, -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C(0)NR14R14, -NR14R14, -S (0)2NR14R14, -NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, C(0)NR14S (0)2R6, -S (0)2NR14C(0)OR6, -S (O) 2NR14C (O) NR14R14, C (0)NRi4S (0)2 (CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0)H, NR14C (0) (CR8R8)rRi4, -OC (0) (CR8R8) rR14, -C ( =NR14 ) NR14R14 , NHC (=NRi4 ) NR14R14 , -S (0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0)OR8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa^ y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S (0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NRi4Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NRi4Ri4 , -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0) NR14S (0) 2R6, -S (0) 2NRi4C (0) 0R6, -S (0) 2NR14C (0) NR14R14, C(0)NRi4S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(=0)H, NR14C(=0) (CR8R8)rR14, -OC (=0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NR14 ) NR14R14 , NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-3. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: Re Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (0) 0R6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, C(0)NR9S(0)2 (CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(0)H, NR9C(0) (CR8R8)rRio, -0C(0) (CR8R8)rRio, -C (=NR14) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (0) (CR8R8) rRio, -S (0) 2 (CR8R8 ) rRio, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (0) 0 (CR8R8) ER10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, CC=0)NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9CC=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -NR9C(=0)H, -0C (=0) (CR8R8) rR10, C (=NR14) NR9R9, -NHC (=NRi4) NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi0, S (0) 2 (CR8R8) rRio, -NR9C (=0) 0R8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R3, cada que se presenta, es alquilo o cualquiera de dos R3 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros; W es hidrógeno, F, -OH, -NH2; R5 es halo; R6 cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; Re, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rRi , -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) r i4 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NRi4R14, -NRi4Ri4, -S (O) 2NR14Ri4, -NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, C(0)NR14S(0)2R6, -S (O) 2NRi4C (O) OR6, -S (O) 2NRi4C (O) NRX4R14 , C(=0)NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi4, -NR14C(0)H, NRi4C(=0) (CR8R8)rR14, -OC (=0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NRi4 ) NR14R14 , NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (O) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0)OR8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa/ y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioar cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S (0)3H, -P(0)3H2, -C (0)NR14Ri4, -NRi4Ri4, -S (0) 2NRi4R14, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0)NRi4S (0)2R6, -S (0) 2NRi4C (0) 0R6, -S (0) 2NRi4C (0) Ri4Ri4 , C(0)NRi4S (0)2 (CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0)H, NR14C(0) (CR8R8)rRi4, -0C (0) (CR8R8) rR14, -C ( =NR14 ) R14R14 , NHC ( =NRi4 ) NR14R14 , -S (0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0)OR8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-2. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: O II T es C i Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRio, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S (0)3H, -P(0) 3H2, -C (0)NR9R9, -NR9R9, -S (0)2NR9R9, -NR9S ( 0 ) 2 ( CF2 ) rCF3 , C (O) NR9S (O) 2R6, -S (O) 2NR9C (O) OR5, -S (O) 2NR9C (0) NR9R9, C(0)NR9S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(0) H, NR9C(=0) (CR8R8)rR10, -0C(0) (CR8R8)rR10, -C (=NR14) NR9R9, NHC (=NR14)NRi4R14, -S (O) (CR8R8) rR10, -S (O) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S (02)R8, -S (O) 2NR9C (O) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rlb; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8 ) r io, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) tR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9 , -S(0)2NR9R9, -NR9S ( 0 ) 2 ( CF2 ) rCF3 , C(=0)NR9S(0)2R6, -S (0)2NR9C (=0)0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -0C (=0) (CR8R8) rRi0, -C (=NRi4) NR9R9, NHC (=NR14)NRi4R14, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R3, cada que se presenta, es alquilo W es hidrógeno, -OH o -NH2; R5 es halo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rR14, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8) rRi4, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rR14 , -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C(0)NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0) NRi4S (0) 2R6, -S (0) 2NRi4C (0) 0R6, -S (0) 2NRi4C (0) NR14R14, C(=0) NR14S(0) 2 (CF2) rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0) H, NRi4C(=0) (CR8R8) rR14, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NRi4 ) NR14Ri4 , S(=0) (CR8R8) rR14, -S(0) 2 (CR8R8) rR14, -NR14C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioar y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, C(0)NRi4S(0)2R6, -S(0)2NRi4C(0)OR6, -S (0) 2NR14C (O) NR14R1 , C(0)NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rRn, -NR14C(0)H, NR14C(0) (CR8R8)rRi4, -0C (0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NR14 ) R14R1 , NHC (=NRi4) NR14R14, -S (0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0)OR8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-2. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: O II T es C j Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi0, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, "OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9 , -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -0C (=0) (CR8R8) rRi0, -C (=NRi4 ) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rib," Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, ' -C ( =0) 0 ( CR8R8 ) rRi0 , -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S (0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRi0, -OC (=0) (CR8R8) rR10, -C ( =NR14 ) NR9R9 , NHC (=NRi4 ) NR14R14 , -S(=0) (CR8R8)rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo; R3, cada que se presenta, es alquilo W es hidrógeno o - OH; R5 es halo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9 cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)OH, -C (=0)0(CR8R8)rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, "OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S (0) 3H, -P(0) 3H2, -NR14R14, -S (0)2NR14R14, -NRi4S (0)2(CF2)rCF3, -C (=0) NR14S (0) 2R6, S (O) 2NR14C (=0) 0R6, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, C (=0)NRi4S(0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NRi4C (=0)H, NRi4C(=0) (CR8R8)rRi4, -OC (=0) (CR8R8) rR14, -C (=NR14 ) NR14R14 , NHC (=NR14)NRi4R14, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NR14C (=0) 0R8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioar y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S (0) 3H, -P(0)3H2, -CC=0) NR14R14, -NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NR14S (0)2R6, -S (0)2NR14C(=0)OR6, -S (0) 2NR14C (=0) NRi4R14, -C (=0) NRi4S (0) 2 (CF2) rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C (=0) (CR8R8) rRi4, -0C(=0) (CR8R8)rR14, -C ( =NRi4 ) NR14R14 , -NHC (=NRi4) R14R14, S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0)2 (CR8R8) rR14, -NR14C (=0) 0R8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-2. 8. Un compuesto de la fórmula (Ib) : (Ib) o estereoisómeros o profármacos o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque : 0 0 0 o II II II II T es C C—O— C—N o S i ' 1 Re 0 Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi0, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, "OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR10 , -S(0)3H, . -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -0C (=0) (CR8R8) rR10, -C (=NR14) NR9R9, NHC (=NRi4) NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(0)NR9S(0)2R6, -S (0) 2NR9C (0) 0R6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rRio, -NR9C(0)H, NR9C(0) (CR8R8)rRio, -0C (0) (CR8R8) rR10, -C (=NRi4) NR9R9, NHC (=NRi4)NR14Ri4, -S (0) (CR8R8) rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rRio, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, -CH2CH2S (CR8R8 ) rRi0 o -CH2CH2CN, en donde el alquilo y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es F, -OH o alquilo o cualquiera de dos alquilo R4 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual opcionalmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; W es hidrógeno, F, -OH, -CN, -NH2; R5 es halo, -CN o -Oalquilo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de , O, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)OH, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rR14 , -S (0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR14R14, -NRi4Ri4, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR14S (O) 2R6, -S (0) 2NRi4C (O) 0R6, -S (0) 2NR14C (0) NRi4Ri4, C (0)NR14S (0)2 (CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0)H, NR14C(0) (CR8R8)rRi4, -0C (0) (CR8R8) rRi4, -C (=NRi4 ) NRi4Ri4 , NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0)OR8, -NRX4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa^ y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, - 0(CR8R8) rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR14Ri4, -NRi4R14, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NRi4S(0)2R6, -S (0)2NRi4C (0)0R6/ -S (0) 2NRi4C (0) NRi4R14 , C(0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NRi4C(0)H, NRi4C(0) (CR8R8)rRi4, -OC (0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NRi4 ) NR14Ri4 , NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRX4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0)OR8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; y r es 0-5. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de la fórmula ( Ib' ) : (Ib') en el cual W es hidrógeno u OH y m es 1 ó 2. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: 0 0 0 o I I I I II I I —c— —c-o- —c— o s— ¦ T es » ' I II * ' R8 O Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (O) O (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rR10, -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0)2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (O) 2R6, -S (O) 2NR9C (=0) OR6, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0) H, NR9C (=0) (CR8R8) rRio, -0C (=0) (CR8R8) rRio, -C (=NR14) NR9R9, NHC(=NR14)NR14R14, -S (=0) (CR8R8 ) rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C (=0)OR8, -NR9S (02)R8, -S (O) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -C (=O)O(CR8R8)rR10, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRio , -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S (0)2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3; -C (=0) (CR8R8) rR10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -OC ( =0 ) ( CR8R8 ) rRio , -C (=NR14) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, CH2CH2CH2-NHC (=NH) NH2, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CN, -"•" o _CH!00H. en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es -OH o alquilo; o cualquiera de dos alquilo R4 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual opcionalmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R5 es halo, -CN o -Oalquilo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rga, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rR14, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8) rRi4, "OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S (0)3H, -P(0)3H2, -C (0)NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14 , -NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, C (0)NR14S (0)2R6, -S (0)2NRi4C (0)OR6, -S (O) 2NRi4C (O) NR14Ri4 , C(0)NRi4S (0)2 (CF2)rCF3, -C (O) (CR8R8) rRi4, -NR14C(0)H, NRi4C(0) (CR8R8)rRi4, -OC (=0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NR14 ) NR14Ri4 , NHC (=NR14)NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioar y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)OH, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C(0)NRi4Ri4, -N 14R14, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C(0)NRi4S(0)2R6, -S(0)2NRi4C(0)OR6, -S (0) 2NR14C (0) NR14Ri4, C(0)NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rRi4, -NRnC(0)H, NR14C (0) (CR8R8) rRi4, -OC (0) (CR8R8) rRi4, -C (=NR14 ) NR14Ri4 , NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) r i4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0)OR8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo ; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; y r es 0-4. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: O O o I I I I M —C— C—O— o C —N · T es ? i ' Re Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRio, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2 ) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S (0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi„, -NR9C(=0)H, NR9C (=0) (CR8R8) rRio, -0C (=0) (CR8R8) rR10, -C (=NRi4 ) NR9R9, NHC (= Ri4 ) NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (O) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rit>; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2 , -CN, -NO2, -C(0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rRi0, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, "OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(0)OR6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR10, -NR9C(0)H, NR9C(0) (CR8R8)rRi0, -0C (0) (CR8R8) rRi0, -C ( =NRi4 ) NR9R9 , NHC(=NR14)NR14R14, -S (0) (CR8R8) rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, CH2CH2SCH3, -CH2CH2CN, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es -OH o alquilo; o cualquiera de dos alquilo R4 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual opcionalmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R5 es halo o -CN; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , c i c 1 oa 1 qui 1 a 1 qui 1 o , heteroarilo, he t e r oa r i 1 a 1 qu i lo , heterociclilo he t e roc i c 1 i 1 oa 1 qui 1 o , halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0) OH, -C (=0) O (CR8R8) rR14, -0(CF2) rCF3, O (CR8R8) rR14, -OH, -SH, - S ( C R8 R8 ) r Rx 4 , -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C (O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14Ri4, -NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, -C (O) NRi4S (0) 2R6, -S (0) 2NRi4C (0) 0R6, S (0) 2NRi4C (0) NR14R14, -C (0) NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0) (CR8R8) rRi4, -NRi4C(0) H, -NR14C ( 0 ) ( CR8R8 ) rR14 , OC (0) (CR8R8) rRi4, -C (=NR14) NR14Ri4, -NHC ( =NRi4 ) NR14Ri4 , -S (0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, -NR14C ( 0 ) 0R8 , NRi4S(02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio? cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ri0aí y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa/ cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR14 -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR14Ri4, - R14Ri4, -S (O) 2NRi4Ri4 , -NRi4S (O) 2 (CF2) rCF3, C(0)NR14S(0)2R6, -S (0)2NRi4C(0)OR6, -S (0) 2NR14C (0) NRi4Ri4, C(0)NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8 ) rRi4 , -NR14C(0)H, NR14C (0) (CR8R8) rRi4, -OC (0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NRi4 ) NRi4R14 , NHC (=NRi4) NRi4Ri4, -S (0) (CR8R8) rR14, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0)OR8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; y r es 0-3. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRio, -0(CF2)rCF3, -0 ( CR8R8 ) rRi0 , "OH, -SH, -S (CR8R8) tRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, -C ( O ) NR9S ( O ) 2R6 , S (O) 2NR9C (=0) 0R6, -S (O) 2NR9C (O) NR9R9, -C (O) NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, -C (O) (CR8R8) rRi0, -NR9C(0)H, -NR9C ( O ) ( CR8R8 ) rRi0 , OC (O) (CR8R8) rRio, -C (=NR14) NR9R9, -NHC ( =NR14 ) NR14Ri4 , S (O) (CR8R8) rRio, -S (O) 2 (CR8R8) rRio, -NR9C (=0) 0R8, NR9S(02)R8, -S ( O ) 2NR9C ( O ) R6 , ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, he t e r oa r i 1 a 1 qu i 1 o , heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opc i ona lment e substituido con 0-3 Rit> Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, he t e roa r i 1 a 1 qu i 1 o , heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (0) 0 (CR8R8) rRio, -0(CF2)rCF3, 0 (CR8R8) rRio, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR10 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9 S ( 0 ) 2 ( C F2 ) rC 3 , C (0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (0) 0R6, - S ( 0 ) 2N R9C ( 0 ) N R9R9 , -C (0) R9S (0) 2 (CF2) rCF3, -C ( 0 ) ( CR8R8 ) rRio , -NR9C(0)H, NR9C (0) (CR8R8) rRio, -OC ( 0 ) ( CR8R8 ) rR10 , -C ( =NR14 ) NR9R9 , -NHC (=NR14) NR14Ri4, - S ( 0 ) ( C R8 R8 ) rRi 0 , - S ( 0 ) 2 ( CR8R8 ) rRi0 , - NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o a r i 1 a 1 qu i 1 o ; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es alquilo o cualquiera de dos alquilo R4 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual opcionalmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R5 es halo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; Rs, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8) rRi4, "OH, -SH, -S (CR8R8)rR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR14R14, -NR14R14, -S (0)2NRi4Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NRi4S(0)2R6, -S(0)2NR14C(0)OR6, -S (0) 2NRi4C (0) NR14R14, C(0)NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8 ) rR14 , -NR14C(0)H, NRX4C(0) (CR8R8)rRi4, -0C (0) (CR8R8) rR14, -C ( =NRi4 ) NR14R14 , NHC(=NRi4)NR14R14, -S (0) (CR8R8) rR14, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0)OR8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo. puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa, Y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioaf cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rRi4 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -NRi4R14, -S (0)2NRi4Ri4, -NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) NR14S (0) 2R6, S(0)2NRi4C(=0)OR6, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4Ri4, C(=0)NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi4, -NR14C(=0)H, NR14C(=0) (CR8R8)rR14, -0C(=0) (CR8R8)rR14, -C ( =NR14 ) NR14R14 , NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8 ) rRi4 , -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; y r es 0-2. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: O II —C— · T es > Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8) rRio, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRio , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, Q=0)NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S (0)2(CF2)rCF3; -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -0C(=0) (CR8R8)rRio, -C (=NRi4 ) NR9R9, NHC (=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8 ) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroar.ilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 R^; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi0, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NRgRg, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -NR9C(=0)H, -0C (=0) (CR8R8) r 10, C (=NRi4) NR9R9, -NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) tR10, S (0) 2 (CR8R8) rRi0, -NR9C (=0) 0R8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es alquilo; R5 es halo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rga, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8 ) rRi4 , -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NRi4Ri4, -NRi4R14, -S (O) 2NRi4Ri4, -NRi4S (O) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NRi4C(0)OR6, -S (O) 2NR14C (O) NRi4Ri4, C(=0)NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(0)H, NR14C(=0) (CR8R8)rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rR14, -C (=NRi4 ) NRi4Ri4, NHC(=NRi4)NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rR14, -S (O) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0)OR8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalment e substituido con 0-3 Rioa, y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rioa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, ci c 1 oa 1 qu i 1 o , cicloalquilalquilo , heteroarilo, he t e r oa r i 1 a 1 qu i 1 o , heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C (0) OH, -C (=0) O (CR8R8) rR14, -0 (CF2) rCF3, O (CR8R8) r i4, -OH, -SH, - S ( CR8R8 ) rR14 , -S (0) 3H, -P (0) 3H2, -C (0) NR14Ri4, -NR14Ri4, - S ( O ) 2N Ri 4 Ri4 , -NR14 S ( 0 ) 2 ( C F2 ) rC F3 , -C (O) NR14S (0) 2R6, -S (0) 2NR14C (0) 0R6, S (0) 2NR14C (0) NR14Ri4, -C (0) NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) (CR8R8) rRi4, -NRi4C (0) H, -NR14C ( 0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , 0C (0) (CR8R8) rR14, -C (=NRi4) NR14Ri4, -NHC (=NRi4) NR14R14, S (0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, -NR14C ( 0 ) 0R8 , NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; y r es 0-2. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: O II T es —C— · Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos de los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) O (CR8R8) ERio, -0(CF2)rCF3, -O ( CR8R8 ) rRi0 , -OH, -SH, -S (CR8R8) rRio, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR9R9, -NR9R9, S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, -C ( 0 ) NR9S ( O ) 2R6 , S (0) 2NR9C (0) 0R6, -S (0) 2NR9C (O) NR9R9, -C ( O ) NR9S ( O ) 2 ( C F2 ) rC F3 , -C (0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(0)H, -NR9C ( 0 ) ( CR8R8 ) rRio , OC (0) (CR8R8) rRio, -C ( =NRi ) NR9R9 , -NHC ( =NR14 ) NRi4Ri4 , S (0) (CR8R8) rRi0, -S ( 0 ) 2 ( CR8R8 ) rR10 , -NR9C(0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi · y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRio, -0(CF2)rCF3, -0 ( CR8R8 ) rR10 , -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9 , S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, -C ( =0 ) NR9S ( 0 ) 2R6 , S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C (=0) NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, -C ( =0 ) ( CR8R8 ) rR10 , -NR9C(=0)H, NR9C (=0) (CR8R8) rR10, -0C (=0) (CR8R8) rRi0, -C ( =NR14 ) NR9R9 , NHC (=NR14) NR14Ri4, - S ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi0 , - S ( 0 ) 2 ( CR8R8 ) rR10 , NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo; R4, cada que se presenta, es alquilo. R5 es halo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -O ( CR8R8 ) rRi4 , -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (O) R14R14 , -NR14Ri4, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, -C (O) NR14S (O) 2R6, S (O) 2NR14C (O) OR6, -S (O) 2NRi4C (O) NR14R14, C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , -NR14C(0)H, NR14C (=0) (CR8R8) rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NRi4 ) NR14R14 , -NHC (=NRi4) NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rRi4, - S ( 0 ) 2 ( CR8R8 ) rRi4 , NR14C (=0) 0R8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa^ y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S ; Rioa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, c i c 1 oa 1 qui 1 o , cicloalquilalquilo, heteroarilo, he t e r oa r i 1 a 1 qu i 1 o , heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, 0 (CR8R8) rRi4, "OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (0) NR14Ri4, -NRi4R14, - S ( 0 ) 2NRi4Ri4 , -NR14 S ( 0 ) 2 ( C F2 ) rC F3 , -C (0) NR14S (0) 2R6, -S (0) 2NRi4C (0) 0R6, S (0) 2NRi4C (0) NRi4Ri4, -C (0) NRi S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0) (CR8R8) rRi4, -NR14C(0)H, -NR14C ( 0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , OC (0) (CR8R8) rRi , -C (=NR14) NR14R14, -NHC ( =NR14 ) NRi4Ri4 , -S (0) (CR8R8) rR14, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, -NRi4C ( 0 ) 0R8 , NRi4S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloal quilo o fenilo; y r es 0 - 2. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R2 es isopropilo, sec-butilo o ciclopropilo; R4 es metilo; R5 es Cl, F o Br; y Ri es alquilo, ci el oa 1 qu i 1 o , arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden opcionalmente substituirse con 0-5 Ria- 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque compuesto de la fórmula (Ic) o estereoisómeros o profármacos o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque : Ri5 es -NHRi, heteroarilo o arilo, en donde el heteroarilo y arilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rla; Ri es arilo o heteroarilo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Ria, con la condición de que cuando Ri es fenilo, Ria no puede ser orto-metoxi ; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRio, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8) rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S(0) 3H, -P(0) 3H2, - C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NRgR9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -0C (=0) (CR8R8) rR10, -C (=NR14) NR9R9, NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, ariloxi y arilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rit,; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRio, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi0 , -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (0) 0R6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, C(0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR10, -NR9C(0)H, NR9C(0) (CR8R8)rR10, -0C (0) (CR8R8) rRi0, -C (=NR14) NR9R9, NHC (=NRi4) NR14R14, -S(0) (CR8R8)rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es F, -OH o alquilo o cualquiera de dos alquilo R4 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual opcionalmente puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; W es hidrógeno, F, -OH o -NH2; R5 es halo, -CN o -Oalquilo; Rs, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rR.4 , -0(CF2)rCF3 - 0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NRi4R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14Ri4 , -NR14S (0) 2 ( CF2 ) rCF3 , C(0)NR14S(0)2R6, -S (0)2NR14C(0)OR6, -S (0) 2NRi4C (0) NR14R14, C(0)NR14S (0)2(CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C (0) H, NR14C (0) (CR8R8) rRi4, -OC (0) (CR8R8) rRi4 , -C (=NR14) NR14Ri4, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S ( 0 ) ( CR8R8 ) rR14 , -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C(0)OR8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterocicliloalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rioa, y el heterociclilo y heterocicliloalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa^ cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterocicliloalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -NR14R14, -S (0)2NR14R14, -NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) NRi4S (0) 2R6, S(0)2NRi4C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NRi4Ri4, C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C ( =0) ( CR8R8 ) rRi4 , -NR14C(=0)H, NRi4C (=0) (CR8R8) rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NRi4 ) NR14Ri4 , NHC (=NRi4)NR14Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rR14 NRi4C (=0) 0R8, -NR14S (02) Re, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-3; y r es 0-5. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de la fórmula ( Id) : 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: R15 es -NHRi, heteroarilo o arilo, en donde el heteroarilo y arilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Ria; Ri es arilo o heteroarilo, ambos de los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRio, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S (0)2NR9C (=0)0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRi0, -0C (=0) (CR8R8) rR10, -C (=NRi4) NR9R9, NHC (=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (O) 2NR9C (O) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, ariloxi y arilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9Rg, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -0C(=0) (CR8R8)rRi0, -C (=NR14) NR9R9, NHC(=NRi4)NR14Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es F, -OH o alquilo; o cualquiera de los dos alquilos R4 enlazados al mismo átomo de carbono puede formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual puede opcionalmente contener de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; W es hidrógeno, F, o -OH; R5 es halo, -CN o -Oalquilo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rga, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(0)OH, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S (0)3H, -P(0) 3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NR14S (0) 2R6, -S (0)2NRi4C(=0)OR6, -S (0) 2NRi4C (=0) NRi4Ri4, C(0)NR14S (0)2 (CF2)rCF3, -C (0) (CR8R8) rR14, -NR14C (0)H, NRi4C (=0) (CR8R8)rR14, -0C (=0) (CR8R8) rR14, -C ( =NR14 ) NR14Ri4 , NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NR14C(0)OR8, -NRi S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioar y el heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioar cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, NH2, -CN, -NO2, -C (=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S (0) 3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -N 14R14, -S (0)2NR14Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NRi4S (0)2R6, -S (0) 2NRi4C (=0) 0R6, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, C(=0)NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRn, -NR14C(=0)H, NRi4C(=0) (CR8R8)rRi4, -OC (=0) (CR8R8) rRi4, -C (=NR14 ) NR14R14 , NHC (=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rR14 NRi C (=0) 0R8, -NRX4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo ; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-4. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: Ri5 es -NHRi, heteroarilo o arilo, en donde el heteroarilo y arilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rla; Ri es arilo o heteroarilo, el cual pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi0, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8 ) rR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRio, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rR10, -0C(=0) (CR8R8)rR10, -C (=NR14) NR9R9, NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) r 10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, ariloxi y arilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rlb, ; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8) rRi0, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8 ) rR10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRi0, -0C (=0) (CR8R8) rR10, -C (=NR14 ) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rRio, NR9C(0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es OH o alquilo; o cualquiera de los dos alquilos R4 enlazados al mismo átomo de carbono puede formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; W es hidrógeno o -OH; R5 es halo o -CN; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; Re, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rRi , -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8) rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NRi4R14, -NR14R14, -S (0)2NR14R14, -NRi4S (O) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NRi4S(0)2R6, -S (0)2NRi4C (=0)0R6, -S (0) 2NR14C (=0) NR14Ri4, C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi4, -NR14C(=0)H, NR14C(=0) (CR8R8)rRi4, -0C ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , -C ( =NR14 ) NR14R14 , NHC (=NR14) NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R10, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioaí y el heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa? cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0 ( CR8R8 ) rRi4 , "OH, -SH, -S (CR8R8) ERi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C (=0) NRi4Ri4, - R14 14, " S (0)2NRi4Ri4, -NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) NR14S (0) 2R6, S (0) 2NRi4C (=0) 0R6, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14R14, C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(=0)H, NRi4C(=0) (CR8R8)rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NRi4 ) NR14Ri4 , NHC(=NR14)NRi4R14, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8 ) rRX4 , NR14C (=0) 0R8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-3. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: Ri5 es -NHRi, heteroarilo o arilo, en donde el heteroarilo y arilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Ria; Ri es arilo o heteroarilo, el cual puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8) rRio, "OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S (0)3H, -P(0)3H2, -C (=0)NR9R9, -NR9R9, -S (0)2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (O) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) OR6, -S (O) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRi0, -0C(=0) (CR8R8)rRi0, -C (=NR14 ) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4R14, -S (=0) (CR8R8) rR10, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, ariloxi y arilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, "OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S (0) 3H, -P(0) 3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) OR6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR10, -NR9C(=0)H, NR9C (=0) (CR8R8) rR10, -0C(=0) (CR8R8)rRio, -C (=NR14) NR9R9, NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S(=0) (CR8R8)rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rRio, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es alquilo; o cualesquiera de los dos R4 enlazados al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 hasta 6 miembros, el cual puede opcionalmente contener 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; W es hidrógeno o -OH; R5 es halo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; Re, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-5 Rga, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rga, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rR14, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, "OH, -SH, -S (CR8R8)rR14, -S (0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR14Ri4, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NRi4S (O) 2R6, -S (0) 2NRi4C (=0) OR6, -S (0) 2NRi4C (=0) NRi4Ri4 , C(=0)NR14S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi4, -NR14C(=0)H, NR14C(=0) (CR8R8)rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rR14, -C ( =NRi4 ) NR14R14 , NHC(=NRi4)NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rR14, -S (0) 2 (CR8R8 ) rR14 , NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioa y el heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; Rioa cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0) OH, -C (=0) O (CR8R8) rRi4, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C(0) NRi4Ri4, -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NRi4S (0) 2R6, -S (0) 2NRi4C (=0) 0R6, -S (0) 2NR14C (=0) NRi4R14 , C(=0)NR14S(0) 2 (CF2) rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(=0) H, NRi4C(=0) (CR8R8) rRi4, -0C(=0) (CR8R8) rRi4, -C (=NR14 ) NR14R14 , NHC (=NRi4) NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rR14, -S (0) 2 (CR8R8 ) rRi4 , NRi C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Ri4, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-2. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: R15 es -NHRi o heteroarilo, en donde el heteroarilo puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Ria; Ri es arilo o heteroarilo, el cual puede ser opcionalmente substituido con 0-3 Rla; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) 0 (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) r 10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (O) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -0C (=0) (CR8R8) rR10, -C (=NR14) NR9R9, NHC (=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, ariloxi y arilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Ru,; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, - NH2, -CN, -NO2, -C(=0)OH, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -OC (=0) (CR8R8) rR10, -C ( =NR14 ) NR9R9 , NHC ( = Ri4 ) NR14R14 , -S (=0) (CR8R8) rRio, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R4, cada que se presenta, es alquilo; W es hidrógeno o -OH; R5 es halo; Re, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; Rg, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, "OH, -SH, -S (CR8R8)rRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NRi4Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4 , -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NRi4S (0) 2R6, -S(0)2NRi4C(=0)OR6, -S (0) 2NR14C (0) NRi4Ri4 , C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(=0)H, NRi4C(=0) (CR8R8)rRi4, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NR14 ) NRi4Ri4 , NHC(=NRi4)NRi4R14, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi«, NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioa, Y el heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa/ cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, - NH2, -CN, -NO2, -C(=0) OH, -C(=0)0(CR8R8) rRi4, -0(CF2) rCF3, -0(CR8R8) rRi4, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S (0) 2NRi4Ri4, -NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NRi4S (0) 2R6, -S(0) 2NRi4C(=0) OR6, -S (0) 2NR14C (=0) NR14R14, -C(=0) NRi4S(0) 2 (CF2) rCF3 -C (=0) (CR8R8) rR14, -NR14C(=0) H, NR14C (=0) (CR8R8) rRi4, -OC (=0) (CR8R8) rR14, -C ( =NRi4 ) NR14Ri4 , NHC (=NRi4) NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rRi4, -S (0) 2 (CR8R8) rRi4, NRi4C(0) OR8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-2. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: R15 es -NHRi; Ri es arilo o heteroarilo, el cual pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C (=O) O (CR8R8) rRi0, -0(CF2) rCF3, -O (CR8R8) rR10, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR10, -S(0) 3H, -P(0) 3H2, - C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRio, -NR9C(=0)H, NR9C (=0) (CR8R8) rRio, -0C(=0) (CR8R8)rRi0, -C (=NR14 ) NR9R9, NHC(=NRi4)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (0) 2NR9C (0) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, ariloxi y arilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 R^; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9/ -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0) NR9S (0) 2R6, -S (0) 2NR9C (=0) 0R6, -S (0) 2NR9C (=0) NR9R9, C(=0)NR9S(=0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR10, -NR9C(=0)H, NR9C(=0) (CR8R8)rRio, -0C (=0) (CR8R8) rRi0, -C (=NRi4) NR9R9, NHC(=NRi4)NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) rR10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo o cicloalquilo; R4, cada que se presenta, es alquilo; W es hidrógeno o -OH; R5 es hale- Re, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -0(CF2)rCF3, -O ( CR8R8 ) rR14 , -OH, -SH, -S (CR8R8)rRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C ( =0 ) NR14R14 , -NR14Ri4, -S (0) 2NR14R14, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, -C ( =0 ) NRi4S ( 0 ) 2R6 , S (0) 2NRi4C (=0) 0R6, -S (0) 2NRi4C (=0) NRi4Ri4, C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C ( =0 ) ( CR8R8 ) rR14 , -NR14C(=0)H, NR14C (=0) (CR8R8) rRi4, -0C ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , -C ( =NR14 ) NR14R14 , NHC (=NR14) NR14R14, -S ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , ~S ( 0 ) 2 ( CR8R8 ) rRi4 , NRi4C (=0) 0R8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioar y el heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioa, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, C(=0)0(CR8R8)rRi4, -0(CF2) rCF3, -0 ( CR8R8 ) rR14 , "OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -S(0) 3H, -P(0) 3H2, -C (0) NRi4Rn , -NR14Ri4, S (0) 2NR14R14, -NRi4S (0) 2 (CF2) rCF3, -C (=0) NRi4S (0) 2R6, S (0) 2NRi4C (=0) 0R6, -S (0) 2NRi C (=0) NRi4Ri4, C (=0) NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi4, -NR14C(=0) H, NR14C (=0) (CR8R8) rRi4, -0C (0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , -C ( =NR14 ) NR14Ri4 , NHC (=NRi4) NRi4Ri4, -S ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , -S ( 0 ) 2 ( CR8R8 ) rRi4 , NR14C (=0) 0R8, -NR14S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-2; y r es 0-2. 24. Un compuesto de la fórmula (le): (le) o formas estereoisómeras o profármacos o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: la linea punteada representa un enlace doble opcional; 0 0 0 o i i i i i i i i T es —C- , —C-O- , —C-N , o —S-; e 0 Ri es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con 0-5 Ria; Ría, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rRio, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRio, "OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rR10 , -S(0)3H, -P(0)3H2, - C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(0)2NR9R9, -NR9S (0) 2 (CF2) rCF3, C (=0)NR9S (0)2R6, -S (0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NRgRg, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C (=0) (CR8R8) rRio, -OC (=0) (CR8R8) rRio, -C (=NRi4 ) NR9R9, NHC (=NR14)NRi4Ri4, -S (=0) (CR8R8) rRi0, -S (0) 2 (CR8R8) ER10, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, -S (O) 2NR9C (O) R6, ariloxi o arilalquilo, en donde el arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, ariloxi y arilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rib; Rib, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C (=0) 0 (CR8R8) rR10, -0(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi0, -S(0)3H, -P(0)3H2, - C (=0) NRgRg, -NRgRg, -S(0)2NRgRg, -NR9S ( 0 ) 2 ( CF2 ) rCF3 , C(=0)NR9S(0)2R6, -S (0)2NR9C(=0)OR6, -S (0) 2NR9C (=0) NRgRg, C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi0, -NR9C(=0)H, NR9C (=0) (CR8R8) rRio, -OC (=0) (CR8R8) rR10, -C (=NRi4 ) NR9R9, NHC (=NR14)NRi4Ri4, -S ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi0 , -S (0) 2 (CR8R8) rRi0, NR9C(=0)OR8, -NR9S(02)R8, ariloxi o arilalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o alquenilo, en donde el alquilo puede ser opcionalmente substituido con -OH; R5 es halo, -CN o -Oalquilo; R6, cada que se presenta, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, cada que se presenta, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede ser opcionalmente substituido con 0-5 R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R9a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -N02, -C(=0)OH, -C (=0) O (CR8R8) rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S (CR8R8) rRi4, -S(0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NR14Ri4, "NRi4Ri4, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S (0) 2 (CF2) rCF3, C(=0)NRi4S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)OR6, -S (0) 2NRi4C (=0) NR14Ri4, C(=0)NRi4S(0)2(CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rR14, -NRi4C(=0)H, NR14C (=0) (CR8R8) rR14, -0C (=0) (CR8R8) rRi4, -C ( =NRi4 ) NR14Ri4 , NHC (=NRi4)NR14Ri4, -S ( =0 ) ( CR8R8 ) rRi4 , -S (0) 2 (CR8R8 ) rRi4 , R14C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; Rio, cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en donde el alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente substituidos con 0-3 Rioa y el heterociclilo o heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; Rioar cada que se presenta, se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C (=0)0(CR8R8)rRi4, -0(CF2)rCF3, -0(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S ( CR8R8 ) rRi4 , -S (0)3H, -P(0)3H2, -C(0)NRi4Ri4, -NRi4R14, -S (0) 2NR14Ri4, -NR14S ( 0 ) 2 ( CF2 ) rCF3 , C(0)NR14S (0)2R6, -S (0)2NR14C(=0)OR6, -S (O) 2NRi4C (=0) NR14R14, C (=0)NR14S (0)2 (CF2)rCF3, -C (=0) (CR8R8) rRi4, -NRi4C(=0)H, NR14C(=0) (CR8R8)rR14, -0C (-0) (CR8R8)rRi4, -C ( =NRi4 ) NR14Ri4 , NHC(=NR14)NR14R14, -S (=0) (CR8R8) rR14, -S (0) 2 (CR8R8) rR14, NRi4C (=0) 0R8, -NRi4S (02) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, cada que se presenta, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, cada que se presenta, es 0-2; n es 1-3 ; y r es 0-5. 25. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 26. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno en donde el trastorno es seleccionado de osteoartritis , aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunes, Infección de VIH, Demencia asociada con VIH, soriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arterioesclerosis por transplante, trauma cerebral inducido químicamente o físicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis de suero nefrotóxico, glomerularnefritis , asma, esclerosis múltiple, arterioesclerosis, artritis reumatoide, restinosis, transplante de órgano, artritis psoriásica, mieloma múltiple, alergias, carcinoma hepatocelular, osteoporosis , fibrosis renal y cáncer. 27. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 9. 28. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, para la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno en donde el trastorno se selecciona de osteoartritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunes, Infección de VIH, Demencia asociada con VIH, soriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arterioesclerosis por transplante, trauma cerebral inducido químicamente o físicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis de suero nefrotóxico, glomerularnefritis , asma, esclerosis múltiple, arterioesclerosis, artritis reumatoide, restinosis, transplante de órgano, artritis psoriásica, mieloma múltiple, alergias, carcinoma hepatocelular, osteoporosis , fibrosis renal y cáncer. 29. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 17. 30. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, para la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno en donde el trastorno se selecciona de osteoartritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunes, Infección de VIH, Demencia asociada con VIH, soriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arterioesclerosis por transplante, trauma cerebral inducido químicamente o físicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis de suero nefrotóxico, glomerularnefritis, asma, esclerosis múltiple, arterioesclerosis, artritis reumatoide, restinosis, transplante de órgano, artritis psoriásica, mieloma múltiple, alergias, carcinoma hepatocelular, osteoporosis, fibrosis renal y cáncer. 31. Una composición farmacéutica, caracterizada porgue comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 24. 32. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, para la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno en donde el trastorno se selecciona de osteoartritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunes, Infección de VIH, Demencia asociada con VIH, soriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arterioesclerosis por transplante, trauma cerebral inducido químicamente o físicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis de suero nefrotóxico, glomerularnefritis, asma, esclerosis múltiple, arterioesclerosis, artritis reumatoide, restinosis, transplante de órgano, artritis psoriásica, mieloma múltiple, alergias, carcinoma hepatocelular, osteoporosis, fibrosis renal y cáncer.
MX2008009512A 2006-01-27 2007-01-25 Derivados de piperidinilo como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina. MX2008009512A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76280106P 2006-01-27 2006-01-27
US11/625,874 US7601844B2 (en) 2006-01-27 2007-01-23 Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
PCT/US2007/061012 WO2007092681A2 (en) 2006-01-27 2007-01-25 Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008009512A true MX2008009512A (es) 2009-02-26

Family

ID=38335618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008009512A MX2008009512A (es) 2006-01-27 2007-01-25 Derivados de piperidinilo como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.

Country Status (16)

Country Link
US (3) US7601844B2 (es)
EP (3) EP2471773B1 (es)
JP (1) JP5124481B2 (es)
KR (1) KR101348491B1 (es)
AR (1) AR059229A1 (es)
AU (1) AU2007212236B2 (es)
BR (1) BRPI0707307A2 (es)
CA (1) CA2651987C (es)
EA (1) EA019192B1 (es)
IL (1) IL192976A (es)
MX (1) MX2008009512A (es)
NO (1) NO20083359L (es)
NZ (1) NZ570036A (es)
PE (1) PE20071236A1 (es)
TW (1) TWI424993B (es)
WO (1) WO2007092681A2 (es)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7601844B2 (en) * 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CA2666406A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-24 Gruenenthal Gmbh Substituted sulfonamide derivatives for use as bradykinin 1 receptor modulators
WO2009015164A2 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CN101808990B (zh) * 2007-07-24 2012-09-05 百时美施贵宝公司 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶衍生物
WO2009080227A2 (en) * 2007-12-26 2009-07-02 Sanofi-Aventis Pyrazole-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
JP2011513426A (ja) 2008-03-07 2011-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ケモカイン受容体活性の修飾因子としてのヒドロキシアルカニルアミド類
NZ588473A (en) * 2008-03-26 2012-02-24 Daiichi Sankyo Co Ltd Hydroxyquinoxalinecarboxamide derivative
NZ589010A (en) 2008-04-24 2012-11-30 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
WO2009133834A1 (ja) * 2008-04-28 2009-11-05 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
TWI433838B (zh) * 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
WO2010087471A1 (ja) * 2009-02-02 2010-08-05 第一三共株式会社 ヒドロキシピラジンカルボキサミド誘導体
EP2398789B1 (en) 2009-02-20 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
GB0912975D0 (en) * 2009-07-24 2009-09-02 Syngenta Ltd Formulations
US8410139B2 (en) * 2009-10-07 2013-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of a piperidinyl derivative as modulators of chemokine receptor activity
EP2486034A1 (en) * 2009-10-07 2012-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclic compounds as modulators of chemokine receptor activity
US8686152B2 (en) 2010-03-10 2014-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4,4-disubstituted piperidine derivatives useful as inhibitors of dipeptidyl peptidase-1 (DPP-1)
ES2532763T3 (es) * 2010-03-10 2015-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina 4,4-disustituidos útiles como inhibidores de la dipeptidil peptidasa-1 (DPP-1)
MX2012011086A (es) * 2010-03-25 2013-03-21 Abbvie Inc Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento de cancer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias.
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
FR2962649B1 (fr) 2010-07-19 2025-10-24 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
EP2632898A4 (en) * 2010-10-29 2014-04-02 Biogen Idec Inc HETEROCYCLIC TYROSINE KINASE HEMMER
EP2708537A4 (en) * 2011-05-10 2014-10-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd HETEROAROMATIC RING DERIVATIVE
EP2714681B1 (en) 2011-05-25 2015-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic bcl inhibitors
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
IN2014DN07954A (es) 2012-03-13 2015-05-01 Basf Se
WO2013162984A1 (en) 2012-04-25 2013-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods for identifying subjects with an increased likelihood of responding to ccr1 antagonist
PT3067358T (pt) 2012-12-21 2019-11-18 Gilead Sciences Inc Compostos carbamoílpiridona policíclicos e sua utilização farmacêutica
FR3000065A1 (fr) * 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes bicycliques ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique actif contre les mycobacteries-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
US9650337B2 (en) 2013-02-14 2017-05-16 Galderma Research & Development Method of synthesising 4-piperidin-4-yl-benzene-1,3-diol and the salts of same and novel compound tert-butyl 4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate
CN105636592A (zh) * 2013-07-11 2016-06-01 伊万斯彻有限公司 形成前药的化合物
NO2865735T3 (es) 2013-07-12 2018-07-21
US20160221964A1 (en) 2013-09-16 2016-08-04 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2015036059A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2015154023A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 X-Rx Discovery, Inc. Substituted spirocydic inhibitors of autotaxin
JP6592008B2 (ja) * 2014-04-23 2019-10-16 エックス−アールエックス， インコーポレイテッド オートタキシンの置換ｎ−（２−アミノ）−２−オキソエチルベンズアミド阻害剤およびそれらの調製、ならびにｌｐａ依存性またはｌｐａ媒介性疾患の処置における使用
NO2717902T3 (es) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
CN107207470B (zh) 2014-11-21 2019-12-03 F2G有限公司 抗真菌剂
BR112017016131A2 (pt) 2015-01-30 2018-04-17 Basf Se ?uso de fenilpiridinas, fenilpirimidinas, processos para preparação de fenilpirimidinas e para preparação de composições ativas herbicidas, pirimidinas, composição herbicida, e, método para controlar vegetação indesejada?.
RU2612970C1 (ru) * 2015-10-05 2017-03-14 Федеральное государственное казённое военное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Военная академия радиационной, химической и биологической защиты имени Маршала Советского Союза С.К. Тимошенко" г. Кострома Министерства обороны Российской Федерации Способ получения 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила
KR20190068537A (ko) * 2016-09-18 2019-06-18 에이치 리 모피트 캔서 센터 앤드 리서어치 인스티튜트 아이엔씨 Yap1과 oct4의 상호작용을 표적으로 하는 yap1 저해제
ES2884945T3 (es) * 2016-09-21 2021-12-13 Vectus Biosystems Ltd Derivados de piperazina para el tratamiento de la hipertensión y/o la fibrosis
ES3035674T3 (en) 2016-12-14 2025-09-08 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Use of carbamate compound for prevention, alleviation, or treatment of demyelinating disease
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
CN110357833B (zh) 2019-06-03 2022-05-24 杭州维坦医药科技有限公司 芳杂乙酰胺类衍生物及其制备和应用
WO2025085852A1 (en) * 2023-10-20 2025-04-24 Nico Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60163855A (ja) * 1984-02-06 1985-08-26 Mitsubishi Chem Ind Ltd アルギニン誘導体および薬剤として許容され得るその酸付加塩
GB9104656D0 (en) 1991-03-05 1991-04-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
DE4243858A1 (de) 1992-12-23 1994-06-30 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
WO1995034311A1 (en) 1994-06-13 1995-12-21 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
KR19990028948A (ko) 1995-07-13 1999-04-15 요시다 쇼지 피페라진 유도체 및 그의 용도
AU715202B2 (en) 1996-04-03 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
BR9712023A (pt) * 1996-09-10 1999-08-31 Thomae Gmbh Dr K Aminoácidos derivados, medicamentos contendo esses compostos e processos para a sua preparação.
AU4722197A (en) 1996-10-22 1998-05-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel remedies for infectious diseases
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
ZA987385B (en) 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
ZA987383B (en) 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
ID28658A (id) * 1998-04-16 2001-06-21 Texas Biotechnology Corp Senyawa yang menghambat pengikatan integrin pada reseptornya
DE69925160T2 (de) * 1998-12-17 2006-02-16 Wyeth Arylpiperidin- und aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridinamid-derivate mit 5ht1a rezeptor aktivität
US6391865B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
EP1187614A4 (en) 1999-06-04 2005-06-22 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PIPERIDINES THAN MELANOCORTIN-4 RECEPTOR AGONISTS
DE10041402A1 (de) * 2000-08-23 2002-03-14 Morphochem Ag Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren
JP2001354657A (ja) 2000-06-09 2001-12-25 Sds Biotech:Kk 置換ピペラジン誘導体及び農園芸用殺菌剤
AU2001268607A1 (en) * 2000-06-21 2002-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
JP2004523530A (ja) 2001-01-23 2004-08-05 イーライ・リリー・アンド・カンパニー メラノコルチン受容体アゴニストとしてのピペラジンおよびピペリジン誘導体
CA2438272A1 (en) 2001-03-02 2002-10-10 John Macor Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same
DE10124041A1 (de) 2001-05-16 2002-11-21 Graffinity Pharm Design Gmbh Protease Inhibitoren
ATE411021T1 (de) 2001-07-18 2008-10-15 Merck & Co Inc Überbrückte piperidinderivate als melanocortin- rezeptor-agonisten
US6977264B2 (en) * 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
EP1423381B1 (en) 2001-09-06 2007-01-03 Schering Corporation 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
EA007468B1 (ru) * 2001-12-20 2006-10-27 Оси Фармасьютикалз, Инк. Пиримидиновые соединения, относящиеся к a-селективным антагонистам, их синтез и применение
US20030229067A1 (en) * 2001-12-20 2003-12-11 Arlindo Castelhano Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
US7041681B2 (en) 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
US20050256130A1 (en) 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
GB0224917D0 (en) 2002-10-25 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
CA2503844A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl-alpha-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
EP1599447A1 (en) 2003-02-28 2005-11-30 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
US6846836B2 (en) * 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
WO2004113323A1 (en) 2003-06-13 2004-12-29 Schering Aktiengesellschaft Quinolyl amide derivatives as ccr-5 antagonists
GB0315203D0 (en) 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DE10358539A1 (de) * 2003-12-15 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
EP1722792A1 (de) 2004-03-03 2006-11-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
WO2005095327A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Ajinomoto Co., Inc. アニリン誘導体
GB0412468D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7723360B2 (en) 2004-08-06 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyl-and piperidine-substituted benzimidazole derivatives
WO2007073432A2 (en) * 2005-10-11 2007-06-28 Chemocentryx, Inc. Piperidine derivatives and methods of use
US7615556B2 (en) * 2006-01-27 2009-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7601844B2 (en) * 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2009015164A2 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007212236B2 (en) 2012-05-24
JP2009526764A (ja) 2009-07-23
KR101348491B1 (ko) 2014-01-06
TWI424993B (zh) 2014-02-01
WO2007092681A2 (en) 2007-08-16
EP2471773A1 (en) 2012-07-04
NZ570036A (en) 2011-06-30
CA2651987C (en) 2014-09-23
EP2471774B1 (en) 2016-08-24
TW200738660A (en) 2007-10-16
EP2471774A1 (en) 2012-07-04
JP5124481B2 (ja) 2013-01-23
EA019192B1 (ru) 2014-01-30
AR059229A1 (es) 2008-03-19
NO20083359L (no) 2008-10-15
US20110245226A1 (en) 2011-10-06
US20070208056A1 (en) 2007-09-06
EP2471773B1 (en) 2016-03-23
CA2651987A1 (en) 2007-08-16
EA200801757A1 (ru) 2009-08-28
EP2049486A2 (en) 2009-04-22
US20090298833A1 (en) 2009-12-03
US7601844B2 (en) 2009-10-13
IL192976A (en) 2015-05-31
AU2007212236A1 (en) 2007-08-16
BRPI0707307A2 (pt) 2011-05-03
PE20071236A1 (es) 2007-12-14
WO2007092681A3 (en) 2009-03-12
KR20080095890A (ko) 2008-10-29
US7985861B2 (en) 2011-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008009512A (es) Derivados de piperidinilo como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
AU2007208031A1 (en) Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
NZ545317A (en) Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7550486B2 (en) N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US8536198B2 (en) Piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP2084146B1 (en) Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US8492550B2 (en) Hydroxyalkanyl amides as modulators of chemokine receptor activity
CN101600691A (zh) 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基衍生物
JP2013507370A (ja) ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのスピロ環式化合物
CN101410376A (zh) 作为趋化因子受体活性调节剂的哌嗪基衍生物
MX2008009287A (es) Derivados de piperazinilo como moduladores de actividad del receptor de quimiocina
HK1168343A (en) Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration