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BRPI0707307A2 - derivados de piperidinila como moduladores de atividade de receptor de quimiocina - Google Patents

derivados de piperidinila como moduladores de atividade de receptor de quimiocina Download PDF

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BRPI0707307A2
BRPI0707307A2 BRPI0707307-0A BRPI0707307A BRPI0707307A2 BR PI0707307 A2 BRPI0707307 A2 BR PI0707307A2 BR PI0707307 A BRPI0707307 A BR PI0707307A BR PI0707307 A2 BRPI0707307 A2 BR PI0707307A2
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BR
Brazil
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cr8r8
alkyl
aryl
heteroaryl
occurrence
Prior art date
Application number
BRPI0707307-0A
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English (en)
Inventor
H. Carter Percy
L. Cavallaro Cullen
V. Duncia John
S. Gardner Daniel
Hynes John
Rui-Qin-Liu
B. Santella Joseph
S. Dood Dharmpal
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
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Abstract

DERIVADOS DE PIPERIDINILA COMO MODULADORES DE ATIVIDADE DE RECEPTOR DE QUIMIOCINA. O presente pedido descreve moduladores de MIP-1<244> ou CCR-1 de piperidinila substituida ou estereoisómeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis desta. Além disso, são descritos métodos de tratar e prevenir doenças inflamatórias tais como asma e doenças alérgicas, bem como patologias autoimunes tais como artrite reumatóide e rejeição a transplante utilizando os referidos moduladores.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIPERIDINILA COMO MODULADORES DE ATIVIDADE DE RECEP-TOR DE QUIMIOCINA".
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se, de modo geral, a moduladores de ativi-dade de receptor de quimiocina, a composições farmacêuticas contendo osmesmos, e a métodos de utilização das mesmas como agentes para o tra-tamento e a prevenção de doenças inflamatórias, alérgicas e auto-imunes, eem particular, artrite reumatóide e rejeição a transplante.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As quimiocins são citocinas quimiotáticas, de peso molecular 6-15 kDa, que são liberadas por uma ampla variedade de células para atrair eativar, entre outros tipos celulares, macrófagos, linfócitos TeB, eosinófilos,basófilos e neutrófilos (revisado em: Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338,436-445 e Rollins, Blood 1997, 90, 909-928). Existem duas classes princi-pais de quimiocinas, CXC e CC, dependendo de se as primeiras duas ciste-rnas na seqüência de aminoácido são separadas por um único aminoácido(CXC) ou são adjacentes (CC). As quimiocinas CXC, tal como a interleucina-8 (IL-8), a proteína-2 ativadora de neutrófilo (NAP-2) e a proteína de ativida-de estimuladora de crescimento de melanoma (MGSA) são primariamentequimiotáticas para neutrófilos e linfócitos T, ao passo que as quimiocinasCC, tais como RANTES, ΜΙΡ-Ια, MIP-1 β, as proteínas quimiotáticas de mo-nócito (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, e MCP-5) e as eotaxinas (-1 e -2)são quimiotáticas para, entre outros tipos celulares, macrófagos, linfócitos T,eosinófilos, células dendríticas, e basófilos. Existem também as quimiocinaslinfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimiocinas C), e fractalcina (uma qui-miocina CX3C) que não incluem-se em qualquer uma das principais subfa-mílias de quimiocina.
As quimiocinas ligam-se aos receptores de superfície celularespecíficos pertencentes à família de proteínas de domínio de sete trans-membranas acopladas à proteína G (revisto em: Horuk, Trends.Pharm. Sei.1994, 15, 159-165) que são denominados "receptores de quimiocina." Naligação de seus Iigantes cognatos, os receptores de quimiocina transduzemum sinal intracelular embora as proteínas G triméricas associadas, resultan-do em, entre outras respostas, um rápido aumento em concentração de cál-cio intracelular, mudanças em forma celular, expressão aumentada de mo-léculas de adesão celular, desgranulação, e promoção de migração celular.Existem pelo menos dez receptores de quimiocina humanos que ligam-se ourespondem às quimiocinas CC com os seguintes padrões característicos(revisto em Zlotnik e Oshie Immunity 2000, 12, 121): CCR-1 (ou "CKR-1" ou"CC-CKR-1") [MIP-1oc, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, e outros,Cell 1993, 72, 415-425, e Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445);CCR-2A e CCR-2B (ou "CKR-2AVCKR-2B" ou "CC-CKR-2A7"CC-CKR-2B")[MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo, e outros, Proc. Nati Acad.Sei. USA 1994, 91, 2752-2756, e Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-3 (ou "CKR-3" ou "CC-CKR-3") [eotaxin-1, eotaxin-2, RANTES,MCP-3, MCP-4] (Combadiere, e outros, J. Bioi Chem. 1995, 270, 16491-16494, e Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-4 (ou "CKR-4"ou "CC-CKR-4") [TARC, MDC] (Power, e outros, J. Biol. Chem. 1995, 270,19495-19500, e Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-5 (ou"CKR-5" ou "CC-CKR-5") [MIP-1a, RANTES, ΜΙΡ-1β] (Sanson, e outros,Biochemistry 1996, 35, 3362-3367); CCR-6 (ou "CKR-6" ou "CC-CKR-6n)[LARC] (Baba, e outros, J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893-14898); CCR-7 (ou"CKR-7" ou "CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie e outros, J. Leukoc. Biol. 1997, 62,634-644); CCR-8 (ou "CKR-8" ou "CC-CKR-8") [I-309] (Napolitano e outros,J. Immunol., 1996, 157, 2759-2763); CCR-10 (ou "CKR-10" ou "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini, e outros, DNA and Cell Biol. 1997, 16, 1249-1256); e CCR-11 [MCP-1, MCP-2, e MCP-4] (Schweickert, e outros, J. Biol.Chem. 2000, 275, 90550).
Além dos receptores de quimiocina mamíferos, citomegaloviro-ses mamíferas, herpesviroses e poxviroses foram mostradas expressar, emcélulas infectadas, proteínas com as propriedades de ligação de receptoresde quimiocina (revisto em: Wells e Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 1997, 8,741-748). Quimiocinas CC humanas, tais como RANTES e MCP-3, podemcausar rápida mobilização de cálcio por meio destes receptores viralmentecodificados. Expressão de receptor pode ser permissiva para infecção pro-vendo a subversão de vigilância do sistema imune normal e resposta à in-fecção. Adicionalmente, receptores de quimiocina humana, tais como CX-CR4, CCR2, CCR3, CCR5 e CCR8, podem agir como co-receptores para ainfecção de células mamíferas por micróbios como com, por exemplo, asviroses de imunodeficiência humana (HIV).
As quimiocinas e seus receptores cognatos foram implicadoscomo sendo importantes mediadores de doenças e distúrbios inflamatórios,infecciosos, e imuno-reguladores, incluindo asma e doenças alérgicas, bemcomo patologias auto-imunes tais como artrite reumatóide e aterosclerose(revisto em: Ρ. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510;Trivedi, e outros, Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders eTarby, Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack e Schall, Nature Medicine1996, 2, 1174). Por exemplo, a proteína-1 inflamatória de macrófago dequimiocina (MIP-Ia) e seu receptor, o Receptor 1 de Quimiocina CC (CCR-1) desempenha um papel essencial na atração de leucócitos para sítios deinflamação e na ativação subseqüente destas células. Quando a quimiocinaMIP-la liga-se a CCR-1, ela induz um rápido aumento em concentração decálcio intracelular, expressão aumentada de moléculas de adesão celular,desgranulação celular, e a promoção de migração de leucócito.
Além disso, a demonstração das propriedades quimiotáticas deMIP-la em seres humanos foi fornecida experimentalmente. Indivíduos hu-manos, quando injetados intradermicamente com MIP-1a, experimentaramum rápido e significante influxo de leucócitos para o sítio de injeção (Brum-met, Μ. E. J. Immun. 2000, 164, 3392-3401).
Demonstração da importância da interação de MIP-1a/CCR-1 foifornecida por experimentos com camundongos geneticamente modificados.Camundongos MIP-la -/- tiveram números normais de leucócitos, porémforam incapazes de recrutar monócitos em sítios de inflamação viral apósdesafio imune (Cook, D., e outros, Science. 1995, 269, 1583-1585). Recen-temente, camundongos MIP-Ia -/- foram mostrados ser resistentes à artriteinduzida por anticorpo de colágeno (Chintalacharuvu, S. R. Immun. Lett.2005, 202-204). Igualmente, camundongos CCR-1 -/- foram incapazes derecrutar neutrófilos quando desafiados com MIP-Ia in vivo; além disso, osneutrófilos de sangue periférico de camundongos nulos de CCR-1 não mi-graram em resposta a MIP-Ia (Gao, B. e outros, J. Exp. Med. 1997, 185,1959-1968), desse modo demonstrando a especificidade da interação deMIP-1a/CCR-1. A viabilidade e geralmente a saúde normal dos animais MIP-1a -/- e CCR-1 -/- é notável, pelo fato de que o rompimento da interação deMIP-1a/CCR-1 não induz crise fisiológica. Tomados juntos, estes dados in-duzem alguém à conclusão de que as moléculas que bloqueiam as açõesde MIP-Ia seriam úteis no tratamento de diversos distúrbios inflamatórios eauto-imunes. Esta hipótese foi atualmente validada em diversos diferentesmodelos de doença animal, como descrito abaixo.
Sabe-se que MIP-Ia é elevada no fluido sinovial e no sangue depacientes com artrite reumatóide (Alisa Koch, e outros, J. Clin. Invest. 1994,93, 921-928). Além disso, diversos estudos demonstraram o valor terapêuti-co potencial de antagonismo da interação de MIP-1a/CCR1 no tratamentode artrite reumatóide (Pease, J. E. & Horuk, R. Expert Opin. Invest. Drugs2005, 14, 785-796).
Um anticorpo para MIP-1 α foi mostrado melhorar encefalomieliteauto-imune experimental (EAE), um modelo de esclerose múltipla, em ca-mundongos (Karpus, W. J., e outros, J. Immun. 1995, 5003-5010). Igual-mente, sintomas de doença inflamatória podem ser controladas por meio deadministração direta de anticorpos para MIP-Ia a camundongos com artriteinduzida por colágeno (Lukacs, N. W., e outros, J. Clin. Invest. 1995, 95,2868-2876).
Deve-se observar também que CCR-1 é também o receptor pa-ra as quimiocinas RANTES, MCP-3, HCC-1, Lkn-1/HCC-2, HCC-4, e MPIF-1(Carter, Ρ. H. Curr. Opin Chem. Bio. 2002, 6, 510-525). Visto que presume-se que os novos compostos da presente invenção descritos aqui antagoni-zam MIP-Ia por ligação ao receptor de CCR-1, pode ser que estes compos-tos sejam também eficazes antagonistas das ações do ligando anteriormen-te mencionado que são mediadas por CCR-1. Conseqüentemente, quandoreferência é feita aqui um "antagonismo de MIP-1a," deve ser assumido queisto é equivalente a "antagonismo de estimulação de quimiocina de CCR-1."
Por exemplo, a demonstração das propriedades quimiotáticasde RANTES em seres humanos foi fornecida experimentalmente. Indivíduoshumanos, quando injetados intradermicamente com RANTES, experimenta-ram um influxo de eosinófilos para o sítio de injeção (Beck, L. A. e outros, J.Immun. 1997, 159, 2962-2972). Igualmente, um anticorpo de RANTES de-monstrou a capacidade de melhorar os sintomas de doença no modelo deartrite induzida por adjuvante de rato (AIA) (Barnes, D. A. e outros, J. ClinInvest. 1998, 101, 2910-2919). Resultados similares foram obtidos quandoutilizando um antagonista derivado de peptídeo da interação de RAN-TES/CCR-1 tanto em modelos de doença de inflamação de articulação deAIA de rato (Shahrara, S. e outros, Arthritis & fíheum. 2005, 52, 1907-1919)quanto CIA de camundongo (Plater-Zyberk, C. e outro, lmm. Lett. 1997, 57,117-120).
Recentemente, diversos grupos descreveram o desenvolvimentode antagonistas de molécula pequena de MIP-Ia (revisto em: Carson, K. G.,e outros, Ann. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149-158).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Conseqüentemente, a presente invenção fornece novos antago-nistas ou antagonistas/agonistas parciais de MIP-Ia ou atividade de recep-tor de CCR-1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos destes.
A presente invenção fornece composições farmacêuticas com-preendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente inven-ção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou forma de pró-fármaco deste.
A presente invenção fornece um método para tratar artrite reu-matóide e rejeição a transplante, compreendendo administrar a um hospe-deiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável ou forma de pró-fármaco deste.
A presente invenção fornece um método para tratar doençasinflamatórias, compreendendo administrar a um hospedeiro em necessidadede tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum dos compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente acei-tável ou forma de pró-fármaco deste.
A presente invenção fornece novos derivados cíclicos para usoem terapia.
A presente invenção fornece o uso de novos derivados cíclicospara a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças infla-matórias. Estes e outros aspectos da invenção, que tornar-se-ão evidentesdurante a seguinte descrição detalhada, foram obtidos pela descrição dosinventores de que os derivados de piperidinila substituída da presente in-venção são moduladores eficazes de atividade de quimiocina e MIP-1a.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO
Em uma modalidade, a presente invenção fornece novos com-postos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou estereoisômeros ou pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamenteaceitáveis destes, em que:
a linha tracejada representa uma ligação dupla opcional;
<formula>formula see original document page 7</formula>
R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todosos quais podem ser opcionalmente substituídos com O a 5 Ria;
R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -0H, -SH, -S(CR8R8)rRio, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9i -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rRio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rRi0, -OC(=O)(CR8R8)rRi0, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rRi0,-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH1 -SH, -S(CR8R8)rRi0, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rRi0, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rRi0, -C(=NRi4)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rRi0,-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ou alquenila, onde aalquila pode ser opcionalmente substituída com -OH;
R3, em cada ocorrência, é alquila; ou quaisquer dois R31S ligadosao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de 3 a 6 membros ;
W é hidrogênio, F, -OH, -CN, -NH2;
R5 é halo, -CN ou -Oalquila; ou
W e um R5 são tomados juntamente com os átomos de carbonoaos quais cada qual é ligado para formar um anel contendo oxigênio de 3 a6 membros onde o referido anel pode ser opcionalmente substituído comum ou mais R5's;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;Re, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com O a 5R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila con-tém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -GN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NRi4Ri4, -NRi4Ru, -S(O)2NRi4Ri4, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NRi4C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14i -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rRi4, -NR14C(=0)H, -NRi4C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NRi4)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;
R1O, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 Rioa, e a heterociclila e heterociclilalquila contêm 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R1Oa, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S<0)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,
S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2{CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -Nfí14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rRi4, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14iS(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rRi4, -NR14C(=0)0R8) -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;
R14) em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;
m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 3; er é O a 5.
Em outra modalidade, compostos de fórmula (I) são aquelescompostos tendo a fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em outra modalidade, compostos da presente invenção são a-queles em que:
<formula>formula see original document page 10</formula>
R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 Ria;
Ria, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com 0 a 3 Rib!
Rib, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rRio, -S(O)3H1 -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)(CR8R8)rRio, -OC(=O)(CR8R8)rRi0, -C(=NRi4)NR9R9l-NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ou alquenila, onde aalquila pode ser opcionalmente substituída com -OH;
R3, em cada ocorrência, é alquila; ou quaisquer dois R31S ligadosao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de 3 a 6 membros ;
W é hidrogênio, F, -OH, -NH2;
R5 é halo, -CN ou -Oalquila;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde as arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, he-terociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituídas com Oa 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4l -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H1 -P(O)3H2, -C(=0)NRI4RH, -NRi4Ri4, -S(O)2NRi4R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14iS(=0)(CR8R8)rRi4, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R1Oa, e a heterociclila e a heterociclilalquila contêm 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R1Oa, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14l -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;
m, em cada ocorrência, é O a 2;
η é 1 a 2; e
ré0a4.
Ainda em outra modalidade, compostos da presente invençãosão aqueles em que:
<formula>formula see original document page 12</formula>Ri é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com 0 a 5 Ria;
Ria, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH1 -SH, -S(CR8R8)rRio, -S(O)3H1 -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6iS(0)2NR9C(=0)NR9R9i -C(=0)NRgS(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10> -NR9C(=0)H, -R9C(=0)(CR8R8)rRio, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NRi4)NR9R9, -NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S(=O)(CR8R8)rRi0, -S(O)2(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)0R8,-NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, onde os arila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterocicli-lalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídos com O a 3Rit>;
Rib, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rRi0, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rRi0, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, onde a alquila po-de ser opcionalmente substituída com -OH;
R3, em cada ocorrência, é alquila; ou quaisquer dois R31S ligadosao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de 3 a 6 membros ;
W é hidrogênio, F, -OH, -NH2;
R5 é halo ou -CN;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
Rg, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-Ia, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com O a 5R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila con-tém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14Ri4, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;
R1O, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e a heterociclilalquila contêm 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R1Oa, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rRi4, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14l0C(=0)(CR8R8)rRi4, -C(=NR14)NR14Ri4, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rRi4, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;
m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 2; eré O a 3.
Contudo ainda em outra modalidade, compostos da presenteinvenção são aqueles em que:
<formula>formula see original document page 15</formula>
R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,
S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3> -C(=O)(CR8R8)rR10, -NRgC(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com 0a3Ribi
R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH1 -SH1 -S(CR8R8)rRio, -S(O)3H1 -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6i -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9i -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rRi0, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4I -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rRi0,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila ou cicloalquila, onde a alquila pode ser opcional-mente substituída com -OH;
R3l em cada ocorrência, é alquila; ou quaisquer dois R31S ligadosao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de 3 a 6 membros ;
W é hidrogênio, F1-OH1-NH2;
R5 é halo;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com O a 5R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila con-tém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH1 -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14Ri4, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 Ri0a, e a heterociclila e a heterociclilalquila contêm 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14Ri4, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14Ri4,
S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;
m, em cada ocorrência, é O a 2;
η é 1 a 2; e
r é O a 2.
Ainda em outra modalidade, , compostos da presente invençãosão aqueles em que:
<formula>formula see original document page 17</formula>
R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRio, -S(O)3H1 -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6> -S(0)2NR9C(=0)0R6iS(0)2NR9C(=0)NR9R9i -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rRio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)(CR8R8)rRio, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4) -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 Rn,;
Rib, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rRi0, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9>-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila ou cicloalquila, onde a alquila pode ser opcional-mente substituída com -OH;
R3, em cada ocorrência, é alquila;
W é hidrogênio, -OH ou -NH2;
R5 é halo;
R6l em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8l em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com O a 5R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila con-tém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N1 O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NRi4Ri4, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,
S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R1Oa, e a heterociclila e a heterociclilalquila contém 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(ÇF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;
R-14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;
m, em cada ocorrência, é O a 2;
η é 1 a 2; er é O a 2.
Em outra modalidade, compostos da presente invenção são a-queles em que:
<formula>formula see original document page 20</formula>
R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com 0 a 5 Ria;
Ria, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CReRe)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi0, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rRi0, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)(CR8R8)rRio, -OC(=O)(CR8R8)rRi0, -C(=NR14)NR9R9,NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rR10,
NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 Rn,;
Rib, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila ou cicloalquila;
R3, em cada ocorrência, é alquila;
W é hidrogênio ou -OH;R5 é halo;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com 0 a 5R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila con-tém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRu, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NRi4Ri4, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6i -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rRi4, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R1Oa, e a heterociclila e a heterociclilalquila contêm 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R1Oa, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14,-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SHl -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR14Ri4, -NR14RI4, -S(O)2NR14RM, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6i -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rRi4, -0C(=0)(CR8R8)rRi4, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14l -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rRu,NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;
m, em cada ocorrência, é O a 2;
η é 1 a 2; e
ré O a 2.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece novos com-postos de fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 22</formula>
óu estereoisômeros ou pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamenteaceitáveis destes, em que:
<formula>formula see original document page 22</formula>
R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10,-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,-S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3,-C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10,OC(=O)(CR8R8)rRi0,
-C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)(CR8R8)rRio,S(O)2(CR8R8)rRio,
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 Rib!
R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi0, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,
-S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR-io, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rRi0,OC(=O)(CR8R8)rRi0,
-C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NR14R14i -S(=0)(CR8R8)rRio,S(O)2(CR8R8)rRi0,
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, -CH2CH2CH2NHC(=NR14)NR14R14, -CH2CH2S(CR8R8)rR10 ou -CH2CH2CN,onde as alquila e a arilalquila podem ser opcionalmente substituídas com -OH;
R4, em cada ocorrência, é F,-OH ou alquila; ou quaisquer dasduas alquilas R41S ligadas ao mesmo átomo de carbono podem formar umanel de 3 a 6 membros, que opcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomosselecionados de N, O, e S;
W é hidrogênio, F, -OH, -CN, -NH2;
R5 é halo, -CN ou -Oalquila;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quiia, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio ou alquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituídas com 0 a5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRu, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14Ri4, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,
-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3> -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 Ri0a, e a heterociclila e a heterociclilalquila contém 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NRI4C(=0)0R6, -S(0)2NRi4C(=0)NRi4Ri4,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rRi4, -NR14C(=0)H,
-NRi4C(=0)(CR8R8)rRi4, -0C(=0)(CR8R8)rRi4, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14l -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rRi4lNR14C(=0)0R8,
-NRi4S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;
m, em cada ocorrência, é O a 2; e
r é O a 5.
Em outra modalidade, compostos de fórmula (Ib) são aquelescompostos tendo a fórmula (Ib'):
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que W é hidrogênio ou OH e m é 1 ou 2.
Em outra modalidade, compostos da presente invenção são a-queles em que:
<formula>formula see original document page 25</formula>
R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídos com O a 5 Ria;
Ria, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi0, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rRio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)(CR8R8)rRio, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NRu)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rRi0,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 Rn3;
Rib, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi0, -S(O)3H1 -P(O)3H2j -C(=0)NR9R9i -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,
S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rRi0, -NR9C(=0)H, - NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rRi0, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rRi0,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila; R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -CH2CH2CH2-NHC(=NH)NH2, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CN, <formula>formula see original document page 26</formula>, ou<formula>formula see original document page 26</formula>; onde a alquila pode ser opcionalmente substituída com -OH;
R4, em cada ocorrência, é -OH ou alquila; ou quaisquer duasalquilas R41S ligadas ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de3 a 6 membros, que opcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos sele-cionados de N, O, e S;
R5 é halo, -CN ou -Oalquila;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde as arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, he-terociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituídas com Oa 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(ÇR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NRi4Ru, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14l-NHC(=NR14)NR14R14l -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R-i0a, e a heterociclila e a heterociclilalquila contém 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,
-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,
-NR14C(=0)(CR8R8)rRi4, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14) -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila; e
r é 0 a 4.
Ainda em outra modalidade, compostos da presente invençãosão aqueles em que:
<formula>formula see original document page 28</formula>
R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi0, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 R1b;
R-ib, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0) N R9S(O)2(CF2)rC F3i -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rRi0, -S(O)2(CR8R8)rR10,-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -CH2CH2SCH3, -<formula>formula see original document page 29</formula>
onde a alquila pode ser opcionalmente substituída com -OH;
R4, em cada ocorrência, é -OH ou alquila; ou quaisquer duasalquilas R41S ligadas ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de3 a 6 membros, que opcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos sele-cionados de N, O, e S;
R5 é halo ou -CN;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
Re, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com O a 5R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila con-tém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,
-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,
-NR14C(=0)(CR8R8)rRi4, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10ai β a heterociclila e a heterociclilalquila contérn 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
Rioa. em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH1 -SH1 -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NRi4Ru1 -S(O)2NR14Ri4l -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6l -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14l -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rR14l -0C(=0)(CR8R8)rR14l -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14lNR14C(=0)0R8l-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila; e
ré O a 3.
Contudo ainda em outra modalidade, compostos da presenteinvenção são aqueles em que:
<formula>formula see original document page 30</formula>
R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH1 -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9l -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6iS(0)2NR9C(=0)NR9R9i -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3i -C(=O)(CR8R8)rR10l -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10l -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14l -S(=O)(CR8R8)rR10l -S(O)2(CR8R8)rR10,-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 Rit>;
R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi0, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6í
S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rRi0, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)(CR8R8)rRio, -OC(=O)(CR8R8)rRi0, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rRi0, -S(O)2(CR8R8)rRi0,
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;-CH2^v
R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, /J , ou-CH2-Cv ,)— OH
V ; onde a alquila pode ser opcionalmente substituída com -OH;
R4, em cada ocorrência, é alquila; ou quaisquer duas alquilasR41S ligadas ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de 3 a 6membros, que opcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos selecionadosde N, O, e S;
R5 é halo;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila; cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde as arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, he-terociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituídas com Oa 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NRi4Ru, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,
-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,
-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rRi4, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R1Oa, e a heterociclila e a heterociclilalquila contêm 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,
-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,
-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila; er é O a 2.
Contudo ainda em outra modalidade, compostos da presenteinvenção são aqueles em que:
<formula>formula see original document page 33</formula>
R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com 0 a 5 Ria;
R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi0, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rRi0, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rRi0, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rRi0,
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 Rib!
R1b, β τι cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi0, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,
S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rRi0, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rRi0, -S(O)2(CR8R8)rRi0,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, onde a alquila po-de ser opcionalmente substituída com -OH;
R4, em cada ocorrência, é alquila;R5 é halo;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com O a 5R9a, e a heteroarila, a heteroarilalquila, a heterociclila ou a heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,
-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R1O3, e a heterociclila e a heterociclilalquila contêm 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H1 -P(O)3H2i -C(=0)NR14R14, -NR14Ri4, -S(O)2NR14Ri4, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,
-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14i-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14l -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R-I4, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila; e
r é O a 2.
Em outra modalidade, compostos da presente invenção são a-queles em que:
<formula>formula see original document page 35</formula>
R alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídos com O a 5 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N R9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR-|0, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 R1^
R1bl em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2l -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -0H, -SH1 -S(CR8R8)rRio, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N R9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)(CR8R8)rRio, -OC(=O)(CR8R8)rR10> -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila ou cicloalquila;
R4, em cada ocorrência, é alquila;
R5 é halo;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com O a 5R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila con-tém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N1 O1 e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR14R14l -NR14R14l -S(O)2NR14R14l -NR14S(O)2(CF2)rCF3l-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rR14l -0C(=0)(CR8R8)rR14l -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14l -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14lNR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com 0 a 3 R10a. e a heterociclila e a heterociclilalquila contêm 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila; e
r é O a 2.
Em outra modalidade, compostos da presente invenção são a-queles em que R2 é isopropila, sec-butila ou ciclopropila; R4 é metila; R5 éCl, F ou Br; e R1 é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, todas as quaispodem ser opcionalmente substituídas com O a 5 R1a.
Em ainda outra modalidade, compostos da presente invençãosão aqueles em que:
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em uma modalidade, a presente invenção fornece novos com-postos de fórmula (Ic):<formula>formula see original document page 38</formula>
ou estereoisômeros ou pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamenteaceitáveis destes, em que:
Ri5 é -NHR1, heteroarila ou arila, onde as heteroarila e arila po-dem ser opcionalmente substituídas com O a 3 Ria;
Ri é arila ou heteroarila, ambas as quais podem ser opcional-mente substituídas com O a 3 R1a, contanto que quando R1 for fenila, Rianão possa ser orto-metóxi;
Ria, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,
S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3,-C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10,OC(=O)(CR8R8)rR10,
-C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10,S(O)2(CR8R8)rR10,
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rRi0,-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH1 -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H1 -P(O)3H2,-C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,
-S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rRio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10,OC(=O)(CR8R8)rRi0,
-C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rRi0,S(O)2(CR8R8)rRi0,
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, onde a alquila podeser opcionalmente substituída com -OH;
R4, em cada ocorrência, é F1-OH ou alquila; ou quaisquer duasalquilas R41S ligadas ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de3 a 6 membros, que opcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos sele-cionados de N, O, e S;
W é hidrogênio, F, -OH ou -NH2;R5 é halo, -CN ou -Oalquila;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com O a 5R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila con-tém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR14Ri4, -NR14Ru, -S(O)2NR14Ri4, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6i -S(0)2NR14C(=0)NR14R14i-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rRi4, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rRi4, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e a heterociclilalquila contêm 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R-10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;
m, em cada ocorrência, é O a 2;
η é 1 a 3; e
r é 0 a 5.
Em outra modalidade, compostos de fórmula (Ic) são aquelescompostos tendo a fórmula (Id):<formula>formula see original document page 41</formula>
Ainda em outra modalidade, , compostos da presente invençãosão aqueles em que:
R15 é -NHRi, heteroarila ou arila, onde as heteroarila e arila po-dem ser opcionalmente substituídas com 0 a 3 Ria;
Ri é arila ou heteroarila, ambas as quais podem ser opcional-mente substituídas com 0 a 3 Ria;
Ria, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H1 -P(O)3H2,-C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,
-S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3,-C(=O)(CR8R8)rR10> -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10,OC(=O)(CR8R8)rR10,
-C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rR10,S(O)2(CR8R8)rR10,
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,
-S(0)2NR9C(=0)0R6) -S(0)2NR9C(=0)NR9R9) -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3,-C(=O)(CR8R8)rRi0> -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10,OC(=O)(CR8R8)rRi0,5 -C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rR10,S(O)2(CR8R8)rRi0,
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila ou cicloalquila, onde a alquila pode ser opcional-mente substituída com -OH;
R4, em cada ocorrência, é F, -OH ou alquila; ou quaisquer duasalquilas R41S ligadas ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de3 a 6 membros, que opcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos sele-cionados de N, O, e S;
W é hidrogênio, F, ou -OH;
R5 é halo, -CN ou -Oalquila;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com O a 5R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila con-tém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4,-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C{=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rRi4, -C(=NR14)NRi4Ri4,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rRi4,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R1Oa, e a heterociclila e a heterociclilalquila contém 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14,-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rRi4, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NRi4S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;
m, em cada ocorrência, é O a 2;
η é 1 a 2; e
r é O a 4.
Contudo ainda em outra modalidade, compostos da presenteinvenção são aqueles em que:
R15 é -NHR1, heteroarila ou arila, onde as heteroarila e arila po-dem ser opcionalmente substituídas com O a 3 R1a;
R1 é arila ou heteroarila, que pode ser opcionalmente substituídacom 0 a 3 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10l
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rRi0, -S(O)3H1 -P(O)3H2,-C(=0)NR9R9l -NR9R9l -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,
-S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rRio. -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10lOC(=O)(CR8R8)rR10l
-C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S(=0)(CR8R8)rRio,S(O)2(CR8R8)rRi0,
-NR9C(=0)0R8l -NR9S(O2)R8l -S(O)2NR9C(O)R6l arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 Rn>;
R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2l -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rRi0,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi0, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,
-S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3.-C(=O)(CR8R8)rRi0l -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rRi0lOC(=O)(CR8R8)rRi0,
-C(=NR14)NR9R9l -NHC(=NR14)NR14R14i -S(=O)(CR8R8)rRi0lS(O)2(CR8R8)rRi0,-NR9C(=0)0R8l -NR9S(O2)R8l arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila ou cicloalquila, onde a alquila pode ser opcional-mente substituída com -OH;R4, em cada ocorrência, é OH ou alquila; ou quaisquer duas al-quilas R41S ligadas ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de 3a 6 membros, que opcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos selecio-nados de N, O, e S;
W é hidrogênio ou -OH;
R5 é halo ou -CN;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
Re, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com O a 5R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila con-tém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR14R 14, -NRi4R14, -S(O)2NR14R14, -NRi4S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,
-NR14C(=0)(CR8R8)rRi4, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e a heterociclilalquila contêm 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRu,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRu, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H1 -P(O)3H2,-C(=0)NR14Ri4, -NR14Ru, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3l-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14I-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,
-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14I-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CReRe)rRi4, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;
m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 2; eré O a 3.
Ainda em outra modalidade, compostos da presente invençãosão aqueles em que:
R15 é -NHR1, heteroarila ou arila, onde as heteroarila e arila po-dem ser opcionalmente substituídas com O a 3 R1a;
R1 é arila ou heteroarila, que pode ser opcionalmente substituídacom O a 3 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H1 -P(O)3H2,-C(=0)NR9R9l -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,
-S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10,OC(=O)(CR8R8)rRl0,
-C(=NR14)NR9R9i -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR10,S(O)2(CR8R8)rR10,
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,
-S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3,-C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10,OC(=O)(CR8R8)rR10,
-C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NR14R14i -S(=O)(CR8R8)rR10,S(O)2(CR8R8)rR10,
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila ou cicloalquila, onde a alquila pode ser opcional-mente substituída com -OH;
R4, em cada ocorrência, é alquila; ou quaisquer dois R41S ligadosao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de 3 a 6 membros, queopcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos selecionados de N1 O, e S;
W é hidrogênio ou -OH;
R5 é halo;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;Rg, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com O a 5Rga, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila con-tém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14Ri4, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,
-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NRi4S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R1Oa, e a heterociclila e a heterociclilalquila contêm 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R1oa, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14,
-O(CF2)rCF3l -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR14R-|4, -NR14Ri4, -S(O)2NR14Rm, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,
-NR14C(=0)(CR8R8)rRi4, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(^NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14l -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;
m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 2; eré O a 2.
Em uma modalidade, compostos da presente invenção são a-queles em que:
R15 é -NHR1 ou heteroarila, onde as heteroarila pode ser opcio-nalmente substituída com O a 3 Ria;
R1 é arila ou heteroarila, que pode ser opcionalmente substituídacom O a 3 R1a;
R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH1 -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,
-S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9i -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3,-C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10,OC(=O)(CR8R8)rR10,-C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10lS(O)2(CR8R8)rR10,
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 R1b;
R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,
-S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9i -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3,-C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10,OC(=O)(CR8R8)rR10,
-C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10,S(O)2(CR8R8)rR10,
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila ou cicloalquila, onde a alquila pode ser opcional-mente substituída com -OH;
R4, em cada ocorrência, é alquila;
W é hidrogênio ou-OH;
R5 é halo;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com O a 5R9ai e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila con-tém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14l -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6( -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14i -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 Ri0a, e a heterociclila e a heterociclilalquila contêm 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
Ri0a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14l -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;
m, em cada ocorrência, é O a 2;
η é 1 a 2; e
r é O a 2.
Em outra modalidade, compostos da presente invenção são a-queles em que:
R15 é-NHR1;
R1 é arila ou heteroarila, que pode ser opcionalmente substituídacom 0 a 3 Ria;
R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H1 -P(O)3H2,-C(^O)NR9R9l -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,
-S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rRio> -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10,OC(=O)(CR8R8)rRi0,
-C(=NRi4)NR9R9l -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rRi0lS(O)2(CR8R8)rRi0l
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 Rit>;
R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR-io,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0l -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,
-S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9i -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3,-C(=O)(CR8R8)rRi0, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10,OC(=O)(CR8R8)rR10,
-C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rRi0,S(O)2(CR8R8)rR10,-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila ou cicloalquila;R4, em cada ocorrência, é alquila;W é hidrogênio ou -OH;
R5 é halo;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R e, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com 0 a 5R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila con-tém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4>
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR14Ri4, -NRmRM, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,
-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R1O, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde as alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R1Oa, e a heterociclila e a heterociclilalquila contém 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
Rioa, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRu, -OH1 -SH1 -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H1 -P(O)3H2,-C(=0)NR14Ri4, -NR14Rm, -S(O)2NR14Ri4, -NR14S(O)2(CF2)rCF3l-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6I -S(0)2NR14C(=0)NR14R14I-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14l -NR14C(=0)H,-NR14C(=0)(CR8R8)rR14l -0C(=0)(CR8R8)rR14l -C(=NR14)NR14R14>-NHC(=NR14)NR14R14l -S(=0)(CR8R8)rR14l -S(O)2(CR8R8)rRi4,NR14C(=0)0R8,
-NR14S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;
m, em cada ocorrência, é O a 2;
η é 1 a 2; e
r é O a 2.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece novos com-postos de fórmula (le):
<formula>formula see original document page 54</formula>
ou estereoisômeros ou pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamenteaceitáveis destes, em que:
a linha tracejada representa um ligação dupla opcional;
<formula>formula see original document page 54</formula>
R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 Ria;
R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR10,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH1 -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H1 -P(O)3H2l-C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3lC(=0)NR9S(0)2R6,
-S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3l-C(=0)(CR8R8)rRio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10,OC(=O)(CR8R8)rRi0,-C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rRi0,S(O)2(CR8R8)rR10,
-NR9C(=0)0R8i -NR9S(O2)R8i -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, ondeos arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 Rib;
Rib, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio,
O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi0, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3,C(=0)NR9S(0)2R6,
-S(0)2NR9C(=0)0R6, -S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N R9S(0)2(C F2)rC F3j-C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10,OC(=O)(CR8R8)rR-i0,
-C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rRi0,S(O)2(CR8R8)rRi0,
-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ou alquenila, onde aalquila pode ser opcionalmente substituída com -OH;R5 é halo, -CN ou -Oalquila;
R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;
R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com 0 a 5R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila con-tém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
Rga, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2,-C(=0)NRi4Ri4, -NR14Rh, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,
-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NRi4R14, -S(MD)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,
-NRi4S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, onde a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e a heterociclilalquila contêm 1 a4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;
R-ioa, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14,
-O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14l -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H1-P(O)3H2,-C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)NR14S(0)2R6, -S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14,-C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H,
-NR14C(=0)(CR8R8)rR14, -0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14,NR14C(=0)0R8,-NR14S(O2)Re, arilóxi ou arilalquila;
R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;
m, em cada ocorrência, é 0 a 2;
η é 1 a 3; e
r é 0 a 5.
Em uma modalidade, compostos da presente invenção são se-lecionados dos compostos exemplificados nos Exemplos.
Em uma modalidade, compostos da presente invenção são se-lecionados do grupo consistindo em :
<formula>formula see original document page 57</formula>Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a umacomposição farmacêutica, compreendendo um veículo farmaceuticamenteaceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dapresente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para modulação de quimiocina ou atividade receptora de quimiocinacompreendendo administrar a um paciente em necessidade deste umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para modulação de atividade receptora de CCR-1 compreendendoadministrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para modulação de atividade de MIP-1a, MCP-3, MCP-4, RANTES,preferivelmente modulação de atividade de MIP-loc, que é mediada pelo re-ceptor de CCR-1 compreendendo administrar a um paciente em necessida-de deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da pre-sente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar distúrbios, compreendendo administrar a um paciente emnecessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-to da presente invenção, onde o referido distúrbio é selecionado de osteoar-trite, aneurisma, febre, efeitos cardiovasculares, doença de Crohn, insufici-ência cardíaca congestiva, doenças auto-imunes, infecção por HIV, demên-cia associada a HIV, psoríase, fibrose pulmonar idiopática, aterosclerose detransplante, trauma cerebral fisicamente ou quimicamente induzido, doençado intestino inflamatória, alveolite, colite, lúpus eritematoso sistêmico, nefritede soro nefrotóxico, glomerulonefrite, asma, esclerose múltipla, aterosclero-se, artrite reumatóide, restenose, transplante de órgão, artrite psoriática, mi-eloma múltiplo, alergias, por exemplo, desgranulação da pele e mastócitosem conjuntiva ocular, carcinoma hepatocelular, osteoporose, fibrose renal ecâncer, preferivelmente, doença de Crohn, psoríase, doença do intestinoinflamatória, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, artrite reuma-tóide, mieloma múltiplo, alergias, por exemplo, desgranulação da pele emastócito em conjuntiva ocular, carcinoma hepatocelular, osteoporose e fi-brose renal.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar doenças inflamatórias, compreendendo administrar a umpaciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar doença do intestino inflamatória, compreendendo admi-nistrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar doença de Crohn, compreendendo administrar a um pa-ciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar psoríase, compreendendo administrar a um paciente emnecessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-to da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar lúpus eritematoso sistêmico, compreendendo administrara um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um composto da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar esclerose múltipla, compreendendo administrar a um pa-ciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar artrite reumatóide, compreendendo administrar a um pa-ciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da presente invenção.Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar artrite psóriática, compreendendo administrar a um paci-ente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um pa-ciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar alergias, por exemplo, desgranulação da pele e mastóci-to em conjuntiva ocular, compreendendo administrar a um paciente em ne-cessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostoda presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar carcinoma hepatocelular, compreendendo administrar aum paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um composto da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar osteoporose, compreendendo administrar a um pacienteem necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar fibrose renal, compreendendo administrar a um pacienteem necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar doenças inflamatórias, por exemplo, doenças inflamató-rias que são pelo menos parcialmente mediadas por CCR-1, compreenden-do administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para modulação de atividade de CCR1 compreendendo administrara um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um composto da presente invenção.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada ao usode um composto da presente invenção na preparação de um medicamentopara o tratamento de um distúrbio, o referido distúrbio é selecionado de os-teoartrite, aneurisma, febre, efeitos cardiovasculares, doença de Crohn, in-suficiência cardíaca congestiva, doenças auto-imunes, infecção por HIV1demência associada a HIV1 psoríase, fibrose pulmonar idiopática, ateroscle-rose de transplante, trauma cerebral fisicamente ou quimicamente induzido,doença do intestino inflamatória, alveolite, colite, lúpus eritematoso sistêmi-co, nefrite de soro nefrotóxico, glomerulonefrite, asma, esclerose múltipla,aterosclerose, artrite reumatóide, restenose, transplante de órgão, artritepsoriática, mieloma múltiplo, alergias, por exemplo, desgranulação da pele emastócito em conjuntiva ocular, carcinoma hepatocelular, osteoporose, fi-brose renal e câncer, preferivelmente, doença de Crohn, psoríase, doençado intestino inflamatória, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla,artrite reumatóide, mieloma múltiplo, alergias, por exemplo, desgranulaçãoda pele e mastócito em conjuntiva ocular, carcinoma hepatocelular, osteopo-rose e fibrose renal.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a umcomposto da presente invenção para uso em terapia.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a umacomposição farmacêutica compreendendo um composto da presente inven-ção e um ou mais ingredientes ativos.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para modulação de quimiocina ou atividade receptora de quimiocinacompreendendo administrar a um paciente em necessidade deste umaquantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica com-preendida de um composto da presente invenção e um ou mais ingredientesativos.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para modulação de atividade receptora de CCR-1 compreendendoadministrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma composição farmacêutica compreendida de umcomposto da presente invenção e um ou mais ingredientes ativos.
Ainda em outra modalidade,, a presente invenção é direcionadaa um método para modulação de atividade de MIP-Ia1 MCP-3, MCP-4,RANTES, preferivelmente modulação de atividade de MIP-Ia1 que é media-da pelo receptor de CCR-1 compreendendo administrar a um paciente emnecessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma com-posição farmacêutica compreendida de um composto da presente invençãoe um ou mais ingredientes ativos.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para tratar um distúrbio, compreendendo administrar a um pacienteem necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de umacomposição farmacêutica compreendida de um composto da presente in-venção e um ou mais ingredientes ativos, onde o referido distúrbio é sele-cionado de osteoartrite, aneurisma, febre, efeitos cardiovasculares, doençade Crohn, insuficiência cardíaca congestiva, doenças auto-imunes, infecçãopor HIV, demência associada a HIV, psoríase, fibrose pulmonar idiopática,aterosclerose de transplante, trauma cerebral fisicamente ou quimicamenteinduzido, doença do intestino inflamatória, alveolite, colite, lúpus eritematososistêmico, nefrite de soro nefrotóxico, glomerulonefrite, asma, esclerose múl-tipla, aterosclerose, artrite reumatóide, restenose, transplante de órgão, artri-te psoriática, mieloma múltiplo, alergias, por exemplo, desgranulação da pe-le e mastócito em conjuntiva ocular, carcinoma hepatocelular, osteoporose,fibrose renal e câncer, preferivelmente, doença de Crohn, psoríase, doençado intestino inflamatória, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla,artrite reumatóide, mieloma múltiplo, alergias, por exemplo, desgranulaçãoda pele e mastócito em conjuntiva ocular, carcinoma hepatocelular, osteopo-rose e fibrose renal.
Ainda em outra modalidade, a presente invenção, é direcionadaa um método para tratar doenças inflamatórias, preferivelmente, doençasinflamatórias que são pelo menos parcialmente mediadas por CCR-1, com-preendendo administrar a um paciente em necessidade deste uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreen-dida de um composto da presente invenção e um ou mais ingredientes ati-vos.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo para modulação de atividade de CCR-1 compreendendo administrara um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efi-caz de uma composição farmacêutica compreendida de um composto dapresente invenção e um ou mais ingredientes ativos.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada ao usode uma composição farmacêutica compreendida de um composto da pre-sente invenção e um ou mais ingredientes ativos na preparação de um me-dicamento para o tratamento de um distúrbio, o referido distúrbio é selecio-nado de osteoartrite, aneurisma, febre, efeitos cardiovasculares, doença deCrohn, insuficiência cardíaca congestiva, doenças auto-imunes, infecção porHIV, demência associada a HIV, psoríase, fibrose pulmonar idiopática, ate-rosclerose de transplante, trauma cerebral fisicamente ou quimicamente in-duzido, doença do intestino inflamatória, alveolite, colite, lúpus eritematososistêmico, nefrite de soro nefrotóxico, glomerulonefrite, asma, esclerose múl-tipla, aterosclerose, artrite reumatóide, restenose, transplante de órgão, artri-te psoriática, mieloma múltiplo, alergias, por exemplo, desgranulação da pe-le e mastócito em conjuntiva ocular, carcinoma hepatocelular, osteoporose,fibrose renal e câncer, preferivelmente, doença de Crohn, psoríase, doençado intestino inflamatória, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla,artrite reumatóide, mieloma múltiplo, alergias, por exemplo, desgranulaçãoda pele e mastócito em conjuntiva ocular, carcinoma hepatocelular, osteopo-rose e fibrose renal.
Contudo ainda em outra modalidade, a presente invenção é di-recionada ao uso de uma composição farmacêutica compreendida de umcomposto da presente invenção e um ou mais ingredientes ativos em terapia.
A invenção pode ser representada em outras formas específicassem afastar-se do espírito ou atributos essenciais desta. Esta invenção tam-bém abrange todas as combinações de aspectos alternativos da invençãomencionados aqui. Entende-se que qualquer e todas as modalidades dapresente invenção podem ser consideradas em conjunto com qualquer outramodalidade para descrever modalidades adicionais da presente invenção.Além disso, quaisquer elementos de uma modalidade podem ser combina-dos com qualquer e todos os outros elementos de qualquer das modalida-des para descrever modalidades adicionais.
DEFINIÇÕES
Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos.
Os compostos da presente invenção contendo átomo assimetricamentesubstituído podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas.
É bem conhecido na técnica como preparar formas oticamente ativas, talcomo por resolução de formas racêmicas ou por síntese de materiais departida oticamente ativos. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligaçõesduplas de C=N, e similares podem também estar presentes nos compostosdescritos aqui, e todos os tais isômeros estáveis são contemplados na pre-sente invenção. Isômeros geométricos eis e trans dos compostos da presen-te invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isô-meros ou como formas isoméricas separadas. Todas as formas quirais, di-astereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas daestrutura são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou for-ma isomérica seja especificamente indicada.
Um enantiômero de um composto da presente invenção podeexibir superior atividade em comparação com outro. Desse modo, todas asestereoquímicas são consideradas serem uma parte da presente invenção.Quando requerido, separação do material racêmico pode ser obtida por H-PLC utilizando uma coluna quiral ou por uma resolução utilizando um agentede resolução tal como cloreto canfônico como em Steven D. Young, e ou-tros, Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602-2605.
O termo "substituído," como aqui utilizado, significa que qualquerum ou mais hidrogênios no átomo ou anel designado é substituído com umaseleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo ou á-tomo de anel designado não seja excedida, e que a substituição resulte emum composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, =0), então 2hidrogênios sobre o átomo são substituídos.
Quando qualquer variável (por exemplo, R4) ocorre mais do queuma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua defini-ção em cada ocorrência é independente de sua definição em cada uma dasoutras ocorrências. Desse modo, por exemplo, se um grupo for mostradoser substituído com (R4)m e m é O a 3, então o referido grupo pode opcio-nalmente ser substituído com até três grupos R4 e R4 em cada ocorrência éselecionado independentemente da definição de R4. Além disso, combina-ções de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combi-nações resultarem em compostos estáveis.
Quando uma ligação a um substituinte é mostrada atravessaruma ligação conectando dois átomos em um anel, então tal substituinte po-de ser ligado aqualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listadosem indicar o átomo por meio do qual tal substituinte é ligado ao resto docomposto de uma determinada fórmula, então tal substituinte pode ser liga-do por meio de qualquer átomo em tal substituinte. As combinações desubstituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinaçõesresultarem em compostos estáveis.
Como aqui utilizado, "alquila" destina-se a incluir grupos hidro-carboneto alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada contendo 1 a 20carbonos, preferivelmente 1 a 10 carbonos, mais preferivelmente 1 a 8 car-bonos, na cadeia normal, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isohexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila,2,2,4-trimetil-pentila, nonila, decila, undecila, dodecila, os vários isômeros decadeia ramificada destes, e similares, bem como tais grupos podem opcio-nalmente incluir 1 a 4 substituintes tais como halo, por Exemplo F, Br, Cl, ouI, ou CF3, alquila, alcóxi, arila, arilóxi, aril(arila) ou diarila, arilalquila, arilalqui-lóxi, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amino, hi-dróxi, hidroxialquila, acila, heteroarila, hèteroarilóxi, heteroarilalquila, hetero-arilalcóxi, ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoi-lamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquila, trihaloalquila, e/oualquiltio.
A menos que de outro modo indicado, o termo "alquenila" comoaqui utilizado sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a radicais decadeia linear ou ramificada de 2 a 20 carbonos, preferivelmente 2 a 12 car-bonos, e mais preferivelmente, 1 a 8 carbonos na cadeia normal, que incluiuma a seis ligações duplas na cadeia normal, tais como vinila, 2-propenila,3-butenila, 2-butenila, 4-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 4-heptenila, 3-octenila, 3-nonenila, 4-decenila, 3-undecenila, 4-dodecenila, 4,8,12-tetradecatrienila, e similares, e que podemser opcionalmente substituídas com 1 a 4 substituintes, a saber, halogênio,haloalquila, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila,amino, hidróxi, heteroarila, cicloeteroalquila, alcanoilamino, alquilamido, aril-carbonil-amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, e/ou qualquer dos substituintesalquila mencionados aqui.
A menos que de outro modo indicado, o termo "alquinila" comoaqui utilizado sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a radicais decadeia linear ou ramificada de 2 a 20 carbonos, preferivelmente 2 a 12 car-bonos e mais preferivelmente, 2 a 8 carbonos na cadeia normal, que incluiuma ligação tripla na cadeia normal, tais como 2-propinila, 3-butinila, 2-butinila, 4-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 2-heptinila, 3-heptinila,4-heptinila, 3-octinila, 3-noninila, 4-decinila,3-undecinila, 4-dodecinila, e simi-lares, e que podem ser opcionalmente substituídas com 1 a 4 substituintes,a saber, halogênio, haloalquila, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, ari-lalquila, cicloalquila, amino, heteroarila, cicloeteroalquila, hidróxi, alcanoila-mino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, e/ou alquiltio, e/ouqualquer dos substituintes alquila mencionados aqui.
A menos que de outro modo indicado, o termo "cicloalquila" co-mo empregado aqui sozinho ou como parte de outro grupo inclui grupos hi-drocarboneto cíclicos saturados ou parcialmente insaturados (contendo 1 ou2 ligações duplas) contendo 1 a 3 anéis, incluindo alquila monocíclica, alqui-Ia bicíclica (ou bicicloalquila) e alquila tricíclica, contendo um total de 3 a 20carbonos formando o anel, preferivelmente 3 a 10 carbonos, formando oanel e que podem ser fundidos a 1 ou 2 anéis aromáticos como descrito pa-ra arila, que inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila,ciclooctila, ciclodecila e ciclododecila, cicloexenila,
<formula>formula see original document page 67</formula>
quaisquer de cujos grupos podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 4substituintes tais como halogênio, alquila, alcóxi, hidróxi, arila, arilóxi, arilal-quila, cicloalquila, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acila, arilcarbonilamino,amino, nitro, ciano, tiol, e/ou alquiltio, e/ou quaisquer dos substituintes paraalquila.
Onde os grupos alquila como acima definido têm ligações sim-ples para ligação a outros grupos em dois átomos de carbono diferentes,eles são denominados grupos "alquileno" e podem opcionalmente ser subs-tituídos como acima definido para "alquila".
Onde os grupos alquenila como acima definido e os grupos al-quinila como acima definido, respectivamente, têm ligações simples paraunião a dois átomos de carbono diferentes, eles são denominados "gruposalquenileno" e "grupos alquinileno", respectivamente, e podem opcionalmen-te ser substituídos como acima definido para "alquenila" e "alquinila".
"Halo" ou "halogênio" como aqui utilizado refere-se a flúor, cloro,bromo, e iodo; e "haloalquila" destina-se a incluir grupos hidrocarbonetosalifáticos tanto ramificados quanto de cadeia linear, por exemplo CF3, tendoo número especificado de átomos de carbono, substituído com 1 ou maishalogênios (por exemplo -CvFw onde v=1 a3ew = 1 a (2v+1)).
A menos que de outro modo indicado, o termo "arila" como aquiempregado sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a grupos aro-máticos monocíclicos e bicíclicos contendo 6 a 10 carbonos na porção deanel (tal como fenila ou naftila, incluindo 1-naftila e 2-naftila) e podem opcio-nalmente incluir 1 a 3 anéis adicionais fundidos a um anel carbocíclico ouum anel heterocíclico (tal como anéis arila, cicloalquila, heteroarila, ou ciclo-eteroalquila, por exemplo
e podem ser opcionalmente substituídos através de átomos de carbono dis-poníveis com 1, 2, ou 3 substituintes, por exemplo, hidrogênio, halo, haloal-quila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquenila, trifluorometila, trifluo-rometóxi, alquinila, cicloalquil-alquila, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalqui-la, arila, heteroarila, arilalquila, arilóxi, ariloxialquila, arilalcóxi, ariltio, arilazo,heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heteroarilheteroarila, heteroarilóxi, hi-dróxi, nitro, ciano, amino, amino substituído onde o amino inclui 1 ou 2 subs-tituintes (que são alquila, arila, ou qualquer um dos outros compostos arilamencionados nas definições), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquila,alcoxiariltio, alquilcarbonila, arilcarbonila, alquil-aminocarbonila, arilamino-carbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi,alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinila, arilsulfinilalquila, arilsulfo-nilamino, ou arilsulfon-aminocarbonila, e/ou qualquer um dos substituintesalquila mencionados aqui.
A menos que de outro modo indicado, o termo "alcóxi inferior","alcóxi", "arilóxi" ou "aralcóxi" como empregado aqui sozinho ou como partede outro grupo inclui qualquer um dos grupos acima alquila, aralquila, ouarila ligados a um átomo de oxigênio.
A menos que de outro modo indicado, o termo "amino" comoempregado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a aminoque pode ser substituído com um ou dois substituintes, que podem ser i-guais ou diferentes, tais como alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, cicloalquila, cicloalquilalqui-la, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, ou tioalquila. Estes substituintespodem ser também substituídos com um ácido carboxílico e/ou qualquer umdos grupos R1 ou substituintes para R1 como mencionado acima. Além dis-so, os substituintes amino podem ser empregados juntamente com o átomode nitrogênio ao qual eles são ligados para formar 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-azepinila, 4-morfolinila, 4-tiamorfolinila, 1 -piperazinila, 4-alquil-1-piperazinila, 4-arilalquil-1-piperazinila, 4-diarilalquil-1-piperazinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, ou 1-azepinila, opcionalmente substituída comalquila, alcóxi, alquiltio, halo, trifluorometila, ou hidróxi.
A menos que de outro modo indicado, o termo "alquiltio inferior,""alquiltio," "ariltio," ou "aralquiltio" como empregado aqui sozinho ou comoparte de outro grupo inclui qualquer um dos grupos acima alquila, aralquila,ou arila ligados a um átomo de enxofre.
A menos que de outro modo indicado, o termo "alquilamino infe-rior," "alquilamino," "arilamino," ou "arilalquilamino" como empregado aquisozinho ou como parte de outro grupo inclui qualquer um dos grupos acimaalquila, arila, ou arilalquila ligados a um átomo de nitrogênio.
Como aqui utilizado, o termo "heterociclila" ou "sistema hetero-cíclico" destina-se a significar um anel heterocíclico bicíclico de 7, 8, 9 ou 10membros ou monocíclico ou bicíclico de 5, 6, ou 7 membros estáveis que ésaturado, parcialmente insaturado ou insaturado (aromático), e que consisteem átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentementeselecionados do grupo consistindo em Ν, NH, OeSe incluindo qualquergrupo bicíclico em que qualquer um dos anéis heterocíclicos acima definidosé fundido a um anel benzeno. Os heteroátomos de nitrogênio e de enxofrepodem opcionalmente ser oxidados. O anel heterocíclico pode ser ligado aseu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, o queresulta em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos aqui descritos po-dem ser substituídos no carbono ou em um átomo de nitrogênio se o com-posto resultante for estável. Se especificamente mencionado, um nitrogêniono heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado. Prefere-se que quandoo número total de átomos de S e O no heterociclo exceder a 1, então estesheteroátomos não sejam adjacentes um ao outro. Como aqui utilizado, otermo "sistema heterocíclico aromático" ou "heteroarila" destina-se a signifi-car um anel aromático heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 5 a 7 mem-bros ou bicíclico de 7 a 10 membros que consiste em átomos de carbono ede 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consis-tindo em N, O e S e é de natureza aromático.
Exemplos de heterociclos incluem, porém não estão limitados a,1 H-indazol, 2-pirrolidonila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, 2H-pirrolila, 1 H-indolila, 4-piperidonila, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, acridinila,azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila,benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila,benzisotiazolila, benzimidazalonila, carbazolila, 4aH-carbazolila, β-carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]tetraidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila,imidazolinila, imidazolila, indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila,isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoqui-nolinila (benzimidazol), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octai-droisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinilperimidini-la, fenantridinila, fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxa-tiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, piperidoni-la, 4-piperidonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazo-linila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila,piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila,4/-/-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, carbolinila, tetraidrofuranila, te-traidroisoquinolinjla, tetraidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila,tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazi-nila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, tetrazolila,e xantenila. Em outro aspecto da invenção, os heterociclos incluem, porémnão estão limitados a, piridinila, tiofenila, furanila, indazolila, benzotiazolila,benzimidazolila, benzotiafenila, benzofuranila, benzoxazolila, benzisoxazoli-la, quinolinila, isoquinolinila, imidazolila, indolila, isoindolila, piperidinila, pipe-ridonila, 4-piperidonila, piperonila, pirrazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-triazolila,tetrazolila, tiazolila, oxazolila, pirazinila, e pirimidinila. São também incluídoscompostos de anel fundido e espiro contendo, por exemplo, os heterociclosacima.
Exemplos de heteroarilas são 1H-indazol, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, indolila, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, acri-dinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofe-nila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazo-lila, benzisotiazolila, benzimidazalonila, carbazolila, 4a/-/-carbazolila, β-carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2/-/,6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-£>]tetraidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila,15 imidazolinila, imidazolila, indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila,isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoqui-nolinila (benzimidazolila), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, oc-taidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinilperimidini-Ia, fenantridinila, fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxa-tiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, piperidoni-la, 4-piperidonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazo-linila, pirazolila, pirazolotriazinila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol,piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, qui-nazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, carbolinila,tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, 6/-/-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimi-dazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila,1,3,4-triazolila, tetrazolila, e xantenila. Em outro aspecto da invenção, exem-plos de heteroarilas são indolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofu-ranila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxa-zolila, benzisotiazolila, benzimidazalonila, cinolinila, furanila, imidazolila, in-dazolila, indolila, isoquinolinila isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, pirazinila,pirazolila, pirazolotriazinila, piridazinila, piridila, piridinila, pirimidinila, pirrolila,quinazolinila, quinolinila, tiazolila, tienila, e tetrazol.
O termo "heterociclilalquila" ou "heterociclila" como aqui utilizadosozinho ou como parte de outro grupo refere-se a grupos heterociclila comoacima definidos ligados por meio de um átomo de C ou heteroátomo a umacadeia alquila.
O termo "heteroarilalquila" ou "heteroarilalquenila" como aquiutilizado sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a um grupo hete-roarila como acima definido ligado por meio de um átomo de C ou heteroá-tomo a uma cadeia alquila, alquileno, ou alquenileno como acima definido.
O termo "ciano" como aqui utilizado, refere-se a um grupo -CN.
O termo "nitro" como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NO2.
O termo "hidróxi" como aqui utilizado, refere-se a um grupo OH.
A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui parareferir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de do-sagem que incluem-se no escopo do diagnóstico médico seguro, adequadospara uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxi-cidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou compli-cação, comensurados com uma relação de risco/benefício razoável.
Como aqui utilizado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refe-rem-se a derivados dos compostos descritos, onde o composto-origem émodificado preparando-se sais de base ou ácido destes. Exemplos de saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais deácido orgânico ou mineral de resíduos básicos tais como aminas; sais deálcali ou orgânicos de resíduos acídicos tais como ácidos carboxílicos; e si-milares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não-tóxicosconvencionais ou os sais de amônio quaternário do composto origem for-mado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não-tóxicos. Porexemplo, tais sais não-tóxicos convencionais incluem aqueles derivados deácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fos-fórico, nítrico e similares; e os sais preparados de ácidos orgânicos tais co-mo acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartári-co, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâ-mico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenos-sulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isetiônico, e similares.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção po-dem ser sintetizados do composto-origem que contém uma porção básicaou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais po-dem ser preparados reagindo-se as formas de base ou ácido livres destescompostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropri-ado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois;geralmente, meios não-aquosos como o éter, acetato de etila, etanol, iso-propanol, ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais adequados são en-contradas em Remington1S Pharmaceutical Sciences, 17- ed., Mack Publi-shing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, a descrição do qual é pelo pre-sente incorporada por referência.
Qualquer composto que pode ser convertido in vivo para forne-cer o agente bioativo (isto é, o composto de fórmula I, Ia, lb, Ib', lc, Id ou le)é um pró-fármaco que inclui-se no escopo e no espírito da invenção.
O termo "pró-fármacos" como aqui empregado inclui ésteres ecarbonatos formados reagindo-se uma ou mais hidroxilas de compostos dapresente invenção com agentes de acilação substituídos por alquila, alcóxi,ou arila empregando-se procedimentos conhecidos por aqueles versados natécnica para gerar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos, e simila-res.
Várias formas de pró-fármacos são bem conhecidas na técnicae são descritas em:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth eoutros, Capítulo 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier,1985);c) A Textbook of Drug Design and Development, Ρ. Krogsgaard-Larson e Η. Bundgaard, eds. Capítulo 5, páginas 113-191 (Harwood Aca-demic Publishers, 1991); e
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa eJoachim M. Mayer1 (Wiley-VCH, 2003).
As referidas referências são incorporadas aqui por referência.
Além disso, os compostos da presente invenção são, subse-qüentes a sua preparação, preferivelmente isolados e purificados para obteruma composição contendo uma quantidade em peso igual a ou maior doque 99% do composto (composto "substancialmente puro"), que é entãousado ou formulado como descrito aqui. Tais compostos "substancialmentepuros" da presente invenção são também contemplados aqui como parte dapresente invenção.
Todos os estereoisômeros dos compostos da presente invençãosão contemplados, ou em mistura ou em forma pura ou substancialmentepura. Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricosem qualquer dos átomos de carbono incluindo qualquer um dos substituintesde R e/ou exibem polimorfismo. Conseqüentemente, os compostos da pre-sente invenção podem existir em formas enantioméricas, ou diastereoméri-cas, ou em misturas destas. Os processos para a preparação podem utilizarracematos, enantiômeros, ou diastereômeros como materiais de partida.Quando produtos diastereoméricos ou enantioméricos são preparados, elespodem ser separados por métodos convencionais , por exemplo, cristaliza-ção cromatográfica ou fracional.
"Composto estável" e "estrutura estável" destinam-se a indicarum composto que é suficientemente forte para sobreviver ao isolamento emum grau útil de pureza de uma mistura reacional, e formulação em um agen-te terapêutico eficaz. A presente invenção destina-se a representar compos-tos estáveis.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir umaquantidade de um composto da presente invenção sozinho ou uma quanti-dade da combinação de compostos reivindicados ou uma quantidade de umcomposto da presente invenção em combinação com outros ingredientesativos eficazes para inibir MIP-Ia ou eficaz para tratar ou prevenir distúrbiosinflamatórios.
Como aqui utilizado, "tratar" ou "tratamento" abrange o trata-mento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em umser humano, e inclui: (a) prevenir a ocorrência do estado de doença em ummamífero, em particular, quando tal mamífero está predisposto ao estado dedoença, porém ainda não foi diagnosticado como o tendo; (b) inibir o estadode doença, isto é, impedindo seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estadode doença, isto é, causando a regressão do estado de doença.
SÍNTESE
Os compostos da presente invenção podem ser preparados dediversas maneiras bem conhecidas por alguém versado na técnica de sínte-se orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizadosutilizando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticosconhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou variações sobreeles, como apreciado por aqueles versados na técnica. Métodos preferidosincluem, porém não estão limitados àqueles descritos abaixo. Todas as refe-rências citadas aqui são pelo presente incorporadas em sua totalidade aquipor referência.
Os novos compostos desta invenção podem ser preparados uti-lizando as reações e as técnicas descritas nesta seção. As reações são rea-lizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais emprega-dos e são adequados para as transformações que estão sendo realizadas.
Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve serentendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolhade solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do expe-rimento e procedimentos de preparação, são escolhidos para serem as con-dições-padrão para aquela reação, que devem ser facilmente reconhecidaspor alguém versado na técnica. Deve ser entendido por alguém versado natécnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias por-ções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propos-tas. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condiçõesde reação serão facilmente evidentes para alguém versado na técnica e mé-todos alternativos devem então ser utilizados. Isto algumas vezes requer umdiagnóstico para modificar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionarum esquema de processo particular sobre outro, a fim de obter um compos-to desejado da invenção. Será também reconhecido que outra consideraçãomaior no planejamento de qualquer rotina sintética neste campo é a escolhajudiciosa do grupo de proteção utilizado para a proteção dos grupos funcio-nais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Um relatoautoritativo descrevendo as muitas alternativas para o prático treinado éGreene e Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Terceira Edição,Wiley e Sons, 1999).
Antagonistas de receptor de quimiocina da presente invençãopodem ser preparados do derivado de aminoácido protegido 1.1 por aco-plamento com uma piperidina 1.2 sob condições de formação de ligação deamida-padrão para produzir 1.3 como mostrado no Esquema 1. Desprote-ção do nitrogênio pode fornecer uma amina 1.4 que pode ser reagida tam-bém com reagentes de derivatização para fornecer (I & Ia). Adicionalmente,derivados de aminoácido protegido, tais como 1.5, podem ser reagidos comuma piperidina substituída 1.6, e também transformados em compostos dainvenção Ib e Ib1 usando uma seqüência similar como na preparação de I.ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 77</formula>
Alternativamente, compostos da presente invenção podem sersintetizados como mostrado no Esquema 2. Acoplamento do derivado deaminoácido funcionalizado 2.1 com piperidina 1.2 ou 1.6 sob condições deformação de ligação de amida-padrão pode fornecer os compostos I e Ia,(A) ou Ib e Ib' (B).<formula>formula see original document page 78</formula>
Análogos de hidroxipiperidina e de diidropiperidina podem serpreparados de acordo com os métodos delineados no Esquema 3. O ácidofuncionalizado 2.1 pode ser acoplado à hidroxi piperidina 3.1 para fornecer3.2, que sozinho pode ser usado como um inibidor de quimiocina. Elimina-ção do grupo hidroxila sob condições acídicas pode produzir diidropiperidi-nas da presente invenção.
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 78</formula>Uma síntese sustentada por resina pode também ser emprega-da utilizando as reações delineadas no Esquema 4. O acoplamento de uméster de amina a uma resina apropriadamente funcionalizada pode fornecer4.1 que em funcionalização da amina pode formar 4.2. A saponificação-padrão pode produzir a resina derivatizada por ácido pendente 4.3. A forma-ção de ligação de amida com a amina 1.2 ou 3.1 pode fornecer análogos 4.4e 4.5, respectivamente. Remoção da resina utilizando ácido pode fornecer adiidropiperidina (Ie) de hidroxipiperidina 4.5 e a piperidina (I & Ia) de 4.4.
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 79</formula>
Compostos da invenção podem também ser preparados de a-cordo com os métodos delineados no Esquema 5. Uma amina apropriada-mente funcionalizada 1.4 pode ser reagida com um isotiocianato seguidopela alquilação na presença de uma base com o iodometano para fornecer5.1. O Composto 5.1 pode ser também reagido com, por exemplo, uma hi-drazina ou um derivado de hidroxilamina, para fornecer o triazol substituídoou o oxadiazol da presente invenção.
ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 80</formula>
Além disso, compostos da presente invenção podem ser prepa-rados por reaão do composto 6.1 com um ácido apropriado contendo umgrupo de saída removível, tal como bromo para fornecer o composto 6.2. Ocomposto 6.2 pode ser reagido com uma amina em um solvente apropriadopara fornecer os compostos da presente invenção.
ESQUEMA 6
<formula>formula see original document page 80</formula>
Alternativamente, os compostos da presente invenção podemser sintetizados como mostrado nos Esquemas 7a e 7b. A reação de umanálogo apropriadamente funcionalizado de compostos da presente inven-ção sob uma variedade de condições conhecidas por aqueles versados natécnica pode fornecer compostos adicionais da presente invenção. Deve serassumido que os exemplos mostrados nos Esquemas 7a e 7b são mera-mente representativos de uma variedade de transformações e interconver-sões de funcionalidade que são possíveis com o conhecimento de alguémversado na técnica de síntese orgânica.
ESQUEMA 7a
<formula>formula see original document page 81</formula>
Compostos adicionais da presente invenção podem ser prepa-rados de acordo com os métodos no Esquema 8. O composto 8.1 pode serreagido com um haleto de arila ou haleto de hereroarila para fornecer a ami-na apropriadamente substituída. Além disso, o composto 8.1 pode ser rea-gido com um anidrido para fornecer a amida ou reagido com um haleto dehaloacetila, tal como cloreto de cloroacetila, seguido por um nucleófilo, talcomo pirazol para fornecer a amida substituída.
ESQUEMA 8
<formula>formula see original document page 82</formula>
Compostos adicionais da presente invenção podem também serpreparados de acordo com os métodos delineados no Esquema 9. Um ami-noácido, tal como D-valina (9.1), pode ser reagido com um haleto de arila,tal como -iodobenzeno para fornecer o aminoácido de N-arila 9.2. Este ami-noácido pode então ser reagido com uma piperidina apropriadamente subs-tituída, tal como 9.3 para fornecer os compostos da invenção da fórmulageral (Id).
ESQUEMA 9
<formula>formula see original document page 82</formula>
Outros aspectos da invenção tornar-se-ão evidentes no cursodas seguintes descrições de modalidades exemplares que são fornecidaspara ilustração da invenção e não se destinam a ser Iimitantes desta.EXEMPLOS
As abreviações usadas nos Exemplos são definidas como se-gue: "1 x" para uma vez, "2 x" para duas vezes, "3 x" para três vezes, "Boc"para terc-butiloxicarbonila, "°C" para graus Celsius, "Cbz" para benziloxicar-bonila, "DCM" para diclorometano, "DMF" para /V,/V-dimetilformamida, "DIE-A" para Λ/,/V-diisopropiletilamina, "EDC" para cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida, "eq" para equivalente ou equivalen-tes, "g" para grama ou gramas, "HOBt" para 1-hidroxibenzotriazol, "LC" paracromatografia líquida, "mg" para miligrama ou miligramas, "ml_" para mililitroou mililitros, "μΙ_" para microlitro ou microlitros, "h" para hora ou horas, "M"para molar, "MeOH" para metanol, "min" para minuto ou minutos, "MS" paraespectroscopia de massa, "ta." para temperatura ambiente, "TFA" para áci-do trifluoroacético, "THF" para tetraidrofurano, e "v/v" para relação de volu-me para volume. "D", "L", "R" e "S" são designações estereoquímicas famili-ares àqueles versados na técnica. Nomes químicos foram derivados usandoChemDraw Ultra, versão 8.0.8. Quando este programa não forneceu umnome para a estrutura exata em questão, um nome apropriado foi designadousando a mesma metodologia utilizada pelo programa.
INTERMEDIÁRIOS
Preparação A: cloridrato de (R)-2-Amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-iObutan-1-ona.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Ácido N-Boc-D-2-aminobutanóico foi dissolvido em 2 ml_ de cio-rofórmio. DIEA (0,65 mL), HOBt (0,19 g) e cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina (0,32 g) foram adicionados e a solução foi agitada emtemperatura ambiente para 15 minutos. Após este tempo, EDC (0,26 g) foiadicionado e a solução resultante foi deixada agitar durante a noite. No tér-mino deste período, a solução resultante foi diluída com clorofórmio e lavadacom 5% em v/v de HCI/água. A fração orgânica foi extraída com uma solu-ção aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As frações orgânicas combi-nadas foram secadas sobre sulfato de magnésio sólido, filtradas, e concen-tradas por evaporação giratória para fornecer 1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila. MS encontrada: (M + Na)+ =403.
Etapa 2: cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)butan-1-ona
Uma solução de HCI a 4M em dioxano (8 mL) foi adicionada a 1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila(0,46 g) e a solução resultante foi deixada agitar em temperatura ambientedurante 1,5 hora. Após este tempo, o solvente foi removido por evaporaçãogiratória para fornecer um óleo. O óleo foi secado durante a noite em vácuopara fornecer cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)butan-1-ona . MS encontrada: (M + H)+ = 281.
Preparação B: cloridrato de 2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona.
<formula>formula see original document page 84</formula>
Cloridrato de 2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona foi preparado de uma maneira similar à descrita na Prepa-ração A com a exceção de que /V-Boc-DL-valina foi substituída por ácido N-Boc-D-2-aminobutanóico na Etapa 1. MS encontrada: (M + H)+ = 295.
Preparação C: cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona.Cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona foi preparada de uma maneira similar à descrita na Prepa-ração A com a exceção de que A/-Boc-D-valina foi substituída por ácido N-Boc-D-2-aminobutanóico na Etapa 1. MS encontrada: (M + H)+ = 295.
Preparação D: cloridrato de (2R.3R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilpentan-1 -ona.
Cloridrato de (2R,3R)-2-amino-1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metilpentan-1-ona foi preparado de uma maneira similar à descrita na Pre-paração A com a exceção de que /V-Boc-D-isoleucina foi substituída por áci-do N-Boc-D-2-aminobutanóico na Etapa 1. MS encontrada: (M + H)+ = 309.Preparação E: cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-2-cicloexiletanona.
Cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-2-cicloexiletanona foi preparado de uma maneira similar à descrita na Prepa-ração A com a exceção de que A/-Boc-D-cicloexilglicina foi substituída porácido N-Boc-D-2-aminobutanóico na Etapa 1. MS encontrada: (M + H)+ =335.
Preparação F: cloridrato de 2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)pentan-1-ona.Cloridrato de 2-amino-1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)pentan-1 -ona foi preparado de uma maneira similar à descrita na Preparação A com aexceção de que /V-Boc-DL-norvalina foi substituída por ácido N-Boc-D-2-aminobutanóico na Etapa 1. MS encontrada: (M + H)+ = 295.
Preparação G: cloridrato de 2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-4-metilpentan-1-ona.
<formula>formula see original document page 86</formula>
Cloridrato de 2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-4-metilpentan-1-ona foi preparado de uma maneira similar à descrita na Pre-paração A com a exceção de que /V-Boc-DL-Ieucina foi substituída por ácidoN-Boc-D-2-aminobutanóico na Etapa 1. MS encontrada: (M + H)+ = 309.
Preparação H: cloridrato de 2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1-ona.
<formula>formula see original document page 86</formula>
Cloridrato de 2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1-ona foi preparado de uma maneira similar à descrita na Pre-paração A com a exceção de que /V-Boc-DL-a-terc-butilglicina foi substituídapor ácido N-Boc-D-2-aminobutanóico na Etapa 1. MS encontrada: (M + H)+ =309.
Preparação I: cloridrato de (2R. 3SV2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilpentan-1 -ona.<formula>formula see original document page 87</formula>
Cloridrato de (2R, 3S)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilpentan-1-ona foi preparado de uma maneira similar ao descrito na Pre-paração A com a exceção de que /V-Boc-D-allo-isoleucina foi substituído porácido N-Boc-D-2-aminobutanóico na Etapa 1. MS encontrada: (Μ + H) = 309.3.
Preparação J: cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-i0-2-ciclopropiletanona.
<formula>formula see original document page 87</formula>
Cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-2-ciclopropiletanona foi preparado de uma maneira similar à descrita na Pre-paração A com a exceção de que /V-Boc-D-ciclopropil glicina foi substituídapor ácido N-Boc-D-2-aminobutanóico na Etapa 1. MS encontrada: (M + H)+ =293,2.
Preparação K: cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona.
<formula>formula see original document page 87</formula>
Cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona foi preparado de uma maneira similar à descrita na Prepa-ração C iniciando de cloridrato de 4-fluorofenil piperidina. MS encontrada: (M+ H)+ = 279,3.
EXEMPLO 1
(R)-N-M -(4-(4-Clorofenil)piperidin-1 -il)-1 -oxobutan-2-ihbenzamidaUm vaso de reação foi carregado com HOBt (8 mg), ácido ben-zóico (7 mg) e EDC (11 mg) em DMF (0,6 ml_), e a solução resultante foideixada agitar em temperatura ambiente durante 15 minutos. Após estetempo, uma solução de cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)butan-1-ona (14 mg) em DIEA (38 μΙ_) e DMF (187 μ!_) foi adicionada. Notérmino da adição, a mistura reacional foi agitada durante a noite em tempe-ratura ambiente. No término deste período, a solução resultante foi diluídacom MeOH e purificada por LC-MS preparativa para fornecer o Exemplo 1.
MS encontrada: (M + H)+ = 386.
EXEMPLOS 2 a 8
Exemplos 2 a 8, como descrito na Tabela 1, foram preparadosde uma maneira similar à descrita para a Preparação do Exemplo 1. Na sín-tese de Exemplos 2 a 8, o ácido apropriado necessário para produzir o pro-duto listado foi usado em lugar do ácido benzóico usado no Exemplo 1. Osdados na coluna "MS" representam os valores observados para os íons (M +H)+ nos experimentos de MS.TABELA 1
<table>table see original document page 89</column></row><table>EXEMPLO 9
N-(1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-2-fenilacetamida
Um tubo de reação foi carregado com HOBt (10 mg), ácido feni-lacético (12 mg) e EDC (14 mg) em DMF (0,7 mL). A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, e em seguida umasolução de cloridrato de 2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (20 mg) em DIEA (50 μΙ_) e DMF (250 μΙ_) foi adicionada euma mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.No término deste período, a solução resultante foi diluída com MeOH e puri-ficada por LC-MS preparativa para fornecer Exemplo 9. MS encontrada: (M+ H)+ = 414.
EXEMPLOS 10 a 74
Exemplos 10 a 74, como descrito na Tabela 2, foram prepara-dos de uma maneira similar à descrita para a Preparação de Exemplo 9. Nasíntese dos Exemplos 10 a 74, o ácido apropriado necessário para produziro produto listado foi usado em lugar do ácido fenilacético usado no Exemplo9. Os dados na coluna "MS" representam os valores observados para osíons de (M + H)+ nos experimentos de MS.TABELA 2
<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>
EXEMPLO 75
(R)-N-M -(4-(4-Clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamidaCloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (41 mg) foi adicionado a DMF (1 mL). A mistura resultantefoi agitada até ficar homogênea e em seguida HOBt (19 mg), DIEA (65 μΙ_),ácido benzóico (17 mg) e EDC (26 mg) foram adicionados. A solução resul-tante foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. Após estetempo, a solução foi diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparativapara fornecer Exemplo 75. MS encontrada: (M + Na)+ = 421.
EXEMPLOS 76 a 148
Exemplos 76 a 148, como descrito na Tabela 3, foram prepara-dos de uma maneira similar à descrita para a Preparação de Exemplo 75.Na síntese de Exemplos 76 a 148, o ácido apropriado necessário para pro-duzir o produto listado foi usado em lugar do ácido benzóico usado no E-xemplo 75. Nos Exemplos N9 139, 140, 143, 144 e 149, os ácidos foram ob-tidos de seus correspondentes ésteres comercialmente disponíveis apóssaponificação-padrão (NaOH, THF). Os dados na coluna "MS" representamos valores observados para os íons de (M + H)+ nos experimentos de MS.
TABELA 3
<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>
EXEMPLO 149
(R)-N-(1 -(4-(4-BromofeniDpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamidaEtapa 1: Cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-bromofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona
Cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-bromofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona foi preparado de uma maneira similar à descrita na Prepa-ração A com a exceção de que 4-bromofenil piperidina foi substituída porcloridrato de 4-clorofenil piperidina na Etapa 1.
Etapa 2: Exemplo 149
Exemplo 149 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação de Exemplo 75. MS encontrada: (M + Na)+ = 443,2.
EXEMPLO 150
N-((2R.3F0-1-(4-(4-ClorofeniQpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxopentan-2-ipbenzamida
zóico (7 mg) e EDC (11 mg) em DMF (0,6 mL) e em seguida agitado emtemperatura ambiente durante 15 minutos. Após este tempo, uma soluçãode cloridrato de (2R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilpentan-1-ona (16 mg) em DIEA (38 μί) e DMF (187 μΙ_) foi adicionada. No términoda adição, a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. No término deste período, a solução resultante foi diluída comMeOH e purificada por LC-MS preparativa para fornecer Exemplo 150. MSencontrada: (M + H)+ = 414.
EXEMPLOS 151 a 177Exemplos 151 a 177, como descritos na Tabela 4, foram prepa-rados de uma maneira similar à descrita para a Preparação de Exemplo150. Na síntese de Exemplos 151 a 177, o ácido apropriado necessário paraproduzir o produto listado foi usado em lugar do ácido benzóico usado noExemplo 150. Os dados na coluna "MS" representam os valores observadospara os íons de (M + H)+ nos experimentos de MS.
Tabela 4
<table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table>
EXEMPLO 178
(R)-N-(2-(4-(4-Clorofenil)piperidin-1-il)-1-cicloexil-2-oxoetil)benzamida
<formula>formula see original document page 114</formula>
Um tubo de reação foi carregado com HOBt (8 mg), ácido ben-zóico (7 mg) e EDC (11 mg) em DMF (0,6 mL) e em seguida deixado agitarem temperatura ambiente durante 15 minutos. Após este tempo, uma solu-ção de cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-2-cicloexiletanona (16 mg) em DIEA (38 μΙ_) e DMF (187 μΙ_) foi adicionada. Notérmino da adição, a mistura reacional foi agitada durante a noite em tempe-ratura ambiente. No término deste período, a solução resultante foi diluídacom MeOH e purificada por LC-MS preparativa para fornecer Exemplo 178.MS encontrada: (Μ + H)+ = 440.
EXEMPLO 179
(R)-N-(2-(4-(4-Clorofenil)piperidin-1-il)-1-cicloexil-2-oxoetil)-4-metilpentanamida
Exemplo 179 foi preparado, substituindo ácido 4-metilpentanóicopor ácido benzóico, de uma maneira similar à descrita para a preparação doExemplo 178. MS encontrada: (M + H)+ = 434.
EXEMPLO 180
N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-1 -oxopentan-2-il)benzamida
Um tubo de reação foi carregado com HOBt (13 mg), ácido ben-zóico (9 mg) e EDC (18 mg) em DMF (0,75 mL) e em seguida agitado emtemperatura ambiente durante 15 minutos. Uma solução de cloridrato de 2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)pentan-1-ona (20 mg) em DIEA (65 μί)e DMF (185 μί) foi adicionada ao tubo de reação, e uma mistura resultantefoi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após este tempo, asolução resultante foi diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparativapara fornecer Exemplo 180. MS encontrada: (M + H)+ = 400.
EXEMPLOS 181 a 186
Exemplos 181 a 186, como descritos na Tabela 5, foram prepa-rados de uma maneira similar à descrita para a Preparação do Exemplo180. Na síntese de Exemplos 181 a 186, o ácido apropriado necessário paraproduzir o produto listado foi usado em lugar do ácido benzóico usado noExemplo 180. Os dados na coluna "MS" representam os valores observadospara os íons de (M + H)+ nos experimentos de MS.TABELA 5
<table>table see original document page 116</column></row><table>
EXEMPLO 187
N-(1 -(4-(4-Clorofenil)piperidin-1 -il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 116</formula>
Um tubo de reação foi carregado com HOBt (13 mg), ácido ben-zóico (9 mg) e EDC (18 mg) em DMF (0,75 mL) e em seguida agitado duran-te 15 minutos. Após este tempo, uma solução de cloridrato de 2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-4-metilpentan-1-ona (21 mg) em DIEA (65 μί) eDMF (185 μΙ_) foi adicionada ao tubo de reação. Após a mistura reacionalser agitada durante a noite em temperatura ambiente, a solução resultantefoi diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparativa para fornecer E-xemplo 187. MS encontrada: (M + H)+ = 414.
EXEMPLOS 188 a 192
Exemplos 188 a 192, como descritos na Tabela 6, foram prepa-rados de uma maneira similar à descrita para a Preparação do Exemplo187. Na síntese de Exemplos 188 a 192, o ácido apropriado necessário paraproduzir o produto listado foi usado em lugar do ácido benzóico usado noExemplo 187. Os dados na coluna "MS" representam os valores observadospara os íons de (M + H)+ nos experimentos de MS.
TABELA 6
<table>table see original document page 117</column></row><table>
EXEMPLO 193Exemplo 193 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 187. Na síntese de Exemplo 193, o ácidoapropriado necessário para produzir o produto foi usado em lugar do ácidobenzóico usado no Exemplo 187. MS encontrada: (M + H)+ = 428.
EXEMPLO 194
N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 118</formula>
Um tubo de reação foi carregado com HOBt (13 mg), ácido ben-zóico (9 mg) e EDC (18 mg) em DMF (0,75 mL) e em seguida agitado duran-te 15 minutos. Após este tempo, uma solução de cloridrato de 2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1-ona (21 mg) em DIEA (65 μΙ_) eDMF (185 μί) foi adicionada ao tubo e a mistura reacional foi agitada duran-te a noite em temperatura ambiente. No término deste período, a soluçãoresultante foi diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparativa parafornecer Exemplo 194. MS encontrada: (M + H)+ = 414.
EXEMPLOS 195 a 199
Exemplos 195 a 199, como descritos na Tabela 7, foram prepa-rados de uma maneira similar à descrita para a Preparação do Exemplo194. Na síntese dos Exemplos 195 a 199, o ácido apropriado necessáriopara produzir o produto listado foi usado em lugar do ácido benzóico usadono Exemplo 194. Os dados na coluna "MS" representam os valores obser-vados para os íons de (M + H)+ nos experimentos de MS.
TABELA 7
<table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table>
EXEMPLO 200
N-(1 -(4-(4-Clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)(fenil)metanossulfonamida
Um tubo de reação foi carregado com cloreto de benzilsulfoni-la(14 mg), DIEA (50 μΙ_) e cloridrato de 2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (20 mg) em DCM (0,3 mL). A mistura reacional foi agi-tada durante a noite em temperatura ambiente. No término deste período, asolução resultante foi diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparativapara fornecer Exemplo 200. MS encontrada: (M + H)+ = 450.
EXEMPLO 201
(FO-1 -(1 -(4-í4-Clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-feniluréia<formula>formula see original document page 120</formula>
mg), cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (17 mg) e 1,4-dioxano (0,75 mL). A mistura reacional foi agitada du-rante a noite em temperatura ambiente. Após este tempo, a solução resul-tante foi diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparativa para forne-cer Exemplo 201. MS encontrada: (M + H)+ = 429.
EXEMPLOS 202 a 206
Exemplos 202 a 206, como descritos na Tabela 8, foram prepa-rados de uma maneira similar à descrita para a Preparação do Exemplo201. Na síntese dos Exemplos 202 a 206, o isocianato apropriado necessá-rio para produzir o produto listado foi usado em lugar do isocianato usado noExemplo 201. Os dados na coluna "MS" representam os valores observadospara os Tons de (M + H)+ nos experimentos de MS.
TABELA8
<table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table>
EXEMPLO 207
Exemplo 207 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 201. Na síntese de Exemplos 207, o isocia-nato apropriado necessário para produzir o produto foi usado em lugar doisocianato usado no Exemplo 201. MS encontrada: (M + H)+ = 380,6.
EXEMPLO 208
N-(1 -(4-(4-Clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida
Um vaso de reação foi carregado com benzoil-DL-valina (24mg), HOBt (16 mg), DIEA (57 μί), cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina (28mg) e EDC (23 mg) em DMF (1,5 mL) e em seguida agitado em temperaturaambiente durante 16 horas. No término deste período, a solução resultantefoi diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparativa para fornecer E-xemplo 208. MS encontrada: (M + H)+ = 399.
EXEMPLO 209Exemplo 209 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 208 com a exceção de que 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina foi substituída por cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina.MS encontrada: (M + H)+ = 415.
EXEMPLO 210
N-(1 -(4-(4-Bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-iQbenzamida
para a Preparação do Exemplo 208 com a exceção de que 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidina foi substituída por cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina.MS encontrada: (M + H)+ = 460.
EXEMPLO 211
N-(1-(4-(4-Clorofenil)-5,6-diidropiridin-1 (2H)-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-iPbenzamida
Exemplo 210 foi preparado de uma maneira similar à descritaExemplo 211 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 208 com a exceção de que cloridrato de 4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina foi substituído por cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina. MS encontrada: (M + H)+ = 398.
EXEMPLO 212
N-(1 -(4-(4-Fluorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 123</formula>
Exemplo 212 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 208 com a exceção de que cloridrato de 4-(4-fluorofenil)piperidina foi substituído por cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina, para fornecer o composto do título. MS encontrada: (M+ H)+ = 383.
EXEMPLO 213
1 -(4-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamatode benzila
<formula>formula see original document page 123</formula>
Exemplo 213 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 208 com as exceções de que Cbz-DL-valinae 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina foram substituídas por benzoil-DL-valinae cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina, respectivamente. MS encontrada:(M + H)+ = 446.
EXEMPLO 214
1 -(4-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de (F0-benzilaExemplo 214 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 208 com as exceções de que ácido Cbz-D-2-aminobutírico e 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina foram substituídos porbenzoil-DL-valina e cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina, respectivamente.MS encontrada: (M + H)+ = 431.
EXEMPLO 215
N-(1 -(4-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-4-metil-1 -oxopentan-2-Pbenzamida
Exemplo 215 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 208 com as exceções de que benzoil-DL-Ieucina e 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina foram substituídos por benzoil-DL-valina e cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina, respectivamente. MS en-contrada: (M + H)+ = 430.
EXEMPLO 216
N-(1-(4-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-1 -oxopentan-2-il)benzamida
Exemplo 216 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 208 com as exceções de que ácido benzoil-2-aminopentanóico e 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina foram substituídospor benzoil-DL-valina e cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina, respectiva-mente. MS encontrada: (M + H)+ = 415.
EXEMPLO 217
N-(1 -(4-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-4-(metiltio)-1 -oxobutan-2-iDbenzamida
Exemplo 217 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 208 com as exceções de que benzoil-DL-metionina e 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina foram substituídas por benzo-il-DL-valina e cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina, respectivamente. MSencontrada: (M + H)+ = 448.
EXEMPLO 218
1 -(4-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-1 -oxoexan-2-ilcarbamato de benzila
Exemplo 218 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 208 com as exceções de que ácido Cbz-2-aminoexanóico e 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina foram substituídos porbenzoil-DL-valina e cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina, respectivamente.MS encontrada: (M + H)+ = 460.
EXEMPLO 2192-(4-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-1 -cicloexil-2-oxoetilcarbamato de(R)-benzila
Exemplo 219 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 208 com as exceções de que Cbz-D-cicloexilglicina e 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina foram substituídas porbenzoil-DL-valina e cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina, respectivamente.MS encontrada: (M + H)+ = 486.
EXEMPLO 220
N-(1 -(4-(4-Fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-iDbenzamida
Um vaso de pepitídeo de 250 mL foi carregado com resina depara a Preparação do Exemplo 208 com a exceção de que 4-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidina foi substituída por cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina,para fornecer o composto do título. MS encontrada: (M + H)+ = 399.
EXEMPLO 221
3-Cloro-N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-1 -oxopropan-2-il)benzamida
Etapa 1: Resina derivatizada de éster de alaninapoliestireno funcionalizada com um Iigante de 4-formil-3-metoxifenila (1,1mmol/g, 4,7 g) e DMF (50 mL). A esta suspensão foram adicionados DIEA(4,5 mL), cloridrato de etil éster de DL-alanina (2,0 g), acético ácido (4,3 mL)e triacetoxiboroidreto de sódio (2,2 g). Seguindo 16 horas de agitação emtemperatura ambiente, a resina foi filtrada e lavada com solventes como se-gue: DMF (1 χ 50 mL); 6:3:1 de THF/água/ ácido acético (2 χ 50 mL); DMF(2 χ 50 mL); THF (2 χ 50 mL); e DCM (2 χ 50 mL) para fornecer uma resinaderivatizada de éster de alanina.
Etapa 2: Um grupo de microkans
A resina derivatizada de éster de alanina da Etapa 1 foi carrega-da dentro de um microkans Irori (20 mg por microkan). Um grupo de 60 mi-crokans foi suspenso em DMF (200 mL) e em seguida carregado com ácido3-clorobenzóico (3,95 g), HOBt (3,41 g), DIEA (8,8 mL), e NtN'-diisopropilcarbodiimida (3,95 mL). A mistura resultante foi agitada em tem-peratura ambiente durante 16 horas. Após este tempo, os solventes foramremovidos por filtração e os microkans foram lavados com DMF (4 χ 200mL), THF (4 χ 200 mL), e DCM (4x 200 mL) para fornecer um grupo de mi-crokans.
Etapa 3: Resina de ácido 2-(3-clorobenzamido)propanóico
Um grupo de 180 microkans da Etapa 2 foi adicionado a umamistura de THF (150 mL), 40% de hidróxido de tetra-/V-butilamônio/água (50mL), e metanol (30 mL). A mistura resultante foi agitada a 40° C durante 40horas e em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente Uma vezna temperatura prescrita, os solventes foram removidos por filtração, e ummicrokan foi lavado com 8:1:1 de THF/água/ ácido acético (2 χ 200 mL),THF (3 χ 200 mL), e DCM (3 χ 200 mL). A mistura reacional foi checada pa-ra conclusão por tratamento de uma pequena amostra da resina de 2-(3-clorobenzamido)propanoato de etila com 40% em v/v de TFA/DCM. O refe-rido tratamento indicou que a reação estava completa e que o produto dese-jado, a saber, resina de ácido 2-(3-clorobenzamido)propanóico, foi forneci-do. MS encontrada: (M + Na)+ = 250.
Etapa 4: Microkans contendo 3-cloro-N-(1-(4-(4-clorofeniQpiperidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)benzamida ligado a resina
Um grupo de 30 microkans da Etapa 3 foi suspenso em DMF(80 mL) e tratado com HOBt (0,57 g), DIEA (1,57 mL), N1N'-diisopropilcarbodiimida (0,66 mL) e cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina(1,39 g). Os microkans resultantes foram agitados em temperatura ambientedurante 16 horas. Após este tempo, os microkans foram isolados por filtra-ção e lavados com DMF (4 χ 100 mL), THF (3 χ 100 mL), e DCM (3 χ 100mL) para fornecer microkans contendo 3-cloro-N-(1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)benzamida ligada à resina.
Etapa 5: Exemplo 221
Os microkans contendo 3-cloro-N-(1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)benzamida ligada à resina produzida na Etapa 4 foramabertos e a resina liberada foi suspensa em 30% em v/v de TFA/DCM. Asuspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.Na conclusão deste período, a resina foi removida por filtração e o filtrado foiconcentrado em vácuo para fornecer um óleo. O óleo foi dissolvido em me-tanol (2 mL) e purificado por LC-MS preparativa para fornecer Exemplo 221.MS encontrada: (M + Na)+ = 427.
EXEMPLO 222
3-Cloro-N-( 1 -(4-(4-clorofenil)-5,6-diidropiridin-1 (2H)-il)-1 -oxopropan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Exemplo 222 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 221 com a exceção de que 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina foi substituído por cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina naEtapa 4. Exemplo 222 foi fornecido por meio de eliminação durante a Etapa5. MS encontrada: (M + H)+ = 405.EXEMPLO 223
4-Cloro-N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-1 -oxobutan-2-iDbenzamida
<formula>formula see original document page 129</formula>
Exemplo 223 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 221 com as exceções de que cloridrato demetil éster de ácido 2-aminobutírico foi substituído por cloridrato de etil ésterde DL-alanina na Etapa 1 e ácido 4-clorobenzóico foi substituído por ácido3-clorobenzóico na Etapa 2. MS encontrada: (M + H)+ = 419.
EXEMPLO 224
4-Cloro-N-(1-(4-(4-clorofenil)-5.6-diidropiridin-1 (2H)-il)-1 -oxobutan-2-iPbenzamida
Exemplo 224 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 221 com as exceções de que cloridrato demetil éster de ácido 2-aminobutírico foi substituído por cloridrato de etil ésterde DL-alanina na Etapa 1, ácido 4-clorobenzóico foi substituído por ácido 3-clorobenzóico na Etapa 2, e 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina foi substituídapor cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina na Etapa 4. Exemplo 224 foi for-necido por eliminação durante a Etapa 5. MS encontrada: (M + H)+ = 417.
EXEMPLO 225
3-Cloro-N-(1 -(4-(4-clorofeniQpiperidin-1 -il)-1 -oxobutan-2-inbenzamida<formula>formula see original document page 130</formula>
Exemplo 225 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 221 com a exceção de que cloridrato de me-til éster de ácido 2-aminobutírico foi substituído por cloridrato de etil éster deDL-alanina na Etapa 1. MS encontrada: (M + H)+ = 419.
EXEMPLO 226
N-(1 -(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-1 -oxobut-2-en-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 130</formula>
Um vaso de reação foi carregado com N-benzoil-L-treonina (56mg), HOBt (42 mg), DIEA (130 μL), 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina (66mg), EDC (60 mg), DMF (1 mL) e 1,2-dicloroetano (1 mL). A mistura reacio-nal foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente e em seguidadiluída com metanol (0,5 mL). Na conclusão da diluição, a mistura reacionalfoi purificada por LC-MS preparativa para fornecer Exemplo 226. MS encon-trada: (M + H)+ = 399.
EXEMPLOS 227 A 252
Exemplos 227 a 252, como descrito na Tabela 9, foram prepa-rados de uma maneira similar à descrita para a Preparação do Exemplo 150substituindo cloridrato de (2R, 3S)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilpentan-1-ona por cloridrato de (2R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilpentan-1-ona. Na síntese de Exemplos 227 a 252, o ácido apro-priado necessário para produzir o produto listado foi usado em lugar do áci-do benzóico usado no Exemplo 150.TABELA 9
<table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table>
EXEMPLOS 253 a 271
Exemplos 253 a 271, como descritos na Tabela 10, foram pre-parados de uma maneira similar ao descrito para a Preparação do Exemplo75 utilizando cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona em lugar de cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona . Na síntese de Exemplos 253 a271, o ácido apropriado necessário para produzir o produto listado foi usadoem lugar do ácido benzóico usado no Exemplo 75.
TABELA 10
<table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table>
EXEMPLOS 272 a 275
Exemplos 272 a 275, como descritos na Tabela 11, foram pre-parados de uma maneira similar à descrita para a preparação do Exemplo201. Na síntese de Exemplos 272 a 275, o cloroformiato apropriado neces-sário para produzir o produto listado foi usado em lugar do isocianato usadono Exemplo 201. Os dados na coluna "MS" representam os valores obser-vados para os íons de (M + H)+ nos experimentos de MS.
TABELA 11
Exe
<table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table>
EXEMPLO 276
(FU-1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-2-(1 -metil-3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-ilamino)butan-1 -ona
Etapa 1: (R)-N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamotioil)benzamida
A uma solução de cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (250 mg, 0,75 mmol) em DCM (2ml_) foi adicionado DIEA (175 μΙ_, 1 mmol) seguido por adição gota a gota debenzoilisotiocianato (106 μΙ_, 0,78 mmol). A reação foi agitada durante 2 ho-ras em temperatura ambiente, acidificada com solução de HCI aquosa a 1 Npara pH 3 e em seguida extraída com Et2O (3X10 mL). Os extratos foramcombinados, lavados seqüencialmente com solução de NaHCOs aquosasaturada (1X10 mL) e solução de NaCI aquosa saturada (1X10 mL), seca-dos (MgSO4), e o solvente removido para fornecer (R)-N-(1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamotioil)benzamida (m/z,458, M+1) como um óleo (300 mg) em mais do que 90% de pureza de H-PLC.
Etapa 2: N'-benzoil-N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamimidotioato de (R.Z)-metila
<formula>formula see original document page 140</formula>
A uma solução de (R)-N-(1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamotioil)benzamida (300 mg, bruto) em CH3CN (2 mL) foiadicionado K2CO3 (275 mg, 2 mmols) seguido por Mel (75 μΙ_, 2 mmols). Areação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente, diluída comEt2O (10 mL) e os sólidos foram filtrados através de um plugue de celite. Ofiltrado foi condensado em vácuo para fornecer N'-benzoil-N-(1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamimidotioato de (R,Z)-metila (300mg, m/z 473, M+1) como uma espuma, que foi utilizada nas eta-pas subseqüentes sem purificação.
Etapa 3: (FO-1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-2-(3-fenil-1 H-1,2.4-triazol-5-ilamino)butan-1 -ona
<formula>formula see original document page 140</formula>
N'-Benzoil-N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamimidotioato de (R,Z)-meti!a (47 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido emTHF (0,5 mL) e tratado com hidrazina anidrosa (10 μί, 0,3 mmol). A reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, oTHF foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em metanole em seguida purificado por HPLC preparativa para fornecer (R)-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-2-(3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-ilamino)butan-1 -ona (20 mg, 45%). MS encontrada: 438 (M+H).Etapa 4: (FO-1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-2-( 1 -metil-3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-ilamino)butan-1 -ona
(R)-1 -(4-(4-Clorofenil)piperidin-1-il)-3-metil-2-(3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-ilamino)butan-1-ona (40 mg, 0,09mmol) foi dissolvido em THF (0,5mL) e em seguida tratado com MeNHNH2 (10 μΙ_, excesso). A reação foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, o THF foiremovido em vácuo e o restante foi absorvido em MeOH e em seguida puri-ficado por HPLC preparativa para fornecer (R)-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metil-2-(1 -metil-3-fenil-1 H-1,2,4-triazol-5-ilamino)butan-1 -ona (18 mg,47%) como uma mistura de 90/10 de isômeros N1-CH3 /N2-CH3 . MS encon-trada: 452 (M+H).
EXEMPLO 277
A uma solução de cloridrato de 2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona em etanol foram adicionadosTEA (4 eq) e 4-cloro-6-(trifluorometil)quinazolina (1,1 eq, veja WO05/021500). No término da adição, a mistura reacional foi aquecida a 100 cCdurante 30 minutos. Após este tempo, a mistura reacional foi concentrada epurificada diretamente em sílica-gel (25% de EtOAc/hexano a 50% de EtO-Ac/hexano) para fornecer Exemplo 280 em 50% de rendimento. MS encon-trada: 491,4, (M+H).
EXEMPLO 278
1 -(4-(4-clorofeniQpiperidin-1 -ih-3-metil-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)butan-1 -onaEtapa 1: 2-bromo-1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona
<formula>formula see original document page 142</formula>
Uma mistura de ácido 2-bromo-3-metilbutanóico (14) (400mg,2,2 mmols), cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina (500mg, 2,2 mmols),HOBt (300mg, 2,2 mmols) e EDCI (425 mg, 2,2 mmols) foi suspensa emDMF (10 mL). DIEA (1,4 mL, 8 mmols) foi adicionado e a reação foi agitadadurante a noite. Após este tempo, a reação foi diluída com EtaO (100 mL) elavada seqüencialmente com H2O (2X40 mL); HCI aquoso a 1N (2X20 mL);solução de NaHCO3 saturada aquosa (1X20 mL) e solução de NaCI satura-da aquosa (1X20 mL). A camada de Et2O foi secada (MgSOzi), e os solven-tes foram removidos para fornecer 2-bromo-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (600 mg, 85 %) como um óleo impuro, que foi utilizadosem purificação. MS encontrada: 360 (M+H).
Etapa 2: 1 -(4-(4-clorofeniQpiperidin-1 -il)-3-metil-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)butan-1-ona
Uma mistura de 2-bromo-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (40 mg, 0,11 mmol), K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) e 5-fenil-2H-tetrazol (15 mg, 0,1 mmol) em CH3CN (1 mL) foi aquecida a 170 0C du-rante 30 minutos em um reator de microondas. Após este tempo, a reaçãofoi filtrada através de um plugue de celite, diluída com MeOH e purificadadiretamente por HPLC preparativa para fornecer 1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metil-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)butan-1-ona (9 mg, 21 %) como umsólido. MS encontrada: 424 (M+H).
EXEMPLO 279
1 -(4-(4-Clorofeninpiperidin-1 -in-3-metil-2-(5-fenil-1.3.4-oxadiazol-2-ilamino)butan-1 -ona
Etapa 1: 2-(2-Benzoilidrazinacarboxamido)-3-metilbutanoato de etila
<formula>formula see original document page 143</formula>
A uma solução de benzoilidrazida (489 mg, 5,0 mmols) em DCM(10 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de butirato de etil-2-cianato-3-metila (0,856 g, 5,0 mmols) em DCM (5 mL). A reação foi agitada em tem-peratura ambiente durante 3 horas e o solvente foi removido em vácuo parafornecer 2-(2-benzoilidrazinacarboxamido)-3-metilbutanoato de etila em maisdo que >90% de pureza como julgado por LCMS. MS encontrada: 308(M+H).
Etapa 2: 3-metil-2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)butanoato de etila
<formula>formula see original document page 143</formula>
A uma solução de 2-(2-benzoilidrazinacarboxamido)-3-metilbutanoato de etila bruto (assumido 5 mmols) em DCE (10 ml) foi adi-cionado POCI3 (1,5 g, 10 mmols). No término da adição, a reação foi aque-cida a 75 - 80 0C durante a noite. Após este tempo, o excesso de solvente ePOCI3 foram removidos em vácuo. Os resíduos resultantes foram dissolvi-dos em EtOAc (75 ml) e lavados seqüencialmente com solução de NaHCOaaquosa saturada (2X25 mL) e solução de NaCI aquosa saturada (25 mL) esecados sobre MgS04. O solvente foi removido em vácuo para fornecer 3-metil-2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)butanoato de etila em mais do que90% de pureza por LCMS; m/z (290, M+1).
Etapa 3: ácido 3-metil-2-(5-fenil-1.3.4-oxadiazol-2-ilamino)butanóico<formula>formula see original document page 144</formula>
3-Metil-2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)butanoato de etilabruto (assumido 5 mmols) foi dissolvido em uma mistura de THF (10 ml) eMeOH (2ml) e em seguida tratado gota a gota (exotérmico) com solução deNaOH aquosa a 1 N (6 mL). A reação foi agitada durante 1 hora, diluída comH2O (50 mL) e em seguida extraída com Et2O (1X50 mL). A camada aquosafoi acidificada para pH 3 com solução de HCI aquosa a 1N e em seguidaextraída com EtOAc (3 X 35 mL). Os extratos de EtOAc foram combinados,lavados com solução de NaCI aquosa saturada, secados (MgSO^ e o sol-vente foi removido em vácuo para fornecer ácido 3-metil-2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)butanóico em 50 - 75 % de rendimento durante 3 eta-pas em pureza >90% como julgado por LCMS. MS encontrada: 262 (M+H).
Etapa 4: 1 -(4-(4-ClorofeniDpiperidin-1 -il)-3-metil-2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)butan-1-ona
<formula>formula see original document page 144</formula>
Ácido 3-metil-2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)butanóico (80mg, 0,3 mmol), EDCI (65 mg, 0,33 mmol), cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina (78 mg, 0,33 mmol) e HOBt (40 mg, 0,3 mmol) foram combinadose suspensos em DMF (2 mL). Diisopropiletilamina (210 μί, 1,2 mmol) foiadicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
Após este tempo, metanol (2mL) foi adicionado à reação e a mistura foi puri-ficada diretamente por HPLC preparativa para fornecer 1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)butan-1 -ona (60mg, 30%). MS encontrada: 439 (M+H).
EXEMPLOS 280 A 287
Exemplos 280 a 287, como descritos na Tabela 12, foram pre-parados de uma maneira similar à descrita para a preparação do Exemplo279. Rendimentos típicos variam de 20 - 55%.TABELA 12
<table>table see original document page 145</column></row><table>
EXEMPLO 288
N-( 1 -(4-(4-cloroferiil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobut-2-en-2-il)benzamída
Etapa 1: ácido 2-benzamido-3-metilbut-2-enóico<formula>formula see original document page 146</formula>
A uma suspensão de 3-flúor-DL-valina (165 mg, 1 mmol) emacetato de etila (10 mL) foi adicionado NaHCO3 (sat. aq., 5 ml_) seguido porcloreto de benzoíla (1 mmol). A solução foi agitada durante 4 horas, acidifi-cada com HCI a 1N, e em seguida extraída em acetato de etila. Os extratosorgânicos foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados para forne-cer o ácido 2-benzamido-3-metilbut-2-enóico bruto.
Etapa 2: N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobut-2-en-2-il)benzamida
O ácido 2-benzamido-3-metilbut-2-enóico bruto da Etapa 1 foiacoplado com cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina de uma maneira similarà descrita para a preparação do Exemplo 75 para fornecer Exemplo 288, N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobut-2-en-2-il)benzamida. MSencontrada: 397 (Μ + H).
EXEMPLO 289
(R)-(3-(1-(4-(4-ClorofeniQpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)fenil)metanossulfonato de sódio
<formula>formula see original document page 146</formula>
Etapa 1: (R)-3-(clorometil)-N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 146</formula>
A uma solução de cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (30,5 mg, 0,092 mmol) em DCM(1 mL) resfriada para O0C foi adicionado DIEA (17,4 μΐ_, 0,1 mmol) seguidopor benzoilcloreto de 3-clorometila (14,2 μΙ_, 0,1 mmol). No término da adi-ção, a mistura reacional foi deixada aquecer lentamente para a temperaturaambiente onde foi agitada durante a noite. Após este tempo, a solução foidiluída com diclorometano e extinguida pela adição de NaHCC>3 aquoso. Ascamadas foram separadas e a camada orgânica foi secada sobre Na2S04,filtrada, e concentrada para produzir o resíduo. O resíduo foi purificado pormeio de cromatografia de S1O2 para fornecer o (R)-3-(clorometil)-N-(1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)benzamida como um sólidovítreo claro (23,7 mg, 58% de rendimento). MS encontrada: 447,3 (M+),449,3 (M+2).
Etapa 2: (R)-3-(clorometin-N-(1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)benzamida
A (R)-3-(clorometil)-N-(1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida (23,7 mg, 0,053 mmol) foram adicionados Na2SO3(34 mg, 0,27 mmol), água (0,25 mL), e etanol (0,25 mL). A solução resultan-te foi aquecida a 100 0C durante 3 horas. Após este tempo, a solução foiresfriada para a temperatura ambiente e em seguida concentrada ao resí-duo. O resíduo foi carregado em um cartucho C18 pré-lavado em água (1 - 2mL) e a coluna foi em seguida eluída com água seguida por 20% de acetoni-trila/água para fornecer Exemplo 289, (R)-3-(clorometil)-N-(1-(4-(4-ciorofenil)piperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)benzamida (19,2 mg, 70% derendimento), como um sólido branco. MS encontrada: 493,3 (M+), 495,3(M+2).
EXEMPLO 290
(R)-N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-2-( 1 H-pirazol-1-il)acetamida
Etapa 1: (RV2-cloro-N-(1 -(4-(4-clorofeniQpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il) acetamida
<formula>formula see original document page 148</formula>
A uma solução de cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (340 mg, 1,03 mmol) em DCM(10 ml_) resfriada para 0°C foi adicionado TEA (144 μΙ_, 1,03 mmol) seguidopor cloreto a cloroacetil (82 μΐ_, 1,03 mmol). No término da adição, a misturareacional foi mantida a 0 0C durante 4 horas. Após este tempo, mais alíquo-ta de cloreto de cloroacetila (60 μΙ_) foi adicionada seguida por mais TEA(150 μΙ_). A solução resultante foi diluída com diclorometano (40 mL) e ex-tinguida pela adição de NaHCO3 aquoso (25 mL). As camadas foram sepa-radas. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentradapara produzir o resíduo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografiade SiO2 (20% a 50% de EtOac/heptano) para fornecer (R)-2-cloro-N-(1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)acetamida como um sólidovítreo claro (349 mg, 92% de rendimento). MS encontrada: 371,3 (M+),373,3 (M+2).
Etapa 2: (R)-N-M -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-2-(1 H-pirazol-1 -iDacetamida
Em um frasconete selado foram adicionados consecutivamente(R)-2-cloro-N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)acetamida (31,4 mg, 0,085 mmol), pirazol (11,5 mg, 0,17 mmol), K2CO3(35,2 mg, 0,26 mmol) e acetonitrila (0,4 mL). A mistura reacional foi em se-guida aquecida a 75 0C durante 36 horas, resfriada para ta, e os sólidos fo-ram filtrados. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativapara fornecer Exemplo 290, (R)-N-(1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-2-(1 H-pirazol-1 -il)acetamida (32 mg, 94% de rendimento) co-mo um sólido branco. MS encontrada: 403,3 (M+H).
EXEMPLO 291<formula>formula see original document page 149</formula>
Exemplo 291 foi preparado do Exemplo 122 de uma maneirasimilar como descrito por Sharpless e Demko (J. Org. Chem. 2001, 66,7945-7950). Um tubo de reação de microondas de 5 mL foi carregado comExemplo 122 (115 mg, 0,27 mmol, 1,0 eq.), brometo de zinco (92 mg, 0,41mmol, 1,5 eq.), azida de sódio (53 mg, 0,81 mmol, 3,0 eq.), água (2 mL) eisopropanol (1 mL). O tubo foi selado e em seguida aquecido por meio demicroondas a 175 0C durante 5 horas. Após este tempo, a mistura reacionalfoi dividida entre cloreto de metileno (5 mL) e HCI aquoso a 1 N (5 mL), ascamadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com HCI a 1 N(2 vezes), água, e em seguida salmoura. As fases orgânicas combinadasforam extraídas com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas em vácuopara produzir o resíduo. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel, eluindocom 5% - 10% - 15% - 20% de metanol/cloreto de metileno, para fornecerExemplo 291 (33 mg) como um vidro incolor. MS (APCI) encontrado: 467,2(M + H)+.
EXEMPLO 292
Exemplo 292 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 291 iniciando de Exemplo 123. MS encon-trada: 467,3 (M + H)+.
EXEMPLO 293<formula>formula see original document page 150</formula>
Um frasconete de cintilação de 20 ml foi carregado com Exem-plo 291 (47 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq.), fluoroborato de trimetiloxônio (20 mg,0,13 mmol, 1,3 eq.), esponja de próton (60 mg, 0,25 mmol, 2,5 eq.), 4 A depeneiras moleculares (200 mg), e DCM (2 mL). O frasconete foi carregadocom gás de argônio e selado. A mistura foi deixada agitar durante a noiteem temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura reacional foi diluídacom acetato de etila (50 mL), lavada 3 X com água (20 mL) seguida porsalmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentradaem vácuo para produzir o resíduo. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel,eluindo com 30% - 50% de acetato de etila/hexanos - 100% de acetato deetila, para produzir produto bruto (38 mg) como um vidro incolor contamina-do com esponja de próton. O produto bruto foi purificado por HPLC prepara-tiva, utilizando uma coluna Phenomenex Luna 5 μ, C18 (2), 250 χ 21,2 mm,sob as seguintes condições: 100% de água (5 min) em seguida 0% a 90%de acetonitrila em água (0,05% de TFA em cada solvente) durante 15 minu-tos. Liofilização das frações contendo o maior pico produziu Exemplo 293(11 mg) como um pó incolor. MS (ESI) encontrado: 481,3 (M+H)+.
EXEMPLO 294
<formula>formula see original document page 150</formula>
Um tubo de reação de microondas de 5 mL foi carregado comExemplo 130 (298 mg, 0,62 mmol, 1,0 eq.), ácido 3-cianofenilborônico (101mg, 0,69 mmol, 1,1 eq.), solução de fosfato de potássio aquosa a 2 M (0,93mL, 1,86 mmol, 3,0 eq.), e DMF (3 mL). A solução resultante foi desgaseifi-cada sob vácuo e em seguida carregada novamente com argônio. Tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (50 mg) foi adicionado e uma mistura resultantefoi novamente desgaseificada como descrito acima. O tubo foi selado, e amistura reacional foi aquecida por meio de microondas a 150 0C durante 30minutos. Após este tempo, a mistura reacional foi resfriada para ta.. A mistu-ra reacional foi filtrada para remover alguns sólidos, e a torta de filtro foi en-xagüada com acetato de etila. Os filtrados combinados foram concentradosem vácuo para produzir o resíduo. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel,eluindo com 25% - 50% de acetato de etila/hexanos, para produzir Exemplo294 (202 mg) como uma espuma incolor. MS (ESI) encontrado: 500,3(M+H)+.
EXEMPLO 295
Exemplo 295 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 294 utilizando ácido 4-cianofenilborônico.MS encontrada: 500,3 (M + H)+.
EXEMPLO 296
Exemplo 296 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 294 utilizando ácido 2-cianofenilborônico.MS encontrada: 500,3 (M + H)+.
EXEMPLO 297
Exemplo 297 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 294 utilizando ácido 3-cianofenilborônico e(R)-2-bromo-N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida. MS encontrada: 500,4 (M + H)+.
EXEMPLO 298
Exemplo 298 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 291 utilizando Exemplo 296. MS encontrada:543 (Μ + H).
EXEMPLO 299
Exemplo 299 foi isolado como um subproduto da conversão doExemplo 296 a Exemplo 298. MS encontrada: 518 (Μ + H).
Exemplo 300 foi preparado de uma maneira similar à descritopara a preparação do Exemplo 291 utilizando Exemplo 295. MS encontrada:543,4 (Μ + H).
EXEMPLO 301
Exemplo 301 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 291 utilizando Exemplo 294. MS encontrada:543,5 (Μ + H).
EXEMPLO 302
<formula>formula see original document page 153</formula>
Exemplo 302 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 291 utilizando Exemplo 297. MS encontrada:543,5 (Μ + H).
EXEMPLO 303
<formula>formula see original document page 153</formula>
Etapa 1: acetato de (R-3-((1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-il)carbamoil)fenila
Cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona foi acoplado a ácido 3-acetoxibenzóico de uma maneirasimilar à descrita para a preparação do Exemplo 75 para fornecer acetato de(R)-3-((1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamoil)fenila (115 mg, 50% de rendimento). MS encontrada: 457,3(M+).
Etapa 2: Exemplo 303
A uma solução de acetato de (R)-3-((1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamoil)fenila (115 mg, 0,25 mmol) em meta-nol (2 mL) foi adicionada uma solução de metóxido de sódio (0,5 M, 0,5 mL)em metanol. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante umahora. Após este tempo, a mistura foi concentrada e em seguida neutralizadapara pH = 5 com HCI a 1 Ν. O sólido precipitado resultante foi coletado porfiltração, enxagüado com água, e secado sob vácuo para fornecer Exemplo303 (90 mg, 86,7% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS en-contrada: 415,2 (Μ + H).
EXEMPLO 304
<formula>formula see original document page 154</formula>
Exemplo 304 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 303 utilizando ácido 2-acetoxibenzóico. MSencontrada 415,2 (Μ + H).
EXEMPLO 305
Sal de TFA de (R)-3-amino-N-(1-(4-(4-clorofeninpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 154</formula>
Exemplo 128 (120 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em uma misturade metanol (5 mL ) e acetato de etila (5 mL). 5% de Pd sobre carbono (8mg) foram adicionados. O sistema de reação foi desgaseificado e carregadocom hidrogênio três vezes e em seguida deixado agitar em temperatura am-biente durante uma hora com um balão de hidrogênio. A mistura foi filtrada elavada com acetato de etila. A filtração combinada foi concentrada e purifi-cada por HPLC preparativa. O produto contendo fração foi concentrado eIiofilizado para fornecer Exemplo 305 (89 mg, 62%). MS encontrada: 414,2(Μ + H).
EXEMPLO 306
<formula>formula see original document page 154</formula>
Exemplo 306 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 305 utilizando Exemplo 129. MS encontrada:414,2 (M + H).
EXEMPLO 307
<formula>formula see original document page 155</formula>
Cianato de sódio (2 mg, 0,031 mmol) foi adicionado a uma solu-ção do Exemplo 305 (10 mg, 0,024 mmol) em ácido acético (1 mL). A mistu-ra foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e em seguidaconcentrada para produzir o resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC pre-parativa. O produto contendo fração foi concentrado e Iiofilizado para forne-cer Exemplo 307 como um sólido amarelo (10 mg, 91,2% de rendimento).MS encontrada: 457,3 (Μ + H).
EXEMPLO 308
<formula>formula see original document page 155</formula>
Exemplo 308 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 307 utilizando Exemplo 306. MS encontrada:457,3 (Μ + H).
EXEMPLO 309
<formula>formula see original document page 155</formula>
A uma solução de Exemplo 305 (15 mg, 0,036 mmol) em DCM(2 mL) foram adicionados cloreto de isobutirila (4,2 μί, 0,04 mmol) e piridina(4,5 μί, 004 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante30 minutos e em seguida concentrada para fornecer o resíduo. O resíduo foipurificado por HPLC preparativa. O produto contendo fração foi concentradoe Iiofilizado para fornecer Exemplo 309 como um pó amarelo (10 mg,57,4%). MS encontrada: 484,3 (Μ + H).
EXEMPLO 310
<formula>formula see original document page 156</formula>
Uma solução de cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidina-1-il)-3-metilbutan-1-ona (40 mg, 0,136 mmol, 1 eq) e deanidrido ftálico (20 mg, 0,136 mmol, 1 eq) foi agitada a 25 0C em 3 mL declorofórmio durante 20 horas. Após este tempo, a reação foi concentrada epurificada por HPLC preparativa para fornecer Exemplo 310, rendimento =55%. MS encontrada: 443,30 (M+H)+.
EXEMPLO 311
<formula>formula see original document page 156</formula>
Exemplo 311 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 310. MS encontrada: 477,3 (M+H)+.
EXEMPLO 312
<formula>formula see original document page 156</formula>
Exemplo 312 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 310. MS encontrada: 493,2 (Μ + H)
EXEMPLO 313<formula>formula see original document page 157</formula>
Etapa 1: 2-((ferc-Butoxicarbonil)aminometil)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 157</formula>
2-(Aminometil)benzoato-cloridrato de metila (500 mg, 2,48mmols, 1 eq) foi dissolvido em 10 mL de THF a 25°C sob nitrogênio. Trieti-lamina (0,35 mL, 4,96 mmols, 2 eq) foi adicionada seguida por anidrido deBOC (541 mg, 2,48 mmols, 1 eq). A reação foi agitada durante 20 horas.Após este tempo, NH4CI saturado (10 mL) foi adicionado e o produto foi ex-traído 3 vezes com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos foram combi-nados, secados sobre sulfato de sódio e separados para fornecer 2-((terc-butoxicarbonil)aminometil)benzoato de metila (650 mg) como um óleo de corclara.
Etapa 2: Ácido 2-((terc-butoxicarbonil)aminometil)benzóico
<formula>formula see original document page 157</formula>
2-((terc-Butoxicarbonil)aminometil)benzoato de metila (600 mg,1,99 mmol, 1 eq) foi dissolvido em 5 mL de THF a 25 0C. NaOH a 1 N (5,96mL, 5,96 mmols, 3 eq) foi adicionado e a reação agitada durante 20 horas.
Após este tempo, HCI a 1,0 N (5,86 mL) foi adicionado e o produto foi extra-ído 3 vezes com clorofórmio. Os extratos orgânicos foram combinados, se-cados sobre sulfato de sódio e separados para fornecer ácido 2-((terc-butoxicarbonil)aminometil)benzóico (560 mg, 98% de rendimento). MS(M+H-BOC)+encontrado: 152,3.
Etapa 3: Exemplo 313Exemplo 313 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 75. MS encontrada: 429,3 (M - Boc)
EXEMPLO 314
<formula>formula see original document page 158</formula>
Exemplo 314 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 313 utilizando 3-(aminometil)benzoato-cloridrato de metila. MS encontrada: 528,4 (M+H).
EXEMPLO 315
<formula>formula see original document page 158</formula>
Exemplo 315 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação das etapas 1 e 2 do Exemplo 313 utilizando ácido 3-(piperazin-l-il)benzóico. MS encontrada: 583,5 (M+H).
EXEMPLO 316
<formula>formula see original document page 158</formula>
Exemplo 315 foi desprotegido utilizando ou TFA em diclorome-tano ou HCI em dioxano para fornecer Exemplo 316 após HPLC preparativa.MS encontrada: 483,4 (M+H).
EXEMPLO 317
<formula>formula see original document page 158</formula>
Exemplo 317 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 316 utilizando ácido 2-(piperazin-1-il)benzóico. MS encontrada 483,4 (Μ + H).
EXEMPLO 318
<formula>formula see original document page 159</formula>
Exemplo 318 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação das etapas 1 e 2 do Exemplo 314 utilizando ácido 3-(piperidin-l-il)benzóico. MS encontrada: 582,5 (Μ + H).
EXEMPLO 319
<formula>formula see original document page 159</formula>
Exemplo 318 foi desprotegido utilizando ou TFA em diclorome-tano ou HCI em dioxano para fornecer Exemplo 319 após HPLC preparativa.MS encontrada: 482,1 (Μ + H).
EXEMPLO 320
<formula>formula see original document page 159</formula>
Exemplo 320 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 75 utilizando monometil éster de ácido trans-1,4-cicloexanodicarboxílico. MS encontrada: 463,4 (Μ + H).
EXEMPLO 321
<formula>formula see original document page 159</formula>Exemplo 321 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 290 utilizando 3-fenilpirazol. MS encontrada:479,4 (M+).
EXEMPLO 322
<formula>formula see original document page 160</formula>
Exemplo 322 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 290 utilizando 4-metóxi indol. MS encontra-da: 482,3 (M+).
EXEMPLO 323
<formula>formula see original document page 160</formula>
A uma solução de cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (59 mg, 0,195 mmol) em THF (2riiL) foram adicionados 1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamato de fenila (45 mg, 0,2mmol) e DIPEA (35 μί, 0,2 mmol). A mistura foi agitada a 50 0C durante anoite e em seguida concentrada para fornecer o resíduo. O resíduo foi puri-ficado por HPLC preparativa. O produto contendo fração foi concentrado eliofilizado para fornecer Exemplo 323 como um pó branco (52 mg, 55 %).MS encontrada: 422,3 (M+H).
EXEMPLO 324
<formula>formula see original document page 160</formula>
A uma solução de Exemplo 317 (15 mg, 0,025 mmol) em piridina(2 mL) foi adicionado anidrido acético (7 μί, 0,075 mmol) e a reação deixadaagitar durante a noite. Após este tempo, a mistura foi purificada por HPLCpreparativa e o produto isolado por extração da frações de produto neutrali-zadas por NaOH para fornecer Exemplo 324 (17 mg) como uma películaincolor. MS encontrada: 525,5 (M+).
EXEMPLO 325
<formula>formula see original document page 161</formula>
Exemplo 325 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 75 utilizando ácido 3-benzoilbenzóico. MSencontrada: 503,2 (M+H).
EXEMPLO 326
<formula>formula see original document page 161</formula>
Exemplo 326 foi preparado reagindo uma solução do Exemplo325 (50 mg, 0,1 mmol) em metanol (3 mL) com NaBH4 (4 mg, 0,1 mmol) du-rante 24 horas. Preparação aquosa seguida por purificação por meio de síli-ca-gel forneceu Exemplo 326 (40 mg, 80% de rendimento) como um sólidoesbranquiçado. MS encontrada: 505,3 (M+H).
EXEMPLO 327
N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 161</formula>
Etapa 1: cloridrato de (R)-2-amino-1-((SM-(4-clorofenilM-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona<formula>formula see original document page 162</formula>
Cloridrato de (R)-2-amino-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona foi preparado de uma maneira simi-lar à descrita na Preparação C com a exceção de que (S)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol (WO 04/043965) foi utilizado em lugar de 4(4-clorofenil)piperidina
Etapa 2: N-((FQ-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-iQbenzamida
Exemplo 327 foi preparado de uma maneira similar como descri-to no Exemplo 75 de cloridrato de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona e ácido benzóico.
EXEMPLO 328
<formula>formula see original document page 162</formula>
Exemplo 328 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 75 utilizando cloridrato de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona eácido quinolina-5-carboxílÍco. MS encontrada: 443,3 (M+).
EXEMPLO 329
<formula>formula see original document page 162</formula>
Exemplo 329 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 328 com a exceção de que ácido 4-chorobenzóico foi utilizado em lugar de ácido benzóico. MS encontrada477,2 (Μ+).
EXEMPLO 330
(R)-N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-2'-nitrobifenil-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 163</formula>
Ácido (R)-3-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)fenilborônico foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo75 utilizando ácido 3-carboxibenzenoborônico.
Etapa 2: ácido (R)-3-(1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoiDfenilborônico
Uma solução de ácido (R)-3-(1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)fenilborônico (100 mg, 2,26 mmols), de 1-bromo-2-nitrobenzeno (46 mg 2,26 mmols), de Na2CC>3 (72 mg, 6,7 mmols)e de Pd(Ph3P)4 (13 mg) em tolueno (5 mL), de água (3 mL) e de etanol (3mL) foi aquecida a 100 0C durante 30 minutos. Após este tempo, a misturareacional foi resfriada, filtrada e em seguida concentrada. Água foi adiciona-da e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Os extratos or-gânicos combinados foram secados e concentrados para fornecer materialbruto. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna(25% de EtOAc/hexano a 50% de EtOAc/hexano) para fornecer Exemplo330 como um vidro esbranquiçado. MS encontrada: 520,2 (M+H).
EXEMPLO 331<formula>formula see original document page 164</formula>
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 164</formula>
Ácido 3-carboxifenilborônico (100 mg, 0,60 mmol), 2-bromofeniluréia (130 mg, 0,60 mmol), Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (35 mg, 0,030mmol), carbonato de sódio (192 mg, 1,81 mmol), tolueno (5 mL), água (3mL), e etanol (3 mL) foram misturados a 25°C sob nitrogênio, em seguidaaquecidos em um reator de microondas durante 30 minutos a 100°C. Água(5 mL) foi adicionada seguida por remoção do EtOH em vácuo. A camadaaquosa foi lavada com dietil éter (2x) e o pH foi ajustado para 3 com HCI a1 Ν. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x) e o combinadofoi secado sobre sulfato de sódio e em seguida concentrado em vácuo parafornecer ácido 2'-ureídobifenil-3-carboxílico (150 mg, 0,58 mmol, 97% derendimento) como um vidro castanho. MS encontrada: (M + H)+ = 257,29
Etapa 2: Exemplo 331
Exemplo 331 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 75 utilizando ácido 2'-ureídobifenil-3-carboxílico. MS encontrada 533,4 (M+H).
EXEMPLO 332
<formula>formula see original document page 164</formula>
A uma solução de Exemplo 142 (30 mg, 0,05 mmol) em aceíonaforam adicionados KOH (6 mg 0,1 mmol) e iodometano (10 μΙ_, 0,16 mmol).
A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas.Após este tempo, EtOAc foi adicionado à solução, e uma mistura resultantefoi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada e concen-trada para um óleo. O óleo foi purificado por HPLC preparativa para fornecerExemplo 332 (18 mg). MS encontrada: 453,4 (M+H).
EXEMPLO 333
<formula>formula see original document page 165</formula>
Exemplo 333 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 323 com a exceção de que Exemplo 305 foiutilizado em lugar de cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona . MS encontrada: 541,3 (M+).
EXEMPLO 334
<formula>formula see original document page 165</formula>
A uma solução de Exemplo 305 (31 mg, 0,075 mmol) em DCM(1 mL) foram adicionados cloreto de metanossulfonila (6 μί, 0,075 mmol) epiridina (8 μί, 075 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambientedurante 30 minutos e mais alíquotas (1 equiv cada) de piridina e cloreto demetanossulfonila foram adicionadas. A reação foi agitada e em seguidaconcentrada para produzir o resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC pre-parativa. O produto contendo fração foi concentrado e Iiofilizado para forne-cer Exemplo 334 como um pó sólido branco (21 mg). MS encontrada: 492,2(M+).
EXEMPLOS 335 a 404
<formula>formula see original document page 165</formula>
Exemplos 335 a 404, como descritos na Tabela 13, foram pre-parados de uma maneira similar à descrita para a preparação do Exemplo75. Na síntese de Exemplos 344 a 404, o ácido apropriado necessário paraproduzir o produto listado foi usado em lugar do ácido benzóico usado noExemplo 75. Exemplos 404, 398, 399, 401 e 403 foram preparados dos és-teres correspondentes dos Exemplos 395, 396, 397, 400 e 402, respectiva-mente, por meio de hidrólises-padrão.
TABELA 13
<table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table>
EXEMPLOS 405 a 438
Exemplos 405 a 438, como descritos na Tabela 14, foram pre-parados de uma maneira similar à descrita para a preparação do Exemplo294. Na síntese de Exemplos 404 a 438, o ácido borônico necessário paraproduzir o produto listado foi usado em lugar do ácido 3-cianofenilborônicousado no Exemplo 294.
TABELA 14
<table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table>
EXEMPLO 439
n-BuLi (2,5 M, 2 mL, 5,21 mmols) foi adicionado a uma soluçãode 4-bromo-1,2-diclorobenzeno (1,07 g, 4,74 mmols) em THF seco (10 mL)a -78 0C. A mistura foi agitada durante 20 minutos e em seguida uma solu-ção de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,95 g, 4,74 mmols) emTHF (5 mL) foi adicionada. A mistura foi novamente agitada a -78 0C durante1 hora. Após este tempo, a reação foi extinguida com NH4CI (aq., 15 mL),extraída com acetato de etila (50 mL X 3), secada sobre Na2SO4 e concen-trada para produzir o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia ins-tantânea utilizando 10 - 30% de acetato de etila em hexanos como um elu-ente para fornecer 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato deterc-butila (1,6 g, 90% de pureza, 88% de rendimento) como um óleo inco-lor. MS encontrada: 346,3 (M+).
HCI (conc., 1,5 ml_) foi lentamente adicionado a um frasco con-tendo 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (200mg, 0,58 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30minutos, aquecida para 90°C durante 5 horas e em seguida resfriada duran-te a noite. O precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecercloridrato de 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina (107 mg, 70% derendimento). MS encontrada: 215,6 (M+).
Etapa 3: Cloridrato de 4-(3,4-diclorofenil)piperidina
<table>table see original document page 179</column></row><table>
Um balão carregado com hidrogênio foi carregado a uma solu-ção de cloridrato de 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina (107 mg,0,41 mmol) na presença de 5% de Pd/C (5% em mmol) após o sistema serdesgaseificado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2horas, filtrada, enxagüada com MeOH e em seguida concentrada para for-necer cloridrato de 4-(3,4-diclorofenil)piperidina (79 mg, 72% de rendimento)como um óleo. MS encontrada: 266,4 (M+).
Etapa 4: Exemplo 439
Exemplo 439 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 75 reagindo cloridrato de 4-(3,4-diclorofenil)piperidina com N-Boc-D-valina, seguido por remoção de grupoBoc e acoplamento com ácido 3-hidróxibenzóico. MS encontrada 449,2 (M+).
EXEMPLOS 440 a 458
Exemplos 440 a 458, como descritos na Tabela 15, foram pre-parados de uma maneira similar à descrita para a preparação do Exemplo439. Na síntese de Exemplos 449 a 458, o ácido apropriado e a piperidinanecessária para produzir o produto listado foram usados em lugar do ácidobenzóico usado no Exemplo 439.
TABELA 15
<table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table>
TABELA 16
<table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table>
EXEMPLO 498Exemplo 498 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 309 com a exceção de que isocianato de:isopropila foi utilizado em lugar de cloreto de isobutirila. MS encontrada:499,3 (M+).
EXEMPLO 499
Exemplo 499 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 309 com a exceção de que anidrido de triflu-orometanossulfônico foi utilizado em lugar de cloreto de isobutirila. MS en-contrada: 545,9 (M+).
EXEMPLO 500
Exemplo 500 foi preparado reagindo com metil sulfonamida eExemplo 394 de uma maneira similar à descrita para a preparação do E-xemplo 1. MS encontrada: 553,9 (M+).
EXEMPLO 501
Etapa 1: 4-(4-Clorofenil)-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetraidropiridina
(S)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol foi desidratado sobcondições acídicas de uma maneira similar à descrita para a preparação doExemplo 439 para fornecer 4-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetraidropiridina.Etapa 2: Exemplo 501
4-(4-Clorofenil)-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetraidropiridina foi acoplado aN-benzoil valina racêmica de uma maneira similar à descrita para a prepara-ção do Exemplo 1 para fornecer Exemplo 501. MS encontrada: 426,3 (M+).
EXEMPLO 502
<formula>formula see original document page 189</formula>
Etapa 1: (FU-2-(4-aminofenil)-N-(1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 189</formula>
Exemplo 382 foi reduzido sob balão de hidrogênio de uma ma-neira similar à descrita para a preparação do Exemplo 305 para fornecer aamina acima.
Etapa 2: Exemplo 502
A amina da Etapa 1 foi tratada com anidrido de trifluorometa-nossulfônico para fornecer Exemplo 502. MS encontrada: 560,1 (M+).
EXEMPLO 503
<formula>formula see original document page 189</formula>
Etapa 1: 4-(4-Clorofenil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
Uma solução de N-Boc-4-clorofenilpiperidina (6,0 g, 20,3 mmols)em éter (50 mL) foi resfriada para -78 0C e TMEDA (6,73 mL, 44,6 mmols)foi adicionado seguido por sec-butil lítio (17,4 mL, 24,3 mmols) enquantomantendo a temperatura abaixo de -60 °C. Após agitar durante 5 horas, io-dometano (1 eq) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer para ta. Umavez na temperatura prescrita, a reação foi extinguida com água (50 mL) e ascamadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter (50 mL)e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2S04, filtradose concentrados para um óleo. O óleo foi purificado por HPLC para fornecer4-(4-clorofenil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butila (1,35 g, 22% derendimento) como um óleo. MS encontrada: 310,3 (M+H).
Etapa 2: cloridrato de 4-(4-clorofenil)-2-metilpiperidina
Cloridrato de 4-(4-clorofenil)-2-metilpiperidina foi preparado de4-(4-clorofenil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila de uma maneirasimilar à descrita para a preparação da Etapa 2, Exemplo 439.
Etapa 3: Exemplo 503
Cloridrato de 4-(4-clorofenil)-2-metilpiperidina foi convertido paraExemplo 503 de uma maneira similar à descrita para a preparação da se-qüência de etapa 3 delineada na Preparação C e Exemplo 75 (acoplamentode EDC/HOBt com Boc-D-valina, remoção de Boc com HCI em dioxano, efinalmente acoplamento de EDC/HOBt com ácido 4-clorobenzóico). MS en-contrada: 447,2 (M+)
EXEMPLO 504
Exemplo 504 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 503 utilizando cloridrato de (2R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona com a exceção deque ácido 3-cloro-5-(metoxicarbonil)benzóico foi utilizado em lugar de ácido4-clorobenzóico na Etapa 3. MS encontrada: 505,1 (M+).
EXEMPLO 505Exemplo 505 foi preparado de 504 sob condições de hidrólisesde éster padrão (NaOH a 1 N, metanol). MS encontrada: 491,2 (M+).
EXEMPLO 506
Etapa 1: cloridrato de (2R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenilM-hidróxi-2-metilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona
Cloridrato de (2R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-2-metilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona foi preparado de 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila de uma maneira similar à descritapara a preparação do Exemplo 439. MS encontrada: 463,2.
Etapa 2: Exemplo 506
Ácido 4-clorobenzóico foi acoplado a cloridrato de (2R)-2-amino-1 -(4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-2-metilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona de umamaneira similar à descrita para a preparação do Exemplo 75. MS encontra-da: 463,2 (M+).
EXEMPLO 507
A uma solução agitada de ácido 2-(4-cloro-5-metil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)acético (veja US 2004/0162282, 36,5 mg, 0,15mmol), de EDCI (32 mg, 0,17 mmol) e de HOBt (22 mg, 0,17 mmol) em DMF(0,3 mL) foram adicionados cloridrato de 4-clorofenilpiperidina (42 mg, 0,18mmol) e DIPEA (66 μL). No término da adição, a mistura reacional foi agita-da durante 18 horas e em seguida purificada diretamente por HPLC parafornecer Exemplo 507 (46,5 mg, 74%) como um sólido branco. MS encon-trada: 420,1 (M+).
EXEMPLO 508
Exemplo 508 foi preparado de uma maneira similar à descritapara a Preparação do Exemplo 328 utilizando (R)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol. MS encontrada: 443,3 (M+).
EXEMPLO 509
<formula>formula see original document page 192</formula>
Etapa 1: 1-(3'-hidroxibifenil-2-il)uréia
<formula>formula see original document page 192</formula>
3-Hidróxi fenol e 2-bromofenil uréia foram reagidos sob condi-ções de acoplamento cruzado Suzuki de uma maneira similar ao descritopara a preparação do Exemplo 294 para fornecer 1-(3'-hidroxibifenil-2-il)uréia.
Etapa 2: Exemplo 509
A uma solução agitada de (R)-2-cloro-N-(1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)acetamida (40 mg, 0,14mmol) e de K2CO3 (39 mg, 0,28 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado 1-(3'-hidroxibifenil-2-il)uréia (32 mg, 0,14 mmol). No término da adição, a mis-tura reacional foi agitada durante 18 horas. Após este tempo, a mistura rea-cional foi purificada por meio de HPLC preparativa para fornecer Exemplo509 (36% de rendimento). MS encontrada: 563,2 (M+).
EXEMPLO 510
1 -((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-metiluréia
Um tubo de reação foi carregado com isocianato de metila (3μί), cloridrato de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (20 mg) e THF (2 mL). Trietilamina(7,4 μί) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. Após este tempo, a solução resultante foi concentra-da e purificada por cromatografia de sílica-gel preparativa (100% de EtOAc a20% de MeOH/CH2CI2) para fornecer Exemplo 510. MS encontrada: (M +H)+ = 396,3.
EXEMPLO 511
1 -((FQ-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-ciclopentiluréia
Um tubo de reação foi carregado com isocianato de ciclopentila(9 μί), cloridrato de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (30 mg) e THF (2 mL). Trietilamina(11 μί) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. Após este tempo, a solução resultante foi concentra-da e purificada por cromatografia de sílica-gel preparativa (100% de EtOAc a20% de MeOH/CH2CI2) para fornecer Exemplo 511. MS encontrada: (M +H)+ = 450,2.EXEMPLO 512
(R)-N-(1 -(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)ciclopentanocarboxamida
<formula>formula see original document page 194</formula>
Etapa 1: 1 -(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila
<formula>formula see original document page 194</formula>
N-Boc-D-valina (2,22g, 10,2 mmols), EDC (1,96 g, 10,2 mmols),HOBt (1,38 g, 10,2 mmols) foram dissolvidos em diclorometano (40 mL).DIPEA (4,0 mL, 23,3 mmols) e 4-hidróxi-(4-clorofenil)piperidina (1,98 g, 9,34mmols) foram adicionados e a solução foi agitada em temperatura ambientedurante 2 horas. A reação foi concentrada e o resíduo oleoso resultante di-vidido entre EtOAc (150 mL) e água (50 mL), agitado e em seguida separa-do. A camada orgânica foi em seguida lavada com NaHCOa aquoso (50 mL)e salmoura e as frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfatode sódio sólido. A solução foi filtrada e concentrada para fornecer 1-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila (3,9 g) como uma espuma branca. MS encontrada: (M+)+ = 411,1.
Etapa 2: cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona
<formula>formula see original document page 194</formula>
Uma solução de HCI a 4M em dioxano (10 mL) foi adicionada a1 -(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de(R)-terc-butila (2,0 g) e a solução resultante foi deixada agitar em temperatu-ra ambiente durante 1 hora. Após este tempo, o solvente foi removido porevaporação giratória para fornecer um óleo. O óleo foi secado durante a noi-te em vácuo para fornecer cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona como uma espuma branca.
Etapa 3: Exemplo 512
A uma solução de cloridrato de (R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (31,1 mg, 0,09 mmol) e cloreto deciclopentano carbonila (12 μL, 0,09 mmoL) em diclorometano (0,5 mL) foiadicionado DIPEA (34,3 μL, 0,2 mmol) e a solução reacional foi deixada agi-tar em temperatura ambiente durante 1 hora. Os solventes foram removidose o resíduo foi dividido entre EtOAc (3 mL) e água (1,5 mL). As camadasforam separadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradasem vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de colu-na (33% de EtOAc/heptano) para fornecer Exemplo 512 (29,1 mg, 80% derendimento) como um sólido branco. MS encontrada 407,04 (M+)+; HPLCtempo de retenção 3,66 min.
EXEMPLO 513
(N-((2R)-1-(4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)ciclopentanocarboxamida
<formula>formula see original document page 195</formula>
Etapa 1: 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilatode terc-butila
<formula>formula see original document page 195</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-cloro-anisol (1,613 g, 7,3 mmols)em THF (15 mL) a -78°C foi adicionado n-butil lítio (4,75 mL, 7,6 mmols, 1,6M) gota a gota durante 15 minutos e a solução resultante foi deixada agitar a-78°C durante 1 hora. Uma solução de 3,3-dimetil-4-oxopiperidina-T-carboxilato de terc-butila (preparada da maneira descrita no Pedido de Pa-tente Internacional WO 04/043965, 754 mg, 3,32 mmols) em THF (5 mL) foiadicionada gota a gota por meio de cânula. A reação foi agitada durante 2horas a -78°C, em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente len-tamente durante 30 minutos tempo no qual a mistura foi aquecida a 50°Cdurante 30 minutos. A reação foi resfriada para ta, extinguida pela adição deNH4CI aquoso, diluída com água e extraída em EtOAc. Os extratos orgâni-cos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e con-centrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna(15% a 33% a 50% de EtOAc/heptano para fornecer 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (728mg, 60% de rendimento).
Etapa 2: cloridrato de 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol
<formula>formula see original document page 196</formula>
4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,36 g, 2,39 mmols) foi adicionado a HCI a 4N emdioxano (10 mL) e agitado durante 30 minutos. Os solventes foram removi-dos em vácuo e os sólidos resultantes foram secados azeotropicamentecom tolueno e em seguida novamente secados sob vácuo elevado para for-necer cloridrato de 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol comoum sólido branco.
Etapa 3: (2FQ-1 -(4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 196</formula>
N-Boc-D-valina (85 mg, 0,39 mmol), EDC (75 mg, 0,39 mmol),HOBt (53 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL). Cloridratode 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol (100 mg, 0,33 mmol) foiadicionado seguido por DIPEA (136 μL, 0,78 mmol) e a solução foi agitadaem temperatura ambiente durante 10 minutos. A reação foi concentrada e oresíduo oleoso resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna(10% a 50% de EtOAc/heptano) para fornecer (2R)-1-(4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butila (153 mg, 99% de rendimento) MS encontrada: (M-Boc)+ = 396,3.
Etapa 4: cloridrato de (2R)-2-amino-1-(4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona
<formula>formula see original document page 197</formula>
(2R)-1 -(4-(4-Cloro-3-metoxifenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butila (153 mg, 0,33 mmol) foiadicionado a HCI a 4N em dioxano (2 mL) e agitado durante 60 minutos. Ossolventes foram removidos em vácuo e os sólidos resultantes foram seca-dos azeotropicamente com tolueno e em seguida novamente secados sobvácuo elevado para fornecer cloridrato de (2R)-2-amino-1-(4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona como umsólido branco.
Etapa 5: Exemplo 513
A uma solução de cloridrato de (2R)-2-amino-1-(4-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (20 mg,0,05 mmol) e cloreto de ciclopentano carbonila (7,4 μL, 0,06 mmoL) em di-clorometano (0,3 mL) foi adicionado DIPEA (22 μL, 0,13 mmol) e a soluçãoreacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Ossolventes foram removidos e o resíduo foi purificado por HPLC preparativapara fornecer Exemplo 513 (14,5 mg, 60% de rendimento) como um sólidobranco. MS encontrada 465,3 (M+)+; HPLC tempo de retenção 3,89 min.
EXEMPLO 514
N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-5-quanidino-1 -oxopentan-2-il)ciclopentanocarboxamida
<formula>formula see original document page 198</formula>
Etapa 1:
A uma solução de Boc-D-ORN(Cbz)-OH (336 mg, 0,92 mmol),de EDC (176 mg, 0,92 mmol) e de HOBt (124 mg, 0,92 mmol) em diclorome-tano (5 mL) foi adicionado (S)-4(4-clorfenil)-3,3-dimetilpiperdin-4-ol (200 mg,0,83 mmol) seguido por DIPEA (0,16 mL, 0,92 mmol). A solução foi agitadadurante 2 horas em seguida despejada em EtOAc e lavada sucessivamentecom água, NaHCO3 aquoso, e salmoura. A camada orgânica foi secada so-bre sulfato de magnésio, concentrada e secada sob vácuo elevado para for-necer o sólido bruto que foi utilizado sem outra purificação. MS encontrada588,4 (M+)+.
Etapa 2: Cloridrato de (R)-4-amino-5-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-5-oxopentilcarbamato de benzila
<formula>formula see original document page 198</formula>
O produto da etapa 1 acima foi desprotegido em HCI a 4N emdioxano (5 mL) para fornecer cloridrato de (R)-4-amino-5-«S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-5-oxopentilcarbamato de benzila(463 mg, produto bruto).
Etapa 3: (R)-5-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-4-(ciclopentanocarboxamido)-5-oxopentilcarbamato de benzila
<formula>formula see original document page 199</formula>
Cloridrato de (R)-4-amino-5-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-5-oxopentilcarbamato de benzila (50,5 mg, 0,096 mmol)foi dissolvido em diclorometano (0,5 mL) e adicionado carbonil cloreto deciclopentano (14 μL 0,12 mmol) seguido por DIPEA (42 μL 0,24 mmol). Asolução foi agitada durante 2 horas,concentrada, e dividida entre EtOAc (2mL) e NaHCO3 aquoso (0,5 mL). A camada de EtOAc foi separada, secadasobre sulfato de magnésio, e concentrada para fornecer (R)-5-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-4-(ciclopentanocarboxamido)-5-oxopentilcarbamato de benzila que foi utilizado sem outra purificação.
Etapa 4: 2,2,2-trifluoroacetato de N-((R)-5-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-1-oxopentan-2-il)ciclopentanocarboxamida
<formula>formula see original document page 199</formula>
(R)-5-((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-4-(ciclopentanocarboxamido)-5-oxopentilcarbamato de benzila (0,096 mmol daetapa 3) foi adicionado a HBr em ácido acético (0,5 mL) e a solução resul-tante foi agitada durante 1 hora. Éter (15 mL) foi adicionado e agitação con-tinuada durante mais uma hora. O éter foi removido por meio de pipeta e ossólidos gomosos foram lavados novamente com éter. O resíduo foi dissolvi-do em MeOH, adicionado carbonato de potássio sólido em seguida filtrado.
A solução bruta foi purificada por meio de HPLC preparativa para fornecer2,2,2-trifluoroacetato de N-((R)-5-amino-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-1 -oxopentan-2-il)ciclopentanocarboxamida (20,6 mg,38% de rendimento). MS encontrada 450,29 (M+)+.
Etapa 5: Exemplo 514
A uma mistura de 2,2,2-trifluoroacetato de N-((R)-5-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-1 -oxopentan-2-il)ciclopentanocarboxamida (10,6 mg, 0,019 mmol) e cloridrato de 1H-pirazol-1-carboxamidina (3,03 mg, 0,021 mmol) em DMF foi adicionado Dl-PEA (13,1 μL 0,075 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 3 horasem temperatura ambiente. A mistura reacional bruta foi diluída com MeOH epurificada diretamente por HPLC preparativa para fornecer Exemplo 514(8,1 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco. MS encontrada : 492,23 (M+)+.
EXEMPLO 515
Ácido 2-(3-(3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)feni0ureído)acético
<formula>formula see original document page 200</formula>
Etapa 1: Ácido 3-(3-(2-etóxi-2-oxoetil)ureído)benzóico
<formula>formula see original document page 200</formula>
A uma solução de ácido 3-aminobenzóico (140 mg, 1 mmol) emTHF (5 mL) a 0°C foi adicionado acetato de isocianato de etila (150 μL 1,3mmol). A solução reacional foi deixada aquecer para temperatura ambientee agitada durante 18 horas. A mistura foi em seguida despejada em EtOAc(40 mL) e lavada sucessivamente com água (15 mL) e salmoura (15 mL). Acamada orgânica foi secada sobre NaaSOe, filtrada e concentrada para umóleo que foi utilizado sem outra purificação. MS encontrada 267,17 (M+)+.Etapa 2: 2-(3-(3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)fenil)ureído)acetato de etila
<formula>formula see original document page 201</formula>
A um frasconete resselável foi adicionado (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona, HCI,(24,1 mg, 0,064 mmol), ácido 3-(3-(2-etoxi-2-oxoetil)ureído)benzóico (17,10mg, 0,064 mmol), e hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)-fosfônio (BOP) (28,4 mg, 0,064 mmol). Os sólidos fo-ram em seguida adicionados a DMF (0,25 ml) seguidos por DIPEA (0,022mL, 0,126 mmol). Após agitar durante 1 hora, água (1,25 mL) foi adicionadaà mistura reacional e os sólidos precipitados agitados rapidamente durantediversas horas. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água(2x0,5 mL) para fornecer 2-(3-(3-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)fenil)ureído)acetato deetila (34,8 mg, 90% de rendimento) como sólido branco. MS encontrada :587,26 (M+)+.
Etapa 3: Exemplo 515
A uma solução de 2-(3-(3-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)fenil)ureído)acetatode etila, (34 mg, 0,058 mmol) em THF (0,2 mL) e metanol (0,2 mL) foi adi-cionado NaOH aquoso (1N) (60 μί, 0,058 mmol). HPLC/LCMS em 1 horaindica completo consumo de material de partida e conversão do produto(559,26, M+). A reação foi em seguida neutralizada com HCI a 1 N (0,06mL), diluída com água (0,2 mL) e concentrada para remover solventes orgâ-nicos. A suspensão oleosa resultante foi dissolvida em metanol e purificadadiretamente por HPLC preparativa. O produto contendo fração foi concen-trado e os sólidos secados sob vácuo elevado para fornecer Exemplo 515(27,7 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco. MS encontrada:559,27 (M+)+.
EXEMPLO 516
(3-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)fenil)metanossulfonato de sódio
<formula>formula see original document page 202</formula>
Etapa 1: 3-(Clorometil)-N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 202</formula>
A uma solução resfriada de R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, HCI1 (30,3 mg, 0,089mmol), em CH2CI2 (0,8 mL) foi adicionado cloreto de 3-(clorometil)benzoíla(14 μL, 0,098 mmol) seguido por DIPEA (34,4 pL, 0,197 mmol). A reação foiagitada durante a noite em seguida dividida entre EtOAc e NaHC03 aquosodiluído. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc, em seguidasecada sobre IS^SO^ Filtrar, separar, e vaporizar para purificar (20% deEtOAc/heptano a 60% de EtOAc/heptano) para fornecer 3-(clorometil)-N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 - oxobutan-2-il)benzamida (33 mg, 75% de rendimento). MS encontrada:491,20 (M+)+.
Etapa 2: Exemplo 516
A uma solução de 3-(clorometil)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida, (33 mg,0,067 mmol) em etanol (0,25 mL)/Água (0,25 mL) foi adicionado sulfito desódio (0,016 mL, 0,336 mmol) e o vaso de reação aquecido ao refluxo du-rante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente em seguidaconcentrada em um evaporador giratório. A suspensão restante foi carrega-da em um cartucho C18 de 1 grama (pré-umedecido com água) e eluídaseqüencialmente com água, 10% de MeCN/água, 20% de MeCN/água emseguida 50% de MeCN/água. O produto contendo frações foi combinado,concentrado, e Iiofilizado para fornecer Exemplo 516 (27,0 mg, 72 % de ren-dimento), que foi isolado como um sólido branco. MS encontrada: 537,22(M+)+.
EXEMPLO 517
(R)-2-(benzordloxazol-2-ilamino)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona
<formula>formula see original document page 203</formula>
A uma solução de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, HCI, (23,7 mg, 0,07 mmol),) emEtOH (300 μL) foram adicionados 2-clorobenzoxazol (8 μL, 0,070 mmol) eTEA (19,50 μL, 0,140 mmol). A solução reacional foi aquecida a 150 9C du-rante 45 minutos. A reação foi purificada diretamente por HPLC preparativapara fornecer Exemplo 517 (21 mg, 53% de rendimento). MS encontrada:456,3 (M+)+.
EXEMPLO 518
3-acetil-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 203</formula>
A uma solução de ácido 3-acetilbenzóico (10,4 mg, 0,063 mmol),,(R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (21,6 mg, 0,058 mmol), de EDC (12,14 mg, 0,063 mmol), ede HOBt (9,69 mg, 0,063 mmol) em DMF (250 μL) foi adicionado DIPEA(11,06 μL, 0,063 mmol) após agitação durante -20 minutos. A mistura rea-cional foi agitada durante 30 minutos em seguida adicionada água (1 mL).
Os sólidos precipitados foram agitados durante 45 minutos, filtrados, e en-xagüados com água para fornecer Exemplo 518 (24 mg, 86 % de rendimen-to) como um sólido branco. Pureza de HPLC: >95%, tempo de retenção3,85 min; MS encontrada 485,19 (M+)+.
EXEMPLO 519
N-((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-(1 H-pirazol-5-il)benzamida. TFA
<formula>formula see original document page 204</formula>
Etapa 1: N-((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-((E)-3-(dimetilamino)acriloil)benzamida
<formula>formula see original document page 204</formula>
3-Acetil-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)benzamida foi adicionada aDMF-DMA (0,3 mL) e a mistura reacional aquecida a 105 eC durante ~5 ho-ras. O DMF-DMA residual foi removido em um evaporador giratório e o pro-duto bruto foi secado em vácuo elevado interno durante ~3 horas para for-necer N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-((E)-3-(dimetilamino)acriloil)benzamida.
Etapa 2: Exemplo 519
A uma solução de N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-((E)-3-(dimetilamino)acriloil)benzamida, (11 mg, 0,020 mmol) em etanol (0,3 mL)foi adicionado hidrato de hidrazina (20 μL, 0,411 mmol). A reação foi agitadadurante a noite e a reação bruta purificada diretamente por meio de HPLCpreparativa para fornecer Exemplo 519 (10,0 mg, 0,016 mmol, 79 % de ren-dimento), como um sólido branco. Pureza de HPLC >99%, tempo de reten-ção 3,92 min; MS encontrada: 509,30 (M+)+.
EXEMPLO 520
2-(2-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)tiazol-4-il)acetato de metila
<formula>formula see original document page 205</formula>
Etapa 1: 1 -((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)tiouréia
<formula>formula see original document page 205</formula>
A uma solução de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, HCI (141,6 mg, 0,377 mmol) emCHCI3 (2 mL) a 0°C foi adicionado DIPEA (0,066 mL, 0,377 mmol) seguidopor adição gota a gota de isotiocianato de benzoíla (0,051 mL, 0,377 mmol).
A reação foi agitada durante 1 hora, em seguida concentrada em um evapo-rador giratório e adicionado MeOH (2 mL). NaOH a 5 N (0,080 mL) foramadicionados e uma mistura resultante foi agitada durante 1 hora, em seguidaa 65°C durante 1 hora. Resfriar para temperatura ambiente e concentrar.
Adicionar água (1 mL) e agitar rapidamente durante o final de semana. Ex-trair em EtOAc (3 X 25 mL), secar sobre IS^SO4, filtrar, separar. Purificarpor meio de cromatografia de coluna (50% de EA/heptano a 75% de E-N-heptano) para fornecer 1-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)tiouréia (135 mg, 90 % de rendi-mento) como um sólido branco. Pureza de HPLC: 98,6%, tempo de retenção3,64 min; MS encontrada: 420,24 (M+Na)+.
Etapa 2: Exemplo 520
A uma solução de 1-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)tiouréia (21,4 mg, 0,054 mmol)em EtOH (0,3 mL) foi adicionado 4-cloroacetoacetato de metila (7,4 μL,0,065 mmol) e a mistura reacional aquecida a 80°C durante a noite. A mis-tura reacional foi concentrada e purificada por meio de cromatografia de co-luna (33% de EA/heptano a 50% de EA/heptano) para fornecer Exemplo520 (13,7 mg, 51,6 % de rendimento) como um vidro claro. Pureza de H-PLC: 96,7%, tempo de retenção 3,41 min; MS encontrada: 494,25 (M+)+.
EXEMPLO 521
N-((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-(sulfamoilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 206</formula>
A uma suspensão de (3-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)fenil)metanossulfonatode sódio (19,9 mg, 0,036 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foi adicionado pentaclore-to de fósforo (0,012 mL, 0,089 mmol) em uma porção. A mistura reacionalfoi agitada durante 2 horas em seguida extinguida com água (1 mL) e agita-da rapidamente durante 30 minutos. As camadas foram separadas e a ca-mada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2X10 mL). Os orgânicos combina-dos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e con-centrados. CH2CI2 (0,6 mL) foi adicionado e a solução resfriada para 0 eC noqual NH4OH aquoso (0,5 mL) foi adicionado gota a gota com rápida agita-ção. A mistura foi agitada rapidamente enquanto gradualmente atingindo atemperatura ambiente. A reação foi diluída com CH2CI2 (-15 mL) e água (3mL), as camadas separadas e a camada aquosa novamente extraída comCH2CI2 (15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(Na2SO4)1 filtradas, e concentradas. O produto bruto foi purificado por meiode cromatografia de coluna (50% de EA/heptano a 100% de EA) para forne-cer Exemplo 521 (14,1 mg, 74 % de rendimento) que foi Iiofilizado para umpó branco durante a noite. Pureza de HPLC: >99%, tempo de retenção 3,59min; LCMS: 536,18 (M+)+.
EXEMPLO 522
(R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-2-(4-(hidroximetil)tiazol-2-ilamino)-3-metilbutan-1-ona. Sal de TFA
<formula>formula see original document page 207</formula>
Etapa 1: (R)-2-(4-(clorometil)tiazol-2-ilamino)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona
<formula>formula see original document page 207</formula>
A uma suspensão de 1-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)tiouréia (29 mg, 0,073 mmol) emacetona (300 μL) foi adicionado 1,3-dicloropropan-2-ona (14 mg, 0,105mmol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura am-biente. Os solventes foram removidos e o resíduo purificado por meio decromatografia de coluna (Si02, 25% de EtOAc/hep, em seguida 50% de E-tOAc/hep, então 10% de EtOAc com 0,06% de DIPEA). (R)-2-(4-(clorometil)tiazol-2-ilamino)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (35 mg, >95 % de rendimento) foiisolado como um vidro claro. Pureza de HPLC: >99%, temperatura ambiente3,87 min; MS encontrada: 470,22 (M+)+.
Etapa 2: Exemplo 522
Uma solução de (R)-2-(4-(clorometil)tiazol-2-ilamino)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona (30 mg,0,064 mmol) e sulfito de sódio (40,2 mg, 0,319 mmol) em EtOH (0,6mL)/Água (0,3 mL) foi agitada a 80 -C. A mistura foi aquecida durante 2 ho-ras, resfriada e purificada diretamente por meio de HPLC preparativa parafornecer Exemplo 522 (4,8 mg, 13,3% de rendimento). Pureza de HPLC>97, tr 3,12 min; MS encontrada 452,31 (M+)+.
EXEMPLO 523
((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-2-(4-(etoximetil)tiazol-2-ilamino)-3-metilbutan-1 -ona. HCI
<formula>formula see original document page 208</formula>
Um produto adicional, Exemplo 523 (12,5 mg, 33% de rendimen-to), foi isolado da Etapa Nq 2, Exemplo 522: -95% puro, tempo de retenção3,55 min; MS encontrada 480,34 (M+)+.
EXEMPLO 524
2-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)tiazol-4-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 208</formula>
1 -((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)tiouréia (67,5 mg, 0,170 mmol) e bromopiruvato de etila(0,026 mL, 0,187 mmol) em EtOH (0,6 mL) foram aquecidos a -65 9C duran-te a noite. A reação foi neutralizada com 2 equivalentes de TEA em CH2CI2,concentrada, e purificada por meio de cromatografia de coluna (20% a 40%de EtOAc/heptano) para fornecer Exemplo 524 (74,9 mg, 89 % de rendimen-to) como um vidro claro. Pureza de HPLC: 99,5%, 4,00 min; LCMS: 494,28(M+)+.
EXEMPLO 525
Ácido 2-KF0-1 -aS)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)tiazol-4-carboxílico<formula>formula see original document page 209</formula>
A uma solução de 2-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)tiazol-4-carboxilato de etila(69 mg, 0,140 mmol) em MeOH (0,28 ml)/THF (0,280 ml) foi adicionado Na-OH, 1N (0,140 ml, 0,140 mmol) e a reação agitada em temperatura ambien-te. A reação foi agitada durante 8 horas e em seguida neutralizada com HCIa 1 N. Os solventes foram removidos e água (~1 mL) foi adicionada. Os só-lidos resultantes foram agitados e sonicados rapidamente, filtrados e enxa-güados com água. Pureza de HPLC dos sólidos brutos, -90%; MS encon-trada: 466,26 (M+)+.
EXEMPLO 526
(R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-2-(4-(morfolina-4-carbonil)tiazol-2-ilamino)butan-1 -ona. TFA
<formula>formula see original document page 209</formula>
A um frasconete contendo ácido 2-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)tiazol-4-carboxílico (14,4 mg, 0,031 mmol), HOBT (5,68 mg, 0,037 mmol), e EDC(7,11 mg, 0,037 mmol) foi adicionado DMF (0,2 mL). A mistura reacional foiagitada durante -30 minutos seguida por adição de morfolina (8,08 μL0,093 mmol). A reação foi agitada durante a noite e o produto foi purificadodiretamente por HPLC preparativa e liofilizado para um sólido. Pureza deHPLC: 97,8%, Tr 3,70 min; LCMS: 535,31 (M+)+.
EXEMPLO 527
2.2.2-Trifluoroacetato de (S)-2-amino-N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3,3-dimetilpiDeridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)propanamida<formula>formula see original document page 210</formula>
A uma solução de cloridrato de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (30,1 mg,0,080 mmol), de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanóico (16,69mg, 0,088 mmol), de HOBt (13,51 mg, 0,088 mmol), e de EDC (16,91 mg,0,088 mmol) em DMF foi adicionado DIPEA (0,031 mL, 0,176 mmol). A mis-tura reacional foi agitada durante 2 horas, em seguida adicionada água (1mL) lentamente. Os sólidos precipitados foram agitados durante 2 horas,filtrados e secados sob vácuo elevado. Os sólido brancos secados foramdissolvidos em CH2CI2 (0,25 mL), adicionado TFA (0,1 mL) e agitados du-rante 4 horas. Os solventes foram removidos por meio de varredura de N2 eo produto purificado por HPLC preparativa para fornecer Exemplo 527 (25,2mg, 0,048 mmol, 60,0 % de rendimento) como um sólido branco. Pureza deHPLC: >99,5%, 3,12 min; LCMS: 410,28 (M+).
EXEMPLO 528
(R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilDiperidin-1-il)-3-metil-2-(fenilamino)butan-1-ona, TFA
<formula>formula see original document page 210</formula>
Uma solução de ácido (R)-3-metil-2-(fenilamino)butanóico (20mg, 0,103 mmol), de EDC (21,8 mg, 0,114 mmol), e de HOBT (17,4 mg,0,114 mmol) em diclorometano (414 pL) foi adicionada a (S)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol (24,8 mg, 0,103 mmol) em seguida DIPEA (19,89pL, 0,114 mmol). A reação foi agitada durante 30 minutos, os solventes re-movidos e o resíduo purificado diretamente por HPLC preparativa para for-necer Exemplo 528 (24,8 mg, 45 % de rendimento) como um sólido branco.Pureza de HPLC: >98%, Tr 4,03 min; MS encontrada: 415,20 (M+)+.EXEMPLO 529
(R)-2-acetamido-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3-3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-2-fenilacetamida
<formula>formula see original document page 211</formula>
Etapa 1: (R)-2-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-2-fenilacetamida
<formula>formula see original document page 211</formula>
A uma solução de cloridrato de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona (30,0 mg,0,080 mmol), de Boc-D-fenil glicina (22,1 mg, 0,088 mmol), de HOBt (13,5mg, 0,088 mmol), e de EDC (16,9 mg, 0,088 mmol) em DMF foi adicionadoDIPEA (0,031 mL, 0,176 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 2horas, em seguida adicionada água (1 mL) lentamente. Os sólidos precipita-dos foram agitados durante 2 horas, filtrados e secados sob vácuo elevado.
Os sólidos brancos secados foram dissolvidos em CH2CI2 (0,25 mL), adi-cionado TFA (0,1 mL) e agitados durante 4 horas. Os solventes foram remo-vidos por meio de varredura de N2 e o produto purificado por HPLC prepara-tiva para fornecer (R)-2-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-2-fenilacetamida, TFA (21,7 mg,46% de rendimento) como um sólido branco. Pureza de HPLC: 95,2%, 3,14min; MS encontrada: 410,27 (M+)+.
Etapa 2: Exemplo 529
A uma solução de (R)-2-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-2-fenilacetamida,TFA, (6,9 mg, 0,012 mmol) em CH2CI2 (0,2 mL) foi adicionado Ac2O (1,3 μL,0,014 mmol) seguido por DIPEA (4,1 μL, 0,024 mmol). A reação foi concen-trada e purificada por meio de TLC preparativa para fornecer Exemplo 529(4 mg, 66,1 % de rendimento) após secagem. Pureza de HPLC: >99%, tr3,67 min; MS encontrada: 514,21 (M+)+.
EXEMPLO 530
3'-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)bifenil-2-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 212</formula>
(R)-2-Amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona, HCI (25 mg, 0,067 mmol) foi agitado em THF (2 mL) e cloreto de metileno (2 mL) a 25 °C, em seguida trietilamina (0,019 mL ,0,13 mmol) foi adicionada seguida por isocianato de fenila (0,015 mL, 0,13mmol). A reação foi agitada durante a noite, em seguida purificada sobresílica-gel (3:1 a 1:1 de hexanos/EtOAc a 100% de THF) para obter Exemplo530 (9,0 mg, 0,020 mmol, 29,5 % de rendimento). MS encontrada: (M + H)+= 458,28.
EXEMPLO 531
Ácido 3'-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)bifenil-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 212</formula>
Etapa 1: 3'-((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)bifenil-2-carboxilato de metila<formula>formula see original document page 213</formula>
(R)-2-Amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (40 mg, 0,107 mmol), ácido 2'-(metoxicarbonil)bifenil-3-carboxílico (33 mg, 0,128 mmol), HOBT (20 mg,0,128 mmol), EDC (25 mg, 0,128 mmol) e trietilamina (0,030 mL, 0,213mmol) foram misturados em cloreto de metileno (3 mL ) a 25 0C com agita-ção. A reação foi agitada durante 20 horas em seguida preparação adicio-nando-se cloreto de metileno e lavagem com bicarbonato de sódio saturado.
A camada de cloreto de metileno foi secada sobre sulfato de sódio e con-centrada em vácuo para fornecer um vidro branco que foi purificado sobresílica-gel (3:1 a 1:1 de Hexanos/EtOAc) para obter 3'-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)bifenil-2-carboxilato de metila (40 mg, 0,069 mmol, 65,0 % derendimento) como um vidro branco. MS encontrada: (M + H)+ = 577,31.
Etapa 2: Exemplo 531
3'-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)bifenil-2-carboxilato de metila (35 mg, 0,061mmol) foi dissolvido em MeOH (3 mL) e adicionado NaOH a 1N (0,12 mL,0,12 mmoL) e agitado a 25 0C durante a noite. O MeOH foi removido emvácuo e o aquoso foi lavado 2 vezes com dietil éter. O aquoso básico foi a-cidificado para pH = 3 com HCI a 1N, em seguida extraído 2 vezes com clo-reto de metileno para fornecer Exemplo 531 (30 mg, 0,053 mmol, 88,0 % derendimento) como um produto de vidro branco. MS encontrada: (M + H)+ =563,30.
EXEMPLO 532
N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenilM-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ih-N-metilciclopentanocarboxamida<formula>formula see original document page 214</formula>
Etapa 1: (R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metH1 -oxobutan-2-il(metil)carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 214</formula>
(S)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol (100 mg, 0,417mmol), ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-3-metilbutanóico (116mg, 0,501 mmol), HOBT (77 mg, 0,501 mmol), EDC (96 mg, 0,501 mmol) etrietilamina (0,116 mL, 0,834 mmol) foram misturados em cloreto de metile-no (3 mL ) a 25°C com agitação. A reação foi agitada durante 20 horas, emseguida lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada de cloreto demetileno foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo parafornecer um vidro branco que foi purificado sobre sílica-gel (9:1 a 3:1 a 1:1de Hexanos/EtOAc) para obter (R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il(metil)carbamato de terc-butila(190 mg, 0,417 mmol, 100 % de rendimento) como um vidro branco. MS en-contrada: (M + H)+ = 453,15.
Etapa 2: (R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-2-(metilamino)butan-1 -ona
<formula>formula see original document page 214</formula>
(R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il(metil)carbamato de terc-butila (190 mg, 0,42 mmol) foidissolvido em dioxano (3 mL) a 25 0C com agitação, em seguida HCI a 4Nem dioxano (0,524 mL, 2,10 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada du-rante 20, em seguida concentrada para obter (R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-2-(metilamino)butan-1 -ona, HCI (150mg, 0,39 mmol, 92 % de rendimento) como um sólido branco. MS encontra-da: (M + H)+ = 353,22.
Etapa 3: Exemplo 532
(R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-2-(metilamino)butan-1-ona, HCI (30 mg, 0,077 mmol), ácido ciclopen-tanocarboxílico (11 mg, 0,092 mmol), HOBT (15 mg, 0,092 mmol), EDC (18mg, 0,092 mmol) e trietilamina (0,021 mL, 0,154 mmol) foram misturados emcloreto de metileno (3 mL) a 25°C com agitação. A reação foi agitada duran-te 20 horas, em seguida lavada com bicarbonato de sódio saturado. A ca-mada de cloreto de metileno foi secada sobre sulfato de sódio e concentra-da em vácuo para fornecer um vidro branco que foi purificado sobre sílica-gel (3:1 a 1:1 de Hexanos/EtOAc) para obter Exemplo 532 (25 mg, 0,056mmol, 72,3 % de rendimento) como um vidro branco. MS encontrada: (M +H)+ = 449,20.
EXEMPLOS 533A E 533B
(1 R,3S)-N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)cicloexanocarboxamida e(1 S,3R)-N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)cicloexanocarboxamida
<formula>formula see original document page 215</formula>
Etapa 1: 3-(metilcarbamoil)cicloexanocarboxilato de (±)-c/s-metila
<formula>formula see original document page 215</formula>
Ácido (±)-c/s-3-(metoxicarbonil)cicloexanocarboxílico (500 mg,2,69 mmols), metilamina, HCI (218 mg, 3,22 mmols), HOBT (493 mg, 3,22mmols), EDC (618 mg, 3,22 mmols) e trietilamina (0,75 mL, 5,37 mmols)foram misturados e agitados em cloreto de metileno (10mL) a 25 °C. A rea-ção foi agitada durante a noite, em seguida lavada com HCI a 1N, bicarbo-nato de sódio saturado, e salmoura. A camada orgânica foi secada sobresulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer 3-(metilcarbamoil)cicloexanocarboxilato de (±)-c/s-3-metila (460 mg, 2,309 mmols, 86 % derendimento) como um vidro branco. MS encontrada: (M + H)+ = 200,10.
Etapa 2: 3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)cicloexanocarboxilato de (±)-c/s-metila
<formula>formula see original document page 216</formula>
3-(Metilcarbamoil)cicloexanocarboxilato de (±)- c/s-metila (460mg, 2,309 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (5 mL) a 25°C sob nitrogêniocom agitação, em seguida azida de sódio (150 mg, 2,309 mmols) foi adicio-nada. Resfriada para 0°C, em seguida adicionado anidrido de trifluorometa-nossulfônico (0,390 mL, 2,309 mmols) gota a gota durante 2 minutos. A rea-ção foi uma solução incolor. Agitada durante 20 horas, em seguida adicio-nado bicarbonato de sódio saturado e agitado durante 15 minutos, entãoadicionado um pouco de EtOAc e concentrada em vácuo a acetonitrila. Adi-cionado mais EtOAc e separadas as camadas. A camada de EtOAc foi en-xaguada novamente com bicarbonato de sódio saturado, em seguida 1 vezcom salmoura. A camada de EtOAc foi secada sobre sulfato de sódio e se-parada para fornecer um óleo incolor. 3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)cicloexanocarboxilato de (+)- c/s-metila obtido (350 mg, 1,561 mmol, 68 %de rendimento) como um óleo incolor para produto. MS encontrada: (M + H)+= 225,00.
Etapa 3: Ácido (±)- c/s-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)cicloexanocarboxílico
<formula>formula see original document page 216</formula>
3-(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)cicloexanocarboxilato de (±)- c/s-metila(350 mg, 1,56 mmol) foi dissolvido em MeOH (3 mL) a 25°C com agitação,em seguida NaOH a 1,000 N (3,12 mL, 3,12 mmols) foi adicionado, agitadodurante 3 horas, em seguida preparação adicionando-se um pouco de água,em seguida concentrando em vácuo o metanol. O pH foi ajustado para = 3com HCI concentrado. Nenhum sólido formou-se. O aquoso acídico foi ex-traído 3 vezes com cloreto de metileno. Os extratos de cloreto de metilenoforam combinados, secados (sulfato de sódio) e concentrados em vácuopara fornecer (±)- c/s-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)cicloexanocarboxílico (230mg, 1,094 mmol, 70 % de rendimento) de um sólido branco como produto.MS encontrada: (M + H)+ = 211,10.
<formula>formula see original document page 217</formula>
(R)-2-Amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona (25 mg, 0,067 mmol), ácido (±)-c/s-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)cicloexanocarboxílico (17 mg, 0,080 mmol), HOBT (12 mg, 0,080mmol), EDC (15 mg, 0,080 mmol) e trietilamina (0,019 mL, 0,133 mmol) fo-ram misturados em cloreto de metileno (3 mL) a 25 °C com agitação. A rea-ção foi agitada durante 20 horas em seguida lavada com bicarbonato desódio saturado. A camada de cloreto de metileno foi secada sobre sulfato desódio e concentrada em vácuo para fornecer um vidro branco que foi purifi-cado sobre sílica-gel (1:1 de Hexanos/EtOAc a 100% de EtOAc a 4:1 de clo-reto de metileno) para obter (±)- c/s-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)cicloexanocarboxamida (35 mg, 0,066 mmol, 99 % de rendimento) comoum vidro branco. MS encontrada: (M + H)+ = 531,46.
Etapa 5: Exemplos 533A è 533B
(±)-cis- N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)cicloexanocarboxami-da foi separada por SFC HPLC para fornecer Exemplo 533A (4,0 mg, 7,53pmols), sólidos brancos para produto, MS encontrada: (M + H)+ = 531,43 eExemplo 533B (4,0 mg, 7,53 pmols), sólidos brancos para produto. MS en-contrada: (M + H)+ = 531,43.
EXEMPLO 534
Ácido 2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetoxi)benzóico
<formula>formula see original document page 218</formula>
Etapa 1: 2-cloro-N-(m)-1-((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3.3-dimetilDiDeridin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 218</formula>
(R)-2-Amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona, HCI (100 mg, 0,266 mmol), trietilamina (0,074 mL,0,533 mmol) e cloreto de metileno (5 mL) foram misturados e agitados a 25°C em seguida cloreto de 2-cloroacetila (0,021 mL, 0,266 mmol) em 1 mL decloreto de metileno foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada durante1 hora, em seguida concentrada em vácuo para fornecer 2-cloro-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)acetamida (90 mg, 0,218 mmol, 82 % de rendimento) como um sólido cas-tanho. MS encontrada: (M + H)+ = 415,46. O produto foi utilizado sem outrapurificação.
Etapa 2: 2-(2-((F0-1 -aS)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilDÍperidin-1 -iD-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetoxi)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 218</formula>
2-Cloro-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperi-din-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)acetamida (35 mg, 0,084 mmol), carbonatode potássio (35 mg, 0,253 mmol), 2-hidroxibenzoato de metila (13 mg, 0,084mmol) e DMSO (3 mL) foram misturados com agitação a 25 °C. A reação foiagitada durante 20 horas, diluída com EtOAc, e em seguida enxaguada 4vezes com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio econcentrada em vácuo para fornecer um óleo âmbar que foi purificado sobresílica-gel em (3:1 a 1:1 de hexanos/EtOAc a 100% de EtOAc) para obter 2-(2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxo-butan-2-ilamino)-2-oxoetoxi)benzoato de metila (18 mg, 0,034 mmol, 40% derendimento) como um vidro branco. MS encontrada: (M + H)+ = 531,21.
Etapa 3: Exemplo 534
2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetoxi)benzoato de metila (18 mg,0,034 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL) a 25°C com agitação, em se-guida NaOH a 1,0 N (0,068 mL, 0,068 mmol) foi adicionado. A reação foiagitada 20 horas, adicionada água, em seguida concentrada para remover oMeOH. O aquoso básico foi acidificado para pH = 3 com HCI a 1N, em se-guida extraído com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram com-binadas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para for-necer Exemplo 534 (11 mg, 0,021 mmol, 62 % de rendimento) como um só-lido branco. MS encontrada: (M + H)+ = 517,35.
EXEMPLO 535
(R)-1-(4-amino-4-oxobutanoil)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)piperidina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 219</formula>
Etapa 1: 3-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)piperidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butila
<formula>formula see original document page 219</formula>
(R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona, HCI (100 mg, 0,266 mmol), ácido (R)-1-(terc-bütoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (73 mg, 0,320 mmol), HOBT (49 mg,0,320 mmol), EDC (61 mg, 0,320 mmol) e trietilamina (0,074 mL, 0,533mmol) foram misturados em cloreto de metileno (3 mL) a 25°C com agita-ção. A reação foi agitada durante 20 horas, em seguida lavada com bicar-bonato de sódio saturado. A camada de cloreto de metileno foi secada so-bre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer um vidro brancoque foi purificado sobre sílica-gel (1:1 de Hexanos/EtOAc a 100% de EtOAca 4:1 de cloreto de metileno/MeOH) para obter 3-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (125 mg, 227 mmols,85% de rendimento) como um sólido branco. MS encontrada: (M + H)+ =550,52.
Etapa 2: (R)-N-KRH -((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)piperidina-3-carboxamida. HCI
<formula>formula see original document page 220</formula>
3-((R)-1-((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)piperidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butila(125 mg, 0,23 mmol) foi agitado em dioxano (2 ) a 25°C sob nitrogênio, emseguida HCI a 4N em dioxano (0,284 mL, 1,14 mmol) adicionado. A reaçãofoi agitada durante 3 horas em seguida concentrada para obter (R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)piperidina-3-carboxamida, HCI (100 mg, 0,206 mmol, 90 % de rendimento)como um vidro branco. MS encontrada: (M + H)+ = 450,23.
Etapa 3: Exemplo 535
(R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)piperidina-3-carboxamida, HCI (30 mg, 0,062mmol), ácido 4-amino-4-oxobutanóico (9 mg, 0,074 mmol), HOBT (11 mg,0,074 mmol), EDC (14 mg, 0,074 mmol) e trietilamina (0,017 mL, 0,124mmol) foram misturados em cloreto de metileno (3 mL) a 25 0C com agita-ção. A reação foi agitada durante 20 horas em seguida lavada com bicarbo-nato de sódio saturado. A camada de cloreto de metileno foi secada sobresulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer um vidro branco quefoi purificado sobre sílica-gel (100% de EtOAc a 4:1 de cloreto de metileno)para obter Exemplo 535 (24 mg, 0,044 mmol, 70 % de rendimento) como umvidro branco. MS encontrada: (M + H)+ = 549,48.
EXEMPLO 536
1 -((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)uréia
<formula>formula see original document page 221</formula>
Etapa 1: (FO-1 -((S)-4-(4-clorofeniiy-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de fenila
<formula>formula see original document page 221</formula>
(R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (500 mg, 1,33 mmol), trietilamina (0,371 mL, 2,66mmols) e cloreto de metileno (10 mL) foram misturados a 0°C sob nitrogê-nio em seguida a solução de cloreto de metileno de carbonocloridrato defenila (209 mg, 1,33 mmol) foi adicionada gota a gota por meio de funil deadição. A reação foi agitada durante 1 hora, diluída com EtOAc1 e lavadaconsecutivamente com HCI a 1N e bicarbonato de sódio saturado. A cama-da orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo parafornecer um vidro branco que foi purificado sobre sílica-gel (3:1 a 1:1 de he-xanos/EtOAc) para obter (R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de fenila (365 mg,0,795 mmol, 59 % de rendimento) como um vidro branco. MS encontrada:(M + H)+ = 459,32.
Etapa 2: Exemplo 536(R)-1-((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de fenila (30 mg, 0,065 mmol), (1S,3S)-3-aminociclopentanol (7 mg, 0,065 mmol) e trietilamina (0,018 mL, 0,131mmol) foram misturados em acetonitrila (3 mL) a 25°C em seguida aqueci-dos em um reator de microondas a 150°C durante 30 minutos. O solventefoi concentrado em vácuo em seguida o resíduo purificado sobre sílica-gel(1:1 de hexanos/EtOAc a 100% de EtOAc a 1:1 de cloreto de metile-no/MeOH) para obter Exemplo 536 (20 mg, 0,043 mmol, 65% de rendimen-to) como um vidro branco. MS encontrada: (M + H)+ = 466,37.
EXEMPLO 537
N1-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-4.4-dimetilpentanodiamida
<formula>formula see original document page 222</formula>
Etapa 1: ácido 5-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-2,2-dimetil-5-oxopentanóico
(R)-2-amino-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona, HCI (50 mg, 0,133 mmol), 3,3-dimetildiidro-2H-piran-2,6(3H)-diona (19 mg, 0,133 mmol) e trietilamina (0,037 mL, 0,266mmol) foram misturados em cloreto de metileno (3 mL) a 25°C com agita-ção. A reação foi agitada durante 20 horas, concentrada em vácuo, e purifi-cada sobre sílica-gel (1:1 de hexanos/EtOAc a 100% de EtOAc a 4:1 de clo-reto de metileno/MeOH) para obter ácido 5-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-2,2-dimetil-5-oxopentanóico (50 mg, 0,104 mmol, 78 % de rendimento) como um vidrobranco. MS encontrada: (M + H)+ = 481,34.
Etapa 2: Exemplo 537Ácido 5-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2,2-dimetil-5-oxopentanóico (25 mg,0,052 mmol), cloreto de amônio (14 mg, 0,260 mmol), HOBT (10 mg, 0,062mmol), EDC (12 mg, 0,062 mmol) e trietilamina (7,24 μL 0,052 mmol) forammisturados em acetonitrila (2 mL) a 25°C com agitação. A reação foi agita-da durante 20 horas, concentrada, e em seguida cloreto de metileno foi adi-cionado. A camada de cloreto de metileno foi lavada com bicarbonato desódio saturado, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo pa-ra fornecer um vidro branco que foi purificado sobre sílica-gel (1:1 de Hexa-nos/EtOAc a 100% de EtOAc a 4:1 de cloreto de metileno/MeOH) para obterExemplo 537 (22 mg, 0,046 mmol, 88 % de rendimento) como um vidrobranco. MS encontrada: (M + H)+ = 480,29.
EXEMPLO 538
(R)-N3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)pirrolidina-1,3-dicarboxamida
<formula>formula see original document page 223</formula>
Etapa 1: 3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)pirrolidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butila
<formula>formula see original document page 223</formula>
Seguindo o procedimento do Exemplo 535, Etapa 1, utilizandoácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (0,69 g, 3,20 mmols),3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (1,1 g, 2,05mmols, 77 % de rendimento) foi obtido como um vidro branco. MS encontra-da: (M + H)+ = 436,43.
Etapa 2: (R)-N-((R)-1 -((S)-4-f4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)pirrolidina-3-carboxamida, HCI
<formula>formula see original document page 224</formula>
Seguindo o procedimento do Exemplo 535, Etapa 2, utilizando3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (1,1 g,2,052 mmols), (R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)pirrolidina-3-carboxamida, HCI (1,0 g, 2,12mmols, 100 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. MS encon-trada: (M + H)+ = 436,28.
Etapa 3: Exemplo 538
(R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)pirrolidina-3-carboxamida, HCI (40 mg, 0,085mmol) foi agitado em ácido acético (3 mL) a 25°C em seguida cianato desódio (6,60 mg, 0,102 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 2 horas,a reação foi aquecida a 50°C durante 20 horas. O pH foi ajustado para pH= 7-8 com NaOH a 1N e o aquoso foi em seguida extraído com EtOAc. Ascamadas de EtOAc foram combinadas, lavadas com bicarbonato de sódiosaturado, secada (sulfato de sódio) e concentradas em vácuo para fornecerum vidro castanho que foi purificado sobre sílica-gel (1:1 de Hexanos/EtOAca 100% de EtOAc a 4:1 de cloreto de metileno/MeOH) para obter Exemplo538 (10 mg, 0,021 mmol, 24 % de rendimento) como um sólido branco. MSencontrada: (M + H)+ = 479,37.
EXEMPLO 539
1,4-Diacetil-N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3.3-dimetilpiDeridin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)piperazina-2-carboxamidaEtapa 1: ácido 1,4-diacetilpiperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 225</formula>
Ácido piperazina-2-carboxílico, 2HCI (200 mg, 0,985 mmol), trie-tilamina (0,137 mL , 0,985 mmol) e anidrido acético (0,093 mL, 0,985 mmol)foram misturados em cloreto de metileno (3 mL) a 25°C com agitação. Adi-cionado 1 mL de HCI a 4N em dioxano, em seguida concentrado em vácuo3 vezes de cloreto de metileno/MeOH para fornecer sólido brancos. MS en-contrada: (M + H)+ = 215,24. O produto foi utilizado sem outra purificação.
Etapa 2: Exemplo 539
(R)-2-Amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (30 mg, 0,080 mmol), ácido 1,4-diacetilpiperazina-2-carboxílico (21 mg, 0,096 mmol), HOBT (15 mg, 0,096 mmol), EDC (18 mg,0,096 mmol) e trietilamina (0,022 mL, 0,160 mmol) foram misturados emcloreto de metileno (3 mL) a 25°C com agitação. A reação foi agitada duran-te 20 horas em seguida lavada com bicarbonato de sódio saturado. A cama-da de cloreto de metileno foi secada sobre sulfato de sódio e concentradaem vácuo para fornecer um vidro branco que foi purificado sobre sílica-gel(1:1 de Hexanos/EtOAc a 100% de EtOAc a 4:1 de cloreto de metile-no/MeOH) para obter Exemplo 539 (40 mg, 0,075 mmol, 94 % de rendimen-to) como um sólido branco. MS encontrada: (M + H)+ = 535,45.
EXEMPLO 540
2-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-((m-1-((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3.3-dimetilpjperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 225</formula>Etapa 1: 4-(2-((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 226</formula>
Seguindo o procedimento do Exemplo 535, Etapa 1, utilizandoácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)acético (47 mg, 0,192 mmol), 4-(2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (47 mg,0,083 mmol, 52% de rendimento) foi obtido como um vidro branco. MS en-contrada: (M + H)+ = 565,38.
Etapa 2: N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-2-(piperazin-1 -il)acetamida, HCI
<formula>formula see original document page 226</formula>
Seguindo o procedimento do Exemplo 535, Etapa 2, utilizando4-(2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (70 mg,0,124 mmol), N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida, HCI (60 mg, 0,120mmol, 97% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. MS encontra-da: (M + H)+ = 465,44.
Etapa 3: Exemplo 540
N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-2-(piperazin-1-il)acetamida, HCI (30 mg, 0,060 mmol),trietilamina (0,042 mL, 0,299 mmol), e anidrido acético (0,028 ml, 0,299mmol) foram misturados em cloreto de metileno (3 mL) a 25°C com agita-ção. A reação foi agitada durante 3 horas, concentrada em vácuo, e o resí-duo purificado sobre sílica-gel (1:1 de Hexanos/EtOAc a 100% de EtOAc a4:1 de cloreto de metileno/MeOH) para fornecer Exemplo 540 (21 mg, 0,041mmol, 69% de rendimento) como um óleo incolor. MS encontrada: (M + H)+= 507,46.
Exemplo 541
N5-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-N1.2.2-trimetilpentanodiamida
<formula>formula see original document page 227</formula>
Ácido 5-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2,2-dimetil-5-oxopentanóico (do Exemplo537, Etapa 1) (25 mg, 0,052 mmol), cloridrato de metilamina (4 mg, 0,062mmol), HOBT (10 mg, 0,062 mmol), EDC (12 mg, 0,062 mmol) e trietilamina(0,014 mL, 0,104 mmol) foram misturados em cloreto de metileno (3 mL) a25°C com agitação. A reação foi agitada durante 20 horas em seguida la-vada com bicarbonato de sódio saturado. A camada de cloreto de metilenofoi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer umvidro branco que foi purificado sobre sílica-gel (1:1 de Hexanos/EtOAc a100% de EtOAc a 4:1 de cloreto de metileno) para obter Exemplo 541 (25mg, 0,051 mmol, 97 % de rendimento) como um vidro branco. MS encontra-da: (M + H)+ = 494,47.
EXEMPLO 542
N5-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenilM-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-N1 .N1,2.2-tetrametilpentanodiamida
<formula>formula see original document page 227</formula>Ácido 5-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2,2-dimetil-5-oxopentanóico (do Exemplo537, Etapa 1) (25 mg, 0,052 mmol), dimetilamina a 2,0 M em THF (0,031mL, 0,062 mmol), HOBT (10 mg, 0,062 mmol), EDC (12 mg, 0,062 mmol) etrietilamina (0,014 mL, 0,104 mmol) foram misturados em cloreto de metile-no (3 mL) a 25°C com agitação. A reação foi agitada durante 20 horas emseguida lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada de cloreto demetileno foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo parafornecer um vidro branco que foi purificado sobre sílica-gel (1:1 de Hexa-nos/EtOAc a 100% de EtOAc a 4:1 de cloreto de metileno) para obter E-xemplo 542 (10 mg, 0,020 mmol, 38%) como um vidro branco. MS encon-trada: (M + H)+ = 508,49.
EXEMPLO 543
N1-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-N5-metilqlutaramida
<formula>formula see original document page 228</formula>
Etapa 1: ácido 5-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-5-oxopentanóico
<formula>formula see original document page 228</formula>
Seguindo o procedimento do Exemplo 537, Etapa 1, utilizandodiidro-2H-piran-2,6(3H)-diona (18 mg, 0,160 mmol). O solvente foi evapora-do em seguida o resíduo purificado sobre sílica-gel (1:1 de Hexanos/EtOAca 100% de EtOAc a 4:1 de cloreto de metileno/MeOH) para obter ácido 5-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-5-oxopentanóico (56 mg, 0,124 mmol, 77 % de rendi-mento) como um vidro branco. MS encontrada: (M + H)+ = 453,35.
Etapa 2: Exemplo 543Ácido 5-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-5-oxopentanóico (25 mg, 0,055 mmol),cloridrato de metilamina (5 mg, 0,066 mmol), HOBT (10mg, 0,066 mmol),EDC (13 mg, 0,066 mmol) e trietilamina (0,015 mL, 0,110 mmol) foram mis-turados em cloreto de metileno (3 mL) a 25°C com agitação. A reação foiagitada durante 20 horas em seguida lavada com bicarbonato de sódio satu-rado. A camada de cloreto de metileno foi secada sobre sulfato de sódio econcentrada em vácuo para fornecer um vidro branco que foi purificado so-bre sílica-gel (1:1 de Hexanos/EtOAc a 100% de EtOAc a 4:1 de cloreto demetileno) para obter Exemplo 543 (23 mg, 0,049 mmol, 89 % de rendimento)como um vidro branco. MS encontrada: (M + H)+ = 466,41.
EXEMPLO 544
N1-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-N5,N5-dimetilglutaramida
<formula>formula see original document page 229</formula>
Ácido 5-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-5-oxopentanóico (do Exemplo 543, Etapa1) (25 mg, 0,055 mmol), dimetilamina a 2,0 M em THF (0,033 mL, 0,066mmol), HOBT (10 mg, 0,066 mmol), EDC (13 mg, 0,066 mmol) e trietilamina(0,015 mL, 0,110 mmol) foram misturados em cloreto de metileno (3 mL) a25 °C com agitação. A reação foi agitada durante 20 horas em seguida la-vada com bicarbonato de sódio saturado. A camada de cloreto de metilenofoi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer umvidro branco que foi purificado sobre sílica-gel (1:1 de Hexanos/EtOAc a100% de EtOAc a 4:1 de cloreto de metileno) para obter Exemplo 544 (16mg, 0,033 mmol, 60% de rendimento) como um vidro branco. MS encontra-da: (M + H)+ = 480,44.
EXEMPLO 545
Ácido 6-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenih-4-hidróxi-3,3-dimetilPiDeridin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-6-oxoexanóico
<formula>formula see original document page 230</formula>
(R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (50 mg, 0,133 mmol), oxepano-2,7-diona (20 mg,0,160 mmol), HOBT (24 mg, 0,160 mmol), EDC (31 mg, 0,160 mmol) e trieti-lamina (0,037 mL, 0,266 mmol) foram misturados em cloreto de metileno (3mL) a 25°C com agitação. A reação foi agitada durante 20 horas e em se-guida o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado sobre síli-ca-gel (100% de EtOAc a 4:1 de cloreto de metileno/MeOH) para obter E-xemplo 545 (50 mg, 0,107 mmol, 80 % de rendimento) como um vidro bran-co. MS encontrada: (M + H)+ = 467,38.
EXEMPLO 546
1 -acetil-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilDÍDeridin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-inazetidina-3-carboxamida. TFA
<formula>formula see original document page 230</formula>
Etapa 1: 3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilPiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 230</formula>
Seguindo o procedimento do Exemplo 535, Etapa 1, utilizandoácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (32 mg, 0,160 mmol), 3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,096mmol, 71 % de rendimento) foi obtido como um vidro branco. MS encontra-da: (M + H)+ = 522,39.Etapa 2: N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3.3-dimetilpiDeridin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)azetidina-3-carboxamida, HCI
<formula>formula see original document page 231</formula>
Seguindo o procedimento do Exemplo 535, Etapa 2, utilizando3-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxo-butan-2-ilcarbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (45 mg, 0,086mmol), N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-me-til-1-oxobutan-2-il)azetidina-3-carboxamida, HCI (39 mg, 0,085 mmol, 99 %de rendimento) foi obtido como um vidro branco. MS encontrada: (M + H)+ =422,32.
Etapa 3: Exemplo 546
Seguindo o procedimento do Exemplo 539, Etapa 1 utilizandoanidrido acético (0,036 mL, 0,382 mmol), Exemplo 546 (6,0 mg, 10,38pmols, 13 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco após purifica-ção por LCMS HPLC. MS encontrada: (M + H)+ = 464,29.
EXEMPLO 547
3-(N-acetilsulfamoil)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 231</formula>
Etapa 1: N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-sulfamoilbenzamida
<formula>formula see original document page 231</formula>
(R)-2-Amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (200 mg, 0,533 mmol), ácido 3-sulfamoilbenzóico(129 mg, 0,639 mmol), HOBT (98 mg, 0,639 mmol), EDC (123 mg, 0,639mmol) e trietilamina (0,149 mL, 1,066 mmol) foram misturados em cloreto demetileno (3 mL) a 25°C com agitação. A reação foi agitada durante 20 horasem seguida lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada de cloretode metileno foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo parafornecer um vidro branco que foi purificado sobre sílica-gel (1:1 de Hexa-nos/EtOAc a 100% de EtOAc) para obter N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-sulfamoilbenzamida (197 mg, 0,377 mmol, 70% de rendimento) como umvidro branco. MS encontrada: (M + H)+ = 522,32.
Etapa 2: Exemplo 547
N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-sulfamoilbenzamida (40 mg, 0,077 mmol), ácidoacético (5,70 μL 0,100 mmol), DMAP (12 mg, 0,100 mmol), EDC (19 mg,0,100 mmol) e trietilamina (0,021 mL, 0,153 mmol) foram misturados e agi-tados em cloreto de metileno (3 mL). A reação foi agitada durante 20 horasem seguida lavada com HCI a 1N (2x) e salmoura. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo e purificada sobresílica-gel (1:1 de Hexanos/EtOAc a 100% de EtOAc) para obter Exemplo547 (27 mg, 0,048 mmol, 62 % de rendimento) como um vidro branco. MSencontrada: (M + H)+ = 564,36.
EXEMPLO 548
N-((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-(N-propionilsulfamoil)benzamida
<formula>formula see original document page 232</formula>
Seguindo o procedimento do Exemplo 547, Etapa 2, utilizandoácido propiônico (7,38 mg, 0,100 mmol), Exemplo 548 (25 mg, 0,043 mmol,56 % de rendimento) foi obtido como um vidro branco. MS encontrada: (M +Η)+ = 578,38.
EXEMPLO 549
3-(N-benzoilsulfamoil)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 233</formula>
Seguindo o procedimento do Exemplo 547, Etapa 2, utilizandoácido benzóico (12 mg, 0,100 mmol), Exemplo 549 (35 mg, 0,056 mmol,73,0 % de rendimento) foi obtido como um vidro branco. MS encontrada: (M+ H)+ = 626,40.
EXEMPLO 550
2-((S)-1-acetilpirrolidin-3-il)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 233</formula>
Etapa 1: 3-(2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butila
<formula>formula see original document page 233</formula>
Seguindo o procedimento do Exemplo 535, Etapa 1, utilizandoácido (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (37 mg, 0,160 mmol),3-(2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (60mg, 0,109 mmol, 82 % de rendimento) foi obtido como um vidro branco. MSencontrada: (Μ + H)+ = 550,48.
Etapa 2: N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-2-((S)-pirrolidin-3-il)acetamida, HCl
<formula>formula see original document page 234</formula>
Seguindo o procedimento do Exemplo 535, Etapa 2, utilizando3-(2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (55mg, 0,100 mmol), N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-2-((S)-pirrolidin-3-il)acetamida, HCI (45 mg,0,093 mmol, 93% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. MS en-contrada: (M + H)+ = 450,35.
Etapa 3: Exemplo 550
Seguindo o procedimento do Exemplo 537, Etapa 1 utilizandoanidrido acético (0,039 ml, 0,411 mmol), Exemplo 550 (40 mg, 0,081 mmol,99% de rendimento) foi obtido como um vidro branco. MS encontrada: (M +H)+ = 492,39.
EXEMPLO 551
2-((R)-1-acetilpirrolidin-3-il)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 234</formula>
Etapa 1: 3-(2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)pirrolidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butila<formula>formula see original document page 235</formula>
Seguindo ο procedimento do Exemplo 535, Etapa 1, utilizandoácido (R)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (37 mg, 0,160 mmol),3-(2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (60mg, 0,109 mmol, 82 % de rendimento) foi obtido como um vidro branco. MSencontrada: (M + H)+ = 550,42.
Etapa 2: N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-2-((R)-pirrolidin-3-il)acetamida. HCI
<formula>formula see original document page 235</formula>
Seguindo o procedimento do Exemplo 535, Etapa 2, utilizando3-(2-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (55mg, 0,100 mmol), N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-2-((R)-pirrolidin-3-il)acetamida, HCI (45 mg,0,093 mmol, 93 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco. MSencontrada: (M + H)+ = 450,37.
Etapa 3: Exemplo 551
Seguindo o procedimento do Exemplo 537, Etapa 1 utilizandoanidrido acético (0,039 ml, 0,411 mmol), Exemplo 551 (40 mg, 0,081 mmol,99 % de rendimento) foi obtido como um vidro branco. MS encontrada: (M +H)+ = 492,39.
EXEMPLO 552
2-((S)-1-acetilpirrolidin-2-il)-N-((RV1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)acetamida<formula>formula see original document page 236</formula>
Etapa 1: 2-(2-aR)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1^metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butila
<formula>formula see original document page 236</formula>
Seguindo o procedimento do Exemplo 535, Etapa 1, utilizandoácido (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)acético (37 mg, 0,160 mmol),2-(2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (60mg, 0,109 mmol, 82 % de rendimento) foi obtido como um vidro branco. MSencontrada: (M + H)+ = 550,42.
Etapa 2: N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)acetamida. HCI
<formula>formula see original document page 236</formula>
Seguindo o procedimento do Exemplo 535, Etapa 2, utilizando2-(2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (55mg, 0,100 mmol), N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)acetamida, HCI (48 mg,0,099 mmol, 99 % de rendimento) foi obtido como um vidro branco. MS en-contrada: (M + H)+ = 450,39.
Etapa 3: Exemplo 552
Seguindo o procedimento do Exemplo 537, Etapa 1 utilizandoanidrido acético (0,024 ml, 0,257 mmol), Exemplo 552 (20 mg, 0,041 mmol,79 % de rendimento) foi obtido como um vidro branco. MS encontrada: (M +H)+ = 492,40.
Exemplo 553
N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxubtan-2-il)-2'-ureidobifenil-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 237</formula>
(R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, HCI (30 mg, 0,080 mmol), ácido 2'-ureídobifenil-3-carboxílico (25 mg, 0,096 mmol), HOBT (15 mg, 0,096 mmol), EDC (18 mg,0,096 mmol) e trietilamina (0,022 mL, 0,160 mmol) foram misturados emcloreto de metileno (3 mL) a 25 0C com agitação. A reação foi agitada duran-te 20 horas em seguida lavada com bicarbonato de sódio saturado. A cama-da de cloreto de metileno foi secada sobre sulfato de sódio e concentradaem vácuo para fornecer um vidro branco que foi purificado sobre sílica-gel(1:1 de Hexanos/EtOAc a 100% de EtOAc a 4:1 de cloreto de metile-no/MeOH) para obter Exemplo 553 (40 mg, 0,069 mmol, 87 % de rendimen-to) como um sólido castanho. MS encontrada: (M + H)+ = 577,39.
EXEMPLO 554
Ácido 3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)-5-(piridin-2-il)benzóico
<formula>formula see original document page 237</formula>
Etapa 1: 3-bromo-5-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidn-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)benzoato de metila
(R)-2-Amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, HCI (100 mg, 0,266 mmol), ácido 3-bromo-5-(metoxicarbonil)benzóico (83 mg, 0,320 mmol), HOBT (49 mg, 0,320 mmol),5 EDC (61 mg, 0,320 mmol) e trietilamina (0,074 mL, 0,533 mmol) foram mis-turados em cloreto de metileno (5 mL) a 25 0C com agitação. A reação foiagitada durante 20 horas em seguida lavada com bicarbonato de sódio satu-rado. A camada de cloreto de metileno foi secada sobre sulfato de sódio econcentrada em vácuo para fornecer um vidro branco que foi purificado so-bre sílica-gel (3:1 a 1:1 de Hexanos/EtOAc a 100% de EtOAc) para obter 3-bromo-5-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)benzoato de metila (120 mg, 0,207 mmol, 78 % derendimento) como um vidro branco. MS encontrada: (M + H)+ =579,10/581,13.
Etapa 2: 3-((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-
3-Bromo-5-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)benzoato de metila (40mg, 0,069 mmol) foi dissolvido em tolueno (3 mL) a 25 0C em seguida 2-(tributilestanil)piridina (76 mg, 0,207 mmol) foi adicionada. A reação foi des-gaseificada em seguida colocada sob nitrogênio. Tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (4 mg, 3,45 pmols) foi adicionado e a reação a-quecida ao refluxo durante 2 horas. A reação foi concentrada em vácuo parafornecer um resíduo escuro que foi em seguida dissolvido em MeOH, filtradopara remover material insolúvel, em seguida purificado por LCMS HPLC. Oóleo incolor obtido foi dissolvido em EtOAc, secado sobre sulfato de sódio econcentrado em vácuo para fornecer 3-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)-5-(piridin-2-il)benzoato de metila (30 mg, 0,052 mmol, 75% de rendimento) como umvidro branco. MS encontrada: (M + H)+ = 578,34.Etapa 3: Exemplo 554
3-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)-5-(piridin-2-il)benzoato de metila (25 mg,0,043 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) a 25 0C em seguida NaOH a 1N(0,086 mL, 0,086 mmol) adicionado com agitação. A reação foi agitada du-rante 2 horas, diluída com água e concentrada para remover MeOH. O a-quoso foi acidificado para pH = 3 com 1N de HCI e os sólidos formados fo-ram extraídos em cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram combi-nadas, secadas (sulfato de sódio) e concentradas em vácuo para fornecerExemplo 554 (12 mg, 0,021 mmol, 49 % de rendimento) como um sólidobranco. MS encontrada: (M + H)+ = 564,33.
EXEMPLO 555
2-(3-((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)ureído)-2-metilpropanoato de terc-butila
2-Amino-2-metilpropanoato de terc-butila, HCI (66 mg, 0,337mmol) e trietilamina (0,047 mL, 0,337 mmol) foram misturados e agitados
<formula>formula see original document page 239</formula>
Etapa 1: 2-metil-2-(fenoxicarbonilamino)propanoato de terc-butila
<formula>formula see original document page 239</formula>em THF (10 mL) a 25 0C em seguida resfriados para 0 0C e adicionados asolução de THF de carbonocloridrato de fenila (53 mg, 0,337 mmol). A rea-ção foi agitada durante 20 horas, diluída com EtOAc1 e lavada com HCI a 1Ne salmoura. A camada orgânica foi secada (sulfato de sódio) e concentradaem vácuo para fornecer 2-metil-2-(fenoxicarbonilamino)propanoato de terc-butila (90 mg, 0,322 mmol, 96% de rendimento) de um vidro branco comoproduto. MS encontrada: (M + H)+ = 280,30.
Etapa 2: Exemplo 555
1 -il)-3-metilbutan-1 -ona, HCI (40 mg, 0,107 mmol), 2-metil-2-(fenoxicarbo-nilamino)propanoato de terc-butila (30 mg, 0,107 mmol) e trietilamina (0,030mL, 0,213 mmol) foram misturados em acetonitrila (3 mL) a 25°C em segui-da aquecidos a 150°C durante 60 minutos em um reator de microondas. Areação foi concentrada em vácuo em seguida purificada sobre sílica-gel (3:1a 1:1 de Hexanos/EtOAc a 100% de EtOAc) para obter Exemplo 555 (40mg, 0,076 mmol, 72 % de rendimento) como um vidro branco. MS encontra-da: (M + H)+ = 524,35.
EXEMPLO 556
Ácido 3'-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -in-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)bifenil-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 240</formula>
Etapa 1: 3-Bromo-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida
(R)-2-Amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-
<formula>formula see original document page 240</formula>
(R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, HCI (100 mg, 0,266 mmol), ácido 3-bromobenzóico(64 mg, 0,320 mmol), HOBT (49 mg, 0,320 mmol), EDC (61 mg, 0,320mmol) e trietilamina (0,074 ml_, 0,533 mmol) foram misturados em cloreto demetileno (5 ml_) a 25 0C com agitação. A reação foi agitada durante 20 horasem seguida lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada de cloretode metileno foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo parafornecer um vidro branco que foi purificado sobre sílica-gel (3:1 a 1:1 de He-xanos/EtOAc a 100% de EtOAc) para obter 3-bromo-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)benzamida (100 mg, 0,192 mmol, 72 % de rendimento) como um sólidobranco. MS encontrada: (M + H)+= 521,1/523,1.
Etapa 2: 3'-«R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)bifenil-4-carboxilato de metila
3-Bromo-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)benzamida (50 mg, 0,096 mmol),ácido 4-(metoxicarbonil) fenilborônico (17 mg, 0,096 mmol), carbonato decésio a 1,5M (0,192 ml, 0,287 mmol) e acetato de paládio(ll) (1,08 mg, 4,79pmols) foram dissolvidos em DMF (3 ml_) em um tubo de microondas a 250C em seguida aquecidos a 60 0C durante 30 minutos. A reação foi diluídacom EtOAc em seguida lavada com água (4x). A camada orgânica foi seca-da (sulfato de sódio) e concentrada em vácuo para fornecer 3'-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)bifenil-4-carboxilato de metila (44 mg, 0,076 mmol, 80% de ren-dimento) como um sólido branco. MS encontrada: (M + H)+ = 577,32.
Etapa 3: Exemplo 556
3'-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)bifenil-4-carboxilato de metila (40 mg, 0,069mmol) foi dissolvido em MeOH (3 ml) e adicionado NaOH a 1N (0,14 mL,0,14 mmol) a 25 0C e agitado durante o final de semana. O MeOH foi remo-vido em vácuo e o aquoso foi acidificado para pH = 3 com HCI a 1N. Os só-lidos formados foram extraídos 2 vezes com cloreto de metileno. As cama-das orgânicas foram combinadas, secadas (sulfato de sódio) e concentradasem vácuo para fornecer Exemplo 556 (30 mg, 0,053 mmol, 77 % de rendi-mento) de sólido brancos como produto. MS encontrada: (M + H)+ = 563,32.
EXEMPLO 557
3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-1 -metil-1 -feniluréia
(R)-2-Amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, HCI (25 mg, 0,067 mmol) e cloreto de me-til(fenil)carbâmico (11 mg, 0,067 mmol) foram agitados em acetonitrila (2 ml)a 25 °C, em seguida aquecidos durante 20 horas a 60 0C. A reação foi res-friada para ta, concentrada e purificada sobre sílica-gel (3:1 de hexanos /EtOAc a 1:1 de Hexanos / EtOAc a 100% de EtOAc) para obter Exemplo557 (30 mg, 0,064 mmol, 95% de rendimento) como um sólido branco. MSencontrada: (M + H)+ = 472,28.
EXEMPLO 558
N1-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-N3-(metilsulfonil)isoftalamida
<formula>formula see original document page 242</formula>
Etapa 1: 3-(metilsulfonilcarbamoil)benzoato de metila
Ácido 3-(metoxicarbonil)benzóico (500 mg, 2,78 mmols), metilsulfonamida (264 mg, 2,78 mmols), HATU (1,06 g, 2,78 mmols), e diisopro-piletilamina (1,45 mL, 8,33 mmols) foram misturados em cloreto de metileno(20 mL) com agitação. A reação foi agitada durante 20 horas, adicionadocloreto de amônio saturado, e extraída com cloreto de metileno. Os extratosorgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio e concentra-5 dos para fornecer um óleo âmbar que foi purificado sobre sílica-gel (1:1 deHexanos/acetato de etila a 100% acetato de etila a 4:1 de cloreto de metile-no/metanol) para obter 3-(metilsulfonilcarbamoil)benzoato de metila (700mg, 2,72 mmols, 97% de rendimento). MS encontrada: (M + H)+ = 258,07.
Etapa 2: ácido 3-(metilsulfonilcarbamoil)benzóico
3-(Metilsulfonilcarbamoil)benzoato de metila (700 mg, 2,72mmols) foi dissolvido em metanol a 25 0C com agitação em seguida de Na-OH a 1,0 N (5,56 mL, 5,56 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foiagitada durante 20 horas, diluída com água, e o metanol removido em vá-cuo. O aquoso foi lavado com dietil éter (2x) em seguida acidificado para pH=3 com HCI a 1 Ν. A solução resultante foi extraída com acetato de etila pa-ra fornecer ácido 3-(metilsulfonilcarbamoil)benzóico (285 mg, 1,12 mmol,42% de rendimento). MS encontrada: (M + H)+ = 244,00.Etapa 3: N1 -((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-N3-(metilsulfonil)isoftalamida(R)-2-amino-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-
1 -il)-3-metilbutan-1 -ona, HCI (20 mg, 0,053 mmol), ácido 3-(metilsulfonilcarbamoil)benzóico (17 mg, 0,069 mmol), DMAP (8 mg, 0,069mmol), EDC (13 mg, 0,069 mmol) e trietilamina (8 μί, 0,053 mmol) forammisturados em cloreto de metileno (3 mL) com agitação. A reação foi agita-da durante 20 horas, diluída com cloreto de metileno (10 mL) em seguidalavada com HCI a 1N (2 χ 5 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfa-to de sódio em seguida concentrada em vácuo para fornecer um sólido quefoi purificado sobre sílica-gel (100% de acetato de etila a 4:1 de cloreto demetileno/metanol) para obter Exemplo 558 (15 mg, 2,66 mmols, 50% derendimento) como um sólido branco. MS encontrada: (M + H)+ = 564,26.EXEMPLO 559
N-(1 -(4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-iDbenzamida, TFA
1-Bromo-4-clorobenzeno (17 mg, 0,091 mmol) e N-(1-(3,3-dimetil-4-oxopiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)benzamida (0,11 mL, 0,18mmol) foram dissolvidos em THF (5 mL) a 25 0C sob nitrogênio em seguidaa reação foi resfriada para -70 0C com agitação, em seguida n-butillítio a 1,6M em hexanos foi adicionado gota a gota por meio de funil de adição. A rea-ção foi agitada em -70 0C durante 2 horas em seguida extinguida com clore-to de amônio saturado (5 mL). A reação foi extraída 3 vezes com acetato deetila e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato desódio em seguida concentrados em vácuo para fornecer um óleo incolor quefoi purificado por LCMS HPLC para fornecer Exemplo 559 (7 mg, 1,58 mmol,17% de rendimento). MS encontrada: (M + H)+ = 443,20.
EXEMPLO 560
Acetato de (S)-4-(4-clorofenil)-3.3-dimetil-1-((R)-3-metil-2-(3-metilureído)butanoil)piperidin-4-ila. TFA
<formula>formula see original document page 244</formula>
Etapa 1: 1 -((FO-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-metiluréia
(R)-2-Amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona, HCI (20 mg, 0,053 mmol) θ trietilamina (7,4 μΙ_,0,053 mmol) foram misturados em THF (2 mL) a 25 0C com agitação. Isoci-anato de metila (6 μg, 0,11 mmol) foi adicionado. Após 1 hora, mais isocia-nato de metila (30 μg, 0,55 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 1000C durante 30 minutos em um reator de microondas. A reação foi resfriada,diluída com cloreto de metileno e lavada com água (5 mL). A camada orgâ-nica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para forne-cer um óleo que foi purificado sobre sílica-gel (100% de acetato de etila a4:1 de cloreto de metileno/metanol) para fornecer 1-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-metiluréia (18 mg, 45 mmols, 86% de rendimento) como um sólido esbran-quiçado. MS encontrada: (M + H)+ = 396,19.Etapa 2: Exemplo 560
1 -((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-metiluréia (18 mg, 45 mmols) e trietilamina (6 μΙ_)foram misturados em THF (2 mL) a 25 0C com agitação em seguida cloretode acetila (3 μί, 45 mmols) foi adicionado, agitado durante 20 horas em se-guida adicionado mais cloreto de acetila (15 μί, 225 mmols). Agitação foicontinuada durante 6 horas e em seguida a mistura reacional foi filtrada,diluída com água (3 mL) e extraída em cloreto de metileno. Os extratos or-gânicos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio e concentradosem vácuo para fornecer um óleo incolor que foi purificado por HPLC parafornecer Exemplo 560 (3 mg, 5,4 mmols, 12% de rendimento) como um sóli-do branco. MS encontrada: (M + H)+ = 438,37.
EXEMPLO 561
(R)-1-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)-2-(7-cloroauinazolin-4-ilamino)-3-metilbutan-1-ona
(R)-2-amino-1 -(4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona,HCI (25 mg, 0,085 mmol), 4,7-dicloroquinazolina (20 mg, 0,10 mmol) e trieti-lamina (47 μΙ_) foram misturados em isopropanol (2 mL) a 25 0C em seguidaaquecidos a 100 0C durante 30 minutos em um reator de microondas. A rea-ção foi concentrada em vácuo e purificada sobre sílica-gel (9:1 a 1:1 de He-xanos/acetato de etila) para obter Exemplo 561 (31 mg, 68 mmols, 80% derendimento) como um sólido branco. MS encontrada: (M + H)+ = 457,03.
EXEMPLOS 562 e 563
(R)-1-((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-2-(2-cloropirimidin-4-ilamino)-3-metilbutan-1 -ona e (RH -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-2-(4-cloropirimidin-2-ilamino)-3-metilbutan-1-ona
<formula>formula see original document page 246</formula>
Um vaso de reação foi carregado com 2,4-dicloropirimidina (21,5mg, 0,144 mmol, 1 eq), (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (54,0 mg, 0,144 mmol, 1 eq), trieti-lamina (0,024 mL, 0,144 mmol, 1 eq) e DMF (2 mL). A mistura reacional foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. No término deste período,a solução resultante foi evaporada, diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparativa. As frações resultantes foram Iiofilizadas para fornecer 35,5mg do Exemplo 562 e 8,4 mg do Exemplo 563. Exemplo 562, MS encontra-da: (M + H)+ = 451,37. Exemplo 563, MS encontrada: (M + H)+ = 451,27.
EXEMPLO 564
N-(1 -(4-(2.4-diclorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida<formula>formula see original document page 247</formula>
Um vaso de reação foi carregado com N-(3-metil-1-oxo-1-(4-oxopiperidin-1-il)butan-2-il)benzamida (68,4 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq), 1-bromo-2,4-diclorobenzeno (112,4 mg, 0,50 mmol, 2,2eq), e THF (20 mL). Amistura reacional agitada foi resfriada para -78 0C. n-BuLi a 1,6 M em hexa-nos (0,31 mL, 0,50 mmol, 1,0 eq) foi adicionado gota a gota a ela por meiode seringa (Cuidado: exotérmico). A mistura foi deixada aquecer para tem-peratura ambiente em 2 horas. A mistura foi extinguida com água. Acetatode etila foi adicionado à ela e as camadas foram separadas. A camada or-gânica foi consecutivamente lavada com NaOH a 1N (3x) e HCI a 1N (1x). Acamada orgânica foi secada (MgSO4) e o solvente removido em vácuo. Oresíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por LC-MS preparativa. As fra-ções coletadas foram evaporadas e o resíduo dissolvido em cloreto de meti-leno, secado (MgSO4) e o solvente removido em vácuo para fornecer 30 mgdo Exemplo 564 como um sólido branco. MS encontrada: (M + H)+ = 449,03.
EXEMPLO 565
(1 R.3R)-N-((R)-1-(8-(4-clorofenil)-8-hidróxi-5-azaespiroí2.51octan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida
<formula>formula see original document page 247</formula>
Etapa 1: iodeto de (2-cloroetil)dimetilsulfônio
<formula>formula see original document page 247</formula>
Uma mistura de (2-cloroetil)(metil)sulfano (24,73 g, 224 mmols)e iodometano (100 mL, 1600 mmols) foi agitada durante 2 dias em tempera-tura ambiente, durante cujo tempo o sólido precipitou-se. A reação foi diluídacom 300 mL de dietil éter, e a suspensão foi agitada durante 2 horas. Ossólidos foram coletados por filtração, enxagüados com dietil éter, e secadossob vácuo para produzir 27,2 g de um âmbar escuro, sólido pegajoso. Estefoi agitado em 100 mL de 9:1 de dietil éter/metanol. Os sólidos foram cole-tados por filtração, enxagüados com dietil éter, e secados sob vácuo paraproduzir o composto do título (23,7g, 94 mmols, 42,0 % de rendimento) co-mo um pó amarelo-pálido. Utilizado no estado em que se encontra na etapaseguinte.
Etapa 2: 8-oxo-5-azaespiroí2.51octano-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 248</formula>
Uma solução de terc-butóxido de potássio (3,26 g, 27,6 mmols)em terc-butanol (40 mL) foi tratada com 4-oxopiperidina-1-carboxilato deterc-butila (5 g, 25,09 mmols), fazendo a reação tornar-se laranja brilhante.A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida tratada com iodeto de (2-cloroetil)dimetilsulfônio (5,70 g, 22,59 mmols), adicionado em três porçõesem intervalos de 10 minutos. Esta adição fez a cor da reação gradualmentedesbotar para amarelo-cíaro. A mistura foi agitada durante 2 horas, em se-guida diluída com terc-butanol (10 mL), tratada com terc-butóxido de potás-sio (2,96 g, 25,09 mmol), e agitada durante a noite em temperatura ambien-te. A reação foi despejada em água (100 mL) e extraída 3 χ com 100 mL deacetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água esalmoura, em seguida secadas sobre sulfato de sódio e concentradas emvácuo. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel de 5 χ 15 cm,eluindo com acetato de etila/hexanos (10% - 15% - 20% - 25% de EtOAc, 1L em cada concentração), para produzir o composto do título (1,15 g, 5,10mmols, 20,34 % de rendimento) como um óleo incolor.
Etapa 3: 8-(4-Clorofenil)-8-hidróxi-5-azaespiror2.51octano-5-carboxilato deterc-butila
<formula>formula see original document page 248</formula>
Em frasco de três gargalos de 100 mL secado por chama, umasolução de 1-bromo-4-clorobenzeno (3,51 g, 18,36 mmols) em THF (20 mL)foi resfriada para -78 0C e tratada com a adição gota a gota de BuLi a 1,6 Mem hexanos (12,00 mL, 19,19 mmols) em uma taxa que não permitiu a tem-peratura exceder -60 °C. A mistura foi agitada a -78 0C durante 1 hora, du-rante cujo tempo um precipitado branco foi observado. A mistura foi tratadacom a adição gota a gota de uma solução de 8-oxo-5-azaespiro[2,5]octano-5-carboxilato de terc-butila (1,88g, 8,35 mmols) em THF (5 mL), em umataxa que não permitiu a temperatura exceder -60 0C. A mistura foi agitadadurante 3 horas, em seguida deixada aquecer para -20 0C e extinguida comsolução de cloreto de amônio saturada. A mistura foi extraída 3 χ com aceta-to de etila, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água seguidapor salmoura, em seguida secadas sobre sulfato de sódio e concentradasem vácuo. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel de 5 χ 15cm, eluindo com acetato de etila/hexanos (5% -10% -15% - 20% de acetatode etila, para produzir o composto do título (1,81g, 5,36 mmols, 64,2 % derendimento) como um pó incolor. MS (ESI+) = 264,27, (M-tBuO)+, 220 (M-H2O-Boc)+.
Etapa 4: 8-(4-Clorofenil)-5-azaespiror2.51octan-8-ol
<formula>formula see original document page 249</formula>
Uma solução de 8-(4-clorofenil)-8-hidróxi-5-azaespiro[2,5]octano-5-carboxilato de terc-butila (1,81 g, 5,36 mmols) emdioxano (2 mL) foi tratada com HCI a 4,0 M em dioxano (7 mL, 28,0 mmols),e a reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mis-tura foi concentrada em vácuo em seguida concentrada 2 χ de cloreto demetileno para remover HCI residual. O resíduo foi dissolvido em água e la-vado 2 χ com dietil éter. A fase aquosa foi tratada com bicarbonato de sódioaté a mistura ficar básica, em seguida lavada 2 χ com 10 mL de dietil éter. Afase aquosa foi tratada com hidróxido de sódio sólido até o pH ficar > 13, e amistura foi extraída 5 χ com acetato de etila. Os extratos de acetato de etilacombinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuopara produzir (±)-8-(4-clorofenil)-5-azaespiro[2.5]octan-8-ol como um pó in-color (1,1 g, 87% de rendimento). MS (ESI+) = 238,1, (M+H) +.Os isômerosforam separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico quiral paraproduzir 463 mg de isômero A e 522 mg de isômero B.
Etapa 5: ácido (R)-3-metil-2-((2-(trimetilsilinetoxi)carbonilamino)butanóico
<formula>formula see original document page 250</formula>
Uma mistura de ácido (R)-2-amino-3-metilbutanóico (2,01 g,17,16 mmols) e de carbonato de 2,5-dioxopirrolidin-1-il 2-(trimetilsilil)etila(4,89 g, 18,87 mmols) em 1:1 de dioxano/água (40 mL) foi tratada com trieti-lamina (3,59 mL, 25,7 mmols), e a mistura foi agitada durante 2 dias emtemperatura ambiente. A mistura foi acidificada com sulfato de hidrogênio desódio saturado e extraída 3 χ com acetato de etila. As fases orgânicas com-binadas foram lavadas com sulfato de hidrogênio de sódio saturado, água, esalmoura, em seguida secadas sobre sulfato de sódio e concentradas emvácuo para produzir o composto do título (4,17 g, 15,96 mmols, 93 % derendimento) como um óleo âmbar.
Etapa 6: (2F0-1 -(8-(4-clorofenil)-8-hidróxi-5-azaespiror2.51octan-5-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato
Uma solução de 8-(4-clorofenil)-5-azaespiro[2,5]octan-8-ol, isô-mero A (463 mg, 1,948 mmol), ácido (R)-3-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonilamino)butanóico (560 mg, 2,142 mmols), EDC (821mg, 4,28 mmols), e HOBT (656 mg, 4,28 mmols) em cloreto de metileno (10mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foitratada com trietilamina (1,086 mL, 7,79 mmols), e a reação foi agitada du-rante mais 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi concentradaem vácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila. A fase orgânica foilavada 3 χ com NaOH a 1 N, 3 χ com HCI a 1 N, e uma vez com salmoura,em seguida secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resí-
Etapa 7: (2R)-2-amino-1 -(8-(4-clorofenil)-8-hidróxi-5-azaespiror2il)-3-metilbutan-1 -ona<formula>formula see original document page 251</formula>
Uma solução de (2R)-1-(8-(4-clorofenil)-8-hidróxi-5-azaespiro[2,5]octan-5-il)-3-metil-1 -oxobütan-2-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etila (754 mg, 1,567 mmol) em THF (10 ml_) foi tratada comTBAF (1,0 M em THF) (6,27 ml_, 6,27 mmols), e a mistura foi agitada duran-te a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada emvácuo, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e bicarbonato de sódio saturado.As camadas foram separadas, e a fase orgânica foi lavada 2 χ com bicarbo-nato de sódio saturado, uma vez com água, e uma vez com salmoura. Asfases orgânicas combinadas foram extraídas uma vez com acetato de etila,e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, emseguida secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resí-duo foi absorvido em acetonitrila (100 mL), e lavado 3 χ com 20 ml_ de he-xanos. A fase de acetonitrila foi concentrada em vácuo para produzir o com-posto do título (420mg, 1,247 mmol, 80 % de rendimento) como um vidroincolor. MS (ESI+) = 337,4, (M+H)+.
Etapa 8: Exemplo 565
Uma mistura de (R)-2-amino-1-(8-(4-clorofenil)-8-hidróxi-5-azaespiro[2.5]octan-5-il)-3-metilbutan-1-ona, HCI (41,7 mg, 0,112 mmol), deácido (1R,3R)-3-hidroxiciclopentanocarboxílico (16 mg, 0,123 mmol), HOBT(37,7 mg, 0,246 mmol), e de trietilamina (78 μΙ_, 0,559 mmol) em cloreto demetileno foi tratada com EDC (47,1 mg, 0,246 mmol), e a reação foi deixadaagitar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentradaem vácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila. A fase orgânica foilavada 3 X com carbonato de sódio saturado, 3 X com HCI a 1M, e uma vezcom salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. Oresíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel de 12 g por meio deISCO, eluindo a 30 mL/min com um gradiente de 0-10% de MeOH/EtOAcdurante 35 minutos para produzir Exemplo 565 (33mg, 0,073 mmol, 65,8 %de rendimento) como um vidro incolor. MS (ESI+) = 431,13, (M+H-H20)+.Os seguintes exemplos na Tabela 17 foram preparados utilizan-do os procedimentos descritos no Exemplo 565, substituindo o ácido carbo-xílico apropriado por ácido (1R,3R)-3-hidroxiciclopentanocarboxílico na Eta-pa 8.
Tabela 17
<table>table see original document page 252</column></row><table>
EXEMPLO 571
Ácido 3-((2R)-1-(8-(4-clorofenil)-8-hidróxi-5-azaespiror2.5loctan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)benzóico
<formula>formula see original document page 252</formula>
Uma mistura de (2R)-2-amino-1-(8-(4-clorofenil)-8-hidróxi-5-azaespiro[2,5]octan-5-il)-3-metilbutan-1-ona (21 mg, 0,062 mmol), de ácido3-(metoxicarbonil)benzóico (12,35 mg, 0,069 mmol), de HOBT (21,00 mg,0,137 mmol), e de trietilamina (35 μΙ, 0,251 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi tra-tada com EDC (26,3 mg, 0,137 mmol), e a mistura foi agitada durante trêsdias em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo, e o re-síduo foi absorvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada 3 X comcarbonato de sódio saturado, 3 X com HCI a 1M, e uma vez com cloreto desódio saturado, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. Oresíduo foi absorvido em THF (1 mL), tratado com LiOH a 0,5 M (aq) (187 μΙ,0,094 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambi-ente. A mistura reacional foi diluída com 1:1 de acetonitrila/água, e injetadadiretamente na HPLC preparativa para purificação para produzir Exemplo571 (9,2mg, 0,019 mmol, 30,4 % de rendimento). MS (ESI+) =485,29,(M+H)+.
EXEMPLO 572
(1 R,3R)-N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida
<formula>formula see original document page 253</formula>
Etapa 1. (R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 253</formula>
Uma solução de (S)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol (6,3g, 26,3 mmols), de Boc-D-VaI-OH (6,28 g, 28,9 mmols), de EDC (11,08 g,57,8 mmols), e de HOBT (8,85 g, 57,8 mmols) em cloreto de metileno (250mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, tratada comtrietilamina (14,65 mL, 105 mmols), e agitada em temperatura ambiente du-rante 3 horas. A solução foi lavada 3 X com carbonato de sódio saturado, 3X com HCI a 1M, uma vez com água, e uma vez com salmoura, secada so-bre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado sobreuma coluna de sílica-gel de 330 g por meio de ISCO, eluindo a 100 mL/mincom um gradiente de 0-100% de acetato de etila/hexanos durante 40 minu-tos para produzir o composto do título (11,0 g, 25,06 mmols, 95 % de rendi-mento) como um vidro incolor. MS (ESI+) = 439,18, (M+H)+.
Etapa 2. (R)-2-amino-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiDeridin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona. HCl
<formula>formula see original document page 254</formula>
Uma solução de (R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butila (11 g,25,06 mmols) em HCI a 4 M em dioxano (100 mL, 400 mmols) foi agitadaem temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada emvácuo, em seguida concentrada 3 χ de metanol e 3 χ de cloreto de metilenopara remover HCI residual, para produzir o composto do título (9,3 g, 24,78mmols, 99 % de rendimento) como um pó incolor. MS (ESI+) = 339, (M+H)+.
Etapa 3. Exemplo 572
Uma mistura de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, HCI (5,77 g, 15,37 mmols), de ácido(1R,3R)-3-hidroxiciclopentanocarboxílico (2 g, 15,37 mmols), de HOBT (5,18g, 33,8 mmol), e de trietilamina (10,71 mL, 77 mmols) em cloreto de metile-no (100 mL) foi tratada com EDC (6,48 g, 33,8 mmols), e a reação foi deixa-da agitar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentra-da em vácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila. A fase orgânicafoi lavada 3 X com carbonato de sódio saturado, 3 X com HCI a 1M, e umavez com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo.O resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel de 330 g por meio deISCO, eluindo a 100 mL/min com acetato de etila durante 10 minutos segui-do por 0-10% de gradiente de metanol/acetato de etila durante 35 minutospara produzir 3,2 g de (1R,3R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida como um sólido incolor. Mais 1,7 g do pro-duto desejado que continha uma pequena quantidade de impureza foi tam-bém isolado. Este material foi submetido às condições de cromatografiadescritas acima, substituindo uma coluna de sílica de 80 g e uma taxa defluxo de 60 mL/minuto, para produzir mais 800 mg de (1R,3R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida como um sólido incolor, e 700 mg do mate-rial que foi 88,6% puro por HPLC. Os três lotes do material foram combina-dos e purificados por cromatografia de fluido supercrítico quiral para produzirExemplo 572 (3,7 g, 53% de rendimento). Uma amostra analítica foi cristali-zada dissolvendo 400 mg em 2 mL de acetona, adicionando água até a so-lução tornar-se turva (3 mL), aquecendo a mistura até uma solução clara serobservada, e deixando a mistura descansar descoberta em temperaturaambiente durante a noite. Os sólidos resultantes foram coletados por filtra-ção e secados sob vácuo a 60°C para produzir 265 mg de pó cristalino.
EXEMPLOS 572A E 572B
(1 R,3S.4S)-N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxamida,_e(1 S.3R,4R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxamida
<formula>formula see original document page 255</formula>
Etapa 1. ciclopent-3-enocarboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 255</formula>
Em um frasco de fundo redondo equipado com um condensadorde refluxo e uma armadilha Dean-Stark, uma solução de ácido ciclopent-3-enocarboxílico (5,2 g, 46,4 mmols) e álcool benzílico (6,03 mL, 58,0 mmols)em benzeno (100 mL) foi tratada com ácido sulfúrico (0,3 mL, 5,63 mmols),e a mistura foi aquecida até o refluxo. Durante o curso de 2,5 horas, -0,9mL de água foi coletado na armadilha Dean-Stark. A mistura foi resfriadapara temperatura ambiente e tratada com solução de carbonato de sódioaquosa saturada (25 mL). As camadas foram separadas, e a fase orgânicafoi lavada 3 χ com 25 mL de carbonato de sódio saturado, uma vez com á-gua, e uma vez com salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio econcentrada em vácuo. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel de 8 χ 10 cm, eluindo com acetato de etila/hexanos (5% - 10% - 15% -20% de acetato de etila), para produzir o composto do título (4,54 g, 22,45mmols, 48,4 % de rendimento) como um óleo incolor.
Etapa 2. 6-oxabiciclor3,1.01hexano-3-carboxilato de trans-benzila e 6-oxabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de cis-benzila
<formula>formula see original document page 256</formula>
Os compostos do título foram preparados por meio do métodode Lizotte, e outros; J. Org. Chem.; 1983; 40(20); 3594-3597. Uma soluçãode ciclopent-3-enocarboxilato de benzila (4,54 g, 22,45 mmols) em cloretode metileno (50 mL) foi resfriada para 0 0C e tratada com a adição gota agota de uma solução de m-CPBA (7,04 g, 31,4 mmols) em cloreto de meti-leno (50,0 mL) durante 40 minutos. A suspensão resultante foi deixada atin-gir a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi tratadacom 20 mL de sulfito de sódio saturado e agitada durante 20 minutos. Ossólidos foram removidos por filtração, enxagüados com cloreto de metileno,e as camadas do filtrado foram separadas. A fase orgânica foi lavada comsulfito de sódio saturado, 3 χ com bicarbonato de sódio saturado, uma vezcom água, e uma vez com salmoura, em seguida secada sobre sulfato desódio e concentrada em vácuo a 3,6 g de um óleo âmbar. O resíduo foi puri-ficado sobre uma coluna de sílica-gel de 5 χ 15 cm, eluindo com acetato deetila/hexanos (15% de EtOAc), para produzir 6-oxabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de transbenzila (3,4 g, 64% de rendimento) e 6-oxabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de cis-benzila (1,2 g, 24,5% de rendi-mento) como óleos incolores.
Etapa 3. Mistura racêmica de 3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxilato de(1 R,3R,4R)-benzila e 3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxilato de (1S.3S.4S)-benzila
<formula>formula see original document page 257</formula>
Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 50 mL equipa-do com um agitador magnético e dois funis de adição, que foi secado porchama sob argônio, carregado com cianeto de cobre (I) (226 mg, 2,52mmols), e evacuado sob vácuo elevado durante a noite, foi carregado comTHF (5 mL), e a suspensão foi resfriada para -78 °C. A mistura foi tratadacom a adição gota a gota de metillítio (1,6 M em dietiléter) (3,15 mL, 5,04mmols). Quando a adição for completada, o banho de resfriamento será re-movido, e a suspensão foi deixada lentamente aquecer, até a solução ho-mogênea ser observada. A solução foi resfriada para -78 0C, em seguidatratada com a lenta adição gota a gota de uma solução de 6-oxabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de transbenzila (250mg, 1,145 mmol)em THF (5 mL) seguida por eterato de trifluoreto de boro (0,581 mL, 4,58mmols) em uma porção. A mistura foi agitada a -78 0C durante 2 horas, emcujo ponto um precipitato foi observado, e a cor rapidamente mudou paraamarelo brilhante. A reação foi deixada lentamente atingir a temperaturaambiente, durante a cor começar a tornar-se cinza. A reação foi extinguidacom 30 mL de uma solução aquosa de 9:1 de NH4CI saturado e 10% deNH4OH, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura azul-carregado resultante foi filtrada para remover uma quantidade pequena deprecipitado, e extraída 3 χ com acetato de etila. As fases orgânicas combi-nadas foram lavadas com água seguida por salmoura, em seguida secadassobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificadosobre uma coluna de sílica-gel de 2 χ 15 cm, eluindo com acetato de eti-la/hexanos (25% - 50% de EtOAc), para produzir a mistura racêmica de 3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxilato de (1R,3R,4R)-benzila e 3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxilato de (1S,3S,4S)-benzila (225mg, 0,480 mmol, 84% de rendimento) como um óleo incolor.
Etapa 4. Mistura racêmica de ácido (1R,3R.4R)-3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxílico e ácido (1 S,3S.4S)-3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxílico
<formula>formula see original document page 258</formula>
A mistura racêmica de 3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxilatode (1R,3R,4R)-benzila e 3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxilato de(1S,3S,4S)-benzila (217mg, 0,463 mmol) e de hidróxido de paládio sobrecarbono (65,0 mg, 0,463 mmol) em metanol (10 mL) foi desgaseificada sobvácuo/nitrogênio, e a mistura foi hidrogenada durante a noite a 3,51 kg/cm2(50 psi). O catalisador foi removido por filtração e enxagüado com metanol.Os filtrados foram combinados e concentrados em vácuo para produzir amistura racêmica de ácido (1R,3R,4R)-3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxílico e ácido (1S,3S,4S)-3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxílico (131 mg, 0,454 mmol, 98 % de rendimento)como um óleo incolor que solidificou-se em repouso durante a noite.
Etapa 5. Exemplos 572A e 572B
Uma mistura de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, de HCI (56,0 mg, 0,149 mmol), deácido (±)-[(1 R,3R,4R)-3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxílico, de ácido(1S,3S,4S)-3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxílico (47,3 mg, 0,164 mmol)],de HOBT (50,2 mg, 0,328 mmol), e de trietilamina (0,104 mL, 0,745 mmol)em cloreto de metileno (2 mL) foi tratada com EDC (62,9 mg, 0,328 mmol), ea reação foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A mis-tura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila.A fase orgânica foi lavada 3 X com NaOH a 1M, 3 X com HCI a 1M, e umavez com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo.O resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel de 2 χ 10 cm, eluindocom 50 - 100% de EtOAc/Hexanos em seguida 5% de MeOH/EtOAc paraproduzir 47 mg de uma mistura dos dois compostos títulos. Os dois diaste-reômeros foram separados por meio de cromatografia de fluido supercríticoquiral para produzir 20,0 mg do Exemplo 572A, e 15,2 mg do Exemplo572B. MS (ESI+) = 465,2, M+ para ambos os isômeros.
EXEMPLOS 572C E 572D
(1 R,3S,4S)-N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxamida_e(1 R,3S,4S)-N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-hidróxi-4-metilciclopentanocarboxamida
<formula>formula see original document page 259</formula>
Exemplos 572C e 572D foram preparados utilizando os proce-dimentos descritos no Exemplos 572A e 572B, substituindo 6-oxabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de cis-benzila por 6-oxabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de transbenzila na Etapa 3. MS (ESI+)= 465,2, M+ para ambos os isômeros.
EXEMPLO 573
N-((R)-1-((4R.5S)-4-(4-clorofenil)-4.5-diidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)ciclopentanocarboxamida
<formula>formula see original document page 259</formula>
Etapa 1: 4-(4-Clorofenil)-3,3-dimetil-1,2.3.6-tetraidropiridina
Uma suspensão de (R)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol,de ácido D-(-)-tartárico (6,2 g, 15,90 mmols) em ácido clorídrico concentrado(150 mL) foi refluxada durante 27 horas, durante cujo tempo uma soluçãoclara foi observada. A solução foi resfriada para 0°C, que causou um sólidobranco precipitar-se, e o pH foi ajustado para -13 com uma adição lenta,cuidadosa de hidróxido de sódio sólido. O aquoso foi extraído com EtOAc (3χ 300 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH a1N (3 χ 100 mL), uma vez com salmoura (100 mL), em seguida secadas so-bre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir o composto dotítulo (3,46 g, 15,60 mmol, 98 % de rendimento) como um óleo amarelo-pálido. MS (ESI+) = 222/224, (M+H)+.
Etapa 2. 4-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-5.6-diidroDiridina-1(2H)-carboxilato deterc-butila
<formula>formula see original document page 260</formula>
Uma solução de 4-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetraidropiridina (3,46 g, 15,60 mmols) em THF (50 mL) foi tratada com di-carbonato de di-terc-butila (3,99 mL, 17,17 mmols), causando uma mudançade cor para âmbar, e a mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. A solução foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado porestimulação através de sílica-gel, eluindo com hexanos/acetato de etila(10%-15% de EtOAc), para produzir o composto do título (5,0 g, 15,54mmols, 100 % de rendimento) como um óleo incolor. MS (ESI+) = 266,(M+H-t-Bu)+.
Etapa 3. 4-(4-clorofenil)-4.5-diidróxi-3.3-dimetilpiDeridina-1-carboxilato de(4R,5S)-terc-butila
<formula>formula see original document page 260</formula>
O composto do título foi preparado por meio do método de Shar-pless, e outros, J. Org. Chem. 57, 1992, 2768. Uma suspensão em agitaçãode AD-MIX-alfa (2,3g, 1,554 mmol) e metanossulfonamida (148 mg, 1,554mmol) em 1:1 de terc-butanol/água (16 mL) foi resfriada para 0 °C, em se-guida tratada com 4-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (500mg, 1,554 mmol). A mistura foi deixada atingira temperatura ambiente, e agitada durante 8 dias. A reação foi tratada comsulfito de sódio (3 g), agitada durante 30 minutos, em seguida extraída 3 χcom acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas 3 Xcom 1M de NaOH, uma vez com água, e uma vez com salmoura, secadassobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificadosobre sílica-gel, eluindo com acetato de etila/hexanos (10% - 20% - 50% deEtOAc) para produzir o composto do título (196mg, 0,551 mmol, 35,5 % derendimento) como uma espuma incolor. MS (ESI+) = 378,26, (M+Na)+.
Etapa 4. (3S.4R)-4-(4-clorofenin-5,5-dimetilpiperidina-3.4-diol, HCl
<formula>formula see original document page 261</formula>
Uma solução de 4-(4-clorofenil)-4,5-diidróxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4R,5S)-terc-butila (196mg, 0,551 mmol) em dioxano (3 mL)foi tratada com HCI a 4N em dioxano (5 mL, 20,00 mmols), e a mistura foiagitada durante 1 hora, em que um precipitado foi observado. A mistura foidiluída com diclorometano (5 mL) para facilitar agitação, e a reação foi agi-tada durante mais 2 horas. A mistura foi concentrada em vácuo, em seguidaconcentrada 3 χ de diclorometano para remover HCI residual e dioxano. Oresíduo foi utilizado no estado em que se encontrava na etapa seguinte. MS(ESI+) = 256,29, (M+H)+.
Etapa 5. (R)-1 -((4R.5S)-4-(4-clorofenil)-4.5-diidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -ih-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 261</formula>
Uma mistura de 4-(4-clorofenil)-5,5-dimetilpiperidina-3,4-diol,HCI (155mg, 0,530 mmol), Boc-D-VaI-OH (127 mg, 0,584 mmol), HOBT (179mg, 1,167 mmol), e trietilamina (0,296 mL, 2,122 mmols) em diclorometano(5 mL) foi tratada com EDC (224 mg, 1,167 mmol), e a mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vá-cuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada3 X com NaOH a 1M1 3 X com HCI a 1M, e uma vez com salmoura, secadasobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificadosobre sílica-gel, eluindo com acetato de etila/cloreto de metileno (0% -10% -50% de EtOAc) para produzir o composto do título como uma espuma inco-lor. 455,4 (M+H)+.
Etapa 6. (F0-2-amino-1 -((4R.5S)-4-(4-clorofenil)-4.5-diidróxi-3.3-dimetilpiperi-din-1-il)-3-metilbutan-1-ona, HCl
<formula>formula see original document page 262</formula>
Uma solução de (R)-1-((4R,5S)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butila (200mg,0,440 mmol) em dioxano (3 mL) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (3 mL,12,00 mmols), e a mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente du-rante 6 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e concentrada 3 χ de clo-reto de metileno para remover dioxano residual e HCI. O resíduo foi utilizadono estado em que se encontrava na etapa seguinte. MS (ESI+) = 355,34,(M+H)+.
Etapa 7. Exemplo 573
Uma mistura de (R)-2-amino-1-((4R,5S)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (22 mg, 0,056 mmol), deácido ciclopentanocarboxílico (6,70 μΙ, 0,062 mmol), de HOBT (18,94 mg,0,124 mmol), e de TEA (39 μΙ, 0,280 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tra-tada com EDC (23,71 mg, 0,124 mmol), e a mistura foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. O solvente foi soprado com uma correntede nitrogênio, e o resíduo foi absorvido em 1:1 de acetonitrila/água e purifi-cado por meio de HPLC preparativa para produzir Exemplo 573 (16,5mg,0,029 mmol, 51,9 % de rendimento) como um pó incolor. MS (ESI+) = 452,4,(M+H)+.
Os seguintes exemplos na Tabela 18 foram preparados utilizan-do os procedimentos descritos no Exemplo 573, substituindo AD-Mix-betapor AD-Mix-alfa na Etapa 3, e um ácido carboxílico apropriado na Etapa 7.
Tabela 18
<table>table see original document page 263</column></row><table>
EXEMPLO 576
Ácido 3-((R)-1-((4S,5R)-4-(4-clorofenil)-4.5-diidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)benzóico
<formula>formula see original document page 263</formula>
Uma solução de 3-((R)-1-((4S,5R)-4-(4-clorofenil)-4,5-diidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)benzoato de metila(30mg, 0,058 mmol) em metanol (2 mL) foi tratada com NaOH a 1 M (aq) (1ml_, 1,000 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura reacionalfoi acidificada com HCI a 1 N (1,1 mL), diluída com 1:1 de acetonitrila/água,e injetada diretamente na HPLC preparativa para purificação para produzirExemplo 576 (17mg, 0,028 mmol, 47,5 % de rendimento) como um pó inco-lor. MS (ESI+) = 503,3 (M+H)+.
EXEMPLO 577
(R)-N-(1-(4-amino-4-(4-clorofenih-3.3-dimetilpiperidin-1 -ih-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-4-clorobenzamida
<formula>formula see original document page 264</formula>
Etapa 1: 4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (R)-etila
<formula>formula see original document page 264</formula>
Uma suspensão de 4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-(1,96 g, 8,18 mmols) em Piridina (20 mL) foi resfriada para 0 0C, em seguidatratada com a adição gota a gota de cloroformiato de etila (0,942 mL, 9,81mmols), causando uma mudança de cor para laranja. A mistura foi deixadaatingir a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi con-centrada em vácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila, lavado 3 χcom NaOH a 1M, 3 χ com HCI a 1M, uma vez com salmoura, secado sobresulfato de sódio, e concentrado em vácuo para produzir o composto do título(2,4 g, 7,70 mmols, 94 % de rendimento). O resíduo foi utilizado no estadoem que se encontrava na etapa seguinte. MS (ESI+) = 334, (M+Na)+.
Etapa 2. 4-acetamido-4-(4-clorofenil)-3.3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de
dimetilpiperidina-1-carboxilato de (R)-etila (322mg, 1,033 mmol) em acetoni-trila (3 mL) foi tratada com ácido sulfúrico (0,275 mL, 5,16 mmols), e umasolução clara resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambien-
Uma solução de (R)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-oletila
<formula>formula see original document page 264</formula>te. A reação foi extinguida com carbonato de sódio saturado, e em seguidaextraída 3 χ com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram la-vadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas emvácuo. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel, eluindo com acetato de eti-la/hexanos (10% - 25% -100% de EtOAc) para produzir o composto do título(245mg, 0,694 mmol, 67,2 % de rendimento) como uma espuma incolor.
Etapa 3: 4-(4-Clorofenil)-3.3-dimetilpiperidin-4-amina
<formula>formula see original document page 265</formula>
Uma solução de 4-acetamido-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de etila (2,04 g, 5,78 mmols) em etanol (25mL) foi tratada com NaOH a 5 N (aq) (23,13 mL, 116 mmols), e a mistura foiaquecida ao refluxo durante 2 dias. Durante o refluxo, um sólido saponáceoincolor precipitou-se. Água foi adicionada até uma solução clara ser obser-vada. O etanol foi removido sob pressão reduzida, e a mistura aquosa foiextraída 4 χ com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir ocomposto do título (1,28 g, 5,36 mmols, 93 % de rendimento) como um póincolor. MS (ESI+) = 239, (M+H)+.
Etapa 4: 1 -(4-amino-4-(4-clorofenil)-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila
<formula>formula see original document page 265</formula>
Uma mistura de 4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-amina(488mg, 2,044 mmols), de Boc-D-VaI-OH (444 mg, 2,044 mmols), de HOBT(626 mg, 4,09 mmols), e de trietilamina (1,140 mL, 8,18 mmols) em dicloro-metano (5 mL) foi tratada com EDC (784 mg, 4,09 mmols), e a mistura foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentradaem vácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila. A fase orgânica foilavada 3 X com água, 3 X com carbonato de sódio saturado, e 1 X com clo-reto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada emvácuo. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel, eluindo com acetato de eti-la/hexanos (25% - 50% -100% de EtOAc) para produzir o composto do título(845mg, 1,929 mmol, 94 % de rendimento) como um vidro incolor. MS (E-Sl+) = 438,36, M+.
Etapa 5: (R)-2-amino-1 -(4-amino-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1-ona, 2HCI
clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila utilizando o procedimento descrito no Exemplo 571, Etapa 2. MS(ESI+) = 338,5, (M+H)+.
Etapa 6: Exemplo 577
Uma mistura de (R)-2-amino-1-(4-amino-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, 2HCI (330mg, 0,803 mmol), de áci-do 4-clorobenzóico (126 mg, 0,803 mmol), de HOBT (246 mg, 1,607 mmol),e de trietilamina (0,672 mL, 4,82 mmols) em cloreto de metileno (3 ml_) foitratada com EDC (308 mg, 1,607 mmol), e a mistura foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo, e oresíduo foi absorvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada 3 X comcarbonato de sódio saturado, 3 X com HCI a 1N, e uma vez com salmoura,secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purifi-cado sobre sílica-gel, eluindo com acetato de etila/cloreto de metileno (10%- 25% - 50% - 100% de EtOAc) para produzir Exemplo 577 (255mg, 0,535mmol, 66,6 % de rendimento) como um pó incolor. MS (ESI+) = 476,4, M+.Os isômeros foram separados por meio de cromatografia de fluido supercrí-
O composto do título foi preparado de 1-(4-amino-4-(4-tico quiral para produzir 69 mg de isômero A, e 16 mg de isômero B.
Os seguintes exemplos na Tabela 19 foram preparados utilizan-do o procedimento descrito no Exemplo 577, Etapa 6, substituindo o ácidocarboxílico apropriado por ácido 4-clorobenzóico. Os seguintes exemplosforam testados como misturas diastereoméricas.
Tabela 19
<table>table see original document page 267</column></row><table>
EXEMPLO 580
Ácido (R)-3-(1-(4-amino-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 ■oxobutan-2-ilcarbamoil)benzóico.
<formula>formula see original document page 267</formula>
Exemplo 580 foi preparado de 3-(1-(4-amino-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)benzoato de (R)-metilautilizando o procedimento descrito no Exemplo 576. MS (ESI+) = 486,3,(M+H)+.
EXEMPLO 581
N-((2R)-1 -(4-(4-clorofenil)-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-in-3-sulfamoilbenzamida
<formula>formula see original document page 267</formula>Etapa 1: 1-Benzil-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol
<formula>formula see original document page 268</formula>
Uma suspensão de 4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol(540mg, 2,252 mmols) e de benzaldeído (0,274 mL, 2,70 mmols) em cloretode metileno (15 mL) foi tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (716 mg,3,38 mmols), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambi-ente. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi absorvido em aceta-to de etila, lavado 3 χ com NaOH a 1 N, uma vez com salmoura, secado so-bre sulfato de sódio, e concentrado em vácuo para produzir o composto dotítulo (696mg, 2,110 mmols, 94 % de rendimento) como um óleo incolor. MS(ESI+) = 330,14, (M+H)+.
Etapa 2: carbonoditioato de Q-1-benzil-4-(4-clorofenil)-3.3-dimetilpiperidin-4-il S-metila
<formula>formula see original document page 268</formula>
Uma solucao de 1-benzil-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol(6,9g, 20,92 mmols) e de imidazol (0,214 g, 3,14 mmols) em THF (175 mL)foi tratada com hidreto de sódio (2,510 g, 62,8 mmols) em duas porções. Amistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. Evolução de gás vigorosa foiobservada 20 minutos após aquecimento ser aplicado, antes da reação teratingido a temperatura de refluxo. A mistura foi resfriada para temperaturaambiente, e tratada com dissulfito de carbono (23,96 mL, 397 mmols), cau-sando uma mudança de cor para âmbar queimado. A reação foi retornadapara temperatura de refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada paratemperatura ambiente, tratada com iodometano (1,570 mL, 25,1 mmols), eagitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi extinguidacom salmoura, e a mistura foi extraída 3 χ com acetato de etila. As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfatode sódio, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado sobre uma co-luna de sílica-gel de 8 χ 10 cm, eluindo com acetato de etila/hexanos (5% -10% - 15% - 20% de acetato de etila), para produzir o composto do título(7,3 g, 17,38 mmols, 83 % de rendimento) como um óleo âmbar. MS (ESI+)= 421, (M+H)+.
Etapa 3: 1-Benzil-4-(4-clorofenil)-3.3-dimetilpiperidina
<formula>formula see original document page 269</formula>
Uma solução de carbonoditioato de 0-1-benzil-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-il S-metila (7,3g, 17,38 mmols), hidreto de tributilesta-nho (4,68 mL, 17,38 mmols), e AIBN (0,856 g, 5,21 mmols) em benzeno(150 mL) foi desgaseificada com argônio, em seguida refluxada durante anoite. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi adsorvido sobreuma quantidade pequena de sílica-gel e purificada sobre uma coluna de síli-ca-gel de 8 χ 15 cm, eluindo com acetato de etila/hexanos (0% - 5%-20% deEtOAc), para produzir em duas frações de 6,2 g de um óleo âmbar de cheiroforte. O óleo foi adsorvido sobre uma quantidade pequena de sílica-gel epurificado sobre uma coluna de sílica-gel de 5 χ 15 cm, eluindo com acetatode etila/hexanos (0 - 5% de EtOAc), para produzir o composto do título (4,8g, 14,38 mmols, 83 % de rendimento) como um óleo incolor.
Etapa 4: 4-(4-Clorofenil)-3,3-dimetilpiperidina
<formula>formula see original document page 269</formula>
Uma solução de 1-benzil-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidina(4,8 g, 15,29 mmols) e de cloroformiato de 1-cloroetila (1,667 mL, 15,45mmols) em dicloroetano (40 mL) foi agitada durante a noite em temperaturaambiente, em seguida refluxada durante 3 horas. A solução foi concentradaem vácuo. O resíduo foi absorvido em metanol (50 mL). A mistura foi reflu-xada durante a noite. A mistura foi diluída com 75 mL de HCI a 1 N, e o me-tanol foi removido sob vácuo. A solução aquosa foi lavada 3 χ com dietil éter(20 mL), e a mistura foi tratada com a adição cuidadosa de bicarbonato desódio saturado para atingir o pH 8. A solução aquosa foi lavada 3 χ com die-til éter (25 mL), e a mistura foi tratada com a adição cuidadosa de hidróxidode sódio sólido para atingir o pH > 13. A fase aquosa foi extraída 3 χ comacetato de etila (50 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secadassobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir (±)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidina (2,44g, 10,91 mmols, 71,3 % de rendimento)como um óleo amarelo-pálido que solidificou-se em repouso. MS: (ESI+) =224,3, (M+H)+. Os enantiômeros foram separados por meio de cromatogra-fia de fluido supercrítico quiral para produzir 1,09 g de isômero A, e 1,05 gde isômero B.
Etapa 5: (2F0-1 -(4-(4-clorofenil)-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 270</formula>
Uma mistura de 4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidina, isômero A(1,1g, 4,92 mmols), de Boc-D-VaI-OH (1,068 g, 4,92 mmols), de HOBT(1,656 g, 10,82 mmols), e de trietilamina (3,43 mL, 24,58 mmols) em cloretode metileno (20 mL) foi tratada com EDC (2,073 g, 10,82 mmols), e a reaçãofoi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foiconcentrada em vácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila. A faseorgânica foi lavada 3 X com NaOH a 1M, 3 X com HCI a 1M, e uma vez comsalmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo para pro-duzir o composto do título (2,25g). MS (ESI+) = 423,5, (M+H)+.
Etapa 6: (2F0-2-amino-1 -(4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1-ona, HCl
<formula>formula see original document page 270</formula>
3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de terc-butila utili-zando as condições descritas no Exemplo 572, etapa 2. MS (ESI+) =323,39, (M+H)+.Etapa 7: Exemplo 581
Uma mistura de (2R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, de HCI (32 mg, 0,089 mmol), deácido 3-sulfamoilbenzóico (19,71 mg, 0,098 mmol), de HOBT (30,0 mg,0,196 mmol), e de trietilamina (62,1 μΙ_, 0,445 mmol) em cloreto de metilenofoi tratada com EDC (37,6 mg, 0,196 mmol), e a reação foi deixada agitardurante 2 dias em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vá-cuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada3 X com NaOH a 1M, 3 X com HCI a 1M, e 1 X com salmoura, secada sobresulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meiode HPLC preparativa para produzir Exemplo 581 (27mg, 0,053 mmol, 59,9% de rendimento) como um pó incolor. MS (ESI+) = 506,2, M+.
EXEMPLO 582A
N-((2R)-1 -(4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-iQnicotinamida
Uma mistura de (2R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, de HCI (30mg, 0,083 mmol), de áci-do nicotínico (11,31 mg, 0,092 mmol), deHOBT (28,1 mg, 0,184 mmol), e detrietilamina (58,2 pL, 0,417 mmol) em cloreto de metileno foi tratada comEDC (35,2 mg, 0,184 mmol), e a reação foi deixada agitar durante a noiteem temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduofoi absorvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada 3 X com água, 3X com NaOH a 1M, e uma vez com salmoura, secada sobre sulfato de só-dio, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLCpreparativa. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e se-cadas por congelamento para produzir um pó incolor. RMN indica que estematerial contem uma pureza de -15%. O material foi agitado em NaOH a 1N e extraído 3 χ com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foramsecadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi puri-ficado por meio de 1 MM de placa preparativa de sílica, eluindo com 1:1 deEtOAc/Hexanos para produzir Exemplo 582a (13mg, 0,030 mmol, 36,4 % derendimento) como uma película incolor. MS (ESI+) = 428,5, (M+H)+.EXEMPLO 582B
N-((2R)-1 -(4-(4-clorofenil)-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-iOnicotinamida
O análogo diastereomérico de Exemplo 582a foi preparado utili-zando isômero B de 4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidina preparado no E-xemplo 581, etapa 4.
Os seguintes exemplos na Tâbela 20 foram preparados utilizan-do os procedimentos descritos no Exemplo 581, substituindo (±)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidina por 4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidina, isô-mero A na Etapa 5, e o ácido carboxílico apropriado na Etapa 7. Exemplos583 e 584 foram contaminados com uma pureza de 15%, em que a porção(±)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidina dos Exemplos foi recolocada comuma porção 4-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetraidropiridina, como obser-vado no Exemplo 586.
Tabela 20
<table>table see original document page 272</column></row><table>EXEMPLOS 585 E 586
3-((2R)-1 -(4-(4-clorofenil)-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoiDbenzoato e 3-( 1 -(4-(4-clorofenin-5.5-dimetil-5,6-diidropiridin-1(2H)il-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)benzoato de (R)-metila
<formula>formula see original document page 273</formula>
Uma mistura de (2R)-2-amino-1-(4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, de HCI (60mg, 0,167 mmol), de áci-do 3-(metoxicarbonil)benzóico (33,1 mg, 0,184 mmol), de HOBT (56,3 mg,0,367 mmol), e de trietilamina (116 μΙ_, 0,835 mmol) em cloreto de metilenofoi tratada com EDC (70,4 mg, 0,367 mmol), e a reação foi deixada agitardurante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vá-cuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada3 X com carbonato de sódio saturado, 3 X com HCI a 1M, e uma vez comsalmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O resí-duo foi absorvido em metanol e purificado por meio de HPLC preparativapara produzir dois produtos: Exemplo 585 (9mg, 0,019 mmol, 11,1 % derendimento), MS (ESI+) = 485,4, M+, e Exemplo 586 (1,7mg, 3,52 pmols,2,1% de rendimento), MS = 483,4, M+, como pós incolores.
EXEMPLO 587
(R)-N-(1-(5-cloro-3H-espirofisobenzofuran-1,4'-piperidina1-1 '-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)nicotinamida. TFA
<formula>formula see original document page 273</formula>
Etapa 1: (2-Bromo-5-clorofenil)metanol
<formula>formula see original document page 273</formula>
Uma solução de 2-bromo-5-clorobenzoato de metila (4,9 g,19,64 mmols) em THF (50 mL) foi resfriada para 0 0C e tratada com a adi-ção gota a gota de LAH (1,0M em THF) (20,62 mL, 20,62 mmols), causandoum exotérmico brando e evolução de gás. A mistura foi deixada aquecerpara temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A reação foi extingui-da utilizando o procedimento Steinhardt (veja Fieser & Fieser, Reagents pa-ra Organic Synthesis, p. 584). O precipitado resultante foi removido por fil-tração e lavado com acetato de etila. Os filtrados combinados foram concen-trados em vácuo para produzir um óleo incolor que solidificou-se em repou-so. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel de 330 g pormeio de ISCO, eluindo com a 10-100% de gradiente de EtOAc/Hexanos du-rante 30 minutos, para produzir o composto do título (2,04 g, 47% de rendi-mento) como um pó incolor.
Etapa 2: 4-(4-cloro-2-(hidroximetil)fenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato deterc-butila
Uma solução de (2-bromo-5-clorofenil)metanol (1,48g, 6,68mmols) em THF anidroso (30 mL) foi resfriada para -78 0C e tratada comadição gota a gota de n-BuLi (1,6 M em hexanos) (8,77 mL, 14,03 mmols), ea mistura foi agitada durante 30 minutos a -78 0C, durante o que um precipi-tado branco espesso foi observado. O diânion foi tratado com a adição gotaa gota de uma solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,465g, 7,35 mmols) em THF (10 mL), e a mistura foi agitada durante 1 hora a -78°C, durante o que uma solução homogênea amarela foi observada, em se-guida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante a noite.A reação foi extinguida com cloreto de amônio saturado e a mistura foi ex-traída 3 χ com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lava-das com água e salmoura, em seguida secadas sobre sulfato de sódio econcentradas em vácuo. O resíduo foi dividido em duas frações iguais, ecada uma foi purificada sobre uma coluna de sílica-gel de 40 g por meio deISCO, eluindo com 10-100% de gradiente de EtOAc/Hexanos durante 15minutos. As frações de cada círculo que continha o produto desejado foramcombinadas para produzir o composto do título (1,4 g, 4,10 mmols, 61,3 %de rendimento) como uma espuma incolor. MS (ESI+) = 268, (M+H-tBuOH)+.
Etapa 3: 5-cloro-3H-espironsobenzofuran-1.4'-Diperidina1-1'-carboxilato deterc-butila
<formula>formula see original document page 275</formula>
Uma solução de 4-(4-cloro-2-(hidroximetil)fenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,3g, 3,80 mmols) e trifenilfos-fina (1,496 g, 5,70 mmols) em THF (20 mL) foi tratada com DEAD (0,903mL, 5,70 mmols), e a mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificadosobre sílica-gel, eluindo com acetato de etila/hexanos (5% - 25% de acetatode etila), para produzir o composto do título (1,19 g, 3,67 mmols, 97 % derendimento) como um óleo incolor.
Etapa 4: 5-Cloro-3H-espirorisobenzofuran-1.4'-piperidina1. HCI
<formula>formula see original document page 275</formula>
O composto do título foi preparado de 5-cloro-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila utilizando oprocedimento descrito no Exemplo 571, Etapa 2.
Etapa 5: 1 -(5-cloro-3H-espiroNsobenzofuran-1.4'-piperidina1-1 '-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de (FO-terc-butila
<formula>formula see original document page 275</formula>
O composto do título foi preparado de 5-cloro-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina], HCI e Boc-D-VaI-OH utilizando o pro-cedimento descrito no Exemplo 565, Etapa 6.
Etapa 6: (F0-2-amino-1 -(5-cloro-3H-espironsobenzofuran-1.4'-piperidina1-1'-il)-3-metilbutan-1-ona, 2HCI
O composto do título foi preparado de 1-(5-cloro-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-1 '-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamatode (R)-terc-butila utilizando o procedimento descrito no Exemplo 571, Etapa2. MS (ESI+) = 323,2, (M+H)+.
Etapa 7: Exemplo 587
Uma mistura de (R)-2-amino-1-(5-cloro-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-1'-il)-3-metilbutan-1-ona, de HCI (28mg, 0,078 mmol), de áci-do nicotínico (10,55 mg, 0,086 mmol), de HOBT (26,3 mg, 0,171 mmol), e detrietilamina (54,3 μΐ_, 0,390 mmol) em cloreto de metileno foi tratada comEDC (32,9 mg, 0,171 mmol), e a reação foi deixada agitar durante a noiteem temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduofoi absorvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada 3 X com água, 3X com NaOH a 1M, e 1 X com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, econcentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prepara-tiva para produzir Exemplo 587 (21 mg, 0,039 mmol, 49,7 % de rendimento)como um pó incolor. MS (ESI+) = 428,1, (M+H)+.
EXEMPLO 588
Acetato_de_(1 R,3R)-3-((F0-1 -((SM-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)ciclopentila
Uma solução de (1R,3R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida (20mg, 0,044 mmol) em piridina (0,5 mL) foitratada com anidrido acético (5,02 μΙ, 0,053 mmol), e a mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. Análises por LC/MS indicaramsomente 50% de conversão, desse modo a mistura foi tratada com anidridoacético (5,02 μΙ, 0,053 mmol), e agitada durante 2 dias em temperatura am-biente. A reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado pormeio de HPLC preparativa para produzir Exemplo 588 (11,6mg, 0,024 mmol,53,1 % de rendimento) como um pó incolor. MS (ESI+) = 493,2, M+.
EXEMPLO 589
3-metilbutanoato de (1 R.3R)-3-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)ciclopentila
3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-hidroxiciclopentanocarbo-xamida (20 mg, 0,044 mmol) e de trietilamina (12 μΙ, 0,086 mmol) em cloretode metileno (0,5 mL) foi tratada com cloreto de isovalerila (5,41 μΙ, 0,044mmol), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.Análises por LC/MS indicaram somente -50% de conversão, desse modo amistura foi tratada com cloreto de isovalerila (5,41 μΙ, 0,044 mmol), e agitadadurante 4 dias em temperatura ambiente. A reação foi concentrada em vá-cuo, e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzirExemplo 589 (14mg, 0,026 mmol, 59,0 % de rendimento) como um pó inco-lor. MS (ESI+) = 535,2, M+.
EXEMPLO 590
(R)-N-(1 -(4-(4-fluorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)ciclopentanocarboxamida
Etapa 1: 4-(4-fluorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-
Uma solução de (1R,3R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-butila
Uma solução de 1 -Bromo-4-fluorobenzeno (5,32 mL, 48,4mmols) em THF (100 mL) foi resfriada para -78 °C, e tratada com a adiçãogota a gota de BuLi a 1,6 M em hexano (30,2 mL, 48,4 mmols), em uma ta-xa que não permitiu a temperatura de reação exceder -60 °C. A mistura foiagitada a -78 0C durante 30 minutos, em seguida tratada com a adição gotaa gota de uma solução de 3,3-dimetil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (5 g, 22,00 mmols) em THF (50 mL) em uma taxa que não permitiu atemperatura exceder -60 °C. A mistura foi agitada a -78 0C durante 1,5 hora,em seguida deixada aquecer para 10 0C e extinguida com NH4CI saturado(50 mL). As camadas foram separadas, e a fase orgânica foi concentradaem vácuo. O aquoso foi extraído com acetato de etila (100 mL), e a faseorgânica foi combinada com o resíduo da fase orgânica original. Esta solu-ção foi lavada 3 X com água, 1 X com salmoura, secada sobre sulfato desódio, e concentrada em vácuo. O resíduo foi digerido com hexanos (70mL), e o pó branco resultante foi coletado por filtração, enxagüado com he-xanos quente, e secado sob vácuo para produzir o composto do título (3,3 g,10,20 mmols, 46,4 % de rendimento). MS (ESI+) = 324,4, (M+H) 250,3,(M-tBuOH)+.
Etapa 2: 4-(4-Fluorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol. HCI
O composto do título foi preparado de 4-(4-fluorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila utilizando o procedimentodescrito no Exemplo 571, Etapa 2. MS (ESI+) =224,32, (M+H)+.
Etapa 3: 1 -(4-(4-fluorofenin-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de (FO-terc-butiladimetilpiperidin-4-ol, de HCI e de Boc-D-VaI-OH utilizando o procedimentodescrito no Exemplo 565, Etapa 6. MS (ESI+) = 424,4, (M+H)+.
Etapa 4: (R)-2-amino-1 -(4-(4-fluorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1-ona, HCI
O composto do título foi preparado de 1-(4-(4-fluorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila utilizando o procedimento descrito no Exemplo 571, Etapa 2. MS (E-Sl+) = 323,4, (M+H)
Etapa 5: Exemplo 590
Exemplo 590 foi preparado de (R)-2-amino-1-(4-(4-fluorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, de HCI e de ácido ciclo-pentanocarboxílico utilizando o procedimento descrito no Exemplo 573, Eta-pa 7. MS (ESI+) = 420,4, M+.
EXEMPLO 591
(R)-N-d -(4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-iDciclopentanocarboxamidadimetilpiperidin-4-ol, HCI utilizando o procedimento descrito no Exemplo 573,
Etapa 1. MS (ESI+) = 206,3, M+.
Etapa 2: 4-(4-Fluorofenil)-3,3-dimetilpiperidina
Uma mistura de 4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetil-1,2,3,6-tetraidropiridina (450mg, 2,192 mmols), de hidróxido de paládio sobre car-bono (308 mg, 2,192 mmols), e de ácido acético (1,5 ml_, 26,2 mmols) emmetanol (10 mL) foi desgaseificada sob nitrogênio/vácuo, em seguida hidro-genada a 3,51 kg/cm2 (50 psi) durante 2 dias. O catalisador foi removido porfiltração e enxagüado com metanol, e o filtrado foi concentrado em vácuopara produzir o composto do título (442mg, 2,132 mmol, 97 % de rendimen-to) como um óleo amarelo-pálido. MS (ESI+) = 208,29, (M+H)
Etapa 3: 1 -(4-(4-fluorofenil)-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila
O composto do título foi preparado de 4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperidina e Boc-D-VaI-OH utilizando o procedimento descrito no E-xemplo 581, Etapa 5. MS (ESI+) = 351,40, (M-terc-Bu)+.
Etapa 4: (R)-2-amino-1 -(4-(4-fluorofenil)-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1-ona. HCIO composto do título foi preparado de 1-(4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butila utili-zando as condições descritas no Exemplo 571, Etapa 2. MS (ESI+) = 307,4,(M+H)+.
Etapa 5: Exemplo 591
O composto do título foi preparado de (R)-2-amino-1-(4-(4-fluorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, de HCI e de ácidociclopentanocarboxílico utilizando as condições descritas no Exemplo 573,Etapa 7. MS (ESI+) = 404,4, M+.
EXEMPLO 592
3-(2-(benziloximetil)-2H-tetrazol-5-il)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida
Etapa 1: 2-(Benziloximetil)-2H-tetrazol
Uma suspensão de 1-H-tetrazol (2,0 g, 28,5 mmols) e carbonatode potássio (5,9 g, 42,7 mmols) em DMF (30 ml_) foi tratada com éter cloro-metil benzílico (5,36 g, 34,2 mmols), e a mistura foi agitada durante 4 horas.Análises por LC/MS indicou que a reação não foi concluída, desse modo areação foi tratada com éter clorometil benzílico (0,5 g, 3,19 mmols) e agitadadurante a noite. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo.
O resíduo foi diluído com dietil éter (200 mL), lavado 5 X com água (50 mL),uma vez com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, e concentrado emvácuo. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel de 6 χ 20 mm,eluindo com 20% em seguida 30% de acetato de etila/hexanos para produziro composto do título (2,39 g, 44% de rendimento), e 1-(benziloximetil)-2H-tetrazol (2,56 g, 47% de rendimento).
Etapa 2: 2-(Benziloximetil)-5-(tributilestanil)-2H-tetrazolEm um frasco de três gargalos secado por chama, uma soluçãode 2-(benziloximetil)-2H-tetrazol (2,01 g, 10,57 mmols) e de tetrametiletile-nodiamina (3,16 mL, 21,4 mmols) em dietil éter (30 ml_) foi resfriada para -78 0C e tratada com a adição gota a gota de n-butillítio (1,6 M em hexanos,7,3 mL, 11,62 mmols), causando a cor da solução tornar-se vermelho-escura. A mistura foi agitada durante 10 minutos, em seguida transferida pormeio de cânulas a uma solução de cloreto de tributilestanho (2,9 mL, 10,57mmols) em dietil éter (20 mL) que foi pré-resfriada para -78 °C. A reação foiagitada durante 45 minutos, em seguida extinguida com solução de cloretode amônio saturada. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente, eas camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída 3 χ com acetato deetila, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca-das sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purifica-do sobre sílica-gel, eluindo com 1% em seguida 5% em seguida 10% de a-cetato de etila/hexanos para produzir o composto do título (3,0 g, 60% derendimento) como um óleo incolor.
Etapa 3: 3-(2-(benziloximetil)-2H-tetrazol-5-il)benzoato de etila
Uma solução de etil-3-bromobenzoato (0,47 g, 2,05 mmols) e 2-(benziloximetil)-5-(tributilestanil)-2H-tetrazol em tolueno (20 mL) foi desga-seificada sob vácuo e argônio. A esta solução foi adicionado iodeto de cobre(I) (20 mg, 0,20 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (115 mg, 0,10mmol), e a mistura foi novamente desgaseificada sob vácuo e argônio. Ofrasco e o condensador foram cobertos em folha de metal para excluir a luz,e a reação foi aquecida em temperatura de refluxo durante 3 horas. Apósresfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foiconcentrado em vácuo. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel de 3,5 X 12 cm, eluindo com 5% em seguida 10% em seguida 15% deacetato de etila/hexanos para produzir o composto do título como um óleoincolor que continha 5% de uma impureza de tributilestanho. MS (ESI+) =339,22, (M+H) O óleo foi utilizado no estado em que se encontrava na e-tapa seguinte.
Etapa 4: ácido 3-(2-(benziloximetil)-2H-tetrazol-5-il)benzóicode etila (653 mg, 1,93 mmol) em THF (10 ml_) foi tratada com uma soluçãode hidróxido de lítio aquosa a 0,5 M (5,8 mL, 2,9 mmols), e a reação foi agi-tada durante a noite. Análise por LC/MS indicou que a reação não atingiu aconclusão, desse modo a mistura foi tratada com uma solução de hidróxidode lítio aquosa a 0,5 M (1 mL, 0,5 mmol), e a reação foi agitada durantemais 6 horas. O THF foi removido sob pressão reduzida, e a solução aquosafoi tratada com HCI a 1 N (3,5 mL, 3,5 mmols). A mistura foi extraída 3 χcom acetato de etila, e a fases orgânicas combinadas foram secadas sobresulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir o composto do títu-lo como um pó incolor que foi utilizado no estado em que se encontrava naetapa seguinte.
Etapa 5: Exemplo 592
Uma mistura de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, de HCI (35 mg, 0,09 mmol), de áci-do 3-(2-(benziloximetil)-2H-tetrazol-5-il)benzóico (29 mg, 0,09 mmol), deHOBT (25 mg, 0,19 mmol), e de trietilamina (0,052 mL, 0,37 mmol) em clo-reto de metileno (2 mL) foi tratada com EDC (36 mg, 0,19 mmol), e a reaçãofoi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura rea-cional foi aplicada diretamente a uma coluna de sílica-gel de 2 X 10 cm, e oproduto foi eluído com cloreto de metileno em seguida 10% a 20% de aceta-to de etila/cloreto de metileno para produzir Exemplo 592 (45 mg, 80% derendimento) como um vidro incolor. MS (ESI+) = 631,3, M+.
Uma solução de 3-(2-(benziloximetil)-2H-tetrazol-5-il)benzoatoEXEMPLO 593
N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
Uma solução de 3-(2-(benziloximetil)-2H-tetrazol-5-il)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida (34 mg, 0,05 mmol) em metanol (1 mL) foi tratada com HCI a 6M (0,2 mL, 1,2 mmol), e a mistura foi aquecida para 50 °C, em cujo ponto omaterial de partida precipitou-se. A mistura foi diluída com metanol (3 mL) eHCI a 6 M (0,2 mL, 1,2 mmol), e a reação foi aquecida a 50 0C durante 10horas. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado sobresílica-gel, eluindo com 25% a 50% de acetato de etila/hexanos, em seguida100% de acetato de etila, em seguida 5% a 10% a 15% de metanol/acetatode etila para produzir Exemplo 593 (19 mg, 75% de rendimento) como umvidro incolor. MS (ESI+) = 511,2, M+. Análise por LC/MS indicou 88% de pu-reza.
EXEMPLO 594
Ácido 2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)benzóico
Uma solução de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, de HCI (32 mg, 0,09 mmol) e deanidrido ftálico (14 mg, 0,09 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vá-cuo, e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para produzirExemplo 594 (25 mg, 57% de rendimento) como um pó incolor. MS (ESI+) =487,18, M+.EXEMPLO 595
N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-(hidroximetil)benzamida
Uma solução de ácido 3-(metoxicarbonil)benzóico (1,05g, 5,83mmols) em THF (25 mL) foi resfriada para 0 °C, e tratada com a adição gotaa gota de complexo de borano-metilsulfeto a 2,0 M em THF (14,57 mL, 29,1mmols) em uma taxa que não permitiu a temperatura exceder 5 °C. A mistu-ra foi agitada a 0 0C durante 15 minutos, em seguida deixada aquecer paratemperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A reação foi resfriada para0 0C e extinguida com a adição de pequenos pedaços de gelo, causandoevolução de gás vigorosa. Quando a evolução de gás cessou, a mistura foidiluída com salmoura e extraída 3 χ com acetato de etila. As fases orgânicascombinadas foram lavadas 3 χ com branqueador diluído para remover sulfe-to de metila residual, 3 χ com carbonato de sódio saturado para removerqualquer ácido não reagido, 1 χ com água, e 1x com salmoura, em seguidasecadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir ocomposto do título (845 mg, 5,09 mmols, 87 % de rendimento) como umóleo incolor.
Etapa 2: Ácido 3-(hidroximetil)benzóico
Uma solução de 3-(hidroximetil)benzoato de metila (845 mg,5,09 mmols) em metanol (15 mL) foi tratada com NaOH a 1 M (aq) (15,300mL, 15,30 mmols), e a reação foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. O metanol foi removido sob pressão reduzida, e a solução aquosarestante foi lavada 3 χ com 10 mL de éter dietílico. A fase aquosa foi acidifi-cada para pH 1 com HCI concentrado, em seguida extraída 3 χ com 20 mLde acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo para pro-duzir o composto do título (680mg, 4,47 mrnols, 88 % de rendimento) comoum pó incolor. MS (ESI+) = 153,10, (M+H)+.
Etapa 3: Exemplo 595
O Exemplo 595 foi preparado de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, de HCI e deácido 3-(hidroximetil)benzóico utilizando o procedimento descrito no Exem-plo 573, Etapa 7. MS (ESI+) = 473,4, (M+H)+.
EXEMPLO 596
Acetato de 3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)benzila
Uma solução de N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-(hidroximetil)benzamida (37mg, 0,078 mmol) em Piridina (0,6 mL) foi tratada com anidrido acético (0,015mL, 0,156 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. A reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado pormeio de HPLC preparativa para produzir o Exemplo 596 (25 mg, 0,049mmol, 62,1 % de rendimento) como um pó incolor. MS (ESI+) = 515,4, M+.
EXEMPLO 597
Ácido 2-(3-((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilDiDeridin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)feni0-2-metilpropanóicoEtapa 1: 2-(3-Bromofenil)acetato de metila
Uma solução de ácido 2-(3-bromofenil)acético (2,64 g, 12,28mmoles) em 8:2 de benzeno/metanol (50 mL) foi resfriada para 0 °C, emseguida tratada com a adição gota a gota de TMS-diazometano de 2,0 M emhexanos (6,14 mL, 12,28 mmoles) durante 10 minutos. A mistura foi deixadaatingir a temperatura ambiente e agitada durante 7 dias. A mistura foi con-centrada em vácuo, e o resíduo foi purificado sobre sílica-gel, eluindo com10% de acetato de etila/hexanos para produzir o composto do título (1,96 g,8,56 mmoles, 69,7 % de rendimento) como um óleo incolor.
Etapa 2: 2-(3-Bromofenil)-2-metilpropanoato de metila
Uma solução de 2-(3-bromofenil)acetato de metila (502 mg,2,191 mmoles) em THF (10 mL) foi resfriada para -78 °C, e hexametildisila-zida de potássio a 0,5 M em tolueno (4,82 mL, 2,411 mmoles) foi adicionadagota a gota em uma taxa que não permitiu a temperatura exceder -60 °C. Amistura foi deixada agitar em -78 0C durante 20 minutos, deixada aquecerpara -30 °C, agitada durante 20 minutos, novamente resfriada para -78 °C, eextinguida com iodometano (0,206 mL, 3,29 mmoles). A reação foi deixadaatingir a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura foi no-vamente resfriada para -78 °C, e as adições descritas acima foram repetidaspela segunda vez. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente eagitada durante a noite. A reação foi extinguida com água, em seguida ex-traída 3 χ com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lava-das com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vá-cuo. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel, eluindo com 10% de acetato deetila/hexanos para produzir o composto do título (513 mg, 1,995 mmol, 91 %de rendimento) como um óleo incolor.
Etapa 3: 3-(1-Metóxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)benzoato de metilaUma mistura de 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de metila(260 mg, 1,011 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (71,0 mg,0,101 mmol), e Base de Hunig (0,353 mL, 2,022 mmoles) em metanol (5ml_)em um frasco de reação selável de 50 mL foi tratada com monóxido de car-bono (28,3 mg, 1,011 mmol) por meio de um tubo de dispersão de gás du-rante dois minutos, o frasco foi selado, e a mistura foi aquecida durante anoite em 80 °C. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, e o ca-talisador foi removido por filtração e enxagüado com metanol. O filtrado foiconcentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado sobre uma coluna de 2 χ15 cm de sílica-gel, eluindo com acetato de etila/hexanos (5% -10% -15% -20% de acetato de etila), para produzir o composto do título (54 mg, 0,229mmol, 22,60 % de rendimento) como um óleo incolor.
Etapa 4: Ácido 3-(2-Carboxipropan-2-il)benzóico
Uma solução de 3-(1-metóxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)benzoatode metila (54 mg, 0,229 mmol) em metanol (2 mL) foi tratada com NaOH a 1M (aquoso) (1 mL, 1,000 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. A mistura foi tratada com HCI a 1,0 N (aquoso) (1,2mL), e o metanol foi removido em vácuo. A mistura aquosa restante foi se-cada por congelamento para produzir uma mistura do composto do título ecloreto de sódio como pó incolor, que foi utilizado no estado em que se en-contra na próxima etapa.
Etapa 5: Exemplo 597
Uma mistura de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, de HCI (78 mg, 0,208 mmol), deácido 3-(2-carboxipropan-2-il)benzóico (47,7 mg, 0,229 mmol), HOBT (70,1mg, 0,458 mmol), e de trietilamina (0,145 mL, 1,040 mmol) em cloreto demetileno (1 mL) foi tratada com EDC (88 mg, 0,458 mmol), e a mistura foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentradaem vácuo, e o resíduo foi apreendido em acetato de etila. A fase orgânicafoi lavada 3 X com água, 3 X com HCI a 1 M, e uma vez com salmoura, se-cada sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purifica-do por meio de HPLC preparativa. Frações contendo o produto mono-acoplado foram combinadas e secadas por congelamento para produzir umpó incolor que foi uma mistura de 2:1 de dois regioisômeros. Frações con-tendo o produto bisacoplado foram combinadas e secadas por congelamen-to para produzir N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-(1 -((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-metil-1 -oxopropan-2-il)benzamida (13 mg, 0,015 mmol, 7,35 % de rendimento) como um pó inco-lor. A mistura de 2:1 de produtos monoacoplados foi purificada por meio deuma placa preparativa de sílica de 1 mm, eluindo 3 χ com 5% de Me-OH/CH2CI2, para produzir o Exemplo 597 (16 mg, 0,027 mmol, 13,09 % derendimento) como um sólido âmbar. MS (ESI+) = 529,5, M+. Este material foicontaminado com 10% de ácido 3-(1-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-metil-1 -oxopropan-2-il)benzóico.
EXEMPLO 598
(R)-2-(6-terc-butilpirimidor5.4-d1pirimidin-4-ilamino)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4^hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona
Etapa 1. Ácido 5-Bromo-2-terc-butil-pirimidina-4-carboxílicoUma solução a 22% de etóxido de sódio em etanol (53 ml_, 165mmoles) foi adicionada gota a gota a uma suspensão magneticamente agi-tada de cloridrato de terc-butilcarbamadina (20,0 g, 146 mmoles) em etanol(100 ml_). Quando a adição foi concluída, a suspensão amarela foi aquecidapara 50° C, a manta de aquecimento foi removida, e uma solução de ácidomucobrômico (15,7 g, 61 mmoles) em etanol (50 ml_) foi adicionada gota agota em uma taxa que não permitiu a temperatura exceder 55° C. Quandoesta adição foi concluída, uma solução a 22% de etóxido de sódio em etanol(32 mL, 98 mmoles) foi adicionada gota a gota, em seguida a mistura foideixada resfriar para a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada, ossólidos foram enxagüados com etanol (2 χ 20 mL), e os filtrados combinadosforam concentrados em vácuo. O resíduo desse modo obtido foi agitado emHCI aquoso a 2 N (30 mL). Os sólidos resultantes foram coletados por filtra-ção, enxagüados com água gelada (2 χ 20 mL), e secados por ar para pro-duzir 12,1 g de um pó bege como produto. MS (ESI+) = 259, 261, (M+H)+.
Rendimento = 76%.
Etapa 2. Éster metílico de ácido 5-Bromo-2-terc-butil-pirimidina-4-carboxílico
Uma solução de hexanos a 2,0 M de trimetilsilildiazometano(11,8 mL, 23,62 mmoles) foi adicionada gota a gota a uma solução em agi-tação de ácido 5-bromo-2-terc-butil-pirimidina-4-carboxílico (6,12 g, 23,62mmoles) em 9 : 1 de benzeno/metanol (100 mL), e a reação foi agitada du-rante 2 dias. Análise de TLC mostrou que a reação foi concluída, desse mo-do a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetatode etila (100 mL), lavado com água (3 χ 20 mL), secado sobre sulfato desódio, em seguida concentrado em vácuo. Purificado sobre sílica-gel, eluin-do com 10% de acetato de etila/hexanos, para produzir 5,2 g de um óleoincolor como produto. MS (ESI+) = 273/275, (M+H)+. Rendimento = 81%.
Etapa 3. Éster metílico de ácido 5-terc-Butoxicarbonilamino-2-terc-butil-pirimidina-4-carboxílicoUm tubo de reação secado por chama carregado com terc-butilcarbamato (140 mg, 1,2 mmol), carbonato de césio (456 mg, 1,4 mmol),4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantano (18 mg, 0,03 mmol), etris(díbenzilidinaacetona)dipaládio(0) (19 mg, 0,02 mmol) foi evacuado sobvácuo, em seguida carregado novamente com argônio. Dioxano (2 mL) eéster metílico de ácido 5-bromo-2-terc-butil-pirimidina-4-carboxílico (273 mg,1,0 mmol) foram adicionados, e a mistura foi desgaseificada sob vácuo. Otubo foi em seguida carregado novamente com argônio, selado, e aquecidoem 100° C durante 2 horas. Análise por LC/MS mostrou consumo completode brometo de partida. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (20 mL),filtrada para remover os sólidos, e concentrada em vácuo. O resíduo foi puri-ficado sobre sílica-gel, eluindo com 10% de acetato de etila/heptano, paraproduzir 152 mg de sólidos brancos como produto. MS (ESI+) = 310,(M+H)+. Rendimento = 50%.
Etapa 4. Éster metílico de ácido 5-Amino-2-terc-butil-pirimidina-4-carboxílico,sal de HCI
Éster metílico de ácido 5-terc-Butoxicarbonilamino-2-terc-butil-pirimidina-4-carboxílico (2,4 g, 7,75 mmoles) foi dissolvido em uma soluçãode HCI a 4 M em dioxano (30 mL). Após 10 minutos de agitação, um sólidobranco espesso precipitou-se. A reação foi deixada agitar durante a noite,durante cujo tempo a mistura tornou-se uma solução âmbar, homogênea.Concentrada em vácuo, e o resíduo foi concentrado de tolueno (2 χ 50 mL)seguido por cloreto de metileno (3 χ 50 mL) para remover o excesso de HCI.O 1,85 g resultante de sólidos amarelos foi utilizado sem outra purificaçãona próxima etapa. MS (ESI+) = 210, (M+H)+.Etapa 5. 6-terc-Butil-pirimidoí5.4-cnpirimidin-4-ol
Uma mistura de éster metílico de ácido 5-amino-2-terc-butil-pirimidina-4-carboxílico, sal de HCI (1,1 g, 4,48 mmoles) e acetato de for-mamidina (1,86 g, 17,90 mmoles) em 2-etoxietanol (20 ml_) foi aquecida aorefluxo durante 5 horas. Análise de LC/MS mostrou a reação ser essencial-mente concluída, desse modo a mistura foi resfriada para a temperaturaambiente, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado sobresílica-gel, eluindo com acetato de etila, 1% de metanol/acetato de etila, emseguida 2% de metanol/acetato de etila para produzir 1,06 g de um sólidobege como produto. MS (ESI+) = 205, (M+H)+. Rendimento = 94%.
Etapa 6. 2-terc-Butil-8-cloro-pirimidoí5.4-d1pirimidina
6-terc-Butil-pirimido[5,4-d]pirimidin-4-ol (210 mg, 1,03 mmol) foidissolvido em oxicloreto fosforoso (10 mL), e a mistura foi aquecida ao reflu-xo durante 4 horas. A solução foi concentrada em vácuo, em seguida con-centrada de cloreto de metileno (3 χ 50 mL) para remover o excesso de oxi-cloreto fosforoso. O resíduo foi agitado durante 10 minutos em bicarbonatode sódio saturado (50 mL), em seguida extraído com acetato de etila (3 χ 30mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL), se-guidas por salmoura (30 mL), secadas sobre sulfato de sódio, em seguidaconcentradas em vácuo. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel, eluindocom 50% de acetato de etila/heptano, para produzir 150 mg do sólido bran-co como produto. NMR (500 MHz, CDCI3) δ 9,61 (s, 1H), 9,15 (S, 1H), 1,52(s, 9H).
Etapa 7: Exemplo 598
Uma solução de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, HCI (17 mg, 0,04 mmol), de 2-terc-Butil-8-cloro-pirimido[5,4-d]pirimidina (10 mg, 0,04 mmol), e de trietilamina(0,016 mL, 0,11 mmol) em isopropanol (1 mL) foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. A solução foi diluída com 1 : 1 de acetonitrila/água (2mL), e a mistura foi purificada por meio de HPLC preparativa para produzir oExemplo 598 como um pó amarelo-pálido. MS (ESI+) = 526,3, M+.
Exemplo 599
(R)-2-(8-bromoauinazolin-4-ilamino)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona, TFA
Etapa 1: 8-Bromoquinazolin-4-ol
Uma solução de acetato de formamadina (836 mg, 8,03 mmo-les) e de ácido 2-amino-3-bromobenzóico (578 mg, 2,68 mmoles) em 2-etoxietanol (15 mL) foi aquecida ao refluxo durante 18 horas, resfriada paraa temperatura ambiente, em que um precipitado foi observado, diluída cométer dietílico (15 mL), e agitada durante 20 minutos. Os sólidos foram cole-tados por filtração a vácuo, enxagüados com 2-etoxietanol (5 mL), seguidopor éter dietílico, em seguida secados por ar para produzir o composto dotítulo (445 mg, 1,977 mmol, 73,9 % de rendimento) como um pó castanho.MS (ESI+) = 225,1/227,1, (M+H)+.
Etapa 2: 8-Bromo-4-cloroquinazolina
Uma suspensão de 8-bromoquinazolin-4-ol (410 mg, 1,822mmol) em oxicloreto fosforoso (15,000 mL, 161 mmoles) foi aquecida até orefluxo. Após 45 min de refluxo, uma solução âmbar clara foi observada.Refluxada mais 30 min, concentrada em vácuo, e concentrada 2 χ de cloretode metileno para remover oxicloreto fosforoso residual. O resíduo foi apre-endido em acetato de etila (50 mL), tratado com a adição cuidadosa de bi-carbonato de sódio saturado, e esta mistura foi agitada durante 5 minutos,até a evolução de gás ter cessado. As camadas foram separadas, e a faseaquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL). As fases orgânicas combi-nadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado, água, e cloreto desódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuopara produzir o composto do título (442 mg, 1,815 mmol, 100 % de rendi-mento) como um pó castanho, que foi utilizado no estado em que se encon-tra na próxima etapa.
Etapa 3: Exemplo 599
Uma solução de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, de HCI (35 mg, 0,093 mmol) e deN,N-Diisopropiletilamina (0,049 mL, 0,280 mmol) em 2-Propanol (1 mL) foitratada com 8-bromo-4-cloroquinazolina (24,9 mg, 0,103 mmol), e a misturafoi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foidiluída com 1:1 de acetonitrila/água, e injetada diretamente na HPLC prepa-rativa para purificação. Frações contendo o produto desejado foram secadaspor congelamento para produzir 38 mg de pó incolor que foi -80% puro porNMR/LCMS. O pó foi repurificado por meio de HPLC para produzir o Exem-plo 599 (24 mg, 0,036 mmol, 39,0 % de rendimento). MS (ESI+) =545,13/547,24, M+.
EXEMPLO 600
N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-(N.N-dimetilsulfamoil)benzamida
Etapa 1: Acido 3-(N,N-dimetilsulfamoil)benzóico
Uma solução de ácido 3-(clorossulfonil)benzóico (152 mg, 0,689mmol) em cloreto de metileno (2 mL) foi tratada com dimetilamina a 2,0 Mem THF (1,137 mL, 2,274 mmoles), e a mistura foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente. A reação foi extinguida com HCI a 1 N, e extraída3 χ com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCI a 1N a seguidas por salmoura, em seguida secadas sobre sulfato de sódio econcentradas em vácuo para produzir o composto do título (138 mg, 0,602mmol, 87 % de rendimento). MS (ESI+) = 230,18, (M+H)+.
Etapa 2: Exemplo 600
Exemplo 600 foi preparado de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, de HCI e deácido 3-(N,N-dimetilsulfamoil)benzóico utilizando o procedimento descrito noExemplo 573, Etapa 7. MS (ESI+) = 550,38, M+.
EXEMPLO 601
Ácido_3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-1 -oxopropan-2-ilcarbamoil)benzóico
Etapa 1. (R)-2-amino-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)propan-1-ona. HCI
Uma mistura de (S)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol (107mg, 0,45 mmol), de Boc-D-AIa-OH (93 mg, 0,49 mmol), de HOBT (133 mg,0,98 mmol), e de trietilamina (0,25 mL, 1,78 mmol) em cloreto de metileno (2mL) foi tratada com EDC (187 mg, 0,98 mmol), e a reação foi deixada agitardurante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado comuma corrente de nitrogênio, e o resíduo foi apreendido em acetato de etila. Afase orgânica foi lavada 3 X com NaOH a 1 M, 3 X com HCI a 1 M, e umavez com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em dioxano (2 mL) e tratado com HCI a 4 N em dio-xano (2 mL, 8 mmoles). A mistura foi agitada durante 4 horas, em seguidaconcentrada em vácuo. Duas vezes, o resíduo foi apreendido em cloreto demetileno (10 mL) e a mistura foi concentrada em vácuo, para remover HCIresidual, para produzir o composto do título. MS (ESI+) = 311,3, (M+H)+.
Etapa 2 3-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenin-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-1 -oxopropan-2-ilcarbamoil)benzoato de metila
O composto do título foi preparado de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)propan-1-ona, HCI (47 mg, 0,14mmol) e isoftalato de monometila (27 mg, 0,16 mmol) utilizando as condi-ções descritas no Exemplo 572, Etapa 5. MS (ESI+) = 473,3, M+.
Etapa 3 Exemplo 601
Uma solução de 3-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3- dimetilpiperidin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamoil)benzoato de metila (33 mg,0,07 mmol) em THF (1 mL) foi tratada com hidróxido de Iftio aquoso a 0,5 M,e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A misturareacional foi purificada por meio de HPLC preparativa para produzir o E-xemplo 601 (24 mg, 75% de rendimento) como um pó incolor. MS (ESI+) =459,3, M+.
EXEMPLO 602
(R)-N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-oxociclopentanocarboxamidaExemplo 602 foi preparado de ácido (R)-3-oxociclopentanocarboxílico, preparado por meio do método de Curry, e ou-tros J. Med. Chem. 1988, 31, 861. (304 mg, 2,37 mmoles) e (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona,HCI (810 mg, 2,16 mmoles) utilizando os procedimentos descritos nos E-xemplos 572A e 572B, Etapa 5. MS (ESI+) = 449,5, M+.
EXEMPLO 603
(1 R)-N-((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-hidróxi-3-metilciclopentanocarboxamida
Uma solução de ácido (R)-3-oxociclopentanocarboxílico, prepa-rada por meio do método de Curry, e outros J. Med. Chem. 1988, 31, 861.(215 mg, 1,678 mmol) em THF (10 mL) foi resfriada para -78 °C, em seguidatratada com a adição gota a gota de de metillítio em éter dietílico a 1,6 M(2,927 mL, 4,68 mmoles) em uma taxa que não permitiu a temperatura ele-var-se acima de -60 °C. A mistura foi deixada agitar em -78 0C durante 2horas, em seguida deixada aquecer para 0 0C e extinguida com HCI a 1 N.
As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída 3 χ com acetatode etila. A fase aquosa foi concentrada em vácuo, em seguida concentrada3 χ de isopropanol para remover toda a água. NMR do resíduo indicou umamistura de complexo de materiais. O material foi utilizado no estado em quese encontra na próxima etapa.
Etapa 2 Exemplo 603
Exemplo 603 foi preparado de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, HCI e mistu-ra de materiais preparada na Etapa A., que continha ácido (1R)-3-hidróxi-3-metilciclopentanocarboxílico, utilizando o procedimento descrito no Exemplo573, Etapa 7. MS (ESI+) = 465,5, M+.
EXEMPLO 604
N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-6-(trifluorometil)piridor3.2-dlpirimidina-4-carboxamida
Etapa 1: 5-amino-6-iodo-2-(trifluorometil)piridina
A uma solução de 8 g (0,0494 mol, 1 eq) de 5-amino-2-(trifluorometil)piridina em 160 mL de água e 160 ml_ de metanol foram adi-cionados 8 mL de HCI concentrado seguido por 8,2 g (0,0494 mol, 1 eq) deiodeto de potássio e 5,2 g (0,0243 mol, 0,5 eq) de iodato de potássio e agi-tados em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reacional foibasificada com solução de NaOH a 10% e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O produto brutoobtido foi purificado por sílica-gel 60-120 utilizando 10 % de acetato de etilaem PET éter para obter 12,5 g (87,9 %) de sólido esbranquiçado. Resulta-dos: 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 6,94 (1H, d), 7,42 (1H, d), 4,0 - 5,0 (2H, bs).MS 289 (M+H)+.
Etapa 2: 5-Amino-6-ciano-2-(trifluorometil)piridina
12,5 g (0,434 mol, 1 eq) de 5-amino-6-iodo-2-(trifluorometil)piridina foram dissolvidos em 125 mL de DMF seco e desga-seificados com nitrogênio durante 5 min. 6,1 g (0,519 mol, 1,2 eq) de cianetode zinco e 5 g (0,1 eq) de Pd(PPh3)4 foram adicionados e aquecidos em 1000C durante a noite. A mistura reacional foi extinguida com água e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concen-trada. O produto bruto obtido foi purificado por sílica-gel 60-120 utilizando 15% de acetato de etila em PET éter para obter 7 g (86,31 %) de sólido amare-lo-pálido. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 4,85 (2H, bs), 7,25 (1H, d), 7,62 (1 Hsd). MS 188 (M+H)+.
Etapa 3: Amida de ácido 3-Amino-6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi preparado de trifluorometil-3H-(trifluorometil)piridina foram dissolvidos em 106 mL de ácido sulfúrico a 90 %e aquecidos em 70 0C durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada para atemperatura ambiente e extinguida com água gelada e extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O pro-duto sólido obtido foi lavado para obter 6,8 g (89,47 %) de sólido esbranqui-çado. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5,5 (1H, bs), 7,1 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,80(1H, bs). MS 206 (M+H)+.
Etapa 4: 6-Trifluorometil-3H-piridor3,2-d1pirimidin-4-onatrifluorometil-piridina-2-carboxílico em 170 mL de trietilortoformiato sob nitro-gênio foram aquecidos a 145 0C durante 8 h. Excesso de trietilortoformiatofoi removido sob pressão reduzida e o produto sólido obtido foi lavado comPET-éter e secado sob vácuo para obter 6,8 g (95,37 %) de sólido branco.1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,11 (1H, d), 8,35 (1H, d), 12,28 (1H, bs). MS216 (M+H)+.
Etapa 5: 4-Cloro-6-(trifluorometil)piridor3.2-dlpirimidina
7 g (0,0374 mol, 1 eq) de 5-amino-6-ciano-2-
6,8 g (0,0332 mol, 1 eq) de amida de ácido 3-amino-6-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona utilizando o procedimento descrito no Exemplo599, Etapa 2.
Uma suspensão de POCI (9,3 ml) de 6-Trifluorometil-3H-
pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona (1,0 g, 4,7 mmoles) foi aquecida em refluxo du-rante 4 horas, durante cujo tempo a suspensão âmbar tornou-se uma solu-ção azul-carregado, clara. A reação foi resfriada para a temperatura ambien-te e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi concentrado de diclo-rometano 3 X para remover POCI3 residual. O resíduo foi dividido entre 1:1de EtOAc e bicarbonato de sódio saturado (28 ml). A mistura foi agitada atéa evolução de gás visível cessar. A suspensão foi filtrada através de um plu-gue de celite. As camadas do filtrado foram separadas, e a fase orgânica foilavada sucessivamente com bicarbonato de sódio saturado e cloreto de só-dio saturado, secada com sulfato de magnésio e concentrada sob pressãoreduzida para produzir o produto semipuro como um sólido purpúreo. Ne-nhuma outra purificação foi realizada. O produto bruto foi mais do que 90%puro (como determinado por HPLC analítica). MS: ES+ 234,11 (M+H, 100%)
Etapa 6: Exemplo 604
Exemplo 604 foi preparado de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona, HCI e 4-cloro-6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidina utilizando o procedimento descri-to no Exemplo 598, Etapa 7. MS (ESI+) = 536,3, M+.
EXEMPLO 605
Etil-3-((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)benzoato
3-lodobenzoato de etila (857 mg, 3,10 mmoles), DMF (5mL),iodeto de cobre(l) (65 mg, 0,34 mmol), N1,N2-dimetilaminoetileno (62,9 mg,0,714 mmol), D-valina (400 mg, 3,41 mmoles) e carbonato de potássio (429mg, 3,10 mmoles) foram carregados em um frasco. O frasco foi evacuado,em seguida carregado com nitrogênio durante vários ciclos para removeroxigênio, em seguida a reação foi aquecida para 140 0C sob nitrogênio du-rante 4 horas. A reação foi resfriada, o DMF removido por evaporação, eHCI a 1 N adicionado. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água, ea camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentradapara produzir um óleo marrom. Este foi utilizado na próxima etapa sem outrapurificação.
Etapa 2 : Exemplo 605
(S)-4-(4-Clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol (106 mg, 0,44 mmol),ácido (R)-2-(3-(etoxicarbonil)fenilamino)-3-metilbutanóico (167 mg, 0,44mmol), DIPEA (228 mg, 1,76 mmol), HOBT (59,5 mg, 0,44 mmol), EDC (101mg, 0,53 mmol), e DMF (2 mL) foram agitados durante a noite em tempera-tura ambiente. A reação foi dividida entre EtOAc e água, os produtos orgâni-cos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados, concentrados, e o resí-duo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (MeOH/água/TFA)produzindo o Exemplo 605 como um sólido branco (109 mg, 50,7% de ren-dimento) M+H=487,19.
EXEMPLO 606
Ácido 3-((R)-1-((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)benzóico
Etil-3-(R)-1-(S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidina-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)benzoato (92 mg), MeOH, e hidróxido desódio a 1 N foram agitados durante a noite em temperatura ambiente. A re-ação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversapreparativa (MeOH / água / TFA) para fornecer o Exemplo 606 como umsólido branco (83,3 mg 95,7% de rendimento).
EXEMPLO 607(R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-m(piridina-3-ilamino)butan-1 -ona
Etapa 1: Ácido (R)-3-Metil-2-(piridina-3-ilamino)butanóico
3-lodopiridina (525 mg, 2,58 mmoles), D-valina (250 mg, 2,135 mmoles), iodeto de cobre(l) (40,6 mg, 0,213 mmol), dimetilaminoetanol (400mg, 4,49 mmoles), fosfato de potássio tribásico (1359 mg, 6,40 mmoles), eágua (2 ml_) foram agitados em 80 0C durante a noite. A reação foi lavadacom EtOAc, em seguida a porção aquosa foi concentrada. O resíduo foisuspenso com MeOH e uma porção de MeOH foi concentrada. O produto foiisolado utilizando HPLC de fase reversa preparativa (MeOH / água / TFA) eutilizado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 2: Exemplo 607
Ácido (R)-3-Metil-2-(piridina-3-ilamino)butanóico (162 mg, 0,83mmol), (S)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol (200 mg, 0,83 mmol),EDC (320 mg, 1,67 mmol), HOBT (113 mg, 0,83 mmol), DIPEA (431 mg,3,34 mmoles), e DMF (4 mL) foram agitados durante a noite em temperaturaambiente. Exemplo 607 foi isolado como um sólido esverdeado utilizandoHPLC de fase reversa preparativa (22,5 mg, 6,5% de rendimento). M+H =416,18.
EXEMPLO 608
(R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-in-3-metil-2-(pirimidin-5-ilamino)butan-1-ona5-Bromopirimidina (407 mg, 2,56 mmoles), D-valina (250 mg,2,13 mmoles), iodeto de cobre(l) (40,6 mg, 0,213 mmol), dimetilaminoetanol(400 mg, 4,49 mmoles), fosfato de potássio tribásico (1359 mg, 6,40 mmo-les), e água (2 ml_) foram agitados em 80 0C durante diversas horas. Ácidoclorídrico a 1 N (3 mL) foi adicionado à mistura reacional seguido por TFA (3ml_) e a reação foi extraída com EtOAc. A porção orgânica foi secada sobresulfato de sódio, filtrada, concentrada, e o produto foi isolado como um sóli-do marrom utilizando HPLC de fase reversa preparativa e utilizado na pró-xima etapa sem outra purificação.
EXEMPLO 608
Ácido (R)-3-Metil-2-(piridina-3-ilamino)butanóico (64 mg, 0,207mmol), (S)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol (59,4 mg, 0,248 mmol),EDC (47,5 mg, 0,248 mmol), HOBT (27,9 mg, 0,207 mmol), DIPEA (107 mg,0,826 mmol), e DMF (2 mL) foram agitados durante a noite em temperaturaambiente. Exemplo 608 foi isolado como um sólido castanho claro utilizandoHPLC de fase reversa preparativa. (6,6 mg, 7,7 % de rendimento). M+H =417,15.
EXEMPLO 609
Metil-5-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)-2-isopropilbenzoato
Ácido 4-lsopropilbenzóico (4,26 g, 25,9 mmoles), ácido sulfúrico(25 mL), e água (2 mL) foram aquecidos para 95 0C e iodo (14,42 g, 56,8mmoles) foi lentamente adicionado em porções. A reação foi mantida nestatemperatura durante 48 horas. A reação foi resfriada, vertida em gelo e ex-traída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos foram secados sobresulfato de sódio, filtrados, concentrados e em seguida purificados por HPLCde fase reversa (MeOH / água / TFA) para produzir ácido 3-iodo-4-isopropilbenzóico (60 mg).
Etapa 2: Ácido 4-lsopropil-3-(metoxicarbonil)benzóico
Um reator Parr foi carregado com ácido 3-iodo-4-isopropilbenzóico (60 mg, 0,207 mmol), acetato de paládio, MeOH (25 mL),1,3-bis(difenilfosfino)propano (4,31 mg, 0,021 mmol), e carbonato de potás-sio (57 mg, 0,414 mmol) e pressurizado com 5,62 kg/cm2 (80 psi) de gásmonóxido de carbono. A reação foi aquecida a 75 0C durante a noite. A rea-ção foi resfriada, concentrada, e dividida entre 15 mL de água/15 mL de clo-reto de metileno. A porção aquosa foi acidificada com HCI a 1 N e extraídacom cloreto de metileno. Os produtos orgânicos foram secados sobre sulfatode sódio, filtrados, e concentrados para produzir um sólido amarelado (40 mg).
Etapa 3: Exemplo 609
Ácido 4-lsopropil-3-(metoxicarbonil)benzóico (40 mg, 0,180mmol), HOBT (20 mg, 0,15 mmol), EDC (56,3 mg, 015 mmol), DIPEA (58,2mg, 0,58 mmol), e DMF (2 mL) foram agitados rapidamente em temperaturaambiente, em seguida cloridrato de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona foi adicionado. A reaçãofoi agitada durante a noite em temperatura ambiente em seguida purificadapor HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 609 como um sólidobranco (47 mg, 58% de rendimento), M+H=543,31.
EXEMPLO 610
Ácido 5-((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenih-4-hidróxi-3.3-dimetilPiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)-2-isopropilbenzóico
Metil-5-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)-2-isopropilbenzoato (Exemplo 609, 45mg) foi agitado durante a noite em temperatura ambiente em MeOH (5 mL)e 1 N de hidróxido de sódio (5 mL). A reação foi acidificada com HCI a 1 N(10 mL) e extraída em cloreto de metileno. A camada orgânica foi secadasobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada para produzir o Exemplo 610como um sólido branco (39,6 mg).
EXEMPLO 611
Benzoato de Metil-3-(F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)-5-(trifluorometila)
Etapa 1 : 3,5-Diiodobenzotrifluoreto
A uma solução agitada de isopentilnitrito (365 mg, 3,12 mmoles)em DMF (8 mL) em 65°C foi adicionada 2,6-diiodo-4-(trifluorometil)anilina(685 mg, 1,66 mmol). A reação foi agitada durante a noite em temperaturaambiente em seguida vertida em HCI a 1 N (10 mL) e extraída com cloretode metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada,concentrada e o resíduo foi purificado sobre sílica (hexanos) para fornecerum sólido cor-de-rosa.
Etapa 2: Ácido 3-(Metoxicarbonil)-5-(trifluorometil)benzóicoUm reator Parr foi carregado com 3,5-diiodobenzotrifluoreto (450mg, 1,13 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (46,6 mg, 0,11 mmol), MeOH(30 mL), e carbonato de potássio (313 mg, 2,3 mmoles). O reator foi em se-guida carregado com 5,62 kg/cm2 (80 psi) de gás monóxido de carbono eaquecido para 100 0C durante a noite com agitação. A mistura reacional bru-ta foi filtrada através de Celite e concentrada para um sólido purpúreo, quefoi redissolvido em cloreto de metileno e lavado com água. A porção aquosafoi acidificada e extraída com cloreto de metileno, secada sobre sulfato desódio, e concentrada para fornecer ácido 3-(metoxicarbonil)-5-(trifluorometil)benzóico como um sólido bruto que foi utilizado sem outra pu-rificação.
Etapa 3: Exemplo 611
Ácido 3-(Metoxicarbonil)-5-(trifluorometil)benzóico (58 mg, 0,234mmol) HOBT (78 mg, 0,58 mmol), EDC (74 mg, 0,38 mmol), DIPEA (75 mg,0,58 mmol), e DMF (1 mL) foram agitados durante 30 minutos em tempera-tura ambiente, em seguida cloridrato de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona foi adicionado. A reaçãofoi agitada durante a noite em temperatura ambiente e o Exemplo 611 foiisolado como um sólido branco utilizando HPLC de fase reversa preparativa(36 mg, 11% de rendimento), M+H=569,18.
EXEMPLO 612
Ácido 3-((R)-1-((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)-5-(trifluorometil)benzóico
Exemplo 612 foi preparado de uma maneira similar como o E-xemplo 610. M+H=555,2EXEMPLO 613
Metil-5-((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)-2-metilbenzoato
Um reator Parr foi carregado com ácido 3-bromo-4-metilbenzóico, MeOH (50 mL), acetato de paládio (0,44 g, 1,95 mmol),bis(1,3-difenilfosfino)propano, e carbonato de potássio (4,0 g, 29,3 mmoles)foi pressurizado para 5,62 kg/cm2 (80 psi) com gás monóxido de carbono. Areação foi mantida nesta temperatura durante 48 horas. A reação foi resfria-da, acidificada com HCI a 1 N, e extraída com cloreto de metileno. Os extra-tos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados, concentradose em seguida purificados por HPLC de fase reversa para produzir o compos-to do título.
Etapa 2: Exemplo 613
Ácido 4-Metil l-3-(metoxicarbonil)benzóico (32 mg, 0,165 mmol),HOBT (22 mg, 0,165 mmol), EDC (39 mg, 0,25 mmol), DIPEA (50 mg, 0,38mmol), e DMF (1 mL) foram agitados rapidamente em temperatura ambien-te, em seguida cloridrato de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona foi adicionado. A reação foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente em seguida purificada por HPLCde fase reversa para produzir o Exemplo 613 (44,6 mg, 68 % de rendimen-to), M+H = 515,35
EXEMPLO 614
Ácido 5-KF0-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)-2-metilbenzóicoExemplo 614 foi preparado de uma maneira similar como o E-xemplo 610 (28,1 mg, 87,5% de rendimento) M+H = 501,34.
EXEMPLO 615
Ácido 3-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)-5-metilbenzóico
Etapa 1 : Acido 3-(Metoxicarbonil)-5-metilbenzóico
Ácido 5-Metilisoftálico (1,21 g, 6,5 mmoles), dicloroetano (20mL), DMF (3 gotas), e cloreto de tionila (2,42 g, 20 mmoles) foram aqueci-dos para 80 0C durante 4 horas. A reação foi concentrada até a secura euma solução de MeOH (208 mg, 6,5 mmoles) foi adicionada lentamente e areação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Ácido clorídricoa 1 N (10 mL) foi adicionado e a reação agitada durante 1 hora. O pH foiajustado com bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e uma solução aquosafoi extraída com cloreto de metileno para remover o diéster. A porção aquo-sa foi em seguida acidificada com HCI a 1 N e extraída com 95:5 de cloretode metileno/ MeOH. Os extratos orgânicos foram secados sobre sulfato desódio, filtrados, concentrados, e o produto foi isolado por meio de HPLC defase reversa preparativa.
Etapa 2: Metil-3-((R)-1 -((S)-4-(clorofenin-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)-5-metilbenzoatoÁcido 5-Metil l-3-(metoxicarbonil)benzóico (35 mg, 0,180 mmol),HOBT (21 mg, 0,156 mmol), EDC (48 mg, 0,31 mmol), DIPEA (81 mg, 0,63mmol), e clorofórmio (2 mL) foram agitados rapidamente em temperaturaambiente, em seguida cloridrato de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona foi adicionado. A reaçãofoi agitada durante a noite em temperatura ambiente, concentrada e purifi-cada por meio de HPLC de fase reversa para produzir metil-3-((R)-1-((S)-4-(clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)-5-metilbenzoato.
Etapa 3: Exemplo 615
Metil-3-((R)-1-((S)-4-(clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)-5-metilbenzoato (21 mg) foi agitado du-rante a noite em THF (0,5 mL), MeOH (0,5 mL) e NaOH a 1 N (0,5 mL). Areação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 N, em seguida dividida entreágua (10 mL) e cloreto de metileno (10 mL). As camadas foram separadas ea camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, em seguidaconcentrada para produzir o Exemplo 615 (18 mg, 90% de rendimento),M+H = 501,29.
EXEMPLO 616
N-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-flúor-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)ciclopentanocarboxamida
N-((R)-1-((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)ciciopentanocarboxamida (30 mg, 0,069 mmol) foi dis-solvida em cloreto de metileno (2 mL) em seguida resfriada para -78 0C eDAST (13,3 mg, 0,083 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. HPLC mostrou algum material de partidapresente e mais 2 gotas de DAST foram adicionadas em temperatura ambi-ente. Algum material de partida ficou ainda presente e mais 2 gotas deDAST foram adicionadas e HPLC em seguida mostrou que a reação foi con-cluída. A reação foi concentrada e o Exemplo 616 foi isolado como um sóli-do branco por HPLC de fase reversa preparativa (15,3 mg, 51% de rendi-mento), M+H = 437,38.
EXEMPLO 617
(R)-N-(1 -(4-(4-Clorofenil)-4-fluoropiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-iQciclopentanocarboxamida
(R)-N-(1-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)ciclopentanocárboxamida foi convertida no Exemplo 617 utili-zando os métodos esboçados para o Exemplo 616. (23,2 mg, 42% de ren-dimento), M+23 = 431,36.
EXEMPLO 618
2-(2-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)tiazol-4-il)-N-isopropilacetamida
Etapa 1: Ácido 2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)tiazol-4-il)acético
Metil-2-(2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)tiazol-4-il)acetato (Exemplo520, 356 mg, 0,895 mmol) foi agitado durante a noite em hidróxido de sódioa 1 N (2 mL) e etanol (15 mL). A reação foi neutralizada para pH 7 com áci-do clorídrico a 0,1 Neo produto foi extraído com 95:5 de EtOAc: MeOH. Osextratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concen-trados para produzir o composto do título (180 mg ) que foi utilizado semoutra purificação.
Etapa 2: Exemplo 618
Ácido 2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)tiazol-4-il)acídico (30 mg,0,062 mmol), DMF (1 mL), HOBT (8,4 mg, 0,06 mmol), EDC (18 mg, 0,094mmol), cloridrato de isopropilamina (10 mg, 0,125 mmol), e DIPEA (32 mg,0,25 mmol) foram agitados durante 72 horas em temperatura ambiente. E-xemplo 618 foi isolado diretamente por HPLC de fase reversa (3,4 mg,10,4% de rendimento), M+H = 521,29.
Exemplo 619
2-(2-((F0-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)tiazol-4-il)-N-ciclopentilacetamida
Exemplo 619 foi preparado de um modelo similar ao Exemplo618 (2,9 mg, 8,5% de rendimento), M+H = 547,34.
EXEMPLO 620
(R)-1-((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-2-(4-(2-morfolino-2-oxoetil)tiazol-2-ilamino)butan-1-ona
Exemplo 620 foi preparado de um modelo similar ao Exemplo618 (36,3 mg, 62% de rendimento), M+H = 549.EXEMPLO 621
(R)-1-((S)-4-(4-clorofeni[)-4-hidróxmetiltiazol-2-ilamino)butan-1-ona
<formula>formula see original document page 312</formula>
1 -((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il>-3-metil-1-oxobutan-2-)tiouréia (50 mg, 0,126 mmol), etanol (5 mL), e 1-cloropropan-2-ona foram aquecidos a 80 0C durante 4 horas. A reação foiresfriada e o produto isolado por HPLC de fase reversa preparativa para for-necer o Exemplo 621 como um sólido branco (36,5 mg, 66,6% de rendimen-to) M+H = 436,2.
EXEMPLO 622
(R)-1-((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-2-(4-(trifluorometil)tiazol-2-ilamino)butan-1-ona
<formula>formula see original document page 312</formula>
1 -((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-)tiouréia (55 mg, 0,138 mmol), etanol (6 mL), e 3-cloro-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (24,3 mg, 0,166 mmol) foram agitados em 80 0Cdurante 3 dias. A reação foi resfriada e o produto isolado por HPLC de fasereversa preparativa para fornecer o Exemplo 622 como um sólido branco(14,3 mg, 21% de rendimento) M+H = 490,12.
EXEMPLO 623
N-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -in-3-metil-1 -oxobutan-2-iP-6-isopropoxinicotinamidaEtapa 1: 6-Cloro-N-((R)-1-((S)-4-(clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)nicotinamida
<formula>formula see original document page 313</formula>
Cloridrato de (R)-2-amino-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (338 mg, 0,90 mmol), THF (5 mL), ecloreto de 6-cloronicotinoíla (132 mg, 0,75 mmol) foram resfriados para 0 0Ce DIPEA (233 mg, 1,80 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi dei-xada aquecer para a temperatura ambiente e agitar durante a noite. O sol-vente foi em seguida removido e o resíduo foi dividido entre cloreto de meti-Ieno e bicarbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas e osextratos orgânicos foram secados, filtrados, e concentrados para produzir 6-cloro-N-((R)-1 -((S)-4-(clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)nicotinamida como um sólido branco.
Etapa 2: Exemplo 623
Um frasconete de microondas foi carregado com 6-cloro-N-((R)-1 -((S)-4-(clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)nicotinamida (18 mg, 0,038 mmol), 2-propanol (1 mL), e propan-2-olato desódio recentemente preparado (0,5 mL, 0,083 mmol). O frasconete foi sela-do e aquecido durante 30 minutos em 150 °C. O produto foi isolado pormeio de HPLC de fase reversa preparativa para fornecer o Exemplo 623(13,2 mg, 69,9% de rendimento) como um sólido branco. M+H = 502,41
EXEMPLO 624
5-Cloro-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-in-3-metil-1-oxobutan-2-il)-6-fenoxinicotinamida
<formula>formula see original document page 313</formula>
Etapa_1: 5.6-Dicloro-N-(m)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpjperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)nicotinamida<formula>formula see original document page 314</formula>
Cloreto de (R)-1-((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil)-1-oxobutan-2-amínio (150 mg, 0,40 mmol), THF(10 mL), e cloreto de 5,6-dicloronicotinoíla (101 mg, 0,48 mmol) foram agita-dos juntos em temperatura ambiente em seguida DIPEA (114 mg, 0,88mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada durante a noite, emseguida o solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre EtOAc e hidró-xido de sódio a 1 N. Os extratos orgânicos foram secados, filtrados, e con-centrados para produzir 5,6-dicloro-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)nicotinamida como um sólidobranco.
Etapa 2: Exemplo 624
N-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -in-3-metil-1 -5,6-Dicloro-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)nicotinamida (35 mg, 0,068mmol), 0,5 mL de DMF, e fenolato de sódio (9,51 mg, 0,08 mmol) foram a-quecidos durante 1 hora em 120 °C. Exemplo 624 foi isolado como um sóli-do branco por HPLC de fase reversa preparativa (13,7 mg, 35,2% de rendi-mento), M+H = 570,07.
EXEMPLO 625
5-Cloro-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-6-metoxinicotinamida
Exemplo 625 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo624. (25,6 mg, 51,6% de rendimento), M+H = 508,05.
EXEMPLO 626oxobutan-2-il)-6-(metilamino)nicotinamida
<formula>formula see original document page 315</formula>
Um frasconete de microondas foi carregado com 6-cloro-N-((R)-1 -((S)-4-(clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)nicotinamida (25 mg, 0,05 mmol), etanol (1 mL), cloridrato de metilamina(7,06 mg, 0,105 mmol), e DIPEA (40,5 mg, 0,31 mmol). O frasconete foi se-lado e aquecido em um reator de microondas durante 6 horas em 150 °C.
Exemplo 626 foi isolado como um sólido branco por HPLC de fase reversapreparativa (15,1 mg, 61,1% de rendimento), M+H = 473,33.
EXEMPLO 627
N-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-1 -oxobutan-2-il)ciclopentanocarboxamida
Etapa 1: (R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiDeridin-1 -il)-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de terc-Butila
(S)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol (100 mg, 0,42 mmol),ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanóico (102 mg, 0,50 mmol), HOBT(68 mg, 0,5 mmol), EDC (155 mg, 1 mmol), DIPEA (129 mg, 1 mmol), e clo-rofórmio (2 mL) foram agitados durante a noite em temperatura ambiente. Amistura reacional foi em seguida dividida entre cloreto de metileno e soluçãode bicarbonato de sódio saturado, as camadas foram separadas e os extra-tos orgânicos foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concen-trados para produzir o produto, que foi utilizado na próxima etapa sem outrapurificação.Etapa 2: Cloreto de (R)-1-((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3.3-dimetilpiDeridin-1-il)-1 -oxobutan-2-amínio
(R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-l -oxobutan-2-ilcarbamato de terc-Butila (200 mg, 0,46 mmol) e ácido clorídricoa 4 N em dioxano (8 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante2 horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada e secada sob vá-cuo elevado para produzir o produto, que foi utilizado na próxima etapa semoutra purificação.
Etapa 3: Exemplo 627
Cloreto de (R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-1-oxobutan-2-amínio (52,4 mg, 0,14 mmol), carbonilclo-reto de ciclopentano (20 mg, 0,17 mmol), THF (5 mL), e DIPEA (135 mg, 1,1mmol) foram agitados durante a noite em temperatura ambiente . A reaçãofoi concentrada, e o Exemplo 627 foi isolado como um sólido branco utili-zando HPLC de fase reversa preparativa (30,75 mg, 52,3% de rendimento),M+H = 421,31.
EXEMPLO 628
Ácido 3-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenin-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -ih-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)benzóico
Etapa 1: 3-«R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)benzoato de metiladimetilpiperidin-1-il)-1 -oxobutan-2-amínio (52,4 mg, 0,14 mmol), 3-(clorocarbonil)benzoato de metila (33 mg, 0,17 mmol), THF (5 mL), e diis-propiletilamina (135 mg, 1,1 mmol) foram agitados durante a noite em tem-peratura ambiente. A reação foi concentrada e o produto isolado como umsólido branco utilizando HPLC de fase reversa preparativa.
Etapa 2: Exemplo 628
3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)benzoato de metila (49 mg, 0,10 mmol), MeOH (1mL), e hidróxido de sódio a 1 N (0,6 mL) foram agitados em temperaturaambiente durante 4 horas, em seguida acidificados com ácido clorídrico a 1N (1 mL). O produto foi extraído em cloreto de metileno. A camada orgânicafoi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada para produzir oExemplo 628 como um sólido branco. (34,0 mg, 72,0% de rendimento), M+H= 473,27.
Exemplo 629
N1-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)isoftalamida
<formula>formula see original document page 317</formula>
Ácido (R)-3-(1-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)benzóico (170 mg, 0,35 mmol), DMF (5 mL), HOBT(52 mg, 0,38 mmol), EDC (108 mg, 0,70 mmol), e DIPEA (136 mg, 1,0mmol) foram agitados em temperatura ambiente. Cloreto de amônio (8 mg,0,13 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante a noite. O produto foiisolado diretamente por meio de HPLC de fase reversa preparativa para for-necer o Exemplo 629 (19,0 mg, 73,3% de rendimento) como um sólido bran-co, M+H = 486,25.
EXEMPLO 630
Ácido 2-(3-((R)-1 -((S)-4-(4-ClorofenilM-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoihbenzamido)acético<formula>formula see original document page 318</formula>
Etapa 1: 2-(3-((R)-1 -((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)benzamido)acetato de etila
Ácido (R)-3-(1-(4-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamoil)benzóico (30,5 mg, 0,06 mmol)), clorofórmio (1 mL),HOBT (9 mg, 0,06 mmol), EDC (20 mg, 0,13 mmol), cloridrato de acetato deetilamino, e DIPEA (32 mg, 0,25 mmol) foram agitados em temperatura am-biente durante 18 horas. O produto foi purificado diretamente por meio deHPLC de fase reversa preparativa.
Etapa 2: Exemplo 630
2-(3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamoil)benzamido)acetato de etila foi agitado du-rante a noite em temperatura ambiente em THF (0,5 mL), MeOH (0,50 mL),e 0,5 mL de hidróxido de sódio a 1 Ν. A reação foi acidificada com ácidoclorídrico a 1 N (1 mL) e o produto foi extraído em cloreto de metileno. Osextratos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concen-trados. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa prepara-tiva para fornecer o Exemplo 630 (3,4 mg, 10,4% de rendimento), como umsólido branco. M+H = 544,24.
EXEMPLO 631
3-Acetamido-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-in-3-metil-1-oxobutan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 318</formula>Etapa 1: N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-in-3-Cloreto de 3-nitrobenzoíla (112 mg, 0,67 mmol) foi adicionado auma mistura de cloridrato de (R)-2-amino-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (250 mg, 0,668 mmol) e DIPEA (240μΙ_, 1,35 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 1 hora. A reação foi extinguida com NaHCO3 aquoso,extraída com diclorometano, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado por uma coluna instantânea utilizando 30% de EtO-10 Ac em hexanos como um eluente para fornecer N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-2-nitrobenzamida(287 mg) como um sólido amarelo.
Etapa 2: 3-Amino-N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida
A uma solução de N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-2-nitrobenzamida (287 mg) emmetanol (10 mL), foi adicionado Pd/C (5%, 10% em mmol). A mistura foidesgaseificada e carregada com hidrogênio durante 3 horas. A reação foifiltrada e enxagüada com metanol, em seguida EtOAc. O filtrado foi concen-trado para fornecer uma mistura de 3-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida e 3-amino-N-((R)-1 -((S)-4-hidróxi-3,3-dimetil-4-fenilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida (213 mg).Etapa 3: Exemplo 631
A uma mistura de 3-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida da Etapa2 (30 mg, 0,068 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foram adicionados cloretode acetila (15 μί) e DIPEA (15 μΙ_). A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLCpreparativa para fornecer o Exemplo 631 (12 mg) como um sólido amarelo.MS encontrou 500,2 (M+).
EXEMPLO 632
6-Acetamido-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)picolinamida. Sal de TFA
<formula>formula see original document page 320</formula>
Etapa 1: 6-Amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)picolinamida
<formula>formula see original document page 320</formula>
A uma suspensão de ácido 6-aminopicolínico (33 mg, 0,24mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados EDC (45,9 mg, 0,24 mmol), HOBt(32,3 mg, 0,24 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran-te 0,5 hora, em seguida foram adicionados DIPEA (0,083 mL, 0,48 mmol) ecloridrato de (R)-2-amino-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (90 mg, 0,239 mmol). A mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com NaHCO3(aquoso) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, extraída porEtOAc, lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4. Após concentraçãoem vácuo, o resíduo foi triturado com CH2CI2 e filtrado para fornecer um só-lido amarelo como 6-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)picolinamida (86 mg, 0,187mmol, 78 % de rendimento).
Etapa 2: Exemplo 632
A uma mistura de 6-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)picolinamida (18 mg,0,039 mmol) e DIPEA (7,50 μΙ_, 0,043 mmol) em CH2CI2 (1 mL), foi adicio-nado cloreto de acetila (3,08 mg, 0,039 mmol). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora, concentrada e purificada por HPLCpreparativa. O produto contendo fração foi concentrado e Iiofilizado parafornecer o Exemplo 632 (11 mg, 0,022 mmol, 56 % de rendimento) como umsal de TFA branco. MS encontrou 501,2 (M+)
EXEMPLO 633
4-Cloro-N-((2R.3S)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-in-3-metil-1-oxopentan-2-il)benzamida
Etapa 1: (2R.3S)-1-((S)-4-(4-Clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de terc-butila
Ácido (2R,3S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilpentanóico(197 mg, 0,85 mmol), EDC (162 mg, 0,85 mmol), HOBt (115 mg, 0,85 mmol)foram dissolvidos em clorofórmio (10 mL). DIPEA (0,15 mL, 0,85 mmol) e(S)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ol (200 mg, 0,834 mmol) foram adi-cionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas,diluída com diclorometano e lavada com NaHCO3 aquoso e salmoura. Acamada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para for-necer (2R,3S)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de terc-butila (327 mg) como um sólidoamarelo.
Etapa 2: Ácido (2R.3S)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilpentan-1 -ona trifluoroacético
TFA (0,5mL) foi adicionado a uma solução de 4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato (327 mg)em diclorometano (2 mL) e a mistura foi deixada agitar em temperatura am-biente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado du-rante a noite em vácuo para fornecer ácido (2R,3S)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilpentan-1 -ona trifluoroacé-tico como um óleo marrom claro.
Etapa 3: Exemplo 633
A uma solução de ácido 2R,3S)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilpentan-1 -ona trifluoroacético (35mg, 0,1 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foram adicionados DIPEA (44 μΙ_,0,25 mmol) e cloreto de 4-cloro benzoíla (26 mg, 0,15 mmol). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora e concentrada. O resí-duo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o Exemplo 633 (14mg, 29% de rendimento). MS encontrou 491,2 (M+H).
EXEMPLO 634
4-Cloro-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-in-4-ciano-1 -oxobutan-2-il)benzamidaA uma solução de (R)-4-amino-5-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-5-oxopentanamida (25 mg, 0,068 mmol) em diclo-rometano (1 mL) foram adicionados DIPEA (30 μΙ_, 0,17 mmoL) e cloreto de4-cloro benzoíla (17 mg, 0,1 mmol). A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLCPreparativa para fornecer o Exemplo 634 (15 mg, 45% de rendimento). MSencontrou 488,2 (M+).
EXEMPLO 635
N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -Oxobutan-2-il)-3-(2-(dimetilamino)acetamido)benzamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma solução de ácido 2-(dimetilamino)acético (6,2 mg, 0,06mmol) em DMF (0,5 mL), foram adicionados HOBt (8,1 mg, 0,06 mmol),EDC (12 mg, 0,06 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 1 hora, em seguida foi adicionado 3-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)benzamida (25 mg, 0,055 mmol). A mistura foi em seguida agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas e purificada por meio de HPLC pre-parativa para fornecer o Exemplo 635 (16 mg, 54% de rendimento). MS en-controu 543,3 (M+).
EXEMPLOS 636A e 636B
(S)-1-((R)-2-(3-aminobenzamido)-3-metilbutanoil)-4-(4-clorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-ilcarbamato e N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-ureídobenzamidaA uma solução de 3-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)benzamida (23 mg,0,05 mmol) em HOAc (0,5 mL), foi adicionado NaOCN (4 mg, 6 mmoles). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas em seguidaconcentrada. Ao resíduo foi adicionado NaHCO3 aquoso e extraído em EtO-Ac. Os extratos orgânicos foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concen-trados. O resíduo foi purificado por meio de HPLC para fornecer o Exemplo636A (6 mg), MS encontrou 501,2 (M+H) e Exemplo 636B (4 mg) MS encon-trou 500,3 (M+).
EXEMPLO 637
(R)-N-(1 -(4-(4-clorofenil)-4-cianopiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-iDbenzamida
Etapa 1: 1 -(2-amino-3-metilbutanoil)-4-(4-clorofenil)piperidina-4-carboxilatode (R)-metila. Sal de TFA
A uma solução de ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanóico (279 mg, 1,21 mmol) em CHCI3 (5 mL) foram adicionadosEDC (231 mg, 1,205 mmol), HOBt (0,219 mL, 1,21 mmol) e 4-(4-clorofenil)piperidina-4-carboxilato de metila (279 mg). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante a noite. A reação foi em seguida extingui-da com NaHCO3 aquoso e extraída por CH2CI2. Os extratos orgânicos foramlavados com HCI a 0,5 N, salmoura, em seguida secados sobre Na2S04 econcentrados para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido emCH2CI2 (3 mL) e TFA (1mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 3 horas e concentrada para fornecer 1-(2-amino-3-metilbutanoil)-4-(4-clorofenil)piperidina-4-carboxilato de (R)-metil, sal de TFA(432 mg, 0,960 mmol, 88 % de rendimento).
Etapa 2: 1 -(2-benzamido-3-metilbutanoilM-(4-clorofenil)piperidina-4-carboxilato de (R)-metila
<formula>formula see original document page 325</formula>
A uma solução de 1-(2-amino-3-metilbutanoil)-4-(4-clorofenil)piperidina-4-carboxilato de (R)-metila (396 mg, 1,123 mmol) e clo-reto de benzoíla (0,139 ml, 1,2 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionada N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,401 mL, 2,3 mmoles). A mistura foi agitadadurante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com NaH-CO3 (aquoso), extraída com diclorometano, secada sobre Na2SO4 e concen-trada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (20% deEtOAc/heptano) para fornecer 1-(2-benzamido-3-metilbutanoil)-4-(4-clorofenil)piperidina-4-carboxilato de (R)-metila (467 mg, 91 % de rendimen-to) como um sólido amarelo.
Etapa 3:
A uma solução de 1-(2-benzamido-3-metilbutanoil)-4-(4-clorofenil)piperidina-4-carboxilato de (R)-metila (467 mg, 0,99 mmol) emTHF (5 mL) foi adicionado NaOH aquoso (625 mg, 2,5 mmoles, 10%). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foiextinguida com HCI (2 N) para pH = 3, extraída em EtOAc em seguida seca-da sobre Na2SO4 para fornecer o produto desejado (451 mg, 96% de rendi-mento) como um sólido amarelo.
Etapa 4:
<formula>formula see original document page 326</formula>
A uma solução do produto de Etapa 3 (20 mg, 0,045 mmol) emDMF (200 μΙ_), foram adicionados EDC (7,71 mg, 0,050 mmol) e HOBt (6,71mg, 0,050 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5hora e NH4OH aquoso (100 μΙ_) foi adicionado. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 0,5 hora, extinguida com água (2 mL), agita-da em temperatura ambiente durante 0,5 hora e filtrada e purificada por H-PLC preparativa para fornecer o produto desejado (10 mg, 0,023 mmol,50,1% de rendimento).
Etapa 5: Exemplo 637
A uma solução do produto de Etapa 4 (30 mg, 0,068 mmol) epiridina (11 pL, 0,136 mmol) em THF (4 mL) em 0°C, foi adicionado anidrido2,2,2-trifluoroacético (0,014 mL, 0,102 mmol). A mistura foi agitada a 0 0Cdurante 2 horas, em seguida em temperatura ambiente durante 2 horas. Areação foi extinguida com NaHCO3, extraída em EtOAc. Os extratos orgâni-cos foram lavados com salmoura, concentrados, e o resíduo foi purificadopor HPLC preparativa para fornecer o Exemplo 637 (19 mg, 0,045 mmol,66,0 % de rendimento). MS encontrou 424,3 (M+).
EXEMPLO 638
N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-2-etoxiacetamida<formula>formula see original document page 327</formula>
Ao etanol (2 mL), foi adicionado hidreto de sódio (14,4 mg, 0,36mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos.À mistura foi em seguida adicionada 2-cloro-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)acetamida (30 mg,0,072 mmol) e em seguida aquecida em 120 0C durante 30 minutos. A rea-ção foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer o E-xemplo 638 (18 mg, 59% de rendimento). MS encontrou 425,2 (M+)
EXEMPLO 639
A uma solução de 2-cloro-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-2-(1 H-pirazol-1 -iPacetamida-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)acetamida (30 mg, 0,072mmol) e de 1H-pirazol (50 μί) em acetonitrila (1 mL), foi adicionado K2CO3(13,8 mg, 0,1 mmol). A reação foi aquecida a 120 0C durante 1 hora, filtrada,e purificada por HPLC preparativa para fornecer o Exemplo 639 (12 mg,38% de rendimento). MS encontrou 447,2 (M+)
EXEMPLO 640
-2-Acetamido-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-in--3-metil-1-oxobutan-2-il)acetamida<table>table see original document page 327</column></row><table>A uma mistura de ácido 2-acetamidoacético (7,55 mg, 0,064mmol) em DMF (500 μΙ_), foram adicionados HOBt (8,71 mg, 0,064 mmol) eEDCI (12,38 mg, 0,064 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante 0,5 hora, adicionado cloridrato de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona (22 mg,0,059 mmol) e DIPEA (11,21 μΙ_, 0,064 mmol), em seguida agitada em tem-peratura ambiente durante 2 horas. A reação foi purificada por HPLC prepa-rativa para fornecer o Exemplo 640 (19 mg, 0,043 mmol, 74,0 % de rendi-mento) como um sólido branco. MS encontrou 438,3 (M+)
EXEMPLO 641
5-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila
Etapa 1: N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)formamida
A uma solução de cloridrato de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona (111 mg,0,296 mmol), de 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina (57,1 mg, 0,325 mmol),de ácido fórmico (0,012 mL, 0,325 mmol) e de NMM (0,068 mL, 0,62 mmol)de CH2CI2 (10 mL), foi adicionado DMAP (3,61 mg, 0,03 mmol). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi filtrada e ofiltrado foi lavado com Na2CO3, HCI a 0,5 N, e salmoura. A camada orgânicafoi secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)formamida (76 mg, 0,207 mmol, 70,0 % de rendimento).
Etapa 2: (R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-2-isociano-3-metilbutan-1 -ona
<formula>formula see original document page 329</formula>
A uma mistura de N-((2S)-1-((4R)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilcicloexil)-3-metil-1-oxobutan-2-il)formamida (109 mg, 0,298 mmol) eTEA (0,208 mL, 1,490 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado POCI3 (0,027ml_, 0,298 mmol) a O9C sob N2. A mistura foi agitada em 0 a 5 0C durante 3horas. A mistura foi extinguida com NaHCO3 (aquoso), extraída em CH2CI2,e secada sobre Na2SO4. Após concentração, o resíduo bruto foi purificadopor meio de cromatografia de coluna (CH2CI2) para fornecer (2S)-1-((4R)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilcicloexil)-2-isociano-3-metilbutan-1-ona (85mg, 0,244 mmol, 82 % de rendimento) como um óleo amarelo-claro.
Etapa 3: Exemplo 641
A uma mistura de (2S)-1-((4R)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilcicloexil)-2-isociano-3-metilbutan-1-ona (90 mg, 0,26 mmol) e de 2-(3-bromo-1 -etóxi-1 -oxopropan-2-ilideno)hidrazinacarboxilato de (Z)-terc-butila(80 mg, 0,26 mmol) em CH2CI2 (10 mL), foi adicionado carbonato de sódio(137 mg, 1,29 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran-te 18 horas. A reação foi extinguida com água, extraída em CH2CI2 e os ex-tratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados.O produto foi dissolvido em CH2CI2 (2 mL) e em seguida TFA (0,5 mL) foiadicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas,concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa para fornecer o E-xemplo 641 (6 mg, 0,013 mmol, 4,87 % de rendimento) como um sólido a-marelo. MS encontrou 477,2 (M+).
EXEMPLO 642
(R)-2-(4-((1 H-pirazol-1 -il)metil)tiazol-2-ilamino)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -ίΠ-3-metilbutan-l -ona<formula>formula see original document page 330</formula>
A uma solução de (R)-2-(4-(clorometil)tiazol-2-ilamino)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metilbutan-1 -ona (18 mg,0,04 mmol) em acetonitrila (1 mL) foram adicionados 1H-pirazol (5,21 mg,0,08 mmol) e carbonato de potássio (10,6 mg, 0,08 mmol). A mistura foi a-quecida a 80 0C durante 1,5 hora em seguida resfriada. A reação bruta foipurificada por meio de HPLC Preparativa para fornecer o Exemplo 642 (9mg, 0,018 mmol, 46,9 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS en-controu 502,2 (M+).
EXEMPLO 643
Ácido 2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetanossulfônico
<formula>formula see original document page 330</formula>
Uma mistura de 2-cloro-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)acetamida (40 mg, 0,096mmol) e de sulfito de sódio (60,7 mg, 0,482 mmol) em EtOH e água foi a-quecida a 120eC durante 1 hora. A mistura foi filtrada, concentrada, purifica-da por meio de HPLC preparativa para fornecer o Exemplo 643 (26 mg,0,056 mmol, 58,6 % de rendimento). MS encontrou 461,2 (M+).
EXEMPLO 644
<formula>formula see original document page 330</formula>
A uma mistura de 6-amino-N-((R)-l-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)picolinamida (18 mg,0,039 mmol) e de DIPEA (10,23 μΙ_, 0,059 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foi adi-cionado anidrido metanossulfônico (10,25 mg, 0,059 mmol). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentra-da e purificada por HPLC preparativa para fornecer o Exemplo 644 (6 mg,0,011 mmol, 28,5 % de rendimento) como um sal de TFA. MS encontrou537,2 (M+).
EXEMPLO 645
Metil-3-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-3-oxopropilcarbamato
<formula>formula see original document page 331</formula>
A uma mistura de 3-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)propanamida (20 mg,0,049 mmol) e de DIPEA (0,021 mL, 0,122 mmol) em CH2CI2 (1 mL), foi adi-cionado carbonocloridrato de metila (6,9 mg, 0,073 mmol). A mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada, e o resíduo foipurificado por HPLC preparativa para fornecer o Exemplo 645 (15 mg, 0,032mmol, 65,7 % de rendimento) como um sólido branco. MS encontrou 468,2(M+H).
EXEMPLO 646
N-((F0-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-3-(3-isopropilureído)propanamida
<formula>formula see original document page 331</formula>
A uma mistura de 3-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)propanamida (20 mg,0,049 mmol) e DIPEA (0,021 ml, 0,122 mmol) em CH2CI2 (1,5 ml), foi adicio-nado 2-isocianatopropano (2,076 mg, 0,024 mmol). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas e em seguida foi concentrada. O re-síduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o Exemplo 646 (21mg, 0,042 mmol, 87 % de rendimento) como um sólido branco. MS encon-trou 495,3 (M+).
EXEMPLO 647
2-(1H-benzofdlimidazol-2-ilamino)-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)acetamida. TFA
<formula>formula see original document page 332</formula>
A uma mistura de 2-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)acetamida, de TFA(30 mg, 0,059 mmol) e de 2-bromo-1H-benzo[d]imidazol (11,6 mg, 0,07mmol) em MeOH (1 mL), foi adicionado DIPEA (0,011 mL, 0,07 mmol). Amistura foi aquecida a 150 0C durante 1 hora, resfriada e concentrada. Oresíduo bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa para fornecer oExemplo 647 (12 mg, 0,023 mmol, 39,8 % de rendimento) como um sólidoesbranquiçado. MS encontrou 512,3 (M+).
EXEMPLO 648
N-(2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenin-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)ciclopentanocarboxamida
<formula>formula see original document page 332</formula>
Ácido ciclopentanocarboxílico (7,61 mg, 0,067 mmol), HOBt(9,01 mg, 0,067 mmol) e EDCI (12,80 mg, 0,067 mmol) foram dissolvidosem DMF (0,3 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante0,5 hora, em seguida foram adicionados 2-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)acetamida, TFA (34 mg, 0,067 mmol) e DIPEA (0,014 ml, 0,080 mmol). Amistura foi agitada durante 2 horas, concentrada, e purificada por meio deHPLC preparativa para fornecer o Exemplo 648 (9 mg, 0,018 mmol, 27,4 %de rendimento). MS encontrou 492,2 (M+).
EXEMPLO 649
Ácido 2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)tiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 333</formula>
A uma solução de metil-2-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)tiazol-5-carboxilato demetila (65 mg, 0,135 mmol) em THF (1 mL) e de MeOH (1 mL) foi adiciona-do hidróxido de sódio (108 mg, 0,271 mmol). A mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 18 horas e em seguida neutralizada com HCI a 1N. Os sólidos resultantes foram filtrados e enxagüados com água para for-necer o Exemplo 649 (60 mg, 0,129 mmol, 95 % de rendimento). MS encon-trou 466,2 (M+).
EXEMPLO 650
2-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3.3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilamino)-N-isopropiltiazol-5-carboxamida
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Ácido 2-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)tiazol-5-carboxílico (20 mg, 0,043 mmol),HOBt (5,80 mg, 0,043 mmol) e EDCI (10,71 mg, 0,056 mmol) foram dissol-vidos em CH2CI2 (0,5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 0,5 hora e adicionados isopropilamina (3,04 mg, 0,052 mmol) e Dl-PEA (9,70 μΙ_, 0,056 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 1 hora, concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativapara fornecer o Exemplo 650 (12 mg, 0,024 mmol, 55,1% de rendimento)como um sólido esbranquiçado. MS encontrou 507,2 (M+).
EXEMPLO 651
N-((R)-1 -((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)-2-(ciclopentanocarboxamido)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: 2-Aminooxazol-4-carboxilato de sódio
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A uma solução de 2-aminooxazol-4-carboxilato de etila (1,56 g9,99 mmoles) em THF (4 mL) e de MeOH (4 mL), foi adicionada soluçãoaquosa de hidróxido de sódio (8,0 g, 20 mmoles, 10%). A reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 18 horas em seguida extinguida com HCIa 4N em pH = 3. A solução aquosa foi concentrada para fornecer um sólidoamarelo como um ácido misto e sais. A mistura foi lavada com EtOAc eMeOH, e um filtrado foi coletado e concentrado para fornecer 2-aminooxazol-4-carboxilato de sódio como um sólido amarelo.
Etapa 2: 2-Amino-N-((R)-1 -((SM-(4-clorofenilM-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)oxazol-4-carboxamida.
<formula>formula see original document page 334</formula>
2-Aminooxazol-4-carboxilato de sódio (75 mg, 0,500 mmol)HOBt (67,5 mg, 0,500 mmol) e EDCI (96 mg, 0,500 mmol) foram dissolvidosem DMF (0,5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante0,5 hora, em seguida foi adicionado cloridrato de (R)-2-amino-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (188 mg,0,500 mmol) e novamente agitada durante 2 horas. A reação foi extinguidacom água e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Os sólidosforam filtrados e enxagüados com água para fornecer 2-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)oxazol-4-carboxamida (169 mg, 0,376 mmol, 75 % de rendimento).
Etapa 3: Exemplo 651
A uma solução de 2-amino-N-((R)-1-((S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)oxazol-4-carboxamida(20 mg, 0,045 mmol) e DIPEA (7,75 μΙ_, 0,045 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foiadicionado cloreto de ciclopentanocarbonila (11,8 mg, 0,09 mmol). A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada. O resí-duo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o Exemplo 651 (9 mg,0,017 mmol, 37,1 % de rendimento). MS encontrou 545,2 (M+).
Os seguintes Exemplos, como descritos na Tabela 21, forampreparados de maneira similar aos descritos para a Preparação dos Exem-pios descritos acima. Exemplos contendo um grupo funcional de ácido car-boxílico foram preparados para os correspondentes ésteres seguindo osprocedimentos de base de álcali padrão conhecidos por alguém versado natécnica.Tabela 21
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Observou-se que os Exemplos que seguem, ao mesmo tempoque ilustrativos da presente invenção, não estão em ordem seqüencial ealguns números de Exemplo podem ser omitidos.
UTILIDADE
Em geral, compostos da presente invenção, tais como compos-tos particulares descritos nos Exemplos precedentes, foram mostrados se-rem moduladores de atividade de receptor de quimiocina em concentraçõesequivalentes a, ou mais potentes do que, 20 μΜ, preferivelmente 10 μΜ,mais preferivelmente, 5 μΜ. Exibindo a atividade nestas concentrações,compostos da presente invenção são supostos ser úteis no tratamento dedoenças humanas associadas a quimiocinas e a seus receptores cognatos.As potências podem ser calculadas e expressas como constantes de inibi-ção (valores de Ki) ou como valores de IC5o, e referem-se à atividade avalia-da empregando-se o(s) sistema(s) de ensaio descrito(s) abaixo.Antagonismo de Ligação de MIP-Ia a Células THP-1 Humanas (Yoshimurae outros. J. Immunol., 1990. 145, 292)
Compostos da presente invenção têm atividade no antagonismode ligação de MIP-Ia a células THP-1 humanas descritas aqui.
Placas filtrantes Millipore (N9 MABVN1250) são tratadas com100 μl de tampão de ligação (albumina de soro bovino a 0,5%, 20 mM detampão de HEPES e 5 mM de cloreto de magnésio em meios RPMI 1640)durante trinta minutos em temperatura ambiente. Para avaliar a ligação, 50μl de tampão de ligação, com ou sem uma concentração conhecida de com-posto, são combinados com 50 μΙ de MIP-1çx humano rotulado por 125-l (pa-ra fornecer uma concentração final de 50 pM de radioligante) e 50 μΙ detampão de ligação contendo 5x105 células. Células usadas para tais ensai-os de ligação podem incluir a linhagem de célula THP-1, que expressa oreceptor de CCR1 endógeno, ou células mononucleares de sangue periféri-co humano, isoladas por centrifugação gradiente de Ficoll-Hypaque, ou mo-nócitos humanos (Weiner e outros, J. Immunol. Methods, 1980, 36, 89). Amistura de composto, células e radioligante é incubada em temperatura am-biente durante trinta minutos. As placas são colocadas sobre um tubo devácuo, o vácuo aplicado, e as placas lavadas três vezes com tampão de li-gação contendo NaCI a 0,5M. A saia de plástico é removida da placa, a pla-ca deixada secar ao ar, as cavidades puncionadas e contadas. A inibiçãopercentual de ligação é calculada utilizando as contagens totais obtidas naausência de qualquer composto de competição e uma ligação de base de-terminada pela adição de 100 nM de MIP-Ia em lugar do composto de teste.Antagonismo de Influxo de Cálcio induzido por MIP-Ia (Sullivan e outros.Methods MoL Biol., 114. 125-133 (1999)
Os compostos da presente invenção têm atividade no antago-nismo de ensaio de influxo de cálcio induzido por MIP-Iadescrito aqui.
Mobilização de cálcio é medida utilizando o corante indicador deCa2+ fluorescente, fluo-3. As células utilizadas podem incluir linhagens celu-lares que expressam o receptor de CCR1 endógeno tal como as célulasMonoMac-6 e células THP-1, ou monócitos humanos recentemente obtidosisolados como descritos por Weiner e outros, J. Immunol. Methods, 36, 89-97 (1980). As células são incubadas a 8 χ 105 células/mL em solução salinatamponada por fosfato contendo 0,1% de albumina de soro bovino, 20 mMde tampão de HEPES, 5 mM de glicose, soro bovino fetal a 1%, 4 μΜ defluo-3 AM e 2,5 mM de probenecid durante 60 minutos a 37 °C. Após lavartrês vezes em solução salina tamponada por fosfato contendo albumina desoro bovino a 0,1%, 20 mM de HEPES, 5 mM de glicose e 2,5 mM de pro-benecid, as células são ressuspensas em solução salina tamponada porfosfato contendo albumina de soro bovino a 0, 5%, 20 mM de HEPES e 2,5mM de probenecid em uma concentração final de 2-4 χ 106 células/mL. Ascélulas são colocadas em microplacas de paredes pretas, de 96 cavidades(100 μΙ/cavidade) e as placas centrifugadas a 200 χ g durante 5 minutos.Vários graus de concentrações de composto são adicionados às cavidades(50 μΙ/cavidade) e após 5 minutos, 50 μΙ/cavidade de MIP-Ia são adiciona-dos para fornecer uma concentração final de 10 nM. Mobilização de cálcioocorre imediatamente após a adição de Iigante e é detectada utilizando umaleitora de placa de imageamento fluorescente, utilizando um Ieiser de argô-nio (488 nm). A fluorescência associada à célula é medida durante 3 minu-tos (cada segundo durante os primeiros 90 segundos e cada 10 segundosdurante os 90 segundos seguintes). Dados são gerados como unidades defluorescência arbitrária e uma mudança em fluorescência para cada cavida-de determinada como o diferencial máximo-mínimo. A inibição dependentedo composto é calculada com relação à resposta de MIP-1 α sozinho.
Antagonismo de Quimiotaxia de Células THP-1 induzida por MIP-1g.
Compostos da presente invenção têm atividade no antagonismode ensaio de quimiotaxia de células THP-1 induzida por MlP-Ipcdescrito aqui.
Placas de BD Falcon HTX Fluoroblok 96-Multiwell Insert System(8 mícrons, catálogo Nq 351164) são aquecidas em uma incubadora a 37°C. Após centrifugação, células THP-1 (1,5 χ 107 células por placa) são res-suspensas em 1 mL de meio RPMI 1640 (sem vermelho fenol). 5 μΙ de 1mg/mL de calceína-AM (Molecular Probes catálogo Nq C-3100) são adicio-nados à suspensão celular. Após misturar suavemente, as células são incu-badas a 37 0C durante 30 minutos. 14 mL de RPMI 1640 (com 0,1% deBSA) são adicionados e as células centrifugadas a 1300 rpm durante 5 mi-nutos. O pélete é ressuspenso em 7,5 mL de RPMI 1640 preaquecido (comBSA a 0,1%). Uma solução a 20 nM de MIP-Ia humana é também aquecidaa 37 °C. Os compostos são diluídos em RPMI 1640 para fornecer concen-trações duas vezes os valores finais. A suspensão de célula THP-1 e umasolução de MIP-Ia a 20 nM são misturadas 1:1 em tubos de polipropilenocom RPMI preaquecido com ou sem uma diluição dos compostos teste. Es-tas misturas são aquecidas em uma aquecedora de tubo a 37 °C. 50 μΙ dasuspensão celular + composto são adicionados a cada uma das cavidadesde inserção. 225 μΙ de MIP-Ia composto são adicionados aos reservatóriosmenores da BD-FaIcon Fluoroblok. A placa Fluoroblok é colocada em umaincubadora a 37 °C, incubada durante 60 minutos e lida em uma Leitora dePlaca de Múltiplas Cavidades de Fluorescência Cytofluor Il (PerSeptive Bi-osystems, Inc.) sob fixações instrumentais de comprimento de onda de exci-tação a 485 nm e comprimento de onda de detecção a 530 nm. Dados sãogerados como unidades de fluorescência arbitrária e umâ mudança em fluo-rescência para cada cavidade determinada como o diferencial de base má-ximo. A inibição dependente do composto é calculada com relação à respos-ta de MIP-1 α sozinha.
Receptores de quimiocina mamíferos fornecem um alvo parainterferir com ou promover a função de célula imune em um mamífero, talcomo um ser humano. Os compostos que inibem ou promovem a função dereceptor de quimiocina são particularmente úteis para modular a função decélula imune para os propósitos terapêuticos.
Conseqüentemente, a presente invenção é direcionada a com-postos que são úteis na prevenção e/ou tratamento de uma ampla variedadede distúrbios e doenças inflamatórios, infecciosos e imunorreguladores, in-cluindo asma e doenças alérgicas, infecção por micróbios patogênicos (que,por definição, incluem viroses), bem como patologias auto-imunes tais comoa artrite reumatóide e aterosclerose.
Por exemplo, um presente composto que inibe uma ou maisfunções de um receptor de quimiocina mamífero (por exemplo, um receptorde quimiocina humano) pode ser administrado para inibir (isto é, reduzir ouprevenir) inflamação ou doença infecciosa. Como um resultado, um ou maisprocessos inflamatórios, tais como emigração de leucócito, adesão, quimio-taxia, exocitose (por exemplo, de enzimas, histamina) ou liberação de medi-ador inflamatório, são inibidos.
Similarmente, um presente composto que promove uma ou maisfunções do receptor de quimiocina mamífero (por exemplo, uma quimiocinahumana) como administrado para estimular (induzir ou realçar) uma respos-ta imune ou inflamatória, tais como emigração de leucócito, adesão, quimio-taxia, exocitose (por exemplo, de enzimas, histamina) ou liberação de medi-ador inflamatório, resultando na estimulação benéfica de processos inflama-tórios. Por exemplo, eosinófilos podem ser recrutados para combater infec-ções parasíticas. Além disso, tratamento das anteriormente mencionadasdoenças inflamatórias, alérgicas e auto-imunes pode também ser contem-plados para um presente composto que promove uma ou mais funções doreceptor de quimiocina mamífero se alguém contempla a liberação de com-posto suficiente para cusar a perda de expressão de receptor sobre as célu-las através da indução de internalização de receptor de quimiocina ou daliberação de composto de uma maneira que resulte na direção imprópria damigração de células.
Além dos primatas, tais como seres humanos, uma variedade deoutros mamíferos pode ser tratada de acordo com o método da presenteinvenção. Por exemplo, mamíferos, incluindo, porém não limitados a, vacas,ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, cobaias, ratos ou outras espécies bo-vinas, ovinas, eqüinas, caninas, felinas, roedores ou murinas podem sertra-tados. Entretanto, o método pode também ser praticado em outras espécies,tais como espécies aviárias. O indivíduo tratado nos métodos acima é ummamífero, macho ou fêmea, em quem a modulação de atividade de receptorde quimiocina é desejada. "Modulação" como aqui utilizado destina-se a a-branger antagonismo, agonismo, antagonismo parcial e/ou agonismo parci-al.
Doenças ou condições humanas ou outras espécies que podemser tratadas com inibidores de função de receptor de quimiocina, incluem,porém não estão limitadas a: doenças e condições inflamatórias ou alérgi-cas, incluindo doenças alérgicas respiratórias tais como asma, rinite alérgi-ca, doenças de pulmão de hipersensibilidade, pneumonite de hipersensibili-dade, celulite eosinofílica (por exemplo, síndrome de Well), pneumonias eo-sinofílicas (por exemplo, síndrome de Loeffler, pneumonia eosinofílica crôni-ca), fasciíte eosinofílica (por exemplo, síndrome de Shulman), hipersensibili-dade do tipo retardada, doenças de pulmão intersticiais (ILD) (por exemplo,fibrose pulmonar idiopática, ou ILD associada a artrite reumatóide, lúpuseritematoso sistêmico, espondilite anquilosante, esclerose sistêmica, sín-drome de Sjogren, polimiosite ou dermatomiosite); anafilaxia sistêmica ourespostas de hipersensibilidade, alergias a fármacos (por exemplo, à penici-lina, a cefalosporinas), síndrome de eosinofilia-mialgia devido à ingestão detriptofano contaminado, alergias à picada de inseto; doenças auto-imunes,tais como artrite reumatóide, artrite psoriática, esclerose múltipla, lúpus eri-tematoso sistêmico, miastenia grave, diabetes de início na juventude; glome-rulonefrite, tireoidite auto-imune, doença de Behcet; rejeição a enxerto (porexemplo, em transplante), incluindo rejeição a aloenxerto ou doença de en-xerto-versus-hospedeiro; doenças do intestino inflamatórias, tais como Do-ença de Crohn e colite ulcerativa; espondiloartropatias; escleroderma; psorí-ase (incluindo psoríase mediada por célula T) e dermatoses inflamatóriastais como uma dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite de contatoalérgica, urticária; vasculite (por exemplo, necrozante, cutânea, e vasculitede hipersensibilidade); miosite eosinofílica, fasciíte eosinofílica; câncerescom infiltração de leucócito da pele ou órgãos. Outras doenças ou condi-ções em que respostas inflamatórias indesejáveis devem ser inibidas podemser tratadas, incluindo, porém não limitadas a, dano de reperfusão, ateros-clerose, certas malignidades hematológicas, toxicidade induzida por citocina(por exemplo, choque séptico, choque endotóxico), polimiosite, dermatomio-site. Doenças ou condições infecciosas de seres humanos ou outras espé-cies que podem ser tratadas com inibidores de função de receptor de quimi-ocina, incluem, porém não estão limitadas a, HIV.
Doenças ou condições de seres humanos ou outras espéciesque podem ser tratadas com promotores de função de receptor de quimioci-na, incluem, porém não estão limitadas a: imunossupressão, tal como aque-Ia em indivíduos com síndromes de imunodeficiência tal como AIDS ou ou-tras infecções virais, indivíduos passando por terapia de radiação, quimiote-rapia, terapia para doença auto-imune ou terapia de fármaco (por exemplo,terapia de corticosteróide), que causa imunossupressão; imunossupressãodevido à deficiência congênita em função de receptor ou outras causas; edoenças infecciosas, tais como doenças parasíticas, incluindo, porém nãolimitadas a infecções helmínticas, tais como nematódeos (lombrigas redon-das); (Trichuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, Hookworm, Strongiioidiasis, Tri-chinosis, filariasis)·, trematódeos (flukes) (Schistosomiasis, Clonorchiasis),cestódeos (lombrigas de fita) (Echinococcosis, Taeniasis saginata, Cystieer-eosis)·, lombrigas viscerais, hemicrânias de larva visceral (por exemplo, To-xoeara), gastroenterite eosinofílica (por exemplo, Anisaki sp., Phoeanemasp.), hemicrânias de larva cutânea (Aneylostona braziiiense, Ancyiostomaeaninum). Os compostos da presente invenção são conseqüentemente úteisna prevenção e no tratamento de uma ampla variedade de distúrbios e do-enças inflamatórias, infecciosas e imunorreguladoras.
Além disso, tratamento das doenças inflamatórias, alérgicas eauto-imunes anteriormente mencionadas pode também ser contempladopara promotores de função de receptor de quimiocina se alguém contemplara liberação de composto suficiente para causar a perda de expressão dereceptor sobre as células através da indução de internalização de receptorde quimiocina ou liberação de composto de uma maneira que resulte na di-reção imprópria da migração de células.
Em outro aspecto, a presente invenção pode ser usada paraavaliar os agonistas ou antagonistas específicos putativos de um receptoracoplado à proteína G. A presente invenção é direcionada ao uso destescompostos na preparação e na execução de ensaios de avaliação paracompostos que modulam a atividade de receptores de quimiocina. Além dis-so, os compostos desta invenção são úteis na estabilização ou na determi-nação do sítio de ligação de outros compostos aos receptores de quimioci-na, por exemplo, por inibição competitiva ou como uma referência em umensaio para comparar sua atividade conhecida a um composto com umaatividade desconhecida. Quando desenvolvendo novos ensaios ou protoco-los, compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados paratestar sua eficácia. Especificamente, tais compostos podem ser fornecidosem um kit comercial, por exemplo, para uso em pesquisa farmacêutica en-volvendo as doenças anteriormente mencionadas. Os compostos da presen-te invenção são também úteis para a avaliação de moduladores específicosputativos dos receptores de quimiocina. Além disso, alguém pode utilizarcompostos desta invenção para examinar a especificidade de receptoresacoplados à proteína G que não são supostos serem receptores de quimio-cina, ou servindo como exemplos de compostos que não se ligam como va-riantes estruturais de compostos ativos nestes receptores que podem ajudara definir sítios específicos de interação.
Os compostos da presente invenção são usados para tratar ouprevenir distúrbios selecionados de artrite reumatóide, osteoartrite, choqueséptico, aterosclerose, aneurisma, febre, efeitos cardiovasculares, choquehemodinâmico, síndrome de sepse, dano de reperfusão pós-isquêmico, ma-lária, doença de Crohn, doença do intestino inflamatória, infecção micobac-teriana, meningite, psoríase, insuficiência cardíaca congestiva, doenças fi-bróticas, caquexia, rejeição de enxerto, doenças auto-imunes, doenças in-flamatórias da pele, esclerose múltipla, dano de radiação, dano alveolar hi-peróxico, HIV, demência de HIV, diabetes melito dependente de não-insulina, asma, rinite alérgica, dermatite atópica, fibrose pulmonar idiopática,penfigóige bolhoso, infecções parasíticas helmínticas, colite alérgica, ecze-ma, conjuntivite, transplante, eosinofilia familiar, celulite eosinofílica, pneu-monia eosinofílica, fasciíte eosinofílica, gastroenterite eosinofílica, eosinofiliainduzida por fármaco, fibrose cística, síndrome Churg-Strauss, linfoma, do-ença de Hodgkin, carcinoma colônico, síndrome de Felty, sarcoidose, uveíte,Alzheimer, Glomerulonefrite, e lúpus eritematoso sistêmico.
Em outro aspecto, os compostos são usados para tratar ou pre-venir distúrbios inflamatórios selecionados de artrite reumatóide, osteoartri-te, aterosclerose, aneurisma, febre, efeitos cardiovasculares, doença deCrohn, doença do intestino inflamatória, psoríase, insuficiência cardíacacongestiva, esclerose múltipla, doenças auto-imunes, doenças inflamatóriasda pele.
Em outro aspecto, os compostos são usados para tratar ou pre-venir distúrbios inflamatórios selecionados de artrite reumatóide, osteoartri-te, aterosclerose, doença de Crohn, doença do intestino inflamatória, e es-clerose múltipla.
Terapia combinada para prevenir e tratar distúrbios e doençasinflamatórias, infecciosas e imunorreguladoras, incluindo asma e doençasalérgicas, bem como patologias autoimunes tais como artrite reumatóide eaterosclerose, e aquelas patologias mencionadas acima, é ilustrada pelacombinação dos compostos desta invenção e outros compostos que sãoconhecidos para tais utilidades. Por exemplo, no tratamento ou na preven-ção de inflamação, os presentes compostos podem ser usados em conjun-ção com um agente antiinflamatório ou analgésico tal como um agonista deopiato, um inibidor de lipoxigenase, um inibidor de ciclooxigenase-2, um ini-bidor de interleucina, tal como um inibidor de interleucina-1, um inibidor defator de necrose de tumor, um antagonista de NMDA, um inibidor ou oxidonítrico ou um inibidor da síntese de oxido nítrico, um agente antiinflamatórionão-esteroidal, um inibidor de fosfodiesterase, ou um agente antiinflamatóriosupressor de citocina, por exemplo, com um composto tal como acetamino-feno, aspirina, codeína, fentanila, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, mor-fina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, um analgésico esteroidal, sufentani-la, sunlindac, interferon-alfa e similares. Similarmente, os presentes com-postos podem ser administrados com um mitigador de dor; um potenciadortal como cafeína, um antagonista de H2, simeticona, alumínio ou hidróxidode magnésio; um descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolami-na, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina,propilhexedrina, ou levodesoxi-efedrina; e antitussígeno tal como codeína,hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, ou dextrametorfano; um diurético;e uma anti-histamina de sedação e não-sedação. Igualmente, compostos dapresente invenção podem ser usados em combinação com outros fármacosque são usados no tratamento/prevenção/supressão ou melhora das doen-ças ou condições para as quais os compostos da presente invenção sãoúteis. Tais outros fármacos podem ser administrados, por uma rotina e emuma quantidade comumente usada portanto, contemporaneamente ou se-qüencialmente com um composto da presente invenção. Quando um com-posto da presente invenção é usado contemporaneamente com um ou maisoutros fármacos, composição farmacêutica contendo tais outros fármacosem adição ao composto da presente invenção pode ser utilizada. Conse-qüentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluemaquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, alémde um composto da presente invenção.
Exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser combi-nados com um composto da presente invenção, ou separadamente adminis-trado ou nas mesmas composições farmacêuticas, incluem, porém não es-tão limitados a: (a) antagonistas de integrina tais como aqueles para selecti-nas, ICAMs e VLA-4; (b) esteróides tais como beclometasona, metilpredni-solona, betametasona, prednisona, dexametasona, e hidrocortisona; (c) i-munossupressores tais como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina e outrosimunossupressores do tipo FK-506; (d) anti-histaminas (antagonistas de H1-histamina) tais como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina,triprolidina, clemastina, difenidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxi-zina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproeptadina, anta-zolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina,fexofenadina, descarboetoxiloratadina, e similares; (e) antiasmáticos não-esteroidais tais como agonistas-b2 (terbutalina, metaproterenol, fenoterol,isoetarina, albuteral, bitolterol, e pirbuterol), teofilina, sódio de cromolina,atropina, brometo de ipratrópio, antagonistas de Ieucotrieno (zafirlucast,montelucast, pranlucast, iralucast, pobilucast, SKB-102,203), inibidores debiossíntese de Ieucotrieno (zileuton, BAY-1005); (f) agentes antiinflamatóriosnão-esteroidais (NSAIDs) tais como derivados de ácido propiônico (almino-profeno, benxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fembufeno, fenoprofe-no, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miropro-feno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tia-profênico, e tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina, ace-metacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fen-tiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin,zidometacina, e zomepirac), derivados de ácido fenâmico (ácido flufenâmi-co, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfe-nâmico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal e flufenisal), oxi-cams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican), salicilatos (ácido acetilsalicílico, sulfasalazina) e pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona,mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (g) inibidores de ciclooxige-nase-2 (COX-2); (h) inibidores de fosfodiesterase tipo IV (PDE-IV); (I) outrosantagonistas dos receptores de quimiocina; (j) agentes redutores de coleste-rol tais como inibidores de HMG-COA redutase (lovastatina, sinvastatina epravastatina, fluvastatina, atorvastatina, e outras estatinas), sequestrantes(colestiramina e colestipol), ácido nicotônico, derivados de ácido fenofíbrico(genfibrozila, clofibrat, fenofibrato e benzafibrato), e probucol; (k) agentesantidiabéticos tais como insulina, sulfoniluréias, biguanidas (metformina),inibidores de a-glucosidase (acarbose) e glitazonas (troglitazona e pioglita-zona); (I) preparações de interferons (interferon alfa-2a, interferon-2B, inter-feron alfa-N3, interferon beta-1a, interferon beta-1b, interferon gama-1b);(m) compostos antivirais tais como efavirenz, nevirapina, indinavir, ganciclo-vir, lamivudina, fanciclovir, e zalcitabina; (o) outro composto tal como ácido5-aminossalicílico e pró-fármacos deste, antimetabólitos tais como azatiopri-na e 6-mercaptopurina, e agentes quimioterápicos de câncer citotóxico. Arelação de peso do composto da presente invenção para o segundo ingredi-ente ativo pode ser variada e dependerá das doses eficazes de cada ingre-diente.
De modo geral, uma dose eficaz de cada um será utilizada.
Desse modo, por exemplo, quando um composto da presente invenção écombinado com um NSAID a relação de peso do composto da presente in-venção para o NSAID geralmente variará de cerca de 1000:1 a cerca de1:1000, ou alternativamente de cerca de 200:1 a cerca de 1:200. Combina-ções de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativosgeralmente também incluem-se na faixa anteriormente mencionada, porémem cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deve ser utilizada.
Os compostos são administrados a um mamífero em uma quan-tidade terapeuticamente eficaz. Por "quantidade terapeuticamente eficaz"entende-se uma quantidade de um composto da presente invenção que,quando administrado sozinho ou em combinação com um agente terapêuti-co adicional a um mamífero, é eficaz para prevenir ou melhorar a condiçãode doença tromboembólica ou o progresso da doença.DOSAGEM E FORMULAÇÃO
Os compostos desta invenção podem ser administrados em taisformas de dosagem oral como comprimidos, cápsulas (cada uma das quaisinclui formulações de liberação sustentada ou cronometrada), pílulas, pós,grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes, e emulsões. Eles podemtambém ser administrados em forma intravenosa (bolo ou infusão), intraperi-toneal, subcutânea, ou forma intramuscular, todas utilizando formas de do-sagem bem conhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas.Eles podem ser administrados sozinhos, porém geralmente serão adminis-trados com um veículo farmacêutico selecionado com base na rotina esco-lhida de administração e prática farmacêutica padrão.
O regime de dosagem para os compostos da presente invenção,de fato, variarão dependendo de fatores conhecidos, tais como as caracte-rísticas farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e rotina de ad-ministração; as espécies, idade, sexo, saúde, condição médica, e peso doreceptor; a natureza e a extensão dos sintomas; o tipo de tratamento con-corrente; a freqüência de tratamento; a rotina de administração, a funçãorenal e hepática do paciente, e um efeito desejado. Um médico ou veteriná-rio pode determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requeridopara prevenir, combater, ou impedir o progresso do distúrbio tromboembóli-co.
A título de orientação geral, a dosagem oral diária de cada in-grediente ativo, quando usada para os efeitos indicados, variará entre cercade 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal, ou entre cerca de 0,01 a 100mg/kg de peso corporal por dia, ou alternativamente, entre cerca de 1,0 a 20mg/kg/dia. Intravenosamente, as doses variarão de cerca de 1 a cerca de 10mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante. Os compostos destainvenção podem ser administrados em uma dose diária única, ou a dosa-gem diária total pode ser administrada em doses divididass de duas, três ouquatro vezes ao dia.
Os compostos desta invenção podem ser administrados emforma intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequados,ou por meio de rotinas transdérmicas, usando emplastros de pele transdér-micos. Quando administrados na forma de um sistema de liberação trans-dérmica, a administração de dosagem será, de fato, contínua em vez de in-termitente durante todo o regime de dosagem.
Os compostos são tipicamente administrados em mistura comdiluentes, excipientes, ou veículos farmacêuticos adequados (coletivamentereferidos aqui como veículos farmacêuticos) adequadamente selecionadoscom respeito à forma pretendida de administração, isto é, comprimidos o-rais, cápsulas, elixires, xaropes e similares, e consistente com práticas far-macêuticas convencionais.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi-do ou uma cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinadocom um veículo inerte, oral, não-tóxico, farmaceuticamente aceitável tal co-mo lactose, amido, sacarose, glicose, metil celulose, estearato de magnésio,fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e similares; para admi-nistração oral em forma líquida, os componentes de fármaco orais podemser combinados com qualquer veículo inerte oral, não-tóxico, farmaceutica-mente aceitável tal como etanol, glicerol, água, e similares. Além disso,quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados, lubrificantes, a-gentes de desintegração, e agentes colorantes podem também ser incorpo-rados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúca-res naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomasnaturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto, ou alginato de sódio, car-boximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e similares. Lubrificantes utiliza-dos nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio,estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de só-dio, e similares. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulo-se, ágar, bentonita, goma xantana, e similares.
Os compostos da presente invenção podem também ser admi-nistrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como vesí-culas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes, e vesículasmultilamelares. Os Iipossomas podem ser formados de uma variedade defosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina, ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da presente invenção podem também ser aco-plados com polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis. Taispolímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxi-propilmetacrilamida-fenol, poliidroxietilaspartamidafenol, ou polietilenoóxido-polilisina substituído com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostosda presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros bio-degradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de um fármaco, porexemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido polilácti-co e poliglicólico, caprolactona de poliépsilon, ácido poliidroxibutírico, polior-toésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacilatos, e copolímeros debloco reticulados ou antipáticos de hidrogéis.
Formas de dosagem (composições farmacêuticas) adequadaspara administração podem conter de cerca de 1 miligrama a cerca de 100miligramas de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Nestas composi-ções farmacêuticas, o ingrediente ativo estará ordinariamente presente emuma quantidade de cerca de 0,5-95% em peso com base no peso total dacomposição.
Cápsulas de gelatina podem conter o ingrediente ativo e veícu-Ios em pó, tais como lactose, amido, derivados de celulose, estearato demagnésio, ácido esteárico, e similares. Diluentes similares podem ser utili-zados para preparar comprimidos prensados. Tanto os comprimidos quantoas cápsulas podem ser fabricados como produtos de liberação sustentadapara prover liberação contínua de medicação durante um período de horas.Comprimidos prensados podem ser revestidos por açúcar ou revestidos porpelícula para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimi-do da atmosfera, ou revestido por entérico para desintegração seletiva notrato gastrointestinal.
As formas de dosagem para administração oral podem contercoloração e sabor para aumentar a aceitação do paciente.
De modo geral, água, um óleo adequado, solução salina, dex-trose aquosa (glicose), e soluções de açúcar relacionadas e glicóis tais co-mo propileno glicol ou polietileno glicóis são veículos adequados para solu-ções parenterais. Soluções para administração parenteral podem conter umsal solúvel em água do ingrediente ativo, agentes de estabilização adequa-dos, e se necessário, substâncias de tampão. Agentes antioxidantes taiscomo bissulfito de sódio, sulfito de sódio, ou ácido ascórbico, sozinhos oucombinados, são agentes de estabilização adequados. São também utiliza-dos o ácido cítrico e seus sais e EDTA de sódio. Além disso, soluções pa-renterais podem conter conservantes, tais como cloreto de benzalcônio, me-til- ou propil-parabeno, e clorobutanol.
Veículos farmacêuticos adequados são descritos em Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, um texto de refe-rência padrão neste campo.
Formas de dosagem farmacêutica úteis representativas paraadministração dos compostos desta invenção podem ser ilustradas comosegue:
Cápsulas
Um grande número de cápsulas unitárias pode ser preparadocarregando cápsulas de gelatina dura de duas partes-padrão, cada umacom 100 miligramas de ingrediente ativo em pó, 150 miligramas de lactose,50 miligramas de celulose, e 6 miligramas de estearato de magnésio.
Cápsulas de gelatina macia
Uma mistura de ingrediente ativo em um óleo digestível tal comoóleo de soja, óleo de semente de algodão ou azeite de oliva pode ser prepa-rada e injetada por recursos de uma bomba de deslocamento positivo dentroda gelatina para formar cápsulas de gelatina macia contendo 100 miligra-mas do ingrediente ativo. As cápsulas devem ser lavadas e secadas.
Comprimidos
Os comprimidos podem ser preparados por procedimentos con-vencionais, de modo que a unidade de dosagem seja de 100 miligramas deingrediente ativo, 0,2 miligrama de dióxido de silício coloidal, 5 miligramasde estearato de magnésio, 275 miligramas de celulose microcristalina, 11miligramas de amido e 98,8 miligramas de lactose. Revestimentos apropria-dos podem ser aplicados para aumentar o sabor ou retardar a absorção.
Injetável
Uma composição parenteral adequada para administração porinjeção pode ser preparada por agitação de 1,5% em peso de ingredienteativo em 10% em volume de propileno glicol e água. A solução deve ser tor-nada isotônica com cloreto de sódio e esterilizada.
Suspensão
Uma suspensão aquosa pode ser preparada para administraçãooral de modo que cada 5 ml_ contenha 100 mg de ingrediente ativo bem di-vidido, 200 mg de carboximetil celulose sódica, 5 mg de benzoato de sódio,1,0 g de solução de sorbitol, U.S.P., e 0,025 ml_ de vanilina.
Onde os compostos desta invenção são combinados com outrosagentes anticoagulantes, por exemplo, uma dosagem diária pode ser decerca de 0,1 a 100 miligramas do composto da presente invenção e cercade 1 a 7,5 miligramas do segundo anticoagulante, por quilograma de pesocorporal paciente. Para uma forma de dosagem de comprimido, os compos-tos desta invenção de modo geral podem estar presentes em uma quantida-de de cerca de 5 a 10 miligramas por unidade de dosagem, e um segundoanticoagulante em uma quantidade de cerca de 1 a 5 miligramas por unida-de de dosagem.
Onde dois ou mais dos anteriores segundos agentes terapêuti-cos são administrados com o composto da presente invenção, de modo ge-ral a quantidade de cada componente em uma dosagem diária típica e for-ma de dosagem típica pode ser reduzida com relação à dosagem usual doagente, quando administrado sozinho, em vista do efeito aditivo ou sinérgicodos agentes terapêuticos quando administrados em combinação. Particu-larmente quando fornecido como uma unidade de dosagem única, existe opotencial para uma interação química entre os ingredientes ativos combina-dos. Por esta razão, quando o composto da presente invenção e um segun-do agente terapêutico são combinados em uma única unidade de dosagem,eles são formulados de modo que embora os ingredientes ativos sejamcombinados em uma unidade de dosagem única, o contato físico entre osingredientes ativos é minimizado (isto é, reduzido). Por exemplo, um ingre-diente ativo pode ser revestido por entérico. Por revestimento entérico umdos ingredientes ativos, é possível não apenas minimizar o contato entre osingredientes ativos combinados, porém também é possível controlar a libe-ração de um destes componentes no trato gastrointestinal, de modo que umdestes componentes não seja liberado no estômago, porém de preferência,seja liberado nos intestinos. Um dos ingredientes ativos pode também serrevestido com um material que realiza uma liberação sustentada em todo otrato gastrointestinal e também serve para minimizar o contato físico entreos ingredientes ativos combinados. Além disso, o componente de liberaçãosustentada pode ser adicionalmente revestido por entérico, de modo que aliberação deste componente ocorra apenas no intestino. Ainda outro métodoenvolve a formulação de um produto de combinação em que um componen-te é revestido com um polímero de liberação sustentada e/ou entérica, e umoutro componente é também revestido com um polímero tal como um baixograu de viscosidade de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou outros materi-ais apropriados como conhecido na técnica, a fim de também separar oscomponentes ativos. O revestimento de polímero serve para formar umabarreira adicional à interação com o outro componente.
Estas, bem como outras maneiras de minimizar o contato entreos componentes de produtos de combinação da presente invenção, se ad-ministrados em uma forma de dosagem única ou administrados em formasseparadas, porém ao mesmo tempo da mesma maneira, serão facilmenteevidentes para aqueles versados na técnica, quando de posse da presentedescrição.
Ao mesmo tempo em que a invenção foi descrita em detalhes ecom referência às modalidades específicas desta, será evidente para al-guém versado na técnica que várias alterações e modificações podem serfeitas nela, sem afastar-se do espírito e de escopo desta.

Claims (34)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu-la (I):<formula>formula see original document page 427</formula>ou estereoisômeros ou pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamenteaceitáveis destes, em que:a linha tracejada representa uma ligação dupla opcional;<formula>formula see original document page 427</formula>R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 Ria;R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH1 -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6l -S(0)2NR9C(=0)0R6l -S(O)2NR9C-(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)(CR8R8)rRio, -OC(=O)(CR8R8)rRi0, -C(=NR14)NR9R9, -NHC(=NR14)-NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rR10l -S(O)2(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)0R8l -NR9S-(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em que arila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila,arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídos com O a 3 Rib;R-ib, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9l -NR9R9, -S(O)2NR9R9,-NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6) -S(0)2NR9C(=0)0R6)S(0)2NR9C(=0)NR9R9( -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)(CR8R8)rRio, -OC(=O)(CR8R8)rRi0, -C(=NR14)NR9R9l-NHC(=NRi4)NR14Ri4, -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rRi0,NR9C(=0)0R8i -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ou alquenila, em quea alquila pode ser opcionalmente substituída com -OH;R3, em cada ocorrência, é alquila; ou quaisquer dois R31S ligadosao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de 3 a 6 membros ;W é hidrogênio, F1-OH1-CN1-NH2;R5 é halo, -CN ou -Oalquila; ouW e um R5 são tomados juntamente com os átomos de carbonoaos quais cada qual é ligado para formar um anel contendo oxigênio de 3 a-6 membros onde o referido anel pode ser opcionalmente substituído comum ou mais R5's;Re, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com Oa 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rRi4,0C(=0)(CR8R8)rRi4, -C(^NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)ÕR8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a os alqui-la, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contém 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRu, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 3; er é O a 5.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a Fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 429</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que:<formula>formula see original document page 430</formula>Ri é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 Ria;Ria, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N R9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rRi0, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rRi0,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em quearila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 Rib;R-ib, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rRi0, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)N R9S(O)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(O)2N R9C(=0)N R9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ou alquenila, em quea alquila pode ser opcionalmente substituída com -OH;R3, em cada ocorrência, é alquila; ou quaisquer dois R31S ligadosao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de 3 a 6 membros ;W é hidrogênio, F, -OH1-NH2;R5 é halo, -CN ou -Oalquila;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;Rg, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com 0a 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;Rga, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRu, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6lS(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14l-0C(=0)(CR8R8)rRi4, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contêm 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3l -O(CR8R8)rRi4, -0H, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R-14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 2; er é O a 4.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que:<formula>formula see original document page 432</formula>R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 Ria;R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2l -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(O)2N R9C(=0)N R9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rRi0l -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em quearila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 R1b;Rib, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2l -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3l -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N R9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rRi0, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9l-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, em que a alquilapode ser opcionalmente substituída com -OH;R3, em cada ocorrência, é alquila; ou quaisquer dois R31S ligadosao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de 3 a 6 membros ;W é hidrogênio, F1-OH, -NH2;R5 é halo ou -CN;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, onde a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, hete-rociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmente substituídas com O a-5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH1 -SH1 -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H1 -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3l -C(^O)NR14S(O)2R6lS(0)2NR14C(=0)0R6) -S(0)2NR14C(=0)NR14Ri4, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rRi4, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rRi4,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14i -NHC(=NR14)NR14R14iS(=0)(CR8R8)rRi4, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8i arilóxiou arilalquila;R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contêm 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;R1Oa, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 2; eré O a 3.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que:<formula>formula see original document page 434</formula>R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 Ria;R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2l -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3l -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H1 -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9> -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em queas arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 R1b;R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR-i0, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H1 -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila ou cicloalquila, em que a alquila pode ser opcional-mente substituída com -OH;R3, em cada ocorrência, é alquila; ou quaisquer dois R31S ligadosao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de 3 a 6 membros ;W é hidrogênio, F, -OH1-NH2;R5 é halo;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com 0a 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H1 -P(O)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NRi4Ri4, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R-io, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contém 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH1 -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rRi4, -S(O)2(CR8R8)rRu, -NR14C(=0)0R8, -NRi4S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;Ri4, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 2; eré O a 2.
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que:<formula>formula see original document page 437</formula>Ri é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 R1a;Ria, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi0, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rRi0, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NRi4)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em queas arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clil heterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituí-dos com O a 3 Rib;Rib, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NRi4)NR9R9l-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rRi0,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila ou cicloalquila, em que a alquila pode ser opcional-mente substituída com -OH;R3, em cada ocorrência, é alquila;W é hidrogênio, -OH ou -NH2;R5 é halo;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com Oa 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14I -NR14Ri4, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14I -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14JS(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 Ri0a. e a heterociclila e heterociclilalquila contêm 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6l -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14l -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 2; er é 0 a 2.
7. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que:<formula>formula see original document page 439</formula>Té -C- ;R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 R1a;R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N R9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR-i0, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9)-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8i -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6i arilóxi ou arilalquila, em quearila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 Rib; Rib, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi0, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rRi0, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9l -C(=0)N R9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rRi0, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8i -NR9S(O2)R8i arilóxi ou arilalquila; R2 é alquila ou cicloalquila;R3, em cada ocorrência, é alquila;W é hidrogênio ou -OH;R5 é halo;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com Oa 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H1 -P(O)3H2, -C(=0)NRI4RI4, -NRI4RI4, -S(O)2NR14Ru, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6I -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8) -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R-10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contêm 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH1 -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 2; er é 0 a 2.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu-la (Ib):<formula>formula see original document page 442</formula>ou estereoisômeros ou pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamenteaceitáveis destes, em que:<formula>formula see original document page 442</formula>R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 Ria;R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)(CR8R8)rR-io, -OC(=O)(CR8R8)rRi0, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NRi4Ri4, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em quea arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 R1b;R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6iS(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N R9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rRio,NR9C(=0)0R8> -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, -CH2CH2CH2NHC(=NR14)NR14R14, -CH2CH2S(CR8R8)rRio ou -CH2CH2CN1 emque a alquila e a arilalquila podem ser opcionalmente substituídas com -OH;R4, em cada ocorrência, é F1-OH ou alquila; ou quaisquer duasalquilas R41S ligadas ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de- 3 a 6 membros, que opcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos sele-cionados de N, O, e S;W é hidrogênio, F, -OH, -CN, -NH2;R5 é halo, -CN ou -Oalquila;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com Oa 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que ã alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com 0 a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contêm 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S'(0)2NR14C(=0)NRi4Ri4, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;m, em cada ocorrência, é O a 2; er é O a 5.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que apresenta a Fórmula (Ib'):<formula>formula see original document page 444</formula>em que W é hidrogênio ou OH e m é 1 ou 2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que:<formula>formula see original document page 444</formula>R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com 0 a 5 Ria;Ria, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)N R9S(O)2R6, -S(O)2N R9C(^O)OR6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0) N R9S (0)2(C F2)rC F3, -C(=0)(CR8R8)rRio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)(CR8R8)rRio, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rRi0, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em quea arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 R1b;R-1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2l -CN, -NO2l -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10l -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9l -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)N R9S(O)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9l -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR-i0, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8l arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -CH2CH2CH2-R4, em cada ocorrência, é -OH ou alquila; ou quaisquer duasalquila R41S ligadas ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de- 3 a 6 membros, que opcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos sele-NHC(=NH)NH2, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CN,oucionados de Ν, O, e S;R5 é halo, -CN ou -Oalquila;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicioalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com 0a 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N1 O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicioalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H1 -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NRi4R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6l -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14l0C(=0)(CR8R8)rR14l -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8l -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R1O, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contêm 1 a 4heteroátomos selecionados de N, 0, e S;R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicioalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2l -CN, -NO2l -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H1 -P(O)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NRI4RU, -S(O)2NR14Ri4, -NR14S(O)2(CF2)rCF3l -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14i -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14l -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14l0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14l -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14l -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila; er é O a 4.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que:<formula>formula see original document page 447</formula>R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 R1a;R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3l -O(CR8R8)rR10, -OH1 -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3l -C(=0)NR9S(0)2R6l -S(O)2N R9C(=0)0R6iS(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N R9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10l -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10l -C(=NR14)NR9R9l-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10lNR9C(=0)0R8l -NR9S(O2)R8l -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em quea arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 R1b;R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -0H, -SH1 -S(CR8R8)rRio, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR^R9l -NR9S(O)2(CF2)rCF3l -C(=0)NR9S(0)2R6l -S(0)2NR9C(=0)0R6iS(0)2NR9C(=0)NR9R9i -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10l -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10l -OC(=O)(CR8R8)rR10l -C(=NR14)NR9R9i-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rR-i0l -S(O)2(CR8R8)rR10lNR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8l arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CN,<formula>formula see original document page 448</formula> , ou <formula>formula see original document page 448</formula>; em que a alquila pode seropcionalmente substituída com -OH;R4, em cada ocorrência, é -OH ou alquila; ou quaisquer duasalquilas R41S ligadas ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de-3 a 6 membros, que opcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos sele-cionados de N, O, e S;R5 é halo ou-CN;Re, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8l em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila; R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com Oa 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3l -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6l -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14) -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14l0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14Ri4, -NHC(=NR14)NR14R14iS(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14l -NR14C(=0)0R8i -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmentesubstituídas com O a 3 Ri0a, e a heterociclila e heterociclilalquila contém 1 a- 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3i-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila; er é O a 3.
12. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que:<formula>formula see original document page 449</formula>R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 R1a;R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10) -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH1 -SH, -S(CR8R8)rRi0l -S(O)3H1 -P(O)3H2l -C(=0)NR9R9l -NR9R9l -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6l -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9i -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10l -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10l -OC(=O)(CR8R8)rRi0l -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NRi4)NR14Ri4l -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8l -NR9S(O2)R8l -S(O)2NR9C(O)R61 arilóxi ou arilalquila, em quea arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 R1b;R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10l -O(CF2)rCF3l -O(CR8R8)rR10l -OH1 -SH, -S(CR8R8)rR10l -S(O)3H1 -P(O)3H2l -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)N R9S(O)2R6l -S(O)2N R9C(=0)0R6lS(0)2NR9C(=0)NR9R9l -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8l -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;<formula>formula see original document page 450</formula>R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, 'J , ou<formula>formula see original document page 450</formula>onde a alquila pode ser opcionalmente substituída com -OH;R4, em cada ocorrência, é alquila; ou quaisquer duas alquilasR41S ligadas ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de 3 a 6membros, que opcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos selecionadosde N, O, e S;R5 é halo;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com 0a 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NR14Ri4, -S(O)2NR14Ri4, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R-10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contêm 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rRu, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila; er é O a 2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que:<formula>formula see original document page 452</formula>R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 Ria;R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9) -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em quearila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 Rib;R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N R9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4l -S(=O)(CR8R8)rRi0l -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, em que a alquilapode ser opcionalmente substituída com -OH;R4, em cada ocorrência, é alquila;R5 é halo;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com Oa 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,OC(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contém 1 a 4heteroátomos selecionados de N1 O, e S;R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NRi4R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14i -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila; er é 0 a 2.
14. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que:<formula>formula see original document page 454</formula>T é -C- ;R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 R1a;R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH1 -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em quearila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 R1b;R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9> -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N R9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rRi0, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rRi0,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila ou cicloalquila;R4, em cada ocorrência, é alquila;R5 é halo;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com Oa 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14l -C(=NR14)NR14R14i -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14l -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com 0 a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contêm 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRu, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14> -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila; er é 0 a 2.
15. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que R2 é isopropila, sec-butila ou ciclopropila; R4 é metila; R5 éCl, F ou Br; e R1 é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, todas as quaispodem ser opcionalmente substituídas com O a 5 R1a.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que:<formula>formula see original document page 456</formula>
17. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fór-mula (Ic):<formula>formula see original document page 457</formula>ou estereoisômeros ou pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamenteaceitáveis destes, em que:R15 é -NHR1, heteroarila ou arila, em que a heteroarila e a arilapodem ser opcionalmente substituídas com O a 3 R1a;R1 é arila ou heteroarila, ambas as quais podem ser opcional-mente substituídas com O a 3 Ria, contanto que quando R1 for fenila, R1anão possa ser orto-metóxi;R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRio, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em quea arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 R1b;R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR1o, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)(CR8R8)rRio, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9)-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rRi0, -S(O)2(CR8R8)rRi0,NR9C(=0)0R8i -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, em que a alquilapode ser opcionalmente substituída com -OH;R4, em cada ocorrência, é F1-OH ou alquila; ou quaisquer duasalquilas R41S ligadas ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de-3 a 6 membros, que opcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos sele-cionados de N, O, e S;W é hidrogênio, F, -OH Or-NH2;R5 é halo, -CN ou -Oalquila;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com Oa 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com 0 a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contêm 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8Re)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRu, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8l -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 3; er é 0 a 5.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que apresenta a Fórmula (Id):<formula>formula see original document page 459</formula>
19. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que:R15 é -NHR1, heteroarila ou arila, em que a heteroarila e arilapodem ser opcionalmente substituídas com O a 3 R1a;R1 é arila ou heteroarila, ambas as quais podem ser opcional-mente substituídas com 0 a 3 Ria;Ria, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rRio, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6iS(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=0)(CR8R8)rRio, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rRi0, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em quea arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 Rib;R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rRi0, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H1 -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila ou cicloalquila, em que a alquila pode ser opcional-mente substituída com -OH;R4, em cada ocorrência, é F1-OH ou alquila; ou quaisquer duasalquilas R41S ligadas ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de- 3 a 6 membros, que opcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos sele-cionados de N, O, e S;W ê hidrogênio, F, ou -OH;R5 é halo, -CN ou -Oalquila;Fta em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;Rs, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila; R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com 0a 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14Ri4, -NRi4R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R1O, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contêm 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;Rioa> em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6i -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rRi4, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,- 0C(=0)(CR8R8)rR14l -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NRi4R14,S(=0)(CR8R8)rR14l -S(O)2(CR8R8)rRi4l -NR14C(=0)0R8i -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 2; er é O a 4.
20. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que:R15 é -NHR1, heteroarila ou arila, em que a heteroarila e arilapodem ser opcionalmente substituídas com O a 3 R1a;R1 é arila ou heteroarila, que pode ser opcionalmente substituídacom O a 3 R1a;R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(O)2N R9C(=0)N R9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3; -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em quea arila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 R-ib;R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH1 -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N R9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10l -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10> -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8i -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila ou cicloalquila, em que a alquila pode ser opcional-mente substituída com -OH;R4, em cada ocorrência, é OH ou alquila; ou quaisquer duas al-quilas R41S ligadas ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de 3a 6 membros, que opcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos selecio-nados de N, O, e S;W é hidrogênio ou -OH;R5 é halo ou -CN;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com Oa 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rRi4, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rRi4,- 0C(=0)(CR8R8)rRi4, -C(=NR14)NRi4Ri4, -NHC(=NR14)NR14R14iS(=0)(CR8R8)rRi4, -S(O)2(CR8R8)rRi4l -NR14C(=0)0R8l -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 Ri0a, e a heterociclila e heterociclilalquila contém 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14i -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,- 0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 2; er é O a 3.
21. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que:R15 é -NHR1, heteroarila ou arila, em que a heteroarila e arilapodem ser opcionalmente substituídas com O a 3 R1a;R1 é arila ou heteroarila, que pode ser opcionalmente substituídacom 0 a 3 R1a;R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquimia, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(O)2N R9C(=0)N R9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)(CR8R8)rRio, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em quearila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 R1b;R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,-NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila ou cicloalquila, em que a alquila pode ser opcional-mente substituída com -OH;R4, em cada ocorrência, é alquila; ou quaisquer dois R41S ligadosao mesmo átomo de carbono podem formar um anel de 3 a 6 membros, queopcionalmente pode conter 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;W é hidrogênio ou -OH;R5 é halo;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;Rg1 em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, he-terociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com 0 a-5 Rga, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;Rga, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRu, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14Ri4, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3i-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14> -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R1O, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contém 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;R1O3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8l -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 2; eré O a 2.
22. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que:R-15 é -NHR1 ou heteroarila, onde a heteroarila pode ser opcio-nalmente substituída com O a 3 R1a;R1 é arila ou heteroarila, que pode ser opcionalmente substituídacom O a 3 R1a;R-1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN1 -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR-io, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH1 -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(O)2N R9C(=0)N R9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10> -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em quearila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 R1b;R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR1o, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3l -C(=0)NR9S(0)2R6l -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)(CR8R8)rRio, -OC(=O)(CR8R8)rRi0, -C(=NR14)NR9R9!-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila ou cicloalquila, em que a alquila pode ser opcional-mente substituída com -OH;R4, em cada ocorrência, é alquila;W é hidrogênio ou -OH;R5 é halo;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, he-terociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com O aR9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14l -NR14C(=0)0R8, -NRi4S(O2)R8l arilóxiou arilalquila;R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituída com 0 a 3 Rioa> e a heterociclila e heterociclilalquila contêm 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;Rioa, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH1 -SH1 -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14i -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14i -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,- 0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 2; er é O a 2.
23. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que:R1S é -NHR1;R1 é arila ou heteroarila, que pode ser opcionalmente substituídacom O a 3 R1a;R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR10, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N R9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10l -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14I -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rRio,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em quearila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 Rit,;R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6> -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N R9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8,-NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila ou cicloalquila;R4, em cada ocorrência, é alquila;W é hidrogênio ou -OH;R5 é halo;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, he-terociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituídas com O a- 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2l -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRi4, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRu, -0H, -SHj -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,- 0C(=0)(CR8R8)rR14l -C(=NR14)NR14R14l -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R-10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila podem ser opcionalmentesubstituída com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contêm 1 a 4heteroátomos selecionados de N, O, e S;R10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquiia,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3j-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,- 0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 2; er é O a 2.
24. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fór-mula (le):<formula>formula see original document page 472</formula>ou estereoisômeros ou pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamenteaceitáveis destes, em que:a linha tracejada representa um ligação dupla opcional;<formula>formula see original document page 472</formula>R1 é alquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, todasas quais podem ser opcionalmente substituídas com O a 5 R1a;R1a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rRio, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRio, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(O)2N R9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)NR9S(0)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=0)(CR8R8)rRio, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14Ri4, -S(=0)(CR8R8)rRio, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, -S(O)2NR9C(O)R6, arilóxi ou arilalquila, em quearila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclilheterociclilalquila, arilóxi e arilalquila podem ser opcionalmente substituídoscom O a 3 R1b;R1b, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=O)O(CR8R8)rR-i0, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR10, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR9R9, -NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR9S(0)2R6, -S(0)2NR9C(=0)0R6,S(0)2NR9C(=0)NR9R9, -C(=0)N R9S(O)2(CF2)rCF3, -C(=O)(CR8R8)rR10, -NR9C(=0)H, -NR9C(=O)(CR8R8)rR10, -OC(=O)(CR8R8)rR10, -C(=NR14)NR9R9,-NHC(=NR14)NR14R14, -S(=O)(CR8R8)rR10, -S(O)2(CR8R8)rR10,NR9C(=0)0R8, -NR9S(O2)R8, arilóxi ou arilalquila;R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ou alquenila, em quea alquila pode ser opcionalmente substituída com -OH;R5 é halo, -CN ou -Oalquila;R6, em cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloal-quila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila;R8, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio oualquila;R9, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alqui-la, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ouheterociclilalquila, em que a arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila,heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída com Oa 5 R9a, e a heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquilacontém 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R9a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14, -OH, -SH, -S(CR8R8)rRi4, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14R14, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14i -C(=0)NR14S(0)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,- 0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NR14S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, em que a alquila,arila, arilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila pode ser opcionalmentesubstituídas com O a 3 R10a, e a heterociclila e heterociclilalquila contém 1 a-4 heteroátomos selecionados de N, O, e S;R-10a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dealquila, haloalquila, arila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila,heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil heterociclilalquila, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(=0)0H, -C(=0)0(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rRi4, -OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -S(O)3H, -P(O)3H2, -C(=0)NR14R14, -NR14Ru, -S(O)2NR14R14, -NR14S(O)2(CF2)rCF3, -C(=0)NR14S(0)2R6,S(0)2NR14C(=0)0R6, -S(0)2NR14C(=0)NR14R14, -C(=0)NR14S(O)2(CF2)rCF3,-C(=0)(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)H, -NR14C(=0)(CR8R8)rR14,- 0C(=0)(CR8R8)rR14, -C(=NR14)NR14R14, -NHC(=NR14)NR14R14,S(=0)(CR8R8)rR14, -S(O)2(CR8R8)rR14, -NR14C(=0)0R8, -NRi4S(O2)R8, arilóxiou arilalquila;R-14, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquila, cicloalquila ou fenila;m, em cada ocorrência, é O a 2;η é 1 a 3; er é 0 a 5.
25. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado doscompostos exemplificados nos exemplos.
26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivin-dicação 1.
27. Método para tratar um distúrbio, caracterizado pelo fato deque compreende administrar a um paciente em necessidade deste umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como de-finido na reivindicação 1, em que o referido distúrbio é selecionado de oste-oartrite, aneurisma, febre, efeitos cardiovasculares, doença de Crohn, insufi-ciência cardíaca congestiva, doenças auto-imunes, infecção por HIV, de-mência associada a HIV, psoríase, fibrose pulmonar idiopática, aterosclero-se de transplante, trauma cerebral fisicamente ou quimicamente induzido,doença do intestino inflamatória, alveolite, colite, lúpus eritematoso sistêmi-co, nefrite de soro nefrotóxico, glomerulonefrite, asma, esclerose múltipla,aterosclerose, artrite reumatóide, restenose, transplante de órgão, artritepsoriática, mieloma múltiplo, alergias, carcinoma hepatocelular, osteoporo-se, fibrose renal e câncer.
28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivin-dicação 9.
29. Método para tratar um distúrbio, caracterizado pelo fato deque compreende administrar a um paciente em necessidade deste umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como de-finido na reivindicação 9, em que o referido distúrbio é selecionado de oste-oartrite, aneurisma, febre, efeitos cardiovasculares, doença de Crohn, insufi-ciência cardíaca congestiva, doenças auto-imunes, infecção por HIV, de-mência associada a HIV, psoríase, fibrose pulmonar idiopática, aterosclero-se de transplante, trauma cerebral fisicamente ou quimicamente induzido,doença do intestino inflamatória, alveolite, colite, lúpus eritematoso sistêmi-co, nefrite de soro nefrotóxico, glomerulonefrite, asma, esclerose múltipla,aterosclerose, artrite reumatóide, restenose, transplante de órgão, artritepsoriática, mieloma múltiplo, alergias, carcinoma hepatocelular, osteoporo-se, fibrose renal e câncer.
30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivin-dicação 17.
31. Método para tratar um distúrbio, caracterizado pelo fato deque compreende administrar a um paciente em necessidade deste umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como de-finido na reivindicação 17, em que o referido distúrbio é selecionado de os-teoartrite, aneurisma, febre, efeitos cardiovasculares, doença de Crohn, in-suficiência cardíaca congestiva, doenças auto-imunes, infecção por HIV,demência associada com HIV, psoríase, fibrose pulmonar idiopática, ateros-clerose de transplante, trauma cerebral fisicamente ou quimicamente induzi-do, doença do intestino inflamatória, alveolite, colite, lúpus eritematoso sis-têmico, nefrite de soro nefrotóxico, glomerulonefrite, asma, esclerose múlti-pia, aterosclerose, artrite reumatóide, restenose, transplante de órgão, artritepsoriática, mieloma múltiplo, alergias, carcinoma hepatocelular, osteoporo-se, fibrose renal e câncer.
32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivin-dicação 24.
33. Método para tratar um distúrbio, caracterizado pelo fato deque compreende administrar a um paciente em necessidade deste, umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como de-finido na reivindicação 24, em que o referido distúrbio é selecionado de os-teoartrite, aneurisma, febre, efeitos cardiovasculares, doença de Crohn, in-suficiência cardíaca congestiva, doenças auto-imunes, infecção por HIV,demência associada a HIV, psoríase, fibrose pulmonar idiopática, ateroscle-rose de transplante, trauma cerebral fisicamente ou quimicamente induzido,doença do intestino inflamatória, alveolite, colite, lúpus eritematoso sistêmi-co, nefrite de soro nefrotóxico, glomerulonefrite, asma, esclerose múltipla,aterosclerose, artrite reumatóide, restenose, transplante de órgão, artritepsoriática, mieloma múltiplo, alergias, carcinoma hepatocelular, osteoporo-se, fibrose renal e câncer.
34. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1,9, 17 e 24, caracterizado pelo fato de que é na preparaçãode um composição farmacêutica para tratar um distúrbio selecionado de os-teoartrite, aneurisma, febre, efeitos cardiovasculares, doença de Crohn, in-suficiência cardíaca congestiva, doenças auto-imunes, infecção por HIV,demência associada a HIV, psoríase, fibrose pulmonar idiopática, ateroscle-rose de transplante, trauma cerebral fisicamente ou quimicamente induzido,doença do intestino inflamatória, alveolite, colite, lúpus eritematoso sistêmi-co, nefrite de soro nefrotóxico, glomerulonefrite, asma, esclerose múltipla,aterosclerose, artrite reumatóide, restenose, transplante de órgão, artritepsoriática, mieloma múltiplo, alergias, carcinoma hepatocelular, osteoporo-se, fibrose renal e câncer.
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B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]
B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]