MX2008009295A - Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I):(ver fórmula (I)) o a una sal, solvato o isómero deéstos farmacéuticamente aceptables, que pueden serútiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos intermediados por MMPs, ADAMs, TACE, agrecanasa, TNF-a o combinaciones de estos.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS INFLAMATORIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general a nuevos derivados hidantoína que pueden inhibir las metaloproteinasas de matriz (MMPs), una desintegrina y metaloproteasas (ADAMs) y/o la enzima conversora del factor alfa de la necrosis tumoral - (TACE) y al lograrlo evitar la liberación del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a), composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos de tratamiento y uso dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Osteo artritis y artritis reumatoide (OA y RA, respectivamente) son enfermedades destructivas del cartílago articular que se caracterizan por la erosión localizada de la superficie del cartílago. Varios descubrimientos han mostrado que el cartílago articular de las cabezas femorales de pacientes con OA, por ejemplo, tenían una incorporación reducida de sulfato radio-rotulado con respecto a los controles, lo cual sugiere que debe haber un régimen incrementado de degradación del cartílago en OA (Mankin et al. J. Bone Joint Surg. 52A (1970) 424-434). Existen cuatro clases de enzimas degradadoras de proteínas en células de mamíferos: serina, cisteína, aspártico y metaloproteasas. La evidencia disponible apoya la opinión de que las metaloproteasas son responsables de la degradación de la matriz extracelular del cartílago articular en OA y RA. Se han hallado actividades incrementadas de colagenasas y estromelisina en cartílagos con OA y la actividad está correlacionada con la gravedad de la lesión (Mankin et al. Arthritis Rheum. 21 , 1978, 761-766, Woessner et al. Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 e Ibid. 27, 1984, 305-312). Además, se ha identificado agrecanasa (una metaloproteasa recientemente identificada) que provee el producto de disociación específica del proteoglicano, que s encuentra en los pacientes que sufren de RA y OA (Lohmander L. S. et al. Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22). Las metaloproteasas (MPs), han sido implicadas como enzimas primordiales en la destrucción del cartílago y el hueso de mamíferos. Puede esperarse que la patogénesis de dichas enfermedades deba ser modificada de manera beneficiosa mediante la administración de inhibidores de MP (ver Wahl et al. Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990). Las MMP son una familia de más de 20 enzimas diferentes que están involucradas en una variedad de procesos biológicos importantes en la descomposición descontrolada del tejido conectivo incluyendo proteoglicanos y colágenos, lo cual conduce a la resorción de la matriz extracelular. Esta es una característica de muchos trastornos patológicos tales como RA y OA, ulceración corneal, epidérmica o gástrica; metástasis o invasión tumoral; enfermedad periodontal y enfermedades óseas. Normalmente, estas enzimas catabólicas son estrechamente reguladas al nivel de sus síntesis así como también en su nivel de actividad extracelular a través de la acción de inhibidores específicos tales como alfa-2-macroglobul¡nas y TIMPs (inhibidor tisular de las MPs), que forman complejos inactivos con las MMP. El factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a) es una citocina asociada a células que es procesada a partir de una forma precursora 26 kDa a una forma activa de 17 kd. Ver Black R.A. "Tumor necrosis factor-alpha converting enzyme" Int J Biochem Cell Biol. 2002 Jan; 34(1): 1-5 y Moss ML, White JM, Lambert MH, Yrews RC.'TACE y other ADAM proteases as targets for drug discovery" Drug Discov Today. 2001 Abril1 ;6(8):417-426, cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia. Se ha demostrado que el TNF-a cumple una función fundamental en las respuestas inmunitarias e inflamatorias. Una expresión inapropiada o una hiper-expresión de TNF-a es un sello distintivo de una cantidad de enfermedades que incluyen RA, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, psoriasis y septicemia. Se ha demostrado que la inhibición de la producción de TNF-a es beneficiosa en muchos modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias, convirtiendo a la inhibición de producción o señalización de TNF-a, en un objetivo atrayente para el desarrollo de nuevos fármacos anti-inflamatorios. El TNF-a es un mediador básico en las respuestas a la inflamación, fiebre y fases agudas, de modo similar a lo observado durante infección aguda y shock. Se ha demostrado que un exceso de TNF-a es letal. El bloqueo de los efectos del TNF-a con anticuerpos específicos puede ser beneficioso en una variedad de trastornos que incluyen enfermedades autoinmunitarias tales como RA (Feldman, y otros, Lancet, (1994) 344, 1105), diabetes mellitus no insulino-dependiente, (Lohmyer L. S. y otros., Arthritis Rheum. 36 (1993) 1214-22) y enfermedad de Crohn (Macdonald T. y otros, Clin. Exp. Immunol. 81 (1990) 301). Los compuestos que inhiben la producción de TNF-a son por lo tanto de importancia terapéutica para el tratamiento de trastornos inflamatorios. Recientemente se ha demostrado que las metaloproteasas tales como TACE, son capaces de convertir el TNF-a de su forma inactiva a una forma activa (Gearing y otros, Nature, 1994, 370, 555). Debido a que se ha observado que la producción excesiva de TNF-a en varias enfermedades es también caracterizable por una degradación tisular intermediada por MMP, los compuestos que inhiben tanto la producción de MMPs y de TNF-a, pueden ser también particularmente ventajosos en enfermedades en las que están involucrados ambos mecanismos. Una modalidad para inhibir los efectos perjudiciales del TNF-a, es la inhibición de la enzima, TACE antes de que pueda procesar el TNF-a a su forma soluble. La TACE es un miembro de la familia ADAM de proteínas de membrana de tipo I y es intermediaria en la proteólisis de ectodominio de varias proteínas de señalización y adhesión ancladas a membranas. La TACE es cada día más importante en el estudio de varias enfermedades, que incluyen la enfermedad inflamatoria, debido a su función en la disociación del TNF-a a partir de su secuencia de "conducto" y por lo tanto la liberación de la forma soluble de la proteína de TNF-a (Black R.A. Int J Biochem Cell Biol. 2002 34.1-5). Existen numerosas patentes y publicaciones que describen los inhibidores de MMP a base de hidroxamato, sulfonamida, hidantoína, carboxilato y/o lactama. Las Patentes Norteamericanas 6.677.355 y 6.534.491 (B2), describen compuestos que son derivados de ácido hidroxámico e inhibidores de MMP. La Patente Norteamericana 6.495.565 describe derivados de lactama que son potenciales inhibidores de MMPs y/o TNF-a. Las publicaciones PCT WO2002/074750, WO2002/096426, WO20040067996, WO2004012663, WO200274750 y WO2004024721 describen derivados hidantoína que son potenciales inhibidores de MMP. Las publicaciones PCT WO2004024698 y WO2004024715 describen derivados sulfonamida que son potenciales inhibidores de MMP. Las publicaciones PCT WO2004056766, WO2003053940 y WO2003053941 describen también potenciales inhibidores de TACE y MMP. La publicación PCT WO2006/019768 se refiere a derivados hidantoína que son inhibidores de TACE. Existe la necesidad en la materia de descubrir inhibidores de MMPs, ADAMs, TACE, y TNF-a, que pueden ser útiles como compuestos anti-inflamatorios y terapéuticos protectores de cartílagos. La inhibición de TNF-a, TACE y otros MMPs puede prevenir la degradación de los cartílagos mediante estas enzimas, aliviando de esta manera los trastornos patológicos de OA y RA así como también de muchas otras enfermedades auto-inmunitarias.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas modalidades, la presente invención provee una nueva clase de compuestos como inhibidores de TACE, la producción de TNF-a, MMPs, ADAMs, agrecanasa, o cualquier combinación de estos, los métodos de preparación de dichos compuestos, las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, los métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoramiento de una o más enfermedades asociadas con TACE, agrecanasa TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier otra combinación de estas, y uso de dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. En una modalidad, la presente solicitud describe un compuesto representado por la Fórmula (I): o una sal, solvato, éster o isómero de estos farmacéuticamente aceptable, donde: el anillo A está seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 tal como se muestra; X está seleccionado del grupo que consiste en -S-.-O-, -S(O)2-, S(O)-, -(C(R3)2)m- y -N(R3)-, T es alquinilo; V está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y N-óxidos de dichos heteroarilo y heterociclilo, donde cada uno de dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y N óxidos de dichos heteroarilo y heterociclilo contienen dos radicales en los mismos átomos de carbono o en átomos de carbono adyacentes, y dichos radicales pueden opcionalmente ser tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros, donde cada uno de dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo antes mencionados, opcionalmente con dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo de cinco a ocho miembros, está independientemente no sustituido o sustituido con uno a cuatro restos R10 que pueden ser iguales o diferentes; Y está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -O- ,-S-, -C(O)-, -S(O)-, y -S(O)2-; Z está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(0)2N(R4)-, -N(R )-S(O)2-, -O- -S-, -C(O)-, -S(O)-, y -S(O)2-; m es 1 a 3: n es 1 a 3; R está seleccionado del grupo que consiste en H, ciano, alquinilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde cuando cada uno de dichos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden tomarse opcionalmente, en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; donde cada uno de los alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, R1 , opcionalmente con el anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, está no sustituido o está opcionalmente independientemente sustituido con uno a cuatro restos R20 que pueden ser iguales o diferentes; con la condición de que cuyo Y es -N(R4)-, -S -o -O-, entonces R1 no es halógeno o ciano; 2 R está seleccionado del grupo que consiste en H, ciano, alquinilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, donde cuando cada uno de dichos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden ser opcionalmente tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo R2, opcionalmente con el anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco o seis miembros está no sustituido o está opcionalmente independientemente sustituido con uno a cuatro restos R20 que pueden ser iguales o diferentes; con la condición de que cuando Y es -N(R4)-, -S -o -O-, entonces R2 no es halógeno o ciano; cada R3 es igual o diferente y está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, y arilo; 4 cada R es igual o diferente y está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxi, -alquilcicloalquilo, -alquil-N(alquilo)2, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; 10 R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, nitro, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R )2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R )-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, - C(0)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4 -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(0)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(0)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcoxi, -C(O)OR4, -C(0)R4, -C(0)N(R4)2, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, donde cada uno de los alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cícloalquilo R10 está no sustituido o está opcionalmente independientemente sustituido con uno a cuatro restos R30 que pueden ser iguales o diferentes; o donde dos restos R10, cuando están unidos al mismo átomo de carbono o átomos de carbono adyacentes pueden ser tomados opcionalmente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; 20 R está seleccionado del grupo que consiste en ciano, nitro, - C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R )S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4 -S(0)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, - N(R4)C(O)N(R4)2, -S(0)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcoxi, -C(O)OR4, -C(0)R4, -C(O)N(R4)2, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo; donde cuando cada uno de dichos arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo R20 contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden ser tomados opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo R20, opcionalmente con dicho anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros está no sustituido o está sustituido con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquilo, ciano, nitro, -NH2, -NH(alquilo), y -N(alquilo)2; o cuando dos restos R20 cuando están unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes pueden ser tomados opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R está seleccionado del grupo que consiste en ciano, nitro, - C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4 -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R )2, - N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R )2, -haloalcoxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo; donde cuando cada uno de dichos arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo R30 contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden ser tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo R30, opcionalmente con dicho anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros está no sustituido o está sustituido con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, -NH2, -NH(alquilo), y -N(alquilo)2; o cuando dos restos R30 cuando están unidos a los mismos átomos de carbono o átomos de carbono adyacentes pueden ser tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo. En otra modalidad, la presente solicitud describe un compuesto que tiene la estructura general que se muestra en la Fórmula (II): o una sal, solvato, éster o isómero de estos farmacéuticamente aceptable, donde: el anillo rotulado A está seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 tal como se muestra: 3 X está seleccionado del grupo que consiste en -S-,-0-, -C(R )2-o -N(R )-; T está ausente o presente, y si está presente, T está seleccionado del grupo que consiste en H (con U y V ausentes), alquilo, alquenilo, alquínilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilaril-, y arilalquil-, donde dichos arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilaril-, y ariloalquil- están opcionalmente fusionados con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo, donde cada uno de cualesquiera de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo antes mencionados de T, está no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos R10 los cuales pueden ser iguales o diferentes, donde cada resto R 0 está seleccionado independientemente del grupo de restos R10 siguientes:; U está ausente o presente, y si U está presente, está seleccionada del grupo que consiste en alquinilo, -C(O)-, -C(O)0-, y -C(O)NR4-; V está ausente o presente, y si está presente V está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquil-, cicloalquilo, alquilaril-, y arilalquil-, donde dichos arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquil-, cicloalquilo, alquilaril- y arilalquil- están opcionalmente fusionados con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo, donde cada uno de cualesquiera de los alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo antes mencionados está no sustituido o está independientemente opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos R10 que pueden ser iguales o diferentes, donde cada resto R 0 está independientemente seleccionado del grupo de restos R10 siguientes; Y está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -(C(R )2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(0)2N(R4)-, -N(R4)-S(0)2, -0-,-S-, -C(O)-, -S(O)-, y -S(O)2-; Z está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -0-,-S-, -C(O)-, -S(O)-, y -S(O)2-; n es 1 a 3; R está seleccionado del grupo que consiste en H, -OR4, ciano, -C(O)OR4, -C(0)N(R4)2, halógeno, alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y arilalquilo, donde cada uno de los grupos alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquílheteroarilo y arilalquilo de R está no sustituido o opcionalmente está sustituido independientemente con uno a cuatro restos R20 que pueden ser iguales o diferentes, donde cada resto R20 está seleccionado independientemente del grupo de restos R20 siguientes, con la condición de que cuando Y está presente e Y es N, S u O, entonces R1 no es halógeno o ciano; R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, -OR4, ciano, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, halógeno, alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y arilalquilo, donde cada uno de los grupos alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, 2 alquilheteroarilo y arilalquilo de R está no sustituido o está opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos R20 que pueden ser iguales o diferentes, donde cada resto R20 está seleccionado independientemente del grupo de restos R20 siguientes, con la condición de que cuando Z está presente, y Z es N, S u O, entonces R2 no es halógeno; cada R3 es igual o diferente y está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, y arilo; 4 cada R es igual o diferente y está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R está seleccionado del grupo que consiste en ciano, -OR4, - SR4, -N(R4)2. -S(O)R4-, -S(O)2R\ -N(R )S(O)2R4, -S(O)2N(R4)2, - O(fluoralquilo), -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, halógeno, alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo, donde cada uno de los grupos alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, 10 alquilarilo y arilalquilo de R está no sustituido o está opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos R30 que pueden ser iguales o diferentes, donde cada resto R30 está seleccionado independientemente del grupo de restos de R30 siguientes; 20 R está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo, fluoralquilo, -N(R4)2, y -C(O)N(R4)2 ; y R está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo, fluoralquilo, -N(R4)2, y -C(O)N(R4)2. Los compuestos de Fórmula I pueden ser útiles como inhibidores de TACE y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de éstas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En sus varias modalidades, la presente invención provee una nueva clase de inhibidores de TACE, agrecanasa, la producción de TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de estos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos, métodos para la preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de uno o más de los síntomas de inflamación. En una modalidad, la presente invención provee compuestos que están representados por la Fórmula estructural (l)-(IV) anterior, o una sal, solvato, éster o isómero de estos farmacéuticamente aceptable donde los varios restos son tal como se han descripto anteriormente. En otra modalidad, el isómero al que se hace referencia en el párrafo precedente es un estereoisómero.

En una modalidad, el anillo A rotulado está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidilo, y cada uno de los cuales está sustituido con -Y- R1 y -Z-R2 tal como se muestra en la Fórmula (I). En otra modalidad, en la Fórmula (I), el anillo A es fenilo que está sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 tal como se muestra. En otra modalidad, en la Fórmula (I), X está seleccionado del grupo que consiste en -(C(R3)2)m- y -N(R3)-. En otra modalidad, en la Fórmula (I), X es X es -(C(R3)2)m, donde m es 1 ó 2. En otra modalidad, en la Fórmula (I), X es -(C(R3)2)m, donde m es 1. En otra modalidad, en la Fórmula (I), R3 es H. En otra modalidad en la Fórmula (I), X es -(C(R3)2)m, donde m es 1 , y donde R3 es H. En otra modalidad, en la Fórmula (I), T es -C=C-. En otra modalidad, en la Fórmula (I), donde V está seleccionado del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, y N-óxido de dicho heteroarilo; donde cuando cada uno de dichos arilo, y heteroarilo antes mencionado contiene dos radicales en los mismos átomos de carbono o en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden ser opcionalmente tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco o seis miembros; donde dichos arilo y heteroarilo opcionalmente con dicho anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, está no sustituido u opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos R10 que pueden ser iguales o diferentes. En otra modalidad, en la Fórmula (I), V está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, benzopirazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, furazanilo, piridilo, piridil-N-óxido, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, pteridinilo, tetrazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, y donde cada uno está opcionalment no o más restos R10 de manera que la cantidad de restos R10 por grupo V no excede cuatro. En otra modalidad, en la Fórmula (I), R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, nitro, -OR4, -SR4, -N(R )2, -S(O)2R4-, -S(O)2N(R4)2, -haloalcoxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -C(R4)=N-OR, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocíclilo, donde cada uno de los alquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo está no sustituido u opcionalmente está sustituido independientemente con uno a cuatro restos R30 que pueden ser iguales o diferentes; o donde dos restos R10, cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo heterociclilo; 4 cada R es igual o diferente y está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxi, -alquilcicloalquilo, -alquil-N(alquilo)2, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; y 30 R esta seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxí, alcoxi, heterociclilo, -C(R4)=N-OR, -O-alquil-cicloalquilo, -N(R4)2, y -C(O)N(R4)2, donde dicho alquilo R30 está sustituido con un -NH2. En otra modalidad, en la Fórmula (I), R10 está seleccionado del grupo que consiste en nitro, alquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, -S(O)2-alquilo, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquil-heterociclilo, -cicloalquil-NH2, -S(0)2-NH2, - S(O)2alquilo, -C(O)NH2, hidroxi, -C(O)N(H)(cicloalquilo), -C(O)N(H)(alquilo), - N(H)(cicloalquilo), -C(O)O-alquilo, -C(O)OH, -S(O)2N(H)(alquilo), -S(O)2OH, - S-haloalquilo, -S(0)2-haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -O-alquil- cicloalquilo, -alquil-O-alquil-cicloalquilo, -C(O)alquilo, aminoalquilo, -alquil- NH(alquilo), -alquil-N(alquilo)2, -CH=N-O-alquilo, -C(O)NH-alquil-N(alquilo)2, - C(O)-heterociclilo, y -NH-C(O)-alquilo, donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo R10 está opcionalmente sustituido con 1-2 restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, -NH2, -NH(alquilo), y -N(alquilo)2; o donde dos restos R10 unidos al mismo átomo de carbono se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo heterociclilo. En otra modalidad, en la Fórmula (I), R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, nitro, metilo, flúor, bromo, trifluormetilo, cloro, difluormetoxi, trif luormetoxi, metoxi, hidroxilo, ciano, -S(0)2CH3, -NH2, isopropilo ciclopropilo, -ciclopropilo-NH2, -NH(ciclopropilo), -NH(CH3), -S(O)2-NH2, -C(O)NH2, -C(O)OCH3, -C(O)OH, S(O)2N(H)CH3, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(ciclopropilo), -S(0)2OH, -S-CF3, S(O)2-CF3, etoxi, hidroximetilo, metoximetilo, isopropoxi, -OCH2-ciclopropilo, CH2O-CH2-ciclopropilo, -C(O)CH3, -C(O)CH3, -CH(CH3)OH, -CH2NH2, - CH(CH3)NH2, -CH2NH-CH3, -CH(CH3)OH, -CH2NHCH3, -CH=N-OCH3) - C(CH3)=N-OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -NH-C(O)CH3, o donde dos restos R10, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, son tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos para formar En otra modalidad, en la Fórmula (I), Y está seleccionada del grupo que consiste en un enlace covalente y -O-. En otra modalidad, en la Fórmula (I), Y es un enlace covalente. En otra modalidad, en la Fórmula (I), Y es -O-. En otra modalidad, en la Fórmula (I), Z está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente-O-. En otra modalidad, en la Fórmula (I), Z es -O-.

En otra modalidad, en la Fórmula (I), R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, y alquinilo; donde dicho alquilo R1 está no sustituido o está sustituido con un arilo, heteroarilo, o heterociclilo, donde cuando dicho arilo, heteroarilo, o heterociclilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden ser tomados opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; donde dicho sustituyente arilo, heteroarilo o heterociclilo de dicho alquilo R1 opcionalmente con dicho anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros, está no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos R20. En otra modalidad, en la Fórmula (I), R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, y alquinilo; donde dicho alquilo R1 está no sustituido o sustituido con un arilo, heteroarilo, o heterociclilo, donde cuando dicho arilo, heteroarilo, o heterociclilo contiene dos restos en átomos de carbono adyacentes, dichos restos pueden tomarse opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; donde dicho sustituyente arilo, heteroarilo o heterociclilo de dicho alquilo R1 opcionalmente con dicho anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros está no sustituido o está opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos R20. En otra modalidad, en la Fórmula (I), R1 es halógeno o ciano. En otra modalidad, en la Fórmula (I), R1 es flúor, cloro, o cíano. En otra modalidad, en la Fórmula (I), Y es -O-, y R1 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, y alquinilo; donde dicho alquilo R1 está no sustituido o está sustituido con un heteroarilo, donde cuando dicho heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden ser tomados opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un arilo de cinco o seis miembros; donde dicho sustituyente heteroarilo de dicho alquilo R1, opcionalmente con dicho arilo de cinco o seis miembros está sustituido con alquilo. En otra modalidad, en la Fórmula (I), Y es -O-, y R1 está seleccionado del grupo que consiste en CH3, -CH2-C=C-CH3, difluormetilo, En otra modalidad, el compuesto de Fórmula (I) está representado por el compuesto de fórmula (III): donde en la fórmula (III), X es -(CH2)?-2-, y T, V, Y, R1, y R3 son tal como se ha establecido en la Fórmula (I). En otra modalidad, en la Fórmula (III), X es -CH2-. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula (I) está representado por el compuesto de fórmula (IV): donde en la fórmula (IV), X es -(CH2)?-2-, T, V, Y, R1, y R3 son tal como se ha establecido en la Fórmula (I). En otra modalidad, en la Fórmula (IV), X es -CH2-. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula (I) está seleccionado del grupo que consiste en los compuestos enumerados en el cuadro siguiente, o una sal, solvato, éster o isómero de estos farmacéuticamente aceptables. Esta tabla enumera también los datos de espectroscopia de masa y la evaluación de Ki para cada compuesto. Aquellos compuestos que tienen un valor Ki de menos de 5 nM (<5 nM) se designan con la letra "A"; aquellos con un valor Ki de desde 5 a menos de 25 nM (5 -<25 nM) se designan con la letra "B"; aquellos con un valor Ki de desde 25 a 100 nM son designados con la letra "C"; y aquellos con un valor Ki de más de 100 nM (>100 nM) se designan con la letra "D". La síntesis y caracterización de estos compuestos se describirá a continuación en la sección de "EJEMPLOS" de la presente solicitud.

CUADRO 1001 ID del compuesto Estructuras Masa Masa Observada valuación Exacta Ki 1505 429.42 430.5[M+H]+ 1506 415.40 416.4[M+H]+ 1507 394.35 395.4[M+H]+ 1508 429.42 430.4[M+H]+ ID del compuesto Estructuras Masa Masa Observada valuación Exacta Ki 1514 434.40 435.5[M+H]+ 1515 419.39 420.4[M+H]+ 1516 434.40 435.5[M+H]+ 1517 433.41 434.4[M+H]+ ID del compuesto Estructuras Masa Masa Observada valuación Exacta Ki 1552 433.14 434.2 [M+H]+ 1553 446.16 447.2 [M+H]+ 1554 457.14 458.3 [M+H]+ 1555 501.16 502.3[M+H]+ En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I) están seleccionados del grupo que consiste en: 15 20 o una sal, solvato, o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, los compuestos de Fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste de: o una sal, solvato, o éster del mismo farmacéuticamente aceptable. La actividad inhibidora específica de TACE (valores Ki) de algunos compuestos representativos de la presente invención se indican a continuación.

CUADRO 1002 Tal como se usó anteriormente, y a través de esta descripción, los términos siguientes, a menos que se indique lo contrario, se interpretarán con los significados siguientes: "Paciente" incluye tanto a los seres humanos como a los animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquilotio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo apropiados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.

"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un enlace doble de carbono a carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo linea. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo apropiados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo, "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un enlace triple de carbono a carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo apropiados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinil y 3-metillbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y que son tal como se definen aquí. Ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, tal como se han definido aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, están presentes como átomos del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. "Heteroarilo" puede incluir también un heteroarilo tal como el definido anteriormente fusionado con un arilo tal como se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos apropiados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2.4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-bjtiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" se refiere también a las porciones heteroarilo parcialmente saturadas, tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y alquilo son tal como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen benzilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el grupo principal es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el cual el alquilo y el arilo son tal como se han descrito previamente. Los alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de un grupo alquilarilo apropiado es tolilo. El enlace con el grupo principal es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, prefepblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser ¡guales o diferentes, y que se son tal como se han definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos apropiados incluyen 1-decalinilo, norbomilo, adamantilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono que contienen por lo menos un enlace doble de carbono a carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son tal como se han definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo, y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico apropiado es norbomilenilo. "Halógeno" (o "halo") significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático el cual reemplaza, por ejemplo, un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, y cada uno está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), G?G2N-, dG?N-alquilo-, G1G2NC(O)-, G1G2NSO2- y -SO2NG1G2, donde G^ y G2 son iguales o diferentes y están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" puede significar también un solo resto el cual reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo.

Ejemplos de dicho resto son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman restos tales como, por ejemplo: "Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre presente en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre átomo respectivamente está presente en un átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones se consideran también parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son tal como se definen aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos apropiados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y similares. "Heterociclilo" puede significar también un resto único (por ejemplo, carbonilo) la cual reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Un ejemplo de dicho resto es pirrolidona: Cabe observar que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, los restos: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo- en el cual el alquinilo y el alquilo son tal como se han descrito previamente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace con el grupo principal es a través del alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo apropiados incluyen propargilmetilo.

"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el cual el heteroarilo y el alquilo son tal como se han descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con el grupo principal es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual alquilo es tal como se ha definido previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo apropiados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo- C(O)-, en el cual los varios grupos son tal como se han descrito previamente. El enlace con el grupo principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo apropiados incluyen formilo, acetilo y propanoilo. "Aroilo" significa un grupo arilo-C(O)- en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito anteriormente. El enlace con el grupo principal es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos apropiados incluyen benzoilo y 1- naftoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el grupo principal es a través del oxígeno del éter.

"Ariloxi" significa un grupo arilo-O- en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi apropiados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el grupo principal es a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquilo-O- en el cual el grupo aralquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi apropiados incluyen benziloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. El enlace con el grupo principal es a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- en el cual el grupo alquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio apropiados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el grupo principal es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo arilo-S- en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio apropiados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el grupo principal es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S- en el cual el grupo aralquilo es tal como se ha descrito previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio apropiado es benziltio. El enlace con el grupo principal es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo apropiados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el grupo principal es a través del carbonilo.

"Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo apropiados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el grupo principal es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquilo-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo apropiado es benziloxicarbonilo. El enlace con el grupo principal es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S(O2)-. Los grupos preferidos son alquilos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el grupo principal es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo arilo-S(O2)-. El enlace con el grupo principal es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado son reemplazados con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no esté excedida, y que la sustitución de cómo resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Mediante "compuesto estable" o "estructura estable" se indica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir a la aislación hasta un grado de pureza útil desde una mezcla de reacción, y que puede ser formulado en forma de un agente terapéutico eficaz.

El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos radicales o restos especificados. El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de haber sido aislado a partir de un proceso de síntesis o de una fuente natural o una combinación de éstos. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de haber sido obtenido a partir de un proceso o procesos de purificación descritos aquí o que son bien conocidos por el experto en la materia, con una pureza suficiente para que sea caracterizable mediante técnicas analíticas convencionales como las que se describen aquí o que son bien conocidos por los expertos en la materia. Cabe observar que cualquier carbono así como también heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y Tablas que se dan aquí se considera que tiene la cantidad de átomos de hidrógeno suficiente para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en una forma modificada, para evitar cualquier reacción secundaria indeseable en el sitio protegido, cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores apropiados serán reconocidos por los expertos en la materia así como también por las referencias a los libros de texto convencionales tales como por ejemplo T. W. Greene eí al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York.

Cuando ocurre cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición cada vez que ocurre es independiente de su definición cada vez que vuelve a ocurrir. Tal como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención están también contemplados aquí. El término "profármaco", tal como se emplea aquí, denota un compuesto que es un precursor de un fármaco el cual, mediante administración a un sujeto, sufre la conversión química por procesos metabólicos o químicos para proveer un compuesto de Fórmula I o una sal y/o solvato de éste. Una discusión de los profármacos ha sido provista en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, y ambas se incorporan aquí como referencia. El término "profármaco" significa un compuesto (es decir, un precursor de un fármaco) que es transformado in vivo para proveer un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del compuesto farmacéuticamente aceptables. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (por ejemplo, por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de los profármacos ha sido provista por T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del compuesto farmacéuticamente aceptables, contienen un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como por ejemplo, alquilo(C?-C8), alcanoiloximetilo(C2-C12), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(C?-C2) alquilo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(C?-C2), N,N-di alquilcarbamoilo(CrC2) -alquilo(C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino alqu¡lo(C2-C3), y similares. De manera similar, si un compuesto de Fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco por reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo(C-?-C6), 1 1 -metil-1 -(alcanoiloxi(Cr C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo(C?-C6), N-alcoxicarbonilaminometilo(C?-C6), succinoilo, alcanoilo(CrC6), a-amino alcanilo(C?-C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo está seleccionado independientemente entre los L-aminoácidos naturales, P(O)(OH)2, -P(O)(Oalquilo(CrC6))2 o glicosilo (el radical resultante de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo(C-?-C?o), cicloalquilo(C3-C7), benzilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, — C(OH)C(O)OY1 donde Y1 es H, alquilo(Cr C6) o benzilo, — C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo(C?-C4) e Y3 es alquilo(C?-C6), carboxi alquilo(C?-C6), amino alquilo(CrC4) o mono-N — o di-N,N-alquilaminoalquilo(CrC6), — C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N — o di-N,N-alquilamino(C?-C6) morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, y similares. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física involucra grados variados de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislación, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en el retículo cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto los solvatos en fase de solución como los aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H2O. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención que es eficaz para inhibir TACE, la producción de TNF-a, MMPs, ADAMS o cualquier combinación de éstos y producir de este modo el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado. Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales las cuales están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de Fórmula I que se da aquí incluye la referencia a sales de éste, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", tal como se emplea aquí, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula I contiene a ambas, un resto básico tal como, pero sin limitarlo a piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitarlo a ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluirán dentro del término "sal(es)" que se usa aquí. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula I pueden formarse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como un medio en el que precipita la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización. Ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromidratos, yodidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos,) y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente apropiados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos han sido discutidos, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Sales. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio de la red). Estas descripciones se incorporan aquí como referencia. Ejemplos de sales básicas incluyen las sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalino tórreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, lauplo, y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de benzilo y fenetilo), y otros. Todas dichas sales acidas y sales básicas son sales farmacéuticamente aceptables que están dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los compuestos de Fórmula I, y las sales, solvatos y profármacos de éstos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en forma de una amida o imino éter). Todas dichas formas tautoméricas están contempladas aquí como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como también las sales y solvatos de los profármacos), tal como aquellos que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diaestereoméricas, están contempladas dentro del alcance de esta invención, así como también los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros o estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R definida por las Recomendaciones lUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, se aplica igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórficas de los compuestos de Fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de Fórmula I, se incluyen en la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula I pueden ser inhibidores de la actividad de TACE, agrecanasa, TNF-a y/o MMP. En un aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula (I).

En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica de fórmula (I) que comprende adicionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, agrecanasa, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de éstos, donde dicho método comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I). En otro aspecto, la invención provee un uso de un compuesto de fórmula (I) para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos asociados con TACE, agrecanasa, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de éstos. Los compuestos de Fórmula (I) pueden tener actividad antiinflamatoria y/o actividad inmunomoduladora y pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades que incluyen pero que no están limitadas a choque septicémico, choque hemodinámico, síndrome septicémico, lesiones por reperfusión post isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo a los injertos, cánceres tales como linfoma de células T cutáneo, enfermedades que involucran angiogénesis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de inflamación de la piel, enfermedades de inflamación intestinal tales como la enfermedad de Crohn y colitis, OA y RA, espondilitis anquilosante, artritis soriática, enfermedad de Still en adultos, ureitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, lesiones por radiación, lesiones alveolares hiperóxicas, enfermedad periodontal, HIV, diabetes mellitus no insulina dependiente, lupus eritematoso sistémico, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, soriasis, rechazo a los transplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y/o bronquitis. Se ha contemplado que un compuesto de esta invención puede ser útil para el tratamiento de uno o más de las enfermedades enumeradas. En otro aspecto, la invención provee un método para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, agrecanasa, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de éstos, donde dicho método comprende poner en contacto íntimo por lo menos un compuesto de fórmula (I) y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula (I) que exhibe TACE, TNF-a, MMPs, ADAMs o cualquier actividad inhibidora, en combinación, que incluyen enantiómeros, estereoisómeros y taut?meros de dicho compuesto, y sales, solvatos, o esteres farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, donde dicho compuesto está seleccionado de los compuestos de las estructuras enumeradas en el cuadro 1001 indicadas anteriormente. En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, agrecanasa, TNF-a, MMP, ADAM o cualquier combinación de éstos en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster, o isómero farmacéuticamente aceptable de éste. En otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula (I) en forma purificada. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno intermediado por TACE, MMPs, TNF-a, agrecanasa, o cualquier combinación de éstos en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, ulceración corneal, crecimiento de tumores sólidos e invasión de tumores por metástasis secundarias, glaucoma neovascular, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple y soriasis en un sujeto que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en fiebre, trastornos cardiovasculares, hemorragia, coagulación, caquexia, anorexia, alcoholismo, respuesta de fase aguda, infección aguda, shock, reacción de injerto versus huésped, enfermedades autoinmunitarias e infección de HIV en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster, o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en choque septicémico, choque hemodinámico, síndrome septicémico, lesiones por reperfusión post isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo a los injertos, cánceres tales como linfoma de células T cutáneo, enfermedades que involucran angiogénesis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de inflamación de la piel, enfermedades de inflamación intestinal tales como la enfermedad de Crohn y colitis, artritis osteo y reumatoidea, espondilitis anquilosante, artritis soriática, enfermedad de Still en adultos, ureitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, lesiones por radiación, lesiones alveolares hiperóxicas, enfermedad periodontal, HIV, diabetes mellitus no insulina dependiente, lupus eritematoso sistémico, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, soriasis, rechazo a los transplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis, en un sujeto que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con COPD, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con artritis reumatoide, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster, o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con la enfermedad de Crohn, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con soriasis, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster, o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con espondilitis anquilosante, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con ciática, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con síndrome de dolor regional complejo, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster, o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con artritis soriática, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, éster, o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con esclerosis múltiple, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Avonex®, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de esclerosis múltiple. Adicionalmente, un compuesto de la presente invención puede ser co-administrado o usado en combinación con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS) tales como metotrexato, azatioprina, leflunomida, pencillinamina, sales áureas, micofenolato mofetil, ciclofosfamida y otros fármacos similares. También pueden co-administrarse con o usarse en combinación con fármacos no esferoidales anti-inflamatorios (NSAIDs) tales como piroxicam, naproxen, indometacina, ibuprofeno y similares; inhibidores selectivos de cicloxigenasa-2 (COX-2) tales como Vioxx® y Celebrex®; inmunosupresores tales como esteroides, ciclosforina, Tacrolimus, rapamicina y similares; modificadores de la respuesta biológica (BRMs) tales como Enbrel®, Remicade®, antagonistas de IL-1 , anti-CD40, anti-CD28, IL-10, moléculas de anti-adhesión y similares; y otros agentes anti-inflamatorios tales como inhibidores de quinasa p38, inhibidores de PDE4, otros inhibidores TACE químicamente diferentes, antagonistas del receptor quimiocina, Talidomida, y otros inhibidores de moléculas pequeñas de la producción de citocinas pro-inflamatorias. Asimismo, un compuesto de la presente invención puede ser co-administrado o usado en combinación con un antagonista H1 para el tratamiento de rinitis alérgica estacional y/o asma. Antagonistas H1 apropiados pueden ser, por ejemplo, Claritin®, Clarinex®, Allegra®, o Zyrtec®.

En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad intermediados por TACE, MMPs, TNF-a, agrecanasa, o cualquier combinación de éstos en un sujeto, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o isómero de éste farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en fármacos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS), NSAIDs, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, modificadores de la respuesta biológica (BRMs), agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, ulceración corneal, crecimiento de tumores sólidos e invasión de tumores por metástasis secundarias, glaucoma neovascular, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple y soriasis en un sujeto, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una aceptable sal, solvato, éster, o isómero de éste farmacéuticamente en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de DMARDS, NSAIDs, COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRMs, agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en choque septicémico, choque hemodinámico, síndrome septicémico, lesiones por reperfusión post isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo a los injertos, cánceres tales como linfoma de células T cutáneo, enfermedades que involucran angiogénesis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de inflamación de la piel, enfermedades de inflamación intestinal tales como la enfermedad de Crohn y colitis, artritis osteo y reumatoidea, espondilitis anquilosante, artritis soriática, enfermedad de Still en adultos, ureitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, lesiones por radiación, lesiones alveolares hiperóxicas, enfermedad periodontal, HIV, diabetes mellitus no insulina dependiente, lupus eritematoso sistémico, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, soriasis, rechazo a los transplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de DMARDS, NSAIDs, COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRMs, agentes anti-inflamatorios y antagonistas H1. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de RA que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I en combinación con un compuesto seleccionado de la clase que consiste en un inhibidor de COX-2 por ejemplo Celebrex® o Vioxx®; un inhibidor de COX-1 por ejemplo Feldene®; un ¡nmunosupresor por ejemplo metotrexato o ciclosporina; un esferoide por ejemplo ß-metasona; y un compuesto anti-TNF-a, por ejemplo Enbrel® o Remicade®; un inhibidor de PDE IV, u otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de RA. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de esclerosis múltiple que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I) en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Avonex®, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de esclerosis múltiple.

La actividad de TACE es determinada por un ensayo cinético que mide la velocidad de incremento de la intensidad fluorescente generada por la disociación catalizada por TACE de un sustrato peptídico internamente apagado (SPDL-3). Se usó en el ensayo el dominio catalítico purificado de TACE humano recombinante (rhTACEc, Residuo 215 a 477 con dos mutaciones (S266A y N452Q) y una cola 6xHis). Se purificó desde el sistema de expresión de baculovirus/células Hi5 usando cromatografía de afinidad. El sustrato SPDL-3 es un péptido internamente apagado (MCA-Pro-Leu-Ala-GIn-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2), con su secuencia derivada del sitio de disociación pro-TNFa. MCA es (7-Metoxicumarin-4-il)acetilo. Dpa es N-3-(2,4-D¡nitrofenil)-L-2,3-diaminopropionilo. Una mezcla de ensayo de 50 µl contiene 20 mM de HEPES, pH 7.3, 5 mM de CaCI2, 100 µM de ZnCI2, 2 % de DMSO, 0.04% de Metilcelulosa, 30 µM de SPDL-3, 70 pM de rhTACEc y un compuesto de ensayo. El RhTACEc es pre-incubado con el compuesto de ensayo durante 90 minutos a 25 °C. La reacción se inicia por adición del sustrato. Se midió la intensidad fluorescente (excitación a 320 nm, emisión a 405 nm) cada 45 segundos durante 30 minutos usando un fluorespectrómetro (GEMINI XS, Molecular Devices). La velocidad de la reacción enzimática se muestra como unidades por segundo. El efecto de un compuesto de ensayo se muestra como el porcentaje de actividad TACE en ausencia del compuesto. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma apropiada para uso oral, por ejemplo, en forma de tabletas, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la manufactura de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes presen/adores para proveer preparaciones farmacéuticamente agradables y sabrosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son apropiados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico talco. Las tabletas pueden estar sin recubrimiento o bien pueden estar recubiertas por técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proveer de esta manera una acción sostenida por un período de tiempo más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de liberación demorada tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden estar recubiertos mediante la técnica descrita en las Patentes Norteamericanas Nros. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada. El término composición farmacéutica abarca también tanto la composición en masa como las unidades de dosificación individual que comprenden más de un (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de la lista de agentes adicionales descritos aquí junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición en masa y cada unidad de dosificación individual pueden contener cantidades fijas de los "más de un agente farmacéuticamente activo" antes mencionados. La composición en masa es un material que todavía no se ha formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosis oral tal como tabletas, pildoras y similares. De manera similar, el método que se describe aquí para el tratamiento de un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención, también abarca la administración de la composición en masa antes mencionada y de las unidades de dosificación individuales. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también en forma de cápsulas de gelatina dura donde los ingredientes activos se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o con cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o en un medio acuoso, por ejemplo aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes apropiados para la manufactura de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilen-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más preservadores, por ejemplo, etilo o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa, sacarina o aspartame. Las suspensiones oleosas pueden formularse mediante suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de aráquida, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden agregarse agentes edulcorantes tales los que se indicaron anteriormente, y agentes saborizantes para proveer una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proveen el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante como un agente de suspensión y uno o más preservadores. Los agentes dispersantes o agentes humectantes y agentes de suspensión están ejemplificados por los que han sido ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal por ejemplo, aceite de oliva o aceite de aráquida, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo, granos de soja, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan, y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitan. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.

Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilen glicol, sorbitol o sucrosa. Dichas formulaciones pueden contener también un demulgente, un preservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formulares de acuerdo con las técnicas conocidas empleando agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión, los cuales han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un solvente o diluyente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1 ,3-butano diol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijadores como medio solvente o de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijador blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácidos oleicos resultan útiles en la preparación de inyectables. Los compuestos de la invención pueden administrarse también en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Las composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante apropiado el cual es sólido a temperaturas normales pero es líquido a temperatura rectal y por lo tanto se funde en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilen glicoles. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la invención. (Para los propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá enjuagues bucales y gárgaras.) Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por forma intranasal a través de uso tópico de vehículos intranasales apropiados o por vías transdérmicas usando aquellas formas de parche transdérmico para la piel que son bien conocidas por los expertos en la materia. Para administración en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosis será, naturalmente, continua en vez de intermitente a través de todo el régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención pueden liberarse también en forma de supositorios empleando bases tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilen glicoles de varios pesos moleculares y esteres de ácido graso de polietilen glicol. El régimen de dosificación que utilice los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen el tipo, especie, el peso, el sexo y el estado de salud del paciente; la gravedad de la enfermedad que debe ser tratada; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular que se emplea. Un médico o veterinario con experiencia común pueden determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz de fármaco requerido para evitar, contrarrestar, detener o invertir el progreso de la enfermedad. La precisión óptima para lograr la concentración de fármaco dentro del rango que provee eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la asequibilidad del fármaco en los sitios diana. Esto involucra una consideración de la distribución, equilibrio y eliminación de un fármaco. Preferiblemente, las dosis del compuesto de Fórmula I que son útiles en el método de la presente invención están en un rango de desde 0.01 a 1000 mg por día. Más preferiblemente, las dosis están en un rango de desde 0.1 a 1000 mg/día. Más preferiblemente, las dosis están en un rango de desde 0.1 a 500 mg/día. Para administración oral, las composiciones se proveen preferiblemente en forma de tabletas que contienen 0.01 a 1000 miligramos de ingrediente activo, particularmente 0.01 ; 0.05; 0.1 ; 0.5; 1.0; 2.5; 5.0; 10.0; 15.0; 25.0; 50.0; 100 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis para el paciente a ser tratado. Una cantidad eficaz del fármaco es comúnmente suministrada a un nivel de dosificación de desde aproximadamente 0.0002 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. El rango es más particularmente de desde aproximadamente 0.001 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal por día. Ventajosamente, el agente activo de la presente invención puede administrarse en una dosis diaria única o bien la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces por día.

La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir la forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la edad, el peso corporal, la salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, el régimen de excreción, la combinación del fármaco y la gravedad de la enfermedad particular sometida a terapia. Los compuestos de la invención pueden producirse por procedimientos conocidos por los expertos en la materia tal como se muestra en los esquemas de reacción siguientes y en las preparaciones y ejemplos que se describen a continuación.

EJEMPLOS Las abreviaturas siguientes pueden usarse en los procedimientos y esquemas: ACN Acetonitrilo AcOH Ácido acético Aq Acuoso BOC ter-Butoxicarbonilo BOC2O Anhídrido BOC C grados Celsius CBZCI Cloroformiato de bencilo DBU 1 ,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCM Diclorometano DEAD Azodicarboxilato de dietilo (DHQ)2PHAL 1 ,4-Ftalazinediil diéter de hidroquinina DIAD Diisopropilazodicarboxilato DIPEA Diisopropiletilamina DMA N,N-Dimetilacetamida DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMPU 1 ,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 h)-pirimidinona DMSO Sulfóxido de dimetilo EDCI Clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida El Ionización de electrones Eq Equivalentes EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol 9 gramos h horas hr horas 1H protón HATU Hexafluorfosfato de N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7 azabenzotriazol-1 -il)Uronio Hex hexanos HOBT 1 -Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta presión LAH Hidruro de litio aluminio LDA Diisopropilamida de litio M Molar mmol milimolar mCPBA Ácido mefa-cloroperoxibenzoico Me Metilo MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol min Minutos mg Miligramos MHZ Megahertz mL Mililitro MPLC Cromatografía líquida de presión medía RMN Resonancia magnética nuclear EM Espectroscopia de masa NBS N-Bromosuccinimida NMM N-Metilmorfolina NMP 1-metil-2-pirrolidona ON durante la noche PCC Clorocromato de piridinio PTLC Cromatografía de capa delgada p PiBrOP Hexafluorfosfato de bromo-tris-pir Pir Piridina RT Temperatura ambiente sgc Cromatografía de gel de sílice 60 tBOC ter-Butoxicarbonilo TACE Enzima conversora de TNF-alfa TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoracético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada EJEMPLO 300A 303 305 Parte A: El compuesto 300 (20.0 g, 81.61 mmoles), trimetilboroxina (13.36 mL, 97.93 mmoles), Pd(dppf)CI2 (1.0 g, 1.36 mmoles), dioxano (350 mL), agua (50 mL), y carbonato de cesio (22.5 g, 163 mmoles) se agitaron a 110 °C (en baño de aceite) bajo nitrógeno durante 16 horas. Luego de enfriarse, el sólido fue extraído por filtración. La solución se concentró y se purificó por sgc (10:1 EtOAc/hexanos) para proporcionar 301 (12.1 g, 80%). Parte B: El compuesto 301 (4.4 g, 24.2 mmoles) se disolvió en tetracloruro de carbono (80 mL) y se agregaron N-bromosuccinimida (4.48 g, 24.2 mmoles) y peróxido de benzoilo (276 mg, 1.13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 horas y luego los sólidos se filtraron y se lavaron con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para proporcionar el producto deseado 302 (6.1 g, 98%). Parte C: El compuesto 302 (32.0 g, 124.0 mmoles) se disolvió en amoníaco 7 M en MeOH (150 mL) y se agitó en un frasco sellado bajo presión a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente fue removido bajo presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de etilo y se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron y disolvieron en cloruro de metileno. El cloruro de metileno se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para proporcionar el producto deseado 303 (13.5 g, 67%). Parte D: El compuesto 303 (2.2 g, 13.4 mmoles) se disolvió en THF(250 mL) y DMPU (40 mL). Se agregó t-butóxido de sodio (1.55 g, 16.13 mmoles) y se agitó durante 5 horas. Se agregó por goteo pivalato de clorometilo (3.0 mL, 20.1 mmoles) y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, 25% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado 304 (2.5 g, 67%). Parte E: El compuesto 304 (288 mg, 1.04 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (5 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó por goteo bromotrimetilsilano (0.3 mL, 2.08 mmoles) y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos seguido de 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y re-disolvió en cloruro de metileno (2 mL). Se agregaron hexanos (8 mL) y los sólidos se filtraron para proporcionar el producto deseado 305 (218 mg, 83%).

EJEMPLO 300B Parte A: El compuesto 307 se preparó a partir del compuesto 306 usando el procedimiento que se encuentra en Tetrahedron 1975, 31 , 863-866. Parte B: El compuesto 308 se preparó a partir del compuesto 307 usando el procedimiento que se encuentra en J. Med. Chem. 1981, 24, 16-20. HPLC- MS tR = 1.839 min (ELSD); masa calculada para la fórmula C?0H? NO4S¡ 243.09, LCEM observada m/z 244.1 (M+H). Parte C: Diisopropilamina (0.80 mL, 5.8 mmoles) y HMPA (2.3 mL) se disolvieron en THF(10 mL) y se enfriaron a -78 °C. Se agregó una solución de n-BuLi (2.5 M, 2.0 mL, 5 mmoles) a la reacción por goteo y se agitó durante 20 minutos. El compuesto 308 (425 mg, 1.66 mmoles) se disolvió en THF(5 mL) y se agregó por goteo. Luego de 20 minutos, se agregó por goteo el compuesto 305 (470 mg, 1.83 mmoles) en THF (10 mL) y la reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Se agregó lentamente una solución saturada de cloruro de amonio y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, 33% de acetato de etilo/hexanos a 50% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado 309 (0.360 g, 52%). HPLC-MS tR = 1.904 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C20H26N2O6Si 418.15, LCEM observada m/z 419.2 (M+H). Parte D: El compuesto 309 (100 mg, 0.23 mmoles) se disolvió en THF(5 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 0.3 mL, 0.3 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción de diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto 310 (70 mg, 88%). El producto se usó sin purificación. Parte E: El compuesto 310 (627 mg, 1.87 mmoles) se combinó con 3-yodopiridina (561 mg, 2.8 mmoles), Pd(dppf)CI2 (76 mg, 0.093 mmoles), X-PHOS (88 mg, 0.186 mmoles), piperidina (321 mg, 3.74 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) y se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, acetato de etilo hasta 2% metanol/acetato de etilo) proporcionó el producto deseado 311 (0.630 g, 80%). HPLC-MS tR = 1.389 min (UV254 „m); masa calculada para la fórmula C22H2?N3?6 423.14, LCEM observada m/z 424.1 (M+H). Parte F: El compuesto 311 (60 mg, 0.14 mmoles) se disolvió en amoníaco 7 M en una solución de metanol (5 mL) y se agitó en un tubo cerrado bajo presión a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La trituración con acetato de etilo proporcionó el producto deseado 312 (49.5 mg, 93%). HPLC-MS tR = 1.086 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C20H?6N O4 376.11 , LCEM observada m/z 377.0 (M+H).

EJEMPLO 300C 305 Parte A: El compuesto 313 se preparó usando el procedimiento que se encuentra en J. Org. Chem. 1990, 55, 4657-4663.

Parte B: El compuesto 314 se preparó usando el procedimiento que se encuentra en la Parte C del Ejemplo 300B. Parte C: El compuesto 314 (100 mg, 0.23 mmoles) se disolvió en amoníaco 7 M en una solución de metanol (5 mL) y se agitó en un tubo cerrado bajo presión a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La trituración con acetato de etilo proporcionó el producto deseado (57 mg, 63%). HPLC-MS tR = 1.533 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C2-?H16N3?4F 393.1 , LCEM observada m/z 394.1 (M+H).

EJEMPLO 400 3-9 3-9 B 3D5 Í0Q-, (DDB Parte A: Monohidrato de ácido glioxílico (20.0 g, 218 mmoles) y carbamato de metilo (16.3 g, 218 mmoles) se disolvieron en éter dietílico (200 mL) y se agitaron durante la noche. El sólidos se filtraron para proporcionar el producto deseado 306B (32.0 g, 98%). Parte B: El compuesto 306B (32.0 g, 214 mmoles) se disolvió en MeOH (200 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó por goteo ácido sulfúrico concentrado (8 mL) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para proporcionar el compuesto 306C el cual se usó sin purificación (27.0 g, 71 %). Parte C: El compuesto 306C (27.0 g, 152 mmoles) se disolvió en tetracloruro de carbono (700 mL). Se agregó pentacloruro de fósforo (50 g, 240 mmoles) y la suspensión se agitó durante 18 horas (la solución se aclaró al pasar el tiempo). El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo se agitó en éter de petróleo (500 mL) durante la noche. Los sólidos se filtraron para proporcionar el compuesto 307 sin necesidad de purificación (26.5 g, 96%). La etapa de trituración se repitió si el rendimiento de la masa era demasiado elevado.

Parte D: El compuesto 307 (15.0 g, 82.7 inmoles) se disolvió en cloruro de metileno (140 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó bis(trimetilsilil)acet¡leno (15.0 g, 88.2 mmoles) en cloruro de metileno (20 mL). Se agregó cloruro de aluminio recientemente triturado (11.0 g, 82.7 mmoles) en porciones durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se apagó lentamente con agua. La capa orgánica se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se trituró/recristalizó a partir de hexanos para proporcionar el producto deseado 308 (14.8 g, 69%). HPLC-MS tR = 1.84 min (ELSD); masa calculada para la fórmula C10H?7NO Si 243.09, LCEM observada m/z 244.1 (M+H). Parte E: El compuesto 308 (24.0 g, 98.7 mmoles) y el compuesto 305 (25.1 g, 99.0 mmoles) se disolvieron en THF(300 mL) y se enfriaron a -78°C. Una solución 1 M de LiHMDS (198 mL, 198 mmoles) se agregó por goteo durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se agregó lentamente una solución saturada de cloruro de amonio y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (Si?2, 33% de acetato de etilo/hexanos a 50% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado 309 (26.0 g, 63%). HPLC-MS tR = 1.90 min (UV254 „m); masa calculada para la fórmula C20H26N2O6Si 418.15, LCEM observada m/z 419.2 (M+H). La síntesis para el compuesto 305 se describió en el Ejemplo 300A Parte F: Se separaron los dos isómeros usando una columna OD quiral. Se inyectó un gramo de material en la columna y se separaron los dos picos usando una mezcla de solvente de 85% hexanos/etanol. El segundo isómero fue el compuesto 309B deseado (400 mg, 80%).

Parte G: El compuesto 309B (8.0 g, 19.1 mmoles) se disolvió en THF(250 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 22.9 mL, 22.9 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto 400 (5.8 g, 88%). El producto se usó sin purificación.

Parte H: El compuesto 400 (500 mg, 1.45 mmoles) se combinó con 3-yodopiridina (434 mg, 2.16 mmoles), Pd(PF3)2CI2 (50 mg, 0.072 mmoles), Cul (14 mg, 0.072 mmoles), diisopropilamina (0.4 mL, 2.9 mmoles) en DMF (5 mL) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, acetato de etilo a 2% metanol/acetato de etilo) proporcionó el producto deseado 400A (0.520 g, 84%). HPLC-MS tR = 1.39 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C22H21N3O6 423.14, LCEM observada m/z 424.1 (M+H). Parte I: El compuesto 400A (480 mg, 1.13 mmoles) se disolvió en una solución de amoníaco 7 M (5 mL) y se agitó en un tubo cerrado bajo presión a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se trató con HCl 1 M (2 mL) y luego se diluyó con acetonitrilo (10 mL) y agua (3 mL). El solvente fue removido por liofilización para proporcionar el compuesto 400B en forma de la sal de HCl (437.4 mg, 93%). HPLC-MS tR = 1.09 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C20H16N O4 376.11 , LCEM observada m/z 377.0 (M+H).

EJEMPLO 401 Parte A: El compuesto 309B (1.26 g, 3.0 mmoles) en amoníaco 7 M en metanol (20 mL) se calentó a 85 °C en una botella bajo presión durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 401 (900 mg, 100%) el cual se usó sin purificación adicional. HPLC-MS ÍR = 1.00 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C15H13N3O4 299.09, LCEM observada m/z 300.1 (M+H).

EJEMPLO 402 Parte A: A 6-bromoindazol (402A) (5.0 g, 25.4 mmoles) en THF(50 mL) se agregó hidruro de sodio (95%, 672 mg, 26.6 mmoles) con enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó yoduro de metilo (6.36 mL, 102 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con una solución de cloruro de amonio y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, gradiente de acetato de etilo/hexano) proporcionó 1-metil-6-bromoindazol (402B) (2.71 g, 51 %) en forma de un aceite amarillo y 2-metil-6-bromoindazol (402C) (2.28 g, 43%) en forma de un sólido cristalino amarillo. 402B: HPLC-MS tR = 1.69 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C8H7BrN2 209.98, LCEM observada m/z 211.0 (M+H). 402C: HPLC-MS tR = 1.54 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C8H7BrN2 209.98, LCEM observada m/z 211.0 (M+H).

EJEMPLO 403 403A 403B 403C Parte A: Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 402, se prepararon 403B (53%) y 403C (39%). 403B: HPLC-MS tR = 1.69 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C8H7BrN2 209.98, LCEM observada m/z 211.0 (M+H). 403C: HPLC-MS tR = 1.46 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C8H7BrN2 209.98, LCEM observada m/z 211.0 (M+H).

EJEMPLO 409 400 Parte A: El compuesto 409 (545 mg, 2.3 mmoles) se combinó con 1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (526 mg, 2.53 mmoles), PdCI2dppf.CH2CI2 (94 mg, 0.11 mmoles) y K3PO4 (1.46 g, 6.9 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 mL) y se calentó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado orgánico se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 50% a 80% de acetato de etilo/hexano a acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado 409A (0.250 g, 46%) en forma de un sólido amarillo. HPLC-MS tR = 1.24 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C9H8BrN3 236.99, LCEM observada m/z 238.1 , 240.0 (M+H, isotope Br). Parte B: Se preparó el compuesto 409B usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 400, parte H. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, acetato de etilo a 5% de metanol/acetato de etilo) proporcionó el producto deseado 409B (0.1 g, 59%). HPLC-MS tR = 1.38 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C26H25N5?6 503.18, LCEM observada m/z 504.2 (M+H). Parte C: El compuesto 409C se preparó usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 400, Parte I. La purificación por prepLC de fase inversa proporcionó el producto deseado 409C (46 mg, 50%). HPLC-MS ÍR = 1.14 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C24H20N6O4 456.15, LCMS observada m/z 457.1 (M+H).

EJEMPLO 410 Parte A: De acuerdo con una modificación de un procedimiento de Xue, C-B et. al. (WO 2006/004741) una mezcla del compuesto 410 (1.0 g, 3.52 mmoles), pirrolidina (0.31 mL, 3.7 mmoles), Cul (67 mg, 0.35 mmoles), K3PO4 (1.57 g, 7.4 mmoles) y etilen glicol (0.4 mL, 7.04 mmoles) en isopropanol (10 mL) se calentó a 85°C en un tubo sellado durante 60 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El Ifiltrado orgánico se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 10% a 30% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el producto 41 OA deseado (0.39 g, 49%) en forma de un sólido blanco. HPLC-MS tR = 1.26 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C9HnBrN2 226.01 , LCMS observada m/z 227.1 , 229.1 (M+H, isótopo Br).

Parte B: Se preparó el compuesto 410B usando los procedimientos descriptos en el Ejemplo 400, Parte H. La purificación por prepLC de fase inversa proporcionó el producto deseado 410B (54 mg, 24%). HPLC-MS tR = 1.1 1 min (UV2 nm); masa calculada para la fórmula C24H23N5O 445.18, LCMS observada m/z 446.2 (M+H).

EJEMPLO 412 412C 412D Parte A: El compuesto 412 (500 mg, 1.92 mmoles) se disolvió el cloruro de metileno (15 mL) y trietilamina (0.53 mL, 3.84 mmoles). Se agregó clorhidrato de metilamina (186 mg, 2.3 mmoles) y la solución se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proveer el compuesto 12A (430 mg, 77%). Parte B: El compuesto 412A (430 mg, 1.47 mmoles) se disolvió en ácido acético (10 mL) y se agregó bromo (0.091 mL, 1.76 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proveer el producto deseado (230 mg, 43%). HPLC-MS tR = 1.53 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C8H7IN2S 290.12, LCMS observada m/z 291.0 (M+H). Parte C: Ver el Ejemplo 400, Parte H para un procedimiento experimental similar. HPLC-MS ÍR = 1.47 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C25H24N4O6S 508.55, LCMS observada m/z 509.1 (M+H). Parte D: Ver el Ejemplo 400, Parte I para un procedimiento experimental similar. HPLC-MS ÍR = 1.19 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C23H19N5?4S 461.49, LCMS observada m/z 462.1 (M+H).

Parte A: El compuesto 413 (3.5 g, 20.7 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (100 mL) y se agregó m-CPBA (4.95 g, 28.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas y luego se apagó con carbonato de sodio saturado y se secó durante la noche. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar un sólido amarillo (3.8 g). El sólido se colocó bajo argón y se agregó lentamente anhídrido trifluoracético (15 mL). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se reflujo durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó lentamente con bicarbonato de sodio saturado. Se agregó cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía en columna (2 a 1 de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado (3.0 g, 78%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.65 (d, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 4.7 (s, 2H).

Parte B: El compuesto 413A (500 mg, 2.7 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (5 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó por goteo cloruro de tionilo (480 mg, 4.05 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apagó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proveer el producto deseado (510 mg, 92%). Parte C: El compuesto 413B (255 mg, 1.25 mmoles) se disolvió en DMF (8 mL) y se agregaron carbonato de cesio (812 mg, 2.5 mmoles) y pirrolidina (108 mg, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante una hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proveer el producto deseado (250 mg, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.6 (d, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.35 (d, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.8 (m, 2H). Parte D: El compuesto 401 (100 mg, 0.334 mmoles), 413C (104 mg, 0.43 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (15 mg, 0.021 mmoles), Cul (8 mg, 0.041 mmoles), diisopropilamina (0.1 mL) y DMF (1 mL) se agitaron durante la noche a 80°C. El solvente se evaporó y el residuo se lavó con acetato de etilo y agua. El residuo remanente se purificó por HPLC de fase inversa para proveer el producto deseado (50 mg, 32%). HPLC-MS tR = 0.981 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C25H25N5O 459.50, LCMS observada m/z 460.2 (M+H).

EJEMPLO 414 Parte A: El compuesto 414 (1.0 g, 5.46 mmoles) se suspendió en éter dietílico (30 mL) y se enfrió a -78 °C. Se agregó por goteo isopropóxido de titanio (IV) (1.7 mL, 6.01 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Se agregaron por goteo bromuro de etil magnesio (3M en éter dietílico, 4.0 mL) y se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó por goteo dieterato de trifluoruro de boro (1.55 g, 10.92 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se apagó con ácido clorhídrico 1 M y la capa acuosa se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se basificó (pH = 10) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía en columna (1 :1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el producto deseado (350 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.5 (d, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.3 (d, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.15 (m, 2H). Parte B: Ver el Ejemplo 413, Parte D para un experimento similar. HPLC-MS tR = 0.85 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C23H21N5O 431.44, LCMS observada m/z 432.1 (M+H).

EJEMPLO 555 Parte A: El compuesto 555B se preparó de acuerdo con una modificación de un procedimiento descripto en la WO-9846609. Una mezcla de 2-hidroxi-4-metilpiridina 555A (1.50 g, 13.7 mmoles), yodo (3.68 g, 13.7 mmoles) y carbonato de sodio (3.06 g, 28.9 mmoles) en agua (70 mL) se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla se acidificó con HCl concentrado a pH=3, y el residuo sólido castaño resultante se lavó dos veces con acetato de etilo y luego se recogió en etanol caliente. El sólido que no se disolvió (subproducto diyodo) se separó por filtración y el filtrado de etanol se concentró para proporcionar el producto 555B deseado en forma de un sólido blanco (0.67 g, 21 %); HPLC-EM tR = 1 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C6H6INO 234.95, LCMS observada m/z 236.0.

EJEMPLO 1039 Etapa 1 Se agregó mCPBA (3.49 g, 77%, 15.6 mmoles) a una solución enfriada con hielo del Compuesto 1039A (1 g, 3.9 mmoles) en CH2CI2 (19 mL). La muestra de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó consecutivamente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La solución orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró. El producto crudo resultante se purificó por sgc (0-50% gradiente EtOAc-hexanos) para proporcionar el Compuesto 1039B (787 mg, 70%). Etapa 2 Los compuestos 1039B y 400 se convirtieron en el Compuesto 1039 aplicando el procedimiento descripto para los Ejemplos 300A y 300B.

EJEMPLO 1055 1055A 105SB 1055 Etapa 1 Una solución del compuesto 1055 A (300 mg, 1.28 mmoles) en DMF (4.3 mL) se trató con carbonato de cesio sólido (835 mg, 2.56 mmoles) seguido de yodometano (0.09 mL, 218 mg, 1.54 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y luego se lavó consecutivamente con agua (3x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por sgc (0-50% de gradiente de EtOAc-hexanos) para proporcionar el Compuesto 1055B (150 mg). Etapa 2 Los compuestos 1055B y 400 se convirtieron al Compuesto 1055 aplicando el procedimiento descripto para los Ejemplos 300A y 300B. Los compuestos 1046, 1050, 1057, 1058, y 1059 se prepararon usando el mismo procedimiento que para el compuesto 1055.

EJEMPLO 1061 1061A 1061B 1061 Etapa 1 El Compuesto 1061 A (620 mg, 3.02 mmoles) se disolvió en metanol (30 mL) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio sólido (230 mg, 6.04 mmoles) en porciones pequeñas. La mezcla de reacción turbia resultante se agitó a 0°C durante 40 minutos. La reacción se apagó por adición por goteo de ácido acético glacial (0.4 mL). Los solventes se extrajeron bajo presión reducida y el sólido blanco resultante se dividió entre EtOAc (100 mL) y agua (50 mL). La capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc (-25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite incoloro. El producto crudo se purificó por sgc (10-40% de gradiente de EtOAc-hexanos) para proporcionar el Compuesto 1061 B (591 mg, 95%) en forma de un aceite incoloro, claro.

Etapa 2 Los Compuestos 1061B y 400 se convirtieron al Compuesto 1061 por aplicación del procedimiento descripto para los Ejemplos 300A y 300B Se usó el mismo procedimiento para la preparación de los Compuestos 1075, 1078 y 1079.

EJEMPLO 1070 1070A 1070B 1061 Etapa 1 Se agregó HCl (17 mL, 4 M en dioxane, 68 mmoles) a una solución enfriada con hielo del Compuesto 1070A en CH2CI2 (27 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se concentró hasta sequedad para proporcionar el Compuesto 1070B en forma de un sólido blancuzco (1.51 g). Etapa 2 Los Compuestos 1070B y 400 se convirtieron al Compuesto 1070 mediante la aplicación del procedimiento descripto para los Ejemplos 300A y 300B EJEMPLO 1071 1071A 1071B 1071 Etapa 1 Se agregó por goteo bromo neto (1.4 mL, 28 mmoles, 1.1 eq) a una solución agitada del Compuesto 1071 A (3.0 g, 26 mmoles) en dioxano (8 mL) a 0°C. Al completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (50 mL), y se lavó consecutivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y salmuera (-50 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró. El producto deseado, Compuesto 1071 B, se separó del producto crudo por sgc (0-10% EtOAc-hexanos). Rendimiento: 0.987 g, 15% de rendimiento. Etapa 2 Los Compuestos 1071B y 400 se convirtieron al Compuesto 1071 por aplicación del procedimiento descripto para los Ejemplos 300A y 300B EJEMPLO 1077 1077 A 1077B 1077 Etapa 1 Una solución del Compuesto 1077A (200 mg, 0.68 mmoles) en DMF (3 mL) se trató con hidruro de sodio (41 mg, 60% de dispersión en aceite; 0.82 mmoles) seguido de yodometano (0.05 mL, 117 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó consecutivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar un intermediario (191 mg). Este intermediario se re-disolvió en CH2CI2 y se trató con una solución de HCl (0.78 mL). La solución se agitó a temperaura ambiente durante la noche, luego se concentró para proporcionar el producto deseado (152 mg, rendimiento 100% (sal de HCl)), que se usó sin purificación adicional. Etapa 2 Los Compuestos 1077B y 400 se convirtieron al Compuesto 1077A por aplicación del procedimiento descripto para los Ejemplos 300A y 300B EJEMPLO 1080 1080 A 1080B 1080 Se agregó por goteo bromo neto (0.8 mL, 24 mmoles, 0.9 eq) durante -20 min a una solución agitada del Compuesto 1080A (2.00 g, 0.026 mmoles) en tetracloruro de carbono (4 mL) a 0°C. Al completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (50 mL), y se lavó consecutivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y salmuera (-50 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró. El producto deseado 1080B se purificó por sgc (100% de hexanos, isocrático) para proporcionar el Compuesto 1080B en forma de un líquido incoloro, claro (1.78 g, 53%) Etapa 2 Los Compuestos 1080B y 400 se convirtieron al Compuesto 1080 por aplicación del procedimiento descripto para los Ejemplos 300A y 300B EJEMPLO 1081 1081A 1081B 1081 Etapa 1 Un tubo de presión que contenía una mezcla del Compuesto 1081 A (500 mg, 2.7 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (375 mg, 5.40 mmoles), y acetato de sodio (443 g, 5.6 mmoles) en etanol absoluto (10 mL) se calentó con agitación a 80°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar después de lo cual se removió el solvente. El residuo se re-disolvió en EtOAc, y luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó por PTLC (5% EtOAc-hexanos) para proporcionar el Compuesto 1081 B (504 mg, 93%). Etapa 2 Los Compuestos 1081B y 400 se convirtieron al Compuesto 1081 mediante aplicación del procedimiento descripto para los Ejemplos 300A y 300B. Se usaron procedimientos análogos para la preparación de los Compuestos 1082, 1083, 1084, 1085, 1086, 1089, 1090, y 1091.

EJEMPLO 1095 Etapa 1 Una solución del Compuesto 1095A en DMF (2 mL) se trató consecutivamente con hidruro de sodio (28 mg, dispersión al 60% en aceite, 0.70 mmoles) e yodometano (0.04 mL, 80 mg, 0.56 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua, se diluyó con EtOAc, y se lavó consecutivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el Compuesto 1095B crudo (37 mg, 68%), el cual se usó sin purificación adicional.

Etapa 2 Los Compuestos 1095B y 400 se convirtieron al Compuesto 1095 por aplicación del procedimiento descripto para los Ejemplos 300A y 300B EJEMPLO 973 973A 973B CHJCIJ Et-N/D AP Etapa 1 962 973 Etapa 1 A una solución de 973A (320 mg, 1.62 mmoles) en CH2CI2 (10 mL) a temperatura ambiente se agregó E.3N (0.45 mL, 3.2 mmoles), 973B (375 mg, 1.78 mmoles) y DMAP (cat.) . Después de 30 minutos, se removió el solvente y el material crudo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 40% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 973C (520 mg, 43%). Etapa2 El Compuesto 400 (100 mg, 0.29 mmoles) se combinó con el Compuesto 973C (133 mg, 0.34 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (2.2 mg, 0.003 mmoles), Cul (5.5 mg, 0.03 mmoles), diisopropilamina (0.05 mL, 0.36 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó durante la noche a 85°C. La mezcla de reacción se concentró y el material crudo se purificó con placas de TLC (SiO2, 10% 7N NH3 en metanol/CH2CI2) lo cual proporcionó el producto 973D deseado (20 mg, 15%) y 973E (20 mg, 14%). Etapa 3 El Compuesto 973D (20 mg, 0.042 mmoles) se disolvió en 7 M NH3 en una solución de MeOH (2 mL) y se agitó en un tubo sellado bajo presión a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó con TLC preparativa (SiO2, 10% de NH3 7N en metanol/CH2CI2) lo cual proporcionó el producto 962 deseado (12 mg, 67%). Etapa 4 El Compuesto 973E (20 mg, 0.04 mmoles) se disolvió en una solución de amoníaco n 7 M (2 mL) y se agitó en un tubo sellado bajo presión a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, % 7N NH3 en metanol/CH2CI2) para proporcionar el producto 973 deseado (12 mg, 60%).

EJEMPLO 1221 El Compuesto 1221A (1.0 g, 4.22 mmoles), ácido ciclopropil borónico (326 mg, 3.80 mmoles) y [PdCI2(dppf)]CH2CI2 (150, 0.21 mmoles) en CH3CN (15 mL) se trató con carbonato de potasio (5 mL, 5 mmoles, 1 M en H2O). La mezcla se sometió al vacío y se llenó nuevamente tres con Nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80°C (baño de aceite) durante 3 días. Se agregó [PdCI2(dppf)]CH2CI2 (150 mg) adicional al segundo día. Después de enfriar, la capa de agua se separó y se extrajo una vez con EtOAc (20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se filtraron a través de una almohadilla de Celite, y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (Hexano/EtOAc, 1 :0 a 10:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto 1221B (280 mg, 33.5%) EJEMPLO 1250 1250A 1250B El Compuesto 1250 A (5.0 g, 20.3 mmoles) se disolvió en cloruro de tionilo (40 mL) y se agitó a reflujo durante dos horas. Después de enfriar, se removió el cloruro de tionilo con evaporador giratorio. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se agregó a NH3-H2O (50 mL conc.) lentamente con agitación. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó al vacío durante la noche para proporcionar el Compuesto 1250B.

EJEMPLO 1251 Etapa 1 El Compuesto 1251A (2.0 g), MeOH (20 mL), y H2SO4 (conc., 2mL) se agitaron a temperatura ambiente durante tres días. Se agregó hexano (50 mL). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se concentró por evaporador giratorio. El producto se purificó por sgc (Hexano/EtOAc 10:1) para proporcionar el compuesto 1251 B (1.219 g) Etapa 2 El Compuesto 1251B (1.219 g, 5.32 mmoles) se disolvió en CCI4 (30 mL). Se agregaron NBS (947 mg, 5.32 mmoles) y peróxido de benzoílo (66 mg, 0.27 mmoles). La solución se agitó a 85°C durante 2 horas. Después de enfriar, el sólido se filtró y la capa orgánica se lavó con agua (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró por evaporador giratorio, se secó al vacío. El residuo se disolvió luego en NH3-MeOH (7N, 10 mL) y se transfirió a una botella de presión de 75 mL. La solución se agitó a 90°C durante la noche. El producto se purificó por cromatografía C18 (CH3CN/agua: 5% a 90%, con adición de 0.1 % de HCO2H) para proporcionar el compuesto 1251C (800 mg, 71 %).

EJEMPLO 1254 1254A 1254B Se colocaron el Compuesto 1254A (5.0 g, 17.61 mmoles), ácido 4-piridin borónico (2.06 g, 16.73 mmoles), y Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (644 mg, 0.88 mmoles) en un frasco de 500 mL. El frasco se vació durante 1 minuto y luego se llenó con N2. Este procedimiento se repitió dos veces. Se agregaron CH3CN (200 mL) y K2CO3 (1 M, 100 mL). La solución se agitó a 35°C durante dos días. En el segundo día se agregó Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (400 mg) adicional. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (50 mL) una vez. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron sobre Na2SO4. La solución se concentró y purificó por sgc (Hexano/EtOAc 3:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto 1254B (3.1g, 74.9%).

EJEMPLO 1256 Se colocaron el Compuesto 1256A (5.00 g, 20.3 mmoles), KCN (1.59 g, 24.4 mmoles), y (NH )2CO3 (7.80 g, 81.3 mmoles) en una botella de presión de 150 mL. Se agregaron EtOH (30 mL) y agua (30 mL). La botella se selló y se agitó a 80 °C en un baño de aceite durante la noche. Apareció un sólido blanco. Después de enfriar, se agregaron 30 mL de agua y el sólido se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua (20 mL) dos veces, se secó al vacío a 50 °C durante la noche para proporcionar el compuesto 1256B (6.18 g, 96.2%).

EJEMPLO 1555 1555A 1555B Se disolvió el Compuesto 1555A (1.0 g, 3.16 mmoles) en DMF anhidro (20 mL). Se agregaron ioduro de metilo (0.236 mL, 3.80 mL) y DIPEA (1.1 mL, 6.32 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se agregó más ioduro de metilo (0.472 mL, 7.6 mL) en el segundo día. El solvente se removió por evaporador giratorio. El producto se purificó por sgc (Hexano/EtOAc: 3:1 a 1 :1) para proporcionar el compuesto 1555B (766 mg, 73.4%).

EJEMPLO 1566 1566A 1566B El Compuesto 1566A (200 mg, 1.02 mmoles) y 1 ,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 459 µl, 3.06 mmoles) se disolvieron en DMF (2 mL) en un frasco de dos cuellos. La mezcla se sometió a vacío y la atmósfera se rellenó con CO2 suministrado por la evaporación de hielo seco a 23°C en un frasco separado a través del adaptador de vacío. La mezcla se dejó bajo agitación a 23°C durante la noche y la atmósfera de CO2 se dejó escapar gradualmente a través de un orificio en un septo. El solvente se extrajo y el aceite amarillo remanente se re-disolvió en THF (2 mL). Se agregó HCl 2M (5 mL) por goteo con agitación. Se formó un precipitado blanco turbio el cual fue brevemente sonicado. El sólido se filtró, se lavó con THF (10 mL), y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 1566B (206.3 mg, 84.0%) en forma de un sólido blanco.

EJEMPLO 925 Etapa! Se combinó el Compuesto 401 (130 mg, 0.43 mmoles) con el compuesto 925B (112 mg, 0.52 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (6 mg, 0.009 mmoles), Cul (12 mg, 0.06 mmoles), diisopropilamina (0.1 mL, 0.71 mmoles) en DMF (1 mL) y se agitó a 85°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó en HPLC de fase inversa Gilson (0-40% de acetonitrilo con ácido Fórmico al 0.01 % en H2O con ácido fórmico al 0.01%) lo cual proporcionó el producto 924 deseado (107 mg, 57%). Etapa 2. El Compuesto 924 (100 mg, 0.23 mmoles) se agitó en MeOH (5 mL) y se agregó LiOH (1 N, aq., 5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se extrajo y el material crudo se purificó por HPLC de fase inversa Gilson (0-40% de acetonitrilo en H2O con 0.1 % de ácido fórmico) lo cual proporcionó el producto 925 deseado (40 mg, 41 %).

EJEMPLO 2000 Etapa 1 A una solución de 2000A (1 g, 4.6 mmoles) en EtOH (12 mL) se agregó hidrazina (0.22 mL, 6.9 mmoles) a 25°C y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y el precipitado resultante se filtró y lavó con EtOH frío para proporcionar 2000B (0.86 g, 86% de rendimiento). Etapa 2 A una suspensión de 2000B (300 mg, 1.39 mmoles) y trietilamina (0.39 mL, 2.78 mmoles) en CH2CI2 (9 mL) se agregó anhídrido acético (0.15 mL, 1.53 mmoles) a 25°C. Después de agitar a la temperatura durante 1.5 horas, la mezcla se vertió en agua fría y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido blanco se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para proporcionar 2000C (323 mg, 90% de rendimiento). Etapa 3 Una suspensión de 2000C (120 mg, 0.47 mmoles) en CH3CN (3 mL) y CH2CI2 (3 mL) se trató con trietilamina (0.39 mL, 2.82 mmoles) y TsCI (94 mg, 0.49 mmoles) a 25°C. La mezcla se agitó a la temperatura durante 5 horas y se agregó a una solución de NaHC?3 acuoso. Las capas orgánicas se extrajeron con CH2CI2 y la solución orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (0 a 5% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 2000D (80 mg, 71% de rendimiento). Etapa 4 Una suspensión de 2000B (100 mg, 0.46 mmoles) en MeOH (3 mL) y 1 ,4-dioxano (1.5 mL) se trató con BrCN (solución 3 M en CH2CI2, 0.17 mL, 0.51 mmoles) por goteo a 25°C. Después de agitar durante 1 hora a esa temperatura, se agregó NaHCO3 (80 mg, 0.95 mmoles) y la suspensión resultante se siguió agitando durante 18 horas. El precipitado blanco formado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar 2000E (95 mg, 86% de rendimiento). Etapa 5 Se trató una suspensión de 2000B (100 mg, 0.46 mmoles) en CH2CI2 (6 mL) con isocianato de etilo (0.04 mL, 0.50 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a 25°C durante 6 horas. A esta suspensión se agregó trietilamina (0.32 mL, 2.2 mmoles) y TsCI (95 mg, 0.50 mmoles) y la mezcla se agitó a la temperatura durante 18 horas seguido de adición a una solución acuosa de NaHCO3. Las capas orgánicas se extrajeron con CH2CI2 y la solución orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (0 a 5% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 2000F (102 mg, 82% de rendimiento).

EJEMPLO 2001 jp. MeOzC 2001 A 2001 B 2001C Etapa 2 400 2001E Etapal Una solución de 2001A (11.7 g, 48 mmoles) y 2001B (10.3 g, 40 mmoles) en THF (400 mL) se enfrió a -7~8°C se trató con NaH (dispersión al 60%, 6 g, 150 mmoles) por partes. La mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura y se apagó mediante adición lenta de ácido acético (15 mL). La mezcla se vertió en una mezcla de solución de NaHC?3 acuosa fría y EtOAc.

Después de agitar durante 0.5 horas, se extrajeron las capas orgánicas con EtOAc y la solución orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró al vacío. El residuo oleoso se solidificó en EtOAc/hexano (mezcla 1 :1) para proporcionar 2001 C racémico (8.5 g) en forma de un sólido blanco después de filtración. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (EtOAc : hexano = 1 :2) para proporcionar 2001 C (1.5 g, rendimiento combinado 60%). El isómero quiral activo 2001 C (0.32 g de 0.8 g racémicos por carga) se obtuvo mediante separación por HPLC usando una columna OD quiral preparativa (EtOH : hexano = 1 :4). Etapa 2 Una solución de 2001 C (3 g, 7.16 mmoles) en THF (30 mL) se trató con TBAF (solución 1 M en THF, 10 mL, 10 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura y se virtió en una mezcla de agua helada y EtOAc. Las capas orgánicas se extrajeron con EtOAc y la solución orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró al vacío para proveer 400 crudo. El 400 crudo se colocó en un recipiente de presión y se disolvió en amoníaco en MeOH (solución 7 N, 60 mL). La solución se calentó a 80°C durante 14 horas y se enfrió a 25°C seguido de concentración. El residuo se trató con CH2CI2 en un baño de hielo y el sólido resultante se filtró para proporcionar 2001 E (1.38 g) y el filtrado se concentró y el residuo se solidificó en CH2CI2 y hexano para proporcionar 2001 E (0.24 g, 76% de rendimiento combinado).

EJEMPLO 2002 Etapal Una mezcla de 2001 E (52 mg, 0.17 mmoles), 2000F (68 mg, 0.26 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (2.4 mg, 3.4 µmoles), Cul (3.2 mg, 17 µmoles), y diisopropiletilamina (65 µL, 0.37 mmoles) en DMF (1.5 ml) se purgó con N2 y se calentó a 70°C. Después de calentar durante 17 horas, la mezcla se enfrió a 25°C y se purificó por cromatografía en columna sobre una columna C-18 de fase inversa (0.01% HCO2H en agua/0.01 % HCO2H en CH3CN) para proporcionar el compuesto 1502 (47 mg, 57% de rendimiento).

EJEMPLO 2003 El Compuesto 2003A (400 mg, 2.0 mmoles) se disolvió en 10 mL de THF y se hizo reaccionar con metóxido de sodio (4 mL, 2.0 mmoles). Después de 30 minutos se agregó yodometano (0.5 mL, 8.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y luego se agregó al acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se removió por evaporador giratorio y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna SiO2 para proporcionar 2003B (105 mg, 25% de rendimiento), 2003C (110 mg, 26% de rendimiento) y 2003D (106 mg, 25% de rendimiento).

EJEMPLO 2004 El Compuesto 2004A (1 g, 5.07 mmoles) se disolvió en 20 mL de THF y se hizo reaccionar con metóxido de sodio (10 mL, 5.07 mmoles). Después de 30 minutos, se agregó yodometano (1.3 mL, 20.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y luego se agregó al acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se removió por evaporador giratorio y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de SiO2 para proporcionar 2004B (470 mg, 44% de rendimiento) y 2004C (450 mg, 42% de rendimiento).

EJEMPLO 2005 El Compuesto 2005A (400 mg, 2.03 mmoles) se disolvió en 10 mL de THF y se hizo reaccionar con metóxido de sodio (4 mL, 2.03 mmoles). Después de 30 minutos se agregó yodometano (0.5 mL, 8.12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se agregó al acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se removió por evaporador giratorio y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de SiO2 para proporcionar 2005B (200 mg, 47% de rendimiento), 2005C (150 mg, 35% de rendimiento).

EJEMPLO 2007 El Compuesto 2007A (200 mg, 1.01 mmoles) se disolvió en 10 mL de CH2CI2 y se hizo reaccionar con DIPEA (0.5 ml, 3.04 mmoles), seguido de adición de MEMCI (0.15 mL, 1.31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y luego se agregó a una solución acuosa de CH2CI2 y bicarbonato de sodio. Las capas orgánicas se extrajeron con CH2CI2, se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se removió por evaporador giratorio para proporcionar el compuesto 2007B (205 mg, 71% de rendimiento).

EJEMPLO 2008 El Compuesto 2008A (200 mg, 1.02 mmoles) se disolvió en 10 mL de CH2CI2 y se hizo reaccionar con DIPEA (0.53 ml, 3.03 mmoles), seguido de adición de MEMCI (0.15 mL, 1.31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se agregó a una solución acuosa de bicarbonato de sodio y CH2CI2. Las capas orgánicas se extrajeron con CH2CI2, se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se removió por evaporador giratorio para proporcionar el compuesto 2008B (210 mg, 72% de rendimiento).

EJEMPLO 2009 El compuesto 2009A (20 mg, 0.04 mmoles) se agitó en 2 mL de MeOH-CH2CI2 (1 :1 mezcla) y se hizo reaccionar con ácido trifluoracético (0.4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente y luego a 40 °C durante 20 horas. El solvente se removió por evaporador giratorio y el residuo se purificó por TLC preparativa para proporcionar el compuesto 1522 (2 mg, rendimiento 12%).

EJEMPLO 943 a 6 Etapa 1. Se trató 943A (0.35 g, 2.35 mmoles) en 5 mL de NMP con CS2CO3 (1.15 g, 3.5 mmoles). El frasco se equipó con una trampa de acetona enfriada con hielo y se hizo burbujear gas difluor cloro metano durante 2 horas. A otra porción de Cs2CO3 (2.68 g, 8.2 mmoles) se agregó gas difluor cloro metano en exceso que se dejó burbujear antes de interrumpir el burbujeo, y la reacción se agitó durante la noche. A otra porción de Cs2CO3 (2.68 g, 8.2 mmoles) se agregó se le agregó gas difluor cloro metano en exceso que se dejó burbujear y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con 15 mL de CH2CI2 y se lavó con agua (2x15 mL) y salmuera (1x15 mL). Los orgánicos se secaron y concentraron para proporcionar un crudo que se purificó por cromatografía de placa preparativa en gel de sílice usando 3:1 de acetato de etilo: hexano para proporcionar 230 mg del producto puro 943B. Etapa 2. El compuesto 943B (600 mg, 3.01 mmoles) se disolvió en THF (40 mL) y se agregaron DMPU (6 mL) y r-butóxido de potasio (406 mg, 3.61 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó cloro pivalato (0.656 mL, 4.52 mmoles) por goteo y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con NH CI-H2O y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar un crudo el cual se purificó por cromatografía de placa preparativa de gel de sílice usando 1 :3 de acetato de etilo:hexano para proporcionar 700 mg del producto puro 943C. Etapa 3. El compuesto 943C (1.4 g, 4.47 mmoles) se disolvió en CH2CI2(20 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó por goteo bromuro de TMS (1.13 mL, 8.58 mmoles). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas y luego se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. El solvente se removió y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 943D (1.2g, 92%). Etapa 4. El compuesto 308 (1.05 g, 4.3 mmoles) y el compuesto 943D (1.1 g, 3.76 mmoles) se disolvieron en THF (40 mL) y se enfriaron a -30°C. Se agregó en porciones NaH (518 mg, 12.95 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -12°C. Se agregó lentamente ácido acético y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, 30% de acetato de etilo/hexanos a 50% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado 943E (1.3 g, 76%). Etapa 5 Los dos isómeros se separaron usando una columna AD quiral. Un gramo de material se inyectó en la columna y los dos picos se separaron usando una mezcla de solvente que consistía en 90% de hexanos/2-propanol. El primer isómero fue el compuesto deseado 943F (400 mg, 80%). Etapa 6: El compuesto 943F (450 mg, 1 mmoles) se disolvió en THF (10 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 1.5 mL, 1.5 mmoles) y la reacción se agitó durante 20 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proveer el compuesto 943G (380 g, 99%). El producto se usó sin purificación. Etapa 7 El compuesto 943G (50 mg, 0.13 mmoles) se combinó con 3-yodopiridina (40 mg, 2.0 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (1 mg, cat.), Cul (2.5 mg, cat.), diisopropilamina (0.04 mL, 0.29 mmoles) en DMF (5 mL) y se agitó a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (SiO2, 66% EtOAc/Hexanos) proporcionó el producto deseado 943H (46 mg, 77%). Etapa 8. El compuesto 943H (46 mg, 0.1 mmoles) se disolvió en una solución de amoníaco 7 M (2 mL) y se agitó en un tubo cerrado bajo presión a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El material crudo se trató con EtOEt y el sólido se 0 recogió por filtración por succión para proveer el compuesto 943 (28 mg, 68%).

EJEMPLO 2014 Q 2014G Etapal Una solución de 2001 A (515 mg, 2.12 mmoles) y 2014A (730 mg, 2.54 mmoles) en THF (15 mL) se enfrió a -5 °C y se trató con NaH (dispersión a 60%, 370 mg, 9.25 mmoles) por porciones. La mezcla se agitó durante 8 horas a la temperatura y se vertió en la mezcla de solución de NH4CI acuosa fría y EtOAc. Después de agitar durante 0.5 h, las capas orgánicas se extrajeron con EtOAc y la solución orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (1 a 7% MeOH en CH2CI2) para proporcionar 2014B (600 mg, rendimiento 72%). Etapa 2 Una solución de 2014B (600 mg, 1.51 mmoles) en THF (10 mL) se trató con TBAF (solución 1 M en THF, 1.8 mL, 1.8 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de agua helada y EtOAc. Las capas orgánicas se extrajeron con EtOAc y la solución orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (30% de EtOAc en hexano) para proporcionar 2014C (329 mg, rendimiento 73%). Etapa 3 Una mezcla de 2014C (168 mg, 0.56 mmoles), 2005C (124 mg, 0.58 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (4.0 mg, 6 µmol), Cul (21 mg, 110 µmol), y diisopropiletilamina (0.39 mL, 0.24 mmoles) en DMF (4 ml) se purgó con N2 y se calentó a 70 °C. Después de calentar durante 17 h, la mezcla se enfrió a 25 °C y luego dicha mezcla se vertió en agua helada. Las capas orgánicas se extrajeron con EtOAc y la solución orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (1 a 5% MeOH en CH2CI2) para proporcionar 2014D racémico (183 mg, rendimiento 76%). El enantiómero activo de 2014D se separó por HPLC quiral en una columna OD quiral (IPA/hexano = 1 :3) para proporcionar el isómero activo 2014D (50 mg). Etapa 4 Se colocó 2014D (49 mg, 0.11 mmoles) en un recipiente bajo presión y se disolvió en amoníaco en MeOH (solución 7 N, 7 mL). La solución se calentó a 80 °C durante 18 h y se enfrió a 25 °C seguido de concentración. El residuo se purificó por TLC preparativa (7% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar la hidantoina 2014E (no mostrada, 35 mg, rendimiento 84%). La 2014E (34 mg, 0.089 mmoles) se disolvió en 10% de MeOH en CH2CI2 (3 mL) y se trató con 4 N HCl en dioxano (0.3 mL). La mezcla se agitó a 25 °C durante 18 horas y se concentró al vacío para proporcionar 2014F (34 mg, cuant.). Etapa 5 Una mezcla de 2014F (18 mg, 0.055 mmoles), 2014G (18 mg, 0.06 mmoles), y diisopropiletilamina (48 µL, 0.28 mmoles) en DMF (0.5 mL) se calentó a 60 °C. La mezcla se agitó durante 16 horas a la temperatura y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua, solución de salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (10% MeOH en CH2CI2) para proporcionar 1533 (7 mg, rendimiento 28%).

EJEMPLO 2015 Etapa 1 Una solución de 2014B (193 mg, 0.52 mmoles) en CH2CI2 (3 mL) se trató con ácido trifluoracético (0.3 mL) a 25 °C. La mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura y se concentró al vacío para proporcionar 2015A (280 mg, cuant.). Etapa 2 Una mezcla de 2015A (580 mg, 1.2 mmoles), 2015B (435 mg, 1.22 mmoles), y diisopropiletilamina (0.85 mL, 4.88 mmoles) en DMF (7 mL) se calentó a 80 °C. La mezcla se agitó durante 48 horas a la temperatura y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua, solución de salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna SiO2 (0 a 5% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 2015C racémico (180 mg, rendimiento 28%). El enantiómero activo de 2015C se separó por HPLC quiral en una columna OD quiral (IPA/hexano = 1 :3) para proporcionar el isómero activo 2015C (68 mg). Etapa 3 Una solución de 2015C (68 mg, 0.12 mmoles) en THF (2 mL) se trató con TBAF (solución 1 M en THF, 0.16 mL, 0.16 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1.5 horas a la temperatura y se vertió en una mezcla agua helada y EtOAc. Las capas orgánicas se extrajeron con EtOAc y la solución orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró al vacío para proveer el compuesto desililado después de separación de columna con S¡O2 (0 a 5% de MeOH en CH2CI2). El compuesto desililado (48 mg, 0.098 mmoles) se colocó en un recipiente bajo presión y se disolvió en amoníaco en MeOH (solución 7 N, 10 mL). La solución se calentó a 70 °C durante 18 horas y se enfrió a 25 °C seguido de concentración para proporcionar 2015Dde crudo (39 mg, 82% de rendimiento en 2 etapas). Etapa 4 Una mezcla de 2015D (39 mg, 0.089 mmoles), 3-yodopiridina (37 mg, 0.18 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (1.4 mg, 9 µmol), Cul (1.4 mg, 2 Dmol), y diisopropiletilamina (0.027 mL, 0.20 mmoles) en DMF (1 ml) se purgó con N2 y se calentó a 70 °C. Después de calentar durante 3 horas, la mezcla se enfrió a 25 °C y se purificó por cromatografía en columna en una columna C-18 de fase inversa (0.01 % de HCO2H en agua/0.01% HCO2H en CH3CN) para proporcionar 1534 (27 mg, rendimiento 59%).

EJEMPLO 2016 °?yw -«=• Xy8F>" _=. <J CT"~ M.O ?8F,H OH Br 2016A 2016B 2016C 2016D Etapa 1 A una suspensión de 2016A (1.46 g, 9.73 mmoles) y K2CO3 (4.03 g, 29.2 mmoles) en DMF (35 mL) en un frasco de 100 mL, de 3 cuellos equipado con condensador de hielo seco, se hizo burbujear gas CF2CIH y la mezcla se calentó a 70 °C. Luego de 16 h de agitación a esa temperatura, la mezcla se enfrió a 25 °C y se diluyó con EtOAc. La solución orgánica se lavó con agua, solución de salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (CH2CI2) para proporcionar 2016B (900 mg, rendimiento 46%). Etapa 2 Una suspensión de 2016B (428 mg, 2.14 mmoles) en agua (2.5 mL) se trató con una solución de 1 N NaOH (2.14 mL, 2.14 mmoles) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió y concentró al vacío. El sólido residual se secó por destilación azeotrópica con tolueno y se disolvió en DMF (2.5 mL). La solución se trató con yodometano (0.4 mL, 6.42 mmoles) a 25 °C durante 4 horas seguido de adición al agua helada. Las capas orgánicas se extrajeron con EtOAc y la solución orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó (Na2SO ) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de S¡O2 (CH2Cl2) para proporcionar 2016C (326 mg, rendimiento 66%). Etapa 3 Se trató una solución de 2016C (50 mg, 0.22 mmoles) en THF (1 mL) con tribromofosfina (20 µL, 0.22 mmoles) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 20 horas y se agregó a una solución acuosa de NaHCO3. Las capas orgánicas se extrajeron con CH2CI2 y la solución orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (CH2CI2/hexano = 1 :1) para proporcionar 2016D (16 mg, rendimiento 25%).

EJEMPLO 2017 Etapa 1 Se colocó 2014C (73 mg, 0.24 mmoles) en un recipiente bajo presión y se disolvió amoníaco en MeOH (solución 7 N, 5 mL). La solución se calentó a 80 °C durante 18 horas y se enfrió a 25 °C seguido de concentración. El residuo se purificó por cromatografía en columna de S¡O2 (1 a 10% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 2017A (20 mg, rendimiento 33%). Etapa 2 Se trató 2017A (20 mg, 0.08 mmoles) en MeOH (2 mL) con HCl 4 N en dioxano (1 mL) a 25 °C. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 horas y se concentró al vacío para proporcionar 2017B crudo (19.6 mg). Etapa 3 Una mezcla de 2017B (19.6 mg, 0.103 mmoles), 2016B (37 mg, 0.12 mmoles), y diisopropiletilamina (0.11 mL, 0.6 mmoles) en DMF (0.5 mL) se calentó a 60 °C. La mezcla se agitó durante 48 horas a esa temperatura y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (5% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar 2017C (11 mg, rendimiento 32%).

EJEMPLO 1087 Etapa 7 10871 1087 Etapa 1 Se agregó cloroformiato de etilo neto (12.5 mL, 14.3 g, 132 mmoles) por goteo en ~10 minutos a una solución agitada, enfriada con hielo del compuesto 1087A (18.9 g, 125 mmoles) y trietilamina (18.2 mL, 13.3 g, 132 mmoles) en CH2CI2 (400 mL). La solución se agitó a 0 °C durante 1.5 h, después de lo cual los solventes se extrajeron por evaporación. El líquido resultante se disolvió en EtOAc (-400 mL) y la solución resultante se lavó consecutivamente con agua (2 x 100 mL) y salmuera (-100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto 1087B en forma de un líquido amarillo pálido (26.9 g, 96%). Etapa 2 La transformación del compuesto 1087B al compuesto 1087C se llevó a cabo siguiendo el procedimiento de Salí y Grunewaid, en Salí, D.J.; Grunewaid, G.L. J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216. Etapa 3 La conversión del compuesto 1087C al compuesto 1087D se llevó a cabo siguiendo el procedimiento que se da en el Ejemplo 300A, Etapa D. Etapa 4 La conversión del compuesto 1087D al compuesto 1087E se llevó a cabo siguiendo el procedimiento que se da en el Ejemplo 300A, Etapa E. Etapa 5 Se mezclaron los compuestos 1087F (2.45 g, 10.1 mmoles) y 1087E (2.86 g, 10.6 mmoles). Se agregó THF seco (80 mL) y la solución resultante se enfrió a -78 °C y se agitó durante 30 minutos. Se agregó por goteo durante 15 minutos una solución de LHMDS (20 mL, 1 M en THF, 20 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 horas. Se agregaron a la mezcla de reacción una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL), seguido de EtOAc (250 mL), y la temperatura se dejó elevar hasta la temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO anhidro, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo resultante se purificó por sgc (10-100% gradiente EtOAc-hexano) para proporcionar el compuesto 1087G (2.70 g, 62%) en forma de un sólido beige. Etapas 6, 7, 8 El compuesto 1087G se convirtió al compuesto 1087 en una secuencia de tres etapas siguiendo el procedimiento que se dio en el Ejemplo 300B, Etapas D hasta F.

EJEMPLO 1099 1099G 109SF 1099E Step 7 El compuesto 1099 se preparó siguiendo el procedimiento que se da en el Ejemplo 1087, pero a partir de 4-metoxifenetilamina comercialmente obtenible (Compuesto 1099 A) en lugar de 3-metoxifenetilamina (Compuesto 1087A).

EJEMPLO 1570 1570A 1570 Se preparó el compuesto 1570A a partir del Compuesto 400 y ácido 4-yodobenzoico por aplicación consecutiva de los procedimientos que se dan en las partes H y I en el Ejemplo 400. Se agregó carbonil diimidazol sólido (19 mg, 0.12 mmoles) en una sola vez a una solución agitada del Compuesto 1570A en THF (200 µL). La solución se agitó a 70 °C durante 1.5 horas, y se dejó enfriar subsiguientemente a temperatura ambiente. Se agregaron consecutivamente ciclopropansulfonamida sólida (17 mg, 0.14 mmoles) y DBU (43 µL, 43 mg, 0.29 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (50 mL). La solución se lavó consecutivamente con ácido clorhídrico acuoso 0.1 N (-25 mL), agua (-25 mL) y salmuera (-25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blancuzco. El producto crudo se purificó por PTLC (3:1 EtOAc-hexanos + 1% HCO2H) para proporcionar el Compuesto 1570 deseado (24 mg, rendimiento 48%) en forma de un sólido beige. Los datos espectrográficos de RMN Protónica para algunos de los Compuestos se indican a continuación: Compuesto 400B 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) dD 11.2 (s, 1 H), 8.8 (s, 1 H), 8.6 (m, 2H), 8.0 (d, 1 H), 7.6 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.8 (s, 3H). Compuesto 417C. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) dD 12.05 (s, 1H), 11.14 (s, 1 H), 8.84 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.19 (m, 1 H), 4.59 (dd, J = 6.4 Hz, 16.8 Hz, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.80 (s, 3H) Compuesto 424. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) dD 11.22 (s, 1H), 8.90 (d, 1 H, J = 1.0 Hz), 8.38 (s, 1 H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.19 ( m, 2H), 6.97 ( m, 1 H), 4.60 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 3H). Compuesto 447. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) dD 8.85 ( br s, 1H), 7.02 (br s, 1 H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.77 - 7.74 (m, 1 H), 7.61 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.64 - 4.5 (m, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). Compuesto 494. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) dD 11.2 (s, 1 H), 8.9 (s, 1 H), 8.7 (bs, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 2H), 4.5 (dd, 2H, J = 17 Hz, 33 Hz), 4.05 (dd, 2H, J = 14 Hz, 20 Hz), 3.8 (s, 3 H).

Compuesto 507. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) dD 11.2 (s, 1 H), 8.9 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.2-7.1 (m, 3H), 4.6 (dd, 2H, J= 17 Hz, 26 Hz), 4.05 (dd, 2H, J = 14 Hz, 30 Hz), 3.8 (s, 3H), 3.0 (s, 3H). Compuesto 554. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) dD 11.27 D(s, 1H), 8.93 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.96 (bs, 2H) 7.52 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.23 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.8 (s, 3H). Compuesto 555. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) dD 11.73 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 25.6 Hz, 17.6 Hz, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). Compuesto 516. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) dD 8.91 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 4.55 (dd, J = 36.8 Hz, 17.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). Compuesto 490.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.9 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2-7.1 (m, 3H), 4.5 (m, 2H), 4.05 (s,2H), 3.8 (s,3H). Compuesto 442. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5D11.36 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.08 (d, 1h, J = 1.7 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.29 d, 1H, J = 6.3 Hz), 8.19 (dd, 1H, J = 0.9, 7.2 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 7.6, 8.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.29 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.82 (s, 3H) Compuesto 930. 1H RMN (500 Hz, MeOH-d4) dD 7.95 (d, 1H, JD=4 Hz), 7.67 (dd, 1H, J =10 Hz, 1.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J =8.5Hz), 7.33 (d, 1H, J =2.5 Hz), 7.22 (dd, 1H, J =2.5Hz, 8.5 Hz), 6.67 (dd, 1H, J =8 Hz, 5 Hz), 4.67 (q, 2H, J =17 Hz), 4.36 (d, 1H, J =14 Hz), 4.15 (d, 1H, J =14.5 Hz), 3.88 (s, 3H). Compuesto 943. ? RMN (500Hz, MeOH-d4) d 8.630 (s, 1H), 8.568 (dd, J=2.0Hz, 5.1Hz, 1H), 7.925 (dt, J=1.5Hz, 8.2Hz, 1H), 7.648 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.452 (m, 2H), 6.940 (t, J=73.1Hz, 1H), 4.731 (dd, J=16.4Hz, 56.7Hz, 2H), 4.267 (dd, J=23.1Hz, 14.2Hz, 2H). Compuesto 960.1H RMN (500Hz, MeOH-d4) d 8.492 (s, 2H), 8.137 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.490 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.337 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.217 (dd, J=8.5Hz, 2.5Hz, 1H), 4.673 (dd, J=55.2Hz, 17.3Hz, 2H), 4.280 (dd, J=37.8Hz, 14.2Hz, 2H), 3.877 (s, 3H). Compuesto 972. ? RMN (500Hz, MeOH-d4) d 9.319 (s, 1H), 8.159 (s, 1H), 8.083( d, J=8.5Hz, 1H), 7.547 (dd, J=2.3Hz, 8.6Hz, 1H), 7.482 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.334 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.209 (dd, J=8.5Hz, 2.5Hz, 1H), 4.669 (dd, J=59.9Hz, 16.7Hz, 2H), 4.277 (dd, J=29.6Hz, 14.8Hz, 2H), 3.871 (s, 3H). Compuesto 1003. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) dD 11.32 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 7.21 (m, 2H), 4.62 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.18 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.09 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.83 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). Compuesto 1256. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) dD 11.23 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.55 (H, J = 8 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8, 2.5 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 15 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.83 (s, 3H), 1.65 (s, 3H). Compuesto 1009. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) dD 12.63 (bs, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.90 (S, 1H), 8.57 (bs, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.40 (bs, 1H), 7.33 (bs, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.06 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.84 (s, 3H). Compuesto 1012. RMN (500 MHz, DMSO-d6) dD 11.27 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 9, 2.5 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 4.18 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.09 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.84 (s, 3H). Compuesto 1253. RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11.27 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8, 2.5 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 4.41 (s, 2H), 4.15 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.09 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.84 (s, 3H). Compuesto 1015. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) dD 11.27 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.83 (s, 3H).

Compuesto 1155. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d6) dD 8.90 (bs, 1H), 8.51 (d de d, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7.94 (d, 1H, 8 Hz), 7.49 (d, 1H, 9 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.23 (d de d, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.35 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.22 (d, 1H, 14 Hz), 3.88 (s, 3H). Compuesto 1152. ? RMN (500 MHz, MeOH-d6) dD 7.46-7.51 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.66 (bs, 1H), 4.68 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.87 (s, 3H). Compuesto 1129. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d6) dD 7.67 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.24-7.13 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.74 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.25 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). Compuesto 1133. RMN (500 MHz, MeOH-d6) dD 7.90-7.84 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 4.70 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.28 (d, 1H, J = 15 Hz), 4.22 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.88 (s, 3H). Compuesto 1134. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d6) dD 7.97 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.71 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.28 (d, 1H, J = 15 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.88 (s, 3H). Compuesto 1136. RMN (500 MHz, MeOH-d6)dD 7.88-7.83 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 4.69 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.59 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.28 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.87 (s, 3H). Compuesto 1146. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d6) dD 7.50-7.48 (m, 2H), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.69 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 17Hz), 4.23 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.83 (s, 3H). Compuesto 1132. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d6) dD 7.47-7.41 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 4.73 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 15 Hz), 4.27 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.86 (s, 3H). Compuesto 1091. ? RMN (500 MHz, CD3OD) dD 8.09 (s, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J = 2H), 7.22 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.59 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.27 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.88 (s, 3H). Compuesto 1063. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) dD 7.48 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.28 (bs, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 1H), 4.70 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.28 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.88 (s, 3H). Compuesto 1070. RMN (500 MHz, CD3OD) dD 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2 Hz), 7.17 (s, 1H), 4.67 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 4.16-4.28 (m, 4H), 3.88 (s, 3H).

Compuesto 1090. ? RMN (500 MHz, CD3OD) dD 7.48 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.18-7.23 (m, 3H), 4.69 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 17 Hz), 2.24 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 2.21 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.88 (s, 3H). Compuesto 1092. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) dD 8.80 (s, 1H), 8.62 (bd, 1H, J =12 Hz), 7.89 (dt, 1H, J = 8.3 Hz, 2 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.43-7.47 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 4.02 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 2.88-3.01 (m, 2H). Compuesto 1098. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) dD 8.91 (s, 1H), 8.21 (bs, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.17-7.26 (m, 2H), 4.63 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 4.08 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.83 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). Compuesto 1069. RMN (500 MHz, CD3OD) dD 7.47 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.59 (d, 1H, J = 17 Hz), 4.26 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 14Hz), 3.84 (s,3H). Compuesto 1099. ? RMN (500 MHz, DMSO-d6) dD 11.2 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (bd, 1H, J = 4 Hz), 7.99 (dt, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 3 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 2H).

Compuesto 1502. RMN (500 MHz, DMSO-d6) dD 11.31 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.6 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz). Compuesto 1505. RMN (500 MHz, DMSO-d6) dD 11.25 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.6 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 9.4 Hz, 1.6 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 4.08 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). Compuesto 1513. RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11.31 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.78 (brs, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.84 (s, 3H). Compuesto 1519. ? RMN (500 MHz, DMSO-d6) dD 11.18 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.20 (m, 3H), 4.60 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 4.05 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). Compuesto 1520. ? RMN (500 MHz, DMSO-d6) dD 11.28 (s, 1H), 8.97 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.06 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 1.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.31 (s, 3H), 4.16 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 4.12 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 3.84 (s, 3H). Compuesto 1523. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) dD 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 1.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, 2.6 Hz), 4.71 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 4.30 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 4.19 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.88 (s, 3H). Compuesto 1220B. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) dD 8.9 (bs, 1H,), 7.95 (d, 2H, J = 5Hz), 7.64 (d, 2H, J = 5Hz), 7.6 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.2 (d, 1H, J = 3Hz), 4.6 (dd, 2H, J =16Hz, 9 Hz), 4.15 (dd, 2H, J =16 Hz, 9 Hz), 3.82 (s, 3H). Compuesto 1206. 1H RMN (500 Hz, dmso-d6) dD 8.9 (bs, 1H,), 7.52 (d, 1H, J = 5Hz), 7.2 (m, 2H), 4.6 (dd, 2H, J = 8 Hz, 28 Hz ), 4.2 (s, 2H), 3.81 (s,3H), 212 (s,3H).

Compuesto 1201. RMN (500 Hz, dmso-d6) dD 8.92 (s, 1H,), 7.64 (d, 1H, J = 6Hz), 7.2-7.42 (m, 4H), 7.4 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.72 (bs, 1H), 4.62 (d, 1H, J =8Hz), 4.58 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.05 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). Compuesto 1200. ? RMN (500 Hz, dmso-d6) dD 8.92 (s, 1H,), 8.65 (m, 2H), 7.4-7.75 (m, 5H), 4.66 (dd, 2H, J =16 Hz, 24 Hz).4.15 (m, 2H). Compuesto 1220. RMN,(500Hz, dmso-d6), 8.449(s,1H), 7.93(s,1H), 7.73 (t, 1H, J= 1.892 Hz), 6.55(d, 1H, J= 2.522 Hz), 6.69(d, 1H, J=8.512Hz), 6.41(dd, 1H, J= 2.52Hz, J =8.51Hz), 4.46-4.40(m, 1 H), 3.87(dd, 2H, J=17.02Hz, J=54.85Hz) , 3.48(dd, 2H, J= 14.187Hz, J= 51.703Hz), 3.067(s, 3H), 0.92(d, 6H, J=6.62Hz). Compuesto 1552. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) dD 8.11 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7.11-7.25 (m, 3H), 4.72 (d, 1 H, J = 17 Hz), 4.60 (d, 1 H, J = 17 Hz), 4.31 (d, 1 H, J = 14.5 Hz), 4.23 (d, 1 H, J = 14.5 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). Compuesto 1562. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d6) dD 7.63-7.61 (m, 2H) (bs, 1H), 7.57-7.55(m, 2H), 7.48 (d, 1 H, 9 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7.22 (d de d, 1 H, J = 9 Hz, 3 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 18 Hz), 4.58 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4.27 (d, 1 H, J = 15 Hz), 4.21 (d, 1 H, 15 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.89-3.86 (m, 1 H), 3.40-3.37 (m, 1 H). Compuesto 1576. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) dD 11.23 (s, 1H), 10.83 (s, 1 H), 8.91 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (br, s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.20 (m, 2H), 4.63 (d, J = 17 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H),.2.98 (m, 2H), 2.54 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H). Los expertos en la materia apreciarán que pueden efectuarse cambios en las modalidades descritas anteriormente sin apartarse del amplio concepto de la invención. Se entiende por lo tanto que esta invención no está limitada a las modalidades particulares descritas, sino que se desea cubrir las modificaciones que están dentro del espíritu y alcance de la invención tal como se definen en las reivindicaciones anexas.

Cada documento que se menciona aquí se incorpora como referencia en su totalidad para todos los propósitos.

Claims (51)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la Fórmula (I): o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptables, donde: el anillo A está seleccionado del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 tal como se muestra; X está seleccionado del grupo que consiste en -S-,-0-, -S(O)2-, 3 3 S(O)-, -(C(R )2)m- y -N(R )-, T es alquinilo; V está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y N-óxidos de dichos heteroarilo y heterociclilo, donde cuando cada uno de dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y N óxidos de dicho heteroarilo y heterociclilo contienen dos radicales en el mismo átomo o en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden estar opcionalmente tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros, donde cada uno de los cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo antes mencionados, opcionalmente con dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo está no sustituido independientemente o sustituido con uno a cuatro restos R10 que pueden ser iguales o diferentes; Y está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -(C(R4)2)n-, - N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -0-,-S-, -C(O)-, -S(O)-, y -S(O)2-; Z está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R )-S(O)2-, -0-,-S-, -C(O)-, - S(O)-, y -S(O)2-; m es 1 a 3: n es 1 a 3; R está seleccionado del grupo que consiste en H, ciano, alquinilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, donde cuando cada uno de dichos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contienen dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden estar opcionalmente tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; donde cada uno de los alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo R1, opcionalmente con el anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco o seis miembros está no sustituido o está opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos R20 los cuales pueden ser iguales o diferentes; con la condición de que cuando Y es -N(R4)-, -S - o - O-, entonces R1 no es halógeno o ciano; R está seleccionado del grupo que consiste en H, ciano, alquinilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, donde cuando cada uno de dichos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden tomarse opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; donde cada uno de los alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo R2, opcionalmente con el anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco o seis miembros, está no sustituido u opcionalmente está sustituido independientemente con uno a cuatro restos R20 que pueden ser iguales o diferentes; con la condición de que cuando Y es -N(R4)-, -S -o -O-, entonces R2 no es halógeno o ciano; cada R3 es igual o diferente y está seleccionado 4 independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, y arilo; cada R es igual o diferente y está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxi, -alquilcicloalquilo, - 10 alquil-N(alquilo)2, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, nitro, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, - N(R )2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(0)N(R4)-S(0)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R )C(O)NR4 -S(0)2N(R4)2, -N(R )-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcoxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, donde cada uno de alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo R10 está no sustituido o está opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos R30 que pueden ser iguales o diferentes; o donde dos restos R10, cuando están unidos al mismo átomo de carbono o átomos de carbono adyacentes pueden tomarse opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, 20 heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R está seleccionado del grupo que consiste en ciano, nitro, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(0)R4, -S(O)2R4, - N(R )S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4 -S(O)2N(R4)2, -N(R )-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(0)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcoxi, -C(O)OR4, -C(0)R4, -C(O)N(R4)2, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo; donde cuando cada uno de dichos arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo R20 contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden tomarse opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo R20, opcionalmente con dicho anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros está no sustituido o está sustituido con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquilo, ciano, nitro, -NH2, - NH(alquilo), y -N(alquilo)2; o cuando dos restos R20 cuando están unidas al mismo o a átomos de carbono adyacentes pueden tomarse opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; 30 i A R está seleccionado del grupo que consiste en ciano, nitro, -C(R )=N-OR , - OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(0)N(R4)C(O)R4, C(O)N(R4)C(O)NR4 -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, - N(R )C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcoxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo; donde cuando cada uno de dichos arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo R30 contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden tomarse opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo R30, opcionalmente con dicho anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros está no sustituido o sustituido con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, -NH2, -NH(alquilo), y -N(alquilo)2; o cuando dos restos R30 cuando están unidos a los mismos o a átomos de carbono adyacentes pueden tomarse opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho isómero es un estereoisómero.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo A está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidilo, y cada uno de los cuales está sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 tal como se muestra.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho anillo A es fenilo el cual está sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 tal como se muestra.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X está seleccionado del grupo que consiste en -(C(R3)2)m- y -N(R3)-.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque X es -(C(R3)2)m, donde m es 1 ó 2.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque m es 1.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 6, ó 7, caracterizado además porque R3 es H.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T es -C=C-.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque V está seleccionado del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, y N-óxido de dicho heteroarilo; donde cuando cada uno de los arilo, y heteroarilo antes mencionados contiene dos radicales en los mismos o en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden tomarse opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco o seis miembros; donde dichos arilo y heteroarilo opcionalmente con dicho anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco o seis miembros está no sustituido u opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos R10 que pueden ser iguales o diferentes.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque V está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, benzopirazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, furazanilo, piridilo, N-óxido de piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, pteridinilo, tetrazolilo, oxazolilo, isotiazolilo. tiazolilo, > cacla uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más restos R10 de modo que la cantidad de restos R10 por grupo V no excede cuatro.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, nitro, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(0)2R4-, -S(O)2N(R4)2, -haloalcoxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(0)N(R4)-S(0)2R4, -C(R4)=N-OR, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, donde cada uno de los alquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo está no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos R30 que pueden ser iguales o diferentes; o donde dos restos R10, cuando están unidas al mismo átomo de carbono se toman conjuntamente con el átomo de carbono 4 al cual están unidas para formar un anillo heterociclilo; cada R es igual o diferente y está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxi, -alquilcicloalquilo, -alquil-N(alquil)2, 30 heterociclilo, arilo, y heteroarilo; y R está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, heterociclilo, -C(R4)=N-OR, -O-alquil-cicloalquilo, -N(R4)2, y -C(O)N(R )2, donde dicho alquilo R30 está sustituido con un -NH2.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R10 está seleccionado del grupo que consiste en nitro, alquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, -S(O)2-alquilo, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquil-heterociclilo, -cicloalquil-NH2, -S(O)2-NH2, -S(O)2alquilo, -C(O)NH2, hidroxi, -C(O)N(H)(cicloalquilo), -C(0)N(H)(alquilo), -N(H)(cicloalquilo), -C(O)O-alquilo, -C(O)OH, -S(O)2N(H)(alquilo), -S(0)2OH, -S-haloalquilo, -S(O)2-haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -O-alquil-cicloalquilo, -alquil-O-alquil-cicloalquilo, -C(O)alquilo, aminoalquilo, -alquil-NH(alquilo), -alquil-N(alquilo)2, -CH=N-O-alquilo, -C(O)NH-alquil-N(alquilo)2, -C(O)-heterociclilo, y -NH-C(O)-alquilo, donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo R10 está opcionalmente sustituido con 1-2 restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, -NH2, -NH(alquilo), y -N(alquilo)2; o donde dos restos R10 unidos al mismo átomo de carbono se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo heterociclilo.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, nitro, metilo, flúor, bromo, trifluormetilo, cloro, difluormetoxi, trifluormetoxi, metoxi, hidroxilo, ciano, -S(O)2CH3, -NH2, isopropilo, ciclopropilo, -ciclopropil-NH2, -NH(ciclopropilo), -NH(CH3), -S(O)2-NH2, -C(O)NH2, -C(O)OCH3, -C(O)OH, S(O)2N(H)CH3, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(ciclopropilo), -S(O)2OH, -S-CF3, S(O)2-CF3, etoxi, hidroximetilo, metoximetilo, isopropoxi, -OCH2-ciclopropilo, CH2O-CH2-ciclopropilo, -C(O)CH3, -C(O)CH3, -CH(CH3)OH, -CH2NH2, CH(CH3)NH2, -CH2NH-CH3, -CH(CH3)OH, -CH2NHCH3, -CH=N-OCH3, C(CH3)=N-OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -NH-C(O)CH3, o donde dos restos R10 unidos al mismo átomo de carbono son tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos para formar

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente y -O-.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque Y es un enlace covalente.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque Y es -O-.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente y -O-.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque Z es -O-.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, y alquinilo; donde dicho alquilo R1 está no sustituido o está sustituido con un arilo, heteroarilo, o heterociclilo, donde cuando dicho arilo, heteroarilo, o heterociclilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden tomarse opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; donde dicho sustituyente arilo, heteroarilo o heterociclilo de dicho alquilo R1 opcionalmente con dicho anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros está no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos R20.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, y alquinilo; donde dicho alquilo R1 está no sustituido o está sustituido con un arilo, heteroarilo, o heterociclilo, donde cuando dicho arilo, heteroarilo, o heterociclilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden tomarse opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; donde dicho sustituyente arilo, heteroarilo o heterociclilo de dicho alquilo R opcionalmente con dicho anillo cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros está no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos R20.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R1 es halógeno o ciano.

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R1 es flúor, cloro, o ciano.

24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R1 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, y alquinilo; donde dicho alquilo R1 está no sustituido o está sustituido con un heteroarilo, donde cuando dicho heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden tomarse opcionalmente en forma conjunta con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un arilo de cinco o seis miembros; donde dicho sustituyente heteroarilo de dicho alquilo R1, opcionalmente con dicho arilo de cinco o seis miembros está sustituido con alquilo.

25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R1 está seleccionado del grupo que consiste en CH3, -CH2-C=C-CH3, difluormetilo,

26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque, el compuesto de Fórmula (I) está representado por el compuesto de fórmula (III): donde en la fórmula (III), X es -(CH2)1-2-, y T, V, Y, R1, y R3 son tal como se indica en la Fórmula (I).

27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque X es -CH2-.

28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque, el compuesto de Fórmula (I) está representado por el compuesto de fórmula (IV): donde en fórmula (IV), X es -(CH2)?.2-, T, V, Y, R1, y R3 son tal como se ha indicado en la Fórmula (I).

29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque X es -CH2-.

30. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 20 o una sal, solvato o éster de éstos farmacéuticamente aceptable.

31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste en: 20 o una sal, solvato o éster de éstos farmacéuticamente aceptable.

32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste en: o una sal, solvato o éster de éstos farmacéuticamente aceptable.

33. Un compuesto de la reivindicación 1 en forma purificada.

34. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster de éste farmacéuticamente aceptable y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

35. El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster de éstos farmacéuticamente aceptable, en la elaboración de un medicamento útil para tratar trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMPs, agrecanasa, ADAMs o cualquier combinación de éstos.

36. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 34, en la elaboración de un medicamento útil para tratar trastornos asociados con TACE, TNF-a, agrecanasa, MMPs, ADAMs o cualquier combinación de éstos.

37. El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de éstos, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, ulceración corneal, crecimiento de tumor sólido e invasión tumoral por metástasis secundaria, glaucoma neovascular, enfermedad de inflamación intestinal, esclerosis múltiple y soriasis en un sujeto.

38. El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de éstos, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en fiebre, trastornos cardiovaculares, hemorragia, coagulación, caquexia, anorexia, alcoholismo, respuesta de fase aguda, infección aguda, shock, reacción de injerto versus huésped, enfermedad autoinmunitaria e infección de HIV en un sujeto.

39. El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de éstos, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en choque septicémico, choque hemodinámico, síndrome septicémico, lesiones de repercusión post isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo a lo injertos, cánceres tales como linfoma cutáneo de células T, enfermedades que involucran angiogénesis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de inflamaciones de la piel, enfermedades de inflamación intestinal tales como enfermedad de Crohn y colitis, artritis osteo y reumatoidea, espondilitis anquilosante, artritis soreática, enfermedad de Still de adultos, ureitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, daño por radiación, lesiones alveolares hiperóxicas, enfermedad periodontal, HIV, diabetes mellitus no-insulino dependiente, lupus eritematoso sistémico, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia bronco pulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidente cerebro vascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, soriasis, rechazo a los transplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, renitis alérgica estacional, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome disneico agudo del adulto, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) y bronquitis en un sujeto.

40. El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de éstos, en la elaboración de un medicamento útil para tratar un trastorno o enfermedad asociados con COPD.

41. El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster de éstos farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para tratar un trastorno o enfermedad asociados con artritis reumatoide.

42. El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de éstos, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con la enfermedad de Crohn.

43. El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de éstos, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con soriasis.

44. El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de éstos, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con espondilitis anquilosante.

45. El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de éstos, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con ciática.

46. El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de éstos, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con síndrome de dolor regional complejo.

47. El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de éstos, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con artritis soriática.

48. El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable de éstos, en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Avonex®, Betaseron, Copaxone u otro compuesto indicado para el tratamiento de esclerosis múltiple, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con esclerosis múltiple.

49. El uso como se reclama en la reivindicación 36, en donde el medicamento está adaptado adicionalmente para ser administrable con por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS), fármacos anti inflamatorios no esferoidales (NSAIDs), inhibidores selectivos de cicloxigenasa-2 (COX-2), inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, modificadores de la respuesta biológica (BRMs), agentes anti-inflamatorios y antagonistas H1.

50. El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde el medicamento está adaptado adicionalmente para ser administrable con por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en DMARDS, NSAIDs, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRMs, agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1.

51. El uso como se reclama en la reivindicación 38, en donde el medicamento está adaptado adicionalmente para ser administrable con por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en DMARDS, NSAIDs, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRMs, agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1.