MX2008009297A - Compuestos de hidantoina para el tratamiento de trastornos inflamatorios - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I):(ver formula (I)) o una sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, que pueden serútiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por las MMP, ADAM, TACE, agrecanasa, FNT-a o combinaciones de las mismas.

Description

COMPUESTOS DE HIDANTOINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS INFLAMATORIOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general a nuevos derivados de hidantoína que pueden inhibir metaloproteinasas de matriz (MMP), una desintegrina y metaloproteasas (ADAM) y/o la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral alfa (TACE) y al actuar de ese modo previenen la liberación del factor de necrosis tumoral alfa (FNT-a), a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a métodos de tratamiento que utilizan dichos compuestos.

TÉCNICA ANTERIOR La artritis osteoidea y reumatoidea (OA y RA, respectivamente) son enfermedades que destruyen los cartílagos de las articulaciones caracterizadas por la desgaste localizado de la superficie del cartílago. Se demostró en descubrimientos que el cartílago articular de las cabezas femorales de pacientes con OA, por ejemplo, presentaban una incorporación reducida de sulfato radiomarcado con respecto a los controles, de lo que se deduce que con la OA debe existir un elevado índice de degradación del cartílago (Mankin et al. J. Bone Joint Surg. 52A (1970) 424-434). Existen cuatro clases de enzimas que degradan proteínas en células de mamíferos: serina-, cisteína-, aspártico- y metaloproteasas. La evidencia disponible apoya la creencia de que son las metaloproteasas las responsables de la degradación de la matriz extracelular del cartílago articular en la OA y la RA. Se encontraron actividades aumentadas de colagenasas y estromelisina en cartílago en la OA y la actividad se correlaciona con la gravedad de la lesión (Mankin et al. Arthritis Rheum. 21 , 1978, 761-766, Woessner et al. Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 y Ibid. 27, 1984, 305-312). Además, se identificó la agrecanasa (una metaloproteasa identificada recientemente) que provee el producto de ruptura específico del proteoglicano, que se encontró en pacientes con RA y OA (Lohmander L. S. et al. Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22). Se determinó que las metaloproteasas (MP) son las enzimas clave en la destrucción de cartílago y hueso de mamíferos. Puede esperarse que la patogénesis de dichas enfermedades pueda modificarse de modo beneficioso por administración de inhibidores de MP (véase Wahl et al. Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990). Las MMP son una familia de más de 20 enzimas diferentes que están involucradas en una cantidad de procesos biológicos que son de importancia en la destrucción descontrolada del tejido conectivo, incluyendo proteoglicano y colágeno, produciendo una resorción de la matriz extracelular.

Esta es una característica de numerosas condiciones patológicas, tales como RA y OA, ulceración de la córnea, la epidermis o gástrica; metástasis o invasión tumoral; enfermedad periodontal y enfermedad ósea. Habitualmente estas enzimas catabólicas están finamente reguladas a nivel de su síntesis, así como a nivel de su actividad extracelular a través de la acción de inhibidores específicos, tales como alfa-2-macroglobulinas y TIMP (inhibidor de tejido de las MP), que forman complejos inactivos con las MMP. El factor de necrosis tumoral alfa (FNT-a) es una citocina asociada a la célula que es procesada a partir de una forma precursora de 26 kDa a una forma activa de 17 kd. Véase Black R.A. "Tumor necrosis factor-alpha converting enzyme" Int J Biochem Cell Biol. 2002 Jan; 34(1 ):1 -5 y Moss ML, White JM. Lambert MH, Andrews RC.'TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery" Drug Discov Today. 1 de abril de 2001 ;6(8):417-426, incorporándose cada una de ellas aquí a título de referencia. Se demostró que el FNT-a desempeña un papel importante en las respuestas inmunes e inflamatorias. La expresión inapropiada o la sobreexpresión de FNT-a es una marca distintiva de una cantidad de enfermedades, incluyendo RA, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, psoriasis y sepsis. La inhibición de la producción de FNT-a demostró ser beneficiosa en muchos modelos preclinicos de enfermedades inflamatorias, haciendo de la inhibición de la producción o señalización de FNT-a un objetivo atractivo para el desarrollo de nuevos fármacos anti-inflamatorios. En humanos y animales el FNT-a es un mediador primario de inflamación, fiebre y respuestas de fase aguda, similares a las que se observan durante la infección aguda y choque. Se demostró que el exceso de FNT-a tiene un efecto letal. El bloqueo de los efectos del FNT-a con anticuerpos específicos puede ser beneficioso en una diversidad de afecciones, incluyendo enfermedades autoinmunes tales como RA (Feldman et al, Lancet, (1994) 344, 1105), diabetes mellitus no dependiente de insulina (Lohmander L. S. et al., Arthritis Rheum. 36 (1993) 1214-22) y enfermedad de Crohn (Macdonald T. et al., Clin. Exp. Immunol. 81 (1990) 301). Los compuestos que inhiben la producción de FNT-a son, por lo tanto, de importancia terapéutica para el tratamiento de trastornos inflamatorios. Recientemente se demostró que las metaloproteasas, tales como TACE, tienen la capacidad de convertir FNT-a de su forma inactiva a su forma activa (Gearing et al Nature, 1994, 370, 555). Dado que se notó la producción excesiva de FNT-a en varias condiciones patológicas que también se caracterizan por presentar degradación del tejido mediada por las MMP, los compuestos que inhiben la producción de ambas, MMP y FNT-a, también pueden ser especialmente ventajosos en enfermedades donde están involucrados ambos mecanismos. Un enfoque para inhibir los efectos nocivos de FNT-a es inhibir la enzima TACE antes de que pueda procesar FNT-a a su forma soluble. TACE forma parte de la familia ADAM de proteínas de membrana de tipo I y media la liberación al ectodominio de diversas proteínas de adhesión y señalización ancladas a la membrana. TACE adquirió cada vez mayor importancia en el estudio de varias enfermedades, incluyendo enfermedades inflamatorias, debido a su papel en la escisión del FNT-a de su secuencia "tallo", liberando así la forma soluble de la proteína FNT-a (Black R.A. Int J Biochem Cell Biol. 2002 34,1-5). Existen numerosas patentes y publicaciones que revelan inhibidores de las MMP basados en hidroxamatos, sulfonamidas, hidantoínas, carboxilatos y/o lactamas. En las US 6,677,355 y US 6,534,491(B2), se describen compuestos que son derivados de ácido hidroxámico e inhibidores de las MMP. En el documento US 6,495,565 se revelan derivados de lactama que son potenciales inhibidores de MMP y/o FNT-a. En las publicaciones del PCT Nos. WO2002/074750, WO2002/096426, WO20040067996, WO2004012663, WO200274750 y WO2004024721 se revelan derivados de hidantoína que son potenciales inhibidores de las MMP. En las publicaciones del PCT Nos. WO2004024698 y WO2004024715 se revelan derivados de sulfonamida que son potenciales inhibidores de las MMP. En las publicaciones del PCT Nos. WO2004056766, WO2003053940 y WO2003053941 también se describen potenciales inhibidores de TACE y las MMP. La publicación del PCT No. WO2006/019768 se refiere a derivados de hidantoína que son inhibidores de TACE. En la técnica existe una necesidad de disponer de inhibidores de las MMP, ADAM, TACE y FNT-a, que pueden ser útiles como compuestos anti-inflamatorios y medicamentos para la protección de cartílagos. La inhibición del FNT-a, TACE y/o diferentes MMP puede prevenir la degradación del cartílago a causa de estas enzimas, aliviando así las condiciones patológicas de la OA y RA así como de muchas otras enfermedades autoinmunes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus diferentes modalidades, la presente invención provee una nueva clase de compuestos como inhibidores de TACE, la producción de FNT-a, las MMP, ADAM, agrecanasas o cualquier combinación de las mismas, métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o alivio de una o más enfermedades asociadas a TACE, agrecanasa, FNT-a, las MMP, las ADAM o cualquier combinación de las mismas que utilizan dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. En una modalidad, la presente solicitud describe un compuesto, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula (I): ( o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, siendo cada uno de ellos sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 como se muestra; X se selecciona del grupo que consiste de -S-, -O-, -S(O)2, -S(O)-, -(C(R3)2)m- y -N(R3)-, T está ausente o presente y, si está presente, T se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos T arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros, en donde cada uno de los antes mencionados T arilo y heteroarilo, opcionalmente con dichos arilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros está independientemente no sustituido o sustituido con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes; U está ausente o presente o ausente y, si está presente, U se selecciona del grupo que consiste de -O-, -O-C(O)NH-, -OC(0)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-0-alquilo)-alquilo-; V está ausente o presente y, si está presente, V se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y N-óxidos de dicho heterociclilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos V cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y N-óxidos de dicho heterociclilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de dichos V alquilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, opcionalmente con dichos cinco a ocho miembros está independientemente no sustituido o sustituido con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes; Y se selecciona del grupo que consiste de una unión covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2, -0-,-S-, -C(O)-, -S(O)- y -S(O)2-; Z se selecciona del grupo que consiste de una unión covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R )C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -0-,-S-, -C(O)-, -S(O)- y -S(O)2-; m es 1 a 3; n es 1 a 3; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, ciano, -C(0)OH, -C(0)0-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo), -C(0)N(alquilo)2, alquinilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde cuando cada uno de dichos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de los R1 alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, opcionalmente con el anillo cicloalquilo, arilo, heterociclico o heteroaplo de cinco o seis miembros está no sustituido o en forma opcional es sustituido independientemente con una a cuatro porciones R20 que pueden ser iguales o diferentes; con la condición de que cuando Y es -N(R4)-, -S - y -O-, entonces R1 no es halógeno o ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, ciano, -C(0)OH, -C(0)O-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo), -C(O)N(alquilo)2, alquinilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde cuando cada uno de dichos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de los R2 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroaplo y heterociclilo, opcionalmente con el anillo cicloalquilo, arilo, heterociclico o heteroaplo de cinco o seis miembros está no sustituido o en forma opcional es sustituido independientemente con una a cuatro porciones R20 que pueden ser iguales o diferentes; con la condición de que cuando Y es -N(R4)-, -S- u -O-, entonces R2 no es halógeno o ciano; cada R3 es igual o diferente y seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de H, alquilo y arilo; cada R4 es igual o diferente y seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxi, -alquilcicloalquilo, -alquil-N(alquilo)2, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, nitro, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(0)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(O)-N(R4)2, -N(R4)-C(O)-OR4, -OC(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(0)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4, -S(O)2N(R4)2, -N(R )-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcoxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, en donde cada uno de los R10 alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo no es sustituido o en forma opcional es sustituido independientemente con una a cuatro porciones R30 que pueden ser iguales o diferentes; o donde dos porciones R10, cuando están unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes pueden en forma opcional tomarse junto con el/los átomo(s) de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R20 se selecciona del grupo que consiste de ciano, nitro, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(0)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(0)-R4, -N(R4)-C(O)-N(R4)2, -N(R4)-C(O)-OR4, -OC(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(0)N(R4)C(O)R4, -C(0)N(R4)C(O)NR4, -S(O)2N(R )2, -N(R4)-C(=NR4)-N(R )2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcoxi, -C(O)OR4, -C(0)R4, -C(O)N(R4)2, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo; en donde cuando cada uno de dichos R20 arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de dichos R20 alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, opcionalmente con dicho anillo cicloalquilo, arilo, heterociclico o heteroarilo de cinco u ocho miembros está no sustituido o sustituido con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquilo, ciano, nitro, -NH2, -NH(alquilo) y -N(alquilo)2; o cuando dos porciones R20 al estar unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes pueden en forma opcional tomarse junto con el/los átomo(s) de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R30 se selecciona del grupo que consiste de ciano, nitro, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(O)-N(R4)2, -N(R4)-C(O)-OR4, -OC(O)N(R4)2, -C(0)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(0)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R )C(0)NR4, -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcoxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R )2, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo; en donde cuando cada uno de dichos R30 arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de dichos R30 alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, opcionalmente con dicho anillo cicloalquilo, arilo, heterociclico o heteroarilo de cinco u ocho miembros está no sustituido o sustituido con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, -NH2, -NH(alquilo) y -N(alquilo)2; o cuando dos porciones R30 cuando están unidos al mismo o a átomos de carbono adyacentes pueden en forma opcional tomarse junto con el/los átomo(s) de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; con la condición de que al menos uno de T, U y V debe estar presente; y además que se hayan cumplido al menos una de las condiciones (1) - (5) que se detallan a continuación: (1) al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R )-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroaplo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de (2) U está presente y se selecciona del grupo que consiste de -O-C(0)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(0)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-O-alquilo)-alquilo-; (3) cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(0)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(0)NH(alquilo) y -(C(R )2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3; (4) T es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos es opcionalmente sustituido con una a cuatro porciones R10 seleccionadas en forma independiente y V es alquinilo que es opcionalmente sustituido con una a dos porciones R10 seleccionadas en forma independiente; y (5) el anillo A es heteroarilo y V es diferente de alquinilo. En otra modalidad, la presente solicitud describe un compuesto, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula (II): o una sal, solvato, éster o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo rotulado A se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, siendo cada uno de ellos sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 como se muestra; X se selecciona del grupo que consiste de -S-,-0-, -C(R3)2- o -N(R3)-; T está ausente o presente y, si está presente, T se selecciona del grupo que consiste de H (estando ausentes U y V), alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroaplo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo- y arilalquilo-, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo- y arilalquilo- opcionalmente fusionados con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo, en donde cada uno de cualquiera de los antes mencionados grupos alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo de T está no sustituido o en forma opcional es sustituido independientemente con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción R10 seleccionada en forma independiente del grupo de porciones R10 indicados a continuación; U está ausente o presente y, si está presente, U se selecciona del grupo que consiste de alquinilo, -C(O)-, -C(O)O- y -C(O)NR4-; V está ausente o presente y, si está presente, V se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo-, cicloalquilo, alquilarilo- y arilalquilo-, siendo dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo-, cicloalquilo, alquilarilo- y arilalquilo- opcionalmente fusionados con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo, en donde cada uno de cualquiera de los antes mencionados alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están no sustituidos o en forma opcional sustituido independientemente con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción R10 seleccionada en forma independiente del grupo de porciones R10 que se indican a continuación; Y se selecciona del grupo que consiste de una unión covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R )C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2, -0-,-S-, -C(O)-, -S(O)- y -S(O)2-; Z se selecciona del grupo que consiste de una unión covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(0)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -0-,-S-, -C(O)-, -S(O)- y -S(0)2-; n es 1 a 3; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, -OR4, ciano, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, arilo, heteroaplo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y arilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y arilalquilo de R1 no es sustituido o en forma opcional es sustituido independientemente con una a cuatro porciones R20 que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción R20 seleccionada en forma independiente del grupo de porciones R20 que se indica a continuación, con la condición de que cuando Y está presente y Y es N, S u O, entonces R1 no es halógeno o ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, -OR4, ciano, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y arilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y arilalquilo de R2 no es sustituido o en forma opcional es sustituido independientemente con una a cuatro porciones R20 que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción R20 seleccionada en forma independiente del grupo de porciones R20 que se indican a continuación, con la condición de que cuando Z está presente y Z es N, S u O, entonces R2 no es halógeno; cada R3 es igual o diferente y seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de H, alquilo y arilo; cada R4 es igual o diferente y seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de H, alquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; R10 se selecciona del grupo que consiste de ciano, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4-, -S(O)2R4-, -N(R4)S(0)2R4, -S(O)2N(R )2, -O(fluoroalquilo), -C(O)OR4, -C(O)N(R )2, halógeno, alquilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo de R10 no es sustituido o en forma opcional es sustituido independientemente con una a cuatro porciones R30 que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porción R30 seleccionada en forma independiente del grupo de porciones R30 que se indican a continuación; R20 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -N(R4)2 y -C(O)N(R4)2 ; y R30 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo, fluoroalquilo, -N(R4)2 y -C(O)N(R4)2. Los compuestos de fórmula I pueden ser útiles como inhibidores de TACE y pueden ser útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades asociadas a TACE, FNT-a, las MMP, ADAM o cualquier combinación de las mismas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En sus diferentes modalidades, la presente invención provee una nueva clase de inhibidores de TACE, agrecanasa, la producción de FNT-a, las MMP, ADAM o cualquier combinación de las mismas, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos y métodos de tratamiento, prevención o alivio de uno o más de los síntomas de inflamación. En una modalidad, la presente invención provee compuestos que son representados por las fórmulas estructurales (I) o (II) anteriores o una sal, solvato, éster o isómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde las diferentes porciones son como se describió anteriormente. En otra modalidad, el isómero al que se hace referencia en el párrafo anterior es un estereoisómero. En otra modalidad, en fórmula (I), X se selecciona del grupo que consiste de -(C(R3)2)m- y -N(R3)-. En otra modalidad, en fórmula (I), X es -(C(R3)2)m, donde m es 1 ó 2. En otra modalidad, en fórmula (I), X es -(C(R3)2)m, donde m es 1. En otra modalidad, en fórmula (I), R3 es H. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R )C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R )2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R )2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(0)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de En otra modalidad en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(0)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(0)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4. En otra modalidad en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(0)N(R4)C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(0)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R )=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 que es ciano. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 que es -SR4. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R )-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroaplo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(0)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 que es -S(O)2R4. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R )2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R )-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 que es -S(O)2N(R4)2. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R )C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R )2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(0)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde el anillo A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidilo y siendo cada uno de ellos sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 como se muestra. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R )C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(0)-R4, -S(0)2N(R )2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R )2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde el anillo A es fenilo. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 que se seleccionó del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R )2, -N(R )C(O)N(R )2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R )2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R > 10 es -S(O)2R , V es diferente de piperidinilo y cuando R )10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde T se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos T arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de los antes mencionados T arilo y heteroarilo, opcionalmente con dichos arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros está independientemente no sustituido o sustituido con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 se seleccionó del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R )2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R )C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(0)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R )2, -N(R4)- C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde T se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, fenilo, cada uno con excepción de -CH2- opcionalmente es sustituido con una a cuatro porciones R10 de modo tal que la cantidad de R10 por cada T no exceda la cantidad de cuatro. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(0)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(0)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(0)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R )2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroaplo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroaplo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde U está ausente o presente y, si está presente, se selecciona del grupo que consiste de -C(O)- y -C(O)O-. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R )C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R )2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR )-N(R )2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde V está ausente o presente y, si está presente, se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroaplo, en donde cuando cada uno de dichos V arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo o heteroaplo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de los antes mencionados V arilo y heteroarilo, opcionalmente con dichos arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros está independientemente no sustituido o sustituido con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R 0 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde V se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirazinilo, indazolilo, cada uno de ellos es opcionalmente sustituido con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R )C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R )-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(0)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde cada uno de Y y Z seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de una unión covalente y -O-. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(0)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R )2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(0)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R )-C(=NR )-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R )2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde Y es -O- y Z es una unión covalente. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R )-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(0)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R )2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R )=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R > 10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde cada uno de R , 1 y R seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de H y alquilo. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R )C(O)N(R )2, -N(R4)-C(0)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R )2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroaplo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(0)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde R1 es alquilo y R2 es H. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(0)OR4, -C(O)R4, -C(0)N(R4)2, -C(O)N(R )C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R )2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(0)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroaplo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R >10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde R1 es metilo. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R )2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R )=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R ) 10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, en fórmula (I), están presentes U y V; y U se selecciona del grupo que consiste de -O-C(O)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-O-alquilo)-alquilo-. En otra modalidad, en fórmula (I), están presentes U y V; y U se selecciona del grupo que consiste de -O-C(O)NH-, -OC(0)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(0)0-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-0-alquilo)-alquilo-; en donde el anillo A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidilo y siendo cada uno de ellos sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 como se muestra. En otra modalidad, en fórmula (I), están presentes U y V; y U se selecciona del grupo que consiste de -O-C(O)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-O-alquilo)-alquilo-; donde el anillo A es fenilo. En otra modalidad, en fórmula (I), están presentes U y V; y U se selecciona del grupo que consiste de -O-C(O)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-O-alquilo)-alquilo-; y donde T está ausente o presente y cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo, en donde cada uno de éstos no es sustituido o es sustituido con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes. En otra modalidad, en fórmula (I), están presentes U y V; y U se selecciona del grupo que consiste de -0-C(0)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-O-alquilo)-alquilo-; y en donde T está ausente o presente y cuando está presente se selecciona del grupo que consiste de -CH2- y fenilo. En otra modalidad, en fórmula (I), están presentes U y V; y U se selecciona del grupo que consiste de -O-C(O)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)0-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-O-alquilo)-alquilo-; y en donde V se selecciona del grupo que consiste de alquilo, heterociclilo y cicloalquilo, en donde cuando cada uno de dichos V heterociclilo o cicloalquilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de los antes mencionados V alquilo, heterociclilo y cicloalquilo, opcionalmente con dicho anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros está independientemente no sustituido o es sustituido con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes. En otra modalidad, en fórmula (I), están presentes U y V; y U se selecciona del grupo que consiste de -O-C(O)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-O-alquilo)-alquilo-; y en donde V se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, morfolinilo, ciciohexilo, piperidinilo sustituido en forma opcional con ciano o fenilo, -CH2- sustituido con tetrahidrofuranilo y -CH(CH3)- sustituido con fenilo, piperazinilo sustituido con metilo, pirrolidinilo sustituido con -CH2-fenilo, sustituido con ciclopropilo y En otra modalidad, en fórmula (I), están presentes U y V; y U se selecciona del grupo que consiste de -O-C(O)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-O-alquilo)-alquilo-; y en donde cada uno de Y y Z seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de una unión covalente y -O-. En otra modalidad, en fórmula (I), están presentes U y V; y U se selecciona del grupo que consiste de -O-C(O)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-O-alquilo)-alquilo-; y donde Y es -O- y Z es una unión covalente. En otra modalidad, en fórmula (I), están presentes U y V; y U se selecciona del grupo que consiste de -O-C(O)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)0-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-0-alquilo)-alquilo-; y en donde cada uno de R1 y R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de H y alquilo. En otra modalidad, en fórmula (I), están presentes U y V; y U se selecciona del grupo que consiste de -O-C(O)NH-, -OC(0)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-O-alquilo)-alquilo-; y en donde R1 es alquilo y R2 es H. En otra modalidad, en fórmula (I), están presentes U y V; y U se selecciona del grupo que consiste de -O-C(O)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)0-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-O-alquilo)-alquilo-; y en donde R1 es metilo. En otra modalidad, en fórmula (I), están presentes U y V; y U se selecciona del grupo que consiste de -O-C(O)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)0-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-O-alquilo)-alquilo-; y en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 se seleccionada en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(0)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(0)N(alqu¡lo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3; donde el anillo A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidilo y siendo cada uno de ellos sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 como se muestra. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3; en donde dicho anillo A es fenilo. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R )2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3; donde T o V es arilo que no es sustituido o es sustituido con una a cuatro porciones R10. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3; en donde dicho T o V es fenilo que no es sustituido o es sustituido con una a cuatro porciones R10. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R )2)n-C(O)0-alquilo, -(C(R )2)p-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3; en donde R10 es flúor. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente y cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R )2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3; donde sólo uno de T y V está presente. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente; cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3; donde U está ausente. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente; cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R )2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3, donde n es 1. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente; cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3; en donde cada uno de Y y Z seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de una unión covalente y -CH2- y cada uno de R1 y R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -C(O)OH o -C(O)NH2. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente, cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3; donde Y es una unión covalente y R1 es H. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente; cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1 -3; donde Z es una unión covalente y R2 es ciano. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente; cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R )2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3; donde Z es -CH2- y R2 es -C(O)OH o -C(O)NH2. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente; cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R )2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3; donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, en fórmula (I), T es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos es opcionalmente sustituido con una a cuatro porciones R10 seleccionadas en forma independiente y V es alquinilo que es opcionalmente sustituido con uno o dos R10 seleccionados en forma independiente.

En otra modalidad, en fórmula (I), T es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos es opcionalmente sustituido con una a cuatro porciones R10 seleccionados en forma independiente y V es alquinilo que es opcionalmente sustituido con una a dos porciones R10 seleccionadas en forma independiente; donde el anillo A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidilo y siendo cada uno de ellos sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 como se muestra. En otra modalidad, en fórmula (I), T es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos es opcionalmente sustituido con una a cuatro porciones R10 seleccionadas en forma independiente y V es alquinilo que es opcionalmente sustituido con una a dos porciones R10 seleccionadas en forma independiente; en donde dicho anillo A es fenilo. En otra modalidad, en fórmula (I), T es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos es opcionalmente sustituido con una a cuatro porciones R10 seleccionadas en forma independiente y V es alquinilo que es opcionalmente sustituido con uno o dos R10 seleccionados en forma independiente; donde T es arilo, U es -O- o está ausente y V es alquinilo que no es sustituido o es sustituido con una a dos porciones R10 seleccionadas del grupo que consiste de -OR4, -N(R4)2 y heteroarilo; en donde cuando dicho heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo y dicho R10 heteroarilo en forma opcional es sustituido independientemente con una a cuatro porciones R30 que pueden ser iguales o diferentes. En otra modalidad, en fórmula (I), T es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos es opcionalmente sustituido con una a cuatro porciones R10 seleccionadas en forma independiente y V es alquinilo que es opcionalmente sustituido con una a dos porciones R10 seleccionadas en forma independiente; donde T es fenilo. En otra modalidad, en fórmula (I), T es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos es opcionalmente sustituido con una a cuatro porciones R10 seleccionadas en forma independiente y V es alquinilo que es opcionalmente sustituido con una a dos porciones R10 seleccionadas en forma independiente; en donde dicho V alquinilo se selecciona del grupo que consiste de -CH2-C=C- CH3 y R10 sustituido con -C=C- y -CH2-C=C-CH2-. En otra modalidad, en fórmula (I), T es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos es opcionalmente sustituido con una a cuatro porciones R10 seleccionadas en forma independiente y V es alquinilo que es opcionalmente sustituido con una a dos porciones R10 seleccionadas en forma independiente; en donde dichos R10 se seleccionan del grupo que consiste de -N(alquilo)2, - OH, -OCH3 y piridilo.

En otra modalidad, en fórmula (I), T es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos es opcionalmente sustituido con una a cuatro porciones R10 seleccionadas en forma independiente y V es alquinilo que es opcionalmente sustituido con una a dos porciones R10 seleccionadas en forma independiente; donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente, el anillo A es heteroarilo y V es diferente de alquinilo. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente, el anillo A es heteroarilo y V es diferente de alquinilo; donde el anillo A se selecciona del grupo que consiste de tiofenilo, piridilo, pirimidilo y siendo cada uno de ellos sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 como se muestra. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente, el anillo A es heteroarilo y V es diferente de alquinilo; donde T se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo halo-sustituido. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente, el anillo A es heteroarilo y V es diferente de alquinilo; donde U y V están ausentes. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente, el anillo A es heteroarilo y V es diferente de alquinilo; donde Y se selecciona del grupo que consiste de una unión covalente y -O- y Z es una unión covalente. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente, el anillo A es heteroarilo y V es diferente de alquinilo; donde R1 se selecciona del grupo que consiste de H y -CH3; y R2 es H. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente, el anillo A es heteroarilo y V es diferente de alquinilo; donde Y es una unión covalente R1 es H. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente, el anillo A es heteroarilo y V es diferente de alquinilo; donde Y es -O-and R1 es -CH3. En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente, el anillo A es heteroarilo y V es diferente de alquinilo; donde Z es una unión covalente y R2 es H.

En otra modalidad, en fórmula (I), al menos uno de T y V está presente, el anillo A es heteroarilo y V es diferente de alquinilo; donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de compuestos indicados en la tabla a continuación (cuadro 1), o una sal, solvato, éster o isómero farmacéuticamente aceptables del mismo. En esta tabla también se indican los datos de espectroscopia de masa y el índice Ki para cada compuesto. Estos compuestos con un valor Ki inferior a 10 nM (<10 nM) se identifican con la letra "A"; aquellos con un valor Ki de 10 a menos de 100 nM (10 - <100 nM) se identifican con la letra "B"; aquellos con un valor Ki de 100 a 1000 nM se identifican con la letra "C"; y aquellos con un valor Ki mayor a 1000 nM (>1000 nM) se identifican con la letra "D". La síntesis y la caracterización de estos compuestos se describen a continuación en la sección de "EJEMPLOS" de la presente solicitud.

CUADRO 1 En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se indica a continuación la actividad específica de inhibición de TACE (valores Ki) de algunos compuestos representativos de la presente invención.

Como se usó anteriormente y a través de esta revelación, los siguientes términos, salvo que se indique lo contrario, deben entenderse con los siguientes significados: "Paciente" incluye a ambos, humanos y animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo de mayor preferencia contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena lineal alquilo. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquilo group puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que puede ser igual o diferente, estando cada sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquiIo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprenden aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y de mayor preferencia aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unido a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.

"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y de mayor preferencia aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El concepto "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, siendo que se seleccionó cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo en forma opcional puede estar sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definió aquí. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.

"Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos cíclicos, de preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos cíclicos, en donde uno o más de los átomos cíclicos es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o sulfuro, solos o combinados. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos cíclicos. El "heteroarilo" puede en forma opcional estar sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definió aquí. El prefijo aza, oxa o tia previo a la denominación raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o sulfuro respectivamente, está presente como átomo cíclico. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede en forma opcional estar oxidado para obtener el correspondiente N-óxido. "Heteroarilo" también puede incluir un heteroarilo como se definió previamente, fusionado a un arilo como se definió previamente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas, tal como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo, en el que arilo y alquilo son como se describió previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. La unión a la porción principal es a través de alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo, en el que alquilo y arilo son como se describió previamente. Los alquilarilos de preferencia comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. La unión a la porción principal es a través de arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos cíclicos. El cicloalquilo en forma opcional puede estar sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que puede ser igual o diferente y son como se definió previamente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multiciclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos de cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos cíclicos. El cicloalquenilo en forma opcional puede estar sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definió previamente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monociclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo y similares. Los ejemplos no limitantes de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. "Halógeno" (o "halo") significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Son de preferencia flúor, cloro y bromo. "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), G1G2N-, G^N-alquilo-, G?G2NC(O)-, G?G2NSO2- y -SO2NG1G2, donde d y G2 puede ser igual o diferente y son seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" también puede significar una porción individual que simultáneamente reemplaza dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Los ejemplos de dichas porciones son metilenodioxi, etilenodioxi, -C(CH3)2- y similares que forman porciones tales como, por ejemplo: y "Heterociclilo" significa un sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos cíclicos, de preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos cíclicos, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o sulfuro, solos o combinados. No existen átomos de oxígeno y/o sulfuro no adyacentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos cíclicos. El prefijo aza, oxa o tia previo a la denominación raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o sulfuro respectivamente, está presente como un átomo cíclico. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede estar protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichos protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede en forma opcional estar sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definió aquí. El átomo de nitrógeno o sulfuro del heterociclilo puede en forma opcional estar oxidado para obtener el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. "Heterociclilo" también puede significar una porción individual (v.gr., carbonilo) que simultáneamente reemplaza dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Un ejemplo de dicha porción es pirrolidona: Ha de notarse que las formas tautoméricas, tal como, por ejemplo, las porciones: y se consideran equivalentes en determinadas modalidades de esta invención. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo, en el que los alquinilo y alquilo son como se describió previamente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. La unión a la porción principal es a través de alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo-, en el que heteroarilo y alquilo son como se describió previamente. Los heteroaralquilos de preferencia contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. La unión a la porción principal es a través de alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo-, en el que alquilo es como se definió previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en el que los diferentes grupos son como se describió previamente. La unión a la porción principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.

"Aroilo" significa un grupo aril-C(O)-, en el que el grupo arilo es como se describió previamente. La unión a la porción principal es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O-, en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. La unión a la porción principal es a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo aril-O-, en el que el grupo arilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. La unión a la porción principal es a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O-, en el que el grupo aralquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi. La unión a la porción principal es a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S-, en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. La unión a la porción principal es a través de azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S-, en el que el grupo arilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. La unión a la porción principal es a través de azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S-, en el que el grupo aralquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. La unión a la porción principal es a través de azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. La unión a la porción principal es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de los grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. La unión a la porción principal es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. La unión a la porción principal es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O2)-. Los grupos de preferencia son aquellos, en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. La unión a la porción principal es a través de sulfonilo. "Ariisulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)-. La unión a la porción principal es a través de sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado es reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre y cuando en las presentes circunstancias no se exceda la valencia normal del átomo designado y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Se permiten las combinaciones de los sustituyentes y/o variables, sólo si dichos combinaciones resultan en compuestos estables. Se entiende por "compuesto estable' o "estructura estable" un compuesto que es suficientemente fuerte para soportar la aislamiento en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y se formula en un agente terapéutico eficiente. El término "sustituido en forma opcional" significa la sustitución opcional con los grupos, los radicales o porciones especificadas. El término "aislado" o "en forma aislada" se refiere en el caso de un compuesto al estado físico de dicho compuesto, luego de haber sido aislado a partir de un proceso de síntesis o una fuente natural o combinación de los mismos. El término "purificado" o "en forma purificada" se refiere en el caso de un compuesto al estado físico de dicho compuesto, luego de haber sido aislado a partir de un proceso o procesos de purificación que se describen aquí o los bien conocidos por un especialista en la técnica, con la suficiente pureza para permitir la caracterización mediante técnicas analíticas estándar que se describen aquí o son bien conocidas por el especialista en la técnica. También ha de notarse que se asume que cualquier carbono, asi como un heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, los esquemas, los ejemplos y tablas, tiene una cantidad suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina como "protegido", ello significa que el grupo tiene una forma modificada para excluir reacciones colaterales no deseadas en el punto de protección, cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los especialistas en la técnica reconocerán los grupos de protección adecuados, así como también se hace referencia a ellos en los libors de texto usuales, tal como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (v.gr., arilo, heterociclo, R2, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en fórmula I, su definición en cada presentación es independiente de su definición en cualquier otro caso. Como se utiliza aquí, el término "composición" debe comprender un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también están incluidos aquí. El término "profármaco", como se empleó aquí, se refiere a un compuesto que es un fármaco precursor, el que luego de la administración a un individuo, es sometido a una conversión química a través de procesos metabólicos o químicos, para dar un compuesto de fórmula I o una sal y/o un solvato del mismo. Se brinda mayores detalles de profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 4 of the A. C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, incorporándose ambos aquí a titulo de referencia. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un fármaco precursor) que es transformado in vivo para dar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto. La transformación puede producirse a través de diversos mecanismos (v.gr., mediante procesos metabólicos o químicos), tal como, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se brinda una discusión del uso de profármacos en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, del compuesto contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo de un átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo (C?-C8), alcanoiloximetilo (C2-C?2), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N- alquilamino (d-C2)-alquilo (C2-C3) (así como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C C2), N,N-di-alquilcarbamoil-(C?-C2)-alquilo (C C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo (C2-C3) y similares. De modo similar, si un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloxi (C?-C6)-metilo, 1-(alcanoiloxi (C?-C6))etilo, 1-metil-1-(alcanoilox¡ (C-?-C6))etilo, alcoxi(CrC6)carboniloximetilo, N-alcoxi-(d-CßJ-carbonilaminometilo, succinoilo, alcanoilo (C Ce), a-amino-alcanoilo (C C ), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo seleccionado en forma independiente de los L-aminoácidos naturales, P(O)(OH)2, -P(O)(O-alquilo (C C6))2 o glicosilo (resultando el radical de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetalo de un carbohidrato) y similares. Si un compuesto de fórmula (I) incorpora un grupo amino funcional, puede formarse un profármaco mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno atom en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son ambos en forma independiente alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o un a-aminoacilo natural, — C(OH)C(O)OY1 donde Y1 es H, alquilo (C C6) o bencilo, — C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo (C C4) y Y3 es alquilo (C C6), carboxi-alquilo (C?-C6), amino-alquilo (C C4) o mono-N — o di- N,N-alquilaminoacilo (C C6), — C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono- N— o di-N,N-alquilamino (C-?-C6) morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1 -ilo y similares. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con uno o más moléculas de solvents. Esta asociación física ingluye diferentes grados de uniones iónicos y covalente, incluyendo el enlace con hidrógeno. En determinadas circunstancias, el solvato tendrá la capacidad de aislamiento, por ejemplo cuando uno o más moléculas de solvente se incorporan en el reticulado del cristal del sólido cristalino. El "solvato" comprende a ambos, la fase de la solución y los solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. Un "hidrato" es un solvato, donde la molécula solvente es H2O. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se utiliza para describir una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención, que sea efectiva para inhibir TACE, la producción de FNT-a, las MMP, ADAEM o cualquier combinación de las mismas, produciendo así el deseado efecto terapéutico, aliviador, inhibidor o preventivo. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. La referencia a la Fórmula I en la presente se entiende que incluye referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", tal como se emplea en la presente, indica sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, como así también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas.

Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene una porción básico, tal como sin constituir limitación alguna, piridina o imidazol, y una porción ácido, tal como sin constituir limitación alguna, ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" tal como se utiliza en el presente. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo: aceptables para uso fisiológico, no-tóxicas), si bien otras sales también son útiles. Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en la cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Las sales de adición acidas incluyen, a modo de ejemplo, acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y similares. Además, se describen los ácidos que se consideran, en general, adecuados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, en P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Sais. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge ef al, Journal de Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. de Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan a la presente como referencia. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de medichos alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo: cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), dialquilo sulfatos (v.gr., dimetilo, dietilo, y dibutilo sulfatos), haluros de cadena larga (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (v.gr., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas estas sales acidas y sales básicas son sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a los fines de la invención. Los compuestos de fórmula I, y sus sales, solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo: como éter de amida o imino). Todas dichas formas tautoméricas están contempladas en el presente como parte de la presente invención.

Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos como así también las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, están contempladas dentro del alcance de la presente invención, del mismo modo que los isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con los otros estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones lUPAC 1974, El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, se aplica igualmente a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula I, están incluidos en la presente invención. Los compuestos conforme a la invención poseen propiedades farmacológicas, en particular, los compuestos de fórmula I pueden ser inhibidores de la actividad de TACE, agrecanasa, FNT-a y/o MMP. En un aspecto, la invención provee una composición para uso farmacéutico que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula (I). En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica de fórmula (I) que adicionalmente comprende al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de trastornos asociados a TACE, agrecanasa, FNT-a, las MMP, ADAM o cualquier combinación de los mismos, en donde dicho método comprende administrar al paciente con necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I). En otro aspecto, la invención provee la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar los trastornos asociados a TACE, agrecanasa, FNT-a, las MMP, ADAM o cualquier combinación de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) pueden tener actividad antiinflamatoria y/o actividad inmunomodulatoria y pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades que incluyen sin limitación choque séptico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión postisquemia, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo de injertos, cánceres tales como linfoma cutáneo de células T, enfermedades relacionadas con la angiogénesis, enfermedades autoinmunes, enfermedades de inflamación de la piel, enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad de Crohn y colitis, OA y RA, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Still en el adulto, ureitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome del dolor regional complejo, daños por radiación, lesión alveolar hiperóxica, enfermedad periodontal, VIH, diabetes mellitus no dependiente de insulina, lupus eritematoso sistémico, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar ¡diopática, displasia bronquio pulmonar, enfermedad de la retina, scleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto del miocardio, ataque cerebral, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo a trasplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible en las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y/o bronquitis. Se contempla que un compuesto de la presente invención puede ser útil en el tratamiento de una o más de las enfermedades detalladas. En otro aspecto, la invención provee un método para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados a TACE, agrecanasa, FNT-a, las MMP, ADAM o cualquier combinación de los mismos, en donde dicho método comprende poner en estrecho contacto al menos un compuesto de fórmula (I) y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula (I) que revela el TACE, FNT-a, las MMP, ADAM o cualquier actividad inhibitoria de la combinación de los mismos, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, y tautómeros de dichos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o esteres de dicho compuesto, seleccionando dicho compuesto de los compuestos de estructuras detalladas en el cuadro 1 expuesto más arriba. En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados a TACE, agrecanasa, FNT-a, las MMP, ADAM o cualquier combinación de los mismos en un individuo, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula (I) en forma purificada. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad transmitida por TACE, las MMP, el FNT-a, agrecanasa, o cualquier combinación de los mismos en un individuo que comprende: administrar a un individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento una afección o enfermedad seleccionada del grupo integrado por artritis reumatoide, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, úlcera corneal, crecimiento de tumor sólido y invasión de tumor por metástasis secundaria, glaucoma neovascular, enfermedad inflamatoria de intestinos, esclerosis múltiple y psoriasis en un individuo, que comprende administrar a un individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada del grupo integrado por fiebre, afecciones cardiovasculares, hemorragia, coagulación, caquexia, anorexia, alcoholismo, respuesta de fase aguda, infección aguda, ataque, reacción injerto contra huésped, enfermedad autoinmune e infección por VIH en un individuo, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada del grupo integrado por choque séptico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post-isquemia, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo de injertos, cánceres tales como linfoma cutáneo de células T, enfermedades relacionadas con la angiogénesis, enfermedades autoinmunes, enfermedades de inflamación de la piel, enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad de Crohn y colitis, osteoatritis y artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Still en el adulto, ureitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome del dolor regional complejo, daños por radiación, lesión alveolar hiperóxica, enfermedad periodontal, VIH, diabetes mellitus no dependiente de insulina, lupus eritematoso sistémico, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia bronquio pulmonar, enfermedad de la retina, scleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto del miocardio, ataque cerebral, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo a trasplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible en las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y bronquitis en un individuo, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada al EPOC, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada a la artritis reumatoide, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada a la enfermedad de Crohn, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada a la psoriasis, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada a la espondilitis anquilosante, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada a la ciática, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada al síndrome de dolor regional complejo, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada a la artritis psoriásica, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad asociada a la esclerosis múltiple, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables, en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que tiene Avonex®, Betaserona, Copaxona u otros compuestos indicados para el tratamiento de esclerosis múltiple. Adicionalmente, un compuesto de la presente invención puede co-administrarse o utilizarse en combinación con drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad (DMARDS) tales como metotrexato, azatioprina, leflunomida, pencilinamina, sales de oro, micofenolato mofetilo, ciclofosfamida y otras drogas similares. También pueden co-administrarse con o utilizarse en combinación con drogas antiinflamatorias no esteroides (NSAID) tales como piroxicam, naproxeno, indometacina, ibuprofeno y similares; inhibidores de cicloxigenasa-2 (COX-2) selectivos tales como Vioxx® y Celebrex®; inmunosupresores tales como esteroides, ciclosporina, tacrolimo, rapamicina y similares; modificadores de respuestas biológicas (BRM) tales como Enbrel®, Remicade®, antagonistas del IL-1 , anti-CD40, anti-CD28, IL-10, moléculas de anti-adhesión y similares; y otros agentes antiinflamatorios tales como inhibidores quinasa p38, inhibidores PDE4, otros inhibidores de TACE químicamente diferentes, antagonistas del receptor de quimioquina, Talidomida y otros inhibidores de pequeñas moléculas de producción citocina pro-inflamatoria. También, un compuesto de la presente invención puede coadministrarse o utilizarse en combinación con un antagonista H1 para el tratamiento de rinitis alérgica estacional y/o asma. Los antagonistas H1 apropiados pueden ser, por ejemplo, Claritin®, Clarinex®, Allegra®, o ZyTAec®. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad transmitida por TACE, MMP, FNT-a, agrecanasa, o cualquier combinación de los mismos en un individuo, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato o isómero del mismo en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un medicamento seleccionado del grupo integrado por drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad (DMARDS), NSAID, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, modificadores de respuestas biológicas (BRMs), agentes antiinflamatorios y antagonistas de H1 , En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada del grupo integrado por artritis reumatoide, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, úlcera corneal, crecimiento de tumor sólido e invasión de tumor invasivo por metástasis secundaria, glaucoma neovascular, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple y psoriasis en un individuo, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un medicamento seleccionado del grupo que tiene DMARDS, NSAID, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRMs, agentes antiinflamatorios y antagonistas de H1 , En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada del grupo integrado por ataque séptico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post-isquemia, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo de injertos, cánceres tales como linfoma cutáneo de células T, enfermedades relacionadas con la angiogénesis, enfermedades autoinmunes, enfermedades de inflamación de la piel, enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad de Crohn y colitis, osteoartritis y artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Still en el adulto, ureitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome del dolor regional complejo, daños por radiación, lesión alveolar hiperóxica, enfermedad periodontal, VIH, diabetes mellitus no dependiente de insulina, lupus eritematoso sistémico, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia bronquio pulmonar, enfermedad de la retina, escleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto del miocardio, ataque cerebral, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo a trasplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible en las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y bronquitis en un individuo, que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I), una de sus sales, solvatos, éster o isómeros farmacéuticamente aceptables en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un medicamento seleccionado del grupo que tiene DMARDS, NSAID, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRM, agentes antiinflamatorios y antagonistas de H1 , En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de la RA que comprende la administración de un compuesto de fórmula I en combinación con un compuesto seleccionado de la clase formada por un inhibidor de COX-2 por ejemplo: Celebrex® o Vioxx®; un inhibidor de COX-1 por ejemplo: Feldene®; un inmunosupresor por ejemplo: metotrexato o ciclosporina; un esteroide por ejemplo: ß-metasona; y un compuesto anti-FNT-aD, por ejemplo: Enbrel® o Remicade®; un inhibidor PDE IV, u otra clase de compuestos indicados parea el tratamiento de la RA. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de esclerosis múltiple que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que tiene Avonex®, Betaserona, Copaxona u otros compuestos indicados para el tratamiento de esclerosis múltiple. La actividad del TACE se determina por un análisis de la cinética que mide el porcentaje de incremento en la intensidad fluorescente generada por la descomposición catalizada del TACE de un sustrato péptido internamente desactivado (SPDL-3). En el análisis se utiliza la región catalítica purificada del TACE humano recombinante (rhTACEc, Resto 215 a 477 con dos mutaciones (S266A y N452Q) y un extremo 6xHis). Se purifica el sistema de expresión de las células del baculovirus/Hi5 utilizando cromatografía de afinidad. El sustrato SPDL-3 es un péptido internamente desactivado (MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2), con su secuencia obtenida del lugar de descomposición del pro-FNTa. MCA es (7-Metoxicoumarin-4-il)acetilo. Dpa es N-3-(2,4-Dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionilo. Una mezcla de ensayo de 50 µl contiene HEPES 20 mM, pH 7,3, CaCI2 5 mM, 100 µM ZnCI2 100 µM, DEMO al 2%, Metilcelulosa al 0.04%, SPDL-3 30 µM, 70 pM rhTACEc y un compuesto de testeo. El RhTACEc se pre-incubó con el compuesto de testeo durante 90 min. a 25 °C. La reacción se inicia por medio del agregado del sustrato. La intensidad fluorescente (excitación a 320 nm, emisión a 405 nm) se midió cada 45 segundos durante 30 min. utilizando un fluoroespectrómetro (GEMINI XS, Molecular Devices). El porcentaje de reacción enzimática se muestra como unidades por segundo. El efecto de un compuesto de testeo se muestra como % de la actividad del TACE en ausencia del compuesto. Las composiciones farmacéuticas que contienen un ingrediente activo pueden estar en una forma apropiada para la utilización oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones para uso oral pueden preparase conforme a cualquier método conocido en la técnica para la preparación de las composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo integrado por agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proveer preparaciones farmacéuticas de presentación elegante y gusto agradable. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no-tóxicos farmacéuticamente aceptables que son apropiados para la preparación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulado y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de ligadura, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las comprimidos pueden no recubrirse o pueden recubrirse a través de técnicas conocidas a fin de retrasar las desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera suministrar una acción sostenida durante un período mayor. Por ejemplo, se puede emplear un material retardador tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos también pueden recubrirse por medio de la técnica que se describió en las patentes de E.U.A. Nos. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874 para formar comprimidos terapéuticas osmóticas para liberación controlada. El término composición farmacéutica también abarca tanto la composición en grandes cantidades como las unidades de dosis individuales compuestas por más de un (por ejemplo: dos) agente farmacéuticamente activo tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de los agentes adicionales descritas en la presente, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición en grandes cantidades y cada unidad de dosis individual pueden contener cantidades establecidas de "más de un agente farmacéuticamente activo" mencionado anteriormente. La composición en grandes cantidades es material que todavía no se ha dividido en unidades de dosis individuales. Una unidad de dosis ilustrativa es una unidad de dosis oral tal como comprimidos, pildoras similares. De modo similar, el método que se describió en la presente para el tratamiento de un paciente por medio de la administración de una composición farmacéutica de la presente invención también abarca la administración de la composición en grandes cantidades y la unidad de dosis individual antes mencionadas. Las formulaciones para la utilización oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas de gelatina blanda donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen el material activo, mezclado con excipientes apropiados para la preparación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alignato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida que ocurre naturalmente, por ejemplo, lecitina, o los productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o los productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, o los productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como polioxietileno sorbitol monooleato, o los productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídrido de hexitol, por ejemplo, sorbitan monooleato de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, etilo o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo. Las suspensiones oleosas pueden formularse por medio de la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceites minerales tales como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos enumerados más arriba, y los agentes saborizantes pueden agregarse para suministrar un preparación oral sabrosa. Las composiciones pueden conservarse por medio del agregado de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa por medio del agregado de agua suministran el ingrediente activo mezclados con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión apropiados están ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de una emulsión de aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser fosfatidas que ocurren naturalmente, por ejemplo, soja, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, sorbitan monooleato, y los productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, sorbitan monooleato de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agente edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un edulcorante, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión oleaginosa o acuosa estéril inyectable. Esta suspensión puede formularse conforme al arte conocido utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados los cuales se han mencionado anteriormente. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o solución estéril inyectable en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para uso parenteral, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución ¡sotónica de cloruro sódico. Adicionalmente, los aceites fijados estériles convencionalmente se emplean como solventes o medios de suspensión. Para tal fin puede emplearse cualquier aceite suave fijado incluyendo mono- o digliceridos sintéticos. Adicionalmente, los ácidos grasos tales como el ácido oleico se utilizan en a preparación de inyectables. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Las composiciones pueden prepararse por medio de la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante apropiado que es sólido a temperaturas normales pero es líquido a la temperatura rectal y por ello se derrite en el recto a fin de liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y glicoles de polietileno.

Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., las cuales contienen los compuestos de la invención. (Para los fines de esta aplicación, la aplicación tópica deberá incluir enjuagues bucales y gárgaras) Los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal a través del uso tópico de los vehículos intranasales apropiados, o a través de vías transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches transdérmicos para la piel conocidos por aquellos expertos en la técnica. A fin de administrarse en forma del sistema de transferencia transdérmica, la administración de la dosis, por supuesto, será continua y no intermitente a lo largo del régimen de dosis. Los compuestos de la presente invención también pueden transferirse como un supositorio empleando bases tales como manteca de cacao, gelatina tratada con glicerina, aceites vegedichos hidrogenados, mezclas de glicoles de polietileno de varios pesos moleculares y esteres de ácidos grasos de glicol de polietileno. El régimen de dosis que se utilizan para los compuestos de la presente invención se selecciona conforme a una variedad de factores incluyendo tipo, especie, peso, sexo y afección médica del paciente; la gravedad de la afección a ser tratada; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular del mismo que se emplea. Un médico o veterinario expertos pueden fácilmente determinar y recetar la cantidad efectiva del fármaco requerida para prevenir, combatir, detener o revertir el progreso de la afección. La precisión óptima para lograr la concentración del fármaco dentro del rango que produzca eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco para llegar a los sitios. Esto involucra una consideración de la distribución, equilibrio, y eliminación de una droga. Preferentemente, las dosis del compuesto de fórmula I útiles en el método de la presente invención variarán de 0.01 a 1000 mg por día. De mayor preferencia, las dosis varían de 0.1 a 1000 mg/día. De mayor preferencia aún, las dosis varían de 0.1 a 500 mg/día. Para la administración oral, las composiciones de preferencia se suministran en forma de comprimidos que contienen 0.01 a 1000 miligramos del ingrediente activo, en particular 0.01 ; 0.05; 0.1 ; 0.5; 1.0; 2.5; 5.0; 10.0; 15.0; 25.0; 50.0; 100 y 500 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis para el paciente a ser tratado. Una cantidad efectiva del fármaco normalmente se suministra a un nivel de dosis de entre cerca de 0.0002 mg/kg hasta cerca de 50 mg/kg de peso corporal por día. El intervalo es más en particular alrededor de 0.001 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal por día. De modo conveniente, el agente activo de la presente invención puede administrarse en una dosis única diaria, o la dosis total diaria puede administrarse en dosis proporcionales de dos, tres o cuatro veces diarias. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales del vehículo para producir una forma de dosis única variará dependiendo del huésped a ser tratado y del modo particular de administración.

Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cada paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, via o administración, porcentaje de eliminación, combinación del fármaco y la gravedad de la enfermedad particular sometida a la terapia. Los compuestos de la invención pueden producirse a través de los procesos conocidos para aquellos expertos en la técnica y tal como se muestran en los siguientes esquemas de reacción y en las preparaciones y ejemplos que se describieron más abajo.

EJEMPLOS Las siguientes abreviaturas pueden utilizarse en los procedimientos y esquemas detallados más adelante: ACN Acetonitrilo AcOH Ácido acético Ac Acuoso BOC ter-Butoxicarbonilo BOC2O BOC Anhídrido C grados Celsius CBZCI cloroformiato de bencilo DBU 1 ,8-Diazabiciclo[5,4,0]ur DCM Diclorometano DEAD Dietilo azodicarboxilato (DHQ)2PHAL 1 ,4-ftalazinadiildiéter de hidroquinina DIAD Düsopropilazod ¡carboxilato DIPEA Diisopropiletilamina DMA N,N-Dimetilacetamida DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMPU 1 ,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 h)-pirimidinona DEMO sulfóxido de dimetilo EDCI 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato El Impacto del electrón eq Equivalentes EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol 9 gramos h horas hr horas 1H protón HATU N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-Azabenzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato Hex hexanos HOBT 1 -Hidroxibenzotriazoles HMPA hexametilo fosforamida CLAP Cromatografía de líquidos de alta presión CLAP/EM Cromatografía de líquidos de alta presión/Espectroscopia de masa CL/EM Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa LAH Hidrato de litio-aluminio LDA Diisopropilamida de litio M Molar mmoles milimoles mCPBA ácido mefa-Cloroperoxibenzoico Me Metilo MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol min Minutos mg Miligramos MHz Megahertz ml Mililitro CLPM Cromatografía de líquidos de presión media RMN Resonancia Magnética Nuclear EM Espectroscopia de masa NBS N-Bromosuccinimida NMM N-Metilmorfolina NMP 1-metil-2-pirrolidona ON durante la noche PCC Clorocromato de Piridinio CCDP Cromatografía de capa delgada preparativa PyBrOP hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio Pyr Piridina RT Temperatura ambiente SEM 2-(Trimetilsilil)-etoximetilo cgs Cromatografía en placas de gel de sílice tBOC ter-Butoxicarbonilo TACE enzima covertidora del factor-alfa de necrosis tumoral TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano CCD Cromatografía de capa delgada TR Tiempo de retención X-PHOS 2-diciclohexilfosfin-2', 4', 6'-tri-isopropil-1', 1-bifenilo VÍAS DE SÍNTESIS Y EJEMPLOS EJEMPLO 1 Í A I B Í C I D Procedimientos generales para eiemplo 1 : En el paso 1 , el compuesto 1A (comercialmente disponible o preparado por un proceso similar a aquel descrito por Abdalla, G. M. y Sowell, J. W. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24(2), 297-301) se trató con un equivalente de Di-ter-butilo dicarbonato en solvente polar, tal como DMF, durante un período de 30 minutos a 12 horas. El solvente se eliminó y el compuesto 1B pudo utilizarse sin purificación posterior o sin ser purificado por la cromatografía de gel de sílice. En el paso 2, el compuesto 1B se hizo reaccionar con cianuro de potasio y carbonato de amonio en una solución de alcohol y agua, a 50°C a 90°C, durante un período de 5 horas a 48 horas. Luego de enfriar, se agregó agua y el compuesto 1C pudo obtenerse por medio de la filtración. En el paso 3, el compuesto 1C se agitó con 2 a 20 equivalentes de cloruro de hidrógeno en metanol durante un período de 5 a 48 horas. Una vez que se agregó el éter etílico, el compuesto 1D pudo obtenerse por medio de la filtración.

EJEMPLO 2 Paso 1 El compuesto 2A (Abdalla, G. M. y Sowell, J. W. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24(2), 297-301) (sal de clorhidrato, 8.60 g, 45.4 mmoles), trietilamina (19.0 ml, 136 mmoles), y dicarbonato de di-ter-butilo (11.9 g, 54.4 mmoles) se agitaron en el cloruro de metileno (100 ml) a 25 °C durante 16 horas. Se agregó NaHCO3 (150 ml) acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 ml) dos veces. La fase orgánica se lavó con solución salina (100 ml) y se secó sobre Na2SO , Se eliminó el solvente por medio del evaporador rotatorio para obtener el compuesto 2B que se utilizó sin purificación posterior.

Paso 2 El compuesto 2B (9.06 g, 35.8 mmoles), KCN (3.49 g, 53.7 mmoles), y (NH4)2CO3 (12.0 g, 125.2 mmoles) se suspendieron en una mezcla de EtOH (35 ml) y agua (35 ml). La solución se agitó a 70 °C durante tres días. Luego de enfriar, se agregó agua (35 ml). El sólido se filtró y se lavó con agua tres veces. El sólido se secó al vacío a 40 °C durante 16 horas para obtener el compuesto 2C (7.9 g, 68%).

Paso 3 El compuesto 2C (4.0 g) se suspendió en metanol (50 ml) y se agregó HCl (4M en dioxano, 20 ml). La solución se agitó a 25 °C durante 3 horas. Se agregó éter etílico (50 ml). El sólido se filtró, se lavó con éter etílico dos veces, y se secó al vacio durante 12 horas para obtener el compuesto 2D (2.7 g, 84%).

EJEMPLO 3 3C Paso 1 El compuesto 3A (se preparó conforme al procedimiento que se describió en Wyrick, S. D. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30( 70), 1798-806) (3.33 g, 18.5 mmoles) se disolvió en benceno seco (40 ml). Se agregaron NBS (3.45 g, 19.4 mmoles) y peróxido de benzoilo (134 mg, 0.55 mmoles). La solución se agitó en un baño de aceite de 75 °C durante 2 horas. Luego de enfriar, el sólido se filtró y se lavó con Et2O (150 ml). La solución orgánica luego se lavó con agua (50 ml) dos veces, se secó sobre Na2SO4 o MgSO , se filtró, y se concentró por medio del evaporador rotatorio. El producto en bruto se secó al vacío para obtener el compuesto 3B que se utilizó sin purificación posterior. El 1H-RMN pareció indicar que aproximadamente el 75% de este material era compuesto 3B.

Paso 2 Se mezclaron el compuesto 3B (4.62 mmoles), Compuesto 3C (824 mg, 4.62 mmoles), y K2CO3 (1.28 g, 9.24 mmoles) en DMF (30 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó DMF (15 ml) y el sólido se filtró y se lavó con DMF. Toda la solución de DMF se combinó y se concentró a 25 ml. La solución resultante se purificó a través de MPLC de fase inversa (CH3CN/agua, 5% a 90%, que contiene HC02H al 0.1%) para obtener el compuesto 3D (198 mg, 15%).

EJEMPLO 4 Paso 1 Se agitaron el compuesto 4A (20 g, 81.61 mmoles), 4B (13.36 ml, 97.93 mmoles), Pd(dppf)CI2 (1.0 g, 1.36 mmoles), dioxano (350 ml), agua (50 ml), y Cs2CO3 (22.5 g, 163 mmoles) a 110°C (baño de aceite) bajo nitrógeno durante 16 horas. Luego de enfriar, el sólido se eliminó por medio de filtración. La solución se concentró y se purificó por medio de cgs (hexano/EtOAc, 10:1) para obtener 4C (12.1 g, 80%).

Paso 2 Se convirtió el compuesto 4C en compuesto 4D utilizando un proceso similar a aquel que se describió en el ejemplo 3, EJEMPLO 5 Se preparó el compuesto 5A utilizando la química similar a aquella que se describió en los ejemplos 1 , 2, 3 y 4, Pasol Se agregaron el compuesto 5A (1.18 g, 3.36mmoles) y el clorhidrato de piridina (2.33 g, 20.17 mmoles) en un tubo de reacción de microonda de 20 ml y se hizo reaccionar a 200°C durante 1 hora. Luego de enfriarlo, el sólido se disolvió en DMF y se purificó por medio de la cromatografía de fase inversa sobre un cartucho C-18 (CH3CN/agua 5% a 90%, con HCO2H al 0.1 %) para obtener el compuesto 5B (0.87 g, 77%).

Paso 2 El compuesto 5B (0.75 g, 2.22 mmoles) se disolvió en DMF (12 ml). Se agregaron SEMCI (0.48 ml, 2.44 mmoles) y DIPEA (0.775 ml, 4.44 mmoles) y la solución se agitó a 25°C durante 4 horas. Se eliminó el DMF al vacío y el producto se purificó por medio de cgs (hexano/EtOAc: 3:1 A 1 :1) para obtener el compuesto 5C (0.81 g, 78%).

EJEMPLO 6 El compuesto 6A se preparó utilizando la química similar a aquella que se describió en los ejemplos 1 , 2, 3 4 y 5, Paso 1 El compuesto 6A se resolvió por la columna Chiralcel OD (Fase móvil: hexano:2-propanol 4:1). El primer pico se obtuvo y se concentró para obtener el compuesto 6B.

Paso 2 Se agregaron el compuesto 6B (0.2 g, 0.36 mmoles), dímero de lilo-cloruro de paladio (3 mg, 0.008 mmoles), y DMF (3 ml) a un balón y se sometió a los ciclos de vacío y nitrógeno tres veces. Se agregaron Tri-ter-butilfosfina (30 microlitros de solución al 10% en hexanos-Strem), piperidina (61 mg, 0.7 mmoles), y 3-dimetilamino-1-propina a través de la jeringa. Se agitó la reacción durante la noche a TA. A la mañana siguiente, la reacción se agitó durante 1 hora a 50°C. El material resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó con MgSO , y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó a través de la cromatografía rápida de gel de sílice utilizando una elusión de gradiente de 70% (Metanol al 5% en EtOAC) en hexanos al 100% (Metanol al 5% en EtOAc) dando 55 mg del compuesto 6C.

Paso 3 El compuesto 6C (55 mg) se disolvió en 10 ml de HCl 4 M en dioxano (Aldrich) y 10 ml de metanol y la solución se agregó a un tubo de presión. El tubo se tapó y se calentó hasta 90°C. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 4 hr, luego se permitió enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. Se agregó metanol y la mezcla de reacción se reconcentró a sequedad. Se agregó metanol (5 ml) y trietilamina (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 hr. La solución resultante se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó sobre un cartucho C-18 Isco utilizando un gradiente (acetonitrilo:agua (ácido fórmico al + 0.1 % )) como la fase móvil para obtener 6D. Para preparar los compuestos 18, 19, 20, 21 y 22 del cuadro 1 , se utilizó la química similar a los procesos que se describieron en los ejemplos 6, 8, 1 , 2, 3, 4, y 5, EJEMPLO 7 7E- R = H Paso 1 El compuesto 4D (16.26 g, 62.77 mmoles) se disolvió en 100 ml de DMF y se agregó clorhidrato de éster etílico de glicina (9.68 g, 69.35 mmoles). Se agregó diisopropiletilamina (21 ml, 15.6 rnmoles) y se colocó en un baño de aceite a 70°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 70°C. Luego de 17 hr, se permitió que la mezcla de reacción se enfríe a TA. Se agregó EtOAc, agua, y 5 ml de NaHSO4 1 M ac y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite naranja (14.8 g). El producto en bruto se purificó a través de la cromatografía rápida de gel de silice utilizando un gradiente EtOAc:hexanos al 20% a 60% como la fase móvil para obtener 6.8 g de 7A como producto.

Paso 2 Se disolvió el compuesto 7A (6.31 g, 25.3 mmoles) en dioxano (88 ml). Se agregó solución 1.0 M acuosa de LiOH (28 ml, 28 mmoles) seguida de 10 ml de etanol puro. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3 hr, luego se concentró parcialmente en un evaporador rotatorio. Se agregó diclorometano y NaHSO 1 M ac y se separaron las capas. Se extrajo la capa ac con CH2CI2, Se filtró la capa orgánica combinada, se secó con MgS04, se filtró nuevamente, y se concentró a sequedad obteniendo 4.04 g de 7B.

Paso 3 Se suspendió el compuesto 7B (2.02 g, 9.13 mmoles) en 15 ml de THF. Se agregó carbonildiimidazol en una porción. Luego de 10 min, también se agregó acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 hr. Se agregaron el cloruro de magnesio y malonato de potasio de etilo. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente en un tubo secadora. Se concentró la mezcla de reacción hasta casi su secado. Se agregó EtOAc y 1.0 M de regulador de pH de fosfato de sodio de pH 5.5, Se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina, se secó con MgSO , se filtró, y se concentró a sequedad. Se obtuvo un sólido blanquecino. Se purificó el producto en bruto a través de cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc: hexanos del 50% al 100% como la fase móvil para obtener 1.87 g de 7C.

Paso 4 Se disolvió el compuesto 7C en 18 ml de etanol puro y 8 ml de agua. Se agregó la solución a una botella a presión de pared de vidrio grueso y se agregó carbonato de amonio (2.21 g, 23.0 mmoles). Se tapó la botella y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 15 min. Se agregó cianuro de potasio, Se volvió a tapar la botella, y se agitó la mezcla de reacción a 70°C durante 16 hr. Se vertió la mezcla resultante en 250 ml de agua se filtró por succión para obtener 7D (1.86 g) como sólido blanco.

Paso 5 Se suspendió el compuesto 7D (0.83 g, 2.29 mmoles) en 9 ml de dioxano. Se agregó LiOH 1.0 M Ac (4.6 ml, 4.6 mmoles), haciendo que el material se disuelva. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 5.5 hr. Se agregó LiOH (1.0 ml., 1.0 mmoles) adicional y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hr. Se concentró la mezcla de reacción hasta casi su secado. La mezcla resultante se acidificó con NaHSO4 1 M ac produciendo la formación de un precipitado. Se colocó el matraz en un baño de agua helada y se agitó durante 30 min. La mezcla resultante se filtró a succión para obtener 7E (0.70 g) como un sólido blanco.

Paso 6 Se disolvió el compuesto 7E (31 mg, 0.093 mmoles) en DMF (400 µl). Se agregó carbonildiimidazol (18 mg, 0.11 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 30 min. Se agregó pirrolidina (20 µl) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 5 hr. Se agregó NaHSO4 Ac 1 M (7 ml) seguido de EtOAc. Se separaron las capas. Se secó la capa orgánica con MgSO , se filtró, y se concentró a sequedad. Se purificó el producto en bruto a través de la cromatografía de fase inversa (cartucho Isco C-18) utilizando un gradiente de acetonitrilo:agua + (ácido fórmico al 0.1 %) al 10% a 60% como la fase móvil. Se obtuvo un sólido blanco como producto dando un compuesto 5 del cuadro 1 , el cual es una modalidad de la clase de compuestos 7F. Los procedimientos que se describieron en el ejemplo 7 se utilizaron para preparar los compuestos 1 hasta el 17 del cuadro 1 , EJEMPL .0 8 8A 8B Se preparó el compuesto 8A utilizando la química similar a aquella que se describió en los ejemplos 1 , 2, 3 4 y 5, Paso 1 Se resolvió el compuesto 8A por la columna Chiralcel OD fase móvil: hexano:2-propanol 4:1). Se recolectó y se concentró para obtener el compuesto 8B.

EJEMPLO 9 9A 9B 9C Se preparó el compuesto racémico 9A utilizando la química similar a aquella que se describió en los ejemplos 1 , 2, 3, 4 y 5, Se resolvieron los enantiómeros por la columna Chiralcel OD (fase móvil: hexano/2-propanol 3:1 ). Se recolectó el primer pico y se concentró para obtener el compuesto 9A en su forma enantiomericamente pura.

Paso 1 Se agregó el compuesto 9A (1.5 g, 2.73 mmoles) y ácido 4-piridilborónico (670 mg, 5.50 mmoles) a un matraz seco. El matraz se sometió al vacío y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se agregó Pd(dppf)CI2 (220 mg, 0.30 mmoles) y se siguió con el agregado de CH3CN (20 ml) y K2CÜ3 ac. (1 M, 15 ml). Se agitó la solución a 80°C (baño de aceite) durante 16 horas.

Luego de enfriarlo, se agregó CH3CN (100 ml) y se eliminó el sólido por medio de filtración. Se separó la capa acuosa y se extrajo con EtOAc (20 ml) una vez. La solución orgánica se combinó y se concentró. Se purificó el producto por medio de cgs (CH2CI2/MeOH/NH OH: 20:1 :0.1) para obtener el compuesto 9B.

Paso 2 Se disolvió el compuesto 9B en una mezcla de metanol y HCl (4 M en dioxano) (2:1 , 30 ml) y se agitó durante la noche en un matraz sellado a presión a 90°C (baño de aceite). Luego de enfriar, la solución se transfirió a un balón de 250 ml. Se concentró y se secó al vacío. Se disolvió la mezcla en bruto en metanol (50 ml) y se agregó Et3N (0.5 ml) y se agitó durante la noche a 25°C. Entonces se eliminó el solvente y el producto se purificó por medio de la cromatografía de fase inversa C18 (CH3CN/agua 5% a 90%, con el agregado de HCO2H al 0.1 %) para obtener el compuesto 9C (815 mg). Se utilizó la química similar a aquella que se describió en los ejemplos 8 y 9 para preparar el compuesto 24 del cuadro 1 , EJEMPLO 10 Paso 1 Una mezcla del compuesto 9A (0.3 g, 0.55 mmoles), bis(pinacolato)-diboro (10A; 170 mg, 0.65 mmoles), acetato de potasio (170 mg, 1.70 mmoles), y [PdCI2(dppf)]CH2CI2 (50 mg, 0.05 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 ml) se pasaron entre los ciclos de vacío y argón tres veces. Se agitó la mezcla de reacción a 100°C (baño de aceite) durante 1.5 horas.

Luego de enfriar, la mezcla se diluyó en EtOAc (50 ml) y se filtró a través de un filtro de Celite. El filtrado se concentró al vacío y el material residual se purificó por medio de la cromatografía de columna de gel de sílice (MeOH al 2% en CH2CI2) para obtener el compuesto 10B (300 mg, rendimiento del 91 %).

Paso 2 Una solución del compuesto 10B (60 mg, 0.10 mmoles), 3-bromoimidazo[1 ,2-a]piridina (30 mg, 0.15 mmoles), y [PdCI2(dppf)]CH2CI2 (8.2 mg, 0.01 mmoles) en CH3CN (3 ml) se trataron con carbonato de potasio (0.6 ml, 0.6 mmol, 1 M en H2O). La mezcla se sometió al vacío y se rellenó con argón tres veces. Se agitó la mezcla de reacción a 90°C (baño de aceite) durante 17 horas. Luego de enfriar, la mezcla se diluyó en EtOAc (20 ml) y se filtró a través de un filtro de Celite. El filtrado se concentró al vacío y el material residual se purificó por medio de CCD preparativa (MeOH al 10% en CH2CI2) para obtener el compuesto 10C (42 mg, rendimiento del 71%).

EJEMPLO 11 HA 23 Se preparó el compuesto 11 A a través de un procedimiento similar a aquellos que se describieron en los ejemplos 8 y 10.

Paso 1 Se disolvió el compuesto 11A (53 mg) en 2 ml de metanol en un tubo de presión de 15 ml. Se agregó HCl (4M en dioxano, 1 ml). Se selló el tubo y se puso en un baño de aceite a 80 °C durante 16 hr. Luego de enfriar, la solución se transfirió a un matraz de 100 ml y se eliminó el solvente. Se agregó NH3 (7N en metanol, 3 ml) y la solución se transfirió a un tubo de presión de 15 ml. El tubo se selló y se puso en un baño de aceite a 70°C durante tres horas. Luego de enfriar, la solución se transfirió a un matraz de 100 ml y se eliminó el solvente. Se purificó el producto por medio de la cromatografía de fase inversa C18 (CH3CN/agua, 5% a 90%, con HC02H al 0.1 %) para obtener el compuesto 23, El compuesto 23 se disolvió en metanol, y se agregó HCl (4M en dioxano, 0.5 ml). La solución se agitó a 25°C durante 30 minutos. El solvente se eliminó y el producto se suspendió en agua. Se eliminó el agua por medio de liofilización para obtener el compuesto 23 (22 mg) en el cuadro 1 , El clorhidrato de amino 2D (1.13 g, 3.75 mmoles) en DMF (30 ml) se trató con tiofenodialdehído (0.3 g, 1.9 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y los orgánicos se lavaron con agua (3 X 50 ml) y solución salina (1 X 50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para obtener un aceite en bruto. El producto en bruto se sometió a una cromatografía de gel de sílice utilizando CH2CI2-5% CH3OH/CH2CI2 como el solvente de elusión de gradiente para producir 26 (0.08 g).

El clorhidrato de amino 2D (2.7 g, 8 mmoles) en DMF (30 ml) se trató con bromoetiléster 27A (3.6 g, 15 mmoles) y diisopropiletilamina (2.6 ml). La mezcla se calentó hasta 55 °C y se agitó durante 24 hr. La reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y los orgánicos de lavaron con agua (3 X 50 ml) y solución salina (1 X 50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir un sólido en bruto. El producto 27 (1 ,8 g) se aisló por medio de recristalización (acetato de etilo : éter; 2:1). El producto 27A se preparó a partir de nicitinato de etilo comercialmente disponible (Aldrich) utilizando el proceso que se describió en el paso 1 del ejemplo 3. El compuesto #25 (cuadro 1) se preparó en forma análoga utilizando los materiales iniciales apropiados.

EJEMPLO 300A ?. ? OMe Parle C ) ^ Parle D 0 MeO^ T í — - X r "— - 30c5 f Parte A: El compuesto 300 (20.0 g, 81.61 mmoles), trimetilboroxina (13.36 ml, 97.93 mmoles), Pd(dppf)CI2 (1.0 g, 1.36 mmoles), dioxano (350 ml), agua (50 ml), y carbonato de cesio (22.5 g, 163 mmoles) se agitaron a 110 °C (baño de aceite) bajo nitrógeno durante 16 horas. Luego de enfriar, el sólido se eliminó por medio de filtración. La solución se concentró se purificó por medio de cgs (10:1 EtOAc/hexanos) para obtener 301 (12.1 g, 80%).

Parte B: Se disolvió el compuesto 301 (4.4 g, 24.2 mmoles) en tetracloruro de carbono (80 ml) y se agregó N-bromosuccinimida (4.48 g, 24.2 mmoles) y peróxido de benzoilo (276 mg, 1.13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 horas y luego los sólidos se filtraron y se lavaron con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para obtener el producto deseado 302 (6.1 g, 98%).

Parte C: El compuesto 302 (32.0 g, 124.0 mmoles) se disolvió en 7 M amoníaco en MeOH (150 ml) y se agitó en un matraz sellado a presión a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron y se disolvieron en cloruro de metileno. El cloruro de metileno se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para obtener el producto deseado 303 (13.5 g, 67%).

Parte D: El compuesto 303 (2.2 g, 13.4 mmoles) se disolvió en THF (250 ml) y DMPU (40 ml). Se agregó t-butóxido de sodio (1.55 g, 16.13 mmoles) y se agitó durante 5 horas. Se agregó clorometilpivalato (3.0 ml, 20.1 mmoles) gota a gota y se agitó durante la noche. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua, solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación por medio de la cromatografía de columna (SiO2, acetato de etilo /hexanos al 25%) produjo el producto deseado 304 (2.5 g, 67%).

Parte E: El compuesto 304 (288 mg, 1.04 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se enfrió en un baño frío. Bromotrimetilsilano (0.3 ml, 2.08 mmoles) se agregó gota a gota y se agitó en el baño frío durante 30 minutos seguidos de 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se re-disolvió en cloruro de metileno (2 ml). Se agregaron hexanos (8 ml) y los sólidos se filtraron para producir producto deseado 305 (218 mg, 83%).

EJEMPLO 400 Parte G Parte A: El monohidrato del ácido glioxílico (20.0 g, 218 mmoles) y el carbamato de metilo (16.3 g, 218 mmoles) se disolvieron en éter de dietilo (200 ml) y se agitaron durante la noche. Los sólidos se filtraron para obtener el producto deseado 306B (32.0 g, 98%).

Parte B: El compuesto 306B (32.0 g, 214 mmoles) se disolvió en MeOH (200 ml) y se enfrió en un baño frío. Se agregó ácido sulfúrico concentrado (8 ml) gota a gota y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para producir el compuesto 306C que se utilizó sin purificación (27.0 g, 71 %).

Parte C: El compuesto 306C (27.0 g, 152 mmoles) se disolvió en tetracloruro de carbono (700 ml). Se agregó pentacloruro fosfórico (50 g, 240 mmoles) y la suspensión se agitó durante 18 horas (la solución se volvió clara con el tiempo). El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se agitó en éter de petróleo (500 ml) durante la noche. Los sólidos se filtraron para producir el compuesto 307 sin necesidad de purificación (26,5 g, 96%). El paso de trituración se repitió si el rendimiento era demasiado alto.

Parte D: El compuesto 307 (15.0 g, 82.7 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (140 ml) y se enfrió en un baño frío. Se agregó Bis(trimetilsilil)acetileno (15.0 g, 88.2 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml). Se agregó cloruro de aluminio (11.0 g, 82.7 mmoles) recientemente triturado en porciones durante 20 minutos. Se permitió que la mezcla de reacción se entibiara lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió en un baño frío y se desactivó lentamente con agua. La capa orgánica se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se trituró /recristalizó a partir de hexanos para obtener el producto deseado 308 (14.8 g, 69%). CLAP-EM tR = 1 ,84 min (ELSD); masa calculada para la fórmula C?0H17NO4Si 243.09, se observó CL/EM m/z 244.1 (M+H).

Parte E: El compuesto 308 (24.0 g, 98.7 mmoles) y el compuesto 305 (25.1 g, 99.0 mmoles) se disolvieron en THF (300 ml) y se enfriaron hasta -78°C. Una solución LiHMDS 1 M (198 ml, 198 mmoles) se agregó gota a gota durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La solución de cloruro de amonio saturada se agregó lentamente y se permitió que la reacción se entibiara a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. La purificación por medio de la cromatografía de columna (SiO2, acetato de etilo /hexanos al 33% a acetato de etilo /hexanos al 50%) produjo el producto deseado 309 (26.0 g, 63%). CLAP-EM tR = 1.90 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C20H26N2O6Si 418.15, se observó CL/EM m/z 419.2 (M+H).

Parte F: Los dos isómeros se separaron utilizando una columna quiral OD. Un gramo de material se inyectó en la columna y los dos picos se separaron por medio de la utilización de una mezcla de solvente de hexanos/etanol al 85%. El segundo isómero era el compuesto deseado 309B (400 mg, 80%).

Parte G: El compuesto 309B (8.0 g, 19.1 mmoles) se disolvió en THF (250 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 22.9 ml, 22.9 mmoles) gota a gota y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto 400 (5.8 g, 88%). El producto se utilizó sin purificación.

Parte H: El compuesto 400 (75 mg, 0.22 mmoles) se combinó con 3-bromoquinolina (0.032 ml, 0.24 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (3 mg, 0.0044 mmoles), Cul (2 mg, 0.009 mmoles), diisopropilamina (0.062 ml, 0.44 mmoles) en DMF (1 ml) y se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por medio de la cromatografía de columna (SiO2, acetato de etilo /hexano al 50% a acetato de etilo al /hexano 80%) produjo el producto deseado 400A (93 mg, 89%). CLAP-EM tR = 1.66 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C26H23N3?6 473.16, se observó CL/EM m/z 474.1 (M+H).

Parte I: El compuesto 400A (77 mg, 0.16 mmoles) se disolvió en solución 7 M de amoníaco (3 ml) y se agitó en un tubo sellada a presión a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para producir el compuesto 400B CLAP-EM tR = 1.41 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C24H18N4O4 426.13, se observó CL/EM m/z 427.0 (M+H).

EJEMPLO 300E Parte A: Los pellets de sodio (3.6 g, 156 mmoles) se disolvieron en MeOH (100 ml) a 0°C. El compuesto 320 (3.0 g, 15.6 mmoles) se agregó y se agitó a 100°C en un matraz sellado a presión durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto deseado 321 sin necesidad de purificación (2.1 g, 72%).

Parte B: El compuesto 321 (2.1 g, 11.1 mmoles) se disolvió en tolueno (30 ml) y metanol (30 ml) y se enfrió en un baño frío. Se agregó TEM diazometano (2M en hexanos, 11 ml) gota a gota hasta que el color amarillo persistía. EL solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto deseado 322 sin necesidad de purificación (2.2 g, cuant.).

Parte C: El compuesto 322 (1.0 g, 5.0 mmoles) se combinó con Pd(P-tBu3) (128 mg, 0.25 mmoles), Pd(dba)3 (250 mg, 0.25 mrnoles), trimetilboroxina (1.0 ml, 6.5 mmoles), monohidrato de fosfato de potasio (3.69 g, 15 mmoles) en dioxano (25 ml) y se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación por medio de la cromatografía de columna (S¡O2, acetato de etilo/hexanos al 10%) produjo el producto deseado 323 (0.500 g, 55%).

Parte D: El compuesto 323 (210 mg, 1.16 mmoles) se disolvió en tetracloruro de carbono (6 ml) y se agregó N-bromosuccinimida (228 mg, 1.28 mmoles) y peróxido de benzoilo (10 mg). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró (los sólidos se lavaron con éter). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para obtener el producto deseado 324 (0.20 g, 67%).

Parte E: El compuesto 324 (75 mg, 0.29 mmoles) y el compuesto 2D (75 mg, 0.29 mmoles) se disolvieron en DMF (5 ml) y DIEA (0.15 ml, 0.87 mmoles) y se agitaron a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado 325 (24.1 mg, 22%). CLAP-EM t = 1 ,269 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C?8H15N4O4F 370.10, se observó CL/EM m/z 371.1 (M+H).

EJEMPLO 300F 325 326 Parte A: El compuesto 325 (140 mg, 0.378 mmoles), clorotrimetilsilano (226 mg, 1.89 mmoles), y yoduro de sodio (283 mg, 1.89 mmoles) se disolvieron en acetonitrilo (5 ml) y se agitaron a reflujo durante 10 minutos. Se agregó agua (0.3 ml) y la reacción se reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por medio de la cromatografía de fase inversa produjo el producto deseado 326 (7.1 mg, 5%). CLAP-EM tR = 0.855 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C17H13N4O4F 356.09, se observó CL/EM m/z 357.1 (M+H).

EJEMPLO 82 Los compuestos de éter arilo 82 a 90 se prepararon a partir del compuesto 8B utilizando un procedimiento basado en aquel que se describió en E. Buck y Z. J. Song en Organic Synthesis Vol 82, p. 69, seguido por la secuencia de desprotección de SEM estándar. A continuación se provee un ejemplo.

El compuesto 8B (0.248 g, 0.442 mmoles), 5-Fluoro-2-hidroxipiridina (128 mg, 1.13 mmoles), carbonato de cesio (374 mg, 1.14 mmoles), y cloruro de cobre (I) (48 mg, 0.48 mmoles) se agregaron a un tubo Schlenck de 10 ml equipado con una varilla de agitación. El tubo se tapó con un diafragma y se sometió a los ciclos de vacio y N2 tres veces. Se agregó N-metil-2-pirrolidinona (2 ml) a través de una jeringa y el tubo Schlenck se sometió a los ciclos de vacío y N2 tres veces. 2,2,6,6,6-tetrametil heptano-3,5-diona (33 µl) se agregó a través de una jeringa. El tubo Schlenck se colocó en un baño de aceite a 100°C y se calentó hasta 150°C. La mezcla de reacción se agitó durante 23 hr a 150°C. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a TA, luego se diluyó con EtOAc y agua. EL EDTA al 1% acuoso se agregó y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con EDTA al 1 % ac, agua, y solución salina. La solución orgánica resultante se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró a sequedad. Se obtuvo un sólido marrón. El producto en bruto se purificó a través de cgs utilizando un cartucho Biotage Si02 y un gradiente de MeOH/CH2CI2 al 1%-2.5% como fase móvil. Se recolectó como producto el mayor punto, dando 0.04 g del compuesto 8C. El compuesto 8C (0.04g) se disolvió en (10 ml) acetonitrilo anhidro y se concentró a sequedad en el evaporador giratorio de vacío. Este paso se repitió. El compuesto se re-disolvió en acetonitrilo anhidro (3 ml) y se colocó bajo N2. El matraz se enfrió en un baño de agua fría. Se agregó eterato de BF3 (90 µl), el baño frío se eliminó, y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 7 hr. La mezcla de reacción se tapó y se almacenó en un congelador a 4°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua fría. Se agregó diisopropiletilamina (1.5 ml), seguido de hidróxido de sodio 3.0 M ac. La reacción se agitó durante 15 min. El baño frío se eliminó, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 hr a TA. Se agregó ácido acético hasta que la mezcla de reacción se acidificó débilmente La mezcla de reacción se concentró parcialmente en un evaporador giratorio de vacío. Se agregaron EtOAc y agua. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó a través de la cromatografía de fase inversa utilizando un cartucho Isco C-18 (43 g). La fase móvil era un gradiente de CH3CN/H2O al 15% a 80% con ácido fórmico al 0.1 % (volumen) agregado a ambos componentes de la fase móvil. El pico importante se aisló como producto dando el compuesto 8D.

EJEMPLO 93A El compuesto 8B (1.50 g, 2.68 mmoles), pinocolato diboron (816 mg, 3.21 mmoles), acetato de potasio (785 mg, 8.0 mmoles), y el complejo de dicloruro de paladio (II) (dppf)-CH2CI2 (250 mg, 0.306 mmoles) se agregaron a un matraz Schlenck de 100 ml equipado con una varilla de agitación. El matraz se tapó con un diafragma, luego se sometió a los ciclos de vacío y nitrógeno cuatro veces. Se agregó dioxano (20 ml, anhidro de Aldrich) a través de una jeringa. El matraz se sometió a los ciclos de vacío y nitrógeno tres veces, luego se colocó en un baño de aceite a 85°C. El baño se calentó hasta 100°C, luego se agitó durante 1.5 hr. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a RT y se diluyó con EtOAc (80 ml). La mezcla resultante se filtró a través de Celite. El Celite se limpió con EtOAc adicional. El filtrado combinado se concentró hasta casi su secado luego se re-disolvió en EtOAc. La solución orgánica se lavó con regulador de pH de fosfato de sodio 1.0 M ac de pH 7, agua, y solución salina. Luego de secarla con MgSO4, la capa orgánica se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó a través de cgs utilizando un gradiente de MeOH/ CH2CI2 al 2%-4% como fase móvil. Se obtuvo un sólido marrón (1.9 g). El sólido se disolvió en dioxano (16 ml) y se agregó agua (11 ml). Se agregó perborato de sodio (3.0 g, 19.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y NH CI 1 M ac. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad, dando un sólido blanquecino (1.37 g). cgs utilizando un gradiente de 25% a 100% (Metanol al 5% en EtOAc)/hexanos como fase móvil produjo 0.25 g de 93A puro y 0.62 g de 93A impuro. El compuesto 93A (0.70 g, 1.40 mmoles) se disolvió en 50 ml de HCl 4N Aldrich en dioxano y 50 ml de metanol. La solución se agregó a un tubo de presión equipado con una varilla de agitación. El tubo se tapó, se colocó en un baño de aceite, y se calentó hasta 95 °C. La reacción se agitó a 95°C durante 4 hr, luego se permitió que se enfriara a TA. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. Se agregó metanol y la mezcla de reacción se re-concentró. Se agregó metanol (50 ml), seguido de trietilamina (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora, luego se concentró a sequedad. Se agregaron EtOAc y regulador de pH de fosfato de sodio 1.0 M ac de pH 5.5, Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó con MgSO , se filtró, y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía de SiO2, La fase móvil era un gradiente de 10% a 100% de (100:10:1-CH2CI2:MeOH: se concentró NH OH) en CH2CI2?. El pico activo de UV importante se aisló como producto dando 0.42 g del compuesto 93B como sólido blanco.

EJEMPLO 93 El compuesto 93A (0.05 g, 0.10 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (5 ml). Cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo (18 µl) y DMAP (8 mg) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con regulador de pH de fosfato de sodio 1.0 M acuoso de pH 7.0, agua, y solución salina. La capa orgánica se secó con MgSO , se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó a través de cgs utilizando un gradiente de MeOH/CH2CI2 de 0.5% a 5% sobre un cartucho Isco S¡O2 de 40 g. El mayor pico activo de UV se aisló como compuesto 93C. El compuesto 93C se convirtió en compuesto 93 utilizando los procesos de desprotección SEM similares a aquellos que se describieron previamente.

EJEMPLO 401 Parte A: El compuesto 309B (1.26 g, 3.0 mmoles) en amoníaco 7 M en metanol (20 ml) se calentó hasta 85 °C en una botella a presión durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para producir 401 (900 mg, 100%) la cual se utilizó sin posterior purificación. CLAP-EM tR = 1.00 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C?5H13N3O4 299.09, se observó CL/EM m/z 300.1 (M+H).

EJEMPLO 45 Pasol Se combinó el compuesto 401 (100 mg, 0.33 mmoles) con el compuesto 45A (80 mg, 0.4 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (8 mg, 0.012 mmoles), Cul (17 mg, 0.1 mmoles), diisopropilamino (0.08 ml, 0.58 mmoles) en DMF (1 ml) y se agitó a 85°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó sobre CLAP (acetonitrilo al 0-40% en H2O con ácido fórmico al 0.1%) de fase inversa Gilson, se produjo el producto deseado 45B (18 mg, 13%).

Paso 2 El compuesto 45B (20 mg, 0.23 mmoles) se agitó en MeOH (5 ml) y HCl (1 N, ac, cat.). La reacción se agitó a TA durante 2 horas. El solvente se eliminó el material en bruto se purificó sobre CLAP (acetonitrilo al 0-50% en H2O con ácido fórmico al 0.1%) de fase inversa Gilson, se produjo el producto deseado 45 (20 mg, 99%).

EJEMPLO 48 Paso 1 Una mezcla de 48A (161 mg, 0.86 mmoles), SEMCI (0.17 ml, 0.94 mmoles), y diisopropiletilamina (0.22 ml, 1.28 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) se agitó a 25°C durante 2 hr. La mezcla se agregó a una solución acuosa de NaHCO3 y las capas orgánicas se extrajeron con CH2CI2, La solución orgánica combinada se lavó con solución salina, se secó (Na2S0 ), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de una cromatografía de columna de SiO2 (CH2CI2/hexano = 2:1) para producir 48B (200 mg, rendimiento 74%).

Paso 2 Una mezcla de 401 (100 mg, 0.33 mmoles), 48B (165 mg, 0.52 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (4,9 mg, 7 µmoles), Cul (1.9 mg, 10 µmoles), y diisopropiletilamina (0.17 ml, 0.99 mmoles) en DMF (1.5 ml) se purgó con N2 y se calentó hasta 70 °C. Luego del calentamiento durante 17 hr, la mezcla se enfrió hasta 25 °C y se purificó por medio de una cromatografía de columna sobre una columna de fase inversa C-18 (HCO2H al 0.01 % en agua/HC02H al 0.01 % en CH3CN) para producir 48C (78 mg, rendimiento 44%).

Paso 3 El compuesto 48C (78 mg, 0.14 mmoles) se disolvió en MeOH (15 ml) y se trató con HCl 4 N en dioxano (3 ml). La mezclase calentó hasta 60 °C en recipiente a presión durante 16 hr y se enfrió hasta 25 °C. La mezcla se neutralizó con NH3-MeOH (solución 7 N) y el precipitado resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por medio de CCD (MeOH al 10% en CH2CI2) preparativa para producir 48D (25 mg, rendimiento del 40%).

Paso 4 A una solución de 48D (12 mg, 0.028 mmoles) en EtOH (4 ml) se agregó sal de NH2OH HCl (10 mg, 0.14 mmoles) y piridina (34 ml, 0.42 mmoles) a 25 °C. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 16 hr y se concentró al vacío. El residuo se purificó por medio de CCD (10% MeOH en CH2CI2) preparativa y se produjo el compuesto 48 (5 mg, rendimiento del 42%).

EJEMPLO 47 El compuesto 47A (20 mg) se disolvió en etanol puro (10 ml). Se agregó el catalizador de Lindiar (18 mg) y la mezcla de reacción se colocó en un balón bajo presión de gas hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. Se agregó CH2CI2 y el material resultante se cargó a un Sep-Pak de SiO2 de 1g. El producto se extrajo con CH2CI2: MeOH 95:5. El filtrado se concentró para obtener 457 como un aceite claro. El compuesto 47A se preparó utilizando el ejemplo 400.

EJEMPLO 41: Parte A: El compuesto 41 B se preparó a partir del compuesto 41 A conforme a los procedimientos que se describieron en el ejemplo 300D parte A y B.

Parte B: A una mezcla de 41b (7.87 g, 21.7 mmoles) y diisopropiletilamina (7.5 ml, 43.4 mmoles) en DMF (80 ml) se agregó cloruro de 2-trimetilsililetoxi metilo (4.7 ml, 23.8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución salina, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por medio de una cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/hexano al 15% a EtOAc/hexano al 30 %) para producir 41C como un sólido blando (10.2 g, 95%). CLAP-EM tR = 2.17 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C23H35N3O7S¡ 493.2, se observó CL/EM m/z 516.1 (M+Na).

Parte C: Los dos isómeros de 41C se separaron utilizando una columna quiral AD. Se inyectó un gramo de material en la columna y los dos picos se separaron utilizando una mezcla de solvente de hexanos/2-propanol al 80%. El segundo isómero era el compuesto 41 D (400 mg, 80%) deseado.

Parte D: Se reparó el compuesto 41 a partir del compuesto 41 D siguiendo los procedimientos que se describieron en el ejemplo 2 paso 3, ejemplo 300E parte C y ejemplo 8. CLAP-EM tR = 1.32 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C21H19N3O6 409.13, se observó CL/EM m/z 410.2 (M+H).

EJEMPLO 44 Parte A: Se disolvieron El compuesto 44A (670 mg, 3.91 mmoles) y yodo (2.10 g, 8.0 mmoles) en THF (20 ml) y carbonato de sodio 1 M (20 ml) y se agitó durante 4 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró (1 ,05 g de mezcla de productos mono y di-iodados inseparables). EL residuo se combinó con yoduro de metilo (1.5 ml) y carbonato de cesio (5 g) en DMF (20 ml) y se agitó a 60°C durante 3 horas. La reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía de columna (2:1 hexanos/acetato de etilo) produjo el éter de metilo mono-iodado (460 mg). El éter de metilo se disolvió en cloruro de metileno (7 ml) y tribromuro de boro 1 M (7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se desactivó lentamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto deseado (390 mg, 34%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (d, 1 H), 7.85-7.8 (m, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 3.0 (s, 3H).

Parte B: Se disolvió el compuesto 401 (130 mg, 0.43 mmoles), el compuesto 44B (130 mg, 0.43 mmoles), Pd(PPh3) CI2 (15 mg), Cul (8 mg), y trietilamina (0.4 ml) en DMF (3 ml) y se agitó a 80 °C bajo una atmósfera inerte. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por medio de una cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado (112.3 mg, 55%). CLAP-EM tR = 1.2 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C22H19N3O7S 469.47, se observó CL/EM m/z 470.0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DEMO-d6) d 11.2 (s, 1 H), 9.0 (s, 1 H), 8.3 (m, 2H), 7.9 (s, 1 H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (s, 1 H), 7.2-7.1 (m, 2H), 4.5-4.3 (m, 4 H). 3.8 (s, 3H), 3.2 (s, 3H).

EJEMPLO 46 Paso 1 El compuesto 46A (80 mg, 0.29 mmoles) se combinó con el compuesto 401 (100 mg, 0.33 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (5 mg, 0.007 mmoles), Cul (12 mg, 0.06 mmoles), diisopropilamino (0.16 ml, 1.13 mmoles) en DMF (1 ml) y se agitó a 85°C. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético y se purificó con la fase inversa de Gilson (acetonitrilo al 0-40% en H20 con ácido fórmico al 0.1 %) se produjo el producto deseado 46B (3 mg, 3%). Masa calculada para la fórmula C2oH-?7N5O 391.13, se observó CL/EM m/z 392.2, (M+H) y el compuesto 46 (22 mg, 15%), masa calculada para la fórmula C25H25N5O6 491.18, se observó CL/EM m/z 492.2, (M+H) EJEMPLO 49 49A 496 49C 49 Paso 1 El compuesto 2,6-dibromo-3-hidroxipiridina (588 mg, 2.32 mmoles) comercialmente disponible se disolvió en THF (6 ml) y la solución se trató con trietilamina (0.49 ml, 3.48 mmoles) y triflato de triisopropilsililo (0.75 ml, 2.78 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a la temperatura durante 10 min luego se agregó a una solución acuosa de NaHCO3. Las capas orgánicas se extrajeron por medio de CH2CI2 y la solución orgánica combinada se lavó con solución salina, se secó (Na2SO4), y se concentró al vacío para producir un compuesto 49A en bruto (1.11 g, cuantitativo) el cual se utilizó sin posterior purificación.

Paso 2 Una solución de 49A (100 mg, 0.24 mmoles) en tolueno (1 ml) se trató con t-BuLi (1.7 M en pentano, 0.32 ml, 0.54 mmoles) a -78°C. Luego de agitar durante 0.5 hr a la temperatura, se agregó sulfuro de metilo (65 µl, 0.72 mmoles) a la mezcla lentamente y la mezcla resultante se agitó durante 4.5 hr a -78°C hasta 25°C. La mezcla se desactivó por medio de MeOH (0.3 ml) y se diluyó en CH2CI2 seguido de una filtración a través de un filtro de SiO2. El filtrado claro se concentró al vacío para producir una mezcla de 49B y su regioisómero de bromuro (-1 :1 , 62 mg) el cual se utilizó sin posterior purificación.

Paso 3 Una mezcla de 49B y su regioisómero (62 mg, -0.16 mmoles) se disolvió en THF y la solución se trató con TBAF (1 M en THF, 0.24 ml, 0.24 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a la temperatura durante 1 hr y se vertió a una mezcla fría de EtOAc y agua. Las capas orgánicas se extrajeron por medio de EtOAc y la solución orgánica combinada se lavó con solución salina, se secó (Na2SO ), y se concentró al vacío para producir una mezcla en bruto de 49C y su regioisómero de bromuro (-1 :1 , 41 mg) el cual se utilizó sin posterior purificación.

Paso 4 Una mezcla de 401 (150 mg, 0.50 mmoles), 49C (pureza al -50%, 460 mg, -1 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (7 mg, 10 µmoles), Cul (1.9 mg, 10 µmoles), y diisopropiletilamina (0.43 ml, 2.5 mmoles) en DMF (3 ml) se purgó con N2 y se calentó hasta 60°C. Luego de calentar durante 18 hr, la mezcla se enfrió hasta 25°C y se purificó por medio de una cromatografía de columna sobre una columna de fase inversa C-18 (0.01 % de HCO2H en agua/0.01 % de HCO2H en CH3CN) para producir un compuesto 49 en bruto que posteriormente se purificó por medio de CCD preparativa (5% de MeOH en CH2CI2) para producir 49 puro (27 mg, rendimiento del 12%).

EJEMPLO 50 Una solución de 49 (27 mg, 0.06 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) se trató con 3-ácido cloroperbenzoico (aprox. 70% de pureza, 30 mg, 0.12 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1.5 hr. La suspensión se disolvió en 10% de MeOH-CH2CI2 y se trató con resina de intercambio iónico (Amberlyst, A-21 , débilmente básico) seguido por filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por medio de CCD preparativa (10% de MeOH en CH2CI2) para producir el compuesto 50 como un sólido blanco (18 mg, rendimiento del 61 %).

EJEMPLO 32 Parte A A una solución de metilo 4-acetilbenzoato (1.9 g, 10.6 mmoles) en ácido acético (10 ml) se agregó gota a gota bromo (1.7 g, 21.3 mmoles). La mezcla se calentó hasta 60°C durante 30 min, luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se vertió en agua fría (30 ml). El precipitado amarillo claro se recolectó, se lavó con agua y se secó (2.6 g, 96%).

Parte B El compuesto 32A se trató con un equivalente de hexametilentetraamina en cloroformo durante cerca de 1 hora. El producto se recolectó por medio de filtración y luego se trató con HCl en metanol durante 2 horas. Luego el sólido se recolectó por medio de filtración para obtener el compuesto 32B.

Parte C El compuesto 30 se preparó siguiendo los procedimientos que se describieron en el ejemplo 2 Pasos 1 , 2, 3 y en el ejemplo 300E Parte E: CLAP-EM tR = 1 ,36 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C21 H19N3O6 409.1 , se observó CL/EM m/z 410.1 (M+H).

Parte D El compuesto 30 (60 mg, 0.147 mmoles) se calentó en 5% de KOH en MeOH (2 ml) a 60°C durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en agua (5 ml), se acidificó con HCl conc. y se filtró. El sólido se recolectó y se secó para obtener el compuesto 32 (23 mg, 40%): CLAP-EM tR = 1 ,04 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C20H17N3O6 395,1 , se observó CL/EM m/z 396,1 (M+H).

Parte E El compuesto 30 (39 mg, 0.095 mmoles) se calentó en pirrolidina (2 ml) a 60°C durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por medio de una cromatografía de fase inversa para obtener 31: CLAP-EM t = 1.19 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C24H24N4O5 448,2, se observó CL/EM m/z 449.2 (M+H).

Parte F Una mezcla del compuesto 32 (49 mg, 0.12 mmoles), clorhidrato de dimetilamino (20 mg, 0.25 mmoles), HATU (61 mg, 0.16 mmoles), DMAP (2 mg, 0.012 mmoles) y diisopropiletilamina (0.065 ml, 0.37 mmoles) se agitó en DMF (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 0.1 N, agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por medio de una cromatografía de fase inversa para obtener 34: CLAP-EM t = 1.09 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C22H22N4O5 422.2, se observó CL/EM m/z 423.1 (M+H).

EJEMPLO 33 Parte A El compuesto 33 se preparó a partir de 33A siguiendo los procedimientos que se describieron en el ejemplo 32 parte B y parte C: CLAP-EM tR = 1.08 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C20H19N3O6S 429.1 , se observó CL/EM m/z 430.0 (M+H).

EJEMPLO 35 Parte A Una mezcla de 5-cianoftalida (5.0 g, 31.4 mmoles) y NaOH 1 N (31.4 ml) se agitó a 100 °C durante 1 hr. La solución se concentró a sequedad con destilación azotrópica con tolueno. El sólido blanco resultante se disolvió en DMF (30 ml) seco. El yoduro de metilo (5.88 ml, 94.2 mmoles) se agregó lentamente, y se dejó que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 2 hr. Entonces la misma se diluyó con H2O y se extrajo nuevamente con EtOAc (30 ml x 4). Los extractos de EtOAc se combinaron, se lavaron con solución salina, se secaron sobre Na2SO , y se concentraron. La cromatografía de columna rápida sobre sílice (EtOAc/hexano 40:60) produjo el compuesto 35A como un sólido blanco (5.5 g, 91 %) Parte B A un compuesto 35A (5.5 g, 28.77 mmoles) en THF (60 ml) se agregó tetrabromuro de carbono (11.45 g, 34.52 mmoles). La solución se enfrió hasta 0 °C en un baño de agua fría, y se agregó trifenilfosfina (9.05 g, 34.52 mmoles) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr bajo argón. Luego de eliminar el precipitado por medio de filtración, la solución se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con HCl 1 N, H2O, solución salina, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. La cromatografía rápida de columna sobre sílice (EtOAc/hexano 20:80) produjo el compuesto 35B como un sólido amarillo pálido (6-8 g, 93%).

Parte C El compuesto 35 se preparó utilizando los métodos que se describieron previamente a partir de 2D y 35B. CLAP-EM tR = 2.943 min (UV254 nm), Masa calculada para la fórmula C19H13FN4O3 364.1 , se observó CL/EM m/z 365.0 (M+H).

EJEMPLO 37 37A 37B 36 Parte C El compuesto 37A se preparó utilizando los procedimientos que se describieron en el ejemplo 375, Parte A El compuesto 37A (550 mg, 1.32 mmoles) y Pd(f-Bu3P)2 (34 mg, 0.066 mmol, 5 mol%) en NMP (5 ml) se agregaron con una solución de cloruro de 2-re?-butoxi-2-oxoetilzinc 5 M en THF (10.5 ml, 5.2 mmoles) bajo argón. Se dejó que la mezcla de reacción se agitara a 90 °C durante la noche. Luego de enfriar hasta temperatura ambiente, la misma se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, solución salina, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. La cromatografía de columna sobre sílice gel (MeOH/DCM, 10:90) produjo 37B como un sólido amarillo pálido (260 mg, 43%). CLAP-EM (5 min) tR = 1.69 min (UV254 nm), Masa calculada para la fórmula C19H13FN4O3 453.2, se observó CL/EM m/z 454.1 (M+H).

Parte B El compuesto 37B (40 mg, 0.088 mmoles) se trató con TFA en DCM a temperatura ambiente para producir el compuesto 36 como un sólido blanco (20 mg, 27%). CLAP-EM tR = 2.64 min (UV25 nm), Masa calculada para la fórmula C2oH16FN3?5 397.1 , se observó CL/EM m/z 398.0 (M+H).

Parte C El compuesto 36 (20 mg, 0.05 mmoles) en DMF (1 ml) se agregó con HOBt (14 mg, 0.1 mmoles) y EDC (19 mg, 0.1 mmoles). Luego de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se agregó NH4CI (20 mg, 0.15 moles), seguido del agregado de DIEA (0.026 ml). La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La misma se diluyó son EtOAc, se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 saturado, y solución salina, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. La recristalización en EtOAc produjo 37 (7.4 mg, 37%) como un sólido blanco. CLAP-EM tR = 2.64min (UV25 nm), Masa calculada para la fórmula C20H17FN4O4 396.1 , se observó CL/EM m/z 397.1 (M+H). A continuación se proveen los datos espectrales de la RMN para algunos de los compuestos anteriores: Compuesto 50. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) dDD 8.27 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 8.14 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.29 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz), 4.56 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.30 (s, 3H). Compuesto 98.1H RMN (400 Hz DEMO-d6) dD (ppm): 11.24 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.80 (d,J= 2.01 Hz, 1H ), 8.57 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.46 - 4.25 (m,4H), 3.79 (s,3H). Compuesto 68.1H RMN (500 Hz, CD3OD) dDD 8.42 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 8.4, 2.5 Hz), 4.32-4.46 (m, 3H), 4.24 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.87 (s, 3H). Compuesto 66.1H RMN (500 Hz, CD3OD) dDD 8.88 (d, 1H, J = .0 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 5,1, 1.3 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.2, 2.5 Hz), 4.34^1.47 (m, 3H), 4.26 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.87 (s,3H). Compuesto 64.1H RMN (500 Hz, CD3OD) dD 8.10 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 8.4, 2.5 Hz), 4.28^.43 (m, 3H), 4.24 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 0.84-0.89 (m, 1H), 0.69-0.74 (m, 2H), 0.49-0.52 (m, 2H). Compuesto 97.1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) dDD 8.19 (s, 1H), 7.83 (s,1H), 7.66-7.70 (m,1H), 7.55-7.58 (m,1H), 7.41-7.44 (m,1H), 7.29-7.32 (m,1H), 7.17-7.21 (m,1H), 7.07 (s,1H), 4.35-4.55 (m,4H), 3.87 (s,3H).

Compuesto 85. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) dDD 7.70-7.75 (m, 2H) 7.65-7.70 (m,1 H), 7.41-7.56 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 1 H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 4.29-4.47 (m, 3H), 4.15-4.24 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H). Compuesto 84. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) dD 7.80-7.88 (m, 2H), 7.70-7.78 (m, 2H) 7.38-7.46 (m, 1 H), 7.26-7.33 (m, 1 H), 7.16-7.24 (m, 1 H), 7.08-7.15 (m, 2H), 6.98-7.06 (m, 2H), 4.29-4.46 (m, 3H), 4.15-4.26 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 2.93 (s, 3H). Compuesto 43. (400 Hz DEMO-d6) dD 8.99 (s, 1 H), 7.98 (dd, J = 14.8 Hz, 2 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 14.8 Hz, 2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (m, 2H), 4.26 (m, 3H), 4.08 (m, 1 H), 3.9 (s, 3H), 3.22 (s, 3H). Compuesto 76. 1H RMN (500 MHz, DEMO-d6) dD 10.97 (s, 1 H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.08 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.75 (br. s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 17.5 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 17.5 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H). Los expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar modificaciones a las modalidades descritas anteriormente sin apartarse del amplio concepto de inventiva de las mismas. Se entiende, por lo tanto, que la presente invención no se limita a las modalidades particulares descritas, sino que cubre las modificaciones que se encuentran dentro del espíritu y alcance de la invención, tal como se define en las reivindicaciones anexas. Cada documento al que se hace referencia en la presente invención se incorpora a la misma como referencia en su totalidad para todos los fines.

Claims (6)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por fórmula (I): ( o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, siendo cada uno de ellos sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 como se muestra; X se selecciona del grupo que consiste de -S-,-O-, -S(O)2, -S(O)-, -(C(R3)2)m- y -N(R3)-, T está ausente o presente y, si está presente, T se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos T arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros, en donde cada uno de los antes mencionados T arilo y heteroarilo, opcionalmente con dicho arilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros está independientemente no sustituido o sustituido con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes; U está ausente o presente y, si está presente, U se selecciona del grupo que consiste de -O-, -O-C(O)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(0)O-, -C(0)NH-, -C(0)N(alqu¡lo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-O-alquilo)-alquilo-; V está ausente o presente y, si está presente, V se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y N-óxidos de dicho heterociclilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos V cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y N-óxidos de dicho heterociclilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de dichos V alquilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, opcionalmente con dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros independientemente no sustituido o sustituido con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes; Y se selecciona del grupo que consiste de una unión covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2, -0-,-S-, -C(O)-, -S(O)- y -S(O)2-; Z se selecciona del grupo que consiste de una unión covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -N(R )C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -0-,-S-, -C(O)-, -S(O)- y -S(0)2-; m es 1 a 3; n es 1 a 3; R1 se selecciona del grupo que consiste de H, ciano, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo), -C(O)N(alquilo)2, alquinilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde cuando cada uno de dichos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de los R1 alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, opcionalmente con el anillo cicloalquilo, arilo, heterociclico o heteroarilo de cinco o seis miembros no sustituido o en forma opcional es sustituido independientemente con una a cuatro porciones R20 que pueden ser ¡guales o diferentes; con la condición de que cuando Y es -N(R4)-, -S - o -O-, entonces R1 no es halógeno o ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, ciano, -C(0)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo), -C(O)N(alquilo)2, alquinilo, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde cuando cada uno de dichos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de los R2 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en forma opcional con el anillo cicloalquilo, arilo, heterociclico o heteroarilo de cinco o seis miembros no sustituido o en forma opcional es sustituido independientemente con una a cuatro porciones R20 que pueden ser iguales o diferentes; con la condición de que cuando Y es -N(R4)-, -S -o -O-, entonces R2 no es halógeno o ciano; cada R3 es igual o diferente y seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de H, alquilo y arilo; cada R4 es igual o diferente y seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxi, -alquilcicloalquilo, -alquil-N(alquilo)2, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, nitro, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(O)-N(R )2, -N(R4)-C(O)-OR4, -OC(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(0)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R )C(O)NR4, -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcoxi, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, en donde cada uno de los R10 alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo no es sustituido o en forma opcional es sustituido independientemente con una a cuatro porciones R30 que pueden ser iguales o diferentes; o donde dos porciones R10, cuando están unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes pueden en forma opcional tomarse junto con el/los átomo(s) de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R20 se selecciona del grupo que consiste de ciano, nitro, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R )S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(O)-N(R4)2, -N(R4)-C(O)-OR4, -OC(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(0)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4, -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcoxi, -C(O)OR4, -C(0)R4, -C(O)N(R4)2, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo; en donde cuando cada uno de dichos R20 arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de dichos R20 alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, en forma opcional con dicho anillo cicloalquilo, arilo, heterociclico o heteroarilo de cinco u ocho miembros no sustituido o es sustituido con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquilo, ciano, nitro, -NH2, -NH(alquilo) y -N(alquilo)2; o cuando dos porciones R20 al estar unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes pueden en forma opcional tomarse junto con el/los átomo(s) de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R30 se selecciona del grupo que consiste de ciano, nitro, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(0)2R4, -N(R4)-C(0)-R4, -N(R4)-C(O)-N(R )2, -N(R4)-C(O)-OR4, -OC(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4, -S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(=NR )-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -haloalcoxi, -C(0)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo; en donde cuando cada uno de dichos R30 arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de dichos R30 alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, en forma opcional con dicho anillo cicloalquilo, arilo, heterociclico o heteroarilo de cinco u ocho miembros no es sustituido o es sustituido con una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, ciano, nitro, -NH2, -NH(alquilo) y -N(alquilo)2; o cuando dos porciones R30 cuando están unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes pueden en forma opcional tomarse junto con el/los átomo(s) de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; con la condición de que al menos uno de T, U y V debe estar presente; y además que se hayan cumplido al menos una de las condiciones (1) - (5): (1) al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(0)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R )C(O)R4, -C(O)N(R )C(O)NR4, -SR4, -S(O)2R4, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(O)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de (2) U y V están presentes y U se selecciona del grupo que consiste de -O-C(0)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(0)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-0-alquilo)-alqu¡lo-; (3) al menos uno de T y V está presente; y cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(0)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R )2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3; (4) T es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos es opcionalmente sustituido con una a cuatro porciones R10 seleccionadas en forma independiente y V es alquinilo que es opcionalmente sustituido con una a dos porciones R10 seleccionadas en forma independiente; y (5) al menos uno de T y V está presente, el anillo A es heteroarilo y V es diferente de alquinilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste de -(C(R3)2)m- y -N(R3)-. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es -(C(R3)2)m, en donde m es 1 ó 2. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque m es 1. 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque R3 es H. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos uno de T y V está presente y V es diferente de alquinilo; en donde dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(0)OR4, -C(0)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R )C(O)R4, -C(O)N(R4)C(0)NR4, -SR4, -S(0)2R4, -N(R4)-C(0)OR4, -OC(0)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)-C(0)-R4, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4, en donde cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos R4 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; con la condición de que cuando R10 es -S(O)2R4, V es diferente de piperidinilo y cuando R10 es ciano, el compuesto de fórmula (I) es diferente de 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 seleccionada del grupo que consiste de ciano, -C(O)OR4, -C(0)R4, -C(O)N(R4)2 y -C(R4)=N-OR4. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 que es ciano. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 que es -SR4. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 que es -S(O)2R4. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho T o V es sustituido con al menos una porción R10 que es -S(O)2N(R4)2. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el anillo A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidilo y siendo cada uno de ellos sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 como se muestra. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dicho anillo A es fenilo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste de -(C(R3)2)m- y -N(R3)-. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X es -(C(R3)2)m, donde m es 1 ó 2. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque m es 1. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R3 es H. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque T se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos T arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de los antes mencionados T arilo y heteroarilo, de modo opcional con dicho arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros independientemente no es sustituido o es sustituido con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque T se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, fenilo, cada uno con excepción de -CH2- opcionalmente es sustituido con una a cuatro porciones R10 de modo tal que la cantidad de las porciones R10 por cada T no sea superior a cuatro. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque U está ausente o presente y, si está presente, se selecciona del grupo que consiste de -C(O)- y -C(0)O-. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque V está ausente o presente y, si está presente, se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, en donde cuando cada uno de dichos V arilo y heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de los antes mencionados V arilo y heteroarilo, de modo opcional con dicho arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros independientemente no es sustituido o es sustituido con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque V se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirazinilo, indazolilo, cada uno de ellos es opcionalmente sustituido con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque cada uno de Y y Z seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de una unión covalente y -O-. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque Y es -O- y Z es una unión covalente. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque cada uno de R1 y R2 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de H y alquilo. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R1 es alquilo y R2 es H. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R1 es metilo. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, seleccionado del grupo que consiste de: ID del ._ . . . Estructuras compuesto o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque están presentes U y V; y U se selecciona del grupo que consiste de -O-C(O)NH-, -OC(O)N(alquilo)-, -C(O)-, -C(0)0-, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -C(=N-OH)-alquilo- y -C(=N-O-alquilo)-alquilo-. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el anillo A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidilo y siendo cada uno de ellos sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 como se muestra. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque el anillo A es fenilo. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste de -(C(R3)2)m- y -N(R3)-. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque X es -(C(R3)2)m, donde m es 1 ó 2. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque m es 1. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R3 es H. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque T está ausente o presente y cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo, en donde cada uno de éstos no es sustituido o es sustituido con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque T está ausente o presente y cuando está presente se selecciona del grupo que consiste de -CH2- y fenilo. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque V se selecciona del grupo que consiste de alquilo, heterociclilo y cicloalquilo, en donde cuando cada uno de dichos V heterociclilo o cicloalquilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros; en donde cada uno de los antes mencionados V alquilo, heterociclilo y cicloalquilo, en forma opcional con dichos anillos cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de cinco a ocho miembros no están sustituidos independiente o están sustituidos con una a cuatro porciones R10 que pueden ser iguales o diferentes. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque V se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, morfolinilo, ciciohexilo, piperidinilo que es sustituido en forma opcional con ciano o fenilo, -CH2- con tetrahidrofuranilo y -CH(CH3)- sustituido con fenilo, piperazinilo sustituido con metilo, pirrolidinilo sustituido con -CH2- fenilo, sustituido con ciclopropilo y 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque cada uno de Y y Z seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de una unión covalente y -O-. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque Y es -O- y Z es una unión covalente. 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque cada uno de R y R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de H y alquilo. 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque R1 es alquilo y R2 es H. 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque R es metilo. 45 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, seleccionado del grupo que consiste de: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. 46 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos uno de T y V está presente y cada uno de -Y-R1 y -Z-R2 seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -(C(R4)2)n-C(O)OH, -(C(R4)2)n-C(O)O-alquilo, -(C(R4)2)n-C(O)NH2, -(C(R4)2)n-C(O)NH(alquilo) y -(C(R4)2)n-C(O)N(alquilo)2, en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo; y n es 1-3. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque el anillo A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidilo y siendo cada uno de ellos sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 como se muestra. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque dicho anillo A es fenilo. 49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste de -(C(R3)2)m- y -N(R3)-. 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque X es -(C(R3)2)m, donde m es 1 ó 2. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque m es 1. 52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque R3 es H. 53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque T o V es arilo que no es sustituido o es sustituido con una a cuatro porciones R10. 54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque dicho T o V es fenilo que no es sustituido o es sustituido con una a cuatro porciones R10. 55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque R10 es flúor. 56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque sólo uno de T y V está presente. 57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque U está ausente. 58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque n es 1. 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque cada uno de Y y Z es seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de una unión covalente y -CH2- y cada uno de R1 y R2 es seleccionado en forma independiente del grupo que consiste de ciano, -C(O)OH o -C(O)NH2. 60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque Y es una unión covalente y R1 es H. 61.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque Z es una unión covalente y R2 es ciano. 62 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque Z es -CH2- y R es -C(O)OH o -C(O)NH2. 63.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, seleccionado del grupo que consiste de: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. 64.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T es arilo o heteroarilo, cada uno de ellos es opcionalmente sustituido con una a cuatro porciones R10 que se seleccionaron en forma independiente y V es alquinilo que en forma opcional es sustituido con una a dos porciones R10 que se seleccionaron en forma independiente. 65.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque el anillo A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidilo y siendo cada uno de ellos sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 como se muestra. 66.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque dicho anillo A es fenilo. 67.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste de -(C(R3)2)m- y -N(R3)-. 68.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque X es -(C(R3)2)m, donde m es 1 ó 2. 69.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque m es 1. 70.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque R3 es H. 71.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque T es arilo, U es -O- o está ausente y V es alquinilo que no es sustituido o es sustituido con una a dos porciones R10 seleccionadas del grupo que consiste de -OR4, -N(R )2 y heteroarilo; donde cuando dicho heteroarilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales pueden opcionalmente tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de cinco a ocho miembros; en donde cada R4 en forma independiente es H o alquilo y dicho R10 heteroarilo en forma opcional es sustituido independientemente con una a cuatro porciones R30 que pueden ser iguales o diferentes. 72.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque T es fenilo. 73.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque dicho V alquinilo se selecciona del grupo que consiste de -CH2-C=C-CH3, R10 -C=C- sustituido y R10 -CH2-C=C-CH2-sustituido. 74.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque dichos sustituyentes R10 se seleccionan del grupo que consiste de -N(alquilo)2, -OH, -OCH3 y piridilo. 75.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, seleccionado del grupo que consiste de: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. 76.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos uno de T y V está presente, el anillo A es heteroarilo y V es diferente de alquinilo. 77.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque el anillo A se selecciona del grupo que consiste de tiofenilo, piridilo, pirimidilo y siendo cada uno de ellos sustituido con -Y-R1 y -Z-R2 como se muestra. 78.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste de -(C(R3)2)m- y -N(R3)-. 79.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado además porque X es -(C(R3)2)m, donde m es 1 ó 2. 80.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado además porque m es 1. 81.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado además porque R3 es H. 82.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque T se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo halo-sustituido. 83.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque U y V están ausentes. 84.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste de una unión covalente y -O- y Z es una unión covalente. 85.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de H y -CH3; y R2 es H. 86.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque Y es una unión covalente R1 es H. 87.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque Y es -O- y R1 es -CH3. 88.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque Z es una unión covalente y R2 es H. 89.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, seleccionado del grupo que consiste de: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. 90.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. 91.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 90, seleccionado del grupo que consiste de: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. 92.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en forma purificada. 93.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 94.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar trastornos asociados a TACE, FNT-a, las MMP, agrecanasa, ADAM o cualquier combinación de las mismas. 95.- El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 93, en la fabricación de un medicamento útil para tratar trastornos asociados a TACE, FNT-a, agrecanasa, las MMP, ADAM o cualquier combinación de las mismas. 96.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste de artritis reumatoide, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, úlcera corneal, crecimiento de tumor sólido y invasión de tumor por metástasis secundaria, glaucoma neovascular, enfermedad inflamatoria de intestinos, esclerosis múltiple y psoriasis en un individuo. 97.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste de fiebre, afecciones cardiovasculares, hemorragia, coagulación, caquexia, anorexia, alcoholismo, respuesta de fase aguda, infección aguda, ataque, reacción injerto contra huésped, enfermedad autoinmune e infección por VIH en un individuo. 98.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste de choque séptico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post-isquemia, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo de injertos, cánceres tales como linfoma cutáneo de células T, enfermedades relacionadas con la angiogénesis, enfermedades autoinmunes, enfermedades de inflamación de la piel, enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad de Crohn y colitis, osteoatritis y artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, enfermedad de Still en el adulto, ureitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogrep, sarcoidosis, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome del dolor regional complejo, daños por radiación, lesión alveolar hiperóxica, enfermedad periodontal, VIH, diabetes mellitus no dependiente de insulina, lupus eritematoso sistémico, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia bronquio pulmonar, enfermedad de la retina, scleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto del miocardio, ataque cerebral, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo a trasplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible en las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y bronquitis en un individuo. 99.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una afección o enfermedad asociada a EPOC. 100.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una afección o enfermedad asociada a artritis reumatoide. 101.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una afección o enfermedad asociada a la enfermedad de Crohn. 102.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una afección o enfermedad asociadas a psoriasis. 103.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una afección o enfermedad asociadas a espondilitis anquilosante. 104.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una afección o enfermedad asociadas a la ciática. 105.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una afección o enfermedad asociadas al síndrome de dolor regional complejo. 106.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una afección o enfermedad asociada a artritis psoriásica. 107.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Avonex®, Betaserona, Copaxona u otros compuestos indicados para el tratamiento de esclerosis múltiple, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una afección o enfermedad asociada a esclerosis múltiple. 108.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 96, en donde el medicamento además se adapta para ser administrable con al menos uno de los medicamentos seleccionado del grupo que consiste de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS), fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAID), inhibidores de cicloxigenasa-2 (COX-2) selectivos, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, modificadores de la respuesta biológica (BRM), agentes anti-inflamatorios y antagonistas H1. 109.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 97, en donde el medicamento además se adapta para ser administrable con al menos uno de los medicamentos seleccionado del grupo que consiste de DMARDS, NSAID, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRM, agentes antiinflamatorios y antagonistas H1. 110.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 98, en donde el medicamento además se adapta para ser administrable con al menos uno de los medicamentos seleccionado del grupo que consiste de DMARDS, NSAID, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRM, agentes antiinflamatorios y antagonistas H1.