MX2008009284A - Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I):(ver fórmula (I)) o una sal, solvato,éster o isómero deéstos farmacéuticamente aceptables, que puede serútil para el tratamiento de enfermedades o trastornos intermediados por MMP, ADAM, TACE, agrecanasa, TNF-o combinaciones deéstos.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS INFLAMATORIOS REFERENCIA CRUZADA Esta Solicitud es una continuación en parte de la solicitud de patente No. de Serie 11/180,863 presentada en Julio 13, 2005, la cual reclama prioridad de la Solicitud Provisional número de serie 60/588,502 presentada en Julio 16, 2004.

CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere en general a nuevos derivados hidantoína que pueden inhibir las metaloproteinasas de matriz (MMP), una desíntegrina y metaloproteasas (ADAM) y/o la enzima conversora del factor alfa de la necrosis tumoral (TACE) y al lograrlo evitar la liberación del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a), composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y métodos de tratamiento usando dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La osteo artritis y/o artritis reumatoide (OA y RA, respectivamente por sus siglas en inglés) son enfermedades destructivas del cartílago articular que se caracterizan por la erosión localizada de la superficie del cartílago. Varios descubrimientos han mostrado que el cartílago articular de las cabezas femorales de pacientes con OA, por ejemplo, tenían una incorporación reducida de sulfato radiorotulado con respecto a los controles, lo cual sugiere que debe haber un velocidad incrementado de degradación del cartílago en OA (Mankin et al. J. Bone Joint Surg. 52A (1970) 424-434). Existen cuatro clases de enzimas degradadoras de proteínas en células de mamíferos: serina, cisteína, aspártíco y metaloproteasas. La evidencia disponible apoya la opinión de que las metaloproteasas son responsables de la degradación de la matriz extracelular del cartílago articular en OA y RA. Se han hallado actividades incrementadas de colagenasas y estromelisina en cartílagos con OA y la actividad está correlacionada con la gravedad de la lesión (Mankin et al. Arthritis Rheum. 21 , 1978, 761-766, Woessner et al. Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 y Ibid. 27, 1984, 305-312). Además, se ha identificado agrecanasa (una metaloproteasa recientemente identificada) que provee el producto de disociación específica del proteoglicano, que se encuentra en los pacientes que sufren de RA y OA (Lohmander L. S. et al. Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22).

Las metaloproteasas (MP) han sido implicadas como enzimas primordiales en la destrucción del cartílago y el hueso de mamíferos. Puede esperarse que la patogénesis de dichas enfermedades pueda ser modificada de manera beneficiosa mediante la administración de inhibidores de MP (ver Wahl et al. Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990). Las MMP son una familia de más de 20 enzimas diferentes que están involucradas en una variedad de procesos biológicos importantes en la descomposición descontrolada del tejido conectivo, incluyendo proteoglicano y colágenos, lo cual conduce a la resorción de la matriz extracelular. Esta es una característica de muchos trastornos patológicos, tales como RA y OA, ulceración corneal, epidérmica o gástrica; metástasis o invasión tumoral; enfermedad periodontal y enfermedades óseas. Normalmente éstas enzimas catabólícas son estrechamente reguladas al nivel de sus síntesis así como también en su nivel de actividad extracelular a través de la acción de inhibidores específicos, tales como alfa-2-macroglobulínas y TIMP (inhibidor tisular de las MP), que forman complejos inactivos con las MMP. El factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a) es una atocina asociada a las células que es procesada a partir de una forma precursora de 26 kDa a una forma activa de 17 kd. Ver Black R.A. "Tumor necrosis factor-alpha converting enzyme" Int J Biochem Cell Biol. 2002 Enero; 34(1): 1-5 y Moss ML, White JM, Lambert MH, Andrews RC.'TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery" Drug Discov Today. 2001 Abril 1 ;6(8):417-426, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia.

Se ha demostrado que el TNF-a cumple una función fundamental en las respuestas inmunitarias e inflamatorias. Una expresión ¡napropiada o una hiper-expresión de TNF-a es un sello distintivo de una cantidad de enfermedades, que incluyen RA, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, psoriasis y septicemia. Se ha demostrado que la inhibición de producción de TNF-a es beneficiosa en muchos modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias, convirtiendo a la inhibición de producción o señalización de TNF-a, en un objetivo atrayente para el desarrollo de nuevos fármacos anti-inflamatorios. El TNF-a es un mediador básico en las respuestas a la inflamación, fiebre y fases agudas, de modo similar a lo observado durante infección aguda y shock. Se ha demostrado que el exceso de TNF-a es letal. El bloqueo de los efectos del TNF-a con anticuerpos específicos puede ser beneficioso en una variedad de trastornos, que incluyen enfermedades autoinmunitarias tales como RA (Feldman et al, Lancet, (1994) 344, 1 105), diabetes mellitus no-insulino dependiente (Lohmander L. S. et al., Arthritis Rheum. 36 (1993) 1214-22) y enfermedad de Crohn (Macdonald T. et al., Clin. Exp. Immunol. 81 (1990) 301 ). Los compuestos que inhiben la producción de TNF-a son por lo tanto de importancia terapéutica para el tratamiento de trastornos inflamatorios. Recientemente se ha demostrado que las metaloproteasas, tales como TACE, son capaces de convertir el TNF-a de su forma inactiva a una forma activa (Gearing et al Nature, 1994, 370, 555). Debido a que se ha observado que la producción excesiva de TNF-a en varias enfermedades está también caracterizada por una degradación tisular intermediada por MMP, los compuestos que inhiben tanto la producción de MMP como de TNF-a, pueden ser también particularmente ventajosos en enfermedades en las que están involucrados ambos mecanismos. Un acercamiento para inhibir los efectos perjudiciales del TNF-a, es la inhibición de la enzima, TACE antes de que pueda procesar el TNF-a a su forma soluble. La TACE es un miembro de la familia ADAM de las proteínas de membrana de tipo I y es intermediaria en la proteólisís de ectodominio de varias proteínas de señalización y adhesión ancladas a membranas. La TACE es cada día más importante en el estudio de varias enfermedades, que incluyen la enfermedad inflamatoria, debido a su función en la disociación de TNF-a desde su secuencia de "conducto" y por lo tanto en la liberación de la forma soluble de la proteína de TNF-a (Black R.A. Int J Biochem Cell Biol. 2002 34,1 -5). Existen numerosas patentes y publicaciones que describen inhibidores de MMP basados en hidroxamato, sulfonamida, hídantoína, carboxilato y/o lactama. La patente Norteamericana 6,677,355 y patente Norteamericana 6,534,491 (B2), describen compuestos que son derivados de ácido hídroxámico e inhibidores de MMP. La patente Norteamericana 6,495,565 describe derivados lactama que son potenciales inhibidores de MMP y/o TNF-a.

Las publicaciones PCT WO2002/074750, WO2002/096426, WO20040067996, WO2004012663, WO200274750 y WO2004024721 describen derivados hidantoína que son potenciales inhibidores de MMP. Las publicaciones PCT WO2004024698 y WO2004024715 describen derivados sulfonamida que son potenciales inhibidores de MMP. Las publicaciones PCT WO2004056766, WO2003053940 y WO2003053941 describen también potenciales inhibidores de TACE y MMP. Existe la necesidad en la técnica de inhibidores de MMP, ADAM, TACE, y TNF-a, que puedan ser útiles como compuestos anti-ínflamatorios y terapéuticos protectores de cartílagos. La inhibición de TNF-a, TACE y otros MMP puede prevenir la degradación del cartílago mediante estas enzimas, aliviando de esta manera los trastornos patológicos de la OA y RA así como también muchas otras enfermedades auto-inmunitarías.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas modalidades, la presente invención provee una nueva clase de compuestos como inhibidores de TACE, la producción de TNF-a, MMP, ADAM o cualquier combinación de éstos, métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoramiento de una o más enfermedades asociadas con TACE, TNF-a, MMP, ADAM o cualquier combinación de éstos usando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. En una modalidad, la presente solicitud describe un compuesto que tiene la estructura general que se muestra en la fórmula (I): (l) o una sal, solvato, éster, o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, donde: X está seleccionado del grupo que consiste en -S-, -C(R )2- o N(R4)- T está seleccionado del grupo que consiste en H (donde U y V están ausentes), alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo, y arilalquilo, donde dichos arilo, heteroarilo, heterociclilo, cícloalquilo, alquilarilo y arilalquilo están opcionalmente fusionadas con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo, alquenílo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo de T están no sustituidos u opcionalmente están independientemente sustituidos con uno a cuatro restos R10 que pueden ser iguales o diferentes, donde cada resto de R10 está seleccionado independientemente del grupo de restos R10 siguientes; U está ausente o presente, y si está presente U está 4 seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -N(R )-, -N(R4)C(R )2-, -N(R4)C(0)-, -O-, -N(R4)S(0)2-, -N(R4)C(0)N(R4)-, y - N(R4)C(S)N(R4)-; V está ausente o presente, y si está presente V está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo están opcionalmente fusionados con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilarilo y arilalquilo, donde cada uno de cualquiera de los alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo antes mencionados está no sustituido u opcionalmente está sustituido independientemente con uno a cuatro restos R10 que pueden ser iguales o diferentes, donde cada resto R10 está seleccionado independientemente del grupo de restos R10 siguientes; Y está ausente o presente, y si está presente Y está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -(C(R4)2)n-, - N(R4)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -N(R4)C(0)N(R4)-, -S(0)2N(R4)-, -N(R4)-S(0)2, -O- ,-S-, -C(O)-, -S(O)-, y -S(0)2-; Z está ausente o presente, y si está presente Z está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(0)N(R4)-, -N(R4)C(0)-, -N(R4)C(0)N(R4)-, -S(0)2N(R4)-, -N(R4)-S(0)2-, -0-,-S-, -C(O)-, -S(O)-, y -S(0)2-; n es 1 a 3; R está seleccionado del grupo que consiste en H, -OR4, halógeno, alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y arilalquilo, donde cada uno de los grupos alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y 1 arilalquílo de R está no sustituido o esta opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos R20 que pueden ser iguales o diferentes, donde cada resto R20 está seleccionado independientemente del grupo de restos R20 siguientes, con la condición de que cuando Y está presente e Y es N, S u O, entonces R1 no es halógeno; R está seleccionado del grupo que consiste en H, -OR4, halógeno, alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y arilalquilo, donde cada uno de los grupos alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y 2 arilalquilo de R están no sustituido u opcionalmente está sustituido independientemente con uno a cuatro restos R20 que pueden ser iguales o diferentes, donde cada resto R20 está seleccionado independientemente del grupo de restos R20 siguientes, con la condición de que cuando Z está presente y Z es N, S o O, entonces R2 no es halógeno; cada R es igual o diferente y está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H y alquilo, alquinilo, alquinílo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo donde cada uno de dichos alquinilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno o dos restos seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -arilheteroarilo, y -heteroarilarilo; R está seleccionado del grupo que consiste en -OR4, -N(R )2, - S(0)-R4, -S(0)2-R4, -N(R4)S(0)2-R4, -S(0)2N(R4)2, -O(fluoralquilo), halógeno, alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclilo, cícloalquilo, alquilcicloalquilo -alquilarilo y -arilalquilo, donde cada uno de los grupos alquilo, fluoralquilo, arilo, heteroarilo, heterociclílo, cicloalquilo, 10 alquilcicloalquilo, -alquilarilo y -arilalquilo de R está no sustituido o está opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos R30 que pueden ser iguales o diferentes, donde cada resto R30 está seleccionado independientemente del grupo de restos R30 siguientes; 20 R está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo, fluoralquilo; y 30 R está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo, y fluoralquilo. Los compuestos de Fórmula I pueden ser útiles como inhibidores de TACE y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con TACE, TNF-a, MMP, ADAM o cualquier combinación de éstos.

DESCRICPION DETALLADA DE LA INVENCIÓN En sus varias modalidades, la presente invención provee una nueva clase de inhibidores de TACE, la producción de TNF-a, MMP, ADAM o cualquier combinación de éstos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos, métodos de preparación de las formulaciones farmacéuticas, que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, o mejoramiento de uno o más de los síntomas de inflamación. En una modalidad, la presente invención provee compuestos que están representados por la Fórmula estructural (I) anterior o una sal, solvato, éster o isómero de éstos farmacéuticamente aceptable, donde los varios restos son tal como se describieron anteriormente. En otra modalidad, el isómero mencionado en el párrafo precedente es un estereoisómero. 4 En una modalidad, T es alquilo o arilo; X es -C(R )2-; Y está 2 ausente; Z está ausente o presente; R está seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno y alquilo; y si Z está presente Z es -O-. 4 En otra modalidad, T es alquilo o arilo; X es -C(R )2-; Y esta 2 ausente; Z esta ausente o presente, y si está presente Z es -O-; y R está seleccionado del grupo que consiste en alquilarilo y alquilheteroarilo. 4 En otra modalidad, T es alquilo o arilo; X es -N(R )-; Y está 2 ausente; Z está ausente o presente; R está seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno y alquilo; y si Z está presente Z es -O-. 4 En otra modalidad, X es -CH2- o -N(R )-. En una modalidad más, X es -CH2-. A En otra modalidad más, X es -N(R )-. 4 En otra modalidad, R es H. En otra modalidad, T es alquilo. En una modalidad más, T es -CH3. En otra modalidad más, T es arilo y dicho arilo está no sustituido u opcionalmente está sustituido independientemente con uno a cinco restos R10 que pueden ser iguales o diferentes, donde cada resto R10 está seleccionado independientemente del grupo de restos R10. En otra modalidad, R10 es halógeno. En una modalidad más, R10 es heteroarilo. En otra modalidad más, R10 es arilo. En una modalidad U está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -N(R4)-, -N(R4)C(0)-, y -N(R4)S(0)2-. En una modalidad más U es un enlace covalente. A En otra modalidad más U es -N(R )-. A En una modalidad más, U es -N(R )C(0)-.

En otra modalidad, V está seleccionado del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, donde dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo están opcionalmente fusionados con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclílo, o cicloalquilo, donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo está no sustituido u opcionalmente está sustituido independientemente con uno a cuatro restos R10 que pueden ser iguales o diferentes, donde cada resto R10 está seleccionado independientemente del grupo de restos R10. En otra modalidad, Y está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -(C(R4)2)n-, -C(O)- y -O-. En una modalidad más, Y es -O-. En otra modalidad más, Y es -(C(R4)2)n-. En una modalidad más, Y es -C(O)-. En otra modalidad, Y es un enlace covalente. En una modalidad, R1 está seleccionado del grupo que consiste en -OR4, H, alquilo, fluoralquilo, alquilarilo, halógeno, y heteroarilo. En otra modalidad, R1 es H. En una modalidad más, R1 es alquilarilo. En otra modalidad más, R1 es alquilo. En otra modalidad más, R1 es fluoralquilo. En una modalidad más, R1 es halógeno. En otra modalidad, R1 es -OR4.

En otra modalidad, cuando R1 es -OR4, R4 es -CH2C=CCH3. En otra modalidad, cuando R1 es -OR4, R4 es -CH2C=CCH2OH. En otra modalidad, cuando R1 es -OR4, R4 es -CH2-< En otra modalidad, el alquilo es -CH3. En otra modalidad más, el alquilo es -CH2CH3. En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman conjuntamente para formar R1 está seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, OH, - OCH2C=CCH3,-OCH2CCCH2OH, -OCH3, y En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman conjuntamente para formar y R1 está seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, OH, - OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -OCH2- En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman conjuntamente para formar y R1 está seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, OH, - OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman conjuntamente para formar y R1 está seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, OH, - OCH2C=CCH3,-OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -OCH2<] En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman conjuntamente para formar y R1 está seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -OCH2-<| En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman conjuntamente para formar y R2 está seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, OH, - OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -OCH2 ] .

En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman conjuntamente para formar y R está seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -OCH2 ] En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman conjuntamente para formar R2 está seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, OH, - OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -OCH2 ] En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman conjuntamente para formar y R2 está seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -OCH2-<] En otra modalidad, en la fórmula (I), T, U, y V se toman conjuntamente para formar y R2 está seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, OH, -OCH2C=CCH3, -OCH2C=CCH2OH, -OCH3, y -OCH2 ] . En otra modalidad, el fluoralquilo es -CH2CF3. En una modalidad, el halógeno se selecciona del grupo que consiste en -Br, -Cl y -F. En otra modalidad, R4 es -CH3. En una modalidad más, alquilo de R está sustituido con uno a cuatro restos R20 que pueden ser ¡guales o diferentes, donde cada resto R20 está seleccionado independientemente del grupo de restos R20. En otra modalidad, R20 es arilo. En otra modalidad, Z está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -N(R4)-, -(C(R4)2)n-, -C(O)- y -O-. En otra modalidad, Z es -O-. En una modalidad más, Z es un enlace covalente. 4 En una modalidad más, Z es -N(R )-. En otra modalidad, Z es -C(O)-. 4 En otra modalidad, R es alquilo. En otra modalidad, R2 está seleccionado del grupo que consiste en -OR4, H, alquilo, fluoralquilo, alquilarilo, halógeno, y heteroarilo. En otra modalidad cuando R2 es -OR4, R4 es -CH2C=CCH3. En otra modalidad cuando R2 es -OR4, R4 es -CH2C=CCH2OH. En otra modalidad cuando R2 es -OR4, R4 es -CH2— <¡ En una modalidad más, R2 es hidrógeno. En otra modalidad más, R2 es alquilo. En otra modalidad, R2 es alquilarilo. En una modalidad más, R2 es fluoralquilo. En otra modalidad, R2 es -CH2CF3. En una modalidad más, R2 es halógeno. En otra modalidad, R2 es heteroarilo. En otra modalidad, R4 es -CH3. Otra modalidad de la invención describe los compuestos siguientes que se muestran en el Cuadro A siguiente.

CUADRO A Estructuras 15 20 ^ Otra modalidad de la invención describe los compuestos 'referidos que se muestran en el Cuadro B siguiente o una sal, solvato, o éster de éste farmacéuticamente aceptable: CUADRO B 20 Otra modalidad de la invención describe los compuestos más prefereridos mostrados en el Cuadro C siguiente.

CUADRO C Tal como se usó anteriormente, y a través de toda esta descripción, los términos siguientes, a menos que se indique lo contrario, se interpretarán con los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto a seres humanos como animales. "Mamíferos" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes, donde cada sustítuyente está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cícloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo apropiados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un enlace triple de carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo apropiados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutínilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinílo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente está seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclíco o multicíclíco aromático que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcíonalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son tal como se definen aquí. Ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multícíclico aromático que comprende aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, donde uno o más de los átomos del anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que puede ser igual o diferente, y que son tal como se han definido aquí. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre del raíz heteroarilo significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos apropiados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo pirídonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotíazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolílo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazínilo, píridazinilo, quínoxalinilo, ftalazinilo, oxindolílo, im¡dazo[1 ,2-a]piridinilo, ¡midazo[2,1-bjtiazolílo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienílo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopirídilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazínilo, benzotiazolílo y similares. El término "heteroarilo" se refiere también a las porciones heteroarilo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y el alquilo son tal como se han descrito previamente. Los aralquílos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el grupo principal es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el que el alquilo y el arilo son tal como se han descrito previamente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de un grupo alquilarilo apropiado es tolilo. El enlace con el grupo principal es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no-aromático mono- o multicíclico que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustítuyentes del sistema de anillo" que pueden iguales o diferentes, y que son tal como se han definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cícloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclícos apropiados incluyen 1-decalinilo, norbomilo, adamantilo y similares, así como también especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Sustítuyentes del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, y cada está seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenílo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltío, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclílo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquil), G^N-, G1G2N-alquil-, G?G2NC(0)-, G?G2NS02- y -S02NG1G2, donde d y G2 pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" puede significar también una porción única que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo.

Ejemplos de dichos restos son metilendioxi, etílendioxí, -C(CH3)2- y similares que forman restos tales como, por ejemplo: "Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no-aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, donde uno o más de los átomos del sistema de anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente que esté presente en el sistema de anillo. Los heterocíclilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclílo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones se consideran también parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son tal como se definen aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar oxidado opcíonalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclícos apropiados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, tiazolidínilo, 1 ,4-dioxanílo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenílo, lactama, lactona, y similares. "Heterociclilo" incluye también un sistema de anillo en el cual un resto único (es decir, carbonilo) reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en el sistema de anillo. Ejemplos de dichos restos son pirrolidona: y tiomorfolinona: Cabe observar que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, los restos: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención.

"Alquinilalquilo" significa un grupo alquiníl-alquil- en el cual el alquinilo y el alquilo son tal como se han descrito previamente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace con el grupo principal es a través del alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo apropiados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquílo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y el alquilo son tal como se han descrito previamente. Los hete roa ra Iqu ¡los preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen piridilmetilo, y quinolín-3-ilmetílo. El enlace con el grupo principal es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el cual el alquilo es tal como se ha definido previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo apropiados incluyen hidroxímetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquíl-C(O)- , en el cual los varios grupos son tal como se han descrito previamente. El enlace con el grupo principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo apropiados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el que el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. El enlace con el grupo principal es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos apropiados incluyen benzoílo y 1- naftoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butox¡. El enlace con el grupo principal es a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi apropiados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el grupo principal es a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxí apropiados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. El enlace con el grupo principal es a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio apropiados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el grupo principal es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es tal como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio apropiados incluyen feniltio y naftiltío. El enlace con el grupo principal es a través del azufre.

"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es tal como se ha descrito previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio apropiado es benciltio. El enlace con el grupo principal es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo apropiados incluyen metoxícarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el grupo principal es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo apropiados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el grupo principal es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonílo apropiado es benciloxicarbonilo. El enlace con el grupo principal es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el grupo principal es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace con el grupo principal es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado son reemplazados con una selección del grupo indicado con la condición de que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no esté excedido, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Mediante "compuesto estable" o "estructura estable" se índica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir a la aislación hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en forma de un agente terapéutico eficaz. El término "sustituido opcionalmente" significa una sustitución opcional, con los grupos radicales o restos especificados. El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de haber sido aislado de un proceso de síntesis o fuente natural o combinación de éstos. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de haber sido obtenido a partir de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos aquí o bien conocidos por un experto en la materia, con pureza suficiente para que sea caracterizable por técnicas analíticas convencionales como las que se describen aquí o que son bien conocidas por un experto en la materia. Cabe observar que cualquier carbono así como también heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y Cuadros que se dan aquí se considera que tiene la cantidad de átomos de hidrógenos suficientes para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para el evitar cualquier reacción secundaria indeseable en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores apropiados serán reconocidos por los expertos en la materia así como también por las referencias en los libros de textos convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene ef al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando ocurre cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterocíclo, R2, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición cada vez que ocurre es independiente de su definición cada vez que vuelve a ocurrir. Tal como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que es el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención están también contemplados aquí. El término "profármaco", tal como se emplea aquí, denota un compuesto que es un precursor de un fármaco el cual, mediante administración a un sujeto, sufre una conversión química por procesos metabólicos o químicos que provee un compuesto de Fórmula I o una sal y/o un solvato de éste. Una discusión de profármacos está provista en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, incorporándose ambas aquí como referencia. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor de un fármaco) que es transformado in vivo para proporcionar un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del compuesto, farmacéuticamente aceptables. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos, (por ejemplo, por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso del profármacos ha sido provista por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 del A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del compuesto farmacéuticamente aceptable contiene un grupo funcional ácido carboxílíco, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (C-i-Cß), alcanoiloximetílo de (C2-C?2), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiende de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometílo que tiende de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamíno de (d-C2)alquilo de (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo de (d-C2), N,N-dialquilcarbamoil de (d-C2)-alqu¡lo de (C C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino alquilo de (C2-C3), y similares. De manera similar, si un compuesto de Fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco por reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo de (C?-C6), 1-(alcanoilox¡ de (Ci-C?JJetilo, 1-metíl-1-(alcanoiloxi de (C Cß)) etilo, alcoxicarboníloximetilo de (CrC6), N-alcoxicarbonilaminometilo de (C-i-Cß), succinoílo, alcanoílo de (C-i-Cß), a-amínoalcanilo de (d-C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacilo-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacílo está seleccionado independientemente en entre L-amino ácidos que ocurren en forma natural, P(0)(OH)2, -P(0)(Oalquilo de (C?-C6))2 o glicosilo (el radical resultante de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco por reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de (C-?-C10), cicloalquilo de (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacílo natural, — C(OH)C(0)OY1 donde Y1 es H, alquilo de (C C6) o bencilo, — C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo de (C C4) e Y3 es alquilo de (CrC6), carboxialquílo de (CrC6), aminoalquilo de (CrC ) o mono-N— o di-N,N-alquilaminoalquilo de (C C6), — C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N — o di-N,N-alquilamino de (C-i-Cß) morfolino, piperidin-1 -ilo o pirrolidín-1-ilo, y similares. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra varios grados de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En estos casos el solvato será capaz de aislación, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en el retículo cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto los solvatos en fase de solución como los solvatos aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H20. "Cantidad eficaz" "cantidad terapéuticamente eficaz" describe una cantidad de compuesto o composición de la presente invención que es eficaz para inhibir TACE, la producción de TNF-a, MMP, ADAMS o cualquier combinación de éstos y por lo tanto producir el efecto terapéutico mejorador, inhibidor o preventivo deseado. Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales que están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de Fórmula I que se da aquí se interpreta incluyendo la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", tal como se emplea aquí, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas.

Además, cuando un compuesto de Fórmula I contiene tanto como un resto básico, como tal, pero sin limitarla a piridina o imidazol, y un resto ácido, como tal, pero sin limitarla a un ácido carboxílico, pueden formarse zwítteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" tal como se usa aquí. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de Fórmula I pueden formarse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad de equivalente, en un medio tal como aquel en el cual precipita la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yohídratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos), y similares. Adicionalmente, los ácidos que son generalmente considerados apropiados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, han sido discutidas, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administratíon, Washington, D.C. en su sitio de la red). Estas descripciones se incorporan aquí como referencia. Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalino tórreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros como bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfato de dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas dichas sales acidas y sales básicas son sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los compuestos de Fórmula I, y sales, solvatos y profármacos de éstos, pueden existir en forma tautomérica (por ejemplo, en forma de una amida o imino éter). Todas dichas formas tautoméricas están contempladas aquí como parte de la presente invención.

Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como también las sales y solvatos de los profármacos), tal como aquellos que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas enantiómericas (las cuales pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, están contempladas dentro del alcance de esta invención, como isómeros posícionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quírales de la presente invención pueden tener la configuración S o R tal como ha sido definida por las recomendaciones del lUPAC 1974. El uso del término "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se aplica igualmente a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórficas de los compuestos de Fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de Fórmula I, se incluirán en la presente invención.

Los compuestos de acuerdo con la invención tiene propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula I pueden ser inhibidores de actividad de TACE, TNF-a y/o MMP. En un aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula (I). En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica de fórmula (I) que comprende adicionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMP, ADAM o cualquier combinación de éstos, donde dicho método comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una composición farmacéutica que comprende cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos un compuesto de fórmula (I). En otro aspecto, la invención provee el uso del compuesto de fórmula (I) para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMP, ADAM o cualquier combinación de éstos. Los compuestos de Fórmula I pueden tener actividad anti-inflamatoria y/o actividad inmunomoduladora y pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades que incluyen pero que no están limitadas a choque septicémico, choque hemodinámico, síndrome septicémico, lesiones por reperfusión post isquémico, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades fibrótícas, caquexia, rechazo a los injertos, cánceres, tales como linfoma cutáneo de célula T, enfermedades que involucran angiogénesís, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de inflamación de la piel, enfermedades de inflamación intestinal tales como la enfermedad de Crohn y colitis, OA y RA, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, enfermedad de Still, ureitis, granulomatosís de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiositís, dermatomiositís, esclerosis múltiple, ciática, síndrome del dolor regional complejo, daño por radiación, lesiones alveolares hiperóxicas, enfermedad periodontal, VIH, diabetes míellitus no-insulino dependiente, lupus eríthematoso sistémíco, glaucoma, sarcoidósis, fibrosis pulmonar idíopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retínal, escleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidentes cerebro vasculares, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo a los trasplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alérgica, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD -por sus siglas en inglés) y/o bronquitis. Se ha contemplado que un compuesto de esta invención puede ser útil en el tratamiento de una o más de las enfermedades enumeradas. En otro aspecto, la invención provee un método para preparar una composición farmacéutica para tratar los trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMP, ADAM o cualquier combinación de éstos, donde dicho método comprende poner en contacto íntimo un compuesto de fórmula (I) y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula (I) que exhibe TACE, TNF-a, MMP, ADAM o cualquier combinación de esta actividad inhibidora, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto, y sales, esteres, o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, donde dicho compuesto está seleccionado entre los compuestos de las estructuras que se enumeran en el Cuadro A provisto anteriormente. En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMP, ADAM o cualquier combinación de éstos en un sujeto que comprende, administrar al sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula (I) en forma purificada. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad intermediados por TACE, MMP, TNF-a, agrecanasa, o cualquier combinación de éstos en un sujeto que comprende: administrar al sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, periodontítis, gingivitis, ulceración corneal, crecimiento de tumores sólidos, e invasión tumoral por metástasis secundarias, glaucoma neovascular, enfermedad de inflamación intestinal, esclerosis múltiple y psoriasis en un sujeto, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en fiebre, trastornos cardiovasculares, hemorragia, coagulación, caquexia, anorexia, alcoholismo, respuesta de fase aguda, infección aguda, shock, reacción de injerto versus huésped, enfermedades autoinmunítarias e infección de VIH en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en choque septicémico, choque hemodinámíco, síndrome septicémico, lesiones por reperfusión post isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo a los injertos, cánceres tales como linfoma cutáneo de célula T, enfermedades que involucran angíogénesis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de inflamación de la piel, enfermedades de inflamación intestinal tales como enfermedad de Crohn y colitis, artritis osteo y reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, enfermedad de Still en adultos, ureitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimiosítis, dermatomíositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, daño por radiación, lesiones alveolares hiperóxicas, enfermedad periodontal, VIH, diabetes miellitus no-insulino dependiente, lupus eritematoso sistémíco, glaucoma, sarcoidósis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, osteoporosís, isquemia renal isquemia, infarto del miocardio, accidente cerebro vasculares, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fribrosante criptogénica, psoriasis, rechazo a los trasplantes, dermatitis atópíca, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respitaroria de adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis en un sujeto que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociada con COPD, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con artritis reumatoide, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociado con la enfermedad de Crohn, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con psoriasis, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con espondilitis anquilosante, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster, o isómero de éster farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con ciática, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con un síndrome de dolor regional complejo, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con artritis psoriática, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con esclerosis múltiple, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Avonex®, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de esclerosis múltiple. Adicionalmente, un compuesto de la presente invención puede ser co-administrado o usado en combinación con fármacos antireumátícos modificadores de la enfermedad (DMARDS-por sus siglas en inglés) tales como metotrexato, azatioprína, leflunomida, pencilinamína, sales áureas, micofenolato mofetíl, ciclofosfamida y otros fármacos similares. También pueden co-ad ministrarse o usarse en combinación con fármacos antiinflamatorios no-estereoidales (NSAID-por sus siglas en inglés) tales como piroxicam, naproxeno, indometacina, ibuprofeno y similares; inhibidores selectivos de cicloxigenasa-2 (COX-2) tales como Vioxx® y Celebrex®; inmunosupresores tales como esteroides, ciclosporina, Tacrolímus, rapamicina y similares; modificadores de la respuesta biológica (BRM) tales como Enbrel®, Remicade®, antagonistas de IL-1 , anti-CD40, anti-CD28, IL-10, moléculas antí-adhesión y similares; y otros agentes anti-ínflamatorios tales como inhibidores de cinasa p38, inhibidores de PDE4, otros inhibidores TACE químicamente diferentes, antagonistas del receptor quimiocina, Talidomida y otros inhibidores de moléculas pequeñas de producción de citocinas pro-inflamatorias.

Asimismo, un compuesto de la presente invención puede ser coadministrado o usado en combinación con un antagonista de H1 para el tratamiento de rinitis alérgica estacional y/o asma. Los antagonistas H1 apropiados pueden ser, por ejemplo, Claritin®, Clarinex®, Allegra®, o Zyrtec®. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad intermediado por TACE, MMP, TNF-a, agrecanasa, o cualquier combinación de éstos en un sujeto que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS), NSAID, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, modificadores de la respuesta biológica (BRM), agentes anti-ínflamatorios y antagonistas de H1. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, ulceración corneal, crecimiento de tumores sólidos e invasión tumoral por metástasis secundarias, glaucoma neovascular, enfermedad de inflamación intestinal, esclerosis múltiple y psoriasis en un sujeto, que comprende: administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en DMARDS, NSAID, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRM, agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en choque septicémico, choque hemodinámico, síndrome septicémico, lesiones por reperfusión post isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo a los injertos, cánceres tales como linfoma cutáneo de célula T, enfermedades que involucran angiogénesis, enfermedades autoinmunítarias, enfermedades inflamatoria de la piel, enfermedades inflamatorias de la piel, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis, artritis osteo y reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, enfermedad de Still en adultos, ureítis, granulomatosís de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidósis, polimíositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, daño por radiación, lesiones alveolares híperóxicas, enfermedad periodontal, VIH, diabetes mellitus no-ínsulino dependiente, lupus eritematosos sistémico, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, accidentes cerebro vascular, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritís, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo a los transplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome distress agudo del adulto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis en un sujeto que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en DMARDS, NSAID, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRM, agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar RA que comprende administrar un compuesto de la fórmula I en combinación con un compuesto seleccionado de la clase que consiste en un inhibidor de COX-2 por ejemplo Celebrex® o Vioxx®; un inhibidor de COX-1 por ejemplo Feldene®; un inmunosupresor por ejemplo metotrexato o ciclosporina; un esteroide por ejemplo ß-metasona; y un compuesto anti-TNF-a, por ejemplo Enbrel® o Remicade®; un inhibidor de PDE IV, u otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de RA. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar esclerosis múltiple que comprende administrar un compuesto de la fórmula I en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Avonex®, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de esclerosis múltiple. La actividad de TACE es determinada por un ensayo cinético que mide la velocidad de aumento de intensidad fluorescente generada por disociación catalizada por TACE de un sustrato peptídico internamente apagado (SPDL-3). Se usó en el ensayo el dominio catalítico purificado de TACE humano recombinante (rhTACEc, Residuo 215 a 477 con dos mutaciones (S266A y N452Q) y una cola 6xHis). Se purifica a partir del sistema de expresión de baculovirus/células Hi5 usando cromatografía de afinidad. El sustrato SPDL-3 es un péptido internamente apagado (MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2), con su secuencia derivada del sitio de disociación pro-TNFa. MCA es (7-Metoxicumarin-4-il)acetilo. Dpa es N-3-(2,4-Dinitrofenilo)-L-2,3-diaminopropionilo. Una mezcla de ensayo de 50 µl contiene 20 mM de HEPES, pH 7.3, 5 mM de CaCI2, 100 µM de ZnCI2, 2 % de DMSO, 0.04% de Metilcelulosa, 30 µM de SPDL-3, 70 pM de rhTACEc y un compuesto de ensayo. El RhTACEc es pre-incubado con el compuesto de ensayo durante 90 min. a 25°C. La reacción se inicia por adición del sustrato. La intensidad fluorescente (excitación a 320 nm, emisión a 405 nm) se midió cada 45 segundos durante 30 minutos, usando un fluorespectrómetro (GEMINI XS, Molecular Devices). La velocidad de reacción enzimática se muestra como Unidades por segundo.

El efecto de un compuesto de ensayo se muestra como el % de la actividad de TACE en ausencia del compuesto. Los compuestos útiles para la actividad inhibidores de TACE pueden exhibir valores K¡ de menos de aproximadamente 1000 nm, preferiblemente aproximadamente 0.01 nm hasta aproximadamente 1000 nm, más preferiblemente aproximadamente 0J nm hasta aproximadamente 100 nm, y más preferiblemente menos de aproximadamente 15 nm. La actividad inhibidora de TACE (valores Ki) de algunos compuestos representativos de la presente invención se enumera en la sección de "EJEMPLOS" que se da a continuación. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma apropiada para uso oral, por ejemplo, en forma de tabletas, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservadores para proveer preparaciones farmacéuticamente agradables y sabrosas. Las tabletas contiene el ingrediente activo en mezclas con excipientes no-tóxicos farmacéuticamente aceptables que son apropiados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algíníco; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrimiento o bien pueden estar recubiertas por técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proveer de esta manera una acción sostenida por un período de tiempo más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de liberación demorada tal como monoestearato de glicerilo o diestearato glicerilo. También pueden estar recubiertos mediante la técnica descrita en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada. El término composición farmacéutica abarca también tanto la composición en masa como las unidades de dosificación individual que comprenden más de uno (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de la lista de agentes adicionales descritos aquí, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición en masa y cada unidad de dosificación individual pueden contener cantidades fijas de "más de un agente farmacéuticamente activo" antes mencionados. La composición en masa es un material que todavía no se ha formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosis oral tal como tabletas, pildoras y similares. De manera similar, el método que se describe aquí para el tratamiento de un paciente medíante la administración de la composición farmacéutica de la presente invención, también abarca la administración de la composición en masa antes mencionada y de las unidades de dosificación individuales. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también en forma de cápsulas y gelatina dura donde los ingredientes activos se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, o kaolín, o con cápsulas de gelatina blanda los cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o en un medio acuoso, por ejemplo aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes apropiados para la manufactura de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboxímetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hídroxipropílmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilen-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitan. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más preservadores, por ejemplo, etilo o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa, sacarina o aspartame. Las suspensiones oleosas pueden formularse mediante suspensión del ingrediente activo en el aceite vegetal, por ejemplo, aceite de aráquida, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílíco. Pueden agregarse agentes edulcorantes tal como los que se indicaron anteriormente, y agentes saborizantes para proveer una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden prepararse por adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proveen el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante como un agente de suspensión y uno o más preservadores. Los agentes dispersantes o agentes humectantes y agentes de suspensión están ejemplificados por los que han sido ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de aráquida, o un aceite mineral, por ejemplo parafína líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo, granos de soja, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídrido de hexitol como, por ejemplo, monooleato de sorbitan, y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitan. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes. Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propílenglicol, sorbítol o sucrosa. Dichas formulaciones pueden contener también un demulgente, un preservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con las técnicas conocidas empleando agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión como los cuales han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un solvente o diluyente no-tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1 ,3-butano. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse está el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijadores como medio solvente o de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijador blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácidos oleicos resultan útiles en la preparación de inyectables. Los compuestos de la invención pueden administrarse también en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Las composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante apropiado el cual es sólido a temperaturas normales pero este líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se funde en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietílenglicoles. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la invención. (Para los propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá enjuagues bucales y gárgaras). Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales apropiados o a través de vías transdérmicas usando aquellas formas de parches transdérmicos para la piel que son bien conocidas por los expertos en la materia. Para ser administrado en forma de un sistema de liberación transdérmica, la administración de la dosis será naturalmente continua en vez de intermitente a través de todo el velocidad de dosificación. Los compuestos de la presente invención pueden liberarse también en forma de supositorios empleando bases tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietílenglicoles de varios pesos moleculares y esteres de ácidos grasos de polietilenglicol. El régimen de dosificación que utiliza los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen el tipo, especie, el peso, el sexo y el estado de salud del paciente; la gravedad de la enfermedad que debe ser tratada; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular que se emplea. Un médico o veterinario con experiencia común pueden determinar fácilmente y pre-escríbir la cantidad eficaz de fármaco requerido para evitar, contrarrestar, detener o invertir el progreso de la enfermedad. La precisión óptima para lograr la concentración de fármaco dentro de la escala que provee eficacia sin toxicidad requiere un velocidad basado en la cinética de la asequibilidad del fármaco en los sitios objetivo. Esto involucra una consideración de la distribución, equilibrio, y eliminación de un fármaco. Preferiblemente, las dosis del compuesto de Fórmula I que son útiles en el método de la presente invención están en una escala de desde 0.01 a 1000 mg por día. Más preferiblemente, las dosis están en una escala de desde 0J a 1000 mg/día. Más preferiblemente, las dosis están en una escala de desde 0J a 500 mg/día. Para administración oral, las composiciones se proveen preferiblemente en forma de tabletas que contienen 0.01 a 1000 miligramos de ingrediente activo, particularmente 0.01 , 0.05, OJ , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis para el paciente que debe ser tratado. Comúnmente se provee una cantidad eficaz del fármaco a un nivel de dosis de desde aproximadamente 0.0002 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. La escala es más particularmente de desde aproximadamente 0.001 mg/kg a 1 mg/kg de peso por día. Ventajosamente, el agente activo de la presente invención puede administrarse en una dosis diaria única, o bien la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces por día. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiente del huésped tratado y del modo de administración particular. Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la edad, el peso del cuerpo, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco y la gravedad de la enfermedad particular sometida a terapia. Los compuestos de la invención pueden producirse por procedimientos conocidos por los expertos en la materia y se muestran en los esquemas de reacción siguientes y en las preparaciones y ejemplos que se describen a continuación.

EJEMPLOS Las abreviaturas siguientes pueden usarse en los procedimientos y esquemas: ACN Acetonitrilo AcOH Ácido acético Aq Acuoso BOC Ter-butoxicarbonilo BOC-ON [2-(ter-butoxicarbon¡lamíno)-2-fenilacetonitril] BOC20 Anhídrido BOC C Grados Celsíus CBZCI Cloroformiato de bencilo DBU 1 ,8-Diazabicíclo[5.4.0]undec-7-eno DCM Diclorometano DEAD Azodicarboxilato de dietilo (DHQ)2PHAL 1 ,4-Ftalazindiildiéter de hidroquínina DIAD Díisopropílazodicarboxilato DIPEA Diísopropiletilamina DMA N,N-Dimetílacetamida DMAP 4-Dimetílaminopiridina DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMFDMA N,N-Dimetilformamida dimetilacetal DMPU 1 ,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahídro-2(1 h)-pirímidinona DMSO Sulfóxido de dimetilo EDCI Clorhidrato de 1 -(3-dímetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida El Ionización electp Eq Equivalentes EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol 9 gramos h. horas 1H protón HATU Hexafluorfosfato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(7- Azabenzotriazol-1-il) Uronio Hex hexanos HOBT 1-Hidroxibenzotríazol HPLC Cromatografía líquida de alta presión LAH Hidruro de litio aluminio LDA Diisopropilamida de litio M Molar mmoles milimolar mCPBA ácido mefa-Cloroperoxíbenzóico Me Metilo MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol min Minutos mg Miligramos MHZ Megahertz mL Mililitro MPLC Cromatografía líquida de Presión Media RMN Resonancia Magnética Nuclear EM Espectroscopia de Masa NBS N-Bromosuccinimida NMM N-Metilmorfolina NMP 1-metil-2-pirrolidona ON Durante la noche PCC Clorocromato de piridinio PTLC Cromatografía Preparativa de capa delgada PyBrOP Hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidíno-fosfonio Pyr Piridina RT Temperatura Ambiente sgc Cromatografía de gel de sílice 60 tBOC Ter-butoxicarbonilo TACE Enzima conversora TNF-alfa TEA Trietilamina TFA Acido Trifluoracético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada Los espectros de RMN se adquirieron mediante los instrumentos siguientes: 400 MHZ RMN (Bruker), 500 MHZ RMN (Bruker), 400 MHz RMN (Varían), 300 MHZ RMN (Varían) usando CD3OD, CDCI3 o DMSO-d6 como solventes. Los datos de LC-EM se obtuvieron usando un espectrómetro de masa cuatripolar PESciex API 150EX usando ionización por electroscopia. La purificación por cromatografía de fase inversa (Gilson) se llevó a cabo usando una columna de fase inversa C18 con un gradiente de (0.1 % de ácido fórmico) 5:95 a 90:10 de acetonitrilo:agua, una velocidad de flujo de 14 mL/min. Se recogieron muestras usando detección por UV. Alternativamente, por ISCO Companion (0.1 % de ácido fórmico) 5:95 a 95:5 de acetonitrilo:agua, a una velocidad de flujo de = 10 - 55 mL/min. La cromatografía en gel de sílice de fase normal se llevó a cabo en un instrumento Biotage usando cartuchos de evaporación 12/M, 25/M, o 40/M a 60 A, o bien con un instrumento Jones Flash Master Personal usando evaporación Isolute con cartuchos de Sl 5g, 10g, 20g, 50g, o 70 g. Los compuestos de la fórmula (I) pueden producirse por procedimientos conocidos por los expertos en la materia tal como se muestra en los esquemas de reacción siguientes, y en las preparaciones y ejemplos que se describen a continuación. Estas preparaciones y ejemplos no deben considerarse limitativos del alcance de la descripción. Las vías mecánicas alternativas y las estructuras análogas serán aparentes para los expertos en la materia. Algunos de los compuestos preparados por estos procedimientos se enumeran en los cuadros siguientes. Todas las clases de formas isoméricas de los compuestos se consideran dentro del alcance de esta invención.

Vías de síntesis y ejemplos EJEMPLO 1 Procedimientos Generales para el Ejemplo 1 : En la etapa 1 , el Compuesto 1A (ya sea comercialmente obtenible, o uno preparado mediante un procedimiento similar al descrito por Abdalla, G. M. y Sowell, J. W. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24(2), 297-301 ) se trató con un equivalente de dicarbonato de Di-ter-butilo en un solvente polar, tal como DMF, durante 30 minutos a 12 horas. El solvente se extrajo y pudo usarse el compuesto 1 B sin purificación adicional o purificado mediante cromatografía de gel de sílice. En la Etapa 2, el compuesto 1 B se hizo reaccionar con cianuro de potasio y carbonato de amonio en un alcohol apropiado y en solución de agua, a 50°C hasta 90°C, durante 5 horas hasta 48 horas. Después de enfriar, se agregó agua y pudo recogerse el compuesto 1C por filtración. En la etapa 3, se agitó el compuesto 1C con 2 a 20 equivalentes de cloruro de hidrógeno en metanol durante 5 a 48 horas. Después de agregar éter etílico, pudo recogerse el compuesto 1D por filtración.

EJEMPLO 2 Etapa 1 El compuesto 2A (Abdalla, G. M. y Sowell, J. W. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24(2), 297-301 ) (Sal de clorhidrato, 8.60 g, 45.4 mmoles), trietilamina (19,0 mL, 136 mmoles), y bicarbonato de di-ter-butilo (11.9 g, 54.4 mmoles) se agitaron en cloruro de metileno (100 mL) a 25°C durante 16 horas. Se agregó NaHC?3 acuoso saturado (150 mL). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mL) dos veces. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mL) y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió por evaporador giratorio para proporcionar el compuesto 2B el cual se usó sin purificación adicional.

Etapa 2 El compuesto 2B (9.06 g, 35.8 mmoles), KCN (3.49 g, 53.7 mmoles), y (NH4)2C03 (12.0 g, 125.2 mmoles) se suspendieron en una mezcla de EtOH (35 mL) y agua (35 mL). La solución se agitó a 70°C durante tres días. Después de enfriar, se agregó agua (35 mL). El sólido se filtró y se lavó con agua tres veces. El sólido se secó al vacío a 40°C durante 16 horas para proporcionar el compuesto 2C (7.9 g, 68%).

Etapa 3 El compuesto 2C (4.0 g) se suspendió el metanol (50 mL) y se agregaron HCl (4M en díoxano, 20 mL). La solución se agitó a 25°C durante 3 horas. Se agregó éter etílico (50 ml). El sólido se filtró, se lavó con éter etílico dos veces, y se secó al vacío durante 12 horas para proporcionar el compuesto 2D (2.7 g, 84%). Se prepararon los intermediarios siguientes tal como se describió en los Ejemplos 1 y 2.

EJEMPLO 3 3F Procedimientos generales para el Ejemplo 3 En la etapa 1 , se disolvió ácido 5-Hidroxi-2-nitro-benzóico (compuesto 3A) en un solvente apropiado, tal como DMF, y se hizo reaccionar con un cloruro de alquilo o un bromuro de alquilo en presencia de carbonato de cesio a temperatura ambiente durante 2 a 16 horas. Se agregaron agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua 1 a 5 veces para remover el DMF. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se concentró para proporcionar el producto crudo (compuesto 3B) el cual se usó sin purificación adicional. En la etapa 2, el compuesto 3B se disolvió en dioxano/agua (3:1 ) y se trató con hidróxido de litio a temperatura ambiente durante 3 a 6 horas. La solución se acidificó por adición de una solución de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Los productos (compuesto 3C) se usaron sin purificación adicional o bien se purificaron por cromatografía dependiendo del punto de ebullición de los productos secundarios del alcohol. En la etapa 3, se disolvió el compuesto 3C en un solvente apropiado, tal como DMF, y se acopló con el compuesto 3D usando EDCI y HOBT a temperatura ambiente durante la noche. Después de una elaboración acuosa/EtOAc, se aisló el producto (compuesto 3E) por cromatografía. En la etapa 4, el compuesto 3E se suspendió en MeOH/agua (1 :1 ) bajo atmósfera de N2. Se agregaron NaOH y Zinc en polvo y la mezcla de reacción se agitó a 70°C a 80°C durante 8 a 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se ajustó a pH=6~7 con una solución de HCl 1 N. El producto (compuesto 3F) se extrajo con EtOAc y se purificó por HPLC de fase inversa.

EJEMPLO 4 4D Etapa 3 Se cargó un frasco de 25 mL con el compuesto 4C (331 mg, 1.68 mmoles), compuesto 4D (Stratford, E. S. y Curley, R. W. Jr, J. Med. Chem. 1983, 26, 1463-1469) (200 mg, 1.4 mmoles), EDCI (403 mg, 2.1 mmoles), HOBT (227 mg, 1.68 mmoles), NMM (0.46 mL, 4.2 mmoles), y DMF (7 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron NaHC03 acuoso saturado (30 mL) y EtOAc (50 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), y luego se secó sobre Na2S0 . El solvente se evaporó y el producto crudo se aisló por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2/MeOH/NH4OH 20:1 :0.1 a 10:1 :0.1 ) para proporcionar el compuesto 4E (201 mg, 45%).

Etapa 4 A un frasco de 10 mL se agregó el compuesto 4E (50 mg, 0J55 mmoles), NaOH (25 mg, 0.62 mmoles), Zinc en polvo (62 mg, 0.47 mmoles), MeOH (0.5 mL), y agua (0.5 mL). La solución se agitó a 75°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se removió el sólido por filtración. El filtrado se ajustó a pH=5, por agregado de HCl 2N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL). La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto se aisló por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 40:1 :0.1 a 20:1 :0.1 a 10:1 :0.1) para proporcionar 6.5 mg del compuesto 4F (14%).

EJEMPLO 5 Etapa 1 El compuesto 5A (1.33 g, 7.26 mmoles), bromuro de bencilo (2.73 g, 16.0 mmoles), y Cs2C03 (7.1 g, 22.0 mmoles) se mezclaron en DMF (30 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó NaHC03 (100 mL) acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL) dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron en evaporador giratorio. El producto se aisló por cromatografía de gel de sílice (Hexano/EtOAc: 10:1 a 5:1 ) para proporcionar el compuesto 5B (2.25 g, 89%).

Etapa 2 El compuesto 5B (2.25 g, 6.44 mmoles) se disolvió en dioxano/agua (3:1 , 35 mL) y se agregó LiOH (810 mg, 19.3 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua (30 mL) seguido de adición de HCl 2N (30 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y concentró por evaporador giratorio. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2/MeOH/HC02H: 40:1 :0.1 a 20:1 :0.1 ) para proporcionar el compuesto 5C (1.6 g, 91%). Los compuestos siguientes se prepararon tal como se describió en los Ejemplos 3-5. En cada uno de los cuadros siguientes, aquellos compuestos que tienen un valor Ki de menos de 10 nM (<10 nM) se designan con la letra "A"; aquellos con un valor Ki de desde 10 a menos de 100 nM (10 - <100 nM) se designan con la letra "B"; aquellos con un valor K¡ de desde 100 a 1000 nM se designan con la letra "C"; y aquellos con un valor Ki de más de 1000 nM (> 000 nM) se designan con la letra "D".

CUADRO 1 EJEMPLO 6 6A 6B 6C 6D >-NH HN ?»-, Etapa 4 6E 6G 6F Procedimientos generales para el Ejemplo 6 En la etapa 1 , se disolvió ácido 4-bromo-2-nitro-benzóico (compuesto 6A) en un solvente apropiado, tal como DMF, y se hizo reaccionar con yoduro de metilo en presencia de carbonato de cesio a temperatura ambiente durante 2-16 horas. Se agregaron agua y EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua 1-5 veces para remover el DMF. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se concentró, y se secó para proporcionar el producto crudo (compuesto 6B) el cual se usó sin purificación adicional. En la etapa 2, el éster metílico (compuesto 6B) se mezcló con Pd(OAc)2, Cs2C03, y con un ligando apropiado, tal como racémico-2-(Di-r-butilfosfino)-1 ,1 xbinaftilo. La mezcla se colocó al vacío durante 1 a 10 minutos para remover el oxígeno, y se llenó nuevamente con N2. Se agregaron alcohol y tolueno y la solución se agitó a 50°C a temperatura de reflujo durante 12 a 72 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se removió por filtración y el solvente fue removido. El producto pudo purificarse por cromatografía. Durante esta reacción, el éster metílico puede convertirse parcialmente al éster del alcohol que se usa. Este producto secundario se recogió también y se hidrolízó en la etapa siguiente. En la etapa 3, el compuesto 6C se disolvió en Dioxano/agua (3:1 ) y se trató con hidróxido de litio a temperatura ambiente durante 3-6 horas. La solución se acidificó por adición de una solución de HCl 1 N y se sometió a elaboración acuosa/EtOAc. Los productos (compuesto 6D) se usaron sin purificación adicional o bien se purificaron por cromatografía dependiendo del punto de ebullición de los productos secundarios de alcohol. En la etapa 4, el compuesto 6D se disolvió en un solvente apropiado, tal como DMF, y se acopló con el compuesto 6E bajo condiciones de EDCI y HOBT a temperatura ambiente durante la noche. Después de una elaboración acuosa/EtOAc, pudo aislarse el producto (compuesto 6F) por cromatografía.

En la etapa 5, el compuesto 6F se colocó en suspensión en MeOH/agua (1 :1 ) bajo atmósfera de N2. Se agregaron NaOH y zinc en polvo y la mezcla de reacción se agitó a 70°C a 80°C durante 8 a 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se ajustó a pH=6~7 con una solución de HCl 1 N. Se extrajo el Compuesto 6G con EtOAc y se aisló por HPLC de fase inversa.

EJEMPLO 7 7A 7B 7C TD Etapa 1 El compuesto 7A (10.0 g, 40.7 mmoles) se disolvió en DMF (100 mL). Se agregaron en Cs2C03 (27. Og, 81.3 mmoles) y yoduro de metilo (7.60 mL, 122.0 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron EtOAc (250 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 mL) tres veces y con salmuera (50 mL), y luego se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró usando un evaporador giratorio. El producto se secó al vacío para proporcionar el compuesto 7B (10.3 g, 97%).

Etapa 2 Se colocaron Pd(OAc) 2 (43 mg, 0.19 mmoles), racémico-2-(dí-f-butilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (92 mg, 0.23 mmoles), y Cs2C03 (1.88 g, 5.76 mmoles) en un frasco de 50 mL. El frasco se colocó al vacío durante 2 minutos y luego se llenó nuevamente con N2. El compuesto 7B (1.00 g, 3.84 mmoles) y MeOH (0.311 mL, 7.69 mmoles) se disolvieron en tolueno (10 mL). La solución resultante se agregó al frasco anterior mediante pipeta. La mezcla de reacción se agitó a 70°C en un baño de aceite durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se filtró y el solvente se removió usando un evaporador giratorio. El producto se aisló por cromatografía de gel de sílice (Hexano/EtOAc 20:1 a 10:1 ) para proporcionar el compuesto 7C (380 mg, 47%).

Etapa 3 El compuesto 7C (380 mg, 1.80 mmoles) se disolvió en dioxano/agua (3:1.8 mL) y se agregó LiOH (378 mg, 9.0 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua (5 mL) seguido de adición de HCl 2N para ajustar el pH = 2-4. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL) tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró. El producto crudo se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto 7D el cual se usó sin purificación adicional.

Los compuestos siguientes se prepararon tal como se describió los Ejemplos 6-7. CUADRO 2 EJEMPLO 8 Etapa 3 * | CO¡Me I COjCH, 8A SB SC 8D 0 Etapa 4 H, HJNX J*ar0, 8E~ Etapa 5 SG sr Procedimiento general p ara el Ejemplo 8 En la etapa 1 , el Compuesto 8A se disolvió en un solvente apropiado, tal como DMF, y se hizo reaccionar con yoduro de metilo en presencia de carbonato de cesio a temperatura ambiente durante 2-16 horas. Se agregaron agua y EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua 1-5 veces para remover el DMF. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se concentró, y se secó para proporcionar el producto crudo (compuesto 8B) el cual se usó sin purificación adicional. En la etapa 2, cual se usó alcohol, la reacción se efectuó de manera similar a la etapa 2 en el ejemplo 6. Cuando se usó un estannano aromático heterocíclico, la reacción se operó de la manera siguiente. El estannano aromático o heterocíclíco se agregó a un frasco seco, seguido de adición de éster metílico de ácido 4-Bromo-2-metil-benzóico (compuesto 8B), una base, tal como Cs2C03, K3P04, y un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)2CI2. El frasco se colocó bajo vacío durante 1 a 10 minutos para remover el oxígeno y se llenó nuevamente N2. Se agregó un solvente apropiado, tal como CH3CN seco, y la solución se agitó a 60°C a temperatura de reflujo durante la noche hasta 3 días. El sólido se removió por filtración y el solvente se removió. El compuesto 8C se aisló por cromatografía. En la etapa 3, el compuesto 8C se disolvió en un solvente inerte apropiado, tal como benceno, CCI4 o a,a,a-Trifluortolueno. Se agregaron NBS y peróxido de benzoílo y la solución se agitó a 50°C hasta 90°C durante 1 a 24 horas. El sólido se filtró y el solvente se removió. El residuo se disolvió en éter y se lavó con agua. El éter se removió para proporcionar el compuesto 8D el cual se usó sin purificación adicional. En la etapa 4, el bromuro de bencilo (compuesto 8D) se mezcló con hidantoinmetilamina 8E, K2C03, y DMF. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 a 24 horas. Luego el sólido se removió por filtración. El producto pudo purificarse por HPLC de fase inversa. Los Compuestos 8F y 8G pudieron obtenerse con una relación variable. La etapa 5 se usó cuando se aisló el compuesto 8F en la etapa 4. El compuesto 8F se disolvió en un solvente apropiado, tal como MeOH, y se agitó a 50°C hasta temperatura de reflujo durante 1 a 12 horas. Pudo obtenerse el producto por remoción del solvente mediante evaporador giratorio o por purificación a través de cromatografía de fase inversa.

EJEMPLO 9 Me0 9E Etapa 3 El compuesto 9C (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito por Wyríck, S. D. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30(10), 1798-806) (3.33 g, 18.05 mmoles) se disolvió en benceno seco (40 mL). Se agregaron NBS (3.45 g, 19.4 mmoles) y peróxido de benzoílo (134 mg, 0.55 mmoles). La solución se agitó en un baño de aceite de 75°C durante aproximadamente 2 horas. Después de enfriar, el sólido se filtró y se lavó con Et20 (150 mL). La solución orgánica se lavó luego con agua (50 mL) dos veces, se secó sobre Na2S0 o MgS04, se filtró, y se concentró por evaporador giratorio. El producto crudo se secó al vacío para proporcionar el compuesto 9D el cual se usó sin purificación adicional. La 1H-RMN pareció indicar que aproximadamente 75% de éste material consistía en el compuesto 9D.

Etapa 4 Se mezclaron el compuesto 9D (4.62 mmoles), compuesto 9E (824 mg, 4.62 mmoles), y K2C03 (1.28 g, 9.24 mmoles) en DMF (30 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó DMF (15 mL) y el sólido se filtró y lavó con DMF. Toda la solución de DMF se combinó y concentró hasta 25 mL. La solución resultante se aplicó a MPLC de fase inversa (CH3CN/agua, 5% a 90%, que contenía 0.1 % de HC02H) para proporcionar el compuesto 9F (198 mg, 15%).

EJEMPLO 10 Etapa 4 El compuesto 10D (preparado en el ejemplo 9) (902 mg, 2.07 mmoles, factor = 0.75), el compuesto 10E (preparado tal como se describió en el Ejemplo 1 , 500 mg, 2.07 mmoles), y K2C03 (629 mg, 4.56 mmoles) se mezclaron en DMF (15 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó DMF (15 mL) y el sólido se filtró y lavó con DMF. Toda la solución de DMF se combinó y concentró a 20 mL. Se aplicó a MPLC de fase inversa (CH3CN/agua: 5% a 90%, que contenía 0.1 % HC02H) para proporcionar el compuesto 10F.

Etapa 5 El compuesto 10F (preparado en la etapa 4) se disolvió en MeOH (5 mL), se agitó a 65°C durante 5 horas, y luego se concentró hasta sequedad. El compuesto se suspendió en agua y se secó con liofilizador para proporcionar el compuesto 10G (68.3 mg, 9.4%).

EJEMPLO 11 11B 11C Etapa 2 El compuesto 11B (500 mg, 2.18 mmoles), 2-tributilestanniltiazol (0.97 mL, 2.84 mmoles), Pd(PPh3)2CI2, y CH3CN seco se agitaron bajo nitrógeno a temperatura de reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se filtró. El producto se aisló por cromatografía de gel de sílice (Hexano/EtOAc: 20:1 a 10:1 a 5:1 ) para proporcionar el compuesto 11C (480 mg, 94%). Se prepararon los compuestos siguientes tal como se describió en los Ejemplos 8-11.

CUADRO 3 Se prepararon los compuestos adicionales siguientes tal como describió en los Ejemplos 8 a 11.

CUADRO 4 EJEMPLO 12 12A 12B 12C 12D Etapa 3 12E 12F Procedimientos generales para el Ejemplo 12 En la etapa 1 , el compuesto racémico 12A se trató con un equivalente de dicarbonato de di-ter-butilo y 4-N,N-dimetilaminopirid¡na en solvente polar, tal como DMF, durante 30 minutos a 12 horas. El solvente se removió y el producto (compuesto 12B) se aisló por cromatografía de gel de sílice (pretratado con 1% de trietilamina en Hexano). En la etapa 2, el compuesto 12B se disolvió en los solventes apropiados permitidos por la columna de HPLC, y se resolvió por HPLC usando una columna Chiralpak AD o Chiralcel OD preparativa para proporcionar los compuestos 12C y 12D. En la etapa 3, se trataron los compuestos 12C y 12D con un exceso de HCl en metanol a 25°C hasta 60°C durante una hora hasta 12 horas. El solvente se concentró para proporcionar los compuestos 12E y 12F.

EJEMPLO 13 13D 13A 1JB C . Etapa 3 15E 13F Etapa 1 El compuesto 13A (810 mg, 2.07 mmoles), dicarbonato de di-ter-butilo (429 mg, 1.97 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (20 mg) se disolvieron en una mezcla de DMF (10 mL) y THF (20 mL). La solución se agitó a 25°C durante la noche. Los solventes se removieron por evaporador giratorio. El producto se aisló por cromatografía C18 (CH3CN/agua: 5% a 90%) para proporcionar el producto 13B (650 mg, 70%).

Etapa 2 El compuesto 13B (600 mg) se disolvió en una mezcla de isopropanol (6 mL) y CHCI3 (4 mL). Se separaron 2.5 mL a través de HPLC con una columna chiralcel OD preparativa (fase Móvil: iso-propanol/Hexano: 1 :4). Se recogieron las fracciones para cada pico y se concentraron por evaporador giratorio para proporcionar el compuesto 13C (Primer pico, 197 mg) y el compuesto 13D (Segundo pico, 178 mg).

Etapa 3 El compuesto 13C (197 mg) se disolvió en metanol (3 mL). Se agregó HCl (4M en Dioxano, 0.5 mL). La solución se agitó en un baño de aceite a 60°C durante tres horas. Se removió el metanol en el evaporador giratorio para proporcionar el compuesto 13E. El compuesto 13F se preparó de la misma manera que el compuesto 13D (178 mg). Los compuestos siguientes se prepararon tal como se describió en los Ejemplos 12-13.

CUADRO 5 Datos de Espectrográficos de RMN Protónica para los Compuestos seleccionados en el Cuadro 5 Compuesto 25. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d 4.06 (d, J = 14Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 14 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 18 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 18 Hz, 1 H), 7.19-7.39 (m, 2H), 7.55-7.80 (m, 5H), 8.93 (s, 1 H), 10.96 (s, 1H).

EJEMPLO 14 Procedimiento general para el Ejemplo 14 En la etapa 1 , el compuesto 14A (preparado tal como se describe en el Ejemplo 1) se trató con un bromuro de bencilo (Compuesto 14B) y base de DIPEA en DMF a 25°C a 60°C durante 12 a 24 horas. La solución de reacción se purificó a través de cromatografía de fase inversa C18 para proporcionar el compuesto 14C. En la etapa 2, el compuesto 14C se trató con un equivalente de dicarbonato de di-ter-butilo en un solvente polar, tal como DMF, durante 30 minutos hasta 12 horas. El solvente se removió y el producto (compuesto 14D) se aisló por cromatografía de gel de sílice (pretratado con 1 % de trietilamina en Hexano). En la etapa 3, el compuesto 14D se sometió a reacción catalizada por Pd con un ácido borónico heterocíclico o un stannano heterocíclico, o bien con una reacción catalizada por cobre con una amina heterocíclica. Las reacciones se calentaron en solventes apropiados, tales como DMF y acetonitrilo, a 60°C hasta 150°C, durante 5 minutos a 12 horas. En algunos casos, se usó un reactor de mícroondas. El producto se purificó por cromatografía de gel de sílice para proporcionar el compuesto 14E o el compuesto 14F. En la etapa 4, el compuesto 14E se disolvió en metanol y se agitó con HCl durante 1 hora hasta 12 horas a 25°C hasta 60°C El solvente se removió para proporcionar el compuesto 14F. Los compuestos siguientes se prepararon tal como se describió en la etapa 1 del Ejemplo 14 anterior.

CUADRO 6 EJEMPLO 15 Etapa 1 El compuesto 15A (preparado tal como se describió en el Ejemplo 1 , 1.0 g, 3.12 mmoles), el compuesto 15B (preparado en el Ejemplo 9, 1.06 g, 3.12 mmoles, factor = 0.76), y base de DIPEA (1.14 mL, 6.55 mmoles) se mezclaron en DMF (22 mL). La solución se agitó a 55°C durante 20 horas. La solución de reacción se purificó a través de MPLC de fase inversa C18 (columna de 130 g, CH3CN/agua/0.1 % de HC02H, 5% a 90%, dos separaciones) para proporcionar el compuesto 15C (900 mg, 67%).

Etapa 2 El compuesto 15C (2.7 g, 6.28 mmoles) se suspendió en una mezcla de DMF (20 mL) y THF (40 mL). Se agregaron bicarbonato de di-ter-butilo (1.51 g, 6.91 mmoles) y 4-dimetiamínopirídina (38 mg, 0.31 mmoles). La solución se agitó a 25°C durante 16 horas. Los solventes se extrajeron por evaporador giratorio. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice (Hexano/EtOAc: 2:1 a 1 :1) para proporcionar el compuesto 15D (2.36 g, 71%).

Etapa 3 Se agregaron el compuesto 15D (100 mg, 0.19 mmoles), ácido 3,4,5-trifluorfenil borónico (40 mg, 0.23 mmoles), cloruro de 1 ,1 '-bis(trifenilfosfino)ferroceno paladio (II) cloruro (15 mg, 0.02 mmoles), carbonato de potasio (1 M en agua, 1 mL) y acetonitrilo (1 mL) se agregaron a un tubo de reactor de microondas. El tubo se selló y se dejó reaccionar en el reactor de microondas a 150°C durante 10 minutos. Después de enfriamiento, la capa acuosa se removió y la capa orgánica se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2/MeOH/NH3: 40:1 :0.1 ) para proporcionar el compuesto 15E.

Etapa 4 El compuesto 15E obtenido en la etapa 3 se suspendió en MeOH. Se agregó HCl (2M en éter etílico, 0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante cinco horas. El solvente se removió. El producto se purificó a través de cromatografía de fase inversa C18 (CH3CN/agua/0J % de HC02H, 5% a 90%) para proporcionar el compuesto 15F (8 mg, 8.8% a partir del compuesto 15D).

EJEMPLO 16 Etapa 3 El compuesto 16D (50 mg, 0.094 mmoles, preparado en el ejemplo 13), 2-tributilstanniltiazol (53 mg, 0.14 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (7 mg, 0.01 mmoles), y acetonitrilo (1 mL) se agregaron a un tubo de reactor de microondas. El tubo se selló y se dejó reaccionar en un reactor de microondas a 150°C durante 10 minutos. El solvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (CH2CI2/MeOH/NH3: 40:1 :0.1 a 20:1 :0.1 ) para proporcionar el compuesto 16F (15 mg, 37%).

EJEMPLO 17 17D 17F Etapa 3 El compuesto 17D (100 mg, 0J9 mmoles, preparado en el ejemplo 13), pirazol (15.4 mg, 0.23 mmoles), carbonato de cesio (124 mg, 0.38 mmoles), yoduro de cobre (7.2 mg, 0.038 mmoles), 1 ,10-fenantrolina (14 mg, 0.076 mmoles), y N,N-dimetilacetamída (0.5 mL) se agregaron a un tubo de reacción seco y se llenó con nitrógeno. El tubo de reacción se selló y calentó a 120°C en un baño de aceite durante dos días. Después de enfriamiento, la solución de reacción se purificó por cromatografía C18 (CH3CN/agua/0J % de HC02H, 5% a 90%) para proporcionar el compuesto 17F (5 mg, 6.4%). Se prepararon los compuestos siguientes tal como se describió en los Ejemplos 14-17 CUADRO 7 EJEMPLO 18 Etapa 1 El compuesto 18A (1.0 g, 6.4 mmoles) y el compuesto 18B (1.324 g, 7.68 mmoles) se disolvieron en tolueno (4 mL) y se agitaron a 80°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió por evaporador giratorio. Se disolvió la mitad del producto crudo en THF/HCI 1 N (1 :1 , 14 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron EtOAc (15 mL) y agua (5 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL) dos veces. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró por evaporador giratorio para proporcionar el compuesto 18C el cual se usó sin purificación adicional.

Etapa 2 El compuesto 18C (preparado en la etapa 1 ) se disolvió en DMF (15 mL) y se enfrió a 0°C en un baño de agua helada. El compuesto 18D (571 mg, 3.2 mmoles) se agregó en una porción. La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó una solución de HCl 2N (20 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S0 , y se concentraron hasta sequedad. El producto se aisló por LC de fase inversa (CH3CN/agua/0J % de HC02H: 5% a 90%) para proporcionar el compuesto 18E (65 mg, 7.4% de la etapa 1 ) y el compuesto 18F (16 mg, 1.8% de la etapa 1 ).

Se prepararon los compuestos siguientes tal como se describió Ejemplo 18 CUADRO 8 EJEMPLO 19 Procedimientos generales para el Ejemplo 19 En la etapa 1 , el compuesto 19A se trató con dos equivalentes de Boc20 en un solvente apropiado, tal como diclorometano, durante 30 minutos a 12 horas. El solvente se removió y pudo usarse el compuesto 19B sin purificación adicional o purificado por cromatografía de gel de sílice. En la etapa 2, el compuesto 19B se trató con PCC y celite en un solvente apropiado tal como diclorometano, durante 2 horas hasta 12 horas. El compuesto 19C se purificó por cromatografía de gel de sílice. En la etapa 3, el compuesto 19C se hizo reaccionar con cianuro de potasio y carbonato de amonio en un alcohol apropiado y una solución de agua, a 50°C hasta 90°C, durante 5 horas hasta 48 horas. Después de enfriamiento se agregó agua, y puedo recogerse por filtración el compuesto 19D. En la etapa 4, se agitó el compuesto 19D con 2 a 20 equivalentes de cloruro de hidrógeno en metanol durante 5 a 48 horas. El solvente se removió y pudo usarse el compuesto 19E sin purificación adicional. En la etapa 5, se mezcló el bromuro de bencilo (compuesto 19G) con hídantoína metílamina 19E, DIPEA, y DMF. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 a 24 horas. El producto (19F) se removió por filtración o bien se purificó por cromatografía de gel de sílice.

EJEMPLO 20 Procedimientos generales para el Ejemplo 20 En la etapa 1 , el Compuesto 20A se trató con BOC-ON en un solvente apropiado tal como diclorometano, durante 2 horas a 12 horas. El compuesto 20B se purificó por cromatografía de gel de sílice. En la etapa 2, el compuesto 20B se trató con CbzCI y una base tal como DIPEA, en un solvente apropiado, tal como diclorometano, durante 2 horas a 12 horas. El compuesto 20C se purificó por cromatografía de gel de sílice. En la etapa 3, el compuesto 20C se trató con PCC y celite en un solvente apropiado tal como diclorometano, durante 2 a 12 horas. El compuesto 20D se purificó por cromatografía de gel de sílice.

En la etapa 4, el compuesto 20D se hizo reaccionar con cianuro de potasio y carbonato de amonio en la solución apropiada de alcohol y agua, a 50°C hasta 90°C, durante 1 hora hasta 48 horas. Después de enfriamiento se agregó agua y pudo recogerse por filtración el compuesto 20E. En la etapa 5, el compuesto 20E se trató con Pd/C en un solvente apropiado tal como metanol, en un agitador Parr bajo atmósfera de H2, Después de filtración del catalizador y concentración del solvente se uso el producto sin purificación adicional. En la etapa 6, se mezclo el bromuro de bencilo (compuesto 20M) con hidantoina metil amina 20F, DIPEA, y DMF. La solución se agitó a temperatura ambiente a 80°C durante 12 a 24 horas. El producto se removió por filtración o bien se purificó por cromatografía de gel de sílice. En la etapa 7, se agitó el compuesto 20G con 2 a 20 equivalentes de cloruro de hidrógeno en dioxano durante 1 a 12 horas. El solvente se removió y el compuesto 20H se usó sin purificación adicional. En la etapa 8, el compuesto 20H se acopló con ácido carboxílico para proporcionar el compuesto 20J el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice. En la etapa 9, el compuesto 20H se acopló con un compuesto de cloruro de sulfonilo para proporcionar el compuesto 20L el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice. En la etapa 10, el compuesto 20H se hizo reaccionar con el compuesto carbonilo bajo condiciones de aminación reductora para proporcionar el compuesto 20I. Alternativamente, el compuesto 20H se trató con un electrofilo apropiado y una base para proporcionar el producto 20I, el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice. En la etapa 11 , el compuesto 20I se hizo reaccionar con el compuesto carbonilo bajo condiciones de aminacíón reductora para proporcionar el producto 20K. Alternativamente, el compuesto 20I se trató con un electrofilo apropiado y una base para proporcionar el producto 20K, el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice.

EJEMPLO 21 Compuesto 21 B: el compuesto 21 A (7 g, 77.7 mmoles), y bicarbonato de di-ter-butilo (35.6 g, 163 mmoles) se agitaron en cloruro de metileno (100 mL) a 25°C durante 2 horas. Se agregó NaCI acuoso saturado (150 mL). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 mL) dos veces. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04. El solvente se removió por evaporador giratorio para proporcionar el compuesto 21 B (17g, 76%) el cual se usó sin purificación adicional. Compuesto 21C: el compuesto 21 B (17 g, 58.6 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (100 mL). Se agregaron PCC (25.2 g, 117 mmoles) y celite (15 g) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. El sólido se separó por filtración y la solución resultante se concentró y purificó a través de sgc (40% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 3.62 g (22%) del compuesto 21 C. Compuesto 21 D: el compuesto 21 C (3.62, 12.6 mmoles), KCN (1.23g, 18.9 mmoles), y (NH )2C03 (3.62 g, 37.7 mmoles) se suspendieron en una mezcla EtOH (30 mL) y agua (30 mL). La solución se agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriamiento, se agregó agua (35 mL). El sólido se filtró y se lavó tres veces con agua. El sólido se secó al vacío para proporcionar el compuesto 21 D (3 g, 67%). Compuesto 21 E: el compuesto 21 D (3.0 g) se suspendió en metanol (50 mL) y se agregó HCl (4M en dioxano, 20 mL). La solución se agitó a 25°C durante 3 horas. Se agregó éter etílico (50 ml). El sólido se filtró, se lavó con éter etílico dos veces, y se secó ai vacío para obtener el compuesto 21 E (1.34 g, 70%). Compuesto 21 F: el compuesto 21 E (130 mg, 0.82 mmoles), el compuesto 21 H (0.27 g, 1 mmoles) y DIPEA (0.55 mL, 2 mmoles) se mezclaron en DMF (5 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se extrajo y el material crudo se purificó a través de sgc (5% NH3'MeOH/CH2CI2) para proporcionar 129 mg (35%) del compuesto 21 E.

EJEMPLO 22 Compuesto 22B: se trató el compuesto 22A (7.3 g, 81 mmoles) con BOC-ON (21.9 g, 89 mmoles) en diclorometano durante 3 horas. Se extrajo el solvente y el material crudo se purificó a través de sgc (10% NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar 6.5 (42%) del compuesto 22B. Compuesto 22C: el compuesto 22B (1.5g, 7.9 mmoles) se disolvió en diclorometano (50 mL) a 0°C. Se agregaron CbzCI (1.24 ml, 8.7 mmoles) y DIPEA (1.52 ml, 8.7 mmoles) la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con HCl (1 N, 50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar un producto crudo 22C (2.6 g, 99%) el cual se usó sin purificación adicional. Compuesto 22D: se disolvió el compuesto 22C (2.78g, 8.57 mmoles) en cloruro de metileno (100 mL). Se agregaron PCC (4.62 g, 21.4 mmoles) y celite (4.6 g) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. Se agregaron otros 0.5 eq. de PCC (923 mg, 4.3 mmoles) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El sólido se separó por filtración y la solución resultante se concentró y purificó a través de sgc (50% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 1.86 g (73%) del compuesto 22D. Compuesto 22E: el compuesto 22D (1.86, 5.8 mmoles), KCN (0.56 g, 8.65 mmoles), y (NH4)2C03 (1.66 g, 17.3 mmoles) se suspendieron en una mezcla de EtOH (20 mL) y agua (20 mL). La solución se agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriamiento, se removió el EtOH. El sólido se filtró y lavó con agua tres veces. El sólido se secó al vacío para proporcionar el compuesto 22E (1.45 g, 64%). Compuesto 22F: se trató el compuesto 22E (1.45 g, 3.68 mmoles) con Pd/C en metanol en un agitador Parr bajo atmósfera de H2 de 344.5 kPa (50 psi) durante 60 horas. Después de separar por filtración el catalizador y concentrar el solvente se usó el compuesto 22E (0.95 g, 99%) sin purificación adicional. Compuesto 22G: se mezclaron el compuesto 22F (150 mg, 0.58 mmoles), el compuesto 22M (170 mg, 0.64 mmoles) y DIPEA (0.22 mL, 1.28 mmoles) en DMF (5 mL). La solución se agitó a 70°C durante la noche. Se extrajo el solvente y el material crudo se purificó a través de sgc (5% NH3*MeOH/CH2CI2) para proporcionar 166 mg (71 %) del compuesto 22G. Compuesto 22H: se suspendió el compuesto 22G (166 mg) en metanol (10 mL) y se agregó HCl (4M en dioxano, 4 mL). La solución se agitó a 25°C durante 2 horas. Se agregó éter etílico (50 ml). El solvente se removió y proporcionó el compuesto 22H (0J4 g, 99%). Compuesto 22I: el compuesto 22H (42 mg, 0J2 mmoles) y compuesto 22J (26 mg, 0J6 mmoles) se disolvieron en DMF (20 mL). Se agregaron EDCI (30 mg, 0J6 mmoles), HOBT (21 mg, 0J6 mmoles) y DIPEA (0.05 mL, 0.28 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió y el material crudo se purificó a través de sgc (10% NH3*MeOH/CH2CI2) para proporcionar 7 mg (13%) del compuesto 22I. Compuesto 22L: el compuesto 22H (25 mg, 0.073 mmoles) y ciclopentanona (7.5 mg, 0.088 mmoles) se agitaron en cloruro de metileno (5 mL). Se agregó tetraisopropóxído de titanio (0.043 mL, 0J5 mmoles) seguido de adición de DIPEA (0.015 mL, 0.088 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se agregó Na(OAc)3BH (31 mg, 0J 5 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó K2C03 acuoso (20 mL), y la mezcla se agitó brevemente a temperatura ambiente. El sólido se separó por filtración a través de una almohadilla de celite. El filtrado se diluyó con cloruro de metileno (30 mL), y se extrajo con salmuera. La capa orgánica se secó y concentró hasta sequedad.

El material crudo se purificó a través de PTLC (10% de NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar 7 mg (26%) del compuesto 22L. Compuesto 22K: el compuesto 22H (20 mg, 0.06 mmoles) e isopropil sulfonilo (27 mg, 0J 8 mmoles) se disolvieron en cloruro de metileno (10 mL). Se agregaron DIPEA (0.04 mL, 0.26 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se extrajo el solvente y el material crudo se purificó a través de sgc (10% de NH3*MeOH/CH2CI2) para proporcionar 2 mg (8%) del compuesto 22K. Los compuestos siguientes se prepararon tal como se describió en los Ejemplos 19-22.

CUADRO 9 EJEMPLO 1001 1001E 100 ID Etapa 1 A una solución del compuesto 1001 A (1.65 g, 3.95 mmoles) en DMF anhidro (35 mL) se agregó cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMCI, 0.93 mL, 4.73 mmoles) y DIPEA (0.9 mL, 5.14 mmoles). La solución se agitó a 25°C durante la noche. Se removió el DMF al vacío. El producto 1001 B se purificó por SGC (Hexano/EtOAc, 2:1 , rendimiento: 1.6 g, 74%).

Etapa 2 El compuesto 1001B se resolvió por columna Chiralcel OD (Fase móvil: Hexano/2-propanol 3:1 ). El primer pico se recogió y concentró para proporcionar el compuesto 1001 C.

Etapa 3 A un frasco seco se agregó el compuesto 1001C (1.5 g, 2.73 mmoles) y ácido 4-piridil borónico (670 mg, 5.50 mmoles). El frasco se vació y se llenó nuevamente con nitrógeno tres veces. Se agregó Pd(dppf)Cl2 (220 mg, 0.30 mmoles) seguido de adición de CH3CN (20 mL) y K2C03 acuoso (1 M, 15 mL). La solución se agitó a 80°C (baño de aceite) durante 16 horas. Después de enfriamiento, se agregó CH3CN (100 mL) y el sólido se removió por filtración. La capa acuosa se separó y extrajo con EtOAc (20 mL) una vez. La solución orgánica se combinó y concentró. El producto se purificó por SGC (CH2CI2/MeOH/NH4OH: 20:1 :0.1 ) para proporcionar el compuesto 1001 D.

Etapa 4 Se disolvió el compuesto 1001 D en una mezcla de metanol y HCl (4M en dioxano) (2:1 , 30 mL) y se agitó durante la noche en un frasco sellado bajo presión a 90°C (baño de aceite). Después de enfriar la solución, se transfirió la solución a un frasco de fondo redondo de 250 mL. Se concentró y secó al vacío. La mezcla cruda se disolvió en metanol (50 mL) y se agregó Et3N (0.5 mL) y se agitó durante la noche a 25°C. El solvente se removió luego y el producto se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (CH3CN/agua 5% a 90%, con adición de HC02H a 0.1 %) para proporcionar el compuesto 1001E (815 g, 71% del compuesto 1001C).

EJEMPLO 1002 1003 A 1003B A un frasco secado bajo llama se le agregó el compuesto 1003A (100 mg, 0.182 mmoles), dicloruro de [1 ,4-bis(dífenilfosfino)butano] paladio(ll) [Pd(dppb)CI2, 12 mg, 0.02 mmoles], y óxido de cobre (II) (15 mg, 0.18 mmoles). El frasco se vació y se lleno nuevamente con nitrógeno. Se agregaron 2-tri-n-butilestannilpiridína (0.076 mL, 0.237 mmoles) y DMF (1 mL).

La solución se agitó a 100°C en un baño de aceite durante 5 horas. Después de enfriamiento se removió el DMF por evaporador giratorio. El producto se purificó por SGC (Hexano/EtOAc 2:1 ) para dar 1003B (84 mg, 84%).

EJEMPLO 1003 1003A 1003B A un tubo seco bajo presión se agregó el compuesto 1003 A (50 mg, 0.091 mmoles), bis(dibencilidenacetona) paladio [Pd(dba)2, 1.6 mg, 0.0018 mmoles], 9,9-dimetil-4,5-bis(dífenilfosfino)xanteno (Xantphos, 3.0 mg, 0.0055 mmoles), y Cs2C03 (60 mg, 0.182 mmoles). El tubo bajo presión se vació y lleno nuevamente con nitrógeno. Se agregaron pirrolidínona (14 mg, 0.16 mmoles) y dioxano (0.5 mL). El tubo se selló y agitó durante la noche a 100°C (baño de aceite). Después de enfriamiento se agregó dioxano (2 mL) y el sólido se removió por filtración. La solución se concentró y purificó por SGC (CH2CI2/MeOH: 40:1 ) para proporcionar el compuesto 1003B (27 mg).

EJEMPLO 1004 1001 C ÍOMA 10O B 100 C Etapa 1 Se preparó el compuesto 1001C tal como se describió en el Ejemplo 1001 , Una mezcla del compuesto 1001C (0.3 g, 0.55 mmoles), bis(pinacolato)diboron (1004A; 170 mg, 0.65 mmoles), acetato de potasio (170 mg, 1.70 mmoles), y [PdCI2(dppf)]CH2CI2 (50 mg, 0.05 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 mL) se vació y llenó nuevamente con argón tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 100°C (baño de aceite) durante 1.5 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se diluyó en EtOAc (50 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celíte. El filtrado se concentró al vacío y el material residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (2% MeOH en CH2CI2) para proporcionar el compuesto 1004B (300 mg, rendimiento 91 %).

Etapa 2 A una solución del compuesto 1004B (60 mg, OJO mmoles), 3-bromoimidazo[1 ,2-a]piridina (30 mg, 0.15 mmoles), y [PdCI2(dppf)]CH2CI2 (8.2 mg, 0.01 mmoles) en CH3CN (3 mL) se trató con carbonato de potasio (0.6 mL, 0.6 mmoles, 1 M en H20). La mezcla se extrajo al vacío y se llenó nuevamente con argón tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 90°C (baño de aceite) durante 17 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se diluyó en EtOAc (20 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró al vacío y el material residual se purificó por TLC preparativa (10% MeOH en CH2CI2) para proporcionar el compuesto 1004C (42 mg, rendimiento 71 %). Se prepararon los compuestos siguientes tal como se describió en los Ejemplos 1001, 1002, 1003 o 1004.

CUADRO 1000 Datos Espectrográficos de la RMN Protónica para los Compuestos Seleccionados en el Cuadro 1000 Compuesto 111, 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.0 (s, 1H), 8.79(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 4.40 (d, J = 17.3 H, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 14.2 Hz, 1H). Compuesto 120, 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.99 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 4.38 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.3 Hz, 1H). Compuesto 123, 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4J09d, J = 14.2 Hz, 1H). Compuesto 139.1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 3.17-3.21 (m, 4H), 3.83-3.88 (m, 4H), 4.14-4.52 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.75 (s, 1H). Compuesto 143, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d.4.21-4.50 (m, 4H), 7.498 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.73-7.76 (m, 3H), 7.76-7.87 (m, 4H), 8.60 (d, J = 6 Hz, 2H). Compuesto 155, 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.84 (dd, J = 1.89, 4.1 Hz, 1H); 8.43 (dd, J = 1.58, 8.2 Hz, 1H); 7.99 (dd, J = 1.58, 8.2 Hz; 1H); 7.85 (m, 3H); 7.8 (dd, J = 1.26 Hz, 6.94 Hz, 1H); 7.75 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 7.25 Hz, 0.95 Hz, 1 H); 7.59 (dd, J = 4.73 Hz, 7.57 Hz, 1 H); 7.58 (dd, J = 4.4Hz, 8.2Hz, 1 H); 7.51 (dd, J = 2.5 Hz, 7.8 Hz, 1 H); 7.40 (m, 1 H); 4.54 (d, J=17.0 Hz, 1 H); 4.48 (d, J = 17.0 Hz, 1 H); 4.48 (d, J = 14.5 Hz, 1 H); 4.32 (1 H, d, J = 14.5 Hz, 1 H).

EJEMPLO 1005 1005 A 1005B Procedimiento general para el ejemplo 1005 El compuesto 1005A se trató con un equivalente de hexametílen tetraamina en cloroformo o en otro solvente apropiado durante aproximadamente 5 horas. El producto se recogió por filtración y luego se trató con HCl en etanol durante un día hasta tres días. El sólido se recogió luego por filtración para proporcionar el compuesto 1005B.

EJEMPLO 1006 1006A 1006B 1-Benzofuran-2-il-2-bromo-etanona (1006A, 3.0g, 12.55 mmoles), hexametilen tetraamina (1.94 g, 13.80 mmoles), y Nal (350 mg) se agitaron en CHCI3 (40 mL) durante cinco horas. El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío. El sólido se suspendió luego en etanol (30 mL) y se agregaron HCl (concentrado, 36% en agua, 10 mL). La solución se agitó a 25°C durante 4 d. El sólido se recogió por filtración y se lavó con etanol, se secó al vacío para proporcionar el compuesto 1006B (3.05 g, contenido en NH4CI).

EJEMPLO 1007 1007A 1007B 1007C Etapa 1 A un frasco secado bajo llama se agregó 2-bromo-1 H-bencimidazol (1007A, 2.94 g, 14.92 mmoles), THF anhidro (75 mL), y NaH (95%, 490 mg, 19.4 mmoles). La solución se agitó a 25°C durante 45 minutos; se agregó SEMCI (3J 7 mL, 17.9 mmoles). La solución se agitó a 25°C durante 2.5 horas. Se agregaron agua (50 mL) y EtOAc (100 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con EtOAc (100 mL) una sola vez. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron al vacío. El producto se purificó por SGC (Hexano/EtOAc: 3:1 ) para proporcionar el compuesto 1007B (3.6 g, 74%).

Etapa 2 Al frasco secado bajo llama se le agregó el compuesto 1007B (1.427 g, 4.35 mmoles) y éter etílico anhidro /THF (2:1 , 15 mL). La solución se enfrío a -78°C Se agregó n-butillitio (1.6 M, 0.46 mL, 0.73 mmoles) y se agitó a -78°C durante 30 minutos. En otro frasco en forma de pera secado bajo llama, se agregó N-(ter-butoxicarbonil)gl¡cina-N'-metoxi-N'-metilam¡da (949 mg, 4.35 mmoles) y THF anhidro (2 mL). Se agregaron a 0°C cloruro de isopropil magnesio (2 M, 2.5 mL, 5.0 mmoles). La solución se agitó a 0°C durante 5 minutos y luego se agregó a la solución del compuesto 1003C a través de una cánula a -78°C Luego la solución se calentó gradualmente hasta -20°C y se agitó entre -20°C y 10°C durante 4 horas. Se agregó una solución saturada de NH4CI y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y concentraron. El producto se purificó por SGC (Hexano/EtOAc: 3:1 ) para proporcionar el compuesto 1007C (1.0 g, 57%). Se prepararon los compuestos siguientes tal como se describió en el Ejemplo 1, 14, 1005, 1006 y/o 1007.

CUADRO 1001 Datos Espectrográficos de la RMN Protónica para Compuestos Seleccionados en el Cuadro 1003 Compuesto 181, 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11.3 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 4.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14.3 Hz, 1H).

EJEMPLO 1008 Los compuestos 1008A (20 g, 81.61 mmoles), 1008B (13.36 mL, 97.93 mmoles), Pd(dppf)CI2 (1.0g, 1.36 mmoles), dioxano (350 mL), agua (50 mL), y Cs2C03 (22.5g, 163 mmoles) se agitaron a 110°C (baño de aceite) bajo nitrógeno durante 16 horas. Después de enfriamiento, el sólido se removió por filtración. La solución se concentró y purificó por SGC (Hexano/EtOAc, 10:1 ) para proporcionar 1008C (12J g, 80%). Se prepararon los compuestos siguientes tal como se describió en los Ejemplos 14 y 1008 y 1009.

CUADRO 1002 EJEMPLO 1009 1009A 1009B 1009C Etapa 3 1009E 1009D Etapa 1 Se agregaron el compuesto 1009A (1.18 g, 3.36 mmoles) y clorhidrato de piridina (2.33 g, 20.17 mmoles) a un tubo reactor de microondas de 20 mL y se dejaron reaccionar a 200°C durante 1 hora. Después de enfriamiento, se disolvió el solvente en DMF y se purificó por cromatografía C18 (CH3CN/agua 5% a 90%, con 0.1 % de HC02H) para proporcionar el compuesto 1009B (0.87 g, 77%).

Etapa 2 El compuesto 1009B (0.75 g, 2.22 mmoles) se disolvió en DMF (12 mL). Se agregaron SEMCI (0.48 mL, 2.44 mmoles) y DIPEA (0.775 mL, 4.44 mmoles) y la solución se agitó a 25°C durante 4 horas. Se removió DMF bajo vacío y el producto se purificó por SGC (Hexano/EtOAc: 3:1 a 1 :1 ) para proporcionar el compuesto 1009C (0.81 g, 78%).

Etapa 3 Se resolvió el compuesto 1009C en una columna Chiralcel OD usando Hexano y 2-propanol como fase móvil. El primer pico se recogió y concentró para proporcionar el compuesto 1009D.

Etapa 4 Se agitaron el compuesto 1009D (100 mg, 0.214 mmoles), 1-bromo-2-butina (34 mg, 0.257 mmoles), y Cs2C03 (140 mg, 0.428 mmoles) en DMF (2 mL) a 0°C durante 2 horas, y luego a 25°C durante la noche. Se agregó agua (5 mL) y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL) tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y concentraron. El producto se purificó por SGC (Hexano/EtOAc: 3:1 ) para proporcionar el compuesto 1009E (81 mg).

EJEMPLO 1010 Etapa 1 El compuesto 1010A (1.03 g, 1.88 mmoles), (BOC)20 (493 mg, 2.26 mmoles), y Cs2C03 (741 mg, 2.26 mmoles) se agitaron durante la noche en CHCI3 (20 mL). Se agregó agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3^50 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron por SGC (Hexano/EtOAc 5% a 90%) para proporcionar el compuesto 1010B (1.01 g, 83%).

Etapa 2 A un frasco seco se agregó el compuesto 1010B (500 mg, 0.77 mmoles) y ácido 4-piridil borónico (190 mg, 1.55 mmoles). El frasco se vació y se llenó nuevamente con nitrógeno tres veces. Se agrego Pd(dppf)CI2 (28 mg, 0.04 mmoles) seguido de adición de CH3CN (5 mL) y K2C03 (1 M, 4 mL). La solución se agitó a 80°C (baño de aceite) durante 16 horas. Después de enfriamiento, se agregaron CH3CN (100 mL) y el sólido se removió por filtración. La capa acuosa se separó y extrajo una vez con EtOAc (20 mL). La solución orgánica se combinó y concentró. El producto se purificó por SGC (CH2CI2/MeOH/NH4OH: 20:1 :0,1 ) para proporcionar el 1010C.

Etapa 3 El compuesto 1010C obtenido en la etapa 2 se disolvió en MeOH (10 mL) y se agregó HCl (4M en dioxano, 3 mL) y se agitó durante la noche a 25°C. Luego se removió el MeOH y el producto se secó al vacío para proporcionar el compuesto 1010D (315 mg, 75% del compuesto 1010B). Se prepararon los compuestos siguientes tal como se describió en los Ejemplos 14 y 1009 o 1010.

CUADRO 1003 Datos Espectrográficos de RMN Protónica para los Compuestos Seleccionados en el Cuadro 1003 Compuesto 198.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.22 (s, 1H), 7.64 (m,2H), 7.43 (m, 4H), 7.22 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.16 (m, 4H), 3.33 (s, 3H). Compuesto 203, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.63 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 4H), 4.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H) 3.34 (s, 3H). Compuesto 213, 1H RMN (500 Hz, CD3OD) d 4.11 (d, J = 15Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15Hz,1H), 4.29 (d, J = 17Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17Hz, 1H), 6.84-6.89 (m,2H), 7.16-7.21 (m,2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.71-7.76 (m,2H). Compuesto 219.1H RMN (500 Hz, CD3OD) d 0.36-0.40 (m,2H), 0.61-0.68 (m, 2H), 1.25-1.35 (m,1H), 3.91 (d, J = 7Hz, 2H), 4.14 (d, J = 15HZJH), 4.30 (d, J = 15Hz.1H), 4.34 (d, J = 17Hz,1H), 4.43 (d, J = 17HzJH), 7.01-7.05 (m,2H), 7.17-7.23 (m,2H), 7.65-7.69 (m,1H), 7.72-7.77 (m,2H). Compuesto 232, 1H RMN (500 Hz, CD3OD) d 1.13 (t, J = 8Hz, 3H), 2.21-2.27 (m, 2H), 4.15 (d, J = 14HzJH), 4.31 (d, J = 14Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17Hz,1H), 4.79 (t, J = 2Hz, 2H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.16-7.25 (m,2H), 7.64-7.79 (m, 3H). Compuesto 233, 1H RMN (500 Hz, CD3OD) d 7.678 (d, J = 8.5Hz, 1H); 7.455 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.817 (d, J = 4JHz, 1H); 7.099 (s, 1H); 7.052 (dd, J = 2.207, 6.305Hz, 1H); 4.515 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.450 (d, J = 17.3 Hz, 1H); 4.065 (d, J = 14.5 Hz, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.87(d, J = 14.5 Hz, 1H); 3.85 (m, 1H); 2.46 (m, 2H); 2.09 (m, 1H)1.89 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.67(m, 1H); 1.54 (m, 1H); 1.32 (m, 1H). Compuesto 239.1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) 54.11 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15 HzJH), 4.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m,2H), 7J6-7.21 (m,2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.71-7.76 (m,2H). Compuesto 243, 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.53 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7J5 (m, 2H), 4.319d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 17 Hz, 1H), 4J3 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.889d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.359m, 2H), 1.22 (m, 1H), 0.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 0.33 (d, J = 5 Hz, 1H).

EJEMPLO 1011 1011 A 101 IB A una solución del compuesto 1011A (100 mg) en DMF (5 mL) se agregó peróxido de m-clorobenzoilo (MCPBA, 100 mg). La solución se agitó durante la noche a 25°C. El producto se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (CH3CN/agua 5% a 90%, con 0.1 % de HC02H) para proporcionar el compuesto 1011 B (73 mg). Los compuestos siguientes se prepararon tal como se describió en los Ejemplos 1010 y 1011.

CUADRO 1004 EJEMPLO 12 En la etapa 1 , el compuesto 1012A se trató con nitrometano y KO'Bu en una mezcla de THF y f-BuOH durante 2 a 12 horas. Alternativamente, se trató el compuesto 1012A con nitrometano y TBAF en un solvente apropiado tal como THF durante 2 a 12 horas. El compuesto 1012B se purificó por cromatografía de gel de sílice. En la etapa 2, el compuesto 1012B se trató con Pd/C en un solvente apropiado tal como metanol, en un agitador Parr bajo atmósfera de H2? Después de separar por filtración el catalizador y concentrar el solvente, se usó el producto sin ninguna otra purificación. En la etapa 3, se mezcló el bromuro de bencilo (compuesto 1012D) con compuesto 1012C, DIPEA y DMF. La solución se agitó a 0°C hasta temperatura ambiente durante 12 a 24 horas. El producto se removió por filtración o bien se purificó por cromatografía de gel de sílice. En la etapa 4, el compuesto 1012E se trató con PCC y Celite en un solvente apropiado tal como diclorometano durante 2 a 12 horas. El compuesto 1012F se purificó por cromatografía de gel de sílice.

En la etapa 5, el compuesto 1012F se dejó reaccionar con cianuro de potasio y carbonato de amonio en una solución apropiada de alcohol y agua, a 50°C a 90°C, durante 5 a 48 horas. Después de enfriamiento, se agregó agua y se recogió el compuesto 1012G por filtración.

EJEMPLO 1013 Boc CH2Clj QIPEA Compuesto 1013B: A una solución de THF (15 mL) y t-BuOH (15 mL) se agregó el compuesto 1013A (1.2 g, 5.6 mmoles) y nitrometano (0.61 mL, 11.2 mmoles) seguido de adición de KO'Bu (0.63 g, 5.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH 6 usando HOAc. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL), y se extrajo con salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron hasta sequedad. El material crudo se purificó por PTLC (25% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 1.24 g (81 %) del compuesto 1013B.

Compuesto 1013C: el compuesto 1013B (1.24 g, 4.5 mmoles) se trató con Pd/C en metanol en un agitador Parr bajo atmósfera de H2 de 344.5 kPa (50 psi) durante la noche. Después de separar por filtración el catalizador y concentrar el solvente, se usó el compuesto 1013C (1 J g, 99%) sin purificación adicional. Compuesto 1013E: el compuesto 1013C (1.02 g, 4.2 mmoles) se disolvió en diclorometano (30 mL) a 0°C. Se agregaron el compuesto 1013D (1 J 3 g, 4.2 mmoles) y DIPEA (0.73 mL, 4.2 mmoles) y la reacción se agitó a 0°C y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con HCl (1 N, 50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó y concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó a través de PTLC (50% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 0.88 g (54%) del compuesto 1013E. Compuesto 1013F: el compuesto 1013E (0.88 g, 2.25 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (30 mL). PCC (1.22 g, 5.63 mmoles) y Celite (1.22 g) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. El sólido se separó por filtración y la solución resultante se concentró y purificó a través de sgc (90% de EtOAc/Hexanos) para proporcionar 0.62 g (71 %) del compuesto 1013F. Compuesto 1013G: se suspendieron el compuesto 1013F (1.01 g, 2.6 mmoles), KCN (0.25 g, 3.9 mmoles), y (NH4)2C03 (0.75 g, 7.8 mmoles) en una mezcla de NH3 en metanol (7 N, 10 mL) y agua (10 mL). La solución se agitó a 90°C durante la noche. Después de enfriamiento, se agregó agua (20 mL). El sólido se filtró y se lavó con agua tres veces. El sólido se secó al vacío para proporcionar el compuesto 1013G (0.86 g, 72%).

EJEMPLO 1014 Etapa 1 El compuesto 1014A se agitó con 2 a 20 equivalentes de cloruro de hidrógeno en metanol durante 5 a 48 horas. El solvente se removió y el compuesto 1014B pudo usarse sin purificación adicional.

Etapa 2 El compuesto 1014B se trató con anhídrido carboxílico y DIPEA para proporcionar el compuesto 1014C el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice.

Etapa 3 El compuesto 1014B se acopló con compuesto de cloruro sulfonilo para proporcionar el compuesto 1014D, el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice.

Etapa 4 Se dejó reaccionar el compuesto 1014B con el compuesto carbonilo bajo condiciones de aminación reductora para proporcionar el compuesto 1014E. Alternativamente, el compuesto 1014B se trató con un electrofilo apropiado y una base para proporcionar el compuesto 1014E, el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice.

Etapa 5 Compuesto 1014B se dejó reaccionar con el compuesto isocianato y DIPEA para proporcionar el compuesto 1014F, el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice.

EJEMPLO 1015 1 016 F Compuesto 1015B: el compuesto 1015A (0.86 g) se suspendió en metanol (10 mL) y se agregó HCl (4M en dioxano, 10 mL). La solución se agitó a 25°C durante 3 horas. El solvente se removió y el material se secó al vacío para proporcionar el compuesto 1015B (0.74 g, 99%). Compuesto 1015C: el compuesto 1015B (40 mg, 0.11 mmoles) y anhídrido de ácido benzoico (25 mg, 0.11 mmoles) se disolvieron en DMF (1 mL). Se agregó DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se removió el solvente y el material crudo se purificó a través de sgc (5% NH3»MeOH/CH2CI2) para proporcionar 3.7 mg (7%) del compuesto 1015C.

Compuesto 1015D: se disolvieron el compuesto 1015B (40 mg, 0J 1 mmoles) y compuesto 1015H (30 mg, 0.11 mmoles) en DMF (1 mL). Se agregó DIPEA (0.25 mL, 1.4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se extrajo el solvente y el material crudo se purificó a través de sgc (5% NH3*MeOH/CH2CI2) para proporcionar 2.2 mg (3%) del compuesto 1015D. Compuesto 1015E: el compuesto 1015B (40 mg, 0J 1 mmoles) y el compuesto 10151 (0.024 mL, 0.22 mmoles) se disolvieron en DMF (1 mL). Se agregó K2C03 (46 mg, 0.33 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. El solvente se removió y el material crudo se purificó a través de sgc (5% NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar 2.6 mg (5%) del compuesto 1015E. Compuesto 1015F: se agitaron el compuesto 1015B (46 mg, 0J 3 mmoles) y ciclobutanona (0.2 mL) en cloruro de metíleno (1 mL). Se agregó tetraisopropóxido de titanio (0.045 mL, 0J 5 mmoles) seguido de adición de DIPEA (0.027 mL, 0J6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se agregó NaCNBH3 (41 mg, 0.65 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió. El material crudo se purificó a través de PTLC (10% NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar 3.1 mg (6%) del compuesto 1015F. Compuesto 1015G: el compuesto 1015B (80 mg, 0.24 mmoles) e isocianato de etilo (0.018 mL, 0.24 mmoles) se disolvió en DMF (1 mL). Se agregó DIPEA (0.17 mL, 0.97 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el material crudo se purificó a través de sgc (9% NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar 11 mg (11 %) del compuesto 1015G. Los compuestos siguientes se prepararon tal como se describió en los Ejemplos 1012 a 1015.

CUADRO 1005 Datos Espectroqráficos de la RMN Protónica para Compuestos Seleccionados en el Cuadro 1005 Compuesto 262, H RMN (500 Hz, CD3OD) d.8.921 (m, 1H); 8.433 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.357 (s, 1H); 8.072 (m, 4H); 7.622 (m, 1H); 7.545 (m, 1H); 7.476 (m, 1H); 7.369 (m, 1H); 4.522 (d, J = 17 Hz, 1H); 4.510 (d, J = 14.5 Hz, 1H); 4.425 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.350 (d, J = 14.5 Hz, 1H).

EJEMPLO 1016 Compuesto 1016B: El compuesto 1016A (500 mg, 1.77 mmoles) se suspendió en CH3CN (5 mL) seguido de adición de NaN(CHO)2 (202 mg, 2.12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de calentarla a 70°C y agitar durante 2 horas. Se recogió un sólido por filtración por succión y se lavó con acetonitrilo para proporcionar 1016B (380 mg, 78%) en forma de un sólido castaño. Compuesto 1016C: el compuesto 1016B (380 mg, 1.38 mmoles) se agitó con HCl (36% acuoso, 1 mL) y EtOH (10 mL) a temperatura ambiente durante 2 días. Luego se calentó a 60°C durante 2 horas. Se extrajo el solvente y luego se secó al vacío para proporcionar 1016C (345 mg, 98%). El material se usó sin purificación adicional. Los compuestos siguientes se prepararon tal como se describió en los Ejemplo 1016, Ejemplo 2 y el Ejemplo 8.

CUADRO 1006 Datos Espectrográficos de RMN Protónica para los Compuestos Seleccionados en el Cuadro 1006 Compuesto 278. 1H RMN (500 Hz, CD3OD) d 8.503 (d, J = 4.73 Hz, 1 H); 7.84 (m, 2H); 7.67 (d, J = 3.8 Hz, 1 H); 7.56 (dd, J = 4.4 Hz, 8.5 Hz, 1 H); 7.50 (dd, J = 2.5 Hz,7.8 Hz, 1 H); 7.38 (m, 1 H); 7.33 (d, J = 4.1 Hz, 2H); 7.3 (m, 1 H); 4.52 (d, J = 17 Hz, 1 H); 4.45 (d, J = 17 Hz, 1 H); 4.43 (d, J = 14.2 Hz, 1 H); 4.28 (d, J = 14.2 Hz, 1 H).

EJEMPLO 1017 Compuesto 1017C: Se disolvió el compuesto 1017A (1.5 g, 8.26 mmoles) en diclorometano (20 mL) y metanol (10 mL) a 0°C. Se agregaron el compuesto 1017B (2.64 g, 10 mmoles) y DIPEA (2.9 mL, 16.5 mmoles) y la reacción se agitó a 0°C y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se calentó luego a 50°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó y concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó a través de PTLC (50% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 0.7 g (29%) del compuesto 1017C. Compuesto 1017D: el compuesto 1017C (200 mg, 0.68 mmoles) se agitó en CH2CI2 (15 mL) a 0°C seguido de adición del compuesto 10171 (0.5 mL, 2.04 mmoles) y TMS-OTf (13 µL, 0.07 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C a 5°C durante 6 horas antes de calentarla a temperatura ambiente y agitar durante la noche. El solvente se removió y el material crudo se purificó a través de PTLC (EtOAc) para proporcionar 0.21 g (91 %) del compuesto 1017D. Compuesto 1017E: el compuesto 1017D (210 mg, 0.62 mmoles) se calentó en un tubo sellado con NH2NH2 (0.2 mL, 6.2 mmoles) y EtOH (2 mL) a 60°C durante la noche. Se extrajo el solvente y se obtuvo el material crudo 1017E (210 mg, 99%) el cual se usó sin purificación adicional. Compuesto 1017F: el compuesto 1017E (210 mg, 0.62 mmoles) e isocianato de etilo (59 µL, 0.74 mmoles) se disolvieron en CH2CI2 (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A esta mezcla se agregó Et3N (0.43 mL, 3.1 mmoles), DMAP (15 mg, cat.) y p-TsCI (141 mg, 0.74 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el material crudo se purificó a través de sgc (10% NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar 60 mg (25%) del compuesto 1017F. Compuesto 1017G: se calentó el compuesto 1017F (60 mg, 0.15 mmoles) en un tubo sellado con HCl (3 mL, 4N en dioxano) a 65°C durante 48 horas. Se removió el solvente y el material crudo se purifico a través de sgc (5% NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar 35 mg (66%) del compuesto 1017G. Compuesto 1017H: el compuesto 1017G (34 mg, OJ mmoles), KCN (10 mg, 0.15 mmoles), y (NH4)2C03 (30 mg, 0.3 mmoles) se suspendieron en una mezcla de NH3*H20 (1 mL) y etanol (1 mL). La solución se agitó a 90°C durante la noche. El solvente se removió y el material crudo se purificó a través de sgc (10% NH3»MeOH/CH2CI2) para proporcionar 6 mg (15%) del compuesto 1017H. Los compuestos siguientes se prepararon tal como se describió en el Ejemplo 1017 CUADRO 1007 EJEMPLO 1018 1018A 1018B Compuesto 1018A: el compuesto 1018A se sintetizó siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1012 Compuesto 1018B: el compuesto 1018A (180 mg, 047 mmoles) se agitó en MeOH (1 mL) a temperatura ambiente. Se agregó HCl (3 L, 4N en dioxano) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. El solvente se evaporó. El material crudo se recogió en agua y el sólido se recogió por filtración por succión para proporcionar 1018B (115 mg, 71 %).

EJEMPLO 1019 Compuesto 1019A: el compuesto 1019A se sintetizó siguiendo procedimientos que se describen en el Ejemplo 1012 Compuesto 1019B: el compuesto 1019A (74 mg, 0.18 mmoles) se disolvió en EtOH (2 mL) y se agregó HCl (0.4 mL, 36% acuoso) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. El solvente se removió y proporcionó 1019B en forma de un sólido de color amarillo claro (74 mg, 99%). Compuesto 1019C: el compuesto 1019B (20 mg, 0.05 mmoles) se agitó en DMF (1 mL) y HCl (cat., 4 N en dioxano) a 120°C durante la noche. El solvente se removió y el material crudo se purificó a través de PTLC (9% NH3«MeOH/CH2CI2) para proporcionar e mg (37%) del compuesto 1019C. Se prepararon los compuestos siguientes tal como se describió en el Ejemplo 1012, 1018 y 1019.

CUADRO 1008 EJEMPLO 1020 B 1020A Compuesto 1020A: el compuesto 1020A se sintetizó siguiendo los procedimientos que se describen en el Ejemplo 22. Compuesto 1020B: el compuesto 1020A (855 mg, 1.86 mmoles) se agitó en MeOH (10 mL) y HCl (10 mL, 4N en dioxano) a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió y el material se secó para dar 1020B (735 mg, 99%). Los compuestos siguientes se prepararon tal como se describe en el Ejemplo 22 y en Ejemplo 1020.

CUADRO 1009 EJEMPLO 1021 1021E ^n) Etapa 1 Se agregaron a un frasco DMF (100 mL), carbonato de cesio (41.13 g, 126 mmoles), y 2-cloro-5-metilfenol (1021A) (15.0 g, 105 mmoles). Se agregó yoduro de metilo (17.92 g, 126 mmoles) por goteo a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y se secó con Na2S0 . El material resultante se filtró, y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó a través de sgc evaporativa usando 1 :4 EtOAc:hexanos como fase móvil para proporcionar 15.93 g de 1021 B.

Etapa 2 Un frasco que contenía AICI3 (2.55 g, 19.1 mmoles), y LiCI (0.41 g, 9.6 mmoles) se colocó en un baño frío a -30°C. Se agregó por goteo una solución de 1021 B (1.0 g, 6.38 mmoles) y cloruro de acetilo (0.75 g, 9.5 mmoles) en 20 mL de CH2CI2, La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -30°C, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, con NaHC03 acuoso saturado y agua, y luego se secó con Na2S0 , y se concentró hasta sequedad para proporcionar 1 J 8 g del compuesto 1021C.

Etapa 3 Se disolvió hidróxido de sodio (58 g, 1.45 moles) en agua (260 mL) y el frasco se enfrío en un baño de hielo. Se agregó bromo (19 mL) por goteo al frasco, con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas después de lo cual se completó la adición. La solución resultante se agregó por goteo a un frasco enfriado con agua helada que contenía 1021C (18.5 g, 93.1 mmoles). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se dejó bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 horas. Se agregó NaHS03 (55 g). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El material resulte se diluyó con 10% de NaOH acuoso y se extrajo con EtOAc para remover el material de partida. La capa acuosa se ajustó a pH 1 y se extrajo con EtOAc adicional. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar 12.31 g de 1021D.

Etapa 4 DMF (10 mL), el compuesto 1021D (0.50 g, 2.49 mmoles), y K2C03 (0.41 g, 2.96 mmoles) se agregaron a un frasco. Se agregó por goteo yoduro de metilo (0.42 g, 2.96 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para proporcionar 0.52 g de 1021 E. Se prepararon los compuestos siguientes tal como se describe en la etapa 1 en el Ejemplo 14 y en el Ejemplo 1021.

CUADRO 1010 Datos Espectroqráficos de RMN Protónica para los Compuestos Seleccionados en el Cuadro 1010 Compuesto 296. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d 3.93 (s, 3H), 4.00 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 18 HzJH), 4.34 (d, J = 18 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.62-7.73 (m, 3H), 8.92 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).

La actividad inhibidora específica de TACE (valor Ki) de algunos compuestos representativos de la presente invención se indica a continuación. CUADRO 1011 Los compuestos adicionales siguientes se prepararon también mediante los procedimientos descritos anteriormente así como también en la descripción que se discute más adelante.

CUADRO 3000 8016 428.15 429.2[M+H]+ 8017 444.14 445.2[M+H]+ 8018 417.14 418.2[M+H]+ 8019 428.15 429.2[M+H]+ 8020 414.13 415.2[M+H]+ 8021 485.13 486.3[M+H]+ 8022 442.16 443.2[M+H]+ 8023 443.16 444.2[M+H]+ 2030A 375.08 376J[M+H]+ 2030C 400.13 401.2[M+H]+ 2030B 426.15 I 427J[M+H]+ B 2031C 387.10 388.1[M+Hr 2031 D 441.11 442.0[M+H]+ 2030D 477.16 478J[M+H]+ B 2031A 463.13 464.0[M+H]+ B 2031 B 373.09 374.0[M+H]+ B 2032B 382.11 383.1[M+H]+ B 2031 E 431.13 432J[M+H]+ B 2031 F 417.11 418J[M+H]+ B Procedimientos EJEMPLO 4000 4000A 4000B 4000C Se preparó el Compuesto 4000C a partir de 4000A comercialmente obtenible de acuerdo con un procedimiento de dos etapas publicadas: Ebenbeck, W.; Rampf, F.; Marhold, A. Sol. Int. PCT de E.U.A 2004/0142820 A1 (Julio 22, 2004). Se preparó el compuesto 4000D mediante los procedimientos que se dan en los Ejemplos 14,1008, 9 y 1001 , El compuesto 4032 se preparó a partir del Compuesto 4000D tal como se describió en el Ejemplo 1004, pero sustituyendo el 3-bromoimidazo[1 ,2-ajpiridina del Compuesto 4000C en la etapa 2.

EJEMPLO 4100 Se preparó el Compuesto 4100C a partir del Compuesto 4100A y el Compuesto 4100B comercialmente obtenible mediante los procedimientos que se dan en el Ejemplo 14 y 1009. Subsiguientemente, se disolvió el Compuesto 4100C (123 mg, 0.2 mmoles) en metanol (1 mL) en un tubo de presión y se trató con HCl (0.4 mL, 4 M en dioxano). El tubo se selló y calentó con agitación a 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se removió luego bajo presión reducida. El residuo se re-disolvió en metanol (1 mL) y se agregó DIPEA (0.27 mL, 0.20 mg, 1.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se removieron por evaporación y el residuo se purificó por PTLC (8% MeOH-CH2CI2) para proporcionar el Compuesto 4017 (59 mg, rendimiento 61 %) en forma de un sólido beige.

EJEMPLO 1022 Etapa 1 A una solución de 1022A (500 mg, 3.33 mmoles) en acetona (40 mL) se agregó carbonato de potasio (920 mg, 6.7 mmoles) y 1 -bromo-2-butina (0.32 mL, 3.7 mmoles, en el caso en el cual R = CH2CCCH3). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se agregó a agua helada /CH2CI2? Las capas orgánicas se extrajeron con CH2CI2 y la solución orgánica combinada se lavó con una solución NaCI saturada, se secó (Na2S04), y se concentró al vacío para proporcionar 1022B (674 mg, rendimiento cuantitativo).

Etapas 2 y 3 Se calentó una suspensión de 1022B (100 mg, 0.5 mmoles) en una solución de NaOH 1 N (0.5 mL) a 100°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a dicha temperatura y se concentró al vacío. El residuo se secó por destilación azeotrópica con tolueno y el sólido resultante se disolvió en DMF (0.6 mL) seguido de adición de xs. Mel (0.1 mL, 1 .5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con EtOAc. La solución orgánica se lavó con agua, con una solución acuosa saturada de NaCI, se secó (Na2S04), y se concentró al vacío para proporcionar 1022C crudo (117 mg). El 1022C crudo (67 mg, 0.28 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (2 mL) y la solución se trató con PPh3 (150 mg, 0.57 mmoles) y CBr4 (189 mg, 0.57 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2) para proporcionar 1022D (50 mg, rendimiento 60%).

EJEMPLO 1023 Etapa 1 Una mezcla de 1023A (370 mg, 0.72 mmoles), 1-metil-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (225 mg, 1.08 mmoles), carbonato de potasio (solución acuosa 1 M, 2.9 mL, 2.9 mmoles), y [PdCI2(dppf)]CH2CI2 (59 mg, 0.072 mmoles) en acetonitrilo (12 mL) se sometió a vacío y se llenó nuevamente con argón tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80°C en un baño de aceite durante 17 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se diluyó en EtOAc (50 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró al vacío y el material residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (1 % a 1.5% MeOH en CH2CI2) para proporcionar el compuesto 1023B (369 mg, rendimiento 99%).

Etapa 2 Una solución de 1023B (109 mg, 0.21 mmoles) en EtOAc/MeOH (4/1.5 mL) se trató con HCl 4N en dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF (1 mL) y se trató con 1022D (75 mg, 0.25 mmoles, R = CH2CCCH3) y diisopropiletilamina (0.22 mL, 1.26 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 9.5 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (5 mL) y se trató con HCl 4N en dioxano (1 mL) a 70°C durante 17 horas en un recipiente bajo presión. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se trató con amoníaco en MeOH durante 0,5 horas. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DMF (3-4 mL) y se purificó por cromatografía de columna de fase inversa (0.01 % de HC02H en agua-0.01 % de HC02H en acetonitrilo) para proporcionar 6018 (48 mg, rendimiento 49%).

EJEMPLO 1024 1024A 1024B 1024C Etapa 1 Una mezcla de 1024A (81 1 mg, 2.8 mmoles) y diformil amida de sodio (291 mg, 3.0 mmoles) en acetonitrilo (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La suspensión resultante se separó por filtración a través de celite y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna de Si02 (CH2CI2) para proporcionar 1024B (611 mg, rendimiento 77%).

Etapa 2 Una solución de 1024B (611 mg, 2J 6 mmoles) en EtOH (40 mL) se trató con HCl 4N en dioxano (8 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dioxano/agua (5/1.24 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se agregó a agua y las capas orgánicas se extrajeron con CH2CI2 y la solución orgánica combinada se lavó con una solución de NaCI acuosa saturada, se secó (Na2S04), y se concentró al vacio. El residuo se purificó por Si02 en cromatografía de columna (CH2CI2/hexano=1/1 a CH2CI2 únicamente) para proporcionar 1024C (679 mg, rendimiento 96%).

EJEMPLO 1025 1025 A 6027 Etapa 1 Una mezcla de 1025A (52 mg, 0.11 mmoles), bromuro de bencilo (13 µL, 0.11 mmoles), y carbonato de cesío (108 mg, 0.33 mmoles) en DMF (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó en EtOAc y la solución orgánica se lavó con agua, con solución NaCI acuosa saturada, se secó (Na2S0 ), y se concentró al vacio. El residuo se purificó por TLC preparativa (5% MeOH en CH2CI2) para proporcionar 6027 (34 mg, rendimiento 54%).

EJEMPLO 1026 1026A 1026B Etapa 1 A una solución de 1026A (41 mg, 0.084 mmoles), 5-hidroximetil-4-metil-1 ,3-oxazol (19 mg, 0.17 mmoles), y PPh3 (66 mg, 0.25 mmoles) en THF (1 mL) se le agregó azodicarboxilato de diisopropilo (50 µL, 0.25 mmoles) por goteo a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se dejo calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2) para proporcionar 1026B (38 mg, rendimiento 77%).

EJEMPLO 5021 0 5021 A 5021 5021D El Compuesto 5021 A se preparó usando la química que se describe en los Ejemplos 14, 1001 y 1008.

Etapa 1 El Compuesto 5021A se resolvió por columna Chiralcel OD (fase móvil: Hexano:2-propanol 4:1 ). El primer pico se recogió y concentró para proporcionar el compuesto 5021 B.

Etapa 2 El Compuesto 5021 B (1.82 g, 3.25 mmoles), bis(pinacolato)diboron (2.89 g, 11.4 mmoles), acetato de potasio (1.5 g, 15 mmoles), y [PdCI2(dppf)]CH2CI2 (0.27 g, 0.3 mmoles) se agregaron a un frasco de fondo redondo y se colocaron bajo N2, El frasco se sometió tres veces a ciclos entre vacío y nitrógeno. A través de una jeringa se agregó dioxano (30 mL, Aldrich anhidro). La mezcla de reacción se agitó a 80°C (en un baño de aceite) durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó agua (30 mL), seguido de perborato de sodio-(5.0 g, 32 mmoles). La mezcla de reacción se dejo bajo agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04, y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó a través de cromatografía evaporativa de gel de sílice usando un gradiente de 30% a 100% de EtOAc-Hexanos como fase móvil. Se recogió un sólido blanco (1.28 g) en forma de un producto 5021 C.

Etapa 3 Se agregaron a un frasco de fondo redondo, el Compuesto 5021C (40 mg, 0.12 mmoles), carbonato de cesio (59 mg, 1.5 eq), y DMF (1 mL). El frasco se sometió a ultrasonido durante 30 minutos. Se agregó 2-bromopropano (18 mg, 1.2 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó con MgS04, y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía evaporativa usando un gradiente de 10% a 100% de EtOAc-Hexanos como fase móvil. Se obtuvo como producto el compuesto 5021 D (28 mg).

Etapa 4 El Compuesto 5021 D se convirtió al compuesto 5021 usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1001.

EJEMPLO 7000 Se sintetizó 7025 a partir de 7031 usando bromuro heterocíclico apropiado empleando un procedimiento similar a la síntesis 169. 7031 se preparó a partir de 7030 usando el procedimiento que se describe a continuación: Se trató 7030 (0.273 g, 0.5 mmoles) en 5 mL DMF anhidro, con carbonato de potasio (0.2 g, 0.15 mmoles). El frasco estaba equipado con una trampa de acetona y hielo seco y se hizo burbujear gas difluor cloro metano durante 2 horas. Se interrumpió el burbujeo y se extrajo el exceso de reactivo mediante burbujeo de nitrógeno. La reacción se diluyó con 50 mL de acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera (1 x 25 mL). Se secaron los orgánicos y se concentraron para proporcionar un crudo el cual se purificó por cromatografía de placa preparativa de gel de sílice usando 1 :1 de acetato de etilo: hexano para proporcionar 0.037 g del producto puro.

El mismo 7030 se preparó a partir de 214, usando un procedimiento convencional que se mencionó previamente en este caso.

EJEMPLO 8001 Etapa 1 HO — <3 c i —A 8001A 800 IB El Compuesto 8001 B se preparó de acuerdo con un procedimiento de la literatura (Munyemana, F.; Frisque-Hesbain, A.; Devos, A.; y Ghosez, L. Tetrahedron Letters 30(23), 3077 - 3080, 1989).

EJEMPLO 8002 El Compuesto 8002A (746 mg, 1.32 mmoles) se disolvió acetonitrilo anhidro (10 mL) y la solución se enfrió a 0°C en un baño de agua helada. Se agregó por goteo a través de una jeringa BF3-Et20 (0.84 mL, 6.62 mmoles). La solución se agitó a 0°C durante dos horas. Se agregó DIPEA (1 mL) seguido de NaOH (1 N, 1 mL). La solución se agitó a 25°C durante dos horas. El solvente se removió y el producto se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (CH3CN/agua, 5% a 90%, con 0.5% HC02H) para proporcionar 8009. Se disolvió 8009 en metanol y se agregó NaOH (1 N, 1.0 mL, 1.0 mmoles, 0.95 equivalente). La solución se agitó a 25°C durante 30 minutos. El solvente se removió para proporcionar la forma de sal de sodio de 8009 (495 mg).

EJEMPLO 2021 Etapa 1 A una solución del compuesto 2021A (4 g, 26.8 mmoles) en agua (25 mL) y ácido sulfúrico concentrado (1 mL) se agregó nitrito de sodio (2.2 g, 31.8 mmoles) en agua (10 mL) con enfriamiento en un baño helado. La mezcla de reacción se diluyó con ácido sulfúrico concentrado (20 mL). La mezcla de reacción se agregó a 50% de ácido sulfúrico (50 mL) a reflujo y se hirvió durante 2 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (250 mL). La mezcla se extrajo con éter dietílico (5 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 2021 B (1.6 g) en forma de un sólido amarillo.

Etapa 2 Una mezcla del compuesto 2021 B (790 mg, 5.3 mmoles), carbonato de cesio (1.90 g, 5.8 mmoles) y trifluormetansulfonato de 2,2,2-trifluoretilo (1.47 g, 6.3 mmoles) en NMP (15 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La recristalización a partir de 30% de acetato de etilo/hexano proporciono 2021 C (728 mg) en forma de un sólido amarillo. HPLC-EM tR = 1.54 min (UV254 nm); masa calculada para la formula C10H7F3O3 232.03, LCEM observado m/z 233.1 (M+H).

Etapa 3 Una suspensión de 2021C (168 mg, 0.72 mmoles) e hidróxido de sodio 1.0 N (0.72 mL, 0.72 mmoles) en agua (0.8 mL) se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a azeotropía con tolueno. La sal de sodio se disolvió en DMF (1 mL) y se agregó yoduro de metilo (0J35 mL, 2.16 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación por cromatografía (S¡02, 30% de acetato de etilo/hexano) proporcionó 2021 D (149 mg) en forma de un sólido. HPLC-EM tR = 1.56 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C11 H11 F304 264.06, LCEM observado m/z 287J (M+Na).

Etapa 4 Una mezcla de 2021 D (149 mg, 0.56 mmoles), tetrabromuro de carbono (371 mg, 1.12 mg), y trifenilfosfina (294 mg, 1 J 2 mmoles) en diclorometano (5 mL) se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y purificó por cromatografía (S¡02, 5% a 10% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 2021 E (153) mg en forma de un aceite. HPLC-EM tR = 2.04 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C11 H10BrF3O3 325.98, LCEM observado m/z 349 (M+Na).

Etapa 5 Se preparó el Compuesto 2021 F (136 mg) a partir de 2021E (151 mg, 0.46 mmoles) y 2D (118 mg, 0.45 mmoles) usando los procedimientos descritos previamente. HPLC-EM tR = 1.60 mín (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C20H15F4N3O4 437.1 , LCEM observado m/z 438J (M+Na).

EJEMPLO 2022 Etapa 1 Se preparó el Compuesto 2022C de acuerdo con una modificación de un procedimiento de Felding, J. et al. (J. Org. Chem. 1999, 64, 4196-4198) usando 4-yodo-1 -metil-1 H-pirazol 2022A y amida de Weinreb 2022B como materiales de partida. La mezcla de reacción cruda se cromatografió (Si02, 60% - 80% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto 2022C (62%). HPLC-EM tR = 1.18 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C11 H17N303 239.1 , LCEM observado m/z 184.1 (M-tBu+H).

Etapa 2 Se preparó BOCamíno hidantoina 2022D usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , Etapa 2, (81 %) HPLC-EM tR = 0.94 mín (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C13H19N504 309J , LCEM observado m/z 310.1 (M+H).

Etapa 3 Se preparó la amino hidantoina 2022E usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , Etapa 3, HPLC-EM t = 0J 8 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C8H11 N502 209J , LCEM observado m/z 210.1 (M+H).

Etapa 4 Se preparó hidantoina 2022G usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 8. HPLC-EM tR = 2.23 min (UV254 nm ; 10 min); masa calculada para la fórmula C17H17N504 355.1 , LCEM observado m/z 356J (M+H).

EJEMPLO 2023 2023B Etapa 1 A una suspensión de hidruro de sodio (95%, 0.58 g, 23 mmoles) en DMF (20 mL) se agregó una solución de 4-yodo-1 H-pirazol (2023A) (4.07 g, 21 mmoles) en DMF (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se agregó por goteo 2-yodopropano (2,52 mL, 25.2 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (4 veces), salmuera, se secó y se concentró para proporcionar un residuo oleoso el cual se cromatografió (Si02, 10% -20% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 4-yodo-1-isopropil-1 H-pirazol 2023B (3.27 g, 66%). HPLC-EM tR = 1.66 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C6H9IN2 235.98, LCEM observado m/z 237.0 (M+H).

EJEMPLO 2024 2024C Etapa 1 Se preparó el Compuesto 2024B de acuerdo con una modificación de un procedimiento de Roppe, J. et al. (J. Med. Chem. 2004, 47, 4645-4648) usando clorhidrato de 4-fluorfenilhidrazina 2024A y malondialdehido-bis-(dimetilacetal) como materiales de partida (rendimiento 95%). HPLC-EM tR = 1.62 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C9H7FN2 162.1 , LCEM observado m/z 163.1 (M+H).

Etapa 2 Se preparó el Compuesto 2024C de acuerdo con una modificación del procedimiento de Rodriguez-Franco, M. I. et al. (Tetrahedron.

Lett. 2001 , 42, 863-865) (rendimiento 85%). HPLC-EM tR = 1.98 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C9H6FIN2 287.96, LCEM observado m/z 288.9 (M+H).

EJEMPLO 2025 HBoc Etapa 1 Se preparó el Compuesto 2025B de acuerdo con una modificación de un procedimiento de Evans, D.A. et al. (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8942-8943) usando 1 -metil-1 H-ímidazol 2025A y amida de Weinreb 2022B como materiales de partida (42%). HPLC-EM tR = 1.24 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C11 H17N303 239.1 , LCEM observado m/z 240.1 (M+H). Se prepararon los compuestos siguientes usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 2021 a 2025, EJEMPLO 2026 Parte A A una solución de 4-acetilbenzoato de metilo (2026A) (1.9 g, 10.6 mmoles) en ácido acético (10 mL) se agregó por goteo bromo (1.7 g, 21.3 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se vertió en agua fría (30 mL). El precipitado de color amarillo claro, se recogió, se lavó con agua y se secó (2.6 g, 96%).

Parte B Se preparó el Compuesto 2026C a partir del compuesto 2026B siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1005.

Parte C Se preparó el Compuesto 2026D siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 : HPLC-EM tR = 1.36 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C17H21 N306 363.1 , LCEM observado m/z 386.0 (M+Na).

Parte D A una mezcla de 2026D (7.87 g, 21.7 mmoles) y díisopropiletilamina (7.5 mL, 43.4 mmoles) en DMF (80 mL) se agregó cloruro de 2-thmetilsililetoxi metilo (4.7 mL, 23.8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 15% EtOAc/hexano a 30% de EtOAc/hexano) para proporcionar 2026E en forma de un sólido blanco (10.2 g, 95%): HPLC-EM tR = 2J 7 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C23H35N307SÍ 493.2, LCEM observado m/z 516.1 (M+Na).

Parte E Se preparó el Compuesto 2026F a partir del éster 2026E siguiendo el procedimiento descrito en Guo, Z. et. al (WO 2005/121130A2).

Parte F Se preparó el Compuesto 2026G siguiendo un procedimiento descrito previamente. HPLC-EM tR = 1.67 min (UV25 nm); masa calculada para la fórmula C28H33N505SSÍ 579.2, LCEM observado m/z 580.3 (M+H).

Parte G Se calentó el Compuesto 2026G (65 mg, 0.11 mmoles) en un tubo sellado en MeOH (2 mL) y HCl 4 N en 1 ,4-dioxano (2 mL) durante la noche a 90°C. Se evaporó el solvente y el residuo se agitó en MeOH (2 mL) y trietilamina (2 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 2026H (11 mg, 20%): HPLC-EM tR = 1.00 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C22H19N504S 449.1 , LCEM observado m/z 450J (M+H).

EJEMPLO 2030 Parte A Se preparó el Compuesto 2030A usando los métodos descritos previamente a partir de 2D. HPLC-EM tR = 3.80 min (UV25 nm), Masa calculada para la fórmula Ci8H12F3N3?3 375.1 , LCEM observado m/z 376.1 (M+H).

Parte B Se calentaron el Compuesto 2030A (100 mg, 0.27 mmoles) y ciclopropílmetilamína (0.140 mL) en NMP (0.5 mL) a 100°C durante 12 horas.

Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La recristalización a partir de EtOAc/hexano proporcionó 2030B en forma de un sólido blanco (75 mg, 66%). HPLC-EM tR = 4.06 min (UV254 nm), Masa calculada para la fórmula C22H20F2N O3 426.2, LCEM observado m/z 427.1 (M+H).

EJEMPLO 2031 Parte A El Compuesto 2030B (250 mg, 0.67 mmoles) en 1 mL de alcohol bencílico se agregó KOH en polvo (75 mg, 1.33 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 horas y se enfrío a temperatura ambiente. Se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, H20, y salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró. La cromatografía en columna evaporativa con EtOAc proporcionó 2031 A en forma de un sólido blanco (280 mg, 91%). HPLC-EM tR = 4.29 mín (UV254 nm)> masa calculada para la fórmula C25H19F2N3? 463.1 , LCEM observado m/z 464.0 (M+H).

Parte B El Compuesto 2031A (250 mg, 0.54 mmoles) en EtOH (30 mL) se agregó con 10% de paladio sobre carbón (100 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo 1 atmósfera de hidrógeno. Luego se filtró a través de celite, se lavó con EtOH, y se concentró, lo cual proporcionó 2031 B en forma de un sólido blanco (120 mg, 60%). HPLC-EM tR = 2.66 min (UV254 nm), masa calculada para la fórmula C?8H13F2N304 373.1 , LCEM observado m/z 374.0 (M+H).

EJEMPLO 2032 Parte A Se preparó el Compuesto 2032A usando el método descrito previamente en 2D. HPLC-EM tR = 2.94 min (UV254 nrtl), masa calculada para la fórmula C19H13FN403 364.1 , LCEM observado m/z 365.0 (M+H).

Parte B Se disolvió el Compuesto 2032A (100 mg, 0.27 mmoles) en 2 mL de 90% de H2S04. Después de agitar a 60°C durante 10 horas, la mezcla de reacción se vertió en 50 g de hielo, y precipitó un sólido blanco. La filtración y secado bajo vacío proporcionaron 2032B en forma de un sólido blanco (80 mg, 78%). HPLC-EM tR = 2.01 min (UV254 nm), Masa calculada para la fórmula C19H15FN406 382.1 , LCEM observada m/z 383.1 (M+H). Se prepararon los compuestos siguientes tal como se describió en los Ejemplos 2030 a 2032.

La actividad inhibidora específica de TACE (valores Ki) de algunos compuestos representativos de la presente invención descritos anteriormente se establece a continuación: Los expertos en la materia apreciarán que pueden efectuarse cambios en las modalidades específicas que se describieron anteriormente sin apartarse del amplio concepto de la invención. Se entiende por lo tanto que esta invención no está limitada a las modalidades particulares descritas sino que cubre las modificaciones que están dentro del espíritu y alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones a continuación.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

ID del compuesto Estructura

3010

3029

3032

3035

3044

3047

4010

4013

4022

4025

4028

4031

4034

o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en:

3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en'

o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable.

4.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato, éster o isómero farmacéuticamente aceptable de éste y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

5.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMP, ADAM o cualquier combinación de éstos.

6.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con TACE, TNF-a, MMP, ADAM o cualquier combinación de éstos en un sujeto que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 3.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en forma purificada.

8.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, para

la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad intermediado por TACE, MMP, TNF-a, agrecanasa, o cualquier combinación de éstos.

9.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, ulceración corneal, crecimiento de tumores sólidos e invasión tumoral por metástasis secundaria, glaucoma neovascular, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple y psoriasis.

10.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en fiebre, trastornos cardiovasculares, hemorragias, coagulación, caquexia, anorexia, alcoholismo, respuesta de fase aguda, infección aguda, choque, reacción de injerto versus huésped, enfermedades autoinmunitarias e infección de VIH.

11.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados del grupo que consiste en choque séptico, choque hemodinámico, síndrome septicémico, lesiones por reperfusión post

isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo al injerto, cánceres tales como linfoma cutáneo de células T, enfermedades que involucran angiogénesis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de inflamación de la piel, enfermedades de inflamación intestinal tales como enfermedad de Crohn y colitis, artritis osteo y reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, enfermedad de Still en adultos, ureitis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcehe, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, polimíositis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, ciática, síndrome de dolor regional complejo, daños por radiación, lesiones alveolares hiperóxicas, enfermedad periodontal, VIH, diabetes mellitus no insulino dependiente, lupus eritematoso sistémico, glaucoma, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, osteoporosís, isquemia renal, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, aveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo a los transplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome disneico respiratorio de adultos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis.

12.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con COPD.

13.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con artritis reumatoide. 14.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con la enfermedad de Crohn. 15.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con psoriasis. 16.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con espondilitis anquilosante. 17.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con ciática. 18.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, para

la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con el síndrome del dolor regional complejo. 19.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con artritis psoriátíca. 20.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster o isómero de éste farmacéuticamente aceptable en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Avonex, Betaseron, Copaxone u otros compuestos indicados para el tratamiento de esclerosis múltiple, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociados con esclerosis múltiple. 21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS), fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID), inhibidores selectivos de cicloxigenasa-2 (COX-2), inhibidores de COX-1 , ¡nmunosupresores, modificadores de respuesta biológica (BRM), agentes anti-inflamatorios y antagonistas H1. 22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en DMARDS, NSAID,

inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRM, agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1. 23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el medicamento está adaptado para ser admínistrable con por lo menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en DMARDS, NSAID, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, BRM, agentes anti-inflamatorios y antagonistas de H1.