MX2008008895A

MX2008008895A - Combinacion de derivados de triazina y sensibilizadores de insulina

Info

Publication number: MX2008008895A
Application number: MX/A/2008/008895A
Authority: MX
Inventors: Moinet Gerard; Cravo Daniel; Mesangeau Didier
Original assignee: Merck Sante Societe Par Actions Simplifiee
Priority date: 2006-01-13
Filing date: 2008-07-09
Publication date: 2008-09-26

Abstract

Combinaciones de derivados de triazina y sensibilizadores de insulina.

Description

COMBINACIÓN DE DERIVADOS DE TRIAZINA Y SENSIBILIZADORES DE INSULINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de derivados de triazina o sus sales descriptas aceptables para uso farmacéutico con un sensibilizador de insulina, para la fabricación de un medicamento que se puede utilizar en el tratamiento de la diabetes no insulino dependiente y patologías asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN "Diabetes melli tus " (o diabetes) es una de las enfermedades más frecuentes en el mundo. Las personas que sufren de diabetes se han dividido en dos clases, a saber, el tipo I o diabetes melli tus insulino dependiente o de tipo II o diabetes melli tus no insulino dependiente (NIDDM) . La diabetes melli tus no insulino dependiente (NIDDM) representa aproximadamente un 90% de los casos de diabéticos y se estima que afecta entre 12 y 14 millones de adultos solamente en los EE.UU. (6,6% de la población). La NIDDM se caracteriza tanto por una hiperglucemia en ayunas, como por aumentos posprandiales exagerados de los niveles de glucosa plasmática.

La NIDDM está asociada con una variedad de complicaciones a largo plazo, incluyendo enfermedades microvasculares, tal como retinopatia, nefropatia y neuropatía, así como las REF.: 193441 enfermedades macrovasculares, tal como la cardiopatía coronaria. Numerosos estudios en modelos de animales muestran una relación causal entre las complicaciones a largo plazo y la hiperglucemia. Los resultados más recientes obtenidos por el "Ensayo sobre el Control y las Complicaciones de la Diabetes" [ Diabetes Con trol and Complíca tions Trial ] (DCCT) y el "Estudio de Intervención de Estocolmo" [ Stockholm Prospective Study] han demostrado por primera vez esta relación en el hombre al mostrar que los diabéticos insulino dependientes presentan un riesgo sustancialmente más bajo de desarrollar y aumentar estas complicaciones si están sometidos a un control glucémico más estricto. También se espera que un control más estricto beneficie a los pacientes con NIDDM. La hiperglucemia en el caso de NIDDM está asociada con dos anomalías bioquímicas, a saber, la resistencia a la insulina y la insuficiencia de secreción de insulina. El tratamiento inicial de NIDDM se basa en una dieta controlada y en la actividad física controlada, dado que un número considerable de diabéticos presentan sobrepeso u obesidad (~67%) y dado que la pérdida de peso puede mejorar la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina y conducir a una glucemia normal. Los pacientes que sufren hiperglucemia que no pueden ser controlados solamente con dieta y/o actividad física, se tratan con antidiabéticos orales.

Actualmente hay varias clases de antidiabéticos orales que se usan en monoterapia para el tratamiento de la NIDDM: • Estimuladores de secreción de insulina. Están representados, en primer término, por sulfonilureas (SU) y por "glinidas". En lo que hace a las SUs, se pueden mencionar particularmente la carbutamida (Glucidoral®) , gliben- clamida/gliburida (Daonil®, Euglucan®) , glibomurida (Glutril®) , gliclazida (Diamicron®) , glimepirida (Amarel®) y glipizida (Glibenese®) . En lo que hace a las "glinidas ", se pueden mencionar particularmente la repaglinida (NovoNorm®) ; • agentes que reducen la glucogénesis, representados por las biguanidas. Se pueden mencionar particularmente metformina (Glucophage®, Stagid®) ; • sensibilizadores de insulina, representados principalmente por las tiazolidindionas (TZD) . Se pueden mencionar en particular la pioglitazona (Actos®) y rosiglitazona (Avandia®) ; • inhibidores de la alfa glucosidasa. Se pueden mencionar particularmente acarbosa (Glucor®) y miglitol (Diastabol®) . Sin embargo, con el tiempo la monoterapia puede ir perdiendo eficacia. A este fenómeno se lo denomina "deficiencia secundaria". Puede representar hasta el 50% de respuestas insatisfactorias tras 10 años de tratamiento. Los estudios realizados han demostrado que es posible enfrentar este problema combinando en la misma forma farmacéutica metformina con sulfonilureas o TZD (EP 869 796 Bl o EP 861 666 Bl) . Por otra parte, se ha comercializado la combinación metformina + rosiglitazona (Avandamet®) . Sin embargo, estas combinaciones en base a metformina tienen efectos colaterales asociados con el uso de metformina, en particular síntomas intestinales, tal como nausea, diarrea y dolor abdominal. En la WO 01/55122 se han descripto derivados de triazina con un efecto antidiabético comparable al de la metformina. Sin embargo, su combinación no ha sido nunca sugerida. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El solicitante ha desarrollado una nueva composición farmacéutica que comprende un agente antidiabético de tipo triazina, tal como aquellos descriptos en WO 01/55122 y un sensibilizador de insulina. Inesperadamente, las combinaciones de acuerdo con la invención muestran una actividad sinérgica y reduce de manera significativa los efectos colaterales de las combinaciones conocidas . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una nueva composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina y un compuesto de la fórmula general (I) : R2 H R4 I I I R1 ^ R3 N^N R5 R6 ?\ en donde : Rl, R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes: "H, - (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, (Cl- C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi o (C3-C8 ) cicloalquilo, - (C2-C20) alquenilo opcionalmente sustituido con halógeno, (Cl- C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi - (C2-C20) alquinilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi - (C3-C8) cicloalquilo opcionalmente sustituido con (Cl- C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi -hetero (C3-C8) cicloalquilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi - (C6-C14 ) aril (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl- C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C6-C14) arilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6- C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C1-C13) heteroarilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl- C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluo- rometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, Rl y R2, por un lado, y R3 y R4, por otro lado, pueden formar con el átomo de nitrógeno un anillo de n miembros (n es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y puede estar sustituido por uno o más de los grupos siguientes: amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (Cl-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes: -H, - (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl- C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C2-C20) alquenilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl- C5)alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C2-C20) alquinilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl- C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C3-C8) cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl- C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, -hetero (C3-C8) cicloalquilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) ariloxi, (C6-C1 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C6-C14) arilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C1-C13) heteroarilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C6-C14) aril (C1-C5) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl- C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C1 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluo-rometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, 5 y R6 pueden formar con el átomo de carbono al cual están unidos un anillo de m miembros (m es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y pueden estar sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, o pueden formar con el átomo de carbono un residuo policíclico de C10-C30 opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C1 ) aril (C1-C5) -alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 juntos pueden también representar el grupo =0 o =S, el átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede estar sustituido con un grupo (Cl-C5)alquilo, (C3-C8 ) cicloalquilo, (C6-C14 ) arilo, (C6-C14)aril(Cl-C5)alquilo o (Cl-Cß)acilo , y también las formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros y mezclas de los mismos, y sus sales aceptables para uso farmacéutico. Un grupo particular de la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en donde los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en donde R5 es hidrógeno.

Otro grupo particular de la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en donde los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en donde R5 y R6 forman con el átomo de carbono al cual están unidos un anillo de m miembros (m es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y puede estar sustituido por uno o más de los grupos siguientes: (C1-C5) alquilo, amino, hidroxilo, (Cl-C5) alquilamino, alcoxi (C1-C5) , (C1-C5) alquiltio, (C6-C14)arilo, (C6-C1 ) aril (C1-C5) alcoxi, o forman con el átomo de carbono un residuo policíclico de C10-C30 opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C1 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) -alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo. Otro grupo particular de la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en donde los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en donde R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes: -grupos (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo. Preferentemente, Rl, R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi o (C3-C8) cicloalquilo; más preferentemente, R1=R2=H y R3=R4= (Cl-C20) alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, (Cl-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C3-C8 ) cicloalquilo o viceversa. Preferentemente, R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluo-rometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo; más preferentemente, R5=H y R6= (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (Cl-C5)alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (Cl-C5)al-quilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo o viceversa . Un grupo más particular de la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en donde los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en donde Rl y R2 son un grupo metilo y R3 y R4 representan un hidrógeno. El término "anillo de m miembros formado por R5 y R6" se refiere en particular a un anillo saturado, tal como un grupo ciciohexilo, piperidilo o tetrahidropiranilo. El término "grupo policíclico formado por R5 y R6" se refiere a un grupo policíclico en base a carbono opcionalmente sustituido y en particular un residuo esferoide. Se pueden mencionar especialmente los siguientes compuestos de fórmula (I) : y más preferentemente el compuesto del Ejemplo 18. Según otra realización preferida, la invención en forma más particular se relaciona con composiciones farmacéuticas que se seleccionan entre: • clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino- 6-metil-l, 3, 5-triazina, y rosiglitazona; • clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino- 6-metil-l, 3, 5-triazina, y troglitazona; • clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino- 6-metil-l, 3, 5-triazina, y pioglitazona; • clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino- 6-metil-l, 3, 5-triazina, y muraglitazar . El término "sensibilizador de insulina" significa todo compuesto capaz de aumentar la sensibilidad de tejidos a la insulina. Los sensibilizadores de insulina incluyen, p.ej., inhibidores de la tirosina fosfatasa (inhibidores de la PTP) , inhibidores de la GSK-3, agonistas del receptor de retinoide X (agonistas del RXR) , glitazonas (TZD) , agonistas de TZD no PPAR?, agonistas dobles de PPARoí/PPARy, agonistas basados en compuestos que contienen vanadio y biguanidas, p.ej., la metformina. Los sensibilizadores de insulina también pueden estar en forma de sales adecuadas para uso farmacéutico, tales como, sin limitación, el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato o acetato, el ion sodio, el ion potasio, el ion calcio o el ion magnesio.. El término "glitazonas" incluye, sin limitación, englitazona, darglitazona, ciglitazona, DRF2189, BM-13.1246, AY-31637, YM268, AD-5075, DN-108, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, MCC555, T-174 y KRP297. El término "agonista de PPAR? no TZD" incluye más particularmente análogos de la N- (2-benzoilfenil) -L-tirosina, tales como, sin limitación, GI-262570 y JTT501. El término "agonista doble de PPARa/PPAR?" incluye, sin limitación, compuestos tales como: NNC-61-4655, TZD18, LY-510929, LY-465608, LSN862, GW-409544, Muraglitazar, Ragaglitazar, Tesaglitazar, y también los compuestos descriptos en la WO 03/011819 (Ejemplo 8) y la WO 00/039113 (Ejemplo 16 b donde se describe el oxeglitazar) . Los compuestos de la invención de la fórmula (I) según se ha definido, que contienen una función suficientemente básica, o ambas, pueden incluir las sales correspondientes de ácidos orgánicos o minerales aceptables para uso farmacéutico.

A los efectos de la presente invención, el término "sales correspondientes de ácidos orgánicos o minerales aceptables para uso farmacéutico" significa cualquier sal preparada a partir de cualquier ácido orgánico o inorgánico no tóxico aceptable para uso farmacéutico. Tales ácidos incluyen ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido carbónico, ácido etan-sulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido maleico, ácido metan-sulfónico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido tartárico y ácido para-toluensulfónico. Resulta ventajoso usar ácido clorhídrico. La invención también se relaciona con las sales quirales de los compuestos de la fórmula (I) que se usan para la separación de racematos de los compuestos de la fórmula (I). A modo de ejemplo, se utilizan los siguientes ácidos quirales: ácido (+) -D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, (-)-L-ácido di-O, O' -p-toluil-L-tartárico, ácido (+ ) -D-di-O, O' -p-toluil-L-tartárico, ácido (R) - (+) -málico, ácido (S) - ( -) -málico, ácido- (+ ) -canfánico, ácido (-)-canfánico, Ácido R- (-) -1 , 1 ' -binaftalen-2, 2' -diilhidrogenofosfónico, ácido (+) -canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido (S) - (+) -2-fenilpropiónico, ácido (R) - (+) -2-fenilpropiónico, Ácido D- (-) -mandélico, Ácido L- (+) -mandélico, Ácido D-tartárico, Ácido L-tartárico, o una mezcla de dos o más de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) precedentes también incluyen las prodrogas de estos compuestos. El término "prodrogas" se refiere a compuestos que, cuando se los administra al paciente, se convierten por procesos químicos o biológicos dentro del organismo vivo en compuestos de la fórmula (I). En la presente memoria descriptiva, los términos utilizados tienen, salvo indicación en contrario, los siguientes significados: - el término " (C1-C20) alquilo" denota un radical alquilo, lineal o ramificado, que contiene entre 1 y 20 átomos de carbono. Entre los radicales C1-C20 alquilo que se pueden mencionar especialmente, sin carácter limitativo, se encuentran los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, dodecilo, hexadecilo y octadecilo; - el término " (C1-C20) alquenilo" denota un radical lineal o ramificado basado en hidrocarburos que contiene uno o más insaturaciones en forma de enlaces dobles. Como radicales alquileno que contienen entre 1 y 20 átomos de carbono, se pueden mencionar, sin carácter limitativo, los radicales etenilo, prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo y pent-4-enilo; - el término " (C1-C20) alquinilo" denota un radical lineal o ramificado basado en hidrocarburos que contiene uno o más insaturaciones en forma de enlaces triples. Como radicales alquileno que contienen entre 1 y 20 átomos de carbono, se pueden mencionar, sin carácter limitativo, los radicales etinilo, prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo y pent-4-inilo; - el término "alcoxi" se refiere al término "alquil-oxi"; el término "halógeno" hace referencia, sin carácter limitativo, a flúor, cloro o bromo; - el término " (C6-C14) aril (C1-C20 ) alquilo" se refiere a los grupos -alquilarilo correspondientes. Se pueden mencionar particularmente los grupos bencilo y fenetilo; - el término " (C6-C14 ) arilo" se refiere a un grupo aromático que contiene entre 6 y 14 átomos de carbono en el cual al menos uno de los anillos tiene un sistema de electrones pi conjugados, y que incluye biarilos, que pueden estar opcionalmente sustituidos. Se pueden mencionar particularmente los radicales particularmente bifenilo, fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo; - el término "hetero (C6-C14 ) arilo" se refiere a un heterociclo aromático de 6-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, siendo los átomos restantes átomos de carbono. Entre los heteroátomos, se pueden mencionar particularmente oxígeno, azufre y nitrógeno. Entre los radicales heteroarilo, se pueden mencionar en forma más particular los radicales furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinolilo y tiazolilo; - el término " (C3-C8 ) cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado basado en hidrocarburos y que contienen radicales monocíclicos, bicíclicos y policíclicos que contienen entre 3 y 8 átomos de carbono. Se pueden mencionar, sin carácter limitativo, los radicales ciclopropilo y ciclobutilo. Se apreciará que los compuestos que son útiles de acuerdo con la presente invención pueden contener centros asimétricos.

Estos centros asimétricos pueden tener, en forma independiente, configuración R o S. Los especialistas en la materia podrán apreciar claramente que determinados compuestos que son útiles de acuerdo con la invención también pueden exhibir isomerismo geométrico. Queda entendido que la presente invención incluye isómeros y estereoisómeros individuales y mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas, de compuestos de la fórmula (I) precedente. Los isómeros de este tipo se pueden separar de sus mezclas mediante la aplicación o la adaptación de procesos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas o técnicas de recristalización, o bien se pueden preparar por separado a partir de isómeros adecuados de sus intermediarios. Los enantiómeros de los compuestos de acuerdo con la invención y el proceso para la preparación son los especialmente descriptos en la solicitud de patente WO 2004/089917, cuyo contenido se incorpora a la presente mediante referencia. La presente solicitud de patente también se relaciona con las formas polimórficas de los compuestos, obtenidas de acuerdo con la solicitud de patente WO 2004/089917, por ejemplo la forma polimórfica Al de la sal clorhidrato de (+)-2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina. La presente invención también se relaciona con las otras formas polimórficas de los compuestos, tal como la forma polimórfica Hl de la sal clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, que se puede preparar de la siguiente manera: Aproximadamente 3 g de la forma Al del Ejemplo 18 se disuelven en 50 mi de 1 mol/1 HCl a temperatura ambiente. La solución límpida obtenida se deja evaporar a temperatura ambiente, en un recipiente sin tapa, hasta que cristaliza un residuo sólido. La caracterización se realiza por: • Espectroscopia FT-IR: - Vector Brü er 22 - 2 cm-1 de resolución espectral - 32 barridos - Discos KBR (análogo al método A AA21505) Para evaluar la intensidad de las bandas IR, los espectros IR se normalizaron por vectorización en el rango espectral 4000-400 cm"1 como un espectro de absorción. Se realizó el siguiente preajuste: - s: A > 0, 05 - m: 0,01 < A < 0,05 - w: A < 0, 01. • Espectroscopia FT-Raman: - Brüker RFS-100 - excitación: 1064 nm - resolución espectral: 1 cm-1 - 1000 mW - 1000 barridos - focalizado - crisol de aluminio (análogo al método RA AA21505) - Para evaluar la intensidad de las bandas Raman, los espectros Raman se normalizaron por vectorización en el rango espectral 3600-200 cm-1. Se realizó el siguiente preajuste : - s: A > 0,05 m: 0, 01 < A < 0, 05 w: A < 0,01 • Difracción de rayos X en polvo (XRD) " difractómetro D5000 (Brüker AXS) radiación de CuKal at 1,5406 A (U=30 kV, A=40 mA) Modo de transmisión Detector en posición sensible Monocromador primario Rango de ángulos : 3-65°2? Ancho de etapa: 0,05 °2? Tiempo de medición/etapa: 1,4 s El equipo de XRD se configura a 2? ± 0,1°.

Resultados Forma Al : XRD: Bandas FT/IR (en cm"1) : 3384 +/- 1,5 (m) , 3199 +/- 1,5 (m) , 3163 +/- 1,5 (m) , 3107 +/- 1,5 (m) , 2993 +/- 1,5 (m) , 2983 +/- 1,5 (m) , 1652 +/- 1,5 (s), 1606 +/- 1,5 (s), 1576 +/- 1,5 (s), 1557 +/- 1,5 (s) , 1505 +/- 1,5 (s), 1449 +/- 1,5 (m) , 1427 +/- 1,5 (m) , 1405 +/- 1,5 (m) , 1383 +/- 1,5 (m) , 1348 +/- 1,5 (m) , 1306 +/- 1,5 (m) , 1263 +/- 1,5 (w) , 1235 +/- 1,5 (w) , 1185 +/- 1,5 (w) , 1096 +/- 1,5 (w) , 1068 +/- 1,5 (w) , 980 +/- 1,5 (w) , 946 +/- 1,5 (w) , 868 +/- 1,5 (w), 761 +/- 1,5 (w) , 687 +/- 1,5 (m) , 655 +/- 1,5 (m) , 558 +/- 1,5 ( ), 521 +/- 1,5 (w) , 478 +/- 1,5 (w) Bandas FT-Raman (en cm"1) : 3217 +/- 1,5 (w), 2994 +/- 1,5 (m) , 2983 +/- 1,5 (m) , 2936 +/- 1,5 (s), 2883 +/- 1,5 (m) , 1645 +/- 1,5 (w) , 1602 +/- 1,5 (m) , 1554 +/- 1,5 (m) , 1453 +/- 1,5 (m) , 1428 +/- 1,5 (m) , 1349 +/- 1,5 (w) , 1308 +/- 1,5 (w), 979 +/- 1,5 (m) , 866 +/- 1,5 (w) , 761 +/- 1,5 ( ), 686 +/- 1,5 (s), 583 +/- 1,5 (m) , 555 +/- 1,5 (s), 525 +/- 1,5 (m) , 479 +/- 1,5 (m) , 410 +/- 1,5 (m) , 401 +/- 1,5 (m) , 307 +/- 1,5 (m) Forma Hl XRD: Bandas FT/IR (en cm"1) : 3386 +/- 1,5 (m) , 3080 +/- 3 (m) , 1706 +/- 1,5 (s), 1691 +/- 1,5 (s), 1634 +/- 1,5 (m) , 1513 +/- 1,5 (m) , 1445 +/- 1,5 (w) , 1241 +/- 1,5 (w), 1079 +/- 1,5 (w) , 989 +/- 1,5 (w) , 940 +/- 1,5 (w) , 861 +/- 1,5 (w) , 823 +/- 1,5 (w) , 675 +/- 1,5 ( ) , 603 +/- 1,5 ( ), 573 +/- 1,5 (w) , 549 +/- 1,5 (w) , 527 +/- 1,5 (w) Para este documento, se comprende que las formas tautoméricas están incluidas al mencionar un grupo dado, por ejemplo tio/mercapto o oxo/hidroxi. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son útiles en el tratamiento de patologías asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina (síndrome X) . La resistencia a la insulina se caracteriza por una reducción de la acción de la insulina (cf. Presse Medícale, 1997, 26 (No. 14), 671-677) y aparece en un gran número de condiciones patológicas, tal como 'diabetes y más particularmente, en la diabetes no insulino dependiente (diabetes tipo II o NIDDM) , la dislipemia, la obesidad y la hipertensión arterial, así como en ciertas complicaciones microvasculares y macrovasculares, por ejemplo, aterosclerosis, retinopatía y neuropatía . Al respecto, se hará referencia, p.ej., a Diabetes, vol. 37, 1988, 1595-1607; Journal de Diabetes y i ts Complica tions, 1998, 12, 110-119 o Horm . Res . , 1992, 38, 28-32. El objeto de la presente invención es proponer una composición farmacéutica para mejorar significativamente la condición de los diabéticos. Las composiciones farmacéuticas de la invención poseen especialmente actividad hipoglucemiante. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) son útiles en el tratamiento de patologías asociadas con hiperglucemia. La composición farmacéutica que comprende el compuesto de triazina de la fórmula (I) en combinación con un sensibilizador de insulina se puede preparar mezclando los diversos principios activos, tanto mezclando todos a la vez o en forma independiente con un vehículo, un excipiente, un ligante, un diluyente, etc., adecuados para uso fisiológico. Luego se administra por vía oral o no oral, por ejemplo por vía parenteral, intravenosa, cutánea, nasal o rectal. Si los principios activos se formulan en forma independiente, las formulaciones correspondientes se pueden mezclar entre sí en forma extemporánea usando un diluyente y administrándolas de esta forma o bien se pueden administrar independientemente uno de otro, tanto en forma sucesiva como secuencial. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen formulaciones tales como granulos, polvos, comprimidos, cápsulas de gel, jarabes, emulsiones y suspensiones, y también formas usadas para la administración no oral, por ejemplo inyecciones, vaporizadores o supositorios. Las formas farmacéuticas se pueden preparar por medio de las técnicas convencionales conocidas. La preparación de una forma farmacéutica sólida para o administración oral se llevará a cabo de acuerdo con el siguiente proceso: un excipiente (p.ej. lactosa, sacarosa, almidón, manitol, etc.), un desintegrante (p.ej. carbonato de calcio, carboximetilcelulosa calcica, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, silicato de aluminio magnesio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón, etc.), un ligante (p.ej. almidón alfa, goma arábiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, ácido algínico, carbómero, dextrina, etilcelulosa, alginato de sodio, maltodextrina, glucosa líquida, silicato de aluminio magnesio, metilcelulosa, goma guar, etc.) y un lubricante (por ejemplo talco, estearato de magnesio, polietileno 6000, etc.) por ejemplo, se agregan al o a los principios activos y la mezcla obtenida se prensa luego en comprimidos. En caso necesario, el comprimido se puede recubrir con las técnicas conocidas con el fin de enmascarar el sabor (p.ej. con cacao en polvo, menta, borneol, canela en polvo, etc.) o para permitir la disolución entérica o la liberación sostenida de los principios activos. Los productos que se pueden usar para el revestimiento son, p.ej., etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polyoxietilenglicol, acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y Eudragit® (copolímero de ácido metacrílico con ácido acrílico) , Opadry® (hidroxipropilmetilcelulosa + macrogol + óxido de titanio + monohidrato de lactosa) . Se pueden agregar colorantes adecuados para uso farmacéutico (p.ej. óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, laca de amarillo de quinolina, etc.). Para la administración oral se pueden usar formas farmacéuticas tales como comprimidos, polvos, sachets y cápsulas de gel. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones acuosas se pueden obtener disolviendo los principios activos en agua, seguidas por el agregado de saborizantes, colorantes, estabilizantes y espesantes, cuando sea necesario. Para aumentar la solubilidad, se puede agregar etanol, propilenglicol u otros solventes no acuosos adecuados para uso farmacéutico. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden obtener dispersando los principios activos finamente divididos en agua con un producto viscoso, tal como gomas naturales ' o sintéticas, resinas, metilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica. Las formas farmacéuticas para inyección se pueden obtener, por ejemplo, mediante el siguiente proceso. El o los principios activos se disuelven, suspenden o emulsionan en un medio acuoso (por ejemplo agua destilada, solución fisiológica, solución de Ringer, etc.) o en un medio oleoso (por ejemplo un aceite vegetal, tal como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, etc., o propilenglicol), con un dispersante (por ejemplo Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals), polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, etc.), un agente conservante (por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, alcohol bencílico, chlorobutanol, fenol, etc.), un agente para isotonía (por ejemplo cloruro de sodio, glicerol, sorbitol, glucosa, etc.) y también otros aditivos, tales como, si se desea, un agente solubilizante (por ejemplo salicilato de sodio, acetato de sodio, etc.) o un estabilizante (por ejemplo seroalbúmina humana) .

Se puede obtener una forma farmacéutica para uso externo a partir de una composición sólida, semisólida o líquida que contiene el o los principios activos. Por ejemplo, para obtener una forma sólida, el o los principios activos se tratan, por separado o en mezclas, con excipientes (p.ej. lactosa, manitol, almidón, celulosa microcristalina, sacarosa, etc.) y un espesante (por ejemplo gomas naturales, derivados de celulosa, polímeros acrílicos, etc.) con el fin de convertirlos en polvo. Las composiciones farmacéuticas líquidas se preparan sustancialmente de la misma manera que las formas para inyección, como se indicó anteriormente. Las formas farmacéuticas semisólidas están preferiblemente en forma de geles acuosos u oleosos o en forma de una pomada. Optativamente, estas composiciones pueden contener un regulador del pH (p.ej. ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, etc.) y un agente conservante (por ejemplo esteres del ácido p-hidroxibenzoico, clorobutanol, cloruro de benzalconio, etc.) y también otros aditivos. Las dosis diarias de sensibilizadores de insulina son entre 0,5 mg y 50 mg. En forma más particular, si, en la presente invención, se utiliza rosiglitazona, la dosis diaria es entre 1 mg y 8 mg, más preferentemente 4 mg. Se se usa pioglitazona, la dosis diaria es entre 15 mg y 45 mg. Si se usa muraglitazar, la dosis diaria es entre 0,5 mg y 20 mg, preferentemente 5 mg. Las dosis diarias de los compuestos de la fórmula (I) son entre 200 mg y 2000 mg. La proporción relativa de los constituyentes de las composiciones farmacéuticas de la presente invención toma en cuenta las dosis recomendadas de los respectivos principios activos. Por lo tanto, estas proporciones relativas de sensibilizadores de insulina, o de sus sales aceptables para uso farmacéutico, y de los compuestos de la fórmula (I), o de sus sales aceptables para uso farmacéutico, varían en forma concordante. Preferentemente, la relación de peso entre el sensibilizador de insulina y el compuesto de la fórmula (I) es entre 1/2 y 1/2000, en forma más particular entre H y 1/2000 y especialmente entre 1/5 y 1/2000. La frecuencia de administración preferida de los compuestos de la invención es entre una y dos administraciones por día. En los casos en que las dosis de los compuestos de la fórmula (I) requieren más de una administración diaria, las cantidades del estimulador de la secreción de insulina y la relación estimulador de la secreción de insulina/compuesto de la fórmula (I) se ajustarán en forma concordante. Es también un objeto de la presente invención proponer un método de tratamiento por medio de la coadministración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) y de un sensibilizador de insulina, y también de conjuntos de elementos para permitir esta coadministración. La presente invención también se relaciona a conjuntos de elementos que son adecuados para el tratamiento con los métodos antes descriptos. Estos conjuntos de elementos comprenden una composición que contiene el compuesto de la fórmula (I) en las dosis antes indicadas y una segunda composición que contiene los sensibilizadores de la secreción de insulina en las dosis antes indicadas, para una administración simultánea, separada o consecutiva, en cantidades eficaces de acuerdo con la invención. El término "coadministración" significa la administración simultánea, separada o consecutiva de uno o más compuestos al mismo paciente durante un período que puede ser de hasta 2 horas o incluso de hasta 12 horas. Por ejemplo, el término coadministración incluye (1) una administración simultánea de dos compuestos, (2) una administración del primero, seguida 2 horas después por la administración del segundo compuesto, (3) una administración del primero, seguida 12 horas después por la administración del segundo compuesto. Los siguientes ejemplos de composiciones de acuerdo con la invención se presentan a modo de ilustraciones no limitativas.

EJEMPLOS Las cantidades se expresan en base ponderal. Ejemplo de formulación 1: clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina: 1000 mg rosiglitazona: 4 mg celulosa microcristalina: 114 mg croscarmellosa : 28 mg polivinilpirrolidona: 40 mg estereato de magnesio: 14 mg Opadry: 24 mg Ejemplo de formulación 2: clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina: 1000 mg pioglitazona: 25 mg celulosa microcristalina: 115,5 mg croscarmellosa: 28 mg polivinilpirrolidona: 40 mg estereato de magnesio: 9 mg Opadry®: 24 mg Ejemplo de formulación 3: clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina: 750 mg rosiglitazona: 2 mg celulosa microcristalina: 110 mg croscarmellosa: 21 mg polivinilpirrolidona: 30 mg estereato de magnesio: 10,5 mg Opadry®: 18 mg Ejemplo de formulación 4: clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6- metil-1, 3, 5-triazina : 1000 mg muraglitazar: 5 mg celulosa microcristalina: 150 mg croscarmellosa: 24 mg polivinilpirrolidona: 44 mg estereato de magnesio: 8 mg Eudragit®: 24 mg Prueba biológica: Modulación de los niveles de glucosa con las combinaciones de la invención con sensibilizadores de insulina La capacidad de los compuestos de la invención en combinación con compuestos antidiabéticos sensibles a la insulina para modificar los niveles de. glucosa en sangre se evalúa in vivo en ratas GK diabéticas. Solos o en combinación, los agentes antidiabéticos se administran dos veces al día (bid) a las ratas GK durante 4 días. La prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) se realiza después del último día de tratamiento.

La OGTT se realiza a la mañana, después de 3 horas de ayuno, administrando por vía oral una carga de glucosa de 2 g/kg de peso corporal. Las muestras de sangre se extraen de la vena caudal a los 0; 10; 20; 30; 45; 60; 90 y 120 minutos para determinar los niveles de glucosa. Resultados de las combinaciones de acuerdo con la invención La combinación de rosiglitazona y de la sal de clorhidrato de ( + ) -2 -amino-3 , 6-dihidro-4 -dimet ilamino-6-met il-1 , 3 , 5- t ría zina se examinó como a continuación se detalla. Los dos compuestos se administraron solos y combinados. Las dosis usadas de sal de clorhidrato de ( + ) -2 -amino- 3, 6-dihidro-4 -dimet i lamino- 6-met i 1-1 , 3 , 5-t r ia zina fueron 50 y 100 mg/kg PO dos veces al día durante 4 días. De rosiglitazona, las dosis usadas fueron 1 y 5 mg/kg PO dos veces al día durante 4 días. La siguiente combinación se probó: - sal de clorhidrato de ( + ) -2-amino-3 , 6-dihidro-4 -dime t ilamino- 6-met il- 1 , 3 , 5- t r ia z ina : 100 mg/kg y rosiglitazona: 5 mg/kg PO dos veces al día durante 4 di as .

Después de cuatro días de tratamiento (placebo) , la glucemia del control de ratas GK diabéticas no se modificó o incrementó de manera significativa. A las dosis de 5 mg/kg de rosiglitazona y 100 mg/kg de la sal de clorhidrato de ( +)-2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, estos agentes inducieron una disminución en el nivel de glucosa plasmática en ayunas. Sin embargo, se observó mejor tolerancia a la glucosa con la sal de clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina que con la rosiglitazona . En combinación, la rosiglitazona 5 mg/kg y la sal de clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina 100 mg/kg mostró mucha más eficacia que cada compuesto por individual. La combinación de un sensibilizador de insulina, tal como la rosiglitazona y un compuesto, tal como las sal de clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina genera una mejor actividad en la tolerancia de glucosa y en el nivel de glucosa plasmática que cada uno de los compuestos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende, como principio activo: i) un sensibilizador de insulina, ii) un compuesto de la fórmula (I) en combinación con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico
(I) en donde: Rl, R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes: -H, - (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi o (C3-C8 ) cicloalquilo, - (C2-C20) alquenilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi - (C2-C20) alquinilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi - (C3-C8 ) cicloalquilo opcionalmente sustituido con (Cl-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi -hetero (C3-C8 ) cicloalquilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente sustituido con (Cl-C5)alquilo o (C1-C5) alcoxi - (C6-C14) aril (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl- C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C6-C14 ) arilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C1-C13) heteroarilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, Rl y R2, por un lado, y R3 y R4 , por otro lado, pueden formar con el átomo de nitrógeno un anillo de n miembros (n es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y puede estar sustituido por uno o más de los grupos siguientes: amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio,
(C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (Cl-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes: -H, - (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C2-C20) alquenilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C2-C20) alquinilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C3-C8) cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, car- boximetilo o carboxietilo, -hetero (C3-C8 ) cicloalquilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C6-C14) arilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6- C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C1-C13) heteroarilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C6-C14) aril (C1-C5) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl- C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - R5 y R6 pueden formar con el átomo de carbono al cual están unidos un anillo de m miembros (m es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y pueden estar sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, o pueden formar con el átomo de carbono un residuo policíclico de C10-C30 opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C1 ) aril (C1-C5) -alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 juntos pueden también representar el grupo =0 o =S, el átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede estar sustituido con un grupo (Cl-C5)alquilo, (C3-C8 ) cicloalquilo, (C6-C14 ) arilo, (C6-C14)aril(Cl-C5)alquilo o (Cl-C6)acilo , y también las formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros y polimorfos, y mezclas de los mismos, y sus sales aceptables para uso farmacéutico. 2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) en donde R5 es hidrógeno. 3. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) en donde R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (Cl-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo.
4. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque Rl, R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi o (C3-C8 ) cicloalquilo .
5. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo.
6. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) en donde Rl y R2 son un grupo metilo y R3 y R4 representan un hidrógeno.
7. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el derivado de triazina usado es 2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, o sus sales aceptables para uso farmacéutico.
8. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el derivado de triazina usado es (-) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, o sus sales aceptables para uso farmacéutico.
9. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el derivado de triazina usado es (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, o sus sales aceptables para uso farmacéutico.
10. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (i) está en forma de clorhidrato.
11. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el sensibilizador de insulina se selecciona entre inhibidores de la tirosina fosfatasa (inhibidores de la ptp) , inhibidores de la gsk-3, agonistas del receptor de retinoide x (agonistas del rxr) , glitazonas (tzd) , agonistas de ppar? no tzd, agonistas dobles de ppara/ppar?, agonistas basados en compuestos que contienen vanadio y biguanidas, por ejemplo, la metformina.
12. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el sensibilizador de insulina es glitazona (tzd) .
13. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada porque el sensibilizador de insulina es glitazona (tzd) seleccionada entre rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona.
14. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el sensibilizador de insulina es un agonista doble ppara/ppary. seleccionado entre muraglitazar, tesaglitazar y resaglitazar .
15. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los sensibilizadores de insulina están en la forma de una sal aceptable para uso farmacéutico.
16. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene entre 0,5 mg y 50 mg de sensibilizador de insulina.
17. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene entre 200 mg y 2000 mg de compuesto de la fórmula (i) .
18. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la relación de peso de sensibilizador de insulina con el compuesto de la fórmula (i) es entre 1/2 y 1/2000.
19. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el sensibilizador de insulina es rosiglitazona y el compuesto de la fórmula (i) es (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, preferentemente en la forma de un clorhidrato.
20. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque el sensibilizador de insulina es pioglitazona y el compuesto de la fórmula (i) es (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, preferentemente en la forma de un clorhidrato.
21. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque el sensibilizador de insulina es troglitazona y el compuesto de la fórmula (i) es (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, preferentemente en la forma de un clorhidrato.
22. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque el sensibilizador de insulina es muraglitazar y el compuesto de la fórmula (i) es (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, preferentemente en la forma de un clorhidrato.
23. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, adecuada para la administración oral, caracterizada porque la composición farmacéutica es polvo, comprimidos, cápsulas de gel, sachet, solución, suspensión o emulsión.
24. Uso de un sensibilizador de insulina en combinación con un compuesto de la fórmula (i) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento y/o prevención de diabetes.
25. Uso de conformidad con la reivindicación 24, para la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento y/o prevención de diabetes insulina no dependientes.
26. Uso de un sensibilizador de insulina en combinación con un compuesto de la fórmula (i) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento de las menos una de las patologías asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina, seleccionada entre dislipemia, obesidad, hipertensión arterial, y complicaciones microvascular y macrovascular, por ejemplo aterosclerosis, retinopatía, nefropatía y neuropatía.
27. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde el sensibilizador de insulina es como se definió de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14.
28. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, en donde la combinación es como se definió de acuerdo con una de las reivindicaciones 18 a 22.
29. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28, en donde la administración del compuesto (i) y la del sensibilizador de insulina son simultáneas, separadas o secuenciales.
30. Conjunto de elementos caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (i) como se definió de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un sensibilizador de insulina como se definió de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, para la administración simultánea, separada o secuencial.