MX2008008887A - Combinacion de derivados de triazina e inhibidores de la hmg-coa reductasa - Google Patents

Abstract

Combinaciones de un derivado de triazina con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

Description

COMBINACIÓN DE DERIVADOS DE TRIAZINA E INHIBIDORES DE LA HMG- CoA REDUCTASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de derivados de triazina o sus sales descriptas aceptables para uso farmacéutico con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, para la fabricación de un medicamento que se puede usar en el tratamiento de la diabetes no insulino dependiente y patologías asociadas' con el síndrome de resistencia a la insulina. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN " Diabetes melli tus " (o diabetes) es una de las enfermedades más frecuentes en el mundo . Las personas que sufren de diabetes se han dividido en dos clases, a saber, el tipo I o diabetes melli tus insulino dependiente o de tipo II o diabetes melli tus no insulino dependiente (NIDDM) . La diabetes melli tus no insulino dependiente (NIDDM) representa aproximadamente un 90% de los casos de diabéticos y se estima que afecta entre 12 y 14 millones de adultos solamente en los EE.UU. (6,6% de la población). La NIDDM se caracteriza tanto por una hiperglucemia en ayunas como por aumentos posprandiales exagerados de los niveles de glucosa plasmática.

La NIDDM está asociada con una variedad de complicaciones a largo plazo, incluyendo enfermedades micro-vasculares, tal como retinopatía, nefropatía y neuropatía, así como las REF. : 193438 enfermedades macrovasculares, tal como la cardiopatía coronaria. Numerosos estudios en modelos de animales muestran una relación causal entre las complicaciones de largo plazo y la hiperglucemia . Los resultados más recientes obtenidos por el "Ensayo sobre el control y las complicaciones de la diabetes" [Diabetes Control and Complications Trial] (DCCT) y el "Estudio de Intervención de Estocolmo" [Stockholm Prospective Study] han demostrado por primera vez esta relación en el hombre al mostrar que los diabéticos insulino dependientes presentan un riesgo sustancialmente más bajo de desarrollar y aumentar estas complicaciones si están sometidos a un control glucémico más estricto. También se espera que un control más estricto beneficie a los pacientes con NIDDM. La hiperglucemia en el caso de NIDDM está asociada con dos anomalías bioquímicas, a saber, la resistencia a la insulina y la insuficiencia de secreción de insulina. El tratamiento inicial de NIDDM está basado en una dieta controlada y en la actividad física controlada, dado que un número considerable de diabéticos tienen sobrepeso u obesidad (-67%) y dado que la pérdida de peso puede mejorar la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina y conducir a una glucemia normal. Los pacientes que sufren hiperglucemia que no pueden ser controlados solamente con dieta y/o actividad física, se tratan con antidiabéticos orales.

Actualmente hay varias clases de antidiabéticos orales que se usan en monoterapia para el tratamiento de la NIDDM: • estimuladores de secreción de insulina. Están representados, en primer término, por sulfonilureas (SU) y por "glinidas". En lo que hace a las SUs, se pueden mencionar particularmente carbutamida (Glucidoral®) , glibencla-mida/gliburida (Daonil®, Euglucan®) , glibomurida (Glutril®) , gliclazida (Diamicron®) , glimepirida (Amarel®) y glipizida (Glibenese®) . En lo que hace a las "glinidas", se pueden mencionar particularmente la repaglinida (NovoNorm®) ; • agentes que reducen la glucogénesis, representados por las biguanidas. Se puede mencionar particularmente la metformina (Glucophage®, Stagid®) ; • sensibilizadores de insulina, representados principalmente por las tiazolidinedionas (TZD) . Se pueden mencionar particularmente la pioglitazona (Actos®) y la rosiglitazona (Avandia®) ; • inhibidores de la alfa glucosidasa. Se pueden mencionar particularmente la acarbosa (Glucor®) y el miglitol (Diastabol®) . En la WO 01/55122 se han descripto derivados de triazina con un efecto antidiabético comparable al de la metformina. Además, se conoce que los pacientes diabéticos son una población en riesgo en cuanto al desarrollo de patologías cardiovasculares, en particular arteriosclerosis y ate-rosclerosis. En parte, esto se debe a una mayor susceptibilidad a factores tales como la hiperlipemia o la hiper-colesterolemia . En consecuencia, se recomienda mantener un nivel bajo de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el suero de los diabéticos. En particular, se tratará de alcanzar este objetivo por medio de una dieta adecuada y con tratamientos que usan agentes terapéuticos. Una clase particular de compuestos activos como agentes para reducir el nivel del colesterol LDL en el suero es la de los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa actúan en general en un paso limitador en la regulación de la biosíntesis de colesterol y, como resultado, reducen la cantidad total de colesterol que se forma en el organismo. Los compuestos más comúnmente usados de la clase de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son las estatinas. El uso de estatinas para el tratamiento de los diabéticos ha sido estudiado. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5 130 333 se refiere a un método para reducir el riesgo de diabetes tipo II (NIDDM) por medio de la administración a un paciente de un hipocolesterolemiante, tal como mevastatina, lovastatinaa, pravastatina o velostatina. Se han desarrollado diversas combinaciones de compuestos o diversos métodos de tratamiento usando combinaciones de compuestos. Por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5 798 375 y 6 159 997 se refieren a métodos para la prevención o el tratamiento de la arteriosclerosis o el xantoma por medio de la administración a un paciente de una combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y sensibilizantes de insulina, tales como las tiazolidendionas . Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa preferidos son, en particular, pravastatina, lovastatinaa, simvastatina, fluvastatina, rivastatina y atorvastatina. Un tratamiento que combina una reducción de la glucemia paralelamente a una reducción de factores lipidíeos y, en particular, del colesterol LDL, resulta entonces deseable para conducir a un mejor control de los factores de riesgo en el caso de pacientes que sufren diabetes no insulino dependiente y patologías relacionadas, tales como complicaciones macrovasculares y microvasculares, obesidad y resistencia a la insulina . Inesperadamente, las combinaciones de acuerdo con la invención reducen significativamente los efectos secundarios. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El solicitante ha desarrollado una novedosa composición farmacéutica para reducir en forma sinérgica los parámetros glucémicos y lipidíeos de pacientes que sufren diabetes no insulino dependiente, que comprende la combinación de un agente antidiabético del tipo triazina, como los descriptos en la WO 01/55122, con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Dicha composición farmacéutica no ha sido descripta hasta la fecha. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una nueva composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un compuesto de la fórmula general (I) : en donde: Rl, R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes: H, (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi o (C3-C8 ) cicloalquilo, (C2-C20) alquenilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi (C2-C20) alquinilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi (C3-C8) cicloalquilo opcionalmente sustituido con (Cl- C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi hetero (C3-C8) cicloalquilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi (C6-C14 ) aril (C1-C20 ) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl- C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C6-C14 ) arilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6- C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C1-C13) heteroarilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl- C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, Rl y R2, por un lado, y R3 y R , por otro lado, pueden formar con el átomo de nitrógeno un anillo de n miembros (n es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y puede estar sustituido por uno o más de los grupos siguientes: amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C1 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (Cl-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes: - H, - (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C2-C20) alquenilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C1 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C2-C20) alquinilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C1 ) ariloxi, (C6-C1 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C3-C8 ) cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C1 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - hetero (C3-C8 ) cicloalquilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, tri-fluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C6-C14 ) arilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C1 ) ariloxi, (C6-C1 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C1-C13) heteroarilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C6-C14) aril (C1-C5) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 pueden formar con el átomo de carbono al cual están unidos un anillo de m miembros (m es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y pueden estar sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl- C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, o pueden formar con el átomo de carbono un residuo policíclico de C10-C30 opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C1 ) ariloxi, (C6-C14) aril (C1-C5) -alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 juntos pueden también representar el grupo =0 o =S, el átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede estar sustituido con un grupo (Cl- C5)alquilo, (C3-C8 ) cicloalquilo, (C6-C14 ) arilo, (C6-C14)aril (C1-C5) alquilo o (Cl-Cß)acilo , y también las formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros y mezclas de los mismos, y sus sales aceptables para uso farmacéutico, y uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. El término "anillo de m miembros formado por R5 y R6" se refiere en particular a un anillo saturado, tal como un grupo ciclohexilo, piperidilo o tetrahidropiranilo. El término "grupo policíclico formado por R5 y R6" se refiere a un grupo policíclico en base a carbono opcionalmente sustituido y en particular un residuo esferoide.

Un grupo particular de la invención se relaciona las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en donde los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (1) en donde R5 es hidrógeno. Otro grupo particular de la invención se relaciona las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en donde los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en donde R5 y R6 forman con el átomo de carbono al cual están unidos un anillo de m miembros (m es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y puede estar sustituido por uno o más de los grupos siguientes: (C1-C5) alquilo, amino, hidroxilo, (Cl-C5) alquilamino, alcoxi (C1-C5) , (C1-C5) alquiltio, (C6-C14) arilo, (C6-C14)aril (C1-C5) alcoxi, o forman con el átomo de carbono un residuo policíclico de C10-C30 opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) -alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo. Otro grupo particular de la invención se relaciona las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en donde los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en donde R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes: - (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6- C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo. Preferentemente, Rl, R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi o (C3-C8) cicloalquilo; más preferentemente, R1=R2=H y R3=R4= (Cl-C20) alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, (Cl-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C3-C8 ) cicloalquilo o viceversa. Preferentemente, R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (Cl-C5)al-quilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo; más preferentemente, R5=H y R6= (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C1 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo o viceversa. Un grupo más particular de la invención se relaciona las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en donde los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en donde Rl y R2 son un grupo metilo y R3 y R4 representan un hidrógeno. Se pueden mencionar especialmente los siguientes compuestos de fórmula (I): 15 20 y más preferentemente el compuesto del Ejemplo 18. El término "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" significa cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa comúnmente usado en la terapia humana o veterinaria. Preferentemente, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina; más preferentemente, se selecciona, sin carácter limitativo, entre simvastatina (Zocor®) , atorvastatina (Lipitor®) , fluvastatina (Lescol®) , lovastatina (Mevacor®) , pravastatina (Pravachol®) , rosuvastatina (Crestor®) , velostatina, itavastatina, sinvinolina y pitivastatina. Las estatinas también pueden estar bajo la forma de sales aceptables para uso farmacéutico, tal como, sin carácter limitativo, el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metan-sulfonato, trifluoroacetato o acetato, el ion sodio, el ion potasio, el ion calcio o el ion magnesio. Según otra realización preferida, la invención se relaciona en forma más particular entre las composiciones farmacéuticas seleccionadas entre: • clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino--metil-l, 3, 5-triazina y simvastatina • clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino--metil-l, 3, 5-triazina y atorvastatina • clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino- 6-metil-l, 3, 5-triazina y fluvastatina • clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina y lovastatina • clorhidrato de, (+ ) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina y pravastatina • clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina y rosuvastatina. La invención también se relaciona con las formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros y epímeros, y mezclas de los mismos, de los compuestos de la fórmula general (I) . Los compuestos de la invención de la fórmula (I) según se ha definido, que contienen una función suficientemente básica, o ambas, pueden incluir las sales correspondientes de ácidos orgánicos o minerales aceptables para uso farmacéutico. A los efectos de la presente invención, el término "sales correspondientes de ácidos orgánicos o minerales aceptables para uso farmacéutico" significa cualquier sal preparada a partir de cualquier ácido orgánico o inorgánico no tóxico aceptable para uso farmacéutico. Tales ácidos incluyen acido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido carbónico, ácido etan-sulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido maleico, ácido metan-sulfónico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido tartárico y ácido para-toluensulfónico. Resulta ventajoso usar ácido clorhídrico. La invención también se relaciona con las sales quirales de los compuestos de la fórmula (I) que se usan para la separación de racematos de los compuestos de la fórmula (I) . A modo de ejemplo, se utilizan los siguientes ácidos quirales: ácido (+) -D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, (-)-L-ácido di-0, 0' -p-toluil-L-tartárico, ácido ( + ) -D-di-0, 0' -p-toluil-L-tartárico, ácido (R) - (+) -málico, ácido (S) - ( -) -málico, ácido (+ ) -canfánico, ácido (-)-canfánico, Ácido R- (-) -1, 1' -binaftalen-2, 2 ' -diilhidrogenofosfónico, ácido (+) -canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido (S) - (+) -2-fenilpropiónico, ácido (R) - (+) -2-fenilpropiónico, Ácido D- (-) -mandélico, Ácido L- (+) -mandélico, Ácido D-tartárico, Ácido L-tartárico, o una mezcla de dos o más de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) precedentes también incluyen las prodrogas de estos compuestos. El término "prodrogas" se refiere a compuestos que, cuando se los administra al paciente, se convierten . por procesos químicos o biológicos dentro del organismo vivo en compuestos de la fórmula (I) . Se apreciará que los compuestos que son útiles de acuerdo con la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden tener, en forma independiente, configuración R o S. Los especialistas en la materia podrán apreciar claramente que determinados compuestos que son útiles de acuerdo con la invención también pueden exhibir isomerismo geométrico. Queda entendido que la presente invención incluye isómeros y estereoisómeros individuales y mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas, de compuestos de la fórmula (I) precedente. Los isómeros de este tipo se pueden separar de sus mezclas mediante la aplicación o la adaptación de procesos conocidos, P-ej. técnicas cromatográficas o técnicas de recristalización, o bien se pueden preparar por separado a partir de isómeros adecuados de sus intermediarios. Los enantiómeros de los compuestos de acuerdo con la invención y el proceso para la preparación son los especialmente descriptos en la solicitud de patente WO 2004/089917, cuyo contenido se incorpora a la presente mediante referencia. La presente solicitud de patente también se relaciona con las formas polimórficas de los compuestos, obtenidas de acuerdo con la solicitud de patente WO 2004/089917, por ejemplo la forma polimórfica Al de la sal clorhidrato de (+)-2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina . La presente invención también se relaciona con las otras formas polimórficas de los compuestos, tal como la forma polimórfica Hl de la sal clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, que se puede preparar de la siguiente manera: Aproximadamente 3 g de la forma Al del Ejemplo 18 se disuelven en 50 mi de 1 mol/1 HCl a temperatura ambiente. La solución límpida obtenida se deja evaporar a temperatura ambiente, en un recipiente sin tapa, hasta que cristaliza un residuo sólido. La caracterización se realiza por: • Espectroscopia FT-IR: - Vector Brüker 22 - 2 cm-1 de resolución espectral - 32 barridos - Discos KBR (análogo al método A AA21505) Para evaluar la intensidad de las bandas IR, los espectros IR se normalizaron por vectorización en el rango espectral 4000-400 cm-1 como un espectro de absorción. Se realizó el siguiente preajuste: - s: A > 0,05 - m: 0,01 < A < 0,05 - w: A < 0,01. • Espectroscopia FT-Raman: - Brüker RFS-100 - excitación: 1064 nm - resolución espectral : 1 cm"1 - 1000 mW - 1000 barridos - focalizado - crisol de aluminio (análogo al método RA AA21505) - Para evaluar la intensidad de las bandas Raman, los espectros Raman se normalizaron por vectorización en el rango espectral 3600-200 cm"1. Se realizó el siguiente preajuste: s: A > 0, 05 m: 0, 01 < A < 0, 05 w: A < 0, 01 Difracción de rayos X en polvo (XRD) difractómetro D5000 (Brüker AXS) radiación de CuKal at 1,5406 Á (U=30 kV, A=40 mA) Modo de transmisión Detector en posición sensible Monocromador primario Rango de ángulos : 3-65°2? Ancho de etapa: 0,05 °2? Tiempo de medición/etapa: 1,4 s El equipo de XRD se configura a 2? ± 0,1°.

Resultados Forma Al : XRD: Bandas FT/IR (en cm"1) : 3384 +/- 1,5 (m) , 3199 +/- 1,5 (m) , 3163 +/- 1,5 (m) , 3107 +/- 1,5 (m) , 2993 +/- 1,5 (m) , 2983 +/- 1,5 (m) , 1652 +/- 1,5 (s) , 1606 +/- 1,5 (s), 1576 +/- 1,5 (s), 1557 +/- 1,5 (s), 1505 +/- 1,5 (s), 1449 +/- 1,5 (m) , 1427 +/- 1,5 (m) , 1405 +/- 1,5 (m) , 1383 +/- 1,5 ( ) , 1348 +/- 1,5 (m) , 1306 +/- 1,5 (m) , 1263 +/- 1,5 (w) , 1235 +/- 1,5 (w) , 1185 +/- 1,5 (w) , 1096 +/- 1,5 (w) , 1068 +/- 1,5 (w) , 980 +/- 1,5 (w) , 946 +/- 1,5 (w) , 868 +/- 1,5 (w) , 761 +/- 1,5 (w) , 687 +/- 1,5 (m) , 655 +/- 1,5 (m) , 558 +/- 1,5 (w) , 521 +/- 1,5 ( ) , 478 +/- 1,5 (w) Bandas FT-Raman (en cm"1) : 3217 +/- 1,5 ( ), 2994 +/- 1,5 (m) , 2983 +/- 1,5 (m) , 2936 +/- 1,5 (s), 2883 +/- 1,5 (m) , 1645 +/- 1,5 (w) , 1602 +/- 1,5 (m) , 1554 +/- 1,5 (m) , 1453 +/- 1,5 (m) , 1428 +/- 1,5 (m) , 1349 +/- 1,5 (w) , 1308 +/- 1,5 (w) , 979 +/- 1,5 (m) , 866 +/- 1,5 (w) , 761 +/- 1,5 (w) , 686 +/- 1,5 (s), 583 +/- 1,5 (m) , 555 +/- 1,5 (s), 525 +/- 1,5 (m) , 479 +/- 1,5 (m) , 410 +/- 1,5 (m) , 401 +/- 1,5 (m) , 307 +/- 1,5 (m) Forma Hl XRD: Bandas FT/IR (en cm 1 ) : 3386 +/- 1,5 (m) , 3080 +/- 3 (m) , 1706 +/- 1,5 (s), 1691 +/- 1,5 (s), 1634 +/- 1,5 (m) , 1513 +/- 1,5 (m) , 1445 +/- 1,5 (w) , 1241 +/- 1,5 (w), 1079 +/- 1,5 (w) , 989 +/- 1,5 (w) , 940 +/-1,5 (w) , 861 +/- 1,5 (w) , 823 +/- 1,5 (w) , 675 +/- 1,5 (w) , 603 +/- 1,5 (w) , 573 +/- 1,5 (w) , 549 +/- 1,5 ( ) , 527 +/- 1,5 (w) Para este documento, se comprende que las formas tautoméricas están incluidas al mencionar un grupo dado, por ejemplo tio/mercapto o oxo/hidroxi. En la presente memoria descriptiva, los términos utilizados tienen, salvo indicación en contrario, los siguientes significados: - el término " (C1-C20) alquilo" denota un radical alquilo, lineal o ramificado, que contiene entre 1 y 20 átomos de carbono. Entre los radicales C1-C20 alquilo que se pueden mencionar especialmente, sin carácter limitativo, se encuentran los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, dodecilo, hexadecilo y octadecilo; - el término " (C1-C20) alquenilo" denota un radical lineal o ramificado basado en hidrocarburos que contiene uno o más insaturaciones en forma de enlaces dobles. Como radicales alquileno que contienen entre 1 y 20 átomos de carbono, se pueden mencionar, sin carácter limitativo, los radicales etenilo, prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo y pent-4-enilo; - el término " (C1-C20) alquinilo" denota un radical lineal o ramificado basado en hidrocarburos que contiene uno o más insaturaciones en forma de enlaces triples. Como radicales alquileno que contienen entre 1 y 20 átomos de carbono, se pueden mencionar, sin carácter limitativo, los radicales etinilo, prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo y pent-4-inilo; - el término "alcoxi" se refiere al término "alquil-oxi"; - el término "halógeno" hace referencia, sin carácter limitativo, al flúor, cloro o bromo; el término " (C6-C14 ) arilo" se refiere a un grupo aromático que contiene entre 6 y 14 átomos de carbono en el cual al menos uno de los anillos tiene un sistema de electrones pi conjugados, y que incluye biarilos, que pueden estar opcionalmente sustituidos. Se pueden mencionar particularmente los radicales particularmente bifenilo, fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo; - el término " (C6-C14 ) aril (C1-C20 ) alquilo" se refiere a los grupos -alquilarilo correspondientes. Se pueden mencionar particularmente los grupos bencilo y fenetilo; el término "hetero (C6-C14 ) arilo" se refiere a un heterociclo aromático de 6-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, siendo los átomos restantes átomos de carbono. Entre los heteroátomos, se pueden mencionar particularmente oxígeno, azufre y nitrógeno. Entre los radicales heteroarilo, se pueden mencionar en forma más particular los radicales furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinolilo y tiazolilo; - el término " (C3-C8 ) cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado basado en hidrocarburos y contiene radicales monocíclicos, bicíclicos y policíclicos que contienen entre 3 y 8 átomos de carbono. Se pueden mencionar, sin carácter limitativo, los radicales ciclopropilo y ciclobutilo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son útiles en el tratamiento de patologías asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina (síndrome X) . La resistencia a la insulina se caracteriza por una reducción de la acción de la insulina (cf. Presse Medícale, 1997, 26 (No. 14), 671-677) y aparece en un gran número de condiciones patológicas, tal como diabetes y más particularmente, en la diabetes no insulino dependiente (diabetes tipo II o NIDDM) , la dislipemia, la obesidad y la hipertensión arterial, así como en ciertas complicaciones microvasculares y macrovasculares, por ejemplo, aterosclerosis, retinopatía y neuropatía. Al respecto, se hará referencia, por ejemplo, a Diabetes, vol. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and i ts Complica tions, 1998, 12, 110-119 o Horm . Res . , 1992, 38, 28-32.

El objeto de la presente invención es proponer una composición farmacéutica para mejorar significativamente la condición de los diabéticos. Las composiciones farmacéuticas de la invención poseen especialmente actividad hipoglucemiante. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) son útiles en el tratamiento de patologías asociadas con hiperglucemia . La composición farmacéutica que comprende el compuesto de triazina de la fórmula (I) en combinación con una estatina se puede preparar mezclando los diversos principios activos, tanto mezclando todos a la vez o en forma independiente con un vehículo, un excipiente, un ligante, un diluyente, etc., adecuados para uso fisiológico. Luego se administra por vía oral o no oral, por ejemplo por vía parenteral, intravenosa, cutánea, nasal o rectal. Si los principios activos se formulan en forma independiente, las formulaciones correspondientes se pueden mezclar entre sí en forma extemporánea usando un diluyente y administrándolas de esta forma o bien se pueden administrar independientemente uno de otro, tanto en forma sucesiva como a intervalos. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen formulaciones tal como granulos, polvos, com-primidos, cápsulas de gel, jarabes, emulsiones y suspensiones, y también formas usadas para la administración no oral, por ejemplo inyecciones, vaporizadores o supositorios.

Las formas farmacéuticas se pueden preparar por medio de las técnicas convencionales conocidas. La preparación de una forma farmacéutica sólida para administración oral se llevará a cabo de acuerdo con el siguiente proceso: un excipiente (por ejemplo lactosa, sacarosa, almidón, manitol, etc.), un desintegrante (por ejemplo carbonato de calcio, carboximetilcelulosa calcica, ácido algínico , carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, silicato de aluminio magnesio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón, etc.), un ligante (por ejemplo almidón alfa, goma arábiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, ácido algínico, carbómero, dextrina, etilcelulosa, alginato de sodio, maltodextrina, glucosa líquida, silicato de aluminio magnesio, metilcelulosa, goma guar, etc.) y un lubricante (por ejemplo talco, estearato de magnesio, polietileno 6000, etc.) por ejemplo, se agregan al o a los principios activos y la mezcla obtenida se prensa luego en comprimidos. En caso necesario, el comprimido se puede recubrir con las técnicas conocidas con el fin de enmascarar el sabor (por ejemplo con cacao en polvo, menta, borneol, canela en polvo, etc.) o para permitir la disolución entérica o la liberación sostenida de los principios activos. Los productos que se pueden usar para el revestimiento son, por ejemplo, etil-celulosa, hidroximetilcelulosa, polyoxietilenglicol, acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y Eudragit® (copolímero de ácido metacrílico con ácido acrílico) , Opadry® (hidroxipropilmetilcelulosa + macrogol + óxido de titanio + monohidrato de lactosa) . Se pueden agregar colorantes adecuados para uso farmacéutico (por ejemplo óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, laca de amarillo de quinolina, etc.). Para la administración oral se pueden usar formas farmacéuticas tales como comprimidos, polvos, sachets y cápsulas de gel. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones acuosas se pueden obtener disolviendo los principios activos en agua, seguidos por el agregado de saborizantes, colorantes, estabilizantes y espesantes, cuando sea necesario. Para aumentar la solubilidad, se puede agregar etanol, propilenglicol u otros solventes no acuosos adecuados para uso farmacéutico. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden obtener dispersando los principios activos finamente divididos en agua con un producto viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica. Las formas farmacéuticas para inyección se pueden obtener, por ejemplo, mediante el siguiente proceso. El o los principios activos se disuelven, suspenden o emulsionan en un medio acuoso (por ejemplo agua destilada, solución fisiológica, solución de Ringer, etc.) o en un medio oleoso (por ejemplo un aceite vegetal, tal como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, etc., o propilenglicol), con un dispersante (por ejemplo Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals), polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, etc.), un agente conservante (por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, alcohol bencílico, chlorobutanol, fenol, etc.), un agente para isotonía (por ejemplo cloruro de sodio, glicerol, sorbitol, glucosa, etc.) y también otros aditivos, tales como, si se desea, un agente solubilizante (por ejemplo salicilato de sodio, acetato de sodio, etc.) o un estabilizante (por ejemplo seroalbúmina humana) . Se puede obtener una forma farmacéutica para uso externo a partir de una composición sólida, semisólida o líquida que contiene el o los principios activos. Por ejemplo, para obtener una forma sólida, el o los principios activos se tratan, por separado o en mezclas, con excipientes (por ejemplo lactosa, manitol, almidón, celulosa microcristalina, sacarosa, etc.) y un espesante (por ejemplo gomas naturales, derivados de celulosa, polímeros acrílicos, etc.) con el fin de convertirlos en polvo. Las composiciones farmacéuticas líquidas se preparan sustancialmente de la misma manera que las formas para inyección, como se indicó anteriormente. Las formas farmacéuticas semisólidas están preferiblemente en forma de geles acuosos u oleosos o en forma de una pomada. Optativamente, estas composiciones pueden contener un regulador del pH (por ejemplo ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, etc.) y un agente conservante (por ejemplo esteres del ácido p-hidroxibenzoico, clorobutanol, cloruro de benzalconio, etc.) y también otros aditivos. En forma más particular, si, en la presente invención, se utiliza lovastatina la dosis diaria es entre 10 mg y 40 mg, más preferentemente 20 mg. Si se utiliza fluvastatina, la dosis diaria es entre 20 mg y 40 mg. Si se utiliza atorvastatina, la dosis diaria es entre 10 mg y 80 mg y preferentemente entre 10 mg y 40 mg . Si se utiliza simvastatina, la dosis diaria es entre 5 mg y 50 mg y preferentemente entre 5 mg y 20 mg. Si se utiliza cerivastatina, la dosis diaria es entre 0,1 mg y 0,8 mg y preferentemente entre 0,1 mg y 0,3 mg. Si se utiliza pravastatina, la dosis diaria es entre 10 mg y 40 mg, preferentemente 20 mg. Si se utiliza atavastatina, la dosis diaria es entre 1 mg y 20 mg y preferentemente entre 2 mg y 20 mg. Si se utiliza rosuvastatina, la dosis diaria es entre 4 mg y 80 mg y preferentemente entre 10 mg y 20 mg. Las dosis diarias de los compuestos de la fórmula (I) son entre 200 mg y 2000 mg . La proporción relativa de los constituyentes de las composiciones farmacéuticas de la presente invención toma en cuenta las dosis recomendadas de los respectivos principios activos. Por lo tanto, estas proporciones relativas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, o de sus sales aceptables para uso farmacéutico, y de los compuestos de la fórmula (I), o de sus sales aceptables para uso farmacéutico, varían en forma concordante. Preferentemente, la relación de peso del inhibidor de la HMG-CoA reductasa y el compuesto de la fórmula (I) es entre 1/2 y 1/20 000, en forma más particular entre H y 1/2000 y especialmente entre 1/5 y 1/2000. La frecuencia de administración preferida de los compuestos de la invención es entre una y dos administraciones por día. En los casos en que las dosis de compuestos de la fórmula (I) requieren más de una administración diaria, las cantidades de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y la relación inhibidor de la HMG-CoA reductasa/compuesto de la fórmula (I) ratios se ajustarán en forma concordante. Es también un objeto de la presente invención proponer un método de tratamiento por medio de la coadministración de dosis eficaces de un compuesto de la fórmula (I) y de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, y también de conjuntos de elementos para permitir esta coadministración. La presente invención también se relaciona con conjuntos de elementos que son adecuados para el tratamiento con los métodos antes descriptos. Estos conjuntos de elementos comprenden una composición que contiene el compuesto de la fórmula (I) en las dosis antes indicadas y una segunda composición que contiene los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en las dosis antes indicadas, para una administración simultánea, separada o consecutiva, en cantidades eficaces de acuerdo con la invención. El término "coadministración" significa la administración simultánea, separada o consecutiva de uno o más compuestos al mismo paciente durante un período que puede se.r de hasta 2 horas o incluso de hasta 12 horas. Por ejemplo, el término coadministración incluye: (1) una administración simultánea de los dos compuestos, (2) una administración del primero, seguida 2 horas después por la administración del segundo compuesto, (3) una administración del primero, seguida 12 horas después por la administración del segundo compuesto. Los siguientes ejemplos de composiciones de acuerdo con la invención se presentan a modo de ilustraciones no limitativas . EJEMPLOS Las cantidades se expresan en base ponderal. Ejemplo de formulación 1: clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6- metil-1, 3, 5-triazina : 1000 mg atorvastatina: 10 mg celulosa microcristalina: 110 mg croscarmelosa: 28 mg polivinilpirrolidona: 40 mg estereato de magnesio: 14 mg Opadry: 24 mg Ejemplo de formulación 2 : clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina: 1000 mg fluvastatina: 20 mg celulosa microcristalina: 115,5 mg croscarmelosa: 28 mg polivinilpirrolidona: 40 mg estereato de magnesio: 9 mg Opadry®: 24 mg Ejemplo de formulación 3: clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina: 750 mg pravastatina: 10 mg celulosa microcristalina: 89 mg croscarmelosa: 21 mg polivinilpirrolidona: 30 mg estereato de magnesio: 10,5 mg Opadry®: 18 mg Ejemplo de formulación : clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6- metil-1, 3, 5-triazina : 1000 mg atorvastatina: 30 mg celulosa microcristalina: 150 mg croscarmelosa: 24 mg polivinilpirrolidona: 44 mg estereato de magnesio: 8 mg Eudragit®: 24 mg Ejemplo de formulación 5: clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6- metil-1, 3, 5-triazina : 1000 mg lovastatina: 20 mg dióxido de silicio: 4 mg croscarmelosa: 25 mg polivinilpirrolidona: 40 mg estereato de magnesio: 8 mg Opadry®: 10 mg Resultados biológicos de las combinaciones de acuerdo con la invención La acción sinérgica de las combinaciones de acuerdo con la invención se demuestra usando un modelo animal. Se usan ratas obesas (Zucker obesas (fa/fa)) para simular la diabetes no insulino dependiente (NIDDM) . La acción de la lovastatina sola y del compuesto { + ) -2- amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, sal clorhidrato, solo y la combinación de estos dos agentes se evalúa en términos de triglicéridos, colesterol total, lipoproteína de alta densidad C (HDL C) , glucosa e insulina. Las ratas recibieron el tratamiento durante 5 días consecutivos. Las muestras de sangre se extraen 3 días antes y 5 días después del inicio de los tratamientos para medir los niveles de triglicéridos, colesterol total, HDL C, glucosa e insulina . Se adopta el siguiente procedimiento. Se forman cuatro grupos de ocho ratas: - un grupo "vehículo"; un grupo que recibe una dosis de 1 mg/kg/día de lovastatina oral; - un grupo que recibe una dosis de 50 mg/kg o 100 mg/kg dos veces por día (bid) de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, sal clorhidrato, oral; un grupo que recibe una dosis de 1 mg/kg/día de lovastatina + 50 mg/kg o 100 mg/kg dos veces por día (bid) de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, sal clorhidrato, oral. El análisis estadístico consiste en un análisis de variancia para un criterio de clasificación, seguido de comparaciones múltiples versus el grupo vehículo (prueba de Dunnett) . Para evaluar el significado de los resultados obtenidos, los valores se expresan como media ± ESM. Una diferencia se considera significativa para p <0,05. Los resultados se expresan en milimoles por litro (mM) o en nanomoles por litro (nM) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende, como principio activo: i) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, ii) un derivado de la triazina de fórmula (I)
2. (I) en donde: Rl, R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre ios grupos siguientes: H, (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con halógeno,
3. (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi o (C3-C8 ) cicloalquilo, (C2-C20) alquenilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi (C2-C20) alquinilo opcionalmente sustituido con halógeno,
4. (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi (C3-C8 ) cicloalquilo opcionalmente sustituido con (Cl- C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi - hetero (C3-C8 ) cicloalquilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente sustituido con (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi (C6-C14) aril (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl- C5)alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C6-C14 ) arilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6- C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C1-C13) heteroarilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi,
5. (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi,
6. (C6-C1 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, Rl y R2, por un lado, y R3 y R4, por otro lado, pueden formar con el átomo de nitrógeno un anillo de n miembros (n es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y puede estar sustituido por uno o más de los grupos siguientes: amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (Cl-
7. C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes: - H, (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C2-C20) alquenilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C2-C20) alquinilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C3-C8) cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, hetero (C3-C8 ) cicloalquilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C6-C14 ) arilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi,
8. (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C1-C13) heteroarilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C1 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C6-C14) aril (C1-C5) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 pueden formar con el átomo de carbono al cual están unidos un anillo de m miembros (m es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y pueden estar sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl- C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluoro- metilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, o pueden formar con el átomo de carbono un residuo policíclico de C10-C30 opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) -alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 juntos pueden también representar el grupo =0 o =S, el átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede estar sustituido con un grupo (Cl-C5)alquilo, (C3-C8 ) cicloalquilo, (C6-C14 ) arilo, (C6- C14)aril (C1-C5) alquilo o (Cl-C6)acilo , y también las formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros y polimorfos, y mezclas de los mismos, y sus sales aceptables para uso farmacéutico, y uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. 2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) en donde R5 es hidrógeno. 3. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) en donde R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (Cl-C5) alquilamino, (C6-C1 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo. 4. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) en donde Rl, R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos (Cl-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con halógeno, (Cl-C5)alquilo, (C1-C5) alcoxi o (C3-C8) cicloalquilo. 5. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) en donde R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos (Cl-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C1 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo. 6. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) en donde Rl y R2 son un grupo metilo y R3 y R4 representan un hidrógeno. 7. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (i) es 2-amino-3 , 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3 , 5-triazina. 8. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (i) es (-) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3 , 5-triazina.
9. 9. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (i) es (+) -2-amino-3 , 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3 , 5-triazina.
10. 10. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (i) está en forma de clorhidrato .
11. 11. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el inhibidor de la hmg-coa reductasa es una estatina.
12. 12. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque las estatinas están en forma de una sal seleccionada entre clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metan-sulfonato, trifluoroacetato y acetato, el ion sodio, el ion potasio, el ion calcio y el ion magnesio.
13. 13. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque estas composiciones farmacéuticas contienen entre 0,1 mg y 80 mg de inhibidor de la hmg-coa reductasa.
14. 14. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque estas composiciones farmacéuticas contienen entre 200 mg y 2000 mg de un compuesto de la fórmula (i) .
15. 15. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la relación de peso entre el inhibidor de la hmg-coa reductasa y el compuesto de la fórmula (i) es entre 1/2 y 1/20 000.
16. 16. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la estatina es seleccionada entre simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, velostatina, itavastatina, sivinolina y pitivastatina.
17. 17. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la estatina es simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina o rosuvastatina.
18. 18. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la estatina es simvastatina y el compuesto de la fórmula (i) es (+) -2-amino-3 , 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3 , 5-triazina, opcionalmente en forma de un clorhidrato.
19. 19. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 17, caracterizada porque la estatina es atorvastatina y el compuesto de la fórmula (i) es (+) -2-amino-3 , 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3 , 5-triazina, opcionalmente en forma de un clorhidrato.
20. 20. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 17, caracterizada porque la estatina es fluvastatina y el compuesto de la fórmula (i) es (+) -2-amino-3 , 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3 , 5-triazina, opcionalmente en forma de un clorhidrato.
21. 21. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 17, caracterizada porque la estatina es lovastatina y el compuesto de la fórmula (i) es (+) -2-amino-3 , 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l , 3 , 5-triazina, opcionalmente en forma de un clorhidrato.
22. 22. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 17, caracterizada porque la estatina es pravastatina y el compuesto de la fórmula (i) es (+) -2-amino-3 , 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1 , 3 , 5-triazina, opcionalmente en forma de un clorhidrato.
23. 23. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 17, caracterizada porque la estatina es rosuvastatina y el derivado de triazina es (+) -2-amino-3 , 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3 , 5-triazina, opcionalmente en forma de un clorhidrato.
24. 24. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es adecuada para la administración oral, caracterizada porque la composición farmacéutica es polvo, comprimidos, cápsulas de gel, sachet, solución, suspensión o emulsión.
25. 25. Uso de un inhibidor de la hmg-coa reductasa en combinación con un compuesto de la fórmula (i) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento y/o prevención de diabetes.
26. 26. Uso de conformidad con la reivindicación 23, para la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento y/o prevención de diabetes insulina no dependiente.
27. 27. Uso de un inhibidor de la hmg-coa reductasa en combinación con un compuesto de la fórmula (i) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento de las menos una de las patologías asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina, seleccionado entre dislipemia, obesidad, hipertensión arterial, y complicaciones microvascular y macrovascular, por ejemplo aterosclerosis, retinopatía, nefropatía y neuropatía.
28. 28. Uso de conformidad con la reivindicación 25, 26 ó 27, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa de conformidad con la reivindicación 16 ó 17.
29. 29. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 ó 28, donde la combinación es de conformidad con las reivindicaciones 18 a 23.
30. 30. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, donde la administración del compuesto (I) y donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa son simultáneos, separados o consecutivos.
31. 31. Conjunto de elementos caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, para la administración simultánea, separada o a intervalos.