MX2008008894A - Combinacion de derivados de triazina y estimuladores de la secrecion de insulina - Google Patents

Abstract

Se relaciona con nuevas combinaciones de un derivado de la triazina y de un estimulador de la secreción de insulina.

Description

COMBINACIÓN DE DERIVADOS DE TRIAZINA Y ESTIMULADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica de derivados de triazina o sus sales aceptables para uso farmacéutico descriptas con un estimulador de la secreción de insulina, para la fabricación de un medicamento que se puede usar en el tratamiento de la diabetes no insulino dependiente y patologías asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN "'Diabetes melli tus " (o diabetes) es una de las enfermedades más frecuentes en el mundo . Las personas que sufren de diabetes se han dividido en dos clases, a saber, el tipo I o diabetes melli tus insulino dependiente o de tipo II o diabetes melli tus no insulino dependiente (NIDDM) . La diabetes melli tus no insulino dependiente (NIDDM) representa aproximadamente un 90% de los casos de diabéticos y se estima que afecta entre 12 y 14 millones de adultos solamente en los EE.UU. (6,6% de la población). La NIDDM se caracteriza tanto por una hiperglucemia en ayunas como por aumentos posprandiales exagerados de los niveles de glucosa plasmática.

La NIDDM está asociada con una variedad de complicaciones a largo plazo, incluyendo enfermedades microvasculares, tal como retinopatía, nefropatía y neuropatía, así como las REF. : 193437 enfermedades macrovasculares, tal como la cardiopatía coronaria. Numerosos estudios en modelos de animales muestran una relación causal entre las complicaciones de largo plazo y la hiperglucemia . Los resultados más recientes obtenidos por el "Ensayo sobre el control y las complicaciones de la diabetes" [Diabetes Control and Complications Trial] (DCCT) y el "Estudio de Intervención de Estocolmo" [Stockholm Prospective Study] han demostrado por primera vez esta relación en el hombre al mostrar que los diabéticos insulino dependientes presentan un riesgo sustancialmente más bajo de desarrollar y aumentar estas complicaciones si están sometidos a un control glucémico más estricto. También se espera que un control más estricto beneficie a los pacientes con NIDDM. Hiperglucemia en el caso de NIDDM está asociada con dos anomalías bioquímicas, a saber, la resistencia a la insulina y la insuficiencia de secreción de insulina. El tratamiento inicial de NIDDM está basado en una dieta controlada y en la actividad física controlada, dado que un número considerable de diabéticos tienen sobrepeso u obesidad (-67%) y dado que la pérdida de peso puede mejorar la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina y conducir a una glucemia normal. Los pacientes que sufren hiperglucemia que no pueden ser controlados solamente con dieta y/o actividad física, se tratan con antidiabéticos orales.

Actualmente hay varias clases de antidiabéticos orales que se usan en monoterapia para el tratamiento de NIDDM: • estimuladores de secreción de insulina. Están representados, en primer término, por sulfonilureas (SU) y por "glinidas". En lo que hace a las SUs, se pueden mencionar particularmente carbutamida (Glucidoral®) , glibenclami-da/gliburida (Daonil®, Euglucan®) , glibomurida (Glutril®) , gliclazida (Diamicron®) , glimepirida (Amarel®) y glipizida (Glibenese®) . En lo que hace a las "glinidas", se pueden mencionar particularmente repaglinida (NovoNorm®) ; • agentes que reducen la glucogénesis, representados por las biguanidas. Se pueden mencionar particularmente la metformina (Glucophage®, Stagid®) ; • sensibilizadores de insulina, representados principalmente por las tiazolidindionas (TZD) . Se pueden mencionar particularmente la pioglitazona (Actos®) y la rosiglitazona (Avandia®) ; • inhibidores de la alfa glucosidasa. Se pueden mencionar particularmente la acarbosa (Glucor®) y el miglitol (Diastabol®) . Sin embargo, con el tiempo la monoterapia puede ir perdiendo eficacia. A este fenómeno se lo denomina "deficiencia secundaria". Puede representar hasta el 50% de respuestas insatisfactorias tras 10 años de tratamiento. Los estudios realizados han demostrado que es posible enfrentar este problema combinando en la misma forma farmacéutica metformina con sulfonilureas o TZD (EP 869 796 Bl, EP 974 365 Bl, EP 861 666 Bl, WO 03/006004 A2 ) , habiéndose comercializado una serie de estas combinaciones fijas: • metformina + glibenclamida/gliburida (Glucovance®) • metformina + glipizida (Metaglip®) • metformina + rosiglitazona (Avandamet®) . En la WO 01/55122 se han descripto derivados de triazina con un efecto antidiabético comparable al de la metformina. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El solicitante ha demostrado, en forma totalmente inesperada, que la combinación de un agente antidiabético de tipo triazina, como los descriptos en la WO 01/55122, con un estimulador de la secreción de insulina exhibe un efecto sinérgico y una fuerte reducción de los efectos colaterales en comparación con las combinaciones con metformina, especialmente en lo que hace a las náuseas y la diarrea. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por lo tanto la presente invención se relaciona con una nueva composición farmacéutica que comprende un agente antidiabético de tipo triazina (WO 01/55122) y un estimulador de la secreción de insulina con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico.

El derivado de la triazina es preferentemente representado por la fórmula general (I): R2 H R4 I I I R1 ^( Y R3 N N R5 R6 en donde: Rl, R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes: -H, - (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi o (C3-C8 ) cicloalquilo, - (C2-C20) alquenilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi - (C2-C20) alquinilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi - (C3-C8 ) cicloalquilo opcionalmente sustituido con (Cl-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi -hetero (C3-C8 ) cicloalquilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente sustituido con (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi - (C6-C14 ) aril (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C6-C14) arilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6- C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C1-C13) heteroarilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, Rl y R2, por un lado, y R3 y R4, por otro lado, pueden formar con el átomo de nitrógeno un anillo de n miembros (n es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y puede estar sustituido por uno o más de los grupos siguientes: amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) -alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes: -H, - (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C2-C20) alquenilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C1 ) ariloxi, (C6- C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C2-C20) alquinilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C3-C8) cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, -hetero (C3-C8) cicloalquilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C6-C14 ) arilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C1 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C1-C13) heteroarilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (Cl-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C6-C14 ) aril (C1-C5) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - R5 y Rß pueden formar con el átomo de carbono al cual están unidos un anillo de m miembros (m es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y pueden estar sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14)-aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, o pueden formar con el átomo de carbono un residuo policíclico de C10-C30 opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (Cl- C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 juntos pueden también representar el grupo =0 o =S, el átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede estar sustituido con un grupo (Cl- C5)alquilo, (C3-C8 ) cicloalquilo, (C6-C14 ) arilo, (C6-C14)-aril (Cl-C5)alquilo o (Cl-Cß)acilo , y también las formas racémicas, tautómeras, enantiómeras, diastereoisómeras, epímeros y mezclas de los mismos, y sus sales aceptables para uso farmacéutico. El término "anillo de m miembros formado por R5 y R6" se refiere en particular a un anillo saturado, tal como un grupo ciclohexilo, piperidilo o tetrahidropiranilo. El término "grupo policíclico formado por R5 y R6" se refiere a un grupo policíclico en base a carbono opcionalmente sustituido y en particular un residuo esferoide. Un grupo particular de la invención se relaciona las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en donde los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en donde R5 es hidrógeno. Otro grupo particular de la invención se relaciona las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en donde los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en donde R5 y R6 forman con el átomo de carbono al cual están unidos un anillo de m miembros (m es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y puede estar sustituido por uno o más de los grupos siguientes: (C1-C5) alquilo, amino, hidroxilo, (Cl-C5) alquilamino, alcoxi (C1-C5) , (C1-C5) alquiltio, (C6-C14) arilo, (C6-C14)aril (C1-C5) alcoxi, o forman con el átomo de carbono un residuo policíclico de C10-C30 opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (Cl-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo. Otro grupo particular de la invención se relaciona las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en donde los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en donde R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre H y -grupos (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo. Preferentemente, Rl, R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos (C1-C20 ) alquilo opcionalmente sustituidos con halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi o (C3- C8) cicloalquilo ; más preferentemente, R1=R2=H y R3=R4= ( C1-C20 ) alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5 ) alcoxi , ( C3-C8 ) cicloalquilo o viceversa . Preferentemente, R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos ( C1-C20 ) alquilo opcionalmente sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5)" al quilo, (Cl-C5)alcoxi, (Cl-C5) alquiltio, ( C1-C5 ) alqui lamino , ( C 6-C14 ) ar i loxi , ( C6-C1 ) aril ( C1-C5 ) alcoxi , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo; más preferentemente, R5=H y R6= ( C1-C20 ) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (Cl-C5)alquilo, (C1-C5) alcoxi, ( C1-C5 ) alquil tio , (C1-C5)-alquilamino, ( C6-C1 ) ariloxi , (C6-C14 ) aril (Cl-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo o viceversa. Un grupo más particular de la invención se relaciona las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en donde los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en donde Rl y R2 son un grupo metilo y R3 y R4 representan un hidrógeno. Se pueden mencionar especialmente los siguientes compuestos de fórmula (I) : y más preferentemente el compuesto del Ejemplo 18. El término "estimulador de la secreción de insulina" significa cualquier agente comúnmente usado en la terapia humana o veterinaria para estimular el secretor de insulina en el caso de un paciente que lo necesita. Se prefieren especialmente sulfonilureas, glinidas, antagonistas del receptor de glucagón, hormonas incretina, en particular glucagón-tipo-péptido-1 (GLP-1) o agonistas de GLP-1, e inhibidores DPP-IV. El término "antagonista del receptor de glucagón" en particular incluye los compuestos descritos en WO 98/04528, en particular en BAY27-9955, y también aquellos descritos en Bioorg. Med. Chem . Lett . 1992, 2, 915-918 y en forma más particular en CP-99,711, aquellos descritos en J. Med. Chem . 1998, 41, 5150-5157 y en particular NNC92-1687, aquellos descritos en J. Biol . Chem . , 1999, 274, 8694-8697 y en particular L-168,049, y aquellos descritos en US 5 880 139, WO 99/01423, US 5 776 954, WO 98/22109, WO 98/22108, WO 98/21957 y WO 97/16442. El término "sulfonilureas" se relaciona compuestos que activan la secreción de insulina por las células beta del páncreas mediante la transmisión de una señal via los receptores sulfonilurea ubicados en la membrana. Esto incluye (sin carácter limitativo) tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetoxamida, glicopiramida, gliben-clamida/gliburida, gliclazida, l-butil-3-metanililurea, carbutamida, glibomurida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolil-ciclamida y glimepirida, más preferentemente glibenclamida/gliburida, gliclazida, glimepirida y glipizida. El término "glinida" en particular significa la repaglinida . El término "agonista del receptor de glucagón" en particular incluye compuestos, tal como GLP-1 (7-37 ) , en donde la amida terminal de Arg36 es desplazada con Gli hacia la posición 37 de GLP-1 (7-36) H2 y también variantes y análogos, tal como GLN9-GLP-1 (7-37 ) , D-GLN9-GLP-1 (7-37 ) , acetilo LYS9-GLP-K7-37), LYS18-GLP-1 (7-37) y, en particular, GLP-1 (7-37) OH, VAL8-GLP-1 (7-37) , GLI8-GLP-1 (7-37 ) , THR8-GLP-1 (7-37 ) , MET8-GLP-1 (7-37) y 4-imidazopropionil-GLP-l . Una particular preferencia es también dada al agonista del GLP conocido como exendin-4, descripto por Greig et al. en Diabetologia , 1999, 42, 45-50. El término "inhibidor DPP-IV" en particular incluye compuestos, tales como, sin carácter limitativo, a aquellos descritos en WO 97/40832, WO 98/19998, DE 196 16 486 Al, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/47514 y WO 01/52825, WO 2005/033099, WO 2005/058849 y WO 2005/075426. Los compuestos preferidos son diclorhidrato de l-(2-[(5-cianopiridin-2-il) amino] etilamino) acetil-2 (S) -cianopirrolidina (Ejemplo 3 de WO 98/19998), (S) 1- [ (3-hidroxi-l-adamantil) amino] acetil-2-cianopirrolidina (Ejemplo 1 de WO 0034241), LAF-237, MK-0431, PSN-9301, BMS-477118, GW-825964, T-6666, SYR-322, PHX-1149, LC-15-0133, FE-99901, GRC-8200, KF- 81364, SSR-162369, CP-867534-01 y TP-8211. Según otra realización preferida, la invención en forma más particular se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden las combinaciones seleccionadas entre: • clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino--metil-l, 3, 5-triazina, y glibenclamida; • clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino--metil-l, 3, 5-triazina, y glimepirida; • clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino--metil-l, 3, 5-triazina, y glipizida; • clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino--metil-l, 3, 5-triazina, y gliclazida. La invención también se relaciona con las formas racémicas, tautómeras, enantiómeras, diastereoisómeras y epimeros, y mezclas de los mismos, y también las sales aceptables para uso farmacéutico y esteres de los compuestos de la fórmula general (I). Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención según se ha definido, que contienen una función suficientemente básica, o ambas, pueden incluir las sales correspondientes de ácidos orgánicos o minerales aceptables para uso farmacéutico. A los efectos de la presente invención, el término "sales correspondientes de ácidos orgánicos o minerales aceptables para uso farmacéutico" significa cualquier sal preparada a partir de cualquier ácido orgánico o inorgánico no tóxico aceptable para uso farmacéutico. Tales ácidos incluyen ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido carbónico, ácido etan-sulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido bromhidrico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido maleico, ácido metan-sulfónico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succinico, ácido tartárico y ácido para-toluensulfónico. Resulta ventajoso usar ácido clorhídrico. La invención también se relaciona con las sales quirales de los compuestos de la fórmula (I) que se usan para la separación de racematos de los compuestos de la fórmula (I). A modo de ejemplo, se utilizan los siguientes ácidos quirales: ácido (+) -D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, (-)-L-ácido di-O, O' -p-toluil-L-tartárico, ácido (+) -D-di-0,0' -p-toluil-L-tartárico, ácido (R) - (+) -málico, ácido (S) - ( -) -málico, ácido (+) -canfánico, ácido (-)-canfánico, Ácido R- (-) -1, 1' -binaftalen-2, 2' -diilhidrogenofosfónico, ácido (+) -canfórico, ácido (-)-canfórico, ácido (S) - (+) -2-fenilpropiónico, ácido (R) - (+) -2-fenilpropiónico, Ácido D- (-) -mandélico, Ácido L- (+) -mandélico, Ácido D-tartárico, Ácido L-tartárico, o una mezcla de dos o más de los mismos.

Los enantiómeros de los compuestos de acuerdo con la invención y el proceso para separarlos se describen especialmente en la solicitud de patente WO 2004/089917, cuyo contenido se incorpora a la presente mediante referencia. La presente solicitud de patente también se relaciona con las formas polimórficas de los compuestos, obtenidas de acuerdo con la solicitud de patente WO 2004/089917, por ejemplo la forma polimórfica Al de la sal clorhidrato de (+)-2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina. La presente invención también se relaciona las otras formas polimórficas de los compuestos, tal como la forma polimórfica Hl de la sal clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, que se puede preparar de la siguiente manera: Aproximadamente 3 g de la forma Al del Ejemplo 18 se disuelven en 50 mi de 1 mol/1 HCl a temperatura ambiente. La solución límpida obtenida se deja evaporar a temperatura ambiente, en un recipiente sin tapa, hasta que cristaliza un residuo sólido. La caracterización se realiza por: • Espectroscopia FT-IR: - Vector Brüker 22 - 2 cm"1 de resolución espectral - 32 barridos - Discos KBR (análogo al método A AA21505) Para evaluar la intensidad de las bandas IR, los espectros IR se normalizaron por vectorización en el rango espectral 4000-400 cm-1 como un espectro de absorción. Se realizó el siguiente preajuste: - s: A > 0,05 - m: 0,01 < A < 0,05 - : A < 0, 01. • Espectroscopia FT-Raman: - Brüker RFS-100 - excitación: 1064 nm - resolución espectral: 1 cm"1 - 1000 mW - 1000 barridos - focalizado - crisol de aluminio (análogo al método RA AA21505) - Para evaluar la intensidad de las bandas Raman, los espectros Raman se normalizaron por vectorización en el rango espectral 3600-200 cm"1. Se realizó el siguiente preajuste : -S: A > 0,05 -m: 0,01 < A < 0,05 -w: A < 0,01 • Difracción de rayos X en polvo (XRD) • difractómetro D5000 (Brüker AXS) " radiación de CuKal at 1,5406 A (U=30 kV, A=40 mA) " Modo de transmisión " Detector en posición sensible " Monocromador primario " Rango de ángulos : 3-65°2? • Ancho de etapa: 0,05 °2? • Tiempo de medición/etapa: 1,4 s " El equipo de XRD se configura a 20 ± 0,1°.

Resultados Forma Al : XRD: Bandas FT/IR (en cm"1) : 3384 +/- 1,5 (m) , 3199 +/- 1,5 (m) , 3163 +/- 1,5 (m) , 3107 +/- 1,5 (m) , 2993 +/- 1,5 (m) , 2983 +/- 1,5 (m) , 1652 +/- 1,5 (s), 1606 +/- 1,5 (s), 1576 +/- 1,5 (s), 1557 +/- 1,5 (s), 1505 +/-1,5 (s), 1449 +/- 1,5 (m) , 1427 +/- 1,5 (m) , 1405 +/- 1,5 (m) , 1383 +/- 1,5 (m) , 1348 +/- 1,5 (m) , 1306 +/- 1,5 (m) , 1263 +/- 1,5 (w) , 1235 +/- 1,5 (w) , 1185 +/- 1,5 (w) , 1096 +/- 1,5 (w) , 1068 +/- 1,5 (w) , 980 +/- 1,5 (w) , 946 +/- 1,5 (w) , 868 +/- 1,5 (w) , 761 +/- 1,5 (w), 687 +/- 1,5 (m) , 655 +/- 1,5 (m) , 558 +/- 1,5 (w) , 521 +/- 1,5 (w) , 478 +/- 1,5 (w) Bandas FT-Raman (en cm"1) : 3217 +/- 1,5 (w), 2994 +/- 1,5 (m) , 2983 +/- 1,5 (m) , 2936 +/- 1,5 (s), 2883 +/- 1,5 (m) , 1645 +/- 1,5 (w) , 1602 +/- 1,5 (m) , 1554 +/- 1,5 (m) , 1453 +/- 1,5 (m) , 1428 +/- 1,5 (m) , 1349 +/-1,5 (w) , 1308 +/- 1,5 (w) , 979 +/- 1,5 (m) , 866 +/- 1,5 (w) , 761 +/- 1,5 (w) , 686 +/- 1,5 (s), 583 +/- 1,5 (m) , 555 +/- 1,5 (s), 525 +/- 1,5 (m) , 479 +/- 1,5 (m) , 410 +/- 1,5 (m) , 401 +/- 1,5 (m) , 307 +/- 1,5 (m) Forma Hl XRD: Bandas FT/IR (en cm"1) : 3386 +/- 1,5 (m) , 3080 +/- 3 (m) , 1706 +/- 1,5 (s), 1691 +/- 1,5 (s), 1634 +/- 1,5 (m) , 1513 +/- 1,5 (m) , 1445 +/- 1,5 (w) , 1241 +/- 1,5 (w) , 1079 +/- 1,5 (w) , 989 +/- 1,5 (w) , 940 +/- 1,5 (w) , 861 +/- 1,5 (w) , 823 +/- 1,5 (w) , 675 +/- 1,5 ( ) , 603 +/- 1,5 (w) , 573 +/- 1,5 (w) , 549 +/- 1,5 (w) , 527 +/- 1,5 (w) Los compuestos de la fórmula (I) precedentes también incluyen las prodrogas de estos compuestos. El término "prodrogas" se refiere a compuestos que, cuando se los administra al paciente, se convierten por procesos químicos o biológicos dentro del organismo vivo en compuestos de la fórmula (I). En la presente memoria descriptiva, los términos utilizados tienen, salvo indicación en contrario, los siguientes significados: - el término " (C1-C20) alquilo" denota un radical alquilo, lineal o ramificado, que contiene entre 1 y 20 átomos de carbono. Entre los radicales C1-C20 alquilo que se pueden mencionar especialmente, sin carácter limitativo, se encuentran los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, dodecilo, hexadecilo y octadecilo; - el término " (C1-C20) alquenilo" denota un radical lineal o ramificado basado en hidrocarburos que contiene uno o más insaturaciones en forma de enlaces dobles. Como radicales alquileno que contienen entre 1 y 20 átomos de carbono, se pueden mencionar, sin carácter limitativo, los radicales etenilo, prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo y pent-4-enilo; - el término " (C1-C20 ) alquinilo" denota un radical lineal o ramificado basado en hidrocarburos que contiene uno o más insaturaciones en forma de enlaces triples. Como radicales alquileno que contienen entre 1 y 20 átomos de carbono, se pueden mencionar, sin carácter limitativo, los radicales etinilo, prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo y pent-4-inilo; - el término "alcoxi" se refiere al término "alquil-oxi"; - el término "halógeno" hace referencia, sin carácter limitativo, a flúor, cloro o bromo; el término " (C6-C14 ) arilo" se refiere a un grupo aromático que contiene entre 6 y 14 átomos de carbono en el cual al menos uno de los anillos tiene un sistema de electrones pi conjugados, y que incluye biarilos, que pueden estar opcionalmente sustituidos. Se pueden mencionar particularmente los radicales particularmente bifenilo, fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo; el término "hetero (C6-C14 ) arilo" se refiere a un heterociclo aromático de 6-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, siendo los átomos restantes átomos de carbono. Entre los heteroátomos, se pueden mencionar particularmente oxigeno, azufre y nitrógeno. Entre los radicales heteroarilo, se pueden mencionar en forma más particular los radicales furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinolilo y tiazolilo; - el término " (C3-C8 ) cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado basado en hidrocarburos e incluye radicales monociclicos, biciclicos y policiclicos que contienen entre 3 y 8 átomos de carbono. Se pueden mencionar, sin carácter limitativo, los radicales ciclopropilo y ciclobutilo; - el término " (C6-C14 ) aril (C1-C20 ) alquilo" se refiere a los grupos -alquilarilo correspondientes. Se pueden mencionar particularmente los grupos bencilo y fenetilo. Se apreciará que los compuestos que son útiles de acuerdo con la presente invención pueden contener centros asimétricos.

Estos centros asimétricos pueden tener, en forma independiente, configuración R o S. Los especialistas en la materia podrán apreciar claramente que determinados compuestos que son útiles de acuerdo con la invención también pueden exhibir isomerismo geométrico. Queda entendido que la presente invención incluye isómeros y estereoisómeros individuales y mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas, de compuestos de la fórmula (I) precedente. Los isómeros de este tipo se pueden separar de sus mezclas mediante la aplicación o la adaptación de procesos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas o técnicas de recristalización, o bien se pueden preparar por separado a partir de isómeros adecuados de sus intermediarios. Para este documento, se comprende que las formas tautoméricas están incluidas al mencionar un grupo dado, por ejemplo tio/mercapto o oxo/hidroxi. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son útiles en el tratamiento de patologías asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina (síndrome X) . La resistencia a la insulina se caracteriza por una reducción de la acción de la insulina (cf. Presse Médicale, 1997, 26 (No. 14), 671-677) y aparece en un gran número de condiciones patológicas, tal como la diabetes y más par-ticularmente, en la diabetes no insulino dependiente (diabetes tipo II o NIDDM) , la dislipemia, la obesidad y la hipertensión arterial, asi como en ciertas complicaciones microvasculares y macrovasculares, por ejemplo, aterosclerosis, retinopatia y neuropatía . Al respecto, se hará referencia, por ejemplo, a Diabetes, vol. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and i ts Compli ca tions, 1998, 12, 110-119 o Horm . Res . , 1992, 38, 28-32. El objeto de la presente invención es proponer una composición farmacéutica para mejorar significativamente la condición de los diabéticos y, más particularmente, para optimizar el uso de la glucosa. Las composiciones farmacéuticas de la invención poseen especialmente actividad hipoglucemiante. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) son útiles en el tratamiento de patologías asociadas con hiperglucemia . La composición farmacéutica que comprende el compuesto de triazina de la fórmula (I) en combinación con un estimulador de la secreción de insulina se puede preparar mezclando los diversos principios activos, tanto mezclando todos a la vez o en forma independiente con un vehículo, un excipiente, un ligante, un diluyente, etc., adecuados para uso fisiológico. Luego se administra por via oral o no oral, por ejemplo por via parenteral, intravenosa, cutánea, nasal o rectal. Si los principios activos se formulan en forma independiente, las formulaciones correspondientes se pueden mezclar entre si en forma extemporánea usando un diluyente y administrándolos de esta forma, o bien se pueden administrar independientemente uno de otro, tanto en forma sucesiva como consecutiva. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen formulaciones tal como granulos, polvos, comprimidos, cápsulas de gel, jarabes, emulsiones y suspensiones, y también formas usadas para la administración no oral, por ejemplo inyecciones, vaporizadores o supositorios. Las formas farmacéuticas se pueden preparar por medio de las técnicas convencionales conocidas. La preparación de una forma farmacéutica sólida para administración oral se llevará a cabo de acuerdo con el siguiente proceso: un excipiente (por ejemplo lactosa, sacarosa, almidón, manitol, etc.), un desintegrante (por ejemplo carbonato de calcio, carboximetilcelulosa calcica, ácido alginico , carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, silicato de aluminio magnesio, celulosa micro-cristalina, polvo de celulosa, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón, etc.), un ligante (p.ej. almidón alfa, goma arábiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, ácido alginico, carbómero, dextrina, etilcelulosa, alginato de sodio, maltodextrina, glucosa liquida, silicato de aluminio magnesio, metilcelulosa, goma guar, etc.) y un lubricante (por ejemplo talco, estearato de magnesio, polietileno 6000, etc.) por ejemplo, se agregan al o a los principios activos y la mezcla obtenida se prensa luego en comprimidos. En caso necesario, el comprimido se puede recubrir con las técnicas conocidas con el fin de enmascarar el sabor (por ejemplo con cacao en polvo, menta, borneol, canela en polvo, etc.) o para permitir la disolución entérica o la liberación sostenida de los principios activos. Los productos que se pueden usar para el revestimiento son, por ejemplo, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polyoxietilenglicol, acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y Eudragit® (copolimero de ácido metacrilico con ácido acrilico) , Opadry® (hidroxipropilmetilcelulosa + macrogol + óxido de titanio + monohidrato de lactosa) . Se pueden agregar colorantes adecuados para uso farmacéutico (por ejemplo óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, laca de amarillo de quinolina, etc.). Para la administración oral se pueden usar formas farmacéuticas tales como comprimidos, polvos, sachets y cápsulas de gel. Las formas farmacéuticas liquidas para administración oral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones acuosas se pueden obtener disolviendo los principios activos en agua, seguido por el agregado de saborizantes, colorantes, estabilizantes y espesantes, cuando sea necesario. Para aumentar la solubilidad, se puede agregar etanol, propilenglicol u otros solventes no acuosos adecuados para uso farmacéutico. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden obtener dispersando los principios activos finamente divididos en agua con un producto viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica. Las formas farmacéuticas para inyección se pueden obtener, por ejemplo, mediante el siguiente proceso. El o los principios activos se disuelven, suspenden o emulsionan en un medio acuoso (por ejemplo agua destilada, solución fisiológica, solución de Ringer, etc.) o en un medio oleoso (por ejemplo un aceite vegetal, tal como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maiz, etc., o propilenglicol), con un dispersante (por ejemplo Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals), polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, etc.), un agente conservante (p.ej. p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, alcohol bencílico, chlorobutanol, fenol, etc.), un agente para isotonia (por ejemplo cloruro de sodio, glicerol, sorbitol, glucosa, etc.) y también otros aditivos, tales como, si se desea, un agente solubilizante (por ejemplo salicilato de sodio, acetato de sodio, etc.) o un estabilizante (por ejemplo seroalbúmina humana) . Se puede obtener una forma farmacéutica para uso externo a partir de una composición sólida, semisólida o liquida que contiene el o los principios activos. Por ejemplo, para obtener una forma sólida, el o los principios activos se tratan, por separado o en mezclas, con excipientes (por ejemplo lactosa, manitol, almidón, celulosa microcristalina, sacarosa, etc.) y un espesante (por ejemplo gomas naturales, derivados de celulosa, polímeros acrilicos, etc.) con el fin de convertirlos en polvo. Las composiciones farmacéuticas liquidas se preparan sustancialmente de la misma manera que las formas para inyección, como se indicó anteriormente. Las formas farmacéuticas semisólidas están preferiblemente en forma de geles acuosos u oleosos o en forma de una pomada. Optativamente, estas composiciones pueden contener un regulador del pH (por ejemplo ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, etc.) y un agente conservante (por ejemplo esteres del ácido p-hidroxibenzoico, clorobutanol, cloruro de benzalconio, etc.) y también otros aditivos. La proporción relativa de los constituyentes de las composiciones farmacéuticas de la presente invención toma en cuenta las dosis recomendadas de los respectivos principios activos. Por lo tanto, varían en forma concordante las relaciones entre las cantidades respectivas del estimulador de la secreción de insulina y del compuesto de la fórmula (I). La relación de pesos entre el estimulador de la secreción de insulina y el compuesto de la fórmula (I) preferiblemente está entre 1/1000 y particularmente desde 4/100 y especialmente desde 1/500 a 4/100 o, más preferiblemente, desde 1/300 a 4/100. Las dosis dependerán de las usadas habitualmente para los principios activos. Por lo tanto, para el estimulador de la secreción de insulina, las dosis están entre 1 y 6 mg/dia para la glimepirida, desde 1,5 hasta 15 mg/dia para la glibenclamida, desde 30 hasta 120 mg/dia para la gliclazida y desde 2,5 hasta 20 mg/dia para la glipizida. Para el compuesto de la fórmula (I), las dosis diarias están entre 200 mg y 2000 mg. La frecuencia de administración preferida de los compuestos de la invención es entre una y dos administraciones por dia. En los casos en que las dosis de los compuestos de la fórmula (I) requieren más de una administración diaria, las cantidades del estimulador de la secreción de insulina y la relación estimulador de la secreción de insulina/compuesto de la fórmula (I) se ajustarán en forma concordante. Es también un objeto de la presente invención proponer un método de tratamiento por medio de la coadministración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) y de un estimulador de la secreción de insulina, y también de conjuntos de elementos para permitir esta coadministración. La presente invención también concierne a conjuntos de elementos que son adecuados para el tratamiento con los métodos antes descriptos. Estos conjuntos de elementos comprenden una composición que contiene el compuesto de la fórmula (I) en las dosis antes indicadas y una segunda composición que contiene el estimulador de la secreción de insulina en las dosis antes indicadas, para una administración simultánea, separada o consecutiva, en cantidades eficaces de acuerdo con la invención. El término "coadministración" significa la administración simultánea, separada o consecutiva de uno o más compuestos al mismo paciente durante un periodo que puede ser de hasta 2 horas o incluso de hasta 12 horas. Por ejemplo, el término coadministración incluye: (1) una administración simultánea de los dos compuestos, (2) una administración del primero, seguida 2 horas después por la administración del segundo compuesto, (3) una administración del primero, seguida 12 horas después por la administración del segundo compuesto. Los siguientes ejemplos de composiciones de acuerdo con la invención se presentan a modo de ilustraciones no limitativas. EJEMPLOS Las cantidades se expresan en base ponderal. Ejemplo de formulación 1: clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6- metil-1, 3, 5-triazina: 1000 mg glibenclamida : 5 mg celulosa microcristalina: 113 mg croscarmelosa: 28 mg polivinilpirrolidona: 40 mg estereato de magnesio: 14 mg Opadry: 24 mg Ejemplo de formulación 2 : clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina: 1000 mg glibenclamida: 2,5 mg celulosa microcristalina: 115,5 mg croscarmelosa: 28 mg polivinilpirrolidona: 40 mg estereato de magnesio: 9 mg Opadry®: 24 mg Ejemplo de formulación 3: clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina : 750 mg glibenclamida: 5 mg celulosa microcristalina: 89 mg croscarmelosa: 21 mg polivinilpirrolidona: 30 mg estereato de magnesio: 10,5 mg Opadry®: 18 mg Ejemplo de formulación 4 : clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6- metil-1, 3, 5-triazina: 1000 mg gliclazida: 30 mg celulosa microcristalina: 150 mg croscarmelosa: 24 mg polivinilpirrolidona: 44 mg estereato de magnesio: 8 mg Eudragit®: 24 mg Ejemplo de formulación 5: clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6- metil-1, 3, 5-triazina : 1000 mg glimepirida: 1 mg Dióxido de silicio: 4 mg croscarmelosa: 25 mg polivinilpirrolidona: 40 mg estereato de magnesio: 8 mg Opadry®: 10 mg Prueba biológica: Modulación de los niveles de glucosa con las combinaciones de la invención con estimuladores de secreción de insulina La capacidad de los compuestos de la invención en combinación con compuestos antidiabéticos estimuladores de la secreción de insulina para modificar los niveles de glucosa en sangre se evalúa in vivo en ratas GK diabéticas.

Solos o en combinación, los agentes antidiabéticos se administran dos veces por dia (bid) a las ratas GK durante 4 dias. La prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) se realiza después del último dia de tratamiento. La OGTT se realiza a la mañana, después de 3 horas de ayuno, administrando por via oral una carga de glucosa de 2 g/kg de peso corporal. Las muestras de sangre se extraen de la vena caudal a los 0; 10; 20; 30; 45; 60; 90 y 120 minutos para determinar los niveles de glucosa. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende, como principio activo: i) un estimulador de la secreción de insulina, ii) un derivado de la triazina de la fórmula (I) (l) en donde : Rl, R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes: -H, - (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi o (C3-C8 ) cicloalquilo, - (C2-C20) alquenilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi - (C2-C20) alquinilo • opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi - (C3-C8) cicloalquilo opcionalmente sustituido con (Cl-C5) alquilo o (C1-C5) alcoxi -hetero (C3-C8 ) cicloalquilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente sustituido con (Cl-C5)alquilo o (C1-C5) alcoxi - (C6-C14 ) aril (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6- C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C1-C13) heteroarilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente -sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, (C6-C14 ) arilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, Rl y R2, por un lado, y R3 y R4 , por otro lado, pueden formar con el átomo de nitrógeno un anillo de n miembros (n es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y puede estar sustituido por uno o más de los grupos siguientes: amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (Cl-
2. C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes: -H, - (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6- C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C2-C20) alquenilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6- C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C2-C20) alquinilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6- C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C3-C8 ) cicloalquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6- C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, -hetero (C3-C8 ) cicloalquilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C6-C14 ) arilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl- C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C1-C13) heteroarilo con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5)alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)-ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - (C6-C14 ) aril (C1-C5) alquilo opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (Cl-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14)ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - R5 y R6 pueden formar con el átomo de carbono al cual están unidos un anillo de m miembros (m es entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y pueden estar sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, o pueden formar con el átomo de carbono un residuo policiclico de C10-C30 opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (Cl-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 juntos pueden también representar el grupo =0 o =S, el átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede estar sustituido con un grupo (Cl-C5)alquilo, (C3-C8 ) cicloalquilo, (C6-C14 ) arilo, (C6-C14 ) aril-(Cl-C5)alquilo o (C1-C6) acilo , y también las formas racémicas, tautómeras, enantiómeras, diastereoisómeras, epimeros y polimorfos, y mezclas de los mismos, y sus sales aceptables para uso farmacéutico, y uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. 2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) en donde R5 es hidrógeno.
3. 3. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) en donde R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos (C1-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (Cl-C5)alquilo, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5)-alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14 ) aril (C1-C5) alcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo .
4. 4. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) en donde Rl, R2 , R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos (Cl-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con halógeno, (Cl-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi o (C3-C8 ) cicloalquilo.
5. 5. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) en donde R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre H y grupos (Cl-C20) alquilo opcionalmente sustituidos con amino, hidroxilo, tio, halógeno, (C1-C5) alquilo, (C1-C5) alcoxi, (Cl-C5)alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14 ) ariloxi, (C6-C14)-aril (C1-C5) lcoxi, ciano, trifluorometilo, carboxi, carboximetilo o carboxietilo.
6. 6. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) en donde Rl y R2 son un grupo metilo y R3 y R4 representan un hidrógeno.
7. 7. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es 2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, y también las formas racémicas, tautómeras, enantiómeras, diastereoisómeras, epimeros y mezclas de los mismos, y sus sales aceptables para uso farmacéutico.
8. 8. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, y también las formas racémicas, tautómeras, enantiómeras, diastereoisómeras, epimeros y mezclas de los mismos, y sus sales aceptables para uso farmacéutico.
9. 9. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es (-) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, y también las formas racémicas, tautómeras, enantiómeras, diastereoisómeras, epimeros y mezclas de los mismos, y sus sales aceptables para uso farmacéutico.
10. 10. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) está en forma de clorhidrato .
11. 11. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque estas composiciones farmacéuticas contienen entre 1 mg y 120 mg de estimulador de la secreción de insulina.
12. 12. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque estas composiciones farmacéuticas contienen entre 200 mg y 2000 mg de compuesto de la fórmula (I) .
13. 13. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la relación de peso de un estimulador de la secreción de insulina con el compuesto de la fórmula (I) es entre 1/1000 y 1/100.
14. 14. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la relación de peso de un estimulador de la secreción de insulina con el compuesto de la fórmula (I) es entre 1/300 y 1/100.
15. 15. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el estimulador de la secreción de insulina se selecciona entre antagonistas del receptor de glucagón, hormonas incretina, inhibidores DPP-IV, sulfonilureas y glinidas.
16. 16. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la sulfonilurea se selecciona entre tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetoxamida, glicopiramida, glibenclamida/gliburida, gliclazida, l-butil-3-metanililurea, carbutamida, glibomurida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolilciclamida y glimepirida.
17. 17. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15 o 16, caracterizada porque la sulfonilurea es glibenclamida, gliclazida, glimepirida o glipizida.
18. 18. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el estimulador de la secreción de insulina es glibenclamida y el compuesto de la fórmula (I) es (+)-2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, opcionalmente en forma de un clorhidrato.
19. 19. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque el estimulador de la secreción de insulina es gliclazida y el compuesto de la fórmula (I) es (+)-2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, opcionalmente en forma de un clorhidrato.
20. 20. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque el estimulador de la secreción de insulina es glipizida y el compuesto de la fórmula (I) es (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, en forma ventajosa en la forma de un clorhidrato.
21. 21. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque el estimulador de la secreción de insulina es glimepirida y el derivado de la triazina es (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, opcionalmente en forma de un clorhidrato.
22. 22. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque es adecuada para la administración oral, donde la composición farmacéutica es un polvo, un comprimido recubierto, una cápsula de gel, un sachet, una solución, una suspensión o una emulsión.
23. 23. El uso de un estimulador de la secreción de insulina en combinación con un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que es para la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes.
24. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, que es para la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes no insulino dependiente.
25. 25. El uso de un estimulador de la secreción de insulina en combinación con un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que es para la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento de por lo menos una de las patologías asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina, que se elige entre dislipemia, obesidad, hipertensión arterial y complicaciones microvasculares y macrovasculares, p. ej . , aterosclerosis, retinopatía, nefropatía y neuropatía.
26. 26. El uso de conformidad con las reivindicaciones 23 a 25, en donde el estimulador de la secreción de insulina es el que se define de conformidad con las reivindicaciones 15 a 17.
27. 27. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en donde la combinación es la que se define en las reivindicaciones 18 a 21.
28. 28. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, donde la administración del compuesto (I) y la del estimulador de la secreción de insulina se hace en forma simultánea, separada o consecutiva.
29. 29. Conjunto de elementos caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un estimulador de la secreción de insulina, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, que es para la administración simultánea, separada o consecutiva.