MX2008002015A

MX2008002015A - Polietilenglicol-interferon alfa y ribavirina para el tratamiento del virus de hepatitis b.

Info

Publication number: MX2008002015A
Application number: MX2008002015A
Authority: MX
Inventors: Henricus Leonardus Antonius Janssen; Nigel Pluck; Matei Popescu
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-08-15
Filing date: 2006-08-03
Publication date: 2008-03-25
Also published as: WO2007020195A3; CA2617958A1; BRPI0614863A2; KR20080027944A; NO20080495L; JP2009504706A; US20080317714A1; US20070071720A1; ZA200801248B; EP1917037A2; AR057746A1; CN101242857A; WO2007020195A2; IL188962A0; TW200740455A; AU2006281498A1; RU2008109649A

Abstract

La presente invencion proporciona el uso de conjugados de PEG-IFN-a en asociacion con ribavirina para el tratamiento de infecciones de hepatitis B cronica. La presente invencion tambien proporciona un metodo para tratar infecciones de hepatitis B cronica en pacientes que necesitan dicho tratamiento que comprende la administracion de una cantidad de conjugado de PEG-IFN-a en asociacion con una cantidad de ribavirina efectiva para tratar la hepatitis B cronica.

Description

POLIETILENGLICOL-INTERFERON ALFA Y RIBAVIRINA PARA EL TRATAMIENTO DEL VIRUS DE HEPATITIS B DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención está relacionada con el campo del tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis B utilizando una cantidad de un conjugado de PEG-IFN-a en asociación con Ribavirina, que es efectiva para tratar la hepatitis B crónica. Los inteferones (IFN) son proteínas naturales que poseen actividad antiviral, antiproliferativa e inmunoreguladora . Se conoce la existencia en humanos de cuatro clases distintas de inteferones (Pestka y otros, (1987) Ann. Rev. Biochem. 56, 727-777 y Emanual & Pestka (1993) J. Biol. Chem. 268, 12565-12569). La familia del IFNa representa la clase predominante de IFN producida por los leucocitos de sangre periférica estimulados (Pestka y otros, loe. cit.; Havell y otros, (1975) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 72, 2185-2187; Cavalieri y otros, (1977) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 74.' 3287-3291), y las líneas celulares linfoblastoides y mieloblastoides (Familletti y otros, (1981) Antimicrob. Agents. Chemother. 20, 5-9). El efecto antiviral del IFNa no sólo se logra mediante una influencia directa sobre los virus en sí, sino también mediante una actividad sobre sus células objetivo protegiéndolas contra la infección vírica. Los inteferones pueden actuar sobre tumores de cáncer Ref.189786 y pueden influir en el sistema inmune del cuerpo de tal forma que, por ejemplo, activan los macrófagos y las células NK e intensifican la expresión de varios constituyentes inmunológicamente significativos de la membrana celular. Los detalles de la preparación del DNAc del interferón y la expresión directa del mismo, especialmente en E . coli , son el tema de muchas publicaciones. Así, por ejemplo, se conoce la preparación de inteferones recombinantes, por ejemplo, de Nature 295 (1982), 503-508, Nature 284 (1980), 326-320, Nature 290 (1981), 20-26, Nucleic Acids Res. 8 (1980), 4057-4074, así como de las Patentes Europeas Núms. 32134, 43980 y 211148. En la hepatitis B crónica, la combinación de ribavirina y el interferón alfa estándar induce una proliferación continua de células CD4+ y la liberación de citocinas Thl, que potencia la probabilidad de erradicación sostenida del VHB (MA Rico, JA Quiroga, D Subirá, S Castanon, JM Esteban, M Pardo, V Carreno : Hepatitis B virus-specific T-cell proliferation and cytokine secretion in chronic hepatitis B e antibody-positive patients treated with ribavirin an inteferón alpha. Hepa tology 2001, 33:295-300]. En un estudio piloto, 24 pacientes con hepatitis B crónica HBeAg-negativos, se trataron con una combinación de interferón estándar (5 MU dos veces a la semana) y ribavirina (1000-1200 mg diarias) durante 12 meses [T Cotonat, JA Quiroga, JM López-Alcorocho, R Clouet, M Pardo, F Manzarbeitia, V Carreno: Pilot study of combination therapy with ribavirin and inteferón alfa for the retreatment of chronic hepatits B e antibody-positive patients. Hepa tology 2000, 31:502-506]. Todos los pacientes fueron previamente no respondedores a la monoterapia con interferón. En esta población difícil de tratar, tras 12 meses de seguimiento, la respuesta viral (negatividad de ADN de VHB mediante PCR) se alcanzó en un 50% de los pacientes y la normalización de ALT en el 21% de los pacientes [T Cotonat, JA Quiroga, JM Lopez-Alcorocho, R Clouet, M Pardo, F Manzarbeitia, V Carreno : Pilot study of combination therapy with ribavirin and inteferón alfa for the retreatment of chronic hepatits B e antibody-positive patients. Hepa tology 2000, 31:502-506]. Así, este tratamiento no es siempre efectivo. La terapia de combinación de conjugados de PEG-IFN-a y Ribavirina puede ser por tanto más efectiva que la terapia de combinación de IFN- y Ribavirina. Se ha observado que en el caso IFN-a, la PEGilación aumenta la vida media en circulación y el tiempo de residencia en plasma, reduce la inmunogenicidad, disminuye la eliminación y aumenta la actividad in vivo . La presente invención proporciona por lo tanto el uso de conjugados de PEG-IFN-a en asociación con Ribavirina para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de infecciones de hepatitis B crónica. Además, la presente invención proporciona un método para tratar infecciones de hepatitis B crónica en pacientes que necesitan tal tratamiento que comprende la administración de una cantidad de conjugado de PEG-lFN-a en asociación con una cantidad de Ribavirina efectiva para tratar hepatitis B crónica. La presente invención también proporciona un kit que comprende un conjugado de PEG-IFN-a y Ribavirina para el tratamiento de infecciones de hepatitis B crónica. Preferiblemente, dicha hepatitis B crónica es una hepatitis B crónica HBeAg-negativa o HBeAg-positiva. Más preferiblemente, dicha hepatitis B crónica es una hepatitis B crónica HBeAg-negativa. Los pacientes pueden ser pacientes previamente no tratados o previamente tratados con IFN-a y/o Ribavirina o cualquier otro fármaco, pero que han recaído, o no responden al tratamiento previo con IFN-a y/o Ribavirina o cualquier otro fármaco. Preferiblemente, los pacientes no responden a la monoterapia con interferón previa. El antígeno e de la Hepatitis B (HBeAg) se utiliza para diferenciar entre la hepatitis crónica HBeAg-positiva, que está causada por el tipo salvaje del VHB, y la hepatitis B crónica HBeAg-negativa, que está causada por la variante natural del VHB con mutaciones en las regiones básicas del prenúcleo y/o del promotor del núcleo del genoma. Se reconoce que la hepatitis crónica HBeAG-negativa ha aumentado en muchos países en la última década y representa la mayoría de los casos en muchos países. Esta forma de Hepatitis B está asociada generalmente con más enfermedades hepáticas graves con una tasa muy baja de remisión de la enfermedad espontánea y una tasa de respuesta sostenida baja a la terapia antiviral. El término "conjugado de PEG-IFN-a" tal como se utiliza aquí incluye IFN-a derivado de cualquier material natural (por ejemplo, leucocitos, fibroblastos, linfocitos) o material derivado de los mismos (por ejemplo, líneas celulares) , o aquellas preparadas con tecnología de ADN recombinante. Los detalles de la clonación del IFNa y la expresión directa del mismo, especialmente en E. coli , ha sido el tema de muchas publicaciones. La preparación de IFNa recombinantes es conocida, por ejemplo de Goeddel y otros, (1980) Nature 284, 316-320 y (1981), Nature 290, 20-26, y Patentes Europeas Núms. 32134, 43980 y 211148. Existen muchos tipos de IFNa como el IFNal, IFNa2; y muchos de sus subtipos incluyen pero no se limitan a IFNa2A, IFNa2B, IFNa2C y IFNalI (también designados como IFNalI o a-IFN) . El término " IFNa" también incluye el consenso IFN disponible de Amgen o mezclas de IFN natural y/o recombinante o variantes de IFNa descritos en O01/25438 o O2004/046356. Es preferida la utilización de IFNa2A. La elaboración de IFNa2A se describe en las Patentes Europeas Núms. 43980 y 211148.

El IFNa está conjugado con un polímero como el polialquilenglicol (sustituido o sin sustituir) , por ejemplo, polietilenglicol, para formar el conjugado de PEG-IFN-a. La conjugación puede lograrse por medio de varios enlazadores conocidos en el campo, en particular mediante enlazadores como aquellos descritos en las Publicaciones de las Solicitudes de Patentes Europeas Núms. 0510356, 593868 y 809996. El peso molecular del polímero, que es preferiblemente polietilenglicol, puede oscilar entre 300 y 70,000 dalton, y uno o más, preferiblemente uno a tres, polímeros pueden conjugarse con el IFN-a. Un conjugado de PEG-IFN-a preferido tiene la fórmula: O II ROCH2CH2(OCH2CH2)n— O C— NH ROCH2CH2(OCH2CH2)n1- O — ? — |FN-alfa2A En la que R y R' son metilo, X es NH, y n y n' son individualmente o ambas 420 o 520. La ribavirina, 1-ß-D-Ribofuranosil-lH-l, 2 , 4-triazol-3 -carboxamida, se describe en el índice Merck, compuesto Núm. 8199, Undécima Edición. Su elaboración y formulación se describen en la Patente Estadounidense Núm. 4,211,771.

La dosificación del conjugado de PEG-IFN-a para practicar la terapia de combinación de esta invención es alrededor de 33 a 540 microgramos (mcg) por semana, independientemente del peso corporal, en una o dos administraciones semanales. La dosificación de Ribavirina para poner en práctica esta invención es de alrededor de 400 a 1200 mg por día al menos cinco días por semana, preferiblemente siete días por semana. Asumiendo que un paciente pesa entre 40 y 150 kg, el rango de dosis está por lo tanto entre 10 y 30 mg por kg de peso corporal por día. En una modalidad más específica la dosis diaria de Ribavirina es 800-1200 mg, más preferiblemente 1000 a 1200 mg . Esta dosis diaria puede administrarse una vez al día en una dosis única o en dosis divididas dos o tres veces al día. Preferiblemente la dosis diaria de Ribavirina se administra en dosis divididas dos veces al día. De acuerdo con esta invención, la Ribavirina se administra al paciente en asociación con conjugado de PEG-IFN-a, esto es, la dosis de conjugado de PEG-IFN-a se administra durante los mismos o diferentes periodos de tiempo en que el paciente recibe dosis de Ribavirina. En una modalidad de esta invención, al menos una dosis diaria de Ribavirina se administra en la misma semana que al menos una de las dosis de PEG-IFN-cc. En una modalidad más específica la mayoría de administraciones de Ribavirina ocurren en la misma semana que una o más administraciones de PEG-IFN-a. En otra modalidad específica, todas o casi todas las administraciones de Ribavirina ocurren en la misma semana que una o más administraciones PEG-IFN-a. En la actualidad, las formulaciones de conjugado de PEG-IFN-a no son efectivas cuando se administran oralmente, por lo que el método preferido de administración del conjugado de PEG-IFN-a es por vía parenteral, preferiblemente mediante inyección subcutánea (se) o intramuscular (im) . La Ribavirina se puede administrar oralmente en forma de cápsulas o comprimidos en asociación con la administración parenteral del conjugado de PEG-IFN-a. Por supuesto, se contemplan otros tipos de administración de ambos medicamentos, si están disponibles, como por pulverización por la vía nasal, transdérmicamente, mediante supositorio, mediante liberación sostenida de dosis, etc. Cualquier forma de administración funcionará tanto tiempo como se liberen las dosis adecuadas sin destruir el ingrediente active. La efectividad del tratamiento puede determinarse mediante estudios clínicos controlados de la terapia de combinación frente a la monoterapia y/o terapia de combinación de IFN-a y Ribavirina. La eficacia de la terapia de combinación en aliviar los signos y síntomas de la hepatitis B crónica, preferiblemente por infección de hepatitis B crónica HBeAg-negativa o HBeAg-positiva, más preferiblemente por infección de hepatitis B crónica HBeAg-negativa, y la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios se compararán con monoterapia previa de IFN-a y/o terapia de combinación de IFN-a y Ribavirina. Tres poblaciones con infección de hepatitis B crónica, preferiblemente HBeAg-negativa o HBeAg-positiva, más preferiblemente hepatitis B crónica HBeAg negativa, son de relevancia para la evaluación. Tanto uno solo o las tres poblaciones de pacientes se estudiarán con la combinación: 1. Pacientes previamente no tratados. 2. Pacientes previamente tratados con IFN-a y/o Ribavirina o cualquier otro fármaco y que han recaído posteriormente . 3. Pacientes que no respondieron al tratamiento previo con IFN- y/o Ribavirina o cualquier otro fármaco. La efectividad de la terapia de combinación se determinará por el grado en que son aliviados los signos y síntomas descritos previamente de la hepatitis B crónica, preferiblemente HBeAg-negativa o HBeAg-positiva, más preferiblemente hepatitis B crónica HBeAg-negativa. Ejemplo El principal propósito de este estudio es comparar la eficacia y seguridad de la combinación de PEG-IFN-a2A y ribavirina con PEG-IFN-a2A en el tratamiento de la hepatitis B crónica HBeAg-negativa. El mismo número de pacientes (61 pacientes por grupo de tratamiento) reciben tanto la combinación de PEG-IFN-a2A y ribavirina o PEG-IFN-a2A durante 48 semanas. Un tercer grupo de pacientes (165 pacientes) reciben PEG-IFN-a2A más placebo durante 48 semanas. La rama de la monoterapia proporciona un comparador de seguridad y eficacia para la rama de combinación PEG-IFN-a2A. La dosis de PEG-IFN-a2A es de 180 µg, administrados se una vez por semana, en combinación con ribavirina o placebo durante 48 semanas. La dosis de ribavirina es de 1000 mg o 1200 mg, basado en el peso corporal, por día en dosis divididas. Los pacientes que pesan < 75 kg (165 lbs) reciben 1000 mg por día (400 mg por la mañana y 600 mg por la tarde) , mientras que los pacientes que pesan > 75 kg reciben 1200 mg por día (600 mg por la mañana y 600 mg por la tarde) . Los parámetros de eficacia primaria son la combinación de respuesta viral sostenida [es decir, nivel de ADN del VHB < 104 copias/ml medido mediante el ensayo AMPLICOR0 PCR (sensibilidad > 100 copias/ml)] y respuesta bioquímica (normalización de la concentración de ALT en suero) al final del periodo de seguimiento de no tratados. Para estar considerado como respondedor, los pacientes deben tener una actividad normal en suero de alanina aminotransferasa (ALT, por sus siglas en inglés) en ambas semanas 68 y 72 y ningún virus detectable en la semana 72. Las evaluaciones de seguridad se realizan durante la clasificación, en la línea basal, en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8 y luego cada 4 semanas después a través del periodo de tratamiento de 48 semanas. La evaluación de seguridad continúa durante las posteriores 24 semanas del periodo de seguimiento. Las mediciones de seguridad incluyen acontecimientos adversos, signos vitales, y pruebas de laboratorio así como las tabulaciones de ajustes de dosis y retirada prematura del tratamiento por razones de seguridad o tolerabilidad. Los pacientes hombres y mujeres mayores de 18 años con hepatitis B crónica HBeAg-negativa que no han sido tratados contra el VHB en los 6 meses previos y que no han sido tratados con ningún fármaco en investigación en los 30 días antes de entrar en el presente ensayo, constituyen la población de pacientes. Los pacientes deben tener ADN de VHB cuantificable, ALT anormal en dos ocasiones en los últimos 2 meses antes de la aleatorización (se permiten valores normales de ALT intermedios) y biopsia hepática en los últimos 12 meses consistente con hepatitis B crónica HBeAg-negativa. Los pacientes con otras formas de enfermedades hepáticas, co-infección con VHC, hepatitis D o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , carcinoma hepatocelular, depresión severa preexistente u otras enfermedades psiquiátricas, enfermedad cardiaca, enfermedad renal, ataques de otros trastornos, o retinopatía severa etc., son excluidos . Un periodo de criba (tiempo desde la primera valoración de criba hasta la primera administración del fármaco de prueba) de hasta 4 semanas precede a la porción del tratamiento del estudio (48 semanas) . Los pacientes que cumplen todos los criterios de elegibilidad se aleatorizan en uno de los regímenes de tratamiento. Los resultados primarios al final del seguimiento se toman como base para el siguiente análisis de la potencia (apéndice C) . La tasa de respuesta estimada es del 30% para la monoterapia de PEG-IFN y del 55% para la terapia de combinación. La principal pregunta del estudio se dirigirá mediante una comparación por pares entre las tasas de respuesta al final del seguimiento. El nivel de significación por pares se ajustará a una a=0.05 (prueba bilateral) . La potencia se ajusta al 80%. Las salidas se calcularán como los no respondedores al final del seguimiento. Llevando el número total a aleatorizar a: Respuesta Tamaño final de la muestra 1 : 1 monoterapia PEG-IFN 30 % 61 Terapia de Combinación 55 % 61 Total : 122 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- El uso de conjugados de PEG-IFN-a en asociación con Ribavirina para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de infecciones de hepatitis B crónica. 2.- El uso de la reivindicación 1, en donde la infección de hepatitis B crónica es una infección de hepatitis B crónica HBeAg-negativa o HBeAg-positiva. 3.- El uso de la reivindicación 1, en donde la infección de hepatitis B crónica es una infección de hepatitis B crónica HBeAg-negativa. . - El uso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la cantidad de conjugado de PEG-IFN-a es de alrededor de 33 a 540 mcg por semana. 5. - El uso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 en donde la cantidad de Ribavirina es 400 a 1200 mg diarios. 6. - El uso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 en el que el conjugado de PEG-IFN-a es un conjugado de PEG-IFN-a2A con la fórmula: en donde R y R' son metilo, X es NH, y n y n' son individualmente o ambas 420 o 520 7.- Un método para tratar las infecciones de hepatitis B crónica caracterizado porque comprende la administración de una cantidad de conjugado de PEG-IFN-a en asociación con una cantidad de Ribavirina efectiva para la hepatitis B crónica. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la infección de hepatitis B crónica es una infección de hepatitis B crónica HBeAg-negativa o a HBeAg-positiva. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la infección de hepatitis B crónica es una infección de hepatitis B crónica HBeAg-negativa . 10.- El método de conformidad con la reivindicación 7 ó 9, caracterizado porque la cantidad de conjugado de PEG-IFN-a administrado en el método es de alrededor de 33 a 540 mcg por semana. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 7 a 10, caracterizado porque la cantidad de Ribavirina administrada en el método es 400 a 1200 mg diarios . 12. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 caracterizado porque el conjugado de PEG-IFN-a es PEG-IFN-a2A con la fórmula de: en donde R y R' son metilo, X es NH, y n y n' individualmente o ambas son 420 o 520. 13.- Un kit caracterizado porque comprende un conjugado de PEG-IFN-a y Ribavirina para el tratamiento, de infecciones de hepatitis B crónica. 14. - El kit de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la infección de hepatitis B crónica es una infección de hepatitis B crónica HBeAg-negativa o HBeAg-positiva . 15.- El kit de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la infección de hepatitis B crónica es una infección de hepatitis B crónica HBeAg-negativa. 16. - El kit de conformidad con las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque la cantidad de conjugado de PEG-IFN-a es de alrededor de 33 a 540 mcg por semana. 17.- El kit de conformidad con las reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque la cantidad de Ribavirina es 400 a 1200 mg diarios. 18. - El kit de conformidad con las reivindicaciones 13 a 17, caracterizado porque el conjugado de PEG-IFN-a es un conjugado de PEG-IFN-a2A con la fórmula: en donde R y R' son metilo, X es NH, y n y n' son individualmente o ambos 420 o 520.