[go: up one dir, main page]

MX2008001976A - Procedimiento para la preparacion de betamimeticos. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de betamimeticos.

Info

Publication number
MX2008001976A
MX2008001976A MX2008001976A MX2008001976A MX2008001976A MX 2008001976 A MX2008001976 A MX 2008001976A MX 2008001976 A MX2008001976 A MX 2008001976A MX 2008001976 A MX2008001976 A MX 2008001976A MX 2008001976 A MX2008001976 A MX 2008001976A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
compound
meaning mentioned
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
MX2008001976A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Rall
Rainer Soyka
Juergen Schnaubelt
Adil Duran
Thomas Krueger
Uwe Ries
Zeno A Leuter
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of MX2008001976A publication Critical patent/MX2008001976A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de betamimeticos de Formula (1), (ver formula (I)) en los que n significa 1 o 2; R1 significa hidrogeno, halogeno, alquilo-C1-4 u O-alquilo-C1-4; R2 significa hidrogeno, halogeno, alquilo-C1-4 u O alquilo-C1-4; R3 significa hidrogeno, alquilo-C1-4, OH, halogeno, O-alquilo-C1-4, O-alquilen-C1-4-COOH, O-alquilen-C1-4-COO-alquilo-C1-4.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE BETAMIMÉTICOS La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de betamiméticos de Fórmula 1, en la que n significa 1 o 2, R1 significa hidrógeno, halógeno, alquílo-C?-4 u O-alquilo-C?-4, R2 significa hidrógeno, halógeno, alquilo-C- u O-alquilo-C?-4, R3 significa hidrógeno, alquilo-C?-4, OH, halógeno, 0-alquilo-C?-4, O-alquilen-C^- COOH, O-alquilen-C?-4-COO-alquilo-C?-4. Antecedentes de la invención Los betamiméticos (sustancias ß-adrenérgicas) se conocen por el estado de la técnica. A modo de ejemplo, se remite al respecto a la divulgación del documento de patente de EE.UU. 4.460.581 , que propone betamiméticos para la terapia de las más diversas enfermedades. Para la terapia medicamentosa de enfermedades a menudo es deseable proporcionar medicamentos con una duración de la acción más prolongada. Generalmente, mediante esto puede garantizarse que se administra la concentración necesaria del principio activo para lograr el efecto terapéutico en el organismo durante un periodo de tiempo más largo, sin tener que administrar repetidamente el fármaco a intervalos frecuentes. Por lo demás, la aplicación de un principio activo a intervalos más prolongados contribuye en alto grado al bienestar del paciente. Se desea en especial la preparación de un fármaco que se pueda emplear convenientemente, desde un punto de vista terapéutico, mediante administración una vez al día (dosis única). El uso de un fármaco una vez al día, tiene la ventaja de que el paciente puede acostumbrarse de manera relativamente rápida a la toma regular del medicamento a determinadas horas del día. Es por ello un objeto de la presente invención, poner a disposición un procedimiento para la preparación de betamiméticos que por un lado confieran un beneficio terapéutico en la terapia del COPD o del asma y que, además, estén caracterizados por una mayor duración de la actividad y por ello puedan emplearse en la preparación de fármacos con una mayor duración de la actividad. Un objeto especial de la presente invención, es poner a disposición betamiméticos que por su efecto duradero se pueden emplear en la preparación de un fármaco administrable una vez al día, para la terapia del COPD o del asma. Además de los objetivos anteriormente mencionados, un objeto adicional de la presente invención es preparar betamimétícos que no sólo se caractericen por ser extraordinariamente potentes, sino también por un alto grado de selectividad frente al ß2-adrenoceptor. INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula 1 , en donde: n significa 1 o 2; R1 significa hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-4 u O-alquilo-C?- ; R2 significa hidrógeno, halógeno, alquüo-C?-4 u O-alquilo-C?-4; R3 significa hidrógeno, alquilo-C?-4, OH, halógeno, O-alquilo-C?-4, O-alquilen-C?-4- COOH, 0-alquílen-C?-4-COO-alquilo-C1-4, caracterizado porque un compuesto de Fórmula 1a, en donde PG representa un grupo protector, reacciona con un compuesto de Fórmula 1 b, en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado anteriormente, en un disolvente orgánico, para formar un compuesto de Fórmula 1c, en donde R1, R2, R3, n y PG tienen el significado mencionado anteriormente y a partir de este se obtiene el compuesto de Fórmula 1 mediante la separación del grupo protector PG. Se prefiere el procedimiento anterior para la preparación de compuestos de Fórmula 1 , en donde n significa 1 o 2, R1 significa hidrógeno, halógeno o alquilo-C-?-4, R2 significa hidrógeno, halógeno o alquilo-C?- , R3 significa hidrógeno, alquilo-C?-4, OH, halógeno, O-alquilo-C-?-4, 0-alquilen-C?-4-COOH u 0-alquilen-C?-4-COO-alquilo-C1-4. Se prefiere el procedimiento anterior para la preparación de compuestos de Fórmula 1, en donde n significa 1 o 2, R1 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o etilo, R2 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o etilo, R3 significa hidrógeno, alquilo-C?-4, OH, flúor, cloro, bromo, O-alquilo-C?-4, O-alquilen-C?-4-COOH, 0-alquilen-C?-4-COO-alquilo-C?-4. Se prefiere el procedimiento anterior para la preparación de compuestos de Fórmula 1 , en donde n significa 1 o 2, R1 significa hidrógeno, metilo o etilo, R2 significa hidrógeno, metilo o etilo, R3 significa hidrógeno, metilo, etilo, OH, metoxi, etoxi, O-CH2-COOH, 0-CH2- COO-metilo u 0-CH2-COO-etilo.
Se prefiere el procedimiento anterior para la preparación de los compuestos de Fórmula 1, en donde n significa 1 o 2, R1 significa hidrógeno o metilo, R2 significa hidrógeno o metilo, R3 significa hidrógeno, metilo, OH, metoxi, 0-CH2-COOH u 0-CH2-COO-etilo. En el procedimiento de acuerdo con la invención, un compuesto de Fórmula 1a reacciona en un disolvente adecuado con un compuesto de Fórmula 1b. Como disolventes adecuados, se toman en consideración los disolventes orgánicos, se prefieren especialmente los disolventes elegidos entre el grupo que comprende tetrahidrofurano, tolueno, etanol, n-propanol, n-butanol, acetato de n-butilo, dimetilformamida, metoxietanol, etilenglicol y dioxano. De acuerdo con la invención, se prefiere utilizar como disolventes la n-propanol, el tetrahidrofurano y el dioxano, teniendo una importancia especial el dioxano y la n-propanol. En relación con el compuesto 1a empleado, se utilizaron preferentemente de acuerdo con la invención, al menos cantidades estequiométricas del compuesto 1 b. Eventualmente, el compuesto 1b también se puede utilizar en exceso, por ejemplo, de hasta 3 equivalentes, preferentemente de hasta 2,5 equivalentes, se prefiere especialmente de aproximadamente 1 a 2, eventualmente de 1 a 1.5 equivalentes, en relación con el compuesto 1a utilizado. La reacción tiene lugar preferentemente a temperatura elevada, preferentemente a una temperatura de más de 40°C, especialmente preferida una temperatura superior a 50°C. Preferentemente, la mezcla de la reacción se calienta hasta la temperatura de ebullición del disolvente empleado.
A esa temperatura, la reacción transcurre después en un periodo de tiempo desde aproximadamente 1 a 72 horas, preferentemente de 10 a 60 horas, especialmente preferido de 20 a 50 horas. Después de que la reacción se haya completado, se elimina el disolvente y el residuo restante se recoge en un disolvente orgánico, polar, preferentemente un alcohol-Cí-ß o un éster-C3-8, se prefiere especialmente en etanol o acetato de etilo y se filtra. El material filtrado se acidifica preferentemente con un ácido mineral, en particular con ácido clorhídrico y después de un periodo desde aproximadamente 10 minutos hasta 12 horas, preferentemente 20 minutos hasta 6 horas, especialmente preferido desde 30 minutos hasta 3 horas, el producto se separa por filtración. La separación del grupo protector PG del compuesto de Fórmula 1a, tiene lugar preferentemente mediante la hidrogenación en un disolvente adecuado. Como disolventes adecuados, se toman en consideración los disolventes orgánicos, preferentemente disolventes orgánicos polares, los disolventes especialmente preferidos se escogen entre el grupo consistente en tetrahidrofurano, distintos ésteres-C3-8 y alcoholes-Ci-ß. De acuerdo con la invención, se prefieren para el uso como disolventes el tetrahidrofurano, el etanol y el metanol, correspondiéndole una especial importancia al etanol y al metanol. Para la hidrogenación se prefiere utilizar en el procedimiento de acuerdo con la invención, catalizadores en presencia de hidrógeno. Los catalizadores preferidos son catalizadores de metales de transición adecuados, preferentemente catalizadores de metales de transición heterogéneos, se prefieren especialmente los catalizadores que contienen paladio, especialmente una mezcla de paladio-carbono.
La hídrogenación tiene lugar preferentemente en presencia de un exceso de hidrógeno. Este se prepara de acuerdo con la invención, mediante una presión de hidrógeno de 1 bar a 10 bar, preferentemente entre 2 y 7 bar, especialmente preferida entre 2.5 y 4.5 bar. Preferentemente, la hídrogenación se realiza a temperatura elevada, preferentemente desde 25 hasta 70°C, en particular desde 30 hasta 60CC, especialmente desde 35 hasta 50°C. Después de que finalice la reacción, el catalizador se retira preferentemente por filtración. A continuación, el disolvente se retira y el producto procedente de un disolvente orgánico adecuado, preferentemente un alcohol-C-i-ß o una mezcla de alcoholes-Ci-s, se prefiere especialmente procedente de una mezcla de metanol y un alcohol elegido entre el grupo compuesto por /-propanol, n-propanol y etanol, recristaliza. Se prefiere de acuerdo con la invención un procedimiento en el cual el compuesto de Fórmula 1a se prepara mediante la reacción de un compuesto de Fórmula 2a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 y R4 significa halógeno, preferentemente bromo o cloro. En el procedimiento de acuerdo con la invención, un compuesto de Fórmula 2a reacciona en un disolvente adecuado, con cloruro de DIP (diisopinocamfeilcloroborano). Como disolventes adecuados se toman en consideración preferentemente los disolventes orgánicos. Los disolventes preferidos se escogen entre el grupo compuesto por éter dietílico, terc-butil-metiléter, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, tolueno y dioxano. Se prefieren especialmente de acuerdo con la invención, como disolventes para uso el íerc-butil-metiléter, el tetrahídrofurano y el dioxano, teniendo especial importancia el dioxano y el tetrahidrofurano. El cloruro de DIP se puede emplear en forma pura o en forma de solución, preferentemente en un disolvente inerte, orgánico, especialmente preferido es un disolvente alifático, especialmente pentano, hexano, heptano u octano. La adición del cloruro de DIP tiene lugar a temperatura reducida en el medio de reacción, preferentemente la temperatura se encuentra por debajo de 0°C, especialmente preferido por debajo de -10°C, especialmente la adición tiene lugar de -20 a -40°C. La adición del cloruro de DIP tiene lugar durante un periodo de 10 min a 6 horas, preferentemente de 30 min a 4 horas, especialmente preferido de 1 a 3 horas. La adición tiene lugar preferentemente en un periodo de tiempo de 70 a 110 min. En relación con el compuesto 2a utilizado, se pueden utilizar de acuerdo con la invención, al menos cantidades estequíométricas de cloruro de DIP. Eventualmente, también se puede utilizar el cloruro de DIP en exceso, por ejemplo, de hasta 3 equivalentes, preferentemente de 2 a 5 equivalentes, especialmente preferido de aproximadamente 1.5 a 2.5 equivalentes, en relación con el compuesto 2a empleado. Una vez terminada la adición del cloruro de DIP, la mezcla de la reacción se agita durante un periodo de tiempo de 10 min a 4 horas, preferentemente de 30 min a 3 horas, especialmente preferido de 40 a 80 min, especialmente la mezcla de reacción se agita una vez terminada la adición, durante un periodo de tiempo de 50 a 70 min. Durante este periodo, la mezcla de reacción se ajusta a una temperatura de -20 a 20°C, especialmente preferida de - 10 a 10°C, en particular de -5 a 5°C. Una vez alcanzada la temperatura deseada, se añade una cantidad al menos estequiométrica de hidróxido sódico (NaOH), disuelto en agua, en relación con la cantidad empleada de cloruro de DIP. Eventualmente, se puede utilizar el NaOH también en exceso, por ejemplo, hasta 3 equivalentes, preferentemente hasta 2.5 equivalentes, especialmente preferido aproximadamente de 1.5 a 2.5 equivalentes, en relación con la cantidad empleada de cloruro de DIP. Después de la adición de NaOH, en la mezcla de reacción se mide un valor de pH de 12 a 14, especialmente preferido de 12.5 a 13.5, en particular de 12.7 a 13.3. Después de haber ajustado el valor deseado del pH, la mezcla de reacción se agita durante un periodo de tiempo de 10 min a 4 horas, preferentemente de 30 min a 3 horas, especialmente preferido de 40-80 min, en particular la mezcla de reacción se agita todavía durante un periodo de 50-70 min. Durante este periodo, la mezcla de reacción se ajusta a una temperatura de 0 a 40°C, especialmente preferida de 10 a 30°C, en particular de 15 a 25°C. A continuación, la mezcla de reacción se ajusta con un ácido, preferentemente un ácido mineral, especialmente se prefiere con ácido clorhídrico, a un valor de pH de 7 a 10, especialmente preferido de 8 a 9, en particular de 8.2 a 8.8. Finalmente, se puede aislar el producto a partir de la mezcla de reacción, mediante extracción con un disolvente orgánico y mediante precipitación con otro disolvente orgánico adecuado, para obtenerlo en forma de sólido. De acuerdo con la invención, se prefiere un procedimiento mediante el cual se prepara el compuesto de Fórmula 2a mediante reacción con un compuesto de Fórmula 3a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1. En el procedimiento de acuerdo con la invención, un compuesto de Fórmula 3a reacciona con un reactivo de halogenación en un disolvente adecuado. Como disolventes adecuados, se emplean disolventes orgánicos. Los disolventes preferidos se escogen entre el grupo consistente en ácido acético, acetato de butilo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, tolueno y dioxano. Se prefieren especialmente de acuerdo con la invención los disolventes tetrahidrofurano y dioxano. Como reactivo de halogenación se emplea en una realización preferida de la invención, un reactivo de bromación, se prefiere especialmente el bromo, la ?/-bromosuccinímida, el tribromuro de benciltrimetilamonio y el tribromuro de tetrabutílamonio. En relación con el compuesto 3a empleado, se utilizaron de acuerdo con la invención preferentemente, a las menos cantidades estequiométricas de reactivo de halogenación. Eventualmente, el reactivo de halogenación también se puede utilizar en exceso, por ejemplo, hasta 3 equivalentes, preferentemente hasta 2 equivalentes, especialmente preferido aproximadamente de 1 a 1.5 equivalentes, en relación con el compuesto 3a utilizado. El reactivo de halogenación se puede añadir a la mezcla de reacción en un disolvente, preferentemente en un disolvente orgánico y polar, especialmente preferido en metanol, etanol y dioxano, en particular en metanol y dioxano, o en una mezcla de los mismos, especialmente en una mezcla de metanol y dioxano. La reacción tiene lugar preferentemente a una temperatura de 0 a 40°C, se prefiere a una temperatura de 10 a 30°C, especialmente preferida es una temperatura de 15 a 25°C. Después de añadir el reactivo de halogenación, la mezcla de reacción se agita durante un periodo de tiempo de 10 min a 6 horas, preferentemente de 30 min a 4 horas, especialmente preferido de 90 a 150 mín. Para aislar el producto, se añade agua a la mezcla de reacción, enfriando para ello la mezcla a una temperatura de -10°C hasta 10°C, preferentemente de 0 a 10°C, especialmente preferido de 0 a 5°C y agitando durante un periodo de tiempo de 10 min a 4 horas, especialmente de 30 min a 2 horas, especialmente preferido de 50 a 70 min, después de la adición de agua. El producto se puede obtener después de la filtración o la centrifugación y el secado. Se prefiere un procedimiento de acuerdo con la invención, en el cual el compuesto de Fórmula 3a se prepara por la reacción de un compuesto de Fórmula 4a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1. En el procedimiento de acuerdo con la invención, un compuesto de Fórmula 4a se hidrogena en un disolvente adecuado. Como disolvente adecuado, se pueden considerar disolventes orgánicos, especialmente disolventes orgánicos y polares. Los disolventes especialmente preferidos se escogen entre el grupo consistente en dimetílformamida, ?/-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, toluenol y dioxano. De acuerdo con la invención, se prefieren especialmente como disolventes: la dimetilformamida, el tetrahidrofurano, el 2-metiltetrahidrofurano y el dioxano, teniendo la dimetilformamida y el 2-metiltetrahidrofurano una importancia especial. Para la hidrogenación se prefiere utilizar, en el procedimiento de acuerdo con la invención, catalizadores en presencia de hidrógeno. Los catalizadores preferidos son catalizadores de metales de transición adecuados, preferentemente los catalizadores de metales de transición heterogéneos, especialmente preferidos los catalizadores que contienen níquel o platino, especialmente óxido de platino. La hidrogenación tiene lugar preferentemente en presencia de un exceso de hidrógeno. Este se prepara de acuerdo con la invención, mediante una presión de hidrógeno de 1 a a 10 bar, preferentemente de 2 a 7 bar, especialmente preferido de 2.5 a 4.5 bar. La hidrogenación tiene lugar preferentemente a una temperatura de 0 a 50°C, preferentemente de 10 a 40°C, especialmente de 20 a 30°C. Una vez finalizada la reacción, el catalizador se elimina de la fase líquida, preferentemente por filtración. El producto intermedio 4a que se encuentra en la solución, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 , se puede aislar o hacer reaccionar a continuación con un compuesto de Fórmula 3a. Según el procedimiento de acuerdo con la invención, se dispone previamente con preferencia una base débil, se prefiere especialmente un carbonato, en particular un carbonato de potasio y se añade el compuesto de Fórmula 4a , en forma pura o en una solución, especialmente *en forma de la solución separada por filtración del catalizador de la hidrogenación, en la etapa precedente. Haciendo referencia al compuesto 4a utilizado, se pueden emplear preferentemente de acuerdo con la invención, cantidades al menos estequiométricamente dobles de la base. Eventualmente, también se puede utilizar la base en exceso, por ejemplo hasta 6 equivalentes, preferentemente hasta 4 equivalentes, especialmente preferido aproximadamente 3 a 3.5 equivalentes, en relación con el compuesto 4a utilizado. A continuación, se añade a la mezcla de reacción el cloruro de cloroacetilo. La adición del cloruro de cloroacetilo tiene lugar durante un periodo de tiempo desde 10 min hasta 2 horas, preferentemente de 15 min a 1 hora, especialmente preferido de 25 a 35 min. En relación con el compuesto 4a empleado, se pueden utilizar de acuerdo con la invención, preferentemente cantidades al menos estequiométricas del cloruro de cloroacetilo. Eventualmente, se puede utilizar el cloruro de cloroacetilo en exceso, por ejemplo hasta 4 equivalentes, preferentemente hasta 3 equivalentes, especialmente preferido aproximadamente de 1.5 hasta 2 equivalentes, referidos al compuesto 4a empleado. Una vez completada la adición del cloruro de cloroacetilo, la mezcla de reacción se agita durante un periodo de tiempo de 10 min hasta 6 horas, preferentemente desde 1 a 4 horas, especialmente preferido de 140 a 160 min. La reacción tiene lugar preferentemente a temperatura elevada, preferentemente a una temperatura superior a 40°C, especialmente preferida una temperatura superior a 50°C, especialmente preferida de 60°C a 70°C. La reacción se termina con la adición de agua. El compuesto de Fórmula 3a se puede purificar y aislar mediante la extracción de la mezcla de reacción con agua y a continuación la recristalización en un disolvente orgánico adecuado. Para la cristalización es adecuado un hidrocarburo alifático, especialmente se prefiere un hidrocarburo alifático cíclico, especialmente ciciohexano y metilciclohexano. Se prefiere un procedimiento de acuerdo con la invención, en el cual el compuesto de Fórmula 4a se prepara por la reacción de un compuesto de Fórmula 5a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1. En el procedimiento de acuerdo con la invención, un compuesto de Fórmula 5a reacciona en un disolvente adecuado con un reactivo de nitración. Como disolventes adecuados se toman en consideración los disolventes orgánicos y los ácidos, preferentemente disolventes orgánicos y próticos y ácidos. Los disolventes especialmente preferidos son ácido acético y ácido sulfúrico, especialmente ácido acético. Para la nitración en el procedimiento de acuerdo con la invención, se prefiere utilizar ácido nítrico al 6-65%, así como tetrafluoroborato de nitronio o nitrato de acetilo. Se prefiere especialmente el ácido nítrico, especialmente ácido nítrico al 65%. En relación con el compuesto 5a empleado, se pueden utilizar preferentemente de acuerdo con la invención, al menos cantidades estequiométricas del reactivo de nitración. Eventualmente, se puede utilizar el reactivo de nitración en exceso, por ejemplo hasta 2 equivalentes, preferentemente hasta 1.5 equivalentes, especialmente preferido aproximadamente de 1 hasta 1.1 equivalentes, referidos al compuesto 5a empleado. Una vez completada la adición del reactivo de nitración, la mezcla de reaeción se agita durante un periodo de tiempo desde 10 min hasta 4 horas, preferentemente de 20 min hasta 3 horas, especialmente preferido de 40 hasta 80 minutos.
A continuación se diluye la mezcla de reacción con el agua suficiente para que el compuesto de Fórmula 4a precipite en la solución. Para completar la cristalización, se agita durante 20 min a 3 horas adicionales, preferentemente de 30 min a 2 horas, especialmente preferido de 40-80 min, a una temperatura de 0°C a 20°C, preferentemente de 5°C a 15°C, especialmente preferida de 8°C a 12°C. El compuesto de Fórmula 4a se puede obtener separando la fase líquida, preferentemente por filtración o centrifugación. Se prefiere un procedimiento de acuerdo con la invención, en el cual el compuesto de Fórmula 5a se prepara por la reacción de un compuesto de Fórmula 6a.
En el procedimiento de acuerdo con la invención, un compuesto de Fórmula 6a reacciona en un disolvente adecuado con un grupo protector PG-A, en donde A significa un grupo de partida adecuado, como por ejemplo, cloro, bromo, yodo metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo o p-toluensulfonilo. Preferentemente se emplea un grupo protector que se puede eliminar del mismo modo que se ha descrito para la eliminación del grupo protector PG del compuesto de Fórmula 1a. Se prefiere especialmente el uso de un grupo protector de bencilo, eventualmente sustituido . De acuerdo con la invención se prefiere un procedimiento en el cual el compuesto de Fórmula 1b se prepara mediante la reacción de un compuesto de 2b' en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5 y R5 significa Me. En el procedimiento de acuerdo con la invención, un compuesto de Fórmula 2b reacciona con una base fuerte en un disolvente adecuado. Como disolventes adecuados se toman en consideración los disolventes orgánicos, se prefieren especialmente los disolventes escogidos entre el grupo compuesto por etanol, 2-etoxietanol y etilenglicol o mezclas de los mismos. Se prefieren especialmente como disolvente para uso de acuerdo con la invención, el 2-etoxietanol o el etilenglicol o una mezcla de los mismos. La mezcla se compone preferentemente de partes iguales en volumen de 2-etoxietanol y etilenglicol, siendo también posible un ligero exceso de uno o del otro disolvente. Como base fuerte se pueden utilizar especialmente, hidróxidos inorgánicos, preferentemente hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, especialmente hidróxido sódico e hidróxido de potasio. De acuerdo con la invención, le corresponde mayor importancia al hidróxido de potasio. En relación con el compuesto 2b utilizado, se pueden emplear preferentemente de acuerdo con la invención, al menos cantidades estequiométricas de la base fuerte. Eventualmente, también se puede utilizar la base fuerte en exceso, por ejemplo, hasta 8 equivalentes, preferentemente hasta 6 equivalentes, preferentemente aproximadamente de 2 a 4, se prefiere especialmente de 3.5 a 4.5 equivalentes, referidos al compuesto 2b utilizado.
La reacción tiene lugar preferentemente a temperatura elevada, preferentemente a una temperatura de más de 100°C, especialmente se prefiere a una temperatura superior a 120°C. Preferentemente, la mezcla de reacción se calienta a 140-160°C, especialmente a 145-155°C. A continuación, para la extracción, la mezcla de reacción se diluye con un disolvente y agua. Como disolvente, tiene especial importancia el tolueno, el xilol, el heptano, el metilciclohexano o el íerc-butil-metiléter, preferentemente tolueno o xilol. La fase acuosa se elimina, la fase orgánica se extrae con agua en otras etapas de purificación. El agua puede ser para ello, acida, neutra o alcalina, mediante aditivos convencionales. Se prefiere extraer la fase orgánica, una vez con agua acidificada y a continuación con agua básica. El producto se puede obtener a partir de la fase orgánica, eliminando el disolvente. De acuerdo con la invención, se prefiere un procedimiento en el cual el compuesto de Fórmula 2b se prepara mediante la reacción de un compuesto de Fórmula 3b, en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5. En el procedimiento de acuerdo con la invención, un compuesto de Fórmula 3b reacciona con acetonitrilo en presencia de un ácido, en un disolvente adecuado. Como disolventes adecuados se toman en consideración los ácidos, preferentemente ácidos orgánicos, un disolvente especialmente preferido es el ácido acético.
En relación con el compuesto 3b utilizado, se pueden emplear de acuerdo con la invención, al menos cantidades estequiométricas de acetonitrilo. Se prefiere el acetonitrilo en exceso, por ejemplo, de hasta 6 equivalentes, preferentemente hasta 5 equivalentes, especialmente preferido aproximadamente de 2 a 4 equivalentes, en particular 2.5 a 3.5 equivalentes, en relación con el compuesto 3b utilizado. Entre los ácidos en cuya presencia tiene lugar la reacción, se prefiere el ácido sulfúrico, el ácido fórmico, el ácido p-toluensulfónico, el ácido metanosulfónico, el ácido perclórico o el poli (ácido fosfórico), especialmente se prefiere el ácido sulfúrico. En relación con el compuesto 3b utilizado, se pueden emplear de acuerdo con la invención al menos cantidades estequiométricas de los ácidos. Eventualmente, también se pueden utilizar los ácidos en exceso, por ejemplo, de hasta 2 equivalentes, preferentemente hasta 1.5 equivalentes, especialmente preferido aproximadamente de 1 a 1.1 equivalentes, en relación con el compuesto 5a empleado. Después de la adición del ácido, la mezcla de reacción se agita durante un periodo de tiempo de 1 a 5 horas, preferentemente de 2 a 4 horas, especialmente preferido de 170 a 190 min. La reacción tiene lugar preferentemente a temperatura elevada, preferentemente a una temperatura superior a 30°C, especialmente preferida a una temperatura superior a 40°C, especialmente preferida de 45°C a 60°C. De forma sorprendente se observó que durante este procedimiento no se producía ninguna -separación indeseada de la función éter metílico, como cabría esperar según la bibliografía (Can. J. Chem. 56 (1978), 3054-3058. A continuación, la mezcla de reacción se traslada a un segundo reactor que contiene una mezcla de disolventes enfriados. Como disolventes adecuados, se toman en consideración mezclas de disolventes polares y no polares, preferentemente disolventes acuosos, orgánicos, polares y no polares. Los disolventes especialmente preferidos como componentes de la mezcla, se escogen a partir del grupo compuesto por agua, terc-butilmetiléter, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, hexano, cíclohexano y metilciclohexano. De acuerdo con la invención se pueden emplear como componentes de la mezcla, agua, ferc-butilmetiléter, tetrahidrofurano, tolueno, ciciohexano y metilciclo- hexano, teniendo mayor importancia una mezcla de agua, ferc-butilmetíléter y metilciclohexano. La mezcla de los disolventes se mantiene preferentemente a una temperatura ¡nferior, preferentemente a una temperatura de menos de 20°C, especialmente preferida a una temperatura de menos de 15°C, especialmente preferida de 0°C a 15°C. Para cristalizar el producto en el disolvente, se eleva el valor del pH de la mezcla de reacción, preferentemente en el intervalo básico, especialmente preferido desde pH 8 a 12, en particular de pH 9 a 10. Para elevar el valor del pH se emplea preferentemente una solución de amoniaco. Después de completar la adición y ajustar el valor del pH, la mezcla de reacción se agita durante un periodo de tiempo de 10 min a 3 horas, preferentemente de 20 min a 2 horas, especialmente preferido de 50 a 70 min. A continuación, el producto se separa por centrifugación y se lava con el disolvente mencionado anteriormente empleado, para la reacción. Mediante otras recristalizaciones, p. ej., precipitación, p. ej., con alcoholes C?-8 y agua se puede obtener un producto con una mayor pureza.
De acuerdo con la invención, se prefiere un procedimiento en el cual el compuesto de Fórmula 3b se prepara mediante la reacción de un compuesto de Fórmula 4b, en donde R >1 , n R2 , R D3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5. En el procedimiento de acuerdo con la invención, un compuesto de Fórmula 4b en un disolvente adecuado con bromuro de metilmagnesio, se somete a una reacción de Grignard. Como disolventes adecuados, se emplean disolventes orgánicos. Los disolventes preferidos se escogen entre el grupo compuesto por éter dietílico, íerc-butil- metiléter, tetrahidrofurano, tolueno y dioxano. Como disolventes especialmente preferidos para uso de acuerdo con la invención, se pueden emplear el ferc-butil-metiléter, el tetrahidrofurano y el tolueno. La reacción tiene lugar preferentemente a temperatura ambiente, preferentemente a una temperatura de 10 a 20°C, especialmente preferida a una temperatura de 15 a 25°C. Después de reunir los eductos, la mezcla de reacción se agita durante un periodo de tiempo de 10 min a 3 horas, preferentemente de 20 min a 2 horas, especialmente preferido de 50 a 70 min. Para terminar la reacción, se añade a la mezcla de reacción agua y un ácido, preferentemente ácido sulfúrico. El producto se puede aislar después de extraer la fase orgánica mediante métodos convencionales, separando el disolvente. La pureza del producto se puede elevar mediante recristalización en un disolvente orgánico, no polar, preferentemente n-heptano. Otro objeto de la invención son los nuevos productos intermedios de Fórmula 3a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1. Otro objeto de la invención son los nuevos productos intermedios de Fórmula 4a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1.
Otro objeto de la invención son los nuevos productos intermedios de Fórmula 4a#, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1. Otro objeto de la invención son los nuevos productos intermedios de Fórmula 2b, en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5 y R5 significa Me. También es un objeto de la invención, un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 2a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 y R4 significa halógeno, preferentemente bromo o cloro, caracterizado porque un compuesto de Fórmula 3a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 , reacciona con el reactivo de halogenación escogido entre el grupo compuesto por tribromuro de tetrabutilamonio, dicloroyoduro de benciltrimetilamonio, N-bromo-succinimida, N-cloro-succinimída, cloruro de sulfurilo y bromo/díoxano, preferentemente tribromuro de tetrabutilamonio o N-bromo-succinímida. También es un objeto de la invención, un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 3a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 , caracterizado porque un compuesto de Fórmula 4a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 , se somete a una hidrogenación catalítica y a continuación reacciona con cloruro de cloroacetilo . También es un objeto de la invención, un procedimiento según la reivindicación 16, en el que se forma un compuesto de Fórmula 4a#, como producto intermedio de la hidrogenación, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1. También es un objeto de la invención, un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 4a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 y está caracterizado porque un compuesto de Fórmula 5a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 , reacciona con un reactivo de nitración escogido entre el grupo compuesto por ácido nítrico al 65%, nitrato de potasio/ácido sulfúrico o tetrafluoroborato de nitronío, preferentemente ácido nítrico al 65%. Es también un objeto de la invención, un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1b, en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque un compuesto de Fórmula 2b, en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5 y R5 significa Me, reacciona con una base escogida entre el grupo compuesta por hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio, preferentemente hidróxido de potasio o hidróxido de sodio.
Es también un objeto de la invención un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 2b, en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5 y R5 significa Me, caracterizado porque un compuesto de Fórmula 3b, en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5, reacciona con un compuesto de Fórmula =N en donde R5 tiene el significado mencionado anteriormente, en presencia de un reactivo higroscópico, escogido entre el grupo compuesto por ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido perclórico y poli(ácido fosfórico), preferentemente ácido sulfúrico y a continuación reacciona con una base escogida entre el grupo compuesto por soluciones acuosas de amoniaco, hidróxído sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico y carbonato potásico. CONCEPTOS Y DEFINICIONES EMPLEADOS Bajo disolvente orgánico, se entiende en el ámbito de la invención, una sustancia orgánica de bajo peso molecular que puede disolver otras sustancias orgánicas por medios físicos. La condición para la aptitud como disolvente es que en el proceso de disolución, no se produzcan cambios químicos ni en la sustancia que se va a disolver ni en la sustancia disuelta, de modo que también los componentes de la solución se puedan volver a obtener en la forma original, mediante procedimientos físicos de separación, tales como destilación, cristalización, sublimación, evaporación, adsorción. Por diversas razones, no sólo se pueden utilizar los disolventes puros, sino mezclas que reúnan las propiedades de la solución. Por ejemplo, se mencionan: • alcoholes, preferentemente metanol, etanol, propanol, butanol, octanol, ciclohexanol, • glicoles, preferentemente etilenglicol, dietilenglicol, • éteres / éteres glicólicos, preferentemente éter dietílico, ferc-butil-metiléter, éter dibutílico, anisol, dioxano, tetrahidrofurano, éter mono-, di-, tri-, polietilenglicólico, • cetonas, preferentemente acetona, butanona, ciciohexanona, • esteres, preferentemente éster de ácido acético, éster glicólico, • amidas, entre otras, compuestos nitrogenados, preferentemente dimefilformamida, piridina, ?/-metilpirrolidona, acetonitrilo, • compuestos de azufre, preferentemente sulfuro de carbono, dimetiisulfóxido, sulfolano, • nitrocompuestos, preferentemente nítrobenceno, • hidrocarburos halógenos, preferentemente diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, tri- y tetracloroeteno, 1 ,2-dicloroetano, clorofluorocarbonos, • hidrocarburos alifáticos o alicíclicos, preferentemente bencina, éter de petróleo, ciciohexano, metílciclohexano, decalína, terpeno-L., o • hidrocarburos aromáticos, preferentemente benceno, tolueno, o-xilol, m-xilol, p-xilol, o mezclas correspondientes de los mismos. Bajo el concepto "alquílo-C^" (también cuando son componentes de otros restos) se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, /so-propílo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo o ferc-butilo. Dado el caso, para los grupos anteriormente mencionados, también se usan las abreviaturas Me, Et, n-Pr, /'-Pr, n-Bu, /-Bu, f-Bu, etc. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones de propilo y butilo comprenden todas las formas isómeras posibles de los correspondientes restos. De esta manera, por ejemplo propilo comprende n-propilo e /'so-propilo, butilo comprende /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo, etc. Bajo el concepto "alquilos-C?-4" (también cuando son componentes de otros restos) se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados, con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1 ,1-dimefiletileno o 1 ,2-dimetiletileno. Mientras que no se describa de otro modo, las definiciones de propileno y de butileno incluyen todas las formas posibles de isómeros de cada resto, con el mismo número de átomos de carbono. De este modo, por ejemplo, propileno también incluye 1-metiletíleno y butileno incluye 1-metilpropileno, 1 ,1-dimetiletileno, 1 ,2-dimetiletileno. Bajo el concepto "alcohol-Ci-ß" se entienden alcoholes ramificados y no ramificados, con 1 a 8 átomos de carbono y uno o dos grupos hidroxi. Se prefieren los alcoholes con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metanol, etanol, n-propanol, /'so-propanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol o ferc-butanol. Eventualmente, también se emplean para las moléculas anteriormente mencionadas, las abreviaturas MeOH, EtOH, n-PrOH, /'- PrOH, n-BuOH, /-BuOH, í-BuOH, etc. Mientras que no se describa de otro modo, las definiciones de propanol, butanol, pentanol y hexanol incluyen todas las formas posibles de isómeros de cada resto. De este modo, por ejemplo, propanol incluye n-propanol e /'so-propanol, butanol incluye /'so-butanol, sec-butanol y terc-butanol, etc. Bajo el concepto "éster-C3-8" se entienden esteres ramificados y no ramificados, con un total de 3 a 8 átomos de carbono. Se prefieren los esteres del ácido acético con 3 a 6 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de /-propílo o acetato de n-butilo, se prefiere el acetato de etilo. "Halógeno" representa en el marco de la presente invención, flúor, cloro, bromo o yodo. Mientras que no se indique de otro modo, flúor, cloro y bromo son considerados los halógenos preferidos. Los "grupos protectores" en el sentido de la presente invención, se deben entender como una denominación conjunta para tales restos orgánicos, con los cuales se puede proteger temporalmente unos grupos funcionales determinados de una molécula que contiene varios centros activos, contra el ataque de reactivos, de modo que las reacciones sólo tienen lugar en las posiciones deseadas (sin proteger). Los grupos protectores se deben introducir de forma selectiva, bajo condiciones suaves. Tienen que ser estables durante toda la duración de la protección, bajo todas las condiciones de las reacciones que se van realizar y las operaciones de purificación; se debe evitar la racemización y la epimerización. Los grupos protectores se deben poder separar de nuevo, bajo condiciones suaves de forma selectiva y de forma ideal con un alto rendimiento. La elección de un grupo protector adecuado, las condiciones de la reacción (disolvente, temperatura, duración, etc.) y también las posibilidades para eliminar de nuevo un grupo protector, son conocidas en el estado de la técnica (p. ej. Philip Kocienski, Protecting Groups, 3a ed. 2004, THIEME, Stuttgart, ISBN: 3131370033). Los grupos protectores preferidos son eventualmente bencilo, difenilmetilo, tritilo, tosilo, mesilo o triflato sustituidos, se prefiere especialmente el bencilo sustituido. PARTE EXPERIMENTAL 5a 4a 1c en donde Bn significa bencilo y n puede significar 1 o 2, R1 puede significar hidrógeno, halógeno, alquilo-C-?-4 u O-alquilo-C?-4, R2 puede significar hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-4 u O-alquilo-C?-4, R3 puede significar hidrógeno, alquílo-C?- , OH, halógeno, O-alquilo-C-?-4, O-alquilen-d-4-COOH, 0-alquilen-C?-4-COO-alquilo-C1-4. Hidrocloruro de 8-[(1R)-1-hidroxi-2-[[2-ari 1-1 ,1 -dimetil-etil]-amino]etil]-6-(fenilmetoxi)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona de Fórmula 1c: 7,00 kg (23.54 mol) de 8-(2R)-oxiranil-6-(fenilmetoxi)-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona 1a y 34.70 mol de aril-1 ,1-dimetil-etilamina de Fórmula 1b, se disponen previamente en 70 L de 1 ,4-dioxano. El contenido del reactor se calienta a 97°C y a esa temperatura se continúa agitando durante 48 horas. A continuación, se enfría a 40°C y 56 L de 1 ,4-dioxano se separan por destilación al vacío. Al residuo se añaden 70 L de etanol, se enfría a 25°C y durante 15 minutos a 25°C se añaden 4.15 kg (34.14 mol) de ácido clorhídrico (30%). Después se inocula y se agita hasta la recristalización. La suspensión obtenida se enfría a 20°C y se continúa agitando durante 2 horas. El producto se centrifuga, se lava posteriormente con 21 L de etanol y se seca al vacío a 50°C. Rendimiento (1c): 84-90%, unidades enantioméricas según HPLC: 89.5-99.5%. Hidrocloruro de 6-hidroxi-8-[(1R)-1-hidrox¡-2-[[2-ar¡l-1,1-dimetil-et¡l]-amino]etil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona de Fórmula 1: 19.49 mol de hidrocloruro de 8-[(1 R)-1-hidroxi-2-[[2-(4-metoxifenil)-1 ,1-dimetil-etil]-amino]etil]-6-(fenilmetoxi)-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona de Fórmula 1c se disponen previamente en un reactor de hidrogenacíón y se suspenden con 40 L de metanol. Se suspenden 500 g de paladio sobre carbono al 10% (50% de agua) en 17 L de metanol y se introducen en el reactor de hidrogenación. Se hidrogena a una temperatura interna de 40°C y con una presión de hidrógeno de 3 bar, hasta que ya no se registra una toma de hidrógeno. El catalizador se separa por filtración y se lava posteriormente con 13.3 L de metanol. Se separan por destilación 60 L de metanol al vacío suave. Si no tiene lugar una formación de cristales, se inocula el residuo de la destilación. A continuación, se añade una dosis de 30 L de /'-propanol a 50°C y en el espacio de una hora, se enfría a 0°C. A 0°C se continúa agitando durante 1 hora, se filtra con succión y se lava posteriormente con 15 L de /'-propanol frío. El producto húmedo se disuelve en 50 litros de metanol. La solución obtenida se filtra hasta transparencia y el filtro de presión se lava posteriormente con 10 litros de metanol. A continuación, se separan por destilación al vacío débil (aprox. 500 mbar), 52 L de metanol. Cuando no tiene lugar una formación de cristales, se inocula el residuo de la destilación. A continuación se añaden 22.6 L de /-propanol. Se enfría a 0°C y la suspensión se agita durante 1 hora a 0°C. La suspensión se filtra con succión, se lava con 15 litros de /-propanol frío y se seca a vacío a 50°C. Rendimiento (1): 63-70%. 1-[2-Hidroxi-5-(fenilmetoxi)-fenil]-etanona: 20 kg (131.4 mol) de 2-acetil-hidroquinona 6a se disuelven en 150 L de metilisobutilcetona y se mezclan con 19.98 kg (144.6 mol) de carbonato de potasio. A 60°C se añaden 22.48 kg (131.5 mol) de bromuro de bencilo. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a 60°C. La mezcla de reacción se enfría a 25°C y la sustancia sólida se separa por filtración. El material filtrado se lava dos veces, cada vez con una solución de 0.96 kg (11.8 mol) de solución de hidróxido sódico (50%) y 60 L de agua a 25°C. La metilisobutilcetona se sigue separando de forma considerable por destilación y el residuo se disuelve en 80 L de metanol a 60°C. La solución se enfría a 0°C y se agita durante 1 hora a esta temperatura hasta que se complete la cristalización. Rendimiento (5a): 24.07 kg (75.6%), pureza química según HPLC: 99.2%. 1-[2-Hidroxi-3-nitro-5-(fenilmetoxi)-fenil]-etanona: 10.00 kg (41.27 mol) de 1-[2-hidroxi-5-(fenilmetoxi)-fenil]-etanona 5a se disuelven en 50 L de ácido acético. A esta solución se añaden 4.40 kg (45.40 mol) de ácido nítrico al 65%, a una temperatura de 15 a 20°C. El recipiente de admisión se aclara posteriormente con 4 L de ácido acético. La mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 1 hora. Después de la inoculación, se mezcla con 50 L de agua. La suspensión obtenida se agita hasta que se completa la cristalización, durante 1 hora a 10°C. El producto se centrifuga y se seca a 50°C. Rendimiento (4a): 10.34 kg (87.2%), pureza química según HPLC: 99.0%. 8-Acetil-6-(fenilmetoxi)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona: 15.00 kg (52.22 mol) de 1-[2-hidroxi-3-nitro-5-(fenilmetoxi)-fenil]-etanona 4a, 0.165 kg de óxido de platino (IV) y 45 L de 2-metiltetrahidrofurano se hidrogenan a una presión de hidrógeno de 3 bar y a una temperatura interna de 25°C, hasta que ya no se registra una toma de hidrógeno. El catalizador se separa por filtración y se lava con 20 L de 2-mefiltetrahidrofurano. En otro reactor se disponen previamente 23.09 kg (167.09 mol) de carbonato de potasio y se añade la mezcla de reacción procedente del primer reactor. Se aclara con 22 L de 2-metiltetrahidrofurano. A continuación, se añaden a lo largo de 30 minutos, 9.44 kg (83.55 mol) de cloruro de cloroacetilo a la suspensión. Después de un tiempo de reacción de 2.5 horas a 65°C, se añaden 101 L de agua. La fase acuosa se separa a 55°C. A continuación, se separan de la fase orgánica por destilación al vacío, 34 L de 2- metiltetrahidrofurano al vacío. Después de calentar a temperatura de reflujo, se añaden a lo largo de 30 minutos, 180 L de metilciclohexano a reflujo. La suspensión obtenida se enfría a 20°C y para completar la cristalización se continúa agitando durante otra hora a esa temperatura. A continuación, se separa el precipitado por centrifugación, se lava con 113 L de metilciclohexano y se seca a 50°C. Rendimiento (3a): 12.70 kg (81.8%), pureza química según HPLC: 98.4%. 8-(Bromoacetil)-6-(fen¡lmetoxi)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona: 12.00 kg (40.36 mol) de 8-acetil-6-(fenilmetoxi)-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona 3a se disuelven en 108 L de 1 ,4-dioxano. A continuación se añade a la suspensión una solución de 24.33 kg (50.45 mol) de tribromuro de tetrabutilamonio en 48 L de 1 ,4-dioxano y 12 L de metanol a 20°C. El contenido del reactor se agita durante 2 horas a 20°C. A continuación se añaden 72 L de agua a 20°C a lo largo de 15 minutos. Después de enfriar a 3°C, se agita durante 1 hora, se centrifuga y se lava con una mezcla de 9 L de 1 ,4-dioxano y 4.5 L de agua. A continuación, se lava con 60 L de agua y se seca a vacío a 50°C. Rendimiento (2a): 11.29 kg (74.4%), pureza química según HPLC: 98.0%. 8-(2 ?)-Oxiranil-6-(fenilmetoxi)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona: 12.00 kg (31.90 mol) de 8-(bromoacetil)-6-(fenilmetoxi)-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona 2a se disuelven en 180 L de tetrahídrofurano y se enfrían a -30°C. Se añaden 34.63 kg (70.18 mol) de cloruro de (-)-DIP en hexano al 65%, a lo largo de 1.5 horas. La mezcla de reacción se agita a continuación durante 1 hora y se calienta a 0°C. A esa temperatura, se añaden 11.48 kg (143.54 mol) de solución de hidróxido sódico (50%), mezclado con 36 L de agua. A continuación, el recipiente de admisión se aclara con 9 L de agua. El valor del pH al final de la adición debe ser 13. Se calienta a 20°C y se continúa agitando durante 1 hora. Se continúa añadiendo una mezcla de 4.5 L (42.11 mol) de ácido clorhídrico (30%) técn. y 18.6 L de agua, hasta que se alcanza un pH de valor 8.5. Después de añadir 84 L acetato de etilo, se calienta a 30°C. Después de la separación de fases, se separa por destilación de la fase orgánica una parte del disolvente, el residuo se mezcla con 120 L de ferc-butil-metiléter, se enfría a 0°C y se continúa agitando durante 1 hora. El producto se aisla, se lava con terc-butilmetíléter y se seca a vacío a 50°C. Rendimiento (1a): 8.06 kg (85.0%), pureza enantiomérica según HPLC: 98.3%. Compuestos de Fórmula 3b: 24.68 kg (72.6 mol) de cloruro de metilmagnesio (solución al 22% en THF) se disuelven en 35 L de tolueno y se enfrían a 16°C. A 16 - 22°C se añade una solución compuesta de 60.9 mol de arilacetona de Fórmula 4b y 10 L de tolueno y se agita durante 1 hora a 22°C. La solución de la reacción se añade a una mezcla de 45 L de agua y 5.22 kg (51.1 mol) de ácido sulfúrico a una temperatura de 2-17°C. La mezcla bifásica se agita y la fase acuosa se separa. La fase orgánica se lava con una solución compuesta por 1.00 kg (11.9 mol) de hidrógeno-carbonato sódico y 11 L de agua. El disolvente se refira completamente por destilación al vacío. El residuo se disuelve en 65.5 L de n-heptano. Después de enfriar a 2°C, la mezcla de reacción se agita a esa temperatura durante 3 horas. A continuación, se aisla el producto, se lava con 17.5 L de n-heptano y se seca a vacío a 25°C. Rendimiento (3b): 75-80%, pureza química según HPLC: 98.9-99.9%. Compuestos de Fórmula 2b: 55.48 mol de 1-aril-2-metil-propan-2-ol de Fórmula 3b se disponen previamente en 6.83 kg (166.44 mol) de acetonítrilo y 13 L de ácido acético y se calientan a 40°C. 5.66 kg (55.48 mol) de ácido sulfúrico se añaden a 50 - 55°C. A continuación, la mezcla se agita durante 3 horas a 50°C. En un segundo reactor se enfrían 160 L de agua, 20 L de ferc-butil- metiléter y 21 L de metilciclohexano a 10°C. El contenido del primer reactor se traslada al segundo reactor. El valor del pH del contenido del reactor se ajusta a 9.5 con aproximadamente 40 I de solución de amoniaco (25%). La suspensión se enfría a 5°C y se agita durante 1 hora a esa temperatura. El producto se separa por centrifugación y se lava con 30 L de agua así como con una mezcla de 7.5 L de ferc-butilmetiléter y 7.5 L de metilciclohexano. El producto húmedo se calienta a 75°C en 25 L de etanol (96%) y a esa temperatura se mezcla con 30 L de agua. La solución se agita durante 15 minutos a 85°C, a continuación se enfría a 2°C y se agita durante 1 hora a esa temperatura. El producto se aisla, se lava con una mezcla de 5 L de agua y 5 L de etanol (96%) y se seca. Rendimiento (2b): 65-71 %, pureza química según HPLC: 98.6-99.8%. Compuestos de Fórmula 1b: Una mezcla compuesta por 45.2 mol de ?/-[2-aril-1 ,1-dimetil-etil]-acetamida de Fórmula 2b, 12.07 kg de KOH (180.8 mol), 15 L de etoxietanol y 15 L de etilenglicol se calienta durante 12 horas a 150°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con 61 L de agua y 31 L de tolueno. Las fases se separan y la fase orgánica se lava de nuevo con 30 L de agua. La fase orgánica se mezcla con 52 L de agua. Se acidifica con 8.91 kg de ácido clorhídrico (90.4 mol). Después de la separación de fases, la fase del producto acuoso se mezcla con 30 L de tolueno y se basifica con 9.04 kg de NaOH (113.0 mol) al 50%. Después de la separación de fases, la fase del producto orgánico se concentra por evaporación al vacío hasta obtener-un residuo aceitoso. Rendimiento (1b): 69-75%, pureza química según HPLC: 94-96%.
En las síntesis mencionadas anteriormente para los compuestos de las Fórmulas 3b, 2b y 1b, los restos R1, R2 y R3 pueden tener, por ejemplo, el siguiente significado: R1 R2 R3 Ejemplo 1 H H OMe Ejemplo 2 2-F H F Ejemplo 3 3-F 5-F H Ejemplo 4 H H OEt Ejemplo 5 H H F Análogamente a los procedimientos de preparación descritos anteriormente, se pueden obtener de este modo las formas R de los siguientes compuestos: • 6-Hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, • 8-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-1 ,1-dimetil-et¡lamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, • d^-p-ÍS.S-Dífluoro-feni -l .l-dimetil-efilaminoj-l-hidroxi-etilJ-ß-hidroxi^H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, • 8-{2-[2-(4-Etoxi-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxí-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, • 8-{2-[2-(4-Fluoro-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-h¡droxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona,

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1 , en donde n significa 1 o 2, R1 significa hidrógeno, halógeno, alquilo-C-?-4 u O-alquilo-C?-4, R2 significa hidrógeno, halógeno, alquilo-C?-4 u O-alquilo-C?- , R3 significa hidrógeno, alquilo-C1-4, OH, halógeno, 0-alqu¡lo-C?-4, O-alquilen-C1-4-COOH, 0-alquilen-C?-4-COO-alquilo-C?-4, caracterizado porque un compuesto de Fórmula 1a, en donde PG representa un grupo protector, reacciona con un compuesto de Fórmula 1b, en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado anteriormente, en un disolvente orgánico, para formar un compuesto de Fórmula 1c, en donde R1, R2, R3, n y PG tienen el significado mencionado anteriormente y a partir de este se obtiene el compuesto de Fórmula 1 mediante la separación del grupo protector PG.
  2. 2.-Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1 según la reivindicación 1 , en donde n significa 1 o 2, R1 significa hidrógeno, halógeno o alquílo-C?-4, R2 significa hidrógeno, halógeno o alquílo-C-?-4, R3 significa hidrógeno, alquilo-C?-4, OH, halógeno, O-alquilo-C?-4, O-alquilen-C1-4-COOH u 0-alquilen-C?-4-COO-alquilo-C?-4.
  3. 3.-Procedímiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1 según la reivindicación 1 , en donde n significa 1 o 2, R1 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o etilo, R2 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o efilo, R3 significa hidrógeno, alquilo-C?-4, OH, flúor, cloro, bromo, O-alquilo-C?-4, O-alquilen- C1-4-COOH, 0-alquilen-C?-4-COO-alquilo-C?-4.
  4. 4.-Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1 según la reivindicación 1 , en donde n significa 1 o 2, R1 hidrógeno, metilo o etilo, R2 hidrógeno, metilo o etilo, R3 significa hidrógeno, metilo, etilo, OH, metoxi, etoxi, O-CH2-COOH, O-CH2-COO-metilo u O-CH2-COO-etilo.
  5. 5.- Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1 según la reivindicación 1 , en donde n significa 1 o 2, R1 significa hidrógeno o metilo, R2 significa hidrógeno o mefilo, R3 significa metilo, OH, metoxi, 0-CH2- COOH u 0-CH2-COO-etilo.
  6. 6.- Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de Fórmula 1a se prepara mediante reacción de un compuesto de Fórmula 2a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 y R4 significa halógeno.
  7. 7.-Procedimiento según la reivindicación 6, en donde el compuesto de Fórmula 2a se prepara mediante reacción de un compuesto de Fórmula 3a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1.
  8. 8.- Procedimiento según la reivindicación 7, en donde el compuesto de Fórmula 3a se prepara mediante reacción de un compuesto de Fórmula 4a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1.
  9. 9.-Procedimiento según la reivindicación 8, en donde el compuesto de Fórmula 4a se prepara mediante reacción de un compuesto de Fórmula 5a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1.
  10. 10.- Procedimiento según la reivindicación 9, en donde el compuesto de Fórmula 5a se prepara mediante reacción de un compuesto de Fórmula 6a .
  11. 11.- Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de Fórmula 1b se prepara mediante reacción de un compuesto de Fórmula 2b, en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5 y R5 significa Me.
  12. 12.- Procedimiento según la reivindicación 11 , en donde el compuesto de Fórmula 2b se prepara mediante reacción de un compuesto de Fórmula 3b, en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5.
  13. 13.- Procedimiento según la reivindicación 12, en donde el compuesto de Fórmula 3b se prepara mediante reacción de un compuesto de Fórmula 4b, en donde R 1 , r R-»2 , D R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5.
  14. 14.- Compuestos de Fórmula 3a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1.
  15. 15.- Compuestos de Fórmula 4a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1.
  16. 16.-Compuestos de Fórmula 4a#, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1.
  17. 17.- Compuestos de Fórmula 2b: en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5 y R5 significa Me.
  18. 18.- Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 2a, en donde PG fiene el significado mencionado en la reivindicación 1 , y R4 significa halógeno, preferentemente bromo o cloro, caracterizado porque un compuesto de Fórmula 3a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 , reacciona con un reactivo de halogenación escogido entre el grupo consistente en tribromuro de tetrabutilamonio, dicloroyoduro de benciltrimetilamonio, N-bromo-succinimida, N-cloro-succinimida, cloruro de sulfurilo y bromo/dioxano.
  19. 19.- Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 3a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 , caracterizado porque un compuesto de Fórmula 4a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 , se somete a una hidrogenación catalítica y a continuación reacciona con cloruro de cloroacetilo.
  20. 20.- Procedimiento según la reivindicación 16, en donde como producto intermedio de la hidrogenación se forma un compuesto de Fórmula 4a#, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1.
  21. 21.- Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 4a, 4a en donde PG fiene el significado mencionado en la reivindicación 1 , caracterizado porque un compuesto de Fórmula 5a, en donde PG tiene el significado mencionado en la reivindicación 1 , reacciona con un reactivo de nitración escogido entre el grupo compuesto por ácido nítrico al 65%, nitrato de potasio / ácido sulfúrico y tetrafluoroborato de nitro nio.
  22. 22.- Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1b, en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque un compuesto de Fórmula 2b, en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5 y R5 significa Me, reacciona con una base escogida entre el grupo consistente en hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hídróxido de litio e hidróxido de cesio.
  23. 23.- Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 2b, en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5 y R5 significa Me, caracterizado porque un compuesto de Fórmula 3b, en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en las reivindicaciones 1 a 5, reacciona con un compuesto de Fórmula Rl=N en donde R5 tiene el significado mencionado anteriormente, en presencia de un reactivo higroscópico escogido entre el grupo consistente en ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido perclórico y poli(ácido fosfórico), y a continuación reacciona con una base escogida entre el grupo compuesto por soluciones acuosas de amoniaco, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico y carbonato potásico.
  24. 24.- Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula 1. en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado mencionado en la reivindicación 1 , caracterizado porque una o varías etapas del procedimiento se realizan de forma independiente entre sí y según una o varias de las reivindicaciones 15-21.
MX2008001976A 2005-08-15 2006-08-10 Procedimiento para la preparacion de betamimeticos. MX2008001976A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05107470 2005-08-15
PCT/EP2006/065217 WO2007020227A1 (de) 2005-08-15 2006-08-10 Verfahren zur herstellung von betamimetika

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008001976A true MX2008001976A (es) 2008-03-25

Family

ID=37198936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008001976A MX2008001976A (es) 2005-08-15 2006-08-10 Procedimiento para la preparacion de betamimeticos.

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20070088160A1 (es)
EP (1) EP1917253B1 (es)
JP (1) JP5270343B2 (es)
KR (1) KR101360803B1 (es)
CN (1) CN101208316B (es)
AR (1) AR056456A1 (es)
AU (1) AU2006281449B2 (es)
BR (1) BRPI0614410A2 (es)
CA (1) CA2619402C (es)
DK (1) DK1917253T3 (es)
ES (1) ES2530991T3 (es)
IL (1) IL189460A (es)
MX (1) MX2008001976A (es)
NZ (1) NZ566577A (es)
PE (1) PE20070418A1 (es)
PL (1) PL1917253T3 (es)
RU (1) RU2412176C2 (es)
TW (1) TWI412523B (es)
UY (1) UY29742A1 (es)
WO (1) WO2007020227A1 (es)
ZA (1) ZA200710049B (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US20050272726A1 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
US20050256115A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
MX2008001976A (es) * 2005-08-15 2008-03-25 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de betamimeticos.
MX2009005813A (es) * 2007-01-25 2009-06-16 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de betamimeticos.
CN101704756B (zh) * 2009-11-20 2017-12-05 大连九信精细化工有限公司 1—(4—氟苯基)—2—甲基—2—丙胺的合成方法
CN104220428A (zh) 2012-02-03 2014-12-17 巴斯夫欧洲公司 杀真菌嘧啶化合物
WO2013113788A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113716A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113720A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113773A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113776A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
IN2014DN07220A (es) 2012-02-03 2015-04-24 Basf Se
WO2013113778A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
JP2015533131A (ja) 2012-10-09 2015-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 咳を治療するためのベータ２−アドレナリン受容体作動薬
US10059678B2 (en) 2014-09-09 2018-08-28 G. Pratap REDDY Process for preparing olodaterol and intermediates thereof
WO2018108669A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol
WO2018114887A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Laboratorios Lesvi, S.L. Improved process for the manufacture of r-6-hydroxy-8-[1-hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylaminoethyl]-2h-1,4-benzoxazin-3(4h)-one hydrochloride
CN108997248B (zh) * 2018-08-06 2023-08-01 上海方予健康医药科技有限公司 盐酸奥达特罗晶型b及其制备方法
CN109096218B (zh) * 2018-08-06 2020-10-27 上海方予健康医药科技有限公司 盐酸奥达特罗晶型a及其制备方法
CN112592323B (zh) * 2020-06-11 2022-07-01 上海谷森医药有限公司 奥达特罗及其盐的制备方法

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1144713B (de) * 1960-10-14 1963-03-07 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Carbonsaeureamiden
DE2609645A1 (de) * 1976-03-09 1977-09-15 Boehringer Sohn Ingelheim Aminoalkylheterocyclen
US4252951A (en) * 1979-10-09 1981-02-24 Eli Lilly And Company Isolation of syn-7-(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4656168A (en) * 1980-12-23 1987-04-07 Merck & Co., Inc. (3-aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds in method of effecting bronchodilation
FR2510104A1 (fr) 1981-07-27 1983-01-28 Rhone Poulenc Agrochimie Composes herbicides derives d'acides phenoxybenzoiques
DE3134590A1 (de) 1981-09-01 1983-03-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue benzo-heterocyclen
US4460581A (en) 1982-10-12 1984-07-17 Boehringer Ingelheim Kg (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
DE3327400A1 (de) * 1983-07-29 1985-02-07 Alfred Teves Gmbh, 6000 Frankfurt Vorrichtung zur erfassung der umfangsgeschwindigkeit einer in drehung versetzbaren zahnscheibe
US4570630A (en) * 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
BE905189A (fr) 1985-07-30 1987-01-29 Glaxo Group Ltd Dispositif pour administrer des medicaments a des patients.
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US5223614A (en) * 1987-12-19 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Gmbh New quaternary ammonium compounds, their preparation and use
DE3743265A1 (de) 1987-12-19 1989-06-29 Boehringer Ingelheim Kg Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
US5502078A (en) * 1991-05-28 1996-03-26 Zeneca Limited Chemical compounds
IL107120A (en) * 1992-09-29 1997-09-30 Boehringer Ingelheim Int Atomising nozzle and filter and spray generating device
US6007676A (en) * 1992-09-29 1999-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Atomizing nozzle and filter and spray generating device
DE69324161T2 (de) * 1992-12-09 1999-10-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., Ridgefield Stabilisierte medizinische aerosollösungen
DE4318455A1 (de) * 1993-06-03 1994-12-08 Boehringer Ingelheim Kg Kapselhalterung
GB9322014D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9405019D0 (en) * 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP3875993B2 (ja) 1995-06-27 2007-01-31 ベーリンガー インゲルハイム コマンディトゲゼルシャフト 噴射剤を含まないエアゾールを製造するための新規で安定な医薬調製物
DE19536903C2 (de) 1995-10-04 1998-09-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zum Haltern eines fluidischen Bauteils
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
DE19545226C1 (de) 1995-12-05 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Int Sperrspannwerk für einen federbetätigten Abtrieb
US5753417A (en) * 1996-06-10 1998-05-19 Sharp Microelectronics Technology, Inc. Multiple exposure masking system for forming multi-level resist profiles
EP0856312B1 (de) * 1996-11-27 1998-10-14 Dr. R. Pfleger Chemische Fabrik GmbH Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten
DE19653969A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
DE19724397A1 (de) * 1997-06-10 1999-01-14 Bayer Ag UV-Stabilisatoren für Siloxan-Systeme
DE19742439C1 (de) 1997-09-26 1998-10-22 Boehringer Ingelheim Int Mikrostrukturiertes Filter
GB0003935D0 (en) * 2000-02-08 2000-04-12 King S College London Formulation for dry powder inhaler
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
NZ522677A (en) 2000-04-27 2004-10-29 Boehringer Ingelheim Pharma Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments
US6960597B2 (en) * 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
EP1326862B1 (de) 2000-10-12 2004-09-15 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG Kristallines monohydrat von tiotropiumbromid, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels
DE10050994A1 (de) 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
US6852728B2 (en) * 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US20020193393A1 (en) * 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20020189610A1 (en) * 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
GB0107106D0 (en) 2001-03-21 2001-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma Powder inhaler formulations
KR100971616B1 (ko) 2001-06-22 2010-07-22 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 결정질 항콜린제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
GB2377934B (en) 2001-07-25 2005-01-12 Portela & Ca Sa Method for the nitration of phenolic compounds
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
DE10200943A1 (de) * 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
US6696462B2 (en) * 2002-01-31 2004-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DE10203753A1 (de) 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10212264A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
US7417051B2 (en) * 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
DE10216427A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
ES2203327B1 (es) 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
DE10230751A1 (de) 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US20040044020A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors
US20040058950A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20040048886A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists
US20040166065A1 (en) * 2002-08-14 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic
US7244742B2 (en) * 2002-08-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic
DE10237739A1 (de) 2002-08-17 2004-02-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika
US6951888B2 (en) * 2002-10-04 2005-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Betamimetics with a prolonged duration of activity, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253282A1 (de) * 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
CA2508601A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k
ATE421322T1 (de) * 2003-04-04 2009-02-15 Novartis Pharma Gmbh Chinolin-2-on-derivate zur behandlung von erkankungen der atemwege
US7332175B2 (en) * 2003-05-27 2008-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
US7273603B2 (en) * 2003-07-11 2007-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh HFC solution formulations containing an anticholinergic
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
AU2004262902B2 (en) 2003-07-29 2009-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic
US20050025718A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US6905304B2 (en) * 2003-09-23 2005-06-14 Taiwan Trigem Information Co., Ltd. Heat dissipation fan
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
US20050154006A1 (en) * 2004-01-09 2005-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on a scopineester and nicotinamide derivatives
DE102004003428A1 (de) * 2004-01-23 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel
US20050186175A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on benzilic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7244728B2 (en) * 2004-03-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting betamimetics for the treatment of respiratory diseases
US20050239778A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
US20050272726A1 (en) 2004-04-22 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases
DE102004019539A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
EP1781298B1 (de) 2004-04-22 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Arzneinmittelkombinationen enthaltend benzoxazine zur behandlung von atemwegserkrankungen
US7307076B2 (en) * 2004-05-13 2007-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Beta agonists for the treatment of respiratory diseases
US20050255050A1 (en) 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
DE102004024452A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation von Betaagonisten
DE102004024451A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation, die Enantiomerenreine Betaagonisten enthalten
US7745621B2 (en) * 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
US20050256115A1 (en) 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists
US7220742B2 (en) * 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100598105B1 (ko) * 2004-06-17 2006-07-07 삼성전자주식회사 반도체 패턴 형성 방법
WO2006023457A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
DE102004045648A1 (de) * 2004-09-21 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102005007654A1 (de) * 2005-02-19 2006-08-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
MX2008001976A (es) 2005-08-15 2008-03-25 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de betamimeticos.
US20070088030A1 (en) * 2005-10-10 2007-04-19 Barbara Niklaus-Humke Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists
US20070086957A1 (en) 2005-10-10 2007-04-19 Thierry Bouyssou Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases
ES2380952T3 (es) 2005-10-11 2012-05-21 Bayer Consumer Care Ag Mezcla de sales de hierro y cobre que enmascaran el sabor metálico.
EA200801139A1 (ru) 2005-11-09 2008-10-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Композиция для аэрозольной ингаляции
US7579137B2 (en) * 2005-12-24 2009-08-25 International Business Machines Corporation Method for fabricating dual damascene structures
TW200815054A (en) 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
UY30542A1 (es) 2006-08-18 2008-03-31 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de aerosol para la inhalacion de agonistas beta
UY30543A1 (es) 2006-08-18 2008-03-31 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de aerosol para la inhalacion de beta- agonistas
TWI482772B (zh) 2006-08-21 2015-05-01 Astrazeneca Ab 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物
MX2009005813A (es) 2007-01-25 2009-06-16 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de betamimeticos.
US20100331288A1 (en) 2007-11-05 2010-12-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline hydrate of betamimetika and use as medicament thereof
WO2010057927A1 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists
EP2358350A1 (en) 2008-11-21 2011-08-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists

Also Published As

Publication number Publication date
DK1917253T3 (da) 2015-03-30
BRPI0614410A2 (pt) 2011-03-29
RU2412176C2 (ru) 2011-02-20
IL189460A (en) 2013-08-29
JP2009504708A (ja) 2009-02-05
US20110124859A1 (en) 2011-05-26
ZA200710049B (en) 2008-11-26
NZ566577A (en) 2011-04-29
EP1917253B1 (de) 2015-01-07
CA2619402C (en) 2015-02-03
PL1917253T3 (pl) 2015-06-30
CN101208316A (zh) 2008-06-25
US20070088160A1 (en) 2007-04-19
RU2008109650A (ru) 2009-09-27
TWI412523B (zh) 2013-10-21
AU2006281449A1 (en) 2007-02-22
AU2006281449B2 (en) 2013-01-31
PE20070418A1 (es) 2007-05-28
US8420809B2 (en) 2013-04-16
ES2530991T3 (es) 2015-03-09
KR101360803B1 (ko) 2014-02-11
UY29742A1 (es) 2007-03-30
TW200800925A (en) 2008-01-01
AR056456A1 (es) 2007-10-10
WO2007020227A1 (de) 2007-02-22
JP5270343B2 (ja) 2013-08-21
CN101208316B (zh) 2012-05-09
KR20080049049A (ko) 2008-06-03
CA2619402A1 (en) 2007-02-22
EP1917253A1 (de) 2008-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008001976A (es) Procedimiento para la preparacion de betamimeticos.
ES2370952T3 (es) Procedimiento para la preparación de betamiméticos.
EP4464692A1 (en) Method for preparing pyrrole compound and intermediate thereof
FR2472564A1 (fr) Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer
JP7702968B2 (ja) アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレートの製造方法
Shiotani Synthesis of B/C-cis and-trans-6-hydroxy-12-methyl-1, 3, 4, 9, 10, 10a-hexahydro-2H-10, 4a-methanoiminoethanophenanthrene
US20240368211A1 (en) Processes of making onapristone and intermediates thereof
EP4153600A1 (en) Continuous process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate
WO2019202611A1 (en) An improved process for the synthesis of ivabradine and its pharmaceutically acceptable salts

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration