MX2008000892A - Sales de 4-metil-n-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fen il]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. - Google Patents
Sales de 4-metil-n-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fen il]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.Info
- Publication number
- MX2008000892A MX2008000892A MX2008000892A MX2008000892A MX2008000892A MX 2008000892 A MX2008000892 A MX 2008000892A MX 2008000892 A MX2008000892 A MX 2008000892A MX 2008000892 A MX2008000892 A MX 2008000892A MX 2008000892 A MX2008000892 A MX 2008000892A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- methyl
- imidazol
- pyridin
- benzamide
- phenyl
- Prior art date
Links
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical class C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- -1 4-methyl-imidazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 4
- 241001139947 Mida Species 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 2
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 claims 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 claims 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRFLREGOECCANR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrate Chemical compound O.C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 JRFLREGOECCANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- JXGBOXJIIFMVQY-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCS(O)(=O)=O JXGBOXJIIFMVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Las sales de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil -fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida son preparadas mediante varios procesos.
Description
SALES DE 4-METIL-N-r3-(4-METIL-IMIDAZOL-1 -IL)-5-TRIFLUOROMETIL- FENILl-3-(4-PIRIDIN-3-IL-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-BENZAMIDA
Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense No. 60/701 ,406, presentada el 20 de Julio de 2005, la descripción completa de la cual está incorporada a la presente como referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere a las sales de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, así como a los métodos para preparar las mismas, composiciones farmacéuticas que las comprenden y métodos de tratamiento que las utilizan. Antecedentes de la Invención El compuesto 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimid¡n-2-ilamino)-benzamida de la fórmula
está descrito en la WO 2004/005281 A1 . Propiedades farmacológicas valiosas son atribuidas a este compuesto; así, puede ser usado, por ejemplo, como un inhibidor de la proteína cinasa, útil en la terapia para enfermedades que responden a la inhibición de la actividad de la proteína cinasa. La WO 2004/005281 A1 no describe ninguna de las sales específicas o hidratos de sales o solvatos del 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Breve Descripción de la Invención La presente invención está dirigida a las sales de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Las modalidades preferidas de la presente invención están dirigidas a las sales clorhidrato, monofosfato, difosfato, sulfato, metano sulfonato, etano sulfonato, benceno sulfonato y p-tolueno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. La presente invención está dirigida además a un método para preparar una variedad de sales cristalinas de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida que comprende la etapa de: hacer reaccionar la base libre de 4-metil-N-3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida con un ácido de fórmula HB en un solvente. La invención está dirigida además a composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; y (b) por lo menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, . La presente invención está dirigida también a un método de tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad de la proteína cinasa que comprende la etapa de administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra los patrones de difracción de rayos-X de polvo (DRXPs) para las formas A y B de la sal clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -i l)-5-trif luorometil-f eni l-3-(4-pi rid i n-3-il-pi rim id in-2-ilamino)-benzamida. La Figura 2 muestra el patrón de difracción de rayos-X de polvo (DRXP) para la sal monofosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-¡midazol-1 -M)-5-trifl uorometi l-fen i l]-3-(4-pi rid i n-3-il-pirimidin-2-i lam ino)-benza mida. La Figura 3 muestra el patrón de difracción de rayos-X de polvo para la sal difosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. La Figura 4 muestra los patrones de difracción de rayos-X de polvo para las formas A y B de la sal sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
La Figura 5 muestra el patrón de difracción de rayos-X de polvo para la sal metano sulfonato (mesilato) de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. La Figura 6 muestra el patrón de difracción de rayos-X de polvo para la sal etano sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. La Figura 7 muestra el patrón de difracción de rayos-X de polvo para la sal benceno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirim¡din-2-ilamino)-benzamida. La Figura 8 muestra el patrón de difracción de rayos-X de polvo para la sal p-tolueno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Descripción Detallada de la Invención La presente invención está dirigida a las sales de 4-metil-N-[3-(4-metil-¡midazol-1 -¡l)-5-trif I uorometi l-f eni l]-3-(4-pirid i n-3-il-pip mid ¡n-2-ilamino)-benzamida; las modalidades preferidas de esas sales están descritas más adelante. Generalmente, como se usa aquí, "sal" se refiere a un compuesto preparado mediante la reacción de un ácido orgánico o fármaco base con un mineral o ácido orgánico o base farmacéuticamente aceptable; como se usa aquí, "sal" incluye hidratos y solvatos de las sales preparadas de conformidad con esta invención. Los minerales o ácidos orgánicos o bases farmacéuticamente aceptables ejemplares están listados en las Tablas 1 -8 en el Handbook of Pharmaceutical Salts, P. H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich, pp. 334-345 (2002). Como se usa aquí, "polimorfo" se refiere a una "modificación cristalina" o "forma polimórfica" o "forma cristalina" distinta, que difiere de otra con respecto al patrón de difracción de rayos X en polvo, propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas, y estabilidad termodinámica. La solicitud de patente estadounidense copendiente No. 60/701 ,405 (Referencia del Apoderado No. 4-34384), presentada concurrentemente junto con esta, se refiere a las diversas formas polimórficas de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida y sus sales; la divulgación de esa solicitud co-pendiente está incorporada en su totalidad a la presente como referencia. La primera modalidad de la presente invención está dirigida a la sal clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. La sal clorhidrato (monohidrato, forma B) es producida reproduciblemente a partir de metanol cuando se usa un equivalente de ácido clorhídrico. Es higroscópica (en la primera prueba, la captación de humedad fue de hasta 2% al 60% de humedad relativa y de hasta 2.7% al 95% de humedad relativa, aunque en pruebas subsecuentes ha mostrado una captación de humedad aún mayor). Es muy ligeramente soluble en agua y ligeramente soluble en HCl 0.1 N, etanol y 2-propanol. Cuando se examina con análisis termogravimétrico (TGA), ocurren dos etapas de pérdida de peso. La primera etapa (inicia a aproximadamente 80°C) representa la deshidratación, y la pérdida de peso de ia segunda etapa (a aproximadamente 173°C) representa la pérdida de HCl (descomposición). Su estructura cristalina varía de buena a excelente, se hace amorfa al ser granulada y puede soportar compresión. La sal clorhidrato es estable a temperatura ambiente en pruebas estándares de equilibrio. Otras formas polimórficas de la sal clorhidrato, i.e. , las formas A, A', A", B\ SB, SB', C, C, Sc, D, y SE, también fueron aisladas. El patrón DRXP para las formas A y B de la sal clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida está mostrado en la Figura 1 . La segunda modalidad de la presente invención está dirigida a la sal monofosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. La sal mono-H3PO4 es producida reproduciblemente a partir de metanol cuando se usa un equivalente de ácido fosfórico. La pérdida de peso (temperatura ambiente a 200°C) es de aproximadamente 0.29%, y la muestra se funde a aproximadamente 208°C y se descompone a aproximadamente 212°C. Su estructura cristalina es excelente. El patrón DRXP para la sal monofosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trif I uorometi l-f eni I]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida está mostrado en la Figura 2. La tercera modalidad de la presente invención está dirigida a la sal difosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. La sal di-H3PO puede ser producida a partir de metanol cuando se usan dos equivalentes de ácido fosfórico. La pérdida de peso (temperatura ambiente a 200°C) es de aproximadamente 0.2%, y la muestra se descompone a aproximadamente 210°C. El patrón DRXP para la sal difosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -i l)-5-trif luorometil-f en il]-3-(4-pi rid i n-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida está mostrado en la Figura 3. La cuarta modalidad de la presente invención está dirigida a la sal sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. La sal H2SO4 (forma B) es producida reproduciblemente a partir de metanol cuando se usa un equivalente de ácido sulfúrico. La pérdida de peso (temperatura ambiente a 200°C) es de aproximadamente 0.1 5%, y la muestra funde con descomposición a aproximadamente 206°C. Su estructura cristalina varía de pobre a buena. Otra forma (forma A) y una forma amorfa fueron aisladas. Los patrones DRXP para las formas A y B de la sal sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida están mostrados en la Figura 4. La quinta modalidad de la presente invención está dirigida a la sal metano sulfonato (mesilato) de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifl uorometi l-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-i lam ino)-benzam ida. Esta sal es producida reproduciblemente a partir de acetato de etilo cuando se usa un equivalente de ácido metano sulfónico. La pérdida de peso (temperatura ambiente a 1 50°C) es de aproximadamente 0.44%, y la muestra funde a aproximadamente 160°C y se descompone a aproximadamente 260°C. Su estructura cristalina es pobre. El patrón DRXP para la sal metano sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida está mostrado en la Figura 5.
La sexta modalidad de la presente invención está dirigida a la sal etano sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Esta sal es producida reproduciblemente a partir de acetato de etilo cuando se usa un equivalente de ácido etano sulfónico. La pérdida de peso (temperatura ambiente a 150°C) es de aproximadamente 0.74%, y la muestra se funde a aproximadamente 259°C y se descompone a aproximadamente 220°C. Su estructura cristalina es pobre. El patrón DRXP para la sal etano sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida está mostrado en la Figura 6. La séptima modalidad de la presente invención está dirigida a la sal benceno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Esta sal es producida reproduciblemente a partir de acetato de etilo cuando se usa un equivalente de ácido benceno sulfónico. La pérdida de peso (temperatura ambiente a 250°C) es de aproximadamente 0.63%, y la muestra se funde con descomposición a aproximadamente 260°C. Su estructura cristalina varía de pobre a buena. El patrón DRXP para la sal benceno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida está mostrado en la Figura 7. La octava modalidad de la presente invención está dirigida a la sal p-tolueno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-pir¡din-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Esta sal es producida reproduciblemente a partir de acetato de etilo cuando se usa un equivalente de ácido p-tolueno sulfónico. La pérdida de peso (temperatura ambiente a 1 50°C) es de aproximadamente 0.26%, y la muestra funde a aproximadamente 187°C y se descompone a aproximadamente 256°C. Su estructura cristalina varía de buena a excelente. El patrón DRXP para la sal p-tolueno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida está mostrado en la Figura 8. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para preparar una variedad de sales cristalinas de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de conformidad con el siguiente esquema:
Más específicamente, las sales de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se preparan haciendo reaccionar la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida con un ácido de formula HB en un solvente. Tal reacción se lleva a cabo comúnmente en dos etapas, aunque está dentro del alcance de la invención combinar simplemente ambos la base libre y el acido en el solvente al mismo tiempo.
En una primera etapa, la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida está disuelta o suspendida en una cantidad apropiada de solvente a una temperatura apropiada. Los solventes adecuados para usarse en la presente invención incluyen, sin limitación, metanol, etanol, 2-propanol, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos. Esta dentro de la experiencia de un experto en la materia, determinar las cantidades adecuadas de base que serán usadas, así como las temperaturas de reacción adecuadas. En una segunda etapa del presente método de la invención, la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida es tratada con un ácido apropiado de la fórmula HB. Dados los valores pKa para la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trif luorometil-f eni l]-3-(4-pi rid i n-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de 5.1 y 3.9, los ácidos de formación de sales con un pKa = 3J tienen el potencial de formar sales cristalinas estables con la misma. Los ácidos adecuados incluyen, sin limitación, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, y ácido sulfónico, y ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido malónico, ácido maléico, y ácido tartárico. En etapas opcionales del presente método inventivo, la sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se aisla por filtración o algún otro medio adecuado y la sal aislada se seca para eliminar el solvente residual. En una modalidad preferida de esta invención, la sal clorhidrato se obtiene primero como un solvato de metanol el cual debe ser expuesto a humedad para convertirlo a la sal clorhidrato monohidratada Una modalidad particularmente preferida de la presente invención está dirigida a un método para preparar monoclorhidrato monohidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida que comprende las etapas de: (a) combinar la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida y ácido clorhídrico en metanol bajo atmósfera de nitrógeno; (b) calentar la mezcla de reacción a una temperatura que varía de aproximadamente 42-50°C; (c) agitar la mezcla de reacción; (d) filtrar la mezcla de reacción mientras se mantiene la temperatura por encima de 40°C para obtener una solución clara; (e) enfriar la solución clara a aproximadamente 30°C mientras se agita bajo atmósfera de nitrógeno; (f) sembrar la solución; (g) enfriar la solución sembrada a aproximadamente 23°C; (h) agitar la solución para obtener una suspensión; (i) enfriar la suspensión a aproximadamente -10°C; (j) agitar la suspensión; (k) filtrar los sólidos; (I) enjuagar los sólidos con metanol frío; y (m) secar los sólidos a aproximadamente 50-55°C y 10-20 torr para obtener la sal monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida monohidratada. En modalidades más preferidas, la agitación se lleva a cabo durante aproximadamente 15 minutos en la etapa (c), el enfriamiento se efectúa durante un periodo de aproximadamente 30 minutos in la etapa (e), el enfriamiento se efectúa durante un periodo de aproximadamente 45 minutos en la etapa (g), la agitación se lleva a cabo durante aproximadamente 3 horas en la etapa (h), el enfriamiento se efectúa durante un periodo de aproximadamente 1 .5 horas en la etapa (i), la agitación se lleva a cabo durante aproximadamente 30 minutos en la etapa (j), el metanol frió de la etapa (I) tiene una temperatura de aproximadamente -1 0°C, y/o el secado se efectúa durante un periodo de aproximadamente 8-16 horas. La décima modalidad de la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; y (b) por lo menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, . "Una cantidad terapéuticamente efectiva" quiere decir la cantidad de la sal de la invención que, cuando se administra a un sujeto en necesidad del mismo, es suficiente para efectuar el tratamiento de condiciones de una enfermedad aliviadas por la inhibición de la actividad de la proteína cinasa. La cantidad de un compuesto determinado de la invención que será terapéuticamente efectiva variará dependiendo de factores tales como las condición de la enfermedad y la severidad de la misma, la identidad del sujeto en necesidad de la misma, etc. , la cual cantidad debe ser determinada de manera rutinaria por expertos en la técnica. El por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente, vehículo o excipiente puede ser fácilmente seleccionado por un experto en la técnica y será determinado por el modo deseado de administración. Ejemplos ilustrativos de los modos adecuados de administración incluyen oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico, y rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden tomar cualquier forma farmacéutica reconocible para un experto según sea adecuada. Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas, o liofilizadas, tales como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas y aerosoles. La onceava modalidad de la presente invención está dirigida a un método de tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad de la proteína cinasa que comprende la etapa de administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Como se notó anteriormente, los modos ilustrativos de administración incluyen oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico, y rectal. La administración de la forma cristalina puede ser efectuada mediante la administración de una composición farmacéutica de la novena modalidad de la invención o vía cualquier otro medio efectivo. Las modalidades específicas de la invención serán ahora mostradas en referencia a los siguientes ejemplos. Debe entenderse que los ejemplos están descritos únicamente con el fin de Ilustrar la invención y no deben ser tomados de ninguna manera para limitar el alcance de la presente invención. Ejemplo 1 : Preparación de la Sal Monoclorhidrato Monohidrato
Un matraz de 1 L de 4 cuellos, de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un termómetro, capacidad de calentamiento/ enfriamiento y un embudo de adición fue cargado en secuencia con 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida en forma de base libre (10 g), metanol (250 mL) y ácido clorhídrico al 37% (1 .85 g) bajo una purga de nitrógeno. La mezcla se calentó a 42-50°C y se agitó durante 15 minutos adicionales. La solución resultante se filtró a través de una almohadilla de polipropileno, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla madre por encima de 40°C. La solución clara se transfirió bajo atmosfera de nitrógeno a otro matraz de 1 L, 4-cuellos y fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un termómetro y capacidad de calentamiento/enfriamiento. La mezcla madre se agitó y enfrió a 30°C durante un periodo de 30 minutos. Las semillas (20 mg) se agregaron a esta temperatura y la mezcla madre se enfrió a 23°C durante un periodo de 45 minutos. La mezcla madre se agitó durante 3 horas adicionales para obtener una suspensión blanca espesa. La suspensión se enfrió a -10°C durante un periodo de 1 .5 horas y se agitó por 30 minutos adicionales. Se recolectó cualquier sólido mediante filtración y se enjuagó con metanol frío (-10 °C) (20 mL). El sólido se secó a 50-55°C/10-20 torr durante 8-16 horas para obtener la sal monoclorhidrato monohidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (9.8 g) como un sólido blanco. RMN de 1 H 300 MHz, DMSO-d6), d 10.9 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.32 (d, 2H), 8.00 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.56-7.44 (m , 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); patrón de difracción de rayos X que muestra una máxima a 2T = 7.4°, 9.4°, 1 1 .6°, 12.1 °, 15.8°, 1 9.3°, 1 9.6°, 22.1 o, 24.1 °, 25.7°. Ejemplo 2: Preparación de la Sal Monofosfato
A un matraz de 1 L de fondo redondo eq uipado con un agitador mecánico, un termómetro, y un condensador, se cargaron 4 g de la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol- 1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida y 500 m L de metanol . La suspensión espesa se agitó y calentó a 64°C y se mantuvo a esa temperatura durante ~30 minutos. A la solución clara resultante, se agregó 7.5 mL de una solución 1 M de ácido fosforoso (en metanol) . La mezcla se agitó a 64°C durante una hora, se enfrió a temperatura ambiente mediante enfriamiento natural (velocidad de enfriamiento ~0.5°C/m¡n) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3-4 horas. El sólido se colectó mediante filtración y se secó a 50-55°C/1 0-20 torr durante 8- 1 6 horas para obtener la sal monofosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (3.25 g) como un sólido blanco. Punto de fusión = ~208°C (dec) ; patrón de difracción de rayos X muestra una máxima a 2T = 6.1 ° , 7.5° , 9. 1 ° , 1 5.8° , 1 7.5°, 1 8.3° , 21 .8°, 23. 1 " , 24.9° , 26.6° . Ejemplo 3: Preparación de la Sal Metano Sulfonato
AMN107 Sal Mesilato de AMN107
A un reactor de 75 mL equipado con una sonda de temperatura y un condensador, se cargaron 307 mg de base libre de 4-metil-N-[3-(4- metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida y 30 mL de acetato de etilo. La suspensión espesa se agitó y se calentó a 76°C. A la solución, se le agregó 580 µL de una solución de ácido metanosulfónico 1 M (en acetato de etilo). La mezcla se agitó a 76CC durante seis horas, se enfrió a 25°C a una velocidad de 0.5°C/minuto y se mantuvo a 25°C toda la noche. El sólido se colectó mediante filtración y se secó a 50-55°C/10-20 torr durante 8-16 horas para obtener la sal mesilato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (~250 mg) como un sólido amarillento. El patrón de difracción de rayos X muestra una máxima a 2T = 7.7°, 10.1 °, 20.3°, 26.2°. Ejemplo 4: Preparación de la Sal Bencilsulfonato
AMN107 Sal bencilsulfonato de AMN107
A un matraz de 1 L de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un termómetro, y un condensador, se cargaron 4 g de base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4- piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida y 500 mL de acetato de etilo. La suspensión espesa se agitó y se calentó a 76CC (reflujo) y se mantuvo a esa temperatura durante 40 minutos. A la solución clara resultante, se agregó 7.5 mL de una solución 1 M de ácido bencensulfónico (en acetato de etilo). La mezcla se agitó a 76°C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente mediante enfriamiento natural (velocidad de enfriamiento ~0.5°C/min) y se mantuvo a temperatura ambiente durante ~1 hora. El sólido se colectó mediante filtración y se secó a 50-55°C/10-20 torr durante 8-16 horas para obtener la sal mono benciisulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometilfenil]- 3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como un sólido amarillento. Punto de fusión = ~260°C; el patrón de difracción de rayos X muestra una máxima a 2T = 6.5°, 7.8°, 9.4°, 10.4°, 13.7°, 17.0°, 17.5°, 17.9°, 18.8°, 21 .2°. Ejemplo 5: Preparación la Sal p-Tolueno Sulfonato
AMN107 Sal p-tolisulfonato de AMN107 A un reactor de 75 mL equipado con una sonda de temperatura y un condensador, se cargaron 305.6 mg de base libre de 4-metil-N-[3-(4- metil-imidazol-1 -i l)-5-trif luorometil-f eni l]-3-(4-pirid i n-3-il-pi rim id in-2- ilamino)-benzamida y 30 mL de acetato de etilo. La suspensión espesa se agitó y calentó a 76°C. Se agregó a la solución, 580 µL de una solución 1 M de ácido p-toluensulfónico (en acetato de etilo). La mezcla se agitó a 76°C durante seis horas, se enfrió a 25 °C a una velocidad de 0.5°C/minuto y se mantuvo a 25°C durante toda la noche. El sólido se colectó mediante filtración y se secó a 50-55°C/10-20 torr durante 8-16 horas para obtener la sal p-tolueno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (~250 mg) como un sólido blanco. Punto de fusión = ~1 87°C; el patrón de difracción de rayos X muestra una máxima a 2T = 7.3°, 15.4°, 16.1 °, 17.5°, 18.3°, 19.0°, 19.7°, 22.5°. Ejemplo 6 Sal Clorhidrato 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3 -il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida en forma de base libre y aproximadamente 400 mL de metanol se cargaron en un matraz. Mientras se agitaba, se agregó gota a gota 744.4 mg de una solución al 37% de HCl. La suspensión espesa se volvió clara. La solución se agitó durante 30 minutos. La solución se concentró a 100 mL. La solución se agitó entonces durante 2 horas; se obtuvo una suspensión espesa. La suspensión espesa se filtró y se secó bajo vacío doméstico toda la noche a 50°C. Se obtuvo la forma polimórfica B con un rendimiento de aproximadamente 72.6%. Ejemplo 7 Aproximadamente 50-60 mg de la forma A de base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se suspendió en 0.75 mL de un solvente mencionado en la lista. La cantidad estequiométrica de un ácido anotado se agregó subsecuentemente a la suspensión. Para ácidos inorgánicos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas, y para ácidos sulfónicos, se agitó a 50°C toda la noche. Los sólidos se colectaron mediante filtración y se analizaron mediante DRXP y RMN.
Tabla 1. Formación de la Sal Clorhidrato
Excelente = cuando los picos principales son agudos y sus intensidades por encima de 70 impulsos registrados Buena = cuando los picos principales son agudos y sus intensidades dentro de 30-70 impulsos registrados
Tabla 2. Formación de la Sal Sulfato
* Buena = cuando los picos principales son agudos y sus Intensidades dentro de 30-70 impulsos registrados pobre = cuando los picos principales son amplios y sus intensidades por debajo de 30 impulsos registrados; podría ser sal amorfa y forma A de base libre Tabla 3. Formación de la Sal Metano Sulfonato
* Pobre = cuando los picos principales son amplios y sus intensidades por debajo de 30 impulsos registrados
Tabla 4. Formación de la Sal Etano Sulfonato
Buena = cuando los picos principales son agudos y sus intensidades dentro de 30-70 impulsos registrados Pobre = cuando los picos principales son amplios y sus intensidades por debajo de 30 impulsos registrados
La sal etano sulfonato a partir de acetona tiene un patrón de difracción de rayos X que muestra una máxima a 2T = 6.6°, 7.9°, 9.5° , 14.2°, 17.8°. Tabla 5. Formación de la Sal Benceno Sulfonato
Pobre = cuando los picos principales son amplios y sus intensidades por debajo de 30 impulsos registrados Tabla 6. Formación de la Sal p-Tolueno Sulfonato
Buena = cuando los picos principales son agudos y sus intensidades dentro de 30-70 impulsos registrados
Ejemplo 8 Aproximadamente 300-310 mg de la forma B de base libre de 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-benzamida se suspendió en 9 mL de 2-propanol para HCl y 15 mL de acetona para los ácidos sulfónicos. La cantidad estequiométrica del ácido anotado se agregó subsecuentemente a la suspensión. Para HCl, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y para ácidos sulfónicos, se agitó a 50°C toda la noche. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se colectó mediante filtración y se analizó por DRXP y RMN.
Tabla 7 Acido Comentarios Resultados Cristalinidad* RMN-'H
HCl Después de la adición de HCl, la 1) Buena 1) desplazamientos suspensión espesa se tomó amarilla, 2) forma A cambiados después blanquecina. Después de 4 2) sin pico de horas de retención, la suspensión era solvente como pasta, difícil de verter y filtrar. Acido metansulfónico La suspensión espesa se adelgazó y Pobre 1) desplazamientos se tomó amarilla después de agregar cambiados ácido. No se aclaró a 50°C 2) 0.67% (p) acetona
Ácido etansulfónico La suspensión espesa se adelgazó y Pobre 1) desplazamientos se tomó amarilla después de agregar cambiados ácido. No se aclaró a 50°C 2) sin pico de solvente Acido p-toluensulfónico La suspensión espesa se adelgazó y Buena 1) desplazamientos se tomó amarilla después de agregar cambiados ácido. No se aclaró a 50°C. Se obtuvo 2) sin pico de sólido blanco por filtración solvente
Ejemplo 9 Aproximadamente 100 mg de la forma B de base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin- 2-¡lamino)-benzamida se suspendió en 15 mL de metanol para los ácidos inorgánicos y en 15 mL de THF para los ácidos sulfónicos anotados más adelante. La cantidad estequiométrica del ácido listado se agregó subsecuentemente a la suspensión, excepto para H3PO , para el cual se agregaron dos equivalentes. La solución se agitó a 50°C durante aproximadamente 5 horas y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos fueron colectados por filtración si se formó una suspensión espesa; de otra manera, se aplicó un flujo lento de N2 para evaporar algún solvente para producir una suspensión más espesa para filtración. Los sólidos se analizaron mediante DRXP y RMN.
Tabla 8
Se utilizó un análisis elemental para checar la formación de la sal para la sal difosfato. Los resultados son como sigue: Tabla 9
Ejemplo 10 Aproximadamente 1 00 mg de la forma B de la base libre de 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-benzamida se suspendió en 1 5 mL de metanol para HCl y H2SO y en 15 mL de acetato de etilo para ácido metansulfónico. La cantidad listada del ácido listado se agregó subsecuentemente a la suspensión. La solución se agitó a temperatura ambiente (HCl) o 50°C (H2SO4 y ácido metansulfónico). Los sólidos se obtuvieron mediante la evaporación del solvente hasta sequedad usando un flujo lento de N2 y se analizó por DRXP y RMN. Tabla 10
Ejemplo 1 1 Aproximadamente 300 mg de la forma B de la base libre de 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-benzamida se suspendió en 30 mL de metanol para los ácidos inorgánicos y en 30 mL de acetato de etilo para los ácidos sulfónicos. La suspensión se calentó a la temperatura de reflujo -64°C para el metanol y 76°C para el acetato de etilo. La cantidad estequiométrica del ácido listado, disuelto en el solvente correspondiente, se agregó subsecuentemente a la solución. La solución se agitó bajo reflujo durante 5 horas y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se colectó mediante filtración y se analizó por DRXP. Tabla 1 1
Comportamiento Térmico La LOD y la temperatura de descomposición de las sales de la invención fueron determinadas mediante TGA, y el punto de fusión fue determinado mediante DSC.
Tabla 12.
* La temperatura de descomposición fue determinada por la iniciación del primer derivado de la pérdida de peso de la muestra v. temperatura de los datos de TGA Higroscopicidad La higroscopicidad de las sales de la invención fue determinada por TGA después de un día a temperatura ambiente y 93% de humedad relativa. Tabla 13
Debe notarse que, con una evaluación ulterior, los resultados de higroscopicidad han variado. Por lo menos con respecto a la sal clorhidrato, la humedad se pierde demasiado rápido en la evaluación para la captura del valor verdadero; tal puede ser verdadero para las otras sales también. Solubilidad La solubilidad de las sales de la invención fue determinada en amortiguadores de pH 6.8, pH 3.0 y pH 1 .0 suspendiendo 1 -5 mg de cada sal en 10 mL de la solución acuosa correspondiente. Se dejó que las muestras se equilibraran a temperatura ambiente durante por lo menos 20 horas para pH 6.8 y 3.0 o aproximadamente 5 horas para pH 1 .0. El sobrenadante se filtró y usó para la determinación de la solubilidad mediante espectroscopia UV-VIS. El residuo sólido se analizó mediante DRXP. Tabla 14
Evaluación Comparativa La estabilidad de ambas 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida base libre (forma B) y la sal clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifl uorometi l-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-i lam i no)-benza mid a (forma B) monohidrato se evaluaron como se describe mas adelante. Tabla 15
I suspensión * solución clara después de la prueba de esfuerzo A sin cambio de color B ligera decoloración Mezcla 1 : 30% 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (base libre o sal) , 63% lactosa malla 1 00/lactosa malla 200 (50:50) , 5% crosprovidona, 1 % Aerosil 200, 1 % estearato de magnesio Mezcla 2: 30% de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pirid¡n-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzam¡da (base libre o sal), 34% de manitol 60, 34% de Avicel PH 102 , 1 % Aerosil 200, 1 % estearato de magnesio (% en peso de base libre o sal) .
Tabla 16. Prueba de Descomposición Forzada
Las características químicas, fisicoquímicas y mórficas de ambas, la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirirnidin-2-ilamino)-benzamida (forma B) y la sal clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida monohidrato (forma B) fueron evaluadas como se describe más adelante. Determinación de la Solubilidad Aproximada: Una cantidad pesada (20-50 mg) de la muestra se cargó en 2 mL del solvente. La suspensión espesa obtenida se dejó equilibrar durante 24 horas a temperatura ambiente y después se filtró. La concentración de DS en el filtrado saturado se midió por cualquiera de UV o CLAP. La Velocidad de Disolución Intrínseca (VDI): Las mediciones de la velocidad de disolución se llevaron a cabo a 37°C usando el método de disco giratorio (Instrumento VanKell). Se usó una sola velocidad de rotación de 200 rpm. Para la VDI en HCl OJ N, se usaron un volumen de 800 mL, y para VDI en agua, un volumen de 200 mL. La solución se bombeó continuamente a través de una celda de medición UV y se recicló al recipiente de disolución. Higroscopicidad: Se captaron las Isotermas de sorción/desorción usando un dispositivo de sorción de vapor dinámico de Surface Measurements Systems (DVS-1 ). Las mediciones fueron llevadas a cabo a 25°C. Tabla 17. Características Físicas y Químicas
Aunque la invención ha sido descrita anteriormente con referencia a las modalidades específicas de las mismas, es evidente que muchos cambios, modificaciones y variaciones pueden ser efectuadas sin apartarse del concepto inventivo aquí descrito. De conformidad, se intenta incluir todos los cambios, modificaciones, y variaciones que caen dentro del espíritu y amplio alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las solicitudes de patente, patentes, y otras publicaciones aquí citadas están incorporadas como referencia en su totalidad.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES 1 . Una sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, la cual es monoclorhidrato monohidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trif I uorometi l-fenil]-3-(4-pi rid i n-3-il-pirimidin-2-i lam ino)-benza mida.
- 2. Una sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, la cual es una sal monofosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
- 3. Una sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, la cual es una sal difosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
- 4. Un método para preparar una sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida que comprende la etapa de: hacer reaccionar la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida con un ácido de fórmula HB en un solvente, en donde el ácido es ácido fosfórico.
- 5. Un método para preparar monoclorhidrato monohidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida que comprende las etapas de: (a) combinar la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida y ácido clorhídrico en metanol bajo atmósfera de nitrógeno; (b) calentar la mezcla de reacción a una temperatura que varía de aproximadamente 42-50°C; (c) agitar la mezcla de reacción; (d) filtrar la mezcla de reacción mientras se mantiene la temperatura por encima de 40°C para obtener una solución clara; (e) enfriar la solución clara a aproximadamente 30°C mientras se agita bajo atmósfera de nitrógeno; (f) sembrar la solución; (g) enfriar la solución sembrada a aproximadamente 23°C; (h) agitar la solución para obtener una suspensión; (i) enfriar la suspensión a aproximadamente -10°C; (j) agitar la suspensión; (k) filtrar los sólidos; (I) enjuagar los sólidos con metanol frío; y (m) secar los sólidos a aproximadamente 50-55°C y 10-20 torr para obtener la sal monoclorhidrato monohidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
- 6. Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal . de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; y (b) por lo menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde la sal es monoclorhidrato monohidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil- im id azol- 1 -il)-5-trif I uorometi l-f en il]-3-(4-piridin-3-il-pirim id i n-2-i lamin o)-benzamida.
- 8. Un método de tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad de la proteína cinasa que comprende la etapa de administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
- 9. El método de la reivindicación 8, en donde la sal es monoclorhidrato monohidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trif I uorometi l-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pi rim id in-2-i lam i no)-benza mida.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70140605P | 2005-07-20 | 2005-07-20 | |
| US71621305P | 2005-09-12 | 2005-09-12 | |
| PCT/US2006/027878 WO2007015871A1 (en) | 2005-07-20 | 2006-07-18 | Salts of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2008000892A true MX2008000892A (es) | 2008-03-18 |
Family
ID=37398525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2008000892A MX2008000892A (es) | 2005-07-20 | 2006-07-18 | Sales de 4-metil-n-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fen il]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8163904B2 (es) |
| EP (2) | EP2186808B1 (es) |
| JP (1) | JP5129132B2 (es) |
| KR (3) | KR20140047737A (es) |
| CN (1) | CN102267981A (es) |
| AR (1) | AR057467A1 (es) |
| AT (1) | ATE514689T1 (es) |
| AU (2) | AU2006276205C1 (es) |
| BR (1) | BRPI0613605A2 (es) |
| CA (2) | CA2615669C (es) |
| CY (1) | CY1111772T1 (es) |
| DK (1) | DK1910336T3 (es) |
| EC (1) | ECSP088118A (es) |
| ES (1) | ES2634291T3 (es) |
| GT (1) | GT200600316A (es) |
| HR (1) | HRP20110639T1 (es) |
| IL (1) | IL187787A (es) |
| JO (1) | JO2757B1 (es) |
| MA (1) | MA29686B1 (es) |
| MX (1) | MX2008000892A (es) |
| MY (1) | MY149889A (es) |
| NO (1) | NO341313B1 (es) |
| NZ (2) | NZ591142A (es) |
| PE (1) | PE20070241A1 (es) |
| PL (1) | PL1910336T3 (es) |
| PT (1) | PT1910336E (es) |
| RU (4) | RU2483065C2 (es) |
| SG (1) | SG170772A1 (es) |
| SI (1) | SI1910336T1 (es) |
| TN (1) | TNSN08028A1 (es) |
| TW (1) | TWI455934B (es) |
| UY (1) | UY29683A1 (es) |
| WO (1) | WO2007015871A1 (es) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GT200600316A (es) * | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
| GT200600315A (es) * | 2005-07-20 | 2007-03-19 | Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida | |
| CA2644841C (en) * | 2006-04-07 | 2013-07-16 | Novartis Ag | Use of c-src inhibitors in combination with a pyrimidylaminobenzamide compound for the treatment of leukemia |
| EP1923053A1 (en) | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
| WO2010009402A2 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib intermediates and preparation thereof |
| ES2394258T3 (es) | 2008-11-05 | 2013-01-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Formas cristalinas de Nilotinib HCL |
| EP2186514B1 (en) | 2008-11-14 | 2016-06-29 | Kinki University | Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors |
| RU2011140404A (ru) | 2009-03-06 | 2013-04-20 | Новартис Аг | Применение производных пиримидиламинобензамида для лечения нарушений, опосредованных киназой, содержащей мотив лейциновой "молнии" и стерильный альфа мотив (zak) |
| TW201102068A (en) | 2009-06-02 | 2011-01-16 | Novartis Ag | Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms |
| US20110053968A1 (en) | 2009-06-09 | 2011-03-03 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyrimidine inhibitors of tyrosine kinase |
| WO2011033307A1 (en) | 2009-09-17 | 2011-03-24 | Generics [Uk] Limited | Nilotinib dihydrochloride salt |
| MX2012004709A (es) | 2009-10-23 | 2012-05-23 | Novartis Ag | Metodo para el tratamiento de transtornos proliferativos y otras condiciones patologicas mediadas por la actividad de cinasa de bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 o pdgf-r. |
| JO3634B1 (ar) | 2009-11-17 | 2020-08-27 | Novartis Ag | طريقة لعلاج اضطرابات تكاثرية وحالات مرضية أخرى متوسطة بنشاط كيناز bcr-abl، c-kit، ddr1، ddr2، أو pdgf-r |
| IN2010KO00035A (es) | 2010-01-15 | 2016-09-02 | ||
| JP2013525296A (ja) | 2010-04-16 | 2013-06-20 | ノバルティス アーゲー | 内分泌療法抵抗性乳癌の処置 |
| EP2382976A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-02 | Hiroshima University | Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer |
| US8937082B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-01-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib salts and crystalline forms thereof |
| WO2012014127A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | 5-lipoxygenase inhibitors |
| CN102453024B (zh) * | 2010-10-27 | 2014-09-03 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种尼罗替尼盐酸盐晶型及其制备方法 |
| US8703788B2 (en) * | 2010-11-26 | 2014-04-22 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Polymorph of nilotinib hydrochloride |
| AR086913A1 (es) | 2011-06-14 | 2014-01-29 | Novartis Ag | 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-n-[5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida amorfa, forma de dosificacion que la contiene y metodo para prepararlas |
| WO2013063003A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
| PH12014500897A1 (en) | 2011-10-28 | 2019-10-07 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
| AR088844A1 (es) | 2011-11-14 | 2014-07-10 | Novartis Ag | Formulacion de liberacion inmediata de 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-n-[5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida |
| BR112015000349A2 (pt) | 2012-07-11 | 2017-06-27 | Novartis Ag | método de tratamento de tumores estromais gastrointestinais |
| EP2906554A4 (en) * | 2012-10-15 | 2016-06-29 | Apotex Inc | SOLID FORMS OF NILOTINIB HYDROCHLORIDE |
| US9567317B2 (en) | 2012-10-19 | 2017-02-14 | Basf Se | Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers |
| EP2792360A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-22 | IP Gesellschaft für Management mbH | (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV |
| CA2912902A1 (en) | 2013-04-24 | 2014-10-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of nilotinib hydrochloride |
| RU2551359C9 (ru) * | 2013-11-28 | 2021-08-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Мамонт Фарм" | Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе |
| WO2015092624A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Nilotinib mono-oxalate and its crystalline form |
| EP3177610A4 (en) | 2014-08-08 | 2018-01-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of polymorphic forms of nilotinib |
| HRP20220358T1 (hr) | 2014-08-11 | 2022-05-13 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Nove soli nilotiniba i njihovi polimorfi |
| US10301282B2 (en) | 2015-03-20 | 2019-05-28 | Cipla Limited | Polymorphic form X of nilotinib dihydrochloride hydrate |
| EP3408264B1 (en) | 2016-01-26 | 2020-03-11 | Farma GRS, d.o.o. | Nilotinib dinitrate (v) and crystalline forms thereof |
| WO2017149550A1 (en) * | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Msn Laboratories Private Limited | Amorphous form of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-benzamide |
| RS60939B1 (sr) | 2016-03-14 | 2020-11-30 | Pliva Hrvatska D O O | Čvrsti oblici soli nilotiniba |
| EP3404025B1 (en) | 2017-05-16 | 2019-12-04 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for the preparation of pure nilotinib and its salt |
| CZ2017821A3 (cs) | 2017-12-20 | 2019-07-03 | Zentiva, K.S. | Léková forma obsahující krystalický nilotinib |
| CN112423757A (zh) * | 2018-06-15 | 2021-02-26 | 汉达生技医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
| WO2020095187A1 (en) * | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Laurus Labs Limited | Crystalline form of nilotinib hydrochloride, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same |
| ES2993251T3 (en) | 2019-02-18 | 2024-12-26 | Slayback Pharma Llc | Pharmaceutical compositions of nilotinib |
| CA3168680A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Nanocopoeia, Llc | Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof |
| EP4103560A1 (en) * | 2020-02-15 | 2022-12-21 | Cipla Limited | Novel salts of nilotinib and polymorphic forms thereof |
| EP4142699A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-03-08 | Nanocopoeia LLC | Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib |
| CN114133378B (zh) * | 2020-09-04 | 2023-08-15 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种盐酸尼洛替尼共晶及其制备方法 |
| JP2023543815A (ja) | 2020-09-29 | 2023-10-18 | シェンチェン ファーマシン シーオー．，エルティーディー． | 医薬組成物 |
| EP4260848A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-18 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for solid dosage form containing nilotinib and process for its preparation |
| EP4642435A1 (en) | 2022-12-29 | 2025-11-05 | Renata Pharmaceuticals (Ireland) Limited | Pharmaceutical suspension of nilotinib |
| US12419892B2 (en) | 2023-11-08 | 2025-09-23 | Xspray Pharma Ab | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2081108C1 (ru) * | 1991-10-16 | 1997-06-10 | Циба-Гейги АГ | Аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью |
| US5516775A (en) | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
| CA2148928C (en) | 1993-10-01 | 2005-10-18 | Jurg Zimmermann | Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| WO2001044195A1 (en) * | 1999-12-14 | 2001-06-21 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Heterocycle derivatives and drugs |
| GB0215676D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB2398565A (en) * | 2003-02-18 | 2004-08-25 | Cipla Ltd | Imatinib preparation and salts |
| PE20051096A1 (es) * | 2004-02-04 | 2006-01-23 | Novartis Ag | Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida |
| SA06270147B1 (ar) * | 2005-06-09 | 2009-12-22 | نوفارتيس ايه جي | عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين |
| GT200600316A (es) * | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
| GT200600315A (es) * | 2005-07-20 | 2007-03-19 | Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida |
-
2006
- 2006-07-14 GT GT200600316A patent/GT200600316A/es unknown
- 2006-07-18 KR KR1020147007695A patent/KR20140047737A/ko not_active Ceased
- 2006-07-18 JP JP2008522900A patent/JP5129132B2/ja active Active
- 2006-07-18 NZ NZ591142A patent/NZ591142A/xx unknown
- 2006-07-18 KR KR1020157022022A patent/KR101755137B1/ko active Active
- 2006-07-18 EP EP10150322.5A patent/EP2186808B1/en active Active
- 2006-07-18 SI SI200631100T patent/SI1910336T1/sl unknown
- 2006-07-18 KR KR1020087001461A patent/KR20080027855A/ko not_active Ceased
- 2006-07-18 AR ARP060103071A patent/AR057467A1/es unknown
- 2006-07-18 WO PCT/US2006/027878 patent/WO2007015871A1/en not_active Ceased
- 2006-07-18 SG SG201102150-8A patent/SG170772A1/en unknown
- 2006-07-18 MY MYPI20063405A patent/MY149889A/en unknown
- 2006-07-18 CA CA2615669A patent/CA2615669C/en active Active
- 2006-07-18 CN CN2011102503529A patent/CN102267981A/zh active Pending
- 2006-07-18 ES ES10150322.5T patent/ES2634291T3/es active Active
- 2006-07-18 BR BRPI0613605-2A patent/BRPI0613605A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-07-18 US US11/995,898 patent/US8163904B2/en active Active
- 2006-07-18 RU RU2011120363/04A patent/RU2483065C2/ru active
- 2006-07-18 AT AT06787733T patent/ATE514689T1/de active
- 2006-07-18 AU AU2006276205A patent/AU2006276205C1/en active Active
- 2006-07-18 RU RU2008105827/04A patent/RU2434864C2/ru active
- 2006-07-18 PL PL06787733T patent/PL1910336T3/pl unknown
- 2006-07-18 DK DK06787733.2T patent/DK1910336T3/da active
- 2006-07-18 EP EP06787733A patent/EP1910336B1/en active Active
- 2006-07-18 MX MX2008000892A patent/MX2008000892A/es active IP Right Grant
- 2006-07-18 RU RU2012143989/04A patent/RU2509767C1/ru active
- 2006-07-18 CA CA2823946A patent/CA2823946C/en active Active
- 2006-07-18 NZ NZ564182A patent/NZ564182A/en unknown
- 2006-07-18 HR HR20110639T patent/HRP20110639T1/hr unknown
- 2006-07-18 PT PT06787733T patent/PT1910336E/pt unknown
- 2006-07-19 TW TW095126416A patent/TWI455934B/zh active
- 2006-07-20 JO JO2006242A patent/JO2757B1/en active
- 2006-07-20 PE PE2006000874A patent/PE20070241A1/es active IP Right Grant
- 2006-07-20 UY UY29683A patent/UY29683A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-11-29 IL IL187787A patent/IL187787A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-01-09 MA MA30563A patent/MA29686B1/fr unknown
- 2008-01-18 EC EC2008008118A patent/ECSP088118A/es unknown
- 2008-01-18 TN TNP2008000028A patent/TNSN08028A1/en unknown
- 2008-02-20 NO NO20080897A patent/NO341313B1/no unknown
-
2010
- 2010-11-12 AU AU2010241419A patent/AU2010241419C1/en active Active
-
2011
- 2011-08-26 CY CY20111100813T patent/CY1111772T1/el unknown
-
2012
- 2012-03-13 US US13/419,132 patent/US8389537B2/en active Active
-
2013
- 2013-01-15 RU RU2013101749/04A patent/RU2605551C2/ru active
- 2013-01-22 US US13/747,052 patent/US8580806B2/en active Active
- 2013-10-11 US US14/051,725 patent/US9163005B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2008000892A (es) | Sales de 4-metil-n-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fen il]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. | |
| DK2284167T3 (en) | Crystalline forms of 4-methyl-N- [3- (4-methyl-imidazol-1-yl) -5-trifluoromethyl-phenyl] -3- (4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino) -benzamide | |
| AU2012203844B2 (en) | Salts of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide | |
| CN101228151B (zh) | 4-甲基-n-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐 | |
| HK1143358B (en) | Salts of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide | |
| HK1143358A (en) | Salts of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide | |
| HK1116778B (en) | Monohydrochloride monohydrate salt of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |